ES2711136T3 - D-fagomina para prevenir la aparición de enfermedades autoinmunes - Google Patents
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Abstract
El compuesto D-fagomina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal veterinaria del mismo o una sal comestible del mismo, para su uso en la prevención de la aparición de enfermedades autoinmunes por la estimulación del sistema inmunitario innato a nivel mucosal.
Description
DESCRIPCION
D-fagomina para prevenir la aparicion de enfermedades autoinmunes
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invencion pertenece al campo de productos nutraceuticos o agentes funcionales con capacidad inmunoestimulante para desencadenar mecanismos de la respuesta inmunitaria a nivel mucosal. Mas espedficamente, se refiere al uso del compuesto D-fagomina como agente inmunoestimulante de la respuesta inmunitaria innata en la mucosa y para la prevencion o profilaxis de la aparicion de enfermedades autoinmunes por la estimulacion del sistema inmunitario innato a nivel mucosal. La invencion tambien se refiere a una composicion que comprende D-fagomina para el uso al que se hace referencia anteriormente, tal como se define en las reivindicaciones.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Los productos nutraceuticos son productos derivados o aislados de fuentes naturales o alimentarias que proporcionan un beneficio para la salud de los individuos que los consumen o que previenen o retrasan la aparicion de determinados trastornos o enfermedades, ademas del valor nutricional basico de los mismos. Esta es la razon por la que los consumidores reclaman cada vez mas esta clase de productos y por la que la investigacion y el desarrollo en el campo de los productos nutraceuticos se esta volviendo mas y mas importante en la industria alimentaria, farmaceutica y veterinaria.
La investigacion en el campo de los productos nutraceuticos y alimentos funcionales esta dirigida a diferentes lmeas, tales como la identificacion y el desarrollo de mircroorganismos que pueden conferir un beneficio saludable en el hospedador, conocidos comunmente como probioticos, o el aislamiento de sustancias o compuestos naturales presentes en productos naturales o alimentarios que ejercen un efecto beneficioso sobre la salud de la persona que los consume.
Uno de los compuestos naturales que han demostrado tener efectos beneficiosos en la salud es la D-fagomina. La D-fagomina (2R, 3R, 4R)-2-hidroximetilpiperidina-3,4-diol, es un iminociclitol natural, una piperidina polihidroxilada que fue aislada por primera vez a partir de semillas de alforfon de Fagopyrum esculentum Moench y mas tarde a partir de otras fuentes vegetales, tales como mora (Morus alba, Moraceae), goji (Lyceum chinense), Castanospermum australe, hojas de Xhanthocercis zambesiaca y hojas de Morus bombycis. La D-fagomina (2R, 3R, 4R)-2-hidroximetilpiperidina-3,4-diol se muestra en la formula a continuacion.
Entre otras funciones, se ha ensenado que la D-fagomina disminuye la glucemia posprandial sin estimular la secrecion de insulina (Gomez L. et al. Br. J. Nutr. 2012 Jun; 107(l2):1739-46). Como tal, la D-fagomina se ha propuesto como un util ingrediente dietetico o componente de alimento funcional para reducir los riesgos para la salud asociados con una ingesta excesiva de hidratos de carbono de digestion rapida.
El documento WO2011117362 divulga la capacidad de la D-fagomina de inhibir la adherencia bacteriana a la superficie mucosa. Puesto que la adherencia bacteriana a la mucosa es un importante prerrequisito para la colonizacion e infeccion, la D-fagomina se considera un agente valioso para la prevencion y/o el tratamiento coadyuvante de una infeccion bacteriana. Ademas, este documento divulga que la D-fagomina tambien es util para prevenir el desequilibrio de la micloflora causado por bacterias patogenas respiratorias, orales o entericas. Este efecto se debe al hecho de que la D-fagomina se adhiere a bacterias daninas, tales como determinadas cepas del genero Escherichia, Salmonella o Streptococcus, pero no a las saludables, tales como lactobacilos o bifidobacterias. En este sentido, las bacterias saludables tienen mas tendencia a implantarse en la mucosa que las patogenas. La investigacion realizada (Gomez L, et al.), tambien confirma que la D-fagomina no muestra actividad antimicrobiana, lo que quiere decir que, aunque hay un efecto espedfico sobre la adhesion de algunas bacterias, la viabilidad de estas bacterias no esta afectada por la presencia de la D-fagomina. Otros documentos de la tecnica anteriores tambien se refieren a la funcion biologica de la D-fagomina y sus derivados N-alquilados (Castillo J.A. et al.: “Fructose-6-phosphate alolase in organic synthesis: preparation of D-fagomine; N-alkylated derivatives, and
preliminary biological assays” Organic letter 2006 vol. 8 (26): 6067-6070). Castillo J.A et al. describe que la D-fagomina y los derivados N-alquilados C4, C6, Ca, C9 y Ph-CH2 no muestran actividad antimicrobiana.
CN-A-1 663448 divulga composiciones, tales como tabletas efervescentes o bebidas, conteniendo semillas de Fagopyrum esculentum, que mejoran la inmunidad en las personas.
Ahora, los autores de la presente invencion han hallado una nueva funcion biologica de la D-fagomina. En particular, han descubierto que la D-fagomina tiene la capacidad para desencadenar mecanismos de respuesta inmunitaria innata a nivel de la mucosa. La mejora de los mecanismos de respuesta inmunitaria innata ayuda a los individuos a prevenir y reducir las infecciones de microorganismos patogenos potenciales cerca de la mucosa. Adicionalmente, esta mejora de los mecanismos naturales de la proteccion del sistema inmunitario innato a nivel de mucosa evita la sobreactivacion no deseable de la respuesta inmunitaria humoral, que es el segundo nivel de defensa que aplica frente a los microorganismos. Dicha respuesta inmunitaria humoral, que se lleva a cabo por el sistema inmunitario adaptativo, es generalmente mas potente y sistemica. Su sobreactivacion contribuye a la aparicion de situaciones de inflamacion subclmica cronica.
La mejora de la respuesta inmunitaria innata es pertinente no solo para mantener bajo control bacterias, sino tambien virus y otros parasitos.
Se considera que los microorganismos mantienen el correcto nivel de actividad en nuestro sistema inmunitario innato. Se ha propuesto que un desarrollo anormal del sistema inmunitario y, en particular, del sistema inmunitario innato, da como resultado una predisposicion incrementada a enfermedades autoinmunes. La enfermedad celfaca, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, por ejemplo, se han relacionado con esta respuesta anomala. La ausencia o el funcionamiento defectuoso de la respuesta inmunitaria innata contribuyen a la sobreactivacion de la respuesta inmunitaria humoral que puede dar como resultado respuestas autoinmunes perjudiciales no controladas. Se han identificado hasta 100 tipos de enfermedades autoinmunes, incluyendo asma, esclerosis multiple, lupus, artritis reumatoide y psoriasica, y diabetes.
Tambien se considera que la inflamacion subclmica cronica derivada de una interaccion alterada entre la microbiota intestinal y el hospedador potencia la respuesta inflamatoria humoral, y se estima que es la causa que controla la tasa de progresion del smdrome metabolico y otras enfermedades, tales como obesidad, hipertension, diabetes de tipo II, esteatosis hepatica, Alzheimer o cancer (p.ej. mama, colon).
Es entonces de gran interes descubrir nuevas maneras de reforzar de manera natural la respuesta inmunitaria innata al nivel mucosal local, disminuyendo, al mismo tiempo, el riesgo de una respuesta inmunitaria humoral potente no deseable.
El sistema inmunitario innato representa la primera lmea de defensa del organismo y comprende las celulas y mecanismos que defienden al hospedador de infeccion por otros organismos de una manera no espedfica. Esto quiere decir que las celulas del sistema innato reconocen y responden a patogenos de un modo generico, pero, a diferencia del sistema inmunitario adaptativo, no confiere inmunidad protectora o permanente al hospedador. Los sistemas inmunitarios innatos proporcionan defensa inmediata frente a la infeccion. Esta formado por diferentes tipos de celulas, tales como mastocitos, fagocitos (macrofagos, neutrofilos y celulas dendnticas), basofilos y eosinofilos y linfocitos citolfticos naturales (celulas NK), asf como por mecanismos bioqmmicos, tal como el sistema de complemento.
Las funciones principales del sistema inmunitario innato de los vertebrados incluyen:
a) Reclutar inmunocitos a sitios de infeccion, a traves de la produccion de factores qrnmicos, incluyendo mediadores qrnmicos especializados, llamados citocinas.
b) Activacion de la cascada del complemento para identificar bacterias, activar celulas y promover la eliminacion de celulas muertas o complejos de anticuerpos.
c) La identificacion y retirada de sustancias extranas presentes en organos, tejidos, la sangre y linfa, mediante globulos blancos especializados.
d) Activacion del sistema inmunitario adaptativo a traves de un proceso conocido como presentacion de antfgeno. e) Actuar de barrera ffsica y qrnmica frente a agentes infecciosos.
La presente invencion se basa en la demostracion hecha por los inventores de que las celulas del sistema inmunitario innato presentes en la mucosa liberan citocinas, tal como TNF-a, en presencia de la D-fagomina.
La potenciacion de la respuesta inmunitaria innata en la mucosa representa un mecanismo natural de proteccion frente a los patogenos, ya que mantiene una defensa natural que evita desencadenar la respuesta mas potente, agresiva y sistemica del sistema inmunitario adaptativo frente a patogenos capaces de evitar u ocultarse a las defensas naturales de la mucosa. La presencia de un sistema inmunitario innato “activado” evita desencadenar mecanismos de respuesta aguda frente a determinadas bacterias patogenas tan adaptadas al medio que con el transcurso del tiempo son responsables de procesos inflamatorios subclmicos cronicos.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
Figura 1: representa la recuperacion de E.coli 434 de la mucosa del colon. Se uso un control negativo sin adicion de E.coli a la preparacion. Se uso como control positivo una muestra con E.coli pero sin D-fagomina. Ademas, se sometieron a prueba tres muestras diferentes de E. Coli con D-fagomina a diferentes dosis (50, 500 y 5000 |jg/ml). Los resultados demuestran que la D-fagomina tiene propiedades antiadherentes frente a E.coli de una manera dependiente de la dosis.
Figura 2: representa la liberacion de TNF-alfa por las celulas del sistema inmunitario innato presentes en la mucosa del colon. La TNF se midio a partir del sobrenadante. Como en la figura 1, se uso el control negativo sin adicion de E.coli a la preparacion y el control positivo con E.coli pero sin D-fagomina. De nuevo, se sometieron a prueba tres muestras diferentes de E.coli con D-fagomina a diferentes dosis (50, 500 y 5000 jg/ml). Los resultados demuestran que la D-fagomina tiene la capacidad de estimular la liberacion de TNF-alfa y que cuanto mas baja sea la dosis mas potente es dicha liberacion. Esta es una indicacion directa de que la D-fagomina tiene un efecto inmunoestimulante sobre el sistema inmunitario innato que ayuda al sistema inmunitario a detectar y atacar microorganismos a nivel de mucosa.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La invencion esta definida por las reivindicaciones. Cualquier materia que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con fines informativos.
Un primer aspecto de la invencion se refiere al compuesto D-fagomina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una sal veterinaria del mismo o una sal comestible del mismo, para su uso en la prevencion de la aparicion de enfermedades autoinmunes por la estimulacion del sistema inmunitario innato a nivel mucosal.
La inmunoestimulacion del sistema inmunitario innato a nivel mucosal tiene la ventaja de que disminuye la incidencia de respuestas inmunitarias humorales mas potentes y potencialmente perjudiciales. Como tal, la D-fagomina ayuda a prevenir la aparicion de enfermedades autoinmunes, tales como diabetes, psoriasis, smdrome metabolico, enfermedad de Crohn, enfermedad celfaca, polimialgia o artritis reumatoide. Tambien se revela que D-fagomina reduce la progresion de enfermedades relacionadas con una respuesta inflamatoria humoral anomala, como es el smdrome metabolico y otras enfermedades, tales como obesidad, hipertension, diabetes de tipo II, esteatosis hepatica, Alzheimer o cancer (p.ej. mama, colon).
Las sales de D-fagomina que se pueden usar dentro del contexto de la presente invencion son sales de tartrato, hemitartrato, citrato, hemicitrato, clorhidrato, malato, o acetato.
Se ha demostrado que la D-fagomina produce una respuesta inmunoestimulante del sistema inmunitario innato a nivel de mucosa, que es la primera barrera que los patogenos se encuentran en el proceso infeccioso. La D-fagomina activa la respuesta del sistema inmunitario innato a nivel de todos los tipos de la mucosa, a saber, la mucosa oral, la mucosa esofagica, la mucosa gastrica, mucosa enterica, la mucosa colonica, la mucosa nasal, la mucosa bronquial, la mucosa uretral o la mucosa uterina.
En un modo de realizacion particularmente preferente la respuesta de activacion del sistema inmunitario innato tiene lugar en la mucosa nasal. La activacion de la respuesta inmunitaria innata en la mucosa nasal es favorable como coadyuvante para mejorar la eficacia de la vacuna nasal frente a una bacteria como Streptoccccus pneumonia o virus como la gripe. En otro modo de realizacion particularmente preferente, la respuesta de activacion del sistema inmunitario innato tiene lugar en la mucosa enterica. La activacion de la respuesta inmunitaria innata en la mucosa enterica es favorable como coadyuvante para mejorar la eficacia de la vacuna oral frente a algunos microorganismos, tales como cepas de vibrion, tuberculosis o virus de la poliomielitis.
En el modo de realizacion mas preferente, la respuesta de activacion del sistema inmunitario innato tiene lugar a nivel de la mucosa del colon. El uso de D-fagomina es especialmente interesante para desencadenar localmente la respuesta inmunitaria innata a nivel del colon por diferentes razones. Una primera es que el colon es una de las regiones con una concentracion mas abundante y con mas presencia de bacterias y tambien una de las regiones con la presencia de patogenos mas oportunistas, incluyendo E coli que es omnipresente en seres humanos. En este sentido, el colon es tambien una de las regiones mas sensibles y con mas probabilidad de infeccion, por tanto, es importante que el sistema inmunitario innato se active y este bajo vigilancia a este nivel del tubo gastrointestinal. La segunda razon es que, aunque otra clase de hidratos de carbono puede tener una clase similar de actividad inmunoestimulante del sistema inmunitario innato, normalmente no llegan al colon, ya que se consumen o degradan por las bacterias entericas durante su transito a traves del tubo gastrointestinal. Por el contrario, la D-fagomina es un iminoazucar que no se puede metabolizar por las bacterias entericas y como tal es capaz de llegar al colon, donde puede ejercer su funcion inmunoestimulante a nivel local, incluso a concentraciones muy bajas.
De hecho, aunque la presencia de la D-fagomina en concentraciones de 5000 jg/ml o menos sea suficiente para producir un efecto inmunoestimulante del sistema inmunitario innato en la mucosa, sorprendentemente se ha observado que cuanto mas baja sea la concentracion de D-fagomina mas potente es la respuesta inmunitaria innata. De hecho, en un modo de realizacion preferente, se usa D-fagomina en concentraciones de 500 jg/ml o menos. En
un modo de realizacion todav^a mas preferente se usa D-fagomina en concentraciones de 50 pg/ml o menos. En concentraciones de 50 pg/ml o menos, la produccion de la citocina TNF-a se incrementa sorprendentemente. La produccion de TNF-a es una indicacion de la activacion del sistema inmunitario innato, es decir, de la inmunoestimulacion del mismo.
Como un agente capaz de mantener el sistema inmunitario innato en “alerta”, el consumo regular de D-fagomina contribuye a la profilaxis y prevencion de procesos inflamatorios relacionados con patogenos oportunistas. En particular, puede ser muy util para prevenir situaciones de inflamacion cronica o subcronica causadas por bacterias capaces de escapar del sistema inmunitario por la formacion de biopelfculas que pueden ocultar las colonias del sistema inmunitario. Esta clase de situacion tiende a facilitar la infeccion y desencadena respuestas inmunitarias no solo a nivel mucosal, sino tambien a nivel serosal. La existencia de este tipo de respuestas serosales es el origen del estado inflamatorio cronico.
Otro aspecto de la invencion se refiere a una composicion que comprende D-fagomina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, o una sal veterinaria de la misma o una sal comestible de la misma, y al menos un aditivo para su uso como un agente inmunoestimulante del sistema inmunitario innato a nivel mucosal y como agente para la prevencion de la aparicion de enfermedades autoinmunes por la estimulacion del sistema inmunitario innato a nivel mucosal.
Las sales de D-fagomina que se pueden usar en la composicion de la invencion son sales de tartrato, hemitartrato, citrato, hemicitrato, clorhidrato, malato, o acetato.
La composicion para su uso en la invencion puede estar en forma solida o en forma de una composicion lfquida, preferentemente una composicion acuosa.
En el caso de composicion lfquida o preferentemente acuosa, la D-fagomina esta en una concentracion de 5000 pg/ml o menos, preferentemente de 500 pg/ml o menos, y mas preferentemente de 50 pg/ml o menos.
La D-fagomina para su uso en la composicion de la invencion puede ser sintetica o puede ser de origen natural, en forma de extracto enriquecido a partir de una fuente natural. En el caso de un extracto enriquecido a partir de fuentes naturales, la D-fagomina preferentemente se extrae o se produce en alimentos a partir de semillas de Fagopyrum esculentum o Fagopyrum tataricum, hojas de Morus bombycis o Morus alba, rafces de Lycium chinense, rafces y hojas de Xanthoceris zambesiaca, frutos de Angylocalyx pinaertii, hojas de Baphia nitida, semillas de Castanospermum austral o rafces de Lonchocarpus latifolius.
En un modo de realizacion particularmente preferente, la composicion para su uso en la invencion comprende D-fagomina de un extracto de semillas de Fagopyrum esculentum.
La composicion para su uso en la invencion se puede formular bien como una composicion farmaceutica, veterinaria o alimentaria, siendo la ultima el tipo preferente de composicion.
En un modo de realizacion preferente, la composicion farmaceutica es un colutorio, un gel, una locion de limpieza dental lfquida, una pasta de dientes, una goma de mascar, un limpiador de dentaduras postizas o una crema para la adherencia de protesis. En un modo de realizacion mas preferente, la composicion farmaceutica es una goma de mascar.
Ademas, es posible usar la D-fagomina como parte de un alimento, alimento para animales de comparua y pienso con composicion nutricional. La composicion alimentaria para su uso en la invencion tambien se puede presentar como un alimento o un aditivo de bebidas para producir un alimento funcional o una bebida funcional. En esta forma se puede anadir a productos alimentarios lfquidos o concentrados o polvos, tales como leche y productos lfquidos similares a la leche, diversas bebidas, incluyendo zumos, refrescos, bebidas para deportistas, bebidas alcoholicas, y similares. Es especialmente util tener una composicion de D-fagomina para su uso en la invencion como parte de un alimento para un lactante, preferentemente como parte de una formula para lactantes. Ademas, cuando la composicion de D-fagomina procede de un extracto purificado de alforfon (Fagopyrum esculentum) puede ser parte de una cerveza, cerveza sin alcohol, bebida similar al te, bebida similar a la leche, yogur, pasta, galletas, pastas, barras de cereales, granos inflados, pan, crepes, tartas, cremas, postres, cereales del desayuno y otros. La composicion alimentaria o aditivo de alimentos para su uso en la invencion tambien se puede producir de un modo natural, p.ej., teniendo un animal domestico tal como una vaca u otro animal que produzca D-fagomina en su leche. Esto se puede lograr alimentando al animal con Fagopyrum esculentum, Fagopyrum tataricum, Morus alba o D-fagomina purificada.
En otro modo de realizacion, la composicion para su uso en la invencion tambien comprende rutina u otros flavonoles polifenoles en su formulacion (es decir, hesperidina). La rutina es el glucosido compuesto por el flavonol quercetina y el disacarido rutinosa (a-L-rhamnopiranosii-(1^6))-p-D-glucopiranosa) y tiene la siguiente formula.
Cuando la rutina se administra por via oral tiende a ser estable en el intestino delgado, pero rapidamente se desglucosila para liberar la quercetina a nivel del colon (Kim H. et al. “Metabolic and pharmacological Properties of rutin, a dietary quercetin glycoside for treatment of inflammatory bowel disease” Pharmaceutical research, 2005, vol.
22 n.° 9). Se ha ensenado que la quercetina tiene efecto antinflamatorio, en especial, en el tratamiento de estados inflamatorios cronicos, tal como la enfermedad intestinal inflamatoria y, como tal, el uso de rutina en la composicion como una fuente de quercetina proporciona un efecto sinergico en el tratamiento y la prevencion de la inflamacion, en especial, a nivel del colon donde, por un lado, se libera quercetina y, por otro lado, la D-fagomina puede llegar a ejercer su efecto inmunoestimulante. La presencia de rutina ayuda de alguna manera a mantener bajo control la respuesta inmunitaria desencadenada por la D-fagomina.
Ademas, se advierte que la rutina esta presente, como la D-fagomina, en el alforfon (Fagopyrum esculentum) y tambien Fagopyrum tataricum que normalmente presenta cantidades mas altas de rutina que F. esculentum. En este sentido, en el modo de realizacion preferente de la invencion, la composicion para su uso en la invencion se elabora a partir de un extracto de Fagopyrum esculentum enriquecido en D-fagomina y rutina.
Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustracion.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: actividad biologica de la D-fagomina en una muestra de colon humano
El objetivo de la presente investigacion era determinar los efectos ”ex vivo” de la D-fagomina sobre la adhesion de E. coli a muestras de mucosa del colon humano y su posible influencia sobre la liberacion de mediadores inflamatorios en un intervalo de dosis como una indicacion de la activacion de la respuesta inmunitaria innata.
El enfoque inclrna la incubacion de una cepa de E.coli con muestras de la mucosa colonica obtenidas mediante intervencion quirurgica. La intencion era preservar toda la estructura de muestras de mucosa incluyendo las multiples poblaciones celulares, tales como celulas epiteliales y celulas inmunocompetentes (macrofagos, celulas dendnticas, celulas plasmaticas y linfocitos), conservando todas ellas su estructura y disposicion orignales para las interacciones celula-celula. En otras palabras, el enfoque estaba destinado a imitar las condiciones “in vivo” de la mucosa del colon.
En el diseno del estudio se sometieron a prueba dosis de 0, 50, 500 y 5000 pg/ml de D-fagomina.
Se usaron cepas patogenas de E coli. Las diferencias principales de cepas patogenas de E coli frente a otras no patogenas estan relacionadas con su capacidad para evitar el sistema inmunitario.
MATERIALES Y PROCEDIMIENTOS CULTIVO DE ORGANOS: se obtuvieron muestras de mucosa colonica macroscopicamente normal durante la intervencion quirurgica de pacientes que se estaban sometiendo a colectoirna para cancer de colon. Las zonas libres de enfermedad se recogieron en solucion salina helada y se transfirieron de inmediato al laboratorio de la Unidad de Investigacion Digestiva del Hospital Vall d'Hebron (Barcelona). Despues de lavar con solucion salina, la mucosa se le secciono la capa muscular y se colocaron fragmentos de entre 25 y 30 mg, superficie arriba, en pocillos de cultivo (pocillos de 15 mm de diametro con malla de 500 pm de fondo, sistemas de cultivo Netwell, Costar, Cambridge, MA), y se orientaron de modo que la superficie epitelial estuviera boca arriba. Los filtros se suspendieron sobre pocillos que conteman 1,5 ml de medio RPMI (CanSera, Rexdale, Ontario, Canada) complementado con suero bovino fetal (FCS; Gibco-BRL, Eggenstein, Alemania) al 10%, glutamina 2mM y antibioticos: 100U/ml de penicilina, 100 microg/ml de estreptomicina y 50 microg/ml de gentamicina (todos de Normon, Madrid, Espana). Este volumen es solo para mantener la humedad de la superficie, pero no para hundir por debajo de la superficie.
Las biopsias se incubaron a 37 °C en una atmosfera del 95 % de O2 5% de CO2 y se estimularon durante 1 h con PMA (forbol-12-miristato-13-acetato) e ionomicina (100/1000 ng/ml), ambos disponibles de Sigma.
A continuacion, el medio se reemplazo por medio RPMI 1640 (sin glucosa) recien preparado complementado con FCS al 10 % y bicarbonato de sodio en 24 mmol/l.
La cepa de bacterias E. coli (10-8 CFU/ml) y la fagomina (50, 500 y 5000 |jg/ml) se anadieron con cuidado a los explantes. Despues de 4 h de cultivo de tejidos con E.coli, se recogieron los sobrenadantes para la medida de recuperacion de E.coli, liberacion de TNF-a, LDH (viabilidad) y el pH. Ademas, los tejidos se aclararon, homogeneizaron y sometieron a ensayo para determinar la recuperacion de E.coli y LDH (para estudiar la viabilidad del tejido).
CEPAS DE BACTERIAS: la cepa de referencia de E. Coli patogena (CECT 434, (Migula 1895) Castellani y Chalmers 1919) fue proporcionada por la Dra. Marfa Angeles Calvo (laboratorio de Microbiologfa, Facultad de Veterinaria, Universidad Autonoma de Barcelona, Espana).
INOCULO de E.coli: el dfa antes del experimento con tejido, la cepa de E.coli se inoculo en caldo Luria Bertani (Farmacia, Hospital Vall d'Hebron, Universidad Autonoma de Barcelona, Espana) a 37 °C en condiciones aerobias durante 24 h. El dfa del experimento las bacterias se recogieron en la fase estacionaria, los recuentos celulares en la suspension bacteriana se estimaron mediante densidad optica a 600 nm de absorbancia, y las bacterias se anadieron a los pocillos de cultivo de tejido en la dilucion apropiada.
LAVADO del TEJIDO: a fin de cuantificar solo las bacterias E.coli adherentes, al final del cultivo, los tejidos se recuperaron y lavaron con 2 ml de solucion salina en un mezclador orbital a velocidad baja durante 2 minutos. Despues del lavado, cada tejido se homogeneizo en 1 ml de solucion salina y se prepararon diluciones para cuantificar la recuperacion de E.coli en medios selectivos de agar solido.
RECUPERACION DE E.coli AL FINAL DEL EXPERIMENTO: la recuperacion de sobrenadante y tejido se cuantifico de inmediato despues del experimento mediante cultivo en medios solidos selectivos para Enterobacteriaceae. Se llevaron a cabo al menos 3 diluciones diferentes para cada muestra. El numero de colonias se conto manualmente 24 horas mas tarde. Los resultados se han normalizado a tamano estandar de 30 mg.
CUANTIFICACION DE TNF-a: la concentracion de TNF-a en los sobrenadantes se midio usando un sistema de ensayo ELISA comercialmente disponible para la citocina humana TNF-a (Kit de analisis, e-Bioscience). La concentracion de citocina se expresa como pg (TNF-a) por 30 mg de tejido.
VIABILIDAD DEL COLON: para estimar la viabilidad del tejido, se calculo la liberacion de actividad de LDH (lactato deshidrogenasa) en el sobrenadante. Este procedimiento se valido por Finnie (Gut 1995). Se calculo la tasa de actividad de LDH en el sobrenadante frente a una actividad de LDH total en homogeneizados de tejido y se uso para estimar el porcentaje de tejido viable. Las muestras de tejido se homogeneizaron en Tris/HCl (100 mmol/l, pH 7,4) y los sobrenadantes se analizaron para LDH usando el procedimiento espectrofotometrico. Se evaluo la viabilidad del tejido como la liberacion de LDH por mg de tejido.
ANALISIS ESTADISTICO: los resultados estan expresados mediante la media y el EEM, o mediante datos individuales en graficos.
RESULTADOS
Recuperacion de E. coli en el tejido al final del experimento:
El resultado en la recuperacion de E.coli en las muestras de tejido se proporciona en la tabla 1 y figura 1:
Tabla 1
Como se puede observar claramente, se muestra la presencia mas alta de E.coli en el tejido del colon en la muestra de control y la presencia de bacterias adheridas al tejido disminuye a medida que la concentracion de D-fagomina se incrementa. En otras palabras, se puede inferir que la D-fagomina tiene un efecto antiadherente frente a la E.coli en el epitelio del colon. El efecto antiadherente es mas potente mientras que la concentracion de la D-fagomina se incrementa.
Liberacion de citocinas:
Los resultados de liberacion de citocinas se muestran en la tabla 2 y la figura 2:
Tabla 2
,
Los resultados demuestran claramente que la presencia de D-fagomina tiene el efecto de estimular la liberacion de TNF-alfa bien con respecto al control con E.coli o con respecto al control sin E.coli. Ademas, se aprecia que la liberacion de TNF-alfa es dependiente de la concentracion de D-fagomina. Es interesante ver que cuanto mas baja sea la concentracion de D-fagomina mas potente es la liberacion de citocinas. La liberacion de TNF-alfa en la dosificacion de 50 pg/ml es sorprendentemente potente, ya que induce una liberacion de TNF-alfa que es 5 veces mas alta que la de la dosis de 500 pg/ml y casi 8 veces mas alta que la de la dosis de 5000 pg/ml.
En resumen, este ensayo demuestra que la D-fagomina induce la activacion de la respuesta inmunitaria innata en una forma dependiente de la dosis y que dicha induccion es mas potente a concentraciones mas bajas de 50 pg/ml o menos.
Control de la viabilidad:
Los resultados de viabilidad del tejido del colon se representan en la tabla 3:
Tabla 3
Los resultados indican que el cocultivo con E.coli o fagomina no afecta a la viabilidad del tejido.
Ejemplo 2: composiciones que comprenden D-fagomina
Se prepararon las siguientes composiciones con D-fagomina:
• Bebida para beber complementada con D-fagomina (50 mg) y rutina (500 mg).
• Comprimido complementado con D-fagomina (50 mg) y rutina (500 mg).
• Galletas hechas de harina de Fagopyrum esculentum que de forma natural comprende D-fagomina, rutina y una preparacion de prebioticos que contiene fibras vegetales, FOS (fructooligosacaridos) y XOS (xilooligosacaridos).
• Cerveza sin alcohol hecha a partir de Fagopyrum esculentum con un contenido de 8 ppm de D-fagomina y 50 ppm de rutina.
• Formula para lactantes, basada en leche de vacas alimentadas con alforfon que muestra un contenido de D-fagomina de l0 ppm.
• Goma de mascar libre de azucar con D-fagomina (50 mg) para estimular la respuesta inmunitaria innata en la mucosa oral y prevenir la caries y periodontitis.
• Caramelo con D-fagomina (20 mg) como coadyuvante en procesos de infeccion bacteriana en la garganta o intestinos.
• Granulado recubierto, preparacion de microencapsulacion con D-fagomina (50 mg) y rutina (500 mg) como aditivo para la preparacion de alimentos funcionales o formulaciones farmaceuticas, para mejorar la biodisponibilidad en el colon.
• Pulverizadores nasales con D-fagomina (10 mg) como coadyuvante para vacunas nasales en procesos de inmunizacion frente a Streptococcus pneumoniae, virus de la gripe, etc.
• Formulacion en polvo oral de 50-100 mg de D-fagomina como coadyuvante en procesos de infecciones entericas, junto con probioticos (lactobacilos, bifidobacterias).
Claims (13)
1. El compuesto D-fagomina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una sal veterinaria del mismo o una sal comestible del mismo, para su uso en la prevencion de la aparicion de enfermedades autoinmunes por la estimulacion del sistema inmunitario innato a nivel mucosal.
2. El compuesto D-fagomina para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el sistema inmunitario innato es a nivel de la mucosa oral, la mucosa esofagica, la mucosa gastrica, mucosa enterica, la mucosa colonica, la mucosa nasal, la mucosa bronquial, la mucosa uretral o la mucosa uterina.
3. El compuesto D-fagomina para su uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que la respuesta inmunitaria innata es a nivel de la mucosa colonica.
4. El compuesto D-fagomina para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la enfermedad autoinmune se selecciona entre diabetes, psoriasis, smdrome metabolico, enfermedad de Crohn, enfermedad celfaca, polimialgia o artritis reumatoide.
5. Una composicion que comprende D-fagomina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, o una sal veterinaria de la misma o una sal comestible de la misma, para su uso en la prevencion de la aparicion de enfermedades autoinmunes por la estimulacion del sistema inmunitario innato a nivel mucosal.
6. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en la que la enfermedad autoinmune se selecciona entre diabetes, psoriasis, smdrome metabolico, enfermedad de Crohn, enfermedad celfaca, polimialgia o artritis reumatoide.
7. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en la que la composicion es una composicion solida o acuosa.
8. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en la que la composicion acuosa comprende D-fagomina en una concentracion igual o menor a 5000 pg/ml.
9. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 8, en la que la composicion acuosa comprende D-fagomina en una concentracion igual o menor a 50 pg/ml.
10. Una composicion para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en la que la D-fagomina esta en forma de un extracto enriquecido a partir de una fuente natural o un producto de qmmica fina.
11. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en la que la fuente natural de D-fagomina es las semillas de Fagopyrum esculentum, Fagopyrum tataricum, hojas de Morus bombycis o Morus alba, rafces de Lycium chinense, rames y hojas de Xanthoceris zambesiaca, frutos de Angylocalyx pinaertii, hojas de Baphia nitida, semillas de Castanospermum austral y rames de Lonchocarpus latifolius.
12. Una composicion para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, en la que la composicion es una composicion farmaceutica, veterinaria o alimentaria.
13. Una composicion para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12, que comprende adicionalmente rutina.
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