ES2713164T3 - Pirrolobenzodiazepinas y conjugados de las mismas - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que es B:**Fórmula** y sales y solvatos del mismo.

Description

DESCRIPCION
Pirrolobenzodiazepinas y conjugados de las mismas
La presente invencion se refiere a pirrolobenzodiazepinas (PBD), en particular a pirrolobenzodiazepinas que tienen un grupo protector C2 labil, en forma de un conector a un agente de union a celula.
Antecedentes a la invencion
Pirrolobenzodiazepinas
Algunas pirrolobenzodiazepinas (PBD) tienen la capacidad de reconocer y unirse a secuencias especlficas de ADN; la secuencia preferida es PuGPu. El primer antibiotico antitumoral de PBD, la antramicina, se descubrio en 1965 (Leimgruber y col., J. Am. Chem. Soc., 87, 5793-5795 (1965); Leimgruber y col., J. Am. Chem. Soc., 87, 5791-5793 (1965)). Desde entonces, se ha informado de varias PBD que se producen naturalmente, y se han desarrollado mas de 10 rutas de slntesis para varios analogos (Thurston y col., Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994); Antonow, D. y Thurston, D.E., Chem. Rev. 2011 111 (4), 2815-2864). Miembros de la familia incluyen abeimicina (Hochlowski y col., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987)), chicamicina (Konishi y col., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984)), DC-81 (patente japonesa 58-180487; Thurston y col., Chem. Brit., 26, 767-772 (1990); Bose y col., Tetrahedron, 48, 751­ 758 (1992)), mazetramicina (Kuminoto y col., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980)), neotramicinas A y B (Takeuchi y col., J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976)), porotramicina (Tsunakawa y col., J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988)), protracarcina (Shimizu y col., J. Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982); Langley y Thurston, J. Org. Chem., 52, 91-97 (1987)), sibanomicina (DC-102) (Hara y col., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988); Itoh y col., J. Antibiotics, 41, 1281­ 1284 (1988)), sibiromicina (Leber y col., J. Am. Chem. Soc., 110, 2992-2993 (1988)) y tomamicina (Arima y col., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972)). Las PBD son de la estructura general:
Figure imgf000002_0001
Se diferencian en el numero, tipo y posicion de sustituyentes, en tanto sus anillos A aromaticos como anillos C de pirrolo, y en el grado de saturation del anillo C. En el anillo B hay tanto una imina (N=C), una carbinolamina (NH-CH(OH)) como un eter metllico de carbinolamina (NH-CH(OMe)) en la posicion N10-C11 que es el centro electrofilo responsable de alquilar ADN. Todos los productos naturales conocidos tienen una configuration (S) en la posicion C11a quiral que les proporciona un giro hacia la derecha cuando se miran desde el anillo C hacia el anillo A. Esto les da la forma tridimensional apropiada para isohelicidad con el surco menor del ADN de forma B, conduciendo a un encaje ajustado en el sitio de union (Kohn, en Antibiotics III. Springer-Verlag, Nueva York, pag. 3-11 (1975); Hurley y Needham-VanDevanter, Acc. Chem. Res., 19, 230-237 (1986)). Su capacidad para formar un aducto en el surco menor les permite interferir con el procesamiento de ADN, de ahl su uso como agentes antitumorales.
Un compuesto de pirrolobenzodiazepina particularmente ventajoso se describe por Gregson y col. (Chem. Commun.
1999, 797-798) como el compuesto 1, y por Gregson y col. (J. Med. Chem. 2001, 44, 1161-1174) como el compuesto 4a. Este compuesto, tambien conocido como SG2000, se muestra a continuation:
Figure imgf000002_0002
El documento WO 2007/085930 describe la preparation de compuestos de PBD dimericos que tienen grupos conectores para la conexion a un agente de union a celula, tal como un anticuerpo. El conector esta presente en el puente que une las unidades de PBD monomericas del dlmero.
Los presentes inventores han descrito compuestos de PBD dimericos que tienen grupos conectores para la conexion a un agente de union a celula, tal como un anticuerpo, en el documento WO 2011/130613 y en el documento WO 2011/130616. El conector en estos compuestos esta unido al nucleo de PBD a traves de la posicion C2, y se escinden generalmente por la action de una enzima sobre el grupo conector.
Conjugados de anticuerpo-farmaco
Se ha establecido la terapia con anticuerpos para el tratamiento dirigido de pacientes con cancer, trastornos inmunologicos y angiogenicos (Carter, P. (2006) Nature Reviews Immunology 6:343-357). El uso de conjugados de anticuerpo-farmaco (ADC), es decir, inmunoconjugados, para la administracion local de agentes citotoxicos o citostaticos, es decir, farmacos para destruir o inhibir celulas tumorales en el tratamiento de cancer, se dirige a la administracion de los restos de farmaco a tumores, y la acumulacion intracelular en su interior, mientras que la administracion sistemica de estos agentes de farmaco no conjugados puede producir niveles inaceptables de toxicidad a celulas normales (Xie y col. (2006) Expert. Opin. Biol. Ther. 6(3):281-291; Kovtun y col. (2006) Cancer Res. 66(6):3214-3121; Law y col. (2006) Cancer Res. 66(4):2328-2337; Wu y col. (2005) Nature Biotech. 23(9):1137-1145; Lambert J. (2005) Current Opin. in Pharmacol. 5:543-549; Hamann P. (2005) Expert Opin. Ther. Patents 15(9):1087-1103; Payne, G. (2003) Cancer Cell 3:207-212; Trail y col. (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:328­ 337; Syrigos y Epenetos (1999) Anticancer Research 19:605-614).
Asl se busca maxima eficacia con la minima toxicidad. Los esfuerzos para disenar y refinar ADC se han basado en la selectividad de anticuerpos monoclonales (mAb), ademas del mecanismo de accion del farmaco, enlace del farmaco, relacion de farmaco/anticuerpo (carga) y propiedades de liberation de farmaco (Junutula y col., 2008b Nature Biotech., 26(8):925-932; Dornan y col. (2009) Blood 114(13):2721-2729; documentos US 7521541; US 7723485; WO2009/052249; McDonagh (2006) Protein Eng. Design & Sel. 19(7): 299-307; Doronina y col. (2006) Bioconj. Chem. 17:114-124; Erickson y col. (2006) Cancer Res. 66(8):1-8; Sanderson y col. (2005) Clin. Cancer Res.
11:843-852; Jeffrey y col. (2005) J. Med. Chem. 48:1344-1358; Hamblett y col. (2004) Clin. Cancer Res. 10:7063­ 7070). Los restos de farmaco pueden conferir sus efectos citotoxicos y citostaticos por mecanismos que incluyen union a tubulina, union a ADN, inhibition de proteasoma y/o topoisomerasa. Algunos farmacos citotoxicos tienden a ser inactivos o menos activos cuando se conjugan con grandes anticuerpos o ligandos de receptores de protelna. Los presentes inventores han desarrollado dlmeros de PBD particulares con grupos de enlace para la formation de conjugados de PBD con agentes de union a celula, y en particular conjugados de PBD de anticuerpo.
Resumen de la invencion
En un primer aspecto, la presente invencion proporciona el compuesto B:
Figure imgf000003_0001
y sales y solvatos del mismo.
El documento WO 2010/043380 y el documento 2011/130613 desvelan el compuesto 30:
Figure imgf000003_0002
El documento WO 2011/130613 tambien desvela el compuesto 51:
Figure imgf000004_0001
El compuesto B se diferencia del compuesto 30 por tener solo un anclaje (CH2)3 entre los restos de PBD, en lugar de un anclaje (CH2)5, que reduce la lipofilicidad del dfmero de PBD liberado. El grupo de conexion se une al grupo fenil C2 en la posicion para en lugar de la posicion meta.
El compuesto B tiene dos centros sp2 en cada anillo C, que pueden permitir union mas fuerte en el surco menor del ADN, que para compuestos con solo un centro sp2 en cada anillo C.
Un segundo aspecto de la presente invencion proporciona un conjugado de formula ConjB:
Figure imgf000004_0002
en la que CBA representa una agente de union a celula. El enlace al resto mostrado es mediante un S libre (tiol activo) sobre el agente de union a celula.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion proporciona un dfmero de PBD con un conector conectado mediante la posicion C2 sobre uno de los restos de PBD adecuados para formar un dfmero de PBD conjugado mediante el conector a un agente de union a celula.
La presente invencion es adecuada para su uso en proporcionar un compuesto de PBD a un sitio preferido en un sujeto. El conjugado permite la liberation de un compuesto de PBD activo que no retiene ninguna parte del conector. No hay ninguna punta presente que pudiera afectar la reactividad del compuesto de PBD. Asf, ConjB liberana el compuesto RelB:
Figure imgf000004_0003
El enlace especificado entre el dimero de PBD y el agente de union a celula, por ejemplo, anticuerpo, en la presente invencion es preferentemente estable extracelularmente. Antes del transporte o administration en una celula, el conjugado de anticuerpo-farmaco (ADC) es preferentemente estable y sigue intacto, es decir, el anticuerpo sigue ligado al resto de farmaco. Los conectores son estables fuera de la celula diana y pueden escindirse a alguna tasa eficaz dentro de la celula. Un conector eficaz: (i) mantendra las propiedades de union espetifica del anticuerpo; (ii) permitira la administracion intracelular del conjugado o resto de farmaco; (iii) seguira siendo estable e intacto, es decir, no se escindira, hasta que el conjugado se haya administrado o transportado a su sitio elegido como diana; y (iv) mantendra un efecto citotoxico destructor de celulas o un efecto citostatico del resto de farmaco de PBD. La estabilidad del ADC puede medirse por tecnicas analrticas convencionales tales como espectroscopia de masas, HPLC y la tecnica de separacion/analisis EM/CL.
La administracion del compuesto de formula RelB se logra en el sitio de activation deseado de los conjugados de formula ConjB por la action de una enzima, tal como catepsina, en el grupo de enlace, y en particular en el resto de dipéptido de valina-alanina.
Agente de union a celula
Una agente de union a celula puede ser de cualquier tipo e incluir péptidos y no péptidos. Estos pueden incluir anticuerpos o un fragmento de un anticuerpo que contiene al menos un sitio de union, linfocinas, hormonas, mimeticos de hormonas, vitaminas, factores de crecimiento, moleculas de transporte de nutrientes, o cualquier otra molecula de union a celula o sustancia.
Peptidos
En una realization, el agente de union a celula es un péptido lineal o clclico que comprende 4-30, preferentemente 6-20, restos de aminoacidos contiguos. En esta realizacion, se prefiere que un agente de union a celula este ligado a un compuesto de pirrolobenzodiazepina monomerico o dimerico.
En una realizacion, el agente de union a celula comprende un péptido que se une a integrina av b6. El péptido puede ser selectivo para av b6 con respecto a XYS.
En una realizacion, el agente de union a celula comprende el polipéptido A20FMDV-Cys. A20FMDV-Cys tiene la secuencia: NAVPNLRGDLQVLAQKVARTC. Alternativamente, puede usarse una variante de la secuencia de A20FMDV-Cys en la que uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez restos de aminoacidos estan sustituidos con otro resto de aminoacido. Ademas, el polipéptido puede tener la secuencia NAVXXXXXXXXXXXXXXXRTC.
Anticuerpos
El termino “anticuerpo” en el presente documento se usa en el sentido mas amplio y cubre especlficamente anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales, dlmeros, multlmeros, anticuerpos multiespeclficos (por ejemplo, anticuerpos biespeclficos), y fragmentos de anticuerpos, mientras que presenten la actividad biologica deseada (Miller y col. (2003) Jour. of Immunology 170:4854-4861). Los anticuerpos pueden ser murinos, humanos, humanizados, quimericos, o derivados de otras especies. Un anticuerpo es una protelna generada por el sistema inmunitario que puede reconocer y unirse a un antlgeno especlfico (Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5a ed., Garland Publishing, New York). Un antlgeno diana generalmente tiene numerosos sitios de union, tambien denominados epltopos, reconocidos por CDR sobre multiples anticuerpos. Cada anticuerpo que se une especlficamente a un epltopo diferente tiene una estructura diferente. Asl, un antlgeno puede tener mas de un anticuerpo correspondiente. Un anticuerpo incluye una molecula de inmunoglobulina de longitud completa o una portion inmunologicamente activa de una molecula de inmunoglobulina de longitud completa, es decir, una molecula que contiene un sitio de union al antlgeno que se une inmunoespeclficamente a un antlgeno de una diana de interes o parte del mismo, incluyendo tales dianas, pero no se limitan a, celula cancerosa o celulas que producen anticuerpos autoinmunitarios asociados a una enfermedad autoinmunitaria. La inmunoglobulina puede ser de cualquier tipo (por ejemplo, IgG, IgE, IgM, IgD e IgA), clase (por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2) o subclase de molecula de inmunoglobulina. Las inmunoglobulinas pueden derivarse de cualquier especie, que incluye origen humano, murino o de conejo.
Los “fragmentos de anticuerpos” comprenden una porcion de un anticuerpo de longitud completa, generalmente la region de union al antlgeno o variable del mismo. Ejemplos de fragmentos de anticuerpos incluyen fragmentos Fab, Fab', F(ab')2 y scFv; diacuerpos; anticuerpos lineales; fragmentos producidos por una biblioteca de expresion de Fab, anticuerpos antiidiotlpicos (anti-Id), CDR (region determinante de la complementariedad) y fragmentos de union al epltopo de cualquiera de los anteriores que se unen inmunoespeclficamente a antlgenos de celulas cancerosas, antlgenos virales o antlgenos microbianos, moleculas de anticuerpo monocatenarias; y anticuerpos multiespeclficos formados a partir de fragmentos de anticuerpos.
El termino “anticuerpo monoclonal”, como se usa en el presente documento, se refiere a un anticuerpo obtenido a partir de una poblacion de anticuerpos sustancialmente homogeneos, es decir, los anticuerpos individuales que comprenden la poblacion son identicos excepto por posibles mutaciones que se producen naturalmente que pueden estar presentes en cantidades menores. Los anticuerpos monoclonales son altamente especlficos, estando dirigidos contra un unico sitio antigenico. Ademas, a diferencia de las preparaciones de anticuerpos policlonales que incluyen diferentes anticuerpos dirigidos contra diferentes determinantes (epltopos), cada anticuerpo monoclonal esta dirigido contra un unico determinante sobre el antlgeno. Ademas de su especificidad, los anticuerpos monoclonales son ventajosos porque pueden sintetizarse sin contaminar por otros anticuerpos. El adjetivo “monoclonal” indica el caracter del anticuerpo como que se obtiene de una poblacion de anticuerpos sustancialmente homogenea, y no debe interpretarse como que requiera la production del anticuerpo por cualquier procedimiento particular. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales que van a usarse de acuerdo con la presente invention pueden prepararse mediante el procedimiento de hibridoma descrito por primera vez por Kohler y col. (1975) Nature 256:495, o pueden prepararse mediante procedimientos de ADN recombinante (vease el documento US 4816567). Los anticuerpos monoclonales tambien pueden aislarse de bibliotecas de anticuerpos de fago usando las tecnicas descritas en Clackson y col. (1991) Nature, 352:624-628; Marks y col. (1991) J. Mol. Biol., 222:581-597, o de ratones transgenicos que llevan un sistema de inmunoglobulina completamente humana (Lonberg (2008) Curr. Opinion 20(4):450-459).
Los anticuerpos monoclonales en el presente documento incluyen especlficamente anticuerpos “quimericos” en los que una porcion de la cadena pesada y/o ligera es identica u homologa a secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de una especie particular o que pertenecen a una clase o subclase de anticuerpo particular, mientras que el resto de la(s) cadena(s) es identico u homologo a secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de otras especies o que pertenecen a otra clase o subclase de anticuerpos, ademas de fragmentos de tales anticuerpos, mientras que presenten la actividad biologica deseada (documento US 4816567; y Morrison y col. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855). Los anticuerpos quimericos incluyen anticuerpos “primatizados” que comprenden secuencias de union al antlgeno de dominio variable derivadas de un primate no humano (por ejemplo, mono del viejo mundo o simio superior) y secuencias de la region constante humanas.
Un “anticuerpo intacto” en el presente documento es uno que comprende un dominio VL y VH, ademas de un dominio constante de la cadena ligera (CL) y dominios constantes de la cadena pesada, CH1, CH2 y CH3. Los dominios constantes pueden ser dominios constantes de la secuencia nativa (por ejemplo, dominios constantes de la secuencia nativa humana) o variante de la secuencia de aminoacidos de la misma. El anticuerpo intacto puede tener una o mas “funciones efectoras”, que se refiere a aquellas actividades biologicas atribuibles a la region Fc (una region Fc de la secuencia nativa o region Fc variante de la secuencia de aminoacidos) de un anticuerpo. Ejemplos de funciones efectoras de anticuerpos incluyen union a C1q; citotoxicidad dependiente del complemento; union al receptor de Fc; citotoxicidad mediada por celula dependiente de anticuerpo (ADCC); fagocitosis; y regulacion por disminucion de receptores de la superficie celular tales como receptor de linfocitos B y BCR.
Dependiendo de la secuencia de aminoacidos del dominio constante de sus cadenas pesadas, pueden asignarse anticuerpos intactos a diferentes “clases”. Hay cinco clases principales de anticuerpos intactos: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, y varias de estas pueden dividirse adicionalmente en “subclases” (isotipos), por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA e IgA2. Los dominios constantes de las cadenas pesadas que se corresponden con las diferentes clases de anticuerpos se denominan a, 8, e, g y m, respectivamente. Las estructuras de subunidad y configuraciones tridimensionales de diferentes clases de inmunoglobulinas son muy conocidas.
Humanizacion
Las tecnicas para reducir la inmunogenicidad in vivo de un anticuerpo no humano o fragmento de anticuerpo incluyen las denominadas “humanizacion”.
Un “anticuerpo humanizado” se refiere a un polipéptido que comprende al menos una porcion de una region variable modificada de un anticuerpo humano en el que una porcion de la region variable, preferentemente una porcion sustancialmente inferior al dominio variable humano intacto, se ha sustituido con la secuencia correspondiente de una especie no humana y en la que la region variable modificada esta unida a al menos otra parte de otra protelna, preferentemente la region constante de un anticuerpo humano. La expresion “anticuerpos humanizados” incluye anticuerpos humanos en los que uno o mas restos de aminoacidos de la region determinante de la complementariedad (“CDR”) y/o uno o mas restos de aminoacidos de la region estructural (“FW” o “FR”) estan sustituidos con restos de aminoacidos de sitios analogos en roedores u otros anticuerpos no humanos. La expresion “anticuerpo humanizado” tambien incluye una variante de la secuencia de aminoacidos de inmunoglobulina o fragmento de la misma que comprende una FR que tiene sustancialmente la secuencia de aminoacidos de una inmunoglobulina humana y una CDR que tiene sustancialmente la secuencia de aminoacidos de una inmunoglobulina no humana.
Formas “humanizadas” de anticuerpos no humanos (por ejemplo, murinos) son anticuerpos quimericos que contienen secuencia minima derivada de inmunoglobulina no humana. O, visto de otra forma, un anticuerpo humanizado es un anticuerpo humano que tambien contiene secuencias seleccionadas de anticuerpos no humanos (por ejemplo, murinos) en lugar de las secuencias humanas. Un anticuerpo humanizado puede incluir sustituciones de aminoacidos conservativas o restos no naturales de las mismas especies o de especies diferentes que no alteran significativamente su union y/o actividad biologica. Tales anticuerpos son anticuerpos quimericos que contienen secuencia minima derivada de inmunoglobulinas no humanas.
Hay varias tecnicas de humanizacion, que incluyen “injerto de CDR”, “selection guiada”, “desinmunizacion”, “acondicionamiento superficial” (tambien conocida como “inactivation”), “anticuerpos compuestos”, “optimization de contenidos de la cadena humana” y barajado de regiones estructurales.
Injerto de CDR
En esta tecnica, los anticuerpos humanizados son inmunoglobulinas humanas (anticuerpo del receptor) en las que los restos de una region determinante de la complementariedad (CDR) del anticuerpo del receptor estan sustituidos con restos de una CDR de una especie no humana (anticuerpo del donante) tal como raton, rata, camello, bovino, cabra o conejo que tiene las propiedades deseadas (de hecho, las CDR no humanas estan “injertadas” sobre la region estructural humana). En algunos casos, los restos de la region estructural (FR) de la inmunoglobulina humana estan sustituidos con restos no humanos correspondientes (esto puede ocurrir cuando, por ejemplo, un resto de FR particular tiene efecto significativo sobre la union al antlgeno).
Ademas, los anticuerpos humanizados pueden comprender restos que ni se encuentran en el anticuerpo del receptor ni en las CDR importadas o secuencias de la region estructural. Estas modificaciones se hacen para refinar adicionalmente y maximizar el rendimiento del anticuerpo. Asl, en general, un anticuerpo humanizado comprendera todos de al menos uno, y en un aspecto dos, dominios variables, en los que todos o todos los bucles hipervariables se corresponden con aquellos de una inmunoglobulina no humana y todas o sustancialmente todas las regiones FR son aquellas de una secuencia de inmunoglobulina humana. El anticuerpo humanizado tambien comprendera opcionalmente al menos una porcion de una region constante de inmunoglobulina (Fc), o aquella de una inmunoglobulina humana.
Seleccion guiada
El procedimiento consiste en combinar el dominio VH o VL de un anticuerpo no humano dado especlfico para un epltopo particular con una biblioteca de VH o VL humana y los dominios V humanos especlficos se seleccionan contra el antlgeno de interes. Este VH humano seleccionado se combina entonces con una biblioteca de VL para generar una combinacion de VHxVL completamente humana. El procedimiento se describe en Nature Biotechnology (N.Y.) 12, (1994) 899-903.
Anticuerpos compuestos
En este procedimiento, dos o mas segmentos de la secuencia de aminoacidos de un anticuerpo humano se combinan dentro de la molecula de anticuerpo final. Se construyen combinando multiples segmentos de la secuencia de VH y VL humana en combinaciones que limitan o evitan los epltopos de linfocitos T humanos en las regiones V de anticuerpos compuestos finales. Si se requiere, los epltopos de linfocitos T se limitan o evitan intercambiando segmentos de las regiones V que contribuyen a o que codifican un epltopo de linfocitos T con segmentos alternativos que evitan epltopos de linfocitos T. Este procedimiento se describe en el documento US 2008/0206239 A1.
Desinmunizacion
Este procedimiento implica la eliminacion de epltopos de linfocitos T humanos (u otra segunda especie) de las regiones V del anticuerpo terapeutico (u otra molecula). La secuencia de las regiones V de anticuerpos terapeuticos se analiza para la presencia de motivos de union al MHC de clase II por, por ejemplo, comparacion con bases de datos de motivos de union al MHC (tales como la base de datos de “motivos” alojada en www.wehi.edu.au). Alternativamente, los motivos de union al MHC de clase II pueden identificarse usando procedimientos de plegamiento computacional tales como aquellos ideados por Altuvia y col. (J. Mol. Biol. 249 244-250 (1995)); en estos procedimientos, péptidos de solapamiento consecutivos de las secuencias de las regiones V estan probandose para sus energlas de union a protelnas del MHC de clase II. Estos datos pueden entonces combinarse con informacion sobre otras caracterlsticas de secuencias que se refieren a péptidos satisfactoriamente presentados, tales como anfipaticidad, motivos de Rothbard y sitios de escision para catepsina B y otras enzimas de procesamiento.
Una vez se han identificado posibles epltopos de linfocitos T de segundas especies (por ejemplo, humana), se eliminan por la alteracion de uno o mas aminoacidos. Los aminoacidos modificados estan normalmente dentro del propio epltopo del linfocito T, pero tambien pueden estar adyacentes al epltopo en terminos de la estructura primaria o secundaria de la protelna (y, por tanto, pueden no estar adyacentes en la estructura primaria). Lo mas normalmente, la alteracion es a modo de sustitucion pero, en algunas circunstancias, sera mas apropiada la adicion o delecion de aminoacidos.
Todas las alteraciones pueden llevarse a cabo por tecnologla de ADN recombinante, de manera que la molecula final pueda prepararse por expresion de un huesped recombinante usando procedimientos bien establecidos tales como mutagenesis dirigida al sitio. Sin embargo, tambien es posible el uso de qulmica de protelnas o cualquier otro medio de alteracion molecular.
Acondicionamiento superficial
Este procedimiento implica:
(a) determinar la estructura conformacional de la region variable del anticuerpo no humano (por ejemplo, roedor) (o fragmento del mismo) construyendo un modelo tridimensional de la region variable del anticuerpo no humano; (b) generar alineamientos de secuencias usando distribuciones de relativa accesibilidad a partir de estructuras cristalograficas de rayos X de un numero suficiente de cadenas pesadas y ligeras de las regiones variables de anticuerpos no humanos y humanos para dar un conjunto de posiciones de las regiones estructurales de las cadenas pesadas y ligeras en las que las posiciones de alineamiento son identicas en el 98 % del numero suficiente de cadenas pesadas y ligeras de anticuerpos no humanos;
(c) definir para el anticuerpo no humano que va a humanizarse un conjunto de restos de aminoacidos expuestos en la superficie de las cadenas pesadas y ligeras usando el conjunto de posiciones de la region estructural generadas en la etapa (b);
(d) identificar a partir de las secuencias de aminoacidos de anticuerpo humano un conjunto de restos de aminoacidos expuestos en la superficie de las cadenas pesadas y ligeras que es lo mas estrechamente identico al conjunto de restos de aminoacidos expuestos en la superficie definidos en la etapa (c), en el que la cadena pesada y ligera del anticuerpo humano estan o no estan naturalmente apareadas;
(e) sustituir, en la secuencia de aminoacidos del anticuerpo no humano que va a humanizarse, el conjunto de restos de aminoacidos expuestos en la superficie de las cadenas pesadas y ligeras definido en la etapa (c) con el conjunto de restos de aminoacidos expuestos en la superficie de las cadenas pesadas y ligeras identificado en la etapa (d);
(f) construir un modelo tridimensional de la region variable del anticuerpo no humano resultante de la sustitucion especificada en la etapa (e);
(g) identificar, comparando los modelos tridimensionales construidos en las etapas (a) y (f), cualquier resto de aminoacido de los conjuntos identificados en las etapas (c) o (d), que estan dentro de 5 Angstroms de cualquier atomo de cualquier resto de las regiones determinantes de la complementariedad del anticuerpo no humano que va a humanizarse; y
(h) cambiar cualquier resto identificado en la etapa (g) del resto de aminoacido humano a no humano original para as! definir un conjunto humanizante de anticuerpos no humanos de restos de aminoacidos expuestos en la superficie; con la condicion de que la etapa (a) no necesita realizarse primero, pero debe realizarse antes de etapa (g).
Superhumanizacion
El procedimiento compara la secuencia no humana con el repertorio de genes de la llnea germinal humana funcional. Se seleccionan aquellos genes humanos que codifican estructuras canonicas identicas o estrechamente relacionadas con las secuencias no humanas. Se eligen aquellos genes humanos seleccionados con la mayor homologla dentro de las CDR como donantes de FR. Finalmente, las CDR no humanas se injertan sobre estas FR humanas. Este procedimiento se describe en la patente WO 2005/079479 A2.
Optimizacion de contenidos de la cadena humana
Este procedimiento compara la secuencia no humana (por ejemplo, de raton) con el repertorio de genes de la llnea germinal humana y las diferencias se puntuan como contenido de la cadena humana (HSC) que cuantifica una secuencia al nivel de posibles epltopos de MHC/linfocitos T. A continuation, la secuencia diana se humaniza maximizando su HSC en vez de usando una medida de identidad global para generar multiples variantes humanizadas diversas (descritas en Molecular Immunology, 44, (2007) 1986-1998).
Barajado de regiones estructurales
Las CDR del anticuerpo no humano estan fusionadas en marco con conjuntos de ADNc que engloban todas las regiones estructurales de genes de la llnea germinal humana de cadenas pesadas y ligeras conocidas. A continuacion, los anticuerpos humanizados se seleccionan, por ejemplo, por inmunopurificacion de la biblioteca de anticuerpos expresados en fago. Esto se describe en Methods 36, 43-60 (2005).
Ejemplos de agentes de union a celula incluyen aquellos agentes descritos para su uso en el documento WO 2007/085930, que se incorpora en el presente documento.
A continuacion se enumeran antlgenos asociados a tumor y anticuerpos relacionados para su uso en realizaciones de la presente invention.
ANTIGENOS ASOCIADOS A TUMOR Y ANTICUERPOS RELACIONADOS
(1) BMPR1B (receptor de la proteins morfogenetica osea tipo IB)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank NM_001203
Version de Genbank n° NM_001203.2 GI:169790809
Fecha de actualization del registro de GenBank: 23 de septiembre de 201202:06 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_001194
Version de Genbank n.° NP_001194.1 GI:4502431
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de septiembre de 201202:06 PM
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(2) E16 (LAT1, SLC7A5)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank NM_003486
Version de Genbank n.° NM_003486.5 GI:71979931
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 27 de junio de 201212:06 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_003477
Version de Genbank n.° NP_003477.4 GI:71979932
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 27 de junio de 201212:06 PM
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(3) STEAP1 (antfgeno epitelial de seis transmembranas de la prostata)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank NM_012449
Version de Genbank n.° NM_012449.2 GI:22027487
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 9 de septiembre de 201202:57 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_036581
Version de Genbank n.° NP_036581.1 GI:9558759
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 9 de septiembre de 201202:57 PM
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(4) 0772P (CA125, MUC16)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank AF361486
Version de Genbank n.° AF361486.3 GI:34501466
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 11 de marzo de 201007:56 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAK74120
Version de Genbank n.° AAK74120.3 GI:34501467
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 11 de marzo de 201007:56 AM
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(5) MPF (MPF, MSLN, SMR, factor potenciador de megacariocitos, mesotelina)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank NM_005823
Version de Genbank n.° NM_005823.5 GI:293651528
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 2 de septiembre de 201201:47 PM
Polipeotido
N.° de acceso de GenBank NP_0058144
Version de Genbank n.° NP_005814.2 GI:53988378
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 2 de septiembre de 201201:47 PM
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(6) Napi3b (NAPI-3B, NPTIIb, SLC34A2, familia 34 de transportadores de solutos (fosfato de sodio), miembro 2, transportador 3b de fosfato dependiente de sodio tipo II)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank NM_006424
Version de Genbank n.° NM_006424.2 GI:110611905
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 22 de julio de 201203:39 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_006415
Version de Genbank n.° NP_006415.2 GI:110611906
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 22 de julio de 201203:39 PM
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(7) Sema 5b (FLJ10372, KIAA1445, Mm.42015, SEMA5B, SEMAG, semaforina 5b Hlog, dominio sema, siete repeticiones de trombospondina (tipo 1 y similares a tipo 1), dominio transmembrana (TM) y dominio citoplasmico corto, (semaforina) 5B)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank AB040878
Version de Genbank n.° AB040878.1 GI:7959148
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 2 de agosto de 200605:40 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank BAA95969
Version de Genbank n.° BAA95969.1 GI:7959149
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 2 de agosto de 200605:40 PM
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(8) PSCA hlg (2700050C12Rik, C530008016Rik, ADNc de RIKEN 2700050C12, ADNc de RIKEN gen 2700050C12) Nucleotido
N.° de acceso de GenBank AY358628
Version de Genbank n.° AY358628.1 GI:37182377
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 1 de diciembre de 200904:15 AM
Polipeotido
N.° de acceso de GenBank AAQ88991
Version de Genbank n.° AAQ88991.1 GI:37182378
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 1 de diciembre de 200904:15 AM
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(9) ETBR (receptor tipo B de endotelina)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank AY275463
Version de Genbank n.° AY275463.1 GI:30526094
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 11 de marzo de 201002:26 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAP32295
Version de Genbank n.° AAP32295.1 GI:30526095
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 11 de marzo de 201002:26 AM
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(10) MSG783 (RNF124, protelna hipotetica FLJ20315)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank NM_017763
Version de Genbank n.° NM_017763.4 GI:167830482
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 22 de julio de 201212:34 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_060233
Version de Genbank n.° NP_060233.3 GI:56711322
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 22 de julio de 201212:34 AM
Referencias cruzadas
Documentos WO2003/104275 (reivindicacion 1); WO2004/046342 (Ejemplo 2); WO2003/042661 (reivindicacion 12); WO2003/083074 (reivindicacion 14; pagina 61); WO2003/018621 (reivindicacion 1); WO2003/024392 (reivindicacion 2; Fig. 93); WO2001/66689 (Ejemplo 6); ID de locus: 54894.
(11) STEAP2 (HGNC_8639, IPCA-1, PCANAP1, STAMP1, STEAP2, STMP, gen 1 asociado al cancer de prostata, protefna 1 asociada al cancer de prostata, antigeno epitelial de seis transmembranas de prostata 2, protefna de prostata de seis transmembranas)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank AF455138
Version de Genbank n.° AF455138.1 GI:22655487
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 11 de marzo de 201001:54 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAN04080
Version de Genbank n.° AAN04080.1 GI:22655488
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 11 de marzo de 201001:54 AM
Referencias cruzadas
Lab. Invest. 82 (11):1573-1582 (2002); documentos WO2003/087306; US2003/064397 (reivindicacion 1; Fig. 1); WO2002/72596 (reivindicacion 13; pagina 54-55); WO2001/72962 (reivindicacion 1; Fig. 4B); WO2003/104270 (reivindicacion 11); WO2003/104270 (reivindicacion 16); US2004/005598 (reivindicacion 22); WO2003/042661 (reivindicacion 12); US2003/060612 (reivindicacion 12; Fig. 10); WO2002/26822 (reivindicacion 23; Fig. 2); WO2002/16429 (reivindicacion 12; Fig. 10); GI:22655488.
(12) TrpM4 (BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRPM4B, canales cationicos de potencial de receptores transitorios, subfamilia M, miembro 4)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank NM_017636
Version de Genbank n.° NM_017636.3 GI:304766649
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 29 de junio de 201211:27 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_060106
Version de Genbank n.° NP_060106.2 GI:21314671
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 29 de junio de 201211:27 AM
Referencias cruzadas
Xu, X.Z. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (19):10692-10697 (2001), Cell 109 (3):397-407 (2002), J. Biol. Chem. 278 (33):30813-30820 (2003); documentos US2003/143557 (reivindicacion 4); WO2000/40614 (reivindicacion 14; pagina 100-103); WO2002/10382 (reivindicacion 1; Fig. 9a); WO2003/042661 (reivindicacion 12); WO2002/30268 (reivindicacion 27; pagina 391); US2003/219806 (reivindicacion 4); WO2001/62794 (reivindicacion 1014; Fig. 1A-D); MIM:606936.
(13) CRIPTO (CR, CR1, CRGF, CRIPTO, TDGF1, factor de crecimiento derivado de teratocarcinoma) Nucleotido
N.° de acceso de GenBank NM_003212
Version de Genbank n.° NM_003212.3 GI:292494881
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de septiembre de 201202:27 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_8003203
Version de Genbank n.° NP_8003203.1 GI:4507425
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de septiembre de 201202:27 PM
Referencias cruzadas
Ciccodicola, A. y col., EMBO J. 8 (7):1987-1991 (1989), Am. J. Hum. Genet. 49 (3):555-565 (1991); documentos US2003/224411 (reivindicacion 1); WO2003/083041 (Ejemplo 1); WO2003/034984 (reivindicacion 12); WO2002/88170 (reivindicacion 2; pagina 52-53); WO2003/024392 (reivindicacion 2; Fig. 58); WO2002/16413 (reivindicacion 1; pagina 94-95, 105); WO2002/22808 (reivindicacion 2; Fig. 1); US5854399 (Ejemplo 2; Col 17­ 18); US5792616 (Fig. 2); MIM:187395.
(14) CD21 (CR2 (receptor del complemento 2) o C3DR (C3d/receptor de virus de Epstein Barr) o Hs. 73792) Nucleotido
N.° de acceso de GenBank M26004
Version de Genbank n.° M26004.1 GI:181939
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de junio de 201008:47 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAA35786
Version de Genbank n.° AAA35786.1 GI:181940
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de junio de 201008:47 AM
Referencias cruzadas
Fujisaku y col. (1989) J. Biol. Chem. 264 (4):2118-2125); Weis J.J. y col., J. Exp. Med. 167, 1047-1066, 1988; Moore M. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84, 9194-9198, 1987; Barel M. y col., Mol. Immunol. 35, 1025-1031, 1998; Weis J.J. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83, 5639-5643, 1986; Sinha S.K. y col. (1993) J. Immunol. 150, 5311­ 5320; documentos WO2004/045520 (Ejemplo 4); US2004/005538 (Ejemplo 1); WO2003/062401 (reivindicacion 9); WO2004/045520 (Ejemplo 4); WO91/02536 (Fig. 9.1-9.9); WO2004/020595 (reivindicacion 1); acceso: P20023; Q13866; Q14212; EMBL; M26004; AAA35786.1.
(15) CD79b (CD79B, CD79P, IGb (beta asociada a inmunoglobulina), B29)
Nucleotido
N.° de acceso de Genbank NM_000626
Version de Genbank n.° NM_000626.2 GI:90193589
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 26 de junio de 201201:53 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_000617
Version de Genbank n.° NP_000617.1 GI:11038674
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 26 de junio de 201201:53 PM
Referencias cruzadas
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2003) 100 (7):4126-4131, Blood (2002) 100 (9):3068-3076, Muller y col. (1992) Eur. J. Immunol. 22 (6):1621-1625); documentos WO2004/016225 (reivindicacion 2, Fig. 140); WO2003/087768, US2004/101874 (reivindicacion 1, pagina 102); WO2003/062401 (reivindicacion 9); WO2002/78524 (Ejemplo 2); US2002/150573 (reivindicacion 5, pagina 15); US5644033; WO2003/048202 (reivindicacion 1, paginas 306 y 309); documento WO 99/58658, US6534482 (reivindicacion 13, Fig. 17A/B); WO2000/55351 (reivindicacion 11, paginas 1145-1146); MIM:147245
(16) FcRH2 (IFGP4, IRTA4, SPAP9A (dominio SH2 que contiene protefna de anclaje a fosfatasa 1a), SPAP1B, SPAP1C)
Nucleotido
N.° de acceso de Genbank NM_030764
Version de Genbank n.° NM_030764.3 GI:227430280
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 30 de junio de 201212:30 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_110391
Version de Genbank n.° NP_110391.2 GI:19923629
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 30 de junio de 201212:30 AM
Referencias cruzadas
AY358130); Genome Res. 13 (10):2265-2270 (2003), Immunogenetics 54 (2):87-95 (2002), Blood 99 (8):2662-2669 (2002), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (17):9772-9777 (2001), Xu, M.J. y col. (2001) Biochem. Biophys. Res. Commun. 280 (3):768-775; WO2004/016225 (reivindicacion 2); WO2003/077836; WO2001/38490 (reivindicacion 5; Fig. 18D-1-18D-2); WO2003/097803 (reivindicacion 12); WO2003/089624 (reivindicacion 25); MIM:606509.
(17) HER2 (ErbB2)
Nucleotido
N.° de acceso de Genbank M11730
Version de Genbank n.° M11730.1 GI:183986
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de junio de 201008:47 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAA75493
Version de Genbank n.° AAA75493.1 GI:306840
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de junio de 201008:47 AM
Referencias cruzadas
Coussens L. y col., Science (1985) 230(4730):1132-1139); Yamamoto T. y col., Nature 319, 230-234, 1986; Semba K. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82, 6497-6501, 1985; Swiercz J.M. y col., J. Cell Biol. 165, 869­ 880, 2004; Kuhns J.J. y col., J. Biol. Chem. 274, 36422-36427, 1999; Cho H.-S. y col., Nature 421, 756-760, 2003; Ehsani A. y col. (1993) Genomics 15, 426-429; documentos WO2004/048938 (Ejemplo 2); WO2004/027049 (Fig. 1I); WO2004/009622; WO2003/081210; WO2003/089904 (reivindicacion 9); WO2003/016475 (reivindicacion 1); US2003/118592; WO2003/008537 (reivindicacion 1); WO2003/055439 (reivindicacion 29; Fig. 1A-B); WO2003/025228 (reivindicacion 37; Fig. 5C); WO2002/22636 (Ejemplo 13; pagina 95-107); WO2002/12341 (reivindicacion 68; Fig. 7); WO2002/13847 (pagina 71-74); WO2002/14503 (pagina 114­ 117); WO2001/53463 (reivindicacion 2; pagina 41-46); WO2001/41787 (pagina 15); WO2000/44899 (reivindicacion 52; Fig. 7); WO2000/20579 (reivindicacion 3; Fig. 2); US5869445 (reivindicacion 3; Col 31-38); WO9630514 (reivindicacion 2; pagina 56-61); EP1439393 (reivindicacion 7); WO2004/043361 (reivindicacion 7); WO2004/022709; WO2001/00244 (Ejemplo 3; Fig. 4); acceso: P04626; EMBL; M11767; AAA35808.1. EMBL; M11761; AAA35808.1
ANTICUERPOS
Abbott: Documento US20110177095
Por ejemplo, un anticuerpo que comprende CDR que tienen en general al menos el 80 % de identidad de secuencias con CDR que tienen secuencias de aminoacidos de SEQ ID NO: 3 (CDR-H1), SEQ ID NO: 4 (CDR-H2), SEQ ID NO: 5 (CDR-H3), SEQ ID NO: 104 y/o SEQ ID NO: 6 (CDR-L1), SEQ ID NO: 7 (CDR-L2) y SEQ ID NO: 8 (CDR-L3), en el que el anticuerpo anti-HER2 o fragmento de union anti-HER2 tiene inmunogenicidad reducida en comparacion con un anticuerpo que tiene una VH de SEQ ID NO: 1 y una VL de SEQ ID NO: 2. Biogen: Documento US20100119511
Por ejemplo, numeros de acceso de ATCC: PTA-10355, PTA-10356, PTA-10357, PTA-10358
Por ejemplo, una molecula de anticuerpo purificada que se une a HER2 que comprende las seis CDR de un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en BIIB71F10 (SEQ ID NOs: 11, 13), BIIB69A09 (SEQ ID NOs: 15, 17); BIIB67F10 (SEQ ID NOs: 19, 21); BIIB67F11 (SEQ ID NOs: 23, 25), BIIB66A12 (SEQ ID NOs: 27, 29), BIIB66C01 (SEQ ID NOs: 31, 33), BIIB65C10 (SEQ ID NOs: 35, 37), BIIB65H09 (SEQ ID NOs: 39, 41) y BIIB65B03 (SEQ ID NOs: 43, 45), o CDR que son identicas o que tienen no mas de dos alteraciones de dichas CDR.
Herceptin (Genentech) - Documento US6.054.297; n.° de acceso de ATCC CRL-10463 (Genentech) Pertuzumab (Genentech)
Documento US20110117097
por ejemplo, vease SEQ ID NOs 15 y 16, SEQ ID NOs 17 y 18, SEQ ID NOs 23 y 24 y los numeros de acceso de ATCC HB-12215, HB-12216, CRL 10463, HB-12697.
Documento US20090285837
Documento US20090202546
por ejemplo, numeros de acceso de ATCC: HB-12215, HB-12216, CRL 10463, HB-12698.
Documento US20060088523
- por ejemplo, numeros de acceso de ATCC: HB-12215, HB-12216
- por ejemplo, un anticuerpo que comprende las secuencias de aminoacidos ligeras variables y pesadas variables en SEQ ID NOs 3 y 4, respectivamente.
- por ejemplo, un anticuerpo que comprende una secuencia de aminoacidos de la cadena ligera seleccionada de s Eq ID NO 15 y 23 y una secuencia de aminoacidos de la cadena pesada seleccionada de SEQ ID NO 16 y 24
el documento US20060018899
- por ejemplo, numeros de acceso de ATCC: (7C2) HB-12215, (7F3) HB-12216, (4D5) CRL-10463, (2C4) HB-12697.
- por ejemplo, un anticuerpo que comprende la secuencia de aminoacidos en SEQ ID NO 23, o una variante desamidada y/u oxidada del mismo.
Documento US2011/0159014
- por ejemplo, un anticuerpo que tiene un dominio variable de la cadena ligera que comprende las regiones hipervariables de SEQ ID NO: 1.
- Por ejemplo, un anticuerpo que tiene un dominio variable de la cadena pesada que comprende las regiones hipervariables de SEQ ID NO: 2.
Documento US20090187007
Glycotope: anticuerpo TrasGEX http://www.glycotope.com/pipeline
Por ejemplo, vease International Joint Cancer Institute and Changhai Hospital Cancer Cent: HMTI-Fc Ab - Gao J. y col., BMB Rep. 31 de octubre de 2009;42(10):636-41.
Symphogen: Documento US20110217305
Union Stem Cell & Gene Engineering, China - Liu HQ. y col., Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. Mayo de 2010;26(5):456-8.
(18) NCA (CEACAM6)
Nucleotido
N.° de acceso de Genbank M18728
Version de Genbank n.° M18728.1 GI:189084
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de junio de 201008:48 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAA59907
Versipn de Genbank n.° AAA59907.1 GI:189085
Fecha de actualizacipn del registro de GenBank: 23 de junio de 201008:48 AM
Referencias cruzadas
Barnett T. y col., Genomics 3, 59-66, 1988; Tawaragi Y. y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 150, 89-96, 1988; Strausberg R.L. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99:16899-16903, 2002; documentos WO2004/063709; EP1439393 (reivindicacipn 7); WO2004/044178 (Ejemplo 4); WO2004/031238; WO2003/042661 (reivindicacipn 12); WO2002/78524 (Ejemplo 2); WO2002/86443 (reivindicacipn 27; pagina 427); WO2002/60317 (reivindicacipn 2); acceso: P40199; Q14920; EMBL; M29541; AAA59915.1.
EMBL; M18728.
(19) MDP (DPEP1)
Nucleptido
N.° de acceso de Genbank BC017023
Versipn de Genbank n.° BC017023.1 GI:16877538
Fecha de actualizacipn del registro de GenBank: 6 de marzo de 201201:00 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAH17023
Versipn de Genbank n.° AAH17023.1 GI:16877539
Fecha de actualizacipn del registro de GenBank: 6 de marzo de 201201:00 PM
Referencias cruzadas
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26):16899-16903 (2002); documentos WO2003/016475 (reivindicacipn 1); WO2002/64798 (reivindicacipn 33; pagina 85-87); JP05003790 (Fig. 6-8); WO99/46284 (Fig. 9); MIM:179780.
(20) IL20R-alfa (IL20Ra, ZCYTOR7)
Nucleptido
N.° de acceso de Genbank AF184971
Versipn de Genbank n.° AF184971.1 GI:6013324
Fecha de actualizacipn del registro de GenBank: 10 de marzo de 201010:00 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAF01320
Versipn de Genbank n.° AAF01320.1 GI:6013325
Fecha de actualizacipn del registro de GenBank: 10 de marzo de 201010:00 PM
Referencias cruzadas
Clark H.F. y col., Genome Res. 13, 2265-2270, 2003; Mungall A.J. y col., Nature 425, 805-811, 2003; Blumberg H. y col., Cell 104, 9-19, 2001; Dumoutier L. y col., J. Immunol. 167, 3545-3549, 2001; Parrish-Novak J. y col., J. Biol. Chem. 277, 47517-47523, 2002; Pletnev S. y col. (2003) Biochemistry 42:12617-12624; Sheikh F. y col. (2004) J. Immunol. 172, 2006-2010; documentos EP1394274 (Ejemplo 11); US2004/005320 (Ejemplo 5); WO2003/029262 (pagina 74-75); WO2003/002717 (reivindicacipn 2; pagina 63); WO2002/22153 (pagina 45-47); US2002/042366 (pagina 20-21); WO2001/46261 (pagina 57-59); WO2001/46232 (pagina 63-65); WO98/37193 (reivindicacipn 1; pagina 55-59); acceso: Q9UHF4; Q6UWA9; Q96SH8; EMBL; AF184971; AAF01320.1.
(21) Brevicano (BCAN, BEHAB)
Nucleptido
N.° de acceso de Genbank AF229053
Versipn de Genbank n.° AF229053.1 GI:10798902
Fecha de actualizacipn del registro de GenBank: 11 de marzo de 201012:58 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAG23135
Versipn de Genbank n.° AAG23135.1 GI:10798903
Fecha de actualizacipn del registro de GenBank: 11 de marzo de 201012:58 AM
Referencias cruzadas
Gary S.C. y col., Gene 256, 139-147, 2000; Clark H.F. y col., Genome Res. 13, 2265-2270, 2003; Strausberg R.L. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 16899-16903, 2002; documentos US2003/186372 (reivindicacipn 11); US2003/186373 (reivindicacipn 11); US2003/119131 (reivindicacipn 1; Fig. 52); US2003/119122 (reivindicacipn 1; Fig. 52); US2003/119126 (reivindicacipn 1); US2003/119121 (reivindicacipn 1; Fig. 52); US2003/119129 (reivindicacipn 1); US2003/119130 (reivindicacipn 1); US2003/119128 (reivindicacipn 1; Fig. 52); US2003/119125 (reivindicacipn 1); WO2003/016475 (reivindicacipn 1); WO2002/02634 (reivindicacipn 1) (22) EphB2R (DRT, ERK, Hek5, EPHT3, Tyro5)
Nucleptido
N.° de acceso de Genbank NM_004442
Versipn de Genbank n.° NM_004442.6 GI:111118979
Fecha de actualizacipn del registro de GenBank: 8 de septiembre de 201204:43 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_004433
Versipn de Genbank n.° NP_004433.2 GI:21396504
Fecha de actualizacipn del registro de GenBank: 8 de septiembre de 201204:43 PM
Referencias cruzadas
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(23) ASLG659 (B7h)
Nucleptido
N.° de acceso de GenBank AX092328
Versipn de Genbank n.° AX092328.1 GI:13444478
Fecha de actualizacipn del registro de GenBank: 26 de enero de 2011 07:37 AM
Referencias cruzadas
Documentos US2004/0101899 (reivindicacipn 2); WO2003104399 (reivindicacipn 11); WO2004000221 (Fig. 3); US2003/165504 (reivindicacipn 1); US2003/124140 (Ejemplo 2); US2003/065143 (Fig. 60); WO2002/102235 (reivindicacipn 13; pagina 299); US2003/091580 (Ejemplo 2); WO2002/10187 (reivindicacipn 6; Fig. 10); WO2001/94641 (reivindicacipn 12; Fig. 7b); WO2002/02624 (reivindicacipn 13; Fig. 1A-1B); US2002/034749 (reivindicacipn 54; pagina 45-46); WO2002/06317 (Ejemplo 2; pagina 320-321, reivindicacipn 34; pagina 321­ 322); WO2002/71928 (pagina 468-469); WO2002/02587 (Ejemplo 1; Fig. 1); WO2001/40269 (Ejemplo 3; paginas 190-192); WO2000/36107 (Ejemplo 2; pagina 205-207); WO2004/053079 (reivindicacipn 12); WO2003/004989 (reivindicacipn 1); WO2002/71928 (pagina 233-234, 452-453); documento WO 01/16318.
(24) PSCA (precursor de antigenos citoblasticos de la prostata)
Nucleptido
N.° de acceso de Genbank AJ297436
Versipn de Genbank n.° AJ297436.1 GI:9367211
Fecha de actualizacipn del registro de GenBank: 1 de febrero de 2011 11:25 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank CAB97347
Version de Genbank n.° CAB97347.1 GI:9367212
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 1 de febrero de 2011 11:25 AM
Referencias cruzadas
Reiter R.E. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 1735-1740, 1998; Gu Z. y col., Oncogene 19, 1288-1296, 2000; Biochem. Biophys. Res. Commun. (2000) 275(3):783-788; documentos WO2004/022709; EP1394274 (Ejemplo 11); US2004/018553 (reivindicacion 17); WO2003/008537 (reivindicacion 1); WO2002/81646 (reivindicacion 1; pagina 164); WO2003/003906 (reivindicacion 10; pagina 288); WO2001/40309 (Ejemplo 1; Fig. 17); US2001/055751 (Ejemplo 1; Fig. 1b); WO2000/32752 (reivindicacion 18; Fig. 1); WO98/51805 (reivindicacion 17; pagina 97); WO98/51824 (reivindicacion 10; pagina 94); WO98/40403 (reivindicacion 2; Fig. 1 B); acceso: 043653; EMBL; AF043498; AAC39607.1
(25) GEDA
Nucleotido
N.° de acceso de Genbank AY260763
Version de Genbank n.° AY260763.1 GI:30102448
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 11 de marzo de 201002:24 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAP14954
Version de Genbank n.° AAP14954.1 GI:30102449
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 11 de marzo de 201002:24 AM
Referencias cruzadas
Protelna similar al componente de fusion del lipoma HMGIC AP14954/pid=AAP14954.1 - Homo sapiens (humano); documentos WO2003/054152 (reivindicacion 20); WO2003/000842 (reivindicacion 1); WO2003/023013 (Ejemplo 3, reivindicacion 20); US2003/194704 (reivindicacion 45); GI:30102449;
(26) BAFF-R (receptor del factor activante de linfocitos B, receptor 3 de BLyS, BR3)
Nucleotido
N.° de acceso de Genbank AF116456
Version de Genbank n.° AF116456.1 GI:4585274
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 10 de marzo de 201009:44 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAD25356
Version de Genbank n.° AAD25356.1 GI:4585275
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 10 de marzo de 201009:44 PM
Referencias cruzadas
Receptor de BAFF/pid=NP_443177.1 - Homo sapiens: Thompson, J.S. y col., Science 293 (5537), 2108-2111 (2001); documentos WO2004/058309; WO2004/011611; WO2003/045422 (Ejemplo; pagina 32-33); WO2003/014294 (reivindicacion 35; Fig. 6B); WO2003/035846 (reivindicacion 70; pagina 615-616); WO2002/94852 (Col 136-137); WO2002/38766 25 (reivindicacion 3; pagina 133); WO2002/24909 (Ejemplo 3; Fig. 3); MIM:606269; NP_443177.1; NM_052945_1; AF132600
(27) CD22 (isoforma del receptor CD22-B de linfocitos B, BL-CAM, Lyb-8, Lyb8, SIGLEC-2, FLJ22814) Nucleotido
N.° de acceso de Genbank AK026467
Version de Genbank n.° AK026467.1 GI:10439337
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 11 de septiembre de 200611:24 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank BAB15489
Version de Genbank n.° BAB15489.1 GI:10439338
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 11 de septiembre de 200611:24 PM
Referencias cruzadas
Wilson y col. (1991) J. Exp. Med. 173:137-146; documento WO2003/072036 (reivindicacion 1; Fig. 1); IM:107266; NP_001762.1; NM_001771_1.
(27a) CD22 (molecula CD22)
Nucleotido
N.° de acceso de Genbank X52785
Version de Genbank n.° X52785.1 GI:29778
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 2 de febrero de 2011 10:09 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank CAA36988
Version de Genbank n.° CAA36988.1 GI:29779
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 2 de febrero de 2011 10:09 AM
Referencias cruzadas
Stamenkovic I. y col., Nature 345 (6270), 74-77 (1990)??
Otra informacion
Slmbolo oficial: CD22
Otros pseudonimos: SIGLEC-2, SIGLEC2
Otras designaciones: receptor CD22 de linfocitos B; molecula de adhesion a celulas de linfocitos B; BL-CAM; antlgeno CD22; antlgeno de superficie de linfocitos T Leu-14; lectina 2 similar a Ig de union a acido sialico; lectina 2 similar a Ig de union a acido sialico
ANTICUERPOS
G5/44 (Inotuzumab): DiJoseph JF. y col., Cancer Immunol Immunother. Enero de 2005;54(1):11-24.
Epratuzumab - Goldenberg DM. y col., Expert Rev Anticancer Ther. 6(10): 1341-53, 2006.
(28) CD79a (CD79A, CD79alfa), alfa asociada a inmunoglobulina, una protefna especffica de linfocitos B que interacciona covalentemente con Ig beta (CD79B) y forma un complejo sobre la superficie con 35 moleculas de IgM, traduce una serial que participa en la diferenciacion de linfocitos B), pl: 4,84, MW: 25028 TM: 2. Cromosoma del gen [P]: 19q13.2).
Nucleotido
N.° de acceso de Genbank NM_001783
Version de Genbank n.° NM_001783.3 GI:90193587
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 26 de junio de 201201:48 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_001774
Version de Genbank n.° NP_001774.1 GI:4502685
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 26 de junio de 201201:48 PM
Referencias cruzadas
Documentos WO2003/088808, US2003/0228319; WO2003/062401 (reivindicacion 9); US2002/150573 (reivindicacion 4, paginas 13-14); WO99/58658 (reivindicacion 13, Fig. 16); WO92/07574 (Fig. 1); US5644033; Ha y col. (1992) J. Immunol. 148(5):1526-1531; Muller y col. (1992) Eur. J. Immunol. 22:1621-1625; Hashimoto y col. (1994) Immunogenetics 40(4):287-295; Preud'homme y col. (1992) Clin. Exp. Immunol. 90(1): 141-146; Yu y col. (1992) J. Immunol. 148(2) 633-637; Sakaguchi y col. (1988) EMBO J. 7(11):3457-3464
(29) CXCR5 (receptor 1 del linfoma de Burkitt, un receptor acoplado a la protelna G que se activa por la quimiocina CXCL13, funciona en la migracion de linfocitos y defensa humoral, desempena una funcion en la infeccion por el VIH-2 y quizas desarrollo de SIDA, linfoma, mieloma y leucemia); 372 aa, pl: 8,54 MW: 41959 TM: 7. Cromosoma del gen [P]: 11q23.3
Nucleotido
N.° de acceso de Genbank NM_001716
Version de Genbank n.° NM_001716.4 GI:342307092
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 30 de septiembre de 201201:49 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_001707
Version de Genbank n.° NP_001707.1 GI:4502415
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 30 de septiembre de 201201:49 PM
Referencias cruzadas
Documentos W02004/040000; WO2004/015426; US2003/105292 (Ejemplo 2); US6555339 (Ejemplo 2); W02002/61087 (Fig. 1); W02001/57188 (reivindicacion 20, pagina 269); W02001/72830 (paginas 12-13); W02000/22129 (Ejemplo 1, paginas 152-153, Ejemplo 2, paginas 254-256); W099/28468 (reivindicacion 1, pagina 38); US5440021 (Ejemplo 2, col 49-52); W094/28931 (paginas 56-58); W092/17497 (reivindicacion 7, Fig. 5); Dobner y col. (1992) Eur. J. Immunol. 22:2795-2799; Barella y col. (1995) Biochem. J. 309:773-779 (30) HLA-DOB (subunidad beta de la molecula de MHC de clase II (antfgeno la) que se une a peptidos y los presenta a linfocitos T CD4+); 273 aa, pl: 6,56, MW: 30820.TM: 1. Cromosoma del gen [P]: 6p21.3)
Nucleotido
N.° de acceso de Genbank NM_002120
Version de Genbank n.° NM_002120.3 GI:118402587
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 8 de septiembre de 201204:46 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_002111
Version de Genbank n.° NP_002111.1 GI:4504403
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 8 de septiembre de 201204:46 PM
Referencias cruzadas
Tonnelle y col. (1985) EMB0 J. 4(11):2839-2847; Jonsson y col. (1989) Immunogenetics 29(6):411-413; Beck y col. (1992) J. Mol. Biol. 228:433-441; Strausberg y col. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci USA 99:16899-16903; Servenius y col. (1987) J. Biol. Chem. 262:8759-8766; Beck y col. (1996) J. Mol. Biol. 25255:1-13; Naruse y col. (2002) Tissue Antigens 59:512-519; documentos W099/58658 (reivindicacion 13, Fig. 15); US6153408 (Col 35­ 38); US5976551 (col 168-170); US6011146 (col 145-146); Kasahara y col. (1989) Immunogenetics 30(1):66-68; Larhammar y col. (1985) J. Biol. Chem. 260(26):14111-14119
(31) P2X5 (canal 5 de iones regulado por el ligando de los receptores purinergicos P2X, un canal de iones regulado por ATP extracelular, puede participar en la transmision sinaptica y neurogenesis, la deficiencia puede contribuir a la patofisiologfa de la inestabilidad del detrusor idiopatico); 422 aa, pl: 7,63, MW: 47206, TM: 1 Cromosoma del gen [P]: 17p13.3).
Nucleotido
N.° de acceso de Genbank NM_002561
Version de Genbank n.° NM_002561.3 GI:325197202
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 27 de junio de 201212:41 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_002552
Version de Genbank n.° NP_002552.2 GI:28416933
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 27 de junio de 201212:41 AM
Referencias cruzadas
Le y col. (1997) FEBS Lett. 418(1-2):195-199; documentos WO2004/047749; WO2003/072035 (reivindicacion 10); Touchman y col. (2000) Genome Res. 10:165-173; WO2002/22660 (reivindicacion 20); WO2003/093444 (reivindicacion 1); WO2003/087768 (reivindicacion 1); WO2003/029277 (pagina 82)
(32) CD72 (antfgeno de diferenciacion de linfocitos B CD72, Lyb-2); 359 aa, pl: 8,66, MW: 40225, TM: 1 Cromosoma del gen [P]: 9p13.3).
Nucleotido
N.° de acceso de Genbank NM_001782
Version de Genbank n.° NM_001782.2 GI:194018444
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 26 de junio de 201201:43 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_001773
Version de Genbank n.° NP_001773.1 GI:4502683
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 26 de junio de 201201:43 PM
Referencias cruzadas
Documentos WO2004042346 (reivindicacion 65); WO2003/026493 (paginas 51-52, 57-58); WO2000/75655 (paginas 105-106); Von Hoegen y col. (1990) J. Immunol. 144(12):4870-4877; Strausberg y col. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci USA 99:16899-16903.
(33) LY64 (antfgeno 64 de linfocitos (RP105), protefna de membrana de tipo I de la familia de repeticiones ricas en leucina (LRR), regula la activacion de linfocitos B y la apoptosis, la perdida de funcion esta asociada a la elevada actividad de la enfermedad en pacientes con lupus eritematosos sistemicos); 661 aa, pl: 6,20, MW: 74147, TM: 1 Cromosoma del gen [P]: 5q12).
Nucleotido
N.° de acceso de Genbank NM_005582
Version de Genbank n.° NM_005582.2 GI:167555126
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 2 de septiembre de 201201:50 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_005573
Version de Genbank n.° NP_005573.2 GI:167555127
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 2 de septiembre de 201201:50 PM
Referencias cruzadas
Documentos US2002/193567; WO97/07198 (reivindicacion 11, paginas 39-42); Miura y col. (1996) Genomics 38(3):299-304; Miura y col. (1998) Blood 92:2815-2822; documentos WO2003/083047; WO97/44452 (reivindicacion 8, paginas 57-61); WO2000/12130 (paginas 24-26).
(34) FcRH1 (protefna 1 similar al receptor de Fc, un receptor putativo para el dominio Fc de inmunoglobulina que contiene dominios similares a Ig tipo C2 e ITAM, puede tener una funcion en la diferenciacion de linfocitos B); 429 aa, pl: 5,28, MW: 46925, TM: 1 Cromosoma del gen [P]: 1q21-1q22)
Nucleotido
N.° de acceso de Genbank NM_052938
Version de Genbank n.° NM_052938.4 GI:226958543
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 2 de septiembre de 201201:43 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_443170
Version de Genbank n.° NP_443170.1 GI:16418419
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 2 de septiembre de 201201:43 PM
Referencias cruzadas
Documentos WO2003/077836; WO2001/38490 (reivindicacion 6, Fig. 18E-1-18-E-2); Davis y col. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci USA 98(17):9772-9777; WO2003/089624 (reivindicacion 8); EP1347046 (reivindicacion 1); WO2003/089624 (reivindicacion 7).
(35) IRTA2 (2 asociado a la translocalizacion de receptores de la superfamilia de inmunoglobulina, un inmunoreceptor putativo con posibles funciones en el desarrollo de linfocitos B y linfomagenesis; la desregulacion del gen por translocalizacion se produce en algunos tumores malignos de linfocitos B); 977 aa, pi: 6,88, MW: 106468, TM: 1 Cromosoma del gen [P]: 1q21)
Nucleotido
N.° de acceso de Genbank AF343662
Version de Genbank n.° AF343662.1 GI:13591709
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 11 de marzo de 201001:16 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAK31325
Version de Genbank n.° AAK31325.1 GI:13591710
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 11 de marzo de 201001:16 AM
Referencias cruzadas
AF343663, AF343664, AF343665, AF369794, AF397453, AK090423, AK090475, AL834187, AY358085; Raton: AK089756, AY158090, AY506558; NP_112571.1; documento WO2003/024392 (reivindicacion 2, Fig. 97); Nakayama y col. (2000) Biochem. Biophys. Res. Commun. 277(1):124-127; documentos WO2003/077836; WO2001/38490 (reivindicacion 3, Fig. 18B-1-18B-2).
(36) TENB2 (TMEFF2, tomoregulina, TPEF, HPP1, TR, proteoglicano de transmembrana putativo, relacionado con la familia de EGF/heregulina de factores de crecimiento y folistatina); 374 aa)
Nucleotido
N.° de acceso de Genbank AF179274
Version de Genbank n.° AF179274.2 GI:12280939
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 11 de marzo de 201001:05 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAD55776
Version de Genbank n.° AAD55776.2 GI:12280940
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 11 de marzo de 201001:05 AM
Referencias cruzadas
Acceso NCBI: AAD55776, AAF91397, AAG49451, NCBI RefSeq: NP_057276; NCBI Gene: 23671; OMIM: 605734; SwissProt Q9UIK5; AY358907, CAF85723, CQ782436; documentos WO2004/074320; JP2004113151; WO2003/042661; WO2003/009814; EP1295944 (paginas 69-70); WO2002/30268 (pagina 329); WO2001/90304; US2004/249130; US2004/022727; WO2004/063355; US2004/197325; US2003/232350; US2004/005563; US2003/124579; Horie y col. (2000) Genomics 67:146-152; Uchida y col. (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 266:593-602; Liang y col. (2000) Cancer Res. 60:4907-12; Glynne-Jones y col. (2001) Int J Cancer. 15 de octubre; 94(2):178-84.
(37) PSMA - FOLH1 (folato hidrolasa (antfgeno de membrana especffico de la prostata) 1)
Nucleotido
N.° de acceso de Genbank M99487
Version de Genbank n.° M99487.1 GI:190663
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de junio de 201008:48 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAA60209
Version de Genbank n.° AAA60209.1 GI:190664
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de junio de 201008:48 AM
Referencias cruzadas
Israeli R.S. y col., Cancer Res. 53 (2), 227-230 (1993)
Otra informacion
Slmbolo oficial: FOLH1
Otros pseudonimos: GIG27, FGCP, FOLH, GCP2, GCPII, NAALAD1, NAALAdasa, PSM, PSMA, mGCP Otras designaciones: acido dipeptidasa 1 ligada a alfa N-acetilado; acido dipeptidasa I ligada a alfa N-acetilado; NAALADasa I; protelna del gen 27 inhibidor del crecimiento celular; folilpoli-gamma-glutamato carboxipeptidasa; glutamato carboxilasa II; glutamato carboxipeptidasa 2; glutamato carboxipeptidasa II; glutamato carboxipeptidasa de membrana; variante F del antlgeno de membrana especlfico de la prostata; pteroilpoligamma-glutamato carboxipeptidasa
ANTICUERPOS
Documento US 7.666.425:
Anticuerpos producidos por hibridomas que tienen las siguientes referencias de ATCC: n.° de acceso de ATCC HB-12101, n.° de acceso de ATCC HB-12109, n.° de acceso de ATCC HB-12127 y n.° de acceso de ATCC HB-12126. Proscan: un anticuerpo monoclonal seleccionado del grupo que consiste en 8H12, 3E11, 17G1, 29B4, 30C1 y 20F2 (documento US 7.811.564; Moffett S. y col., Hybridoma (Larchmt). Diciembre de 2007;26(6):363-72).
Cytogen: anticuerpos monoclonales 7E11-C5 (n.° de acceso de ATCC HB 10494) y 9H10-A4 (n.° de acceso de ATCC HB11430) - documento US 5.763.202
GlycoMimetics: NUH2 - n.° de acceso de ATCC HB 9762 (documento US 7.135.301)
Human Genome Science: HPRAJ70 - n.° de acceso de ATCC 97131 (documento US 6.824.993); secuencia de aminoacidos codificada por el clon de ADNc (HPRAJ70) depositado como el deposito n.° 97131 de la Coleccion Americana de Cultivos Tipo (“ATCC”).
Medarex: anticuerpos anti-PSMA que carecen de restos de fucosilo - documento US 7.875.278
Los anticuerpos anti-PSMA de raton incluyen los anticuerpos 3F5.4G6, 3D7.1.1, 4E10-1.14, 3E11, 4D8, 3E6, 3C9, 2C7, 1G3, 3C4, 3C6, 4D4, 1G9, 5C8B9, 3G6, 4C8B9, y monoclonales. Los hibridomas que secretan 3F5.4G6, 3D7.1.1, 4E10-1.14, 3E11, 4D8, 3E6, 3C9, 2C7, 1G3, 3C4, 3C6, 4D4, 1G9, 5C8B9, 3G6 o 4C8B9 se han depositado publicamente y se describen en la patente de EE.UU. n.° 6.159.508. Los hibridomas relevantes se han depositado publicamente y se describen en la patente de EE.UU. n.° 6.107.090. Ademas, los anticuerpos anti-PSMA humanizados, que incluyen una version humanizada de J591, se describen en mas detalle en la publicacion PCT WO 02/098897.
Otros anticuerpos anti-PSMA humana de raton se han descrito en la materia, tales como mAb 107-1A4 (Wang, S. y col. (2001) Int. J. Cancer 92:871-876) y mAb 2C9 (Kato, K. y col. (2003) Int. J. Urol. 10:439-444).
Ejemplos de anticuerpos monoclonales anti-PSMA humana incluyen los anticuerpos 4A3, 7F12, 8C12, 8A11, 16F9, 2A10, 2C6, 2F5 y 1C3, aislados y caracterizados estructuralmente como se ha descrito originalmente en las publicaciones PCT WO 01/09192 y el documento WO 03/064606 y en la solicitud provisional de EE.UU. n.° de serie 60/654.125, titulada “Human Monoclonal Antibodies to Prostate Specific Membrane Antigen (PSMA)”, presentada el 18 de febrero de 2005. Las secuencias de aminoacidos de Vh de 4A3, 7F12, 8C12, 8A11, 16F9, 2A10, 2C6, 2F5 y 1C3 se muestran en SEQ ID NO: 1-9, respectivamente. Las secuencias de aminoacidos de Vl de 4A3, 7F12, 8C12, 8A11, 16F9, 2A10, 2C6, 2F5 y 1C3 se muestran en SEQ ID NO: 10-18, respectivamente.
Otros anticuerpos anti-PSMA humanos incluyen los anticuerpos desvelados en la publicacion PCT WO 03/034903 y la solicitud de EE.UU. n.° 2004/0033229.
NW Biotherapeutics: Una llnea celular de hibridoma seleccionada del grupo que consiste en 3F5.4G6 que tiene numero de acceso de ATCC HB12060, 3D7-1.I. que tiene numero de acceso de ATCC HB12309, 4E10-1.14 que tiene numero de acceso de ATCC HB12310.3E11 (ATCC HB12488), 4D8 (ATCC HB12487), 3E6 (ATCC HB12486), 3C9 (ATCC HB12484), 2C7 (ATCC HB12490), 1G3 (ATCC HB12489), 3C4 (ATCC HB12494), 3C6 (ATCC HB12491), 4D4 (ATCC HB12493), 1G9 (ATCC HB12495), 5C8B9 (ATCC HB12492) y 3G6 (ATCC HB12485) - vease el documento uS 6.150.508
PSMA Development Company/Progenics/Cytogen - Seattle Genetics: mAb 3.9, producido por el hibridoma depositado bajo el n.° de acceso de ATCC pTA-3258 o mAb 10.3, producido por el hibridoma depositado bajo el n.° de acceso de ATCC PTA-3347 - documento US 7.850.971
PSMA Development Company - Composiciones de anticuerpos para PSMA (documento US 20080286284, Tabla 1) La presente solicitud es una divisionaria de la solicitud de patente de EE.UU. n.° de serie 10/395.894, presentada el 21 de marzo de 2003 (documento US 7.850.971)
Hospital universitario de Friburgo, Alemania - mAbs 3/A12, 3/E7 y 3/F11 (Wolf P. y col., Prostate. 2010 Apr 1 ;70(5):562-9).
(38) SST (receptor de somatostatina; observese que hay 5 subtipos)
(38.1) SSTR2 (receptor 2 de somatostatina)
Nucleotido
N.° de acceso de Genbank NM_001050
Version de Genbank n.° NMR_001050.2 GI:44890054
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 19 de agosto de 201201:37 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_001041
Version de Genbank n.° NP_001041.1 GI:4557859
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 19 de agosto de 201201:37 PM
Referencias cruzadas
Yamada Y. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89 (1), 251-255 (1992); Susini C. y col., Ann Oncol. Diciembre de 2006;17(12):1733-42
Otra informacion
Slmbolo oficial: SSTR2
Otras designaciones: SRIF-1; SS2R; receptor de somatostatina tipo 2
(38.2) SSTR5 (receptor 5 de somatostatina)
Nucleotido
N.° de acceso de Genbank D16827
Version de Genbank n.° D16827.1 GI:487683
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 1 de agosto de 200612:45 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank BAA04107
Version de Genbank n.° BAA04107.1 GI:487684
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 1 de agosto de 200612:45 PM
Referencias cruzadas
Yamada, Y. y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 195 (2), 844-852 (1993)
Otra informacion
Slmbolo oficial: SSTR5
Otros pseudonimos: SS-5-R
Otras designaciones: receptor de somatostatina subtipo 5; receptor de somatostatina tipo 5
(38.3) SSTR1
(38.4) SSTR3
(38.5) SSTR4
AvB6 - Ambas subunidades (39+40)
(39) ITGAV(integrina, alfa V;
Nucleotido
N.° de acceso de Genbank M14648 J02826 M18365
Version de Genbank n.° M14648.1 GI:340306
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de junio de 201008:56 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAA36808
Version de Genbank n.° AAA36808.1 GI:340307
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de junio de 201008:56 AM
Referencias cruzadas
Suzuki S. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83 (22), 8614-8618 (1986)
Otra informacion
Slmbolo oficial: ITGAV
Otros pseudonimos: CD51, MSK8, VNRA, VTNR
Otras designaciones: antlgeno identificado por el anticuerpo monoclonal L230; integrina alfa-V; integrina alfa-V-beta-3; integrina, alfa V (receptor de vitronectina, polipéptido alfa, antlgeno CD51); subunidad alfa del receptor de vitronectina
(40) ITGB6 (integrina, beta 6)
Nucleotido
N.° de acceso de Genbank NM_000888
Version de Genbank n.° NM_000888.3 GI:9966771
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 27 de junio de 201212:46 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_000879
Version de Genbank n.° NP_000879.2 GI:9625002
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 27 de junio de 201212:46 AM
Referencias cruzadas
Sheppard D.J. y col., Biol. Chem. 265 (20), 11502-11507 (1990)
Otra informacion
Slmbolo oficial: ITGB6
Otras designaciones: integrina beta-6
ANTICUERPOS
Biogen: Documento US 7.943.742 - Los clones de hibridoma 6.3G9 y 6.8G6 se depositaron en la ATCC, numeros de acceso ATCC PTA-3649 y -3645, respectivamente.
Biogen: Documento US7.465.449 - En algunas realizaciones, el anticuerpo comprende las mismas secuencias de polipéptidos de las cadenas pesadas y ligeras que un anticuerpo producido por el hibridoma 6.1A8, 6.3G9, 6.8G6, 6.2B1, 6.2B10, 6.2A1, 6.2E5, 7.1G10, 7.7G5 o 7.1C5.
Centocor (J&J): Documentos US7.550.142; US7.163.681
Por ejemplo, en el documento US 7.550.142 - un anticuerpo que tiene regiones variables de las cadenas pesadas humanas y de las cadenas ligeras humanas que comprenden las secuencias de aminoacidos mostradas en SEQ iD NO: 7 y SEQ ID NO: 8.
Seattle Genetics: 15H3 (Ryan MC. y col., Cancer Res 15 de abril de 2012; 72(8 Suplemento): 4630)
(41) CEACAEM (molecula 5 de adhesion a celulas relacionada con el antigeno carcinoembrionario)
Nucleotido
N.° de acceso de Genbank M17303
Version de Genbank n.° M17303.1 GI:178676
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de junio de 201008:47 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAB59513
Version de Genbank n.° AAB59513.1 GI:178677
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de junio de 201008:47 AM
Referencias cruzadas
Beauchemin N. y col., Mol. Cell. Biol. 7 (9), 3221-3230 (1987)
Otra informacion
Slmbolo oficial: CEACAM5
Otros pseudonimos: CD66e, CEA
Otras designaciones: antigeno 100 de meconio
ANTICUERPOS
AstraZeneca-Medlmmune: Documentos US 20100330103; US20080057063;
US20020142359
- por ejemplo, un anticuerpo que tiene regiones determinantes de la complementariedad (CDR) con las siguientes secuencias: cadena pesada; CDR1 - DNYMH, CDR2 - WIDPENGDTE YAPKFRG, CDR3 - LIYAGYLAMD Y; y cadena ligera CDR1 - SASSSVTYMH, CDR2 - STSNLAS, CDR3 - QQRSTYPLT.
- Hibridoma 806.077 depositado como el deposito n.° 96022936 de la Coleccion Europea de Cultivos celulares (ECACC).
Research Corporation Technologies, Inc.: Documento US5.047.507
Bayer Corporation: Documento US6.013.772
BioAlliance: Documentos US7.982.017; US7.674.605
• Documento US 7.674.605
- un anticuerpo que comprende la secuencia de la region variable de la cadena pesada de la secuencia de aminoacidos de SEQ ID NO: 1, y la secuencia de la region variable de la cadena ligera de la secuencia de aminoacidos de SEQ ID NO: 2.
- un anticuerpo que comprende la secuencia de la region variable de la cadena pesada de la secuencia de aminoacidos de SEQ ID NO: 5, y la secuencia de la region variable de la cadena ligera de la secuencia de aminoacidos de SEQ ID NO: 6.
Celltech Therapeutics Limited: Documento US5.877.293
The Dow Chemical Company: Documentos US5.472.693; US6.417.337; US6.333.405
Documento US5.472.693 - por ejemplo, ATCC N.° CRL-11215
Documento US6.417.337 - por ejemplo, ATCC CRL-12208
Documento US6.333.405 - por ejemplo, ATCC CRL-12208
Immunomedics, Inc: Documentos US7.534.431; US7.230.084; US7.300.644; US6.730.300;
US20110189085
- un anticuerpo que tiene CDR de la region variable de la cadena ligera comprende:
CDR1 comprende KASQDVGTSVA (SEQ ID NO: 20); CDR2 comprende WTSTRHT (SEQ ID NO: 21); y CDR3 comprende QQYSLYRS (SEQ ID NO: 22);
y las CDR de la region variable de la cadena pesada de dicho anticuerpo anti-CEA comprenden: CDR1 comprende TYWMS (SEQ ID NO: 23); CDR2 comprende EIHPDSSTINYAPSLKD (SEQ ID NO: 24); y CDR3 comprende LYFGFPWFAY (SEQ ID NO: 25).
Documentos US20100221175; US20090092598; US20070202044; US20110064653;
US20090185974; US20080069775.
(42) MET (proto-oncogen met; receptor del factor de crecimiento de hepatocitos)
Nucleotido
N.° de acceso de Genbank M35073
Version de Genbank n.° M35073.1 GI:187553
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 6 de marzo de 201211:12 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAA59589
Version de Genbank n.° AAA59589.1 GI:553531
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 6 de marzo de 201211:12 AM
Referencias cruzadas
Dean M. y col., Nature 318 (6044), 385-388 (1985)
Otra informacion
Slmbolo oficial: MET
Otros pseudonimos: AUTS9, HGFR, RCCP2, c-Met
Otras designaciones: receptor de HGF; receptor de HGF/SF; receptor de SF; receptor del factor de crecimiento de hepatocitos; tirosina cinasa del proto-oncogen met; proto-oncogen c-Met; factor de dispersion del receptor; protelna tirosina-cinasa Met
ANTICUERPOS
Abgenix/Pfizer: Documento US20100040629
por ejemplo, el anticuerpo producido por el hibridoma 13.3.2 que tiene el numero de acceso de la Coleccion Americana de Cultivos Tipo (ATCC) PTA-5026; el anticuerpo producido por el hibridoma 9.1.2 que tiene el numero de acceso de ATCC PTA-5027; el anticuerpo producido por el hibridoma 8.70.2 que tiene numero de acceso de ATCC PTA-5028; o el anticuerpo producido por el hibridoma 6.90.3 que tiene el numero de acceso de ATCC PTA-5029.
Amgen/Pfizer: Documento US20050054019
por ejemplo, un anticuerpo que comprende una cadena pesada que tiene las secuencias de aminoacidos expuestas en SEQ ID NO: 2 en la que X2 es glutamato y X4 es serina y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoacidos expuesta en SEQ ID NO: 4 en la que X8 es alanina, sin las secuencias senal; un anticuerpo que comprende una cadena pesada que tiene las secuencias de aminoacidos expuestas en SEQ ID NO: 6 y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoacidos expuesta en SEQ ID NO: 8, sin las secuencias senal; un anticuerpo que comprende una cadena pesada que tiene las secuencias de aminoacidos expuestas en SEQ ID NO: 10 y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoacidos expuesta en SEQ ID NO: 12, sin las secuencias senal; o un anticuerpo que comprende una cadena pesada que tiene las secuencias de aminoacidos expuestas en SEQ ID NO: 14 y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoacidos expuesta en SEQ ID NO: 16, sin las secuencias senal.
Agouron Pharmaceuticals (ahora Pfizer): Documento US20060035907
Eli Lilly: Documento US20100129369
Genentech: Documentos US5.686.292; US20100028337; US20100016241; US20070129301; US20070098707;
US20070092520, US20060270594; US20060134104; US20060035278; US20050233960; US20050037431
US 5.686.292 - por ejemplo, ATCC HB-11894 y ATCC HB-11895
US 20100016241 - por ejemplo, ATCC HB-11894 (hibridoma 1A3.3.13) o HB-11895 (hibridoma 5D5.11.6) Centro Medico de la Defensa Nacional, Taiwan: Lu RM. y col., Biomaterials. Abril de 2011;32(12):3265-74.
Novartis: Documento US20090175860
- por ejemplo, un anticuerpo que comprende las secuencias de CDR1, CDR2 y CDR3 de la cadena pesada 4687, en el que las secuencias de c Dr 1, CDR2 y CDR3 de la cadena pesada 4687 son los restos 26-35, 50­ 65 y 98-102, respectivamente, de SEQ ID NO: 58; y las secuencias de CDR1, CDR2 y CDR3 de la cadena ligera 5097, en el que las secuencias de CDR1, CDR2 y CDR3 de la cadena ligera 5097 son los restos 24-39, 55-61 y 94-100 de SEQ ID NO: 37.
Pharmacia Corporation: Documento US20040166544
Pierre Fabre: Documentos US20110239316, US20110097262, US20100115639
Sumsung: Documento US 20110129481 - por ejemplo, un anticuerpo monoclonal producido a partir de una celula de hibridoma que tiene el numero de acceso KCLRF-BP-00219 o el numero de acceso de KCLRF-BP-00223. Samsung: Documento US 20110104176 - por ejemplo, un anticuerpo producido por una celula de hibridoma que tiene el numero de acceso: KCLRF-BP-00220.
Escuela medica de la Universidad de Turin: DN-30 Pacchiana G. y col., J Biol Chem. 12 de noviembre de 2010;285(46):36149-57
Van Andel Research Institute: Jiao Y. y col., Mol Biotechnol. Septiembre de 2005;31(1):41-54.
(43) MUC1 (mucina 1, asociada a la superficie celular)
Nucleotido
N.° de acceso de Genbank J05581
Version de Genbank n.° J05581.1 GI:188869
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de junio de 201008:48 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAA59876
Version de Genbank n.° AAA59876.1 GI:188870
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de junio de 201008:48 AM
Referencias cruzadas
Gendler S.J. y col., J. Biol. Chem. 265 (25), 15286-15293 (1990)
Otra informacion
Slmbolo oficial: MUC1
Otros pseudonimos: RP11-263K19.2, CD227, EMA, H23AG, KL-6, MAM6, MUC-1, MUC-1/SEC, MUC-1/X, MUC1/ZD, PEM, PEMT, PUM
Otras designaciones: antlgeno DF3; antlgeno H23; antlgeno DF3 asociado a carcinoma de mama; mucina asociada a carcinoma; episialina; krebs von den Lungen-6; mucina 1, transmembrana; mucina-1; mucina urinaria reactiva con cacahuete; mucina epitelial polimorfica; mucina epitelial asociada a tumor; antlgeno de la membrana epitelial asociado a tumor; mucina asociada a tumor
ANTICUERPOS
AltaRex- Quest Pharma Tech: Documento US 6.716.966 - por ejemplo, un anticuerpo para Alt-1 producido por el hibridoma ATCC n.° PTA-975.
AltaRex- Quest Pharma Tech: Documento US7.147.850
CRT: 5E5 - Sorensen AL. y col., Glycobiology vol. 16 n.° 2 pag. 96-107, 2006; HMFG2 - Burchell J. y col., Cancer Res., 47, 5476-5482 (1987)
Glycotope GT-MAB: GT-MAB 2.5-GEX (sitio web: http://www.glycotope.com/pipeline/pankomab-gex) Immunogen: Documento US7.202.346
- por ejemplo, anticuerpo MJ-170: ilnea celular de hibridoma MJ-170 n.° de acceso de ATCC PTA-5286; anticuerpo monoclonal MJ-171: ilnea celular de hibridoma MJ-171 n.° de acceso de ATCC PTA-5287; anticuerpo monoclonal MJ-172: llnea celular de hibridoma MJ-172 n.° de acceso de ATCC PTA-5288; o anticuerpo monoclonal MJ-173: llnea celular de hibridoma MJ-173 n.° de acceso de ATCC PTA-5302 Immunomedics: Documento US 6.653.104
Ramot Tel Aviv Uni: Documento US7.897.351
Regents Uni. CA: Documentos US 7.183.388; US20040005647; US20030077676.
Roche GlycArt: Documento US8.021.856
Centro Nacional Ruso de Investigaciones Oncologicas: Imuteran-Ivanov PK. y col., Biotechnol J. Julio de 2007;2(7):863-70
Universidad Tecnica de Braunschweig: (IIB6, HT186-B7, HT186-D11, HT186-G2, HT200-3A-C1, HT220-M-D1, HT220-M-G8) - Thie H. y col., PLoS One. 14 de enero de 2011;6(1):e15921
(44) CA9 (anhidrasa carbonica IX)
Nucleotido
N.° de acceso de Genbank . X66839
Version de Genbank n.° X66839.1 GI:1000701
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 2 de febrero de 2011 10:15 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank CAA47315
Version de Genbank n.° CAA47315.1 GI:1000702
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 2 de febrero de 2011 10:15 AM
Referencias cruzadas
Pastorek J. y col., Oncogene 9 (10), 2877-2888 (1994)
Otra informacion
Slmbolo oficial: CA9
Otros pseudonimos: CAIX, MN
Otras designaciones: CA-IX; P54/58N; antlgeno G250 asociado a RCC; protelna G250 asociada a RCC; carbonato deshidratasa IX; anhidrasa carbonica 9; deshidratasa carbonica; antlgeno MN de membrana; pMW1; antlgeno G250 asociado a carcinoma de celulas renales
ANTICUERPOS
Abgenix/Amgen: Documento US20040018198
Affibody: moleculas de Affibody anti-CAIX
(http://www. affibody.com/en/Product-Portfolio/Pipeline/)
Bayer: Documento US7.462.696
Bayer/Morfosys: mAb 3ee9 - Petrul HM. y col., Mol Cancer Ther. Febrero de 2012; 11 (2):340-9
Escuela Medica de Harvard: Anticuerpos G10, G36, G37, G39, G45, G57, G106, G119, G6, G27, G40 y G125. Xu C. y col., PLoS One. 10 de marzo de 2010;5(3):e9625
Instituto de Virologla, Academia Eslovaca de Ciencias (Bayer) - Documento US5.955.075
- por ejemplo, M75 - acceso ATCC n.° HB 11128 o MN12 - acceso ATCC n.° HB 11647
Instituto de Virologla, Academia Eslovaca de Ciencias: Documento US7.816.493
- por ejemplo, el anticuerpo monoclonal M75 que es secretado del hibridoma VU-M75, que se deposito en la Coleccion Americana de Cultivos Tipo bajo ATCC n.° HB 11128; o el anticuerpo monoclonal V/10 secretado del hibridoma V/10-VU, que se deposito en la Autoridad Depositaria Internacional de la Coleccion Coordinada Belga de Microorganismos (BCCM) en el Laboratorium voor Moleculaire Bioloqie-Plasmidencollectie (LMBP) en la Universeit Gent en Gante, Belgica, bajo el acceso n.° LMBP 6009CB.
Instituto de Virologla, Academia Eslovaca de Ciencias - Documentos US20080177046; US20080176310; US20080176258; US20050031623
Novartis: Documento US20090252738
Wilex: Documento US7.691.375 - por ejemplo, el anticuerpo producido por la llnea celular de hibridoma DSM ASC 2526.
Wilex: Documento US20110123537; Rencarex: Kennett RH. y col., Curr Opin Mol Ther. Febrero de 2003;5(1):70-5
Xencor: Documento US20090162382
(45) EGFRvIII (receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR), variante de transcrito 3,
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank NM_201283
Version de Genbank n.° NM_201283.1 GI:41327733
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 30 de septiembre de 201201:47 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_958440
Version de Genbank n.° NP_958440.1 GI:41327734
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 30 de septiembre de 201201:47 PM
Referencias cruzadas
Batra SK. y col., Cell Growth Differ 1995;6:1251-1259.
ANTICUERPOS:
Documentos US7.628.986 y US7.736.644 (Amgen)
Por ejemplo, una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 142 y variantes y una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena ligera seleccionada del grupo que consiste en: SEQ ID NO: 144 y variantes.
Documento US20100111979 (Amgen)
Por ejemplo, un anticuerpo que comprende una secuencia de aminoacidos de la cadena pesada que comprende:
CDR1 que consiste en una secuencia seleccionada del grupo que consiste en las secuencias de aminoacidos para la region CDR1 de anticuerpos 13.1.2 (SEQ ID NO: 138), 131 (SEQ ID NO: 2), 170 (SEQ ID NO: 4), 150 (SEQ ID NO: 5), 095 (SEQ ID NO: 7), 250 (SEQ ID NO: 9), 139 (SEQ ID NO: 10), 211 (SEQ ID NO: 12), 124 (SEQ ID NO: 13), 318 (SEQ ID NO: 15), 342 (SEQ ID NO: 16) y 333 (SEQ ID NO: 17);
CDR2 que consiste en una secuencia seleccionada del grupo que consiste en las secuencias de aminoacidos para la region CDR2 de anticuerpos 13.1.2 (SEQ ID NO: 138), 131 (SEQ ID NO: 2), 170 (SEQ ID NO: 4), 150 (SEQ ID NO: 5), 095 (SEQ ID NO: 7), 250 (SEQ ID NO: 9), 139 (SEQ ID NO: 10), 211 (SEQ ID NO: 12), 124 (SEQ ID NO: 13), 318 (SEQ ID NO: 15), 342 (SEQ ID NO: 16) y 333 (SEQ ID NO: 17); y CDR3 que consiste en una secuencia seleccionada del grupo que consiste en las secuencias de aminoacidos para la region CDR3 de anticuerpos 13.1.2 (SEQ ID NO: 138), 131 (SEQ ID NO: 2), 170 (SEQ ID NO: 4), 150 (SEQ ID NO: 5), 095 (SEQ ID NO: 7), 250 (SEQ ID NO: 9), 139 (SEQ ID NO: 10), 211 (SEQ ID NO: 12), 124 (SEQ ID NO: 13), 318 (SEQ ID NO: 15), 342 (SEQ ID NO: 16) y 333 (SEQ ID NO: 17).
Documento US20090240038 (Amgen)
Por ejemplo, un anticuerpo que tiene al menos uno de los polipéptidos de la cadena pesada o ligera comprende una secuencia de aminoacidos que es al menos el 90 % identica a la secuencia de aminoacidos seleccionada del grupo que consiste en: SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 144, y cualquier combinacion de los mismos.
Documento US20090175887 (Amgen)
Por ejemplo, un anticuerpo que tiene una secuencia de aminoacidos de la cadena pesada seleccionada del grupo que consiste en la secuencia de aminoacidos de la cadena pesada de anticuerpo 13.1.2 (SEQ ID NO: 138), 131 (SEQ ID NO: 2), 170 (SEQ ID NO: 4), 150 (SEQ ID NO: 5), 095 (SEQ ID NO: 7), 250 (SEQ ID NO: 9), 139 (SEQ ID NO: 10), 211 (SEQ ID NO: 12), 124 (SEQ ID NO: 13), 318 (SEQ ID NO: 15), 342 (SEQ ID NO: 16) y 333 (SEQ ID NO: 17).
Documento US20090156790 (Amgen)
Por ejemplo, un anticuerpo que tiene el polipéptido de la cadena pesada y un polipéptido de la cadena ligera, en el que al menos uno de los polipéptidos de la cadena pesada o ligera comprende una secuencia de aminoacidos que es al menos el 90 % identica a la secuencia de aminoacidos seleccionada del grupo que consiste en: SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 144, y cualquier combinacion de los mismos.
Documentos US20090155282, US20050059087 y US20050053608 (Amgen)
Por ejemplo, una secuencia de aminoacidos de la cadena pesada del anticuerpo seleccionada del grupo que consiste en la secuencia de aminoacidos de la cadena pesada de anticuerpo 13.1.2 (SEQ ID NO: 138), 131 (SEQ ID NO: 2), 170 (SEQ ID NO: 4), 150 (SEQ ID NO: 5), 095 (SEQ ID NO: 7), 250 (SEQ ID NO: 9), 139 (SEQ ID NO: 10), 211 (SEQ ID NO: 12), 124 (SEQ ID NO: 13), 318 (SEQ ID NO: 15), 342 (SEQ ID NO: 16) y 333 (SEQ ID NO: 17).
MR1-1 (documento US7.129.332; Duke)
Por ejemplo, un anticuerpo de variante que tiene la secuencia de SEQ ID NO 18 con las sustituciones S98P-T99Y en CDR3 VH y F92W en CDR3 VL.
L8A4, H10, Y10 (Wikstrand CJ. y col., Cancer Res. 15 de julio de 1995;55(14):3140-8; Duke) US20090311803 (Universidad de Harvard)
Por ejemplo, SEQ ID NO: 9 para la region variable de la cadena pesada del anticuerpo y SEQ ID NO: 3 para las secuencias de aminoacidos de la region variable de la cadena ligera
Documento US20070274991 (EMD72000, tambien conocido como matuzumab; Universidad de Harvard) Por ejemplo, SEQ ID NO: 3 y 9 para la cadena ligera y cadena pesada, respectivamente
Documento US6.129.915 (Schering)
Por ejemplo, SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5 y 6.
mAb CH12 - Wang H. y col., FASEB J. Enero de 2012;26(1):73-80 (Instituto del Cancer de Shangai).
RAbDMvlll - Gupta P. y col., BMC Biotechnol. 7 de octubre de 2010;10:72 (Centro Medico de la Universidad de Stanford).
mAb Ua30 - Ohman L. y col., Tumour Biol. Marzo-abril de 2002;23(2):61-9 (Universidad de Uppsala).
Han DG. y col., Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. Enero de 2010;30(1):25-9 (Universidad de Xi'an Jiaotong). (46) CD33 (molecula de CD33)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank M_23197
Version de Genbank n.° NM_23197.1 GI:180097
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de junio de 201008:47 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAA51948
Version de Genbank n.° AAA51948.1 GI:188098
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de junio de 201008:47 AM
Referencias cruzadas
Simmons D. y col., J. Immunol. 141 (8), 2797-2800 (1988)
Otra informacion
Slmbolo oficial: CD33
Otros pseudonimos: SIGLEC-3, SIGLEC3, p67
Otras designaciones: antlgeno CD33 (gp67); gp67; antlgeno de superficie CD33 de celulas mieloides; lectina 3 similar a Ig de union al acido sialico; lectina similar a Ig de union al acido sialico
ANTICUERPOS
H195 (lintuzumab) - Raza A. y col., Leuk Lymphoma. Agosto de 2009;50(8):1336-44; documento US6.759.045 (Seattle Genetics/Immunomedics)
mAb OKT9: Sutherland, D.R. y col., Proc Natl Acad Sci USA 78(7): 4515-4519 1981, Schneider, C. y col., J Biol Chem 257, 8516-8522 (1982)
mAb E6: Hoogenboom, H.R. y col., J Immunol 144, 3211-3217 (1990)
Documento US6.590.088 (Human Genome Sciences)
Por ejemplo, SEQ ID NOs: 1 y 2 y n.° de acceso de ATCC 97521
Documento US7.557.189 (Immunogen)
Por ejemplo, un anticuerpo o fragmento del mismo que comprende una region variable de la cadena pesada que comprende tres CDR que tienen las secuencias de aminoacidos de SEQ ID NOs: 1-3 y una region variable de la cadena ligera que comprende tres CDR que tienen las secuencias de aminoacidos de SEQ ID NOs: 4-6.
(47) CD19 (molecula CD19)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank NM_001178098
Version de Genbank n.° NM_001178098.1 GI:296010920
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 10 de septiembre de 201212:43 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_001171569
Version de Genbank n.° NP_001171569.1 GI:296010921
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 10 de septiembre de 201212:43 AM
Referencias cruzadas
Tedder TF. y col., J. Immunol. 143 (2): 712-7 (1989)
Otra informacion
Slmbolo oficial: CD19
Otros pseudonimos: B4, CVID3
Otras designaciones: antlgeno CD19 de linfocitos B; antlgeno de superficie B4 de linfocitos B; antlgeno de superficie Leu-12 de linfocitos T; antlgeno CD19 de diferenciacion
ANTICUERPOS
Immunogen: HuB4 - Al-Katib AM. y col., Clin Cancer Res. 15 de junio de 2009;15(12):4038-45.
4G7: Kugler M. y col., Protein Eng Des Sel. Marzo de 2009;22(3):135-47
Por ejemplo, secuencias en la Fig. 3 de Knappik, A. y col., J Mol Biol febrero de 2000;296(1):57-86 AstraZeneca /Medlmmune: MEDI-551 - Herbst R. y col., J Pharmacol Exp Ther. Octubre de 2010;335(1):213-22 Glenmark Pharmaceuticals: GBR-401 - Hou S. y col., Mol Cancer Ther 10 de noviembre de 2011 (suplemento de resumenes de la reunion) C164
Documento US7.109.304 (Immunomedics)
Por ejemplo, un anticuerpo que comprende la secuencia de hA19Vk (SEQ ID NO: 7) y la secuencia de hA19VH (SEQ ID NO: 10)
Documento US7.902.338 (Immunomedics)
Por ejemplo, un anticuerpo o fragmento de union al antlgeno del mismo que comprende las secuencias de CDR de la region determinante de la complementariedad de la cadena ligera CDR1 de SEQ ID NO: 16 (KASQSVDYDGDSYLN); CDR2 de SEQ ID NO: 17 (DASNLVS); y CDR3 de SEQ ID NO: 18 (QQSTEDPWT) y las secuencias de CDR de la cadena pesada CDR1 de SEQ ID NO: 19 (SYWMN); CDR2 de SEQ ID NO: 20 (QIWPGDGDTNYNGKFKG) y CDR3 de SEQ ID NO: 21 (RETTTVGRYYYAMDY) y tambien comprende secuencias de la region estructural (FR) y region constante de anticuerpo humano con uno o mas restos de aminoacidos de la region estructural sustituidos de las secuencias de la region estructural correspondientes del anticuerpo murino parental, y en el que dichos restos de FR sustituidos comprenden la sustitucion de serina con fenilalanina en el resto de Kabat 91 de la region variable de la cadena pesada.
Medarex: MDX-1342 - Cardarelli PM. y col., Cancer Immunol Immunother. Febrero de 2010;59(2):257-65.
MorphoSys/Xencor: MOR-208/XmAb-5574 - Zalevsky J. y col., Blood. 16 de abril de 2009;113(16):3735-43
Documento US7.968.687 (Seattle Genetics)
Un anticuerpo o fragmento de union al antlgeno que comprende un dominio variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoacidos de SEQ ID NO: 9 y un dominio variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoacidos de SEQ ID NO: 24.
4G7 chim - Lang P. y col., Blood. 15 de mayo de 2004;103(10):3982-5 (Universidad de Tubingen)
Por ejemplo, la Fig. 6 y SEQ ID NO: 80 del documento US20120082664
Escuela de Medicina de la Universidad de Zhejiang: 2E8 - Zhang J. y col., J Drug Target. Noviembre de 2010;18(9):675-8
(48) IL2RA (receptor de interleucina 2, alfa); secuencia de referenda de NCBI: NM_000417.2);
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank NM_000417
Version de Genbank n.° NM_000417.2 GI:269973860
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 9 de septiembre de 201204:59 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_000408
Version de Genbank n.° NP_000408.1 GI:4557667
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 9 de septiembre de 201204:59 PM
Referencias cruzadas
Kuziel W.A. y col., J. Invest. Dermatol. 94 (6 SUPL.), 27S-32S (1990)
Otra informacion
Slmbolo oficial: IL2RA
Otros pseudonimos: RP11-536K7.1, CD25, IDDM10, IL2R, TCGFR
Otras designaciones: subunidad alfa del receptor de FIL-2; IL-2-RA; subunidad alfa de IL-2R; IL2-RA; antlgeno TAC; subunidad alfa del receptor de interleucina-2; p55
ANTICUERPOS
Documento US6.383.487 (Novartis/UCL: Baxilisimab [Simulect])
Documento US6.521.230 (Novartis/UCL: Baxilisimab [Simulect])
Por ejemplo, un anticuerpo que tiene un sitio de union al antlgeno comprende al menos un dominio que comprende CDR1 que tiene la secuencia de aminoacidos en SEQ ID NO: 7, CDR2 que tiene la secuencia de aminoacidos en SEQ ID NO: 8 y CDR3 que tiene la secuencia de aminoacidos en SEQ ID NO: 9; o dichos CDR1, CDR2 y CDR3 tomados en secuencia en conjunto comprenden una secuencia de aminoacidos que es al menos el 90 % identica a SEQ ID NOs: 7, 8 y 9 tomados en secuencia en conjunto.
Daclizumab - Rech AJ. y col., Ann N Y Acad Sci. Septiembre de 2009;1174:99-106 (Roche)
(49) AXL (tirosina cinasa de receptor de AXL)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank M76125
Version de Genbank n.° M76125.1 GI:292869
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de junio de 201008:53 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAA61243
Version de Genbank n.° AAA61243.1 GI:29870
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de junio de 201008:53 AM
Referencias cruzadas
O'Bryan J.P. y col., Mol. Cell. Biol. 11 (10), 5016-5031 (1991); Bergsagel P.L. y col., J. Immunol. 148 (2), 590-596 (1992)
Otra informacion
Slmbolo oficial: AXL
Otros pseudonimos: JTK11, UFO
Otras designaciones: oncogen AXL; secuencia/gen transformante de AXL; oncogen AXL; receptor UFO de protelna tirosina-cinasa
ANTICUERPOS YW327.6S2 - Ye X. y col., Oncogene. 23 de septiembre de 2010;29(38):5254-64. (Genentech)
BergenBio: BGB324 (http://www.bergenbio.com/BGB324)
(50) CD30 - TNFRSF8 (superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral, miembro 8)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank M83554
Version de Genbank n.° M83554.1 GI:180095
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de junio de 201008:53 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAA51947
Version de Genbank n.° AAA51947.1 GI:180096
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de junio de 201008:53 AM
Referencias cruzadas
Durkop H. y col., Cell 68 (3), 421-427 (1992)
Otra informacion
Slmbolo oficial: TNFRSF8
Otros pseudonimos: CD30, D1S166E, Ki-1
Otras designaciones: receptor de CD30L; antlgeno Ki-1; receptor de CD30 de citocina; antlgeno CD30 de activacion de linfocitos; superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral, miembro 8
(51) BCMA (antlgeno de maduracion de linfocitos B) - TNFRSF17 (superfamilia del receptor de factor de necrosis tumoral, miembro 17)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank Z29574
Version de Genbank n.° Z29574.1 GI:471244
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 2 de febrero de 2011 10:40 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank CAA82690
Version de Genbank n.° CAA82690.1 GI:471245
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 2 de febrero de 2011 10:40 AM
Referencias cruzadas
Laabi Y. y col., Nucleic Acids Res. 22 (7), 1147-1154 (1994)
Otra informacion
Slmbolo oficial: TNFRSF17
Otros pseudonimos: BCM, BCMA, CD269
Otras designaciones: antlgeno de maduracion de linfocitos B; factor de maduracion de linfocitos B; protelna de maduracion de linfocitos B; superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral, miembro 17
(52) Ag de CT - CTA (antfgenos testiculares de cancer)
Referencias cruzadas
Fratta E. y col., Mol Oncol. Abril de 2011;5(2):164-82; Lim SH. y col., Am J Blood Res. 2012;2(1):29-35.
(53) CD 174 (Lewis Y) - FUT3 (fucosiltransferasa 3 (galactosido 3(4)-L-fucosiltransferasa, grupo sangufneo de Lewis)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank NM000149
Version de Genbank n.° NM000149.3 GI:148277008
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 26 de junio de 201204:49 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_000140
Version de Genbank n.° NP_000140.1 GI:4503809
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 26 de junio de 201204:49 PM
Referencias cruzadas
Kukowska-Latallo, J.F. y col., Genes Dev. 4 (8), 1288-1303 (1990)
Otra informacion
Slmbolo oficial: FUT3
Otros pseudonimos: CD174, FT3B, FucT-III, LE, Les
Otras designaciones: FT de Lewis; alfa-(1,3/1,4)-fucosiltransferasa; grupo sangulneo Lewis alfa-4-fucosiltransferasa; fucosiltransferasa III; galactosido 3(4)-L-fucosiltransferasa
(54) CLEC14A (familia 14 del dominio de lectina tipo C, miembro A; n.° de acceso de GenBank NM175060)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank NM175060
Version de Genbank n.° NM175060.2 GI:371123930
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 1 de abril de 201203:34 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_778230
Version de Genbank n.° NP_778230.1 GI:28269707
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 1 de abril de 201203:34 PM
Otra informacion
Slmbolo oficial: CLEC14A
Otros pseudonimos: UNQ236/PR0269, C14orf27, CEG1, EGFR-5
Otras designaciones: familia 14 del dominio de lectina tipo C, miembro A; protelna que contiene dominio similar a CIECT y EGF; receptor 5 del factor de crecimiento epidermico
(55) GRP78 - HSPA5 (protelna 5 de 70 kDa de choque termico (protelna regulada por glucosa, 78 kDa)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank NM005347
Version de Genbank n.° NM005347.4 GI:305855105
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 30 de septiembre de 201201:42 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_005338
Version de Genbank n.° NP_005338.1 GI:16507237
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 30 de septiembre de 201201:42 PM
Referencias cruzadas
Ting J. y col., DNA 7 (4), 275-286 (1988)
Otra informacion
Slmbolo oficial: HSPA5
Otros pseudonimos: BIP, GRP78, MIF2
Otras designaciones: protelna de 78 kDa regulada por glucosa; protelna de union grp78 al Ca(2+) de la luz del retlculo endoplasmico; protelna de union a la cadena pesada de la inmunoglobulina
(56) CD70 (molecula CD70) L08096
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank L08096
Version de Genbank n.° L08096.1 GI:307127
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de junio de 201208:54 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAA36175
Version de Genbank n.° AAA36175.1 GI:307128
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de junio de 201208:54 AM
Referencias cruzadas
Goodwin R.G. y col., Cell 73 (3), 447-456 (1993)
Otra informacion
Slmbolo oficial: CD70
Otros pseudonimos: CD27L, CD27LG, TNFSF7
Otras designaciones: ligando CD27; CD27-L; antlgeno CD70; antlgeno Ki-24; antlgeno de superficie CD70; superfamilia del factor de necrosis tumoral (ligando), miembro 7; superfamilia del ligando del factor de necrosis tumoral, miembro 7
ANTICUERPOS MDX-1411 contra CD70 (Medarex)
h1 F6 (Oflazoglu, E. y col., Clin Cancer Res. 1 de octubre de 2008;14(19):6171-80; Seattle Genetics)
Por ejemplo, vease el documento US20060083736 SEQ ID NOs: 1, 2, 11 y 12 y la Fig. 1.
(57) Antfgenos especfficos de celulas madre. Por ejemplo:
• 5T4 (vease la entrada (63) mas adelante)
• CD25 (vease la entrada (48) anteriormente)
• CD32
° Polipéptido
■ N.° de acceso de GenBank ABK42161
■ Version de Genbank n.° ABK42161.1 GI:117616286
■ Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 25 de julio de 200703:00 PM
• LGR5/GPR49
° Nucleotido
■ N.° de acceso de GenBank NM_003667
■ Version de Genbank n.° NM_003667.2 GI:24475886
■ Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 22 de julio de 201203:38 PM
° Polipéptido
■ N.° de acceso de GenBank NP_003658
■ Version de Genbank n.° NP_003658.1 GI:4504379
■ Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 22 de julio de 201203:38 PM
• Prominina/CD133
° Nucleotido
■ N.° de acceso de GenBank NM_006017
■ Version de Genbank n.° NM_006017.2 GI:224994187
■ Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 30 de septiembre de 201201:47 PM ° Polipéptido
■ N.° de acceso de GenBank NP_006008
■ Version de Genbank n.° NP_006008.1 GI:5174387
■ Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 30 de septiembre de 201201:47 PM (58) ASG-5
Referencias cruzadas
(Smith L.M. y col., AACR 2010 Annual Meeting (resumen n.° 2590); Gudas J.M. y col., AACR 2010 Annual Meeting (resumen n.° 4393)
ANTICUERPOS
Anticuerpo anti-AGS-5: M6.131 (Smith, L.M. y col., AACR 2010 Annual Meeting (resumen n.° 2590)
(59) ENPP3 (pirofosfatasa/fosfodiesterasa 3 de ectonucleotido)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank AF005632
Version de Genbank n.° AF005632.2 GI:4432589
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 10 de marzo de 201009:41 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAC51813
Version de Genbank n.° AAC51813.1 GI:2465540
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 10 de marzo de 201009:41 PM
Referencias cruzadas
Jin-Hua P. y col., Genomics 45 (2), 412-415 (1997)
Otra informacion
Slmbolo oficial: ENPP3
Otros pseudonimos: RP5-988G15.3, B10, CD203c, NPP3, PD-IBETA, PDNP3
Otras designaciones: E-NPP 3; dJ1005H11.3 (fosfodiesterasa I/nucleotido pirofosfatasa 3); dJ914N13.3 (fosfodiesterasa I/nucleotido pirofosfatasa 3); miembro 3 de la familia de ectonucleotido pirofosfatasa/fosfodiesterasa; gp130RB13-6; fosfodiesterasa I beta; fosfodiesterasa I/nucleotido pirofosfatasa 3; fosfodiesterasa-I beta
(60) PRR4 (4 rica en prolina (lacrimal))
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank NM_007244
Version de Genbank n.° NM_007244.2 GI:154448885
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 28 de junio de 201212:39 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_009175
Version de Genbank n.° NP_009175.2 GI:154448886
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 28 de junio de 201212:39 PM
Referencias cruzadas
Dickinson D.P. y col., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36 (10), 2020-2031 (1995)
Otra informacion
Slmbolo oficial: PRR4
Otros pseudonimos: LPRP, PROL4
Otras designaciones: protelna rica en prolina lacrimal; protelna 4 rica en prolina asociada a carcinoma nasofarlngeo; polipéptido 4 rico en prolina; protelna 4 rica en prolina
(61) GCC - GUCY2C (guanilato ciclasa 2C (receptor de enterotoxina estable al calor)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank NM_004963
Version de Genbank n.° NM_004963.3 GI:222080082
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 2 de septiembre de 201201:50 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_004954
Version de Genbank n.° NP_004954.2 GI:222080083
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 2 de septiembre de 201201:50 PM
Referencias cruzadas
De Sauvage F.J. y col., J. Biol. Chem. 266 (27), 17912-17918 (1991); Singh S. y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 179 (3), 1455-1463 (1991)
Otra informacion
Slmbolo oficial: GUCY2C
Otros pseudonimos: DIAR6, GUC2C, MUCIL, STAR
Otras designaciones: GC-C; receptor de STA; guanilil ciclasa C; hSTAR; receptor de enterotoxina estable al calor; guanilato ciclasa intestinal
(62) Liv-1- SLC39A6 (familia 39 de transportadores de solutos (transportador de cinc), miembro 6)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank U41060
Version de Genbank n.° U41060.2 GI:12711792
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 30 de noviembre de 200904:35 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAA96258
Version de Genbank n.° AAA96258.2 GI:12711793
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 30 de noviembre de 200904:35 PM
Referencias cruzadas
Taylor KM. y col., Biochim Biophys Acta. 1 de abril de 2003;1611(1-2):16-30
Otra informacion
Simbolo oficial: SLC39A6
Otros pseudonimos: LIV-1
Otras designaciones: proteina LIV-1, regulada por estrogeno; ZIP-6; proteina LIV-1 regulada por estrogeno; familia 39 de transportadores de solutos (transportador de ion metalico), miembro 6; familia de transportadores de solutos 39 miembro 6; transportador de cinc ZIP6; proteina 6 similar a zrt- y Irt
(63) 5T4, glucoproteina de trofoblastos, TPBG - TPBG (glucoproteina de trofoblastos)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank AJ012159
Version de Genbank n.° AJ012159.1 GI:3805946
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 1 de febrero de 2011 10:27 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank CAA09930
Version de Genbank n.° CAA09930.1 GI:3805947
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 1 de febrero de 2011 10:27 AM
Referencias cruzadas
King K.W. y col., Biochim. Biophys. Acta 1445 (3), 257-270 (1999)
Otra informacion
• Simbolo oficial: TPBG
• Otros pseudonimos: 5T4, 5T4AG, M6P1
• Otras designaciones: antigeno oncofetal 5T4; glucoproteina de trofoblastos oncofetales 5T4; glucoproteina de oncotrofoblastos 5T4
(64) CD56 - NCMA1 (molecula 1 de adhesion a celulas neurales)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank NM_000615
Version de Genbank n.° NM_000615.6 GI:336285433
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de septiembre de 201202:32 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_000606
Version de Genbank n.° NP_000606.3 GI:94420689
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de septiembre de 201202:32 PM
Referencias cruzadas
Dickson, G. y col., Cell 50 (7), 1119-1130 (1987)
Otra informacion
Simbolo oficial: NCAM1
Otros pseudonimos: CD56, MSK39, NCAM
Otras designaciones: antigeno reconocido por el anticuerpo monoclonal 5.1H11; molecula de adhesion a celulas neurales, NCAM
ANTICUERPOS
Immunogen: HuN901 (Smith SV. y col., Curr Opin Mol Ther. Agosto de 2005;7(4):394-401)
Por ejemplo, vease humanizado de anticuerpo N901 murino. Vease la Fig. 1b y 1e de Roguska, M.A. y col., Proc Natl Acad Sci USA febrero de 1994;91:969-973.
(65) CanAg (antfgeno asociado a tumor CA242)
Referencias cruzadas
Haglund C. y col., Br J Cancer 60:845-851, 1989; Baeckstrom D. y col., J Biol Chem 266:21537-21547, 1991 ANTICUERPOS
huC242 (Tolcher AW y col., J Clin Oncol. 15 de enero de 2003;21(2):211-22; Immunogen)
Por ejemplo, vease el documento US20080138898A1 SEQ ID NO: 1 y 2
(66) FOLR1 (receptor 1 de folato)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank J05013
Version de Genbank n.° J05013.1 GI:182417
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de junio de 201008:47 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAA35823
Version de Genbank n.° AAA35823.1 GI:182418
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de junio de 201008:47 AM
Referencias cruzadas
Elwood P.C. y col., J. Biol. Chem. 264 (25), 14893-14901 (1989)
Otra informacion
Slmbolo oficial: FOLR1
Otros pseudonimos: FBP, FOLR
Otras designaciones: FR-alfa; celulas KB FBP; protelna de union a folato adulta; protelna de union a folato; receptor alfa de folato; receptor de folato, adulto; antlgeno MOv18 asociado a tumor de ovario ANTICUERPOS
M9346A - Whiteman KR. y col., Cancer Res 15 de abril de, 2012; 72(8 Suplemento): 4628 (Immunogen)
(67) GPNMB (glucoproteina (transmembrana) nmb)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank X76534
Version de Genbank n.° X76534.1 GI:666042
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 2 de febrero de 2011 10:10 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank CAA54044
Version de Genbank n.° CAA54044.1 GI:666043
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 2 de febrero de 2011 10:10 AM
Referencias cruzadas
Weterman M.A. y col., Int. J. Cancer 60 (1), 73-81 (1995)
Otra informacion
Slmbolo oficial: GPNMB
Otros pseudonimos: UNQ1725/PRO9925, HGFIN, NMB
Otras designaciones: glucoproteina NMB; protelna similar a nmb de glucoproteina; osteoactivina; HGFIN de transmembrana de glucoprotelna; NMB de transmembrana de glucoprotelna
ANTICUERPOS
Celldex Therapeutics: CR011 (Tse KF. y col., Clin Cancer Res. 15 de febrero de 2006;12(4):1373-82)
Por ejemplo, vease el documento EP1827492B1 SEQ ID NO: 22, 24, 26, 31, 33 y 35
(68) TIM-1 - HAVCR1 (receptor 1 celular del virus de la hepatitis A)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank AF043724
Version de Genbank n.° AF043724.1 GI:2827453
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 10 de marzo de 201006:24 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAC39862
Version de Genbank n.° AAC39862.1 GI:2827454
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 10 de marzo de 201006:24 PM
Referencias cruzadas
Feigelstock D. y col., J. Virol. 72 (8), 6621-6628 (1998)
Otra informacion
Slmbolo oficial: HAVCR1
Otros pseudonimos: HAVCR, HAVCR-1, KIM-1, KIM1, TIM, TIM-1, TIM1, TIMD-1, TIMD1
Otras designaciones: protelna 1 del dominio de inmunoglobulina y dominio de mucina de linfocitos T; protelna 1 de la membrana de linfocitos T; molecula 1 de lesion renal
(69) RG-1/Mindina diana de tumor de la prostata - Mindina/RG-1
Referencias cruzadas
Parry R. y col., Cancer Res. 15 de septiembre de 2005;65(18):8397-405
(70) B7-H4 - VTCN1 (inhibidor 1 de la activacion de linfocitos T que contienen el dominio del conjunto V) Nucleotido
N.° de acceso de GenBank BX648021
Version de Genbank n.° BX648021.1 GI:34367180
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 2 de febrero de 2011 08:40 AM
Referencias cruzadas
Sica GL. y col., Immunity. Junio de 2003;18(6):849-61
Otra informacion
Slmbolo oficial: VTCN1
Otros pseudonimos: RP11-229A19.4, B7-H4, B7H4, B7S1, B7X, B7h.5, PRO1291, VCTN1
Otras designaciones: miembro de la familia B7, H4; miembro 1 de la superfamilia B7; molecula coestimulante B7x de linfocitos T; molecula co-estimulante B7x de linfocitos T; inhibidor 1 de la activacion de linfocitos T que contienen el dominio del conjunto V; protelna B7-H4 inmunocoestimulante
(71) PTK7 (protelna tirosina cinasa 7 PTK7)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank AF447176
Version de Genbank n.° AF447176.1 GI:17432420
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 28 de noviembre de 200801:51 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAL39062
Versipn de Genbank n.° AAL39062.1 GI:17432421
Fecha de actualizacipn del registro de GenBank: 28 de noviembre de 200801:51 PM
Referencias cruzadas
Park S.K. y col., J. Biochem. 119 (2), 235-239 (1996)
Otra informacipn
Slmbolo oficial: PTK7
Otros pseudpnimos: CCK-4, CCK4
Otras designaciones: cinasa 4 de carcinoma de colon; protelna tirosina-cinasa 7 inactiva; receptor 7 de pseudotirosina cinasa; 7 similar a la protelna tirosina-cinasa
(72) CD37 (molecula CD37)
Nucleptido
N.° de acceso de GenBank NM_001040031
Versipn de Genbank n.° NM_001040031.1 GI:91807109
Fecha de actualizacipn del registro de GenBank: 29 de julio de 201202:08 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_001035120
Versipn de Genbank n.° NP_001035120.1 GI:91807110
Fecha de actualizacipn del registro de GenBank: 29 de julio de 201202:08 PM
Referencias cruzadas
Schwartz-Albiez R. y col., J. Immunol. 140 (3), 905-914 (1988)
Otra informacipn
Slmbolo oficial: CD37
Otros pseudpnimos: GP52-40, TSPAN26
Otras designaciones: antlgeno CD37; antlgeno 37 de diferenciacipn celular; antlgeno CD37 de leucocitos; antlgeno CD37 de superficie de leucocitos; tetraspanina-26; tspan-26
ANTICUERPOS
Boehringer Ingelheim: mAb 37.1 (Heider KH. y col., Blood. 13 de octubre de 2011;118(15):4159-68) Trubion: CD37-SMIP (G28-1 scFv-Ig) (Zhao X. y col., Blood. 2007;110: 2569-2577)
Por ejemplo, vease el documento US20110171208A1 SEQ ID NO: 253
Immunogen: K7153A (Deckert J. y col., Cancer Res 15 de abril de 2012; 72(8 Suplemento): 4625)
(73) CD138 - SDC1 (sindecano 1)
Nucleptido
N.° de acceso de GenBank AJ551176
Versipn de Genbank n.° AJ551176.1 GI:29243141
Fecha de actualizacipn del registro de GenBank: 1 de febrero de 2011 12:09 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank CAD80245
Versipn de Genbank n.° CAD80245.1 GI:29243142
Fecha de actualizacipn del registro de GenBank: 1 de febrero de 2011 12:09 PM
Referencias cruzadas
O'Connell FP. y col., Am J Clin Pathol. Febrero de 2004121 (2):254-63
Otra informacion
Simbolo oficial: SDC1
Otros pseudonimos: CD138, SDC, SYND1, sindecano
Otras designaciones: antigeno CD138; receptor del factor de crecimiento de fibroblastos de proteoglicanos de sulfato de heparano; proteoglicano 1 de sindecano; sindecano-1
ANTICUERPOS
Biotest: MAb quimerizado (nBT062) - (Jagannath S. y col., Poster ASH n.° 3060, 2010; solicitud de patente WIPO WO/2010/128087)
Por ejemplo, vease el documento US20090232810 SEQ ID NO: 1 y 2
Immunogen: B-B4 (Tassone P. y col., Blood 104_3688-3696)
Por ejemplo, vease el documento US20090175863A1 SEQ ID NO: 1 y 2
(74) CD74 (molecula CD74, complejo mayor de histocompatibilidad, cadena invariante de clase II)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank NM_004355
Version de Genbank n.° NM_004355.1 GI:343403784
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de septiembre de 201202:30 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_004346
Version de Genbank n.° NP_004346.1 GI:10835071
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de septiembre de 201202:30 PM
Referencias cruzadas
Kudo, J. y col., Nucleic Acids Res. 13 (24), 8827-8841 (1985)
Otra informacion
Simbolo oficial: CD74
Otros pseudonimos: DHLAG, HLADG, II, la-GAMMA
Otras designaciones: antigeno CD74 (polipéptido invariante del complejo mayor de histocompatibilidad, asociado al antigeno de clase II); cadena gamma del antigeno de histocompatibilidad de clase II de HLA; cadena invariante asociada a antigenos de HLA-DR; HLA-DR-gamma; cadena invariante asociada a la; cadena gamma de HLA-DR del MHC; cadena gamma de antigenos de clase II; p33
ANTICUERPOS
Immunomedics: hLL1 (Milatuzumab,) - Berkova Z. y col., Expert Opin Investig Drugs. Enero de 2010;19(1):141-9) Por ejemplo, vease el documento US20040115193 SEQ ID NOs: 19, 20, 21, 22, 23 y 24
Genmab: HuMax-CD74 (vease el sitio web)
(75) Claudinas - CL (Claudinas)
Referencias cruzadas
Offner S. y col., Cancer Immunol Immunother. Mayo de 2005; 54(5):431-45, Suzuki H. y col., Ann N Y Acad Sci. Julio de 2012;1258:65-70)
En seres humanos, se han descrito 24 miembros de la familia - vease la referencia bibliografica.
(76) EGFR (receptor del factor de crecimiento epidermico)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank NM 005228
Version de Genbank n.° NM_005228.3 GI:41927737
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 30 de septiembre de 201201:47 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_005219
Version de Genbank n.° NP_005219.2 GI:29725609
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 30 de septiembre de 201201:47 PM
Referencias cruzadas
Dhomen NS. y col., Crit Rev Oncog. 2012; 17(1 ):31-50
Otra informacion
Slmbolo oficial: EGFR
Otros pseudonimos: ERBB, ERBB1, HER1, PIG61, mENA
Otras designaciones: homologo del oncogen viral de la leucemia eritroblastica aviar (v-erb-b); protelna 40 inhibidora del crecimiento celular; protelna 61 inductora de proliferation celular; proto-oncogen c-ErbB-1; protelna tirosina-cinasa de receptor erbB-1
ANTICUERPOS BMS: Cetuximab (Erbitux) - Broadbridge VT. y col., Expert Rev Anticancer Ther. Mayo de 2012;12(5):555-65. Por ejemplo, vease el documento US6217866 - deposito ATTC n.° 9764.
Amgen: Panitumumab (Vectibix) - Argiles G. y col., Future Oncol. Abril de 2012;8(4):373-89
Por ejemplo, vease el documento US6235883 SEQ ID NOs: 23-38.
Genmab: Zalutumumab - Rivera F. y col., Expert Opin Biol Ther. Mayo de 2009;9(5):667-74.
YM Biosciences: Nimotuzumab - Ramakrishnan MS. y col., MAbs. Enero-febrero de 2009;1(1):41-8.
Por ejemplo, vease el documento US5891996 SEQ iD NOs: 27-34.
(77) Her3 (ErbB3) - ERBB3 (homologo 3 (aviar) del oncogen viral de la leucemia eritroblastica v-erb-b2) Nucleotido
N.° de acceso de GenBank M34309
Version de Genbank n.° M34309.1 GI:183990
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de junio de 201008:47 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAA35979
Version de Genbank n.° AAA35979.1 GI:306841
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de junio de 201008:47 PM
Referencias cruzadas
Plowman, G. D. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87 (13), 4905-4909 (1990)
Otra informacion
Slmbolo oficial: ERBB3
Otros pseudonimos: ErbB-3, HER3, LCCS2, MDA-BF-1, c-erbB-3, c-erbB3, erbB3-S, p180-ErbB3, p45-sErbB3, p85-sErbB3
Otras designaciones: protelna c-ErbB-3 similar a proto-oncogen; protelna tirosina-cinasa erbB-3 de receptor; receptor HER3 de la superficie celular tipo tirosina cinasa
ANTICUERPOS
Merimack Pharma: MM-121 (Schoeberl B. y col., Cancer Res. 15 de marzo de 201070(6):2485-2494)
Por ejemplo, vease el documento US2011028129 SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8.
(78) RON - MST1R (receptor 1 estimulante de macrofagos (tirosina cinasa relacionada con c-met))
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank X70040
Version de Genbank n.° X70040.1 GI:36109
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 2 de febrero de 2011 10:17 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank CCA49634
Version de Genbank n.° CCA49634.1 GI:36110
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 2 de febrero de 2011 10:17 PM
Referencias cruzadas
Ronsin C. y col., Oncogene 8 (5), 1195-1202 (1993)
Otra informacion
Slmbolo oficial: MST1 R
Otros pseudonimos: CD136, CDw136, PTK8, RON
Otras designaciones: receptor de MSP; variante de MST1 R RON30; variante de MST1 R RON62; protelna tirosina cinasa 8 PTK8; variante de RON E2E3; tirosina cinasa relacionada con c-met; receptor de la protelna estimulante de macrofagos; p185-Ron; variante 1 de RON soluble; variante 2 de RON soluble; variante 3 de RON soluble; variante 4 de RON soluble
(79) EPHA2 (receptor A2 de EPH)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank BC037166
Version de Genbank n.° BC037166.2 GI:33879863
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 6 de marzo de 201201:59 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAH37166
Version de Genbank n.° AAH37166.1 GI:22713539
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 6 de marzo de 201201:59 PM
Referencias cruzadas
Strausberg R.L. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26), 16899-16903 (2002)
Otra informacion
Slmbolo oficial: EPHA2
Otros pseudonimos: ARCC2, CTPA, CTPP1, ECK
Otras designaciones: receptor 2 de efrina tipo A; protelna tirosina cinasa de receptor de celulas epiteliales; variante 1 de EPHA2 soluble; receptor ECK de la protelna tirosina-cinasa
ANTICUERPOS
Medimmune: 1C1 (Lee JW. y col., Clin Cancer Res. 1 de mayo de 201016(9):2562-2570)
Por ejemplo, vease el documento US20090304721A1 Fig. 7 y 8.
(80) CD20 - MS4A 1 (4 dominios que atraviesan la membrana, subfamilia A, miembro 1)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank M27394
Version de Genbank n.° M27394.1 GI:179307
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 30 de noviembre de 200911:16 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAA35581
Version de Genbank n.° AAA35581.1 GI:179308
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 30 de noviembre de 200911:16 AM
Referencias cruzadas
Tedder T.F. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (1), 208-212 (1988)
Otra informacion
Simbolo oficial: MS4A1
Otros pseudonimos: B1, Bp35, CD20, CVID5, LEU-16, MS4A2, S7
Otras designaciones: antigeno CD20 de linfocitos B; antigeno B1 de la superficie celular de linfocitos B; antigeno CD20; receptor de CD20; antigeno Leu-16 de superficie de leucocitos
ANTICUERPOS
Genentech/Roche: Rituximab - Abdulla NE. y col., BioDrugs. 1 de abril de 2012;26(2):71-82.
Por ejemplo, vease el documento US5736137, n.° de deposito ATCC HB-69119.
GSK/Genmab: Ofatumumab - Nightingale G. y col., Ann Pharmacother. Octubre de 2011;45(10):1248-55.
Por ejemplo, vease el documento US20090169550A1 SEQ ID NOs: 2, 4 y 5.
Immunomedics: Veltuzumab - Goldenberg DM. y col., Leuk Lymphoma. Mayo de 2010;51(5):747-55.
Por ejemplo, vease el documento US7919273B2 SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 y 6.
(81) Tenascina C - TNC (tenascina C)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank NM_002160
Version de Genbank n.° NM_002160.3 GI:340745336
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de septiembre de 201202:33 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_002151
Version de Genbank n.° NP_002151.2 GI:153946395
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de septiembre de 201202:33 PM
Referencias cruzadas
Nies D.E. y col., J. Biol. Chem. 266 (5), 2818-2823 (1991); Siri A. y col., Nucleic Acids Res. 19 (3), 525-531 (1991)
Otra informacion
Simbolo oficial: TNC
Otros pseudonimos: 150-225, GMEM, GP, HXB, JI, TN, TN-C
Otras designaciones: GP 150-225; citotactina; antigeno de la matriz extracelular asociado a glioma; hexabraquiona (tenascina); antigeno miotendinoso; neuronectina; tenascina; isoforma 14/AD1/16 de tenascina-C ANTICUERPOS
Philogen: G11 (von Lukowicz T. y col., J Nucl Med. Abril de 2007;48(4):582-7) y F16 (Pedretti M. y col., Lung Cancer. Abril de 2009;64(1):28-33)
Por ejemplo, vease el documento US7968685 SEQ ID NOs: 29, 35, 45 y 47.
(82) FAP (protefna de activacion de fibroblastos, alfa)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank U09278
Version de Genbank n.° U09278.1 GI:1888315
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de junio de 201009:22 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAB49652
Version de Genbank n.° AAB49652.1 GI:1888316
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 23 de junio de 201009:22 AM
Referencias cruzadas
Scanlan, M.J. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 (12), 5657-5661 (1994)
Otra informacion
Simbolo oficial: FAP
Otros pseudonimos: DPPIV, FAPA
Otras designaciones: gelatinasa de 170 kDa unida a membrana de melanoma; serina proteasa de membrana integral; seprasa
(83) DKK-1 (homologo de Dickkopf 1 (Xenopus laevis))
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank NM_012242
Version de Genbank n.° NM_012242.2 GI:61676924
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 30 de septiembre de 201201:48 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_036374
Version de Genbank n.° NP_036374.1 GI:7110719
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 30 de septiembre de 201201:48 PM
Referencias cruzadas
Fedi P. y col., J. Biol. Chem. 274 (27), 19465-19472 (1999)
Otra informacion
Simbolo oficial: DKK1
Otros pseudonimos: UNQ492/PRO1008, DKK-1, SK
Otras designaciones: proteina 1 relacionada con dickkopf; similar a dickkopf-1; proteina 1 similar a dickkopf; proteina 1 relacionada con dickkopf; hDkk-1
ANTICUERPOS
Novartis: BHQ880 (Fulciniti M. y col., Blood. 9 de julio 2009114(2):371-379)
Por ejemplo, vease el documento US20120052070A1 SEQ ID NOs: 100 y 108.
(84) CD52 (molecula CD52)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank NM_001803
Version de Genbank n.° NM_001803.2 GI:68342029
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 30 de septiembre de 201201:48 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_001794
Version de Genbank n.° NP_001794.2 GI:68342030
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 30 de septiembre de 201201:48 PM
Referencias cruzadas
Xia M.Q. y col., Eur. J. Immunol. 21 (7), 1677-1684 (1991)
Otra informacion
Simbolo oficial: CD52
Otros pseudonimos: CDW52
Otras designaciones: antigeno CAMPATH-1; antigeno CD52 (antigeno CAMPATH-1); antigeno CDW52 (antigeno CAMPATH-1); antigeno 1 de la patologia de cambridge; proteina E5 secretora epididimal; he5; proteina 5 especifica de epididimis humana
ANTICUERPOS
Alemtuzumab (Campath) - Skoetz N. y col., Cochrane Database Syst Rev. 15 de febrero de 20122:CD008078. Por ejemplo, vease el n.° de acceso a DrugBank DB00087 (BIOD00109, BTD00109)
(85) CS1 - SLAMF7 (miembro 7 de la familia de SLAM)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank NM_021181
Version de Genbank n° NM_021181.3 GI:1993571
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 29 de junio de 201211:24 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank NP_067004
Version de Genbank n.° NP_067004.3 GI:19923572
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 29 de junio de 201211:24 AM
Referencias cruzadas
Boles K.S. y col., Immunogenetics 52 (3-4), 302-307 (2001)
Otra informacion
Slmbolo oficial: SLAMF7
Otros pseudonimos: UNQ576/PRO1138, 19A, CD319, CRACC, CS1
Otras designaciones: protelna 19A24; subconjunto 1 de CD2; celulas citotoxicas activantes del receptor similar a CD2; celulas citotoxicas activantes del receptor similar a CD2; protelna FOAP-12 de la membrana; protelna similar a LY9 novedoso (antlgeno 9 de linfocitos); protelna 19A
ANTICUERPOS BMS: elotuzumab/HuLuc63 (Benson DM. y col., J Clin Oncol. 1 de junio de 201230(16):2013-2015)
Por ejemplo, vease el documento US20110206701 SEQ ID NOs: 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 y 16.
(86) Endoglina - ENG (endoglina)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank AF035753
Version de Genbank n.° AF035753.1 GI:3452260
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 10 de marzo de 201006:36 PM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAC32802
Version de Genbank n.° AAC32802.1 GI:3452261
Fecha de actualizacion del registro de GenBank: 10 de marzo de 201006:36 PM
Referencias cruzadas
Rius C. y col., Blood 92 (12), 4677-4690 (1998)
Slmbolo oficial: ENG
Otra informacion
Otros pseudonimos: RP11-228B15.2, CD105, END, HHT1, ORW, ORW1
Otras designaciones: antlgeno CD105
(87) Anexina A1 - ANXA1 (anexina A1)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank X05908
Version de Genbank n.° X05908.1 GI:34387
Fecha de actualization del registro de GenBank: 2 de febrero de 2011 10:02 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank CCA29338
Version de Genbank n.° CCA29338.1 GI:34388
Fecha de actualization del registro de GenBank: 2 de febrero de 2011 10:02 AM
Referencias cruzadas
Wallner B.P. y col., Nature 320 (6057), 77-81 (1986)
Otra information
Slmbolo oficial: ANXA1
Otros pseudonimos: RP11-71A24.1, ANX1, LPC1
Otras designaciones: anexina I (lipocortina I); anexina-1; calpactina II; calpactina-2; cromobindina-9; lipocortina I; p35; protelna inhibidora de fosfolipasa A2
(88) V-CAM (CD106) - VCAM1 (molecula 1 de adhesion a celulas vasculares)
Nucleotido
N.° de acceso de GenBank M60335
Version de Genbank n.° M60335.1 GI:340193
Fecha de actualization del registro de GenBank: 23 de junio de 201008:56 AM
Polipéptido
N.° de acceso de GenBank AAA61269
Version de Genbank n.° AAA61269.1 GI:340194
Fecha de actualization del registro de GenBank: 23 de junio de 201008:56 AM
Referencias cruzadas
Hession C. y col., J. Biol. Chem. 266 (11), 6682-6685 (1991)
Otra information
Slmbolo oficial VCAM1
Otros pseudonimos: CD106, INCAM-100
Otras designaciones: antlgeno CD106; protelna 1 de adhesion a celulas vasculares
Secuencias de anticuerpos
Anti-Integrina avp6
RHAB6.2
QVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGFAFTDSYMHWVRQAPGQGLEWMGWIDPENGDTE
YAPKFQGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCTRGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVAG
P YP F DYWGQGTLVTVSS RHCB6.2
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFIDSYMHWVRQAPGQRLEWMGWIDPENGDTE
YAPKFQGRVTITTDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVAG
PYPFDYWGQGTLVTVSS RHF
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNFIDSYMHWVRQAPGQRLEWMGWIDPENGDT
EYAPKFQGRVTFTTDTSASTAYMELSSLRSE DTAVYY CN EGTPT G PYYFDYWGQGTLVTV
SS
RHFB6
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNFIDSYMHWVRQAPGQRLEWMGWIDPENGDT
EYAPKFQGRVTFTTDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCNEGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVA
G P YYFD Y WGQGTLVTVSS
RHAY100bP
QVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGFAFTDSYMHWVRQAPGQGLEWMGWIDPENGDTE
YAPKFQGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCTRGTPTGPYPFDYWGQGTLVTVSS
RKF
ENVLTQSPGTLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWFQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPDRF
SGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
RKFL36L50
ENVLTQSPGTLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWLQQKPGQAPRLLIYLTSNLASGIPDRF
SGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
RKC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWFQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPDRFS
GSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
Anti-CD33
CD33 Hum195 VH
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDYNMHWVRQAPGQGLEWIGYIYPYNGGTG
YNQKFKSKATITADESTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGRPAMDYWGQGTLVTVSS
CD33 Hum195 VK
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDNYGISFMNWFQQKPGKAPKLLIYAASNQGSG
VPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDFATYYCQQSKEVPWTFGQGTKVEIK
Anti-CD19
VH acondicionada superficialmente de CD19 B4
QVQLVQPGAEWKPGASVKLSCKTSGYTFTSNWMHWVKQRPGQGLEWIGEIDPSDSYTN
YNQNFKGKAKLTVDKSTSTAYMEVSSLRSDDTAVYYCARGSNPYYYAMDYWGQGTSVTV
SS
VK acondicionada superficialmente de CD19 B4
EIVLTQSPAIMSASPGERVTMTCSASSGVNYMHWYQQKPGTSPRRWIYDTSKLASGVPAR
FSGSGSGTSYSLTISSMEPEDAATYYCHQRGSYTFGGGTKLEIK
Anti-Her2
Cadena de VH de herceptina
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRY
ADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVS
S
Cadena de VL de herceptina
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSR
FSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIK
Anti-CD25
Simulect VK (tambien conocido como Basiliximab)
QIVSTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSRSYMQWYQQKPGTSPKRWIYDTSKLASGVPAR
FSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCHQRSSYTFGGGTKLEIK
Simulect VH
QLQQSGTVLARPGASVKMSCKASGYSFTRYWMHWIKQRPGQGLEWIGAIYPGNSDTSYN
QKFEGKAKLTAVTSASTAYMELSSLTHEDSAVYYCSRDYGYYFDFWGQGTTLTVSS
Anti-PSMA
VH '1 desinmunizado
EVQLVQSGPEVKKPGATVKISCKTSGYTFTEYTIHWVKQAPGKGLEWIGNINPNNGGTTYN
QKFEDKATLTVDKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCAAGWNFDYWGQGTLLTVSS
VK '1 desinmunizado
DIQMTQSPSSLSTSVGDRVTLTCKASQDVGTAVDWYQQKPGPSPKLLIYWASTRHTGIPSR
FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFADYYCQQYNSYPLTFGPGTKVDIK
VH1 '5 desinmunizado
EVKLVESGGGLVQPGGSMKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAEIRSQSNNF
ATHYAESVKGRVTISRDDSKSIVYLQMNNLRAEDTGVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
VH2 '5 desinmunizado
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRVTISRDDSKSIVYLQMNNLRAEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
VH3 '5 desinmunizado
EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAEIRSQSNNFA
thyaesvkgrvtisrddsksivylqmnnlraedtavyyctRrw nnfw gqgttvtvss
VH4 '5 desinmunizado
EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRFTISRDDSKSIVYLQMNNLRAEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
VK1 '5 desinmunizado
NIVMTQFPSSMSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPDQSPKMLIYGASNRFTGVPD
RFTGSGSATDFTLTISSLQTEDLADYYCGQSYTFPYTFGQGTKLEMK
VK2 '5 desinmunizado
NIVMTQFPSSMSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPDQSPKMLIYGASNRFTGVPD
RFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDLADYYCGQSYTFPYTFGQGTKLEIK
VK3 '5 desinmunizado
NIQMTQFPSAMSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPDQSPKMLIYGASNRFTGVPD
RFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDLADYYCGQSYTFPYTFGQGTKLEIK
VK4 '5 desinmunizado
NIQMTQFPSAMSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPDQSPKMLIYGASNRFTGVPD
RFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDEADYYCGQSYTFPYTFGQGTKLEIK
VK PI '5 desinmunizado
NIVMTQFPKSMSASAGERMTLTCKASENVGTYVSWYQQKPTQSPKMLIYGASNRFTGVPD
RFSGSGSGTDFILTISSVQAEDLVDYYCGQSYTFPYTFGGGTKLEMK
VH DI '5 desinmunizado
EVKLEESGGGLVQPGGSMKISCVASGFTFSNYWMNWVRQSPEKGLEWVAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRVIISRDDSKSSVYLQMNSLRAEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
RHA '5 humanizado
EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVGEIRSQSNNFA
THYAESVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
RHB '5 humanizado
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRVIISRDDSKNTVYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
RHC '5 humanizado
EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRVIISRDDSKNTVYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
RHD '5 humanizado
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVGEIRSQSNNFA
THYAESVKGRVIISRDDSKNTVYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
RHE '5 humanizado
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRFTISRDDSKNTVYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
RHF '5 humanizado
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEVWAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRVIISRDDSKNTAYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
RHG '5 humanizado
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRVIISRDDSKNTAYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
RKA ’5 humanizado
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKLLIYGASNRFTGVPSR
FSGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK
RKB ’5 humanizado
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKLLIYGASNRFTGVPSR
FSGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK
RKC ’5 humanizado
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKMLIYGASNRFTGVPS
RFSGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK
RKD ’5 humanizado
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKMLIYGASNRFTGVPS
RFSGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK
RKE ’5 humanizado
NIVMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKLLIYGASNRFTGVPDR
FTGSGSATDFILTINNLGPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK
RKF ’5 humanizado
NIVMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKMLIYGASNRFTGVPSR
FSGSGSATDFILTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK
RKG ’5 humanizado
NIVMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKMLIYGASNRFTGVPDR
FTGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK
El anticuerpo parental tambien puede ser una protelna de fusion que comprende una secuencia de péptidos de union a albumina (ABP) (Dennis y col. (2002) “Albumin Binding As A General Strategy For Improving The Pharmacokinetics Of Proteins” J Biol Chem. 277:35035-35043; documento WO 01/45746). Los anticuerpos de la invencion incluyen protelnas de fusion con secuencias de ABP ensenadas por: (i) Dennis y col. (2002) J Biol Chem.
277:35035-35043 en las Tablas III y IV, pagina 35038; (ii) documento US 2004/0001827 en [0076]; y (iii) documento WO 01/45746 en las paginas 12-13.
En una realization, el anticuerpo se ha producido para dirigirse especlficamente al antlgeno relacionado con el tumor avp6.
El agente de union a celula puede marcarse, por ejemplo, para ayudar en la detection o purification del agente tanto antes de la incorporation como un conjugado, o como parte del conjugado. La marca puede ser una marca de biotina. En otra realizacion, el agente de union a celula puede marcarse con un radioisotopo.
Las realizaciones de la presente invencion incluyen ConjB en el que el agente de union a celula esta seleccionado de un anticuerpo para cualquiera de los antlgenos tratados anteriormente.
Las realizaciones de la presente invencion incluyen ConjB en el que el agente de union a celula esta seleccionado de cualquiera de los anticuerpos tratados anteriormente.
Carga de farmaco
La carga de farmaco es el numero promedio de farmacos de PBD por agente de union a celula, p. ej., anticuerpo. Si los compuestos de la invencion estan unidos a cisteinas, la carga de farmaco puede oscilar de 1 a 8 farmacos (D) por agente de union a celula, es decir, en los que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8 restos de farmaco estan covalentemente unidos al agente de union a celula. Las composiciones de conjugados incluyen colecciones de agentes de union a celula, p. ej., anticuerpos, conjugados con un intervalo de farmacos, de 1 a 8. Si los compuestos de la invencion estan unidos a lisinas, la carga de farmaco puede oscilar de 1 a 80 farmacos (D) por agente de union a celula, aunque puede preferirse un limite superior de 40, 20, 10 o 8. Las composiciones de conjugados incluyen colecciones de agentes de union a celula, p. ej., anticuerpos, conjugados con un intervalo de farmacos, de 1 a 80, 1 a 40, 1 a 20, 1 a 10 o 1 a 8.
El numero promedio de farmacos por anticuerpo en preparaciones de ADC de reacciones de conjugacion puede caracterizarse mediante medios convencionales tales como UV, HPLC de fase inversa, HIC, espectroscopia de masas, ensayo de ELISA y electroforesis. Tambien puede determinarse la distribucion cuantitativa de ADC en terminos de p. Por ELISA, puede determinarse el valor promediado de p en una preparacion particular de ADC (Hamblett y col. (2004) Clin. Cancer Res. 10:7063-7070; Sanderson y col. (2005) Clin. Cancer Res. 11:843-852). Sin embargo, la distribucion de valores de p (farmaco) no es discernible por la union anticuerpo-antigeno y la limitacion de la deteccion de ELISA. Por tanto, el ensayo de ELISA para la deteccion de conjugados de anticuerpo-farmaco no determina si los restos de farmaco estan unidos al anticuerpo, tal como los fragmentos de la cadena pesada o cadena ligera, o los restos de aminoacidos particulares. En algunos casos, puede lograrse separacion, purification y caracterizacion de ADC homogeneos en los que p es un cierto valor de ADC con otras cargas de farmaco por medios tales como HPLC de fase inversa o electroforesis. Tales tecnicas tambien son aplicables a otros tipos de conjugados.
Para algunos conjugados de anticuerpo-farmaco, p puede estar limitado por el numero de sitios de union sobre el anticuerpo. Por ejemplo, un anticuerpo puede tener solo uno o varios grupos tiol de cisteina, o puede tener solo uno o varios grupos tiol suficientemente reactivos mediante los cuales puede unirse un conector. Mayor carga de farmaco, por ejemplo, p >5, puede producir agregacion, insolubilidad, toxicidad o perdida de la permeabilidad celular de ciertos conjugados de anticuerpo-farmaco.
Normalmente, menos del maximo teorico de los restos de farmaco estan conjugados con un anticuerpo durante una reaction de conjugacion. Un anticuerpo puede contener, por ejemplo, muchos restos de lisina que no reaccionan con el producto intermedio de farmaco-conector (D-L) o reactivo conector. Solo los grupos lisina mas reactivos pueden reaccionar con un reactivo de conector reactivo con amina. Por tanto, solo los grupos tiol de cisteina mas reactivos pueden reaccionar con un reactivo de conector reactivo con tiol. Generalmente, los anticuerpos no contienen muchos, si alguno, grupos tiol de cisteina libres y reactivos que puedan ligarse a un resto de farmaco. La mayoria de los restos de tiol de cisteina en los anticuerpos de los compuestos existen como puentes de disulfuro y deben reducirse con un agente reductor tal como ditiotreitol (DTT) o TCEP, bajo condiciones reductoras parciales o totales. La carga (relation de farmaco/anticuerpo) de un ADC puede controlarse de varias maneras diferentes, que incluyen: (i) limitando el exceso molar de producto intermedio de farmaco-conector (D-L) o reactivo de conector con respecto al anticuerpo, (ii) limitando el tiempo de reaccion de la conjugacion o temperatura, y (iii) condiciones reductoras parciales o reductoras limitantes para la modification del tiol de cisteina.
Ciertos anticuerpos tienen disulfuros entre cadenas reducibles, es decir, puentes de cisteina. Los anticuerpos pueden hacerse reactivos para la conjugacion con reactivos de conector mediante tratamiento con un agente reductor tal como DTT (ditiotreitol). Cada puente de cisteina formara asi, teoricamente, dos nucleofilos de tiol reactivos. Pueden introducirse grupos nucleofilos adicionales en anticuerpos mediante la reaccion de lisinas con 2-iminotiolano (reactivo de Traut) produciendo la conversion de una amina en un tiol. Los grupos tiol reactivos pueden introducirse en el anticuerpo (o fragmento del mismo) manipulando uno, dos, tres, cuatro o mas restos de cisteina (p. ej., preparando anticuerpos mutantes que comprenden uno o mas restos del aminoacido cisteina no nativos). El documento US 7521541 ensena a manipular anticuerpos por introduction de aminoacidos de cisteina reactivos.
Los aminoacidos de cisteina pueden manipularse en sitios reactivos en un anticuerpo y que no forman enlaces disulfuro entre cadenas o intermoleculares (Junutula y col., 2008b Nature Biotech., 26(8):925-932; Dornan y col. (2009) Blood 114(13):2721-2729; documentos US 7521541; US 7723485; WO2009/052249). Los tioles de cisteina manipulados pueden reaccionar con reactivos de conector o los reactivos de farmaco-conector de la presente invencion que tienen grupos electrofilos reactivos con tiol tales como maleimida o alfa-haloamidas para formar ADC con anticuerpos manipulados por cisteina y el resto de farmacos de PBD. Asi, la localization del resto de farmaco puede disenarse, controlarse y conocerse. La carga de farmaco puede controlarse, ya que los grupos tiol de cisteina manipulados normalmente reaccionan con reactivos de conector reactivos con tiol o reactivos de farmaco-conector en alto rendimiento. La manipulation de un anticuerpo IgG para introducir un aminoacido de cisteina por sustitucion en un unico sitio sobre la cadena pesada o ligera da dos nuevas cisteinas sobre el anticuerpo simetrico. Una carga de farmaco proxima a 2 puede lograrse con casi homogeneidad del producto de conjugacion ADC.
Si mas de un grupo nucleofilo o electrofilo del anticuerpo reacciona con un producto intermedio de farmaco-conector, o reactivo de conector seguido de resto de farmaco reactivo, entonces el producto resultante es una mezcla de compuestos de ADC con una distribucion de restos de farmaco unidos a un anticuerpo, p. ej., 1, 2, 3, etc. Los procedimientos de cromatografla de llquidos tales como fase inversa polimerica (PLRP) e interaccion hidrofoba (HIC) pueden separar compuestos en la mezcla por el valor de carga del farmaco. Las preparaciones de ADC con un unico valor de carga de farmaco (p) pueden aislarse, sin embargo, estos ADC de valor de carga unico pueden todavla ser mezclas heterogeneas debido a que los restos de farmaco pueden unirse, mediante el conector, en diferentes sitios sobre el anticuerpo.
Asl, las composiciones de conjugado de anticuerpo-farmaco de la invencion incluyen mezclas de compuestos de conjugados de anticuerpo-farmaco en las que el anticuerpo tiene uno o mas restos de farmaco de PBD y en las que los restos de farmaco pueden unirse al anticuerpo en diversos restos de aminoacidos.
En una realizacion, el numero promedio de grupos de pirrolobenzodiazepina dimericos por agente de union a celula esta en el intervalo 1 a 20. En algunas realizaciones, el intervalo esta seleccionado de 1 a 8, 2 a 8, 2 a 6, 2 a 4, y 4 a 8.
En algunas realizaciones, hay un grupo de pirrolobenzodiazepina dimerico por agente de union a celula.
Incluye otras formas
A menos que se especifique de otro modo, en lo anterior se incluyen las formas ionicas, de sal, solvato y protegidas muy conocidas de estos sustituyentes. Por ejemplo, una referencia a acido carboxllico (-COOH) tambien incluye la forma anionica (carboxilato) (-COO"), una sal o solvato de la misma, ademas de formas protegidas convencionales. Similarmente, una referencia a un grupo amino incluye la forma protonada (-N+HR1R2), una sal o solvato del grupo amino, por ejemplo, una sal de clorhidrato, ademas de formas protegidas convencionales de un grupo amino. Similarmente, una referencia a un grupo hidroxilo tambien incluye la forma anionica (-O-), una sal o solvato de la misma, ademas de formas protegidas convencionales.
Sales
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular una sal correspondiente del compuesto activo, por ejemplo, una sal farmaceuticamente aceptable. Ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables se tratan en Berge y col., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
Por ejemplo, si el compuesto es anionico, o tiene un grupo funcional que puede ser anionico (p. ej., -COOH puede ser -COO-), entonces puede formarse una sal con un cation adecuado. Ejemplos de cationes inorganicos adecuados incluyen iones de metales alcalinos tales como Na+ y K+, cationes alcalinoterreos tales como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes tales como Al+3. Ejemplos de cationes organicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ion amonio (es decir, NH4+) e iones amonio sustituidos (p. ej., NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Ejemplos de algunos iones amonio sustituidos adecuados son aquellos derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, ademas de aminoacidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion amonio cuaternario comun es N(CH3)4+.
Si el compuesto es cationico, o tiene un grupo funcional que pueda ser cationico (p. ej., -NH2 puede ser -NH3+), entonces puede formarse una sal con un anion adecuado. Ejemplos de aniones inorganicos adecuados incluyen aquellos derivados de los siguientes acidos inorganicos: clorhldrico, bromhldrico, yodhldrico, sulfurico, sulfuroso, nltrico, nitroso, fosforico y fosforoso.
Ejemplos de aniones organicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquellos derivados de los siguientes acidos organicos: acido 2-acetoxibenzoico, acetico, ascorbico, aspartico, benzoico, canforsulfonico, cinamico, cltrico, edetico, etanodisulfonico, etanosulfonico, fumarico, gluceptonico, gluconico, glutamico, glicolico, hidroximaleico, hidroxinaftalenocarboxllico, isetionico, lactico, lactobionico, laurico, maleico, malico, metanosulfonico, mucico, oleico, oxalico, palmltico, pamoico, pantotenico, fenilacetico, fenilsulfonico, propionico, piruvico, salicllico, estearico, succlnico, sulfanllico, tartarico, toluenosulfonico, trifluoroacetico y valerico. Ejemplos de aniones organicos polimericos adecuados incluyen aquellos derivados de los siguientes acidos polimericos: acido tanico, carboximetilcelulosa.
Solvatos
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular un solvato correspondiente del compuesto activo. El termino “solvato” se usa en el presente documento en el sentido convencional para referirse a un complejo de soluto (p. ej., compuesto activo, sal de compuesto activo) y disolvente. Si el disolvente es agua, el solvato puede denominarse convenientemente un hidrato, por ejemplo, un mono-hidrato, un di-hidrato, un tri-hidrato, etc.
La invencion incluye compuestos en los que un disolvente se anade a traves del enlace imina del resto de PBD, que se ilustra a continuacion, en el que el disolvente es agua o un alcohol (RAOH en la que RA es alquilo C1-4):
Figure imgf000056_0001
Estas formas pueden denominarse formas carbinolamina y de eter de carbinolamina de PBD (como se describe en la seccion referente a R10 anterior). El equilibrio de estos equilibrios depende de las condiciones a las que los compuestos se encuentran, ademas de la naturaleza del propio resto.
Estos compuestos particulares pueden aislarse en forma solida, por ejemplo, por liofilizacion.
Isomeros
Ciertos compuestos de la invencion pueden existir en una o mas formas geometricas, opticas, enantiomericas, diastereomericas, epimericas, atropicas, estereoisomericas, tautomeras, conformacionales o anomericas particulares, que incluyen, pero no se limitan a, formas cis y trans; formas E y Z; formas c, t y r; formas endo y exo; formas R, S y meso; formas D y L, formas d y l; formas (+) y (-); formas ceto, enol y enolato; formas sin y anti; formas sinclinales y anticlinales; formas a y p; formas axiales y ecuatoriales; formas de barco, silla, giro, sobre y media silla; y combinaciones de las mismas, denominadas conjuntamente en lo sucesivo “isomeros” (o “formas isomericas”). El termino “quiral” se refiere a moleculas que tienen la propiedad de no superponibilidad del componente de la imagen especular, mientras que el termino “aquiral” se refiere a moleculas que son superponibles sobre su componente de imagen especular.
El termino “estereoisomeros” se refiere a compuestos que tienen constitution qulmica identica, pero se diferencian con respecto a la disposition de los atomos o grupos en el espacio.
“Diaestereomero” se refiere a un estereoisomero con dos o mas centros que quiralidad y cuyas moleculas no son imagenes especulares entre si. Los diaestereomeros tienen diferentes propiedades flsicas, p. ej., puntos de fusion, puntos de ebullition, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diaestereomeros pueden separarse bajo procedimientos anallticos de alta resolution tales como electroforesis y cromatografla.
“Enantiomeros” se refiere a dos estereoisomeros de un compuesto que son imagenes especulares no superponibles entre si.
Las definiciones estereoqulmicas y convenciones usadas en el presente documento generalmente siguen a S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; y Eliel, E. y Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994. Los compuestos de la invencion pueden contener centros asimetricos o quirales y, por tanto, existen en diferentes formas estereoisomericas. Se pretende que todas las formas estereoisomericas de los compuestos de la invencion, que incluyen, pero no se limitan a, diaestereomeros, enantiomeros y atropisomeros, ademas de mezclas de los mismos, tales como mezclas racemicas, formen parte de la presente invencion. Muchos compuestos organicos existen en formas opticamente activas, es decir, tienen la capacidad de girar el plano del plano-luz polarizada. En la description de un compuesto opticamente activo, los prefijos D y L, o R y S, se usan para indicar la configuration absoluta de la molecula alrededor de su(s) centro(s) quiral(es). Los prefijos d y I o (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotation del plano-luz polarizada por el compuesto, significando (-) o I que el compuesto es levogiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrogiro. Para una estructura qulmica dada, estos estereoisomeros son identicos, excepto en que son imagenes especulares entre si. Un estereoisomero especlfico tambien puede denominarse un enantiomero, y una mezcla de tales isomeros se denomina frecuentemente mezcla enantiomerica. Una mezcla 50:50 de enantiomeros se denomina una mezcla racemica o un racemato, que puede producirse si no ha habido estereoseleccion o estereoespecificidad en una reaction qulmica o procedimiento. Los terminos “mezcla racemica” y “racemato” se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantiomericas, que carecen de la actividad optica. Observese que, excepto como se trata mas adelante para las formas tautomeras, especlficamente excluidas del termino “isomeros”, como se usa en el presente documento, son isomeros estructurales (o constitucionales) (es decir, isomeros que se diferencian en las conexiones entre atomos en vez de simplemente por la position de atomos en el espacio). Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxi, -OCH3, no debe interpretarse como una referencia a su isomero estructural, un grupo hidroximetilo, -CH2OH. Similarmente, una referencia al orto-clorofenilo no debe interpretarse como una referencia a su isomero estructural, meta-clorofenilo. Sin embargo, una referencia a una clase de estructuras puede incluir bien formas estructuralmente isomericas que se encuentran dentro de esa clase (p. ej., alquilo C1-7 incluye n-propilo e iso-propilo; butilo incluye n-, iso-, sec- y terc-butilo; metoxifenilo incluye orto-, meta- y para-metoxifenilo).
La exclusion anterior no se refiere a formas tautomeras, por ejemplo, formas ceto, enol y enolato, como en, por ejemplo, los siguientes pares tautomeros: ceto/enol (ilustrados mas adelante), imina/enamina, amida/iminoalcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, N-nitroso/hidroxiazo y nitro/aci-nitro.
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El termino “tautomero” o “forma tautomera” se refiere a isomeros estructurales de diferentes energlas que son interconvertibles mediante una barrera de baja energla. Por ejemplo, los tautomeros de protones (tambien conocidos como tautomeros prototropicos) incluyen interconversiones mediante la migracion de un proton, tales como isomerizaciones ceto-enol e imina-enamina. Los tautomeros de Valencia incluyen interconversiones por reorganization de algunos de los electrones de enlace.
Observese que especlficamente incluidos en el termino “isomero” estan compuestos con una o mas sustituciones isotopicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotopica, que incluye 1H, 2H (D) y 3H (T); C puede estar en cualquier forma isotopica, que incluye 12C, 13C y 14C; O puede estar en cualquier forma isotopica, que incluye 16O y 18O; y similares.
Ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en compuestos de la invention incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxlgeno, fosforo, fluor y cloro, tales como, pero no se limitan a 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, ^P, 35S, 36Cl y 125I. Diversos compuestos isotopicamente marcados de la presente invencion, por ejemplo, aquellos en los que los isotopos radiactivos tales como 3H, 13C y 14C se incorporan. Tales compuestos isotopicamente marcados pueden ser utiles en estudios metabolicos, estudios de cinetica de reaction, tecnicas de detection u obtencion de imagenes, tales como tomografla de emision de positrones (PET) o tomografla computerizada de emision monofotonica (SPECT) que incluyen ensayos de distribution en tejido de farmaco o sustrato, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. Los compuestos terapeuticos marcados o sustituidos con deuterio de la invencion pueden tener propiedades de DMPK mejoradas (metabolismo y farmacocinetica del farmaco), referentes a la distribucion, metabolismo y secretion (ADME). La sustitucion con isotopos mas pesados tales como deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas resultantes de mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, elevada semivida in vivo o requisitos de dosificacion reducidos. Un compuesto marcado con 18F puede ser util para estudios de PET o SPECT. Los compuestos isotopicamente marcados de la presente invencion y profarmacos de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos desvelados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos mas adelante sustituyendo un reactivo no isotopicamente marcado por un reactivo isotopicamente marcado facilmente disponible. Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D), puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas resultantes de mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, elevada semivida in vivo o requisitos de dosificacion reducidos o una mejora en el Indice terapeutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente. La concentration de un isotopo mas pesado tal, especlficamente deuterio, puede definirse por un factor de enriquecimiento isotopico En los compuestos de la presente invencion, cualquier atomo no especlficamente designado como un isotopo particular se indica que representa cualquier isotopo estable de ese atomo.
A menos que se especifique de otro modo, una referencia a un compuesto particular incluye todas aquellas formas isomericas, que incluyen mezclas (completa o parcialmente) racemicas y otras mezclas de las mismas. Los procedimientos para la preparation (p. ej., slntesis asimetrica) y separation (p. ej., cristalizacion fraccionada y medios cromatograficos) de tales formas isomericas son tanto conocidos en la tecnica como se obtienen facilmente adaptando los procedimientos ensenados en el presente documento, o procedimientos conocidos, de una manera conocida.
Actividad biologica
Ensayos de proliferation celular in vitro
Generalmente, la actividad citotoxica o citostatica de un conjugado de anticuerpo-farmaco (ADC) se mide: exponiendo las celulas de mamlfero que tienen protelnas receptoras, p. ej., HER2, al anticuerpo del ADC en un medio de cultivo celular; cultivar las celulas durante un periodo de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 5 dlas; y medir la viabilidad celular. Los ensayos in vitro basados en celulas se usan para medir la viabilidad (proliferacion), citotoxicidad e induction de apoptosis (activation por caspasas) de un ADC de la invencion.
La potencia in vitro de conjugados de anticuerpo-farmaco puede medirse por un ensayo de proliferacion celular. El ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo® es un procedimiento de ensayo homogeneo comercialmente disponible (Promega Corp., Madison, WI) basado en la expresion recombinante de luciferasa de coleopteros (patentes de EE.UU. n.° 5583024; 5674713 y 5700670). Este ensayo de proliferacion celular determina el numero de celulas viables en cultivo basandose en la cuantificacion de ATP presente, un indicador de celulas metabolicamente activas (Crouch y col. (1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88; documento US 6602677). El CellTiter-Glo® se realiza en formato de 96 pocillos, haciendolo susceptible a cribado de alta resolucion automatizado (HTS) (Cree y col. (1995) AntiCancer Drugs 6:398-404). El procedimiento de ensayo homogeneo implica anadir el unico reactivo (reactivo CellTiter-Glo®) directamente a las celulas cultivadas en medio complementado con suero. No se requieren el lavado de celulas, eliminacion de medio y multiples etapas de pipeteado. El sistema detecta tan solo 15 celulas/pocillo en un formato de 384 pocillos en 10 minutos despues de anadir reactivo y mezclar. Las celulas pueden tratarse continuamente con ADC, o pueden tratarse y separarse de ADC. Generalmente, las celulas tratadas brevemente, es decir, 3 horas, mostraron los mismos efectos de potencia que las celulas continuamente tratadas.
El formato “anadir-mezclar-medir” homogeneo produce la lisis celular y generacion de una senal luminiscente proporcional a la cantidad de ATP presente. La cantidad de ATP es directamente proporcional al numero de celulas presentes en el cultivo. El ensayo CellTiter-Glo® genera una senal luminiscente “de tipo brillo”, producida por la reaccion de la luciferasa, que tiene una semivida generalmente superior a cinco horas, dependiendo del tipo de celula y del medio usado. Las celulas viables se reflejan en unidades relativas de luminiscencia (URL). El sustrato, luciferina de escarabajo, se descarboxila oxidativamente por luciferasa de luciernaga recombinante, con la conversion concomitante de ATP en AMP y generacion de fotones.
La potencia in vitro de conjugados de anticuerpo-farmaco tambien puede medirse por un ensayo de citotoxicidad. Se lavan celulas adherentes cultivadas con PBS, se desprenden con tripsina, se diluyen en medio completo, que contiene 10 % de SBF, se centrifugan, se resuspenden en medio fresco y se cuentan con un hemocitometro. Los cultivos en suspension se cuentan directamente. Suspensiones monodispersas de celulas adecuadas para el recuento pueden requerir la agitacion de la suspension por aspiracion repetida para romper los grupos de celulas. La suspension de celulas se diluye a la densidad de siembra deseada y se dispensa (100 pl por pocillo) en placas de 96 pocillos negras. Se incuban placas de llneas de celulas adherentes durante la noche para permitir la adherencia. Pueden usarse cultivos celulares en suspension el dla de la siembra.
Se prepara una solucion madre (1 ml) de ADC (20 pg/ml) en el medio de cultivo celular apropiado. Se preparan diluciones de 10 veces en serie de ADC de solucion madre en tubos de centrlfuga de 15 ml transfiriendo en serie 100 pl a 900 pl de medio de cultivo celular.
Se dispensan cuatro pocillos por duplicado de cada dilucion de ADC (100 pl) en placas de 96 pocillos negras, previamente sembradas con suspension de celulas (100 pl), produciendo un volumen final de 200 pl. Los pocillos de control reciben medio de cultivo celular (100 pl).
Si el tiempo de duplication de la llnea celular es superior a 30 horas, la incubation de ADC es durante 5 dlas, si no se hace una incubacion de cuatro dlas.
Al final del periodo de incubacion, se evalua la viabilidad celular con el ensayo de azul Alamar. Se dispensa azul Alamar (Invitrogen) sobre la placa completa (20 pl por pocillo) y se incuba durante 4 horas. Se mide la fluorescencia de azul Alamar a la excitation de 570 nm, emision de 585 nm sobre el lector de placas Varioskan Flash. El porcentaje de supervivencia celular se calcula a partir de la fluorescencia media en los pocillos tratados con ADC en comparacion con la fluorescencia media en los pocillos de control.
Eficacia in vivo
La eficacia in vivo de los conjugados de anticuerpo-farmaco (ADC) de la invention puede medirse por estudios de xenoinjerto de tumor en ratones. Por ejemplo, la eficacia in vivo de un ADC anti-HER2 de la invencion puede medirse por un modelo de raton de explante transgenico de HER2 de alta expresion. Se propaga un aloinjerto del raton transgenico Fo5 mmtv que no responde a, o responde poco a, terapia con HERCEPTIN®. Los sujetos se tratan una vez con ADC a ciertos niveles de dosis (mg/kg) y exposition al farmaco PBD (pg/m2); y control con tampon placebo (vehlculo) y se monitorizan durante dos semanas o mas para medir el tiempo hasta el duplicado del tumor, logaritmo de la destruction celular y el encogimiento tumoral.
Uso
Los conjugados de la invencion pueden usarse para proporcionar un compuesto de PBD en una localization diana. La localizacion diana es preferentemente una poblacion de celulas proliferativas. El anticuerpo es un anticuerpo para un antlgeno presente sobre una poblacion de celulas proliferativas.
En una realizacion, el antlgeno esta ausente o presente a un nivel reducido en una poblacion de celulas no proliferativas en comparacion con la cantidad de antlgeno presente en la poblacion de celulas proliferativas, por ejemplo, una poblacion de celulas tumorales.
En la localizacion diana, el conector puede escindirse de manera que libere un compuesto RelA o RelB. Asl, el conjugado puede usarse para proporcionar selectivamente un compuesto RelA o RelB a la localizacion diana.
El conector puede escindirse por una enzima presente en la localizacion diana.
La localizacion diana puede ser in vitro, in vivo o ex vivo.
Los compuestos de conjugado de anticuerpo-farmaco (ADC) de la invencion incluyen aquellos con utilidad para actividad contra el cancer. En particular, los compuestos incluyen un anticuerpo conjugado, es decir, covalentemente unido por un conector, a un resto de farmaco de PBD, es decir, toxina. Si el farmaco no esta conjugado a un anticuerpo, el farmaco de PBD tiene un efecto citotoxico. La actividad biologica del resto de farmaco de PBD se modula asl por conjugacion con un anticuerpo. Los conjugados de anticuerpo-farmaco (ADC) de la invencion administran selectivamente una dosis eficaz de un agente citotoxico a tejido tumoral, por lo que puede conseguirse mayor selectividad, es decir, una menor dosis eficaz.
Asl, en un aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de conjugado como se describe en el presente documento para su uso en terapia.
En otro aspecto tambien se proporciona un compuesto de conjugado como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
Un experto habitual en la materia puede determinar facilmente si un conjugado candidato trata o no una afeccion proliferativa para cualquier tipo de celula particular. Por ejemplo, ensayos que pueden usarse convenientemente para evaluar la actividad ofrecida por un compuesto particular se describen en los siguientes ejemplos.
El termino “enfermedad proliferativa” se refiere a una proliferation celular no deseada o no controlada de celulas excesivas o anormales que es no deseada, tal como crecimiento neoplasico o hiperplasico, tanto in vitro como in vivo.
Ejemplos de afecciones proliferativas incluyen, pero no se limitan a, proliferacion celular benigna, pre-maligna y maligna, que incluyen, pero no se limitan a, neoplasias y tumores (p. ej., histiocitoma, glioma, astrocitoma, osteoma), canceres (p. ej., cancer de pulmon, cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer gastrointestinal, cancer del intestino, cancer de colon, carcinoma de mama, carcinoma de ovario, cancer de prostata, cancer testicular, cancer de hlgado, cancer de rinon, cancer de vejiga, cancer de pancreas, cancer cerebral, sarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Kaposi, melanoma), linfomas, leucemias, psoriasis, enfermedades de los huesos, trastornos fibroproliferativos (p. ej., de tejidos conjuntivos) y aterosclerosis. Canceres de particular interes incluyen, pero no se limitan a, leucemias y canceres de ovario.
Puede tratarse cualquier tipo de celula, que incluye, pero no se limita a, pulmon, gastrointestinal (que incluye, p. ej., intestino, colon), mama (mamario), de ovario, prostata, hlgado (hepatico), rinon (renal), vejiga, pancreas, cerebro y piel.
En una realizacion, el tratamiento es de un cancer pancreatico.
En una realizacion, el tratamiento es de un tumor que tiene integrina avP6 sobre la superficie de la celula.
Se contempla que los conjugados de anticuerpo-farmaco (ADC) de la presente invencion pueden usarse para tratar diversas enfermedades o trastornos, p. ej., caracterizados por la expresion en exceso de un antlgeno de tumor. Afecciones o trastornos hiperproliferativos a modo de ejemplo incluyen tumores benignos o malignos; leucemia, tumores malignos hematologicos y linfoides. Otros incluyen trastornos neuronales, de la glia, astroclticos, hipotalamicos, glandulares, macrofagicos, epiteliales, del estroma, blastocelicos, inflamatorios, angiogenicos e inmunologicos, que incluyen autoinmunitarios.
Generalmente, la enfermedad o trastorno que va a tratarse es una enfermedad hiperproliferativa tal como cancer. Ejemplos de cancer que van a tratarse en el presente documento incluyen carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma y leucemia o tumores malignos linfoides. Mas ejemplos particulares de tales canceres incluyen cancer de celulas escamosas (p. ej., cancer de celulas escamosas epiteliales), cancer de pulmon que incluye cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer de pulmon de celulas no pequenas, adenocarcinoma de pulmon y carcinoma escamoso de pulmon, cancer de peritoneo, cancer hepatocelular, cancer gastrico o del estomago que incluye cancer gastrointestinal, cancer pancreatico, glioblastoma, cancer de cuello uterino, cancer de ovario, cancer de hlgado, cancer de vejiga, hepatoma, cancer de mama, cancer de colon, cancer rectal, cancer colorrectal, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de las glandulas salivares, cancer de rinon o renal, cancer de prostata, cancer de vulva, cancer de tiroides, carcinoma hepatico, carcinoma anal, carcinoma de pene, ademas de cancer de cabeza y cuello.
Enfermedades autoinmunitarias para las que los compuestos de ADC pueden usarse en el tratamiento incluyen trastornos reumatologicos (tales como, por ejemplo, artritis reumatoide, slndrome de Sjogren, esclerodermia, lupus tales como LES y nefritis lupica, polimiositis/dermatomiositis, crioglobulinemia, slndrome de anticuerpos antifosfollpidos y artritis psoriasica), osteoartritis, trastornos autoinmunitarios gastrointestinales y del hlgado (tales como, por ejemplo, enfermedades inflamatorias del intestino (p. ej., colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), gastritis autoinmunitaria y anemia perniciosa, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria y celiaqula), vasculitis (tal como, por ejemplo, vasculitis asociada a ANCA, que incluye vasculitis de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener y poliarteritis), trastornos neurologicos autoinmunitarios (tales como, por ejemplo, esclerosis multiple, slndrome de opsoclono-mioclono, miastenia grave, neuromielitis optica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y polineuropatlas autoinmunitarias), trastornos renales (tales como, por ejemplo, glomerulonefritis, slndrome de Goodpasture y enfermedad de Berger), trastornos dermatologicos autoinmunitarios (tales como, por ejemplo, psoriasis, urticaria, ronchas, penfigo vulgar, penfigoide bulloso y lupus eritematoso cutaneo), trastornos hematologicos (tales como, por ejemplo, purpura trombocitopenica, purpura trombocitopenica trombotica, purpura post-transfusion y anemia hemolltica autoinmune), aterosclerosis, uveitis, enfermedades auditivas autoinmunitarias (tales como, por ejemplo, enfermedad del oido interno y sordera parcial), enfermedad de Behcet, sindrome de Raynaud, trasplante de organos y trastornos endocrinos autoinmunitarios (tales como, por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias relacionadas con la diabetes tales como diabetes mellitus dependiente de insulina (DMDI), enfermedad de Addison y enfermedad tiroidea autoinmunitaria (por ejemplo, enfermedad de Graves y tiroiditis)). Tales enfermedades mas preferidas incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, vasculitis asociada a ANCA, lupus, esclerosis multiple, sindrome de Sjogren, enfermedad de Graves, DMDI, anemia perniciosa, tiroiditis y glomerulonefritis.
Procedimientos de tratamiento
Los conjugados de la presente invencion pueden usarse para terapia. El termino “cantidad terapeuticamente eficaz” es una cantidad suficiente para mostrar beneficio a un paciente. Tal beneficio puede ser al menos mejora de al menos un sintoma. La cantidad real administrada, y la tasa y tiempo-ciclo de administracion, dependera de la naturaleza y gravedad de lo que este tratandose. La prescription del tratamiento, p. ej., decisiones sobre la dosificacion, esta dentro de la responsabilidad de medicos generales y otros doctores medicos.
Un compuesto de la invencion puede administrarse solo o en combination con otros tratamientos, tanto simultaneamente como secuencialmente dependiendo de la afeccion que vaya a tratarse. Ejemplos de tratamientos y terapias incluyen, pero no se limitan a, quimioterapia (la administracion de agentes activos, que incluyen, p. ej., farmacos, tales como quimioterapeuticos); cirugia; y radioterapia.
Un “agente quimioterapeutico” es un compuesto quimico util en el tratamiento de cancer, independientemente del mecanismo de action. Clases de agentes quimioterapeuticos incluyen, pero no se limitan a: agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides de las plantas de venenos del huso, antibioticos citotoxicos/antitumorales, inhibidores de la topoisomerasa, anticuerpos, fotosensibilizadores e inhibidores de cinasas. Los agentes quimioterapeuticos incluyen compuestos usados en “terapia dirigida” y quimioterapia convencional.
Ejemplos de agentes quimioterapeuticos incluyen: erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), docetaxel (Ta XOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU (fluorouracilo, 5-fluorouracilo, CAS n.° 51-21-8), gemcitabina (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (CAS n.° 391210-10-9, Pfizer), cisplatino (cis-diamina, dicloroplatino (II), CAS n.° 15663-27-1), carboplatino (CAS n.° 41575-94-4), paclitaxel (TaXo L®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), temozolomida (4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabiciclo[4.3.0]nona-2,7,9-trieno-9-carboxamida, CAS n.° 85622-93-1, TEMODAR®, t EmODAL®, Schering Plough), tamoxifeno ((Z)-2-[4-(1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]-N,N-dimetiletanamina, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALo DeX®) y doxorubicina (ADRIAMYCIN®), Akti-1/2, HPPD y rapamicina.
Mas ejemplos de agentes quimioterapeuticos incluyen: oxaliplatino (ELOXATIN®, Sanofi), bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), sutent (SUNITiNiB®, SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de imatinib (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (inhibidor Mek, Exelixis, documento WO 2007/044515), ARRY-886 (inhibidor de Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (inhibidor de PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (inhibidor de PI3K, Novartis), XL-147 (inhibidor de PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), leucovorina (acido folinico), rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnib (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), sorafenib (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), irinotecan (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), tipifarnib (ZARNESTrA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (sin Cremophor), formulaciones de nanoparticulas manipuladas con albumina de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, II), vandetanib (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), clorambucilo, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), temsirolimus (TORISEL®, Wyeth), pazopanib (GlaxoSmithKline), canfosfamida (TELCYTA®, Telik), tiotepa y ciclofosfamida (CYTOXAN®, NEOSAR®); alquilsulfonatos tales como busulfano, improsulfano y piposulfano; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas que incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina y bulatacinona); una camptotecina (incluyendo el analogo sintetico topotecan); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo sus analogos sinteticos de adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los analogos sinteticos KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; mostazas del nitrogeno tales como clorambucilo, clornafacina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de oxido de mecloretamina, melfalan, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimnustina; antibioticos tales como los antibioticos de enedilna (p. ej., caliqueamicina, caliqueamicina gamma 1I, caliqueamicina omega l1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); dinemicina, dinemicina A; bisfosfonatos, tales como clodronato; una esperamicina; ademas de cromoforo de neocarzinostatina y cromoforos antibioticos de cromoprotelna enedilna relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, morfolinodoxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2-pirrolino-doxorubicina y desoxidoxorubicina), epirubicina, esorubicina, idarubicina, nemorubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, acido micofenolico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); analogos de acido folico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; analogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; analogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; androgenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenergicos tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reforzador de acido folico tal como acido frollnico; aceglatona; glucosido de aldofosfamida; acido aminolevullnico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elfornitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglucido; nitrato de galio, hidroxiurea; lentinano; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; acido podofillnico; 2-etilhidrazida; procarbazina; complejo de polisacaridos PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermanio; acido tenuazonico; triazicuona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosido (“Ara-C”); ciclofosfamida; tiotepa; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; analogos de platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; etoposido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; teniposido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®, Roche); ibandronato; CPT-11; inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tales como acido retinoico; y sales, acidos y derivados farmaceuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
Tambien se incluyen en la definicion de “agente quimioterapeutico”: (i) agentes antihormonales que actuan para regular o inhibir la accion de hormonas sobre tumores tales como antiestrogenos y moduladores de receptores de estrogenos selectivos (SERM), que incluyen, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, queoxifeno, LY117018, onapristona y FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) inhibidores de la aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula la produccion de estrogenos en las glandulas suprarrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestanio, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis) y ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) antiandrogenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; ademas de troxacitabina (un analogo de 1,3-dioxolano nucleosido citosina); (iv) inhibidores de protelnas cinasas tales como inhibidores de MEK (documento WO 2007/044515); (v) inhibidores de llpido cinasas; (vi) oligonucleotidos antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresion de genes en rutas de senalizacion que participan en la proliferacion celular anomala, por ejemplo, PKC-alfa, Raf y H-Ras, tales como oblimersen (GENASENSE®, Genta Inc.); (vii) ribozimas tales como inhibidores de la expresion de VEGF (por ejemplo, ANGIOZYME®) e inhibidores de la expresion de HER2; (viii) vacunas tales como vacunas de terapia genica, por ejemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® y VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; inhibidores de la topoisomerasa 1 tales como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes antiangiogenicos tales como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); y sales, acidos y derivados farmaceuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
Tambien se incluyen en la definicion de “agente quimioterapeutico” anticuerpos terapeuticos tales como alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); cetuximab (ERBITUX®, Imclone); panitumumab (VECTIBIX®, Amgen),M rituximab (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), ofatumumab (ARz Er RA®, GSK), pertuzumab (PERJEtA™, OMNITArG™, 2C4, Genentech), trastuzumab (h ErCEPTIN®, Genentech), tositumomab (Bexxar, Corixia), y el conjugado de anticuerpo-farmaco gemtuzumab ozogamicina (MYLOTARG®, Wyeth).
Anticuerpos monoclonales humanizados con potencial terapeutico como agentes quimioterapeuticos en combinacion con los conjugados de la invencion incluyen: alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab mertansine, cantuzumab mertansine, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicina, inotuzumab ozogamicina, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resivizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraxetano, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tucotuzumab celmoleucina, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab y visilizumab.
Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la presente invencion, y para su uso de acuerdo con la presente invencion, pueden comprender, ademas del principio activo, es decir, un compuesto de conjugado, un excipiente farmaceuticamente aceptable, vehlculo, tampon, estabilizador u otros materiales muy conocidos para aquellos expertos en la materia. Tales materiales deben ser no toxicos y no deben interferir con la eficacia del principio activo. La naturaleza precisa del vehlculo u otro material dependera de la via de administracion, que puede ser oral, o mediante inyeccion, p. ej., cutanea, subcutanea o intravenosa.
Las composiciones farmaceuticas para administracion por via oral pueden estar en forma de comprimido, capsula, polvo o llquido. Un comprimido puede comprender un vehlculo solido o un adyuvante. Las composiciones farmaceuticas llquidas generalmente comprenden un vehlculo llquido tal como agua, petroleo, aceites animales o vegetales, aceite mineral o aceite sintetico. Pueden incluirse disolucion de solucion salina fisiologica, dextrosa u otra disolucion de sacaridos o glicoles tales como etilenglicol, propilenglicol o polietilenglicol. Una capsula puede comprender un vehlculo solido tal como una gelatina.
Para inyeccion intravenosa, cutanea o subcutanea, o inyeccion en el sitio de afliccion, el principio activo estara en forma de una solucion acuosa parenteralmente aceptable que esta libre de pirogenos y tiene pH, isotonicidad y estabilidad adecuados. Aquellos expertos habituales en la materia son perfectamente capaces de preparar soluciones adecuadas usando, por ejemplo, vehlculos isotonicos tales como inyeccion de cloruro sodico, inyeccion de Ringer, inyeccion de Ringer con lactato. Pueden incluirse conservantes, estabilizadores, tampones, antioxidantes y/u otros aditivos, segun se requiera.
Formulaciones
Aunque es posible usar el compuesto de conjugado (p. ej., administrarse) solo, frecuentemente es preferible que este presente como una composicion o formulacion.
En una realization, la composicion es una composicion farmaceutica (p. ej., formulacion, preparation, medicamento) que comprende un compuesto de conjugado, como se describe en el presente documento, y un vehlculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion, la composicion es una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto de conjugado, como se describe en el presente documento, junto con uno o varios de otros componentes farmaceuticamente aceptables muy conocidos para aquellos expertos en la materia, que incluyen, pero no se limitan a, vehlculos, diluyentes, excipientes, adyuvantes, cargas, tampones, conservantes, antioxidantes, lubricantes, estabilizadores, solubilizantes, tensioactivos (p. ej., agentes humectantes), agentes enmascaradores, agentes colorantes, aromatizantes y edulcorantes farmaceuticamente aceptables.
En una realizacion, la composicion comprende ademas otros agentes activos, por ejemplo, otros agentes terapeuticos o profilacticos.
Vehlculos, diluyentes, excipientes adecuados, etc., pueden encontrarse en textos farmaceuticos estandar. Veanse, por ejemplo, Handbook of Pharmaceutical Additives, 2a edition (eds. M. Ash y I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, Nueva York, EE.UU.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edicion, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2a edicion, 1994.
El termino “farmaceuticamente aceptable”, como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos, componentes, materiales, composiciones, formas de dosificacion, etc., que son, dentro del alcance del criterio medico sensato, adecuados para su uso en contacto con los tejidos del sujeto en cuestion (p. ej., humano) sin excesiva toxicidad, irritation, respuesta alergica, u otro problema o complication, proporcional a una relation de beneficio/riesgo razonable. Cada vehlculo, diluyente, excipiente, etc., debe tambien ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los otros componentes de la formulacion.
Las formulaciones pueden prepararse por cualquier procedimiento muy conocido en la tecnica de la farmacia. Tales procedimientos incluyen la etapa de poner en asociacion el compuesto activo con un vehlculo que constituye uno o mas componentes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo uniforme e Intimamente en asociacion el compuesto activo con vehlculos (p. ej., vehlculos llquidos, vehlculo solido finamente dividido, etc.), y luego moldear el producto, si fuera necesario.
La formulacion puede prepararse para proporcionar liberation rapida o lenta; inmediata, retardada, controlada o liberation sostenida; o una combination de las mismas.
Las formulaciones adecuadas para administracion parenteral (p. ej., mediante inyeccion) incluyen llquidos esteriles, libres de pirogenos, isotonicos, acuosos o no acuosos (p. ej., soluciones, suspensiones), en los que el principio activo se disuelve, suspende o proporciona de otro modo (p. ej., en un liposoma u otra micropartlcula). Tales llquidos pueden contener adicionalmente otros componentes farmaceuticamente aceptables, tales como antioxidantes, tampones, conservantes, estabilizadores, bacteriostaticos, agentes de suspension, espesantes y solutos que convierten la formulacion en isotonica con la sangre (u otro fluido corporal relevante) del receptor previsto.
Ejemplos de excipientes incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares. Ejemplos de vehlculos isotonicos adecuados para su uso en tales formulaciones incluyen inyeccion de cloruro sodico, solucion de Ringer o inyeccion de Ringer con lactato. Normalmente, la concentracion del principio activo en el llquido es de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 10 pg/ml, por ejemplo, de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 1 pg/ml. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes cerrados de dosis unitaria o multi-dosis, por ejemplo, ampollas y viales, y puede almacenarse en una condicion secada por congelacion (liofilizada) que requiere solo la adicion del vehlculo llquido esteril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones para inyeccion extemporanea a parti r de polvos esteriles, granulos y comprimidos.
Dosificacion
Se apreciara por un experto en la materia que las dosificaciones apropiadas del compuesto de conjugado, y composiciones que comprenden el compuesto de conjugado, pueden variar de paciente a paciente. Determinar la dosificacion optima implicara generalmente equilibrar el nivel de beneficio terapeutico contra cualquier riesgo o efectos secundarios perjudiciales. El nivel de dosificacion seleccionado dependera de varios factores que incluyen, pero no se limitan a, la actividad del compuesto particular, la via de administracion, el momento de administracion, la tasa de eliminacion del compuesto, la duracion del tratamiento, otros farmacos, compuestos y/o materiales usados en combinacion, la gravedad de la afeccion, y la especie, sexo, edad, peso, afeccion, salud general e historia medica previa del paciente. La cantidad de compuesto y la via de administracion seran por ultimo lugar a criterio del medico, veterinario o profesional cllnico, aunque generalmente la dosificacion se seleccionara para lograr concentraciones locales en el sitio de accion que consiguen el efecto deseado sin causar efectos secundarios nocivos o perjudiciales sustanciales.
La administracion puede efectuarse en una dosis, continuamente o intermitentemente (p. ej., en dosis divididas a intervalos apropiados) durante el transcurso del tratamiento. Procedimientos de determinacion de los medios mas eficaces y de dosificacion de la administracion son muy conocidos para aquellos expertos en la materia y variaran con la formulacion usada para la terapia, el fin de la terapia, la(s) celula(s) diana(s) que esta(n) tratandose y el sujeto que esta tratandose. Pueden llevarse a cabo administraciones individuales o multiples con el nivel de dosis y patron que se selecciona por el medico practico, veterinario o profesional cllnico.
En general, una dosis adecuada del compuesto activo esta en el intervalo de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 25 mg (mas normalmente aproximadamente 1 pg a aproximadamente 10 mg) por kilogramo de peso corporal del sujeto por dla. Si el compuesto activo es una sal, un ester, una amida, un profarmaco, la cantidad administrada se calcula basandose en el compuesto parental y as! el peso real que va a usarse se aumenta proporcionalmente.
En una realization, el compuesto activo se administra a un paciente humano de acuerdo con la siguiente pauta de dosificacion: aproximadamente 100 mg, 3 veces al dla.
En una realizacion, el compuesto activo se administra a un paciente humano de acuerdo con la siguiente pauta de dosificacion: aproximadamente 150 mg, 2 veces al dla.
En una realizacion, el compuesto activo se administra a un paciente humano de acuerdo con la siguiente pauta de dosificacion: aproximadamente 200 mg, 2 veces al dla.
Sin embargo en una realizacion, el compuesto de conjugado se administra a un paciente humano de acuerdo con la siguiente pauta de dosificacion: aproximadamente 50 o aproximadamente 75 mg, 3 o 4 veces al dla.
En una realizacion, el compuesto de conjugado se administra a un paciente humano de acuerdo con la siguiente pauta de dosificacion: aproximadamente 100 o aproximadamente 125 mg, 2 veces al dla.
Las cantidades de dosificacion descritas anteriormente pueden aplicarse al conjugado (incluyendo el resto de PBD y el conector al anticuerpo) o a la cantidad eficaz de compuesto de PBD proporcionada, por ejemplo, la cantidad de compuesto que es liberable despues de la escision del conector.
Para la prevention o tratamiento de enfermedad, la dosificacion apropiada de un ADC de la invention dependera del tipo de enfermedad que va a tratarse, como se ha definido anteriormente, la gravedad y transcurso de la enfermedad, si la molecula se administra para fines preventivos o terapeuticos, terapia previa, la historia cllnica del paciente y respuesta al anticuerpo, y el criterio del medico adjunto. La molecula se administra adecuadamente al paciente de una vez o durante una serie de tratamientos. Dependiendo del tipo y gravedad de la enfermedad, aproximadamente 1 pg/kg a 15 mg/kg (p. ej., 0,1-20 mg/kg) de molecula es una dosificacion candidata inicial para administracion al paciente, tanto, por ejemplo, por una como mas administraciones separadas, o por infusion continua. Una dosificacion diaria tlpica podrla oscilar de aproximadamente 1 pg/kg a 100 mg/kg o mas, dependiendo de los factores mencionados anteriormente. Una dosificacion a modo de ejemplo de ADC que va a administrarse a un paciente esta en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso del paciente. Para administraciones repetidas durante varios dlas o mas, dependiendo de la afeccion, el tratamiento es sostenido hasta que se produce una supresion deseada de los slntomas de la enfermedad. Una pauta de dosificacion a modo de ejemplo comprende un ciclo de administracion de una dosis de carga inicial de aproximadamente 4 mg/kg, seguido de dosis adicionales cada semana, dos semanas o tres semanas de un ADC. Pueden ser utiles otras pautas de dosificacion. El progreso de esta terapia se monitoriza facilmente por tecnicas y ensayos convencionales.
Tratamiento
El termino “tratamiento”, como se usa en el presente documento en el contexto de tratar una afeccion, se refiere generalmente a tratamiento y terapia, tanto de un ser humano como un animal (p. ej., en aplicaciones veterinarias), en el que se logra algun efecto terapeutico deseado, por ejemplo, la inhibicion del progreso de la afeccion, e incluye una reduccion en la tasa de progreso, una detencion en la tasa de progreso, regresion de la afeccion, mejora de la afeccion y cura de la afeccion. Tambien se incluye el tratamiento como medida profilactica (es decir, profilaxis, prevencion).
El termino “cantidad terapeuticamente eficaz”, como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de un compuesto activo, o un material, composicion o dosificacion que comprende un compuesto activo, que es eficaz para producir algun efecto terapeutico deseado, proporcional a una relacion de beneficio/riesgo razonable, cuando se administra segun una pauta de tratamiento deseada.
Similarmente, el termino “cantidad profilacticamente eficaz”, como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de un compuesto activo, o un material, composicion o dosificacion que comprende un compuesto activo, que es eficaz para producir algun efecto profilactico deseado, proporcional a una relacion de beneficio/riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con una pauta de tratamiento deseada.
Preparacion de conjugados de farmaco
Los conjugados de anticuerpo-farmaco, ademas de conjugados con otros agentes de union a celula, pueden prepararse por varias vlas, empleando reacciones de qulmica organica, condiciones y reactivos conocidos para aquellos expertos en la materia, que incluyen reaccion de un grupo nucleofilo de un anticuerpo o agente de union a celula con un farmaco-reactivo de conector. Este procedimiento puede emplearse con varios anticuerpos y agentes de union a celula para preparar los conjugados de anticuerpo-farmaco de la invencion.
Grupos nucleofilos sobre anticuerpos incluyen, pero no se limitan a, grupos tiol de la cadena lateral, p. ej., cistelna. Los grupos tiol son nucleofilos y capaces de reaccionar para formar enlaces covalentes con grupos electrofilos sobre restos de conector tales como aquellos de la presente invencion. Ciertos anticuerpos tienen disulfuros entre cadenas reducibles, es decir, puentes de cistelna. Los anticuerpos pueden hacerse reactivos para la conjugacion con reactivos de conector mediante tratamiento con un agente reductor tal como DTT (reactivo de Cleland, ditiotreitol) o TCEP (clorhidrato de tris(2-carboxietil)fosfina; Getz y col. (1999) Anal. Biochem. Vol 273:73-80; Soltec Ventures, Beverly, MA). Cada puente de disulfuro de cistelna formara asl, teoricamente, dos nucleofilos de tiol reactivos. Grupos nucleofilos adicionales pueden introducirse en anticuerpos mediante la reaccion de lisinas con 2-iminotiolano (reactivo de Traut), produciendo la conversion de una amina en un tiol.
El sujetolpaciente
El sujeto/paciente puede ser un animal, mamlfero, un mamlfero placentario, un marsupial (p. ej., canguro, tejon australiano), un monotremo (p. ej., ornitorrinco), un roedor (p. ej., una cobaya, un hamster, una rata, un raton), murino (p. ej., un raton), un lagomorfo (p. ej., un conejo), aviar (p. ej., un ave), canino (p. ej., un perro), felino (p. ej., un gato), equino (p. ej., un caballo), porcino (p. ej., un cerdo), ovino (p. ej., una oveja), bovino (p. ej., una vaca), un primate, simio (p. ej., un simio inferior o simio superior), un simio inferior (p. ej., titl, babuino), un simio superior (p. ej., gorila, chimpance, orangutan, gibon), o un ser humano.
Ademas, el sujeto/paciente puede estar en cualquiera de sus formas de desarrollo, por ejemplo, un feto. En una realizacion preferida, el sujeto/paciente es un ser humano.
En una realizacion, el paciente es una poblacion en la que cada paciente tiene un tumor que tiene integrina avb6 sobre la superficie de la celula.
Ejemplos
Procedimientos experimentales generales
Las rotaciones opticas se midieron en un polarlmetro ADP 220 (Bellingham Stanley Ltd.) y las concentraciones (c) se facilitan en g/100 ml. Los puntos de fusion se midieron usando un aparato de punto de fusion digital (electrotermico). Los espectros de IR se registraron en un espectrometro de IR Spectrum 1000 FT de Perkin-Elmer. Los espectros de RMN 1H y 13C se adquirieron a 300 K usando un espectrometro de RMN de Bruker Avance a 400 y 100 MHz, respectivamente. Los desplazamientos qulmicos se informan con respecto a TEM (8 = 0,0 ppm) y las senales se designan s (singlete), d (doblete), t (triplete), dt (triplete doble), dd (doblete de dobletes), ddd (doblete doble de dobletes) o m (multiplete), con las constantes de acoplamiento dadas en hercios (Hz). Se recogieron datos de espectroscopla de masas (EM) usando un instrumento Micromass ZQ de Waters acoplado a una HPLC 2695 de Waters con una PDA 2996 de Waters. Los parametros de Micromass ZQ de Waters usados fueron: capilar (kV), 3,38; cono (V), 35; extractor (V), 3,0; temperatura de la fuente (°C), 100; temperatura de desolvatacion (°C), 200; velocidad de flujo del cono (l/h), 50; velocidad de flujo de desolvatacion (l/h), 250. Los datos de espectroscopla de masas de alta resolution (HR-EM) se registraron en un Micromass QTOF Global de Waters en modo W positivo usando puntas de vidrio de borosilicato recubiertas de metal para introducir las muestras en el instrumento. Se realizo cromatografla en capa fina (CCF) sobre placas de aluminio de gel de sllice (Merck 60, F254), y la cromatografla ultrarrapida utilizo gel de sllice (Merck 60, 230-400 de malla ASTM). Excepto por el HOBt (NovaBiochem) y los reactivos soportados sobre solido (Argonaut), todos los otros productos qulmicos y disolventes se compraron de Sigma-Aldrich y se usaron como se suministraron sin mas purification. Se prepararon disolventes anhidros mediante destilacion bajo una atmosfera de nitrogeno seca en presencia de un agente secante apropiado, y se almacenaron sobre tamices moleculares de 4A o alambre de sodio. Eter de petroleo se refiere a la fraction que hierve a 40-60 °C.
Condiciones de EM/CL generales:
Procedimiento 1 (procedimiento por defecto, usado a menos que se indique lo contrario)
La HPLC (Waters Alliance 2695) se realizo usando una fase movil de agua (A) (acido formico 0,1 %) y acetonitrilo (B) (acido formico 0,1 %). Gradiente: composition inicial 5 % de B durante 1,0 min, a continuation 5 % de B a 95 % de B durante 3 min. La composicion se mantuvo durante 0,1 min al 95 % de B, y a continuacion volvio a 5 % de B en 0,03 minutos y se mantuvo all! durante 0,87 min. El tiempo de ejecucion total del gradiente es igual a 5 min.
Procedimiento 2
La HPLC (Waters Alliance 2695) se realizo usando una fase movil de agua (A) (acido formico 0,1 %) y acetonitrilo (B) (acido formico 0,1 %). Gradiente: composicion inicial 5 % de B durante 1,0 min, a continuacion 5 % de B a 95 % de B durante un periodo de 2,5 min. La composicion se mantuvo durante 0,5 min al 95 % de B, y a continuacion volvio a 5 % de B en 0,1 minutos y se mantuvo all! durante 0,9 min. El tiempo de ejecucion total del gradiente es igual a 5 min.
Para ambos procedimientos
Velocidad de flujo de 3,0 ml/min, 400 gl se dividieron a traves de una pieza en T de volumen muerto cero que pasa al espectrometro de masas. Intervalo de detection de longitud de onda: 220 a 400 nm. Tipo de funcion: matriz de diodos (535 barridos). Columna: Phenomenex Onyx Monolithic C1850 x 4,60 mm.
Las condiciones de purificacion ultrarrapida de fase inversa fueron las siguientes: El sistema de purificacion ultrarrapida (Varian 971-Fp) se ejecuto utilizando una fase movil de agua (A) y acetonitrilo (B). Gradiente: composicion inicial 5 % de B sobre 20 VC (volumen de la columna), luego 5 % de B a 70 % de B en 60 VC. La composicion se mantuvo durante 15 VC al 95 % de B, y luego regreso al 5 % de B en 5VC y se mantuvo a 5 % de B para 10 VC. El tiempo de ejecucion total del gradiente es igual a 120 VC. Caudal de 6,0 ml/min. Intervalo de deteccion de longitud de onda: 254 nm. Columna: Agilent AX1372-1 SF10-5.5gC8.
HPLC preparativa: Se llevo a cabo cromatografla llquida de rendimiento ultraalto en fase inversa (UPLC) en columnas Phenomenex Gemini NX 5g C-18 de las siguientes dimensiones: 150 x 4,6 mm para analisis y 150 x 21,20 mm para trabajos preparativos. Todos los experimentos por UPLC se realizaron con condiciones de gradiente. Los eluyentes usados fueron el disolvente A (H2O con acido formico al 0,1 %) y el disolvente B (CH3CN con acido formico al 0,1 %). Los caudales usados fueron 1,0 ml/min para HPLC analltica y 20,0 ml/min para preparativa. La deteccion se realizo a 254 y 280 nm.
Slntesis del producto intermedio 12
Figure imgf000066_0001
(a) 1’,3’-bis[2-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenoxi]propano (3)
Se anadio gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (71,3 ml, 73,2 g, 362 mmol) durante un periodo de 60 min a una solucion agitada sobre la cabeza de metil vainillato 2 (60,0 g, 329 mmol) y Ph3P (129,4 g, 494 mmol) en anhidro THF (800 ml) a 0-5 °C (hielo/acetona) bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se dejo agitar a 0­ 5 °C durante 1 hora adicional, despues de lo cual se anadio gota a gota una solucion de 1,3-propanodiol (11,4 ml, 12,0 g, 158 mmol) en THF (12 ml) durante un periodo de 20 min. La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 5 dlas. El precipitado blanco resultante 3 se recogio por filtracion al vaclo, se lavo con THF y se seco en un desecador al vaclo hasta peso constante. Rendimiento = 54,7 g (84 % basado en 1,3-propanodiol). Pureza satisfactoria por LC/MS (3,20 min (ES+) m/z (intensidad relativa) 427 ([M Na]+, 10); 1H RMN (400 MHz, CDCL) 67,64 (dd, 2H, J = 1,8, 8,3 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 1,8 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 4,30 (t, 4H, J = 6,1 Hz), 3,90 (s, 6H), 3,89 (s, 6H), 2,40 (p, 2H, J = 6,0 Hz).
(b) 1',3'-bis[2-metoxi-4-(metoxicarbonil)-5-nitrofenoxi]propano (4)
Se anadio lentamente Cu(NO3)2,3H2O solido (81,5 g, 337,5 mmol) a una suspension agitada sobre la cabeza del bisester 3 (54,7 g, 135 mmol) en anhldrido acetico (650 ml) a 0-5 °C (hielo/acetona). La mezcla de reaccion se dejo agitar durante 1 hora a 0-5 °C y luego se dejo calentar a temperatura ambiente. En esta etapa se observo una exotermia leve (aprox. 40-50 °C), acompanada de un espesamiento de la mezcla y el desprendimiento de NO2. Se anadio anhldrido acetico adicional (300 ml) y la mezcla de reaccion se dejo agitar durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio en hielo (~ 1,5 l), se agito y se dejo que volviera a la temperatura ambiente. El precipitado amarillo resultante se recogio por filtracion al vaclo y se seco en un desecador para proporcionar el compuesto bis-nitro 4 deseado en forma de un solido amarillo. Rendimiento = 66,7 g (100 %). Pureza satisfactoria por LC/MS (3,25 min (ES+) m/z (intensidad relativa) 517 ([M Na]+, 40); 1H RMN (400 MHz, CDCL) 6 7,49 (s, 2H), 7,06 (s, 2H), 4,32 (t, 4H, J = 6,0 Hz), 3,95 (s, 6H), 3,90 (s, 6H), 2,45-2,40 (m, 2H).
(c) 1’,3’-bis(4-carboxi-2-metoxi-5-nitrofenoxi) propano (5)
Una suspension del ester metllico 4 (66,7 g, 135 mmol) en THF (700 ml) se trato con NaOH 1 N (700 ml) y la mezcla de reaccion se dejo agitar vigorosamente a temperatura ambiente. Despues de 4 dlas de agitacion, la suspension se convirtio en una solucion de color oscuro que se sometio a evaporacion rotatoria a presion reducida para eliminar el THF. El residuo acuoso resultante se acidifico a pH 1 con HCl concentrado y el precipitado incoloro 5 se recogio y se seco concienzudamente en un horno de vaclo (50 °C). Rendimiento = 54,5 g (87 %). Pureza satisfactoria por LC/MS (2,65 min (ES+) m/z (intensidad relativa) 489 ([M Na]+, 30)); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 67,62 (s, 2H), 7,30 (s, 2H), 4,29 (t, 4H, J = 6,0 Hz), 3,85 (s, 6H), 2,30-2,26 (m, 2H).
(d) 1,1'-[[(Propano-1,3-diil)dioxi]bis[(5-metoxi-2-nitro-1,4-fenileno)carbonil]]bis[(2S,4R)-metilo-4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato] (6)
Se anadio cloruro de oxalilo (24,5 ml, 35,6 g, 281 mmol) a una suspension agitada del acido nitrobenzoico 5 (43 g, 92,3 mmol) y DMF (6 ml) en DCM anhidro (600 ml). Tras la efervescencia inicial, la suspension de reaccion se convirtio en una solucion y la mezcla se dejo agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. La conversion al cloruro de acido se confirmo tratando una muestra de la mezcla de reaccion con MeOH y el ester bis-metllico resultante se observo por LC/MS. La mayor parte del disolvente se elimino por evaporacion a presion reducida; la solucion concentrada resultante se volvio a disolver en una cantidad minima de DCM seco y se trituro con eter dietllico. El precipitado amarillo resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter dietllico frlo y se seco durante 1 hora en un horno de vaclo a 40 °C. Se anadio cloruro de acido solido en porciones durante un periodo de 25 minutos a una suspension agitada de clorhidrato de (2S,4R)-metil-4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato (38,1 g, 210 mmol) y TEA (64,5 ml, g, 463 mmol) en DCM (400 ml) a -40 °C (hielo seco/CH3CN). Inmediatamente, la reaccion se completo a juzgar por LC/MS (2,47 min (ES+) m/z (intensidad relativa) 721 ([M H]+, 100). La mezcla se diluyo con DCM (200 ml) y se lavo con HCl 1N (300 ml), NaHCO3 saturado (300 ml), salmuera (400 ml), se seco (MgSo4), se filtro y el disolvente se evaporo al vaclo para dar el producto puro 6 en forma de un solido de color naranja (66,7 g, 100 %).
[a]22D = -46.1° (c = 0,47, CHCla); 1H RMN (400 MHz, CDCla) (rotameros) 57,63 (s, 2H), 6,82 (s, 2H), 4,79-4,72 (m, 2H ), 4,49-4,28 (m, 6H), 3,96 (s, 6H), 3,79 (s, 6H), 3,46-3,38 (m, 2H), 3,02 (d, 2H, J = 11,1 Hz), 2,48-2,30 (m, 4H), 2,29-2,04 (m, 4H); 13C RMN (100 MHz, CDCla) (rotameros) 5172,4, 166,7, 154,6, 148,4, 137,2, 127,0, 109,7, 108,2, 69,7, 65,1, 57,4, 57,0, 56,7, 52,4, 37,8, 29,0; IR (ATR, CHCl3) 3410 (br), 3010, 2953, 1741, 1622, 1577, 1519, 1455, 1334, 1274, 1211, 1177, 1072, 1050, 1008, 871 cm-1; MS (ES+) m/z (intensidad relativa) 721 ([M H]+, 47), 388 (80); HRMS [M H]+ teorico C31H36N4O16 m/z 721,2199, encontrado (ES+) m/z 721,2227.
(e) 1,1 '-[[(propano-1,3-diil) dioxi]bis(11aS,2R)-2-(hidroxi)-7-metoxi-1,2,3,10,11,11a hexahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-5,11-diona] (7)
Método A: Se anadio una solucion del nitro-ester 6 (44 g, 61,1 mmol) en MeOH (2,8 l) al nlquel de Raney® recien comprado (~ 50 g de una suspension de ~ 50 % en H2O) y granulos antiborboteo en un frasco de fondo redondo de 3 bocas de 5 l. La mezcla se calento a reflujo y luego se trato gota a gota con una solucion de hidrato de hidrazina (21,6 ml, 22,2 g, 693 mmol) en MeOH (200 ml), momento en el que se observo una vigorosa efervescencia. Cuando se completo la adicion (~45 min), se anadio cuidadosamente nlquel Raney® adicional hasta que ceso la efervescencia y se descargo el color amarillo inicial de la mezcla de reaccion. La mezcla se calento a reflujo durante 5 min mas, momento en el que la reaccion se considero completa por TLC (90:10 v/v CHCb/MeOH) y LC/MS (2,12 min (ES+) m/z (intensidad relativa) 597 ([M H]+, 100)). La mezcla de reaccion se filtro en caliente inmediatamente a traves de un embudo de sinterizacion que contenla celite con succion al vaclo. El filtrado se redujo en volumen por evaporacion al vaclo, momento en el que se formo un precipitado incoloro que se recogio por filtracion y se seco en un desecador de vaclo para proporcionar 7 (31 g, 85 %). [a]27D = 404° (c = 0,10, DMF); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,2 (s, 2H, NH), 7,26 (s, 2H), 6,73 (s, 2H), 5,11 (d, 2H, J = 3,98 Hz, OH), 4,32- 4,27 (m, 2H), 4,19-4,07 (m, 6H), 3,78 (s, 6H), 3,62 (dd, 2H, J = 12,1, 3,60 Hz), 3,43 (dd, 2H, J = 12,0, 4,72 Hz), 2,67-2,57 (m, 2H), 2,26 (p, 2H, J = 5,90 Hz), 1,99-1,89 (m, 2H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) 5 169,1, 164,0, 149,9, 144,5, 129,8, 117,1, 111,3, 104,5, 54,8, 54,4, 53,1, 33,5, 27,5; IR (ATR, puro) 3438, 1680, 1654, 1610, 1605, 1516, 1490, 1434, 1379, 1263, 1234, 1216, 1177, 1156, 1189, 1089, 1038, 1018, 952, 870 cm'1; MS (ES+) m/z (intensidad relativa) 619 ([M Na]+, 10), 597 ([M H]+, 52), 445 (12), 326 (11); HRMS [M H]+ teorico C29H32N4O10 m/z 597,2191, encontrado (ES+) m/z 597,2205.
Método B: Se anadio una suspension de Pd/C al 10 % (7,5 g, 10 % p/p) en DMF (40 ml) a una solucion del nitroester 6 (75 g, 104 mmol) en DMF (360 ml). La suspension se hidrogeno en un aparato de hidrogenacion Parr durante 8 horas. El progreso de la reaccion se controlo mediante LC/MS despues de que se detuviera la absorcion de hidrogeno. El Pd/C solido se elimino por filtracion y el filtrado se concentro por evaporacion rotatoria a vaclo (por debajo de 10 mbar) a 40 °C para proporcionar un aceite oscuro que contenla trazas de DMF y carbon residual. El residuo se digirio en EtOH (500 ml) a 40 °C en un bano de agua (bano de evaporador rotatorio) y la suspension resultante se filtro a traves de celite y se lavo con etanol (500 ml) para dar un filtrado claro. Se anadio hidrato de hidrazina (10 ml, 321 mmol) a la solucion y la mezcla de reaccion se calento a reflujo. Despues de 20 minutos, se observo la formation de un precipitado blanco y se dejo continuar el reflujo durante 30 minutos mas. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y el precipitado se recupero por filtracion, se lavo con eter dietllico (2:1 volumen de precipitado) y se seco en un desecador de vaclo para proporcionar 7 (50 g, 81 %). Datos anallticos para el metodo B: identicos a los obtenidos para el metodo A (rotation optica, 1H RMN, LC/MS y TLC).
(f) 1,1 '-[[(propano-1,3-diil)dioxi]bis(11aS,2R)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-7-metoxi-1,2,3,10,11, 11a-hexahidro-5H-pirrolo [2,1-c][1,4]-benzodiazepin-5,1-diona] (8)
Se agregaron TBSCI (27,6 g, 182,9 mmol) e imidazol (29,9 g, 438,8 mmol) a una solucion turbia de tetralactama 7 (21,8 g, 36,6 mmol) en DMF anhidro (400 ml) a 0 °C (hielo/acetona). La mezcla se dejo agitar bajo una atmosfera de nitrogeno durante 3 horas, despues de lo cual la reaccion se considero completa segun la evaluation de LC/MS (3,90 min (ES+) m/z (intensidad relativa) 825 ([M H]+, 100. La mezcla de reaccion se vertio en hielo (~ 1,75 l) y se dejo calentar a temperatura ambiente con agitation. El precipitado blanco resultante se recogio por filtracion al vaclo, se lavo con H2O, eter dietllico y se seco en el desecador de vaclo para proporcionar 8 puro (30,1 g, 99 %). [a]23D = 234° (c = 0,41, CHCl3); 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,65 (s, 2H, NH), 7,44 (s, 2H), 6,54 (s, 2H), 4,50 (p, 2H, J = 5,38 Hz), 4,21-4,10 (m, 6H), 387 (s, 6H), 3,73-3,63 (m, 4H), 2,85-2,79 (m, 2H), 2,36-2,29 (m, 2H), 2,07-1,99 (m, 2H), 0.86 (s, 18H), 0,08 (s, 12H); 13C RMN (100 MHz, CDCb) 5 170,4, 165,7, 151,4, 146,6, 129,7, 118,9, 112,8, 105,3, 69,2, 65,4, 56,3, 55,7, 54,2, 35,2, 28,7, 25,7, 18,0, -4,82 y -4,86; IR (ATR, CHCb) 3235, 2955, 2926, 2855, 1698, 1695, 1603, 1518, 1491, 1446, 1380, 1356, 1251, 1220, 1120, 1099, 1033 cm'1; MS (ES+) m /z (intensidad relativa) 825 ([M H]+, 62), 721 (14), 440 (38); HRMS [M H]+ teorico C41H60N4O10Si2 m /z 825,3921, encontrado (ES+) m /z 825,3948.
(g) 1 ,1 '-[[(propano-1,3-d iil)d ioxi]b is(11aS ,2R )-2-(terc-butild im etils ililoxi)-7-m etoxi-10-((2-(trim etils ilil)e toxi)m etil)-1,2,3,10,11,11a-hexahidro-5H -p irro lo [2 ,1-c][1 ,4 ]-benzodiazepin-5,11-diona] (9)
Se anadio gota a gota una solucion de n-BuLi (68,3 ml de una solucion 1,6 M en hexano, 109 mmol) a una suspension agitada de tetralactama 8 (30,08 g, 36,4 mmol) en THF anhidro (600 ml) a -30 °C (hielo seco/etilenglicol) bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se dejo agitar a esta temperatura durante 1 hora (ahora de color naranja rojizo), momento en el que se anadio gota a gota una solucion de SEMCI (19,3 ml, 18,2 g, 109 mmol) en THF anhidro (120 ml). La mezcla de reaccion se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente y se agito durante 16 horas bajo una atmosfera de nitrogeno. La reaccion se considero completa segun lo juzgado por TLC (EtOAc) y LC/MS (4,77 min (ES+) m /z (intensidad relativa) 1085 ([M H]+, 100). El t Hf se elimino por evaporacion al vaclo y el residuo resultante se disolvio en EtOAc (750 ml), se lavo con H2O (250 ml), salmuera (250 ml), se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo al vaclo para proporcionar la tetralactama 9 protegida con N10-SEM cruda como un aceite (max. 39,5 g, 100 %). El producto se llevo a cabo en la siguiente etapa sin purificacion. [a]23D = 163° (c = 0,41, CHCb); 1H RMN (400 MHz, CDCb) 57,33 (s, 2H), 7,22 (s, 2H), 5,47 (d, 2H, J = 9,98 Hz), 4,68 (d, 2H, J = 9,99 Hz), 4,57 (p, 2H, J = 5,77 Hz), 4,29-4,19 (m, 6H), 3,89 (s, 6H), 3,79-3,51 (m, 8H), 2,87-2,81 (m, 2H), 2,41 (p, 2H, J = 5,81 Hz), 2,03-1,90 (m, 2H), 1,02-0,81 (m, 22H), 0,09 (s, 12H), 0,01 (s, 18H); 13C RMN (100 MHz, CDCb) 5 170,0, 165,7, 151,2, 147,5, 133,8, 121,8, 111,6, 106,9, 78,1, 69,6, 67,1, 65,5, 56,6, 56,3, 53,7, 35,6, 30,0, 25,8, 18,4, 18,1, -1,24, -4,73; IR (ATR, CHCb) 2951, 1685, 1640, 1606, 1517, 1462, 1433, 1360, 1247, 1127, 1065 cm-1; MS (ES+) m /z (intensidad relativa) 1113 ([M Na]+, 48), 1085 ([M H]+, 100), 1009 (5), 813 (6); HRMS [M H]+ teorico C53H88N4O12Si4 m/z 1085,5548, encontrado (eS+) m /z 1085,5542.
(h) 1,1 '-[[(propano-1,3-d iil)d ioxi]b is(11aS ,2R)-2-h idroxi-7-m etoxi-10-((2-(trim etils ilil)e toxi)m etil)-1 ,2 ,3 ,10,11,11ahexahidro-5H -p irro lo [2 ,1-c][1 ,4 ]-benzodiazepin-5,11-diona] (10)
Se anadio una solucion de TBAF (150 ml de una solucion 1,0 M en THF, 150 mmol) a una solucion agitada del bissilil eter crudo 9 [84,0 g (max. 56,8 g), 52,4 mmol] en THF (800 ml) a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 1 hora, el analisis de la mezcla de reaccion por TLC (95:5 v/v CHCb/MeOH) revelo la finalizacion de la reaccion. El THF se elimino por evaporacion a presion reducida a temperatura ambiente y el residuo resultante se disolvio en EtOAc (500 ml) y se lavo con NH4O (300 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (60 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron a presion reducida para proporcionar el producto crudo. La purificacion por cromatografla ultrarrapida (elucion en gradiente: 100 % de CHCb a 96:4 v/v de CHCb/MeOH) dio la tetralactama 10 pura como una espuma blanca (36,0 g, 79 %). LC/MS 3,33 min (ES+) m /z (intensidad relativa) 879 ([M Na]+, 100), 857 ([M H]+, 40); [a]23D = 202° (c = 0,34, CHCb); 1H RMN (400 MHz, CDCb) 57,28 (s, 2H), 7,20 (s, 2H), 5,44 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 4,72 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 4,61-4,58 (m, 2H), 4,25 (t, 4H, J = 5,83 Hz), 4,20-4,16 (m, 2H), 3,91-3,85 (m, 8H), 3,77-3,54 (m, 6H), 3,01 (br s, 2H, OH), 2,96-2,90 (m, 2H), 2,38 (p, 2H, J = 5,77 Hz), 2,11­ 2,05 (m, 2H), 1,00-0,91 (m, 4H), 0,00 (s, 18H); 13C RMN (100 MHz, CDCb) 5 169,5, 165,9, 151,3, 147,4, 133,7, 121,5, 111,6, 106,9, 79,4, 69,3, 67,2, 65,2, 56,5, 56,2, 54,1, 35,2, 29,1, 18,4, -1,23; IR (ATR, CHCb) 2956, 1684, 1625, 1604, 1518, 1464, 1434, 1361, 1238, 1058, 1021 cm-1; MS (ES+) m /z (intensidad relativa) 885 ([M 29]+, 70), 857 ([M H]+, 100), 711 (8), 448 (17); HRMS [M H]+ teorico C41H60N4O12Si2 m /z 857,3819, encontrado (ES+) m /z 857,3826.
(i) 1,1 '-[[(propano-1,3-d iil)d ioxi]b is(11aS)-7-m etoxi-2-oxo-10-((2-(trim etils ilil)e toxi)m etil)-1 ,2 ,3 ,10,11,11a-hexahidro-5H-pirro lo [2 ,1-c][1 ,4 ]-benzodiazepin-5,11-diona] (11)
Diol 10 (25.6 g, 30 mmol, 1 eq.), NaOAc (6,9 g, 84 mmol, 2,8 eq.) y TEMPO (188 mg, 1,2 mmol, 0,04 eq.) se disolvieron en DCM (326 ml) bajo Ar. Esto se enfrio a -8 °C (temperatura interna) y se anadio TCCA (9,7 g, 42 mmol, 1,4 eq.) en porciones durante 15 minutos. TLC (EtOAc) y Lc /MS [3,60 min. (ES+) m /z (intensidad relativa) 854,21 ([M H]+, 40), (ES-) m /z (intensidad relativa) 887,07 ([M - H Cl]-, 10)] despues de 30 minutos indico que la reaccion fue completa. Se anadio DCM frlo (200 ml) y la mezcla se filtro a traves de un lecho de celite antes de lavarse con una solucion de hidrogenocarbonato de sodio saturado/tiosulfato de sodio (1:1 v/v; 200 ml x 2). La capa organica se seco con MgSO4, se filtro y el disolvente se elimino al vaclo para dar una esponja amarilla/naranja (25,4 g, 99 %). LC/MS [3,60 min. (ES+) m /z (intensidad relativa) 854,21 ([M H]+, 40); [a]20D = 291° (c = 0,26, CHCb); 1H RMN (400 MHz, CDCb) 57,32 (s, 2H), 7,25 (s, 2H), 5,50 (d, 2H, J = 10,1 Hz), 4,75 (d, 2H, J = 10,1 Hz), 4,60 (dd , 2H, J = 9,85, 3,07 Hz), 4,31-4,18 (m, 6H), 3,89-3,84 (m, 8H), 3,78-3,62 (m, 4H), 3,55 (dd, 2H, J = 19,2, 2,85 Hz), 2,76 (dd, 2H, J = 19,2, 9,90 Hz), 2,42 (p, 2H, J = 5,77 Hz), 0,98-0,91 (m, 4H), 0,00 (s, 18H); 13C RMN (100 MHz, CDCb) 5206,8, 168,8, 165,9, 151,8, 148,0, 133,9, 120,9, 111,6, 107,2, 78,2, 67,3, 65,6, 56,3, 54,9, 52,4, 37,4, 29,0, 18,4, -1,24; IR (ATR, CHCb) 2957, 1763, 1685, 1644, 1606, 1516, 1457, 1434, 1360, 1247, 1209, 1098, 1066, 1023 cm-1; MS (ES+) m /z (intensidad relativa) 881 ([M 29]+, 38), 853 ([M H]+, 100), 707 (8), 542 (12); HRMS [M H]+ teorico C41H56N4O12Si2 m /z 853,3506, encontrado (ES+) m/z 853,3502.
(j) 1 ,1 '-[[(p ropano-1,3-d iil)d ioxi]b is(11aS)-7-m etoxi-2-[[(trifluorom etil)su lfon il]oxi]-10-((2-(trim etils ililo )e toxi)m etil)-1 ,10,11,11a-tetrahidro-5H-pirro lo [2 ,1-c][1 ,4 ]-benzodiazepin-5,11-diona] (12)
Se inyecto 2,6 lutidina anhidra (5,15 ml, 4,74 g, 44,2 mmol) en una porcion a una solucion vigorosamente agitada de bis-cetona 11 (6,08 g, 7,1 mmol) en DCM seco (180 ml) a -45 °C (hielo seco/acetonitrilo) bajo una atmosfera de nitrogeno. El anhldrido trlflico anhidro, tomado de una ampolla recien abierta (7,2 ml, 12,08 g, 42,8 mmol), se inyecto rapidamente gota a gota, mientras se mantenla la temperatura a -40 °C o menos. La mezcla de reaccion se dejo agitar a -45 °C durante 1 hora, momento en el que la TLC (50/50 v/v n-hexano/EtOAc) revelo el consumo completo de material de partida. La mezcla de reaccion frla se diluyo inmediatamente con dCm (200 ml) y, con agitacion vigorosa, se lavo con agua (1 x 100 ml), solucion de acido cltrico al 5 % (1 x 200 ml), NaHCO3 saturado (200 ml) y salmuera (100 ml) y se seco (MgSO4). La filtracion y evaporation del disolvente a presion reducida proporcionaron el producto crudo que se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida (elucion en gradiente: 90:10 v/v nhexano/EtOAc a 70:30 v/v n-hexano/EtOAc) para proporcionar bis-enol triflato 12 como una espuma amarilla (5,5 g, 70 %). LC/MS 4,32 min (ES+) m /z (intensidad relativa) 1139 ([M Na]+, 20); [a]24D = 271° (c = 0,18, CHCL); 1H RMN (400 MHz, CDCL) 57,33 (s, 2H), 7,26 (s, 2H), 7,14 (t, 2H, J = 1,97 Hz), 5,51 (d, 2H, J = 10,1 Hz), 4,76 (d, 2H, J = 10,1 Hz), 4,62 (dd, 2H, J = 11,0, 3,69 Hz), 4,32-4,23 (m, 4H), 3,94-3,90 (m, 8H), 3,81-3,64 (m, 4H), 3,16 (ddd, 2H, J = 16,3, 11,0, 2,36 Hz), 2,43 (p, 2H, J = 5,85 Hz), 1,23-0,92 (m, 4H), 0,02 (s, 18H); 13C RMN (100 MHz, CDCL) 5 167,1, 162,7, 151,9, 148,0, 138,4, 133,6, 120,2, 118,8, 111,9, 107,4, 78,6, 67,5, 65,6, 56,7, 56,3, 30,8, 29,0, 18,4, -1,25; IR (ATR, CHCL) 2958, 1690, 1646, 1605, 1517, 1456, 1428, 1360, 1327, 1207, 1136, 1096, 1060, 1022, 938, 913 cm-1; MS (ES+) m/z (intensidad relativa) 1144 ([M 28]+, 100), 1117 ([M H]+, 48), 1041 (40), 578 (8); HRMS [M H]+ teorico C43H54N4O16Si2S2F6 m /z 1117,2491, encontrado (ES+) m /z 1117,2465.
Sintesis del producto intermedio 20
Figure imgf000069_0001
(a) acido (R )-2-((R )-2-((((9H -fluoren-9-il)m etoxi)carbonil)am ino)-3-m etilbutanam ido) propanoico (20b)
HO-Ala-Val-H 20a (350 mg, 1.86 mmol) y Na2CO3 (493 mg, 4,65 mmol) se disolvieron en H2O destilada (15 ml) y la mezcla se enfrio a 0 °C antes de que se anadiera dioxano (15 ml) (se produjo precipitation parcial de la sal de aminoacido). Se anadio gota a gota una solucion de Fmoc-Cl (504 mg, 1,95 mmol) en dioxano (15 ml) con agitacion vigorosa durante 10 minutos. La mezcla resultante se agito a 0 °C durante 2 horas antes de retirar el bano de hielo y la agitacion se mantuvo durante 16 horas. El disolvente se elimino mediante evaporacion rotatoria a presion reducida y el residuo se disolvio en agua (150 ml). El pH se ajusto de 9 a 2 con HCl 1 N y la capa acuosa se extrajo posteriormente con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con MgSO4, se filtraron y los compuestos volatiles se eliminaron mediante evaporacion rotatoria a presion reducida para proporcionar HO-Ala-Val-Fmoc puro 20b (746 mg, 97 % de rendimiento). LC/MS 2,85 min (ES+) m /z (intensidad relativa) 410,60; 1H RMN (400 MHz, CDCL) 57,79 (d, J = 7,77 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 7,77 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6.30 (bs, 1H), 5,30 (bs, 1H), 4,71-7,56 (m, 1H), 4,54-4,36 (m, 2H), 4,08­ 3,91 (m, 1H), 2,21-2,07 (m, 1H), 1,50 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,06-0,90 (m, 6H).
(b) (9H -fluoren-9-il)m etil ((S)-3-m etil-1-oxo-1-(((S )-1-oxo-1-((4-(4 ,4,5,5-te tram etil-1 ,3 ,2-d ioxaboro lan-2-il)fen il)am ino)propan-2-il)am ino)butan-2-il)carbam ato (20)
Se anadio ester pinacol del acido 4-aminofenilboronico (146,9 mg, 0,67 mmol) a una solucion de HO-Ala-Val-Fmoc 20b (330 mg, 0,8 mmol), DCC (166 mg, 0,8 mmol) y DMAP (5 mg), cat.) en DCM seco (8 ml) previamente agitado durante 30 minutos a temperatura ambiente en un matraz lavado con argon. La mezcla de reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion fue seguida por LCMS y TLC. La mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2 y los extractos organicos se lavaron con H2O y salmuera antes de secarse con MgSO4, se filtraron y el disolvente se elimino por evaporacion rotatoria a presion reducida. El producto crudo se cargo en seco en una columna de cromatografla de gel de sllice (hexano/EtOAc, 6: 4) y el producto puro 20 se aislo como un solido blanco con un rendimiento del 88 % (360 mg).
Ejemplo 1
Figure imgf000070_0001
(a) (S)-7-metoxi-8-(3-(((S))-7-metoxi-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-5,11-dioxo-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5,10,11,11a-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-8-il)oxi)propoxi)-5,11-dioxo-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5,10,11,11a-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4] benzodiazepin-2-il trifluorometanosulfonato (24)
Pd(PPh3)4 (20,6 mg, 0,018 mmol) se agrego a una mezcla agitada del triflato de bis-enol 12 (500 mg, 0,44 mmol), ester boronico de N-metil piperazina (100 mg, 0,4 mmol), Na2CO3 (218 mg, 2,05 mmol), MeOH (2,5 ml), tolueno (5 ml) y agua (2,5 ml). La mezcla de reaccion se dejo agitar a 30 °C en una atmosfera de nitrogeno durante 24 horas, momento en el que todo el ester boronico se consumio. La mezcla de reaccion se evaporo hasta sequedad antes de que el residuo se recogiera en EtOAc (100 ml) y se lavara con H2O (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo a presion reducida para proporcionar el producto crudo. La purificacion por cromatografla ultrarrapida (elucion en gradiente: 80:20 v/v hexano/EtOAc a 60:40 v/v hexano/EtOAc) proporciono el producto 24 como una espuma amarillenta (122,6 mg, 25 %). LC/EM 3,15 min (ES+) m/z (intensidad relativa) 1144 ([M H]+, 20 %).
(b) (9H-fluoren-9-il)metil ((S)-1-(((S)-1-((4-((S)-7-metoxi-8-(3-(((S )-7-metoxi-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-5,11-dioxo-10-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-5,10,11,11a-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-8-il)oxi)propoxi)-5,11-dioxo-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5,10,11,1a-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-il)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato (25)
PBD-triflato 24 (359 mg, 0,314 mmol), ester de pinacol boronico 20 (250 mg, 0,408 mmol) y trietilamina (0,35 ml, 2,51 mmol) se disolvieron en una mezcla de tolueno/MeOH/H2O, 2:1:1 (3 ml). El recipiente de microondas se purgo y se lleno con argon tres veces antes de agregar tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (21,7 mg, 0,018 mmol) y la mezcla de reaccion se coloco en el microondas a 80 °C durante 10 minutos. Posteriormente, se anadio CH2Cl2 (100 ml) y los extractos organicos se lavaron con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml) antes de secarse con MgSO4, se filtraron y los compuestos volatiles se eliminaron por evaporation rotatoria a presion reducida. El producto crudo se purifico por columna de cromatografla en gel de sliice (CHCh/MeOH, 100 % a 9: 1) para proporcionar un compuesto 25 puro (200 mg, 43 % de rendimiento). LC/MS 3,27 min (ES+) m /z (intensidad relativa) 1478 ([M H]+, 100 %).
(c) (9H -fluoren-9-il)m etil((S)-1 -(((S)-1 -((4 -((S)-7 -m etoxi-8-(3-(((S)-7-m etoxi-2-(4-(4-m etilp iperazin-1-il)fen il)-5-oxo-5 ,11a-d ih idro-1H-p irro lo [2 ,1-c][1 ,4 ]benzodiazepin-8-il)oxi)propoxi)-5-oxo-5,11a-d ih idro-1H -p irro lo [2 ,1-c][1,4 ]benzodiazepin-2-il)fen il)am ino)-1-oxopropan-2-il)am ino)-3-m etil-1-oxobutan-2-il) carbam ato (26)
Se anadio gota a gota una solucion de Super-Hydride® (0,34 ml, 1 M en THF) a una solucion de SEM-dilactama 25 (200 mg, 0,135 mmol) en THF (5 ml) a -78 °C bajo una atmosfera de argon. La adicion se completo durante 5 minutos con el fin de mantener constante la temperatura interna de la mezcla de reaccion. Despues de 20 minutos, se inactivo una allcuota con agua para el analisis por LC/MS, que revelo que la reaccion se habla completado. Se anadio agua (20 ml) a la mezcla de reaccion y se retiro el bano frlo. La capa organica se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) y los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron con MgSO4, se filtraron y el disolvente se elimino por evaporacion rotatoria a presion reducida. El producto crudo se disolvio en MeOH (6 ml), CH2Cl2 (3 ml), agua (1 ml) y suficiente gel de sllice para formar una suspension por agitacion espesa. Despues de 5 dlas, la suspension se filtro a traves de un embudo sinterizado y se lavo con CH2Ch/MeOH (9:1) (100 ml) hasta que se completo la elucion del producto. La capa organica se lavo con salmuera (2 x 50 ml), se seco con MgSO4, se filtro y el disolvente se elimino mediante evaporacion rotatoria a presion reducida. La purification por cromatografla en columna de gel de sllice (100 % de CHCh a 96 % de CHCh/4 % de MeOH) proporciono el producto 26 como un solido amarillo (100 mg, 63 %). LC / MS 2,67 min (ES+) m /z (intensidad relativa) 1186 ([M H]+, 5 %).
(d) (S)-2 -am ino-N -((S)-1 -((4 -((R)-7-m etoxi-8-(3-(((R )-7-m etoxi-2-(4-(4-m etilp iperazin-1-il)fen il)-5-oxo-5,11a-d ih idro-1H -pirro lo [2 ,1-c][1 ,4 ]benzodiazepin-8-il)oxi)propoxi)-5-oxo-5,11a-d ih idro-1H-p irro lo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-il)fen il)am ino)-1-oxopropan-2-il)-3-m etilbutanam ida (27)
Se anadio exceso de piperidina (0,1 ml, 1 mmol) a una solucion de PBD 26 (36,4 mg, 0,03 mmol) en DMF (0,9 ml). La mezcla se dejo agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, momento en el que la reaccion se habla completado (segun se verifico mediante LC/MS). La mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2 (50 ml) y la fase organica se lavo con H2O (3 x 50 ml) hasta que se completo la elimination de la piperidina. La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se elimino el exceso de disolvente por evaporacion rotatoria a presion reducida para proporcionar el producto crudo 27 que se uso como tal en la siguiente etapa. LC/MS 2,20 min (ES+) m /z (intensidad relativa) 964 ([M H]+, 5 %).
(e) 6-(2 ,5-d ioxo-2,5-d ih idro-1H -p irro l-1-il)-N -((S)-1 -(((S)-1 -((4 -((S)-7-m etoxi-8-(3-(((S )-7-m etoxi-2-(4-(4-m etilp iperazin-1-il)fen il)-5-oxo-5,11a-d ih idro-1H-p irro lo [2 ,1-c][1 ,4 ]benzodiazepin-8-il)oxi)propoxi)-5-oxo-5,11a-d ih idro-1H -p irro lo [2 ,1-c][1 ,4 ]benzodiazepin-2-il)fen il)am ino)-1-oxopropan-2-il)am ino)-3-m etil-1-oxobutan-2-il)hexanam ida (28)
Se anadio clorhidrato de EDCl (4,7 mg, 0,03 mmol) a una suspension de acido 6-maleimidohexanoico (6,5 mg, 0,03 mmol) en CH2Cl2 seco (3 ml) bajo atmosfera de argon. La mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente antes de agregar PBD 27 (34 mg, crudo). La agitacion se mantuvo hasta que se completo la reaccion (6 horas). La reaccion se diluyo con CH2Ch y la fase organica se lavo con H2O y salmuera antes de secarse sobre MgSO4, se filtro y se elimino el exceso de disolvente por evaporacion rotatoria a presion reducida. El producto se purifico por cromatografla cuidadosa en gel de sllice (elucion lenta comenzando con CHCh al 100 % hasta CHCh/MeOH 9:1) seguido de cromatografla de fase inversa para eliminar el acido-maleimida-PEG8 sin reaccionar. El producto 28 se aislo en un 41 % en dos etapas (14,6 mg). LC/MS 2,40 min (ES+) m /z (intensidad relativa) 1157 ([M H]+, 5 %).
Ejemplo 2 - sintesis alternativa del compuesto 25
Figure imgf000071_0001
PBD-triflato 21 (46 mg, 0,323 mmol), ester de pinacol boronico (146,5 mg, 0,44 mmol) y Na2CO3 (157 mg, 1,48 mmol) se disolvieron en una mezcla de tolueno/MeOH/hhO, 2:1:1 (10 ml). El matraz de reaccion se purgo con argon tres veces antes de agregar tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (7,41 mg, 0,0064 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a 3 °C durante la noche. Los disolventes se eliminaron a presion reducida y el residuo se recogio en H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con MgSO4, se filtraron y los compuestos volatiles se eliminaron mediante evaporacion rotatoria a presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (CHCh al 100 % a CHCh/MeOH 95 %:5 %) para proporcionar un compuesto 25 puro con un rendimiento del 33 % (885 mg). LC/MS 3,27 min (ES+) m/z (intensidad relativa) 1478 ([M H]+, 100 %).
Ejemplo 3: Actividad de compuestos liberados
Ensayo de K562
Se mantuvieron celulas de leucemia mieloide cronica humana K562 en medio RPM1 1640 complementado con 10 % de suero bovino fetal y glutamina 2 mM a 37 °C en una atmosfera humidificada que contenla 5 % de CO2 y se incubaron con una dosis especificada de farmaco durante 1 hora o 96 horas a 37 °C en la oscuridad. La incubacion se termino por centrifugacion (5 min, 300 g) y las celulas se lavaron una vez con medio sin farmaco. Tras el tratamiento con el farmaco apropiado, las celulas se transfirieron a placas de microtitulacion de 96 pocillos (104 celulas por pocillo, 8 pocillos por muestra). A continuacion, las placas se mantuvieron en la oscuridad a 37 °C en una atmosfera humidificada que contenla 5 % de CO2. El ensayo se basa en la capacidad de las celulas viables para reducir una sal de tetrazolio soluble amarilla, bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil-2H-tetrazolio (MTT, Aldrich-Sigma), a un precipitado de formazano purpura insoluble. Tras la incubacion de las placas durante 4 dlas (para permitir que las celulas de control aumenten en numero aproximadamente 10 veces), se anadieron 20 pl de solucion de MTT (5 mg/ml en solucion salina tamponada con fosfato) a cada pocillo y las placas se incubaron adicionalmente durante 5 h. A continuacion, las placas se centrifugaron durante 5 min a 300 g y se pipeteo volumen del medio del sedimento de celulas dejando 10-20 pl por pocillo. Se anadio DMSO (200 pl) a cada pocillo y las muestras se agitaron para garantizar la mezcla completa. A continuacion, la densidad optica se leyo a una longitud de onda de 550 nm sobre un lector de placas de ELISA Titertek Multiscan, y se construyo una curva de dosisrespuesta. Para cada curva, se leyo un valor de CI50 como la dosis requerida para reducir la densidad optica final al 50 % del valor de control.
Ejemplo 4: Formacion de conjugados
Procedimiento general de conjugacion de anticuerpos
Se diluyen anticuerpos a 1-5 mg/ml en un tampon de reduccion (ejemplos: solucion salina tamponada con fosfato PBS, tampon histidina, tampon borato de sodio, tampon Tris). Se anade una solucion recientemente preparada de TCEP (clorhidrato de tris(2-carboxietil)fosfina) para reducir selectivamente los puentes de disulfuro de cistelna. La cantidad de TCEP es proporcional al nivel objetivo de reduccion, dentro de 1 a 4 equivalentes molares por anticuerpo, que generan 2 a 8 tioles reactivos. Despues de la reduccion durante varias horas a 37 °C, la mezcla se enfrla hasta temperatura ambiente y el exceso de farmaco-conector (B) se anade como una solucion de DMSO diluida (contenido de DMSO final de hasta el 10 % en volumen/volumen de mezcla de reaccion). La mezcla se agita suavemente a tanto 4 °C como a temperatura ambiente durante el tiempo apropiado, generalmente 1-3 horas. El exceso de tioles reactivos puede hacerse reaccionar con un “reactivo de encapuchado de tiol” como N-etilmaleimida (NEM) al final de la conjugacion. Los conjugados de anticuerpo-farmaco se concentran usando filtros de concentracion centrlfuga con un corte de peso molecular de 10 kDa o superior, a continuacion se purifican por filtracion de flujo tangencial (TFF) o cromatografla de llquidos rapida de protelnas (FPLC). Los conjugados de anticuerpo-farmaco correspondientes pueden determinarse por analisis de cromatografla de llquidos de alta resolution (HPLC) o cromatografla de llquidos de resolution ultra-alta (UHPLC) para evaluar la relation de farmaco por anticuerpo (DAR) usando cromatografla de fase inversa (RP) o cromatografla de interaction hidrofoba (HIC), acoplada a detection UV-visible, de fluorescencia o por espectrometro de masas; el nivel de agregados y la pureza de los monomeros puede analizarse por HPLC o UHPLC usando cromatografla de exclusion por tamano acoplada a deteccion UV-visible, de fluorescencia o por espectrometro de masas. La concentracion de conjugado final se determina por una combination de ensayo espectroscopico (absorbancia a 280, 214 y 330 nm) y bioqulmico (ensayo con acido bicinconlnico BCA; Smith, P.K. y col. (1985) Anal. Biochem. 150 (1): 76-85; usando un anticuerpo IgG de concentracion conocida como referencia). Los conjugados de anticuerpo-farmaco se esterilizan generalmente por filtracion usando filtros de 0,2 pm bajo condiciones asepticas, y se guardan a 4 °C, -20 °C o -80 °C.
Ejemplos de conjugaciones particulares se describen a continuacion.
ADC1B
Se diluye anticuerpo 1 (15 mg, 102 nanomoles) en 13,5 ml de un tampon de reduccion que contiene borato de sodio 10 mM a pH 8,4, EDTA 2,5 mM y una concentracion final de anticuerpo de 1,1 mg/ml. Se anade una solucion 10 mM de TCEP (3 equivalentes molares/anticuerpo, 300 nanomoles, 30 pl) y la mezcla de reduccion se calienta a 37 °C durante dos horas en una estufa de incubacion orbital. Despues de enfriarse hasta temperatura ambiente, se anade el compuesto B como una solucion de DMSO (7 equivalentes molares/anticuerpo, 700 nanomoles, en 1,0 ml de DMSO). La solucion se mezcla 3 horas a temperatura ambiente, a continuacion se transfiere a un filtro de centrifuga de 50 kDa de MWCO Amicon Ultracell de 15 ml, se concentra a aprox. 2,0 ml y se inyecta en una FPLC AKTA™ usando una columna XK16/70 de GE Healthcare rellena con Superdex 200 PG, eluyendo con 1,5 ml/min de solucion salina tamponada con fosfato (PBS) esterilizada por filtracion. Las fracciones correspondientes al pico de monomero de ADC1B se reunen, se analizan y se esterilizan por filtracion. El ensayo de BCA da una concentracion de ADC1B final a 1,57 mg/ml en 6,3 ml, y la masa obtenida es 9,9 mg (66 % de rendimiento). El analisis de UHPLC en un sistema Shimadzu Prominence usando una columna Agilent PLRP-S 1000 A 8 um 150 x 2,1 mm que eluye con un gradiente de agua y acetonitrilo sobre una muestra reducida de ADC1B a 280 nm y 330 nm (especifica de farmacoconector) muestra una mezcla de cadenas ligeras y pesadas unidas a varias moleculas de B, de acuerdo con una relacion de farmaco por anticuerpo (DAR) de 2,8 moleculas de B por anticuerpo. El analisis de SEC sobre una FPLC AKTA™ usando una columna XK16/70 de GE Healthcare rellena con Superdex 200 PG, eluyendo con solucion salina tamponada con fosfato (PBS) esterilizada por filtracion sobre una muestra de ADC1B a 280 nm muestra una pureza de monomeros del 96,6 % con 3,4 % de agregados.
Como se usa en el presente documento, “Anticuerpo 1” es un anticuerpo anti-Her2 que comprende un dominio VH que tiene la secuencia de acuerdo con SEQ ID NO. 1 y un dominio VL que tiene la secuencia de acuerdo con SEQ ID NO. 2.
Ejemplo 5: Estudios de eficacia de ADC in v iv o
Ratones CB.17 SCID, de edades 8-12 semanas, se inyectan subcutaneamente con fragmentos de tumor de 1 mm3 derivados de la linea celular BT-474 en el flanco. Cuando los tumores alcanzan un tamano promedio de 100 - 150 mm3, se empieza el tratamiento. Los ratones se pesan dos veces a la semana. El tamano tumoral se mide dos veces a la semana. Los animales se monitorizan individualmente. El punto final del experimento es un volumen tumoral de 1000 mm3 o 60 dias, sea cual sea el que aparezca primero. Los que responden pueden ser seguidos mas tiempo.
Grupos de 10 ratones xenoinjertados se inyectan i.v. con 0,2 ml de conjugado de anticuerpo-farmaco (ADC), o anticuerpo desnudo, en solucion salina tamponada con fosfato (vehiculo) o con 0,2 ml de vehiculo solo. La concentracion de ADC se ajusta para dar, por ejemplo, 0,3 o 1,0 mg de ADC/kg de peso corporal en una dosis unica. Pueden administrarse tres dosis identicas a cada raton a intervalos de, por ejemplo, 1 semana.
La Figura 1 muestra el efecto sobre el volumen tumoral medio en grupos de 10 ratones dosificados con ADC1B a 0,3 (gris) o 1,0 mg/kg (morado) en comparacion con controles de vehiculo (negro) o Ig desnuda (azul).
Abreviaturas
Ac acetilo
Acm acetamidometilo
Alloc aliloxicarbonilo
Boc dicarbonato de di-ferc-butilo
t-Bu terc-butilo
Bzl bencilo, en el que Bzl-OMe es metoxibencilo y Bzl-Me es metilbenceno
Cbz o Z benciloxi-carbonilo, en el que Z-Cl y Z-Br son cloro- y bromobenciloxicarbonilo, respectivamente DMF N,N-dimetilformamida
Dnp dinitrofenilo
DTT ditiotreitol
Fmoc 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilo
imp grupo protector de imina N-10: 3-(2-metoxietoxi)propanoato-Val-Ala-PAB
MC-OSu maleimidocaproil-O-N-succinimida
Moc metoxicarbonilo
MP maleimidopropanamida
Mtr 4-metoxi-2,3,6-trimetilbencenosulfonilo
PAB para-aminobenciloxicarbonilo
PEG etilenoxi
PNZ carbamato de p-nitrobencilo
Psec 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo
TBDMS terc-butildimetilsililo
TBDPS terc-butildifenilsililo
Teoc 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo
Tos tosilo
Troc cloruro de 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo
Trt tritilo
Xan xantilo
SECUENCIAS
SEQ ID NO. 1 (VH de Her):
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRY
ADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVS
S SEQ ID NO. 2 (VL de Her):
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLUYSASFLYSGVPSR FSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIK SEQ ID NO. 3 (VH de Simulect):
QLQQSGTVLARPGASVKMSCKASGYSFTRYWMHWIKQRPGQGLEWIGAIYPGNSDTSYN QKFEGKAKLTAVTSASTAYMELSSLTHEDSAVYYCSRDYGYYFDFWGQGTTLTVS SEQ ID NO.4 (VL de Simulect):
QIVSTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSRSYMQWYQQKPGTSPKRWIYDTSKLASGVPAR FSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCHQRSSYTFGGGTKLEIK

Claims (89)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que es B:
Figure imgf000075_0002
y sales y solvatos del mismo.
2. Un conjugado de formula ConjB:
Figure imgf000075_0001
en el que CBA representa un agente de union a celula.
3. El conjugado de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que el agente de union a celula es un anticuerpo o un fragmento activo del mismo.
4. El conjugado de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que el anticuerpo o el fragmento de anticuerpo son un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo para un antlgeno asociado a tumor.
5. El conjugado de la reivindicacion 3, en el que el anticuerpo, o el fragmento de anticuerpo, es un anticuerpo que se une a uno o mas antlgenos asociados a tumor o receptores de la superficie celular seleccionados de (1)-(88):
(1) BMPR1B;
(2) E16;
(3) STEAP1;
(4) 0772P;
(5) MPF;
(6) Napi3b;
(7) Sema 5b;
(8) PSCA hlg;
(9) ETBR;
(10) MSG783;
(11) STEAP2;
(12) TrpM4;
(13) CRIPTO;
(14) CD21;
(15) CD79b;
(16) FcRH2;
(17) HER2;
(18) NCA;
(19) MDP;
(20) IL20R-alfa;
(21) Brevicano;
(22) EphB2R;
(23) ASLG659;
(24) PSCA;
(25) GEDA;
(26) BAFF-R;
(27) CD22;
(28) CD79a;
(29) CXCR5;
(30) HLA-DOB;
(31) P2X5;
(32) CD72;
(33) LY64;
(34) FcRHI;
(35) IRTA2;
(36) TENB2;
(37) PSMA - FOLH1;
(38) SST;
(38.1) SSTR2;
(38.2) SSTR5;
(38.3) SSTR1;
(38.4) SSTR3;
(38.5) SSTR4;
(39) ITGAV;
(40) ITGB6;
(41) CEACAM5;
(42) MET;
(43) MUC1;
(44) CA9;
(45) EGFRvIII;
(46) CD33;
(47) CD 19;
(48) IL2RA;
(49) AXL;
(50) CD30 - TNFRSF8;
(51) BCMA - TNFRSF17;
(52) Ag de CT - CTA;
(53) CD174 (Lewis Y) - FUT3;
(54) CLEC14A;
(55) GRP78 - HSPA5;
(56) CD70;
(57) Antlgenos especlficos de celulas madre;
(58) ASG-5;
(59) ENPP3;
(60) PRR4;
(61) GCC - GUCY2C;
(62) Liv-1 - SLC39A6;
(63) 5T4;
(64) CD56 - NCMA1;
(65) CanAg;
(66) FOLR1;
(67) GPNMB;
(68) TIM-1 - HAVCR1;
(69) RG-1/Mindina diana de tumor de la prostata - Mindina/RG-1;
(70) B7-H4 - VTCN1;
(71) PTK7;
(72) CD37;
(73) CD138 - SDC1;
(74) CD74;
(75) Claudinas - CL;
(76) EGFR;
(77) Her3;
(78) RON - MST1 R;
(79) EPHA2;
(80) CD20 - MS4A1;
(81) Tenascina C - TNC;
(82) FAP;
(83) DKK-1;
(84) CD52;
(85) CS1 - SLAMF7;
(86) Endoglina- ENG;
(87) Anexina A1 - ANXA1;
(88) V-CAM (CD106) - VCAM1.
6. El conjugado de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el que el anticuerpo, o el fragmento de anticuerpo, es un anticuerpo modificado con cisteina.
7. El conjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en el que la carga de farmaco (p) de farmacos (D) con respecto a anticuerpo (Ab) es un numero entero de 1 a 8.
8. El conjugado de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que p es 1, 2, 3 o 4.
9. Una composicion que comprende una mezcla de compuestos de conjugados de farmaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en la que la carga de farmaco promedio por anticuerpo en la mezcla de compuestos de conjugados de anticuerpo-farmaco es de aproximadamente 1 a aproximadamente 8.
10. El conjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8 o la composicion de acuerdo con la reivindicacion 9, para su uso en terapia.
11. El conjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8 o la composicion de acuerdo con la reivindicacion 9, para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa en un sujeto.
12. El conjugado o la composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en donde la enfermedad es cancer.
13. Una composicion farmaceutica que comprende el conjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8 o la composicion de acuerdo con la reivindicacion 9 y un diluyente, un vehiculo o un excipiente farmaceuticamente aceptables.
14. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 13 que comprende ademas una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente quimioterapeutico.
15. Un procedimiento de preparacion de un conjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, comprendiendo el procedimiento la etapa de hacer reaccionar un agente de union a celula con el compuesto B como se define en la reivindicacion 1.
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