ES2982230T3 - Una composición farmacéutica que comprende una combinación de probiótico y prebiótico para tratar el retraso del crecimiento - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un probiótico y un prebiótico para el tratamiento del retraso del crecimiento en niños. Más particularmente, la composición farmacéutica incluye al menos una especie de Lactobacillus como probiótico y al menos un oligosacárido como prebiótico. La presente invención proporciona además un método de tratamiento del retraso del crecimiento que incluye la administración de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que incluye un probiótico y un prebiótico a niños que lo necesitan. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Una composición farmacéutica que comprende una combinación de probiótico y prebiótico para tratar el retraso del crecimiento

Campo

La presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica que incluye un probiótico y un prebiótico para tratar retraso del crecimiento. Más en particular, la presente invención se refiere a una composición que incluye al menos una especie(s) deLactobacilluscomo un probiótico y al menos un oligosacárido como un prebiótico para tratar retraso del crecimiento en niños. La presente divulgación también se refiere a métodos de tratamiento del retraso de crecimiento en niños.

Antecedentes

La descripción de antecedentes incluye información que puede ser útil en entender la presente invención. No es una admisión de que alguna de la información proporcionada en el presente documento sea estado de la técnica o relevante para la invención actualmente reivindicada, o que alguna publicación específica o implícitamente referenciada sea estado de la técnica.

La estatura corta o crecimiento retrasado se refiere a niños cuya altura o velocidad de ganancia de altura es menor que otros niños de la misma edad y género. El retraso del crecimiento se define como el porcentaje de niños, de edades de 0 a 59 meses, cuya altura para la edad está por debajo de menos dos desviaciones estándar (retraso del crecimiento moderado y grave) y menos tres desviaciones estándar (retraso del crecimiento grave) de la mediana de los Estándares de Crecimiento Infantil de la OMS.

El retraso del crecimiento no es un trastorno del crecimiento, y con frecuencia se asocia con malnutrición. Es una manifestación primaria de malnutrición o desnutrición e infecciones recurrentes, tal como diarrea, en la primera niñez. El retraso del crecimiento puede empezar desde la preconcepción en una chica adolescente y que después se convierte en madre está desnutrida y anémica; empeora cuando las dietas del lactante son pobres, y cuando el saneamiento y la higiene es inadecuado. Es irreversible a la edad de dos. La supervivencia y salud infantil está inseparablemente unida a la salud reproductiva y materna.

La organización mundial de la salud estima que 165 millones de los niños del mundo tienen retraso de crecimiento y la mayoría de ellos son de países en desarrollo. Los niños en tales países crecen en malas condiciones higiénicas, múltiples episodios de infecciones gastrointestinales, con nutrición pobre. Esto produce crecimiento físico subóptimo, cerebro poco desarrollado, con consecuencias dañinas de larga duración, incluyendo capacidad mental y capacidad de aprendizaje disminuidas, malos rendimientos escolares en la niñez, ganancias reducidas y riesgos aumentados de enfermedades crónicas relacionadas con nutrición, tal como diabetes, hipertensión, y obesidad en el futuro.

Se han publicado muchos estudios para mejorar el comportamiento de búsqueda de cuidados de las madres; vacunaciones completas, intervención con alimentos suplementarios para mejorar la ingesta de proteínas, calorías, vitaminas y minerales, etc. Sin embargo, ninguno de estos agentes y métodos terapéuticos convencionales ha producido un impacto visible en reducir el retraso del crecimiento hasta ahora, y cada uno de ellos tiene sus propias limitaciones y efectos secundarios.

La disbacteriosis (cambio en tipos o números de bacterias) es un término primero descrito por científicos rusos hace más de un siglo, aunque hay menciones a problemas similares en el antiguo Ayurveda también. La disbacteriosis en el intestino el países sudasiáticos, africanos y latinoamericanos ahora se considera que desempeña un papel principal en dar lugar a muchos trastornos nutricionales incluyendo retraso del crecimiento y mal desarrollo neurocognitivo. Se cree que la diarrea (con frecuencia crónica), junto con deficiencia en macro- y micronutrientes, y la enteropatía entérica son cofactores en el retraso del crecimiento. Es difícil decir si estos factores por separado, en secuencia (uno después de otro), o juntos impulsan el retraso del crecimiento. Esto es particularmente así, porque muchos de estos factores están presentes en la población de tiene altas tasas de retraso de crecimiento. Así, discernir la diferencia en términos de su contribución es difícil.

Aunque malnutrición señala típicamente a desnutrición o sobrenutrición (obesidad), para la presente divulgación, hemos considerado el término malnutrición para representar la desnutrición, con el entendimiento que la sobrenutrición también puede alterar la flora intestinal normal. Estudios recientes en África han mostrado disbacteriosis en niños con desnutrición. Estudios elegantes en niños humanos y ratones con transferencia de muestras de heces han mostrado que en efecto la microbiota intestinal de niños enfermos y con retraso de crecimiento puede producir retraso del crecimiento, defectos neurales, y problemas con el desarrollo óseo y crecimiento. (Blantonet al. Gut bacteria that prevent growth impairments transmitted by microbiota from malnourished children. Science. 19 Feb 2016,351(6275). pii: aad3311. doi: 10.1126/science.aad3311. PubMed PMID: 26912898).

La enteropatía tropical (TE) es una afección donde el intestino de niños (algunas veces otros) están trastornados en términos de estructura y función y hay inflamación. Hay trastorno de enzimas, pero, la disfunción más importante es menor absorción y paso de nutrientes fuera debido a la inflamación del intestino por bombardeo con muchas bacterias de alimentos y bebidas en el entorno contaminado. Hay un interés reciente en abordar el retraso del crecimiento modulando<t>E (Nayloret al., Environmental Enteropathy, Oral Vaccine Failure and Growth Faltering in Infants in Bangladesh. EBioMedicine. 25 Sep 2015;2(11): 1759-66. doi: 10.1016/j.ebiom.2015.09.036. eCollection 2015 Nov.).

Un estudio reciente mostró que hubo reducción drástica en infecciones respiratorias, infección sanguínea llamada septicemia, y otras infecciones incluyendo diarrea, infecciones de la piel, e infección del muñón umbilical como se proporciona en Panigrahiet al.,A randomized synbiotic trial to prevent sepsis among infants in rural India. Nature. 24 Ago 2017; 548 (7668): 407-412; Epub 16 Ago 2017; PubMed PMID: 28813414.

Hay una necesidad continua en la técnica para desarrollar composiciones farmacéuticas más nuevas y eficaces para el tratamiento del retraso del crecimiento en niños. La composición también debe tener beneficios tales como fomentar la maduración del intestino, aumentar la salud del intestino, aumentar la protección después en la vida, y refuerzo del sistema inmunitario.

Objetos de la divulgación

Un objeto de la presente divulgación es proporcionar una composición farmacéutica que pueda superar las deficiencias asociadas con las composiciones descritas en el estado de la técnica.

Otro objeto de la presente divulgación es proporcionar una composición farmacéutica que comprende una combinación de un prebiótico y un probiótico.

Otro objeto de la presente divulgación es proporcionar un método para prevenir o tratar el retraso del crecimiento en niños.

Otro objeto de la presente divulgación es proporcionar una composición farmacéutica que aumente la salud del intestino, aumentando la protección después en la vida en niños.

Otro objeto de la presente divulgación es proporcionar una composición farmacéutica que refuerce el sistema inmunitario en niños.

Otros objetos de la presente divulgación serán aparentes de la descripción de la invención en el presente documento posteriormente.

Compendio

La presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica que incluye un probiótico y un prebiótico para tratar retraso del crecimiento. Más en particular, la presente divulgación se refiere a una composición que incluye al menos una especie(s) deLactobacilluscomo un probiótico y al menos un oligosacárido como un prebiótico para tratar retraso del crecimiento en niños. La presente divulgación también se refiere a métodos de tratamiento del retraso de crecimiento en niños. La invención se dirige a una composición farmacéutica para uso para el tratamiento del retraso del crecimiento en un sujeto, la composición comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz del probiótico Lactobacillus plantarum cepa ATCC202195; y una cantidad eficaz de un prebiótico.

Un aspecto de la presente divulgación proporciona una composición para el tratamiento de retraso del crecimiento en un sujeto, la composición comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de un probiótico; y una cantidad eficaz de un prebiótico.

En una forma de realización, el prebiótico comprende al menos un oligosacárido. En una forma de realización, el sujeto es un ser humano de una edad que varía desde 0 meses a 59 meses. En una forma de realización, el sujeto es un ser humano de una edad que varía desde 0 meses a 24 meses. En una forma de realización, el probiótico comprendeLactobacillus plantarumcepa ATCC202195. En una forma de realización, el al menos un oligosacárido se selecciona del grupo que comprende (a) un fructooligosacárido (FOS), (b) una pectina o un polisacárido péptico, (c) un manano, (d) un pentosano, un beta-glucano, un arabinano o un galactano, y (e) mezclas de los mismos. En una forma de realización, el al menos un oligosacárido comprende el fructooligosacárido. En una forma de realización, la composición se administra por cualquiera de una ruta oral de administración y una ruta parental de administración. En una forma de realización, la composición comprende 1-10 mil millones de cuentas de la cepa deLactobacillus plantarumATCC202195 y 100-500 mg del fructooligosacárido. La composición de la presente divulgación proporciona una infinidad de beneficios de salud incluyendo, pero no limitados a, fomentar la maduración del intestino, aumentar la salud del intestino, aumentar la protección después en la vida, fomentar la maduración del sistema inmunitario, contribuir al apoyo de las defensas naturales, contribuir a apoyar el crecimiento, aumentar el bienestar del intestino, cumpliendo al menos parcialmente los requisitos nutricionales de los niños.

Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a un método de tratar el retraso del crecimiento en un sujeto en necesidad de ello, el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un probiótico y una cantidad eficaz de un prebiótico. En una forma de realización, el sujeto es un ser humano de una edad que varía desde 0 meses a 59 meses. En una forma de realización, el sujeto es un ser humano de una edad que varía desde 0 meses a 24 meses. En una forma de realización, la administración comprende administración oral o parenteral de dicho probiótico y dicho prebiótico. En una forma de realización, el método comprende administrar al sujeto una composición que comprende la cantidad terapéuticamente eficaz del probiótico y la cantidad eficaz del prebiótico. En una forma de realización, administrar comprende la administración simultánea, secuencial o intermitente de la cantidad terapéuticamente eficaz del probiótico y la cantidad eficaz del prebiótico. En una forma de realización, el probiótico comprende al menos una especie deLactobacillus.En una forma de realización, el prebiótico comprende al menos un oligosacárido. En una forma de realización, el al menos un oligosacárido se selecciona del grupo que comprende (a) un fructooligosacárido (FOS), (b) una pectina o un polisacárido péptico, (c) un manano, (d) un pentosano, un betaglucano, un arabinano o un galactano, y (e) mezclas de los mismos. En una forma de realización, la cantidad terapéuticamente eficaz del probiótico comprende 1-10 mil millones de cuentas de células deLactobacillus plantarumcepa ATCC202195 y la cantidad eficaz del prebiótico comprende 100-500 mg del fructooligosacárido. En una forma de realización, la cantidad terapéuticamente eficaz del probiótico comprende 1-5 mil millones de cuentas de células deLactobacillus plantarumcepa ATCC202195 y la cantidad eficaz del prebiótico comprende 150-350 mg del fructooligosacárido.

Un aspecto aun adicional de la presente divulgación se refiere a un método de tratar disbacteriosis en un sujeto en necesidad de ello, el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un probiótico y una cantidad eficaz de un prebiótico. En una forma de realización, el sujeto es un ser humano de una edad que varía desde 0 meses a 59 meses. En una forma de realización, el sujeto es un ser humano de una edad que varía desde 0 meses a 24 meses. En una forma de realización, la administración comprende administración oral o parenteral de dicho probiótico y dicho prebiótico. En una forma de realización, el método comprende administrar al sujeto una composición que comprende la cantidad terapéuticamente eficaz del probiótico y la cantidad eficaz del prebiótico. En una forma de realización, administrar comprende la administración simultánea, secuencial o intermitente de la cantidad terapéuticamente eficaz del probiótico y la cantidad eficaz del prebiótico. En una forma de realización, el probiótico comprende al menos una especie deLactobacillus.En una forma de realización, el prebiótico comprende al menos un oligosacárido. En una forma de realización, el al menos un oligosacárido se selecciona del grupo que comprende (a) un fructooligosacárido (FOS), (b) una pectina o un polisacárido péptico, (c) un manano, (d) un pentosano, un betaglucano, un arabinano o un galactano, y (e) mezclas de los mismos. En una forma de realización, la cantidad terapéuticamente eficaz del probiótico comprende 1-10 mil millones de cuentas de células deLactobacillus plantarumcepa ATCC202195 y la cantidad eficaz del prebiótico comprende 100-500 mg del fructooligosacárido. En una forma de realización, la cantidad terapéuticamente eficaz del probiótico comprende 1-5 mil millones de cuentas de células deLactobacillus plantarumcepa ATCC202195 y la cantidad eficaz del prebiótico comprende 150-350 mg del fructooligosacárido.

Varios objetos, características, aspectos y ventajas del objeto inventivo serán más aparentes de la siguiente descripción detallada de formas de realización preferidas, junto con las figuras de dibujos acompañantes en las que las cifras similares representan componentes similares.

Descripción detallada

Lo siguiente es una descripción detallada de formas de realización de la divulgación representada en los dibujos acompañantes. Las formas de realización están en tal detalle como para comunicar claramente la divulgación.

Como se en la descripción en el presente documento y a lo largo de las reivindicaciones que siguen, el significado de “un”, “una”, “el” y “la” incluye referencias plurales a menos que el contexto claramente dicte otra cosa. Además, como se usa en la descripción en el presente documento, el significado de “en” incluye “en” y “sobre” a menos que el contexto claramente dicte otra cosa.

Todos los métodos descritos en el presente documento se pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique otra cosa en el presente documento o de otra manera se contradiga claramente por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o vocabulario ejemplar (por ejemplo, “tal como”) proporcionado con respecto a ciertas formas de realización en el presente documento se pretende solamente para iluminar mejor la invención y no plantea una limitación en el ámbito de la invención de otra manera reivindicada. Ningún vocabulario en la especificación se debe interpretar como que indica cualquier elemento no reivindicado esencial para la práctica de la invención.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que incluye un probiótico y un prebiótico para tratar el retraso del crecimiento. Más en particular, la presente invención se refiere a una composición que incluye al menos una especie(s) deLactobacilluscomo un probiótico y al menos un oligosacárido como un prebiótico para tratar el retraso del crecimiento en niños. La presente divulgación también se refiere a métodos de tratamiento del retraso de crecimiento en niños.

Un aspecto de la presente divulgación proporciona una composición para el tratamiento del retraso del crecimiento en un sujeto, la composición comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de un probiótico; y una cantidad eficaz de un prebiótico. En una forma de realización, el probiótico comprende al menos una especie deLactobacillus.En una forma de realización, el prebiótico comprende al menos un oligosacárido. En una forma de realización, el sujeto es un ser humano de una edad que varía desde 0 meses a 59 meses. En una forma de realización, el sujeto es un ser humano de una edad que varía desde 0 meses a 24 meses. En una forma de realización, el probiótico comprendeLactobacillus plantarum.En una forma de realización, el probiótico comprendeLactobacillus plantarumcepa ATCC202195. En una forma de realización, el al menos un oligosacárido se selecciona del grupo que comprende (a) un fructooligosacárido (FOS), (b) una pectina o un polisacárido péptico, (c) un manano, (d) un pentosano, un betaglucano, un arabinano o un galactano, y (e) mezclas de los mismos. En una forma de realización, el al menos un oligosacárido comprende el fructooligosacárido. En una forma de realización, la composición se administra por cualquiera de una ruta oral de administración y una ruta parenteral de administración. En una forma de realización, la composición comprende 1-10 mil millones de cuentas de células deLactobacillus plantarumcepa ATCC202195 y 100 500 mg del fructooligosacárido. En una forma de realización, la composición comprende 1-5 mil millones de cuentas de células deLactobacillus plantarumcepa ATCC202195 y 150-350 mg del fructooligosacárido. En una forma de realización, la composición además comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Según esto, la composición de la presente divulgación proporciona una infinidad de beneficios de salid incluyendo, pero no limitados a, fomentar la maduración del intestino, aumentar la salud del intestino, aumentar la protección después en la vida, fomentar la maduración del sistema inmunitario, contribuir al apoyo de las defensas naturales, contribuir a apoyar el crecimiento, aumentar el bienestar del intestino, cumpliendo al menos parcialmente los requisitos nutricionales de los niños.

Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a un método de tratar el retraso del crecimiento en un sujeto en necesidad de ello, el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un probiótico y una cantidad eficaz de un prebiótico. En una forma de realización, el sujeto es un ser humano de una edad que varía desde 0 meses a 59 meses. En una forma de realización, el sujeto es un ser humano de una edad que varía desde 0 meses a 24 meses. En una forma de realización, la administración comprende administración oral o parenteral de dicho probiótico y dicho prebiótico. En una forma de realización, el método comprende administrar al sujeto una composición que comprende la cantidad terapéuticamente eficaz del probiótico y la cantidad eficaz del prebiótico. En una forma de realización, la composición además comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una forma de realización, administrar comprende la administración simultánea, secuencial o intermitente de la cantidad terapéuticamente eficaz del probiótico y la cantidad eficaz del prebiótico. En una forma de realización, el probiótico comprende al menos una especie deLactobacillus.En una forma de realización, el prebiótico comprende al menos un oligosacárido. En una forma de realización, el al menos un oligosacárido se selecciona del grupo que comprende (a) un fructooligosacárido (FOS), (b) una pectina o un polisacárido péptico, (c) un manano, (d) un pentosano, un beta-glucano, un arabinano o un galactano, y (e) mezclas de los mismos. En una forma de realización, la cantidad terapéuticamente eficaz del probiótico comprende 1-10 mil millones de cuentas de células deLactobacillus plantarumcepa ATCC202195 y la cantidad eficaz del prebiótico comprende 100-500 mg del fructooligosacárido. En una forma de realización, la cantidad terapéuticamente eficaz del probiótico comprende 1-5 mil millones de cuentas de células deLactobacillus plantarumcepa ATCC202195 y la cantidad eficaz del prebiótico comprende 150-350 mg del fructooligosacárido.

Un aspecto aun adicional de la presente divulgación se refiere a un método de tratar disbacteriosis en un sujeto en necesidad de ello, el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un probiótico y una cantidad eficaz de un prebiótico. En una forma de realización, el sujeto es un ser humano de una edad que varía desde 0 meses a 59 meses. En una forma de realización, el sujeto es un ser humano de una edad que varía desde 0 meses a 24 meses. En una forma de realización, la administración comprende la administración oral o parenteral de dicho probiótico y dicho prebiótico. En una forma de realización, el método comprende administrar al sujeto una composición que comprende la cantidad terapéuticamente eficaz del probiótico y la cantidad eficaz del prebiótico. En una forma de realización, la composición además comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una forma de realización administrar comprende la administración simultánea, secuencial o intermitente de la cantidad terapéuticamente eficaz del probiótico y la cantidad eficaz del prebiótico. En una forma de realización, el probiótico comprende al menos una especie deLactobacillus.En una forma de realización, el al menos un oligosacárido se selecciona del grupo que comprende (a) un fructooligosacárido (FOS), (b) una pectina o un polisacárido péptico, (c) un manano, (d) un pentosano, un beta-glucano, un arabinano o un galactano, y (e) mezclas de los mismos. En una forma de realización, la cantidad terapéuticamente eficaz del probiótico comprende 1-10 mil millones de cuentas de células deLactobacillus plantarumcepa ATCC202195 y la cantidad eficaz del prebiótico comprende 100-500 mg del fructooligosacárido. En una forma de realización, la cantidad terapéuticamente eficaz del probiótico comprende 1-5 mil millones de cuentas de células deLactobacillus plantarumcepa ATCC202195 y la cantidad eficaz del prebiótico comprende 150-350 mg del fructooligosacárido.

En una forma de realización, el prebiótico incluye uno o más de los siguientes: (a) un oligosacárido, (b) un fructooligosacárido (“FOS”), tal como un fructooligosacárido de soja, inulina o fibra de banana, (c) una pectina o un polisacárido péptico, (d) un manano, tal como goma guar, goma garrofín, konjac, o goma xantana, (e) un pentosano, un beta-glucano, un arabinano y un galactano, tal como arabinogalactano de alerce, y (f) mezclas de los mismos.

En una forma de realización, el prebiótico incluye un fructooligosacárido. La composición farmacéutica de la presente invención puede ser adecuada para administración oral o ruta parenteral. En una forma de realización, la composición farmacéutica de la presente invención puede incluir 1-10 mil millones de cuentas de células de un probiótico y 100 500 mg de prebiótico. En una forma de realización, la composición comprende 1-5 mil millones de cuentas de células deLactobacillus plantarumcepa ATCC202195 y 150-350 mg del fructooligosacárido. En una forma de realización, la composición además comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una forma de realización, la composición farmacéutica de la presente invención se administra a niños de edad entre 0 y 59 meses para la prevención y el tratamiento del retraso del crecimiento.

Como se utiliza en el presente documento, el término “probiótico” se refiere a microorganismos que forman al menos una parte del monocultivo de flora transitorio o endógeno, y/o un cultivo mixto de microorganismos vivos o muertos, esporas, fracciones de los mismos, o productos metabólicos de los mismos que muestran un efecto profiláctico y/o terapéutico beneficioso en el organismo huésped. Los probióticos son bacterias beneficiosas que se pueden encontrar en varios alimentos, o en formas de suplementos dietéticos.

Los prebióticos son ingredientes alimenticios no digeribles que pueden estimular el crecimiento de crecimiento bacteriano intestinal. Las composiciones farmacéuticas y métodos de la presente invención incluyen uno o más prebióticos en combinación con uno o más probióticos. En ciertas formas de realización, estos uno o más prebióticos incluyen, por ejemplo, y sin limitación, hidratos de carbono u oligosacáridos y polisacáridos, más preferiblemente oligofructosa. Las fuentes de oligosacáridos pueden incluir frutas, legumbres, y granos enteros.

Los fructooligosacáridos (FOS) son polisacáridos de cadena larga compuestos principalmente de monosacáridos de fructosa unidos por enlaces 1-p-D-fructofuranosilo. Tras la ingestión, los fructooligosacáridos son solo parcialmente hidrolizados según pasan a través de la boca, el estómago y el intestino delgado. En el intestino grueso, se convierten en alimento para ciertos probióticos, y se metabolizan a ácidos grasos de cadena corta, principalmente ácidos acético, propiónico, butírico y láctico. Como consecuencia de esta fermentación, se produce una considerable cantidad de masa bacteriana. Esto produce números aumentados de probiótico, un pH intestinal disminuido, y se cree que inhibe patógenos. Una disminución del pH aumentará la solubilidad de calcio y otros minerales y puede aumentar la absorción de calcio y magnesio. Los fructooligosacáridos ilustrativos incluyen inulina, fibra de banana, y fructooligosacáridos de soja, y se encuentran en miel, cerveza, cebolla, espárrago, cebolleta china, azúcar de arce, avena, y tupinambo.

Los ejemplos de microorganismos probióticos pueden incluir, pero no está limitados aLactobacillus plantarum Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus alimentarius, Lactobacillus casei subsp. casei, Lactobacillus casei Shirota, Lactobacillus curvatus, Lactobacillus delbruckii subsp. lactis, Lactobacil-2Q lus farciminus, Lactobacillus gasseri,yLactobacillus helveticus.

La presente composición comprendeLactobacillus plantarumcepa ATCC 202195.

El crecimiento de varias especies deLactobacilluspara formar cultivos celulares, pastas celulares y preparaciones de esporas es en general bien conocido en la técnica. Los métodos de cultivo y preparativos paraLactobacillus plantarumse pueden utilizar fácilmente y/o modificar para crecimiento y preparación de otras bacterias productoras de ácido (láctico).

Lactobacillus plantarumse utiliza en el presente documento como un modelo para varias otras especies productoras de ácido (por ejemplo, ácido láctico) de bacterias probióticas.

El término “composición farmacéutica”, como se usa en el presente documento se puede interpretar como, pero no limitado a, una composición nutricional, una composición nutracéutica, un suplemento nutricional o un producto farmacéutico.

El término “niños o lactantes” como se usa en el presente documento se refiere a seres humanos de edad entre 0-59 meses.

El término “cantidad terapéuticamente eficaz” como se usa en el presente documento significa esa cantidad de ingrediente activo (es decir, probiótico o prebiótico o combinación de los mismos) que provoca la respuesta biológica o médica en un sujeto que incluye al menos prevención parcial o tratamiento d ellos síntomas de la enfermedad que se trata o previene.

El término “cantidad eficaz de prebiótico” está reconocido en la técnica y se usa en el presente documento para indicar esa cantidad de prebiótico que apoya el crecimiento y/o mantenimiento del probiótico que se administra al sujeto, de modo que el mismo junto con el probiótico provoca la respuesta biológica o médica deseada.

Mediante “fomentar la maduración del intestino” se quiere decir en particular (pero no exclusivamente) maduración del aparato digestivo, incluyendo el sistema nervioso y el sistema inmunitario relacionados.

Mediante “aumentar la salud del intestino” o mediante fomentar “el bienestar del intestino” se quiere decir en particular (pero no exclusivamente) beneficios seleccionados de contribuir a equilibrar mejor la flora intestinal, reducir la permeabilidad del intestino, reducir los calambres, reducir los cólicos, aumentar la absorción intestinal o selectividad de absorción.

Mediante “aumentar la protección después en la vida” se quiere decir en particular (pero no exclusivamente) reducir el riesgo de infecciones y/o alergias posteriormente en la vida. El efecto a largo plazo de los probióticos (por ejemplo, para la protección contra infecciones o protección contra enfermedades atópicas).

Mediante “fomentar la maduración del sistema inmunitario” se quiere decir en particular (pero no exclusivamente) crecimiento y desarrollo del sistema inmunitario.

Mediante “contribuir al apoyo de defensas naturales” se quiere decir en particular (pero no exclusivamente) mejorar el sistema inmunitario, luchar contra infección, aumentar la maduración del sistema inmunitario.

Mediante “contribuir a apoyar el crecimiento” se quiere decir en particular (pero no exclusivamente) permitir que el crecimiento del lactante o niño sea tan cercano como sea posible a la curva de crecimiento ideal.

Las frases “administración parenteral” y “administrado por vía parenteral” como se usan en el presente documento se refieren a modos de administración diferentes de la administración entérica y tópica, tal como inyección, e incluye inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intrapleural, intravascular, intrapericárdica, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal, pero no está limitado a las mismas.

La frase “farmacéuticamente aceptable” está reconocida en la técnica. En ciertas formas de realización, el término incluye composiciones, polímeros y otros materiales y/o formas posológicas que son, dentro del ámbito del juicio médico racional, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de mamíferos, seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, proporcional con una razón riesgo/beneficio razonable.

El término “tratar” o “tratamiento” está reconocido en la técnica e incluye tratamiento profiláctico o terapéutico incluyendo prevenir que se produzca una enfermedad, trastorno o afección en un ser humano o un animal, que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o afección, pero que aún no ha sido diagnosticado como que la tiene; inhibir la enfermedad, trastorno o afección, por ejemplo, impidiendo su evolución; y aliviar la enfermedad, trastorno o afección, por ejemplo produciendo regresión de la enfermedad, trastorno y/o afección. Tratar la enfermedad o afección también incluye mejorar al menos un síntoma de la enfermedad o afección particular, incluso si la patofisiología subyacente no está afectada, se entiende bien en la técnica, e incluye la administración de una composición que reduce la frecuencia de, o retrasa el inicio de, los síntomas de una afección médica en un sujeto relativo a un sujeto que no recibe tal composición. El término tratamiento “profiláctico o terapéutico” está reconocido en la técnica e incluye la administración al huésped de una o más de las composiciones. Si se administra antes de la manifestación clínica de la afección indeseada (por ejemplo, enfermedad u otro estado indeseado del animal huésped) entonces el tratamiento es profiláctico, es decir, protege al huésped frente a desarrollar la afección indeseada, mientras si se administra después de la manifestación de la afección indeseada, el tratamiento es terapéutico, (es decir, está destinado a disminuir, mejorar o estabilizar la afección indeseada existente o efectos secundarios de la misma).

La frase “excipiente farmacéuticamente aceptable” está reconocida en la técnica, e incluye, por ejemplo, materiales, composiciones o vehículos farmacéuticamente aceptables, tal como un relleno, diluyente, solvente o material encapsulante líquido o sólido implicado en portar o transportar cualquier composición objeto, de un órgano, o porción del cuerpo, a otro órgano, o porción del cuerpo. Cada soporte debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de una composición objeto y no lesivo para el paciente. En ciertas formas de realización, un soporte farmacéuticamente aceptable es no pirógeno. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como soportes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tal como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tal momo almidón de maíz y fécula de patata; (3) celulosa, y sus derivados, tal como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) manteca de cacao y ceras de supositorio; (9) aceites, tal como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tal como propilenglicol; (11) polioles, tal como glicerina, sorbitol, manitol, y polietilenglicol; (12) ésteres, tal como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponantes, tal como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua sin pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones de tampón fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.

Según una forma de realización preferida de la presente invención, un prebiótico comprende uno o más de los siguientes: (a) un oligosacárido, (b) un fructooligosacárido (“FOS”), tal como un fructooligosacárido de soja, inulina o fibra de banana, (c) una pectina o un polisacárido péptico, (d) un manano, tal como goma guar, goma garrofín, konjac, o goma xantana, (e) un pentosano, un beta-glucano, un arabinano y un galactano, tal como arabinogalactano de alerce, y (f) mezclas de los mismos.

Según una forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación se puede administrar en forma posológica oral sólida, semisólida o líquida. En una forma de realización de la presente divulgación, la formulación farmacéutica puede estar en forma de emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires, comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas, píldoras, gránulos, y supositorio. En otra forma de realización de la presente divulgación, la formulación farmacéutica puede estar en forma de gránulos dispersables en agua (WG), concentrados de suspensión (SC), polvos humectables (WP), concentrados emulsionables (EC), gránulos, gel, suspoemulsiones (SE), formulación mixta de suspensión de cápsula y concentrados de suspensión (ZC) y similares, y preferiblemente gránulos dispersables en agua (WG), suspoemulsiones (SE) y formulación mixta de suspensión de cápsula y concentrados de suspensión (ZC).

En una forma de realización, la formulación farmacéutica de la presente divulgación se puede secar. El secado puede incluir secado por rociado, secado en lecho fluido, o liofilización. En una forma de realización preferida, la formulación farmacéutica de la presente divulgación está en una forma posológica administrada por vía oral de polvo o gránulo para bolsita, líquido, solución, suspensión, emulsión o jarabe. En otra forma de realización de la presente divulgación, la formulación farmacéutica puede incluir al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en rellenos, aglutinantes, diluyentes, agentes espesantes, solventes, agentes de recubrimiento, agentes de dispersión, conservantes, edulcorantes, agentes saborizantes, agente antiespuma y estabilizantes.

El relleno farmacéuticamente aceptable se puede seleccionar del grupo que comprende lactosa, celulosa microcristalina, almidón, almidón pregelatinizado, fosfato de calcio, sulfato de calcio, carbonato de calcio, manitol, sorbitol, xilitol, sacarosa, maltosa, fructosa, dextrosa, maltodextrina, y similares. El aglutinante farmacéuticamente aceptable se puede seleccionar del grupo que comprende almidones, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, derivados de celulosa, gelatina, povidona, polietilenglicol, ceras, alginato de sodio, alcoholes, agua y similares. Los diluyentes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar del grupo que comprende carbonato de calcio, fosfato dibásico de calcio, fosfato tribásico de calcio, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa silicificada microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, dextrosa, fructosa, lactitol, lactosa anhidra, lactosa monohidrato, lactosa dihidrato, lactosa trihidrato, manitol sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa, talco, xilitol, maltosa maltodextrina, maltitol, y similares. El edulcorante farmacéuticamente aceptable se puede seleccionar del grupo que comprende alitamo, acesulfamo potásico, aspartamo, D-triptófano, dextrosa, eritritol, fructosa, galactosa, glicerol, glicirricina, glucosa, isomalt, xilitol, xilosa, lactitol, lactosa, levulosa, maltitol, maltodextrina, maltol, maltosa, manitol, jarabe de maíz, neohesperidina dihidrocalcona, neotamo, sacarina, siclamato, sorbitol, sucralosa, sacarosa, tagatosa, taumatina, trehalosa, y similares. El agente saborizante farmacéuticamente aceptable se puede seleccionar del grupo que comprende aceites saborizantes naturales, anetol, ácido acético, ácido ascórbico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido láctico, limón, linalool, ácido málico, mentol, eucaliptol, naranja, ácido cítrico, cinamona, ácido tartárico, timol, vainilla, fresa, y similares. El conservante farmacéuticamente aceptable se puede seleccionar del grupo que comprende parabenos, fenol, clorocresol, ésteres alquílicos del ácido parahidroxibenzoico, ácido benzoico y sales del mismo, ácido bórico y sales del mismo, ácido cítrico y sales del mismo, ácido sórbico y sales del mismo, conservantes neutros, conservantes de mercurio, compuestos cuaternarios, y similares.

En aun otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar por la ruta parenteral tal como administración intravenosa. En una forma de realización, la composición farmacéutica de la presente invención puede incluir 1-10 mil millones de cuentas de células de un probiótico y 100-500 mg de un prebiótico. En una forma de realización, la composición comprende 1-5 mil millones de cuentas de células deLactobacillus plantarumcepa ATCC202195 y 150-350 mg del fructooligosacárido.

Según otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar en forma posológica oral sólida o líquida tal como emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires, comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas, píldoras, gránulos, y supositorio.

En una forma de realización, la composición puede estar en forma de gránulos, suplementos en polvo (tal como un suplemento que se puede mezclar con una bebida), polvos reconstituibles (secados por rociado, mixtos secos, aglomerado), líquidos listos para alimentar, barras, y concentrados líquidos diluibles y similares. Sin embargo, cualquier otra composición o formulación sólida, líquida o semisólida, como conoce o aprecia un experto en la materia, se puede utilizar para servir su fin pretendido, como se establece en la presente divulgación.

Para la administración parenteral, se pueden preparar soluciones (composiciones) usando (por ejemplo) aceite de sésamo o cacahuete, propilenglicol acuoso, o soluciones acuosas estériles. Tales soluciones se pueden tamponar adecuadamente si es necesario, y el diluyente líquido primero se hace isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, los medios acuosos estériles empleados están todos fácilmente disponibles por técnicas estándar que conocen los expertos en la materia.

Las composiciones de la presente invención preferiblemente se presentan para la administración a humanos y animales en formas posológicas unitarias, tal como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, supositorios, soluciones o suspensiones parenterales estériles, soluciones no parenterales estériles, suspensiones, y soluciones o suspensiones orales y similares, que contienen cantidades adecuadas de un principio activo. Para la administración oral se pueden preparar formas posológicas unitaria o bien sólidas o fluidas.

En una forma de realización, el núcleo del comprimido contiene uno o más polímeros hidrofílicos. Los polímeros hidrofílicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, derivados de celulosa hinchables en agua, polialquilenglicoles, óxidos de polialquileno termoplásticos, polímeros acrílicos, hidrocoloides, arcillas, almidones gelificantes, polímeros entrecruzados hinchables, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de derivados de celulosa hinchables en agua adecuados incluyen, pero no están limitados a, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa entrecruzada, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxiisopropilcelulosa, hidroxibutilcelulosa, hidroxifenilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipentilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa e hidroxipropiletilcelulosa, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de polialquilenglicoles adecuados incluyen, pero no están limitados a, polietilenglicol. Los ejemplos de óxidos de polialquileno termoplásticos adecuados incluyen, pero no están limitados a, poli(óxido de etileno). Los ejemplos de polímeros acrílicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, copolímero de metacrilatodivinilbenceno de potasio, poli(metacrilato de metilo), homopolímeros y copolímeros de ácido acrílico entrecruzados de alto peso molecular tal como los comercialmente disponibles de Noveon Chemicals bajo el nombre comercial CARBOPOL™. Los ejemplos de hidrocoloides adecuados incluyen, pero no están limitados a, alginatos, agar, goma guar, goma garrofín, carragenano kappa, carragenano iota, tara, goma arábiga, tragacanto, pectina, goma xantana, goma gelán, maltodextrina, galactomanano, pustulano, laminarina, escleroglucano, goma arábiga, inulina, pectina, gelatina, whelan, rhamsano, zooglano, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosano, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de arcillas adecuadas incluyen, pero no están limitados a, esmectitas tal como bentonita, caolín, y laponita; trisilicato de magnesio; silicato de magnesio y aluminio; y mezclas de los mismos. Los ejemplos de almidones gelificantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, almidones hidrolizados ácidos, almidones hinchables tal como glicolato sódico de almidón y derivados del mismo, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de polímeros entrecruzados hinchanbles adecuados incluyen, pero no están limitados a, polivinilpirrolidona entrecruzada, agar entrecruzado, y carboximetilcelulosa de sodio entrecruzada, y mezclas de los mismos.

El soporte puede contener uno o más excipientes adecuados para la formulación de los comprimidos. Los ejemplos de los excipientes adecuados incluyen, pero no están limitados a, rellenos, adsorbentes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, excipientes modificadores de liberación, superdisgregantes, antioxidantes o mezclas de los mismos.

Los aglutinantes adecuados incluyen, pero no están limitados a aglutinantes secos tal como polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosa; aglutinantes húmedos tal como polímeros solubles en agua, incluyendo hidrocoloides tal como goma arábiga, alginatos, agar, goma guar, garrofín, carragenano, carboximetilcelulosa, tara, goma arábiga, tragacanto, pectina, gelán, gelatina, maltodextrina, galactomanano, pustulano, laminarina, escleroglucano, inulina, whelan, rhamsano, zooglano, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosano, polivinilpirrolidona, celulósicos, sacarosa, y almidones; y mezclas de los mismos. Los disgregantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, glicolato sódico de almidón, polivinilpirrolidona entrecruzada, carboximetilcelulosa entrecruzada, almidones, celulosa microcristalina, y mezclas de los mismos. Los lubricantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, ácidos grasos de cadena larga y sus hidratos o solvatos, tal como estearato de magnesio y ácido esteárico, talco, ceras de glicéridos, y mezclas de los mismos. Los deslizantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, dióxido de silicio coloidal. Los excipientes modificadores de liberación incluyen, pero no están limitados a, materiales comestibles insolubles, polímeros dependientes de pH, y mezclas de los mismos.

Los materiales comestibles insolubles adecuados para uso como excipientes modificadores de liberación incluyen, pero no están limitados a, polímeros insolubles en agua y materiales hidrofóbicos de bajo punto de fusión, copolímeros de los mismos, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de polímeros insolubles en agua adecuados incluyen, pero no están limitados a, etilcelulosa, alcoholes polivinílicos, acetato de polivinilo, policaprolactonas, acetato de celulosa y sus derivados, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de ácido acrílico, copolímeros de los mismos y mezclas de los mismos. Los materiales hidrofóbicos de bajo punto de fusión adecuados incluyen, pero no están limitados a, grasas, ésteres de ácidos grasos, fosfolípidos, ceras, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de grasas adecuadas incluyen, pero no están limitados a, aceites vegetales hidrogenados como, por ejemplo, manteca de cacao, aceite de palmiste hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de girasol hidrogenado, y aceite de soja hidrogenado, ácidos grasos libres y sus hidratos o solvatos, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de ésteres de ácidos grasos adecuados incluyen, pero no están limitados a, ésteres de ácidos grasos de sacarosa, mono-, di- y triglicéridos, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, triestearato de glicerilo, trilaurilato de glicerilo, miristato de glicerilo, GlycoWax-932, glicéridos macrogol-32 de lauroilo, glicéridos macrogol-32 de estearoilo, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de fosfolípidos adecuados incluyen fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, ácido fosfatídico, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de ceras adecuadas incluyen, pero no están limitados a, cera carnauba, cera espermaceti, cera de abeja, cera candelilla, cera laca, cera microcristalina, y cera parafina; mezclas que contienen grasa tal como chocolate, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de superdisgregantes incluyen, pero no están limitados a, croscarmelosa de sodio, glicolato sódico de almidón y povidona entrecruzada (crospovidona). En una forma de realización, el núcleo del comprimido contiene hasta aproximadamente el 5 por ciento en peso de tal superdisgregante.

Los ejemplos de antioxidantes incluyen, pero no están limitados a, tocoferoles, ácido ascórbico, pirosulfito de sodio, butilhidroxitolueno, hidroxianisol butilado, ácido edético, e hidratos o solvatos de edetato, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de conservantes incluyen, pero no están limitados a, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido málico, ácido acético, ácido benzoico, y ácido sórbico, y mezclas de los mismos.

En una forma de realización, el recubrimiento de liberación inmediata tiene un espesor medio de al menos 50 micrómetros, tal como desde aproximadamente 50 micrómetros hasta aproximadamente 2500 micrómetros; por ejemplo, desde aproximadamente 250 micrómetros hasta aproximadamente 1000 micrómetros. En una forma de realización, el recubrimiento de liberación inmediata típicamente está comprimido a una densidad de más de aproximadamente 0,9 g/cc, medido por el peso y el volumen de esa capa específica.

En una forma de realización, el recubrimiento de liberación inmediata contiene una primera porción y una segunda porción, en donde al menos una de las porciones contiene el segundo agente farmacéuticamente activo. En una forma de realización, las porciones están en contacto entre sí en un eje central del comprimido. En una forma de realización, la primera porción incluye el primer agente farmacéuticamente activo y la segunda porción incluye el segundo agente farmacéuticamente activo.

En una forma de realización, la primera porción incluye el primer agente farmacéuticamente activo y la segunda porción contiene el segundo agente farmacéuticamente activo. En una forma de realización, una de las porciones contiene un tercer agente farmacéuticamente activo. En una forma de realización, una de las porciones contiene una segunda porción de liberación inmediata del mismo agente farmacéuticamente activo que el contenido en el núcleo del comprimido.

En una forma de realización, la porción de recubrimiento externa se prepara como una mezcla seca de materiales antes de la adición al núcleo del comprimido recubierto. En otra forma de realización, la porción de recubrimiento externa está contenida una granulación seca que incluye el agente farmacéuticamente activo.

Las formulaciones con diferentes mecanismos de liberación de fármaco descritas anteriormente se podrían combinar en una forma posológica final que contiene una única o múltiples unidades. Los ejemplos de múltiples unidades incluyen comprimidos multicapa, cápsulas que contienen comprimidos, perlas, o gránulos en una forma sólida o líquida. Típicamente, las formulaciones de liberación inmediata incluyen comprimidos por compresión, geles, películas, recubrimiento, líquidos y partículas que se pueden encapsular, por ejemplo, en una cápsula de gelatina. En la técnica se conocen muchos métodos para preparar recubrimientos, recubrir o incorporar fármacos.

La dosis de liberación inmediata, unidad de la forma posológica, es decir, un comprimido, una pluralidad de perlas, gránulos o partículas que contienen fármaco, o una capa externa de una forma posológica central recubierta, contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del agente activo con excipientes farmacéuticos convencionales. La unidad posológica de liberación inmediata puede o puede no estar recubierta, y puede o puede no estar mezclada con la unidad o unidades posológica(s) de liberación retrasada (como en una mezcla encapsulada de gránulos, partículas o perlas que contienen fármaco de liberación inmediata y gránulos o perlas que contienen fármaco de liberación retrasada).

Las formulaciones de liberación extendida en general se preparan como sistemas de difusión u osmóticos, por ejemplo, como se describe en "Remington—The Science and Practice of Pharmacy", 20a Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2000. Un sistema de difusión típicamente consiste en uno de dos tipos de dispositivos, depósito y matriz, que son bien conocidos y están descritos en la técnica. Los dispositivos de matriz en general se preparan comprimiendo el fármaco con un soporte de polímero que se disuelve lentamente a una forma de comprimido.

Se puede añadir una porción de liberación inmediata al sistema de liberación extendida mediante la aplicación de una capa de liberación inmediata encima del núcleo de liberación extendida; usando procesos de recubrimiento o compresión o en un sistema de múltiples unidades tal como una cápsula que contiene perlas de liberación extendida e inmediata.

Las formulaciones posológicas de liberación retrasada se crean recubriendo una forma posológica sólida con una película de un polímero, que es insoluble en el medio ácido del estómago, pero soluble en el medio neutro o ligeramente básico del intestino delgado. Las unidades posológicas de liberación retrasada se pueden preparar, por ejemplo, recubriendo un fármaco o composición que contiene fármaco con un material de recubrimiento seleccionado. La composición que contiene fármaco puede ser un comprimido para incorporación en una cápsula, un comprimido para uso como un núcleo interno en una forma posológica de “núcleo recubierto”, o una pluralidad de perlas, partículas o gránulos que contienen fármaco, para incorporación en bien un comprimido o una cápsula.

Una forma posológica de liberación pulsada es una que mimetiza un perfil de dosificación múltiple sin dosificación repetida y típicamente permite al menos una reducción de dos veces en la frecuencia de dosificación en comparación con el fármaco presentado como una forma posológica convencional (por ejemplo, como una solución o forma posológica sólida convencional de liberación inmediata de fármaco). Un perfil de liberación pulsada se caracteriza por un periodo de tiempo sin liberación (tiempo de desfase) o liberación reducida seguido por una liberación de fármaco rápida.

Cada forma posológica contiene cualquiera o una combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de probiótico y una cantidad eficaz de prebiótico (cada uno del “probiótico” y “prebiótico”, independientemente, se denominan alternativamente y sinónimamente “agente activo” o “ ingrediente activo” en el presente documento a lo largo de la presente divulgación). En una forma de realización de formas posológicas que mimetizan un perfil de dosificación de dos veces al día, aproximadamente del 30% en peso al 70% en peso, preferiblemente del 40% en peso al 60% en peso, de la cantidad total del agente activo en la forma posológica se libera en el pulso inicial, y, correspondientemente, aproximadamente del 70% en peso al 30% en peso, preferiblemente del 60% en peso al 40% en peso, de la cantidad total del agente activo en la forma posológica se libera en el segundo pulso. Para formas posológicas que mimetizan el perfil de dosificación de dos veces al día, el segundo pulso preferiblemente se libera aproximadamente de 3 horas a menos de 14 horas, y más preferiblemente aproximadamente de 5 horas a 12 horas, después de la administración.

Otra forma posológica contiene un comprimido por compresión o una cápsula que tiene una unidad posológica de liberación inmediata que contiene fármaco, una unidad posológica de liberación retrasada y una segunda unidad posológica de liberación retrasada opcional. En esta forma posológica, la unidad posológica de liberación inmediata contiene una pluralidad de perlas, gránulos partículas que liberan fármaco sustancialmente inmediatamente después de la administración oral para proporcionar una dosis inicial. La unidad posológica de liberación retrasada contiene una pluralidad de perlas o gránulos recubiertos, que liberan fármaco aproximadamente de 3 horas a 14 horas después de la administración oral para proporcionar una segunda dosis.

Los métodos de preparar varias composiciones farmacéuticas de la presente divulgación están bien al alcance de los expertos en la materia. Para ejemplos de métodos de preparar composiciones farmacéuticas, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19a Edición (1995).

Además, en ciertas formas de realización, las composiciones objeto de la presente solicitud se pueden liofilizar o someter a otra técnica de secado apropiada tal como secado por rociado. Las composiciones objeto se pueden administrar de una vez, o se pueden dividir en un número de dosis más pequeñas que se van a administrar a intervalos variables de tiempo, dependiendo en parte de la velocidad de liberación de las composiciones y la dosis deseada.

Los métodos de preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de asociar un compuesto con el soporte y, opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de forma uniforme y estrecha un compuesto con soportes líquidos, o soportes sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, dando forma al producto.

En formas posológicas sólidas para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, pastillas, polvos, gránulos y similares), la composición objeto se mezcla con uno o más soportes farmacéuticamente aceptables y/o cualquiera de los siguientes: (1) rellenos o extensores, tal como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y/o goma arábiga; (3) humectantes, tal como glicerol; (4) agentes disgregantes, tal como agar-agar, carbonato de calcio, fécula de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; (5) agentes de retraso de solución, tal como parafina; (6) aceleradores de absorción, tal como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humedecedores, tal como, por ejemplo, alcohol acetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tal como caolín y arcilla bentonita; (9) lubricantes, tal como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina blandas y duras usando lactosa o azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Las formas posológicas líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de las composiciones objeto, las formas posológicas líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tal como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tal como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, maíz, cacahuete, girasol, soja, oliva, ricino, y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos.

Las suspensiones, además del ingrediente activo, pueden contener agentes de suspensión tal como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol, y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, y tragacanto, o mezclas de los mismos.

En una forma de realización, cada uno del prebiótico y probiótico se puede preparar como formulaciones separadas (tal como comprimidos, cápsulas, polvos y similares) y los mismos se pueden administrar por vía oral al sujeto en necesidad de ello. Cada uno del prebiótico y probiótico se puede administrar (tal como ingerido por vía oral) simultáneamente, secuencialmente o intermitentemente siempre que los efectos beneficiosos de cada uno del prebiótico y el probiótico se mantengan, como se divulga en el presente documento. También se debe apreciar que cualquier otro ingrediente activo, hierba, nutracéutico, o excipiente, como sabe o aprecia un experto en la materia pertinente, se puede coadministrar con la(s) composición(es) y/o incluir en las composiciones de la presente divulgación. El término “coadministrar” significa administrar más de un agente activo, de modo que la duración del efecto fisiológico de un agente activo se solapa con el efecto fisiológico de un segundo agente activo. En algunas formas de realización, la coadministración incluye administrar un agente activo a las 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 o 24 horas de un segundo agente activo. La coadministración incluye administrar dos agentes activos simultáneamente, aproximadamente simultáneamente (por ejemplo, en aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20 o 30 minutos uno de otro), o secuencialmente en cualquier orden. En algunas formas de realización, la coadministración se puede alcanzar por coformulación, es decir, preparar una única composición farmacéutica que incluye ambos agentes activos. En otras formas de realización, los agentes activos se pueden formular por separado. En otra forma de realización, los agentes activos y/o adyuvantes se pueden unir o conjugar entre sí. En una forma de realización, el prebiótico y el probiótico se formulan en una única formulación (tal como un comprimido, cápsula, o polvo que incluye tanto la dosis requerida de prebiótico, así como la dosis requerida de probiótico). La formulación que incluye tanto la dosis requerida de prebiótico, así como la dosis requerida de probiótico puede ser una formulación posológica única o una formulación posológica múltiple.

En una forma de realización, una combinación de 1 mil millones de cuentas de células de L. plantarum y aproximadamente 150 mg de fructooligosacáridos, con o sin uno o una combinación de excipientes tal como maltodextrina, se mezclan con 1-2 ml de solución salina o solución salina de dextrosa (DNS al 5%) u otro liquido portador adecuado y se puede alimentar por vía oral una vez al día a un lactante recién nacido empezando desde el día 2 (es decir, alimentado por vía oral a un lactante humano de edad de 2 días) y alimentar a diario durante 7 días (una semana). La misma pauta de tratamiento se puede seguir para el 2° mes, es decir, una mezcla de 1 mil millones de cuentas de células de L. plantarum y aproximadamente 150 mg de fructooligosacáridos, con o sin uno o una combinación de excipientes tal como maltodextrina, se pueden mezclar con 1-2 ml de solución salina o solución salina de dextrosa (DNS al 5%) u otro liquido portador adecuado y se puede alimentar por vía oral una vez al día durante una semana. Para el 3er, 4° y 5° mes, una mezcla de 2 mil millones de cuentas de células de L. plantarum y aproximadamente 150 mg de fructooligosacáridos, con o sin uno o una combinación de excipientes tal como maltodextrina, se mezclan con 1-2 ml de solución salina o solución salina de dextrosa (DNS al 5%) u otro liquido portador adecuado y se puede alimentar por vía oral una vez al día durante una semana. Para el 6° mes hasta el 12° mes, una mezcla de 4 mil millones de cuentas de células de L. plantarum y aproximadamente 300 mg de fructooligosacáridos, con o sin uno o una combinación de excipientes tal como maltodextrina, se pueden mezclar con 3 ml de solución salina o solución salina de dextrosa (DNS al 5%) u otro liquido portador adecuado y se puede alimentar por vía oral una vez al día durante una semana. Para el 13er mes hasta el 24° mes, una mezcla de 5 mil millones de cuentas de células de L. plantarum y aproximadamente 500 mg de fructooligosacáridos, con o sin uno o una combinación de excipientes tal como maltodextrina, se pueden mezclar con 5 ml de solución salina o solución salina de dextrosa (DNS al 5%) u otro liquido portador adecuado y se puede alimentar por vía oral una vez al día durante una semana. Alternativamente, la(s) composición(es) de la presente divulgación se puede administrar según cualquier otra pauta de tratamiento adecuada para derivar los efectos beneficiosos como se divulga en la presente solicitud.

La conveniencia de tal pauta de tratamiento se puede determinar y/o la pauta de tratamiento adecuada la puede seleccionar (incluyendo dosis, frecuencia de administración, ruta de administración, o cualquier cambio en las mismas) un médico basado en uno o una combinación de parámetros tal como la edad del niño/lactante, etnia, comorbilidad (tal como diarrea, vómitos y similares), cumplimiento del paciente y similares y todas tales variaciones en la pauta terapéutica/de tratamiento se deben tratar como parte y parcela de la presente divulgación sin separarse del ámbito y el espíritu de la presente invención.

La composición de la presente divulgación puede proporcionar una infinidad de beneficios de salud incluyendo, pero no limitados a, fomentar la maduración del intestino, aumentar la salud del intestino, aumentar la protección después en la vida, fomentar la maduración del sistema inmunitario, contribuir al apoyo de las defensas naturales, contribuir a apoyar el crecimiento, aumentar el bienestar del intestino, cumplir al menos parcialmente los requisitos nutricionales de los niños.

La invención no está limitada a las formas de realización descritas, versiones o ejemplos, que se incluyen para permitir a un experto en la materia hacer y usar la invención cuando se combina con la información y conocimiento disponible para el experto en la materia.

Ejemplos

Composición que incluyeLactobacillus plantarumATCC 202195 y fructooligosacáridos

Se prepararon formulaciones en polvo, como se muestra en la tabla 1 a continuación, cada una incluíaLactobacillus plantarumATCC 202195, fructooligosacáridos y maltodextrina.

Tabla 1: Formulaciones en polvo

Cada una de las formulaciones 1 a 4 anteriormente mencionadas se embaló en bolsitas y almacenó en envases resistentes a la humedad fríos para posterior uso.

Administración deLactobacillus plantarumATCC 202195 y fructooligosacáridos a lactantes

Una cohorte de lactantes se alimentó por vía oral con una preparación simbiótica que conteníaLactobacillus plantarumATCC 202195 y fructooligosacáridos después de nacer. En el ensayo controlado aleatorizado, la mitad de los lactantes se mantuvieron como controles con placebo. Cada uno de los lactantes (grupo de tratamiento, denominado en el presente documento “tratado con simbiótico”) se alimentó por vía oral con la formulación 1 mezclada con 1-2 ml de solución salina de dextrosa al 5% (DNS al 5%) una vez al día a partir del día 2 (es decir, alimentado por vía oral a un lactante humano de edad de 2 días) durante 7 días (una semana). El mismo tratamiento se repitió para el 2° mes, es decir, alimentado por vía oral con la formulación 1 mezclada con 1-2 ml de solución salina de dextrosa al 5% (DNS al 5%) una vez al día durante una semana. Para el 3er, 4° y 5° mes, cada uno de los lactantes se alimentó por vía oral con la formulación 2 mezclada con 1-2 ml de solución salina de dextrosa al 5% (DNS al 5%) una vez al día durante una semana en cada uno del 3er, 4° y 5° mes. Para el 6° mes hasta el 12° mes, cada uno de los lactantes se alimentó por vía oral con la formulación 3 mezclada con 3 ml de solución salina de dextrosa al 5% (DNS al 5%) una vez al día durante una semana en cada uno del 6° al 12° mes. Para el 13er mes al 24° mes, cada uno de los lactantes se alimentó por vía oral con la formulación 4 mezclada con 5 ml de solución salina de dextrosa al 5% (DNS al 5%) una vez al día durante una semana en cada uno del 13er al 24° mes.

Se siguió una estructura de tres niveles con personal entrenado en el campo donde cada pueblo tenía un CHV (voluntario de salud comunitario) entrenado supervisado por gerentes y supervisores que informaron a médicos en los hospitales adjuntos, y finalmente dirigidos por el PI (investigador principal) para los dos sitios (Rourkela y Bhubaneswar). Se seleccionaron aleatoriamente 601 lactantes de los pueblos donde se hizo el estudio y se hicieron medidas de peso, y altura a los dos años de edad (24 meses ± 3 meses). La edad de la madre en el momento del nacimiento de niño también se registró, ya que se sabe que los embarazos adolescentes y después de la edad de 40 tienen desenlaces de embarazo adversos, que pueden contaminar el estado de salud de los recién nacidos en los primeros años de vida. Las medidas de altura y peso y convirtieron en puntuaciones z especificas de edad y sexo basado en los estándares de crecimiento infantil de OMS (OMS, 2007). Se definió el retraso del crecimiento como cualquier puntuación z por debajo de (-2) desviaciones estándar. La tabla 2 a continuación proporciona las características de los participantes en el estudio (el número total de participantes fueron 601).

T l 2. r rí i l ri i n n l i n = 1

El peso al nacer, la altura, y el peso se distribuyeron normalmente en los dos grupos. La edad media de la madre era casi idéntica (25 años) en la población de estudio confirmando que otros factores maternos principales no desempeñaban un papel. Aunque la comida, agua y factores medioambientales podrían estar desempeñando algunos papeles, esta asignación placebo:tratado con simbiótico 1:1, todos estos factores estarían igualmente distribuidos entre los dos grupos anulando cualquier impacto.

La altura y peso medios de los niños en esta cohorte también parecía ser similar entre los dos grupos. Sin embargo, después de computar la altura para la edad y el peso para la altura, surgieron los patrones como se describen en la tabla 3 a continuación. Los dos grupos se compararon mediante la prueba de chi cuadrado.

Tabla 3. Prevalencia del retraso de crecimiento y emaciación en niños a los 24 meses de edad (N = 601)

En conclusión, se observó una reducción significativa en el retraso del crecimiento en los lactantes tratados con simbiótico (p = 0,006) en comparación con los receptores de placebo. Estos resultados sorprendentes demostraron por primera vez que la administración oral de simbióticos, y específicamente, una combinación deLactobacillus plantarum(cepa ATCC202195) y un prebiótico, a lactantes pronto en la vida reduce la tasa de retraso del crecimiento a los dos años de edad. Fue además intrigante advertir que la emaciación no estaba afectada por tal tratamiento (p = 0,2). En conjunto, estos resultados muestran por primera vez que los simbióticos usados en este estudio funcionan de una manera única para tratar la disbacteriosis que, a su vez, previene/reduce el retraso del crecimiento de una manera estadísticamente significativa. Puesto que los dos primeros años de vida se consideran los más importantes, un periodo en el que se hace el “lanzamiento de dados” para el niño, tal tratamiento ayuda a proteger a los lactantes de la secuela de salud a largo plazo incluyendo deterioros cognitivos.

Ventajas

La presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que puede superar las deficiencias asociadas con las composiciones descritas en el estado de la técnica.

La presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación de un prebiótico y un probiótico.

La presente divulgación proporciona un método para tratar el retraso del crecimiento en niños.

La presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que aumenta la salud del intestino, aumentando la protección después en la vida en niños.

La presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que refuerza el sistema inmunitario en niños.

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento del retraso del crecimiento en un sujeto, la composición que comprende:

una cantidad terapéuticamente eficaz de un probiótico y en donde dicho probiótico comprende Lactobacillus plantarum cepa ATCC 202195; y

una cantidad eficaz de un prebiótico.

2. La composición para uso en el tratamiento del retraso del crecimiento en un sujeto tal como se reivindica en la reivindicación 1, y en donde dicho prebiótico comprende al menos un oligosacárido.

3. La composición para uso en el tratamiento del retraso del crecimiento en un sujeto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde dicho sujeto es un ser humano con una edad que varía de 0 meses a 59 meses.

4. La composición para uso en el tratamiento del retraso del crecimiento en un sujeto tal como se reivindica en la reivindicación 1, en donde dicho al menos un oligosacárido se selecciona del grupo que consiste en (a) un fructooligosacárido (FOS), (b) una pectina o un polisacárido péptico, (c) un manano, (d) un pentosano, un betaglucano, un arabinano o un galactano, y (e) mezclas de los mismos.

5. La composición para uso en el tratamiento del retraso del crecimiento en un sujeto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde dicho al menos un oligosacárido comprende fructooligosacárido.

6. La composición para uso en el tratamiento del retraso del crecimiento en un sujeto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde dicha composición se administra por cualquiera de una ruta oral de administración y una ruta parenteral de administración.

7. La composición para uso en el tratamiento del retraso del crecimiento en un sujeto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz del probiótico comprende 1-10 mil millones de cuentas de células de la cepa de lactobacilo ATCC202195 y la cantidad eficaz del prebiótico comprende 100 500 mg de fructooligosacárido.

8. La composición para uso en el tratamiento del retraso del crecimiento en un sujeto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde dicha composición además comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable.