ES2714094T3 - Derivados de triazolo[4,5-d]pirimidina como antagonistas del receptor cb2 - Google Patents

Derivados de triazolo[4,5-d]pirimidina como antagonistas del receptor cb2 Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** en la que R1 es haloalquilo, halofenilo, alcoxifenilo, alquil-1,2,5-oxadiazolilo, haloalquilfenilo, alquilsulfonilfenilo, halopiridinilo o alquiltetrazolilo; R2 es alquilamino, cicloalquilamino, alquiloxetanilamino, (cicloalquil)(alquil)amino, haloalquiloxi, alcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquiloxi, oxetaniloxi, alquiloxetanilalquiloxi, alquiniloxi, alcoxialcoxi, hidroxialquiloxi, alquilsulfanilo, haloalquilsulfanilo, alquilsulfonilo, hidroxialquilsulfanilo, hidroxialquilsulfonilo o alcoxialquilsulfonilo; R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilcarbonilamino y alquilo, siempre que tanto R3 como R4 no sean hidrógeno al mismo tiempo; y n es 1 o 2; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; siempre que se excluya (S)-1-[3-(4-metoxi-bencil)-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol.

Description

DESCRIPCION
Derivados de triazolo[4,5-d]pirimidina como antagonistas del receptor cb2
La presente invencion se refiere a compuestos organicos utiles para el tratamiento y/o profilaxis en un mamifero, y en particular, a compuestos que son agonistas preferentes del receptor cannabinoide 2.
La invencion se refiere, en particular, a un compuesto de formula (I)
Figure imgf000002_0001
en la que
R1 es haloalquilo, halofenilo, alcoxifenilo, alquil-1,2,5-oxadiazolilo, haloalquilfenilo, alquilsulfonilfenilo, halopiridinilo o alquiltetrazolilo;
R2 es alquilamino, cicloalquilamino, alquiloxetanilamino, (cicloalquil)(alquil)amino, haloalquiloxi, alcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquiloxi, oxetaniloxi, alquiloxetanilalquiloxi, alquiniloxi, alcoxialcoxi, hidroxialquiloxi, alquilsulfanilo, haloalquilsulfanilo, alquilsulfonilo, hidroxialquilsulfanilo, hidroxialquilsulfonilo o alcoxialquilsulfonilo; R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno, hidroxilo, alquilcarbonilamino y alquilo, siempre que tanto R3 como R4 no sean hidrogeno al mismo tiempo; y
n es 1 o 2;
o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo;
siempre que se excluya (S)-1-[3-(4-metoxi-bencil)-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol.
El compuesto de formula (I) es util, en particular, en el tratamiento o profilaxis, por ejemplo, de dolor, ateroesclerosis, degeneracion macular senil, retinopatfa diabetica, glaucoma, diabetes mellitus, inflamacion, enfermedad inflamatoria intestinal, lesion por isquemia-reperfusion, insuficiencia hepatica aguda, fibrosis hepatica, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistemica, rechazo agudo del aloinjerto, nefropatfa cronica del aloinjerto, nefropatfa diabetica, glomerulonefropatfa, miocardiopatfa, insuficiencia cardfaca, isquemia miocardica, infarto de miocardio, esclerodermia, lesion termica, escozor, cicatrices hipertroficas, queloides, gingivitis, fiebre, cirrosis hepatica o tumores, regulacion de la masa osea, neurodegeneracion, apoplejfa, accidente isquemico transitorio o uveitis.
Los receptores cannabinoides son una clase de receptores de membrana celular que pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a protefnas G. Actualmente existen dos subtipos conocidos, denominados receptor cannabinoide 1 (CB1) y receptor cannabinoide 2 (CB2). El receptor CB1 se expresa principalmente en el sistema nervioso central (es decir, complejo amigdalino, cerebelo, hipocampo) y en menor cantidad en la periferia. CB2, que se codifica por el gen CNR2, se expresa mayoritariamente de manera periferica, en celulas del sistema inmunitario, tales como macrofagos y linfocitos T (Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42), y en el aparato digestivo (Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70). El receptor CB2 tambien se distribuye ampliamente en el cerebro, donde se encuentra principalmente en la microglia y no en las neuronas (Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51).
El interes por los agonistas del receptor CB2 ha aumentado constantemente durante la ultima decada (actualmente 30-40 solicitudes de patente/ano) debido al hecho de que varios de los primeros compuestos han demostrado que tienen efectos beneficiosos en modelos preclfnicos para una serie de enfermedades humanas, incluyendo dolor cronico (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25), ateroesclerosis (Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), regulacion de la masa osea (Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8), neuroinflamacion (Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7), lesion por isquemia/reperfusion (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62), fibrosis sistemica (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), fibrosis hepatica (Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83).
La lesion por isquemia/reperfusion (I/R) es la principal causa de dano tisular que se produce en afecciones tales como apoplejfa, infarto de miocardio, circulacion extracorporea y otras intervenciones quirurgicas vasculares, y trasplante de organos, asf como un importante mecanismo de dano organico especffico que complica la evolucion del choque circulatorio de diversas etiologfas. Todas estas afecciones se caracterizan por una alteracion del riego sangufneo normal, lo que da como resultado una oxigenacion tisular insuficiente. La reoxigenacion, por ejemplo, la reperfusion, es el tratamiento definitivo para restablecer la oxigenacion tisular normal. Sin embargo, la ausencia de oxfgeno y nutrientes de la sangre crea una afeccion en la que el restablecimiento de la circulacion da como resultado un dano tisular adicional. El dano de la lesion por reperfusion se debe, en parte, a la respuesta inflamatoria de los tejidos danados. Los leucocitos, transportados al area por la sangre que regresa recientemente, liberan una serie de factores inflamatorios, tales como interleucinas, asf como radicales libres, en respuesta al dano tisular. El torrente sangufneo restablecido reintroduce oxfgeno en las celulas, que dana las protefnas celulares, el ADN y la membrana plasmatica.
El preacondicionamiento isquemico remoto (RIPC) representa una estrategia para aprovechar las capacidades protectoras endogenas del cuerpo frente a la lesion provocada por isquemia y reperfusion. Describe el intrigante fenomeno en el que la isquemia transitoria no mortal y reperfusion de un organo o tejido confiere resistencia a un episodio posterior de lesion por isquemia “mortal’Vreperfusion en un organo o tejido remoto. El mecanismo real a traves del que la isquemia transitoria y reperfusion de un organo o tejido confiere proteccion se desconoce actualmente, aunque se han propuesto varias hipotesis.
La hipotesis humoral propone que la sustancia endogena (tal como adenosina, bradicinina, opioides, CGRP, endocannabinoides, angiotensina I o algun otro factor humoral aun no identificado) generada en el organo o tejido remoto se introduce en el torrente circulatorio y activa su receptor respectivo en el tejido objetivo y, de este modo, incluye las diversas rutas intracelulares de cardioproteccion implicadas en el preacondicionamiento isquemico.
Los datos recientes indican que los endocannabinoides y sus receptores, en particular CB2, podrfan estar implicados en el preacondicionamiento y contribuyen a prevenir la lesion por reperfusion mediante la regulacion por disminucion de la respuesta inflamatoria (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62). Especfficamente, los estudios recientes que usan agonistas como herramienta para CB2 han demostrado la eficacia de este concepto para reducir la lesion por I/R en el corazon (Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30), el cerebro (Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96), el hfgado (Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800) y el rinon (Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10).
Ademas, durante los ultimos anos, un conjunto cada vez mas grande de literatura indica que CB2 tambien puede ser de interes en un contexto subcronico y cronico. La regulacion por incremento especffica de CB1 y CB2 ha demostrado que esta asociada en modelos animales de enfermedades cronicas asociadas con fibrosis (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85) con una expresion pertinente de CB2 en los miofibroblastos, las celulas responsables de la progresion de la fibrosis.
De hecho, la activacion del receptor CB2 por el agonista del CB2 selectivo ha demostrado que ejerce un efecto antifibrotico en la esclerodermia difusa (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6) y se ha descubierto el receptor CB2 como un objetivo crftico en la fibrosis dermica experimental (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36) y en la fisiopatologfa hepatica, incluyendo fibrogenesis asociada con hepatopatfas cronicas (Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9).
Se puede encontrar informacion de referencia adicional en los documentos WO 2013/076182 y WO 2013/068306.
Los compuestos de la invencion se unen a y modulan el receptor CB2 y tienen actividad de receptor CB1 mas baja.
En la presente descripcion, el termino “alquilo”, solo o en combinacion, significa un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con de 1 a 8 atomos de carbono, en particular, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con de 1 a 6 atomos de carbono y, mas en particular, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con de 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo C1-C8 de cadena lineal y de cadena ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, los pentilos isomeros, los hexilos isomeros, los heptilos isomeros y los octilos isomeros. Los ejemplos particulares de alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tercbutilo y neopentilo.
El termino “cicloalquilo”, solo o en combinacion, significa un anillo cicloalquilo con de 3 a 8 atomos de carbono y, en particular, un anillo cicloalquilo con de 3 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los ejemplos particulares de “cicloalquilo” son ciclopropilo y ciclobutilo.
El termino “alquenilo”, solo o en combinacion, significa un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificado que comprende un enlace oleffnico y hasta 8, preferentemente hasta 6, en particular, preferentemente hasta 4 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo son etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo e isobutenilo. Un ejemplo preferente es 2-propenilo.
El termino “alquinilo”, solo o en combinacion, significa un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificado que comprende un triple enlace y hasta 8, preferentemente hasta 6, en particular, preferentemente hasta 4 atomos de carbono. Un ejemplo particular de grupo alquinilo es propinilo.
El termino “alcoxi”, solo o en combinacion, significa un grupo de formula alquil-O-, en la que el termino “alquil” tiene el significado dado previamente, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Los “alcoxi” particulares son metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi, isobutiloxi, terc-butiloxi y neopentiloxi. Los terminos “halogeno” o “halo”, solos o en combinacion, significan fluor, cloro, bromo o yodo y, en particular, fluor, cloro o bromo, mas en particular, fluor y cloro. El termino “halo”, en combinacion con otro grupo, indica la sustitucion de dicho grupo con al menos un halogeno, en particular, sustituido con de uno a cinco halogenos, en particular, de uno a cuatro halogenos, es decir, uno, dos, tres o cuatro halogenos. Los “halogenos” particulares son fluor, cloro y bromo.
El termino “haloalquilo”, solo o en combinacion, indica un grupo alquilo sustituido con al menos un halogeno, en particular, sustituido con de uno a cinco halogenos, en particular, de uno a tres halogenos. Los “haloalquilos” particulares son trifluorometilo, trifluoroetilo y trifluoropropilo.
El termino “haloalquiloxi” o “haloalcoxi”, solo o en combinacion, indica un grupo alquiloxi sustitui do con al menos un halogeno, en particular, sustituido con de uno a cinco halogenos, en particular, de uno a tres halogenos. Los “haloalquiloxi” particulares son trifluoroetiloxi, trifluoropropiloxi, fluoroetiloxi, difluoroetiloxi y difluoropropiloxi.
Los terminos “hidroxilo” e “hidroxi”, solos o en combinacion, significan el grupo -OH.
El termino “oxi”, solo o en combinacion, significa el grupo -O -.
El termino “amino”, solo o en combinacion, significa el grupo amino primario (-NH2), el grupo amino secundario (-NH-) o el grupo amino terciario (-N-). Un amino particular es -NH-.
El termino “sulfonilo”, solo o en combinacion, significa el grupo -S(O)2-.
El termino “sulfanilo”, solo o en combinacion, significa el grupo -S -.
El termino “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a las sales que conservan la eficacia biologica y propiedades de las bases libres o acidos libres, que no sean indeseables biologicamente o de otro modo. Las sales se forman con acidos inorganicos, tales como acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido nftrico, acido fosforico, en particular, acido clorhfdrico, y acidos organicos, tales como acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido piruvico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido succfnico, acido fumarico, acido tartarico, acido cftrico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido salicflico, N-acetilcistefna. Ademas, estas sales se pueden preparar a partir de la adicion de una base inorganica o de una base organica al acido libre. Las sales derivadas de una base inorganica incluyen, pero no se limitan a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio. Las sales derivadas de bases organicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cfclicas y resinas basicas de intercambio ionico, tales como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, poliamina. El compuesto de formula (I) tambien puede estar presente en forma de iones dipolares. Las sales farmaceuticamente aceptables, en particular preferentes de los compuestos de formula (I) son las sales de acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido fosforico y acido metanosulfonico. “Esteres farmaceuticamente aceptables” quiere decir que el compuesto de formula general (I) se puede derivatizar en grupos funcionales para proporcionar derivados que se puedan convertir de nuevo en los compuestos originales in vivo. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen derivados de esteres fisiologicamente aceptables y metabolicamente labiles, tales como esteres metoximetflicos, esteres metiltiometflicos y esteres pivaloiloximetflicos. Si uno de los materiales de partida o compuestos de formula (I) contiene uno o mas grupos funcionales que no sean estables o sean reactivos en las condiciones de reaccion de una o mas etapas de reaccion, se pueden introducir grupos protectores apropiados (como se describe, por ejemplo, en “Protective Groups in Organic Chemistry” de T.
W. Greene y P. G. M. Wuts, 3.a ed., 1999, Wiley, Nueva York) antes de la etapa crftica aplicando procedimientos bien conocidos en la tecnica. Dichos grupos protectores se pueden retirar en una fase posterior de la sfntesis usando procedimientos estandar descritos en la literatura. Los ejemplos de grupos protectores son terc-butoxicarbonilo (Boc), carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbobenciloxi (Cbz) y p-metoxibenciloxicarbonilo (Moz).
El compuesto de formula (I) puede contener varios centros asimetricos y puede estar presente en forma de enantiomeros opticamente puros, mezclas de enantiomeros, tales como, por ejemplo, racematos, mezclas de diastereoisomeros, racematos diastereoisomeros o mezclas de racematos diastereoisomeros.
El termino “atomo de carbono asimetrico” quiere decir un atomo de carbono con cuatro sustituyentes diferentes. De acuerdo con el convenio de Cahn-Ingold-Prelog, un atomo de carbono asimetrico puede tener la configuracion “R” o “S”.
La invencion se refiere, en particular, a:
un compuesto de formula (I), en la que R1 es halofenilo, alcoxifenilo, alquil-1,2,5-oxadiazolilo, haloalquilfenilo, alquilsulfonilfenilo, halopiridinilo o alquiltetrazolilo;
un compuesto de formula (I), en la que R1 es halofenilo, haloalquilfenilo o alquilsulfonilfenilo;
un compuesto de formula (I), en la que R1 es clorofenilo, trifluorometilfenilo o metilsulfonilfenilo;
un compuesto de formula (I), en la que R2 es alquilamino, alcoxi, haloalquiloxi o alquilsulfanilo;
un compuesto de formula (I), en la que R2 es terc-butilamino, pentiloxi, isopropiloxi, trifluoroetiloxi, trifluoropropiloxi, etilsulfanilo o terc-butilsulfanilo;
un compuesto de formula (I), en la que R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno e hidroxilo;
un compuesto de formula (I), en la que uno de R3 y R4 es hidrogeno y el otro es hidroxilo, o en la que tanto R3 como R4 son halogeno al mismo tiempo; y
un compuesto de formula (I), en la que uno de R3 y R4 es hidrogeno y el otro es hidroxilo, o en la que tanto R3 como R4 son fluor al mismo tiempo.
La invencion se refiere ademas, en particular, a un compuesto de formula (I) seleccionado de:
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina;
3-[(2-clorofenil)metil]-N-ciclobutil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina;
N-terc-butil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-(3-metiloxetan-3-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina;
N-terc-butil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-metiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-(2,2-dimetilpropil)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-(oxetan-3-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina;
3-[(2-clorofenil)metil]-N-ciclobutil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-metiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina;
(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol;
N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina;
N-[(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida;
N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina;
N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina;
N-terc-butil-3-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina; N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina;
N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina; N-[(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(3-doropiridin-2-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida; (3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3-[(2-clorofenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpirrolidin-3-ol;
(3R)-1-[5-(ferc-butilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpirrolidin-3-ol;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-(1,1,1 -trifluoropropan-2-iloxi)triazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-5-(2,2-difluoroetoxi)-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etoxitriazolo[4,5-d]pirimidina;
5-butoxi-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2-fluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-5-(ciclopropilmetoxi)-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-5-ciclobutiloxi-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(oxetan-3-iloxi)triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]triazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-5-(2,2-difluoropropoxi)-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2-metilpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-propan-2-iloxitriazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-prop-2-inoxitriazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(1-metoxipropan-2-iloxi)triazolo[4,5-d]pirimidina;
1-[3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]oxi-2-metilpropan-2-ol;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-propoxitriazolo[4,5-d]pirimidina;
(3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-propan-2-iloxitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1-[3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]-5-propan-2-iloxitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1-[3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]-5-propan-2-iloxitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol;
7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)-3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina; 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)-3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[[7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol;
7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina; 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina; 2- [[7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]metil]-5-metil-1,3,4-oxadiazol;
5-[[7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-[(2S)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]metil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol;
7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]-5-[(2S)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina; 3- [[7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-[(2S)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol;
7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il]oxi-3-(3,3,3-trifluoropropil)triazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(1-ciclopropiltetrazol-5-il)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina;
N-[(3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-(2,2-dimetilpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida;
N-[(3S)-1-[3-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-5-(2,2-dimetilpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida;
N-[(3S)-1-[5-(2,2-dimetilpropoxi)-3-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida;
N-[(3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida;
N-[(3S)-1-[3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetilsulfanil)triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-propan-2-ilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina;
5-ferc-butilsulfanil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidina;
5-bencilsulfonil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-propan-2-ilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidina;
2- [3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]sulfaniletanol;
1-[3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]sulfanilpropan-2-ol;
5-butilsulfanil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina;
3- [(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2-metilpropilsulfonil)triazolo[4,5-d]pirimidina;
5-butilsulfanil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2-metilpropilsulfonil)triazolo[4,5-d]pirimidina; 1-[3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]sulfonilpropan-2-ol;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2-metoxietilsulfonil)triazolo[4,5-d]pirimidina; y
N-[(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(2-clorofenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida.
La invencion se refiere ademas, en particular, a un compuesto de formula (I) seleccionado de:
N-terc-butil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina;
N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2-metilpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina;
(3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol;
7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina; y
5-terc-butilsulfanil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina.
En la definicion de R2, haloalquiloxi es, en particular, trifluoroetiloxi, trifluoropropiloxi, difluoroetiloxi, fluoroetiloxi o difluoropropiloxi, y, en particular, trifluoropropiloxi, difluoroetiloxi, fluoroetiloxi o difluoropropiloxi.
Abreviaturas:
En la presente descripcion, se usan las siguientes abreviaturas:
EM = espectrometrfa de masas; IE = ionizacion electronica; ESI = electropulverizacion; RMN = resonancia magnetica nuclear; DBU = 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DCM = diclorometano; DEAD = azodicarboxilato de dietilo; DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo; DIPEA = diisopropiletilamina; DMA = dimetilacetamida; DMF = dimetilformamida; DMSO = dimetilsulfoxido; dppf = 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; HATU = hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1, 1,3,3-tetrametilisouronio (V); HBTU = hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N-tetrametiluronio; HPLC = CL = cromatograffa de lfquidos de alto rendimiento; m-CPBA = acido metacloroperoxibenzoico; NMP = N-metilpirrolidina; PMB = para-metoxibencilo; TBTU = tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N-tetrametiluronio; TBME = eter metil terc-butflico, TFA = acido trifluroacetico; THF = tetrahidrofurano; tlc = cromatograffa en capa fina; CAN = numero de registro CAS.
La preparacion de los compuestos de formula (I) de la presente invencion se puede llevar a cabo en vfas de sfntesis secuenciales o convergentes. Las sfntesis de los compuestos de la invencion se muestran en los siguientes esquemas. Las habilidades requeridas para llevar a cabo las reacciones y purificaciones de los productos resultantes se conocen por los expertos en la tecnica. Los sustituyentes e indices usados en la siguiente descripcion de los procedimientos tienen el significado dado anteriormente en el presente documento a menos que se indique lo contrario. Con mas detalle, se pueden fabricar los compuestos de formula (I) mediante los procedimientos dados a continuacion, mediante los procedimientos dados en los ejemplos o mediante procedimientos analogos. Las condiciones de reaccion apropiadas para las etapas de reaccion individuales se conocen por un experto en la tecnica. Ademas, para las condiciones de reaccion descritas en la literatura que afectan a las reacciones descritas, vease, por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2.a edicion, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, Nueva York, NY. 1999). Se considera conveniente llevar a cabo las reacciones en presencia o ausencia de un disolvente. No existe ninguna restriccion particular sobre la naturaleza del disolvente que se vaya a emplear, siempre que no tenga ningun efecto adverso sobre la reaccion o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Las reacciones descritas pueden tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reaccion precisa no es crftica para la invencion. Es conveniente llevar a cabo las reacciones descritas en un intervalo de temperaturas entre -78 °C a reflujo. El tiempo requerido para la reaccion tambien puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, eminentemente la temperatura de reaccion y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un periodo de desde 0,5 h a varios dfas normalmente bastara para proporcionar los intermedios y compuestos descritos. La secuencia de reaccion no se limita a la que se presenta en los esquemas, sin embargo, dependiendo de los materiales de partida y de su reactividad respectiva, se puede alterar libremente la secuencia de etapas de reaccion. Los materiales de partida estan disponibles comercialmente o bien se pueden preparar mediante procedimientos analogos a los procedimientos dados a continuacion, mediante procedimientos descritos en las referencias citadas en la descripcion o en los ejemplos, o mediante procedimientos conocidos en la tecnica.
A menos que se indique de otro modo, de R1 a R4 y n tienen, en los siguientes esquemas, el mismo significado como se describe anteriormente.
Esquema 1
R2 = cicloalquilo, isopropilo o alquenilo; A = CH2.
Figure imgf000009_0001
a) Los haluros II estan disponibles comercialmente o bien se pueden sintetizar de acuerdo con procedimientos conocidos en la tecnica. Estos haluros II se hacen reaccionar convenientemente con acida de sodio en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, etanol o DMF para dar los derivados de acida III. Las condiciones preferentes alternativas implican el uso de disolventes como DMA, NMP o DMSO, incluso mas preferentes son NMP y DMSO. En disolventes aproticos polares como NMP y DMSO, las alquilaciones se pueden llevar a cabo normalmente a una temperatura mas baja que, por ejemplo, en acetonitrilo, a menudo a temperatura ambiente hasta 40 °C (este es el caso, por ejemplo, para BnCl, 1-cloro-2-(clorometil)benceno o PMB-Cl; por supuesto, esto depende de la reactividad de los haluros II) y, de ahf que proporcionen un mejor margen de seguridad del procedimiento (adoptense precauciones: por supuesto, se sabe que las acidas organicas son potencialmente peligrosas y siempre se ha de evaluar cuidadosamente la seguridad del procedimiento). La adicion de agua puede ser beneficiosa, ya que incrementa la solubilidad de la acida de sodio y proporciona perfiles cineticos mas solidos, ya que ayuda a disolver los agregados compactos de NaN3. Tambien puede dar lugar a una mejor filtrabilidad de la mezcla de reaccion de acida final. Se puede requerir la filtracion de la mezcla de reaccion, por ejemplo, cuando se realiza la siguiente cicloadicion en un modo continuo en reactores con pequenos canales. La acida no se afsla y es conveniente introducir su solucion en la siguiente etapa. Esto tambien evita su aislamiento, lo que tambien puede dar lugar a problemas de seguridad.
b) Los derivados de triazol IV se pueden preparar mediante una cicloadicion [3+2] de los derivados de acida III con 2-cianoacetamida en presencia de una base apropiada, tal como metoxido de sodio o etoxido de sodio en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol o DMF. Las condiciones preferentes alternativas implican hacer reaccionar la acida con 2-cianoacetamida en disolventes como NMP o DMSO, en presencia de hidroxido de sodio. El procedimiento por lotes se realiza normalmente a temperatura ambiente hasta 50 °C, preferentemente entre temperatura ambiente y 40 °C (adoptense precauciones: siempre se ha de evaluar cuidadosamente la seguridad del procedimiento). Tambien se puede modificar el procedimiento de cicloadicion a un modo continuo (para obtener un ejemplo en la literatura pertinente, vease Org. Process Res. Dev., 2009, 13 (6), pp. 1401-1406) y, en este caso, se puede incrementar la temperatura de reaccion por encima de 50 °C, por ejemplo, (pero sin limitarse a) entre 50 °C y 90 °C, preferentemente entre 60 °C y 70 °C.
c) El triazol IV se puede hacer reaccionar convenientemente con un cloruro de acido apropiado (disponible comercialmente o conocido en la tecnica) en presencia de una base (piridina, DIPEA, NEt3 y similares) en presencia o ausencia de un disolvente (DCM, DMF y similares) para acceder a los derivados de triazol V.
d) La ciclacion del triazol V se puede hacer convenientemente en condiciones basicas. Se ha demostrado que es ventajoso realizar esta reaccion en condiciones acuosas en presencia de una base. Las bases adecuadas son NaHCO3 o KHCO3 y similares. Esto dio acceso a los derivados de triazolopirimidina VI.
e) Los cloruros VII se pueden obtener mediante reaccion de VI con un reactivo de cloracion, tal como POCh , SOCl2 o (COCl)2 , en presencia de una base apropiada, tal como N,N-dietilanilina, lutidina o piridina. Las condiciones preferentes alternativas implican el uso del reactivo de Vislmeier como agente de cloracion. Tambien se puede generar in situ haciendo reaccionar cloruro de oxalilo con DMF. La cloracion se puede realizar, por ejemplo, en acetonitrilo, DCM o AcOEt, preferentemente en DCM. Estas condiciones permiten una temperatura de reaccion moderada y, por ejemplo, evitan la desactivacion del POCl3 en exceso tras el tratamiento. El producto en bruto se puede introducir en la siguiente etapa.
f) VII se hacen reaccionar convenientemente con diversos nucleofilos, en particular, aminas en presencia de una base apropiada, tal como trietilamina, DIPEA o DBU en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, metanol, tolueno o DMF para proporcionar los derivados de triazolopirimidina I.
Estos derivados pueden ser los compuestos finales, sin embargo, preferentemente cuando R1-A sea un grupo bencilo sustituido, tal como p-metoxibencilo, estos grupos se pueden escindir con TFA, CAN, hidrogenacion y similares para acceder a los derivados en los que R1-A se reemplace por H. El grupo bencilo tambien se puede escindir en condiciones de hidrogenolisis estandar, por ejemplo, en presencia de acidos.
Los derivados de triazol en los que R1-A se haya reemplazado por H se hacen reaccionar convenientemente con un haluro (o sulfonato) en presencia de una base adecuada, tal como DIPEA, DBU, K2CO3 o Cs2CO3 en un disolvente, tal como DMF, dioxano o tolueno, o bien, de forma alternativa, con un alcohol en condiciones de reaccion de Mitsunobu usando un diazodicarboxilato (DEAD, DIAD y similares) adecuado y fosfina, tal como PBu3 o PPh3, en un disolvente apropiado, tal como THF, DCM, tolueno para dar los derivados de triazolopirimidina I finales.
Esquema 2
R2 es como se define anteriormente, pero no cicloalquilo, ni isopropilo, ni alquenilo; A = CH2.
Figure imgf000010_0001
a) El triazol IV se puede hacer reaccionar convenientemente con carbonato de dietilo (o cualquier otro fragmento C1 adecuado, disponible comercialmente o conocido en la tecnica) en presencia de una base (NaOEt y similares) en presencia o ausencia de un disolvente (etanol, dioxano y similares) para acceder al derivado de triazolopirimidina VIII.
b) Los cloruros IX se pueden obtener mediante reaccion de VIII con un reactivo de cloracion, tal como POCl3, SOCh o (COCl)2 , en presencia de una base apropiada, tal como N,N-dietilanilina, lutidina o piridina. Las condiciones preferentes alternativas implican el uso del reactivo de Vislmeier como agente de cloracion. Tambien se puede generar in situ haciendo reaccionar cloruro de oxalilo con DMF. La cloracion se puede realizar, por ejemplo, en acetonitrilo, DCM o AcOEt, preferentemente en DCM. El producto en bruto se puede introducir en la siguiente etapa.
c) La sustitucion nucleofila del cloruro IX con una amina apropiada se puede realizar presencia o ausencia de una base (DIPEA, NEt3 y similares) y un disolvente (DCM, dioxano, DMF y similares) para acceder a la triazolopirimidina X.
d) La sustitucion nucleofila de la triazolopirimidina X con una amina apropiada, sulfuro o alcohol se puede realizar en presencia o ausencia de una base (DBU, DIPEA, NaH, Cs2CO3 y similares) y un disolvente (DCM, THF, dioxano, DMF y similares) para acceder a la triazolopirimidina I.
Estos derivados pueden ser los compuestos finales, sin embargo, preferentemente cuando R1-A sea un grupo bencilo sustituido, tal como p-metoxibencilo, estos grupos se pueden escindir con TFA, CAN, hidrogenacion y similares para acceder a los derivados en los que R-A se haya reemplazado por H. El grupo bencilo tambien se puede escindir en condiciones de hidrogenolisis estandar, por ejemplo, en presencia de acidos.
Los derivados de triazol en los que R1-A se haya reemplazado por H se hacen reaccionar convenientemente con un haluro (o sulfonato) en presencia de una base adecuada, tal como DIPEA, DBU, K 2 CO 3 o Cs 2 CO 3 en un disolvente, tal como DMF, dioxano o tolueno, o bien, de forma alternativa, con un alcohol en condiciones de reaccion de Mitsunobu usando un diazodicarboxilato (DEAD, DIAD y similares) adecuado y fosfina, tal como PBu 3 o PPh 3 , en un disolvente apropiado, tal como THF, DCM, tolueno para dar los derivados de triazolopirimidina I finales.
Los compuestos de formula I, en la que R 2 es un grupo que contiene azufre como se define anteriormente (por ejemplo, un sulfanilo) se pueden oxidar convenientemente con m-CPBA para dar una sulfona de formula I.
La invencion tambien se refiere a un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I), que comprende una de las siguientes etapas:
(a) la reaccion de un compuesto de formula (A1)
Figure imgf000011_0001
en presencia de un compuesto de formula (A2)
Figure imgf000011_0002
en las que R 2 es isopropilo, cicloalquilo o alquenilo y R1, R3, R 4 y n son como se define anteriormente;
(b) la reaccion de un compuesto de formula (B)
Figure imgf000011_0003
en presencia de R 1 CH 2 X, en el que X es un halogeno, un hidroxilo o un grupo sulfonato, en la que R 2 es isopropilo, cicloalquilo o alquenilo y en la que de R 3 a R 4 y n son como se define anteriormente; o
(c) la reaccion de un compuesto de formula (C)
Figure imgf000012_0001
en presencia de R2-H, en el que R2 es piperidinilo, alquilamino, azetidinilo, pirrolidinilo, cicloalquilamino, alquiloxetanilamino, morfolinilo, (cicloalquil)(alquil)amino, haloalquiloxi, alcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquiloxi, oxetaniloxi, alquiloxetanilalquiloxi, alquiniloxi, alcoxialcoxi, hidroxialquiloxi, alquilsulfanilo, haloalquilsulfanilo, alquilsulfonilo, hidroxialquilsulfanilo, hidroxialquilsulfonilo o alcoxialquilsulfonilo y en la que R1, R3, R4 y n son como se define anteriormente.
La etapa (a) se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base apropiada, tal como trietilamina, DIPEA o DBU.
La etapa (a) se lleva a cabo preferentemente en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, metanol, tolueno o DMF.
La etapa (b) se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base adecuada, tal como DIPEA, DBU, K2CO3 o Cs2CO3.
La etapa (b) se lleva a cabo preferentemente en un disolvente, tal como DMF, dioxano o tolueno.
Cuando X sea un grupo hidroxilo, la etapa (b) se puede llevar a cabo en condiciones de reaccion de Mitsunobu usando un diazodicarboxilato (por ejemplo, DEAD, DlAD) adecuado y fosfina, tal como PBu3 o PPh3. La reaccion se puede hacer en un disolvente apropiado, tal como THF, DCM o tolueno.
La etapa (c) se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de una base (por ejemplo, DBU, DIPEA, NaH o Cs2CO3).
La etapa (c) se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente (DCM, THF, dioxano, DMF).
Otro modo de realizacion de la invencion proporciona una composicion farmaceutica o medicamento que contiene un compuesto de la invencion y un vehfculo, diluyente o excipiente terapeuticamente inerte, asf como un procedimiento de uso de los compuestos de la invencion para preparar dicha composicion y medicamento. En un ejemplo, se puede formular el compuesto de formula (I) mezclandolo, a temperatura ambiente, al pH apropiado y en el grado de pureza deseado, con vehfculos fisiologicamente aceptables, es decir, vehfculos que no sean toxicos para los receptores en las dosificaciones y concentraciones empleadas en una forma de administracion galenica. El pH de la formulacion depende principalmente del uso particular y de la concentracion del compuesto, pero preferentemente varfa en cualquier valor desde aproximadamente 3 a aproximadamente 8. En un ejemplo, un compuesto de formula (I) se formula en un tampon acetato, a pH 5. En otro modo de realizacion, el compuesto de formula (I) es esteril. El compuesto se puede almacenar, por ejemplo, como una composicion solida o amorfa, como una formulacion liofilizada o como una solucion acuosa.
Las composiciones se formulan, dosifican y administran de una manera consistente con la buena practica medica. Los factores que se deben tener en consideracion en este contexto incluyen el trastorno particular que se trata, el mamffero particular que se trata, la afeccion clfnica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de administracion del agente, el procedimiento de administracion, la pauta de administracion y otros factores conocidos por los medicos de cabecera.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar mediante cualquier medio adecuado, incluyendo administracion oral, topica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal, transdermica, parenteral, subcutanea, intraperitoneal, intrapulmonar, intradermica, intratecal y epidural e intranasal y, si se desean para tratamiento local, intralesional. Las infusiones parenterales incluyen administracion intramuscular, intravenosa, intrarterial, intraperitoneal o subcutanea.
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar en cualquier forma de administracion conveniente, por ejemplo, comprimidos, polvos, capsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, pulverizadores, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Dichas composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmaceuticas, por ejemplo, diluyentes, vehfculos, modificadores del pH, edulcorantes, agentes de carga y otros agentes activos.
Una formulacion tfpica se prepara mezclando un compuesto de la presente invencion y un vehfculo o excipiente. Los vehfculos y excipientes adecuados se conocen bien por los expertos en la tecnica y se describen con detalle, por ejemplo, en Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Filadelfia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science y Practice of Pharmacy. Filadelfia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Las formulaciones tambien pueden incluir uno o mas tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspension, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, coadyuvantes tecnologicos, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentacion elegante del farmaco (es decir, un compuesto de la presente invencion o composicion farmaceutica del mismo) o para ayudar en la fabricacion del producto farmaceutico (es decir, medicamento).
La invencion tambien se refiere, en particular, a un compuesto de formula (I) para su uso en el tratamiento o profilaxis de dolor, ateroesclerosis, degeneracion macular senil, retinopatfa diabetica, glaucoma, diabetes mellitus, inflamacion, enfermedad inflamatoria intestinal, lesion por isquemia-reperfusion, insuficiencia hepatica aguda, fibrosis hepatica, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistemica, rechazo agudo del aloinjerto, nefropatfa cronica del aloinjerto, nefropatfa diabetica, glomerulonefropatfa, miocardiopatfa, insuficiencia cardfaca, isquemia miocardica, infarto de miocardio, esclerodermia, lesion termica, escozor, cicatrices hipertroficas, queloides, gingivitis, fiebre, cirrosis hepatica o tumores, regulacion de la masa osea, neurodegeneracion, apoplejfa, accidente isquemico transitorio o uveitis. La invencion se refiere, en particular, a un compuesto de formula (I) para su uso en el tratamiento o profilaxis de isquemia, lesion por reperfusion, fibrosis hepatica o fibrosis renal, en particular, isquemia o lesion por reperfusion.
La invencion se ilustrara ahora mediante los siguientes ejemplos que no tienen caracter limitante.
Ejemplos
Ejemplo 1 (comparativo)
3-[(2-clorofenil)metil]-5-ciclobutil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000013_0001
a) 5-amino-1-(2-clorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure imgf000013_0002
Se sometio a reflujo una mezcla de 1-(bromometil)-2-clorobenceno (5 g, 24,3 mmol) y acida de sodio (2,37 g, 36,5 mmol) en acetonitrilo (48,7 ml) durante 3 h en atmosfera de N2. A continuacion, se filtro la mezcla y se concentro al vacfo. Se diluyo el residuo en DCM, se lavo con H2O y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo para dar 1-(azidometil)-2-clorobenceno en bruto. Se uso el residuo en la siguiente reaccion sin purificacion adicional. Se sometio a reflujo una mezcla del residuo en bruto anterior, 2-cianoacetamida (1,82 g, 21,7 mmol) y etanolato de sodio (1,47 g, 21,7 mmol) en etanol (43,3 ml) durante 3 h en atmosfera de N2. Se concentro al vacfo la mezcla, se diluyo con AcOH ac. 4 M y se filtro. Se lavo el residuo con H2O y se seco al vacfo para dar el compuesto del tftulo como un solido naranja palido (5,10 g, 94 % para 2 etapas). EM(m/e): 252,1 (MH+).
b) 1-[(2-clorofenil)metil]-5-(ciclobutanocarbonilamino)triazol-4-carboxamida
Figure imgf000014_0001
Se calento una mezcla de 5-amino-1-(2-clorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (1,1 g, en bruto) y cloruro de ciclobutanocarbonilo (777 mg, 748 pl, 6,56 mmol) en piridina (30 ml) a 80 °C durante 5 h. Despues del enfriamiento a temperatura ambiente, se anadiO cuidadosamente HCl (50 ml, 1 M) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se secaron las capas organicas combinadas con MgSO4, se filtraron y evaporaron hasta sequedad. Se usO el residuo en la etapa consecutiva sin purificaciOn adicional. EM(m/e): 333,7 (MH+).
c) 3-[(2-clorofenil)metil]-5-ciclobutil-6H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona
Figure imgf000014_0002
Se calento a reflujo una mezcla de 1-[(2-clorofenil)metil]-5-(ciclobutanocarbonilamino)triazol-4-carboxamida (1,37 g, en bruto) y KHCO3 (2,96 g, 29,6 mmol) en agua (60 ml) durante la noche. Despues del enfriamiento a temperatura ambiente, se anadiO NaHCO3 ac. (50 ml, 1 N) y se extrajo la mezcla con TBME (3 x 125 ml). Se secaron las capas organicas combinadas con MgSO4 y se evaporaron hasta sequedad. Se sometiO a purificaciOn el residuo mediante HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado a partir de acetonitrilo, agua y NEt3. Despues de la evaporaciOn de las fracciones que contenfan el producto, se aislaron 182 mg (14 %) del compuesto del tftulo como un sOlido blanco. EM(m/e): 357,2 (MH+).
d) 3-[(2-clorofenil)metil]-5-ciclobutil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Se calentO una mezcla de 3-[(2-clorofenil)metil]-5-ciclobutil-6H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona (185 mg, 0,586 mmol), POCl3 (2,7 g, 17,6 mmol) y N,N-dietilanilina (0,21 g, 1,41 mmol) a 0 °C a 120 °C durante 4 h. Se evaporO la mezcla, se vertiO el residuo en hielo/agua (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). Se secaron las capas organicas combinadas con MgSO4 y se evaporaron. Se llevO el residuo a acetonitrilo (10 ml) y se anadiO clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (295 mg, 2,05 mmol) y DIPEA (379 mg, 2,93 mmol) y se agitO la mezcla durante 2 dfas a temperatura ambiente. Despues de la evaporaciOn de la mezcla, se sometiO a purificaciOn el residuo mediante HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado a partir de acetonitrilo, agua y NEt3. Despues de la evaporaciOn de las fracciones que contenfan el producto, se aislaron 50 mg (21 %) del compuesto del tftulo como un sOlido amarillo claro. EM(m/e): 405,2 (MH+).
Ejemplo 2 (comparativo)
5-ciclopropil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000014_0003
a) 5-amino-1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure imgf000015_0001
Se sometio a reflujo una mezcla de 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (20 g, 128 mmol) y acida de sodio (12,5 g, 192 mmol) en acetonitrilo (250 ml) durante 5 h en atmosfera de N2. Se filtro la mezcla y se concentro al vad o. Se diluyo el residuo con DCM, se lavo con H2O y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vad o para dar 1-(azidometil)-4-metoxibenceno en bruto. Se uso el residuo en la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
Se sometio a reflujo una mezcla del residuo en bruto anterior, 2-cianoacetamida (10,8 g, 128 mmol) y etanolato de sodio (8,71 g, 128 mmol) en etanol (250 ml) durante 21 h en atmosfera de N2. Se concentro al vad o la mezcla, se diluyo con AcOH ac. 4 M y se filtro. Se lavo el residuo con H2O y se seco al vad o para dar 5-amino-1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida como un solido naranja palido (26,5 g, 84 % para 2 etapas). EM(m/e): 248,1 (MH+).
b) 5-(ciclopropanocarbonilamino)-1-[(4-metoxifenil)metil]triazol-4-carboxamida
Figure imgf000015_0002
Se calento una mezcla de 5-amino-1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (1 g, en bruto) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (1,27 g, 12,1 mmol) en piridina (8 ml) a 80 °C durante 3 h. Se evaporo la mezcla y se anadio metanol (8 ml) y NaOH ac. (1,5 ml) y se calento a 80 °C durante 1 h. Se enfrio la mezcla y se vertio en HCl ac. (50 ml, 1 M) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se secaron las capas organicas combinadas con MgSO4 y se evaporaron para proporcionar el compuesto del tftulo en bruto que se uso en la etapa consecutiva sin purificacion adicional. EM(m/e): 316,5 (MH+).
c) 5-ciclopropil-3-[(4-metoxifenil)metil]-6H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona
Figure imgf000015_0003
Se calento a reflujo una mezcla de 5-(ciclopropanocarbonilamino)-1-[(4-metoxifenil)metil]triazol-4-carboxamida (1 g, en bruto) y KHCO3 ac. (2,36 g, 23,6 mmol) en 46 ml de agua durante la noche. Despues del enfriamiento a temperatura ambiente, se filtro la mezcla y se seco el solido amarillo claro. Se extrajo el filtrado con DCM (3 x 125 ml) y se secaron las capas organicas combinadas con MgSO4 y se evaporaron. Se combino este residuo con el solido amarillo claro para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido amarillo claro. EM(m/e): 298,5 (MH+). d) 5-ciclopropil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina
Se calento una mezcla de 5-ciclopropil-3-[(4-metoxifenil)metil]-6H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona (0,32 g, en bruto), POCla (4,95 g, 32,3 mmol) y N,N-dietilanilina (0,385 g, 2,58 mmol) a 120 °C durante 4 h. Se evaporo la mezcla, se vertio el residuo en hielo/agua (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). Se secaron las capas organicas combinadas con MgSO4 y se evaporaron. Se llevo el residuo a acetonitrilo (15 ml) y se anadio clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (847 mg, 5,9 mmol) y DIPEA (693 mg, 5,36 mmol) y se agito la mezcla durante 2 dfas a temperatura ambiente. Despues de la evaporacion de la mezcla, se sometio a purificacion el residuo mediante HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado a partir de acetonitrilo, agua y NEt3. Despues de la evaporacion de las fracciones que conteman el producto, se aislaron 160 mg (39 %) del compuesto del tftulo como un solido amarillo claro. EM(m/e): 387,2 (MH+).
Ejemplo 3 (comparativo)
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-isopropil-triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000016_0001
a) amida del acido 1-(2-cloro-bencil)-5-isobutirilamino-1H-[1,2,3]triazol-4-carbox[lico
Figure imgf000016_0002
Se calento una mezcla de 5-amino-1-(2-clorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (1 g, en bruto) y cloruro de isobutirilo (1,27 g, 12,1 mmol) en piridina (8 ml) a 80 °C durante 3 h. Se evaporO la mezcla y se anadiO metanol (8 ml) y NaOH ac. (1,5 ml) y se calentO a 80 °C durante 1 h. Se enfriO la mezcla y se vertiO en Hcl ac. (50 ml, 1 M) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se secaron las capas organicas combinadas con MgSO4 y se evaporaron para proporcionar el compuesto del tftulo en bruto como un sOlido amarillo claro que se usO en la etapa consecutiva sin purificaciOn adicional. EM(m/e): 322,5 (MH+).
b) 3-[(2-clorofenil)metil]-5-isopropil-6H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona
Figure imgf000016_0003
Se calentO una mezcla de amida del acido 1-(2-cloro-(bencil)-5-isobutirilamino-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxflico (1,37 g, en bruto) y KHCO3 (4,37 g, 43,6 mmol) en agua (50 ml) a 120 °C durante la noche. Despues del enfriamiento a temperatura ambiente, se filtrO la mezcla y se secO el residuo para proporcionar el compuesto del tftulo en bruto como un polvo blanco. EM(m/e): 304,5 (MH+).
c) 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-isopropil-triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000016_0004
Se calentO una mezcla de 3-[(2-clorofenil)metil]-5-isopropil-6H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona (0,74 g, en bruto), POCh (8,97 g, 58,5 mmol) y N,N-dietilanilina (0,698 g, 4,68 mmol) a 120 °C durante 2 h. Se evaporO la mezcla, se vertiO el residuo en hielo/agua (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). Se secaron las capas organicas combinadas con MgSO4 y se evaporaron. Se llevO el residuo a acetonitrilo (10 ml) y se anadiO clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (1,53 g, 10,6 mmol) y DIPEA (1,25 g, 9,68 mmol) y se agitO la mezcla durante 2 dfas a temperatura ambiente. Despues de la evaporaciOn de la mezcla, se sometiO a purificaciOn el residuo mediante HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado a partir de acetonitrilo, agua y NEt3. Despues de la evaporaciOn de las fracciones que contenfan el producto, se aislaron 154 mg (20 %) del compuesto del tftulo como un aceite amarillo. EM(m/e): 393,2 (MH+).
Ejemplo 4 (comparativo)
3-[(2-clorofenil)metil]-5-ciclopropil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000017_0001
a) 5-ciclopropil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000017_0002
Se calento una mezcla de 5-ciclopropil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-(4-metoxibencil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 2) (0,16 g, 0,41 mmol) y TFA (2 ml) a 80 °C durante 2 h. Se evaporO la mezcla y se vertiO el residuo en NaHCO3 ac. (20 ml, 1 M) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se secaron las capas organicas combinadas con MgSO4, se filtraron y evaporaron para proporcionar el compuesto del tftulo en bruto como un sOlido naranja que se usO en la etapa consecutiva sin purificaciOn adicional. EM(m/e): 267,1 (MH+).
b) 3-[(2-clorofenil)metil]-5-ciclopropil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Se calentO una mezcla de 5-ciclopropil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina (55 mg, en bruto), 1-(bromometil)-2-clorobenceno (85 mg, 0,413 mmol) y DBU (94 mg. 0,62 mmol) en d Mf (3 ml) a 80 °C durante 12 h. Despues del enfriamiento a temperatura ambiente, se sometiO a purificaciOn la mezcla mediante HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado a partir de acetonitrilo, agua y NEt3. Despues de la evaporaciOn de las fracciones que contenfan el producto, se aislaron 8,1 mg (10 %, 2 etapas) del compuesto del tftulo como un sOlido verde oscuro. EM(m/e): 391,2 (MH+).
Ejemplo 5 (comparativo)
3-[[5-ciclopropil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol
Figure imgf000017_0003
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-5-ciclopropil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 4), se preparO el compuesto del tftulo a partir de 5-ciclopropil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina y 3-(bromometil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol como un sOlido marrOn claro. EM(m/e): 363,2 (MH+).
Ejemplo 6 (comparativo)
(3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-prop-1-en-2-iltriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000018_0001
a) 3-[(2-clorofenil)metil]-5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-6H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona
Figure imgf000018_0002
Se calento una mezcla de 5-amino-1-(2-clorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (3 g, 11,9 mmol) y acetato de 1-cloro-2-metil-1-oxopropan-2-ilo (5,89 g, 35,8 mmol) en piridina (20 ml) a 80 °C y se agito durante 3 h. Despues del enfriamiento a temperatura ambiente, se evaporo la mezcla y se vertio en HCl ac. (50 ml, 1 M) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se secaron las capas organicas combinadas con MgSO4, se filtraron y evaporaron. Se anadio KHCO3 (9,79 g, 97,8 mmol) y agua (150 ml) y se calento la mezcla a 120 °C durante 24 h. Despues del enfriamiento a temperatura ambiente, se extrajo la mezcla con DCM (2 x 200 ml). Se secaron las capas organicas combinadas con MgSO4, se filtraron y evaporaron para proporcionar 1,4 g (4,47 mmol, 37 %) del compuesto del tftulo como un aceite amarillo. EM(m/e): 361,2 (MH+).
b) (3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-prop-1-en-2-iltriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Se agito una mezcla de 3-[(2-clorofenil)metil]-5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-6H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona (1,18 g, 3,7 mmol) y NaH (193 mg, suspension en aceite, 4,82 mmol) y (bromometil)benceno (951 mg, 5,56 mmol) en DMF (20 ml) a 0 °C a temperatura ambiente y se continuo durante 4 h. Se vertio la mezcla en HCl ac. (20 ml, 1 M) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Se secaron las capas organicas combinadas con MgSO4, se filtraron y evaporaron. Se anadio POCl3 (28,2 g, 184 mmol) y N,N-dietilamina (1,32 g, 8,83 mmol) a 0 °C y se calento la mezcla a 120 °C durante 4 h. Se evaporo la mezcla y se vertio en hielo/agua (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). Se secaron las capas organicas combinadas con MgSO4, se filtraron y evaporaron para proporcionar 2,5 g del intermedio clorado en bruto. Se disolvieron 205 mg del intermedio en bruto en acetonitrilo (5 ml) y se anadieron DIPEA (148 mg, 1,15 mmol) y (S)-pirrolidin-3-ol (37,5 mg, 0,43 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 6 h. Se sometio a purificacion la mezcla mediante HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado a partir de acetonitrilo, agua y NEt3. Despues de la evaporacion de las fracciones que contenfan el producto, se aislaron 20 mg (0,054 mmol) del compuesto del tftulo como un solido verde claro. EM(m/e): 371,2 (MH+).
Ejemplo 7 (comparativo)
3-[(2-clorofenil)metil]-5,7-di(piperidin-1 -il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000018_0003
a) 3-[(2-clorofenil)metil]-4H-triazolo[4,5-d]pirimidin-5,7-diona
Figure imgf000018_0004
Se calento a reflujo una mezcla de 5-amino-1-(2-clorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (8 g, 25,4 mmol), etoxido de sodio (4,5 g, 66,1 mmol) y carbonato de dietilo (4,51 g, 38,1 mmol) en etanol (60 ml) durante la noche. Despues del enfriamiento a temperatura ambiente, se filtro la mezcla y el precipitado se filtro, se lavo con etanol y se seco para proporcionar 10 g (25,2 mmol, 99 %) del compuesto del tftulo como un solido blanco. EM(m/e): 278,0 (MH+).
b) 3-[(2-clorofenil)metil]-5,7-di(piperidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Se calento una mezcla de 3-[(2-clorofenil)metil]-4H-triazolo[4,5-d]pirimidin-5,7-diona (146 mg, 0,368 mmol), POCh (1,98 g, 13 mmol) y N,N-dietilanilina (110 mg, 0,736 mmol) a 120 °C durante 3 h. Despues del enfriamiento a temperatura ambiente, se vertio la mezcla en hielo/agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Se evaporaron las capas organicas combinadas para proporcionar 5,7-dicloro-3-[(2-clorofenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina en bruto que se uso en la etapa consecutiva sin purificacion adicional.
Se agito una mezcla de 5,7-dicloro-3-[(2-clorofenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina en bruto (86 mg) y piperidina (186 mg, 2,19 mmol) en cloroformo (1 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. Se sometio a purificacion la mezcla mediante HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado a partir de acetonitrilo, agua y NEt3. Despues de la evaporacion de las fracciones que contenfan el producto, se aislaron 27 mg (0,065 mmol) del compuesto del tftulo como un solido blanco. EM(m/e): 412,2 (MH+).
Ejemplo 8
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-W-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina
Figure imgf000019_0001
a) 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000019_0002
Se agito una mezcla de 5,7-dicloro-3-[(2-clorofenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina (1,7 g, 5,4 mmol), DIPEA (3,49 g, 27 mmol) y clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (1,09 g, 7,57 mmol) en DCM (0,4 ml) a 0 °C durante 3 h. Se anadio Isolute y se sometio a purificacion la mezcla absorbida mediante cromatograffa ultrarrapida en columna en sflice eluyendo con un gradiente formado a partir de acetato de etilo y heptano para proporcionar, despues de la evaporacion de las fracciones que contenfan el producto, 421 mg (1,09 mmol, 20 %) del compuesto del tftulo como un aceite amarillo. EM(m/e): 385,1 (MH+).
b) 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina
Se agito una mezcla de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (27 mg, 0,07 mmol), DIPEA (90 mg, 0,7 mmol) y etilamina (16 mg, 0,35 mmol) en DMF (1 ml) a 110 °C durante la noche y se evaporo hasta sequedad. Se sometio a purificacion el residuo mediante HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado a partir de acetonitrilo, agua y acido formico. Despues de la evaporacion de las fracciones que contenfan el producto, se aislaron 13,8 mg (50 %) del compuesto del tftulo. EM(m/e): 394,2 (MH+).
Ejemplo 9 (comparativo)
5-(azetidin-1 -il)-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000020_0001
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y azetidina. EM(m/e): 406,2 (MH+).
Ejemplo 10 (comparativo)
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-pirrolidin-1 -iltriazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000020_0002
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y pirrolidina. EM(m/e): 420,3 (MH+).
Ejemplo 11
3-[(2-clorofenil)metil]-N-ciclobutil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina
Figure imgf000020_0003
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y ciclobutilamina. EM(m/e): 420,3 (MH+).
Ejemplo 12
N-ferc-butil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina
Figure imgf000020_0004
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2 clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y 2-metilpropan-2-amina. EM(m/e): 422,3 (MH+).
Ejemplo 13
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-(3-metiloxetan-3-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina
Figure imgf000021_0001
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y 3-metiloxetan-3-amina. EM(m/e): 436,3 (MH+).
Ejemplo 14 (comparativo)
4-[3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]morfolina
Figure imgf000021_0002
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y morfolina. EM(m/e): 436,3 (MH+).
Ejemplo 15
N-ferc-butil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-metiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina
Figure imgf000021_0003
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y ferc-butil-metil-amina. EM(m/e): 436,3 (MH+). Ejemplo 16
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-(2,2-dimetilpropil)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina
Figure imgf000022_0001
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y 2,2-dimetilpropan-1-amina. EM(m/e): 436,3 (MH+).
Ejemplo 17
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-(oxetan-3-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina
Figure imgf000022_0002
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y clorhidrato de oxetan-3-amina. EM(m/e): 422,2 (MH+).
Ejemplo 18
3-[(2-clorofenil)metil]-N-ciclobutil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-metiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina
Figure imgf000022_0003
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y clorhidrato de N-metilciclobutanamina. EM(m/e): 434,3 (MH+).
Ejemplo 19
(3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000022_0004
a) 3-[(4-metoxifenil)metil]-4H-triazolo[4,5-d]pirimidin-5,7-diona
Figure imgf000023_0001
Se calento a reflujo una mezcla de 5-amino-1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (7,6 g, 30,7 mmol), etOxido de sodio (3,76 g, 55,3 mmol) y carbonato de dietilo (4,72 g, 39,9 mmol) en etanol (97,1 ml) durante la noche. Despues del enfriamiento a temperatura ambiente, se filtrO la mezcla y el precipitado se lavO con etanol para proporcionar, despues del secado, 8,54 g (51 %) del compuesto del tftulo como un sOlido blanco. EM(m/e): 272,0 (MH+).
b) (3S)-1-[5-cloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000023_0002
Se calentO una mezcla de 3-[(4-metoxifenil)metil]-4H-triazolo[4,5-d]pirimidin-5,7-diona (5,2 g, 9,52 mmol), POCl3 (73 g, 476 mmol) y N,N-dietilamina (2,56 g, 1,7 mmol) a 120 °C durante 4 h. Se evaporO la mezcla y se vertiO el residuo en hielo/agua (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x 600 ml). Se secaron las capas organicas combinadas con MgSO4, se filtraron y evaporaron para proporcionar 5,7-dicloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina en bruto que se usO en la etapa consecutiva sin purificaciOn adicional.
Se agitO una mezcla de la 5,7-dicloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina en bruto (2,95 g), DIPEA (9,83 g, 76,1 mmol) y (S)-pirrolidin-3-ol (1,82 g, 20,9 mmol) en DCM (150 ml) a temperatura ambiente durante 30 min. Se vertiO la mezcla en agua (150 ml) y se extrajo con DCM (2 x 125 ml). Se secaron las capas organicas combinadas con MgSO4, se filtraron y evaporaron para proporcionar el compuesto del tftulo en bruto como una espuma marrOn oscuro que se usO en la etapa consecutiva sin purificaciOn adicional. EM(m/e): 361,3 (MH+).
c) (3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparO el compuesto del tftulo a partir de (3S)-1-[5-cloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol y 2-metilpropan-2-amina. EM(m/e): 398,5 (MH+).
Ejemplo 20
N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina
Figure imgf000023_0003
a) 5-cloro-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000024_0001
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de (3S)-1-[5-cloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 19, etapa b), se preparo el compuesto del tftulo a partir de la 5,7-dicloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina en bruto y clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina como un solido marron claro. EM(m/e): 381,3 (MH+).
b) N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina y ferc-butilamina como una espuma amarillo claro. EM(m/e): 418,5 (MH+).
Ejemplo 21
N-[(3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000024_0002
a) N-[(3S)-1-[5-cloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000024_0003
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de (3S)-1-[5-cloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 19, etapa b), se preparo el compuesto del tftulo a partir de la 5,7-dicloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina en bruto y (S)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida como un solido marron claro. EM(m/e): 402,4 (MH+).
b) N-[(3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparo el compuesto del tftulo a partir de N-[(3S)-1-[5-cloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida y ferc-butilamina como una espuma amarillo claro. EM(m/e): 439,5 (MH+).
Ejemplo 22
N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina
Figure imgf000025_0001
a) N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina
Figure imgf000025_0002
Se hidrogeno N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 20) sobre Pd/C en metanol para proporcionar el compuesto del tftulo que se uso en la etapa consecutiva sin purificacion adicional.
b) N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina
Se agito una mezcla de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (25 mg, 0,08 mmol), NEt3 (14,6 mg, 0,144 mmol) y 1-(bromometil)-2-(trifluorometil)benceno (26,8 mg, 0,112 mmol) en 2 ml de DMF a temperatura ambiente durante 5 h. Se sometio a purificacion la mezcla mediante HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado a partir de acetonitrilo, agua y NEt3. Despues de la evaporacion de las fracciones que contenfan el producto, se aislaron 5,2 mg (14 %) del compuesto del tftulo. EM(m/e): 456,4 (MH+). Ejemplo 23
N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina
Figure imgf000025_0003
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina y 1-(bromometil)-2-(metilsulfonil)benceno. EM(m/e): 466,4 (MH+).
Ejemplo 24
N-ferc-butil-3-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina
Figure imgf000025_0004
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina y 3-cloro-2-(clorometil)piridina. EM(m/e): 423,3 (MH+).
Ejemplo 25
N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina
Figure imgf000026_0001
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina y 5-(clorometil)-1-metil-1H-tetrazol. EM(m/e): 394,4 (MH+).
Ejemplo 26
N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina
Figure imgf000026_0002
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina y 3-(bromometil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol. EM(m/e): 394,4 (MH+).
Ejemplo 27
N-[(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(3-cloropiridin-2-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000026_0003
a) N-[(3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000027_0001
Se hidrogeno N-[(3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida (ejemplo 21) sobre Pd/C en metanol para proporcionar el compuesto del titulo que se uso en la etapa consecutiva sin purificacion adicional.
b) N-[(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(3-cloropiridin-2-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida De forma analoga al procedimiento descrito para la smtesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tttulo a partir de N-[(3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida y 3-cloro-2-(clorometil)piridina. EM(m/e): 444,4 (MH+).
Ejemplo 28
(3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3-[(2-clorofenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000027_0002
a) (3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000027_0003
Se hidrogeno (3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 19) sobre Pd/C en metanol para proporcionar el compuesto del tftulo que se uso en la etapa consecutiva sin purificacion adicional.
b) (3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3-[(2-clorofenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
De forma analoga al procedimiento descrito para la smtesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de (3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol y 1-(bromometil)-2-clorobenceno. EM(m/e): 402,3 (MH+).
Ejemplo 29
(3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000028_0001
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de (3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol y 5-(clorometil)-1-metil-1H-tetrazol. EM(m/e): 374,3 (MH+).
Ejemplo 30
(3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpirrolidin-3-ol
Figure imgf000028_0002
a) (3S)-1-[5-cloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol
Figure imgf000028_0003
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de (3S)-1-[5-cloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 19, etapa b), se preparo el compuesto del tftulo a partir de la 5,7-dicloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina en bruto y 3-metilpirrolidin-3-ol. Se separaron los dos enantiomeros mediante HPLC preparativa en fase quiral. EM(m/e): 375,4 (MH+).
b) (3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpirrolidin-3-ol
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparo el compuesto del tftulo a partir de (3S)-1-[5-cloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol y terc-butilamina. EM(m/e): 412,3 (MH+).
Ejemplo 31
(3R)-1-[5-(ferc-butilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpirrolidin-3-ol
Figure imgf000028_0004
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparo el compuesto del tftulo a partir de (3R)-1-[5-cloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol (aislado como se describe en el ejemplo 30) y terc- butilamina. EM(m/e): 412,3 (MH+).
Ejemplo 32 (comparativo)
(3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-morfolino-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol
Figure imgf000029_0001
a) (3S)-1-[3-[(4-metoxifenil)metil]-5-morfolino-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol
Figure imgf000029_0002
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparo el compuesto del tftulo a partir de (3S)-1-[5-cloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol y morfolina. EM(m/e): 426,4 (MH+).
b) (3S)-3-metil-1-(5-morfolino-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol
Figure imgf000029_0003
Se calento (3S)-1-[3-[(4-metoxifenil)metil]-5-morfolino-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol (0,45 g, 1 mmol) en TFA (3,87 ml) a 80 °C durante 4 h y se evaporo. Se uso el producto en bruto en la etapa consecutiva sin purificacion adicional. EM(m/e): 306,2 (MH+).
c) (3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-morfolino-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de (3S)-3-metil-1-(5-morfolino-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol y 1-(bromometil)-2-clorobenceno. EM(m/e): 430,3 (MH+).
Ejemplo 33 (comparativo)
(3S)-3-metil-1-[5-morfolin-4-il-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000029_0004
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de (3S)-3-metil-1-(5-morfolino-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol y 1-(bromometil)-2-(trifluorometil)benceno. EM(m/e): 464,4 (MH+).
Figure imgf000030_0001
Ejemplo 34 (comparativo)
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de (3S)-3-metil-1-(5-morfolino-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol y 3-cloro-2-(clorometil)piridina. EM(m/e): 431,3 (MH+).
Ejemplo 35 (comparativo)
(3S)-3-metil-1-[3-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-5-morfolin-4-iltriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000030_0002
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de (3S)-3-metil-1-(5-morfolino-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol y 5-(clorometil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol. EM(m/e): 402,3 (MH+).
Ejemplo 36 (comparativo)
(3R)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-morfolin-4-iltriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpirrolidin-3-ol
Figure imgf000030_0003
a) (3R)-1-[3-[(4-metoxifenil)metil]-5-morfolino-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol
Figure imgf000030_0004
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparo el compuesto del tftulo a partir de (3R)-1-[5-cloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol y morfolina. EM(m/e): 426,4 (MH+).
b) (3R)-3-metil-1-(5-morfolino-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol
Figure imgf000031_0001
Se calento (3R)-1-[3-[(4-metoxifenil)metil]-5-morfolino-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol (0,45 g, 1 mmol) en TFA (3,87 ml) a 80 °C durante 4 h y se evaporo. Se uso el producto en bruto en la etapa consecutiva sin purificacion adicional. EM(m/e): 306,2 (MH+).
c) (3R)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-morfolino-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de (3R)-3-metil-1-(5-morfolino-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol y 1-(bromometil)-2-clorobenceno. EM(m/e): 430,3 (MH+).
Ejemplo 37 (comparativo)
(3R)-3-metil-1 -[5-morfolin-4-il-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000031_0002
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de (3R)-3-metil-1-(5-morfolino-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol y 1-(bromometil)-2-(trifluorometil)benceno. EM(m/e): 464,3 (MH+).
Ejemplo 38 (comparativo)
(3R)-3-metil-1 -[3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]-5-morfolin-4-iltriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000031_0003
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de (3R)-3-metil-1-(5-morfolino-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol y 1-(bromometil)-2-(metilsulfonil)benceno. EM(m/e): 474,3 (MH+).
Ejemplo 39 (comparativo)
(3R)-3-metil-1 -[3-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-5-morfolin-4-iltriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000032_0001
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de (3R)-3-metil-1-(5-morfolino-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol y 5-(clorometil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol. EM(m/e): 402,3 (MH+).
Ejemplo 40
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000032_0002
Se agito una mezcla de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 8, etapa a) (38,5 mg, 0,1 mmol), 2,2,2-trifluoro-etanol (99 mg, 1 mmol) y NaH (suspension en aceite, 20 mg, 5 mmol) en DMF (1 ml) a 110 °C durante 6 h. Despues del enfriamiento a temperatura ambiente, se anadio acido formico y se sometio a purificacion la mezcla mediante HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado a partir de acetonitrilo, agua y acido formico. Despues de la evaporacion de las fracciones que contenfan el producto, se aislaron 29,3 mg (65 %) del compuesto del tftulo. EM(m/e): 449,2 (MH+).
Ejemplo 41
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000032_0003
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y 1,1,1-trifluoropropan-2-ol. EM(m/e): 463,2 (MH+).
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000033_0001
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol. EM(m/e): 463,3 (MH+).
Ejemplo 43
3-[(2-clorofenil)metil]-5-(2,2-difluoroetoxi)-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000033_0002
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y 2,2-difluoroetanol. EM(m/e): 431,3 (MH+).
Ejemplo 44
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etoxitriazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000033_0003
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y etanol con el uso de Cs 2 CO 3 en lugar de NaH. EM(m/e): 395,3 (MH+).
Ejemplo 45
5-butoxi-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000033_0004
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y butanol con el uso de Cs 2 CO 3 en lugar de NaH. EM(m/e): 423,3 (MH+).
Ejemplo 46
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2-fluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000034_0001
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y 2-fluoroetanol con el uso de Cs 2 CO 3 en lugar de NaH. EM(m/e): 413,2 (MH+).
Ejemplo 47
3-[(2-clorofenil)metil]-5-(ciclopropilmetoxi)-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000034_0002
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y ciclopropilmetanol con el uso de Cs 2 CO 3 en lugar de NaH. EM(m/e): 421,3 (MH+).
Ejemplo 48
3-[(2-clorofenil)metil]-5-ciclobutiloxi-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000034_0003
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y ciclobutanol con el uso de Cs 2 CO 3 en lugar de NaH. EM(m/e): 421,3 (MH+).
Ejemplo 49
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(oxetan-3-iloxi)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000035_0001
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y oxetan-3-ol con el uso de Cs 2 CO 3 en lugar de NaH. EM(m/e): 423,3 (MH+).
Ejemplo 50
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000035_0002
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y (3-metiloxetan-3-il)metanol con el uso de Cs 2 COa en lugar de NaH. EM(m/e): 451,3 (MH+).
Ejemplo 51
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000035_0003
De forma analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol con el uso de Cs 2 COa en lugar de NaH. EM(m/e): 463,3 (MH+).
Ejemplo 52
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000035_0004
De forma analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y 2,2-dimetilpropan-1-ol con el uso de Cs 2 CO 3 en lugar de NaH. EM(m/e): 437,3 (MH+).
Ejemplo 53
3-[(2-clorofenil)metil]-5-(2,2-difluoropropoxi)-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000036_0001
De forma analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y 2,2-difluoropropan-1-ol con el uso de Cs 2 CO 3 en lugar de NaH. EM(m/e): 445,3 (MH+).
Ejemplo 54
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2-metilpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000036_0002
De forma analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y 2-metilpropan-1-ol con el uso de Cs 2 CO 3 en lugar de NaH. EM(m/e): 423,3 (MH+).
Ejemplo 55
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-propan-2-iloxitriazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000036_0003
De forma analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y propan-2-ol con el uso de Cs 2 CO 3 en lugar de NaH. EM(m/e): 409,3 (MH+).
Ejemplo 56
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-prop-2-inoxitriazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000037_0001
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y prop-2-in-1-ol con el uso de Cs 2 CO 3 en lugar de NaH. EM(m/e): 405,2 (MH+).
Ejemplo 57
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(1-metoxipropan-2-iloxi)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000037_0002
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y 1-metoxipropan-2-ol con el uso de Cs 2 CO 3 en lugar de NaH. EM(m/e): 439,3 (MH+).
Ejemplo 58
1-[3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]oxi-2-metilpropan-2-ol
Figure imgf000037_0003
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y 2-metilpropano-1,2-diol con el uso de Cs 2 CO 3 en lugar de NaH. EM(m/e): 439,3 (MH+).
Ejemplo 59
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-propoxitriazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000038_0001
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y propanol con el uso de Cs 2 CO 3 en lugar de NaH. EM(m/e): 409,3 (MH+).
Ejemplo 60
(3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000038_0002
a) (3S)-1-[3-[(4-metoxifenil)metil]-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000038_0003
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparo el compuesto del tftulo a partir de (3S)-1-[5-cloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 19, etapa b) y 1,1,1-trifluoropropan-2-ol. EM(m/e): 425,4 (MH+).
b) (3S)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000038_0004
Se calento (3R)-1-[3-[(4-metoxifenil)metil]-5-morfolino-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol (0,45 g, 1 mmol) en TFA (3,87 ml) a 80 °C durante la noche y se concentro. Se escindio el ester generado de forma intermedia mediante NaOH (1 M) y se extrajo con acetato de etilo. Se evaporaron las capas organicas combinadas. Se uso el producto en bruto en la etapa consecutiva sin purificacion adicional. EM(m/e): 306,2 (MH+).
c) (3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de (3S)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol y 1-(bromometil)-2-clorobenceno. EM(m/e): 429,4 (MH+).
Ejemplo 61
(3S)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000039_0001
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de (3S)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol y 1-(bromometil)-2-(trifluorometil)benceno. EM(m/e): 463,4 (MH+).
Ejemplo 62
(3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-propan-2-iloxitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000039_0002
a) (3S)-1-[5-isopropoxi-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000039_0003
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparo el compuesto del tftulo a partir de (3S)-1-[5-cloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 19, etapa b) y propan-2-ol. EM(m/e): 385,4 (MH+).
b) 2,2,2-trifluoroacetato de [(3S)-1-(5-isopropoxi-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ilo]
Figure imgf000039_0004
Se calento (3S)-1-[5-isopropoxi-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol en TFA a 70 °C durante la noche y se evaporo. Se uso el producto en bruto en la etapa consecutiva sin purificacion adicional.
c) (3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-propan-2-iloxitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 2,2,2-trifluoroacetato de [(3S)-1-(5-isopropoxi-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ilo] y 1-(bromometil)-2-clorobenceno. EM(m/e): 389,3 (Mh+).
Ejemplo 63
(3S)-1-[3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]-5-propan-2-iloxitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000040_0001
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 2,2,2-trifluoroacetato de [(3S)-1-(5-isopropoxi-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ilo] y 1-(bromometil)-2-(metilsulfonil)benceno. EM(m/e): 433,3 (MH+).
Ejemplo 64
(3S)-1-[3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]-5-propan-2-iloxitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000040_0002
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 2,2,2-trifluoroacetato de [(3S)-1-(5-isopropoxi-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ilo] y 5-(clorometil)-1-metil-1H-tetrazol. EM(m/e): 361,3 (MH+).
Ejemplo 65
7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)-3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000040_0003
a) 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000041_0001
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 20, etapa a) y 2,2-dimetilpropan-1-ol con el uso de Cs 2 CO 3 en lugar de NaH. EM(m/e): 433,2 (MH+).
b) 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000041_0002
Se calento 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina en TFA a 80 °C durante 3 h y se evaporo. Se uso el producto en bruto en la etapa consecutiva sin purificacion adicional. EM(m/e): 313,3 (MH+).
c) 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)-3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina y 5-(clorometil)-1-metil-1H-tetrazol. EM(m/e): 409,4 (MH+).
Ejemplo 66
7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)-3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000041_0003
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina y 1-(bromometil)-2-(metilsulfonil)benceno. EM(m/e): 481,4 (MH+).
Ejemplo 67
3-[[7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol
Figure imgf000042_0001
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina y 3-(clorometil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol. EM(m/e): 409,4 (MH+).
Ejemplo 68
7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000042_0002
a) 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(4-metoxifenil)metil]-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000042_0003
De forma analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 20, etapa a) y (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol con el uso de Cs 2 CO 3 en lugar de NaH. EM(m/e): 459,4 (MH+).
b) 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000042_0004
Se calento 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(4-metoxifenil)metil]-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]triazolo[4,5-d]pirimidina en TFA a 80 °C durante 2 h y se evaporo. Se vertio la mezcla en NaHCO 3 ac. (1 M) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se filtraron y evaporaron. Se uso el producto en bruto en la etapa consecutiva sin purificacion adicional.
c) 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d] pirimidina
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2- (trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina y 1-(bromometil)-2-(trifluorometil)benceno. EM(m/e): 497,4 (MH+).
Ejemplo 69
7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000043_0001
De forma analoga al procedimiento descrito para la sintesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoxi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina y 1-(bromometil)-2-(metilsulfonil)benceno. EM(m/e): 507,4 (MH+).
Ejemplo 70
3-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000043_0002
De forma analoga al procedimiento descrito para la sintesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoxi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina y 3-cloro-2-(clorometil)piridina. EM(m/e): 464,3 (MH+).
Ejemplo 71
2-[[7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]metil]-5-metil-1,3,4-oxadiazol
Figure imgf000043_0003
De forma analoga al procedimiento descrito para la sintesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoxi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina y 2-(clorometil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol. EM(m/e): 435,4 (MH+).
Ejemplo 72
5-[[7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]metil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol
Figure imgf000044_0001
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina y 5-(clorometil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol. EM(m/e): 435,4 (MH+).
Ejemplo 73
7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000044_0002
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina y 5-(clorometil)-1-metil-1H-tetrazol. EM(m/e): 435,4 (MH+).
Ejemplo 74
3-[[7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol
Figure imgf000044_0003
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoxi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina y 3-(bromometil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol. EM(m/e): 435,4 (MH+).
Ejemplo 75
7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxi-3-(3,3,3-trifluoropropil)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000045_0001
De forma analoga al procedimiento descrito para la sintesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina y 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano. EM(m/e): 435,4 (MH+).
Ejemplo 76
3-[(1-ciclopropiltetrazol-5-il)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000045_0002
De forma analoga al procedimiento descrito para la sintesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoxi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina y 5-(clorometil)-1 -ciclopropil-1H-tetrazol. EM(m/e): 461,4 (MH+).
Ejemplo 77
N-[(3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-(2,2-dimetilpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000045_0003
a) N-[(3S)-1-[5-(2,2-dimetilpropoxi)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000045_0004
De forma analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparo el compuesto del tftulo a partir de N-[(3S)-1-[5- cloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida (ejemplo 21, etapa a) y 2,2-dimetilpropan-1-ol. EM(m/e): 254,4 (MH+).
b) N-[(3S)-1-[5-(2,2-dimetilpropoxi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000046_0001
Se hidrogeno N-[(3S)-1-[5-(2,2-dimetilpropoxi)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida sobre Pd/C en metanol para proporcionar el compuesto del tftulo que se uso en la etapa consecutiva sin purificacion adicional.
c) N-[(3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-(2,2-dimetilpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de N-[(3S)-1-[5-(2,2-dimetilpropoxi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida y 1-(bromometil)-2-clorobenceno. EM(m/e): 458,4 (MH+).
Ejemplo 78
N-[(3S)-1-[3-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-5-(2,2-dimetilpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000046_0002
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de N-[(3S)-1-[5-(2,2-dimetilpropoxi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida y 3-cloro-2-(clorometil)piridina. EM(m/e): 459,4 (MH+).
Ejemplo 79
N-[(3S)-1-[5-(2,2-dimetilpropoxi)-3-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000046_0003
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de N-[(3S)-1-[5-(2,2-dimetilpropoxi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida y 3-(bromometil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol. EM(m/e): 430,4 (MH+).
Ejemplo 80
N-[(3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000047_0001
a) N-[(3S)-1-[3-[(4-metoxifenil)metil]-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000047_0002
De forma analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparo el compuesto del tftulo a partir de N-[(3S)-1-[5-cloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida (ejemplo 21, etapa a) y (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol. EM(m/e): 480,5 (MH+).
b) N-[(3S)-1-[5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000047_0003
Se hidrogeno N-[(3S)-1-[3-[(4-metoxifenil)metil]-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida sobre Pd/C en metanol para proporcionar el compuesto del tftulo que se uso en la etapa consecutiva sin purificacion adicional.
c) N-[(3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de N-[(3S)-1-[5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida y 1-(bromometil)-2-clorobenceno. EM(m/e): 484,4 (MH+).
Ejemplo 81
N-[(3S)-1-[3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000048_0001
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de N-[(3S)-1-[5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida y 1-(bromometil)-2-(trifluorometil)benceno. EM(m/e): 528,5 (MH+).
Ejemplo 82
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000048_0002
Se agito una mezcla de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 8, etapa a) (77 mg, 0,2 mmol), DIPEA (90,5 mg, 0,7 mmol) y etanotiol (62,5 mg, 1 mmol) en DMF (3 ml) a 110 °C durante la noche. Se concentro la mezcla y se sometio a purificacion el residuo mediante HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado a partir de acetonitrilo, agua y acido formico. Se evaporaron las fracciones que contenfan el producto para proporcionar 62,3 mg (50 %) del compuesto del tftulo. EM(m/e): 411,2 (MH+).
Ejemplo 83
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetilsulfanil)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000048_0003
De forma analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 82), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 8, etapa a) y 2,2,2-trifluoroetanotiol. EM(m/e): 465,2 (MH+).
Ejemplo 84
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-propan-2-ilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000049_0001
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 82), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 8, etapa a) y propano-2-tiol. EM(m/e): 425,3 (MH+).
Ejemplo 85
5-ferc-butilsulfanil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000049_0002
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 82), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 8, etapa a) y 2-metilpropano-2-tiol. EM(m/e): 439,3 (MH+).
Ejemplo 86
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000049_0003
Se agito una mezcla de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 82) (79,4 mg, 0,2 mmol) y acido 3-clorobenzoperoxoico (80 mg, 0,46 mmol) en DCM (2 ml) a temperatura ambiente durante 4 h. Se evaporo la mezcla y se sometio a purificacion el residuo mediante HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado a partir de acetonitrilo, agua y acido formico. Se evaporaron las fracciones que contenfan el producto para proporcionar 26 mg (29 %) del compuesto del tftulo. EM(m/e): 443,2 (MH+).
Ejemplo 87
5-bencilsulfonil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000050_0001
a) 5-bencilsulfanil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000050_0002
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 82), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 8, etapa a) y fenilmetanotiol. EM(m/e): 473.2 (MH+).
b) 5-bencilsulfonil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 86), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-bencilsulfanil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina a traves de la oxidacion con MCPBA. EM(m/e): 505.2 (MH+).
Ejemplo 88
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-propan-2-ilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000050_0003
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 86), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-propan-2-ilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina a traves de la oxidacion con MCPBA. EM(m/e): 457,3 (MH+).
Ejemplo 89
2-[3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]sulfaniletanol
Figure imgf000050_0004
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 82), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 8, etapa a) y 2-mercaptoetanol. EM(m/e): 427,2 (MH+).
Ejemplo 90
1-[3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]sulfanilpropan-2-ol
Figure imgf000051_0001
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 82), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 8, etapa a) y 1-mercaptopropan-2-ol. EM(m/e): 441,2 (MH+).
Ejemplo 91
5-butilsulfanil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000051_0002
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 82), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 8, etapa a) y butano-1-tiol a temperatura elevada en DMF. EM(m/e): 439,2 (MH+).
Ejemplo 92
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2-metilpropilsulfanil)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000051_0003
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 82), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 8, etapa a) y 2-metilpropano-1-tiol a temperatura elevada en DMF. EM(m/e): 439,2 (MH+).
Ejemplo 93
5-butilsulfonil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000052_0001
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 86), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-butilsulfanil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina a traves de la oxidacion con MCPBA. EM(m/e): 471,3 (MH+).
Ejemplo 94
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2-metilpropilsulfonil)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000052_0002
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 86), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2-metilpropilsulfanil)triazolo[4,5-d]pirimidina a traves de la oxidacion con MCPBa . EM(m/e): 471,3 (MH+).
Ejemplo 95
1-[3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]sulfonilpropan-2-ol
Figure imgf000052_0003
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 86), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2-metilpropilsulfanil)triazolo[4,5-d]pirimidina a traves de la oxidacion con MCPBa . EM(m/e): 473,2 (MH+).
Ejemplo 96
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2-metoxietilsulfonil)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000053_0001
a) 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2-metoxietilsulfanil)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000053_0002
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 82), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 8, etapa a) y 2-metoxietanotiol a temperatura elevada en DMF. EM(m/e): 441,2 (MH+).
b) 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2-metoxietilsulfonil)triazolo[4,5-d]pirimidina
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 86), se preparo el compuesto del tftulo a partir de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2-metoxietilsulfanil)triazolo[4,5-d]pirimidina a traves de la oxidacion con MCPBA. EM(m/e): 473,2 (MH+).
Ejemplo 97
N-[(3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3-[(2-clorofenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000053_0003
De forma analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparo el compuesto del tftulo a partir de N-[(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida y 1-(bromometil)-2-clorobenceno. EM(m/e): 443,4 (MH+).
Ejemplo 98
Pruebas farmacologicas
Las siguientes pruebas se llevaron a cabo a fin de determinar la actividad de los compuestos de formula I:
Ensayo de union a radioligando
Se determino la afinidad de los compuestos de la invencion por los receptores cannabinoides CB1 usando cantidades recomendadas de preparaciones de membrana (PerkinElmer) de celulas de rinon embrionario humano (HEK) que expresaban los receptores CNR1 o CNR2 humanos junto con [3H]-CP-55,940 1,5 o 2,6 nM (Perkin Elmer) como radioligando, respectivamente. La union se realizo en un tampon de union (Tris 50 mM, MgCh 5 mM, EDTA 2,5 mM y BSA libre de acidos grasos al 0,5 % (p/v), pH 7,4, para el receptor CB1 y Tris 50 mM, MgCh 5 mM, EGTA 2,5 mM y BSA libre de acidos grasos al 0,1 % (p/v), pH 7,4, para el receptor c B2) en un volumen total de 0,2 ml durante 1 h a 30 °C en agitacion. Se termino la reaccion mediante filtracion rapida a traves de placas de microfiltracion recubiertas con polietilenimina al 0,5 % (placa de filtro UniFilter GF/B; Packard). Se analizo la radioactividad unida para Ki usando analisis de regresion no lineal (Activity Base, ID Business Solution, Limited), con los valores de Kd para [3H]CP55,940 determinados a partir de experimentos de saturacion. Los compuestos de formula (I) muestran una afinidad excelente por el receptor CB2 con afinidades por debajo de 10 pM, mas en particular, de 1 nM a 3 pM y, lo mas en particular, de 1 nM a 100 nM.
Ensayo de AMPc
Se siembran celulas CHO que expresan los receptores CB1 o CB2 humanos 17-24 horas antes del experimento, 50.000 celulas por pocillo en una placa de 96 pocillos negra con fondo transparente plano (Corning Costar n.° 3904) en DMEM (lnvitrogen n.° 31331), 1x complemento HT, con suero bovino fetal al 10 %, y se incuban con un 5 % de CO2 y 37 °C en una incubadora humidificada. Se intercambio el medio de crecimiento con tampon Krebs-Ringerbicarbonato con IBMX 1 mM y se incubo a 30 °C durante 30 min. Se anadieron compuestos hasta un volumen de ensayo final de 100 pl y se incubo durante 30 min a 30 °C. Usando el kit de deteccion cAMP-Nano-TRF (Roche Diagnostics), se detuvo el ensayo mediante la adicion de 50 pl de reactivo de lisis (Tris, NaCl, Triton X100 al 1,5 %, NP40 al 2,5 %, NaN3 al 10 %) y 50 pl de soluciones de deteccion (mAb Alexa700-AMPc 1:120 pM, y rutenio-2-AHA-AMPc 48 pM) y se agito durante 2 h a temperatura ambiente. Se mide la transferencia de energfa resuelta en el tiempo mediante un lector de TRF (Evotec Technologies GmbH) equipado con un laser de ND:YAG como fuente de excitacion. Se mide dos veces la placa con la excitacion a 355 nm y a la emision con un retardo de 100 ns y un conteo de 100 ns, un tiempo de exposicion total de 10 s a 730 (ancho de banda de 30 nm) o 645 nm (ancho de banda de 75 nm), respectivamente. Se calcula la senal de FRET como sigue: FRET = T730-Alexa730-P(T645-B645) con P = Ru730-B730/Ru645-B645, donde T730 es el pocillo de prueba medido a 730 nM, T645 es el pocillo de prueba medido a 645 nm, B730 y B645 son los controles tampon a 730 nm y 645 nm, respectivamente. Se determina el contenido de AMPc a partir de la funcion de una curva estandar que se extiende desde AMPc 10 pM a 0,13 nM.
Se determinaron los valores de CE50 usando el analisis Activity Base (ID Business Solution, Limited). Los valores de CE50 para un amplio intervalo de agonistas de cannabinoides generados a partir de este ensayo estaban en concordancia con los valores publicados en la literatura cientffica.
Los compuestos de la invencion son agonistas del receptor CB2 con CE50 por debajo de 1 pM y selectividad frente a CB1 en el ensayo correspondiente de al menos 10 veces. Los compuestos particulares de la invencion son agonistas del receptor CB2, con CE50 por debajo de 0,05 pM y selectividad frente a CB1 en el ensayo correspondiente de al menos 500 veces.
Por ejemplo, los siguientes compuestos mostraron los siguientes valores de CE50 humana en el ensayo de AMPc funcional descrito anteriormente:
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0002
Ejemplo A
Se pueden fabricar de una manera convencional los comprimidos recubiertos de pelfcula que contienen los siguientes ingredientes:
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solucion de polivinilpirrolidona en agua. A continuacion, se mezcla el granulado con glicolato sodico de almidon y estearato de magnesio y se comprime para proporcionar nucleos de 120 o 350 mg, respectivamente. Se lacan los nucleos con una solucion/suspension ac. del recubrimiento de pelfcula mencionado anteriormente.
Ejemplo B
Se pueden fabricar de una manera convencional las capsulas que contienen los siguientes ingredientes:
Figure imgf000056_0003
Se tamizan los componentes y se mezclan y cargan en capsulas de tamano 2.
Ejemplo C
Las soluciones inyectables pueden tener la siguiente composicion:
Figure imgf000056_0002
Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (parte). Se ajusta el pH a 5,0 mediante adicion de acido acetico. Se ajusta el volumen a 1,0 ml mediante adicion de la cantidad residual de agua. Se filtra la solucion, se carga en viales usando un excedente apropiado y se esteriliza.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de formula (I)
Figure imgf000057_0001
en la que
R1 es haloalquilo, halofenilo, alcoxifenilo, alquil-1,2,5-oxadiazolilo, haloalquilfenilo, alquilsulfonilfenilo, halopiridinilo o alquiltetrazolilo;
R2 es alquilamino, cicloalquilamino, alquiloxetanilamino, (cicloalquil)(alquil)amino, haloalquiloxi, alcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquiloxi, oxetaniloxi, alquiloxetanilalquiloxi, alquiniloxi, alcoxialcoxi, hidroxialquiloxi, alquilsulfanilo, haloalquilsulfanilo, alquilsulfonilo, hidroxialquilsulfanilo, hidroxialquilsulfonilo o alcoxialquilsulfonilo;
R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno, hidroxilo, alquilcarbonilamino y alquilo, siempre que tanto R3 como R4 no sean hidrogeno al mismo tiempo; y
n es 1 o 2;
o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo;
siempre que se excluya (S)-1-[3-(4-metoxi-bencil)-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 es halofenilo, haloalquilfenilo o alquilsulfonilfenilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que R1 es clorofenilo, trifluorometilfenilo o metilsulfonilfenilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es alquilamino, alcoxi, haloalquiloxi o alquilsulfanilo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 es ferc-butilamino, pentiloxi, isopropiloxi, trifluoroetiloxi, trifluoropropiloxi, etilsulfanilo o ferc-butilsulfanilo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno e hidroxilo.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que uno de R3 y R4 es hidrogeno y el otro es hidroxilo, o en el que tanto R3 como R4 son halogeno al mismo tiempo.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que uno de R3 y R4 es hidrogeno y el otro es hidroxilo, o en el que tanto R3 como R4 son fluor al mismo tiempo.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 seleccionado de
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina;
3 - [ (2 -c lo ro fe n il)m e t i l ] -N -c ic lo b u t i l- 7 - (3 ,3 -d if lu o ro p ir ro l id in -1 - i l) t r ia z o lo [4 ,5 -d ]p ir im id in -5 -a m in a ; N-ferc-butil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-(3-metiloxetan-3-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina; N-ferc-butil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-metiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-(2,2-dimetilpropil)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-(oxetan-3-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina;
3-[(2-clorofenil)metil]-N-ciclobutil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-metiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina;
(3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol;
N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina;
N-[(3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida; N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina;
N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina;
N-ferc-butil-3-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina;
N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina;
N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina; N-[(3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3-[(3-cloropiridin-2-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida; (3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3-[(2-clorofenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpirrolidin-3-ol;
(3R)-1-[5-(ferc-butilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpirrolidin-3-ol;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-(1,1,1 -trifluoropropan-2-iloxi)triazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-[(2S)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-5-(2,2-difluoroetoxi)-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etoxitriazolo[4,5-d]pirimidina;
5-butoxi-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2-fluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-5-(ciclopropilmetoxi)-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-5-ciclobutiloxi-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(oxetan-3-iloxi)triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]triazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-[(2R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina;
3 - [(2 -c lo ro fe n il)m e t i l ] -5 - (2 ,2 -d if lu o ro p ro p o x i) -7 - (3 ,3 -d if lu o ro p ir ro l id in -1 - i l) t r ia z o lo [4 ,5 -d ]p ir im id in a ; 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2-metilpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-propan-2-iloxitriazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-prop-2-inoxitriazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(1-metoxipropan-2-iloxi)triazolo[4,5-d]pirimidina;
1- [3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]oxi-2-metilpropan-2-ol;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-propoxitriazolo[4,5-d]pirimidina;
(3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-propan-2-iloxitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1-[3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]-5-propan-2-iloxitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1-[3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]-5-propan-2-iloxitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol;
7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)-3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina;
7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)-3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[[7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol; 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]-5-[(2S)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina;
7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]-5-[(2S)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-[(2S)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina;
2- [[7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]metil]-5-metil-1.3.4- oxadiazol;
5-[[7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]metil]-3-metil-1.2.4- oxadiazol;
7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]-5-[(2S)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina;
3- [[7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]metil]-4-metil-1.2.5- oxadiazol;
7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il]oxi-3-(3,3,3-trifluoropropil)triazolo[4,5-d]pirimidina; 3-[(1-ciclopropiltetrazol-5-il)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-[(2S)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina;
N-[(3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-(2,2-dimetilpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida; N-[(3S)-1-[3-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-5-(2,2-dimetilpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida; N-[(3S)-1-[5-(2,2-dimetilpropoxi)-3-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida;
N-[(3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida;
N - [(3 S ) -1 - [3 - [ [2 - ( t r i f lu o ro m e t i l) fe n il ]m e t i l ] -5 - [ (2 S ) -1 ,1 ,1 - t r i f lu o ro p ro p a n -2 - i l ]o x it r ia z o lo [4 ,5 -d ]p ir im id in -7 il]pirrolidin-3-il]acetamida;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetilsulfanil)triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-propan-2-ilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina;
5-ferc-butilsulfanil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidina;
5-bencilsulfonil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-propan-2-ilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidina;
2- [3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]sulfaniletanol;
1-[3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]sulfanilpropan-2-ol;
5-butilsulfanil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina;
3- [(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2-metilpropilsulfanil)triazolo[4,5-d]pirimidina;
5-butilsulfonil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2-metilpropilsulfonil)triazolo[4,5-d]pirimidina;
1-[3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]sulfonilpropan-2-ol;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2-metoxietilsulfonil)triazolo[4,5-d]pirimidina; y
N-[(3S)-1-[5-(terc-butilamino)-3-[(2-clorofenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 seleccionado de
N-ferc-butil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina;
N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2-metilpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina;
(3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol;
7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina;
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina; y
5-ferc-butilsulfanil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina.
11. Un procedimiento para la preparacion de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende una de las siguientes etapas:
(a) la reaccion de un compuesto de formula (A1)
Figure imgf000061_0001
en presencia de un compuesto de formula (A2)
Figure imgf000061_0002
en las que R2 es isopropilo, cicloalquilo o alquenilo y R1, R3, R4 y n son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8;
(b) la reaccion de un compuesto de formula (B1)
Figure imgf000061_0003
en presencia de R1CH 2 X, en el que X es un halogeno, un hidroxilo o un grupo sulfonato, en la que R2 es isopropilo, cicloalquilo o alquenilo y en la que de R3 a R4 y n son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8;
(c) la reaccion de un compuesto de formula (C1)
Figure imgf000061_0004
en presencia de R2-H, en el que R2 es piperidinilo, alquilamino, azetidinilo, pirrolidinilo, cicloalquilamino, alquiloxetanilamino, morfolinilo, (cicloalquil)(alquil)amino, haloalquiloxi, alcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquiloxi, oxetaniloxi, alquiloxetanilalquiloxi, alquiniloxi, alcoxialcoxi, hidroxialquiloxi, alquilsulfanilo, haloalquilsulfanilo, alquilsulfonilo, hidroxialquilsulfanilo, hidroxialquilsulfonilo o alcoxialquilsulfonilo y en la que R1, R3, R4 y n son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso como sustancia terapeuticamente activa.
13. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un vehfculo terapeuticamente inerte.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento o profilaxis de dolor, ateroesclerosis, degeneracion macular senil, retinopatfa diabetica, glaucoma, diabetes mellitus, inflamacion, enfermedad inflamatoria intestinal, lesion por isquemia-reperfusion, insuficiencia hepatica aguda, fibrosis hepatica, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistemica, rechazo agudo del aloinjerto, nefropatfa cronica del aloinjerto, nefropatfa diabetica, glomerulonefropatfa, miocardiopatfa, insuficiencia cardfaca, isquemia miocardica, infarto de miocardio, esclerodermia, lesion termica, escozor, cicatrices hipertroficas, queloides, gingivitis, fiebre, cirrosis hepatica o tumores, regulacion de la masa osea, neurodegeneracion, apoplejfa, accidente isquemico transitorio o uveitis.
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