ES2712506T3 - Formulaciones orales de análogos de citidina y métodos de uso de los mismos - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica para uso en un método para tratar un sujeto que tiene cáncer que comprende administrar oralmente al sujeto la composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de 5-azacitidina, en la que la composición es una composición de liberación inmediata y en la que el cáncer es leucemia mielógena aguda.

Description

DESCRIPCION
Formulaciones orales de analogos de citidina y metodos de uso de los mismos
I.
II. CAMPO
[0001] En el presente documento se proporcionan formulaciones farmaceuticas que comprenden analogos de citidina, o sus sales, solvatos, hidratos, precursores y/o derivados de los mismos, para administracion oral en sujetos. Tambien se proporcionan metodos para hacer las formulaciones y metodos para usar las formulaciones para tratar enfermedades y trastornos que incluyen cancer, trastornos relacionados con la proliferacion celular anormal, trastornos hematologicos y trastornos inmunitarios, entre otros.
III. ANTECEDENTES
[0002] El cancer es un importante problema de salud publica mundial; solo en los Estados Unidos, se esperaban aproximadamente 570.000 muertes relacionadas con el cancer en 2005. Ver, por ejemplo, Jemal et al., CA Cancer J. Clin. 55 (1):10-30 (2005). Muchos tipos de cancer han sido descritos en la literatura medica. Los ejemplos incluyen cancer de sangre, hueso, pulmon (por ejemplo, cancer de pulmon de celulas no pequenas y cancer de pulmon de celulas pequenas), colon, mama, prostata, ovario, cerebro e intestino. La incidencia del cancer continua aumentando a medida que la poblacion general envejece y se desarrollan nuevas formas de cancer. Existe una necesidad continua de terapias eficaces para tratar a sujetos con cancer.
[0003] Los smdromes mielodisplasicos (MDS) se refieren a un grupo diverso de trastornos de celulas madre hematopoyeticas. MDS afecta a aproximadamente 40.000-50.000 personas en los EE.UU. y 75.000-85.000 sujetos en Europa. La MDS puede caracterizarse por una medula celular con morfologfa y maduracion alteradas (dismyelopoiesis), citopenias de sangre periferica y un riesgo variable de progresion a leucemia aguda, como resultado de la produccion ineficaz de celulas sangumeas. Vease, por ejemplo, The Merck Manual 953 (17a ed.
1999); List et al., J. Clin. Oncol. 8:1424 (1990).
[0004] Las MDS se agrupan debido a la presencia de cambios displasicos en uno o mas de los linajes hematopoyeticos, incluidos los cambios displasicos en las series mieloide, eritroide y megacariocftica. Estos cambios dan como resultado citopenias en uno o mas de los tres linajes. Los pacientes afectados por MDS pueden desarrollar complicaciones relacionadas con anemia, neutropenia (infecciones) y/o trombocitopenia (sangrado). Desde aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 70% de los pacientes con MDS pueden desarrollar leucemia aguda. En las primeras etapas de la MDS, la causa principal de las citopenias es el aumento de la muerte celular programada (apoptosis). A medida que la enfermedad progresa y se convierte en leucemia, una proliferacion de celulas leucemicas supera la medula sana. El curso de la enfermedad difiere: algunos casos se comportan como una enfermedad indolente y otros se comportan de manera agresiva con un curso clmico muy corto que se convierte en una forma aguda de leucemia. La mayona de las personas con MDS de mayor riesgo eventualmente experimentan insuficiencia de la medula osea. Hasta el 50% de los pacientes con MDS sucumben a complicaciones, como infeccion o sangrado, antes de pasar a la AML.
[0005] Los MDS primarios y secundarios se definen teniendo en cuenta la historia previa de los pacientes: Los tratamientos previos con quimioterapia, radioterapia o exposicion profesional a sustancias toxicas son factores que delinean el MDS secundario (sMDS) del MDS primario. Citogeneticamente, una diferencia entre los dos grupos es la complejidad de los cariotipos anormales; las aberraciones de un solo cromosoma son tfpicas de la MDS primaria, mientras que los cambios multiples se observan con mayor frecuencia en los trastornos secundarios. Algunos medicamentos pueden tener objetivos espedficos, como la hidrourea para 17p y los inhibidores de topoisomerasas para 11q23 y 21q22. Los cambios geneticos en las celulas malignas de MDS resultan principalmente en la perdida de material genetico, incluidos los probables genes supresores de tumores.
[0006] Un grupo internacional de hematologos, el French-American-British (FAB) Cooperative Group, clasifico el MDS en cinco subgrupos, diferenciandolos de la leucemia mieloide aguda. Vease, por ejemplo, The Merck Manual 954 (17a ed. 1999); Bennett JM, y col., Ann. Intern. Med., 103(4): 620-5 (1985); y Besa E. C., Med. Clin. North Am.
76(3): 599-617 (1992). En todos los subtipos se encuentra un cambio displasico subyacente del trilinaje en las celulas de la medula osea de los pacientes. Hay informacion disponible sobre la patobiologfa de MDS, ciertos sistemas de clasificacion de MDS y metodos particulares de tratamiento y gestion de MDS. Vease, por ejemplo, la Patente de EE.UU. N° 7.189.740 (expedida el 13 de marzo de 2007).
[0007] Los analogos de nucleosidos se han utilizado clmicamente para el tratamiento de infecciones vmcas y cancer. La mayona de los analogos de nucleosidos se clasifican como antimetabolitos. Despues de que ingresan a la celula, los analogos de nucleosidos se fosforilan sucesivamente a nucleosidos 5'-mono-fosfatos, di-fosfatos y trifosfatos.
[0008] 5-azacitidina (designacion del Centro de Servicio Nacional NSC-102816; numero de registro CAS 320-67-2), tambien conocida como azacitidina, AZA o 4-amino-1-p-D-ribofuranosilo-1,3,5-triazina-2(1H)-ona, actualmente se comercializa como el medicamento VIDAZA®. 5-azacitidina es un analogo de nucleosido, mas espedficamente un analogo de citidina. 5-azacitidina es un antagonista de su nucleosido natural relacionado, la citidina. La 5-azacitidina y la 5-aza-2'-desoxicitidina (tambien conocida como decitabina, un analogo de la desoxicitidina) tambien son antagonistas de la desoxicitidina. Una diferencia estructural entre estos analogos de citidina y su nucleosido natural relacionado es la presencia de un nitrogeno en la posicion 5 del anillo de citosina en lugar de un carbono. La 5-azacitidina se puede definir por tener la formula molecular C8H12N4O5, un peso molecular de 244.21 gramos por mol, y la siguiente estructura:
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[0009] Otros miembros de la clase de analogos de citidina incluyen, por ejemplo:1-p-D-arabinofuranosilcitosina (Citarabina o ara-C); 5-aza-2'-desoxicitidina (Decitabina o 5-aza-CdR); pseudoisocitidina (psi ICR); 5-fluoro-2'-desoxicitidina (FCdR); 2'-desoxi-2',2'-difluorocitidina (Gemcitabina); 5-aza-2'-desoxi-2',2'-difluorocitidina; 5-aza-2'-desoxi-2'-fluorocitidina; 1-p-D-ribofuranosilo-2(1H)-pirimidinona (Zebularina); 2',3'-didesoxi-5-fluoro-3'-tiacitidina (Emtriva); 2'-ciclocitidina (Ancitabina); 1-p-D-arabinofuranosilo-5-azacitosina (fazarabina o ara-AC); 6-azacitidina (6-aza-CR); 5,6-dihidro-5-azacitidina (dH-aza-CR); N4-pentiloxicarbonilo-5'-desoxi-5-fluorocitidina (Capecitabina); N4-octadecilo-citarabina; y citarabina de acido elafdico.
[0010] Despues de su incorporacion en el ADN replicante, la 5-azacitidina o 5-aza-2'-desoxicitidina forma un complejo covalente con las metiltransferasas de ADN. Las metiltransferasas de ADN son responsables de la metilacion del ADN de novo y de la reproduccion de los patrones de metilacion establecidos en cadenas de ADN hijas de ADN replicante. La inhibicion de las metiltransferasas del ADN por la 5-azacitidina o la 5-aza-2'-desoxicitidina conduce a la hipometilacion del ADN, restaurando asf las funciones normales a las celulas hematopoyeticas inmaduras displasicas morfologicamente y las celulas cancerosas mediante la reexpresion de genes implicados en la regulacion del ciclo celular normal, diferenciacion y muerte. Los efectos citotoxicos de estos analogos de citidina causan la muerte de celulas que se dividen rapidamente, incluidas las celulas cancerosas, que ya no responden a los mecanismos normales de control del crecimiento celular. La 5-azacidididina, a diferencia de la 5-aza-2'-desoxicitidina, tambien se incorpora al ARN. Los efectos citotoxicos de la azacitidina pueden deberse a multiples mecanismos, incluida la inhibicion del ADN, la smtesis de ARN y protemas, la incorporacion al ARN y el ADN y la activacion de las vfas de dano del ADN.
[0011] La 5-azacitidina y la 5-aza-2'-desoxicitidina se han ensayado en ensayos clmicos y mostraron una actividad antitumoral significativa, como, por ejemplo, en el tratamiento de smdromes mielodisplasicos (MDS), leucemia mielogena aguda (AML), leucemia mielogena cronica (LMC), leucemia linfodtica aguda (LLA) y linfoma no Hodgkin (LNH). Ver, por ejemplo, Aparicio et al., Curr. Opin. Invertir. Drugs 3 (4):627-33 (2002). La 5-azacitidina se ha sometido a ensayos patrocinados por el NCI para el tratamiento de MDS y se ha ensayado para tratar todos los subtipos FAB de MDS. Ver, por ejemplo, Kornblith et al., J. Clin. Oncol. 20 (10):2441-2452 (2002); Silverman y otros, J. Clin. Oncol. 20 (10): 2429-2440 (2002). La 5-azacitidina puede alterar el curso natural de MdS al disminuir la transformacion a AML a traves de su actividad citotoxica y su inhibicion de la ADN metiltransferasa. En un estudio de fase III, la 5-azacitidina administrada por via subcutanea prolongo significativamente la supervivencia y el tiempo hasta la transformacion de AML o la muerte en sujetos con SMD de alto riesgo. Ver, por ejemplo, P. Fenaux et al., Lancet Oncol., 2009, 10 (3):223-32; Silverman et al., Blood 106 (11):Abstract 2526 (2005).
[0012] La 5-azacitidina y otros analogos de citidina estan aensayados para administracion subcutanea (SC) o intravenosa (IV) para tratar diversos trastornos proliferativos. La dosificacion oral de los analogos de la citidina sena mas deseable y conveniente para los pacientes y los medicos, por ejemplo, al eliminar las reacciones en el lugar de la inyeccion que pueden ocurrir con la administracion de SC y/o al permitir un mejor cumplimiento del paciente. Sin embargo, la administracion oral de analogos de citidina ha resultado diffcil debido a las combinaciones de inestabilidad qrnmica, inestabilidad enzimatica y/o permeabilidad deficiente. Por ejemplo, los analogos de citidina se han considerado acidos labiles e inestables en el ambiente gastrico acido. Los intentos previos de desarrollar formas de dosificacion oral de analogos de citidina han requerido un recubrimiento enterico del nucleo del farmaco para proteger el ingrediente farmaceutico activo (API) de lo que se entendfa y aceptaba que era una hidrolisis en el estomago terapeuticamente inaceptable, de modo que el farmaco se absorba preferiblemente en regiones espedficas del tracto gastrointestinal inferior, como el yeyuno en el intestino delgado. Vease, por ejemplo, Sands, et al., Publicacion de Patente de EE.UU. N° 2004/0162263 (N° de sol. 10/698,983). Ademas, una creencia generalmente aceptada en la tecnica ha sido que el agua conduce a una degradacion hidrolttica perjudicial de los analogos de citidina durante la formulacion, afectando posteriormente la estabilidad de la API en la forma de dosificacion. Como resultado, los recubrimientos aplicados al nucleo del farmaco para el posible suministro oral de analogos de citidina se han limitado previamente a los sistemas basados en solventes organicos para minimizar la exposicion del API al agua.
[0013] Sigue habiendo una gran necesidad de formulaciones orales y formas de dosificacion de analogos de citidina, tales como, por ejemplo, 5-azacitidina, para permitir, entre otras cosas, cantidades de dosificacion o penodos de dosificacion mas ventajosos; perfiles farmacocineticos mejorados, perfiles farmacodinamicos o perfiles de seguridad; evaluacion de los beneficios de las terapias a largo plazo o de mantenimiento; desarrollo de regfmenes de tratamiento mejorados que maximizan la actividad biologica; uso de analogos de citidina para el tratamiento de nuevas enfermedades o trastornos; y/u otros beneficios ventajosos potenciales.
IV. RESUMEN
[0014] La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para uso en un metodo para tratar a un sujeto que tiene un cancer que comprende administrar oralmente al sujeto la composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de 5'-azacitidina, en donde la composicion es una composicion de liberacion inmediata y en donde el cancer es la leucemia mielogena aguda. En el presente documento se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden analogos de citidina, en las que las composiciones liberan el API sustancialmente en el estomago tras la administracion oral. Tambien se proporcionan metodos para hacer las composiciones y metodos para usar las composiciones para tratar enfermedades y trastornos que incluyen cancer, trastornos relacionados con la proliferacion celular anormal y trastornos hematologicos, entre otros.
[0015] El analogo de citidina es 5-azacitidina. Otros analogos de la citidina son 5-aza-2'-desoxicitidina (decitabina o 5-aza-CdR), 1-p-D-arabinofuranosilcitosina (Citarabina o ara-C); pseudoisocitidina (psi ICR); 5-fluoro-2'-desoxicitidina (FCdR); 2'-desoxi-2',2'-difluorocitidina (Gemcitabina); 5-aza-2'-desoxi-2',2'-difluorocitidina; 5-aza-2'-deoxi-2'-fluorocitidina; 1-p-D-ribofuranosilo-2(1H)-pinmidinona (Zebularina); 2',3'-didesoxi-5-fluoro-3'-tiacitidina (Emtriva); 2'-ciclocitidina (ancitabina); 1-p-D-arabinofuranosilo-5-azacitosina (fazarabina o ara-AC); 6-azacitidina (6-aza-CR); 5,6-dihidro-5-azacitidina (dH-aza-CR); N4-pentiloxicarbonilo-5'-desoxi-5-fluorocitidina (Capecitabina); N4-octadecilo-citarabina; citarabina de acido elafdico; o sus derivados o analogos relacionados.
[0016] Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan composiciones que son formas de dosificacion unitarias individuales que comprenden un analogo de citidina. Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan composiciones que no tienen recubrimiento enterico. Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan composiciones que son comprimidos que comprenden un analogo de citidina. Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan composiciones que son capsulas que comprenden un analogo de citidina. Las capsulas pueden ser, por ejemplo, una capsula de gelatina dura o una capsula de gelatina blanda; Las realizaciones particulares proporcionan capsulas de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). En ciertas realizaciones, las formas de dosificacion unitarias individuales contienen ademas opcionalmente uno o mas excipientes. En ciertas realizaciones, las tabletas contienen adicionalmente uno o mas excipientes. En otras realizaciones, las capsulas contienen ademas opcionalmente uno o mas excipientes. En ciertas realizaciones, la composicion es una tableta que efectua una liberacion inmediata de la API en la administracion oral. En ciertas realizaciones, la composicion es una capsula que efectua una liberacion inmediata de la API en la administracion oral. En realizaciones particulares, la tableta contiene un nucleo de farmaco que comprende un analogo de citidina, y opcionalmente contiene un recubrimiento del nucleo de farmaco, en el que el recubrimiento se aplica al nucleo de farmaco usando un disolvente acuoso, tal como, por ejemplo, agua, o disolvente no acuoso, tal como, por ejemplo, etanol.
[0017] Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan metodos para hacer formulaciones de analogos de citidina destinados a la administracion oral. Ademas, se proporcionan artfculos de fabricacion que contienen material de embalaje, una formulacion oral de un analogo de citidina y una etiqueta que indica que la formulacion es para el tratamiento de ciertas enfermedades o trastornos que incluyen, por ejemplo, un cancer, un trastorno relacionado con la proliferacion celular anormal, un trastorno hematologico o un trastorno inmunitario.
[0018] En ciertas realizaciones, las formulaciones orales proporcionadas en el presente documento se coadministran con uno o mas agentes terapeuticos para proporcionar un efecto terapeutico sinergico en sujetos que lo necesitan. En ciertas realizaciones, las formulaciones orales proporcionadas en el presente documento se administran conjuntamente con uno o mas agentes terapeuticos para proporcionar un efecto de resensibilizacion en sujetos que lo necesitan. Los agentes coadministrados pueden ser un agente terapeutico contra el cancer, como se describe en el presente documento. En ciertas realizaciones, los agentes coadministrados pueden dosificarse, por ejemplo, por via oral o por inyeccion.
[0019] En realizaciones particulares, se proporcionan aqu comprimidos que contienen 5-azacitidina y metodos para preparar y usar los comprimidos para tratar el cancer. En ciertas realizaciones, los comprimidos contienen ademas opcionalmente uno o mas excipientes tales como, por ejemplo, agentes deslizantes, diluyentes, lubricantes, colorantes, desintegrantes, agentes de granulacion, agentes aglutinantes, polfmeros y/o agentes de recubrimiento. Los ejemplos de ingredientes utiles para preparar ciertas formulaciones proporcionadas en este documento se describen en, por ejemplo, Etter et al., Publicacion de Solicitud de Patente de EE.UU. N° 2008/0057086 (N° de sol.11/849,958).
[0020] Las realizaciones espedficas en el presente documento proporcionan, entre otras, composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de 5-azacitidina, en la que la composicion libera la 5-azacitidina sustancialmente en el estomago despues de la administracion oral a un sujeto. Otras realizaciones proporcionan las composiciones mencionadas anteriormente, que: son composiciones de liberacion inmediata; no tienen un recubrimiento enterico (es decir, no tienen recubrimiento enterico); son tabletas; son capsulas; ademas comprende un excipiente seleccionado de cualquier excipiente descrito en el presente documento; ademas comprenden un potenciador de permeacion; ademas comprenden d-alfa-tocoferilo polietilenglicol 1000 succinato; comprenden ademas un potenciador de la permeacion en la formulacion a aproximadamente el 2% en peso con respecto al peso total de la formulacion; estan esencialmente libres de un inhibidor de la citidina desaminasa; estan esencialmente libres de tetrahidrouridina; tener una cantidad de 5-azacitidina de al menos aproximadamente 40 mg; tener una cantidad de 5-azacitidina de al menos aproximadamente 400 mg; tener una cantidad de 5-azacitidina de al menos aproximadamente 1.000 mg; alcanzar un valor de area bajo la curva de al menos aproximadamente 200 ng-h/mL luego de la administracion oral a un sujeto; alcanzar un valor de area bajo la curva de al menos aproximadamente 400 ng-h/mL luego de la administracion oral a un sujeto; lograr una concentracion plasmatica maxima de al menos aproximadamente 100 ng/ml despues de la administracion oral a un sujeto; lograr una concentracion de plasma maximo de al menos aproximadamente 200 ng/ml despues de la administracion oral a un sujeto; lograr un tiempo hasta la concentracion plasmatica maxima de menos de aproximadamente 90 minutos despues de la administracion oral a un sujeto; y/o lograr un tiempo hasta la concentracion plasmatica maxima de menos de aproximadamente 60 minutos despues de la administracion oral a un sujeto.
[0021] Las realizaciones espedficas en el presente documento proporcionan una composicion farmaceutica para administracion oral que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de 5-azacitidina, que libera la 5-azacitidina sustancialmente en el estomago y alcanza un valor de area bajo la curva de al menos aproximadamente 200 ng-h/ml despues de la administracion oral.
[0022] Las realizaciones espedficas en el presente documento proporcionan una composicion farmaceutica para administracion oral que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de 5-azacitidina, que libera la 5-azacitidina sustancialmente en el estomago y alcanza un valor de area bajo la curva de al menos aproximadamente 400 ng-h/ml despues de la administracion oral.
[0023] Las realizaciones espedficas en el presente documento proporcionan una composicion farmaceutica para administracion oral que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de 5-azacitidina, que libera la 5-azacitidina sustancialmente en el estomago y alcanza una concentracion plasmatica maxima de al menos aproximadamente 100 ng/ml despues de la administracion oral.
[0024] Las realizaciones espedficas en el presente documento proporcionan una composicion farmaceutica para administracion oral que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de 5-azacitidina, que libera la 5-azacitidina sustancialmente en el estomago y alcanza una concentracion plasmatica maxima de al menos aproximadamente 200 ng/ml despues de la administracion oral.
[0025] Las realizaciones espedficas en el presente documento proporcionan una composicion farmaceutica para administracion oral que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de 5-azacitidina, que libera la 5-azacitidina sustancialmente en el estomago y alcanza un tiempo hasta la concentracion plasmatica maxima, por ejemplo, menos de aproximadamente 6 h, menos de aproximadamente 5 h, menos de aproximadamente 4 h, menos de aproximadamente 3 h, menos de aproximadamente 2,5 h, menos de aproximadamente 2 h, menos de aproximadamente 1,5 h, menos de aproximadamente 1 h, menos de aproximadamente 45 min, o menos de aproximadamente 30 minutos despues de la administracion oral. En realizaciones espedficas, la presencia de alimentos puede afectar (por ejemplo, extender) la exposicion total y/o el tiempo hasta la concentracion plasmatica maxima.
[0026] Las realizaciones espedficas en el presente documento proporcionan una composicion farmaceutica para administracion oral que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de 5-azacitidina, que libera la 5-azacitidina sustancialmente en el estomago y alcanza un tiempo hasta la concentracion plasmatica maxima de menos de aproximadamente 60 minutos despues de la administracion oral.
[0027] Las realizaciones espedficas en el presente documento proporcionan cualquiera de las composiciones mencionadas anteriormente, como formas de dosificacion unitaria unica, comprimidos o capsulas.
[0028] En realizaciones adicionales, el metodo comprende ademas la coadministracion al sujeto que lo necesite, un agente terapeutico adicional seleccionado de cualquier agente terapeutico adicional descrito en el presente documento; la composicion es una composicion de liberacion inmediata; la composicion no tiene un revestimiento enterico; la composicion comprende ademas un potenciador de la permeacion; la composicion comprende ademas el potenciador de la permeacion de succinato de d-alfa-tocoferilo polietilenglicol 1000; la composicion comprende ademas succinato de d-alfa-tocoferilo polietilenglicol 1000 en la formulacion a aproximadamente el 2% en peso con respecto al peso total de la formulacion; el metodo comprende ademas no coadministrar un inhibidor de la citidina desaminasa con el analogo de la citidina; la composicion es una forma de dosificacion unitaria unica; La composicion es una tableta; la composicion es una capsula; la composicion comprende ademas un excipiente seleccionado de cualquier excipiente descrito en el presente documento; la cantidad de 5-azacitidina es de al menos aproximadamente 40 mg; la cantidad de 5-azacitidina es de al menos aproximadamente 400 mg; la cantidad de 5-azacitidina es de al menos aproximadamente 1000 mg; el metodo logra un valor de area bajo la curva de al menos aproximadamente 200 ng-h/ml luego de la administracion oral al sujeto; el metodo logra un valor de area bajo la curva de al menos aproximadamente 400 ng-h/ml luego de la administracion oral al sujeto; el metodo logra una concentracion plasmatica maxima de al menos aproximadamente 100 ng/ml despues de la administracion oral al sujeto; el metodo logra una concentracion plasmatica maxima de al menos aproximadamente 200 ng/ml despues de la administracion oral al sujeto; el metodo alcanza un tiempo hasta la concentracion plasmatica maxima de menos de aproximadamente 90 minutos despues de la administracion oral al sujeto; y/o el metodo alcanza un tiempo hasta la concentracion plasmatica maxima de menos de aproximadamente 60 minutos despues de la administracion oral al sujeto.
[0029] Otras realizaciones en el presente documento proporcionan las composiciones mencionadas anteriormente, que: tienen una cantidad de 5-azacitidina de aproximadamente 40 mg, aproximadamente 400 mg, o aproximadamente 1000 mg; estan preparados para alcanzar un valor de area bajo la curva de al menos aproximadamente 200 ng-h/ml o 400 ng-h/ml despues de la administracion oral; estan preparados para lograr una concentracion maxima de plasma de al menos aproximadamente 100 ng/ml o 200 ng/ml despues de la administracion oral; estan preparados para alcanzar un tiempo hasta la concentracion plasmatica maxima de menos de aproximadamente 60 minutos o 90 minutos despues de su administracion; se preparan en forma de una composicion de liberacion inmediata; se preparan para administracion oral en combinacion con un agente terapeutico adicional seleccionado de cualquier agente terapeutico adicional descrito en este documento; son para tratar el smdrome mielodisplasico o la leucemia mielogena aguda; ademas comprenden un potenciador de permeacion; que comprenden ademas el potenciador de la permeacion succinato de d-alfa-tocoferilo polietilenglicol 1000; son formas de dosificacion unitarias individuales; son comprimidos o capsulas; y/o comprenden ademas un excipiente seleccionado de cualquier excipiente descrito en el presente documento.
[0030] Las realizaciones adicionales proporcionan, entre otros, metodos para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o trastorno proporcionado en el presente documento mediante la administracion de composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento, en las que el tratamiento da como resultado una supervivencia mejorada del sujeto.
V. BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
[0031]
La Figura 1 representa procesos y pasos que se pueden usar para hacer tabletas particulares que comprenden azacitidina para la dosificacion oral; en realizaciones espedficas, uno o mas pasos pueden omitirse opcionalmente.
La Figura 2 representa los perfiles de PK humanos despues de una dosis de 75 mg/m2 SC de azacitidina en los dfas 1 y 7 en un estudio de aumento de dosis multiple (n = 18). El eje X representa el tiempo; el eje Y representa las concentraciones plasmaticas de azacitidina (media DE).
La Figura 3 representa los perfiles de PK humanos despues de la dosificacion de azacitidina con SC (75 mg/m2) y PO (240 mg, 300 mg y 360 mg) en un estudio de aumento de dosis multiple. Los perfiles de PK de plasma azacitidina se comparan entre varias dosis. El eje X representa el tiempo; el eje Y representa las concentraciones plasmaticas de azacitidina (media DE).
La Figura 4 representa los datos de DP de un paciente individual (Sujeto 02008, varon de 80 anos, RAEB-1) recopilados durante un estudio de aumento de dosis multiple. Al paciente se le administro la formulacion de azacitidina n.° 3, 240 mg. Las plaquetas (K/mL), Hgb (g/dL), ANC (K/|j L), y Relative BM Blast (%) se representan en funcion de las fechas de muestreo en el transcurso del estudio.
La Figura 5 representa datos de DP de un paciente individual (Sujeto 02007, varon de 76 anos, CMML) recopilados durante un estudio de aumento de dosis multiple. Al paciente se le administro la formulacion de azacitidina n.° 3, 240 mg. Las plaquetas (K/j L), Hgb (g/dL), An C (K/mL), y Relative BM Blast (%) se representan en funcion de las fechas de muestreo en el transcurso del estudio.
La Figura 6 representa los datos de DP de un paciente individual (sujeto 02004, varon de 61 anos, MDS, MDACC) recopilados durante un estudio de aumento de dosis multiple. Al paciente se le administro azacitidina Formulacion 1, 120 mg. Las plaquetas (K/mL), Hgb (g/dL), ANC (K/mL), y Relative BM Blast (%) se representan en funcion de las fechas de muestreo en el transcurso del estudio.
La Figura 7 representa un diseno de estudio de un estudio CL008 de Evaluacion Clmica Rapida de Aza (RACE). Se muestran las dosis administradas en varios dfas dentro de un ciclo de tratamiento. La dosis se puede administrar 6 d^as, siempre que haya al menos 48 horas entre dosis.
La Figura 8 representa los perfiles de PK de azacitidina humana de un paciente individual (Sujeto 106003, N = 1) despues de SC (124 mg, 75 mg/m2) y PO (180 mg, 360 mg, 1.200 mg, Formulacion 4) dosificacion de azacitidina de una RACE estudio clmico. Se muestran los valores de AUC (0-t) para las dosis de SC y PO.
La Figura 9 representa los perfiles PK humanos de azacitidina de un paciente individual (Sujeto 106004, N = 1) despues de la administracion de SC (120 mg, 75 mg/m2) y PO (180 mg, 360 mg, 1,200 mg, Formulacion 6) de azacitidina de una RACE estudio clmico. Se muestran los valores de AUC (0-~) para las dosis de SC y PO. La Figura 10 representa los perfiles de PK humanos (escala lineal) despues de la SC y la administracion oral de azacitidina en estudios clmicos.
La Figura 11 representa los perfiles de PK humanos (escala semi-logantmica) despues de la SC y la administracion oral de azacitidina en estudios clmicos.
La Figura 12 representa los valores de AUC humanos despues de la dosificacion SC de azacitidina y la dosificacion oral de azacitidina con las Formulaciones # 3, # 4 y # 6 en varios niveles de dosificacion en estudios clmicos (CL005 y CL008).
La Figura 13 representa los valores de la Cmax humana en pacientes despues de la dosificacion SC de azacitidina y la dosificacion oral de azacitidina con las Formulaciones # 3, # 4 y # 6 en diversos niveles de dosificacion en estudios clmicos.
La Figura 14 representa la biodisponibilidad oral relativa en humanos luego de la dosificacion oral de azacitidina con las Formulaciones # 3, # 4 y # 6 en varios niveles de dosificacion.
La Figura 15 representa el porcentaje de exposicion en humanos en relacion con la administracion de SC despues de la dosificacion oral de azacitidina con las Formulaciones # 3, # 4 y # 6 en varios niveles de dosificacion.
La Figura 16 representa los perfiles de concentracion plasmatica humana en funcion del tiempo (escala lineal) despues de la dosificacion oral de azacitidina con las Formulaciones # 3 y # 6 y 180 mg (n = 6).
La Figura 17 representa los perfiles a escala lineal de la concentracion de plasma humano (ng/ml) en funcion del tiempo (hr) despues de la dosificacion oral de azacitidina con las Formulaciones # 3 y # 6 y 360 mg (n = 6). La Figura 18 representa una grafica de valores para ACU (0-inf)(ng * hr/ml) de azacitidina individual ("ind") y media versus dosis de aza-citidina (mg), con lmeas de regresion lineal calculadas para las Formulaciones # 3 y # 6.
La Figura 19 representa una comparacion de la biodisponibilidad oral relativa de la azacitidina (%)(media DE) versus la dosis de azacitidina (mg) despues de la dosificacion con la Formulacion # 3 o # 6.
La Figura 20 representa una comparacion de la exposicion a la azacitidina en comparacion con la dosis SC (media DE) versus la dosis de azacitidina (mg) despues de la administracion oral de la Formulacion # 3 o # 6.
VI. DESCRIPCION DETALLADA
A. Definiciones
[0032] Como se utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, los artmulos indefinidos "a" y "A­ n" y el artmulo definido "the" incluyen tanto el plural como los referentes singulares, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
[0033] El termino "aproximadamente" o "alrededor de" significa un error aceptable para un valor particular determinado por un experto en la tecnica, que depende en parte de como se mide o determina el valor. En ciertas realizaciones, el termino "aproximadamente” o “alrededor de" significa dentro de 1, 2, 3 o 4 desviaciones estandar. En ciertas realizaciones, el termino "aproximadamente” o “alrededor de" significa dentro del 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1%, o 0,05% de un valor o rango dado.
[0034] Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, los terminos "tratar", "tratado" y "tratamiento" se refieren a la erradicacion o mejora de una enfermedad o trastorno, o de uno o mas smtomas asociados con la enfermedad o trastorno. En ciertas realizaciones, los terminos se refieren a minimizar la propagacion o empeoramiento de la enfermedad o trastorno resultante de la administracion de uno o mas agentes profilacticos o terapeuticos a un sujeto con tal enfermedad o trastorno. En algunas realizaciones, los terminos se refieren a la administracion de un compuesto o forma de dosificacion proporcionada en el presente documento, con o sin uno o mas agentes activos adicionales, despues del inicio de los smtomas de la enfermedad en particular.
[0035] Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, los terminos "prevenir", "prevenido" y "prevencion" se refieren a la prevencion de la aparicion, recurrencia o propagacion de una enfermedad o trastorno, o de uno o mas de sus smtomas. En ciertas realizaciones, los terminos se refieren al tratamiento o la administracion de un compuesto o forma de dosificacion proporcionada en el presente documento, con o sin uno o mas agentes activos adicionales, antes del inicio de los smtomas, en particular a sujetos con riesgo de enfermedad o trastornos previstos en el presente documento. Los terminos abarcan la inhibicion o reduccion de un smtoma de la enfermedad en particular. Los sujetos con antecedentes familiares de una enfermedad en particular son candidatos para regfmenes preventivos en ciertas realizaciones. Ademas, los sujetos con antecedentes de smtomas recurrentes tambien son candidatos potenciales para la prevencion. En este sentido, el termino "prevencion" se puede usar indistintamente con el termino "tratamiento profilactico".
[0036] Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, los terminos "manejar", y "gestionar" se refieren a prevenir o retardar la progresion, propagacion o empeoramiento de una enfermedad o trastorno, o de uno o mas smtomas de la misma. A menudo, los efectos beneficiosos que un sujeto deriva de un agente profilactico y/o terapeutico no dan como resultado la cura de la enfermedad o trastorno. En este sentido, el termino "manejo" abarca el tratamiento de un sujeto que ha sufrido una enfermedad en particular en un intento por prevenir o minimizar la recurrencia de la enfermedad.
[0037] Como se usa en el presente documento, la mejora de los smtomas de un trastorno particular mediante la administracion de una composicion farmaceutica particular se refiere a cualquier disminucion, ya sea permanente o temporal, duradera o transitoria, que se pueda atribuir o asociar a la administracion de la composicion.
[0038] Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, los terminos "cantidad terapeuticamente eficaz" y "cantidad efectiva" de un compuesto significan una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapeutico en el tratamiento o manejo de una enfermedad o trastorno, o para retrasar o minimizar uno o mas smtomas asociados con la enfermedad o trastorno. Una "cantidad terapeuticamente efectiva" y "cantidad efectiva" de un compuesto significa una cantidad de agente terapeutico, solo o en combinacion con uno o mas agentes, lo que proporciona un beneficio terapeutico en el tratamiento o manejo de la enfermedad o trastorno. Los terminos "cantidad terapeuticamente eficaz" y "cantidad eficaz" pueden abarcar una cantidad que mejora la terapia general, reduce o evita los smtomas o causas de enfermedad o trastorno, o aumenta la eficacia terapeutica de otro agente terapeutico.
[0039] Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad profilacticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad o trastorno, o prevenir su recurrencia. Una cantidad profilacticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapeutico, solo o en combinacion con uno o mas agentes adicionales, que proporciona un beneficio profilactico en la prevencion de la enfermedad. El termino "cantidad profilacticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis general o aumenta la eficacia profilactica de otro agente profilactico.
[0040] "Tumor", como se usa en el presente documento, se refiere a todo el crecimiento y proliferacion de celulas neoplasicas, ya sean malignas o benignas, y todas las celulas y tejidos precancerosos y cancerosos. "Neoplasico", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier forma de crecimiento celular desregulado o no regulado, ya sea maligno o benigno, que resulta en un crecimiento anormal del tejido. Por lo tanto, "celulas neoplasicas" incluyen celulas malignas y benignas que tienen un crecimiento celular desregulado o no regulado.
[0041] Los terminos "cancer" y "canceroso" se refieren o describen la condicion fisiologica en mairnferos que se caracteriza tfpicamente por un crecimiento celular no regulado. Los ejemplos de cancer incluyen, entre otros, tumores transmitidos por la sangre (p. ej., linfoma, leucemia) y tumores solidos.
[0042] Los terminos "composicion", "formulacion" y "forma de dosificacion", como se usan en este documento, pretenden abarcar las composiciones que comprenden el (los) ingrediente(s) especificado(s) (en las cantidades especificadas, si se indica), asf como cualesquiera otros productos que resultan, directa o indirectamente, de la combinacion del (de los) ingrediente(s) especificado(s) en la(s) cantidad(s) especificada(s). Por "farmaceutico" o "farmaceuticamente aceptable" se entiende que cualesquiera diluyente(s), excipiente(s) o veldculo(s) en la composicion, formulacion o forma de dosificacion son compatibles con el/los otro(s) ingrediente(s) y no son perjudiciales para el destinatario del mismo. A menos que se indique de lo contrario, los terminos "composicion", "formulacion" y "forma de dosificacion" se usan aqrn de manera intercambiable.
[0043] El termino "liberacion inmediata", cuando se usa en el presente documento en referencia a una composicion, formulacion o forma de dosificacion proporcionada en este documento, significa que la composicion, formulacion o forma de dosificacion no comprende un componente (por ejemplo, un recubrimiento) que sirve para retrasar la liberacion espacial y/o temporal de algunas o todas las API de la composicion, formulacion o forma de dosificacion mas alla del estomago despues de la administracion oral. En ciertas realizaciones, una composicion, formulacion o forma de dosificacion de liberacion inmediata es una que libera el API sustancialmente en el estomago despues de la administracion oral. En realizaciones espedficas, una composicion, formulacion o forma de dosificacion de liberacion inmediata es una que no es de liberacion retardada. En realizaciones espedficas, una composicion, formulacion o forma de dosificacion de liberacion inmediata es una que no comprende un recubrimiento enterico.
[0044] El termino "con recubrimiento no enterico", cuando se usa en el presente documento, se refiere a una composicion farmaceutica, formulacion o forma de dosificacion que no comprende un recubrimiento destinado a liberar el (los) ingrediente(s) activo(s) mas alla del estomago (por ejemplo, en el intestino). En ciertas realizaciones, una composicion, formulacion o forma de dosificacion con recubrimiento no enterico esta disenada para liberar el (los) ingrediente(s) activo(s) sustancialmente en el estomago.
[0045] El termino "sustancialmente en el estomago", cuando se usa en este documento en referencia a una composicion, formulacion o forma de dosificacion proporcionada en este documento, significa que al menos aproximadamente el 99%, al menos aproximadamente el 95%, al menos aproximadamente el 90%, en al menos aproximadamente el 85%, al menos aproximadamente el 80%, al menos aproximadamente el 75%, al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 65%, al menos aproximadamente el 60%, al menos aproximadamente el 55%, al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 15% o al menos aproximadamente 10% del analogo de citidina se libera en el estomago. El termino "liberado en el estomago" y los terminos relacionados como se usan en este documento se refieren al proceso por el cual el analogo de citidina se pone a disposicion para su absorcion o transporte a traves de las celulas que recubren el estomago y luego se pone a disposicion del cuerpo.
[0046] El termino "sujeto" se define aqrn para incluir animales tales como mairnferos, incluyendo, pero no limitado a, primates (por ejemplo, humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y animales. similares. En realizaciones espedficas, el sujeto es un humano.
[0047] Los terminos "coadministracion" y "en combinacion con" incluyen la administracion de dos o mas agentes terapeuticos de forma simultanea, concurrente o secuencial, sin lfmites de tiempo espedficos. En una realizacion, los agentes estan presentes en la celula o en el cuerpo del sujeto al mismo tiempo o ejercen su efecto biologico o terapeutico al mismo tiempo. En una realizacion, los agentes terapeuticos estan en la misma composicion o forma de dosificacion unitaria. En otras realizaciones, los agentes terapeuticos estan en composiciones separadas o formas de dosificacion unitaria. En ciertas realizaciones, se puede administrar un primer agente antes (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas)., 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), concomitantemente con (o despues, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas despues) de la administracion de un segundo agente terapeutico.
[0048] El termino "composicion isotopica" se refiere a la cantidad de cada isotopo presente en una posicion atomica dada, y "composicion isotopica natural" se refiere a la composicion o abundancia isotopica natural para una posicion atomica dada. Las posiciones atomicas que contienen su composicion isotopica natural tambien se pueden denominar aqrn como "no enriquecidas". A menos que se designe lo contrario, las posiciones atomicas de los compuestos citados en el presente documento pretenden representar cualquier isotopo estable de ese atomo. Por ejemplo, a menos que se indique lo contrario, cuando una posicion se designa espedficamente como "H" o "hidrogeno", se entiende que la posicion tiene hidrogeno en su composicion isotopica natural.
[0049] El termino "enriquecido isotopicamente" se refiere a una posicion atomica que tiene una composicion isotopica diferente a la composicion isotopica natural de ese atomo. "Enriquecido isotopicamente" tambien puede referirse a un compuesto que contiene al menos una posicion atomica que tiene una composicion isotopica diferente a la composicion isotopica natural de ese atomo. Como se usa en el presente documento, un "isotopologo" es un compuesto enriquecido isotopicamente.
[0050] El termino "enriquecimiento isotopico" se refiere al porcentaje de incorporacion de una cantidad de un isotopo espedfico en una posicion atomica dada en una molecula en lugar de la composicion isotopica natural de ese atomo. Por ejemplo, el enriquecimiento de deuterio del 1% en una posicion dada significa que el 1% de las moleculas en una muestra dada contienen deuterio en la posicion especificada. Debido a que la distribucion natural de deuterio es aproximadamente 0,0156%, el enriquecimiento de deuterio en cualquier posicion en un compuesto sintetizado utilizando materiales de partida no enriquecidos es aproximadamente 0,0156%.
[0051] El termino "factor de enriquecimiento isotopico" se refiere a la relacion entre la composicion isotopica y la composicion isotopica natural de un isotopo espedfico.
[0052] Con respecto a los compuestos proporcionados en este documento, cuando una posicion atomica particular se designa como deuterio o "D", se entiende que la abundancia de deuterio en esa posicion es sustancialmente mayor que la abundancia natural de deuterio, que es aproximadamente 0,015%. Una posicion designada como deuterio tiene tfpicamente un factor de enriquecimiento isotopico mmimo de, en realizaciones particulares, al menos 1.000 (incorporacion de deuterio al 15%), al menos 2.000 (incorporacion de deuterio al 30%), al menos 3.000 (incorporacion de deuterio al 45%), al menos 3.500 (52,5% de incorporacion de deuterio), al menos 4.000 (60% de incorporacion de deuterio), al menos 4.500 (67,5% de incorporacion de deuterio), al menos 5.000 (75% de incorporacion de deuterio), al menos 5.500 (82,5% de incorporacion de deuterio), al menos 6.000 (90% de incorporacion de deuterio), al menos 6.333,3 (95% de incorporacion de deuterio), al menos 6.466,7 (97% de incorporacion de deuterio), al menos 6.600 (99% de incorporacion de deuterio), o al menos 6633,3 (99,5% de incorporacion de deuterio) en cada posicion designada de deuterio.
[0053] El enriquecimiento isotopico y el factor de enriquecimiento isotopico de los compuestos proporcionados en el presente documento pueden determinate usando metodos analfticos convencionales conocidos por los expertos en la tecnica, que incluyen, por ejemplo, espectrometna de masas, espectroscopia de resonancia magnetica nuclear y cristalograffa.
B. Analogos de citidina
1. Vision general
[0054] En este documento se proporcionan formas de dosificacion, formulaciones farmaceuticas y composiciones que comprenden analogos de citidina que liberan el API sustancialmente en el estomago tras la administracion oral. El analogo de citidina es 5-azacitidina. Otros analogos de la citidina son 5-aza-2'-desoxicitidina (decitabina o 5-aza-CdR), 1-p-D-arabinofuranosilcitosina (Citarabina o ara-C); pseudoiso-citidina (psi ICR); 5-fluoro-2'-desoxicitidina (FCdR); 2'-desoxi-2',2'-difluorocitidina (Gemcitabina); 5-aza-2'-desoxi-2',2'-difluorocitidina; 5-aza-2'-desoxi-2'-fluorocitidina; 1-p-D-ribofuranosilo)-2(1H)-pirimidinona (Zebu- larina); 2',3'-didesoxi-5-fluoro-3'-tiacitidina (Emtriva); 2'-ciclocitidina (Ancitabina); 1-p-D-arabinofuranosilo-5-azacitinasina (fazarabina o ara-AC); 6-azacitidina (6-aza-CR); 5,6-dihidro-5-azacitidina (dH-aza-CR); N4-pentiloxi-carbonilo-5'-desoxi-5-fluorocitidina (Capecitabina); N4-octadecilocitarabina; citarabina de acido elafdico; o un compuesto conjugado que comprende un analogo de citidina y un acido graso (por ejemplo, un conjugado de azacitidina y acido graso, que incluye, entre otros, CP-4200 (Clavis Pharma ASA) o un compuesto descrito en el documento WO 2009/042767, como ester del acido aza-C-5'-petroselmico o ester del acido aza-C-5'-petroselafdico).
[0055] Los analogos de citidina descritos aqu incluyen derivados esterificados de analogos de citidina, tales como, por ejemplo, derivados esterificados de 5-azacitidina. Los derivados esterificados son analogos de la citidina que contienen un resto ester (por ejemplo, un grupo acetilo) en una o mas posiciones en la molecula del analogo de la citidina. Los derivados esterificados se pueden preparar por cualquier metodo conocido en la tecnica. En ciertas realizaciones, los derivados esterificados de un analogo de citidina sirven como profarmacos del analogo de citidina, de modo que, por ejemplo, despues de la administracion de un derivado esterificado, el derivado se desacetila in vivo para producir el analogo de citidina. 2',3',5'-triacetilo-5-azacitidina (TAC) posee propiedades ffsico-qmmicas y terapeuticas favorables. Vease, por ejemplo, la Publicacion Internacional N° WO 2008/092127 (Solicitud Internacional N° PCT/US2008/052124); Ziemba, A.J., et al., "Development of Oral Demethylating Agents for the Treatment of Myelodysplastic Syndrome" (Resumen N° 3369), en: Proceedings of the 100th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2009 abril 18-22; Denver, Co. Filadelfia (PA):AACR; 2009.
[0056] Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan sales, cocristales, solvatos (por ejemplo, hidratos), complejos, metabolitos y/u otros derivados de los analogos de citidina proporcionados en el presente documento. Por ejemplo, las realizaciones particulares proporcionan sales, cocristales, solvatos (por ejemplo, hidratos), complejos, metabolitos y/u otros derivados de 5-azacitidina. Ciertas realizaciones proporcionan analogos de citidina que no son sales, cocristales, solvatos (por ejemplo, hidratos) o complejos de los analogos de citidina proporcionados en el presente documento. Por ejemplo, las realizaciones particulares proporcionan 5-azacitidina en una forma no ionizada, no solvatada (por ejemplo, anhidra), no complejada. Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan mezclas de dos o mas analogos de citidina proporcionados en el presente documento.
[0057] Los analogos de citidina proporcionados en el presente documento pueden prepararse utilizando metodos y procedimientos sinteticos a los que se hace referencia en el presente documento o disponibles en la literatura. Por ejemplo, los metodos particulares para sintetizar 5-azacitidina se ensenan, por ejemplo, en la patente de EE.UU. N° 7.038.038 y las referencias que se describen en ellos. 5-La azacitidina tambien esta disponible en Celgene Corporation, Warren, NJ. Otros analogos de citidina proporcionados en el presente documento pueden prepararse utilizando procedimientos sinteticos descritos previamente disponibles para una persona con experiencia ordinaria en la tecnica.
[0058] Los ejemplos de analogos de citidina tienen las estructuras que se proporcionan a continuacion:
Figure imgf000011_0001
2. Analoaos de citidina enriquecidos isotopicamente
[0059] En el presente documento se describen analogos de citidina enriquecidos isotopicamente, profarmacos de los mismos, intermedios sinteticos de los mismos y metabolitos de los mismos. Por ejemplo, 5-azacitidina isotopicamente enriquecida.
[0060] El enriquecimiento isotopico (p. ej., la deuteracion) de productos farmaceuticos para mejorar la farmacocinetica ("PK"), la farmacodinamica ("PD") y los perfiles de toxicidad, se ha demostrado previamente con algunas clases de farmacos. Ver, por ejemplo, Lijinsky et. Al., Food Cosmet. Toxicol., 20:393 (1982); Lijinsky et. al., J. Nat. Cancer Inst., 69:1127 (1982); Mangold et. al., Mutation Res. 308:33 (1994); Gordon et. al., Drug Metab. Dispos., 15:589 (1987); Zello et. al., Metabolism, 43:487 (1994); Gately et. al., J. Nucl. Med., 27:388 (1986); Wade, D., Chem. Biol. Interact. 117:191 (1999).
[0061] Sin estar limitado por ninguna teona particular, el enriquecimiento isotopico de un farmaco puede usarse, por ejemplo, para: (1) reducir o eliminar metabolitos no deseados; (2) aumentar la vida media del farmaco original; (3) disminuir el numero de dosis necesarias para lograr un efecto deseado; (4) disminuir la cantidad de una dosis necesaria para lograr un efecto deseado; (5) aumentar la formacion de metabolitos activos, si se forma alguno; y/o (6) disminuir la produccion de metabolitos deletereos en tejidos espedficos y/o crear un farmaco mas efectivo y/o un farmaco mas seguro para la terapia de combinacion, ya sea que la terapia de combinacion sea intencional o no.
[0062] El reemplazo de un atomo por uno de sus isotopos a menudo puede resultar en un cambio en la velocidad de reaccion de una reaccion qrnmica. Este fenomeno se conoce como el efecto de isotopo cinetico ("KIE"). Por ejemplo, si un enlace C-H se rompe durante un paso que determina la velocidad en una reaccion qrnmica (es decir, el paso con la energfa de estado de transicion mas alta), la sustitucion de un deuterio por ese hidrogeno causara una disminucion en la velocidad de reaccion y el proceso se ralentiza. Este fenomeno se conoce como el efecto isotopo cinetico de deuterio ("DKIE"). Ver, por ejemplo, Foster et al., Adv. Drug Res., Vol. 14, pp. 1-36 (1985); Kushner y otros, Can. J. Physiol. Pharmacol., Vol. 77, pp. 79-88 (1999).
[0063] La magnitud de la DKIE puede expresarse como la relacion entre las velocidades de una reaccion dada en la que se rompe un enlace C-H, y la misma reaccion en la que el deuterio se sustituye por hidrogeno. El DKIE puede variar desde aproximadamente 1 (sin efecto de isotopos) hasta numeros muy grandes, como 50 o mas, lo que significa que la reaccion puede ser cincuenta o mas veces mas lenta cuando el deuterio se sustituye por hidrogeno. Sin estar limitado por una teona particular, los valores altos de DKIE pueden deberse en parte a un fenomeno conocido como tunelizacion, que es una consecuencia del principio de incertidumbre. La tunelizacion se atribuye a la pequena masa de un atomo de hidrogeno, y se produce porque los estados de transicion que involucran un proton a veces se pueden formar en ausencia de la energfa de activacion requerida. Debido a que el deuterio tiene mas masa que el hidrogeno, estadfsticamente tiene una probabilidad mucho menor de sufrir este fenomeno.
[0064] El tritio ("T") es un isotopo radioactivo del hidrogeno, utilizado en investigacion, reactores de fusion, generadores de neutrones y productos radiofarmaceuticos. El tritio es un atomo de hidrogeno que tiene 2 neutrones en el nucleo y tiene un peso atomico cercano a 3. Se produce naturalmente en el ambiente en concentraciones muy bajas, que se encuentran mas comunmente como T2O. El tritio se descompone lentamente (vida media = 12,3 anos) y emite una partfcula beta de baja energfa que no puede penetrar la capa externa de la piel humana. La exposicion interna es el principal peligro asociado con este isotopo, sin embargo, debe ingerirse en grandes cantidades para representar un riesgo significativo para la salud. En comparacion con el deuterio, se debe consumir una menor cantidad de tritio antes de que alcance un nivel peligroso. La sustitucion del hidrogeno por tritio ("T") da como resultado un enlace mas fuerte que el deuterio y proporciona efectos de isotopos numericamente mas grandes.
[0065] De manera similar, la sustitucion de isotopos por otros elementos, que incluyen, entre otros, 13C o 14C para carbono, 33S, 34S o 36S para azufre, 15N para nitrogeno y 17O o 18O para oxfgeno, puede llevar a un efecto de isotopo cinetico analogo.
[0066] El cuerpo animal expresa una variedad de enzimas con el fin de eliminar sustancias extranas, tales como agentes terapeuticos, de su sistema de circulacion. Los ejemplos de dichas enzimas incluyen las enzimas citocromo P450 ("CYP"), esterasas, proteasas, reductasas, deshidrogenasas y monoaminooxidasas, para reaccionar y convertir estas sustancias extranas en intermediarios o metabolitos mas polares para la excrecion renal. Algunas de las reacciones metabolicas mas comunes de los compuestos farmaceuticos involucran la oxidacion de un enlace carbono-hidrogeno (C-H) a un enlace carbono-oxfgeno (C-O) o carbono-carbono (C-C). Los metabolitos resultantes pueden ser estables o inestables en condiciones fisiologicas, y pueden tener perfiles de toxicidad farmacocinetica, farmacodinamica, y aguda y a largo plazo sustancialmente diferentes en relacion con los compuestos originales. Para muchos farmacos, tales oxidaciones son rapidas. Como resultado, estos medicamentos a menudo requieren la administracion de dosis diarias multiples o altas.
[0067] El enriquecimiento isotopico en ciertas posiciones de un compuesto proporcionado en el presente documento puede producir un KIE detectable que afecta los perfiles farmacocineticos, farmacologicos y/o toxicologicos de un compuesto proporcionado en el presente documento en comparacion con un compuesto similar que tiene una composicion isotopica natural. En una realizacion, el enriquecimiento de deuterio se realiza en el sitio de escision del enlace C-H durante el metabolismo.
[0068] Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan analogos de 5-azacitidina enriquecidos con deuterio, en donde uno o mas hidrogenos en la molecula de 5-azacitidina estan enriquecidos isotopicamente con deuterio. En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporcionan compuestos de formula (I):
Figure imgf000012_0001
en el que uno o mas atomos de Y (es decir, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6 e Y7) es/son hidrogeno(s) enriquecido(s) isotopicamente con deuterio, y cualquier atomo(s) de Y restante es/son atomo(s) de hidrogeno no enriquecido(s). En realizaciones particulares, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete del atomo(s) Y indicado(s) esta(n) enriquecido(s) isotopicamente con deuterio, y cualquier atomo Y restante es hidrogeno no enriquecido.
[0069] En ciertas realizaciones, uno o mas atomos Y en el resto ribosa del Compuesto (I) estan enriquecidos con deuterio. Los ejemplos particulares incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos, en los que la etiqueta "D" indica una posicion atomica enriquecida con deuterio, es decir, una muestra que comprende el compuesto dado tiene un enriquecimiento de deuterio en la(s) posicion(es) indicada(s) por encima de la abundancia natural de deuterio:
Figure imgf000013_0001
y 1-7
[0070] En ciertas realizaciones, el atomo de Y en el resto 5-azacitosina del Compuesto (I) esta enriquecido con deuterio. Un ejemplo particular incluye el siguiente compuesto, en el que la etiqueta "D" indica una posicion atomica enriquecida con deuterio, es decir, una muestra que comprende el compuesto dado tiene un enriquecimiento de deuterio en la(s) posicion(s) indicada(s) por encima de la abundancia natural de deuterio:
Figure imgf000014_0001
[0071] En dertas realizaciones, uno o mas atomos de Y en el resto de ribosa y el atomo de Y en el resto de 5-azacitosina del Compuesto (I) estan enriquecidos con deuterio. Los ejemplos particulares incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos, en los que la etiqueta "D" indica una posicion atomica enriquecida con deuterio, es decir, una muestra que comprende el compuesto dado tiene un enriquecimiento de deuterio en la(s) posicion(es) indicada(s) por encima de la abundancia natural de deuterio:
Figure imgf000014_0002
[0072] Se entiende que uno o mas deuterio(s) pueden intercambiarse con hidrogeno en condiciones fisiologicas.
[0073] Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan analogos enriquecidos con carbono 13 de 5-azacitidina, en donde uno o mas carbono(s) en la molecula de 5-azacitidina esta enriquecido isotopicamente con carbono-13. En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporcionan compuestos de formula (II):
Figure imgf000015_0001
en donde uno o mas de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 es/son atomos de carbono isotopicamente enriquecidos con carbono 13, y cualquier atomo restante de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 es atomo de carbono no enriquecido. En realizaciones particulares, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho atomos de carbono (es decir, los atomos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8 estan enriquecidos isotopicos con carbono-13, y cualquier atomo de carbono restante no esta enriquecido.
[0074] En ciertas realizaciones, uno o mas atomos de carbono del resto ribosa del Compuesto (II) estan enriquecidos con carbono-13. Los ejemplos particulares incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos, en los que el asterisco ("*") indica una posicion atomica enriquecida con carbono-13, es decir, una muestra que comprende el compuesto dado tiene un enriquecimiento con carbono-13 en la posicion indicada por encima de la abundancia natural de carbono-13: posicion atomica, es decir, una muestra que comprende el compuesto dado tiene un enriquecimiento de carbono-13 en la(s) posicion(s) indicada(s) por encima de la abundancia natural de carbono-13:
Figure imgf000015_0002
[0075] En ciertas realizaciones, uno o mas atomos de carbono en el resto de ribosa y uno o mas atomos de carbono en el resto de 5-azacitosina del Compuesto (II) estan enriquecidos con carbono-13, es decir, cualquier combinacion de enriquecimiento de carbono-13 para el resto de ribosa y el enriquecimiento de carbono-13 para el resto de azacitosina se incluyen aqrn.
[0076] En ciertas realizaciones, uno o mas hidrogeno(s) esta(n) enriquecido(s) con deuterio(s) y uno o mas carbono(s) esta(n) enriquecido(s) con carbono-13, es decir, cualquier combinacion de enriquecimiento de deuterio y enriquecimiento de carbono de 5-azacitidina se incluye en este documento.
3. Sintesis de analogos de citidina enriquecidos isotopicamente
[0077] Los compuestos descritos en el presente documento pueden sintetizarse usando cualquier metodo conocido por un experto en la tecnica. Por ejemplo, los compuestos particulares descritos en el presente documento se sintetizan utilizando tecnicas estandar de qrnmica organica sintetica conocidas por los expertos en la tecnica. En algunas realizaciones, se emplean procedimientos conocidos para la sintesis de 5-azacitidina, en donde uno o mas de los reactivos, materiales de partida, precursores o intermedios se reemplazan por uno o mas reactivos enriquecidos con isotopos, materiales de partida, precursores o intermedios incluidos, entre otros, uno o mas reactivos enriquecidos con deuterio, materiales de partida, precursores o productos intermedios, y/o uno o mas reactivos enriquecidos con carbono-13, materiales de partida, precursores o productos intermedios. Los reactivos, materiales de partida, precursores o intermedios isotopicamente enriquecidos estan disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante reacciones qmmicas rutinarias conocidas por los expertos en la tecnica. En algunas realizaciones, las rutas se basan en las descritas en la Patente de EE.UU. N° 7.038.038.
[0078] En ciertas realizaciones, un material de partida enriquecido isotopicamente adecuado, tal como una ribosa enriquecida con deuterio, una 5-azacitosina enriquecida con deuterio, una posicion atomica enriquecida con carbono-13, es decir, una muestra que comprende el compuesto dado tiene un enriquecimiento de carbono-13 en la(s) posicion(es) indicada(s) por encima de la abundancia natural de carbono-13:
Figure imgf000016_0001
[0079] En ciertas realizaciones, uno o mas atomos de carbono en el resto de ribosa y uno o mas atomos de carbono en el resto de 5-azacitosina del Compuesto (II) estan enriquecidos con carbono-13, es decir, cualquier combinacion de enriquecimiento de carbono-13 para el resto de ribosa y el enriquecimiento de carbono-13 para el resto de azacitosina se incluyen aqrn.
[0080] En ciertas realizaciones, uno o mas hidrogeno(s) estan enriquecido(s) con deuterio(s) y uno o mas carbono(s) esta(n) enriquecido(s) con el carbono-13, es decir, cualquier combinacion de enriquecimiento de deuterio y enriquecimiento de carbono-13 de 5-azacitidina se incluye en este documento.
3. Sintesis de analogos de citidina enriquecidos isotopicamente
[0081] Los compuestos descritos en el presente documento pueden sintetizarse usando cualquier metodo conocido por un experto en la tecnica. Por ejemplo, los compuestos particulares descritos en el presente documento se sintetizan utilizando tecnicas estandar de qrnmica organica sintetica conocidas por los expertos en la tecnica. En algunas realizaciones, se emplean procedimientos conocidos para la sintesis de 5-azacitidina, en donde uno o mas de los reactivos, materiales de partida, precursores o intermedios se reemplazan por uno o mas reactivos enriquecidos con isotopos, materiales de partida, precursores o intermedios incluidos, entre otros, uno o mas reactivos enriquecidos con deuterio, materiales de partida, precursores o productos intermedios, y/o uno o mas reactivos enriquecidos con carbono-13, materiales de partida, precursores o productos intermedios. Los reactivos, materiales de partida, precursores o intermedios isotopicamente enriquecidos estan disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante reacciones qmmicas rutinarias conocidas por los expertos en la tecnica. En algunas realizaciones, las rutas se basan en las descritas en la Patente de EE.UU. N° 7.038.038, que se incorpora aqrn como referencia en su totalidad.
[0082] En ciertas realizaciones, un material de partida enriquecido isotopicamente adecuado, tal como una ribosa enriquecida con deuterio, una 5-azacitosina enriquecida con deuterio, una ribosa enriquecida con carbono-13, y/o una 5-azacitosina enriquecida con carbono-13, se puede emplear como material de partida en el siguiente esquema general para preparar la 5-azacitidina enriquecida por deuterio y/o carbono-13 correspondiente (ver Esquema 1). Siguiendo los procedimientos de la Patente de EE.UU. N° 7.038.038, la 5-azacitosina se trata con hexametildisilazano (HMDS) para producir una 5-azacitosina sililada. Tetraacetilo-D-ribosa se prepara por reaccion de D-ribosa con acetato de sodio en antndrido acetico, siguiendo los procedimientos de Brown et al., Biochemical Preparations, 1955, 4, 70-76. La 5-azacitosina sililada se acopla a tetraacetilo-D-ribosa en presencia de triflato de TMS, y la 5-azacitidina protegida resultante se trata con metoxido de sodio en metanol para dar 5-azacitidina. Ver la Patente de EE.UU. N° 7.038.038.
Esquema 1
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[0083] En algunas realizaciones, una o mas posiciones de hidrogeno en la porcion de ribosa de 5-azacitidina estan enriquecidas con deuterio. Dichos analogos de 5-azacitidina se pueden preparar siguiendo el Esquema 1 a partir de una ribosa adecuada enriquecida con deuterio, adquirida de una fuente comercial o preparada siguiendo los procedimientos de la literatura. Los ejemplos espedficos de material de partida de ribosa enriquecido con deuterio incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos enumerados en la Tabla 1, que pueden convertirse en los correspondientes analogos de 5-azacitidina enriquecidos con deuterio.
TABLA 1
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[0084] En otras realizaciones, la posicion de hidrogeno en el anillo de 5-azacitosina de 5-azacitidina esta enriquecida con deuterio. Dicho analogo de 5-azacitidina puede prepararse, por ejemplo, a partir de 5-azacitosina deuterada siguiendo el Esquema 1. La 5-azacitosina deuterada puede prepararse, por ejemplo, a partir de reactivos deuterados adecuados como se muestra en el Esquema 2. Vease, por ejemplo, Grundmann et al., Chem. Ber. 1954, 87, 19-24; Piskala et al., En Zorbach y Tipson (eds.) Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, vol. 1, Wiley Interscience, Nueva York, 1968, 107-108; Piskala, recoger. Checo. Chem. Com. 1967, 32, 3966-3976.
Esquema 2
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Condiciones alternativas para la preparacion de 5-azacitosina:
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[0085] En otras realizaciones, tanto la posicion de hidrogeno en el anillo de 5-azacitosina como una o mas posiciones de hidrOgeno en la porciOn de Ribosa de 5-azacitidina estan enriquecidas con deuterio. Dichos analogos de 5-azacitidina pueden prepararse, por ejemplo, siguiendo el Esquema 1, acoplando una materia prima de Ribosa deuterada adecuada con 5-azacitosina deuterada. Por ejemplo, los compuestos I-9, I-10, I-11, I-12, I-13 y I-14 pueden prepararse a partir del material de partida de Ribosa deuterada correspondiente enumerado en la Tabla 1, y 5-azacitosina deuterada preparada de acuerdo con al esquema 2.
[0086] En algunas realizaciones, uno o mas atomos de carbono en la porciOn de Ribosa de 5-azacitidina estan enriquecidos con carbono-13. Dichos analogos de 5-azacitidina se pueden preparar siguiendo el Esquema 1 a partir de una Ribosa enriquecida en carbono-13 adecuada, adquirida de una fuente comercial o preparada siguiendo los procedimientos de la literatura. Los ejemplos espedficos de material de partida de Ribosa enriquecido con carbono-13 incluyen, entre otros, los siguientes compuestos enumerados en la Tabla 2, que pueden convertirse en los correspondientes analogos de 5-azacitidina enriquecidos en carbono-13. (El asterisco "*" indica una posiciOn atOmica enriquecida con carbono-13)
TABLA 2
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(Continuado)
Figure imgf000020_0002
[0087] En otras realizaciones, uno o mas atomos de carbono en los analogos de 5-azacitidina pueden prepararse a partir de 5-azacitosina enriquecida en carbono-13 siguiendo el Esquema 1. Los intermedios de 5-azacitosina enriquecidos en carbono-13 pueden prepararse a partir de reactivos enriquecidos en carbono-13 adecuados como se muestra en el Esquema 3. Ver, por ejemplo, Grundmann. et al., Chem. Ber. 1954, 87, 19-24; Piskala et al., en Zorbach y Tipson (eds.) Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, vol. 1, Wiley Interscience, Nueva York, 1968, 107-108; Piskala, Collect. Czech. Chem. Comm. 1967, 32, 3966-3976.
Esquema 3
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[0088] En otras realizaciones, una o mas posiciones de carbono en el anillo de 5-azacitosina y una o mas posiciones de carbono en la porcion de ribosa de 5-azacitidina estan enriquecidas con carbono-13. Dichos analogos de 5-azacitidina pueden prepararse siguiendo el Esquema 1, acoplando una materia prima de ribosa enriquecida en carbono-13 adecuada con una 5-azazitosina enriquecida en carbono-13 adecuada. Por ejemplo, los compuestos pueden prepararse a partir de un material de partida de ribosa enriquecido con carbono-13 enumerado en la Tabla 2, y la 5-azacitosina enriquecida con carbono-13 preparada de acuerdo con el Esquema 3.
[0089] Las rutas y los metodos descritos anteriormente pueden modificarse para proporcionar un isotopolougue de 5-azacitidina que tiene tanto el enriquecimiento de deuterio como el enriquecimiento de carbono-13.
C. Formulaciones farmaceuticas
1. Informacion general
[0090] Las realizaciones en el presente documento abarcan formulaciones farmaceuticas y composiciones que comprenden uno o mas analogos de citidina, por ejemplo, 5-azacitidina, y opcionalmente un potenciador de la permeacion, en donde las formulaciones y composiciones se preparan para administracion oral. En una realizacion particular, las formulaciones y composiciones se preparan para la liberacion del analogo de citidina sustancialmente en el estomago. Las realizaciones particulares se refieren al uso de uno o mas analogos de citidina, por ejemplo, 5-azacitidina, para la preparacion de formulaciones farmaceuticas y composiciones para tratar indicaciones medicas particulares, como se proporciona en el presente documento. Las formulaciones y composiciones farmaceuticas que comprenden analogos de citidina proporcionadas en el presente documento estan destinadas a la administracion oral del analogo de citidina en sujetos que lo necesitan. Los formatos de administracion oral incluyen, pero no se limitan a, comprimidos, capsulas, soluciones, suspensiones y jarabes, y tambien pueden comprender una pluralidad de granulos, perlas, polvos o granulos que pueden o no estar encapsulados. Dichos formatos tambien pueden denominarse en el presente documento como el "nucleo del farmaco" que contiene el analogo de citidina.
[0091] Las realizaciones particulares en el presente documento proporcionan formas de dosificacion oral solidas que son comprimidos o capsulas. En ciertas realizaciones, la formulacion es una tableta que comprende un analogo de citidina.
En ciertas realizaciones, la formulacion es una capsula que comprende un analogo de citidina. En ciertas realizaciones, las tabletas o capsulas proporcionadas en el presente documento comprenden opcionalmente uno o mas excipientes, tales como, por ejemplo, agentes deslizantes, diluyentes, lubricantes, colorantes, desintegrantes, agentes de granulacion, agentes aglutinantes, polfmeros y agentes de recubrimiento. En ciertas realizaciones, la formulacion es una tableta de liberacion inmediata.
En ciertas realizaciones, la formulacion es una capsula de gelatina dura. En ciertas realizaciones, la formulacion es una capsula de gelatina blanda. En ciertas realizaciones, la capsula es una capsula de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). En ciertas realizaciones, la formulacion es una capsula de liberacion inmediata. En ciertas realizaciones, la formulacion es una capsula de liberacion que libera el API, por ejemplo, sustancialmente en el estomago. En ciertas realizaciones, la formulacion es una tableta que se desintegra rapidamente y se disuelve sustancialmente en la boca despues de la administracion.
2. Rendimiento de ciertas formas de dosificacion proporcionadas aqui
[0092] En ciertas realizaciones, las formulaciones que comprenden 5-azacitidina, efectuan una liberacion inmediata de la API tras la administracion oral. En realizaciones particulares, las formulaciones que comprenden los analogos de citidina, 5-azacitidina, comprenden una cantidad terapeuticamente o profilacticamente eficaz del analogo de citidina (y, opcionalmente, uno o mas excipientes) y efectuan una liberacion inmediata del API tras la administracion oral.
[0093] En ciertas realizaciones, las formulaciones que comprenden los analogos de citidina, 5-azacitidina, liberan el API sustancialmente en el estomago tras la administracion oral. Las formulaciones efectuan una liberacion inmediata del analogo de citidina tras la administracion oral.
[0094] Los metodos por los cuales los expertos en la materia pueden evaluar donde se libera un farmaco en el tracto gastrointestinal de un sujeto son conocidos en la tecnica, e incluyen, por ejemplo, estudios escintigraficos, ensayando en un medio bio-relevante que simula el fluido en porciones del tracto gastrointestinal, entre otros metodos.
[0095] Las realizaciones particulares en el presente documento proporcionan formulaciones farmaceuticas (por ejemplo, formulaciones orales de liberacion inmediata y/o formulaciones que liberan el API sustancialmente en el estomago) que comprenden un analogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) que logra una exposicion particular en el sujeto al cual la formulacion se administra por via oral, en comparacion con una dosis SC del mismo analogo de citidina. Las realizaciones particulares proporcionan formulaciones orales que logran una exposicion de al menos aproximadamente el 5%, al menos aproximadamente el 10%, al menos aproximadamente el 15%, al menos aproximadamente el 20%, al menos aproximadamente el 25%, al menos aproximadamente el 30%, al menos aproximadamente el 35% %, al menos aproximadamente el 40%, al menos aproximadamente el 45%, al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente el 55%, al menos aproximadamente el 60%, al menos aproximadamente el 65%, al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 75%, al menos aproximadamente el 80%, al menos aproximadamente el 85%, al menos aproximadamente el 90%, al menos aproximadamente el 95%, o aproximadamente el 100%, en comparacion con una dosis de SC.
[0096] En ciertas realizaciones, la formulacion (por ejemplo, formulacion oral de liberacion inmediata y/o formulacion que libera el API sustancialmente en el estomago) que comprende el analogo de la citidina, tal como, por ejemplo, 5-azacitidina, rinde un cierto porcentaje de analogo de citidina en la formulacion sistemicamente biodisponible tras la administracion oral. En ciertas realizaciones, despues de que se administra por via oral al sujeto la formulacion, el analogo de citidina en la formulacion se absorbe sustancialmente en el estomago y queda disponible para el cuerpo a traves de la exposicion sistemica. En realizaciones particulares, la biodisponibilidad oral de una formulacion que comprende un analogo de citidina proporcionado en este documento es, por ejemplo, mayor que aproximadamente 1%, mayor que aproximadamente 5%, mayor que aproximadamente 10%, mayor que aproximadamente 15%, mayor que aproximadamente 20%, mayor que aproximadamente 25%, mayor que aproximadamente 30%, mayor que aproximadamente 35%, mayor que aproximadamente 40%, mayor que aproximadamente 45%, mayor que aproximadamente 50%, mayor que aproximadamente 55%, mayor que aproximadamente 60%, mayor que aproximadamente el 65%, mayor que aproximadamente el 70%, mayor que aproximadamente el 75%, mayor que aproximadamente el 80%, mayor que aproximadamente el 85%, mayor que aproximadamente el 90%, mayor que aproximadamente el 95%, o aproximadamente el 100%, de la cantidad total del analogo de citidina en la formulacion.
[0097] Los metodos por los cuales los expertos en la tecnica pueden evaluar la biodisponibilidad oral de una formulacion de farmaco en un sujeto son conocidos en la tecnica. Dichos metodos incluyen, por ejemplo, comparar ciertos parametros relacionados con la dosificacion, tales como, pero no limitado a, la concentracion plasmatica maxima ("Cmax"), el tiempo hasta la concentracion plasmatica maxima ("Tmax"), o determinaciones del area debajo de la curva ("AuC").
[0098] Las realizaciones particulares en el presente documento proporcionan formulaciones farmaceuticas (por ejemplo, formulaciones orales de liberacion inmediata y/o formulaciones que liberan el API sustancialmente en el estomago) que comprenden un analogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) que alcanza un valor de AUC particular (por ejemplo, AUC). (0-t) o AUC (0-~)) en el sujeto (por ejemplo, humano) al que se administra por via oral la formulacion. Realizaciones particulares proporcionan formulaciones orales que alcanzan un valor de AUC de al menos aproximadamente 25 ng-h/mL, al menos aproximadamente 50 ng-h/mL, al menos aproximadamente 75 ngh/mL, al menos aproximadamente 100 ng-h/mL, al menos aproximadamente 150 ng-h/mL, al menos aproximadamente 200 ng-h/mL, al menos aproximadamente 250 ng-h/mL, al menos aproximadamente 300 ng-h/mL, al menos aproximadamente 350 ng-h/mL, al menos aproximadamente 400 ng-h/mL, al menos aproximadamente 450 ng-h/mL, al menos aproximadamente 500 ng-h/mL, al menos aproximadamente 550 ng-h/mL, al menos aproximadamente 600 ng-h/mL, al menos aproximadamente 650 ng-h/mL, al menos aproximadamente 700 ng-h/mL, al menos aproximadamente 750 ng-h/mL, al menos aproximadamente 800 ng-h/mL, al menos aproximadamente 850 ng-h/mL, al menos aproximadamente 900 ng-h/mL, al menos aproximadamente 950 ng-h/mL, al menos aproximadamente 1000 ng-h/mL, al menos aproximadamente 1100 ng-h/mL, al menos aproximadamente 1200 ngh/mL, al menos aproximadamente 1300 ng-h/mL, al menos aproximadamente 1400 ng-h/mL, al menos aproximadamente 1500 ng-h/mL, al menos aproximadamente 1600 ng-h/mL, al menos aproximadamente 1700 ngh/mL, al menos aproximadamente 1800 ng-h/ml, al menos aproximadamente 1900 ng-h/ml, al menos aproximadamente 2000 ng-h/mL, al menos aproximadamente 2250 ng-h/mL, o al menos aproximadamente 2500 ngh/mL.
[0099] En realizaciones particulares, la determinacion de AUC se obtiene a partir de un perfil farmacocinetico de concentracion en el tiempo obtenido a partir de muestras de sangre de animales o voluntarios humanos despues de la dosificacion. Las realizaciones particulares en el presente documento proporcionan formulaciones farmaceuticas (por ejemplo, formulaciones orales de liberacion inmediata y/o formulaciones que liberan el API sustancialmente en el estomago) que comprenden un analogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) que alcanza una concentracion plasmatica maxima particular ("Cmax”) en el sujeto al que se administra por via oral la formulacion. Las realizaciones particulares proporcionan formulaciones orales que logran una Cmax del analogo de citidina de al menos aproximadamente 25 ng/ml, al menos aproximadamente 50 ng/ml, al menos aproximadamente 75 ng/ml, al menos aproximadamente 100 ng/ml, al menos aproximadamente 150 ng/ml ng/ml, al menos aproximadamente 200 ng/ml, al menos aproximadamente 250 ng/ml, al menos aproximadamente 300 ng/ml, al menos aproximadamente 350 ng/ml, al menos aproximadamente 400 ng/ml, al menos aproximadamente 450 ng/ml, al menos aproximadamente 500 ng/ml, al menos aproximadamente 550 ng/ml, al menos aproximadamente 600 ng/ml, al menos aproximadamente 650 ng/ml, al menos aproximadamente 700 ng/ml, al menos aproximadamente 750 ng/ml, al menos aproximadamente 800 ng/ml, al menos aproximadamente 850 ng/ml, al menos aproximadamente 900 ng/ml, al menos aproximadamente 950 ng/ml, al menos aproximadamente 1000 ng/ml, al menos aproximadamente 1100 ng/ml, al menos aproximadamente 1200 ng/ml, al menos aproximadamente 1300 ng/ml, al menos aproximadamente 1400 ng/ml, al menos aproximadamente 1500 ng/ml, al menos aproximadamente 1600 ng/ml, a al menos aproximadamente 1700 ng/ml, al menos aproximadamente 1800 ng/ml, al menos aproximadamente 1900 ng/ml, al menos aproximadamente 2000 ng/ml, al menos aproximadamente 2250 ng/ml, o al menos aproximadamente 2500 ng/ml.
[0100] Las realizaciones particulares en el presente documento proporcionan formulaciones farmaceuticas (por ejemplo, formulaciones orales de liberacion inmediata y/o formulaciones que liberan el API sustancialmente en el estomago) que comprenden un analogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) que alcanza un tiempo particular hasta la concentracion plasmatica maxima ("Tmax") en el sujeto al que se administra por via oral la formulacion. Realizaciones particulares proporcionan formulaciones orales que logran una Tmax del analogo de citidina de menos de aproximadamente 10 minutos, menos de aproximadamente 15 minutos, menos de aproximadamente 20 minutos, menos de aproximadamente 25 minutos, menos de aproximadamente 30 minutos, menos de aproximadamente 35 minutos, menos de aproximadamente 40 minutos, menos de aproximadamente 45 minutos, menos de aproximadamente 50 minutos, menos de aproximadamente 55 minutos, menos de aproximadamente 60 minutos, menos de aproximadamente 65 minutos, menos de aproximadamente 70 min, menos de aproximadamente 75 min, menos de aproximadamente 80 min, menos de aproximadamente 85 min, menos de aproximadamente 90 min, menos de aproximadamente 95 min, menos de aproximadamente 100 min, menos de aproximadamente 105 min, menos de aproximadamente 110 min, menos de aproximadamente 115 min, menos de aproximadamente 120 min, menos de aproximadamente 130 min, menos de aproximadamente 140 min, menos de aproximadamente 150 min, menos de aproximadamente 160 min, menos de aproximadamente 170 min, menos de aproximadamente 180 min, menos de aproximadamente 190 min, menos de aproximadamente 200 min, menos de aproximadamente 210 min, menos de aproximadamente 220 min, menos de aproximadamente 230 min, o menos de unos 240 min. En realizaciones particulares, el valor Tmax se mide a partir del momento en que se administra por via oral la formulacion.
3. Diseno de ciertas formas de dosificacion proporcionadas aqui
[0101] En este documento se proporcionan formas de dosificacion disenadas para maximizar la absorcion y/o la administracion eficaz de ciertos analogos de citidina, por ejemplo, 5-azacitidina, durante la administracion oral, por ejemplo, para liberar sustancialmente en el estomago. Por consiguiente, ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan una forma de dosificacion oral solida de un analogo de citidina, tal como, por ejemplo, 5-azacitidina, usando excipientes farmaceuticos disenados para la liberacion inmediata de la API tras la administracion oral, por ejemplo, sustancialmente en el estomago. Las formulaciones particulares de liberacion inmediata comprenden una cantidad espedfica de un analogo de citidina y opcionalmente uno o mas excipientes. En ciertas realizaciones, la formulacion puede ser una tableta de liberacion inmediata o una capsula de liberacion inmediata (tal como, por ejemplo, una capsula de HPMC).
[0102] En el presente documento se proporcionan metodos para preparar las formulaciones proporcionadas en el presente documento que comprenden los analogos de citidina proporcionados en el presente documento (por ejemplo, formulaciones orales de liberacion inmediata y/o formulaciones que liberan el API sustancialmente en el estomago). En realizaciones particulares, las formulaciones proporcionadas en el presente documento pueden prepararse usando metodos convencionales conocidos por los expertos en el campo de la formulacion farmaceutica, como se describe, por ejemplo, en libros de texto pertinentes. Ver, por ejemplo, REMINGTON, THE SCIENCE AND PRACTICE OF FARMACY, 20a Edicion, Lippincott Williams & Wilkins, (2000); ANSEL et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS, 7a edicion, Lippincott Williams & Wilkins, (1999); GIBSON, PHARMACEUTICAL PREFORMULATION AND FORMULATION, CRC Press (2001).
[0103] En realizaciones particulares, las formulaciones proporcionadas en el presente documento (por ejemplo, formulaciones orales de liberacion inmediata, formulaciones que liberan el API sustancialmente en el estomago, o formulaciones que se desintegran rapidamente y que se disuelven sustancialmente en la boca) comprenden un analogo de citidina, como, por ejemplo, 5-azacitidina, en una cantidad espedfica. En realizaciones particulares, la cantidad espedfica del analogo de citidina en la formulacion es, por ejemplo, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 220 mg, al menos aproximadamente 240 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 340 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 380 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 420 mg, aproximadamente 440 mg, aproximadamente 460 mg, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 2100 mg, aproximadamente 2200 mg, aproximadamente 2300 mg, aproximadamente 2400 mg, aproximadamente 2500 mg, aproximadamente 3000 mg, aproximadamente 4000 mg o aproximadamente 5000 mg. En realizaciones particulares, la cantidad espedfica del analogo de citidina en la formulacion es, por ejemplo, al menos aproximadamente 10 mg, al menos aproximadamente 20 mg, al menos aproximadamente 40 mg, al menos aproximadamente 60 mg, al menos aproximadamente 80 mg, al menos aproximadamente 100 mg, al menos aproximadamente 120 mg, al menos aproximadamente 140 mg, al menos aproximadamente 160 mg, al menos aproximadamente 180 mg, al menos aproximadamente 200 mg, al menos aproximadamente 220 mg, al menos aproximadamente 240 mg, al menos aproximadamente 260 mg mg, al menos aproximadamente 280 mg, al menos aproximadamente 300 mg, al menos aproximadamente 320 mg, al menos aproximadamente 340 mg, al menos aproximadamente 360 mg, al menos aproximadamente 380 mg, al menos aproximadamente 400 mg, al menos aproximadamente 420 mg, al menos aproximadamente 440 mg, al menos aproximadamente 460 mg, al menos aproximadamente 480 mg, al menos aproximadamente 500 mg, al menos aproximadamente 600 mg, al menos aproximadamente 700 mg, al menos aproximadamente 800 mg, al menos aproximadamente 900 mg, al menos aproximadamente 1000 mg, al menos aproximadamente 1100 mg, al menos aproximadamente 1200 mg, al menos aproximadamente 1300 mg, al menos aproximadamente 1400 mg, al menos aproximadamente 1500 mg, al menos aproximadamente 1600 mg, al menos aproximadamente 1700 mg, al menos aproximadamente 1800 mg, en al menos aproximadamente 1900 mg, al menos aproximadamente 2000 mg, al menos aproximadamente 2100 mg, al menos aproximadamente 2200 mg, al menos aproximadamente 2300 mg, al menos aproximadamente 2400 mg, al menos aproximadamente 2500 mg, al menos aproximadamente 3000 mg, al menos aproximadamente 4000 mg, o al menos unos 5000 mg.
[0104] En ciertas realizaciones, la formulacion es una tableta, en donde la tableta se fabrica usando procesos y equipos de procesamiento de tabletas estandar reconocidos en la tecnica. En ciertas realizaciones, el metodo para formar los comprimidos es la compresion directa de una composicion en polvo, cristalina y/o granular que comprende el analogo de citidina, solo o en combinacion con uno o mas excipientes, como, por ejemplo, vehftculos, aditivos, poftmeros, o similar. En ciertas realizaciones, como una alternativa a la compresion directa, las tabletas pueden prepararse usando granulacion humeda o procesos de granulacion en seco. En ciertas realizaciones, las tabletas se moldean en lugar de comprimirse, comenzando con un material humedo o de otro modo tratable. En ciertas realizaciones, se utilizan tecnicas de compresion y granulacion.
[0105] En ciertas realizaciones, la formulacion es una capsula, en donde las capsulas se pueden fabricar usando procedimientos y equipos estandar de procesamiento de capsulas reconocidos en la tecnica. En ciertas realizaciones, pueden prepararse capsulas de gelatina blanda en las que las capsulas contienen una mezcla del analogo de citidina y aceite vegetal o no acuoso, materiales miscibles en agua tales como, por ejemplo, polietilenglicol y similares. En ciertas realizaciones, pueden prepararse capsulas de gelatina dura que contienen granulos del analogo de citidina en combinacion con un vehftculo pulverulento solido, tal como, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidon de patata, almidon de mafz, amilopectina, derivados de celulosa o gelatina. En ciertas realizaciones, se puede preparar una cubierta de capsula de gelatina dura a partir de una composicion de capsula que comprende gelatina y una pequena cantidad de plastificante tal como glicerol. En ciertas realizaciones, como alternativa a la gelatina, la cubierta de la capsula puede estar hecha de un material de carbohidrato. En ciertas realizaciones, la composicion de la capsula puede incluir adicionalmente poftmeros, colorantes, aromatizantes y opacificantes segun se requiera. En ciertas realizaciones, la capsula comprende HPMC.
[0106] En ciertas realizaciones, la formulacion del analogo de citidina, tal como, por ejemplo, 5-azacitidina, se prepara utilizando disolventes acuosos sin causar una degradacion hidrofttica significativa del analogo de citidina. En realizaciones particulares, la formulacion del analogo de citidina, tal como, por ejemplo, 5-azacitidina, es una tableta que contiene un recubrimiento aplicado al nucleo del farmaco usando solventes acuosos sin causar una degradacion hidrolftica significativa del analogo de citidina en la formulacion. En ciertas realizaciones, se emplea agua como disolvente para recubrir el nucleo del farmaco. En ciertas realizaciones, la forma de dosificacion oral del analogo de citidina es una tableta que contiene una capa de peftcula aplicada al nucleo del farmaco usando solventes acuosos. En realizaciones particulares, el agua se emplea como disolvente para el revestimiento de peftcula. En realizaciones particulares, el comprimido que contiene el analogo de citidina esta recubierto con peftcula utilizando disolventes acuosos sin que se produzca la degradacion de la composicion farmaceutica. En realizaciones particulares, se usa agua como el disolvente de revestimiento de peftcula sin afectar la degradacion de la composicion farmaceutica. En ciertas realizaciones, una forma de dosificacion oral que comprende 5-azacitidina y un revestimiento de peftcula acuoso efectua la liberacion inmediata del farmaco en el suministro oral. En ciertas realizaciones, la forma de dosificacion oral que comprende 5-azacitidina y un revestimiento de peftcula acuoso efectua una liberacion controlada del farmaco en el tracto gastrointestinal superior, por ejemplo, el estomago, durante la administracion oral. En realizaciones particulares, una tableta con un recubrimiento de peftcula de base acuosa comprende 5-azacitidina como API.
[0107] En ciertas realizaciones, la formulacion farmaceutica proporcionada en este documento es una tableta comprimida que comprende un analogo de citidina. Ademas del analogo de citidina, la tableta comprende opcionalmente uno o mas excipientes, que incluyen (a) diluyentes o rellenos, que pueden agregar el volumen necesario a una formulacion para preparar tabletas del tamano deseado; (b) aglutinantes o adhesivos, que pueden promover la adhesion de las partfculas de la formulacion, permitiendo que se prepare una granulacion y manteniendo la integridad de la tableta final; (c) desintegrantes o agentes desintegrantes, que, despues de la administracion, pueden promover la descomposicion de los comprimidos en partfculas mas pequenas para mejorar la disponibilidad del farmaco; (d) antiadherentes, deslizantes, lubricantes o agentes lubricantes, que pueden mejorar el flujo del material de la tableta a las pastillas de la tableta, minimizar el desgaste de los punzones y las matrices, evitar la adherencia del material de relleno a los punzones y matrices, y producir tabletas tener un brillo y (e) adjuntos miscelaneos tales como colorantes y saborizantes. Despues de la compresion, las tabletas proporcionadas en este documento pueden recubrirse con diversos materiales como se describe en este documento.
[0108] En dertas realizaciones, la formulacion farmaceutica proporcionada en este documento es una tableta comprimida multiple de un analogo de citidina. Se preparan multiples comprimidos sometiendo el material de relleno a mas de una sola compresion. El resultado puede ser una tableta de multiples capas o una tableta dentro de una tableta, siendo la tableta interna el nucleo que comprende un analogo de citidina y opcionalmente uno o mas excipientes, y la porcion exterior es la cubierta, en donde la cubierta comprende uno o mas excipientes, y puede o no contener el analogo de citidina. Los comprimidos en capas pueden prepararse mediante la compresion inicial de una porcion de material de relleno en un troquel, seguido de material de relleno adicional y compresion para formar comprimidos de dos o tres capas, dependiendo del numero de rellenos separados. Cada capa puede contener un agente terapeutico diferente, separado unos de otros por razones de incompatibilidad qmmica o ffsica, o el mismo agente terapeutico para la liberacion gradual del farmaco, o simplemente por la apariencia unica de la tableta de multiples capas. Cada porcion de relleno puede tener un color diferente para preparar una tableta de aspecto distintivo. En la preparacion de tabletas que tienen una tableta comprimida como nucleo interno, se pueden usar maquinas especiales para colocar la tableta preformada con precision dentro de la matriz para la posterior compresion del material de relleno circundante.
[0109] En ciertas realizaciones, la tableta comprimida de un analogo de citidina puede recubrirse con una capa de azucar coloreada o incolora. El recubrimiento puede ser soluble en agua y disolverse rapidamente despues de la ingestion oral. El recubrimiento de azucar puede servir para proteger el farmaco del entorno y proporcionar una barrera a un sabor u olor desagradable. El recubrimiento de azucar tambien puede mejorar el aspecto de la tableta comprimida y permitir la impresion de informacion de identificacion del fabricante. En ciertas realizaciones, los comprimidos recubiertos de azucar pueden ser un 50% mas grandes y mas pesados que los comprimidos no recubiertos originales. El recubrimiento de azucar de las tabletas se puede dividir en los siguientes pasos opcionales: (1) impermeabilizacion y sellado (si es necesario); (2) sub-recubrimiento; (3) alisado y redondeo final; (4) acabado y coloracion (si se desea); (5) impresion (si es necesario); y (6) pulido.
[0110] En ciertas realizaciones, la tableta comprimida de un analogo de citidina puede estar recubierta con pelfcula. Las tabletas recubiertas con pelfcula pueden ser tabletas comprimidas recubiertas con una capa delgada de un polfmero capaz de formar una pelfcula similar a la piel sobre la tableta. La pelfcula suele ser de color y tiene la ventaja de ser mas duradera, menos voluminosa y requiere menos tiempo de aplicacion. Por su composicion, el recubrimiento puede estar disenado para romperse y exponer la tableta del nucleo en la ubicacion deseada dentro del tracto gastrointestinal. El proceso de recubrimiento con pelfcula, que coloca un recubrimiento delgado a prueba de piel de un material similar a plastico sobre la tableta comprimida, puede producir tabletas recubiertas que tienen esencialmente el mismo peso, forma y tamano que la tableta comprimida originalmente. El recubrimiento de pelfcula puede ser coloreado para hacer las tabletas atractivas y distintivas. Las soluciones de recubrimiento de pelfcula pueden ser no acuosas o acuosas. En realizaciones particulares, las soluciones no acuosas pueden contener opcionalmente uno o mas de los siguientes tipos de materiales para proporcionar el recubrimiento deseado a las tabletas:(1) un formador de pelfcula capaz de producir pelfculas suaves y delgadas reproducibles en condiciones de recubrimiento convencionales y aplicables a una variedad de formas de tabletas, tales como, por ejemplo, ftalato de acetato de celulosa; (2) una sustancia de aleacion que proporciona solubilidad en agua o permeabilidad a la pelfcula para asegurar la penetracion de fluidos corporales y la disponibilidad terapeutica del medicamento, como por ejemplo, polietilenglicol; (3) un plastificante para producir flexibilidad y elasticidad del recubrimiento y asf proporcionar durabilidad, como por ejemplo, aceite de ricino; (4) un surfactante para mejorar la capacidad de propagacion de la pelfcula durante la aplicacion, tal como, por ejemplo, derivados de polioxietileno sorbitan; (5) opacantes y colorantes para hacer que el aspecto de los comprimidos recubiertos sea atractivo y distintivo, como, por ejemplo, el dioxido de titanio como opacante, y los tintes FD&C o D&C como colorante; (6) edulcorantes, sabores o aromas para mejorar la aceptabilidad de la tableta para el sujeto, como, por ejemplo, la sacarina como edulcorante y la vainillina como sabores y aromas; (7) un brillo para proporcionar un brillo a las tabletas sin una operacion de pulido por separado, como, por ejemplo, cera de abejas; y (8) un disolvente volatil para permitir la propagacion de los otros componentes sobre las tabletas, mientras que permite una rapida evaporacion para permitir una operacion efectiva pero rapida, como, por ejemplo, una mezcla de alcohol-acetona. En ciertas realizaciones, una formulacion acuosa de recubrimiento de pelfcula puede contener uno o mas de los siguientes: (1) polfmero formador de pelfcula, como, por ejemplo, polfmeros de celulosa eter como hidroxipropilo metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y metilo-celulosa; (2) plastificante, tal como, por ejemplo, glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, ftalato de dietilo y subacetato de dibutilo; (3) colorante y opacificante, tales como, por ejemplo, lagos FD&C o D&C y pigmentos de oxido de hierro; o (4) vehuculo, como, por ejemplo, agua.
[0111] En ciertas realizaciones, la tableta comprimida de un analogo de citidina puede estar recubierta por compresion. El material de recubrimiento, en forma de granulacion o polvo, puede comprimirse en un nucleo de tableta de medicamento con una prensa especial para tabletas.
[0112] En ciertas realizaciones, la formulacion farmaceutica es una tableta recubierta de gelatina de un analogo de citidina. Una tableta recubierta de gelatina es una tableta comprimida en forma de capsula que permite que el producto recubierto sea mas pequeno que una capsula rellena con una cantidad equivalente de polvo. El recubrimiento de gelatina facilita la deglucion y, en comparacion con las capsulas no selladas, los comprimidos recubiertos de gelatina pueden ser mas evidentes de manipulacion.
[0113] En ciertas realizaciones, la formulacion farmaceutica puede ser una tableta sublingual de un analogo de citidina. La tableta sublingual esta destinada a disolverse debajo de la lengua para su absorcion a traves de la mucosa oral. La tableta sublingual puede disolverse rapidamente y proporcionar una rapida liberacion del medicamento.
[0114] En ciertas realizaciones, la formulacion farmaceutica es una tableta de liberacion inmediata de un analogo de citidina. En ciertas realizaciones, la tableta de liberacion inmediata esta disenada, por ejemplo, para desintegrarse y liberar la API sin ninguna caractenstica especial de control de velocidad, como recubrimientos especiales y otras tecnicas. En ciertas realizaciones, la formulacion es una tableta de rapida desintegracion que, por ejemplo, se disuelve sustancialmente en la boca despues de la administracion. En ciertas realizaciones, la formulacion farmaceutica es una tableta de liberacion prolongada de un analogo de citidina. En ciertas realizaciones, la tableta de liberacion prolongada esta disenada, por ejemplo, para liberar la API durante un penodo de tiempo prolongado y sustancialmente en el estomago.
[0115] En ciertas realizaciones, los comprimidos se pueden preparar por granulacion humeda. La granulacion humeda es un metodo ampliamente empleado para la produccion de tabletas comprimidas y, en realizaciones particulares, requiere uno o mas de los siguientes pasos: (1) pesar y mezclar los ingredientes; (2) preparar una masa humeda; (3) cribar la masa humeda en granulos; (4) secado de la granulacion; (5) dimensionar la granulacion por cribado en seco; (6) agregar lubricante y mezclar; y (7) comprimidos por compresion.
[0116] En ciertas realizaciones, los comprimidos pueden prepararse por granulacion en seco: mediante el metodo de granulacion en seco, la mezcla en polvo se compacta en trozos grandes y posteriormente se descompone o clasifica en granulos. Pero este metodo, ya sea el ingrediente activo o el diluyente tiene propiedades cohesivas. Despues de pesar y mezclar los ingredientes, la mezcla en polvo puede ser comprimida en tabletas o bolitas grandes y planas. Luego, se rompen a mano o por un molino y se pasan a traves de una malla deseada para el tamano. El lubricante se agrega de la manera habitual y las tabletas se preparan por compresion. Alternativamente, en lugar de pegarse, se pueden usar compactadores de polvo para aumentar la densidad de un polvo presionandolo entre rodillos de alta presion. Luego, el material comprimido se rompe, clasifica y lubrica, y las tabletas se preparan por compresion de la manera habitual. El metodo de compactacion con rodillo a menudo se prefiere. Los agentes aglutinantes utilizados en las formulaciones de compactacion con rodillo incluyen metilcelulosa o hidroxil-metilcelulosa y pueden producir una buena dureza y friabilidad de la tableta.
[0117] En ciertas realizaciones, los comprimidos pueden prepararse por compresion directa. Algunos productos qmmicos granulares poseen propiedades de flujo libre y cohesivas que les permiten comprimirse directamente en una maquina de tabletas sin la necesidad de granulacion humeda o seca. Para los productos qmmicos que no poseen esta calidad, se pueden usar excipientes farmaceuticos especiales que imparten las cualidades necesarias para la produccion de tabletas por compresion directa. Los excipientes de comprimidos en particular incluyen, por ejemplo: cargas, tales como lactosa secada por pulverizacion, microcristales de lactosa alfa-monohidratada, mezclas de almidon de azucar-sacarosa de sacarosa, celulosa microcristalina, maltosa cristalina y fosfato dicalcico; agentes disgregantes, tales como almidon de compresion directa, carboximetilo almidon de sodio, fibras de carboximetilcelulosa reticulada y polivinilpirrolidona reticulada; lubricantes, tales como el searato de magnesio y el talco; y deslizantes, tales como dioxido de silicio ahumado.
[0118] En ciertas realizaciones, los comprimidos proporcionados en el presente documento pueden prepararse por moldeo. La base para tabletas moldeadas es generalmente una mezcla de lactosa finamente en polvo con o sin una porcion de sacarosa en polvo. En la preparacion del relleno, el farmaco se mezcla uniformemente con la base mediante dilucion geometrica. La mezcla de polvo se puede humedecer con una mezcla de agua y alcohol solo suficiente para humedecer el polvo de modo que pueda compactarse. La accion solvente del agua sobre una porcion de la base de lactosa/sacarosa efectua la union de la mezcla de polvo al secarse. La porcion de alcohol acelera el proceso de secado.
[0119] En ciertas realizaciones, las formulaciones farmaceuticas proporcionadas en este documento contienen el analogo de citidina y, opcionalmente, uno o mas excipientes para formar un "nucleo de farmaco". Los excipientes opcionales incluyen, por ejemplo, diluyentes (agentes de carga), lubricantes, desintegrantes, rellenos, estabilizantes, tensioactivos, conservantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes aglutinantes, soportes de excipientes, deslizantes, excipientes de mejora de la permeacion, plastificantes y similares, por ejemplo, conocido en la tecnica. Los expertos en la tecnica entenderan que algunas sustancias sirven para mas de un proposito en una composicion farmaceutica. Por ejemplo, algunas sustancias son aglutinantes que ayudan a mantener un comprimido despues de la compresion, pero tambien son desintegrantes que ayudan a separar el comprimido una vez que llega al lugar de entrega deseado. La seleccion de excipientes y las cantidades a usar puede ser determinada facilmente por el cientffico de la formulacion en base a la experiencia y la consideracion de los procedimientos estandar y trabajos de referencia disponibles en la tecnica.
[0120] En ciertas realizaciones, las formulaciones proporcionadas en este documento comprenden uno o mas aglutinantes. Se pueden usar aglutinantes, por ejemplo, para impartir cualidades cohesivas a una tableta, y asf asegurar que la tableta permanezca intacta despues de la compresion. Los aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidon (que incluye almidon de mafz y almidon pregelatinizado), gelatina, azucares (incluyendo sacarosa, glucosa, dextrosa y lactosa), polietilenglicol, propilenglicol, ceras y gomas naturales y sinteticas, por ejemplo, alginato de acacia sodica, polivinilpirrolidona, polfmeros celulosicos (incluida la hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa y similares), veegum, carbomero (p. ej., carbopol), sodio, dextrina, caracoles, etc., aceite vegetal hidrogenado, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, KOLLIDON, PLASDONE), celulosa microcristalina, entre otros. Los agentes aglutinantes tambien incluyen, por ejemplo, acacia, agar, acido algmico, cabomeros, carragenina, ftalato de acetato de celulosa, cerutonia, quitosano, azucar de confitena, copovidona, dextratos, dextrina, dextrosa, etilcelulosa, gelatina, glicerilo behenato, goma de guar, hidroxietilo celulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilo almidon, hipopromelosa, inulina, lactosa, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, maltosa, metilcelulosa, poloxamero, policarbofilo, polidextrosa, oxido de polietileno, polimetilacrilatos, povidona, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, almidon, almidon pregelatinizado, acido estearico, sucrosa, y zema. El agente de union puede ser, en relacion con el nucleo del farmaco, en una cantidad de aproximadamente el 2% p/p del nucleo del farmaco; aproximadamente el 4% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 6% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 8% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 10% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 12% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 14% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 16% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 18% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 20% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente 22% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 24% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 26% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 28% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 30% p/p el nucleo del farmaco, aproximadamente el 32% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 34% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 36% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 38% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 40% p/p % p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente 42% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el ■44% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 46% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 48% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 50% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 52% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 54% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 56% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 58% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 60% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 62% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 64% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 66% p/w del nucleo del farmaco; aproximadamente el 68% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 70% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 72% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 74% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 76% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 78% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 80% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 82% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 84% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente 86% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente 88% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 90% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 92% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 94% p/p el nucleo del farmaco, aproximadamente el 96% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 98% p/p del nucleo del farmaco, o mas, si se determina que es apropiado. En ciertas realizaciones, un experto en la tecnica determina una cantidad adecuada de un aglutinante particular.
[0121] En ciertas realizaciones, las formulaciones proporcionadas en este documento comprenden uno o mas diluyentes. Se pueden usar diluyentes, por ejemplo, para aumentar el volumen para que finalmente se proporcione una tableta de tamano practico. Los diluyentes adecuados incluyen fosfato dicalcico, sulfato de calcio, lactosa, celulosa, caolm, manitol, cloruro de sodio, almidon seco, celulosa microcristalina (por ejemplo, AVICEL), celulosa microfina, almidon pregelitinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azucar, dextratos, dextrina, dihidrato de fosfato de calcio dibasico, fosfato de calcio tribasico, caolm, carbonato de magnesio, oxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (p. ej., EUDRAGIT), cloruro de potasio, cloruro de sodio, sorbitol y talco, entre otros. Los diluyentes tambien incluyen, por ejemplo, alginato de amonio, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, acetato de celulosa, azucar compresible, azucar de repostena, dextrina, dextrosa, eritritol, etilcelulosa, fructosa, acido fungico, glicerilo palmitoestearato, isomalt, caolm, polinesco lactosa, manitol, carbonato de magnesio, oxido de magnesio, maltodextrina, maltosa, trigliceridos de cadena media, celulosa microcristalina, celulosa silicificada microcristalina, celulosis potenciada, polietrolina, poliaxtrosa, polietrilacrilatos, simeticona, alginato de sodio, sorbitol, sorbitol almidon pregelatinizado, sacarosa, sulfobutileter-p-ciclodextrina, talco, tragacanto, trehalosa y xilitol. Los diluyentes se pueden usar en cantidades calculadas para obtener un volumen deseado para una tableta o capsula; en ciertas realizaciones, se usa un diluyente en una cantidad de aproximadamente 5% o mas, aproximadamente 10% o mas, aproximadamente 15% o mas, aproximadamente 20% o mas, aproximadamente 22% o mas, aproximadamente 24% o mas, aproximadamente 26% o mas, aproximadamente 28% o mas, aproximadamente 30% o mas, aproximadamente 32% o mas, aproximadamente 34% o mas, aproximadamente 36% o mas, aproximadamente 38% o mas, aproximadamente 40% o mas, aproximadamente 42% o mas mas, aproximadamente el 44% o mas, aproximadamente el 46% o mas, aproximadamente el 48% o mas aproximadamente el 50% o mas, aproximadamente el 52% o mas, aproximadamente el 54% o mas aproximadamente el 56% o mas, aproximadamente el 58% o mas, aproximadamente el 60% o mas aproximadamente el 62% o mas, aproximadamente el 64% o mas, aproximadamente el 68% o mas aproximadamente el 70% o mas, aproximadamente el 72% o mas, aproximadamente el 74% o mas aproximadamente el 76% o mas, aproximadamente 78 % o mas, aproximadamente 80% o mas, aproximadamente 85% o mas, aproximadamente 90% o mas, o aproximadamente 95% o mas, peso/peso, de un nucleo de farmaco;
entre aproximadamente el 10% y aproximadamente el 90% p/p del nucleo del farmaco; entre aproximadamente el
20% y aproximadamente el 80% p/p del nucleo del farmaco; entre aproximadamente el 30% y aproximadamente el
70% p/p del nucleo del farmaco; entre aproximadamente el 40% y aproximadamente el 60% p/p del nucleo del farmaco. En ciertas realizaciones, un experto en la tecnica determina una cantidad adecuada de un diluyente particular.
[0122] En ciertas realizaciones, las formulaciones proporcionadas en este documento comprenden uno o mas lubricantes. Se pueden usar lubricantes, por ejemplo, para facilitar la fabricacion de tabletas; Los ejemplos de lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de mafz y aceite de teobroma, glicerina, estearato de magnesio, estearato de calcio y acido estearico. En ciertas realizaciones, los estearatos, si estan presentes, representan no mas de aproximadamente el 2% en peso del nucleo que contiene el farmaco. Otros ejemplos de lubricantes incluyen, por ejemplo, estearato de calcio, monoestearato de glicerina, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, laurilo sulfato de magnesio, estearato de magnesio, acido minstico, acido palmftico, poloxamero, polietilenglicol, benzoato de potasio, benzoato de sodio, cloruro de sodio, sulfato de sodio, estearilo fumarato de sodio, acido estearico, talco y estearato de zinc. En realizaciones particulares, el lubricante es estearato de magnesio. En ciertas realizaciones, el lubricante esta presente, en relacion con el nucleo del farmaco, en una cantidad de aproximadamente el 0,2% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 0,4% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 0,6% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 0,8% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 1,0% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 1,2% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 1,4% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 1,6% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 1,8% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 2,0% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 2,2% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 2,4% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 2,6% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 2,8% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 3,0% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 3,5% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 4% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 4,5% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 5% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 6% p/p del nucleo del fa aproximadamente el 7% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 8% p/p del nucleo del fa aproximadamente el 10% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 12% p/p del nucleo del fa aproximadamente el 14% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 16% p/p del nucleo del fa aproximadamente el 18% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 20% p/p del nucleo del fa aproximadamente el 25% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 30% p/p del nucleo del fa aproximadamente el 35% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 40% p/p del nucleo del farmaco, entre aproximadamente el 0,2% y aproximadamente 10% p/p del nucleo del farmaco, entre aproximadamente el 0,5% y aproximadamente el 5% p/p del nucleo del farmaco, o entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 3% p/p del nucleo del farmaco. En ciertas realizaciones, un experto en la tecnica determina una cantidad adecuada de un lubricante particular.
[0123] En ciertas realizaciones, las formulaciones proporcionadas en este documento comprenden uno o mas desintegrantes. Se pueden usar desintegrantes, por ejemplo, para facilitar la desintegracion de la tableta, y pueden ser, por ejemplo, almidones, arcillas, celulosas, alginas, gomas o polfmeros reticulados. Los desintegrantes tambien incluyen, por ejemplo, acido algmico, carboximetilcelulosa calcica, carboximetilcelulosa sodica (por ejemplo, AC-DI-SOL, PRIMELOSA), dioxido de silicio coloidal, croscarmelosa sodica, crospovidona (por ejemplo, KOLLIDON, POLYPLASDONE), goma de guar, aluminio silicato de aluminio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilina potasica, celulosa en polvo, almidon pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidon sodico (por ejemplo, EX-PLOTAB) y almidon. Los desintegrantes adicionales incluyen, por ejemplo, alginato de calcio, quitosan, docusato de sodio, hidroxipropilcelulosa y povidona. En ciertas realizaciones, el desintegrante esta, en relacion con el nucleo del farmaco, presente en una cantidad de aproximadamente el 1% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 2%
p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 3% p/p del farmaco nucleo, aproximadamente el 4% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 5% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 6% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 7% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 8% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 9% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 10% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 12% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 14% p/p del nucleo aproximadamente el 16% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 18% p/p del nucleo aproximadamente el 20% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 22% p/p del nucleo aproximadamente el 24% p/p w del nucleo del farmaco, aproximadamente el 26% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 28% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 30% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 32% p/p del nucleo del farmaco, superior a aproximadamente el 32% p/p del nucleo del farmaco, entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 10% p/p del nucleo del farmaco, entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 8% p/p del nucleo del farmaco, entre aproximadamente el 3% y aproximadamente el 7% p/p del nucleo del farmaco, o entre aproximadamente el 4% y aproximadamente el 6% p/p f el nucleo de la droga. En ciertas realizaciones, una cantidad adecuada de un desintegrante particular se determina por un experto en la tecnica.
[0124] En ciertas realizaciones, las formulaciones proporcionadas en este documento comprenden uno o mas estabilizantes. Estabilizadores (tambien llamados potenciadores de la absorcion) se pueden usar, por ejemplo, para inhibir o retardar las reacciones de descomposicion del farmaco que incluyen, a modo de ejemplo, reacciones oxidativas. Los agentes estabilizantes incluyen, por ejemplo, succinato de d-alfa-tocoferilo polietilenglicol 1000 (vitamina E TPGS), goma arabiga, albumina, acido algmico, estearato de aluminio, alginato de amonio, acido ascorbico, palmitato de ascorbilo, bentonita, hidroxitolueno butilado, alginato de calcio, estearato calcico, carboximetilcelulosa calcica, car- geenan, ceratonia, dioxido de silicio coloidal, ciclodextrinas, dietanolamina, edetatos, etilcelulosa, palmitoestearato de etilenglicol, monoestearato de glicerina, goma de guar, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, azucar invertido, lecitina, silicato de aluminio de magnesio, monoetanolamina, pectina, poloxamero, alcohol polivimlico, alginato de potasio, polacrilina de potasio, povidona, galato de propilo, propilenglicol, alginato de propilenglicol, rafinosa, acetato de sodio, alginato de sodio, borinato de sodio, carboximetilo celulosa, estearilo fumarato de sodio, sorbitol, alcohol estilico, sufobutilo-b-ciclodextrina, trehalosa, cera blanca, goma xantana, xilitol, cera amarilla y acetato de zinc. En ciertas realizaciones, el estabilizador esta, en relacion con el nucleo del farmaco, presente en una cantidad de aproximadamente el 1% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 2% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 3% p/p del farmaco nucleo, aproximadamente el 4% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 5% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 6% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 7% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 8% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 9% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 10% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 12% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 14% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 16% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 18% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 20% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 22% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 24% p/p w del nucleo del farmaco, aproximadamente el 26% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 28% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 30% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 32% p/p del nucleo del farmaco, entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 10% p/p del nucleo del farmaco, entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 8% p/p del nucleo del farmaco, entre aproximadamente el 3% y aproximadamente el 7% p/p del nucleo del farmaco, o entre aproximadamente el 4% y aproximadamente el 6% p/p del nucleo del farmaco. En ciertas realizaciones, una cantidad adecuada de un estabilizador particular esta determinada por un experto en la tecnica.
[0125] En ciertas realizaciones, las formulaciones proporcionadas en este documento comprenden uno o mas deslizantes. Se pueden usar deslizantes, por ejemplo, para mejorar las propiedades de flujo de una composicion de polvo o granulado o para mejorar la precision de la dosificacion. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen, por ejemplo, dioxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidon, fosfato de calcio tribasico, silicato de calcio, celulosa en polvo, dioxido de silicio coloidal, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, dioxido de silicio, almidon, fosfato de calcio tribasico, y talco. En ciertas realizaciones, el deslizante esta, en relacion con el nucleo del farmaco, presente en una cantidad inferior a aproximadamente el 1% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 1% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 2% p/p el nucleo del farmaco, aproximadamente el 3% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 4% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 5% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 6% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 7% % p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 8% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 9% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 10% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 12% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 14% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 16% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 18% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 20% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 22% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 24% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 26% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 28% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 30% p/p del nucleo del farmaco, aproximadamente el 32% p/p del nucleo del farmaco, entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 10% p/p del nucleo del farmaco, entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 8% p/p del nucleo del farmaco, entre aproximadamente el 3% y aproximadamente el 7% p/p del nucleo del farmaco, o entre aproximadamente el 4% y aproximadamente el 6% p/p del nucleo del farmaco. En ciertas realizaciones, un experto en la tecnica determina una cantidad adecuada de un deslizante particular.
[0126] En ciertas realizaciones, las formulaciones proporcionadas en este documento comprenden uno o mas potenciadores de la permeacion (tambien llamados, por ejemplo, potenciadores de la permeabilidad). En ciertas realizaciones, el potenciador de la permeacion mejora la captacion de un analogo de citidina a traves de la pared gastrointestinal (por ejemplo, el estomago). En ciertas realizaciones, el potenciador de la permeacion altera la velocidad y/o la cantidad del analogo de citidina que entra en el torrente sangumeo. En realizaciones particulares, se usa d-alfa-tocoferilo polietilenglicol-1000 succinato (Vitamina E TPGS) como un potenciador de la permeacion. En realizaciones particulares, se usan uno o mas potenciadores de permeacion adecuados, incluyendo, por ejemplo, cualquier potenciador de permeacion conocido en la tecnica. Los ejemplos espedficos de potenciadores de permeacion adecuados incluyen, por ejemplo, los que se enumeran a continuacion:
Figure imgf000030_0001
[0127] Otros potenciadores potenciales de la permeacion incluyen, por ejemplo, alcoholes, sulfoxido de dimetilo,
monooleato de glicerilo, glicofolol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, lanolina, acido linoleico, acido
minstico, acido oleico, acido de oleflo, alcohol palmftico, eteres de polioxietilenalquilo, 2-pirrolidona, laurilsulfato de
sodio y timol.
[0128] En ciertas realizaciones, el potenciador de la permeacion esta presente en la formulacion en una cantidad en
peso, con respecto al peso total de la formulacion, de aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,2%,
aproximadamente el 0,3%, aproximadamente el 0,4%, aproximadamente el 0,5%., aproximadamente el 0,6%,
aproximadamente el 0,7%, aproximadamente el 0,8%, aproximadamente el 0,9%, aproximadamente el 1%,
aproximadamente el 1,1%, aproximadamente el 1,2%, aproximadamente el 1,3%, aproximadamente el 1,4%,
aproximadamente el 1,5%, aproximadamente el 1,6%, aproximadamente el 1,7%, aproximadamente el 1,8%,
aproximadamente el 1,9%, aproximadamente el 2%, aproximadamente el 2,1%, aproximadamente el 2,2%,
aproximadamente el 2,3%, aproximadamente el 2,4%, aproximadamente el 2,5%, aproximadamente el 2,6%,
aproximadamente el 2,7%, aproximadamente el 2,8%, aproximadamente el 2,9%, aproximadamente el 3%,
aproximadamente el 3,1%, aproximadamente el 3,2%, aproximadamente el 3,3%, aproximadamente el 3,4%,
aproximadamente el 3,5%, aproximadamente el 3,6%, aproximadamente el 3,7%, aproximadamente el 3,8%,
aproximadamente el 3,9%, aproximadamente el 4%, aproximadamente el 4,1% aproximadamente el 4,2%,
aproximadamente el 4,3 %, aproximadamente el 4,4%, aproximadamente el 4,5%, aproximadamente el 4,6%, aproximadamente el 4,7%, aproximadamente el 4,8%, aproximadamente el 4,9%, aproximadamente el 5%,
aproximadamente el 5,1% aproximadamente el 5,2%, aproximadamente el 5,3%, aproximadamente el 5,4%,
aproximadamente el 5,5%, aproximadamente el 5,6%, aproximadamente el 5,7%, aproximadamente el 5,8%,
aproximadamente el 5,9%, aproximadamente el 6%, aproximadamente el 6,1% aproximadamente el 6,2%,
aproximadamente el 6,3%, aproximadamente el 6,4%, aproximadamente el 6,5%, aproximadamente el 6,6%,
aproximadamente el 6,7%, aproximadamente el 6,8%, aproximadamente el 6,9%, aproximadamente el 7%,
aproximadamente el 7,1% aproximadamente el 7,2%, aproximadamente el 7,3%, aproximadamente el 7,4%,
aproximadamente el 7,5%, aproximadamente el 7,6%, aproximadamente el 7,7%, aproximadamente el 7,8%,
aproximadamente el 7,9%, aproximadamente el 8%, aproximadamente el 8,1% aproximadamente el 8,2%,
aproximadamente el 8,3%, aproximadamente el 8,4%, aproximadamente el 8,5%, aproximadamente el 8,6%,
aproximadamente el 8,7%, aproximadamente el 8,8%, aproximadamente el 8,9%, aproximadamente el 9%,
aproximadamente el 9,1% aproximadamente el 9,2%, aproximadamente el 9,4%, aproximadamente el 9,5%,
aproximadamente el 9,6%, aproximadamente el 9,7%, aproximadamente el 9,8%, aproximadamente el 9,9%,
aproximadamente el 10%, mayor que aproximadamente el 10%, mayor que aproximadamente el 12%, mayor que
aproximadamente el 14%, mayor que aproximadamente el 16%, mayor que aproximadamente el 18%, mayor que
aproximadamente el 20%, mayor de aproximadamente el 25%, mayor que aproximadamente el 30%, mayor que
aproximadamente el 35%, mayor que aproximadamente el 40%, mayor que aproximadamente el 45%, o mayor que
aproximadamente el 50%. En ciertas realizaciones, la cantidad apropiada de un potenciador de permeacion
adecuado proporcionado en el presente documento esta determinada por un experto en la tecnica.
[0129] Sin pretender limitarse a ninguna teona particular, los potenciadores de la permeacion proporcionados en
este documento pueden funcionar, entre otros, facilitando (por ejemplo, aumentando la velocidad o el alcance de) el
transporte de un analogo de citidina a traves de la pared gastrointestinal. En general, el movimiento a traves de la
pared gastrointestinal puede ocurrir, por ejemplo: por difusion pasiva, como el movimiento del farmaco a traves de
una membrana de una manera impulsada unicamente por el gradiente de concentracion; difusion mediada por el
portador, como el movimiento del farmaco a traves de la membrana celular a traves de un sistema de transporte
especializado integrado en la membrana celular; difusion paracelular, como el movimiento de un farmaco a traves de una membrana al pasar, en lugar de a traves de, dos celulas; y la difusion transcelular, como el movimiento de un farmaco a traves de la celula. Ademas, hay numerosas protemas celulares capaces de prevenir la acumulacion intracelular de farmacos mediante el bombeo de un farmaco que ingresa a la celula. Estas son a veces llamadas bombas de flujo de salida. Una de esas bombas de flujo de salida es la que involucra a la glicoprotema P, que esta presente en muchos tejidos diferentes del cuerpo (por ejemplo, intestino, membrana placentaria, barrera hematoencefalica). Los potenciadores de la permeacion pueden funcionar, entre otros, facilitando cualquiera de los procesos mencionados anteriormente (por ejemplo, aumentando la fluidez de las membranas, abriendo las uniones estrechas entre las celulas e/o inhibiendo el flujo de salida, entre otros).
[0130] En ciertas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento que comprenden un analogo de citidina, por ejemplo, 5-azacitidina, estan esencialmente libres de un inhibidor de citidina desaminasa (por ejemplo, no comprenden un inhibidor de citidina desaminasa). En ciertas realizaciones, las composiciones proporcionadas en este documento estan esencialmente libres de (por ejemplo, no comprenden) el inhibidor de la citidina desaminasa tetrahidrouridina (THU). Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de un analogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina), en donde las composiciones liberan el analogo de citidina sustancialmente en el estomago luego de la administracion oral a un sujeto, y en donde las composiciones son esencialmente libres de (por ejemplo, no comprenden) un inhibidor de la citidina desaminasa (por ejemplo, THU). Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de un analogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina), en donde las composiciones liberan el analogo de citidina sustancialmente en el estomago despues de la administracion oral a un sujeto, en donde las composiciones estan esencialmente libres de (p. ej., no comprenden) un inhibidor de la citidina desaminasa (p. ej., THU), y en el que las composiciones alcanzan un parametro biologico particular proporcionado aqm (p. ej., un valor de Cmax, valor Tmax y/o valor AUC determinado). En realizaciones particulares, una composicion proporcionada en este documento que esta esencialmente libre de un inhibidor de la citidina desaminasa (por ejemplo, THU) comprende, por ejemplo, menos de 200 mg, menos de 150 mg, menos de 100 mg, menos de 50 mg, menos de 25 mg, menos de 10 mg, menos de 5 mg, menos de 1 mg o menos de 0,1 mg del inhibidor de la citidina desaminasa.
4. Agentes terapeuticos adicionales
[0131] En realizaciones particulares, las formulaciones orales de analogos de citidina proporcionadas en el presente documento comprenden ademas una, dos, tres o mas sustancias farmacologicamente activas (tambien denominadas en el presente documento "agentes terapeuticos adicionales", "segundos agentes activos" o similares). En realizaciones particulares, las formulaciones orales proporcionadas en el presente documento comprenden los agentes terapeuticos adicionales en una cantidad terapeuticamente eficaz. En realizaciones particulares, el analogo de citidina (por ejemplo, azacitidina) y el (los) agente(s) terapeutico(s) adicional(es) se formulan conjuntamente en la misma forma de dosificacion utilizando metodos de formulacion conjunta de ingredientes farmaceuticos activos, incluidos los metodos descritos en el presente documento y los metodos conocidos en la tecnica. En otras realizaciones, el analogo de citidina y el (los) agente(s) terapeutico(s) adicional(es) se administran conjuntamente en formas de dosificacion separadas. Se cree que ciertas combinaciones funcionan sinergicamente en el tratamiento de enfermedades o trastornos particulares, que incluyen, por ejemplo, tipos de cancer y ciertas enfermedades y afecciones asociadas con, o caracterizadas por, angiogenesis no deseada o proliferacion celular anormal. Las formas de dosis orales analogas de citidina que se proporcionan en este documento tambien pueden funcionar para aliviar los efectos adversos asociados con ciertos segundos agentes activos, y algunos segundos agentes activos se pueden usar para aliviar los efectos adversos asociados con las formas de dosificacion orales de analogos de citidina que se proporcionan aqm. En ciertas realizaciones, las formulaciones orales proporcionadas en el presente documento se administran conjuntamente con uno o mas agentes terapeuticos para proporcionar un efecto de resensibilizacion en sujetos que lo necesitan. Los agentes terapeuticos adicionales pueden ser, por ejemplo, moleculas grandes (por ejemplo, protemas) o moleculas pequenas (por ejemplo, moleculas inorganicas sinteticas, organometalicas u organicas).
[0132] Los ejemplos de agentes terapeuticos adicionales particulares utiles en las composiciones y metodos descritos en este documento incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, agentes citotoxicos, antimetabolitos, antifolatos, inhibidores de HDAC (por ejemplo, entinostat, tambien conocido como SNDX-275 o MS-275; o vorinostat, tambien conocido como acido hidroxamico suberoylanilida (SAHA) o N-hidroxi-N'-feniloctanodiamida), agentes de intercalacion de ADN, agentes de reticulacion de ADN, agentes alquilantes de ADN, agentes de escision de ADN, inhibidores de la topoisomerasa, inhibidores de la CDK, inhibidores de JAK, agentes antiangiogenicos, inhibidores de Bcr-Abl, inhibidores de HER2, inhibidores de EGFR, inhibidores de VEGFR, inhibidores de PDGFR, inhibidores de HGFR, inhibidores de IGFR, inhibidores de c-Kit, inhibidores de la via de Ras, inhibidores de PI3K, inhibidores de la quinasa dirigidos, inhibidores de mTOR, antiestrogenos, anti-androgenos, inhibidores de acromasa, analogos de la somatostatina, moduladores de RE, agentes anti-tubulina, alcaloides de la vinca, taxanos, inhibidores de la HSP, antagonistas suavizados, inhibidores de la telomerasa, COX-2 inhibidores, agentes antimetastasicos, inmunosupresores, biologicos como los anticuerpos y terapias hormonales. En realizaciones particulares, el agente terapeutico coadministrado es un compuesto inmunomodulador, por ejemplo, talidomida, lenalidomida o pomalidomida. El agente coadministrado se puede dosificar, por ejemplo, por via oral o por inyeccion.
[0133] Otros ejemplos de agentes terapeuticos adicionales incluyen, entre otros, factor de crecimiento hematopoyetico, una citoquina, un agente anticanceroso, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor de estimulacion de colonias de granulocitos y macrofagos (GM-CSF), eritropoyetina (EPO), interleucina (IL), interferon (IFN), oblimersen, melfalano, topotecano, pentoxifilina, taxotero, irinotecano, ciprofloxacina, doxorubicina, vincristina, dacarbazina, Ara-C, Vinorelbina, prednisona, ciclofosfamida, bortezomib, trioxido de arsenico. Dichos agentes terapeuticos adicionales son particularmente utiles en los metodos y composiciones descritos en el presente documento que incluyen, pero no se limitan a, aquellos relacionados con el tratamiento del mieloma multiple.
[0134] Otros ejemplos de agentes terapeuticos adicionales incluyen, pero no se limitan a, un anticuerpo (por ejemplo, rituximab, anti-CD33), factor de crecimiento hematopoyetico, citocina, agente contra el cancer, antibiotico, inhibidor de la cox-2, agente inmunomodulador, agente inmunosupresor, corticosteroide o un mutante farmacologicamente activo o un derivado de los mismos. Ver, por ejemplo, S. Nand et al., Leukemia and Lymphoma, 2008, 49 (11):2141-47 (que describe un estudio de Fase II que involucra la administracion de una combinacion de hidroxiurea, azacitidina y baja dosis de gemtuzumab ozogamicina a pacientes ancianos con AML y MDS de alto riesgo, y concluyendo que esta combinacion parece ser un regimen seguro y eficaz en el tratamiento de la AML y MDS de alto riesgo en este grupo de pacientes). Dichos agentes terapeuticos adicionales son particularmente utiles en los metodos y composiciones descritos en el presente documento que incluyen, pero no se limitan a, los relacionados con el tratamiento de las enfermedades y trastornos descritos en el presente documento.
[0135] Los ejemplos de agentes activos de moleculas grandes incluyen, pero no se limitan a, factores de crecimiento hematopoyeticos, citoquinas y anticuerpos monoclonales y policlonales. Los agentes activos tfpicos de moleculas grandes son moleculas biologicas, como las protemas naturales o artificiales. Las protemas que son particularmente utiles incluyen protemas que estimulan la supervivencia y/o proliferacion de celulas precursoras hematopoyeticas y celulas poyeticas inmunologicamente activas in vitro o in vivo. Otros estimulan la division y diferenciacion de progenitores eritroides comprometidos en celulas in vitro o in vivo. Las protemas particulares incluyen, pero no se limitan a: interleucinas, tales como IL-2 (incluyendo IL-II recombinante ("rIL2") y canaripox IL-2), IL-10, IL-12 e IL-18; interferones, tales como interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, interferon beta-Ia e interferon gamma-Ib; GM-CF y GM-CSF; y EPO.
[0136] Las protemas particulares que se pueden usar en los metodos y composiciones proporcionadas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a: filgrastim; que se vende en los Estados Unidos con el nombre comercial Neupogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA); sargramostim, que se vende en los Estados Unidos con el nombre comercial Leukine® (Immunex, Seattle, WA); y EPO recombinante, que se vende en los Estados Unidos con el nombre comercial Epogen® (Amgen Thousand Oaks, CA).
[0137] Las formas recombinantes y mutadas de GM-CSF se pueden preparar como se describe en las patentes de EE.u U. 5.391.485; 5.393.870; y 5.229.496. Las formas recombinantes y mutadas de G-CSF se pueden preparar como se describe en la patente de EE.UU. Nos 4.810.643; 4.999.291; 5.528.823; y 5.580.755.
[0138] Las realizaciones en este documento abarcan el uso de protemas nativas, naturales y recombinantes. Las realizaciones particulares abarcan mutantes y derivados (por ejemplo, formas modificadas) de protemas naturales que exhiben, in vivo, al menos algo de la actividad farmacologica de las protemas en las que se basan. Los ejemplos de mutantes incluyen, pero no se limitan a, protemas que tienen uno o mas residuos de aminoacidos que difieren de los residuos correspondientes en las formas naturales de las protemas. Tambien abarca el termino "mutantes" las protemas que carecen de restos de carbohidratos normalmente presentes en sus formas naturales (por ejemplo, formas no glicosiladas). Los ejemplos de derivados incluyen, pero no se limitan a, derivados pegilados y protemas de fusion, tales como protemas formadas mediante la fusion de IgG1 o IgG3 a la protema o porcion activa de la protema de interes. Ver, por ejemplo, Penichet, ML y Morrison, SL, J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001).
[0139] Los anticuerpos que pueden usarse en combinacion con formulaciones orales descritas en el presente documento incluyen anticuerpos monoclonales y policlonales. Los ejemplos de anticuerpos incluyen, pero no estan limitados a, trastuzumab (Herceptin®), rituximab (Rituxan®), bevacizumab (Avastin™), pertuzumab (Omnitarg™), tositumomab (Bexxar®), edrecolomab (Panorex®) y G250. Las formulaciones orales descritas en el presente documento tambien pueden comprender, combinarse con, o usarse en combinacion con anticuerpos anti-TNF-a.
[0140] Los agentes activos de moleculas grandes se pueden administrar en forma de vacunas contra el cancer. Por ejemplo, las vacunas que secretan o causan la secrecion de citoquinas como la IL-2, el G-CSF y el GM-CSF se pueden usar en los metodos, composiciones farmaceuticas y kits provistos en este documento. Ver, por ejemplo, Emens, LA, et al., Curr. Opinion Mol. Ther. 3 (1): 77-84 (2001).
[0141] En una realizacion, el agente terapeutico adicional (por ejemplo, compuesto de molecula grande o compuesto de molecula pequena) reduce, elimina o evita un efecto adverso asociado con la administracion (por ejemplo, administracion oral) de un analogo de citidina proporcionado en este documento. Dependiendo del analogo de citidina en particular y de la enfermedad o trastorno que comienza el tratamiento, los efectos adversos pueden incluir, entre otros, anemia, neutropenia, neutropenia febril, trombocitopenia, hepatotoxicidad (por ejemplo, incluyendo, entre otros, hepatoxicidad en pacientes con preexistencia insuficiencia hepatica), creatinina serica elevada, insuficiencia renal, acidosis tubular renal, hipopotasemia, coma hepatica, nauseas, vomitos, dispepsia, dolor abdominal, pirexia, leucopenia, diarrea, estrenimiento, ecquimosis, petexia, rigidez, neumoma, debilidad, neumoma, debilidad, insomnio, letargo y disminucion de peso, entre otros conocidos en la tecnica que se asocian con analogos de citidina particulares.
[0142] Al igual que algunas moleculas grandes, se cree que muchos compuestos de moleculas pequenas son capaces de proporcionar un efecto sinergico cuando se administran con (por ejemplo, antes, despues o simultaneamente) una formulacion oral analoga de citidina descrita en el presente documento. Los ejemplos de segundos agentes activos de moleculas pequenas incluyen, entre otros, agentes anticancerosos, antibioticos, agentes inmunosupresores y esteroides.
[0143] Los ejemplos de agentes anticancengenos incluyen, pero no se limitan a: acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlin azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; hidrocloruro de bisanteno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar de sodio; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calterterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib (inhibidor de COX-2); clorambucil; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; clorhidrato de daunorubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; melato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; clorhidrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucin; enloplatino; enpromato epipropidina; clorhidrato de epiquicina; erbulozol; clorhidrato de esorrubicina; estramustina; fosfato de estramustina sodica; etanidazol; etoposido; fosfato de etoposido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sodica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatino; irinotecan; clorhidrato de irinotecan; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolide; clorhidrato de liarozol; lometrexol sodico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maytansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalan; menogaril; mercaptopururina; metotrexato; metotrexato de sodio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcin; mitomicina; mitosper mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; acido micofenolico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisuran paclitaxel; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfan; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porffmero de sodio; porfiromicina; predimimina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; clorhidrato de safingol; semustina simtrazeno; esparfosato de sodio; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sodico; taxotero tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; teniposido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; hidrocloruro de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglycinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; y clorhidrato de zorubicina.
[0144] Otros farmacos anticancengenos incluyen, pero no se limitan a: 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abateraterona aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina amidox; amifostina; acido aminolevulmico; amrubicina; amsacrina anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la angiogenesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; protema morfogenetica antidorsalizante-1; antiandrogeno, carcinoma prostatico; antiestrogeno; antineoplaston; oligonucleotidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores del gen de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; acido apunnico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de baccatina III; balanol batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; derivados de betalactamicos; beta-aletina; betaclamicina B; acido betulmico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de la camptotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado del cartflago; carzelesina; inhibidores de la casema quinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; cloros; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; analogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; analogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; citarabina ocfosfato; factor citolftico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenilo espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno ecomustina edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; analogo de estramustina; agonistas de estrogenos; antagonistas de estrogenos; etanidazol; fosfato de etoposido; exemestano fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; fasterasterida flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix inhibidores de la gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutation; hepsulfam; heregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; acido ibandronico; idarubicina; idoxifeno idramantona; ilmofosina; ilomastat; imatinib (por ejemplo, Gleevec®), imiquimod; peptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina; agonistas del interferon; interferones; interleucinas; yobenguano; yododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplakinolida; kahalalida F; lamelarina-N triacetato; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia; interferon alfa de leucocitos; leuprolida estrogeno progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; analogo de poliamina lineal; peptido disacarido lfpico; compuestos lipofilos de platino; lissoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; Lonidamina losoxantrona; loxoribina; lurtotecan; lutecio texafirina; lisofilina; peptidos ltticos; maitansina manostatina A; marimastato; masoprocol; maspina inhibidores de la matrilisina; inhibidores de la metaloproteinasa de matriz; menogarilo; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; Inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; analogos de la mitomicina; mitonafida; factor de crecimiento de fibroblastos mitotoxina-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramos, erbitux, gonadotropina corionica humana; monofosforilo lfpido A miobacteria celular de la pared sk; mopidamol; agente anticancengeno mostaza; micaperoxido B; extracto de pared celular micobacteriana; miriaporona N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona pentazocina; napavina; NAFterpin; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; acido neridronico; nilutamida; nisamicina; moduladores de oxido mtrico; antioxidante del nitroxido; nitrulina; oblimersen (Genasense®); O6-bencilguanina; octreotida; okicenona; oligonucleotidos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracin inductor de citoquinas orales; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; analogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; acido pamidronico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; pentosan polisulfato de sodio; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol perillflico; fenazinomicina; acetato de etilo; inhibidores de la fosfatasa; picibanilo; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador del plasminogeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porffmero de sodio; porfiromicina; prednisona; propilo bisacridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; modulador inmune basado en protema A; inhibidor de la protema quinasa C; inhibidores de la protema quinasa C, microalgal; inhibidores de la protema tirosina fosfatasa; inhibidores de la purina nucleosido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno de hemoglobina piridoxilada; antagonistas del raf; raltitrexed ramosetron inhibidores de la protema farnesilo transferasa ras; inhibidores de la ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; renio Re 186 etidronato; rizoxina; ribozimas; RII retinamida; rohitucina; romurtida roquinimex; rubiginona B1; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; Sdi 1 mimeticos; semustina inhibidor derivado de la senescencia 1; oligonucleotidos sentido; inhibidores de la transduccion de senales; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; protema de union a somatomedina; sonermina acido esparfosico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista del peptido intestinal superactivo vaactivo; suradista suramina swainsonina; talimustina; metioduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sodico; tegafur; telurapirilo; inhibidores de la telomerasa; temoporfina; teniposido; tetraclorodecaxida; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina trombopoyetina; trombopoyetina mimetica; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinan; hormona estimulante de la tiroides; etilo etiopurpurina estano; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; inhibidores de la traduccion; tretinoma; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de la UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de urocinasa; vapreotida; variolina B; velaresol; veramina verdinas verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; y zinostatina estimalamero.
[0145] Los agentes terapeuticos adicionales espedficos incluyen, pero no se limitan a, oblimersen (Genasense®), remicade, docetaxel, celecoxib, melfalan, dexametasona (Decadron®), esteroides, Gemcitabina, cisplatino, temozolomida, etoposido, ciclofosfamida, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecan, metotrexato, Arisa®, taxol, taxotero, fluorouracilo, leucovorina, irinotecan, xeloda, CPT-11, interferon alfa, interferon alfa pegilado (por ejemplo, PEG INTRON-A), capecitabina, cisplatino, tiotepa, fludarabina, carboplatino, daunorubicina liposomal, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, acido zoledronico, palmitronato, biaxina, busulfano, prednisona, bisfosfonato, trioxido arsenico, vincristina, doxorubicina (Doxil®), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, fosfato sodico de estramustina (Emcyt®), sulindac y etoposido.
D. Metodos de uso
[0146] Como se describe en el presente documento, ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan formulaciones orales de analogos de citidina utiles en metodos relacionados, por ejemplo, que permiten diferentes cantidades de dosificacion y/o periodos de dosificacion; proporcionar perfiles farmacocineticos alternativos, perfiles farmacodinamicos y/o perfiles de seguridad; permitiendo la evaluacion de terapias a largo plazo y/o de mantenimiento; proporcionar regfmenes de tratamiento que maximicen la desmetilacion y/o la reexpresion de genes; proporcionando regfmenes de tratamiento que prolongan la desmetilacion continua; proporcionando nuevas indicaciones para analogos de citidina; y/o proporcionar otros beneficios ventajosos potenciales.
[0147] En realizaciones particulares, los metodos proporcionados en el presente documento implican la administracion oral de una formulacion que efectua una liberacion inmediata del analogo de citidina. En ciertas realizaciones, el analogo de citidina y uno o mas agentes terapeuticos se administran conjuntamente a sujetos para producir un efecto terapeutico sinergico. El agente coadministrado puede ser un agente terapeutico contra el cancer que se administra por via oral o por inyeccion.
[0148] En ciertas realizaciones, los metodos descritos en el presente documento comprenden la administracion oral de una formulacion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un analogo de citidina. Las indicaciones terapeuticas particulares relacionadas con los metodos proporcionados en este documento se describen en este documento. En ciertas realizaciones, la cantidad terapeuticamente eficaz del analogo de citidina en la formulacion farmaceutica es una cantidad como se describe en el presente documento. En ciertas realizaciones, la cantidad terapeuticamente eficaz precisa del analogo de citidina en la formulacion farmaceutica variara dependiendo de, por ejemplo, la edad, el peso, la enfermedad y/o el estado del sujeto.
[0149] El trastorno es la AML.
[0150] En ciertas realizaciones, los metodos descritos en el presente documento para tratar trastornos de proliferacion celular anormal comprenden administrar analogo de acitidina usando al menos dos de IV, SC y metodos de administracion oral. Por ejemplo, los aspectos particulares descritos en este documento proporcionan la administracion de un ciclo de tratamiento inicial de un analogo de citidina, tal como, por ejemplo, 5-azacitidina, administrada SC o IV, seguida de ciclos de tratamiento posteriores administrados por via oral del analogo de citidina. En ciertos aspectos, los ciclos de tratamiento comprenden dosis multiples administradas a un sujeto que lo necesite durante varios dfas (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, o mas de 14 dfas), opcionalmente seguido de vacaciones de dosificacion de tratamiento (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5. 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, o mas de 14 dfas). Los aspectos particulares descritos aqu proporcionan un programa de tratamiento que comprende la administracion de SC y/o iV para uno, dos, tres, cuatro, cinco o mas ciclos iniciales, seguido de la administracion oral para los ciclos subsiguientes. Por ejemplo, un programa de tratamiento que comprende la administracion de SC para el ciclo 1, seguido de la administracion oral para los ciclos subsiguientes. Los rangos de dosificacion y las cantidades adecuadas para los metodos descritos en este documento se proporcionan a lo largo de la memoria. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la dosis de SC es aproximadamente 75
mg/m2 En ciertos aspectos, la dosis oral es aproximadamente 60 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 480 mg, o mas de aproximadamente 480 mg. En ciertos aspectos, las dosis orales se calculan para alcanzar el 80%, 100% o 120% de SC AUC.
[0151] En realizaciones particulares, la formulacion o las formulaciones que comprenden el analogo de citidina se administran por via oral una vez al dfa, dos veces al dfa, tres veces al dfa, cuatro veces al dfa o mas de cuatro veces al dfa. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, comprendiendo la formulacion el analogo de citidina que se administra usando un ciclo de tratamiento que comprende la administracion de aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, o aproximadamente 1.000 mg del analogo de citidina una vez, dos veces, tres o cuatro veces al dfa durante 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 dfas. En
ciertas realizaciones, el metodo de tratamiento comprende la administracion continua de dosis bajas. En ciertas realizaciones, la formulacion que comprende el analogo de citidina que se administra usando un ciclo de tratamiento que comprende la administracion de aproximadamente 300 mg del analogo de citidina dos veces al dfa durante 7 dfas. En ciertas realizaciones, la formulacion que comprende el analogo de citidina se administra usando un ciclo de tratamiento que comprende la administracion de aproximadamente 300 mg del analogo de citidina dos veces al dfa durante 14 dfas. En ciertas realizaciones, la formulacion que comprende el analogo de citidina se administra usando un ciclo de tratamiento que comprende la administracion de aproximadamente 300 mg del analogo de citidina tres veces al dfa durante 7 dfas. En ciertas realizaciones, la formulacion que comprende el analogo de citidina se administra usando un ciclo de tratamiento que comprende la administracion de aproximadamente 300 mg del analogo de citidina tres veces al dfa durante 14 dfas. En ciertas realizaciones, los metodos proporcionados en este documento comprenden administrar una formulacion que comprende un analogo de citidina usando uno o mas de los ciclos proporcionados en este documento, y repetir uno o mas de los ciclos durante un penodo de, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, o mas de 12 meses.
[0152] En ciertas realizaciones, los metodos en este documento comprenden administrar formulaciones orales particulares proporcionadas en este documento para, por ejemplo, superar las limitaciones asociadas con la administracion iV o SC de analogos de citidina. Por ejemplo, la administracion IV o SC puede limitar la capacidad de administrar un analogo de citidina por penodos mas prolongados de forma regular, lo que potencialmente limita la eficacia maxima del analogo de citidina. Debido a las dificultades para cumplir con los rigores de un horario de dosificacion prolongado IV o SC, la exposicion prolongada a SC o IV a un analogo de citidina puede hacer que los sujetos (por ejemplo, sujetos con citopenias multiples) dejen de recibir el regimen. Ver, por ejemplo, Lyons, RM, et al., Hematologic Response to Three Alternative Dosing Schedules of Azacitidine in Patients With Myelodysplastic Syndromes, J. Clin. Oncol. (2009)(D0I:10.1200/JC0.2008.17.1058). Por consiguiente, en ciertas realizaciones, los metodos proporcionados en el presente documento comprenden administrar una formulacion oral proporcionada en el presente documento para superar estas u otras limitaciones asociadas con la administracion de analogos de citidina SC o IV. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, los metodos proporcionados en este documento comprenden administrar diariamente a un sujeto una formulacion oral proporcionada en este documento para 7 o mas, 8 o mas, 9 o mas, 10 o mas, 11 o mas, 12 o mas, 13 o mas mas, 14 o mas, 15 o mas, 16 o mas, 17 o mas, 18 o mas, 19 o mas, 20 o mas, o 21 o mas dfas.
[0153] Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan metodos que comprenden administrar formulaciones orales de analogos de citidina proporcionados en el presente documento que comprenden administrar el analogo de citidina (por ejemplo, azacitidina) a una dosis mas baja durante un penodo de tiempo mas prolongado, en comparacion con la administracion IV o SC. En realizaciones particulares, tales metodos comprenden administrar citopenias relacionadas con la dosis (incluyendo, por ejemplo, citopenias relacionadas con la dosis asociadas con azacitidina) mediante la administracion de una formulacion oral proporcionada en este documento. En ciertas realizaciones, los metodos proporcionados en este documento comprenden administrar una formulacion oral proporcionada en este documento para lograr un perfil de seguridad mejorado en comparacion con una dosis IV o SC que comprende el mismo analogo de citidina.
[0154] Como se describe en el presente documento, ciertas realizaciones proporcionan metodos para el tratamiento mejorado de enfermedades o trastornos particulares mediante la administracion de una formulacion oral proporcionada en el presente documento, en comparacion con la administracion IV o SC del analogo de citidina. En realizaciones particulares, ciertos metodos en el presente documento proporcionan la administracion de formulaciones orales proporcionadas en el presente documento a dosis mas bajas durante penodos de tiempo mas prolongados, lo que conduce a una mejor desmetilacion. Por ejemplo, ciertos metodos proporcionados en el presente documento comprenden administrar una formulacion oral proporcionada en el presente documento para tratar un tumor solido mientras se evitan ciertos efectos secundarios relacionados con la toxicidad limitante de la dosis asociados con la dosificacion del analogo de citidina a traves de la administracion SC o IV. Un ejemplo de ciertos inconvenientes relacionados con la toxicidad asociados con la administracion de un analogo de citidina se describe, por ejemplo, en K. Appleton et al., J. Clin. Oncol., Vol. 25 (29):4603-4609 (2007).
[0155] Las realizaciones particulares en el presente documento proporcionan metodos para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o trastorno proporcionado en el presente documento administrando por via oral una composicion farmaceutica proporcionada en el presente documento, en la que el tratamiento da como resultado una supervivencia mejorada del sujeto. En ciertas realizaciones, la supervivencia mejorada se mide en comparacion con uno o mas regfmenes de atencion convencional. Las realizaciones particulares en el presente documento proporcionan metodos para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o trastorno proporcionado en el presente documento administrando por via oral una composicion farmaceutica proporcionada en el presente documento, en la que el tratamiento proporciona una eficacia mejorada. En realizaciones particulares, la eficacia mejorada se mide utilizando uno o mas puntos finales para ensayos clmicos de cancer, segun lo recomendado por la Administracion de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). Por ejemplo, la FDA proporciona Guidance for Industry sobre puntos finales de ensayos clmicos para la aprobacion de medicamentos contra el cancer y productos biologicos (http://www.fda.gov/CbER/gdlns/clintrialend.htm). Los puntos finales de la FDA incluyen, pero no se limitan a, supervivencia general, puntos finales basados en evaluaciones de tumores tales como (i) supervivencia libre de enfermedad (ii) tasa de respuesta objetiva, (iii) tiempo de progresion y supervivencia libre de progresion y (iv) falla en el tiempo a tratamiento. Puntos finales que implican puntos finales de smtomas pueden incluir puntos finales de smtomas espedficos como (i) tiempo hasta la progresion de los smtomas de cancer y (ii) un punto final de smtomas compuestos. Los biomarcadores analizados a partir de sangre o fluidos corporales tambien pueden ser utiles para determinar el manejo de la enfermedad.
[0156] En ciertas realizaciones, los metodos para tratar trastornos de proliferacion celular anormal comprenden la administracion oral de una formulacion de un analogo de citidina con alimentos. En ciertas realizaciones, los metodos de tratamiento comprenden administrar por via oral una formulacion de un analogo de citidina sin alimento. En ciertas realizaciones, los parametros farmacologicos (por ejemplo, Cmax, Tmax) dependen del estado alimentado del sujeto. En ciertas realizaciones, la formulacion del analogo de citidina se administra por via sublingual.
[0157] En ciertas realizaciones, el analogo de citidina, 5-azacitidina, no se coadministra con un inhibidor de la citidina desaminasa. En ciertas realizaciones, la formulacion oral que comprende un analogo de citidina como se proporciona en el presente documento no se coadministra con THU. Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan metodos para tratar una enfermedad o trastorno proporcionado en este documento que comprende la administracion oral de un analogo de citidina proporcionado en este documento (5-azacitidina) para liberar sustancialmente en el estomago, en donde los metodos logran un parametro biologico particular proporcionado en este documento (por ejemplo, un particular El valor de la Cmax, el valor de Tmax y/o el valor de a Uc proporcionado en el presente documento), y en el que los metodos comprenden no administrar conjuntamente un inhibidor de la citidina desaminasa con el analogo de la citidina. Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan metodos para tratar una enfermedad o trastorno proporcionado aqrn comprende administrar por via oral un analogo de citidina proporcionado en este documento (5-azacitidina) para liberar sustancialmente en el estomago, en donde los metodos evitan los efectos adversos asociados con la administracion de un inhibidor de citidina desaminasa (por ejemplo, THU) al no administrar conjuntamente el inhibidor de citidina desaminasa con el analogo de citidina. En realizaciones particulares, se coadministra un inhibidor de la citidina desaminasa (por ejemplo, THU) con el analogo de citidina en una cantidad de, por ejemplo, menos de aproximadamente 500 mg/d, menos de aproximadamente 200 mg/d, menos de aproximadamente 150 mg/d, menos de aproximadamente 100 mg/d, menos de aproximadamente 50 mg/d, menos de aproximadamente 25 mg/d, menos de aproximadamente 10 mg/d, menos de aproximadamente 5 mg/d, menos de aproximadamente 1 mg/d, o menos de aproximadamente 0,1 mg/d.
[0158] En ciertas realizaciones, los metodos proporcionados en este documento comprenden tratar un trastorno proporcionado en el presente documento, que incluye un trastorno hematologico, administrando una forma de dosificacion oral que comprende un analogo de citidina a un sujeto que lo necesite. Los trastornos hematologicos incluyen, por ejemplo, un crecimiento anormal de las celulas sangumeas que puede conducir a cambios displasicos en las celulas sangumeas y neoplasias malignas hematologicas, como varias leucemias. Los ejemplos de trastornos hematologicos incluyen, pero no se limitan a, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocftica aguda (APML), leucemia linfoblastica aguda (LLA), leucemia mielogena cronica (LMC), leucemia linfodtica cronica (LCL), smdromes mielodisplasicos MDS), y anemia de celulas falciformes, entre otros. Otros trastornos que pueden tratarse utilizando los metodos proporcionados en este documento incluyen, por ejemplo, mieloma multiple (MM) y linfoma no Hodgkin (LNH).
[0159] La presente invencion comprende tratar la AML administrando una forma de dosificacion oral que comprende un analogo de citidina a un sujeto que lo necesite. La AML es el tipo mas comun de leucemia aguda que se presenta en adultos. Varios trastornos geneticos hereditarios y estados de inmunodeficiencia se asocian con un mayor riesgo de AML. Estos incluyen trastornos con defectos en la estabilidad del ADN, que conducen a roturas cromosomicas aleatorias, como el smdrome de Bloom, la anemia de Fanconi, parientes Li-Fraumeni, ataxia-telangiectasia y agammaglobulinemia ligada al cromosoma X.
[0160] En ciertas realizaciones, los metodos proporcionados en el presente documento comprenden tratar APML administrando una forma de dosificacion oral que comprende un analogo de citidina a un sujeto que lo necesita. APML representa un subgrupo distinto de AML. Este subtipo se caracteriza por blastos promielodticos que contienen la translocacion cromosomica 15; 17. Esta translocacion conduce a la generacion de la transcripcion de fusion que comprende el receptor de acido retinoico y una secuencia de PML.
[0161] Los metodos descritos en este documento comprenden tratar la LLA administrando una forma de dosificacion oral que comprende un analogo de citidina a un sujeto que lo necesite. La ALL es una enfermedad heterogenea con caractensticas clmicas distintas que se muestran en varios subtipos. Se han demostrado anomalfas citogeneticas recurrentes en la ALL. La anomalfa citogenetica mas comun es la translocacion 9; 22. El cromosoma Filadelfia resultante representa un mal pronostico del sujeto.
[0162] Los metodos descritos en el presente documento comprenden tratar la CML administrando una forma de dosificacion oral que comprende un analogo de citidina a un sujeto que lo necesite. La CML es un trastorno mieloproliferativo clonal de una celula madre pluripotente. La CML se caracteriza por una anomalfa cromosomica espedfica que involucra la translocacion de los cromosomas 9 y 22, creando el cromosoma Filadelfia. La radiacion ionizante esta asociada con el desarrollo de la CML.
[0163] Los metodos descritos en este documento comprenden tratar MDS administrando una forma de dosificacion oral que comprende un analogo de citidina a un sujeto que lo necesite. En ciertas realizaciones, el MDS incluye uno o mas de los siguientes subtipos de smdrome mielodisplasico: anemia refractaria, anemia refractaria con sideroblastos anillados (si se acompana de neutropenia o trombocitopenia o requiere transfusiones), anemia refractaria con blastos en exceso, anemia refractaria con blastos en exceso en la transformacion, y leucemia mielomonodtica cronica. En ciertos aspectos, el MDS es un MDS de mayor riesgo. En ciertos aspectos, los metodos descritos en este documento comprenden administrar una forma de dosificacion oral que comprende un analogo de citidina a un sujeto que lo necesite para aumentar la supervivencia (por ejemplo, prolongar la vida) de un sujeto con MDS.
[0164] Los metodos descritos en el presente documento comprenden tratar el NHL administrando una forma de dosificacion oral que comprende un analogo de citidina a un sujeto que lo necesite. Los linfomas no Hodgkin (LNH) representan un grupo heterogeneo de tumores malignos del sistema linfoide. De acuerdo con la clasificacion de la OMS de tumores hematologicos y linfoides, estas enfermedades se clasifican como neoplasias de celulas B y celulas T. Los linfomas de celulas B representan aproximadamente el 90% de todos los linfomas, y las dos entidades de enfermedad histologicas mas comunes son el linfoma folicular y el linfoma difuso de celulas B grandes. Aproximadamente de 55.000 a 60.000 casos nuevos de NHL se diagnostican anualmente en los EE.UU. Vease, por ejemplo, Ansell; SM, et al., Mayo Clin. Proc., 2005, 80 (8):1087-97.
[0165] Los metodos descritos en el presente documento comprenden tratar MM administrando una forma de dosificacion oral que comprende un analogo de citidina a un sujeto que lo necesite. El mieloma multiple es una de las neoplasias malignas hematologicas mas comunmente diagnosticadas. En 2007, solo en los Ee .UU., Hubo aproximadamente 20.000 nuevos casos de MM y 10.000 muertes debido a MM. La enfermedad se caracteriza, entre otras cosas, por una acumulacion de celulas plasmaticas malignas en la medula osea, que puede conducir a la sobreproduccion de una inmunoglobulina, por ejemplo, una inmunoglobulina monoclonal G o A. Estas inmunoglobulinas, tambien conocidas como paraprotemas, pueden detectarse en la orina y sangre de pacientes con MM. Las consecuencias de la MM incluyen la anemia, el desarrollo de lesiones oseas destructivas y la insuficiencia renal. Ver, por ejemplo, Rao, KV, American Journal of Health-System Pharmacy, 2007,64 (17):1799-1807.
[0166] Los metodos descritos en el presente documento comprenden tratar la CLL administrando una forma de dosificacion oral que comprende un analogo de citidina a un sujeto que lo necesite.
El linfoma linfodtico cronico (LLC) es una neoplasia maligna de los linfocitos B maduros y es la neoplasia linfoide mas prevalente en los EE.UU. La clasificacion de la OMS de grupos de neoplasias linfodticas B malignidades de celulas B segun la presunta contraparte normal de las celulas malignas. La CLL se diagnostica mediante analisis inmunofenotfpico de linfocitos de la sangre, la medula osea o los ganglios linfaticos. Ver, por ejemplo, Zent, CS, et al., Current Oncology Reports, 2007, 9:345-52.
[0167] Ciertas realizaciones en este documento proporcionan metodos para administrar un analogo de citidina a un sujeto que comprende administrar al sujeto que lo necesita una formulacion oral que comprende un analogo de citidina. Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan un metodo para mejorar la biodisponibilidad oral de un analogo de citidina en un sujeto. Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan un metodo para aumentar la biodisponibilidad oral de un analogo de citidina que comprende administrar por via oral una composicion farmaceutica proporcionada en el presente documento. En ciertos metodos proporcionados en el presente documento, una composicion farmaceutica proporcionada en este documento se administra por via oral a un sujeto, entra en contacto con los fluidos biologicos del cuerpo del sujeto y se absorbe en el tracto gastrointestinal superior, como por ejemplo, sustancialmente en el estomago.
[0168] Ciertas realizaciones en el presente documento proporcionan un metodo para lograr un valor de exposicion particular proporcionado en el presente documento administrando una formulacion oral que comprende un analogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) proporcionado en el presente documento. Ciertas realizaciones en este documento proporcionan un metodo para alcanzar un valor de biodisponibilidad oral particular proporcionado en este documento mediante la administracion de una formulacion oral que comprende un analogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) proporcionado en este documento. Ciertas realizaciones en este documento proporcionan un metodo para lograr un valor de AUC particular proporcionado en este documento mediante la administracion de una formulacion oral que comprende un analogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) proporcionado en este documento. Ciertas realizaciones en este documento proporcionan un metodo para lograr un valor de Cmax particular proporcionado en este documento mediante la administracion de una formulacion oral que comprende un analogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) proporcionado en este documento. Ciertas realizaciones en este documento proporcionan un metodo para lograr un valor Tmax particular proporcionado en este documento mediante la administracion de una formulacion oral que comprende un analogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) proporcionado en este documento.
[0169] La metilacion puede llevar al silenciamiento de los genes cnticos para el control celular (es decir, el silenciamiento del gen epigenetico) y puede ser un evento temprano en el desarrollo de tumores malignos que incluyen, por ejemplo, cancer colorrectal o cancer de pulmon. Ver, por ejemplo, MV Brock et al., N Engl. J Med, 2008, 358 (11): 1118-28; PM Das et al., Mol. Cancer, 2006, 5 (28); G. Gifford y otros, Clin. Cancer Res., 2004, 10:4420-26; JG Herman y otros, N. Engl. J. Med, 2003, 349:2042-54; AM Jubb et al., J. Pathology, 2001, 195:111­ 34. Por consiguiente, los metodos en este documento proporcionan el uso de formulaciones orales proporcionadas en este documento para prevenir o revertir el silenciamiento de genes epigeneticos, por ejemplo, al revertir la metilacion anormal del ADN.
Las formulaciones orales proporcionadas en el presente documento se utilizan para la intervencion temprana para prevenir el desarrollo de cancer en pacientes con riesgo de desarrollar cancer, por ejemplo, poliposis familiar o cancer de pulmon, en donde una causa del cancer es el silenciamiento del gen epigenetico. Dicha intervencion temprana no sena practica por otros medios que no sean la administracion oral (p. ej., administracion IV o SC). Las formulaciones orales proporcionadas en el presente documento se utilizan para la intervencion temprana para prevenir la recurrencia del cancer en pacientes con riesgo de recafda temprana, por ejemplo, cancer colorrectal o cancer de pulmon no microdtico. La intervencion temprana se logra a traves de programas de dosificacion oral prolongados, utilizando formulaciones y/o metodos como se describe en este documento. Metodos para administrar las formulaciones orales proporcionadas en el presente documento para revertir el efecto del silenciamiento genico, por ejemplo, en pacientes con riesgo de silenciamiento genico debido a cambios epigeneticos. Los metodos proporcionados en el presente documento comprenden ademas la administracion de un compuesto inhibidor de HDAC (por ejemplo, para restaurar la cromatina a una configuracion transcripcionalmente activa despues de revertir la metilacion anormal del ADN). El compuesto inhibidor de HDAC es entinostat (SNDX-275; anteriormente MS-275), un inhibidor oral de HDAC que actua sinergicamente con terapias dirigidas y es selectivo para las isoformas 1, 2 y 3 de HDAC relevantes para el cancer. Se logra un efecto sinergfstico al coadministrar 5-azacitidina y un inhibidor de HDAC (por ejemplo, etinostat) para el tratamiento de tumores solidos (por ejemplo, NSCLC) o neoplasias hematologicas (por ejemplo, MDS, CMMoL o AML).
[0170] Los tipos espedficos de canceres o tumores malignos, ya sean primarios o secundarios, que pueden tratarse utilizando los metodos, composiciones y formulaciones que se proporcionan en este documento incluyen, por ejemplo, leucemia, cancer de mama, cancer de piel, cancer de huesos, cancer de prostata, cancer de Idgado, cancer de pulmon (p. ej., cancer de pulmon de celulas no pequenas y cancer de pulmon de celulas pequenas), cancer cerebral, cancer de laringe, vesfcula biliar, pancreas, recto, paratiroides, tiroides, suprarrenales, tejido neural, cabeza y cuello, colon, estomago, bronquios, rinones, carcinoma de celulas basales, carcinoma de celulas escamosas de tipo ulcerante y papilar, carcinoma metastasico de la piel, sarcoma de osteo, sarcoma de Ewing, sarcoma de celulas del veticulum, mieloma, tumor de celulas gigantes, calculos biliares, tumor de celulas de islote, tumor cerebral primario, tumores linfodticos y granulodticos agudos y cronicos, tumor de celulas pilosas, adenoma, hiperplasia, carcinoma medular, feocromocitoma, neuronas de la mucosa, ganglioneuromas intestinales, tumor del nervio corneal hiperplasico, tumor del habito marfanoide, tumor de Wilm seminoma, tumor ovarico, tumor leiomioma, displasia cervical y carcinoma in situ, neuroblastoma, retinoblastoma, meduloblastoma, sarcoma de tejidos blandos, carcinoide maligno, lesion cutanea topica, micosis
fungoides, rabdomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, sarcoma osteogenico y otros, hipercalcemia maligna, tumor de celulas renales, policitermia vera, adenocarcinoma, glioblastoma multiforma, leucemias, linfomas, melanomas malignos, carcinomas epidermoides y otros carcinomas y sarcomas.
[0171] Los metodos, composiciones y formulaciones proporcionadas en el presente documento pueden usarse para tratar la proliferacion celular anormal debida a, por ejemplo, lesiones en el tejido corporal durante la cirugfa para una variedad de procedimientos quirurgicos, que incluyen, por ejemplo, cirugfa de articulaciones, cirugfa intestinal y cicatrizacion queloide. Las respuestas proliferativas asociadas con el trasplante de organos que pueden tratarse utilizando los metodos, composiciones y formulaciones proporcionadas en este documento incluyen aquellas respuestas proliferativas que contribuyen a posibles rechazos de organos o complicaciones asociadas. Espedficamente, estas respuestas proliferativas pueden ocurrir durante el trasplante del corazon, pulmon (por ejemplo, cancer de pulmon de celulas no pequenas y cancer de pulmon de celulas pequenas), Idgado, rinon y otros organos u organos del cuerpo.
[0172] En ciertas realizaciones, la cantidad del analogo de citidina en las formulaciones proporcionadas en este documento, los metodos de administracion de los mismos, o los metodos de tratamiento como se exponen en este documento, es una cantidad de dosis espedfica como se proporciona en este documento. En ciertas realizaciones, las dosis orales de azacitidina, los metodos de administracion de las mismas, o los metodos de tratamiento de la AML, pueden variar, por ejemplo, entre aproximadamente 50 mg/m2/dfa y aproximadamente 2.000 mg/m2Ma, entre aproximadamente 100 mg/m2/dfa y aproximadamente 1.000 mg/m2Ma, entre aproximadamente 100 mg/m2/dfa y aproximadamente 500 mg/m2Ma, o entre aproximadamente 120 mg/m2M a y aproximadamente 250 mg/m2Ma. En ciertas realizaciones, las dosis particulares son, por ejemplo, aproximadamente 120 mg/m2Ma, aproximadamente 140 mg/m2Ma, aproximadamente 150 mg/m2Ma, aproximadamente 180 mg/m2Ma, aproximadamente 200 mg/m2Ma, aproximadamente 220 mg/m2Ma, aproximadamente 240 mg/m2Ma, aproximadamente 250 mg/m2Ma, aproximadamente 260 mg/m2/dfa, aproximadamente 280 mg/m2/dfa, aproximadamente 300 mg/m2Ma, aproximadamente 320 mg/m2/dfa, aproximadamente 350 mg/m2/dfa, aproximadamente 380 mg/m2Ma, aproximadamente 400 mg/m2Ma, aproximadamente 450 mg/m2Ma, o aproximadamente 500 mg/m2/dfa.
[0173] Se pueden usar biomarcadores apropiados para determinar o predecir el efecto de las composiciones farmaceuticas que comprenden analogos de citidina en el estado de la enfermedad y para proporcionar una grna para el programa de dosificacion. Por ejemplo, los aspectos particulares descritos aqrn proporcionan un metodo para determinar si un paciente diagnosticado con MDS tiene una probabilidad mayor de obtener un mayor beneficio del tratamiento con una composicion farmaceutica que comprende un analogo de citidina mediante la evaluacion del estado de metilacion del acido nucleico del paciente. El analogo de la citidina es azacitidina.
En aspectos particulares, el acido nucleico es el ADN o ARN. En aspectos particulares, el mayor beneficio es un beneficio general de supervivencia. En aspectos particulares, el estado de metilacion se examina en uno o mas genes, por ejemplo, genes asociados con MDS o AML. Los aspectos espedficos incluyen metodos para determinar si los niveles basales de metilacion del ADN influyen en la supervivencia general en pacientes con SMD (por ejemplo, SMD de alto riesgo) tratados con azacitidina. Los aspectos espedficos proporcionan metodos para determinar si los niveles de metilacion del promotor genetico influyen en la supervivencia general en pacientes con MDS (por ejemplo, MDS de mayor riesgo).
[0174] Tambien se describen metodos para evaluar la influencia de la metilacion del gen en la supervivencia prolongada en pacientes con MDS (por ejemplo, MDS de mayor riesgo). En aspectos particulares, dicha evaluacion se usa para predecir la supervivencia general en pacientes con MDS (por ejemplo, MDS de mayor riesgo), por ejemplo, durante el tratamiento con una composicion farmaceutica que comprende un analogo de citidina, como se proporciona en el presente documento. En aspectos particulares, dicha evaluacion se utiliza para la toma de decisiones terapeuticas. En aspectos espedficos, la toma de decisiones terapeuticas incluye la planificacion o el ajuste del tratamiento de un paciente, por ejemplo, el regimen de dosificacion, la cantidad y/o la duracion de la administracion del analogo de citidina.
[0175] Ciertos aspectos proporcionan metodos para identificar pacientes individuales diagnosticados con MDS que tienen una mayor probabilidad de obtener un beneficio de supervivencia global del tratamiento con analogos de citidina, utilizando el analisis de los niveles de metilacion, por ejemplo, en particular los genes. En aspectos espedficos, los niveles mas bajos de metilacion del acido nucleico se asocian con una mayor probabilidad de obtener una mejor supervivencia general despues del tratamiento con azacitidina. En aspectos particulares, el aumento de la probabilidad de obtener una mejor supervivencia general despues del tratamiento es al menos un 5% mas probable, al menos un 10% mas probable, al menos un 20% mas probable, al menos un 30% mas probable, al menos un 40% mas probable, al menos 50% mas probable, al menos 60% mas probable, al menos 70% mas probable, al menos 80% mas probable, el manos 90% mas probable, al menos 90% mas probable, al menos 100% mas probable, al menos 125% mas probable, al menos 150% mas probable, al menos 175% mas probable, al menos 200% mas probable, al menos 250% mas probable, al menos 300% mas probable, al menos 400% mas probable, o al menos 500% mas probable de obtener una supervivencia global mejorada despues del tratamiento, por ejemplo, usando una composicion farmaceutica que comprende un analogo de citidina como se proporciona en este documento. En aspectos particulares, la mayor probabilidad de obtener una mejor supervivencia general despues del tratamiento es una mayor probabilidad en comparacion con la probabilidad promedio de una poblacion de comparacion particular de pacientes diagnosticados con SMD.
En aspectos espedficos, la poblacion de comparacion es un grupo de pacientes clasificados con un subtipo mielodisplasico particular, como se describe en este documento. En un aspecto, la poblacion de comparacion consiste en pacientes con MDS de mayor riesgo. En aspectos particulares, la poblacion de comparacion consiste en un subgrupo citogenetico IPSS particular.
[0176] El estado de hipermetilacion del acido nucleico (por ejemplo, ADN o ARN) se puede determinar por cualquier metodo conocido en la tecnica. El estado de la hipermetilacion del ADN se puede determinar utilizando los aspirados de medula osea de pacientes diagnosticados con MDS, por ejemplo, utilizando PCR cuantitativa espedfica de metilacion en tiempo real("qMSP"). El analisis de metilacion puede implicar la conversion con bisulfito del ADN genomico. Por ejemplo, el tratamiento con bisulfito del ADN se utiliza para convertir los sitios CpG no metilados en UpG, dejando los sitios CpG metilados intactos. Ver, por ejemplo, Frommer, M., et al., Proc. Nat'l Acad. SCI. EE.UU.
1992, 89:1827-31. Se pueden usar kits disponibles comercialmente para dicho tratamiento con bisulfito. Para facilitar la PCR de metilacion, los cebadores se disenan como se conoce en la tecnica, por ejemplo, los cebadores externos que amplifican el ADN independientemente del estado de metilacion y los cebadores anidados que se unen a secuencias metiladas o no metiladas dentro de la region amplificada por la primera PCR. Vease, por ejemplo, Li et al., Bioinformics 2002, 18:1427-31. Se disenan probones, por ejemplo, sondas que se unen al ADN tratado con bisulfito independientemente del estado de metilacion. La metilacion de CpG se detecta, por ejemplo, despues de la amplificacion por PCR de ADN tratado con bisulfito utilizando cebadores externos. El producto amplificado de la reaccion de PCR inicial sirve como plantilla para la reaccion de PCR anidada utilizando cebadores espedficos de metilacion o cebadores no espedficos de metilacion. Se establece una curva estandar para determinar el porcentaje de metilado. Moleculas en una muestra particular. Los metodos para detectar la metilacion del acido nucleico (p. ej., la metilacion del ARN o ADN) son conocidos en la tecnica. Ver, por ejemplo, Laird, PW, Nature Rev. Cancer 2003, 3:253-66; Belinsky, SA, Nature Rev. Cancer 2004, 4:1-11.
[0177] Los analisis estadfsticos se realizan para evaluar la influencia de niveles de metilacion particulares con el beneficio potencial del tratamiento con una composicion farmaceutica particular que comprende un analogo de citidina. Se evalua la influencia de la metilacion en la supervivencia general, por ejemplo, utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox y la metodologfa de Kaplan-Meier (KM).
[0178] Cualquier gen asociado con MDS y/o AML puede examinarse para determinar su estado de metilacion en un paciente. Los genes particulares incluyen, pero no estan limitados a CKDN2B (pl5), SOCS1, CDH1 (E-cadherina), TP73 y CTNNA1 (alfa-catenina). Los genes particulares asociados con MDS y/o AML, que senan adecuados para uso en los metodos descritos aqrn, son conocidos en la tecnica.
1. Metodos que comprenden la administracion conjunta de uno o mas agentes terapeuticos adicionales con las formulaciones orales descritas aqrn
[0179] Ciertas realizaciones en este documento proporcionan metodos para tratar enfermedades o trastornos descritos en este documento, en los que los metodos comprenden la administracion conjunta de una formulacion oral descrita en este documento (como, por ejemplo, una formulacion oral que comprende 5-azacitidina) con uno o mas agentes terapeuticos adicionales (como, por ejemplo, un agente terapeutico contra el cancer) para producir un efecto terapeutico sinergico. Los agentes terapeuticos coadministrados particulares utiles en los metodos descritos en este documento se describen a lo largo de la memoria descriptiva. En realizaciones particulares, el agente terapeutico adicional se coadministra en una cantidad que es una cantidad terapeuticamente eficaz. En realizaciones particulares, el agente terapeutico adicional se coadministra en una forma de dosificacion separada de la forma de dosificacion analoga de citidina con la que se coadministra. En realizaciones particulares, el agente terapeutico adicional se coadministra en una forma de dosificacion (por ejemplo, una unica forma de dosificacion unitaria) junto con el analogo de citidina con el que se coadministra. En tales casos, el analogo de citidina (por ejemplo, azacitidina) y el agente terapeutico adicional pueden coformularse juntos en la misma forma de dosificacion usando metodos de coformulacion de ingredientes farmaceuticos activos, incluidos los metodos descritos en este documento y los metodos conocidos en la tecnica.
[0180] Las siguientes divulgaciones se mencionan aqrn: (1) Resumen del poster de 2008 ASCO por BS Skikne, MR Ward, A. Nasser, L. Aukerman, G. Garcia-Manero; y (2) G. Garcia-Manero, ML Stoltz, MR Ward, H. Kantarjian y S. Sharma, Leukemia, 2008, 22, 1680-84.
VII. EJEMPLOS
A. Ejemplo 1
[0181] Las tabletas de 5-azacitidina se fabricaron usando compresion directa de la tableta seguida de un recubrimiento de pelfcula de sellado opcional y/o un revestimiento de pelfcula enterica, como se describe a continuacion. La Tabla 3 enumera los excipientes utilizados en cada una de las formulaciones de tabletas. La Tabla 4 describe la composicion de la formula de los comprimidos usando pesos. La Tabla 5 describe la composicion de la formula de los comprimidos usando porcentajes.
[0182] La formulacion 1 se fabrico sin la etapa de recubrimiento con sellado, lo que puede haber dado como resultado un recubrimiento enterico que contema un recubrimiento enterico "permeable". El talco solo se uso en la suspension de recubrimiento enterico para la Formulacion 1.
[0183] A excepcion de la Formulacion 1, se uso una mezcla comun con 20% de carga de farmaco de 5-azacitidina para fabricar todos los comprimidos. Se anadio TPGS de vitamina E (succinato de d-alfa-tocoferilo polietilenglicol 1000) a algunas de las formulaciones para mejorar la absorcion de 5-azacitidina. La vitamina E TPGS no se uso en la Formulacion 6.
[0184] Las tabletas se fabricaron usando el proceso descrito en la Figura 1, excepto por la Formulacion 1 (que no se sometio a la etapa de sellado-recubrimiento). Las Formulaciones 3 y 6 no se sometieron a la etapa de recubrimiento de pelfcula enterica, y la Formulacion 6 no contema vitamina E TPGS. El proceso se describe generalmente como sigue:
[0185] El manitol, la celulosa microcristalina silicificada, la crospovidona, el estearato de magnesio y la azacitidina se seleccionaron individualmente para asegurar la desagregacion de cualquier aglomerado. La vitamina E TPGS se fundio en un recipiente de acero inoxidable al que luego se anadio una porcion de la celulosa microcristalina silicificada (no hecha en la Formulacion 6). La Vitamina E TPGS - mezcla de celulosa microcristalina silicificada se dejo enfriar y luego se cribo. Azacitidina, vitamina E TPGS: mezcla de celulosa microcristalina silicificada, celulosa microcristalina silicificada restante, manitol y crospovidona se mezclaron en un mezclador en V. Se anadio estearato de magnesio al mezclador en V seguido de un mezclado adicional. La mezcla resultante se comprimio en tabletas utilizando herramientas concavas estandar.
[0186] La hidroxipropilcelulosa se disperso en etanol. La preparacion de hidroxipropilcelulosa se uso para recubrir por pulverizacion los nucleos de los comprimidos para preparar comprimidos recubiertos con sellado.
[0187] Se dispersaron EUDRAGIT y citrato de trietilo en un sistema de disolvente mixto isopropanol - acetona. Se utilizo una preparacion de EUDRAGlT - citrato de trietilo para recubrir por pulverizacion la tableta recubierta con sello.
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TABLA 3: Componentes de las tabletas de azacitidina
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B. Ejemplo 2
[0188] Se realizaron estudios para evaluar el efecto del recubrimiento de pelfcula acuosa sobre la degradacion hidrolftica de azacitidina. Las tabletas de azacitidina se recubrieron con una pelfcula usando solventes de base acuosa sin afectar los niveles de degradacion. Como se muestra en la Tabla 6, no se observaron niveles significativos de productos de degradacion de azacitidina despues del recubrimiento con pelfcula acuosa.
TABLA 6. Efecto del recubrimiento de pelfeula acuosa sobre azacitidina
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C. Ejemplo 3
[0189] Como se describe en el Ejemplo 1, las siguientes seis formulaciones, descritas en la Tabla 7 y en otras partes de la presente especificacion, se prepararon y utilizaron en estudios clmicos como se describe en los siguientes ejemplos:
TABLA 7. Formulaciones de azacitidina utilizadas en estudios clmicos
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D. Ejemplo 4
[0190] En un estudio de aumento de dosis multiple (estudio MTD; CL005), se seleccionaron pacientes con MDS o AML (Criterios de seleccion: ECOG PS 0-2, funcion adecuada del organo, edad >18 anos). Los pacientes fueron tratados con ciclos multiples de 28 dfas de azacitidina. El estudio tuvo un diseno 3 3. Durante el Ciclo 1, a todos los pacientes se les administro por via subcutanea azacitidina a 75 mg/m2x 7 dfas. Durante los ciclos subsiguientes (dosificacion en el dfa 1-7 para cada ciclo), los pacientes recibieron una dosis oral de azacitidina en las dosis enumeradas en la Tabla 8. Los datos de PK se recogieron durante los ciclos 1 y 2 en los dfas 1 y 7, y durante los ciclos 4 y 5. y 7, el dfa 7. Los datos de DP se recolectaron durante cada ciclo y las respuestas hematologicas y/o las tasas de mejona se evaluaron para cada ciclo de tratamiento para determinar la dosis biologicamente activa (BAD). Hasta la fecha, se han estudiado siete cohortes de pacientes (3 sujetos/cohorte) y ninguno de los pacientes ha mostrado una dosis limitada de toxicidad (DLT). La dosis oral y la formulacion utilizada para cada cohorte se enumeran en la Tabla 8.
TABLA 8. Dosis de azacitidina oral y formulaciones
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[0191] Los perfiles de PK para el Ciclo 1, despues de una dosis de 75 mg/m2 SC de azacitidina, se presentan en la Figura 2. Los parametros farmacocineticos calculados a partir de las concentraciones plasmaticas de azacitidina despues de las dosis de SC a 75 mg/m2 se presentan en la Tabla 9.
TABLA 9. Parametros de PK del Ciclo 1, despues de dosis de SC a 75 mg/m2
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[0192] En la Figura 3 se comparan y presentan los perfiles de PK de plasma despues de SC (75 mg/m2) y varias dosis de PO. Un aumento en la dosis oral no produjo un aumento proporcional a la dosis en la exposicion de azacitidina.
[0193] Se obtuvieron datos de metilacion PD en los ciclos 1 y 2, de muestras de sangre (PBL) y de medula osea (BM). Los datos de DP recopilados de pacientes individuales de la cohorte 4 (Formulacion N° 3, dosis oral 240 mg) se presentan en la Figura 4 y la Figura 5.
[0194] El sujeto numero 02004 de la cohorte 2 (varon de 61 anos con MDS, MDACC) se trato con un ciclo SC de azacitidina, seguido de dosis orales iniciales de 120 mg de azacitidina (Formulacion N° 1). El paciente recibio dosis orales de 120 mg x 7 d de azacitidina como en la Formulacion N° 1 durante los ciclos 2-6, seguido de dosis orales de 180 mg x 7d de azacitidina durante los ciclos 7-12. En este paciente, despues de una dosis de 75 mg/m2 SC de azacitidina, el valor de AUC fue de 1000 ng * h/ml. Despues de una dosis oral de 180 mg de azacitidina, el valor de AUC fue de 330 ng * h/ml, aproximadamente el 33% de la exposicion observada para la dosis SC (biodisponibilidad oral = 30%).
[0195] Los datos de respuesta a la DP del paciente 02004 se presentan en la Figura 6. Las plaquetas (K/uL), Hgb (g/dL), ANC (K/uL), y la Relativa BM Blast (%) se representan frente a las fechas de muestreo en el transcurso del estudio. El paciente demostro una respuesta morfologica completa (RC).
[0196] Para el paciente 02004, Hgb (10,8 g/dL en un cribado, 11,1 g/dL en el dfa 1), plaquetas (140 K/uL en el cribado y el dfa 1), ANC (1,46 K/uL en la deteccion y 1,12 K/uL en el dfa 1), y los valores de BM Blast (2%) al inicio del estudio y el dfa 1 estuvieron por encima de lo normal o cerca de lo normal. Este paciente no recibio transfusiones (RBC o PLT) antes de la inscripcion en el estudio y hasta el dfa no requirio transfusiones (RBC o PLC) durante el estudio. Segun los criterios de IWG 2006, el paciente logro una respuesta completa (CR) (de los dfas 45 a 74 que satisfacen todos los criterios de CR durante 28 dfas consecutivos). El paciente logro una respuesta morfologica completa segun los criterios de IWG AML. Sin embargo, con respecto a la condicion de ANC para los criterios de IWG 2000 CR, el paciente no cumplio con los criterios para una respuesta completa (3 dfas antes de la duracion del requisito de 56 dfas consecutivos).
[0197] Para el paciente 02007, como se muestra en la Figura 5, se desarrollo trombocitopenia y neutropenia de grado 4 durante el primer ciclo de tratamiento con azacitidina subcutanea cuando se administro a 75 mg/m2 durante 7 dfas. El inicio de las citopenias se produjo entre los dfas 14 y 21 en puntos de tiempo compatibles con el perfil de seguridad existente de azacitidina cuando se administro 75 mg/m2 durante 7 dfas como una inyeccion SC. En contraste, la administracion de azacitidina oral a partir del ciclo 2 no dio lugar a citopenias de grado 3 o 4, pero aun asf produjo un aumento de plaquetas por encima de los niveles de referencia. Estos datos respaldan, por ejemplo, la conclusion de que ciertas formas de dosificacion oral proporcionadas aqrn permiten la administracion de azacitidina en dosis mas bajas durante un penodo de tiempo mas prolongado, y que ciertas formas de dosificacion oral proporcionadas aqrn alteran el perfil de seguridad del analogo de citidina.
[0198] La evaluacion de los criterios de IWG para ciertos pacientes en el estudio de MTD se presenta a continuacion en la Tabla 10. Los datos demuestran, entre otros, la mejora del paciente despues de la administracion de azacitidina formulada para su liberacion sustancialmente en el estomago.
Tabla 10. Estudio de MTD; Evaluacion de los criterios IWG
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[0199] Las formulaciones orales de liberacion inmediata que comprenden azacitidina demostraron biodisponibilidad en pacientes. Las observaciones hasta ahora sugieren una actividad clmica positiva en pacientes tratados con formulaciones de azacitidina por via oral. Hasta ahora no se han observado problemas de seguridad con las dosis y los horarios descritos anteriormente.
E. Ejemplo 5
[0200] Se realizo un estudio clmico de azacitidina oral, denominado estudio de Rapid Aza Clinical Evaluation (RACE) (CL008); en la Figura 7 se muestra un resumen del diseno del estudio. Se evaluaron varias formulaciones orales en este estudio. Se inscribio a una cohorte de pacientes "3 7" en el estudio, es decir, inicialmente se ensayaron tres pacientes por formulacion y las cohortes podnan aumentar de tamano hasta diez pacientes. Las cohortes se inscribieron en paralelo. Los datos de PK se recolectaron periodicamente, como se indica en la Tabla 11.
TABLA 11. Estudio RACE - Diseno del estudio PK; PK Ciclo 1, Dias 1, 3, 5,15, 17 y 19, y Ciclo 2, Dia 7
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[0201] Resultados para la Formulacion N° 4: El perfil de PK en plasma para un sujeto que recibio la Formulacion 4 (es decir, comprimidos recubiertos con pelfcula enterica para liberacion en la region gastrointestinal superior) se muestra en la Figura 8. Valores para AUC (0-t)(ng*h/ml) fueron los siguientes: administracion SC de 75 mg/m2 (124 mg) = 2390 (dfa 1) y 2440 (dfa 15); Administracion oral de 180 mg = 234; Administracion oral de 360 mg = 197; y Administracion oral de 1200 mg = 66,5 (dfa 17) y 297 (dfa 19). Tmax para la administracion oral se alcanzo entre 2,5 horas y 3,0 horas. No se observo un aumento lineal de la exposicion (AUC0-inf) despues de dosis orales de 180, 360 y 1200 mg. La biodisponibilidad oral relativa oscilo entre 0,8 y 6,7%.
[0202] Resultados para la Formulacion N° 6: El perfil de PK de plasma para un sujeto que recibio la Formulacion 6 (es decir, comprimidos de liberacion inmediata recubiertos con sello sin vitamina E) se muestra en la Figura 9. Valores para el AUC (0-~)(ng*h/ml) fueron los siguientes: administracion SC de 75 mg/m2 (120 mg) = 1.720 (dfa 1) y 1.640 (dfa 15); Administracion oral de 180 mg = 231; Administracion oral de 360 mg = 280; y Administracion oral de 1.200 mg = 543 (dfa 17) y 467 (dfa 19). La Tmax para la administracion oral se alcanzo entre 0,5 horas y 1,0 horas. Se observo un aumento lineal de la exposicion (AUC 0-~) despues de dosis orales de 180, 360 y 1200 mg, aunque el aumento no fue proporcional a la dosis. Despues de las dosis orales de 1200 mg, el AUC fue aproximadamente el 30% del AUC despues de la dosificacion SC (es decir, aproximadamente 500 y aproximadamente 1.700, respectivamente).
[0203] Los datos de este estudio indicaron que la azacitidina se absorbio despues de la administracion oral de formulaciones de liberacion inmediata que comprenden azacitidina. En comparacion con la administracion SC de azacitidina, las formulaciones de azacitidina de liberacion inmediata proporcionaron un porcentaje superior de exposicion (por ejemplo, aproximadamente el 30%) que las formulaciones de azacitidina con recubrimiento enterico. Los datos apoyan la administracion diaria unica o multiple de azacitidina oral.
F. Ejemplo 6
[0204] En base a los datos de estudios clmicos que involucran diferentes formulaciones de azacitidina y cantidades de dosis, se prepararon graficos comparando diferentes formulaciones con respecto a, por ejemplo, sus perfiles de PK resultantes, valores de AUC, valores de Cmax, valores de biodisponibilidad oral relativa y valores de exposicion. Las formulaciones orales involucradas en las comparaciones incluyen la Formulacion N° 3 ("F3"); Formulacion N° 4 ("F4"); y Formulacion N° 6 ("F6"); estas formulaciones orales se describen en otra parte de este documento (por ejemplo, en los Ejemplos 1 y 3).
Comparaciones de Formulacion Nos 3, 4 y 6
[0205] La Figura 10 compara los perfiles de PK (usando una escala lineal) despues de la administracion de azacitidina a traves de SC (75 mg/m2; n = 18) y administracion oral. Para la Formulacion N° 3, se administro oralmente un total de 360 mg de azacitidina (n = 6); para la Formulacion N° 4, se administro por via oral un total de 360 mg de azacitidina (n=3); para la Formulacion N° 6, se administro por via oral un total de 360 mg de azacitidina (n = 5). La grafica ilustra las caractensticas de liberacion inmediata de las Formulaciones N° 3 y N° 6, en comparacion con la Formulacion N° 4, que tema un recubrimiento enterico. La Figura 11 proporciona los mismos datos, trazados en una escala semi-logantmica.
[0206] A los pacientes se les administro azacitidina SC (75 mg/m2) y por via oral con las Formulaciones N° 3, N° 4 o N° 6 (“F3”; "F4"; y "F6"; descritas en otra parte en este documento) con un total de 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg, 540 mg, 600 mg, 720 mg, 900 mg, 1.080 mg o 1.200 mg de azacitidina administrada por paciente. Los resultados mostraron que la azacitidina se absorbe despues de la administracion oral. Como se describe a continuacion, se midieron y compararon los valores particulares, incluidos los valores de AUC, valores de Cmax, valores de biodisponibilidad oral relativa y valores de exposicion (orales) en comparacion con SC.
[0207] La Figura 12 muestra los valores de AUC (ng*h/ml; media DE) despues de la administracion de azacitidina. La Figura 13 muestra los valores de Cmax (ng/mL; media DE) despues de la administracion de azacitidina. Para la Formulacion N° 4 (con recubrimiento enterico), en el rango de dosis de 180 mg a 1200 mg, un aumento en la dosis no se tradujo en un aumento en la exposicion y la absorcion fue mala. Para la Formulacion N° 3 (tabletas de liberacion inmediata con vitamina E), en el rango de dosis de 180 mg a 1.200 mg, un aumento en la dosis se traduce en un aumento en la exposicion. Para la Formulacion N° 6 (tabletas de liberacion inmediata sin vitamina E), en el rango de dosis de 180 mg a 1.200 mg, un aumento en la dosis se tradujo en un aumento en la exposicion. Tmax para formulaciones de liberacion inmediata N° 3 y N° 6 fueron similares: para la formulacion N° 3, la Tmax media fue de 1,1 h (rango 0,5, 2,5 h); para la Formulacion N° 6, la Tmax media fue de 1,0 hora (rango de 0,5, 3,0 horas).
[0208] La Figura 14 muestra la biodisponibilidad oral relativa (%; media DE) despues de la dosificacion oral con las Formulaciones N° 3, N° 4 y N° 6, a diversos niveles de dosificacion de azacitidina. A niveles de dosis menores o iguales a 360 mg de azacitidina, la Formulacion N° 4 (con recubrimiento enterico) tuvo una biodisponibilidad oral relativa media inferior al 4%. A niveles de dosis menores o iguales a 360 mg de azacitidina, la Formulacion N° 3 (liberacion inmediata con vitamina E) tuvo una biodisponibilidad oral relativa media que oscilo entre el 11% y el 21%. A niveles de dosis menores o iguales a 360 mg de azacitidina, la Formulacion N° 6 (liberacion inmediata sin vitamina E) tuvo una biodisponibilidad oral relativa media que oscilo entre el 11% y el 14%.
[0209] La Figura 15 muestra la exposicion (% en comparacion con SC; media DE) despues de la dosificacion oral con las Formulaciones N° 3, N° 4 y N° 6, a varios niveles de dosificacion de azacitidina. A niveles de dosis menores o iguales a 360 mg de azacitidina, la Formulacion N° 4 (recubrimiento enterico) tuvo una exposicion media de menos del 8%. A niveles de dosis menores o iguales a 360 mg de azacitidina, la Formulacion N° 3 (liberacion inmediata con vitamina E) tuvo una exposicion media que oscilo entre el 18% y el 37%. A niveles de dosis menores o iguales a 360 mg de azacitidina, la Formulacion N° 6 (liberacion inmediata sin vitamina E) tuvo una exposicion media que oscilo entre el 20% y el 31%. En comparacion con la Formulacion N° 4 con recubrimiento enterico, las Formulaciones N° 3 y N° 6 de liberacion inmediata proporcionaron una exposicion superior en comparacion con el SC (aproximadamente el 30% a la dosis total de 360 mg).
Comparaciones de Formulacion Nos 3 y 6
[0210] La Figura 16 muestra una escala lineal de perfiles de concentracion de azacitidina en plasma (ng/ml) en funcion del tiempo (h) para la formulacion n° 3 y n° 6 a un nivel de dosificacion de 180 mg (n = 6). La Figura 17 muestra los perfiles a escala lineal de la concentracion plasmatica de azacitidina (ng/ml) en funcion del tiempo (h) para la Formulacion N° 3 y N° 6 a un nivel de dosificacion de 360 mg (n = 6).
[0211] La Figura 18 muestra un grafico de AUC (0-inf) (ng*h/ml) de azacitidina individual ("ind") y media frente a la dosis de azacitidina (mg) para la Formulacion N° 3 y N° 6, con analisis de regresion lineal. Las ecuaciones de regresion lineal para F3 y F6 tambien se indican en la grafica. Usando esas ecuaciones, para una dosis seleccionada, se calcularon el AUC esperado (0-inf) (ng*h/ml). Los valores calculados se proporcionan en la Tabla 12.
TABLA 12. AUC esperada (0-inf) calculada para la Formulacion N° 3 y N° 6
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[0212] La Figura 19 muestra una comparacion de la biodisponibilidad oral relativa del porcentaje de azacitidina (media DE) frente a la dosis de azacididina (mg), despues de la dosificacion con la Formulacion N° 3 o N° 6, para dosis de dosis orales de azacitidina que incluyen 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg, 480 mg, 600 mg, 720 mg, 900 mg, 1.020 mg, 1.080 mg, 1.140 mg y 1.200 mg. En dosis mayores o iguales a 1.020 mg, la biodisponibilidad oral relativa media para la Formulacion N° 6 oscilo entre el 9% y el 14%, y la biodisponibilidad oral relativa media para la Formulacion N° 3 oscilo entre el 10% y el 21%.
[0213] La Figura 20 muestra una comparacion del porcentaje de exposicion oral a la azacitidina en comparacion con la dosis de azacitidina SC (media DE) frente a la dosis de azacitidina (mg), despues de la administracion oral de la Formacion N° 3 o N° 6. Las cantidades de dosis orales de azacitidina incluyeron 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg, 480 mg, 600 mg, 720 mg, 900 mg, 1.020 mg, 1.080 mg, 1.140 mg y 1.200 mg. En dosis con n>1, las exposiciones medias de la Formulacion N° 6 y N° 3, en comparacion con SC, fueron similares.
G. Ejemplo 7
[0214] La metilacion del ADN se empleo como un biomarcador para monitorear las respuestas en pacientes tratados con azacitidina en los estudios clmicos descritos en el presente documento. El analisis se realizo con un ensayo Infinium (disponible comercialmente en Illumina, Inc., San Diego, California). El ensayo Infinium combinado con BeadChips permite el interrogatorio a gran escala de las variaciones en el genoma humano. Por ejemplo, Infinium HumanMetylation27 BeadChip permite el interrogatorio de 27.578 locus CpG, cubriendo mas de 14.000 genes. El protocolo del ensayo de metilacion del ADN incluyo los siguientes pasos: (1) conversion de bisulfito; (2) amplificacion de ADN; (3) fragmentacion de ADN; (4) precipitacion de ADN; (5) Hibridacion de ADN con BeadChip; (6) extension y tincion en BeadChip; y (7) imagenes de BeadChip.
[0215] El ensayo de metilacion se uso para detectar el estado de metilacion en loci CpG individuales al tipear ADN convertido con bisulfito. La metilacion protegio a C de la conversion, mientras que la C no metilada se convirtio en T. Se uso un par de sondas unidas a perlas para detectar la presencia de T o C por hibridacion seguida de una extension de una sola base con un nucleotido marcado. Hasta doce muestras fueron perfiladas en paralelo. Se recogieron muestras de sangre y medula osea y se analizo la metilacion del ADN en paralelo.
H. Ejemplo 8
[0216] Se realiza un estudio para examinar si los niveles basales de metilacion del ADN y/o ARN influyen en la supervivencia general (SG), asf como la interaccion entre los niveles de metilacion del promotor genico y el tratamiento (por ejemplo, regfmenes de azacitidina o de atencion convencional ("CCR")). La metilacion se determina para 5 genes evaluados previamente en MDS o AML: CDKN2B (p15), SOCS1, Cd H1 (E-cadherina), TP73 y CTNNA1 (alfa-catenina), en aspirados de medula osea antes del tratamiento de pacientes inscritos en una clmica estudio utilizando PCR cuantitativa en tiempo real espedfica (qMSP). La influencia de la metilacion en la OS se evalua utilizando los modelos de riesgos proporcionales de Cox y la metodologfa de Kaplan-Meier (KM).
[0217] Se determina el numero de pacientes (por ejemplo, para azacitidina y CCR) que tienen acido nucleico suficiente para el analisis de estos 5 genes. La metilacion se detecta en un porcentaje espedfico de pacientes para CDKN2B, SOCS1, CDH1, TP73 y CTNNA1. Se determinan las diferencias en los niveles de metilacion entre los brazos de tratamiento. El beneficio de OS para el tratamiento con analogos de citidina (p. ej., azacitidina) se determina para pacientes que son positivos y negativos para la metilacion en estos 5 genes. Se determina si la presencia de metilacion esta asociada con una mejona en la OS en el grupo de CCR (indicador pronostico de buen resultado). La existencia y la magnitud de cualquier efecto se comparan con el grupo de analogos de citidina, que puede sugerir una interaccion entre el ADN y/o la metilacion del ARN y el tratamiento.
[0218] La mejora de la OS se evalua con el tratamiento con analogos de citidina (p. ej., azacitidina) en pacientes con metilacion en cualquiera de estos 5 genes, y se determina la FC de la muerte para la metilacion. La frecuencia de metilacion de genes particulares permite el examen de la influencia del nivel de metilacion en la OS y el efecto del tratamiento. Por ejemplo, para genes particulares, los niveles mas bajos de metilacion pueden asociarse con el sistema operativo mas largo y el mayor beneficio de sistema operativo del tratamiento con analogos de citidina, en comparacion con la ausencia de metilacion. La influencia del nivel de metilacion en la OS se puede evaluar en cada subgrupo citogenetico IPSS (bueno, intermedio y deficiente). Por ejemplo, la influencia de la metilacion en la OS puede ser mas fuerte en el grupo de riesgo "pobre", donde el riesgo de muerte es mayor.
[0219] Dichos datos y analisis pueden indicar, por ejemplo, que los pacientes con niveles mas bajos de metilacion pueden obtener un mayor beneficio del tratamiento con composiciones farmaceuticas que comprenden un analogo de citidina (por ejemplo, azacitidina). Los biomarcadores moleculares pueden ser importantes en MDS, por ejemplo, como indicadores del pronostico de la enfermedad y predictores de respuesta a la terapia epigenetica.
I. Ejemplo 9
[0220] Se llevan a cabo estudios clmicos para evaluar la capacidad de una formulacion oral que comprende un analogo de citidina, como la 5-azacitidina, para tratar pacientes que tienen cancer de pulmon, por ejemplo, cancer de pulmon no de celulas pequenas (CPCNP). Tales estudios pueden incluir, por ejemplo, una evaluacion de la capacidad para detener o revertir el crecimiento de tipos de celulas de NSCLC particulares en pacientes que tienen NSCLC). En ciertos estudios clmicos, los pacientes son evaluados para tipos de celulas de NSCLC particulares, por ejemplo, A549, H1975, H522, H23, H460 y H1299, antes de la administracion de la formulacion oral. En ciertos estudios clmicos, los pacientes con tipos celulares que se sabe o se cree que se benefician preferentemente de la administracion del analogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) pueden ser incluidos. En ciertos estudios clmicos, los pacientes que tienen NSCLC se inscriben sin analisis de un tipo de celula NSCLC particular. En ciertos estudios clmicos, los pacientes que tienen cualquier tipo de celulas NSCLC son candidatos para el tratamiento con una formulacion oral proporcionada en este documento.
[0221] En ciertos estudios clmicos, los pacientes de cualquiera de los tres grupos principales de NSCLC pueden ser incluidos, es decir, (1) pacientes con tumores que son resecables quirurgicamente; (2) pacientes con cancer de pulmon avanzado local o regionalmente; o (3) pacientes con metastasis a distancia en el momento del diagnostico. En ciertos estudios clmicos, los pacientes pueden someterse actualmente a un tratamiento adicional para NSCLC, que incluye, por ejemplo, cirugfa, quimioterapia o radioterapia.
[0222] En ciertos estudios clmicos, a los pacientes a los que se les administra una formulacion oral que comprende un analogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) tambien se les puede administrar uno o mas agentes terapeuticos adicionales, cuyos ejemplos se describen aqrn. El agente o agentes terapeuticos adicionales pueden administrarse en la misma formulacion oral que el analogo de citidina, o pueden administrarse conjuntamente (por ejemplo, mediante administracion de PO, SC o IV) en combinacion con una formulacion oral que comprende el analogo de citidina. La cantidad apropiada y el programa de dosificacion para un agente terapeutico adicional se determina para un paciente particular utilizando metodos conocidos en la tecnica.
[0223] En la tecnica se conoce una asociacion entre la metilacion genica y la recurrencia de tumores de NSCLC. Ver, por ejemplo, MV Brock et al., N. Engl. J. Med., 2008, 358 (11): 1118-28. Por consiguiente, en ciertos estudios clmicos proporcionados en el presente documento, los pacientes son evaluados antes de la inscripcion y/o monitoreados durante el ensayo para determinar los niveles de metilacion del ADN o ARN, lo que indica una respuesta potencial al tratamiento con una formulacion oral que comprende un analogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina). En ciertos estudios clmicos, a los pacientes con altos niveles de metilacion del ADN (p. ej., Metilacion de la isla CpG) y/o un mayor potencial de silenciamiento transcripcional de genes supresores de tumores se les puede administrar un analogo de citidina (p. ej., 5-azacitidina) que se sabe o se cree prevenir o revertir la hipermetilacion (por ejemplo, reduciendo la actividad de una o mas enzimas ADN metilo-transferasa). En dichos estudios, a los pacientes tambien se les puede coadministrar uno o mas agentes terapeuticos adicionales conocidos o que se cree que reducen el silenciamiento epigenetico, como, por ejemplo, los compuestos que inhiben las enzimas de histona desacetilasa (HDAC), que regulan la acetilacion y desacetilacion de residuos de histonas que aumentan o disminuyen la expresion genica. Ver, por ejemplo, JG Herman y SB Baylin, N. Engl. J. Med., 2003, 349:2042-54; PA Jones y SB Baylin, Nature Rev. Gen., 2002, 3:415-28. Los inhibidores de HDAC adecuados para la administracion conjunta en los estudios clmicos descritos en este documento son conocidos en la tecnica y/o se describen en este documento (por ejemplo, entinostat o vorinostat).
[0224] La cantidad de analogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) en las formulaciones orales administradas durante los estudios clmicos depende, por ejemplo, de las caractensticas individuales del paciente, que incluyen, entre otras cosas, la etapa y la progresion del CPNMP del paciente, la edad y el peso del paciente, los regfmenes de tratamiento previo del paciente y otras variables, como se conoce en la tecnica. En ciertos estudios clmicos, las dosis iniciales potenciales pueden ser, por ejemplo, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 420 mg, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 540 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 660 mg, aproximadamente 720 mg, aproximadamente 780 mg, aproximadamente 840 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 960 mg, aproximadamente 1020 mg, o mas de aproximadamente 1.020 mg del analogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) diariamente para un penodo de tiempo espedfico, por ejemplo, aproximadamente 1 semana, aproximadamente 1,5 semanas, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 2,5 semanas, aproximadamente 3 semanas, aproximadamente 3,5 semanas, aproximadamente 1 mes, aproximadamente 1,5 meses, aproximadamente 2 meses, o un penodo de tiempo mas prolongado. Otras posibles dosis de inicio y penodos de tiempo se describen en el presente documento. Los ciclos pueden repetirse segun se desee, por ejemplo, durante un penodo de uno o mas meses, como se describe en este documento. Despues de un cierto numero de ciclos, la dosis puede aumentarse para aumentar el efecto beneficioso, siempre que dicho aumento no cause efectos de toxicidad indeseables. Los pacientes pueden ser tratados durante un numero mmimo de ciclos, como se describe en este documento. La respuesta completa o parcial puede requerir ciclos de tratamiento adicionales. El tratamiento puede continuarse mientras que el paciente continue beneficiandose.
J. Ejemplo 10
[0225] Se llevan a cabo estudios clmicos para evaluar la capacidad de una formulacion oral que comprende un analogo de citidina, como 5-azacitidina, para tratar pacientes que tienen cancer de ovario (incluida, por ejemplo, la capacidad de detener o revertir el crecimiento de celulas cancerosas en pacientes con cancer de ovario). Los canceres ovaricos particulares incluyen, pero no se limitan a, cancer epitelial de ovario, tumores de celulas germinales de ovario y tumores de potencial bajo maligno de ovario. En ciertos estudios clmicos, los pacientes son evaluados para detectar la presencia de un tipo particular de cancer de ovario antes de la administracion de la formulacion oral. En ciertos estudios clmicos, los pacientes con un tipo de cancer de ovario que se sabe o se cree que se benefician preferentemente de la administracion del analogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) pueden ser incluidos. En ciertos estudios clmicos, pacientes con cancer de ovario estan inscritos sin pruebas de deteccion para tipos particulares de cancer de ovario. En ciertos estudios clmicos, los pacientes que tienen cualquier tipo de cancer de ovario son candidatos para el tratamiento con una formulacion oral proporcionada en este documento. En ciertos estudios clmicos, los pacientes pueden someterse actualmente a un tratamiento adicional para el cancer de ovario, que incluye, por ejemplo, cirugfa, quimioterapia o radioterapia.
[0226] En ciertos estudios clmicos, a los pacientes a los que se administra una formulacion oral que comprende un analogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) tambien se les puede administrar uno o mas agentes terapeuticos adicionales, cuyos ejemplos se describen en el presente documento (por ejemplo, carboplatino). El agente o agentes terapeuticos adicionales pueden administrarse en la misma formulacion oral que el analogo de citidina, o pueden administrarse conjuntamente (por ejemplo, mediante administracion de PO, SC o IV) en combinacion con una formulacion oral que comprende un analogo de citidina. La cantidad apropiada y el programa de dosificacion para un agente terapeutico adicional se determinan para un paciente particular utilizando metodos conocidos en la tecnica.
[0227] En la tecnica se conoce una asociacion entre la metilacion genica y el cancer de ovario. Ver, por ejemplo, G. Gifford et al., Clin. Cancer Res., 2004, 10: 4420-26. Por consiguiente, en ciertos estudios clmicos proporcionados en el presente documento, los pacientes son evaluados antes de la inscripcion y/o monitoreados durante el ensayo para determinar los niveles de metilacion del ADN o ARN, lo que indica una respuesta potencial al tratamiento con una formulacion oral que comprende un analogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina). En ciertos estudios clmicos, a los pacientes con altos niveles de metilacion del ADN (p. ej., metilacion de la isla CpG) y/o un mayor potencial de silenciamiento transcripcional de genes supresores de tumores se les puede administrar un analogo de citidina (p. ej., 5-azacitidina) que se sabe o se cree prevenir o revertir la hipermetilacion (por ejemplo, reduciendo la actividad de una o mas enzimas ADN metiltransferasa). En dichos estudios, a los pacientes tambien se les puede coadministrar uno o mas agentes terapeuticos adicionales conocidos o que se cree que reducen el silenciamiento epigenetico, como, por ejemplo, los compuestos que inhiben las enzimas de histona desacetilasa (HDAC), que regulan la acetilacion y desacetilacion de residuos de histonas que aumentar o disminuir la expresion genica. Ver, por ejemplo, JG Herman y SB Baylin, N. Engl. J. Med., 2003, 349: 2042-54; PA Jones y SB Baylin, Nature Rev. Gen., 2002, 3:415-28. Los inhibidores de HDAC adecuados para la administracion conjunta en los estudios clmicos descritos en este documento son conocidos en la tecnica y/o se describen en este documento (por ejemplo, entinostat o vorinostat).
[0228] La cantidad de analogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) en las formulaciones orales administradas durante los estudios clmicos depende, por ejemplo, de las caractensticas individuales del paciente, que incluyen, entre otras cosas, el tipo, la etapa y la progresion de la cancer de ovario del paciente, edad y peso del paciente, regfmenes de tratamiento previo del paciente y otras variables, como se conoce en la tecnica. En ciertos estudios clmicos, las dosis iniciales potenciales pueden ser, por ejemplo, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 420 mg, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 540 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 660 mg, aproximadamente 720 mg, aproximadamente 780 mg, aproximadamente 840 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 960 mg, aproximadamente 1020 mg, o mas de aproximadamente 1.020 mg del analogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) diariamente para un penodo de tiempo espedfico, por ejemplo, aproximadamente 1 semana, aproximadamente 1,5 semanas, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 2,5 semanas, aproximadamente 3 semanas, aproximadamente 3,5 semanas, aproximadamente 1 mes, aproximadamente 1,5 meses, aproximadamente 2 meses, o un penodo de tiempo mas prolongado. Otras posibles dosis de inicio y penodos de tiempo se describen en el presente documento. Los ciclos pueden repetirse segun se desee, por ejemplo, durante un penodo de uno o mas meses, como se describe en este documento. Despues de un cierto numero de ciclos, la dosis puede aumentarse para aumentar el efecto beneficioso, siempre que dicho aumento no cause efectos de toxicidad indeseables. Los pacientes pueden ser tratados durante un numero mmimo de ciclos, como se describe en este documento. La respuesta completa o parcial puede requerir ciclos de tratamiento adicionales. El tratamiento puede continuarse mientras que el paciente continue beneficiandose.
K. Ejemplo 11
[0229] Se llevan a cabo estudios clmicos para evaluar la capacidad de una formulacion oral que comprende un analogo de citidina, como 5-azacitidina, para tratar pacientes con cancer de pancreas (incluida, por ejemplo, la capacidad de detener o revertir el crecimiento de celulas cancerosas en pacientes con cancer de pancreas). En ciertos estudios clmicos, los pacientes son evaluados antes de la inscripcion para un tipo particular de cancer pancreatico antes de la administracion de la formulacion oral. Las clasificaciones celulares de los canceres pancreaticos son conocidas en la tecnica e incluyen, por ejemplo, carcinoma de celulas ductales; carcinoma de celulas acinares; carcinoma mucinoso papilar; carcinoma de anillo de sello; carcinoma adenoescamoso; carcinoma indiferenciado; carcinoma mucinoso; carcinoma de celulas gigantes; tipo mixto (ductal-endocrino o acinarendocrino); carcinoma de celulas pequenas; cistoadenocarcinoma (tipos seroso y mucinoso); sin clasificar; pancreatoblastoma; neoplasia papilar qrnstica (tumor de Frantz); adenocarcinoma invasivo asociado con neoplasia mucinosa qrnstica o neoplasia mucinosa papilar intraductal; tumor qmstico mucinoso con displasia; tumor mucinoso papilar intraductal con displasia; y tumor pseudopapilar solido. En ciertos estudios clmicos, los pacientes son evaluados antes de la inscripcion para una etapa particular de cancer de pancreas (por ejemplo, el tamano del tumor en el pancreas, si el cancer se ha diseminado y, de ser asf, a que partes del cuerpo) antes de la administracion de la formulacion oral. En ciertos estudios clmicos, se puede inscribir a los pacientes con cancer de pancreas que se benefician preferentemente con la administracion del analogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina). En ciertos estudios clmicos, los pacientes con cancer de pancreas se inscriben sin examenes de deteccion para tipos particulares de cancer de pancreas. En ciertos estudios clmicos, los pacientes que tienen cualquier tipo de cancer de pancreas son candidatos para el tratamiento con una formulacion oral proporcionada en este documento. En ciertos estudios clmicos, los pacientes pueden someterse actualmente a un tratamiento adicional para el cancer de pancreas, que incluye, por ejemplo, cirugfa, quimioterapia o radioterapia.
[0230] En ciertos estudios clmicos, los pacientes a los que se les administra una formulacion oral que comprende un analogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) tambien se puede administrar uno o mas agentes terapeuticos adicionales, cuyos ejemplos se describen en el presente documento (por ejemplo, gemcitabina). El agente o agentes terapeuticos adicionales pueden administrarse en la misma formulacion oral que el analogo de citidina, o pueden administrarse conjuntamente (por ejemplo, mediante administracion de PO, SC o IV) en combinacion con una formulacion oral que comprende un analogo de citidina. La cantidad apropiada y el programa de dosificacion para un agente terapeutico adicional se determinan para un paciente particular utilizando metodos conocidos en la tecnica.
[0231] En ciertos estudios clmicos proporcionados en este documento, los pacientes son evaluados antes de la inscripcion y/o monitoreados durante el ensayo para determinar los niveles de metilacion de ADN o ARN, lo que indica una respuesta potencial al tratamiento con una formulacion oral que comprende un analogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina). En ciertos estudios clmicos, a los pacientes con altos niveles de metilacion del ADN (p. ej., metilacion de la isla CpG) y/o un mayor potencial de silenciamiento transcripcional de genes supresores de tumores se les puede administrar un analogo de citidina (p. ej., 5-azacitidina) que se sabe o se cree prevenir o revertir la hipermetilacion (por ejemplo, reduciendo la actividad de una o mas enzimas ADN metiltransferasa). En dichos estudios, a los pacientes tambien se les puede coadministrar uno o mas agentes terapeuticos adicionales conocidos o que se cree que reducen el silenciamiento epigenetico, como, por ejemplo, los compuestos que inhiben las enzimas de histona desacetilasa (HDAC), que regulan la acetilacion y desacetilacion de residuos de histonas que aumentan o disminuyen la expresion genica. Ver, por ejemplo, JG Herman y SB Baylin, N. Engl. J. Med., 2003, 349:2042-54; PA Jones y SB Baylin, Nature Rev. Gen., 2O02, 3:415-28. Los inhibidores de HDAC adecuados para la administracion conjunta en los estudios clmicos descritos en este documento son conocidos en la tecnica y/o se describen en este documento (por ejemplo, entinostat o vorinostat).
[0232] La cantidad de analogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) en las formulaciones orales administradas durante los estudios clmicos depende, por ejemplo, de las caractensticas individuales del paciente, que incluyen, entre otras cosas, el tipo, la etapa y la progresion de la cancer de pancreas del paciente, edad y peso del paciente, regfmenes de tratamiento previo del paciente y otras variables, como se conoce en la tecnica. En ciertos estudios clmicos, las dosis iniciales potenciales pueden ser, por ejemplo, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 420 mg, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 540 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 660 mg, aproximadamente 720 mg, aproximadamente 780 mg, aproximadamente 840 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 960 mg, aproximadamente 1.020 mg, o mas de aproximadamente 1.020 mg del analogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) diariamente para un penodo de tiempo espedfico, por ejemplo, aproximadamente 1 semana, aproximadamente 1,5 semanas, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 2,5 semanas, aproximadamente 3 semanas, aproximadamente 3,5 semanas, aproximadamente 1 mes, aproximadamente 1,5 meses, aproximadamente 2 meses, o un penodo de tiempo mas prolongado. Otras posibles dosis de inicio y penodos de tiempo se describen en el presente documento. Los ciclos pueden repetirse segun se desee, por ejemplo, durante un penodo de uno o mas meses, como se describe en este documento. Despues de un cierto numero de ciclos, la dosis puede aumentarse para aumentar el efecto beneficioso, siempre que dicho aumento no cause efectos de toxicidad indeseables. Los pacientes pueden ser tratados durante un numero mmimo de ciclos, como se describe en este documento. La respuesta completa o parcial puede requerir ciclos de tratamiento adicionales. El tratamiento puede continuarse mientras que el paciente continue beneficiandose.
L. Ejemplo 12
[0233] Se realizan estudios clmicos para evaluar la capacidad de una formulacion oral que comprende un analogo de citidina, como 5-azacitidina, para tratar pacientes que tienen un cancer colorrectal (incluida, por ejemplo, la capacidad de detener o revertir el crecimiento de celulas cancerosas en pacientes con cancer colorrectal). En ciertos estudios clmicos, los pacientes son evaluados antes de la inscripcion para un tipo particular de cancer colorrectal antes de la administracion de la formulacion oral. Los tipos histologicos de cancer de colon son conocidos en la tecnica e incluyen, por ejemplo, adenocarcinoma; adenocarcinoma mucinoso (coloide); adenocarcinoma de anillo de sello; tumores escirrosos; y tumores neuroendocrinos. La clasificacion de la Organizacion Mundial de la Salud de los tumores de colon y recto incluye (1) tumores epiteliales, que incluyen: adenoma (p. ej., tubular, velloso, tubulovilloso y serrado); neoplasia intraepitelial (displasia) asociada con enfermedades inflamatorias cronicas (p. ej., neoplasia intraepitelial glandular de bajo grado y neoplasia intraepitelial glandular de alto grado); carcinoma (por ejemplo, adenocarcinoma, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma de celulas en anillo de sello, carcinoma de celulas pequenas, carcinoma adenoescamoso, carcinoma medular y carcinoma no diferenciado); carcinoide (neoplasia neuroendocrina bien diferenciada) (por ejemplo, celula enterocromafina (CE), neoplasia productora de rotonina, celulas L, peptido similar al glucagon y polipeptido/peptido pancreatico YY (PYY) y otros)); y carcinoma mixtoadenocarcinoma; y (2) tumores no epiteliales, que incluyen: lipoma; leiomioma; tumor estromal gastrointestinal; leiomiosarcoma; angiosarcoma; sarcoma de Kaposi; melanoma; y otros; asf como linfomas malignos (p. ej., linfoma de celulas marginales de zona marginal de tipo de tejido linfoide asociado a mucosa, linfoma de celulas del manto, linfoma difuso de celulas B grandes, linfoma de Burkitt y linfoma de Burkitt tipo Burkitt/atfpico. En ciertos estudios clmicos, los pacientes son evaluados antes de la inscripcion para una etapa particular de cancer colorrectal (por ejemplo, el tamano del tumor en el colon o el recto, si el cancer se ha diseminado y, de ser asf, a que partes del cuerpo) antes de la administracion de la via oral en algunos estudios clmicos, se puede inscribir a los pacientes con cancer colorrectal que se benefician preferentemente de la administracion del analogo de citidina (p. ej., 5-azacitidina). En ciertos estudios clmicos, los pacientes que tienen un cancer colorrectal se inscriben sin seleccionar los tipos particulares de cancer colorrectal. En ciertos estudios clmicos, los pacientes que tienen cualquier tipo de cancer colorrectal son candidatos para el tratamiento con una formulacion oral provista en este documento. En ciertos estudios clmicos, los pacientes pueden actualmente estar sometiendose a un tratamiento adicional para el cancer colorrectal, que incluye, por ejemplo, cirugfa, quimioterapia o radioterapia.
[0234] En ciertos estudios clmicos, los pacientes a los que se les administra una formulacion oral que comprende un analogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) tambien se puede administrar uno o mas agentes terapeuticos adicionales, cuyos ejemplos se describen en el presente documento. El agente o agentes terapeuticos adicionales pueden administrarse en la misma formulacion oral que el analogo de citidina, o pueden administrarse conjuntamente (por ejemplo, mediante administracion de PO, SC o IV) en combinacion con una formulacion oral que comprende un analogo de citidina. La cantidad apropiada y el programa de dosificacion para un agente terapeutico adicional se determina para un paciente particular utilizando metodos conocidos en la tecnica.
[0235] Una asociacion entre la metilacion genica y el cancer colorrectal es conocida en la tecnica. Vease, por ejemplo, AM Jubb et al., J. Pathol., 2001, 195: 111-134. Por consiguiente, en ciertos estudios clmicos proporcionados en el presente documento, los pacientes son evaluados antes de la inscripcion y/o monitoreados durante el ensayo para determinar los niveles de metilacion del ADN o ARN, lo que indica una respuesta potencial al tratamiento con una formulacion oral que comprende un analogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina). En ciertos estudios clmicos, a los pacientes con altos niveles de metilacion del ADN (p. ej., metilacion de la isla CpG) y/o un mayor potencial de silenciamiento transcripcional de genes supresores de tumores se les puede administrar un analogo de citidina (p. ej., 5-azacitidina) que se sabe o se cree prevenir o revertir la hipermetilacion (por ejemplo, reduciendo la actividad de una o mas enzimas ADN metiltransferasa). En dichos estudios, a los pacientes tambien se les puede coadministrar uno o mas agentes terapeuticos adicionales conocidos o que se cree que reducen el silenciamiento epigenetico, como, por ejemplo, los compuestos que inhiben las enzimas de histona desacetilasa (HDAC), que regulan la acetilacion y desacetilacion de residuos de histonas que aumentar o disminuir la expresion genica. Ver, por ejemplo, JG Herman y SB Baylin, N. Engl. J. Med., 2003, 349:2042-54; PA Jones y SB Baylin, Nature Rev. Gen., 2002, 3:415-28. Los inhibidores de HDAC adecuados para la administracion conjunta en los estudios clmicos descritos en este documento son conocidos en la tecnica y/o se describen en este documento (por ejemplo, entinostat o vorinostat).
[0236] La cantidad de analogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) en las formulaciones orales administradas durante los estudios clmicos depende, por ejemplo, de las caractensticas individuals del paciente, incluidos, entre otros, el tipo, la etapa y la progresion de la cancer colorrectal del paciente, edad y peso del paciente, regfmenes de tratamiento previo del paciente y otras variables, como se conoce en la tecnica. En ciertos estudios clmicos, las dosis iniciales potenciales pueden ser, por ejemplo, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 420 mg, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 540 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 660 mg, aproximadamente 720 mg, aproximadamente 780 mg, aproximadamente 840 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 960 mg, aproximadamente 1020 mg, o mas de aproximadamente 1.020 mg del analogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) diariamente para un penodo de tiempo espedfico, por ejemplo, aproximadamente 1 semana, aproximadamente 1,5 semanas, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 2,5 semanas, aproximadamente 3 semanas, aproximadamente 3,5 semanas, aproximadamente 1 mes, aproximadamente 1,5 meses, aproximadamente 2 meses, o un penodo de tiempo mas prolongado. Otras posibles dosis de inicio y penodos de tiempo se describen en el presente documento. Despues de un cierto numero de ciclos, la dosis puede aumentarse para aumentar el efecto beneficioso, siempre que dicho aumento no cause efectos de toxicidad indeseables. Los pacientes pueden ser tratados durante un numero mmimo de ciclos, como se describe en este documento. La respuesta completa o parcial puede requerir ciclos de tratamiento adicionales. El tratamiento puede continuarse mientras que el paciente continue beneficiandose.
[0237] La presente descripcion se ha descrito en relacion con ciertas realizaciones y ejemplos; sin embargo, a menos que se indique lo contrario, la invencion reivindicada no debe limitarse excesivamente a tales realizaciones y ejemplos espedficos.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica para uso en un metodo para tratar un sujeto que tiene cancer que comprende administer oralmente al sujeto la composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de 5-azacitidina, en la que la composicion es una composicion de liberacion inmediata y en la que el cancer es leucemia mielogena aguda.
    2. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende ademas un agente terapeutico adicional.
    3. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en la que la composicion tiene un revestimiento no enterico.
    4. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la composicion es una forma de dosificacion unitaria.
    5. La composicion farmaceutica para uso segun la reivindicacion 4, en la que la forma de dosificacion unitaria unica es una tableta o una capsula.
    6. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en donde la composicion comprende ademas un excipiente seleccionado de manitol, celulosa microcristalina, crospovidona y estearato de magnesio, o en donde la composicion comprende ademas un potenciador de la permeacion.
    7. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 6, en la que el potenciador de la permeacion es d-alfa-tocoferilo succinato de polietilenglicol 1000, opcionalmente en donde el succinato de dalfatocoferilo polietilenglicol 1000 esta presente en la formulacion en aproximadamente 2% en peso con respecto al peso total de la formulacion.
    8. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que esta esencialmente libre de un inhibidor de la citidina desaminasa, o que esta esencialmente libre de tetrahidrouridina. 9. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la composicion alcanza un valor de area bajo la curva de al menos aproximadamente 200 ng-h/ml o al menos aproximadamente 400 ng-h/ml despues de la administracion oral, o en la que la composicion alcanza una concentracion plasmatica maxima de al menos aproximadamente 100 ng/ml o al menos aproximadamente 200 ng/mL despues de la administracion oral, o en la que la composicion alcanza un tiempo hasta la concentracion plasmatica maxima de menos de aproximadamente 60 minutos, menos de unos 90 minutos, o menos de unos 180 minutos despues de la administracion oral al sujeto.
    10. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el sujeto es un ser humano.
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