ES2720149T3

ES2720149T3 - Formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor y regímenes de dosificación cortos para tratar queratosis actínica

Info

Publication number: ES2720149T3
Application number: ES09837849T
Authority: ES
Inventors: Michael T Nordsiek; Sharon F Levy; James H Lee; James H Kulp; Kodumudi S Balaji; Tze-Chiang Meng; Jason J Wu; Valyn S Bahm; Robert Babilon
Original assignee: Medicis Pharmaceutical Corp
Current assignee: Medicis Pharmaceutical Corp
Priority date: 2008-12-19
Filing date: 2009-12-11
Publication date: 2019-07-18
Anticipated expiration: 2029-12-11
Also published as: WO2010080345A1; US11318130B2; DOP2011000195A; HRP20190306T1; US9370509B2; US20200276182A1; PT2378876T; US8236816B2; HUE041944T2; US8299109B2; US20110263637A1; AU2009335943A1; TW201040173A; US20110263636A1; EP2378876A1; DK2378876T3; SI2378876T1; IL255163B; PE20142367A1; IL255163A0

Abstract

Una formulación farmacéutica que comprende imiquimod en una cantidad en peso del 2.5 % o 3.75 % para uso en el tratamiento de queratosis actínica, que comprende aplicar la formulación de imiquimod en un área de tratamiento una vez al día, cada día, durante un total de periodo de tratamiento de hasta 4 semanas incluyendo un periodo de descanso intermedio de hasta 2 semanas para conseguir al menos el aclaramiento parcial de las lesiones de AK.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor y regímenes de dosificación cortos para tratar queratosis actínica

Campo de la invención

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas y a métodos para la administración tópica o transdérmica de 1-isobutiMH-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina, también conocida como (también llamada) 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, también conocido como imiquimod, para tratar queratosis actínica con duraciones de terapia más cortas, que las prescritas actualmente para la crema Aldara® de imiquimod al 5 % disponible comercialmente, como ha aprobado ahora la Administración de Alimentos y Fármacos de los EE.UU. ("FDA"). Más específicamente, la presente invención está dirigida a formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor para administrar una dosis eficaz para tratar queratosis actínica con un perfil de seguridad aceptable, pero con un régimen de dosificación que es más corto y más conveniente para uso en pacientes que el régimen de dosificación aprobado actualmente por la FDA para la crema Aldara® de imiquimod al 5 %.

Antecedentes

La queratosis actínica (AK) es un trastorno de la piel precanceroso (premaligno) causado por o asociado con la exposición crónica a energía radiante, tal como la luz solar. Las lesiones de la queratosis actínica son puntos o lesiones pequeñas, rojas, rugosas que aparecen en áreas de la piel expuestas al sol. Las lesiones de la queratosis actínica poseen muchos de los mismos cambios celulares observados en un cáncer de la piel denominado carcinoma de células escamosas (SCC). La investigación muestra que una versión mutada del gen p53 se encuentra en las células del cuerpo dañadas por el sol y está presente en más de aproximadamente el 90 % de las personas que tienen AK y carcinomas de células escamosas. Aunque la mayor parte de las lesiones de la queratosis actínica no se vuelven realmente cancerosas, algunas lesiones pueden volverse malignas.

Se cree que la queratosis actínica se desarrolla en las células de la piel denominadas "queratinocitos", que son las células que constituyen aproximadamente el 90 % de la epidermis, la capa más externa de la piel. La exposición crónica al sol, con el tiempo, genera mutaciones en estas células y causa que las células cambien de tamaño, forma, la manera en la que están organizadas, y la manera en la que se comportan. Además, el daño celular puede extenderse incluso a la dermis, la capa de la piel que está debajo de la epidermis.

Las lesiones de la queratosis actínica generalmente miden en tamaño entre aproximadamente 2 a aproximadamente 6 milímetros de diámetro. Las lesiones de la AK pueden variar de color desde un tono parecido al de la piel a rojizo y tienen frecuentemente una escama blanca en la parte superior. En ocasiones, las lesiones de la AK tomarán la forma de cuernos de animales. Cuando esto ocurre, las AK se conocen como "cuernos cutáneos".

Las personas que presentan un mayor riesgo de desarrollar queratosis actínica tienden a tener la piel clara y pasan un tiempo significativo en el exterior, p. ej., en al trabajo o jugando, durante el curso de muchos años. Las lesiones de la AK se desarrollan habitualmente en aquellas áreas del cuerpo que han estado expuestas constantemente al sol durante años. Adicionalmente, la piel frecuentemente se arruga, motea, y descolora como consecuencia de la exposición crónica al sol. Las localizaciones comunes para la queratosis actínica incluyen la cara, orejas, labios, cráneo con calvicie, parte posterior del cuello, tronco superior, las puntas de las manos y antebrazos. Cuando las lesiones de AK se desarrollan en los labios, la afección se conoce como queilitis actínica. La queilitis actínica puede caracterizarse por una escamación difusa en el labio superior que se agrieta y se seca. En algunos casos, los labios tendrán una descoloración blanquecina en el labio engrosado.

La queratosis actínica es generalmente más común después de los 40, porque la queratosis actínica tarda años en desarrollarse. Sin embargo, incluso adultos más jóvenes pueden desarrollar queratosis actínica cuando viven en áreas geográficas que están expuestas a luz solar de alta intensidad todo el año, tales como Florida y el sur de California.

La queratosis actínica se ha convertido en un problema sanitario significativo en los Estados Unidos de América. Se estima que más de 20 millones de americanos padecen queratosis actínica, y que el número continúa creciendo. De hecho, la queratosis actínica es tan común hoy que el tratamiento para la queratosis actínica se encuentra entre una las razones más frecuentes por las que la gente consulta a un dermatólogo.

El compuesto caracterizado como 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina o 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, y conocido como imiquimod, se describe en la Patente de EE.UU. No. 4689338 y se describe en esta como un agente antiviral y como un inductor de interferón. En esta también se describe una variedad de formulaciones para la administración tópica de imiquimod.

La Patente de EE.UU. No. 4751 087 describe el uso de una combinación de oleato de etilo y monolaurato de glicerilo como un potenciador de la penetración en la piel para nitroglicerina, estando los tres componentes contenidos en la capa adhesiva de un parche transdérmico.

La Patente de EE.UU. No. 4411 893 describe el uso de N-óxido de N,N-dimetildodecilamina como un potenciador de la penetración en la piel en sistemas acuosos.

La Patente de EE.UU. No. 4722941 describe composiciones farmacéuticas fácilmente absorbibles que comprenden un agente farmacológicamente activo distribuido en un vehículo que comprende una cantidad potenciadora de la absorción de al menos un ácido graso que contiene 6 a 12 átomos de carbono y, opcionalmente, un monoglicérido de ácido graso. Se dice que dichas composiciones son particularmente útiles para incrementar la absorción de bases farmacológicamente activas.

La Patente de EE.UU. No. 4 746 515 describe un método para usar monolaurato de glicerilo para potenciar el flujo transdérmico de un fármaco que se puede administrar transdérmicamente a través de la piel intacta.

Las Patente de EE.UU. No. 5238944, Patente de EE.UU. No. 7038051, Patente de EE.UU. No. 6693 113, Patente de EE.UU. No. 6894060, Publicación de Patente de EE.UU. No. 2007/0123558, Publicación de Patente de EE.UU. No. 2004/087614, Publicación de Patente de EE.UU. No. 2002/147210, y WO2008US53522 describen formulaciones tópicas y/o sistemas de administración tópica y transdérmica que contienen 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina o 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina.

Actualmente, la FDA ha aprobado una crema de imiquimod al 5 %, disponible comercialmente con la marca comercial Aldara®, para tratar determinadas afecciones dérmicas y mucosales, tales como (1) el tratamiento tópico de queratosis actínica (AK) clínicamente típica, no hiperqueratósica en la cara o cuero cabelludo en adultos inmunocompetentes, (2) el tratamiento tópico de carcinoma de células basales superficial (sBCC) primario, confirmado por biopsia, en adultos inmunocompetentes, y (3) el tratamiento tópico de verrugas/condiloma acuminado genital externo y perianal en pacientes de 12 años de edad o mayores.

Aldara® es el nombre comercial para una crema de imiquimod al 5 % aprobada por la FDA, que es un modificador de la respuesta inmune. Cada gramo de la crema Aldara® de imiquimod al 5 % contiene 50 mg de imiquimod en una base de crema blanquecina de agua en aceite evanescente que consiste en ácido isoesteárico, alcohol cetílico, alcohol estearílico, petrolato blanco, polisorbato 60, monoestearato de sorbitán, glicerina, goma de xantano, agua purificada, alcohol bencílico, metilparabeno, y propilparabeno. La crema Aldara® de imiquimod al 5 % está envasada en envases o sobres de un único uso, conteniendo cada uno 250 mg de crema, equivalente a 12.5 mg de imiquimod.

Químicamente, el imiquimod, como se ha indicado anteriormente, se conoce como 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina o 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina. El imiquimod tiene una fórmula molecular de C¹⁴H¹⁶N⁴y un peso molecular de 240.3. La fórmula química estructural para el imiquimod es como sigue:

A pesar de la aprobación de la FDA, el tratamiento con la crema Aldara® de imiquimod al 5 % no carece de limitaciones, incluyendo un régimen de dosificación no simplificado y largo. Hablando en general, el régimen de tratamiento para la queratosis actínica usando la crema Aldara® de imiquimod al 5 % aprobada por la FDA consiste en aplicar la crema Aldara® de imiquimod al 5 % dos veces a la semana durante un total de 16 semanas en un área de tratamiento definida/limitada en la cara o cuero cabelludo (pero no ambos concurrentemente). El área de la superficie de tratamiento para la crema Aldara® de imiquimod al 5 % está limitada a aproximadamente 25 cm2 (p. ej., un área de 5 cm x 5 cm, que puede tener cualquier forma; el área de tratamiento no tiene que ser cuadrada) y se define como un área contigua. El número de las lesiones de AK tratado con la crema Aldara® de imiquimod al 5 % por área de tratamiento es generalmente entre aproximadamente 4 y aproximadamente 8. Como el área de tratamiento es bastante pequeña, se usa generalmente por aplicación menos de un envase o sobre de único uso de Aldara® (250 mg de crema total, de los cuales 12.5 mg son imiquimod). Frecuentemente, se producen inconsistencias tanto en la adherencia al tratamiento como en los resultados terapéuticos con el tratamiento de la queratosis actínica con la crema Aldara® de imiquimod al 5 % aprobada por la FDA, debido a la duración larga del periodo de tratamiento, es decir, 16 semanas, el complicado régimen de dosificación, es decir, dos veces semanalmente, y la alta incidencia de reacciones en el sitio de la aplicación.

Posteriormente a la aprobación por la FDA de la crema Aldara® de imiquimod al 5 % para tratar queratosis actínica, se llevó a cabo un estudio piloto que fue un ensayo abierto que incluyó a 25 pacientes que tenían entre 5 y 20 AK discretas en una unidad cosmética de la frente, cuero cabelludo, o mejilla. Durante este estudio piloto, el tratamiento consistió en una aplicación una vez al día de crema de imiquimod al 5 %, tres veces a la semana durante cuatro semanas en la unidad cosmética completa, seguido de un periodo de descanso de cuatro semanas. El ciclo se repitió si permanecía cualquier AK después de un ciclo completo de ocho semanas. Se permitió un máximo de tres ciclos (24 semanas). Se evaluaron treinta y tres sitios (es decir, unidades cosméticas) en 25 sujetos. Según los autores, la adherencia al tratamiento fue excelente con un perfil de seguridad muy tolerable. El aclaramiento completo de todas las AK se observó en el 82 % (27/33) de los sitios anatómicos en 25 sujetos de estudio. Casi la mitad de los sitios (15/33) estaban aclarados al final del primer ciclo. Se observó un "intervalo terapéutico" durante el periodo de descanso en donde la inflamación clínica disminuyó, pero las AK continuaron aclarándose. Un efecto añadido, según los autores, fue el descubrimiento y aparición clínica y posterior erradicación de AK incipientes (subclínicas) en el área de tratamiento. Como resultado, los autores concluyeron que había una adherencia al tratamiento excelente con el régimen de terapia en ciclos utilizado en este estudio y que la identificación de un intervalo terapéutico puede demostrarse beneficiosa para formular regímenes de dosificación individualizados. Los autores advirtieron, sin embargo, que los descubrimientos del estudio deben evaluarse cuidadosamente. Los autores también alertaron que, debido a que este estudio fue un ensayo abierto en un número pequeño de sujetos de estudio, es necesario corroborar la seguridad, eficacia y duración de la eficacia por ensayos controlados, aleatorizados con poblaciones de estudio mayores. Véase, Salasche S.J., Levine N., y Morrison L.: Cycle therapy of keratoses actinic of the face and scalp with 5 % topical imiquimod cream: An open-label trial. J Am Acad Dermatol 47(4):571-7 (oct. 2002).

También posteriormente a la probación por la FDA de la crema Aldara® de imiquimod al 5 % para tratar queratosis actínica, se llevó a cabo un estudio en dos centros, aleatorizado, doble ciego, controlado por vehículo, para evaluar la seguridad y eficacia de cursos de terapia cortos con la crema Aldara® de imiquimod al 5 % para aclarar >75 % de la queratosis solar en línea base ("SK") en un campo de tratamiento. Los sujetos con 5-15 s K en la línea base en un área de tratamiento (cuero cabelludo, frente y sienes, o ambas mejillas) se aleatorizaron para la aplicación de crema de imiquimod o crema vehículo en el área de tratamiento completa tres veces a la semana durante 3 semanas. Los sujetos se evaluaron 4 semanas después de completar el primer curso para determinar el aclaramiento de las lesiones. Los sujetos con <75 % de aclaramiento comenzaron un segundo curso de 3 semanas con la crema de estudio. Los sujetos con >75 % de aclaramiento se sometieron a seguimiento hasta la compleción del estudio sin más terapia. Todos los sujetos se evaluaron en el punto final del estudio de 14 semanas después del inicio de la terapia para evaluar el resultado primario (>75 % de aclaramiento de queratosis solares en la línea base). Según los autores, veintiuno de 29 (72 %) sujetos tratados con imiquimod aclararon >75 % de las lesiones en la línea base comparado con 3/10 (30 %) de los sujetos que usaron la crema vehículo (ensayo exacto de Fisher, P = 0.027) y el imiquimod se toleró bien. También según los autores, los resultados de este estudio sugieren que el imiquimod al 5 % administrado tres veces a la semana puede ofrecer una alternativa terapéutica a los pacientes con SK en la cara; y cuero cabelludo, y que uno o dos cursos cortos pueden ser una alternativa a la terapia continua más larga con la crema Aldara® de imiquimod al 5 % aprobada por la FDA. Los autores alertaron, sin embargo, de que, como el estudio tenía un punto final de seguimiento relativamente corto, pueden ser necesarios estudios adicionales para evaluar si el resultado terapéutico puede ser sostenible. Véase, Chen K. et al.: Links Short-course therapy with imiquimod 5 % cream for solar keratoses: a randomized controlled trial. Australasian J Dermatol. 44(4):250-5 (nov 2005).

Además, se llevó a cabo un estudio multicentro, controlado con vehículo, doble ciego para evaluar la seguridad y eficacia de la crema de imiquimod al 5 % aplicada una vez al día 3 días a la semana en uno o dos cursos de tratamiento de queratosis actínicas en la cabeza y se reportó en 2007. Según los autores, se incluyó un total de 259 pacientes diagnosticados con AK en veinte centros de estudio en Europa y se les aplicó imiquimod durante 4 semanas, entraron en un periodo de descanso de 4 semanas y si no tenían un aclaramiento completo, los pacientes entraron entonces en un segundo curso de tratamiento. El área de tratamiento se confinó a aproximadamente 25 cm2. Como reportan los autores, los pacientes en el grupo de imiquimod tenían una tasa global de aclaramiento completo del 55.0 % (71/129) frente a una tasa del 2.3 % (3/130) para el grupo de vehículo y ahí hubo una alta tasa de concordancia entre la evaluación clínica y los descubrimientos histológicos con respecto al aclaramiento de las lesiones de AK. Los autores reportaron además que, en las dos visitas posteriores al tratamiento a las 8 semanas, el valor predictivo negativo de la evaluación de los investigadores fue del 92.2 % para las evaluaciones clínicas frente a los resultados histológicos. Los autores concluyeron que un curso de tratamiento de 4 semanas con una dosificación de crema de imiquimod al 5% de tres veces a la semana, con un curso repetido de tratamiento para aquellos pacientes que no experimentaron aclaramiento después del primer curso de tratamiento, es un tratamiento seguro y efectivo para AK, y la tasa global de aclaramiento completo (aclaramiento competo después bien del curso 1 o curso 2) es comparable con el régimen de tratamiento de 16 semanas con la crema Aldara® de imiquimod al 5 %, mientras se disminuye la exposición del paciente al fármaco y se disminuye el tiempo de tratamiento global. Véase, Alomar, A., J. Bichel, et al.: Vehiclecontrolled, randomized, double-blind study to assess safety and efficacy of imiquimod 5 % cream applied once daily 3 days per week in one or two courses of treatment of actinic keratoses on the head. British Journal of Dermatology.

157(1): 133-41 (2007).

Se llevó a cabo otro estudio controlado con vehículo, doble ciego, aleatorizado de la crema de imiquimod al 5 % aplicada 3 días a la semana en uno o dos cursos de tratamiento para queratosis actínicas en la cabeza y también se reportó en 2007. Según los autores, los pacientes con lesiones de queratosis actínica en la cabeza se aplicaron crema de imiquimod o crema vehículo 3x/sem durante 4 semanas (curso 1), los pacientes con lesiones remanentes recibieron otro curso de tratamiento, y se evaluaron las tasas de aclaramiento completo y parcial después del curso 1, después del curso 2 (global), y 1 año después. Los autores concluyeron que el imiquimod 3x/sem en uno o dos cursos de tratamiento parece ser efectivo para el tratamiento de queratosis actínicas en la cabeza, proporcionando beneficios clínicos a largo plazo y que se produce alguna recurrencia, por lo que se recomienda un seguimiento a largo plazo. Véase, Jorizzo, J., S. Dinehart, et al.: Vehicle-controlled, double-blind, randomized study of imiquimod 5 % cream applied 3 days per week in one or two courses of treatment for actinic keratoses on te head. Journal of the American Academy of Dermatology. 57(2): 265-8 (2007).

Se llevó a cabo otro estudio multicentro, abierto, usando crema de imiquimod al 5 % en uno o dos cursos de tratamiento de 4 semanas para múltiples queratosis actínicas en la cabeza y también se reportó en 2007. Según los autores, este estudio abierto, de fase IIIb implicó a 180 clínicas y consultorios dermatológicos en Alemania, y los pacientes fueron elegibles si tenían lesiones de Ak visibles clínicamente típicas localizadas en cualquier parte de la cabeza, excluyendo los párpados superior e inferior, orificios de la nariz, bermellón de los labios, y el interior de las orejas. Los autores reportaron que los pacientes se aplicaron crema de estudio de imiquimod en el área de tratamiento una vez al día 3x/semana durante 4 semanas (curso 1) seguido de un periodo de post tratamiento de 4 semanas y que los pacientes con lesiones de AK remanentes en el área de tratamiento se sometieron a un segundo curso de tratamiento de 4 semanas. Aparentemente, el área de tratamiento no estaba restringida y se dejó que los pacientes usaran uno o dos sobres por aplicación. El tamaño de las áreas de tratamiento y el número de sobres aplicados no se reportaron. La mediana del número de lesiones de AK en la línea base fue 7. Los autores reportaron además que 829 pacientes entraron en el estudio y que, globalmente, la tasa de aclaramiento completo fue del 68.9 % (571/829), la tasa de aclaramiento parcial (porcentaje de pacientes con una reducción > 75 % en el número de lesiones de AK en la línea base) fue del 80.2 %. Los autores reconocieron que las reacciones locales en la piel (LSR) y las reacciones en el sitio de la aplicación (ASR) fueron los eventos adversos reportados más comúnmente, y que cuatro pacientes interrumpieron el estudio debido a LSR o ASR. Los autores concluyeron que un régimen de tratamiento más corto de crema de imiquimod al 5 %, es decir, una vez al día 3x/semana durante 4 semanas durante 1 o dos cursos, puede producir tasas de aclaramiento completo similares a las observadas con un tratamiento de 16 semanas con la crema Aldara® de imiquimod al 5 % y tiene la ventaja de una exposición más baja al fármaco, dando lugar a un mejor perfil de beneficio-riesgo para el paciente. Véase, Stockfleth, E., W. Sterry, et at.: Multicentre, open-label study using imiquimod 5 % cream in one or two 4-week courses of treatment for multiple actinic keratoses on the head. British Journal of Dermatology. 157 Supl 2: 41-6 (2007).

Se llevó a cabo otro estudio aleatorizado de imiquimod al 5 % tópico frente a 5-fluorouracilo tópico frente a criocirugía en pacientes inmunocompetentes con queratosis actínicas, incluyendo una comparación de resultados clínicos e histológicos incluyendo el seguimiento durante 1 año. Según los autores, este estudio comparó el aclaramiento clínico inicial y a los 12 meses, el aclaramiento histológico, y los resultados cosméticos de crema de imiquimod al 5 % (IMIQ) aplicada tópicamente, pomada de 5-fluorouracilo (5-FU) al 5 % y criocirugía para el tratamiento de AK en pacientes que se aleatorizaron en uno de los siguientes tres grupos de tratamiento: uno o dos cursos de criocirugía (20-40 segundos por lesión), 5-FU tópico (dos veces al día durante 4 semanas), o uno o dos cursos de imiquimod tópico (tres veces a la semana durante 4 semanas cada uno). En este estudio, el área de tratamiento estaba confinada a un área anatómica de 50 cm2 o menos. Loa autores reportaron que: (1) el sesenta y ocho por ciento (17/25) de los pacientes tratados con criocirugía, el 96 % (23/24) de los pacientes tratados con 5-FU, y el 85 % (22/26) de los pacientes tratados con IMIQ consiguieron un aclaramiento clínico inicial, P = 0.03; (2) la tasa de aclaramiento histológico para la criocirugía fue el 32 % (8/25), el 67 % (16/24) para 5-FU, y el 73 % (19/26) en el grupo de imiquimod, P = 0.03; (3) el seguimiento de 12 meses mostró una alta tasa de lesiones recurrentes y nuevas lesiones en los brazos de 5-FU y criocirugía; (4) la tasa de aclaramiento sostenida de las lesiones individuales inicialmente aclaradas fue el 28 % (7/25) para criocirugía, el 54 % (13/24) para 5-FU y el 73 % (19/26) para imiquimod (p < 0.01); (5) el aclaramiento sostenido del campo de tratamiento total fue el 4 % (1/25), el 33 % (8/24), y el 73 % (19/26) de los pacientes después de criocirugía, 5-FU, e imiquimod, respectivamente (P < 0.01); y (6) se juzgó que los pacientes en el grupo de imiquimod tenían los mejores resultados cosméticos (P= 0.0001). Los autores concluyeron que el tratamiento con imiquimod de AK dio lugar a un aclaramiento sostenido y resultados cosméticos superiores comparado con criocirugía y 5-FU y que imiquimod debería considerarse como una terapia de primera línea para el tratamiento sostenido de AK. Véase, Krawtchenko, N., J. Roewert-Huber, et al.: A randomized study of topical 5 % imiquimod vs. topical 5-fluorouracil vs. cryosurgery in immunocompetent patientes with actinic keratoses: a comparison of clinical and histological outcomes including 1-year follow-up. British Journal of Dermatology. 157 Supl 2: 34-40 (2007).

También posteriormente a la aprobación por la FDA de la crema Aldara® de imiquimod al 5 % para tratar queratosis actínica, se llevó a cabo un estudio abierto para evaluar la seguridad y eficacia de la crema de imiquimod al 5 % aplicada una vez al día tres veces por semana en ciclos para el tratamiento de queratosis actínicas en la cabeza. Durante este estudio abierto, la crema de imiquimod al 5 % se administró tres veces a la semana durante cuatro semanas seguido de cuatro semanas de descanso (ciclo 1) en lesiones de AK en la cabeza. Si las lesiones de AK permanecían visibles al final del ciclo 1, se instituyó un segundo ciclo de tratamiento. Según los autores, el 50 % (30 de 60) de los sujetos experimentaron un aclaramiento completo de las lesiones de AK, y el 75 % (30 de 40) de los sujetos experimentaron un aclaramiento parcial de las lesiones de AK después del tratamiento con imiquimod al final del ciclo 2. Los autores reportaron además que el 77 % de los sujetos, que consiguieron un aclaramiento completo, no tenían lesiones de AK visibles 12 semanas después del tratamiento y que el imiquimod se toleró bien. Los autores concluyeron que la terapia en ciclos con imiquimod al 5 %, cuando se administra tres veces a la semana durante cuatro semanas seguido de un descanso de cuatro semanas (ciclo 1) combinado con una segunda repetición del ciclo de tratamiento, puede ser una alternativa segura y efectiva a la terapia continua de imiquimod para el tratamiento de lesiones de AK. Los autores alertaron, sin embargo, que, aunque la terapia en ciclos no afecta a la tasa de recurrencia de AK a corto plazo, se requiere un seguimiento a largo plazo. Los autores también alertaron de que son necesarios más ensayos aleatorizados controlados con vehículo. Véase, Rivers J K. et al.: Open-label study to assess the safety and efficacy of imiquimod 5 % cream applied once daily three times per week in cycles for treatment of actinic keratoses on the head J Cutan Med Surg. 12(3):97-101 (may-jun 2008).

A la vista de lo anterior, existe una necesidad de un tratamiento tópico para la queratosis actínica mejorado que supere las limitaciones actuales asociadas con el régimen de tratamiento tópico actual aprobado por la FDA para la queratosis actínica, es decir, 16 semanas, dos veces a la semana, con la crema Aldara® de imiquimod al 5 % aprobada por la FDA.

Resumen de la invención

La presente invención se define en la reivindicación independiente 1, y determinadas características opcionales de la misma se definen en las reivindicaciones dependientes. En tanto que los términos "invención", "ejemplo" y "realización" se usan en la presente memoria, esto se interpretará de una manera tal que la única protección buscada es para la invención como se reivindica. La presente invención no contempla métodos para el tratamiento médico del cuerpo humano o animal por cirugía o terapia, o métodos de diagnóstico practicados en el cuerpo humano o animal.

La presente invención supera las limitaciones mencionadas anteriormente asociadas con el tratamiento de la queratosis actínica con la crema Aldara® de imiquimod al 5 % aprobada por la FDA a través de descubrimiento de nuevos y mejorados regímenes de tratamiento con imiquimod de duración corta, formulaciones farmacéuticas de imiquimod con un contenido de dosificación menor, y regímenes de dosificación simplificados para tratar la queratosis actínica.

Hablando en general, la presente invención proporciona nuevas y mejoradas formulaciones farmacéuticas de imiquimod con un contenido de dosificación menor sustancialmente menos irritantes, que son adecuadas para la aplicación diaria en conexión con regímenes de tratamiento sustancialmente condensados y áreas de tratamiento sustancialmente expandidas, para la administración tópica y/o transdérmica de una cantidad efectiva de imiquimod para tratar sujetos que han sido diagnosticados con queratosis actínica (AK) clínicamente típica, no hiperqueratósica, preferiblemente en la cara o cuero cabelludo con calvicie de pacientes inmunocompetentes. Además, la presente invención proporciona nuevos y mejorados tratamientos para la queratosis actínica, en donde: (1) los periodos de tratamiento de la presente invención tienen una duración sustancialmente más corta, es decir, hasta seis semanas y preferiblemente hasta cuatro semanas, que el actual régimen de tratamiento de 16 semanas aprobado por la FDA para el tratamiento de la queratosis actínica; (2) los regímenes de dosificación de la presente invención son sustancialmente más simples, es decir, una aplicación al día cada día durante hasta seis semanas y preferiblemente hasta cuatro semanas, que el régimen de dosificación actual, es decir, una vez al día pero solo dos veces a la semana durante 16 semanas, para el tratamiento actual de la queratosis actínica con crema Aldara® de imiquimod al 5 % aprobado por la FDA; (3) las áreas de tratamiento de la presente invención son sustancialmente mayores, es decir, hasta aproximadamente 250 cm2, que el área de tratamiento actual aprobada por la FDA, es decir, hasta aproximadamente 25 cm2, para el tratamiento de la queratosis actínica con crema Aldara® de imiquimod al 5 %; (4) el número de lesiones de AK que se van a tratar según la presente invención es sustancialmente mayor en número, es decir, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20 o más lesiones de AK por área de tratamiento, que el número de lesiones de AK, es decir, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 8 lesiones de AK por área de tratamiento, que se está tratando generalmente con el tratamiento actual de la queratosis actínica con crema Aldara® de imiquimod al 5 % aprobado por la FDA; (5) las formulaciones farmacéuticas de imiquimod menos irritantes de la presente invención se formulan con un contenido de dosificación menor, es decir, entre aproximadamente el 1 % y aproximadamente el 4.25 % de imiquimod, que el tratamiento actual de la queratosis actínica con crema Aldara® de imiquimod al 5 % aprobado por la FDA; y (6) se experimenta una incidencia menor en el sujeto de reacciones en el sitio de la aplicación según la presente invención, comparado con una incidencia mayor en el sujeto de reacciones en el sitio de la aplicación experimentada con la crema Aldara® de imiquimod al 5 % y el régimen de tratamiento aprobados por la FDA actual para el tratamiento de la queratosis actínica.

En otras palabras, la presente invención proporciona nuevos y mejorados tratamientos para la queratosis actínica que cubren áreas de tratamiento mayores, las terapias tienen duraciones más cortas, usan contenidos de dosificación de imiquimod menores, tienen regímenes de dosificación diarios simplificados, y tienen una menor incidencia de reacciones en el sitio de la aplicación, comparado con el tratamiento de la queratosis actínica con la crema Aldara® de imiquimod al 5 %, como está actualmente aprobado por la FDA.

La presente invención proporciona así numerosas ventajas sorprendentes sobre la terapia actual con crema Aldara® de imiquimod al 5 % aprobada por la FDA para el tratamiento de la queratosis actínica. Por ejemplo, la presente invención proporciona (1) un área de tratamiento con imiquimod expandida que estima que es aproximadamente 200 -250 cm2, p. ej., la cara completa o cuero cabelludo con calvicie completo, (2) un régimen de tratamiento acortado, es decir, hasta aproximadamente 6 semanas y preferiblemente hasta aproximadamente 4 semanas, (3) un régimen de dosificación simplificado, es decir, una vez al día en cada día del periodo de tratamiento, (4) niveles sanguíneos sistémicos de imiquimod bajos incluso aunque el área de tratamiento se expande enormemente y se incrementa la frecuencia de la dosificación, (5) el tratamiento de un número incrementado de lesiones clínicas por periodo de tratamiento, p. ej., aproximadamente 5 a aproximadamente 20 lesiones de AK o más, y (6) una incidencia menor en el sujeto de reacciones en el sitio de la aplicación, a pesar de que hay un incremento en la penetración de área superficial del imiquimod debido a un área de tratamiento expandida y cantidades aplicadas incrementadas según la presente invención, durante el régimen de tratamiento tópico de la queratosis actínica, que la asociada actualmente con la terapia con la crema Aldara® de imiquimod al 5 % aprobada por la FDA.

Así, la presente invención supera determinadas de las limitaciones asociadas con el tratamiento de la queratosis actínica con la crema Aldara® de imiquimod al 5 % aprobada por la FDA y aborda las necesidades médicas actuales de (1) un área de tratamiento mayor (cara o cuero cabelludo con calvicie completo: >25 cm2 frente a hasta 25 cm2 para la crema Aldara® de imiquimod al 5 %), (2) un periodo de tratamiento más corto, p. ej., dos ciclos de tratamiento de 2 semanas o dos de 3 semanas con un ínterin de periodo sin tratamiento de 2 semanas o 3 semanas intercalado entre ellos, respectivamente, frente al régimen de tratamiento completo de 16 semanas para la crema Aldara® de imiquimod al 5 %), (3) un régimen de dosificación más intuitivo (dosificación diaria frente a dosificación de dos veces a la semana para la crema Aldara® de imiquimod al 5 %) y (4) una incidencia menor o disminuida de las reacciones en el sitio de la aplicación.

Las formulaciones farmacéuticas de imiquimod con un contenido de dosificación menor menos irritantes de la presente invención pueden comprender:

a) un contenido de dosificación menor de 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina o 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (imiquimod) para administrar una cantidad efectiva de imiquimod; y

b) un vehículo farmacéuticamente aceptable para imiquimod, vehículo que comprende un ácido graso, tal como ácido isoesteárico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido linoleico, ácido oleico no refinado, ácido oleico refinado, tal como ácido oleico Super Refined® NF (p. ej., un ácido oleico altamente purificado, es decir, un ácido oleico que tiene pocas impurezas polares, tales como peróxidos, un valor bajo de peróxido y está comercializado por CRODA; véase, p. ej., www.crodausa.com) y una combinación de los mismos, en una cantidad total de aproximadamente el 3 por ciento a aproximadamente el 45 por ciento en peso sobre la base del peso total de la formulación.

Las formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor de la presente invención, especialmente aquellas en donde el vehículo comprende un ácido isoesteárico como el ácido graso, se diseñan de forma única para tener estabilidad física y química, solubilidad, propiedades emolientes y administración proporcionada de dosis similar a o mejor que la crema Aldara® de imiquimod al 5 %. Más específicamente, las formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor de la presente invención, especialmente aquellas en donde el vehículo comprende un ácido isoesteárico como el ácido graso, se cree que tienen generalmente una emoliencia en la piel similar o mejor en el sitio de la aplicación y tasas de liberación proporcionadas de la dosis respecto tanto a las tasas de liberación del imiquimod como a la cantidad total de imiquimod liberada, respecto a la crema Aldara® de imiquimod al 5 %. En otras palabras, las formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor de la presente invención están influidas por la concentración y tienen tasas de liberación similares a la crema Aldara® de imiquimod al 5 %. Adicionalmente, cuanto mayor es la cantidad de imiquimod en la formulación, más rápido se libera y mayor es la cantidad total de imiquimod liberada, evidenciando que la cantidad en y la tasa de liberación de las formulaciones dependen de la concentración de imiquimod. Así, mientras las formulaciones de imiquimod con un contenido de dosis menor de la presente invención administran cantidades acumulativas diferentes al estrato córneo y la epidermis, es decir, administración local en la piel, que la crema Aldara® de imiquimod al 5 %, dichas formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor se cree que tienen una relación proporcional y lineal que es similar a la crema Aldara® de imiquimod al 5 % tanto respecto a la tasa de liberación de imiquimod como a la cantidad total de imiquimod liberada y administrada localmente en la piel con el tiempo, de manera que las concentraciones de imiquimod en las formulaciones de la presente invención, las tasas de liberación de imiquimod y la cantidad de imiquimod no absorbida y administrada al estrato córneo y la epidermis, que se ha liberado de las formulaciones, son generalmente proporcionales y lineales con la crema Aldara® de imiquimod al 5 %.

Además, las formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor de la presente invención, especialmente aquellas en donde el vehículo comprende un ácido isoesteárico como el ácido graso, se diseñan de forma única para ser estables y se encuentran en el rango de las especificaciones para la crema Aldara® de imiquimod al 5 % disponible comercialmente, tal como viscosidad, pH, y estabilidad, incluyendo estabilidad microscópica y macroscópica. Más específicamente, el imiquimod presente en las formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor de la presente invención, especialmente aquellas en donde el vehículo comprende un ácido isoesteárico como el ácido graso, (rango monográfico: 90 a 110 %) y alcohol bencílico (rango monográfico: 50 a 105 %) permanecen en los límites tanto a aproximadamente 25 °C como aproximadamente 40 °C durante aproximadamente un periodo de un mes y en los límites tanto a aproximadamente 25 °C como aproximadamente 40 °C durante aproximadamente un periodo de seis meses. Además, las formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor de la presente invención, especialmente aquellas en donde el vehículo comprende un ácido isoesteárico como el ácido graso, permanecen estables durante aproximadamente seis meses a aproximadamente 25 °C y aproximadamente 40 °C, y también permanecen estables con respecto a la apariencia macroscópica y microscópica, viscosidad (rango monográfico: 2,000 a 35000 cPs) y pH (rango monográfico 4.0 a 5.5). Además, las formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor de la presente invención se diseñan de forma única para cumplir con los requerimientos especificados tanto en la Farmacopea de los Estados Unidos ("USP") como en la Farmacopea Europea ("EP") respecto a la eficacia de los conservantes y permanecen libres de productos de degradación cuando se almacenan a aproximadamente 25 °C/60 % de HR, aproximadamente 30 °C/65 % de HR y aproximadamente 40 °C/75 % de HR durante aproximadamente uno, aproximadamente dos, aproximadamente tres y aproximadamente seis meses y se analizan a aproximadamente 318 nm de longitud de onda.

La presente invención también contempla formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor, que tienen perfiles farmacocinéticos únicos cuando se usan, por ejemplo, en conexión con las duraciones cortas de terapia para tratar queratosis actínica según la presente invención. Como ejemplo, una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de la presente invención, cuando se aplican aproximadamente 500 mg de dicha formulación (aproximadamente 18.75 mg de imiquimod) o menos diariamente durante 21 días en un área de tratamiento de aproximadamente 200 cm2 en la cara o cuero cabelludo con calvicie, consigue el estado estacionario en aproximadamente la semana 2, p. ej., entre aproximadamente el día 8 y el día 14, y proporciona un perfil sérico in vivo seleccionado de lo siguiente (Véase, la FIG. 54):

(a) un Tmáx en el Día 21 de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 16 horas y preferiblemente un Tmáx medio de aproximadamente 7.4 horas con una desviación estándar ("SD") de aproximadamente 3.5, un Tmáx mediano de aproximadamente 9 horas y una media geométrica de Tmáx de aproximadamente 6.6 horas y un coeficiente de variación ("CV") de aproximadamente el 48 %;

(b) una Cmáx en el Día 21 de aproximadamente 0.07 a aproximadamente 0.6 ng/ml y preferiblemente una Cmax media de aproximadamente 0.3 ng/ml con una desviación estándar de aproximadamente 0.16, una Cmáx mediana de aproximadamente 0.35 y una media geométrica de Cmáx de aproximadamente 0.27 ng/ml y un coeficiente de variación de aproximadamente el 49 %;

(c) un T^1/2en el Día 21 de aproximadamente 9.7 a aproximadamente 84 horas y preferiblemente un T^1/2medio de aproximadamente 29.3 horas con una desviación estándar de aproximadamente 17, un T^1/2mediano de aproximadamente 25.6 horas y una media geométrica de T^1/2de aproximadamente 26 horas y un coeficiente de variación de aproximadamente el 58 %;

(d) un AUC^0-24en el Día 21 de aproximadamente 1.1 a aproximadamente 12 nghr/ml y preferiblemente un AUC^0-24medio de aproximadamente 6 ng hr/ml con una desviación estándar de aproximadamente 3, un AUC^0-24mediano de aproximadamente 7 ng hr/ml y una media geométrica de AUC^0-24de aproximadamente 5 ng hr/ml y un coeficiente de variación de aproximadamente el 52 %;

(e) una Az en el Día 21 de aproximadamente 0.008 hr-1 a aproximadamente 0.07 hr-1 y preferiblemente una Az media de aproximadamente 0.03 hr-1 con una desviación estándar de aproximadamente 0.01, una Az mediana de aproximadamente 25.6 hr-1 y una media geométrica de Az de aproximadamente 0.03 hr-1 y un coeficiente de variación de aproximadamente el 49 %;

(f) una Cmín en el Día 21 de aproximadamente 0.06 a aproximadamente 0.4 y preferiblemente una Cmín media de aproximadamente 0.20 con una SD de aproximadamente 0.11, una Cmín mediana de aproximadamente 0.19 y una media geométrica de Cmín de aproximadamente 0.17 y un coeficiente de variación de aproximadamente el 55 %;

(g) en el Día 14/7 (una relación de la concentración valle en el Día 14 sobre la concentración valle en el Día 7), una relación de media geométrica de la concentración valle de aproximadamente 1.09 con un intervalo de confianza del 90 % ("IC") en un rango de entre aproximadamente 0.8 y aproximadamente 1.5;

(h) en el Día 21/14 (una relación de la concentración valle en el Día 21 sobre la concentración valle en el Día 14), una relación de media geométrica de la concentración valle de aproximadamente 1.33 con un intervalo de confianza del 90 % ("IC") en un rango de entre aproximadamente 0.9 y aproximadamente 1.9;

(i) en el Día 22/21 (una relación de la concentración valle en el Día 22 sobre la concentración valle en el Día 21) una relación de media geométrica de la concentración valle de aproximadamente 0.93 con un intervalo de confianza del 90 % ("IC") en un rango de entre aproximadamente 0.6 y aproximadamente 1.3;

(j) una concentración sérica media máxima de imiquimod de aproximadamente 0.323 ng/ml en el Día 21;

(k) una RAUC en el Día 21 de aproximadamente 1 a aproximadamente 7 y preferiblemente una RAUC media de aproximadamente 4 con una desviación estándar de aproximadamente 2, una RAUC mediana de aproximadamente 3.5 y una media geométrica de RAUC de aproximadamente 3.3 y un coeficiente de variación de aproximadamente el 56 %;

(l) una RCmáx en el Día 21 de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 y preferiblemente una RCmáx media de aproximadamente 3 con una desviación estándar de aproximadamente 1.5, una RCmáx mediana de aproximadamente 2.7 y una media geométrica de RCmáx de aproximadamente 2.4 y un coeficiente de variación de aproximadamente el 54 %;

(m) una LAzef en el Día 21 de aproximadamente 0.006 hr-1 a aproximadamente 0.08 hr-1 y preferiblemente una LAzef media de aproximadamente 0.02 h-1 con una desviación estándar de aproximadamente 0.02, una LAzef mediana de aproximadamente 0.01 hr-1 y una media geométrica de LAzef de aproximadamente 0.16 hr-1 y un coeficiente de variación de aproximadamente el 97 %; y

(n) un T1/2ef en el Día 21 de aproximadamente 8 hr a aproximadamente 110 hr y preferiblemente un T1/2ef medio de aproximadamente 55 hr con una desviación estándar de aproximadamente 36, un T1/ef mediano de aproximadamente 50 h ry una media geométrica de T1/ef de aproximadamente 42 hr-1 y un coeficiente de variación de aproximadamente el 66 %.

Según la presente invención, se consigue una concentración sérica máxima media con una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28. Más específicamente, se consigue una concentración sérica máxima media de aproximadamente 0.323 ng/ml con una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28 después de que se aplican aproximadamente 18.75 mg de imiquimod en un área de tratamiento de aproximadamente 200 cm2 en la cara o cuero cabelludo con calvicie cada día durante 21 días.

Además, la presente invención contempla formulaciones con un contenido de dosificación menor que son farmacéuticamente equivalentes, terapéuticamente equivalentes, bioequivalentes y/o intercambiables, independientemente del método seleccionado para demostrar equivalentes o bioequivalencia, tales como metodologías dermatofarmacocinéticas y farmacocinéticas, microdiálisis, métodos in vitro e in vivo y/o puntos clínicos finales. Así, la presente invención contempla formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor que son bioequivalentes, farmacéuticamente equivalentes y/o terapéuticamente equivalentes, especialmente, formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % y 3.75 % que son bioequivalentes, farmacéuticamente equivalentes y/o terapéuticamente equivalentes, cuando se usan diariamente según las duraciones de terapia más cortas de la presente invención para tratar queratosis actínica, p. ej., usadas en áreas de tratamiento, concretamente, la cara o cuero cabelludo con calvicie completo, que son mayores entre aproximadamente 25 cm2 y aproximadamente 250 cm2 en un base diaria durante hasta aproximadamente seis semanas, incluyendo el régimen de tratamiento de 2 ciclos de 3 x 3 x 3 semanas, y preferiblemente hasta aproximadamente 4 semanas, incluyendo el régimen de tratamiento de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 semanas.

Así, la presente invención contempla: (a) formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor farmacéuticamente equivalentes que contienen la misma cantidad de imiquimod en la misma forma de dosificación; (b) formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor bioequivalentes que son químicamente equivalentes y que, cuando se administran a los mismos individuos en los mismos regímenes de dosificación, dan lugar a biodisponibilidades comparables; (c) formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor terapéuticamente equivalentes que, cuando se administran a los mismos individuos en los mismos regímenes de dosificación, proporcionan esencialmente la misma eficacia y/o toxicidad; y (d) formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor intercambiables de la presente invención que son farmacéuticamente equivalentes, bioequivalentes y terapéuticamente equivalentes.

Por el término "contenido(s) de dosificación menor", tal y como se usa en la presente memoria, se hace referencia a una formulación farmacéutica que contiene imiquimod en una cantidad de entre aproximadamente el 1.0 por ciento y aproximadamente el 4.25 por ciento en peso sobre la base del peso total de la formulación y preferiblemente una formulación farmacéutica que contiene imiquimod en una cantidad de aproximadamente el 2.5 % o aproximadamente el 3.75%.

Por el término "duración o duraciones cortas" de terapia, tal y como se usa en la presente memoria, se hace referencia a la aplicación tópica diaria de una cantidad efectiva de imiquimod en un área de tratamiento definida diagnosticada con lesiones de AK durante un periodo de tratamiento total de hasta aproximadamente 6 semanas, dependiendo de qué formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor de la presente invención se seleccione para la aplicación diaria, y más preferiblemente un total de periodo con tratamiento de hasta aproximadamente 4 semanas, en donde un periodo de descanso interviniente definido opcional (sin tratamiento) de hasta aproximadamente 3 semanas, y más preferiblemente un periodo de descanso (sin tratamiento) de hasta aproximadamente 2 semanas, puede tomarse en algún punto durante el periodo de tratamiento, para tratar queratosis actínica. De este modo, las "duraciones cortas de la terapia" pueden incluir, como ejemplo, una duración total de 9 semanas (3 semanas con tratamiento, 3 semanas sin tratamiento, 3 semanas con tratamiento), y más preferiblemente 6 semanas (2 semanas con tratamiento, 2 semanas sin tratamiento, 2 semanas con tratamiento) desde el inicio de la dosificación hasta el final de la dosificación, inclusive el periodo de descanso. No obstante, los expertos en la técnica deben entender que se prefieren los regímenes de tratamiento de 2 ciclos con un periodo de descanso intercalado entre ellos. Además, las "duraciones cortas" de terapia también pueden incluir un periodo de examen de 8 semanas (sin tratamiento adicional) después del periodo de tratamiento.

El término "duración o duraciones cortas" de terapia de la presente invención también hacen referencia a un régimen de tratamiento de dos ciclos que implica bien un régimen de tratamiento de 4 semanas o 6 semanas, en donde cada ciclo del tratamiento consiste en dos o tres semanas de aplicaciones una vez al día de una cantidad efectiva de imiquimod, para cada día del ciclo, separadas por un periodo sin tratamiento de 2 semanas o 3 semanas, respectivamente, tal como sigue:

(a) aplicación de una cantidad efectiva de imiquimod en un área de tratamiento afectada con queratosis actínica una vez al día durante catorce (14) días consecutivos o 2 semanas (ciclo 1 - con tratamiento), seguido de ausencia de aplicación durante catorce (14) días o 2 semanas (sin tratamiento), seguido, de nuevo, de la aplicación de una cantidad efectiva de imiquimod en el área afectada una vez al día durante catorce (14) días o 2 semanas (ciclo 2 - con tratamiento) para un total de veintiocho (28) dosis o 4 semanas de terapia de aplicación para tratar efectivamente queratosis actínica; o

(b) aplicación de una cantidad efectiva de imiquimod en un área de tratamiento afectada con queratosis actínica una vez al día durante veintiún (21) días consecutivos o 3 semanas (ciclo 1 - con tratamiento), seguido de ausencia de aplicación durante veintiún (21) días o 3 semanas (sin tratamiento), seguido, de nuevo, de la aplicación de una cantidad efectiva de imiquimod una vez al día en el área afectada durante veintiún (21) días o 3 semanas (ciclo 2 - con tratamiento) para un total de cuarenta y dos (42) dosis o 6 semanas de terapia de aplicación para tratar efectivamente queratosis actínica.

Como se ha indicado anteriormente, cuando se usan las duraciones cortas de terapia en combinación con las formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor de la presente invención, se encuentra sorprendentemente que (1) pueden usarse regímenes de dosificación diarios simplificados, (2) el área de tratamiento puede expandirse, p. ej., para tratar más de aproximadamente 25 cm2, p. ej., ahora pueden tratarse áreas tan grandes como aproximadamente 200 cm2 - 250 cm2 o más (p. ej., cara o cuero cabelludo con calvicie completo), y (3) el número de lesiones de AK que se va a tratar es mayor, p. ej., entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20 lesiones de AK o más por área de tratamiento. También bastante sorprendentemente, se encuentra que el área de tratamiento expandida y el número incrementado de lesiones de A k pueden tratarse efectivamente con formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor sin inducir reacciones locales en la piel significativas o irritación en el área de tratamiento o eventos adversos limitantes del tratamiento que podrían dar lugar a la terminación prematura de la terapia o a periodos de descanso voluntarios significativos de varios días que están asociados generalmente con concentraciones mayores de terapia de imiquimod. También se encuentra sorprendentemente que pueden usarse tanto como entre aproximadamente 250 mg y 500 mg o más de la formulación de imiquimod con un contenido de dosificación bajo por aplicación según la presente invención, especialmente cuando se usan las duraciones cortas de terapia en combinación con las formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación bajo de la presente invención.

En comparación, la crema Aldara® de imiquimod al 5 % aprobada por la FDA para queratosis actínica concierne un área de tratamiento definida como un área contigua de aproximadamente 25 cm2 en la cara (p. ej., frente o una mejilla) o el cuero cabelludo, tratando no más de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 lesiones de AK por área de tratamiento, un esquema de dosificación de solo dos veces a la semana durante un total de 16 semanas en el área de tratamiento definida en la cara o cuero cabelludo (pero no ambos concurrentemente) y la aplicación de no más de 250 mg de formulación de crema Aldara® de imiquimod al 5 % en el área de tratamiento por aplicación.

También bastante sorprendentemente, las puntuaciones de la suma de las reacciones locales en la piel y las puntuaciones medias de eritema por reacciones locales en la piel que se generan durante las duraciones cortas de terapia con formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor según la presente invención crean patrones bimodales o de lomo de camello únicos que son paralelos a los tratamientos con imiquimod de 2 ciclos de la presente invención, en donde (1) la mayor puntuación de la suma de las reacciones locales en la piel y la puntuación media de eritema por reacciones locales en la piel generalmente y característicamente ocurren o son máximas durante o al final del primer ciclo de tratamiento, (2) la puntuación de la suma de las reacciones locales en la piel y la puntuación media de eritema por reacciones locales en la piel vuelven a valores normales o de la línea base o aproximadamente valores normales o de la línea base al final del periodo sin tratamiento entre los ciclos, (3) la puntuación de la suma de las reacciones locales en la piel y la puntuación media de eritema por reacciones locales en la piel son experimentadas de nuevo por el sujeto durante o al final del segundo ciclo de tratamiento hasta generalmente pero no necesariamente una puntuación reducida, comparada con la puntuación de la suma de las reacciones locales en la piel y la puntuación media de eritema por reacciones locales en la piel durante el primer ciclo de tratamiento, y (4) la puntuación de la suma de las reacciones locales en la piel y la puntuación media de eritema por reacciones locales en la piel vuelven generalmente a valores normales o de la línea base poco después del segundo ciclo de tratamiento. véanse, p. ej., las FIGS. 18, 18A-B, 20, 20A-B y 43-50 y el Ejemplo 28. Cuando el patrón bimodal o de lomo de camello de la puntuación de la suma de las reacciones locales en la piel y puntuación media de eritema por reacciones locales en la piel se representan como gráficos bidimensionales, en donde la puntuación de la suma de las reacciones locales en la piel y la puntuación media de eritema por reacciones locales en la piel se miden en el eje vertical y las visitas del sujeto durante la terapia con imiquimod de 2 ciclos se miden en el eje horizontal, se observan los patrones únicos bimodales o de lomo de camello. Véanse, p. ej., las FIGS. 18, 18A-B, 20, y 20A-B. Dado este resultado inesperado de que la puntuación de la suma de las reacciones locales en la piel y la puntuación media de eritema por reacciones locales en la piel disminuyen generalmente globalmente durante el curso de la terapia y vuelven a aproximadamente valores normales o de línea base al final del periodo sin tratamiento de dos semanas entre los dos ciclos de tratamiento y vuelven de nuevo a los valores normales o de línea base aproximadamente al final del segundo ciclo de tratamiento, la adherencia al tratamiento de la terapia de imiquimod debería mejorarse significativamente y los resultados terapéuticos, p. ej., aclaramiento completo o aclaramiento parcial o reducción de las lesiones de AK, deberían conseguirse de una manera más consistente.

También bastante sorprendentemente, la eficacia conseguida por las formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor cuando se usan en cualquiera de las duraciones cortas de terapia, p. ej., regímenes de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas o tres semanas, de la presente invención para el tratamiento de queratosis actínica como un aclaramiento total, aclaramiento parcial y una reducción en el número de las lesiones de AK es estadísticamente significativa sobre el placebo. Véase, p. ej., la FIG. 51. También es sorprendente que la eficacia conseguida por el tratamiento de la queratosis actínica respecto al aclaramiento completo o aclaramiento parcial de las lesiones de AK es básicamente estadísticamente equivalente entre los regímenes de tratamiento de las formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor de 2 ciclos de dos semanas o tres semanas de la presente invención cuando se usan las mismas formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor según cualquiera de los regímenes de tratamiento de 2 ciclos y comparados entre sí entre los dos regímenes de tratamiento de 2 ciclos. Véase, p. ej., la FIG. 51. Incluso más sorprendente, sin embargo, la eficacia conseguida por una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % cuando se usa en cualquiera de un régimen de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas o tres semanas de la presente invención para el tratamiento de la queratosis actínica respecto al aclaramiento parcial de las lesiones de AK es estadísticamente significativa sobre una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % cuando se usa en cualquiera de un régimen de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas o tres semanas. Véase, p. ej., la FIG. 51. No obstante, debe indicarse que las eficacias que se consiguen para el aclaramiento completo y aclaramiento parcial para cualquier formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor, es decir, al 2.5 % o 3.75 %, cuando se usan en un régimen de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas o tres semanas según la presente invención están a aproximadamente un nivel de confianza del 95 % y un valor P de menos de aproximadamente .001 frente al placebo. Véase, la FIG. 51. También debe indicarse que el valor P de la eficacia que se consigue para el aclaramiento parcial para una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % frente a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % que se utiliza según un régimen de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas o tres semanas de la presente invención es aproximadamente 0.047 o aproximadamente 0.034, respectivamente. Véase, p. ej., la FIG. 51.

También es bastante sorprendente que la eficacia conseguida por una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % cuando se usa en un régimen de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas de la presente invención para el tratamiento de queratosis actínica respecto a una reducción en el número de lesiones de AK es estadísticamente significativa sobre una formulación de imiquimod con contenido de dosificación menor al 2.5 % cuando se usa en un régimen de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas, pero sin diferencia o esencialmente equivalente cuando ambas formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor se usan en un régimen de tratamiento de 2 ciclos de tres semanas, según la presente invención. Véase, p. ej., la FIG. 51. Debe indicarse que el valor P de la eficacia se consigue para un porcentaje de reducción en el número de lesiones de AK para una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % frente a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % que se utiliza según un régimen de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas o tres semanas de la presente invención es aproximadamente 0.048 o aproximadamente 0.133, respectivamente. Sin embargo, el valor P 0.133 no es estadísticamente significativo. Véase, p. ej., la FIG. 51.

También se encuentra bastante sorprendentemente que se cree que no se consigue una significancia estadística en la eficacia entre un régimen de tratamiento de 2 ciclos de tres semanas frente a un régimen de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas independientemente de la formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor usada para tratar queratosis actínica. Véase, p. ej., la FIG. 52. En otras palabras, se cree que no hay un beneficio adicional en la eficacia con el régimen de tratamiento de 2 ciclos de 3 semanas más largo que el régimen de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas de la presente invención para tratar queratosis actínica, independientemente de qué formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor se use en cualquiera de los regímenes de tratamiento de 2 ciclos según la presente invención. Véanse; p. ej., las FIGS. 52, 1-13G, 25-27, 36-38A y 42. Debe indicarse que los valores P que se consiguen para (a) aclaramiento completo, (b) aclaramiento parcial y (c) una reducción en el número de lesiones, para los regímenes de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas y los regímenes de tratamiento de 2 ciclos de tres semanas de la presente invención son (a) aproximadamente 0.462 Modelo Lineal General ("GLM") y aproximadamente 0.499 (LA), (b) aproximadamente 0.233 (GLM) y aproximadamente 0.164 (LA), y (c) aproximadamente 0.635 (GLM), respectivamente. Véase, p. ej., la FIG. 52.

Aunque se cree que no se consigue una mayor eficacia entre los dos regímenes de tratamiento de 2 ciclos de la presente invención, se encuentra que hay generalmente una mayor incidencia de efectos secundarios, p. ej., reacciones locales en la piel, y periodos de descanso asociados con el periodo de tratamiento de 2 ciclos de tres semanas comparado con el periodo de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas cuando se usa la misma formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor en cada uno de los regímenes de tratamiento de 2 ciclos según la presente invención. Aunque hay un incremento en la incidencia de efectos secundarios y periodos de descanso asociados con el régimen de tratamiento de 2 ciclos de tres semanas, se cree que todavía se mantiene un perfil de seguridad aceptable cuando se usa cualquiera de los regímenes de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas o tres semanas según la presente invención. Véanse, p. ej., las FIGS. 14A-23,28, 28A-B y 39-42. No obstante, se encuentra bastante sorprendentemente que hay una incidencia menor en el sujeto de reacciones en el sitio de la aplicación asociadas con cualquiera de los periodos de tratamiento de 2 ciclos de la presente invención que las asociadas con el uso de la crema Aldara® de imiquimod al 5 % para tratar queratosis actínica según el régimen de tratamiento aprobado por la FDA, aunque la crema Aldara® de imiquimod al 5 % solo se aplica dos veces semanalmente en un área de tratamiento de aproximadamente 25 cm2 durante 16 semanas. Véanse, p. ej., las FIGS. 28, 28A-B, 41 y 41A. Así, los expertos en la técnica deben entender que, aunque ambos regímenes de tratamiento de 2 ciclos de la presente invención proporcionan regímenes de dosificación eficaces con perfiles de seguridad aceptables, que son cortos y más convenientes para el uso por el paciente que el régimen de dosificación aprobado actualmente por la FDA para la crema Aldara® de imiquimod al 5 %, para tratar queratosis actínica, se prefiere el régimen de tratamiento de 2 ciclos de 2 semanas de la presente invención. También debe entenderse que las duraciones cortas de la terapia y las formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor de la presente invención se cree que están optimizadas para tratar queratosis actínica. Por "optimizada", se quiere decir en la presente memoria que las duraciones cortas de la terapia y las formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor de la presente invención están diseñadas para conseguir eficacia, estabilidad y perfiles de tasas de liberación que son al menos esencialmente equivalentes a y lineales con la crema Aldara® de imiquimod al 5 %, respectivamente, pero con un perfil de seguridad aceptable mejorado.

Por el término "perfil de seguridad aceptable", se quiere decir en la presente memoria que significa que el tratamiento de la queratosis actínica con una duración corta de terapia y una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor según la presente invención, incluyendo los regímenes de tratamiento de 2 ciclos, no causa efectos secundarios limitantes del tratamiento o periodos de descanso en un número apreciable de sujetos sometidos a la terapia de la queratosis actínica a un nivel que cause una terminación prematura del tratamiento. El término "perfil de seguridad aceptable", también se refiere a un tratamiento de la queratosis actínica con una duración corta de terapia y una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor de la presente invención con una incidencia menor en el sujeto de reacciones en el sitio de la aplicación comparado con el tratamiento de la queratosis actínica con la crema Aldara® de imiquimod al 5 %.

También bastante sorprendentemente, se encuentra que, cuando se usa una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor, es decir, aproximadamente al 2.5 %, en un régimen de tratamiento de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 semanas según la presente invención, para tratar queratosis actínica diagnosticada en mujeres, se consigue una tasa de aclaramiento, incluyendo el aclaramiento completo y aclaramiento parcial, de aproximadamente el 60 %. Véase, la FIG. 31. Igual de sorprendentemente, se encuentra que cuando se usa una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación bajo, es decir, aproximadamente al 3.75 %, en un régimen de tratamiento bien de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 semanas o de 2 ciclos de 3 x 3 x 3 semanas según la presente invención, para tratar queratosis actínica diagnosticada en sujetos macho o hembra o en sujetos con piel de Tipo I, II o III, aproximadamente 10 lesiones o menos en la línea base, o con lesiones en la cara o cuero cabelludo, se consiguen tasas de aclaramiento equivalentes o comparables, incluyendo el aclaramiento completo y el aclaramiento parcial. Véanse, p. ej., las FIGS. 31, 33, 33A, 34, 34A, 35 y 35A-B. También sorprendentemente, se encuentra que, cuando se usa una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación bajo, es decir, aproximadamente al 3.75 %, en un régimen de tratamiento bien de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 semanas o de 2 ciclos de 3 x 3 x 3 semanas según la presente invención, para tratar queratosis actínica diagnosticada en sujetos que tienen 65 años de edad o más o en sujetos que tienen más de 10 lesiones en la línea base, el régimen de tratamiento de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 semanas es más efectivo. Véanse, p. ej., las FIGS.

32, 32A, 34 y 34A.

También se encuentra sorprendentemente que, cuando se usa una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor en conexión con una duración corta de terapia, p. ej., bien un régimen de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas o tres semanas de la presente invención para el tratamiento de queratosis actínica, la puntuación de Fotodaño Integrado Gobal por el Investigador ("IGIP") se mejora significativamente o mucho comparado con la línea base. Véanse, p. ej., las FIGS. 24 y 53. Por ejemplo, y como se muestra en la FIG. 53, cuando los estudios de imiquimod al 3.75 % se combinan, aproximadamente el 44 % (132 de 299) de los sujetos sometidos a tratamiento muestran una mejora significativa, aproximadamente el 25 % (76 de 299) de los sujetos sometidos a tratamiento muestran mucha mejora y aproximadamente el 17 % (51 de 299) de los sujetos sometidos a tratamiento muestran una mejora ligera en la puntuación IGIP desde la línea base, mientras cuando los estudios con imiquimod al 2.5 % se combinan, aproximadamente el 32 % (97 de 304) de los sujetos sometidos a tratamiento muestran una mejora significativa, aproximadamente 26 % (78 de 304) de los sujetos sometidos a tratamiento muestran mucha mejora y aproximadamente el 23 % (69 de 304) de los sujetos sometidos a tratamiento muestran una mejora ligera en la puntuación IGIP desde la línea base.

Los elementos salientes de una formulación farmacéutica según la presente invención son (a) imiquimod y (b) un ácido graso, p. ej., ácido isoesteárico, palmítico, esteárico, linoleico, oleico no refinado o ácido oleico refinado, tal como ácido oleico Super Refined® NF (p. ej., un ácido oleico altamente purificado, es decir, un ácido oleico que tiene pocas impurezas polares, tales como peróxidos, un valor de peróxido bajo y está comercializado por CRODA; véase, p. ej., www.crodausa.com) y mezclas de los mismos. Una formulación farmacéutica de la invención puede estar en cualquier forma conocida en la técnica, tal como una crema, una pomada, una espuma, un gel, una loción o una composición adhesiva sensible a la presión, conteniendo cada forma los elementos necesarios en cantidades particulares y que contiene además varios elementos adicionales.

Una crema de la invención contiene una cantidad efectiva de imiquimod, tal como entre aproximadamente más del 1 por ciento y aproximadamente el 4.25 por ciento en peso de imiquimod, sobre la base del peso total de la crema; aproximadamente el 5 por ciento a aproximadamente el 30 por ciento en peso de ácido graso, sobre la base del peso total de la crema; e ingredientes opcionales tales como emolientes, emulsionantes, espesantes, y/o conservantes.

Una pomada de la invención contiene una base de pomada además de imiquimod y ácido graso. Una pomada de la invención contiene una cantidad efectiva de imiquimod, tal como entre aproximadamente más de 1 por ciento y aproximadamente el 4.25 por ciento en peso de imiquimod; aproximadamente el 3 por ciento a aproximadamente el 45 por ciento, más preferiblemente aproximadamente el 3 por ciento a aproximadamente el 30 por ciento en peso de ácido graso; y aproximadamente el 40 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento en peso de base de pomada, basándose todos los pesos en el peso total de la pomada. Opcionalmente, una pomada de la invención también puede contener emulsionantes, emolientes y espesantes.

Una composición adhesiva sensible a la presión de la invención contiene imiquimod, ácido graso, y un adhesivo. Los adhesivos utilizados en una composición adhesiva sensible a la presión de la invención son preferiblemente sustancialmente químicamente inertes frente al imiquimod. Una composición adhesiva sensible a la presión de la invención preferiblemente contiene una cantidad efectiva de imiquimod, tal como entre aproximadamente más del 1 por ciento y aproximadamente el 4.25 por ciento en peso de imiquimod; aproximadamente el 10 por ciento a aproximadamente el 40 por ciento en peso, más preferiblemente de aproximadamente el 15 por ciento a aproximadamente el 30 por ciento en peso, y lo más preferiblemente aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 30 por ciento en peso de ácido graso; basándose todos los pesos en el peso total de la composición adhesiva sensible a la presión.

Opcionalmente, las composiciones adhesivas sensibles a la presión de la invención también pueden contener uno o más potenciadores de la penetración en la piel. La cantidad total de potenciador o potenciadores de la penetración en la piel presente en una composición adhesiva sensible a la presión de la invención es preferiblemente aproximadamente el 3 por ciento a aproximadamente el 25 por ciento en peso, y más preferiblemente aproximadamente el 3 por ciento a aproximadamente el 10 por ciento en peso sobre la base del peso total de la composición adhesiva sensible a la presión.

Un material de lámina recubierto de adhesivo sensible a la presión de la invención puede prepararse a partir de una composición adhesiva sensible a la presión de la invención en la forma de un artículo tal como una cinta, un parche, una lámina, o un vendaje.

Una formulación con un contenido de dosificación menor de la presente invención puede usarse para administrar tópicamente y/o transdérmicamente una cantidad efectiva de imiquimod para tratar efectivamente la queratosis actínica con duraciones cortas de terapia y con un perfil de seguridad aceptable. Así, las formulaciones con un contenido de dosificación menor según la presente invención pueden aplicarse en cualquier localización adecuada, por ejemplo, en superficies tópicas a dérmicas, de labios y/o mucosales. En el caso de la aplicación dérmica, por ejemplo, dependiendo de la concentración, composición de la formulación, y superficie dérmica, el efecto terapéutico del imiquimod puede extenderse solo a las capas superficiales de la superficie dérmica o a los tejidos que se encuentran debajo de la superficie dérmica.

Debe entenderse que aunque se contemplan las formulaciones con un contenido de dosificación menor de la presente invención que contienen, en peso sobre la base del peso total de la formulación, entre aproximadamente el 1 % y aproximadamente el 4.25 % de imiquimod, se contemplan preferiblemente entre aproximadamente el 1.5 %, el 1.75 %, el 2.0 %, el 2.25 %, el 2.5 %, el 2.75 %, el 3.0 %, el 3.25 %, el 3.5 %, el 3.75 %, el 4.0 % y el 4.25 %, e incluso más preferiblemente entre aproximadamente el 2.0 %, el 2.25 %, el 2.5 %, el 2.75 %, el 3.0 %, el 3.25 %, el 3.5 %, el 3.75 % y el 4.0 %, e incluso más preferiblemente entre aproximadamente el 2.5 %, el 2.75 %, el 3.0 %, el 3.25 %, el 3.5 % y el 3.75 %. Las formulaciones con un contenido de dosificación menor de la presente invención que contienen aproximadamente imiquimod al 2.5 % o aproximadamente imiquimod al 3.75 % en peso sobre la base del peso total de la formulación son las más preferidas. Debe entenderse que también se prefieren las formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor de la presente invención, que tienen tasas de liberación proporcionadas a la dosis respecto tanto a las tasas de liberación del imiquimod como la cantidad total de imiquimod liberada, respecto a la crema Aldara® de imiquimod al 5 %.

Así, los expertos en la técnica deben entender que una cantidad de imiquimod presente en una formulación de la presente invención será una cantidad efectiva cuando una formulación de la presente invención se aplica diariamente según una duración corta de terapia como se describe en la presente memoria en un área diana diagnosticada con queratosis actínica y se permite que, después de cada aplicación individual, permanezca en contacto con el área diana durante un tiempo suficiente como para permitir que una cantidad efectiva de imiquimod aclare dicha enfermedad o lesiones de la enfermedad, que aclare parcialmente el número de lesiones de dicha enfermedad, que reduzca el número de lesiones, que prevenga la recurrencia de dicha enfermedad sin inducir reacciones locales en la piel limitantes del tratamiento o eventos adversos, incluyendo periodos de descanso no programados causados por dichas reacciones locales en la piel limitantes del tratamiento o eventos adversos, en un número apreciable de personas sometidas al tratamiento. Por ejemplo, cuando se trata la queratosis actínica según la presente invención, una cantidad efectiva conseguirá un aclaramiento parcial en las lesiones de AK como un punto final diana, p. ej., una reducción de al menos aproximadamente el 40 % y preferiblemente al menos aproximadamente el 50 % y más preferiblemente al menos aproximadamente el 60 % y todavía más preferiblemente al menos aproximadamente el 70 % y lo más preferiblemente al menos aproximadamente un 75 % en el número de lesiones de AK en el área de tratamiento comparado con la línea base, o una reducción mediana de al menos aproximadamente el 60 % y preferiblemente al menos aproximadamente el 70 % e incluso más preferiblemente al menos aproximadamente el 80 % y lo más preferiblemente al menos aproximadamente el 90 % en el número de lesiones de AK en el área de tratamiento comparado con la línea base como un punto final secundario, o al menos aproximadamente un 25 % de aclaramiento completo y preferiblemente al menos aproximadamente un 30 % de aclaramiento completo e incluso más preferiblemente al menos aproximadamente un 35 % de aclaramiento completo y lo más preferiblemente al menos aproximadamente un 45 % de aclaramiento completo de las lesiones de AK como un punto final primario. Véanse, p. ej., las FIGS. 36, 36A, 37, 37A, 38, 38A, 51 y 52. Por "aclaramiento completo", tal y como se usa en la presente memoria, el término significa la ausencia de lesiones de AK clínicamente visibles o palpables en el área de tratamiento.

Los resultados del uso de las formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor según las duraciones cortas de terapia de la presente invención demuestran que las formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor dosificadas una vez al día durante periodos de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas o tres semanas son tratamientos efectivos y bien tolerados para la queratosis actínica en la cara o cuero cabelludo con calvicie. Los regímenes de dosificación condensados de la presente invención permiten periodos de tratamiento cortos, minimizar la exposición a imiquimod y apoyar adicionalmente un perfil de beneficio-riesgo mejorado, comparado con la terapia de la crema Aldara® de imiquimod al 5 % de 16 semanas, dos veces semanalmente, aprobada por la FDA.

Los beneficios del tratamiento con las formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor según las duraciones cortas de terapia de la presente invención incluyen el aclaramiento completo o aclaramiento parcial (> 66 %, preferiblemente > 75 %, incluso más preferiblemente >88 % e incluso más preferiblemente >95 %) de las lesiones de AK para una mayoría de los sujetos que se tratan. Véase, el Ejemplo 24 y las FIGS. 51 y 52. Más particularmente, los aclaramientos completos o parciales de las lesiones de AK se consiguen como sigue: (1) se consigue >35 % (57 de 160 sujetos) de aclaramiento completo para un tratamiento de 2 ciclos de 2 semanas usando una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de la presente invención; (2) se consigue >30 % (49 de 160 sujetos) de aclaramiento completo para un tratamiento de 2 ciclos de 2 semanas usando una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de la presente invención; (3) se consigue >34 % (55 de 162 sujetos) de aclaramiento completo para un tratamiento de 2 ciclos de 3 semanas usando una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de la presente invención; y (4) se consigue >25 % (41 de 164 sujetos) de aclaramiento completo para un tratamiento de 2 ciclos de 2 semanas usando una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de la presente invención; mientras (5) se consigue >59 % (95 de 160 sujetos) de aclaramiento parcial para un tratamiento de 2 ciclos de 2 semanas usando una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de la presente invención; (6) se consigue >48 % (77 de 160 sujetos) de aclaramiento parcial para un tratamiento de 2 ciclos de 2 semanas usando una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de la presente invención; (7) se consigue >53 % (87 de 162 sujetos) de aclaramiento parcial para un tratamiento de 2 ciclos de 3 semanas usando una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de la presente invención; y (8) se consigue >42 % (70 de 164 sujetos) de aclaramiento parcial para un tratamiento de 2 ciclos de 2 semanas usando una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de la presente invención. Aunque los sujetos que se tratan con las formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor según las duraciones cortas de terapia de la presente invención pueden experimentar reacciones locales en la piel (LSR), véanse, p. ej., las FIGS. 16A-20, 20A-B y 29 y 40, el tratamiento se tolera bien y hay una incidencia marcadamente menor de reacciones en el sitio de la aplicación en los sujetos, p. ej., véanse las FIGs . 14A-E, 28, 28A-B, 41 y 41A, comparado con el régimen de tratamiento más largo con la crema Aldara® de imiquimod al 5 % aprobado por la FDA, es decir, 16 semanas, dos veces semanalmente, para la terapia de AK.

Este mismo "área de tratamiento" más grande de la presente invención puede definirse como un área de más de 25 cm2 (p. ej., un área de tratamiento mayor de un área de 5 cm x 5 cm de cualquier forma) y hasta entre aproximadamente 200 cm2 y 250 cm2 o más en la cara (p. ej., frente o una mejilla) o en el cuero cabelludo con calvicie, incluyendo la cara completa o el cuero cabelludo total. El número de lesiones de AK que se van a tratar en el área de tratamiento puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 o más. Los expertos en la técnica también deben apreciar que la presente invención también rinde el beneficio añadido de la aparición descubierta y clínica y posterior erradicación completa o parcial de lesiones de AK incipientes (subclínicas) en el área de tratamiento. Actualmente, se cree que, como el área de tratamiento supera los 25 cm2, las formulaciones de imiquimod con un contenido de dosis menor y las duraciones cortas de la terapia, cuando se llevan a la práctica según la presente invención, incrementarán la tolerancia y adherencia al tratamiento de los sujetos, mejorarán los resultados terapéuticos, p. ej., aclaramiento completo o aclaramiento parcial o reducción de las lesiones de AK, menor incidencia de reacciones en el sitio de la aplicación en los sujetos (véanse, p. ej., las FIGS. 28, 28A-B, 41 y 41A), y reducirán los periodos de descanso voluntarios (véanse, p. ej., las FIGS. 39 y 39A) durante la terapia, comparado con la crema Aldara® de imiquimod al 5 % si se aplica en el mismo área de tratamiento más grande según la presente invención. Además, se cree que, como el área de tratamiento expandida es mucho mayor que el área de tratamiento más pequeña, es decir, menor de o igual a aproximadamente 25 cm2, tratada actualmente con la crema Aldara® de imiquimod al 5 %, el área de tratamiento expandida de la presente invención será mucho más ponderada respecto a la piel no lesionada/normal de lo experimentado previamente con el área de tratamiento más pequeña tratada con la crema Aldara® de imiquimod al 5 %. Preferiblemente, la concentración de imiquimod aplicada es entre aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 4.25 por ciento en peso sobre la base del peso total de una formulación de la presente invención. También, para tratar la queratosis actínica según la presente invención, debe aplicarse una cantidad efectiva de imiquimod una vez al día durante al menos hasta aproximadamente 6 semanas, p. ej., una vez al día durante un total de 2 o 3 semanas (14 o 21 días) en un área de tratamiento diagnosticada o definida en, por ejemplo, la cara o cuero cabelludo con calvicie (ciclo 1), después parar o interrumpir durante 2 o 3 semanas (14 o 21 días), un periodo de descanso programado, seguido de la aplicación de nuevo una vez al día durante un total de 2 o 3 semanas (14 o 21 días) en el área de tratamiento definida (ciclo 2) para conseguir un punto final secundario y más preferiblemente uno primario, p. ej., para conseguir al menos aproximadamente una reducción del 75 % en las lesiones de AK como un punto final secundario diana y más preferiblemente el aclaramiento completo de las lesiones de AK como un punto final primario. También cuando se trata la queratosis actínica según los periodos de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas o tres semanas de la presente invención, una cantidad efectiva de imiquimod aplicada en el área de tratamiento no solo conseguirá un punto final secundario o primario, sino que también inducirá una menor incidencia de las reacciones en la piel en el sitio de la aplicación en el sujeto y un menor número de periodos de descanso voluntarios tomados por los sujetos sometidos a tratamiento, p. ej., no más de aproximadamente el 11 % y más preferiblemente no más de aproximadamente el 7 % de los sujetos tomará uno o más periodos de descanso durante el periodo de tratamiento corto de 2 ciclos de dos semanas o no más de aproximadamente el 17 % y más preferiblemente no más de aproximadamente el 27 % de los sujetos tomará uno o más periodos de descanso durante el periodo de tratamiento corto de 2 ciclos de tres semanas. Véanse, p. ej., las FIGS. 21, 39 y 39A.

Aunque la presente invención ha identificado lo que cree que son concentraciones preferidas de formulaciones de imiquimod, los números de aplicaciones a la semana y las duraciones de la terapia, los expertos en la técnica deben entender que se contempla por la presente invención cualquier concentración efectiva de imiquimod en una formulación que administre una cantidad efectiva de imiquimod y cualquier número de aplicaciones a la semana durante una duración corta de terapia, como se describe en la presente memoria, que pueda tratar efectivamente la actínica, sin causar reacciones locales en la piel limitantes del tratamiento o eventos adversos relacionados, incluyendo demasiados periodos de descanso.

No se pretende que el resumen anterior de la presente invención describa cada realización descrita o cada implementación de la presente invención. La descripción que sigue ejemplifica más particularmente las realizaciones ilustrativas. En varios lugares a lo largo de la solicitud, se proporciona una guía a través de listas de ejemplos, ejemplos que pueden usarse en varias combinaciones. En cada caso, la lista recitada solo sirve como un grupo representativo y no debe interpretarse como una lista exclusiva.

Descripción breve de los dibujos

Lo anterior y otros objetos, ventajas y características de la presente invención, y la manera en la cual se consiguen los mismos, será más fácilmente evidente después de considerar la siguiente descripción detallada de la invención tomada conjuntamente con las figuras y ejemplos adjuntos, que ilustran una realización, en donde:

La FIG. 1 muestra medidas de eficacia de tasas de aclaramiento completo por estudio para los estudios GW01-0702, GW01-0703, GW01-0704 y GW01-0705 para el régimen de tratamiento de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 (2 semanas) y para el régimen de tratamiento de 2 ciclos de 3 x 3 x 3 (3 semanas);

La FIG. 1A es un resumen de puntos de eficacia primarios y secundarios para un régimen de ciclo de tratamiento de dos semanas concerniente a una población ITT para los estudios GW01-0702 y GW01-0704. El aclaramiento completo se define como la ausencia de lesiones de Ak clínicamente visibles o palpables en el área de tratamiento. El aclaramiento parcial se define como una reducción de al menos el 75 % en el número de lesiones de AK en el área de tratamiento comparado con la línea base. Los valores P son del ensayo de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificado por sitio de análisis, tomando 2 grupos de tratamiento cada vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos usando el procedimiento de Bonferroni modificado por Hochberg. LOCF=Última observación que se lleva a cabo. Los intervalos de confianza se calculan usando estadística binomial exacta. Como se usa en esta FIG. 1A, "2.5 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28 y "3.75 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28;

La FIG. 2 muestra medidas de eficacia de aclaramiento completo, por punto de tiempo, para los estudios GW01-0702 y GW01-0704 para el régimen de tratamiento de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 (2 semanas). Como se usa en esta FIG. 2 , "aclaramiento completo" se refiere a la tasa de aclaramiento completo de lesiones de AK, "Inicio del Cic 2" se refiere al inicio del segundo ciclo, "4 Semanas Post" se refiere a 4 semanas después del tratamiento, y "EOS" se refiere a Final del Estudio;

La FIG. 2A muestra una tasa de aclaramiento completo frente a la semana de estudio en una población ITT para el estudio GW01-0702. Los puntos que están marcados con ** muestran una diferencia estadística respecto al placebo. Como se usa en esta FIG. 2A, "Tasa de Aclaramiento Completo" se refiere a la tasa de aclaramiento completo de las lesiones de AK, "A" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28, "B" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28, y "C" se refiere a placebo;

La FIG. 2B muestra una tasa de aclaramiento completo frente a la semana de estudio de una población ITT para el estudio GW01-0704. Los puntos que están marcados con ** muestran una diferencia estadística respecto al placebo. Los puntos marcados con ## muestran una diferencia estadísticamente significativa entre los tratamientos activos. Como se usa en esta FIG. 2B, "Tasa de Aclaramiento Completo" se refiere a la tasa de aclaramiento completo de las lesiones de AK, "A" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28, "B" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28, y "C" se refiere a placebo;

La FIG. 3 muestra medidas de eficacia de aclaramiento completo, por punto de tiempo, para los estudios GW01-0703 y GW01-0705 para el régimen de tratamiento de 2 ciclos de 3 x 3 x 3 (3 semanas). Como se usa en esta FIG. 3 , "Aclaramiento Completo" se refiere a aclaramiento completo de lesiones de AK, "Inicio del Cic 2" se refiere al inicio del segundo ciclo, "4 Semanas Post" se refiere a 4 semanas después del tratamiento, y "EOS" se refiere a Final del Estudio. Véanse también las FIGS. 2A y 2B;

La FIG. 3A muestra una tasa de aclaramiento completo frente a la semana de estudio para una población ITT para el estudio GW01-0703. Los puntos que están marcados con ** muestran una diferencia estadística respecto al placebo. Los puntos marcados con ## muestran una diferencia estadísticamente significativa entre los tratamientos activos. Como se usa en esta FIG. 3A, "Tasa de Aclaramiento Completo" se refiere a la tasa de aclaramiento completo de las lesiones de AK, "A" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28, "B" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28, y "C" se refiere a placebo;

La FIG. 3B muestra una tasa de aclaramiento completo frente a la semana de estudio para una población ITT para el estudio GW01-0705. Los puntos que están marcados con ** muestran una diferencia estadística respecto al placebo. Los puntos marcados con ## muestran una diferencia estadísticamente significativa entre los tratamientos activos. Como se usa en esta FIG. 3B, "Tasa de Aclaramiento Completo" se refiere a la tasa de aclaramiento completo de las lesiones de AK, "A" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28, "B" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28, y "C" se refiere a placebo;

La FIG. 4A muestra tasas de aclaramiento parcial al final del estudio de un régimen de ciclo de tratamiento de dos semanas de una población ITT para los estudios GW01-0702 y GW01-0704. En esta FIG. 4A, "Tasa de Aclaramiento Parcial" se refiere a la tasa de aclaramiento parcial de las lesiones de AK (definido como una reducción de al menos aproximadamente el 75 % en el número de lesiones de AK en el área de tratamiento comparado con la línea base), "L" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23 28, "H" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28, P=placebo, y las barras marcadas ** muestran una diferencia estadísticamente significativa respecto al placebo, mientras las barras marcadas con ## muestran una diferencia estadísticamente significativa respecto al 2.5 %. Las líneas azules verticales indican límites de confianza del 95 %;

La FIG. 4B muestra una tasa de aclaramiento parcial en la semana 14 para una población ITT para el estudio GW01-0702. El aclaramiento parcial se define como una reducción de al menos el 75 % en el número de lesiones de AK en el área de tratamiento comparado con la línea base. Las barras marcadas con ** muestran una diferencia estadísticamente significativa respecto al placebo. Las líneas negras oscuras verticales representan intervalos de confianza del 95 % en las tasas. En esta FIG. 4B, "Tasa de Aclaramiento Parcial" se refiere a la tasa de aclaramiento parcial de las lesiones de AK (definida como una reducción de al menos aproximadamente el 75 % en el número de lesiones de AK en el área de tratamiento comparado con la línea base), "2.5 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28, y "3.75 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28;

La FIG. 4C muestra una tasa de aclaramiento parcial en la semana 14 para una población ITT para el estudio GW01-0704. El aclaramiento parcial se define como una reducción de al menos el 75 % en el número de lesiones de AK en el área de tratamiento comparado con la línea base. Las barras marcadas con ** muestran una diferencia estadísticamente significativa respecto al placebo. Las barras marcadas con ## muestran una diferencia estadística significativa entre los tratamientos activos. Las líneas negras oscuras verticales representan intervalos de confianza del 95 % en las tasas. En esta FIG. 4C, "Tasa de Aclaramiento Parcial" se refiere a la tasa de aclaramiento parcial de las lesiones de AK (definida como una reducción de al menos aproximadamente el 75 % en el número de lesiones de AK en el área de tratamiento comparado con la línea base), "2.5 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28, y "3.75 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28;

La FIG. 4D muestra una tasa de aclaramiento parcial en la semana 17 para una población ITT para el estudio GW01-0703. El aclaramiento parcial se define como una reducción de al menos el 75 % en el número de lesiones de AK en el área de tratamiento comparado con la línea base. Las barras marcadas con ** muestran una diferencia estadísticamente significativa respecto al placebo. Las líneas negras oscuras verticales representan intervalos de confianza del 95 % en las tasas. En esta FIG. 4D, "Tasa de Aclaramiento Parcial" se refiere a la tasa de aclaramiento parcial de las lesiones de AK (definida como una reducción de al menos aproximadamente el 75 % en el número de lesiones de AK en el área de tratamiento comparado con la línea base), "2.5 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28, y "3.75 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28;

La FIG. 4E muestra una tasa de aclaramiento parcial en la semana 17 para una población ITT para el estudio GW01-0705. El aclaramiento parcial se define como una reducción de al menos el 75 % en el número de lesiones de AK en el área de tratamiento comparado con la línea base. Las barras marcadas con ** muestran una diferencia estadísticamente significativa respecto al placebo. Las líneas negras oscuras verticales representan intervalos de confianza del 95 % en las tasas. En esta FIG. 4E, "Tasa de Aclaramiento Parcial" se refiere a la tasa de aclaramiento parcial de las lesiones de AK (definida como una reducción de al menos aproximadamente el 75 % en el número de lesiones de AK en el área de tratamiento comparado con la línea base), "2.5 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28, y "3.75 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28;

La FIG. 4F muestra una tasa de aclaramiento parcial frente a estudios combinados de punto de tiempo del estudio para una población ITT respecto al uso de una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28. Obsérvese lo siguiente: L2=régimen de ciclo de tratamiento de dos semanas al 2.5 %, L3= régimen de ciclo de tratamiento de tres semanas al 2.5 %, H2=régimen de ciclo de tratamiento de dos semanas al 3.75 %, H3= régimen de ciclo de tratamiento de tres semanas al 3.75 %, P2= régimen de ciclo de tratamiento de dos semanas de placebo, y P3= régimen de ciclo de tratamiento de tres semanas de placebo. En esta FIG. 4F, "Tasa de Aclaramiento Parcial" se refiere a la tasa de aclaramiento parcial de las lesiones de AK (definida como una reducción de al menos aproximadamente el 75 % en el número de lesiones de AK en el área de tratamiento comparado con la línea base), "Inicio del Ciclo 2" se refiere al inicio del segundo ciclo, "4 Semanas Post" se refiere a 4 semanas después del tratamiento, y "8 Semanas Post" se refiere a 8 semanas después del tratamiento;

La FIG. 5 muestra medidas de eficacia de aclaramiento parcial, por punto de tiempo, para los estudios GW01-0702 y GW01-0704. Véase también la FIG.37A. Como se usa en esta FIG. 5 , "Aclaramiento Parcial" se refiere al aclaramiento parcial de lesiones de AK (definida como una reducción de al menos aproximadamente el 75 % en el número de lesiones de AK en el área de tratamiento comparado con la línea base), "Inicio del Cic 2" se refiere al inicio del segundo ciclo, "4 Semanas Post" se refiere a 4 semanas después del tratamiento, "EOS" se refiere a Final del Estudio, y "2 x 2 x 2" se refiere a un tratamiento de 2 ciclos de dos semanas, como a lo largo de las FIGS. y la memoria descriptiva;

La FIG. 5A muestra una tasa de aclaramiento parcial frente a la semana de estudio para una población ITT para el estudio GW01-0702. Los puntos marcados con ** muestran una diferencia estadística respecto al placebo. Los puntos marcados con ## muestran una diferencia estadística entre los tratamientos activos. Como se usa en esta FIG. 5A, "Tasa de Aclaramiento Parcial" se refiere a la tasa de aclaramiento parcial de las lesiones de AK (definida como una reducción de al menos aproximadamente el 75 % en el número de lesiones de AK en el área de tratamiento comparado con la línea base), "A" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28, "B" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28, y "C" se refiere a placebo;

La FIG. 5B muestra una tasa de aclaramiento parcial frente a la semana de estudio para una población ITT para el estudio GW01-0704. Los puntos marcados con ** muestran una diferencia estadística respecto al placebo. Los puntos marcados con ## muestran una diferencia estadística entre los tratamientos activos. Como se usa en esta FIG. 5B, "Tasa de Aclaramiento Parcial" se refiere a la tasa de aclaramiento parcial de las lesiones de AK (definida como una reducción de al menos aproximadamente el 75 % en el número de lesiones de AK en el área de tratamiento comparado con la línea base), "A" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28, "B" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28, y "C" se refiere a placebo;

La FIG. 6 muestra medidas de eficacia de aclaramiento parcial, por punto de tiempo, para los estudios GW01-0703 y GW01-0705. Como se usa en esta FIG. 6, "Aclaramiento Parcial" se refiere al porcentaje de la tasa de aclaramiento parcial de las lesiones de AK (definida como una reducción de al menos aproximadamente el 75 % en el número de lesiones de AK en el área de tratamiento comparado con la línea base), "Inicio del Cic 2" se refiere al inicio del segundo ciclo, "4 Semanas Post" se refiere a 4 semanas después del tratamiento, y "EOS" se refiere a Final del Estudio. Véase también la FIG. 37A;

La FIG. 6A muestra una tasa de aclaramiento parcial frente a la semana de estudio para una población ITT para el estudio GW01-0703. Los puntos marcados con ** muestran una diferencia estadísticamente significativa respecto al placebo. Los puntos marcados con ## muestran una diferencia estadísticamente significativa entre los tratamientos activos. Como se usa en esta FIG. 6A, "Tasa de Aclaramiento Parcial" se refiere a la tasa de aclaramiento parcial de las lesiones de AK (definida como una reducción de al menos aproximadamente el 75 % en el número de lesiones de AK en el área de tratamiento comparado con la línea base), "A" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28, "B %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28, y "C" se refiere a placebo;

La FIG. 6B muestra una tasa de aclaramiento parcial frente a la semana de estudio para una población ITT para el estudio GW01-0705. Los puntos marcados con ** muestran una diferencia estadísticamente significativa respecto al placebo. Los puntos marcados con ## muestran una diferencia estadísticamente significativa entre los tratamientos activos. Como se usa en esta FIG. 6B, "Tasa de Aclaramiento Parcial" se refiere a la tasa de aclaramiento parcial de las lesiones de AK (definida como una reducción de al menos aproximadamente el 75 % en el número de lesiones de AK en el área de tratamiento comparado con la línea base), "A" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28, "B" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28, y "C" se refiere a placebo;

La FIG. 7 muestra medidas de eficacia de % de cambio medio desde el recuento de la línea base, por estudio, para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 y GW01-0705. Véase también la FIG. 9A;

La FIG.8 muestra medidas de eficacia de % de cambio medio desde el recuento de la línea base, por punto de tiempo, para los estudios GW01-0702 y GW01-0704. Como se usa en esta FIG. 8,"% de Reducción en el Recuento" se refiere al porcentaje de reducción en el recuento de AK desde la línea base, "Inicio del Cic 2" se refiere al inicio del segundo ciclo, "4 Semanas Post" se refiere a 4 semanas después del tratamiento, y "EOS" se refiere a Final del Estudio. Véase también la FIG. 9A;

La FIG. 8A muestra la mediana del porcentaje de cambio desde el recuento de lesiones de AK de la línea base frente a la semana de estudio para una población ITT para el estudio GW01-0702. Los puntos marcados con ** muestran una diferencia estadísticamente significativa respecto al placebo. Los puntos marcados con ## muestran una diferencia estadísticamente significativa entre los tratamientos activos. Como se usa en esta FIG. 8A, "Mediana del Porcentaje de Cambio" se refiere la mediana del porcentaje de cambio en el recuento de las lesiones de AK desde la línea base, "A" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23 28, "B" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28, y "C" se refiere a placebo;

La FIG. 8B muestra la mediana del porcentaje de cambio desde el recuento de lesiones de AK de la línea base frente a la semana de estudio para una población ITT para el estudio GW01-0704. Los puntos marcados con ** muestran una diferencia estadísticamente significativa respecto al placebo. Los puntos marcados con ## muestran una diferencia estadísticamente significativa entre los tratamientos activos. Como se usa en esta FIG. 8B, "Mediana del Porcentaje de Cambio" se refiere la mediana del porcentaje de cambio en el recuento de las lesiones de AK desde la línea base, "A" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23 28, "B %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28, y "C" se refiere a placebo;

La FIG.9 muestra medidas de eficacia de % de cambio medio desde el recuento de la línea base, por punto de tiempo, para los estudios GW01-0703 y GW01-0705. Como se usa en esta FIG. 9, "% de Cambio Medio desde el Recuento de la Línea Base" se refiere al porcentaje de reducción medio en el recuento de AK, "Inicio del Cic 2" se refiere al inicio del segundo ciclo, "4 Semanas Post" se refiere a 4 semanas después del tratamiento, y "EOS" se refiere a Final del Estudio. Véanse también las FIGS, 8A y 8B;

La FIG. 9A muestra un resumen del Recuento de las lesiones de AK para una población ITT respecto a GW01-0703. Como se usa en esta FIG. 9A, "2.5 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28 y "3.75 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28. Los valores P son del ensayo de Cochran-Mantel-Haenszel, que está estratificado por sitio de análisis, tomando dos grupos de tratamiento cada vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos usando el procedimiento de Bonferroni modificado por Hochberg. Los recuentos de lesiones que se registran como 'indeterminados' se excluyen del análisis;

La FIG. 9B muestra un resumen del Recuento de las lesiones de AK para una población ITT respecto a GW01-0705. Como se usa en esta FIG. 9A, "2.5 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28 y "3.75 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28. Los valores P son del ensayo de Cochran-Mantel-Haenszel, que está estratificado por sitio de análisis, tomando dos grupos de tratamiento cada vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos usando el procedimiento de Bonferroni modificado por Hochberg. Los recuentos de lesiones que se registran como 'indeterminados' se excluyen del análisis;

La FIG. 10 muestra medidas de eficacia de tasas de aclaramiento, por sexo del sujeto, para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 y GW01-0705. Como se usa en esta FIG. 10, "Tasa de Aclaramiento" se refiere a la tasa de aclaramiento completo de las lesiones de AK;

La FIG. 10A muestra un resumen de los puntos finales de eficacia primarios y secundarios para las subpoblaciones masculina y femenina para estudios de ciclo de tratamiento de dos semanas combinados GW01-0702 y GW01-0704 para una población ITT usando bien formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % o al 3.75 % de los Ejemplos 23-28. Los valores P para las tasas de aclaramiento son de un módulo lineal generalizado (GENMOD), asumiendo una distribución multinomial (DIST=MULT) y una función de enlace logit acumulativa (LINK=CLOGIT), incluyendo los efectos de la dosis, subpoblación, e interacción. Los valores P para el porcentaje de cambio en el recuento de las lesiones de AK son del análisis de varianza (GLM) incluyendo los efectos de la dosis, subpoblación, e interacción;

La FIG. 10B muestra un resumen de la variable de eficacia primaria, análisis del subgrupo de tasa de aclaramiento completo en la semana 17 (final del estudio) n/N (%) para el estudio GW01-0703 usando bien una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % o al 3.75 % de los Ejemplos 23-28;

La FIG. 10C muestra un resumen de la variable de eficacia primaria, análisis del subgrupo de tasa de aclaramiento completo en la semana 17 (final del estudio) n/N (%) para el estudio GW01-0705 usando bien una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % o al 3.75 % de los Ejemplos 23-28;

La FIG. 11 muestra medidas de eficacia de tasas de aclaramiento, por área de tratamiento del sujeto, para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 y GW01-0705. Como se usa en esta FIG. 11, "Tasa de Aclaramiento" se refiere a la tasa de aclaramiento completo de las lesiones de AK;

La FIG. 12 muestra medidas de eficacia de mediana del porcentaje de cambio desde la línea base entre 0 y -100 para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 y GW01-0705. Como se usa en esta FIG. 11, "Porcentaje de Cambio" se refiere a la mediana del porcentaje por el que hay un cambio en el número de lesiones de AK usando bien una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % o al 3.75 % de los Ejemplos 23-28 en bien un tratamiento de 2 ciclos de dos semanas o de 2 ciclos de tres semanas;

La FIG. 12A muestra la mediana del porcentaje de cambio desde la línea base en el número de lesiones de AK frente al punto de tiempo del estudio para estudios combinados para una población ITT usando bien una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % o al 3.75 % de los Ejemplos 23-28. Obsérvese lo siguiente: L2=régimen de ciclo de tratamiento de dos semanas al 2.5 %, L3=régimen de ciclo de tratamiento de tres semanas al 2.5 %, H2=régimen de ciclo de tratamiento de dos semanas al 3.75 %, H3=régimen de ciclo de tratamiento de tres semanas al 3.75 %, P2= régimen de ciclo de tratamiento de dos semanas de placebo, y P3=régimen de ciclo de tratamiento de tres semanas de placebo. Como se usa en esta FIG 12A, "Mediana del porcentaje de cambio" se refiere a la mediana del porcentaje de cambio en el número de lesiones de AK desde la línea base, "Inicio del Ciclo 2" se refiere al inicio del segundo ciclo, "4 Semanas Post" se refiere a 4 semanas después del tratamiento, "8 Semanas Post" se refiere a 8 semanas después del tratamiento, y "P" se refiere a placebo;

La FIG. 13 muestra medidas de eficacia de media del porcentaje de cambio desde la línea base entre 0 y -80 para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 y GW01-0705 usando bien una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % o al 3.75 % de los Ejemplos 23-28. Como se usa en esta FIG 13, "Porcentaje de Cambio" se refiere a la media del porcentaje de cambio en el número de lesiones de AK desde la línea base, "Inicio del Cic 2" se refiere al inicio del segundo ciclo, "4 Semanas Post" se refiere a 4 semanas después del tratamiento, y "EOS" se refiere a Final del Estudio (8 semanas después del tratamiento);

Las FIGS. 13A-G muestran un resumen del porcentaje de cambio desde la línea base en el número de lesiones de AK por visita para estudios combinados para una población ITT usando bien una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % o al 3.75 % de los Ejemplos 23-28. Los valores P son del ensayo de Cochran-Mantel-Haenszel, que está estratificado por sitio de análisis, tomando dos grupos de tratamiento cada vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos usando el procedimiento de Bonferroni modificado por Hochberg;

Las FIGS. 14A-E muestran un resumen de los eventos adversos emergentes del tratamiento n (%) de sujetos en orden decreciente de incidencia en un grupo de ciclo de tratamiento de dos semanas o tres semanas al 3.75 % o al 2.5 % donde los eventos adversos se consideran relacionados con el tratamiento por el investigador para estudios combinados para una población ITT usando bien una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % o al 3.75 % de los Ejemplos 23-28. Los recuentos reflejan el número de sujetos en cada grupo de tratamiento que reporta uno o más eventos adversos que se localizan en la clase de órgano del sistema MedDRA. Un sujeto puede contarse solo una vez en cada fila de la tabla. Relacionado con el tratamiento incluye Probablemente Relacionado y Relacionado. Un AE emergente del tratamiento es un AE con una fecha de inicio en o después del día 1 de tratamiento;

La FIG. 15 muestra medidas de seguridad de incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 y GW01-0705. Como se usa en esta FIG. 15, "H" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28 y "L" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28, y "V" se refiere a vehículo. Véanse también las FIGS. 14A-14E;

Las FIGS. 16A-C muestran un resumen de reacciones locales en la piel (LSR) para el grado de reacción más grave durante el global del estudio para estudios combinados para una población ITT usando una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % o al 3.75 % en terapias de dos ciclos de 2 semanas o 3 semanas según la presente invención. Como un sujeto en el grupo de tratamiento de dos semanas al 3.75 %, un sujeto en el grupo de tratamiento de tres semanas al 2.5 %, un sujeto en el en el grupo de tratamiento al 3.75 % y dos sujetos en el grupo de tres semanas de placebo no tienen visitas posteriores a la línea base, se excluyen del análisis;

La FIG. 17 muestra medidas de seguridad de la puntuación de la suma de AUC de LSR para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 y GW01-0705. Como se usa en esta FIG. 17, "H" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28 y "L" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28.;

La FIG. 17A muestra un resumen de área bajo la curva de reacciones locales en la piel (LSR) de suma de puntuaciones de LSR (días) para estudios combinados para una población ITT usando bien una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % o al 3.75 % de los Ejemplos 23-28. Los valores P son del análisis de varianza (GLM) incluyendo los efectos de dosis, régimen, y centro de análisis en el régimen. El periodo de tiempo para el AUC se extiende a ocho semanas después del final del tratamiento tanto para el régimen de ciclo de tratamiento de dos semanas (semana 14) como el régimen de ciclo de tratamiento de tres semanas (semana 17). Solo los sujetos que reciben tratamiento en ambos ciclos de tratamiento se incluyen en este análisis;

La FIG. 18 muestra medidas de seguridad de la puntuación de la suma de LSR, por punto de tiempo, para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 y GW01-0705;

La FIG. 18A muestra una media de la puntuación de la suma de LSR frente a punto de tiempo del estudio para los regímenes de ciclo de tratamiento de dos semanas para una población ITT usando una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28. Obsérvese lo siguiente: Bsl=línea base, EoC1=final del ciclo 1, SoC2=inicio del ciclo 2, EoC2=final del ciclo 2, 4WP=4 semanas después del tratamiento, 8WP=8 semanas después del tratamiento, L2=régimen de ciclo de dos semanas al 2.5 %, H2=régimen de ciclo de tratamiento de dos semanas al 3.75 %, P2= régimen de ciclo de tratamiento de dos semanas de placebo;

La FIG. 18B muestra una media de la puntuación de la suma de LSR frente a punto de tiempo del estudio para regímenes de ciclo de tratamiento de tres semanas para una población ITT usando una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28. Obsérvese lo siguiente: Bsl=línea base, EoC1=final del ciclo 1, SoC2=inicio del ciclo 2, EoC2=final del ciclo 2, 4WP=4 semanas después del tratamiento, 8WP=8 semanas después del tratamiento, L3=régimen de ciclo de tres semanas al 2.5 %, H3=régimen de ciclo de tratamiento de tres semanas al 3.75 %, P32=régimen de ciclo de tratamiento de tres semanas de placebo;

La FIG.19 muestra medidas de seguridad de la incidencia de eritema LSR grave para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 y GW01-0705. Como se usa en esta FIG. 19, "H" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % y "L" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28, y "V" se refiere a vehículo. Véanse también las FIGS. 16A-C;

La FIG. 20 muestra la media de la puntuación de eritema LSR, por punto de tiempo, para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 y GW01-0705;

La FIG. 20A muestra una puntuación media de LSR frente a la semana de estudio para eritema para una población ITT para el estudio GW01-0702. Como se usa en esta FIG. 20A, "A" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 %, "B" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28 y C se refiere a Placebo;

La FIG. 20B muestra una puntuación media de LSR frente a la semana de estudio para eritema para una población ITT para el estudio GW01-0704. Como se usa en esta FIG. 20B, "A" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 %, "B" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28 y C se refiere a Placebo;

La FIG. 21 muestra medidas de seguridad de la incidencia de periodos de descanso para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 y GW01-0705. Véase también la FIG. 30;

La FIG. 22 muestra medidas de seguridad de tasa de interrupción del estudio, por razones de seguridad, para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 y GW01-0705. Como se usa en esta FIG. 22, "H" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28, "L" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28 y "V" se refiere a vehículo;

La FIG. 23 muestra un resumen de parámetros de seguridad seleccionados asociados con aplicaciones de las formulaciones de crema de imiquimod al 2.5 % y 3.75 % el Ejemplo 23 que se usan en regímenes de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 semanas y se usan en regímenes de 2 ciclos de 3 x 3 x 3 semanas. Los resultados demuestran el perfil de seguridad global aceptable de ambas formulaciones de imiquimod al 2.5 % y 3.75 % del Ejemplo 23 según cualquiera de los regímenes de ciclos de 2 o 3 semanas. Debe observarse que los resultados de seguridad sugieren un perfil de seguridad preferible cuando se usa cualquiera de la formulación de imiquimod al 2.5 % o al 3.75 % en un régimen de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 semanas frente a un régimen de 2 ciclos de 3 x 3 x 3 semanas.

La FIG. 24 muestra la mejoría en la puntuación de fotodaño integrado global del investigador desde la línea base para un periodo de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas (2 x 2 x 2 semanas). En esta FIG. 24, Estudio 1 se refiere al estudio GW01-0702 y Estudio 2 se refiere al estudio GW01-0704 a lo largo de la presente memoria. Como se usa en esta FIG. 24, "Pbo" se refiere a placebo e "Imiq" se refiere a imiquimod;

La FIG. 25 muestra el meta-análisis de eficacia de tasas de aclaramiento combinadas para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 y GW01-0705;

La FIG. 25A muestra un resumen de puntos finales de eficacia primarios y secundarios para estudios combinados, análisis en régimen para una población ITT usando una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28. Aclaramiento completo se define como la ausencia de lesiones de AK clínicamente visibles o palpables en el área de tratamiento. Aclaramiento parcial se define como una reducción de al menos el 75 % en el número de lesiones de AK en el área de tratamiento comparado con la línea base. Los valores P son del ensayo de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificado por sitios de análisis, en régimen, tomando 2 grupos de tratamiento cada vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos usando el procedimiento de Bonferroni modificado por Hochberg. LOCF=Última observación que se lleva a cabo. Los intervalos de confianza se calculan usando estadística binomial exacta;

La FIG. 26 muestra una comparación de eficacia de tasas de aclaramiento completo, por estudio, para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 y GW01-0705. Como se usa en esta FIG.26, "2 x 2 x 2" se refiere a una terapia de 2 ciclos de dos semanas y "3 x 3 x 3" se refiere a una terapia de 2 ciclos de tres semanas. Véase también la FIG.

25A;

La FIG. 27 muestra una comparación de eficacia de tasas de aclaramiento parcial, por estudio, para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 y GW01-0705. Como se usa en esta FiG.27, "2 x 2 x 2" se refiere a una terapia de 2 ciclos de dos semanas y "3 x 3 x 3" se refiere a una terapia de 2 ciclos de tres semanas. Véase también la FIG 25A;

La FIG. 28 muestra una comparación de seguridad de la incidencia de eventos adversos para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 y GW01-0705, comparado con la crema Aldara® de imiquimod al 5 %. Como se usa en esta FIG. 28, "2 semanas" se refiere a una terapia de 2 ciclos de dos semanas, "3 semanas" se refiere a una terapia de 2 ciclos de tres semanas, "Pbo" se refiere a placebo, "2.5 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28 y "3.75 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28;

Las FIG. 28A-B muestran un número (%) de sujetos en estudios de fase 3 con eventos adversos emergentes del tratamiento con una incidencia mayor del 1 % en el grupo de ciclo de tratamiento de dos semanas de imiquimod al 3.75 % para una población ITT. Los recuentos reflejan el número de sujetos en cada grupo de tratamiento que reportan uno o más eventos adversos que se localizan en la clase de órgano de sistema de MedDRA. Un sujeto puede contarse solo una vez en cada fila de la tabla. Un AE emergente del tratamiento es un AE con fecha de inicio en o después del día 1 de tratamiento. Como se usa en estas FIG. 28A-B, "2.5 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28 y "3.75 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28;

La FIG. 29 muestra una comparación de la incidencia de eritema grave [(una reacción local en la piel (LSR)] para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 y GW01-0705, comparado con la crema Aldara® de imiquimod al 5 %. Como se usa en esta FIG. 29, "H" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28, "L" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28 y "V" se refiere a vehículo, y "2 x 2 x 2" se refiere a un régimen de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas y "3 x 3 x 3" se refiere a un régimen de tratamiento de 2 ciclos de tres semanas. Véase también la FIG. 16A;

La FIG. 30 muestra medidas de seguridad de la incidencia de periodos de descanso para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 y GW01-0705, comparado con la crema Aldara® de imiquimod al 5 %. Como se usa en esta FIG. 30, "H" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28, "L" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28 y "V" se refiere a vehículo, y "2 x 2 x 2" se refiere a un régimen de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas y "3 x 3 x 3" se refiere a un régimen de tratamiento de 2 ciclos de tres semanas. Véase también la FIG. 21;

La FIG. 31 muestra medidas de eficacia de tasas de aclaramiento, por sexo de los sujetos, para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 y GW01-0705. Véanse también las FIG. 10A-10C;

La FIG. 32 muestra medidas de eficacia de tasas de aclaramiento, por edad de los sujetos, para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 y GW01-0705. Véanse también las FIG. 10B-10C;

La FIG. 32A muestra un resumen de puntos finales de eficacia primarios y secundarios para subpoblaciones de edad por encima y por debajo de 65 para estudios de ciclo de tratamiento de dos semanas combinados (GW01-0702 y GW01-0704) para una población ITT para tratamiento activo solo usando una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28. Los valores P para tasas de aclaramiento son de un módulo lineal generalizado (GENMOD), asumiendo una distribución multinomial (DiST=MULT) y una función de enlace logit acumulativa (LINK=CLOGIT), incluyendo efectos de dosis, subpoblación, e interacción. Los valores P para el porcentaje de cambio en el recuento de las lesiones de AK son del análisis de varianza (GLM) incluyendo efectos de dosis, subpoblación, e interacción. Como se usa en esta FIG. 32A, "2.5 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28, "3,75 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28, "<65" se refiere a una población con una edad que es menor de 65 años de edad y ">=65" se refiere a una población con una edad que tiene 65 años de edad o más;

La FIG. 33 muestra medidas de eficacia de tasas de aclaramiento, por tipo de piel de los sujetos, para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 y GW01-0705. Véanse también las FIG. 10B-10C;

La FIG. 33A muestra un resumen de los puntos finales de eficacia primarios y secundarios para subpoblaciones de tipo de piel de Fitzpatrick para estudios de ciclo de tratamiento de dos semanas combinados (GW01-0702 y GW01-0704) para una población ITT para tratamiento activo solo usando una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28. Los valores P para tasas de aclaramiento son de un módulo lineal generalizado (GENMOD), asumiendo una distribución multinomial (DIST=MULT) y una función de enlace logit acumulativa (LINK=CLOGIT), incluyendo efectos de dosis, subpoblación, e interacción. Los valores P para porcentaje de cambio en el recuento de las lesiones de AK son del análisis de varianza (GLM) incluyendo efectos de dosis, subpoblación, e interacción. Como se usa en esta FIG. 33A, "2.5 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28, "3.75 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28, y "I", "II", "III", "IV" "V" o "VI" se refieren a tipo de piel de Fitzpatrick;

La FIG. 34 muestra medidas de eficacia de tasas de aclaramiento, por recuento en la línea base de los sujetos, para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 y GW01-0705. Véanse también las FIG. 10B-10C;

La FIG. 34A muestra un resumen de puntos finales de eficacia primarios y secundarios para las subpoblaciones de recuento de lesiones en la línea base para estudios de ciclo de tratamiento de dos semanas combinados (GW01-0702 y GW01-0704) para una población iTt para tratamiento activo solo usando una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28. Los valores P para tasas de aclaramiento son de un módulo lineal generalizado (GENMOD), asumiendo una distribución multinomial (DlST=MULT) y una función de enlace logit acumulativa (LINK=CLOGIT), incluyendo efectos de dosis, subpoblación, e interacción. Los valores P para porcentaje de cambio en el recuento de las lesiones de AK son del análisis de varianza (GLM) incluyendo efectos de dosis, subpoblación, e interacción. Como se usa en esta FIG. 34A, "2.5 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28 y "3.75 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28;

La FIG. 35 muestra medidas de eficacia de tasas de aclaramiento, por área de tratamiento del sujeto, para los estudios GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 y GW01-0705. Véanse también las FIG. 10B-10C;

La FIG. 35A muestra un resumen de puntos finales de eficacia primarios y secundarios para subpoblaciones de localización del área de tratamiento (cara o cuero cabelludo con calvicie) para estudios de ciclo de tratamiento de dos semanas combinados (GW01-0702 y GW01-0704) para una población ITT para tratamiento activo solo usando una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28. Los valores P para tasas de aclaramiento son de un módulo lineal generalizado (GENMOD), asumiendo una distribución multinomial (DIST=MULT) y una función de enlace logit acumulativa (LlNK=CLOGIT), incluyendo efectos de dosis, subpoblación, e interacción. Los valores P para porcentaje de cambio en el recuento de las lesiones de AK son del análisis de varianza (GLM) incluyendo efectos de dosis, subpoblación, e interacción. Como se usa en esta FIG. 35A, "2.5 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28, "3.75 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28, y "Cara" y "Cuero Cabelludo con Calvicie" se refieren al área de tratamiento;

La FIG. 35B muestra un resumen de puntos finales de eficacia primarios y secundarios para subpoblaciones de localización del área de tratamiento (cara o cuero cabelludo con calvicie) para estudios de ciclo de tratamiento de dos semanas combinados (GW01-0702 y GW01-0704) para una población ITT usando una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28. Los valores P para tasas de aclaramiento son de un módulo lineal generalizado (GENMOD), asumiendo una distribución multinomial (DIST=MULT) y una función de enlace logit acumulativa (LlNK=CLOGIT), incluyendo efectos de dosis, subpoblación, e interacción. Los valores P para porcentaje de cambio en el recuento de las lesiones de AK son del análisis de varianza (GLM) incluyendo efectos de dosis, subpoblación, e interacción. Como se usa en esta FIG. 35B, "2.5 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28, "3.75 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28, y "Cara" y "Cuero con Calvicie" se refieren al área de tratamiento;

La FIG. 36 muestra el porcentaje de aclaramiento completo comparado con la crema Aldara® de imiquimod al 5 %. En esta Fig.36 y a lo largo de la memoria descriptiva, estudio 1 se refiere al estudio GW01-0702 y estudio 2 se refiere al estudio GW01-0704. Como se usa en esta FlG. 36, "Pbo" se refiere a placebo, "Imiq" se refiere a imiquimod, y "Aldara" se refiere a crema Aldara® de imiquimod al 5 %. Véase también la FIG. 1;

La FIG. 36A muestra el porcentaje de aclaramiento completo comparado con placebo. En esta Fig. 36 y a lo largo de la memoria descriptiva, estudio 1 se refiere al estudio GW01-0702, estudio 2 se refiere al estudio GW01-0704, estudio 3 se refiere al estudio GW01-0703 y estudio 4 se refiere al estudio GW01-0705. Como se usa en esta FIG. 36A, "Pbo" se refiere a placebo e "Imiq" se refiere a imiquimod;

La FIG. 37 muestra el porcentaje de aclaramiento parcial comparado con la crema Aldara® de imiquimod al 5 %. En esta Fig. 37 y a lo largo de la memoria descriptiva, estudio 1 se refiere al estudio GW01-0702 y estudio 2 se refiere al estudio GW01-0704. Como se usa en esta FIG.37, "Pbo" se refiere a placebo, "2.5 % Imiq" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28, "3.75 % Imiq" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28, y "Aldara" se refiere a crema Aldara® de imiquimod al 5 %. Véase también la FIG. 4A;

La FIG. 37A muestra un aclaramiento parcial comparado con placebo. En esta Fig. 37A y a lo largo de la memoria descriptiva, estudio 1 se refiere al estudio GW01-0702, estudio 2 se refiere al estudio GW01-0704, estudio 3 se refiere al estudio GW01-0703 y estudio 4 se refiere al estudio GW01-0705. Como se usa en esta FIG. 37A, "Pbo" se refiere a placebo, "2.5 % Imiq" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28, y "3.75 % Imiq" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28;

La FIG. 38 muestra la mediana del % de reducción de AK comparado con la crema Aldara® de imiquimod al 5 %. En esta Fig. 38 y a lo largo de la memoria descriptiva, estudio 1 se refiere al estudio GW01-0702 y estudio 2 se refiere al estudio GW01-0704. Como se usa en esta FIG.38, "Pbo" se refiere a placebo, "2.5 % Imiq" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28, "3.75 % Imiq" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28, y "Aldara" se refiere a crema Aldara® de imiquimod al 5 %;

La FIG. 38A muestra la mediana del % de reducción de AK comparado con placebo. En esta Fig. 38A y a lo largo de la memoria descriptiva, estudio 1 se refiere al estudio GW01-0702, estudio 2 se refiere al estudio GW01-0704, estudio 3 se refiere al estudio GW01-0703 y estudio 4 se refiere al estudio GW01-0705. Como se usa en esta FIG. 38A, "Pbo" se refiere a placebo, "2.5 % Imiq" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28, "3.75 % Imiq" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28, y "Aldara" se refiere a crema Aldara® de imiquimod al 5 %;

La FIG. 39 muestra periodos de descanso para el régimen de tratamiento de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 (2 semanas), comparado con la crema Aldara® de imiquimod al 5 %. Como se usa en esta FIG. 39, "Pbo" se refiere a placebo, "2.5 % Imiq" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28, "3.75 % Imiq" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28, y "Aldara" se refiere a crema Aldara® de imiquimod al 5 %;

La FIG. 39A muestra parámetros de seguridad seleccionados para estudios de dos ciclos de dos semanas combinados (GW01-0702 y GW01-0704) o estudios de dos ciclos de tres semanas (GW01-0703 y GW01-0705). Como se usa en esta FIG. 39A, "2.5 % Imiq" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28, "3.75 % Imiq" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28 y "Tx" se refiere a tratamiento;

La FIG. 40 muestra reacciones locales en la piel ("LSR"); % de sujetos con LSR graves para el régimen de tratamiento de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 (2 semanas), comparado con la crema Aldara® de imiquimod al 5 %. Como se usa en esta FIG. 40, "Pbo" se refiere a placebo, "2.5 % Imiq" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28, "3.75 % Imiq" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28, y "Aldara" se refiere a crema Aldara® de imiquimod al 5 %. Véase también la FIG. 16A-C;

La FIG. 41 muestra una comparación respecto a la incidencia de eventos adversos comunes seleccionados para el régimen de tratamiento de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 (2 semanas), comparado con la crema Aldara® de imiquimod al 5 %. Como se usa en esta FIG. 41, "Pbo" se refiere a placebo, "2.5 % Imiq" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28, "3.75 % Imiq" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28, "Aldara" se refiere a crema Aldara® de imiquimod al 5 %, y "NS" se refiere a no especificado;

La FIG. 41A muestra la incidencia de los eventos adversos relacionados con el tratamiento más comunes (mayor del 1 %) para estudios de dos semanas (GW01-0702 y GW01-0704) o estudios de tres semanas (GW01-0703 y Gw 01-0705) combinados;

La FIG. 42 muestra el beneficio/riesgo para el régimen de tratamiento de 2 ciclos de 2 x 2 x 2 (2 semanas), comparado con la crema Aldara® de imiquimod al 5 %; En esta FIG. 42, "Eri grave " se refiere a eritema grave, "Rcc en el sitio de ap " se refiere a reacciones en el sitio de la aplicación, "Periodos de descanso" se refiere al porcentaje de pacientes que tomaron periodos de descanso durante el estudio además del periodo de descanso de dos semanas (periodo sin tratamiento) intercalado entre los tratamientos de 2 ciclos de dos semanas, "Aclaramiento Completo" se refiere a la tasa de aclaramiento completo de las lesiones de AK, "Aclaramiento Parcial" se refiere a la tasa de aclaramiento parcial de las lesiones de AK (definida como una reducción de al menos aproximadamente el 75 % en el número de lesiones de AK en el área de tratamiento comparado con la línea base), "% de Reducción" se refiere a la mediana del porcentaje de reducción en las lesiones de AK, "2.5 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28, "3.75 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28, y "Aldara" se refiere a crema Aldara® de imiquimod al 5 %;

La FIG. 43 muestra un estudio de un caso clínico de un hombre blanco de 39 años de edad en el que se usa una formulación de imiquimod (IMIQ) al 2.5 % en 2 ciclos de 2 x 2 x 2 semanas, para tratar queratosis actínica;

La FIG. 44 muestra un estudio de un caso clínico de un hombre blanco de 74 años de edad en el que se usa una formulación de imiquimod (IMIQ) al 2.5 % en 2 ciclos de 2 x 2 x 2 semanas, para tratar queratosis actínica;

La FIG. 45 muestra un estudio de un caso clínico de una mujer blanca de 66 años de edad en la que se usa una formulación de imiquimod (IMIQ) al 3.75 % en 2 ciclos de 2 x 2 x 2 semanas, para tratar queratosis actínica;

La FIG. 46 muestra un estudio de un caso clínico de un hombre blanco de 73 años de edad en el que se usa una formulación de imiquimod (IMIQ) al 3.75 % en 2 ciclos de 2 x 2 x 2 semanas, para tratar queratosis actínica;

La FIG. 47 muestra un estudio de un caso clínico de un hombre blanco de 70 años de edad en el que se usa una formulación de imiquimod (IMIQ) al 2.5 % en 2 ciclos de 3 x 3 x 3 semanas, para tratar queratosis actínica;

La FIG. 48 muestra un estudio de un caso clínico de una mujer blanca de 65 años de edad en la que se usa una formulación de imiquimod (IMIQ) al 2.5 % en 2 ciclos de 3 x 3 x 3 semanas, para tratar queratosis actínica;

La FIG. 49 muestra un estudio de un caso clínico de un hombre blanco de 79 años de edad en el que se usa una formulación de imiquimod (IMIQ) al 3.75 % en 2 ciclos de 3 x 3 x 3 semanas para tratar queratosis actínica;

La FIG. 50 muestra un estudio de un caso clínico de un hombre blanco de 78 años de edad en el que se usa una formulación de imiquimod (IMIQ) al 3.75 % en 2 ciclos de 3 x 3 x 3 semanas para tratar queratosis actínica; y

La FIG. 51 muestra un resumen de puntos finales de eficacia primarios y secundarios en el que (a) los resultados de los estudios GW01-0702 y GW01-0704 (2 x 2 x 2) para cada contenido de la formulación de imiquimod, es decir, aproximadamente al 2.5 % o aproximadamente al 3.75 % p/p, que se usa en los estudios se combinan, respectivamente, (b) los resultados de los estudios GW01-0703 y GW01-0705 (3 x 3 x 3) para cada contenido de la formulación de imiquimod, es decir, aproximadamente al 2.5 % o aproximadamente al 3.75 % p/p, que se usa en los estudios se combinan, respectivamente, y (c) el análisis es en poblaciones de ITT en régimen. El aclaramiento completo se define como la ausencia de lesiones de AK clínicamente visibles o palpables en el área de tratamiento. El aclaramiento parcial se define como una reducción de al menos aproximadamente el 75 % en el número de lesiones de AK en el área de tratamiento comparado con la línea base. Los valores P son del ensayo de Cochran-Mantel-Haenszel, se estratifican por sitio de análisis, en el régimen, tomando 2 grupos de tratamiento cada vez. Los valores P que están marcados con ** son estadísticamente significativos usando el procedimiento de Bonferroni modificado por Hochberg. LOCF = última observación llevada a cabo. Los intervalos de confianza se calculan usando estadística binomial exacta. En esta FIG. 51, "2.5 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28 y "3.75 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28, Véase también la FIG. 25A;

La FIG. 52 muestra un resumen de puntos finales de eficacia primarios y secundarios de estudios combinados y un análisis a través de los regímenes para la población ITT. Columna (1) los valores de P para todos los parámetros son del análisis de varianza basado en un Modelo Lineal General ("GLM") incluyendo efectos de dosis, régimen, y sitio de análisis en el régimen. Columna (2) los valores de P se basan en un análisis logístico de los efectos de dosis, régimen, y sitio de análisis. En esta FIG.52, "2.5 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28 y "3.75 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28;

La FIG. 53 muestra un resumen de la puntuación del Fotodaño Integrado Global del Investigador ("IGIP") para los (a) estudios GW01-0702 y GW01-0704, (b) estudios GW01-0703 y GW01-0705 y (c) estudios combinados, es decir, estudios GW01-0702, GW01-0703, GW01-0704 y GW01-0705, para un periodo de tratamiento de 2 ciclos de dos semanas (2 x 2 x 2 semanas) y un periodo de tratamiento de 2 ciclos de tres semanas (3 x 3 x 3 semanas) para la población por intención de tratar ("ITT"). En esta FIG. 53, "2.5 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % de los Ejemplos 23-28 y "3.75 %" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28;

La FIG. 54 muestra un resumen de parámetros farmacocinéticos en suero en el día 21 para una formulación de imiquimod al 3.75 % de los Ejemplos 23-28, población PK. El analito en suero es imiquimod. El cálculo de la relación de acumulación (RAUC, RCmáx) y semivida efectiva para la acumulación (T ^ y T1^ ef), está restringido a sujetos que toman las siete dosis durante la semana de tratamiento y que toman al menos el 80 % de las dosis prescritas durante las dos semanas previas. Los parámetros PK no se calculan para el sujeto 001-619 y el sujeto 001-608. No hay datos de concentración para el sujeto 001-619, y el sujeto 001-608 no tomó todas las dosis requeridas durante los 21 días de tratamiento. El AUC^0-24es igual a AUCss y Cmín es igual a la concentración predosis (t = 0). En esta FIG. 51, "Imiquimod" se refiere a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % de los Ejemplos 23-28. Véase también el Ejemplo 25;

La FIG. 55 muestra una escala de gratícula calibrada con un aumento de x400; donde se indican las divisiones 10 pm, 50 pm y 100 pm;

La FIG. 56 muestra una representación esquemática de una celda de Franz;

La FIG. 57 muestra un resumen de fotografías microscópicas de ocho formulaciones de imiquimod al 2.5 % p/p, es decir, las formulaciones 113, 246, 247, 248, 249, 251, 252 y 253 (las formulaciones que continuaron en el programa de estabilidad se incluyen para los lotes de 1 kg en la TABLA 18 y en la FIG. 64);

La FIG. 58 muestra una comparación de la media de la cantidad acumulativa de imiquimod liberada (pg/cm2) después de aproximadamente 3 h para los estudios de liberación con membranas (para todas las formulaciones seleccionadas para estudios de permeación en la piel de espesor completo y de estabilidad) (media ± sd, donde n=4);

La FIG.59 muestra una comparación del promedio de reporte acumulativo total liberado (pg/cm2) después de 3 h para cada concentración de imiquimod en las formulaciones que se ensayan (media ± sd, donde n=4 para 1 %, n=16 para 2.5 %, n=20 para 3.75 % y n=12 para 5 %);

La FIG. 60. muestra una cantidad total de imiquimod que se recupera después de equilibrio de masa para cada formulación (Véanse también las Tablas 35-40 para los análisis estadísticos) (media ± sd, referirse a la Tabla 34 para n números de cada muestra);

La FIG. 61 muestra una cantidad total de imiquimod recuperada para cada formulación en el fluido receptor, epidermis y dermis combinadas (media ± sd, referirse a la Tabla 34 para n números de cada muestra);

La FIG. 62 muestra una cantidad total de imiquimod recuperada para los promedios de cada concentración de imiquimod de cada una de las matrices de piel.

Las FIG. 63A-C muestran la representación microscópica de 13 formulaciones de imiquimod, es decir, lote de 1 kg de crema de imiquimod de 3M Aldara®, lote de 1 kg de crema de imiquimod de 3M Graceway Aldara® y las formulaciones 110, 123, 125, 126, 182, 183, 195, 197, 250, 256 y 257 (t=0, 1,2, 3 y 6 meses) -aumento de x400;

La FIG. 64 muestra la representación microscópica de formulaciones de placebo Pbo1-Pbo4 (t-0, 1, 2, 3 y 6 meses) -aumento x400;

Las FIG. 65A-B muestran la representación microscópica de 10 formulaciones de imiquimod, es decir, las formulaciones, 116, 117, 254, 120, 235, 188, 189, 184, 255, 124, después de 1 mes de estabilidad (t=0 y 1 mes) -aumento x400;

La FIG. 66 muestra una comparación de la media de la cantidad de imiquimod que se libera (pg/cm2) durante un periodo de 3 horas para un lote de 1kg de la crema de imiquimod de 3M Aldara®, el sobre de crema de imiquimod de 3M Aldara®, lote de 1 kg de la crema de imiquimod de Graceway 3M Aldara® y la formulación 257, una formulación de imiquimod al 1 % (media ± sd, donde n=4);

La FIG. 67 muestra una comparación de la media de la cantidad de imiquimod que se libera (pg/cm2) durante un periodo de 3 horas para cuatro formulaciones de imiquimod al 2.5 %, es decir, las formulaciones 110, 123, 125 y 250 (media ± sd, donde n=4).

La FIG. 68 muestra una comparación de la media de la cantidad de imiquimod que se libera (pg/cm2) durante un periodo de 3 horas para cinco formulaciones de imiquimod al 3.75 %, es decir, las formulaciones 182, 183, 195, 197 y 256 (media ± sd, donde n=4); y

La FIG. 69 muestra una comparación de la media de la cantidad de imiquimod liberada (pg/cm2) durante un periodo de 3 horas para las formulaciones de imiquimod al 2.5 % (▲), al 3.75 % (•), lote de crema de imiquimod Aldara® de 3M (■), lote de 1kg de crema de imiquimod Aldara® de Graceway (■) y formulación 257 (■) (media ± sd, donde n=4).

Descripción detallada de la invención

Como manera de ilustrar y proporcionar una apreciación más completa de la presente invención y muchas de las ventajas relacionadas con la misma, se proporciona la siguiente descripción detallada y ejemplos concernientes a los nuevos métodos y composiciones.

En general, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende imiquimod y un vehículo farmacéuticamente aceptable para imiquimod, vehículo que comprende un ácido graso. Aunque la presente invención puede representarse de muchas formas diferentes, se discuten en la presente memoria varias realizaciones específicas con el conocimiento de que la presente descripción solo debe ser considerada como una ejemplificación de los principios de la invención, y no se pretende que limite la invención a las realizaciones descritas o ilustradas.

Tal y como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, la expresión "sustancialmente menos irritante" designa formulaciones que no causan una irritación inaceptable en la piel en ensayos convencionales de irritación repetida de la piel en conejos albinos, tales como los descritos en Draize. et al, "Appraisal of the Safety of Chemicals in Food, Drugs and Cosmetics", preparado por la Division of Pharmacology of the Food and Drug Administration, publicado originalmente en 1959 por la Association of Food and Drug Officials of the United States, Topeka, Kans. (2° edición, 1965).

A no ser que se indique otra cosa, todos los números que expresan cantidades, relaciones, y propiedades numéricas de ingredientes, condiciones de reacción, etc. usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones debe entenderse que están modificados en todos los casos por el término "aproximadamente".

Todas las partes, porcentajes, relaciones, etc. en la presente memoria son en peso a no ser que se indique otra cosa.

Tal y como se usan en la presente memoria, las formas singulares "un" o "una" o "el" se usan indistintamente y se pretende que incluyan también las formas plurales y se encuentren en cada significado, a no ser que se afirme expresamente otra cosa. También, tal y como se usa en la presente memoria, "al menos uno" se pretende que signifique "uno o más" del elemento listado. Se pretende que las formas de palabras en singular incluyan las formas de palabras en plural y, asimismo, se usan en la presente memoria indistintamente cuando sea apropiado y se encuentran en cada significado, a no ser que se afirme expresamente otra cosa. Excepto cuando se indique de otra forma, las formas en mayúsculas y no en mayúsculas de todos los términos se encuentran en cada significado.

Por el término "bioequivalencia o bioequivalente", tal y como se usa en la presente memoria, se hace referencia a formulaciones con un contenido de dosificación menor en las que son farmacéuticamente equivalentes y sus biodisponibilidades (tasa y grado de absorción) después de la administración en la misma dosificación o cantidad molar son similares en un grado tal que sus efectos terapéuticos, respecto a seguridad y eficacia, son esencialmente los mismos. En otras palabras, bioequivalencia o bioequivalente significa la ausencia de una diferencia significativa en la tasa y grado en los que el imiquimod está disponible a partir de dichas formulaciones en el sitio de la acción del imiquimod cuando se administra a la misma dosis molar en condiciones similares, p. ej., la tasa a la que el imiquimod puede dejar dicha formulación y la tasa a la que el imiquimod puede cruzar bien el estrato córneo y/o estar disponible en el sitio de la acción para tratar queratosis actínica. En otras palabras, hay un alto grado de similitud en las biodisponibilidades de dos productos farmacéuticos de imiquimod (de la misma forma galénica) a partir de la misma dosis molar, que no es probable que produzca diferencias clínicamente relevantes en los efectos terapéuticos, o reacciones adversas, o ambos. Los términos "bioequivalencia", así como "equivalencia farmacéutica" y "equivalencia terapéutica" también se usan en la presente memoria como se define y/o usa por (a) la FDA, (b) el Código de Regulaciones Federales ("C.F.R."), Título 21, y/o (c) Health Canada.

Por el término "biodisponibilidad o biodisponible", tal y como se usa en la presente memoria, se quiere decir generalmente la tasa y grado de absorción de imiquimod en la circulación sistémica y, más específicamente, la tasa o mediciones que se pretende que reflejen la tasa y grado a los que el imiquimod está disponible en el sitio de la acción o es absorbido a partir de un producto farmacéutico y está disponible en el sitio de la acción. En otras palabras, y como ejemplo, el grado y tasa de la absorción de imiquimod a partir de una formulación con un contenido de dosificación menor de la presente invención como se refleja por una curva de tiempo-concentración de imiquimod en la circulación sistémica.

Por "equivalencia farmacéutica o farmacéuticamente equivalente", tal y como se usa en la presente memoria, se hace referencia a formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor de la presente invención que contienen la misma cantidad de imiquimod, en las mismas formas de dosificación, pero que no contienen necesariamente los mismos ingredientes inactivos, para la misma ruta de administración y cumpliendo con los mismos o comparables estándares farmacopeicos u otros aplicables de identidad, contenido, calidad, y pureza, incluyendo potencia y, cuando sea aplicable, uniformidad en el contenido y/o estabilidad.

Por "equivalencia terapéutica o terapéuticamente equivalente", se quiere decir en la presente memoria que significa aquellas formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor que (a) producirán el mismo efecto clínico y perfil de seguridad cuando se llevan a la práctica las duraciones cortas de terapia para tratar queratosis actínica según la presente invención y (b) son equivalentes farmacéuticos, p. ej., contienen imiquimod en la misma forma de dosificación, tienen la misma ruta de administración; y tienen el mismo contenido de imiquimod. En otras palabras, equivalencia terapéutica significa que un equivalente químico de una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor de la presente invención (es decir, que contiene la misma cantidad de imiquimod en la misma forma de dosificación) cuando se administra a los mismos individuos en el mismo régimen de dosificación proporcionará esencialmente la misma eficacia y toxicidad.

Por "T^máx", se quiere decir en la presente memoria que significa el tiempo cuando se alcanza la máxima concentración sérica de imiquimod en el estado estacionario después de la aplicación tópica de una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor de la presente invención, es decir, cuando la tasa de absorción de imiquimod es igual a la tasa de eliminación de imiquimod. En otras palabras, el tiempo en el que se observa la C^máxpara imiquimod.

Por "C^máx", se quiere decir en la presente memoria que se refiere a la máxima concentración sérica de imiquimod que se alcanza en el estado estacionario después de la aplicación tópica de una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor de la presente invención, es decir, cuando la tasa de absorción de imiquimod es igual a la tasa de eliminación de imiquimod. En otras palabras, es la máxima concentración sérica; la concentración sérica más alta observada durante la dosificación de imiquimod o intervalo de muestreo.

Por "C^mín", se quiere decir en la presente memoria que se refiere a la mínima concentración sérica de imiquimod mensurable; p. ej., la concentración sérica de imiquimod que se observa inmediatamente antes de la dosificación en los Días 7, 14, 21 y 22 (24 horas antes de la dosis).

Por "T^1/2", se quiere decir en la presente memoria que significa el tiempo requerido para que la mitad de la cantidad de la máxima concentración sérica de imiquimod se elimine una vez alcanzado el estado estacionario después de la aplicación tópica de una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor de la presente invención. Por ejemplo, la semivida de eliminación aparente para imiquimod, que se calcula como aproximadamente 0.693/A^zsegún el Ejemplo 24.

Por "AUC^0-24", se quiere decir en la presente memoria que significa el área bajo la curva de la concentración sérica de imiquimod frente a una curva de tiempo de 24 horas después de la aplicación tópica de una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor de la presente invención, es decir, una medida de la exposición a imiquimod durante un periodo de 24 horas. Por ejemplo, el área bajo la curva de la concentración sérica de imiquimod frente a la curva de tiempo, de 0 a 24 horas, que se calcula usando la regla de trapezoide lineal o se extrapola a 24 horas en los casos en los que no se pueden obtener valores reportables hasta ese punto de tiempo.

Por AUC^o-t", se quiere decir en la presente memoria que significa el área bajo la curva de la concentración sérica de imiquimod frente a una curva de tiempo, de 0 al tiempo de la última concentración distinta de cero en el Día 1; que se calcula usando la regla de trapezoide lineal.

Por "R^{a u c}", se quiere decir en la presente memoria que significa la relación de acumulación; que se calcula como el valor AUC^o-24durante una administración de múltiples dosis de imiquimod dividido por el valor de AUC^0-24después de la primera dosis (es decir, Día 21/Día 1); o las relaciones de acumulación que se calculan para un metabolito de imiquimod solo si están disponibles suficientes puntos de tiempo distintos de cero para estimar razonablemente el AUC^o-24.

Por "AUC^o-inf", se quiere decir en la presente memoria que significa el área bajo la curva de la concentración sérica de imiquimod frente a una curva de tiempo, de 0 a infinito; el AUC^o-infque se calcula en el Día 1 como AUC^(o-inf)= AUC^(ot)+ Ct/K^el(donde C^t= la última concentración distinta de cero ajustada, AUC^0-t= el AUC desde el tiempo cero hasta el tiempo de la última concentración distinta de cero y K^el= la constante de la tasa de eliminación).

Por "R^{cm áx}", se quiere decir en la presente memoria que significa la relación de acumulación; calculada como el valor C^máxdurante la administración de múltiples dosis dividido por el valor C^máxdespués de la primera dosis (es decir, Día 21/Día 1)

Por "A^{z e f}", se quiere decir en la presente memoria que significa la constante de la tasa de eliminación efectiva, calculada como -In(1-1/R^{A u c})/tau.

Por "T^{y2 e f}", se quiere decir en la presente memoria que significa la semivida efectiva para la acumulación; calculada como 0.693/A^{z e f}.

Por "Az", se quiere decir que se refiere a una constante de la tasa de eliminación, es decir, la tasa a la que el imiquimod desaparece del sitio de la medición una vez se ha alcanzado el estado estacionario después de la aplicación tópica de una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor de la presente invención. En otras palabras, la constante de la tasa de eliminación aparente; que se calcula usando regresión linear en la parte terminal del In concentración frente al perfil de tiempo.

Por "media geométrica", se hace referencia a un promedio estadístico de un conjunto de números transformados usados frecuentemente para representar una tendencia central en datos altamente variables. Se calcula a partir de los datos transformados usando potencias o logaritmos y después transformando de nuevo a la escala original después de promediar.

Por "relación de medias geométricas", se hace referencia a una relación de medias geométricas, donde el "ensayo de la media geométrica de LS" es el numerador de la relación de medias geométricas, y la "referencia de media geométrica de LS" es el denominador de la relación de medias geométricas.

Por "HR", se hace referencia en la presente memoria a humedad relativa.

Por "cP, se hace referencia en la presente memoria a centipoise.

Por "h", se hace referencia en la presente memoria a horas.

Por "ITT", se hace referencia a una población por intención de tratar.

Por "Pbo, se hace referencia a placebo.

Por "EOS", se hace referencia a Final del Estudio.

Por "V", se hace referencia a vehículo.

Los estudios GW01-0702 y GW01-0704 son estudios duplicados que investigan ciclos de tratamiento de 2 semanas, en donde los ciclos de tratamiento de 2 semanas están separados por un periodo de descanso de dos semanas (sin tratamiento) (2 x 2 x 2), y los estudios GW01-0703 y GW01-0705 son estudios duplicados que investigan ciclos de tratamiento de 3 semanas, en donde los ciclos de tratamiento de 3 semanas están separados por un periodo de descanso de tres semanas (sin tratamiento) (3 x 3 x 3). Véanse los diagramas de flujo representados en la Tabla 64 en la presente memoria más adelante.

Por "L2", se hace referencia a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % que se describe en los Ejemplos 23-28 y en las FIG. y que se usa en conexión con los estudios GW01-0702 y GW01-0704.

Por "L3", se hace referencia a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % que se describe en los Ejemplos 23-28 y en las FIG. y que se usa en conexión con los estudios GW01-0702 y GW01-0704.

Por "H2", se hace referencia a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 2.5 % que se describe en los Ejemplos 23-28 y en las FIG. y que se usa en conexión con los estudios GW01-0703 y GW01-0705.

Por "H3", se hace referencia a una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % que se describe en los Ejemplos 23-28 y en las FIG. y que se usa en conexión con los estudios GW01-0703 y GW01-0705.

Por "AE", se hace referencia en la presente memoria a eventos adversos.

Por "2 x 2 x 2", tal y como se usa en la presente memoria, se hace referencia a un régimen de tratamiento de AK de 2 ciclos de dos semanas, en donde (1) durante las primeras 2 semanas (el primer ciclo de tratamiento), se aplica una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor de la presente invención una vez al día cada día en un área de tratamiento de AK, (2) durante las segundas 2 semanas, hay un periodo de descanso en el que no se aplica tratamiento, y (3) durante las terceras 2 semanas (el segundo ciclo de tratamiento), se aplica de nuevo la misma formulación una vez al día cada día en el mismo área de tratamiento de AK, En otras palabras, durante las primeras 2 semanas, hay tratamiento, durante las segundas 2 semanas, no hay tratamiento, y durante las terceras 2 semanas, hay tratamiento de nuevo.

Por "3 x 3 x 3", tal y como se usa en la presente memoria, se hace referencia un régimen de tratamiento de AK de 2 ciclos de tres semanas, en donde (1) durante las primeras 3 semanas (el primer ciclo de tratamiento), se aplica una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor de la presente invención una vez al día cada día en un área de tratamiento de AK, (2) durante las segundas 3 semanas, hay un periodo de descanso en el que no se aplica tratamiento, y (3) durante las terceras 3 semanas (el segundo ciclo de tratamiento), se aplica de nuevo la misma formulación una vez al día cada día al mismo área de tratamiento de AK, En otras palabras, durante las primeras 3 semanas, hay tratamiento, durante las segundas 3 semanas, no hay tratamiento, y durante las terceras 3 semanas, hay tratamiento de nuevo.

La presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas tales como cremas, pomadas, espumas, geles, lociones y recubrimientos adhesivos que contienen imiquimod y un ácido graso tal como ácido isoesteárico, linoleico, ácido oleico no refinado, ácido oleico refinado, tal como ácido oleico Super Refined® NF (p. ej., un ácido oleico altamente purificado, es decir, un ácido oleico que tiene pocas impurezas polares, tales como peróxidos, un valor de peróxido bajo y está comercializado por CRODA; véase, p. ej., www.crodausa.com) y mezclas de los mismos. Las formulaciones de la invención proporcionan una penetrabilidad en la piel deseable del imiquimod.

El compuesto imiquimod es un agente antiviral conocido que también se sabe que induce la biosíntesis de interferón. Puede prepararse usando el método descrito en la Pat. de EE.UU. No. 4689338. El compuesto puede usarse para tratar queratosis actínica. La cantidad de imiquimod presente en una formulación de la presente invención será una cantidad efectiva para tratar queratosis actínica para conseguir el aclaramiento total de las lesiones de AK o la reducción o aclaramiento parcial de las lesiones de AK, para prevenir la recurrencia de dicha enfermedad y/o para estimular la inmunidad frente a dicha enfermedad con un perfil de seguridad aceptable. Un ejemplo de una cantidad efectiva de imiquimod en una formulación de la presente invención es entre aproximadamente el 1.0 por ciento y aproximadamente el 4.25 por ciento en peso sobre la base del peso total de una formulación, más preferiblemente entre aproximadamente el 1.5 %, el 1.75 %, el 2.0 %, el 2.25 %, el 2.5 %, el 2.75 %, el 3.0 %, el 3.25 %, el 3.5 %, el 3.75 %, el 4.0 % y el 4.25 %, incluso más preferiblemente entre aproximadamente el 2.0 %, el 2.25 %, el 2.5 %, el 2.75 %, el 3.0 %, el 3.25 %, el 3.5 %, el 3.75 % y el 4.0 %, y todavía incluso más preferiblemente entre aproximadamente el 2.5 %, el 2.75 %, el 3.0 %, el 3.25 %, el 3.5 % y el 3.75 %. Las más preferidas son las formulaciones de imiquimod de la presente invención que contienen aproximadamente imiquimod al 2.5 % o aproximadamente imiquimod al 3.75 % en peso sobre la base del peso total de la formulación.

Asimismo, un periodo o duración acortado, como se contempla por la presente invención, será durante periodos de tiempo reducidos efectivos para tratar queratosis actínica como se discute en la presente memoria anteriormente, p. ej., hasta seis semanas, dependiendo, de nuevo, de la formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor de la presente invención que selecciona para la aplicación diaria, y preferiblemente hasta cuatro semanas. Como ejemplo, los periodos cortos de tratamiento con formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor para tratar queratosis actínica incluyen:

(a) aplicación de una cantidad efectiva de imiquimod, tal como mediante las formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor de la presente invención en el área afectada con queratosis actínica, como sigue: aplicación de una cantidad efectiva una vez al día durante catorce (14) días consecutivos, seguido de un periodo de descanso durante catorce (14) días (sin tratamiento), seguido, de nuevo, de aplicación de una cantidad efectiva una vez al día durante catorce (14) días para un total de veintiocho (28) dosis o cuatro semanas para tratar queratosis actínica (terapia de 2 ciclos); o

(b) aplicación de una cantidad efectiva de imiquimod, tal como mediante las formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor de la presente invención en el área afectada con queratosis actínica, como sigue: aplicación de una cantidad efectiva una vez al día durante veintiún (21) días, seguido de un periodo de descanso de veintiún (21) días (sin tratamiento, seguido, de nuevo, de aplicación de una cantidad efectiva una vez al día durante veintiún (21) días consecutivos para un total de cuarenta y dos (42) dosis o seis semanas para tratar queratosis actínica (terapia de 2 ciclos); o

(c) aplicación de una cantidad efectiva de imiquimod, tal como mediante una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor de la presente invención adecuada en el área afectada con queratosis actínica, una vez al día durante hasta aproximadamente cuarenta y dos (42) días o menos y, preferiblemente, durante hasta aproximadamente veintiocho días (28) o menos (terapia de 1 ciclo).

Un ácido graso tal como ácido isoesteárico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido linoleico, ácido oleico refinado, tal como ácido oleico Super Refined® NF (p. ej., un ácido oleico altamente purificado, es decir, un ácido oleico que tiene pocas impurezas polares, tales como peróxidos, un valor de peróxido bajo y está comercializado por CRODA; véase, p. ej., www.crodausa.com), un ácido oleico no refinado mezclado con cantidades efectivas de antioxidantes o mezclas de los mismos se incorporan en formulaciones de la presente invención. La cantidad total de ácido graso presente en una formulación es preferiblemente entre aproximadamente el 3 por ciento y aproximadamente el 45 por ciento en peso sobre la base del peso total de una formulación. Debe entenderse que cuando el ácido oleico se selecciona como un ácido graso, la estabilidad puede presentar un problema. Así, pueden requerirse estabilizantes, tales como antioxidantes, para conservar la elegancia farmacéutica y la estabilidad durante la vida de la formulación de ácido oleico.

Una formulación farmacéutica de la invención puede estar en una forma tal como una crema, una pomada, una espuma, un gel, una loción, una composición adhesiva sensible a la presión, u otras formas conocidas para los expertos en la técnica, conteniendo cada forma particular imiquimod y ácido graso en cantidades particulares, y opcionalmente conteniendo varios elementos adicionales. Las cantidades preferidas de fármaco y ácido graso, y las cantidades y tipos de elementos opcionales usados en formulaciones de la invención se discuten más adelante con referencia particular a cremas, pomadas y composiciones adhesivas.

Una crema según la invención contiene 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y ácido graso.

La cantidad de 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina presente en una crema es preferiblemente aproximadamente el 0.5 por ciento a aproximadamente el 9 por ciento en peso, y más preferiblemente aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 5 por ciento en peso, sobre la base del peso total de la crema.

La cantidad total de ácido graso presente en una crema de la invención es preferiblemente aproximadamente el 3 por ciento a aproximadamente el 45 por ciento en peso, y más preferiblemente aproximadamente el 5 por ciento a aproximadamente el 25 por ciento en peso, sobre la base del peso total de la crema.

Opcionalmente, una crema de la presente invención puede contener emolientes, emulsionantes, espesantes, y/o conservantes.

Los emolientes tales como alcoholes de cadena larga, p. ej., alcohol cetílico, alcohol estearílico y alcohol cetearílico; hidrocarburos tales como petrolato y aceite mineral ligero; o lanolina acetilada pueden incluirse en una crema de la invención. Una crema puede contener uno o más de estos emolientes. La cantidad total de emoliente en una crema de la invención es preferiblemente aproximadamente el 5 por ciento a aproximadamente el 30 por ciento, y más preferiblemente aproximadamente el 5 por ciento a aproximadamente el 10 por ciento en peso sobre la base del peso total de la crema.

Los emulsionantes tales como agentes tensioactivos no iónicos, p. ej., polisorbato 60 (disponible en ICI Americas), monoestearato de sorbitán, oleato de poliglicerilo-4, y éter de polioxietileno(4)laurilo o catiónicos trivalentes una crema de la invención. Una crema puede contener uno o más emulsionantes. Generalmente, la cantidad total de emulsionante es preferiblemente aproximadamente el 2 por ciento a aproximadamente el 14 por ciento, y más preferiblemente aproximadamente el 2 por ciento a aproximadamente el 6 por ciento en peso sobre la base del peso total de la crema.

Pueden usarse espesantes farmacéuticamente aceptables, tales como goma de xantano, goma de guar, goma de Veegum™K (disponible en R. T. Vanderbilt Company, Inc.), y alcoholes de cadena larga (es decir, alcohol cetílico, alcohol estearílico o alcohol cetearílico). Una crema puede contener uno o más espesantes. La cantidad total de espesante presente es preferiblemente aproximadamente el 3 por ciento a aproximadamente el 12 por ciento en peso sobre la base del peso total de la crema.

Los conservantes tales como metilparabeno, propilparabeno y alcohol bencílico pueden estar presentes en una crema de la invención. La cantidad apropiada de dicho o dichos conservantes es conocida para los expertos en la técnica.

Opcionalmente, puede incluirse un agente solubilizante adicional tal como alcohol bencílico, ácido láctico, ácido acético, ácido esteárico, ácido salicílico, cualquier alfa-hidroxiácido tal como ácido glicólico, o ácido clorhídrico en una crema de la invención.

Si se usa un agente solubilizante adicional, la cantidad presente es preferiblemente aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 12 por ciento en peso sobre la base del peso total de la crema.

Opcionalmente, una crema de la invención puede contener un humectante tal como glicerina, potenciadores de la penetración en la piel, tal como estearato de butilo, y agentes solubilizantes adicionales.

Generalmente, una crema consiste en una fase de aceite y una fase de agua mezcladas conjuntamente para formar una emulsión. Preferiblemente, la cantidad de agua presente en una crema de la invención es aproximadamente el 45 por ciento a aproximadamente el 85 por ciento en peso sobre la base del peso total de la crema. La fase de aceite de una crema de la invención puede prepararse combinando en primer lugar la 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina o 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y el ácido graso (si la crema contiene alcohol bencílico, este también puede añadirse en este punto) y calentando con agitación ocasional hasta una temperatura de aproximadamente 50 °C a 85 °C. Cuando la 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4- amina o 1-(2-metilpropil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina parece que se ha disuelto completamente, los ingredientes de la fase de aceite remanentes se añaden y el calentamiento se continúa hasta que la disolución parece completa.

La fase de agua puede prepararse combinando todos los demás ingredientes y calentando con agitación hasta que la disolución parece completa.

Las cremas de la invención se preparan generalmente añadiendo la fase de agua a la fase de aceite con ambas fases a una temperatura de aproximadamente 65 °C a 75 °C. La emulsión resultante se mezcla con un aparato de mezclado adecuado para proporcionar la crema deseada.

Una pomada de la invención contiene una base de pomada además de 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y ácido graso.

La cantidad de 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina presente en una pomada de la invención es preferiblemente aproximadamente el 0.5 por ciento a aproximadamente el 9 por ciento, y más preferiblemente aproximadamente el 0.5 por ciento a aproximadamente el 5 por ciento en peso sobre la base del peso total de la pomada.

La cantidad total de ácido graso presente en una pomada de la invención es preferiblemente aproximadamente el 3 por ciento a aproximadamente el 45 por ciento, y más preferiblemente aproximadamente el 3 por ciento a aproximadamente el 25 por ciento sobre la base del peso total de la pomada.

Puede usarse un base de pomada farmacéuticamente aceptable tal como petrolato o polietilen glicol 400 (disponible en Union Carbide) en combinación con polietilen glicol 3350 (disponible en Union Carbide). La cantidad de base de pomada presente en una pomada de la invención es preferiblemente aproximadamente el 60 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento en peso sobre la base del peso total de pomada.

Opcionalmente, una pomada de la invención también puede contener emolientes, emulsionantes y espesantes. Los emolientes, emulsionantes, y espesantes y las cantidades preferidas de los mismos descritas anteriormente en conexión con cremas también son generalmente adecuadas para uso en una pomada de la invención.

Una pomada según la invención puede prepararse combinando 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinotin-4-amina con ácido graso y calentando con agitación ocasional hasta una temperatura de aproximadamente 65 °C. Cuando la 1 -isobutil-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina o 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina parece estar completamente disuelta, los ingredientes remanentes se añaden y se calienta hasta aproximadamente 65 °C. La mezcla resultante se mezcla con un mezclador adecuado mientras se deja que se enfríe hasta temperatura ambiente.

Una composición adhesiva sensible a la presión de la invención contiene 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina o 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, ácido graso, y un polímero adhesivo sensible a la presión.

La cantidad de 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina o 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina presente en una composición adhesiva sensible a la presión de la invención es preferiblemente aproximadamente el 0.5 por ciento a aproximadamente el 9 por ciento en peso, y más preferiblemente aproximadamente el 3 por ciento a aproximadamente el 7 por ciento en peso sobre la base del peso total de la composición adhesiva. La cantidad de ácido graso presente es preferiblemente aproximadamente el 10 por ciento a aproximadamente el 40 por ciento en peso, más preferiblemente aproximadamente el 15 por ciento a aproximadamente el 30 por ciento en peso, y lo más preferiblemente aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 30 por ciento en peso, sobre la base del peso total de la composición adhesiva.

Preferiblemente, el polímero adhesivo utilizado en una composición adhesiva sensible a la presión de la invención es sustancialmente químicamente inerte para 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina o 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina. El polímero adhesivo está presente preferiblemente en una cantidad de aproximadamente el 55 por ciento a aproximadamente el 85 por ciento en peso sobre la base del peso total de la composición. Los polímeros adhesivos adecuados incluyen adhesivos acrílicos que contienen, como un constituyente principal (es decir, al menos aproximadamente el 80 por ciento en peso de todos los monómeros en el polímero), un éster de ácido acrílico o metacrílico monomérico hidrofóbico de un alcohol alquílico, conteniendo el alcohol alquílico 4 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de monómeros adecuados son los discutidos más adelante en conexión con el "Monómero A". Estos polímeros adhesivos pueden contener además cantidades menores de otros monómeros tales como los "Monómeros B" listados más adelante.

Los adhesivos preferidos incluyen copolímeros acrílicos adhesivos sensibles a la presión que contienen Monómeros A y B como sigue: el Monómero A es un éster de ácido acrílico o metacrílico monomérico hidrofóbico de un alcohol alquílico, conteniendo el alcohol alquílico 4 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 6 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente 6 a 8 átomos de carbono, y lo más preferiblemente 8 átomos de carbono. Los ejemplos de Monómeros A adecuados son acrilatos de n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isoheptilo, n-nonilo, n-decilo, isohexilo, 2-etiloctilo, isooctilo y 2-etilhexilo. El Monómero A más preferido es acrilato de isooctilo.

El Monómero B es un monómero de refuerzo seleccionado del grupo que consiste en ácido acrílico; ácido metacrílico; acrilatos y metacrilatos de alquilo que contienen 1 a 3 átomos de carbono en el grupo alquilo; acrilamida; metacrilamida; acrilamidas sustituidas con alquilo inferior (es decir, el grupo alquilo contiene 1 a 4 átomos de carbono) tales como acrilamida de butilo terciario; acrilamida de diacetona; n-vinil-2-pirrolidona; éteres de vinilo tales como éter de vinilo butilo terciario; etilenos sustituidos tales como derivados de anhídrido maleico, itaconato de dimetilo y formato de monoetilo y perfluoro-n-butirato de vinilo. Los Monómeros B preferidos son ácido acrílico, ácido metacrílico, los acrilatos y metacrilatos de alquilo descritos anteriormente, acrilamida, metacrilamida, y las acrilamidas sustituidas con alquilo inferior descritas anteriormente. El Monómero B más preferido es acrilamida.

En una realización de una composición adhesiva sensible a la presión de la invención, el copolímero adhesivo sensible a la presión que contiene los Monómeros A y B como se ha mostrado anteriormente contiene preferiblemente el Monómero A en una cantidad en peso de aproximadamente el 80 por ciento a aproximadamente el 98 por ciento del peso total de todos monómeros en el copolímero. El Monómero A está presente más preferiblemente en una cantidad en peso de aproximadamente el 88 por ciento a aproximadamente el 98 por ciento, y está presente lo más preferiblemente en una cantidad en peso de aproximadamente el 91 por ciento a aproximadamente el 98 por ciento. El Monómero B en dicho copolímero está presente preferiblemente en el copolímero adhesivo sensible a la presión en una cantidad en peso de aproximadamente el 2 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento, más preferiblemente aproximadamente el 2 por ciento a aproximadamente el 12 por ciento, y lo más preferiblemente del 2 al 9 por ciento del peso total de los monómeros en el copolímero.

En otra realización de una composición adhesiva sensible a la presión de la invención, el copolímero adhesivo comprende aproximadamente el 60 a aproximadamente el 80 por ciento en peso (y, preferiblemente, aproximadamente el 70 a aproximadamente el 80 por ciento en peso) del éster de ácido acrílico o metacrílico monomérico hidrofóbico de un alcohol alquílico mencionado anteriormente (es decir, el Monómero A descrito anteriormente) sobre la base del peso total de todos los monómeros en el copolímero; aproximadamente el 4 a aproximadamente el 9 por ciento en peso sobre la base del peso total de todos los monómeros en el copolímero de un monómero de refuerzo seleccionado del grupo que consiste en ácido acrílico, ácido metacrílico, un acrilato o metacrilato de alquilo que contiene 1 a 3 átomos de carbono en el grupo alquilo, acrilamida, metacrilamida, una acrilamida sustituida con alquilo inferior, acrilamida de diacetona y N-vinil-2-pirrolidona; y aproximadamente el 15 a aproximadamente el 35 por ciento en peso (y, preferiblemente, aproximadamente el 15 a aproximadamente el 25 por ciento en peso) de acetato de vinilo sobre la base del peso total de todos los monómeros en el copolímero. En esta realización, el éster de ácido acrílico o metacrílico preferido es acrilato de isooctilo y el monómero de refuerzo preferido es acrilamida.

Los copolímeros adhesivos descrito anteriormente son conocidos, y, por lo tanto, los métodos de preparación son muy conocidos para los expertos en la técnica, y se han descrito, por ejemplo, en la Pat. de EE.UU. No. 24906 (Ulrich). La reacción de polimerización puede llevarse a cabo usando un iniciador con radicales libres tal como un peróxido orgánico (p. ej., benzoilperóxido) o un compuesto azo orgánico (p. ej., 2,2'- azobis(2,4-dimetilpentanonitrilo), disponible bajo la designación comercial "Vazo 52" en DuPont).

Como los adhesivos sensibles a la presión tales como los descritos anteriormente son de forma inherente gomosos y pegajosos y son adecuadamente estables al calor y a la luz, no es necesario añadir fijadores o estabilizantes. Sin embargo, estos pueden añadirse, si se desea.

Opcionalmente, una composición adhesiva sensible a la presión de la invención también puede contener uno o más potenciadores de la penetración en la piel tales como monolaurato de glicerilo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, adipato de diisopropilo y N-óxido de N,N-dimetildodecilarnina, bien como un único ingrediente o como una combinación de dos o más ingredientes. El o los potenciadores de la penetración en la piel forman preferiblemente una mezcla sustancialmente homogénea con el polímero o copolímero adhesivo sensible a la presión. La cantidad total del o de los potenciadores de la penetración en la piel presente en una composición adhesiva sensible a la presión de la invención es preferiblemente aproximadamente el 3 por ciento a aproximadamente el 25 por ciento en peso, más preferiblemente aproximadamente el 3 por ciento a aproximadamente el 10 por ciento en peso sobre la base del peso total de la composición adhesiva.

Cuando el potenciador de la penetración en la piel es un único ingrediente, es preferiblemente un potenciador de la penetración en la piel tal como miristato de isopropilo, adipato de diisopropilo, oleato de etilo, o monolaurato de glicerilo.

Cuando se usa una combinación de potenciador de la penetración en la piel, es preferiblemente una combinación tal como: oleato de etilo con monolaurato de glicerilo; oleato de etilo con N-óxido de N,N-dimetildodecilamina; monolaurato de glicerilo con N-óxido de N,N-dimetildodecilamina; y oleato de etilo tanto con monolaurato de glicerilo como con N-óxido de N,N-dimetildodecilamina.

Una composición adhesiva sensible a la presión de la invención puede prepararse combinando adhesivo seco, 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, ácido graso, y potenciador(es) de la penetración en la piel con un disolvente orgánico. Los disolventes orgánicos preferidos son metanol y acetato de etilo. El contenido total de sólidos del recubrimiento adhesivo está preferiblemente en el rango de aproximadamente el 15 por ciento a aproximadamente el 40 por ciento, y más preferiblemente en el rango de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 35 por ciento sobre la base del peso total del recubrimiento adhesivo. La mezcla resultante se agita o mezcla durante un periodo de aproximadamente 20 a 72 horas. Cuando se usa este método, se prefiere que la 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina esté en forma micronizada (es decir, tamaño de partículas de 1-2 micrómetros de diámetro). Opcionalmente, la mezcla puede calentarse durante la agitación.

En un método preferido, la 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina o 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina se combina con el ácido graso y se agita a 40 °C hasta que parece completamente disuelto. Los ingredientes remanentes se añaden y la mezcla se agita durante un periodo de aproximadamente 20 a 72 horas.

Las composiciones adhesivas sensibles a la presión descritas anteriormente se utilizan preferiblemente para recubrir una superficie de un soporte adecuado de material de lámina, tal como una película, para formar un material en lámina recubierto con un adhesivo sensible a la presión. Un material en lámina recubierto con un adhesivo sensible a la presión de la invención puede prepararse recubriendo por cuchilla un papel antiadherente adecuado hasta un espesor uniforme predeterminado con una formulación adhesiva húmeda. Este papel antiadherente recubierto con adhesivo se seca entonces y se lamina en un soporte usando métodos convencionales. Los papeles antiadherentes adecuados incluyen papeles antiadherentes convencionales que comprenden un material en lámina conocido, tal como una red de poliéster, una red de polietileno, o una red de poliestireno, o papel recubierto con polietileno, recubierto con un recubrimiento de tipo silicona adecuado tal como el disponible con la designación comercial Daubert 164Z en Daubert Co. El soporte puede ser oclusivo, no oclusivo o una película transpirable, según se desee. El soporte puede ser cualquiera de los materiales convencionales para cintas adhesivas sensibles a la presión, tales como polietileno, particularmente polietileno de baja densidad, polietileno lineal de baja densidad, polietileno de alta densidad, fibras de nilón orientadas aleatoriamente, polipropileno, copolímero de etileno-acetato de vinilo, poliuretano, y rayón. Los soportes que están en capas, tales como mezclas de polietileno-aluminio-polietileno también son adecuados. El soporte debería ser sustancialmente no reactivo con los ingredientes del recubrimiento adhesivo. El soporte preferido actualmente es polietileno de baja densidad.

El material en lámina recubierto con un adhesivo sensible a la presión de la invención puede prepararse en la forma de un artículo tal como una cinta, un parche, una lámina, un vendaje o cualquier otra forma conocida para los expertos en la técnica.

Preferiblemente, un artículo en la forma de un parche se prepara a partir de un material en lámina recubierto con un adhesivo de la invención y se aplica en la piel de un mamífero. El parche se reemplaza según sea necesario con un parche nuevo para mantener el efecto terapéutico deseado particular de la 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.

Los valores de viscosidad inherente reportados en los Ejemplos más adelante se obtuvieron por el método convencional usado por los expertos en la técnica. La medición de la viscosidad de disoluciones diluidas del adhesivo, cuando se compara con controles operados en las mismas condiciones, demuestra claramente los pesos moleculares relativos. Son los valores comparativos los que son significativos; las figuras absolutas no se requieren. En los ejemplos, los valores de viscosidad inherente se obtuvieron usando un viscosímetro Cannon-Fenske #50 para medir el tiempo de flujo de 10 ml de una disolución de polímero (0.2 g de polímero/decilitro de tetrahidrofurano, en un baño de agua controlado a 25°C). Los ejemplos y los controles se operaron en condiciones idénticas. El procedimiento de ensayo seguido y el aparato usado se explican con detalle en el Textbook of Polymer Science, F. W. Billmeyer, Wileylnterscience, 2a Edición, 1971 en: Polymer chains and their characterization, D. Solution Viscosity and Molecular Size, p 84-85.

Como se ha indicado anteriormente en la presente memoria, y según la presente invención, la presente invención contempla formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor bioequivalentes o intercambiables. Como un ejemplo, las formulaciones tópicas de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % bioequivalentes o intercambiables, como se contempla por la presente invención, incluyen las formulaciones de imiquimod al 3.75 % que tienen perfiles séricos in-vivo comparables, es decir, en donde los siguientes parámetros in vivo son bien los mismos o pueden variar hasta aproximadamente ±25 % o más (Véase también la FIG. 54), cuando dichas formulaciones al 3.75 % se administran tópicamente diariamente a los mismos individuos en el mismo régimen de dosificación según las duraciones cortas de terapia, tales como las terapias de dos ciclos, de la presente invención:

(b) una Cmáx en el Día 21 de aproximadamente 0.07 a aproximadamente 0.6 ng/ml y preferiblemente una Cmáx media de aproximadamente 0.3 ng/ml con una desviación estándar de aproximadamente 0.16, una Cmáx mediana de aproximadamente 0.35 y una media geométrica de Cmáx de aproximadamente 0.27 ng/ml y un coeficiente de variación de aproximadamente el 49 %;

(e) una Az en el Día 21 de aproximadamente 0.008 h r1 a aproximadamente 0.07 h r1 y preferiblemente una Az media de aproximadamente 0.03 hr'1 con una desviación estándar de aproximadamente 0.01, una Az mediana de aproximadamente 25.6 hr-1 y una media geométrica de Az de aproximadamente 0.03 hr-1 y un coeficiente de variación de aproximadamente el 49 %;

(m) una LAzef en el Día 21 de aproximadamente 0.006 hr^-1a aproximadamente 0.08 hr^-1y preferiblemente una LAzef media de aproximadamente ^{0 .02}h^-1con una desviación estándar de aproximadamente ⁰.^{0 2}, una LAzef mediana de aproximadamente ^0.01hr^-1y una media geométrica de LAzef de aproximadamente 0.16 hr^-1y un coeficiente de variación de aproximadamente el 97 %; y

(n) un T1/2ef en el Día 21 de aproximadamente ⁸hr a aproximadamente 110 hr y preferiblemente un T1/2ef medio de aproximadamente 55 hr con una desviación estándar de aproximadamente 36, un T/ ef mediano de aproximadamente 50 hr y una media geométrica de T1/ef de aproximadamente 42 hr^-1y un coeficiente de variación de aproximadamente el ⁶⁶%.

Aunque las formulaciones farmacéuticas con un contenido de dosificación menor de imiquimod de la presente invención pueden formularse en cualquier forma conocida en la técnica, tal como una crema, una pomada, una espuma, un gel, una loción o una composición adhesiva sensible a la presión o parche, debe entenderse que las cremas, pomadas, espumas, geles y lociones pueden estar envasadas en cualquier contenedor adecuado, tal como sobres o envases de dosis unitaria o tubos o contenedores de dosis múltiples. Una cantidad envasada de una formulación farmacéutica de imiquimod contemplada por la presente invención incluye cualquier cantidad adecuada, tal como sobres o envases de dosis unitarias de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 500 mg o más, y preferiblemente aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 500 mg.

Los ejemplos de varias realizaciones de la presente invención se ilustrarán ahora adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos. Las partes y porcentajes son en peso a no ser que se especifique otra cosa. Los ejemplos de cremas, pomadas y composiciones adhesivas sensibles a la presión contempladas por la presente invención se describen en la Patente de EE.UU. No. 4689 338 y en la Patente de EE.UU. No. 5238 944. Las modificaciones de porcentaje para, p. ej., imiquimod y vehículo, para generar formulaciones de imiquimod como se describe en la presente memoria se contemplan asimismo por la presente invención. Además, las formulaciones descritas y divulgadas en la Publicación de Patente de EE.UU. No. 2007/0123558, No. de Serie 11/276 324, la Publicación de Patente de EE.UU. No. 2007/0264317, No. de Serie 433 471, y US2007/0900550, Publicación No. WO2008098232 (A1), también se contemplan por la presente invención.

Método preparativo 1

Preparación a escala de laboratorio de copolímero de isooctilacrilato/acrilamida

A una botella de vidrio de boca estrecha de 114 gramos se añadieron: 18.6 g de acrilato de isooctilo, 1.4 g de acrilamida, 0.04 g de peróxido de benzoílo, 27.0 g de acetato de etilo y 3.0 g de metanol. La disolución se purgó durante treinta y cinco segundos con nitrógeno a una velocidad de flujo de un litro por minuto. La botella se selló y se puso en un baño de agua giratorio a 55 °C durante veinticuatro horas para producir esencialmente una polimerización completa. El polímero se diluyó con acetato de etilo/metanol (90/10) hasta el 23.2 por ciento de sólidos y tenía una viscosidad inherente medida de 1.26 dl/g en acetato de etilo.

Método preparativo 2

Preparación a escala de planta piloto de copolímero de isooctilacrilato/acrilamida

Se cargaron 155 kg de isooctilacrilato, 11.6 kg de acrilamida, 209.1 kg de acetato de etilo y 23.2 kg de metanol en un reactor limpio, seco. Se aplicó agitación al medio. El lote se desoxigenó con nitrógeno mientras se calentaba hasta una temperatura de inducción de 55 °C. Se cargaron 114 g de iniciador Lucidol™ 70 (disponible en Pennwalt Corp.) mezclado con 2.3 kg de acetato de etilo en el reactor. La temperatura se mantuvo a 55 °C a lo largo de la reacción. Después de 5.5 horas de tiempo de reacción, se cargaron 114 g de Lucidol™ 70 mezclado con 2.3 kg de acetato de etilo en el reactor. Después de 9.0 horas de tiempo de reacción, se cargaron 114 g de iniciador Lucidol™ 70 mezclado con 2.3 kg de acetato de etilo adicionales en el reactor. La reacción se continuó hasta que el porcentaje de conversión fue mayor del 98 por ciento como se mide por evaluación por cromatografía de gas de la concentración de monómero residual. La disolución de polímero resultante se diluyó hasta un 25-28 por ciento de sólidos con acetato de etilo/metanol (90/10) y tenía una viscosidad medida de Brookfield de 17,000-21,000 centipoises usando el huso no. 4 a 12 rpm. El polímero tenía una viscosidad inherente medida de 1.3-1.4 dl/g en acetato de etilo.

Se encontró que el procedimiento mencionado anteriormente proporciona un adhesivo sensible a la presión que es equivalente en la práctica de la presente invención a un adhesivo sensible a la presión preparado según el Método Preparativo 1.

Una disolución con sólidos al 25-30 por ciento del copolímero adhesivo de acrilato de isooctilo:acrilamida (93:7) en acetato de etilo/metanol (90:10) se utilizó para recubrir un papel antiadherente en las dos caras usando un recubrimiento por cuchilla y recubrimiento a 0.5 mm de espesor. El laminado recubierto con adhesivo se secó en primer lugar a 82 °C durante 3 minutos y después a 116°C durante 3 minutos. El recubrimiento adhesivo secado se separó entonces del papel antiadherente y se puso en una botella de vidrio. El procedimiento anterior da lugar a una reducción de la cantidad de cualquier monómero residual en el copolímero adhesivo.

Método preparativo 3

Preparación de copolímero de acrilato de isooctilo:acrilamida; acetato de vinilo (75:5:20)

El procedimiento del Método Preparativo 1 anterior acrilato, 8.0 g de acrilamida, 32.0 g de acetato de vinilo, 0.32 g de peróxido de benzoílo, 216.0 g de acetato de etilo y 24.0 g de alcohol metílico. El polímero resultante se diluyó con la mezcla acetato de etilo/alcohol metílico hasta un 21.52 % de sólidos. El polímero adhesivo tenía una viscosidad inherente medida de 1.40 dl/g en acetato de etilo a una concentración de 0.15 g/dl. Su viscosidad de Brookfield fue 2,300 centipoise.

Método preparativo 4

Preparación de copolímero de acrilato de isooctilo acrilamida: acetato de vinilo (75:5:20)

Se preparó un lote maestro combinando 621.0 g de acrilato de isooctilo, 41.4 g de acrilamida, 165.6 g de acetato de vinilo, 1.656 g de 2,2'-azobis(2,4-dimetilpentanonitrilo) (disponible en DuPont Company como Vazo.TM.52), 884.52 g de acetato de etilo y 87.48 g de metanol. Una parte de 400 g de la disolución resultante se puso en una botella de cuarzo ámbar. La botella se purgó durante dos minutos con nitrógeno a una velocidad de flujo de un litro por minuto. La botella se selló y se puso en un baño de agua giratorio a 45 °C durante veinticuatro horas para producir esencialmente la polimerización completa. El copolímero se diluyó con 250 g de acetato de etilo/metanol (90/10) hasta un 26.05 % de sólidos y tenía una viscosidad inherente medida de 1.27 dl/g en acetato de etilo a una concentración de 0.15 g/dl. Su viscosidad de Brookfield fue 5580 centipoise.

La presente invención contempla una formulación farmacéutica como se define en las reivindicaciones. Específicamente, una formulación farmacéutica que comprende imiquimod en una cantidad en peso del 2.5 % o el 3.75 % para uso en el tratamiento de queratosis actínica, que comprende aplicar la formulación de imiquimod en un área de tratamiento una vez al día, cada día, durante un periodo de tratamiento total de hasta 4 semanas incluyendo un periodo de descanso interviniente de hasta 2 semanas para conseguir al menos el aclaramiento parcial de las lesiones de AK. Los ejemplos adicionales se proporcionan en la presente memoria solo para ilustración y comparación.

Ejemplo 1

Se prepara una crema según la presente invención a partir de los siguientes ingredientes:

Los materiales listados anteriormente se combinaron según el siguiente procedimiento: la glicerina, metilparabeno, propilparabeno y agua se pesaron en un vaso de precipitados de vidrio de 4 litros, después se calentaron en una placa caliente con agitación hasta que los parabenos ácido isoesteárico y 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina se pesaron en un vaso de precipitados de acero inoxidable de 8 litros y se calentaron en una placa caliente hasta que la amina estuvo en disolución (la temperatura alcanzó 69 °C). El alcohol bencílico, alcohol cetílico, alcohol estearílico, polisorbato 60 y monoestearato de sorbitán se añadieron a la disolución de ácido isoesteárico y se calentó en una placa caliente hasta que todo el material se disolvió (la temperatura alcanzó 75 °C). Con ambas fases a aproximadamente la misma temperatura (65°-75 °C), la fase de agua se añadió a la fase de aceite. La mezcla se mezcló con un homogeneizador durante 13 minutos, después se puso en un baño de agua fría y se mezcló con un propelente de 7,6 cm (3 pulgadas) durante 40 minutos (la temperatura fue 29 °C). La crema resultante se puso en frascos de vidrio.

Ejemplos 2-9

Usando el método general del Ejemplo 1, se preparan las formulaciones de crema mostradas en las Tablas 1 y 2.

Tabla 1

aBrij™ 30 (polioxietilen(4) lauril éter) está disponible en ICI Americas, Inc.

Tabla 2

Ejemplo 10

Se prepara una crema según la presente invención a partir de los siguientes ingredientes en la siguiente Tabla 3:

Tabla 3

aWitconol™ 14 (oleato de poliglicerilo4) está disponible en Witco Chemical Corp. Organics División bVeegum™ K (silicato de magnesio y aluminio coloidal) está disponible en R. T. Vanderbilt Company Inc

Los materiales listados anteriormente se combinaron según el siguiente procedimiento: la 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y el ácido isoesteárico se pesaron en un frasco de vidrio y se calentaron con agitación ocasional hasta que la amina se disolvió (la temperatura alcanzó 68 °C). A esta disolución se añadió, el petrolato, aceite mineral, estearato de aluminio, alcohol cetílico, Witconol™ 14, lanolina acetilada y propilparabeno. La mezcla se calentó hasta 75 °C. En un vaso de precipitados separado, el metilparabeno y el agua se combinaron y se calentaron hasta que el parabeno se disolvió (la temperatura alcanzó 61 °C). El Veegum™ K se añadió a la disolución acuosa y se calentó a 75 °C durante 30 minutos mientras se mezclaba con un homogeneizador. Con ambas fases a 75 °C, la fase acuosa se añadió lentamente a la fase de aceite mientras se mezclaba con un homogeneizador. El mezclado se continuó durante 30 minutos mientras se mantenía una temperatura a aproximadamente 80 °C. El frasco se tapó entonces y se dejó que la formulación se enfriara.

Ejemplo 11

Se prepara una pomada según la presente invención a partir de los ingredientes en la siguiente Tabla 4:

Tabla 4

Los materiales listados anteriormente se combinan según el siguiente procedimiento: la 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y el ácido isoesteárico se pusieron en un frasco de vidrio y se calentaron con agitación hasta que la amina se disolvió. Los ingredientes remanentes se añadieron y la mezcla resultante se calentó hasta 65 °C y después se mezcló mientras se dejaba enfriar hasta temperatura ambiente.

Ejemplo 12

Usando el procedimiento general del Ejemplo 11 se prepara una pomada que contiene los ingredientes de la siguiente Tabla 5.

Tabla 5

Ejemplos 13-15

Las cremas de la presente invención se preparan usando los ingredientes mostrados en la Tabla 6. El Ejemplo 1 excepto que el alcohol bencílico se usó con el ácido isoesteárico para disolver la 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.

Tabla 6

Ejemplo 16

Se prepara una crema según la presente invención a partir de los ingredientes en la siguiente Tabla 7:

Tabla 7

Los materiales listados anteriormente se combinan según el siguiente procedimiento: el ácido isoesteárico y 0.8 g de 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina o 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina se combinaron en un frasco de vidrio y se calentaron con agitación hasta que la amina se disolvió. Los ingredientes de la fase de aceite remanentes se añadieron a esta disolución y la mezcla se calentó hasta aproximadamente 70 °C. Los ingredientes de la fase acuosa se pesaron en un vaso de precipitados separado y se calentaron con agitación hasta que la amina y los parabenos se disolvieron. Con ambas fases a aproximadamente 70 °C, la fase de agua se añadió a la fase de aceite y se mezclaron con un propelente hasta que la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente.

Ejemplo 17

Una mezcla de 5.9415 g del copolímero adhesivo de 93:7 acrilato de isooctilo:acrilamida preparado en el MÉTODO PREPARATIVO 2 anterior, 1.5126 g de ácido isoesteárico, 2.0075 g de oleato de etilo, 0.3021 g de monolaurato de glicerilo, 0.2936 de 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (micronizada) y 23.7 g de 90:10 acetato de etilo: metanol se puso en un frasco de vidrio pequeño. El frasco se puso en un agitador horizontal y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 13 horas. La formulación se recubrió a un espesor de 0.05 cm (20 mils) en un Daubert 164Z de 0.027 cm (5 mil). El laminado se secó en horno durante 3 minutos a 40.5 °C (105 °F), durante 2 minutos a 85 °C (185 °F), y durante 2 minutos a 98.9 °C (210 °F). El recubrimiento adhesivo resultante contenía 59.1 por ciento de copolímero adhesivo 93:7 acrilato de isooctilo:acrilamida, 15.0 por ciento de ácido isoesteárico, 20.0 por ciento de oleato de etilo, 3.0 por ciento de monolaurato de glicerilo y 2.9 por ciento de 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina. El material se laminó entonces con soporte de polietileno de baja densidad de 0.07 cm (3 mil) y se troqueló en parches 2.056 cm.sup.2.

Ejemplos 18-20

Materiales de lámina recubiertos con adhesivo sensible a la presión preparados usando 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina no micronizada

Usando el método general del Ejemplo 17 se preparan las formulaciones mostradas más adelante. Se usó 1 -isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina o 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina que se habían molido con un mortero y mano. El adhesivo fue el copolímero de 93:7 acrilato de isooctilo:acrilamida preparado en el Método Preparativo 1 anterior. El disolvente fue 90:10 acetato de etilo:metanol. Todas las formulaciones en la siguiente Tabla 8 se mezclaron a temperatura ambiente.

Tabla 8

Ejemplo 21

Se prepara una formulación con los mismos componentes en las mismas proporciones que en el Ejemplo 18 usando un método diferente. La 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]-quínolin-4-amina o 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina se combinó con los ácidos oleico e isoesteárico y se agitó a 40 °C hasta que hubo una disolución completa de la 1-isobutil-1H-imidazo-[4,5-c]quinolin-4-amina o 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina. Los ingredientes remanentes se añadieron y se agitó a 40 °C durante 72 horas. Se prepararon parches que medían 2.056 cm.sup.2 por el método general del Ejemplo 17.

Ejemplo 22

Se prepara una mezcla de 2.4734 g de 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina o 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, 3.3315 g de ácido isoesteárico y 6.6763 g de ácido oleico. A 1.8738 g de la mezcla anterior se añadieron 2.8750 g del copolímero adhesivo 93:7 acrilato de isooctilo:acrilamida preparado en el Método Preparativo 2 anterior, 0.2548 g de oleato de etilo, 0.0510 g de N-óxido de N,N-dimetildodecilamina, 0.0820 g de monolaurato de glicerilo (de Lauricidin, Inc.) y 14.0457 g de 90:10 acetato de etilo/metanol. Lo anterior se agitó durante 30 horas a temperatura ambiente en un agitador horizontal. Se prepararon entonces parches transdérmicos generalmente según los procedimientos del Ejemplo 17.

Ejemplo 23

Formulaciones de crema farmacéutica tópica de imiquimod

Se preparan cremas según la presente invención usando los ingredientes mostrados en este Ejemplo 23.

Los materiales listados más adelante en este Ejemplo 23 se combinan según el siguiente procedimiento para preparar formulaciones en crema en la siguiente Tabla 9 de este Ejemplo 23:

Tabla 9. Formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor

*El ácido graso referenciado en esta Tabla 9 puede ser, por ejemplo, ácido linoleico (la), ácido esteárico (sa), ácido palmítico (pa), ácido isoesteárico (isa), ácido oleico no refinado (uoa), ácido oleico refinado, tal como ácido oleico super refinado (roa), o mezclas de los mismos.

El área de trabajo, todos los recipientes y equipos se limpian inicialmente antes de comenzar la fabricación. Un contenedor de vidrio de 2 L y agitador de paletas con cuchillas se ponen en una balanza y se registra el peso. La paleta se retira entonces del recipiente. El ácido isoesteárico y el alcohol bencílico se pesan directamente en el contenedor de vidrio de 2 L. El imiquimod se pesa entonces en el contenedor de vidrio de 2 L y se usa una espátula para asegurar que el imiquimod se humedece con la mezcla de ácido isoesteárico y alcohol bencílico. El contenedor de 2 L se calienta entonces en un baño de agua hasta aproximadamente 55 ± 5 °C mientras se agita con un mezclador Heidolph (Nota: se pone papel de aluminio alrededor de la parte superior del recipiente y la paleta para el mezclador, para limitar la evaporación). La disolución se inspecciona visualmente para confirmar que el imiquimod se ha disuelto totalmente antes de mezclarlo con alcohol cetílico, alcohol estearílico, petrolato blanco, polisorbato60y monoestearato de sorbitán. El alcohol cetílico, alcohol estearílico, petrolato blanco, polisorbato 60 y monoestearato de sorbitán se pesan entonces directamente en el contenedor de 2 L y el mezclado continúa a aproximadamente 55 ± 5 °C hasta que la fase de aceite está completamente en disolución. Separadamente, se ponen aproximadamente 2 L de agua en un vaso de precipitados y se calienta hasta 55 ± 5 °C mientras se agita con un seguidor magnético. Brevemente, se transfieren aproximadamente 500 ml del agua calentada a un vaso de precipitados de 1 L y se pone en el baño de agua mantenido a aproximadamente 55 ± 5 °C. La mitad de la cantidad de glicerina requerida para la formulación final se pesa entonces en el vaso de precipitados junto con la cantidad total de metilparabeno y propilparabeno en el agua (donde tanto el metil como el propil parabeno se pesan en bandejas para pesar en primer lugar, se usa una pipeta para retirar una parte del agua calentada para lavar las bandejas para pesar para asegurar una transferencia total tanto del propil como del metilparabeno en la fase acuosa). La mezcla se agita continuamente a aproximadamente 55 ± 5 °C (esta es la fase acuosa). La glicerina remanente se añade entonces a un vial de 28 ml y se añade la goma de xantano y se mezcla usando un mezclador vertical pequeño (IKA®-Werke Lab Egg) con dispositivo de paletas durante aproximadamente 10 min. La mezcla de glicerina y goma de xantano se añade entonces lentamente en el vórtex de la fase acuosa, y se usa una parte alícuota adicional de aproximadamente 20 ml del agua calentada para lavar el recipiente en la fase de agua para asegurar una transferencia completa. La fase de agua se calienta entonces y se mezcla a aproximadamente 55 ± 5 °C hasta que la mezcla de goma de xantano está completamente y uniformemente dispersada en la fase acuosa. Las temperaturas tanto de la fase de agua como de la fase de aceite se mantienen ambas a aproximadamente 55 ± 5 °C. La fase acuosa se transfiere entonces en la fase de aceite y la velocidad del mezclador Heidolph se incrementa durante la adición. La mezcla se homogeneiza entonces a alta velocidad durante aproximadamente 3 min y se transfiere inmediatamente de nuevo a la mezcla Heidolph; sin embargo, los contenidos de la muestra homogeneizada, aproximadamente 2 L, se mezclan a aproximadamente temperatura ambiente y se deja que se enfríen hasta aproximadamente 35 °C. El contenedor y los contenidos y la paleta del mezclador vertical se vuelven a pesar entonces y el peso de la paleta y vaso de precipitados de 2 L, como se ha determinado anteriormente, se restan para determinar el peso total de la formulación remanente. El peso total (aproximadamente 1 kg) de la crema se lleva entonces hasta el peso con agua calentada (Nota: agua evaporada durante el calentamiento, que es necesario corregir en este punto). La mezcla se transfiere de nuevo entonces al mezclador Heidolph a aproximadamente temperatura ambiente y se mezcla hasta que la temperatura de la formulación está por debajo de aproximadamente 28 °C. La tapa del contenedor se pone entonces sobre el recipiente y se almacena a temperatura ambiente.

Se cree que las formulaciones con un contenido de dosificación menor de este Ejemplo 23 son estables y consistentes con las especificaciones para la crema Aldara® de imiquimod al 5 % disponible comercialmente. Más preferiblemente, se cree que las formulaciones con dosificación baja de este Ejemplo 23, especialmente respecto a las formulaciones con un contenido de dosificación menor en donde el vehículo comprende un ácido isoesteárico como el ácido graso, tienen lo siguiente:

(1) Estabilidad. Las formulaciones de imiquimod de la presente invención, cuando se miden en HPLC a 25°C/60 % de HR, 30°C/65 % de HR y 40°C/75 % de HR durante uno, dos, tres y seis meses, demuestran una estabilidad consistente con la crema Aldara® de imiquimod al 5 %;

(2) Productos de degradación. No se detectan productos de degradación en las formulaciones de la presente invención, a sus temperaturas de almacenamiento presentes recomendadas de aproximadamente 4-25 °C. Además, no se detectan productos de degradación a ninguna de las temperaturas o puntos de tiempo mencionados en "Estabilidad" anteriormente, cuando se analiza a aproximadamente 318 nm;

(3) Homogeneidad. La cantidad de imiquimod que se recupera de las formulaciones a cualquiera de las temperaturas y puntos de tiempo mencionados anteriormente es entre aproximadamente el 90 a aproximadamente el 110 % p/p demostrando de esta manera una buena homogeneidad;

(4) Contenido de alcohol bencílico. Las formulaciones de la presente invención también están dentro de las especificaciones para la crema Aldara® de imiquimod al 5 %, es decir, entre el 1.0 % p/p y el 2.1 % p/p, a cualquiera de las temperaturas y puntos de tiempo mencionados anteriormente respecto al contenido de alcohol bencílico.

(5) Estabilidad microscópica. No hay cambio en el tamaño de las partículas y no se detectan cristales en las formulaciones de la presente invención cuando se almacenan a 25 °C/60 % de h R y se analizan durante un periodo de seis meses;

(6) Estabilidad macroscópica. No hay cambios físicos obvios en las formulaciones de la presente invención cuando se almacenan a 25 °C/60 % de HR y se analizan durante un periodo de seis meses;

(7) Viscosidad. Las formulaciones de la presente invención están en el rango de las especificaciones para la crema Aldara® de imiquimod al 5 %, es decir, entre 2000 cP y 35,000 cP, cuando se almacenan a 25 °C/60 % de HR y se analizan durante un periodo de seis meses; Estabilidad de pH. Las formulaciones de la presente invención están en el rango de las especificaciones para la crema Aldara® de imiquimod al 5 %, es decir, entre pH 4.0 y pH 5.5) cuando se almacenan a 25 °C/60 % de HR y se analizan durante un periodo de seis meses;

(8) Ensayo de la Eficacia de Conservante ("PET"). Las formulaciones de la presente invención demuestran reducciones suficientes en los recuentos de unidades formadoras de colonias para cada uno de los organismos con los que se inoculan las formulaciones, es decir, S. aureus, E. coli, Ps. Aeruginosa, C. albicans, y A. niger, a 2-8 °C y 40 °C durante un periodo de ensayo de 28 días y cumplen con los requerimientos especificados tanto en USP como en EP.

(9) Liberación de imiquimod in vitro. La crema Aldara® de imiquimod al 5 % libera cantidades mayores estadísticamente significativas (p<0.05) de imiquimod durante un periodo de tiempo 3 horas en comparación con las formulaciones con un contenido de dosificación menor de la presente invención a través de una membrana sintética, p. ej., película microporosa de polietileno 3M No. 971 1 CoTran™. No hay una diferencia estadística (p<0.05) en la cantidad acumulativa total de imiquimod que se libera de cualquiera de las formulaciones de imiquimod al 3.75 % p/p. No hay una diferencia estadística (p<0.05) en la cantidad acumulativa total de imiquimod que se libera de cualquiera de las formulaciones de imiquimod al 2.5 % p/p. La crema Aldara® de imiquimod al 5 % también libera de manera estadísticamente significativa (p<0.05) imiquimod a una tasa más rápida durante un periodo de tiempo de 3 horas en comparación con las formulaciones con un contenido de dosificación menor de la presente invención a través de una membrana sintética, p. ej., película microporosa de polietileno 3M No. 9711 CoTran™. No hay una diferencia estadística (p<0.05) entre las tasas de liberación de imiquimod para cualquiera de las formulaciones de imiquimod al 3.75 % p/p. No hay una diferencia estadística (p<0.05) entre las tasas de liberación de imiquimod para cualquiera de las formulaciones de imiquimod al 2.5 % p/p. Así, cuanto mayor es la cantidad de imiquimod en una formulación, más rápido y mayor es la cantidad total de imiquimod que se libera de dicha formulación que la cantidad y tasa de liberación de imiquimod dependen de la concentración y que las tasas y cantidades de liberación de imiquimod de las formulaciones de la presente invención son lineales y proporcionadas a la dosis con la crema Aldara® de imiquimod al 5 %;

(10) Permeación en la piel de imiquimod in vitro (Estudio en una Celda de Franz). Con respecto a los análisis estadísticos, no hay una diferencia estadística entre las formulaciones con un contenido de dosificación menor de la presente invención y la crema Aldara® de imiquimod al 5 % respecto a la cantidad de imiquimod recuperada del fluido receptor, epidermis y dermis combinadas. No obstante, hay una diferencia estadísticamente significativa (p<0.05) proporcionada a la dosis entre la cantidad de imiquimod recuperada de cada una de las matrices con respecto a la concentración de imiquimod en las formulaciones con un contenido de dosificación menor de la presente invención y la crema Aldara® de imiquimod al 5 % tanto para no absorbido como para el estrato córneo. Así, hay una liberación de la dosis lineal entre la cantidad de imiquimod que se aplica y se recupera en cada una de las matrices, es decir, fluido receptor, dosis no absorbida, estrato córneo, epidermis y dermis.

Se usa el análisis estadístico por ANOVA a un nivel de confianza del 95 % para analizar los datos de estabilidad generados, incluyendo los datos generados para los experimentos de permeación de membrana y piel.

También se cree que las formulaciones de la presente invención, incluyendo las formulaciones identificadas en este Ejemplo 23, tienen valores de equilibrio hidrofílico-lipofílico (HLB) entre aproximadamente 12 y 15, y más preferiblemente entre aproximadamente 12.4 y aproximadamente 13.4.

I. Caracterización física y ensayo

Lo siguiente se lleva a cabo para la caracterización física de las formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor, p. ej., las formulaciones identificadas en la Tabla 12 y Tabla 18, y para el ensayo de las formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor, p. ej., las formulaciones de imiquimod identificadas en las Tablas 13-17.

(A) Método analítico-ensayo de HPLC

Un resumen de un método de HPLC se proporciona en la Tabla 10.

Tabla 10. Resumen de la metodología de HPLC

(B) Preparación de los reactivos de HPLC

(1) Fase móvil:

Se pesan aproximadamente 2.0 g de sulfato sódico de octilo (OSS) en un vaso de precipitados grande y se mezcla con aproximadamente 990 ml de agua ultrapura Milli-Q y aproximadamente 10.0 ml de trietilamina (TEA). La mezcla se sonica y se agita durante aproximadamente 5 min para disolver los sólidos. Se pone entonces un medidor del pH en la mezcla y se ajusta el pH de la disolución OSS/TEA a aproximadamente 2.0 con H³PO⁴concentrado, agitando continuamente durante el procedimiento de ajuste. La mezcla completa se filtra entonces a través de un filtro de 0.2 |jm. El filtrado se mezcla con acetonitrilo (grado HPLC) en la relación de aproximadamente 72:28 acuoso: acetonitrilo en volumen.

(2) Diluyente de las muestras

Se mezclan conjuntamente aproximadamente 250 ml de acetonitrilo (grado HPLC), aproximadamente 740 ml de agua purificada y aproximadamente 10 ml de HCl concentrado en un matraz volumétrico de 1 L.

(3) Fluido receptor

Se diluyen aproximadamente 100 ml de una disolución de HCl 1N estandarizada disponible comercialmente hasta aproximadamente 1000 ml con agua ultrapura Milli-Q.

(4) Estándares

Se preparan los estándares de imiquimod, como se describe en Diluyente de las Muestras y Fluido Receptor, para el ensayo de estabilidad y receptor para ensayos de liberación de membrana. Inicialmente, se prepara una disolución madre de imiquimod disolviendo aproximadamente 25 mg de imiquimod en aproximadamente 50 ml de disolvente (bien Diluyente de las Muestras o Fluido Receptor) para proporcionar una concentración de aproximadamente 500 jg/ml en Diluyente de las Muestras o Fluido Receptor.

Se prepara un rango de calibración como se muestra en la Table 11 para cada operación de HPLC.

Tabla 11. Preparación de estándares de calibración

(5) Estándar de combinación

También se prepara la siguiente disolución de estándar de combinación, en la cual, se pesan aproximadamente 500 mg de metilparabeno y aproximadamente 50 mg de propilparabeno en un único matraz volumétrico de 250 ml y se diluye hasta un volumen con diluyente de las muestras anterior, para formar la disolución de parabenos. Además, también se pesan aproximadamente 500 mg de imiquimod y aproximadamente 200 mg de alcohol bencílico en un único matraz volumétrico de ¹⁰⁰ml y se transfieren entonces aproximadamente ¹⁰ml de la disolución de los parabenos al imiquimod/alcohol bencílico volumétrico que se lleva hasta volumen con diluyente y se sonica para la disolución total.

(6) Estándares de impurezas

Se preparan estándares de impurezas separadamente a una concentración de aproximadamente 50 pg/ml en Diluyente de las Muestras y se analizan en cada operación de HPLC. Los estándares de impurezas que se incluyen en cada operación de HPLC son como sigue:

• N-propil imiquimod

• N-metil imiquimod

• 4-hidroxiimiquimod

• 4-cloro imiquimod

Tabla 15

En la Tabla 16, se muestran composiciones para la crema Aldara® de imiquimod al 5 % y formulaciones de crema de imiquimod al 1 %. También se muestran en la Tabla 16, cuatro formulaciones de placebo Pbol, Pbo2, Pbo3 y la formulación Pbo4,

Tabla 16

(C) Uniformidad/homogeneidad

Después de un proceso de fabricación de un lote de 1 kg como se describe en este Ejemplo 23, se retiran 3 muestras de 150 mg (parte superior, media e inferior) de cada lote de 1 kg a granel usando una pipeta de desplazamiento positivo y se extraen y se analizan como se describe en la Sección titulada, "Contenido de Imiquimod" como se describe posteriormente en la presente memoria.

(D) Preparación de las muestras de estabilidad

Cada uno de los lotes de 1 kg se sub-alicuotan individualmente en 21 frascos de polvo de vidrio de 60 ml, donde:

• 5 x 50 g (25 °C/60 % de HR t= 0 h, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses)

• 5 x 50 g (30 °/65 % de HR - 1= 0 h, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses)

• 5 x 50 g (40 °C/75 % de HR - 1= 0 h, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses)

• 1 x 60 g (muestra PET, puesta a 2-8 °C)

• 1 x 20 g (puesta a 2-8 °C)

• 1 x 20 g (puesta a -20 °C)

• La formulación remanente, se divide en 3 partes alícuotas adicionales y cada una se pone a 25 °C/60 % de HR, 30 °/65 % de HR y 40 °C/75 % de HR.

Todos los lotes se caracterizan sobre la base de los protocolos que se muestran en la Sección titulada Protocolo para la Evaluación de las Formulaciones. Una vez que cada parte alícuota se retira de las condiciones de estabilidad relevantes en cada punto de tiempo, la parte alícuota remanente de cada muestra se pone en una nevera a 2-8 °C para referencia futura, si se requiere.

Después del punto de tiempo de estabilidad de 1 mes, se monitoriza el contenido de alcohol bencílico de las formulaciones; para todos los puntos de tiempo posteriores, las formulaciones de placebo se analizan por HPLC. Así, no hay mediciones en t=0 para el contenido de alcohol bencíli

Pbo3.

(E) Protocolo para la evaluación de las formulaciones

Los protocolos que se usan para la evaluación de las formulaciones son como sigue:

(1) Apariencia macroscópica

La apariencia macroscópica se determina por el examen visual de las características físicas que incluyen apariencia y textura de cada crema. La apariencia macroscópica se realiza en cada punto de tiempo (t = 0, 1, 2, 3 y ⁶meses) para las muestras de estabilidad a 25 °C, como sigue:

• Usando un cuchillo de paleta medio Granton®, se retira una pequeña parte alícuota de la muestra (aproximadamente ¹a ²g) de su contenedor y se pone en la superficie de un cuchillo de paleta grande Granton®.

• El cuchillo de paleta medio Granton® se usa entonces para alisar la crema sobre la superficie del cuchillo de paleta grande Granton®, usando un movimiento hacia atrás y hacia adelante de la espátula hasta que se obtiene una capa visualmente uniforme en el cuchillo de paleta grande Granton®.

• Se registran las observaciones visuales de la crema que se basan en, la presencia de grumos, agregados o facilidad para extenderla sobre la superficie de la espátula.

(2) Apariencia microscópica

Las formulaciones se observan en un microscopio óptico (Microscopio Óptico Leica DME FD198536), para determinar el tamaño de las partículas, uniformidad y la ausencia de particulados. Se toman imágenes digitales de cada formulación en cada punto de tiempo (t = 0, 1, 2, 3 y ⁶meses) para las muestras de estabilidad a 25 °C, como sigue:

• El microscopio se ajusta de manera que la cámara (cámara digital Nikkon Cool Pix 4500) se une a la lente del relé del microscopio y la lente del objetivo 40x se ajusta en posición para observar la muestra. Ajustes de la cámara: tamaño de la imagen: 1280 x 960 píxeles, Calidad de la imagen: Fina.

• Una pequeña gota de la formulación que se quiere observar se pone en un portaobjetos del microscopio (portaobjetos de microscopio marca Fisher, No. de Cat 7101) usando una microespátula. El portaobjetos del microscopio se cubre entonces usando un cubreobjetos de vidrio (cubreobjetos de vidrio marca Fisher, anchura: 22 - 32 mm, espesor: 0.13-0.17 mm).

• El portaobjetos del microscopio con la formulación se pone entonces bajo el objetivo 40x. Usando el mando de ajuste fino del microscopio óptico, el portaobjetos se enfoca de forma más nítida para obtener una visión clara.

• Una vez que se obtiene una visión clara nítida, se hacen fotografías (aumento x400).

• Se determinan los tamaños de las partículas de las formulaciones preparadas, usando una gratícula (Olympus, Objetivo Micrómetro, 0.01 mm). La uniformidad global y el tamaño de las partículas se miden usando la escala en la gratícula calibrada mostrada en la FIG. 55. Se eligen cinco localizaciones aleatorias en cada portaobjetos para cada formulación para evaluar la uniformidad y tamaño de las partículas.

(3) Contenido de imiquimod

El contenido de imiquimod de las formulaciones se mide en cada punto de tiempo (t = 0, 1, 2, 3 y ⁶meses) para las muestras de estabilidad a 25 °C y 40 °C. Las muestras de estabilidad a 30°C se retiran de la cabina de estabilidad en cada punto de tiempo y se ponen a aproximadamente 2-8 °C para referencia futura, como sigue:

• Se retiran aproximadamente 150 mg de la formulación de cada muestra y se transfieren a un matraz volumétrico de 50 ml.

• Se añaden entonces aproximadamente 30 - 40 ml de diluyente (mezclan conjuntamente aproximadamente 250 ml de acetonitrilo (grado HPLC), aproximadamente 740 ml de agua purificada y aproximadamente 10 ml de HCl concentrado en un matraz volumétrico de 1 L) al matraz volumétrico que contiene la parte alícuota de la formulación.

• La muestra se mezcla entonces con vórtex durante aproximadamente 1 min o hasta que la formulación se ha dispersado visiblemente completamente en el diluyente.

• La muestra se sonica entonces durante aproximadamente 5 min y se deja enfriar hasta temperatura ambiente.

• La muestra se lleva entonces a volumen con diluyente y se mezcla invirtiendo el matraz volumétrico.

• Esta etapa se sigue por la filtración a través de un filtro de 0.45 mm directamente en un vial de HPLC de 2 ml y el ajuste del tapón.

• La muestra se analiza entonces en el HPLC usando el método descrito en la Sección titulada Método Analítico - Ensayo de HPLC descrito anteriormente, con las disoluciones de estándar como se ha descrito anteriormente en las Secciones tituladas Estándares de Combinación y Estándar de Impurezas. Este método también permite la detección y medición de alcohol bencílico.

(4) Sustancias relacionadas / productos de degradación

Después de la extracción y análisis, como se ha descrito anteriormente en el Contenido de Imiquimod, los cromatogramas para cada formulación se comparan con los generados para los estándares de impurezas, como se ha descrito anteriormente en Estándares de Impurezas, para identificar si están presentes picos de degradación. Como los conservantes tienen tiempos de retención similares a los productos de degradación, los cromatogramas se observan a una absorbancia a una longitud de onda de 318 nm a la que los conservantes no absorben para confirmar la ausencia de productos de degradación.

(5) Mediciones de pH

El pH de las formulaciones se mide en cada punto de tiempo (t = 0, 1, 2, 3 y ⁶meses). El protocolo para la medición del pH es como sigue:

• Se aplica una pequeña muestra de la formulación en la superficie de una tira de papel de pH (papel de pH de marca Fisher: FB33045, Rango de pH 0.5-5.5) y se extiende uniformemente sobre la superficie usando una espátula.

• El papel de pH con formulación sobre él se deja entonces durante 10 min para asegurar que el papel absorbe la crema (lo que se confirma por un cambio de color).

• El pH de la formulación se determina entonces comparando el color en la tira de papel de pH con un rango de colores (carta de colores) que se proporciona con el papel de pH de la marca Fisher.

(6) Viscosidad de la curva de flujo (mediciones reológicas Bohlin CVO)

La reología de las formulaciones se mide en cada punto de tiempo (t = 0, 1, 2, 3 y ⁶meses) para las muestras de estabilidad a 25 °C.

(7) Metodología de la oscilación de la reología (Bohlin CVO)

Los valores de cruce y GI de las muestras de estabilidad ICH se miden para todas las muestras de t=0. Véanse, p. ej., las Tablas 18 y 26. El punto 'crossover' es una indicación de la estructura elástica de la formulación y un alto punto de cruce indica que se requiere más fuerza para romper la formulación, proporcionando así una indicación de la estabilidad a un plazo más largo de las formulaciones de crema. El valor GI es una medida de la parte elástica de la formulación, mediante lo cual un valor alto de GI indica una formulación más rígida que se 'recupera' más fácilmente de tensión de cizalla aplicada.

(8) Mediciones de viscosidad (Brookfield)

La viscosidad de las formulaciones se mide en cada punto de tiempo (t = 0, 1,2, 3 y ⁶meses) para las muestras de estabilidad a 25 °C.

(9) Protocolo del ensayo de la eficacia del conservante

El ensayo de la eficacia del conservante se realiza en las formulaciones 110, 126, Pbo4 y 182 que se almacenan a aproximadamente 2 - ⁸°C y a aproximadamente 40 °C durante aproximadamente 3 meses. El ensayo de la eficacia del conservante se lleva a cabo según el procedimiento descrito en línea con la metodología descrita en USP 2007 y EP 2007. Los puntos de tiempo, a los que se ensayan las muestras inoculadas son: 0h, 24h, 48h, 7 días, 14 días, 21 días y 28 días.

La validación del método se realiza usando cultivos de Staphylococcus aureus para confirmar el efecto neutralizante del caldo D/E, para este propósito se usan 110 y 182 para confirmar la neutralización de los conservantes.

II. Estudios de liberación del ítem de ensayo a través de membranas sintéticas

(A) Cribado in vitro de los perfiles de liberación a través de membranas sintéticas

La liberación de imiquimod de las 13 formulaciones (n=4 para cada una) se compara usando la metodología basada en los principios de las directrices de la FDA, SUPAC-SS. Las formulaciones que se ensayan incluyeron: muestra a granel de 1 kg de crema Aldara® de imiquimod al 5 % de 3M, sobre de crema Aldara® de imiquimod al 5 % (producto comercial), lote de 1 kg de crema Aldara® de imiquimod al 5 % de Graceway, y las formulaciones 257 (1 %), 123, 250, 125, 110, 182, 195, 256, 197 y 183. El protocolo para la investigación es como sigue:

Una membrana sintética (película microporosa de polietileno 3M No. 9711 CoTran™) se monta en una celda de Franz pequeña (referirse a la FIG.56) con un fluido receptor (HCl 0.1 N) para asegurar condiciones de inmersión (se equilibra durante un mínimo de 30 min antes de la dosificación). Se aplica una dosis infinita de formulación (se dispensan 230 a 250 |jl usando una pipeta de desplazamiento positivo calibrada) en la membrana (usando la punta de la pipeta para extender suavemente sobre la superficie) y la difusión de imiquimod se mide con el tiempo (n=4 por formulación). Brevemente, se retiran 200 j l del fluido receptor usando una jeringa Hamilton de 250 j l en cada punto de tiempo (0, 15, 30, 60, 120 y 240 min) y se analiza en el HPLC usado el método, como se describe en Método Analítico - Ensayo de HPLC. La muestra del fluido receptor se retira en cada punto de tiempo y se reemplaza con fluido receptor fresco precalentado (32 °C).

III. Estudio de permeación en la piel in vitro

(A) Métodos analíticos

(1) Detalles del método de centelleo líquido

Las muestras se añaden a un vial de centelleo y se añaden aproximadamente 4 ml de mezcla de centelleo (Hionicflúor). El vial se tapa y se agita usando un mezclador vórtex hasta que la muestra está mezclada con la mezcla de centelleo. Los viales de centelleo se cargan entonces en soportes antes del análisis en un contador de centelleo, usando los ajustes listados como sigue.

Pureza radiactiva de Imiquimod 14C

1. Preparación de la preparación madre

El material radiomarcado es como sigue:

Preparación madre de imiquimod (c14): se suministra actividad específica de aproximadamente 57 mCl/mmol con una pureza radioquímica de aproximadamente el 99.2 % como un polvo en un vial de múltiples dosis de borosilicato con tapa de rosca adicional.

Las disoluciones madre de trabajo se preparan por la adición de 1 ml de ácido isoesteárico al polvo de imiquimod usando una aguja y una jeringa insertada a través del septo del vial. La tapa de rosca se vuelve a poner entonces de forma segura y el vial se agita en un mezclador vórtex hasta que todo el imiquimod se disuelve en el ácido isoesteárico. También se confirma la homogeneidad. Esto da lugar a una disolución madre que contiene aproximadamente 1000 Ci/ml.

(C) Preparación de formulaciones

El método para la preparación de un lote radiactivo de aproximadamente 100g es como sigue:

• El contenedor de vidrio y el dispositivo de paletas del mezclador se ponen en una balanza y se registra el peso antes de que se retiren el contenedor y la paleta.

• La cantidad de imiquimod requerida para la formulación se añade en peso y se añaden el ácido isoesteárico remanente (menos 1.38 g) y alcohol bencílico al contenedor.

• La mezcla completa se calienta en un baño de agua a aproximadamente 55 ± 5 °C mientras se agita con un mezclador vertical pequeño (IKA®-Werke Lab Egg) y dispositivo de paletas.

• Se añaden alcohol cetílico, alcohol estearílico, petrolato blanco, polisorbato 60 y monoestearato de sorbitán al vaso de precipitados y se mezcla a aproximadamente 55 ± 5 °C hasta que la fase de aceite está completamente en disolución.

• Separadamente, se calientan aproximadamente 200 ml de agua en un vaso de precipitados hasta aproximadamente 55 ± 5 °C mientras se agita con un seguidor magnético.

• Se transfieren aproximadamente 50 ml del agua calentada a un vaso de precipitados y se pone en un baño de agua mantenido a aproximadamente 55 ± 5 °C y se añade la mitad de la glicerina, metil hidroxiparabenos y propil hidroxiparabenos (donde tanto los metil como propil parabenos se pesan en bandejas para pesar previamente) al agua y se agita a aproximadamente 55 ± 5 °C (esta es la fase acuosa).

• La glicerina remanente se añade a un vial de 28 ml con la goma de xantano y se mezcla usando un mezclador vertical pequeño (IKA®-Werke Lab Egg) con dispositvo de paletas durante aproximadamente 10 min.

• La mezcla de glicerina y goma de xantano se añade entonces en el vórtex de la fase acuosa, usando una parte alícuota de aproximadamente 5 ml del agua calentada para lavar el recipiente en la fase de agua. • El mezclado de la fase de agua continúa durante al menos aproximadamente 5 min.

• La fase acuosa se transfiere a la fase de aceite, incrementando la velocidad de agitación durante la adición.

• La mezcla se agita a alta velocidad manteniendo la temperatura a aproximadamente 55 ± 5 °C durante 30 min.

• El recipiente se retira del mezclador y se homogeneiza usando la cabeza de 1 cm durante aproximadamente 3 min.

• El mezclado continúa mientras se enfría hasta aproximadamente 35 °C y el peso total de la crema se lleva al peso con agua calentada. La mezcla se transfiere al agitador vertical y el enfriamiento y la agitación continúan hasta aproximadamente 25 °C.

• Las formulaciones se dividen entonces en partes alícuotas en los viales con tapa de rosca y se sellan con Parafilm® puesto alrededor de la tapa de rosca,

• Se pesan aproximadamente 9.862 g de la formulación en un vial y se pone en un baño de agua a aproximadamente 5 °C. Se añaden entonces aproximadamente 138 mg de la preparación madre de trabajo radiomarcada a la formulación y la formulación se mezcla concienzudamente usando una espátula mientras se enfría.

(D) Control de homogeneidad

Después de la fabricación de las formulaciones, se realiza el siguiente ensayo:

Para cada una de las formulaciones, se pesan exactamente tres partes alícuotas (parte superior, media e inferior del lote) de aproximadamente 5 mg directamente en un vial de centelleo, donde se añaden aproximadamente 4 ml de la mezcla de centelleo. Todas las muestras se cuantifican entonces directamente en el Contador de Centelleo Líquido ("LSC") para confirmar su homogeneidad en un ± 10 %.

(E) Estudio en la celda de Franz

El método implica el uso de piel humana de espesor completo que se monta en una celda de Franz con aproximadamente un ácido clorhídrico 0.01 N como un fluido receptor para asegurar condiciones de inmersión. Se aplica una dosis de la formulación equivalente a aproximadamente 10 mg/cm2 a la membrana y la difusión de imiquimod se mide con el tiempo. Se usa piel humana de cirugía de reducción cosmética. La grasa subcutánea se retira mecánicamente antes de la preparación de la sección de piel para el estudio. Las formulaciones (64) se aplican en la superficie de la membrana usando una pipeta de desplazamiento positivo. La investigación se realiza en varios experimentos. Se usan dos donantes de piel aleatoriamente y se asignan a lo largo de todos los experimentos, de manera que cada formulación se ensaya en ambos donantes de piel. Cada experimento consiste en dos formulaciones asignadas aleatoriamente (n=6 celdas por formulación) y dos formulaciones comparadoras (n=6 celdas por comparadora). El compartimento receptor de las celdas de Franz se llena entonces con el fluido receptor y las celdas se fijan en un baño de agua mantenido a aproximadamente 37 °C. Los contenidos del compartimento receptor se agitan continuamente con seguidores magnéticos pequeños. A t=1, 8 y 24 h, se toman muestras del fluido receptor del compartimento receptor, y se reemplazan con fluido receptor fresco y se ensayan por contaje de centelleo.

(F) Equilibrio de masa

Al final del experimento, se lleva a cabo un experimento de equilibrio de masa, donde se cuantifica la cantidad de 14C imiquimod remanente en el compartimento donante, residuo en la superficie, estrato córneo (SC), epidermis remanente, dermis y compartimento receptor. Este método implica la retirada del SC por retirada con cinta adhesiva y el procesamiento de la capa epidérmica remanente y dermis usando procedimientos estándar. El protocolo para el equilibrio de masa es como sigue:

Dosis no absorbida: la superficie de cada cámara donante de la celda de Franz se limpia suavemente con una torunda de algodón usando 5 movimientos en el sentido de las agujas del reloj y en contra del sentido de las agujas del reloj. Este procedimiento se repite en 4 ocasiones usando torundas de algodón alternativas húmedas (fluido receptor) y secas. Las torundas de algodón se añaden a una mezcla de centelleo antes del análisis. Se retiran dos tiras de la cinta de la piel y estas se consideran como formulación no absorbida y se incluyen en la actividad superficial total. El estrato córneo (SC) se retira cuidadosamente por retirada con cinta adhesiva de la membrana diez veces usando cinta adhesiva Scotch. Colectivamente, cada cinta se pone en un vial de centelleo al que se añaden 4 ml de mezcla de centelleo antes del análisis. Capa epidérmica: la sección remanente de la epidermis (después de la retirada con cinta adhesiva) se retira cuidadosamente de la dermis con un escalpelo. La epidermis se pone en un vial de vidrio que contiene 2 ml de Solueno 350 y se incuba a aproximadamente 50 °C durante aproximadamente 72 h antes del análisis por LSC. La capa dérmica remanente se pone en un vial de vidrio que contiene aproximadamente 2 ml de Solueno 350 y se incuba a aproximadamente 50 °C durante aproximadamente 72 h antes del análisis por LSC.

(G) Análisis de los datos

Se usa análisis estadístico ANOVA a un nivel de confianza del 95 % para analizar los datos generados para los experimentos de liberación de membrana y permeación en la piel.

Un ejemplo del análisis estadístico ANOVA es como sigue:

Mediante lo cual, no se muestra significancia (p>0.05) por dos histogramas superpuestos (p. ej., Y y Z), mientras puede identificarse una diferencia significativa (P<0.05) por dos histogramas que no se superponen (p. ej., X e Y y X y Z). La anchura de cada histograma es un reflejo de la desviación estándar combinada de todos los conjuntos de datos.

IV. Resultados y discusión

(A) Análisis de los productos de degradación

Se descubre que los conservantes (alcohol bencílico, metilparabeno y propilparabeno) a aproximadamente 318 en las formulaciones de imiquimod no pueden detectarse. Así, el análisis de las formulaciones de imiquimod a esta longitud de onda, permite la detección de productos de degradación, si existen, en presencia de conservantes. Sin embargo, no se identifican productos de degradación a aproximadamente 318 nm para ninguna de las formulaciones de imiquimod ensayadas hasta e incluyendo el punto de tiempo de estabilidad de 6 meses a aproximadamente 25 °C y a aproximadamente 40 °C.

En la Tabla 17 y la FIG.57, se muestra un resumen de los descubrimientos, mediante los cuales un análisis microscópico simple de las formulaciones de imiquimod identifica las formulaciones con tamaño de partículas inconsistente y una gran agregación de material. El resumen y la composición de las formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación menor se listan en la Tabla 13 y la Tabla 14.

(B) Aumento de escala y estabilidad ICH

1. Homogeneidad

En la Tabla 19, las formulaciones 245, 121 y 193 muestran signos de separación de fases. Todas las demás formulaciones en la Tabla 19 muestran una buena homogeneidad, y se subalicuotan posteriormente y se ponen en estabilidad como se ha descrito anteriormente en Preparación de Muestras de Estabilidad.

Tabla 19. Resultados de Homogeneidad de lotes de 1 kg, donde las muestras se retiran de la parte superior, media e inferior del lote para comparación de homogeneidad.

(C) Estabilidad

1. Estabilidad de imiquimod en las formulaciones

En la Tabla 20, el imiquimod en las formulaciones es estable tanto a aproximadamente 25 °C como a aproximadamente 40 °C durante un periodo de aproximadamente seis meses, aunque los resultados para los tres y seis meses tanto a aproximadamente 25 °C como a aproximadamente 40 °C parecen consistentemente mayores que los puntos de tiempo previos. Esto podría atribuirse a una pequeña cantidad de evaporación de agua de los contenedores. Además, todas las muestras son consistentes con la muestra de la crema Aldara® de imiquimod al 5 % suministrada comercialmente. No se detectan productos de degradación en ninguna de las muestras en la Tabla 20 a ninguna de las temperaturas y puntos de tiempo cuando se analizan a aproximadamente 318 nm. Con referencia a la especificación de las formulaciones, la cantidad de imiquimod de la especificación que se recupera de las muestras en la Tabla 20 es entre aproximadamente el 90 %-110 % p/p, confirmando de esta manera que las muestras se encuentran en su especificación diana. En otras palabras, y como ejemplo, la cantidad de imiquimod de la especificación que se recupera de formulaciones de imiquimod al 2.5 % preferidas de la presente invención se encontrará entre aproximadamente el 2.25 % y aproximadamente el 2.75 % p/p y la cantidad de imiquimod que se recupera de formulaciones de imiquimod al 3.7.5 % preferidas de la presente invención se encontrará entre aproximadamente el 3.38 % y aproximadamente el 4.12 % p/p. Así, según la presente invención, la cantidad de recuperación de imiquimod de formulaciones preferidas se encontrará en aproximadamente el 100 % ± 10 % p/p de la especificación de sus concentraciones diana.

2. Estabilidad del alcohol bencílico en las formulaciones

En la Tabla 21, se encuentra que el contenido de alcohol bencílico disminuye durante la duración de los ensayos de estabilidad. La mayor pérdida observada es en la formulación de placebo; Pbo4 (1.08 ± 0.02 % p/p), Pbo1 (1.01 ± 0.03 % p/p), Pbo2 (1.04 ± 0.08 % p/p) y Pbo3 (1.11 ± 0.00 % p/p) y la formulación activa 257 (1 %) (1.37 ± 0.01 % p/p) que muestra una pérdida en alcohol bencílico a aproximadamente 40 °C durante aproximadamente 6 meses hasta el 2.0 % p/p. El rango especificado para el alcohol bencílico en las formulaciones de crema Aldara® de imiquimod al 5 % (1.0 a 2.1 % p/p), está en la especificación para la crema Aldara® de imiquimod al 5 %. La disminución en el contenido de alcohol bencílico de las formulaciones es posiblemente el resultado de la formación de un éster (isoestearato de bencilo), mediante lo cual hay una reacción entre los excipientes del alcohol bencílico y el ácido isoesteárico.

(D) Estabilidad microscópica de las formulaciones

En la Tabla 22, no hay cambio en el tamaño de las partículas en ninguna de las formulaciones ensayadas a aproximadamente 25 °C durante aproximadamente un periodo de 6 meses. Además, y con referencia a las fotografías microscópicas presentadas en las FIG. 63A-C y 64; no se detectan cristales. Para compleción y referencia, las fotografías de las formulaciones rechazadas después de un mes de estabilidad se muestran en las FIG. 65A-B.

Tabla 22. Resultados del tamaño de las partículas de las formulaciones cuando se observan en un microscopio a 25 °C durante un periodo de 6 meses.

(E) Estabilidad macroscópica de las formulaciones

En la Tabla 23, no hay cambios físicos obvios en las formulaciones que se ensayan durante el programa de estabilidad de seis meses, con la excepción de los placebos, que se vuelven notablemente menos viscosos. Véanse también las Tablas 24-26.

Tabla 23. Apariencia macroscópica cuando las formulaciones de imiquimod se almacenan a aproximadamente 25 0C durante aproximadamente un periodo de 6 meses.

Tabla 24. Datos de estabilidad para 10 formulaciones, es decir, las formulaciones 116, 117, 120, 124, 188, 184, 189, 235, 254 y 255, rechazadas después de estabilidad a 1 mes, con respecto al ensayo de la espátula, viscosidad visual y tamaño de las partículas (como se determina por microscopía).

Tabla 25. Datos de estabilidad de pH para 10 formulaciones de imiquimod, es decir, las formulaciones 116, 117, 120, 124, 188, 184, 189, 235, 254 y 255, rechazadas después de estabilidad a 1 mes.

Tabla 26. Datos de estabilidad de la viscosidad para 10 formulaciones de imiquimod, es decir, las formulaciones 116, 117, 120, 124, 188, 184, 189, 235, 254 y 255, rechazadas después de estabilidad a 1 mes .

(F) Resultados de la estabilidad de la viscosidad Brookfield de las formulaciones

En la Tabla 27, las mediciones de la viscosidad Brookfield son variables de forma notable y, como tales, hay fluctuaciones en las mediciones de las formulaciones durante aproximadamente un periodo de 6 meses cuando se almacenan a aproximadamente 25 °C. Las variaciones en los resultados se observan además si se altera el huso o la rotación del huso. Aunque la mayoría de las formulaciones se miden usando los mismos ajustes y huso; las formulaciones de placebo (Pbo1, Pbo2, Pbo3 y Pbo4) dan lugar a mediciones de par de fuerzas por debajo del umbral requerido para mediciones exactas y subsecuentemente las lecturas son inexactas. Se hacen intentos para cambiar los ajustes y husos; sin embargo, los resultados son diferentes en gran medida y así no fiables. Véanse también las Tablas 24-26.

Tabla 27. Mediciones de viscosidad y reología de formulaciones de imiquimod almacenadas a 25 0C durante un periodo de 6 meses.

* resultados no fiables y no presentados ya que el par de fuerzas estaba fuera de rango (debido a baja viscosidad) para el viscosímetro Brookfiled usando los ajustes y huso usados para todas las demás muestras. Se investigaron husos y ajustes alternativos; sin embargo, los resultados fueron diferentes en gran medida de las lecturas previas.

** sin mediciones registradas, que el ensayo solo se requirió para la elección y desarrollo iniciales de las formulaciones.

(G) Resultados de la viscosidad de Bohlin

También como se muestra en la Tabla 27, los resultados de la viscosidad de Bohlin son diferentes de los resultados de la viscosidad de Brookfield y parecen ser más consistentes para todas las formulaciones. Una disminución en la viscosidad se observa para las formulaciones 257 (al 1 %) y placebo, Pbo1-4, durante el estudio de estabilidad de 6 meses, mediante lo cual la viscosidad disminuye aproximadamente un 50 %. Todas las formulaciones están en el rango de las especificaciones para la formulación de la crema Aldara® de imiquimod al 5 % (2000 a 35,000 cps). Véanse también las Tablas 24-26.

(H) Estabilidad del pH de las formulaciones

En la Tabla 28, se reporta que la especificación para todas las formulaciones que se ensayan, se encuentra en las especificaciones de la crema Aldara® de imiquimod al 5 % (pH 4.0 a 5.5). Se observa una ligera variación en el pH durante el periodo de 6 meses para todas las formulaciones. Véanse también las Tablas 24-26.

Tabla 28. pH para las formulaciones de imiquimod cuando se almacenan a aproximadamente 25 0C y a aproximadamente 400C durante un periodo de 6 meses. Las áreas en gris indican que no realiza el ensayo.

* la muestra a 300C analizada ya que la muestra a 400C tenía las fases separadas

(I) Ensayo de eficacia del conservante

La Tabla 29 reporta recuentos viables finales de inoculaciones de organismos que se añadieron a las formulaciones.

Tabla 29. Recuentos viables finales que se obtienen para los inoculados de organismos en las formulaciones de imiquimod

La Tabla 30 muestra el recuento de unidades formadoras de colonias (cfu) para Staphylococcus aureus después de realizar la validación PET en dos formulaciones almacenadas a aproximadamente 2-8 °C.

Tabla 30. Recuentos viables que se obtienen para Staphylococcus aureus que son formulaciones inoculadas después de validación PET

El ensayo de eficacia del conservante ("PET") es un procedimiento usado para demostrar la actividad antimicrobiana de una formulación con respecto al sistema de conservante usado. En la Tabla 31, se reportan los recuentos celulares que se recuperan de las formulaciones inoculadas a varios puntos de tiempo. Los datos muestran que están presentes suficientes reducciones log en las formulaciones a aproximadamente 2-8 °C y a aproximadamente 40°C y cumplen con los requerimientos que se especifican tanto en USP como EP.

(J) Estudios de liberación del ítem de ensayo a través de membranas sintéticas

En la FIG. 58, se indica que hay una tendencia entre las concentraciones de imiquimod presentes en la formulación comparado con la cantidad que se libera. Esto se ve apoyado por los resultados presentados en la FIG. 59 y los análisis estadísticos correspondientes, donde puede observarse que cuanto mayor es la concentración de imiquimod en la formulación, mayor es la liberación de imiquimod. Sin embargo, la formulación 183 (imiquimod al 3.75 % p/p) proporciona una liberación acumulativa de imiquimod estadísticamente mayor (a un nivel de confianza del 95 %) cuando se compara con las formulaciones al 2.5 % p/p. Todas las formulaciones al 5 % p/p, es decir, el lote de crema Aldara® de imiquimod al 5 %, lote de crema Aldara® de imiquimod al 5 % de Graceway, y sobre de crema Aldara® de imiquimod al 5 %), producen cantidades significativamente mayores (p<0.05) de imiquimod liberadas durante un periodo de tiempo de 3 h en comparación con las formulaciones de imiquimod al 1 %, 2.5 % y 3.75 % p/p. No hay una diferencia estadística (p>0.05) en la cantidad acumulativa total de imiquimod que se libera de cualquiera de las formulaciones de imiquimod al 3.75 % p/p; asimismo tampoco hay una diferencia estadística (p>0.05) de las formulaciones de imiquimod al 2.5 % p/p.

Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 95 %): cantidad acumulativa total media que se libera (pg/cm2) después de 3 h (a partir de los resultados que se presentan en la FIG. 58):

Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 95 %): cantidad acumulativa total media que se libera (pg/cm2) después de 3 h para cada concentración de imiquimod en las formulaciones que se ensayan (a partir de los resultados que se presentan en la FIG. 59):

El resultado para la tasa de liberación presentado en la Tabla 32, indica que cuanto mayor es la cantidad de imiquimod en la formulación, más rápida es la tasa de liberación de imiquimod. De forma similar a los resultados de la cantidad acumulativa permeada, no hay diferencia estadística (p>0.05) entre los resultados para las formulaciones de imiquimod al 2.5 % p/p (Tabla 32 y FIG. 67) y asimismo para las formulaciones de imiquimod al 3.75 % p/p (Tabla 32 y FIG. 68). Véanse también las FIG. 66 y 69.

Tabla 32. Comparación del flujo medio de imiquimod (pg/Cm2) durante un periodo de 3 h para los ensayos de liberación de membrana (media ± sd, donde n=4) que se presentan como una función de Vtiempo de 15 min a 3 h.

Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 95 %): cantidad media de imiquimod liberada (pg/cm2) durante un periodo de 3 horas para los estudios de liberación de membrana (media ± sd, donde n=4) presentados como una función de Vtiempo de 15 min a 3 h (a partir de los resultados presentados en la Tabla 32):

Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 95 %): comparación de la cantidad media de imiquimod liberada (|jg/cm2) durante un periodo de 3 horas para el lote de 1 kg de la crema Aldara® de imiquimod al 5 % de 3M, el sobre de la crema Aldara® de imiquimod al 5 % de 3M, el lote de 1 kg de la crema Aldara® de imiquimod al 5 % de Graceway y la formulación 257 de imiquimod al 1 % (media ± sd, donde n=4) - referirse a la FIG. 66:

DesvEst combinadas = 591.1

Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 95 %): comparación de la cantidad media de imiquimod liberada (|jg/cm2) durante un periodo de 3 horas para las formulaciones de imiquimod al 2.5 % 123, 250, 125 y 110 (media ± sd, donde n=4) - referirse a la FIG.67:

DesvEst combinadas = 408.8

Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 95 %): comparación de la cantidad media de imiquimod liberada (jg /cm 2) durante un periodo de 3 horas para las formulaciones de imiquimod al 3.75 % 182, 195, 256, 197 y 183 (media ± sd, donde n=4) - referirse a la FIG. 68:

Como se discute en la FIG. 69 en la Descripción Breve de los Dibujos, la FIG. 69 muestra una comparación de la cantidad media de imiquimod liberada (|jg/cm2) durante un periodo de 3 horas para al 2.5 % (A), al 3.75 % (•), el lote de crema de imiquimod Aldara® de 3M (■), lote de 1 kg de crema de imiquimod Aldara® de Graceway (■) y formulación de imiquimod 257 (■) (media ± sd, donde n=4).

Sobre la base de los resultados; parece que cuanto mayor es la cantidad de imiquimod en la formulación, más rápido y mayor es la cantidad total de imiquimod que se libera, lo que sugiere que la cantidad y la tasa de liberación dependen de la concentración.

(K) Estudio de permeación de la piel in vitro

(1) Homogeneidad

En primer lugar, se realiza la fabricación de las formulaciones (lotes de aproximadamente 100g), lotes que se mezclan entonces con el material marcado radiactivo. Los lotes se preparan omitiendo aproximadamente 1.38g de ácido isoesteárico que se añade con el imiquimod radiomarcado. La homogeneidad de las formulaciones de ensayo, véase la Tabla 33, se mide como se describe en Control de Homogeneidad anteriormente y se confirma que todas las composiciones cumplen con los criterios (<10 % CV).

Tabla 33. Homogeneidad de radiactividad para las formulaciones de imiquimod

(2) Estudio en la celda de Franz

Los datos que se muestran en la Tabla 34 son la cantidad real de imiquimod que se recupera para cada formulación de las distintas matrices, que también se representa gráficamente en la FIG. 60. La FIG. 61 representa la cantidad total de imiquimod que se recupera para cada formulación en la epidermis, dermis y fluido receptor combinados.

Los únicos datos rechazados de los presentados en la Tabla 34, FIG 60 y FIG. 61 son valores atípicos obvios que se observan sobre la base de fallo celular.

Los datos promedio para las formulaciones al 5 %, 1 %, 3.75 % y 2.5 % p/p que muestran la cantidad de imiquimod que se recupera de la fracción no absorbida, en el estrato córneo y en la epidermis, dermis y fluido receptor combinados se muestran en la FIG. 62. Estos datos muestran que hay una liberación de dosis lineal entre la cantidad de imiquimod aplicada y la recuperación en cada una de las matrices. Véase también la Tabla 35 para la estabilidad de los estándares de calibración en fluido receptor gastado y las Tablas 36-40 para el análisis estadístico.

Tabla 35. Estabilidad de los estándares de calibración en fluido receptor gastado (almacenado en viales con tapón engargolado de HPLC a cada temperatura (donde la recuperación se comparó con t=0).

Tablas 36-40. Análisis estadístico para la cantidad de imiquimod que se recupera siguiendo el ensayo de equilibrio de masa

Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 95 %): la cantidad de imiquimod que se recupera siguiendo el ensayo de equilibrio de masa del fluido receptor (a partir de los resultados que se presentan en la FIG. 60) se muestra en la Tabla 36:

Tabla 36

Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 95 %): la cantidad de imiquimod que se recupera siguiendo el ensayo de equilibrio de masa de la dosis no absorbida (a partir de los resultados que se presentan en la FIG. 60) se muestra en la Tabla 37:

Tabla 37

Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 95 %): la cantidad de imiquimod que se recupera siguiendo el ensayo de equilibrio de masa del estrato córneo (a partir de los resultados que se presentan en la FIG. 60) se muestra en la Tabla 38:

Tabla 38

Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 95 %): la cantidad de imiquimod que se recupera siguiendo el ensayo de equilibrio de masa de la epidermis (a partir de los resultados que se presentan en la FIG. 60) se muestra en la Tabla 39:

Tabla 39

Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 95 %): la cantidad de imiquimod que se recupera siguiendo el ensayo de equilibrio de masa de la dermis (a partir de los resultados que se presentan en la FIG. 60) se muestra en la Tabla 40

Tabla 40

Los resultados que se presentan en la FIG. 61, indican que la administración del imiquimod en el fluido receptor, epidermis y dermis combinado con las formulaciones 182, 195 y 256 son similares a la formulación de la crema Aldara® de imiquimod al 5 % cuando se comparan promedios. Con respecto al análisis estadístico, no hay diferencia estadística (p>0.05) entre 110 (al 2.5 %), 126 (al 2.5 %), 123 (al 2.5 %), 182, (al 3.75 %), 195 (al 3.75 %), 256 (al 3.75 %), 197 (al 3.75 %) y 183 (al 3.75 %) cuando se compara con la formulación de la crema Aldara® de imiquimod al 5 % en la cantidad de imiquimod que se recupera del fluido receptor, epidermis y dermis combinados.

En la Tabla 41, se presentan análisis estadísticos ANOVA (nivel de confianza del 95 %): la cantidad total de imiquimod que se recupera para cada formulación en el fluido receptor, epidermis y dermis combinados (a partir de los resultados que se presentan en la FIG. 61:

Tabla 41

Los resultados que se presentan en la FIG. 62 y el análisis estadístico en las Tablas 42-46 indican que hay una tendencia distinta proporcionada la dosis entre la cantidad de imiquimod que se recupera de cada una de las matrices con respecto a la concentración de imiquimod en la formulación tanto para no absorbida como para estrato córneo. La tendencia en estos datos también se observa para la epidermis (con respecto a los valores promedio en el análisis estadístico).

En las Tablas 42-46, análisis estadístico para la cantidad total de imiquimod recuperada de cada una de las matrices (formulaciones al 1 %, 2.5 %, 3.75 % y 5 % p/p)

Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 95 %): la cantidad total de imiquimod que se recupera para la concentración de imiquimod combinada de cada una de las matrices de dosis no absorbida (a partir de los resultados presentados en la FIG. 62) en la Tabla 42:

Tabla 42

Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 95 %): la cantidad total de imiquimod que se recupera para la concentración de imiquimod combinada de cada una de las matrices de estrato córneo (a partir de los resultados presentados en la FIG. 62) en la Tabla 43:

Tabla 43

Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 95 %): la cantidad total de imiquimod que se recupera para la concentración de imiquimod combinada de cada una de las matrices de epidermis (a partir de los resultados presentados en la FIG. 62) en la Tabla 44:

Tabla 44

Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 95 %): la cantidad total de imiquimod que se recupera para la concentración de imiquimod combinada de cada una de las matrices de dermis (a partir de los resultados presentados en la FIG. 62) en la Tabla 45:

Tabla 45

Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 95 %): la cantidad total de imiquimod que se recupera para la concentración de imiquimod combinada de cada una de las matrices de fluido receptor (a partir de los resultados presentados en la FIG. 62) en la Tabla 46:

Tabla 46

Las siguientes Tablas 47-59 resumen los resultados para las formulaciones 126, 182 y Pbo4.

Tabla 47. Estabilidad de imiquimod en las formulaciones. Porcentaje de imiquimod que se recupera de cada formulación comparado con teórico cuando se almacenan a 25 °C y 40 °C durante un periodo de 6 meses.

Tabla 48. Estabilidad de imiquimod en las formulaciones. Identificación de imiquimod cuando las formulaciones se almacenan a 25 °C y 40 °C durante un periodo de 6 meses (confirmado por HPLC).

Tabla 49. Estabilidad del alcohol bencílico en las formulaciones. Cantidad de alcohol bencílico que se recupera de cada una de las formulaciones cuando las formulaciones se almacenan a 25 °C y 40 °C durante un periodo de 6 meses.

Tabla 50. Estabilidad del alcohol bencílico en las formulaciones. Identificación del alcohol bencílico cuando las formulaciones se almacenan a 25 °C y 40 °C durante un periodo de 6 meses (confirmado por HPLC).

Tabla 51. Estabilidad de metilparabenos en las formulaciones. Cantidad de metilparabenos que se recupera de cada una de las formulaciones cuando las formulaciones se almacenan a 25 °C y 40 °C durante un periodo de 6 meses.

Tabla 52. Estabilidad de metilparabenos en las formulaciones. Identificación de metilparabenos cuando las f rm l i n lm n n 2 ° 4 ° r n n ri m nfirm r HPL .

Tabla 53. Estabilidad de propilparabenos en las formulaciones. Cantidad de propilparabenos que se recupera de cada una de las formulaciones cuando las formulaciones se almacenan a 25 °C y 40 °C durante un periodo de 6 meses.

Tabla 54. Estabilidad de propilparabenos en las formulaciones. Identificación de propilparabenos cuando las f rm l i n lm n n 2 ° 4 ° r n n ri m nfirm r HPL .

Tabla 55. Estabilidad microscópica de las formulaciones. Los resultados del tamaño de las partículas para cada formulación que se determina por microscopía óptica a 25°C durante un periodo de 6 meses.

Tabla 56. Estabilidad del pH de las formulaciones. Los resultados del ensayo de pH para cada una de las formulaciones cuando las formulaciones se almacenan a 25 °C y 40 °C durante un periodo de 6 meses. El área gris indica que no realizó ningún ensayo.

Tabla 57. Estabilidad macroscópica de las formulaciones. Los resultados del ensayo de la apariencia macroscópica cuando las formulaciones se almacenan a 25°C durante un periodo de 6 meses.

Tabla 58. Viscosidad de Brookfiled y Bohlin. Los resultados de las mediciones de viscosidad y reología para las formulaciones que se almacenan a 25°C durante un periodo de 6 meses.

* Resultados no presentados ya que el par de fuerzas está fuera de rango (debido a una baja viscosidad) para el viscosímetro de Brookfield sobre la base del ajuste y huso que se usan para todas las demás muestras. Se investigan husos y ajustes alternativos; sin embargo, los resultados son en gran medida diferentes comparado con las lecturas previas.

** mediciones no registradas.

Tabla 59. Identificación de 4-hidroxi imiquimod cuando las formulaciones se almacenan a 25 °C y 40 °C durante un periodo de 6 meses (confirmado por HPLC a 318 nm).

Ejemplo 24

Cuatro estudios clínicos de Fase 3 aleatorizados, doble ciego, multicentro, controlados por placebo

En este Ejemplo 24, cuatro estudios clínicos de Fase 3 aleatorizados, doble ciego, multicentro, controlados por placebo comparan la eficacia y seguridad de una crema de imiquimod al 3.75 % del Ejemplo 23 y una crema de imiquimod al 2.5 % del Ejemplo 23 con placebo en el tratamiento de queratosis actínicas típicas visibles o palpables de la cara o cuero cabelludo con calvicie. Los sujetos, que se ha determinado que son elegibles durante la fase de cribado, se aleatorizan en una relación 1:1:1 para recibir bien crema de imiquimod al 2.5 %, crema de imiquimod al 3.75 % o crema de placebo una vez al día durante los ciclos del tratamiento. Los estudios GW01-0702 y GW01-0704 son estudios en duplicado que investigan ciclos de tratamiento de 2 semanas, en donde los ciclos de tratamiento de 2 semanas están separados por un periodo de descanso de dos semanas (sin tratamiento), y los estudios GW01-0703 y GW01-0705 son estudios en duplicado que investigan ciclos de tratamiento de 3 semanas, en donde los ciclos de tratamiento de 3 semanas están separados por un periodo de descanso de tres semanas (sin tratamiento). Véanse los diagramas de flujo representados en la Table 60 en la presente memoria más adelante. Los criterios de entrada y puntos finales del estudio son idénticos para los cuatro estudios. Cada estudio tiene la misma duración de un periodo de seguimiento posterior al tratamiento en el que el punto final primario en los cuatro estudios es a las 8 semanas después de la última aplicación del tratamiento. Así, se llevan a cabo cuatro estudios clínicos de Fase 3 con dos formulaciones (cremas de imiquimod al 2.5 % y 3.75 %) y un estudio farmacocinético (Ejemplo 25) con una formulación de crema de imiquimod al 3.75 % para el tratamiento de queratosis actínica diagnosticada en la cara o cuero cabelludo con calvicie. Véase también el FINAL LABEL y el PRo Du CT MONOGRAPH, y los siguientes estudios identificados como sigue: (1) Patrocinado por e información proporcionada por: Graceway Pharmaceuticals, LLC, Estudio titulado "Safety and Effectiveness Study of Imiquimod Creams for Treatment of Actinic Keratoses [Aks]", y ClinicalTrials.gov Identificador No.: NCT00605176; (2) Patrocinado por e información proporcionada por: Graceway Pharmaceuticals, LLC, Estudio titulado "Safety and Effectiveness Study of Imiquimod Creams for Treatment of Actinic Keratoses [Aks]", y Clinicalfrials.gov Identificador No.: NCT00603798; y (3) Patrocinado por e información proporcionada por: Graceway Pharmaceuticals, LLC, Estudio titulado "Follow-up Study to Evaluate Sustained Clearance Rates of Actinic Keratoses up to One Year*, y ClinicalTrials.gov Identificador No.: NCT00668733. Los cuatro estudios clínicos de Fase 3 con dos formulaciones (cremas de imiquimod al 2.5 % y 3.75 %) y el estudio farmacocinético (Ejemplo 25) se resumen como sigue:

En el Ejemplo 25, un estudio farmacocinético realizado bajo condiciones de uso máximo (Estudio GW01-0706) se describe como se ha indicado anteriormente.

Cuatro estudios clínicos de Fase 3 aleatorizados, doble ciego, controlados por placebo (que se diferencian solo en la duración de los ciclos de tratamiento e intervalo) se caracterizan como sigue:

1. Estudios GW01-0702 y GW01-0704 (régimen de ciclo de tratamiento de 2 semanas): dos estudios idénticos que evalúan la crema de imiquimod al 2.5 %, crema de imiquimod al 3.75 % o crema de placebo que se aplica diariamente durante dos ciclos de tratamiento de 2 semanas. El primer ciclo del tratamiento consiste en dos semanas de tratamiento diario seguido de dos semanas sin tratamiento, y el segundo ciclo del tratamiento consiste en dos semanas adicionales de tratamiento diario seguido de ocho semanas de periodo de seguimiento posterior al tratamiento (duración total del estudio 14 semanas); y

2. Estudios GW01-0703 y GW01-0705 (régimen de ciclo de tratamiento de 3 semanas): dos estudios idénticos que evalúan la crema de imiquimod al 2.5 %, crema de imiquimod al 3.75 % o crema de placebo que se aplica diariamente durante dos ciclos de tratamiento de 3 semanas. El primer ciclo del tratamiento consiste en tres semanas de tratamiento diario seguido de tres semanas sin tratamiento, y el segundo ciclo del tratamiento consiste en tres semanas adicionales de tratamiento diario seguido de ocho semanas de periodo de seguimiento posterior al tratamiento (duración total del estudio 17 semanas).

Los estudios clínicos se presentan en la Tabla 61 más adelante. Los 4 estudios de Fase 3 se llevan a cabo en sitios de estudio separados para proporcionar una evidencia confirmatoria independiente de seguridad y eficacia. Los resultados de estos estudios se evalúan y se basan en los resultados de seguridad y eficacia de los cuatro estudios.

Tabla 61. Resumen de los estudios de imiquimod para la queratosis actínica.

Los cuatro estudios de Fase 3 son estudios aleatorizados, doble ciego, multicentro, controlados por placebo que comparan la eficacia y seguridad de la crema de imiquimod al 3.75 % y la crema de imiquimod al 2.5 % con placebo en el tratamiento de queratosis actínicas típicas visibles o palpables de la cara o cuero cabelludo con calvicie. Los sujetos que se determina que son elegibles durante la fase de cribado se aleatorizan en una relación 1:1:1 para recibir bien crema de imiquimod al 3.75 %, crema de imiquimod al 2.5 % o crema de placebo una vez al día durante los ciclos del tratamiento. Los estudios GW01-0702 y GW01-0704 investigan dos ciclos de tratamiento de 2 semanas que están separados por dos semanas sin tratamiento, y los estudios GW01-0703 y GW01-0705 investigan dos ciclos de tratamiento de 3 semanas que están separados por tres semanas sin tratamiento.

Los estudios GW01-0702 y GW01-0704 se llevan a cabo concurrentemente según protocolos idénticos. Se aleatoriza un total de aproximadamente 479 sujetos en una relación 1:1:1 (aproximadamente 240 en cada brazo de tratamiento) para conseguir aproximadamente 450 sujetos que completan el estudio. Los brazos del tratamiento son:

• crema de imiquimod al 2.5 %

• crema de imiquimod al 3.75 %

• crema de placebo

Los sujetos elegibles para el estudio tienen al menos 18 años de edad, con aproximadamente 5 a 20 lesiones de queratosis actínica típicas visibles o palpables (AK) en un área que supera 25 cm2 bien en la cara o el cuero cabelludo con calvicie. El área de tratamiento podría ser bien la cara completa, excluyendo las orejas, o el cuero cabelludo con calvicie, pero no ambos. Aparte del diagnóstico primario, los sujetos deben tener una buena salud general, y carecer de afecciones que podrían ponerlos en un riesgo innecesario durante los procedimientos del estudio. No deben usar crema de imiquimod en la cara o cuero cabelludo en 1 año de la entrada en el estudio, ni usar otras medicaciones que interfieren potencialmente con los intervalos sin tratamiento preespecificados antes de la entrada en el estudio.

El producto del estudio aleatorizado, doble ciego se usa en 2 ciclos de tratamiento cada uno con una duración de 2 semanas, separados por un periodo de 2 semanas sin tratamiento. Una vez al día durante los ciclos del tratamiento, los sujetos se aplican la crema de estudio en una capa fina en el área de tratamiento completa. Podría aplicarse un máximo de 2 envases (es decir, hasta 500 mg) para una dosis dada. La crema del estudio se aplica antes de las horas de sueño normales y se retira aproximadamente 8 horas después con jabón suave y agua.

Durante los 2 ciclos de tratamiento de 2 semanas, los sujetos se programan para un total de 9 visitas en el estudio:

Visita 1, Cribado

Visita 2, Línea base, Inicio del ciclo 1 del tratamiento

Visita 3, Semana 1

Visita 4, Semana 2, Final del ciclo 1

Visita 5, Semana 4, Inicio del ciclo 2 del tratamiento

Visita 6, Semana 5

Visita 7, Semana 6, Final del ciclo 2 (Final del tratamiento)

Visita 8, Semana 10, Seguimiento

Visita 9, Semana 14, Final del estudio, Punto final de eficacia primario

El objetivo de los estudios es comparar la seguridad y eficacia de la crema de imiquimod al 2.5 % y la crema de imiquimod al 3.75 % frente a placebo en el tratamiento de queratosis actínica cuando la crema se aplica una vez al día durante dos ciclos de tratamiento de 2 semanas separados por un periodo sin tratamiento de 2 semanas.

Los dos estudios adicionales de Fase 3, GW01-0703 y GW01-0705, se llevan a cabo concurrentemente según protocolos idénticos. Estos estudios también son ensayos aleatorizados, doble ciego, multicentro, controlados por placebo idénticos a los estudios fundamentales en todos los aspectos, excepto por la duración de los regímenes de tratamiento y diferencias correspondientes en los programas de visitas. El número planeado de sujetos, metodología de la aleatorización, criterios de entrada, y formulaciones de los fármacos del estudio son los mismos que en los dos ensayos de los estudios de Fase 3 GW01-0702 y GW01-0704.

Como en los estudios GW01-0702 y GW01-0704, los productos del estudio aleatorizado, doble ciego se usan en dos ciclos de tratamiento de 2 semanas, pero en GW01-0703 y GW01-0705, los ciclos del tratamiento tienen una duración de tres semanas, separados por un periodo sin tratamiento de 3 semanas.

Durante los dos ciclos de tratamiento de tres semanas, los sujetos se programan para un total de 11 visitas en el estudio:

• Visita 1, Cribado

• Visita 2, Línea base, Inicio del ciclo 1 del tratamiento

• Visita 3, Semana 1

• Visita 4, Semana 2

• Visita 5, Semana 3, Final del ciclo 1

• Visita 6, Semana 6, Inicio del ciclo 2 del tratamiento

• Visita 7, Semana 7

• Visita 8, Semana 8

• Visita 9, Semana 9; Final del ciclo 2 (Final del tratamiento)

• Visita 10, Semana 13, Seguimiento

• Visita 11, Semana 17, Final del estudio, Punto final de eficacia primario

Así, se llevan a cabo dos parejas de 2 estudios de Fase 3 idénticos (cuatro estudios) respecto a eficacia y seguridad de cuatro y seis semanas de tratamiento con formulaciones de imiquimod para queratosis actínica. Véase la Tabla 62. Cada pareja evalúa un régimen de tratamiento diferente y cada estudio individual contiene dos concentraciones de imiquimod, es decir, formulaciones de imiquimod al 2.5 % y 3.75 % con comparaciones con placebo (doble ciego).

Tabla 62 - Cuatro ensayos clínicos

El diseño de los estudios es como se resume en la Tabla 63 - Diseños de los Estudios más adelante.

Tabla 63 - Diseños de los Estudios

2 Ciclos 8 semanas se seguimiento

Por el contrario, el régimen de tratamiento aprobado por la FDA para tratar queratosis actínica con la crema Aldara® de imiquimod al 5 % es dos veces a la semana durante 16 semanas y el punto final se determina al final de la semana 24.

Los criterios clave de entrada para estos cuatro estudios son: (1) 18 años de edad o mayor; (2) 5-20 AK en el área de tratamiento; (3) el área de tratamiento supera 25 cm2; y (4) el área de tratamiento es bien la cara o cuero cabelludo con calvicie completo, pero no ambos. Como una referencia histórica, el área de tratamiento aprobada por la FDA para la crema Aldara® de imiquimod al 5 % es 25 cm2 y el número de lesiones de AK tratadas en el área de tratamiento es generalmente entre 4 y 8.

Las medidas de eficacia clave para estos cuatro estudios son una reducción de las lesiones de AK desde la línea base hasta el final del estudio (semana 14 o 17):

• Primario: aclaramiento completo (sí/no)*

• Secundario: una reducción de al menos el 75 % en el número de lesiones de AK (aclaramiento parcial sí/no)* • Secundario: porcentaje de reducción en el número de lesiones de AK analizadas como una variable continua *Todas las lesiones de AK que se aclaran incluyendo nuevas lesiones subclínicas que surjan

El protocolo para las dos parejas de estudios de fase tres idénticos (4 estudios) incluye: (1) se permiten periodos de descanso voluntarios de cualquier duración durante los ciclos del tratamiento; (2) los sujetos se ajustan al programa original del estudio independientemente de los periodos de descanso o dosis perdidas; y (3) los sujetos se aplican la formulación de imiquimod en el ciclo 2 independientemente del aclaramiento en el ciclo 1.

Las medidas de seguridad clave para el estudio son: (1) eventos adversos; (2) reacciones locales en la piel (LSR), incluyendo (a) área bajo la curva (AUCsum) y (b) eritema (incluye grave); (3) periodos de descanso; y (4) interrupciones del estudio.

Los diagramas de flujo del estudio se representan en la Table 64 a continuación:

Tabla 64 - Diagramas de flujo del estudio

E studíos G W 01-0702 y GW 01-G7Ü4

La suma de AUC de LSR se define como sigue:

(1) LSR (escala 0-3)

- Eritema

- Edema

- Supurativo/exudado

- Formación de costras/encostramiento

- Descamación/exfoliación/sequedad

- Erosión/ulceración*

(2) AUCsuma

- Suma de las puntuaciones de LSR individuales

- Durante la duración del estudio (14 o 17 semanas; incluye 4 o 6 semanas con tratamiento) *escala 0-2

La población del estudio se resume en la Tabla 65 - Población, más adelante, y como sigue:

(1) 969 sujetos con AK incluidos en los 4 estudios;

(2) 646 sujetos se aleatorizan a crema de imiquimod activa:

• 160 a crema de imiquimod al 2.5 %, ciclos de 2 semanas

• 160 a crema de imiquimod al 3.75 %, ciclos de 2 semanas

• 164 a crema de imiquimod al 2.5 %, ciclos de 3 semanas

• 162 a crema de imiquimod al 3.75 %, ciclos de 3 semanas; y

(3) Los sujetos se incluyen en 51 sitios distribuidos geográficamente en los EE.UU., en donde:

• Número medio de sujetos incluidos por sitio: 18

• Rango: 2 a 34.

Tabla 65 - Población

base, Media/Mediana

Un resumen de la exposición al fármaco y el seguimiento del tratamiento se muestra en la Tabla 66 Exposición al Fármaco/Seguimiento del Tratamiento, a continuación.

Tabla 66 - Exposición al Fármaco/Seguimiento del Tratamiento

Los siguientes resultados de eficacia y seguridad se observan y reportan en las FIG. 1-24 y 51-52:

(1) todos los grupos con tratamiento activo muestran diferencias estadísticamente significativas respecto al vehículo en todas las medidas de eficacia; y

(2) no hay diferencias consistentes estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento al 2.5 % y 3.75 % (*) en cada uno de los estudios;

*El aclaramiento parcial es significativamente diferente entre L2 y H2 en el estudio GW01-0704, pero no en el estudio GW01-0702;

*Porcentaje de reducción entre L2 y H2 en el estudio PP GW01-0704 y en el estudio PP GW01-0702, no en la población ITT.

*Porcentaje de reducción entre L3 y H3 en el estudio PP GW01-0705, no en la población ITT y no en el estudio GW01-07023.

Las poblaciones de análisis primario se definen prospectivamente para el análisis. La población primaria que se va a analizar para eficacia y seguridad es la población por intención de tratar ("ITT"), incluyendo todos los sujetos aleatorizados. La población por protocolo ("PP") incluye sujetos que completan el estudio sin ninguna violación del protocolo. Los sujetos se excluyen de la población PP si se cumple cualquiera de los siguientes criterios.

• Fracaso en el cumplimiento con los criterios de Inclusión/Exclusión

• Toman medicaciones/tratamientos restringidos

• Falta de adherencia al programa de visitas

• Falta de adherencia al tratamiento del estudio

Los investigadores determinan el área de tratamiento para los estudios en la línea base (bien la cara completa o el cuero cabelludo con calvicie, pero no ambos). Los sujetos se instruyen para aplicarse una capa fina de la medicación del estudio en el área de tratamiento, hasta dos envases (hasta 500 mg) de producto, evitando las áreas perioculares, labios y orificios nasales. Los sujetos vuelven para visitas clínicas durante el curso del estudio para mediciones de eficacia y seguridad.

Las lesiones de queratosis actínica surgen en un fondo de piel dañada por UV y, por lo tanto, se producen habitualmente sobre un área o campo extenso de la piel expuesta al sol. Las cremas se aplican en la cara o cuero cabelludo con calvicie completo, y no solo en las 5-20 lesiones individuales requeridas para la entrada en el estudio. La aplicación en la cara o cuero cabelludo con calvicie completo proporciona una dirección clara a los sujetos respecto al área que se va a tratar sin referencia a la localización exacta de las lesiones; adicionalmente, la aplicación en la cara o cuero cabelludo con calvicie completo tiene el potencial de tratar lesiones subclínicas o incipientes. Se usan dos concentraciones de crema de imiquimod (2.5 % y 3.75 %) y se comparan con placebo para cada régimen del estudio, permitiendo una comparación directa de las concentraciones para los resultados del estudio.

Como se ha indicado anteriormente, se eligen ciclos de tratamiento de dos o tres semanas para estos estudios de Fase tres. Se observa que los números considerables de sujetos que reciben la crema de imiquimod al 5 % dos o tres veces a la semana se toman periodos de descanso típicamente al punto de 4-6 semanas en la terapia. La necesidad de periodos de descanso está precedida habitualmente de un incremento a las ~ 2-3 semanas de los signos y síntomas de reacciones locales en la piel. El tratamiento con ciclos (dos ciclos de tres veces a la semana durante cuatro semanas consecutivas) parece reducir, pero no erradicar, la necesidad de periodos de descanso entre los sujetos. Los presentes estudios de Fase tres investigan la dosificación diaria (durante dos o tres semanas) seguida de un intervalo de dos o tres semanas sin tratamiento antes de repetir otro ciclo de tratamiento de dos o tres semanas. Este periodo sin tratamiento" se espera que ocurra después del inicio inicial de los signos y síntomas que pregonan el inicio de efectos farmacodinámicos del tratamiento con imiquimod.

Los sujetos se instruyen para aplicarse la crema durante un segundo ciclo de tratamiento independientemente del grado de aclaramiento de las lesiones con el ciclo de tratamiento inicial. Esto es consistente con el actual prospecto de Aldara®, que requiere 16 semanas completas de tratamiento independientemente de la respuesta al tratamiento ínterin. El uso de dos ciclos de tratamiento permite un punto de evaluación uniforme para todos los sujetos a las 8 semanas después de la terminación del segundo ciclo del tratamiento, independientemente de la respuesta al tratamiento inicial. Se anticipa que el curso de tratamiento de dos ciclos tiene un efecto beneficioso en las lesiones "subclínicas". Los estudios previos sugieren que estas lesiones pueden volverse visibles aproximadamente dos semanas en un curso de tratamiento. Un segundo ciclo de tratamiento tiene el potencial de tratar tanto las lesiones de AK clínicamente evidentes residuales, así como cualquier lesión subclínica.

Las lesiones de AK se cuentan en las visitas del estudio para obtener el punto final de eficacia primario (aclaramiento completo) y dos secundarios (aclaramiento parcial; porcentaje de reducción de AK). Para cumplir con el punto final de eficacia primario de aclaramiento completo, es necesario que los sujetos presenten aclaramiento de todas las lesiones en el área de tratamiento, independientemente de si esas lesiones se identificaron en la línea base o posteriormente.

La variable de eficacia primaria es el estado de los sujetos con respecto al aclaramiento completo de las lesiones de AK al final del estudio (EOS; 8 semanas después de la última dosis programada). Las visitas EOS ocurrieron en la semana 14 para los estudios GW01-0702/GW01-0704, y en la semana 17 para los estudios GW01-0703/GW01-0705. El aclaramiento completo se definió como la ausencia de lesiones de AK clínicamente visibles o palpables en el área de tratamiento.

Las variables de eficacia secundarias son:

• Estado de los sujetos con respecto al aclaramiento parcial de las lesiones de AK en EOS, definido como una reducción de al menos aproximadamente el 75 % en el número de lesiones de AK en el área de tratamiento comparado con la línea base;

• Porcentaje de cambio (reducciones) desde la línea base a EOS en los recuentos de lesiones de AK hechos por el investigador.

Los métodos estadísticos para los análisis de la eficacia son los mismos en los cuatro estudios de Fase 3.

Los análisis de eficacia se llevan a cabo en la población ITT y en la población PP. Para la variable de eficacia primaria, se hacen imputaciones para puntos de datos perdidos usando la última observación llevada a cabo (LOCF, análisis primario), tomando todas las observaciones perdidas como fallo (análisis de sensibilidad), y usando solo los casos observados (análisis de apoyo). El análisis de la población PP usa solo casos que se observan. Para el análisis de las variables de eficacia secundarias, solo se usa el método LOCF para la población ITT, y solo los casos que se observan para la población PP. Todos los datos de las visitas ínterin (antes de EOS/terminación temprana) se analizan en sus puntos de tiempo nominales.

La ventana de visitas permitidas en EOS, es cualquier tiempo de más de 42 días después de la fecha de la última dosis (o último descanso). Los sujetos sin visita EOS se excluyen de la población PP. En la población ITT, los sujetos sin una visita EOS en la ventana se analizan usando el LOCF.

Todas las comparaciones por pares de tratamiento activo frente a placebo se hacen usando el procedimiento de Bonferroni modificado por Hochberg. Si cualquier ensayo es significativo al nivel de significancia de 0.025, entonces ese ensayo se considera significativo. De otra forma, si ambos ensayos son significativos a 0.05, entonces ambos ensayos se consideran significativos. Los grupos de tratamiento con imiquimod al 3.75 % y 2.5 % se comparan entre sí al nivel de significancia de 0.05 si se encuentra que al menos uno de estos grupos de tratamiento es diferente del placebo usando el ensayo de Hochberg.

De esta manera, se analizan las tasas de aclaramiento completo, tasas de aclaramiento parcial, cambio desde la línea base de los recuentos de lesiones de AK, y porcentaje de cambio desde la línea base de recuentos de lesiones de AK usando las estadísticas de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), estratificando en el centro.

Si se encuentra que al menos uno de los brazos activos es superior al placebo en la variable de eficacia primaria de aclaramiento completo, la variable de eficacia secundaria de aclaramiento parcial se compara entre cada uno de los brazos activos y placebo usando el procedimiento de Bonferroni modificado por Hochberg. Si se encuentra que la variable de eficacia secundaria de aclaramiento parcial es superior al placebo en cualquiera de los grupos de tratamiento activo, entonces se ensaya la variable de eficacia secundaria de porcentaje de reducción. Las variables de eficacia terciarias se ensayan sin ajuste para la multiplicidad al nivel nominal del 5 %.

Con el fin de obtener al menos 6 sujetos por centro por grupo de tratamiento, los centros de investigación que rinden menos de 18 sujetos se combinan conjuntamente en orden de proximidad geográfica. La composición exacta de estos "centros de análisis" se determina y documenta antes de romper el ciego del estudio. La estratificación para los análisis CMH se basa en los centros de análisis, no en los centros de investigación reales.

En el análisis primario de la tasa de aclaramiento completo, se ensaya la estadística de Breslow-Day al nivel del 10 % para heterogeneidad de razones de posibilidades a lo largo de los centros de análisis. Un descubrimiento de significancia estadística en este ensayo es seguido de análisis exploratorios para caracterizar la fuente de la heterogeneidad.

La variable de eficacia primaria se resume sin ensayo estadístico por frecuencia de éxito por el centro investigador, por centro de análisis, por sexo, por subgrupo de edad, por subgrupo de tipo de piel, por subgrupo de recuento de lesiones en la línea base, y por área de tratamiento (cara o cuero cabelludo con calvicie).

Los sujetos que muestran un mayor número de lesiones de AK en cualquier momento después de la línea base comparado con el recuento de lesiones en la línea base son particularmente interesantes ya que las nuevas lesiones pueden representar lesiones subclínicas que están presentes, pero no observadas, en la visita de la línea base. La proporción de sujetos que muestra nuevas lesiones mientras están en tratamiento se presentan por grupo de tratamiento, y la variable de eficacia primaria se resume en este subgrupo de sujetos.

Todas las medidas de seguridad se analizan usando el conjunto de datos ITT. La seguridad se evalúa mediante la recogida de eventos adversos que se caracterizan completamente respecto a la intensidad, gravedad y relación con el fármaco del estudio. Adicionalmente, las reacciones locales en la piel (LSR) son eventos adversos anticipados relacionados son la actividad farmacodinámica del fármaco; por lo tanto, las LSR se evalúan por el investigador en cada visita del estudio. Seis LSR (eritema, edema, supurativo/exudado, descamación/exfoliación/sequedad, formación de costras/encostramiento, y erosión/ulceración) se puntúan por el investigador en cada visita del estudio en una escala de 0-3 (excepto la erosión/ulceración con una puntuación de 0-2). Los datos respecto a los periodos de descanso se recogen. Los signos vitales y datos de laboratorio se recogen antes del estudio o en la línea base y al final del estudio.

Los eventos adversos (AE) se codifican usando la terminología del Diccionario Médico para Actividades Reguladoras (MedDRA). Los AE emergentes del tratamiento se resumen para cada grupo de tratamiento por la incidencia global de al menos un evento, incidencia por clase de sistema de órganos, e incidencia por clase de sistema de órganos y término preferido. Los AE emergentes del tratamiento también se resumen por gravedad, y por relación con el producto del estudio. La incidencia de AE se resume por sexo, por subgrupo de edad, por subgrupo de tipo de piel, por subgrupo de recuento de lesiones en la línea base, y por la localización del área de tratamiento (cara o cuero cabelludo con calvicie). Los AE graves y las interrupciones debidas a AE se listan por sujeto.

La intensidad de cada tipo de reacción local en la piel (LSR) (eritema, edema, supurativo/exudado, descamación/exfoliación/sequedad, formación de costras/encostramiento, y erosión/ulceración) y la reacción más intensa (después de la línea base) para cada tipo se resumen por recuentos de frecuencia y puntuaciones medias por grupo de tratamiento y visita del estudio. Se computa una puntuación de suma de LSR en cada visita del estudio, y se calculan 3 áreas bajo la curva (AUC, en días); desde la línea base hasta el comienzo del ciclo de tratamiento 2, desde el comienzo del ciclo de tratamiento 2 hasta el final del estudio (EOS), y desde la línea base al EOS. Estos valores se comparan por pares entre los grupos de tratamiento usando las diferencias mínimas significativas de Fisher en el análisis de varianza de 1 vía (grupo de tratamiento).

El número y porcentaje por grupo de tratamiento de sujetos que requieren un periodo de descanso (1 o más, por ciclo de tratamiento y global) se analizan usando estadísticas CMH. Un análisis similar resumió el número y porcentaje de sujetos por grupo de tratamiento (1) que requieren un periodo de descanso en ambos ciclos de tratamiento, (2) que requieren un periodo de descanso solo en el ciclo 1, y (3) que requieren un periodo de descanso solo en el ciclo 2. El número de días de dosificación perdidos debido a periodos de descanso y el número de días de dosificación antes del comienzo del primer periodo de descanso se analizan usando métodos CMH no paramétricos para cada ciclo de tratamiento y global.

Se listan los valores de laboratorio clínico, y se tabulan los recuentos de frecuencia en los desplazamientos de los estados de alerta.

Los resultados preliminares de cada uno de los estudios clínicos de Fase 3 se resumen en las siguientes secciones, con los resultados de los estudios idénticos emparejados (GW01-0702/GW01-0704 y GW01-0703/GW01-0705 presentados paralelamente). Globalmente, un total de 969 se incluyó en los cuatro estudios de Fase 3. Cincuenta y un sitios independientes en los Estados Unidos incluyeron sujetos en los estudios de Fase 3. El número de sujetos que se incluyen en los conjuntos de datos de ITT se tabulan en la Tabla 67.

Tabla 67: Números de sujetos incluidos en los conjuntos de datos de ITT

Estudios de ciclos de tratamiento de dos semanas

Los datos preliminares de los estudios de ciclos de tratamiento de dos semanas (GW01-0702 y GW01-0704) se presentan a continuación.

La disposición de sujetos para los estudios GW01-0702 y GW01-0704 se tabula en la Tabla 68.

Las características demográficas de los sujetos para cada estudio se tabulan en la Tabla 69, y el número de lesiones de AK en la línea base para cada estudio se tabulan en la Tabla 70.

Tabla 69: Resumen demográfico - estudios de régimen de ciclo de tratamiento de dos semanas; población ITT

Tabla 70: Lesiones de queratosis actínica en la línea base - estudios de régimen de ciclos de tratamiento de dos semanas; población ITT

SD = Desviación estándar

aLos valores P son del ensayo de Cochran-Mantel-Haenszel, están estratificados por centro investigador, tomando ²grupos de tratamiento a la vez.

Los sujetos en los estudios GW01-0702 y GW01-0704 cumplen con la administración de la medicación del estudio; más del 91 % de los sujetos son cumplidores con el régimen de dosificación. El cumplimiento se define como aplicar más del 75 % de las dosis prescritas; días "de descanso" se consideran como días de aplicación.

Los resultados de la eficacia primaria y secundaria para los estudios GW01-0702 y GW01-0704 se presentan en la Tabla 71, Tabla 72 y Tabla 73. La variable de eficacia primaria es la tasa de aclaramiento completo en EOS (Semana 14). Las variables de eficacia secundarias son la tasa de aclaramiento parcial (una reducción de al menos el 75 % en AK desde la línea base) en EOS, y el porcentaje de cambio desde la línea base hasta EOS en los recuentos del investigador de lesiones de AK. Ambos brazos de tratamiento activo demuestran una mayor eficacia que el placebo; lo que estadísticamente significativo para todos los puntos finales primarios y secundarios.

Tabla 71: Tasas de aclaramiento completo en ITT (LOCF) en EOS para los estudios de régimen de ciclos de tratamiento de dos semanas individuales

Tabla 72: Tasas de aclaramiento parcial en ITT (LOCF) en EOS para los estudios de régimen de ciclos de tratamiento de dos semanas individuales

Tabla 73: Mediana del porcentaje de cambio en ITT (LOCF) desde la línea base en el recuento de las lesiones de AK en EOS para los estudios de régimen de ciclos de tratamiento de dos Semanas individuales

Las tasas de incidencia para los parámetros de seguridad seleccionados para los estudios de régimen de ciclos de tratamiento de dos semanas combinados se presentan en la Tabla 74.

Tabla 74: Resumen de las tasas de incidencia para parámetros de seguridad seleccionados (estudios de régimen de ciclos de tratamiento de dos semanas combinados)

Los eventos adversos relacionados con el tratamiento más comunes se presentan en la siguiente Tabla 75.

Tabla 75: Incidencia de los eventos adversos relacionados con el tratamiento más comunes* (estudios de régimen de ciclos de tratamiento de dos semanas combinados)

Para cada uno de los estudios de régimen de ciclos de tratamiento de dos semanas, las LSR parecen ser dependientes de la dosis. La AUC combinada de las puntuaciones de LSRsuma son 272, 242 y 140 para los grupos de tratamiento de imiquimod al 3.75 %, imiquimod al 2.5 %, y placebo, respectivamente. El eritema es la LSR más intensa durante los ciclos del tratamiento, y de promedio todas las LSR vuelven a la línea base en la primera observación posterior al ciclo del tratamiento (en bien dos o cuatro semanas, después de los ciclos 1 y 2, respectivamente). La incidencia combinada de eritema grave es del 26.3 %, 14.4 %, y 0 % para los grupos de tratamiento de imiquimod al 3.75 %, imiquimod al 2.5 %, y placebo, respectivamente.

Hubo 12 sujetos con 15 eventos adversos graves reportados en los estudios de régimen de ciclos de tratamiento de dos semanas, de los cuales uno de los eventos adversos graves para uno de los sujetos se considera relacionado con el tratamiento (diarrea con náusea / fatiga secundaria reportada en el grupo de tratamiento de 3.75 %).

En los estudios de régimen de ciclos de tratamiento de dos semanas, tanto las cremas de imiquimod al 2.5 % como al 3.75 % demuestran una eficacia sustancial para el tratamiento de las AK que es de forma consistente significativamente mayor que la de la crema de placebo, con una tendencia hacia una mayor eficacia en el grupo del 3.75 %. Ambos productos se toleran bien como se evidencia por las medidas de los eventos adversos, capacidad de los sujetos de permanecer en el estudio, incidencia de periodos de descanso, y cumplimiento con el régimen del estudio. Ambos productos activos dan lugar a incrementos en las reacciones locales en la piel frente a la crema de placebo. Para ambas cremas activas, las LSR se reducen rápidamente con la compleción de cada ciclo de tratamiento y estas LSR están asociadas con relativamente pocas reacciones en el sitio de la aplicación reportadas.

Estudios de ciclos de tratamiento de tres semanas

Los datos preliminares de los estudios del régimen de ciclos de tratamiento de tres semanas (GW01-0703 y GW01-0705) se presentan como sigue.

La disposición de los sujetos para los estudios GW01-0703 y GW01-0705 se tabula en la Tabla 76.

Tabla 76: Disposición de los sujetos; estudios de régimen de ciclos de tratamiento de tres semanas

Las características demográficas de los sujetos para cada estudio se tabulan en la Tabla 77, y el número de lesiones de AK en la línea base para cada estudio se tabulan en la Tabla 78.

Tabla 77: Resumen demográfico - estudios de régimen de ciclos de tratamiento de tres semanas; población ITT

SD = desviación estándar; IMIQ = imiquimod

Tipo de piel de Fitzpatrick: I=se quema fácilmente, nunca se broncea; II=se quema fácilmente, se broncea mínimamente con dificultad; III=se quema moderadamente, se broncea moderadamente y uniformemente; IV=se quema mínimamente, se broncea moderadamente y uniformemente; V=se quema raramente, se broncea profusamente; VI=nunca se quema, se broncea profusamente.

Tabla 78: Lesiones de queratosis actínica en la línea base - estudios de régimen de ciclos de tratamiento de tres semanas; población ITT

SD = Desviación estándar

aLos valores P son del ensayo de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificados por centro investigador, tomando 2 grupos de tratamiento a la vez.

Los sujetos en los estudios GW01-0703 y GW01-0705 cumplen con la administración de la medicación del estudio; más del 92 % de los sujetos son cumplidores con el régimen de dosificación. El cumplimiento se define como aplicar más del 75 % de las dosis prescritas; días "de descanso" se consideran como días de aplicación.

Los resultados de la eficacia primaria y secundaria para los estudios GW01-0703 y GW01-0705 se presentan en la Tabla 79, Tabla 80 y Tabla 81. La variable de eficacia primaria es la tasa de aclaramiento completo en EOS (Semana 17). Las variables de eficacia secundarias son la tasa de aclaramiento parcial (una reducción de al menos el 75 % en AK desde la línea base) en EOS, y el porcentaje de cambio desde la línea base hasta EOS en los recuentos del investigador de lesiones de AK. Ambos brazos de tratamiento activo demuestran una mayor eficacia que el placebo; lo que estadísticamente significativo para todos los puntos finales primarios y secundarios.

Tabla 79: Tasas de aclaramiento completo en ITT (LOCF) en EOS para estudios de régimen de ciclos de tratamiento de tres semanas individuales

Tabla 80: Tasas de aclaramiento parcial en ITT (LOCF) en EOS para estudios de régimen de ciclos de tratamiento de tres semanas individuales

Tabla 81: Mediana del porcentaje de cambio en ITT (LOCF) desde la línea base en el recuento de las lesiones de AK en EOS para estudios de régimen de ciclos de tratamiento de tres semanas individuales

Las tasas de incidencia para los parámetros de seguridad seleccionados para los estudios del régimen de ciclos de tratamiento de tres semanas combinados se presentan en la Tabla 82.

Tabla 82: Resumen de las tasas de incidencia para parámetros de seguridad seleccionados (estudios de régimen de ciclos de tratamiento de tres semanas combinados)

Los eventos adversos relacionados con el tratamiento más comunes se presentan en la Tabla 83.

Tabla 83: Incidencia de los eventos adversos relacionados con el tratamiento más comunes* (estudios de régimen de ciclos de tratamiento de tres semanas combinados)

Para cada uno de los estudios de régimen de ciclos de tratamiento de tres semanas, las LSR parecen depender de la dosis. Las AUC combinadas de las puntuaciones LSRsuma son 413, 372 y 189 para los grupos de tratamiento de imiquimod al 3.75 %, imiquimod al 2.5 %, y placebo, respectivamente. El eritema es la LSR más intensa durante los ciclos del tratamiento, y de promedio todas las LSR volvieron a la línea base en la primera observación después del ciclo de tratamiento. La incidencia combinada de eritema grave es del 44.7 %, 28.2 %, y 0 % para los grupos de tratamiento de imiquimod al 3.75 %, imiquimod al 2.5 %, y placebo, respectivamente.

Hay 13 sujetos que reportan 18 eventos adversos graves en los estudios de régimen de ciclos de tratamiento de tres semanas; uno de esos eventos adversos graves se considera relacionado con el tratamiento (pancitopenia reportada en el grupo de tratamiento del 3.75 %; obsérvese que este sujeto tenía un historial previo de pancitopenia).

En los estudios de régimen de ciclos de tratamiento de tres semanas, ambas cremas de imiquimod al 2.5 % y al 3.75 % demuestran una eficacia sustancial para el tratamiento de las AK que es de forma consistente significativamente mayor que la de la crema de placebo, con una tendencia hacia una mayor eficacia con la crema de mayor concentración. Las tasas de interrupción por cualquier causa, así como por razones de seguridad son bajas en todos los grupos de tratamiento, y como tales, ambas cremas de imiquimod pueden considerarse "bien toleradas". Sin embargo, un número mayor de sujetos que se tratan bien con la crema de imiquimod al 2.5 % o al 3.75 % requieren periodos de descanso de los pretendidos dos ciclos de tratamiento de 3 semanas. Los periodos de descanso y otras medidas de tolerabilidad al tratamiento (eventos adversos relacionados, reacciones en el sitio de la aplicación, LSR) demuestran un efecto dependiente de la dosis, con las mayores incidencias en el grupo de tratamiento de ciclos de 3 semanas al 3.75 %.

La selección de la dosis/régimen óptimo para la presentación para su aprobación comercial requiere las comparaciones de los beneficios y de los riesgos para cada combinación de dosis/régimen que se estudia. Los estudios GW01-0702 y GW01-0704 son estudios duplicados que investigan dos ciclos de tratamiento de 2 semanas (es decir, estudios de régimen de ciclos de tratamiento de dos semanas); y los estudios GW01-0703 y GW01-0705 son estudios duplicados que investigan dos ciclos de tratamiento de 3 semanas (es decir, estudios de régimen de ciclos de tratamiento de tres semanas). Los datos de los cuatro estudios de Fase 3 se combinan como parejas idénticas (GW01-0702/GW01-0704 y GW01-0703/ GW01-0705).

Las parejas idénticas de estudios, incluyendo cada una 3 grupos de tratamiento, se consideran en el análisis de la selección de dosis/régimen:

• Régimen de ciclos de tratamiento de dos semanas (estudios GW01-0702 y GW01-0704)

° Imiquimod al 3.75 %

° Imiquimod al 2.5 %

° Placebo

• Régimen de ciclos de tratamiento de tres semanas (estudios GW01-0703 y GW01-0705)

° Imiquimod al 3.75 %

° Imiquimod al 2.5 %

° Placebo

Para examinar el impacto de las concentraciones del fármaco en la eficacia, los cuatro grupos de tratamiento de imiquimod (regímenes al 2.5 % y al 3.75 %, 2 semanas y 3 semanas) pueden combinarse por concentración, independientemente del régimen de tratamiento. Los datos para imiquimod al 2.5 % (grupos de ciclos de tratamiento de 2 y 3 semanas) frente al de imiquimod al 3.75 % (grupos de ciclos de tratamiento de 2 y 3 semanas) se evalúan para determinar los efectos en la eficacia de la concentración (referirse a la Table 84 más adelante). La evaluación preliminar sugiere un efecto de la concentración de fármaco a favor de la concentración al 3.75 % para los tres puntos finales de eficacia: aclaramiento completo, aclaramiento parcial, y porcentaje de reducción desde la línea base de las lesiones de AK. La evaluación preliminar sugiere que los dos regímenes (ciclos de tratamiento de 2 semanas y 3 semanas) son comparables en términos de puntos finales de eficacia. Además, los cuatro regímenes de dosificación que se usan muestran efectividad estadísticamente y clínicamente significativa en la reducción de las lesiones de AK en la población diana.

Tabla 84: Análisis de puntos finales de eficacia primarios y secundarios (estudios combinados)

Como se indica en la presente memoria, los resultados de eficacia para los dos regímenes de tratamiento de 2 ciclos, es decir, los ciclos de tratamiento de 2 x 2 x 2 semanas y 3 x 3 x 3 semanas, sugieren que las dosis adicionales proporcionadas en el régimen de ciclos de tratamiento de 3 semanas no dan lugar a una eficacia adicional sobre la mostrada para el régimen de ciclos de tratamiento de 2 semanas. Este descubrimiento es consistente con el comportamiento de orden jerárquico del producto al 3.75 % para todos los puntos finales de eficacia en los cuatro estudios de Fase 3 individuales. Por lo tanto, desde un punto de vista de eficacia, se cree que la crema de imiquimod al 3.75 %, cuando se aplica diariamente en dos ciclos de tratamiento de 2 semanas, es la combinación preferida de dosis y régimen para tratar la queratosis actínica.

También se considera la seguridad para los cuatro regímenes de dosis. Como el régimen de tratamiento de 3 semanas más largo (con su mayor exposición al fármaco) no muestra una eficacia adicional, se cree que una elección de un régimen de 3 semanas debería estar basada en un perfil de seguridad mejorado.

Como con la eficacia, los datos de seguridad se examinan a partir de los estudios idénticos combinados (GW01-0702/GW01-0704 y GW01-0703/GW01-0705).

Los resultados de seguridad clave se presentan anteriormente e incluyeron:

• Incidencia de la interrupción del estudio

• Incidencia de la interrupción del estudio debido a razones de seguridad (AE)

• Incidencia de periodos de descanso

• Incidencia de AE relacionados con el tratamiento

• AUC de las puntuaciones LSRsuma

Con la excepción de las LSR (que son "signos" evaluados por el investigador), estas medidas abordan síntomas que son experimentados por el sujeto o acciones del investigador que están relacionadas con la seguridad del sujeto (es decir, interrupciones, periodos de descanso, eventos adversos incluyendo LSR que requieren intervención médica).

Como puede observarse en la Table 85 más adelante, las tasas de interrupción de los cuatro estudios de Fase 3 por todas las causas (incluyendo seguridad) son bajas a lo largo de todos los grupos de tratamiento, apoyando así la tolerabilidad global de todos los regímenes de dosis. La inspección de las tasas de incidencia para los periodos de descanso y AE relacionados con el tratamiento sugiere que los regímenes de ciclos de tratamiento de 3 semanas son relativamente menos bien tolerados que ambos regímenes de ciclos de tratamiento de 2 semanas.

Tabla 85: Parámetros de seguridad seleccionados (estudios combinados)

Para el régimen de ciclos de tratamiento de 2 semanas, las cremas de imiquimod al 2.5 % y al 3.75 % muestran una tolerabilidad similar. Aunque las incidencias globales de eventos adversos relacionados con el tratamiento para los regímenes de ciclos de tratamiento de 2 semanas muestran una tendencia relacionada con la dosis (véase anteriormente 85), los AE relacionados con el tratamiento más comunes son reacciones en el sitio de la aplicación (véanse las Tablas 75 y 83). La inspección de los AE relacionados con el tratamiento individuales revela tasas bajas para todos los términos individuales, independientemente del grupo de dosis. Se reportan los AE que pueden reflejar efectos farmacológicos sistémicos de la activación por imiquimod de citoquinas (p. ej., fatiga); sin embargo, los A e sistémicos ocurren a una tasa baja.

Además de los datos sobre eventos adversos anteriores, los signos físicos de reacciones locales en la piel (LSR) anticipadas se clasifican por los investigadores mediante seis puntuaciones de evaluaciones en cada visita del estudio. Las puntuaciones de evaluaciones se suman y después se integran a lo largo de la duración del estudio como AUC de puntuaciones LSRsuma. Las AUC de puntuaciones LSRsuma para los cuatro grupos de tratamiento se presentan en la Tabla 86.

Tabla 86: Resumen de AUC de las puntuaciones LSRsuma (combinado a lo largo de los estudios)

La diferencia en AUC de las puntuaciones LSRsuma por régimen de tratamiento es notable. Obsérvese que las puntuaciones para los regímenes de ciclos de tratamiento de 3 semanas (incluyendo placebo) reflejan la mayor duración de la dosificación y del estudio asociada con los diseños del estudio. No obstante, los datos muestran incrementos pronunciados en AUC de las puntuaciones LSRsuma para ambas dosis en los grupos de tratamiento de ciclos de 3 semanas. Las puntuaciones para ambos grupos de tratamiento de ciclos de 2 semanas son menores que las de los regímenes de ciclos de tratamiento de 3 semanas, con un incremento relativamente pequeño en la AUC de la puntuación LSRsuma para el 3.75 % comparado con el grupo de tratamiento de imiquimod al 2.5 % para los estudios de régimen de ciclos de tratamiento de 2 semanas.

Observando los parámetros de seguridad, parece que un régimen de ciclos de tratamiento de 2 semanas corto se tolera relativamente mejor que el régimen de ciclos de tratamiento de 3 semanas. En el régimen de ciclos de tratamiento de 2 semanas ambas dosis se toleran bien, aunque las tasas de incidencia de seguridad y puntuaciones parecen favorecer ligeramente a la concentración del 2.5 %.

Como se discute, los regímenes de los ciclos de tratamiento de 3 semanas, independientemente de la concentración del producto, demuestran un perfil de seguridad menos favorable frente a los regímenes de ciclos de tratamiento de 2 semanas sin beneficio en la eficacia compensador. En los estudios de régimen de ciclos de tratamiento de 2 semanas, la formulación de imiquimod al 2.5 % parece tener un perfil de seguridad ligeramente mejorado respecto al producto al 3.75 %, aunque ambos productos se toleran bien. Sin embargo, el producto al 3.75 % muestra un beneficio de eficacia gradual consistente respecto al producto del 2.5 %.

En el análisis de eficacia de ITT primaria, las observaciones perdidas debidas a interrupción temprana se imputan usando la última observación llevada a cabo (LOCF). Los datos de la línea base se llevan a cabo si no existían datos posteriores a la línea base para el sujeto. La sensibilidad del resultado primario a métodos de imputación se explora en cada uno de los reportes de los estudios clínicos separados, y se encuentra que los resultados son robustos con respecto a los cambios en la metodología de imputación. También se encuentra que los resultados del análisis de PP son enteramente consistentes con los del análisis de ITT.

Siempre que el investigador reportó un recuento de lesiones de AK como "indeterminado", el sujeto se considera sin aclaramiento (y no con aclaramiento parcial), pero el recuento numérico de las lesiones se toma como un valor perdido.

Las características demográficas y basales de las poblaciones del estudio de la eficacia por grupo de tratamiento en los 4 estudios de Fase 3 se combinan por diseño de estudio idéntico en parejas (es decir, GW01-0702 y GW01-0704 se combinarán en una pareja y GW01-0703 y GW01-0705 se combinarán en una segunda pareja). El número y porcentaje por grupo de tratamiento y global se presentan para sujetos aleatorizados, sujetos incluidos en la población ITT, sujetos que completan el estudio, y sujetos que interrumpen el estudio, global y por razón de interrupción.

La edad, altura, peso, y recuento de lesiones en la línea base de los sujetos se resume por media, desviación estándar, mediana, y rango por grupo de tratamiento. El sexo, raza, etnicidad, tipo de piel de Fitzpatrick, localización del área de tratamiento (cara o cuero cabelludo con calvicie), e historial previo de tratamiento de AK se caracterizan por distribución de la frecuencia por grupo de tratamiento.

Las estadísticas descriptivas (media, desviación estándar, mediana, y rango) se usan para resumir el uso y exposición al producto para las poblaciones ITT por grupo de tratamiento. Las medidas de la exposición a la medicación del estudio, para cada ciclo de tratamiento y global, incluye la duración total del tratamiento (fecha de la última dosis menos la fecha de la primera dosis más 1, excluyendo el periodo sin tratamiento), el número total de aplicaciones, el número total de envases usados, la cantidad total de fármaco activo aplicada, y el número promedio de envases usados por aplicación. Se reporta el número y porcentaje de sujetos por grupo de tratamiento que realizan menos del 75 % de las aplicaciones requeridas (menos de 21 aplicaciones y/o días de descanso en régimen de ciclos de tratamiento de 2 semanas, y menos de 32 aplicaciones y/o días de descanso en el régimen de ciclos de tratamiento de 3 semanas).

La variable de eficacia primaria definida prospectivamente para todos los estudios es el estado de los sujetos con respecto al aclaramiento completo de las lesiones de AK al final del estudio. Esto se define como la ausencia de lesiones de AK clínicamente visibles o palpables en el área de tratamiento.

Las variables de eficacia secundaria son:

• Estado de los sujetos con respecto al aclaramiento parcial de las lesiones de AK al final del estudio, definido como una reducción de al menos el 75 % en el número de lesiones de AK en el área de tratamiento comparado con la línea base.

• Porcentaje de cambio desde la línea base hasta el final del estudio en recuentos de lesiones de AK por el investigador.

El análisis comparativo e integrado de la eficacia se centra em las variables de eficacia primaria y dos secundarias. Los resúmenes integrados y comparativos se presentan en el punto de tiempo primario del final del estudio. Los estudios se revisan separadamente, así como con los estudios idénticos combinados en parejas: GW01-0702 y GW01-0704 para el régimen de ciclos de tratamiento de 2 semanas, y GW01-0703 y GW01-0705 para el régimen de ciclos de tratamiento de 3 semanas.

En los análisis estadísticos planeados definidos prospectivamente y presentados, todas las comparaciones por parejas de tratamiento activo frente a placebo se hacen usando el procedimiento de Bonferroni modificado por Hochberg. Si cualquier ensayo es significativo a un nivel de significancia de 0.025, entonces ese ensayo se considera significativo. De otra forma, si ambos ensayos son significativos a 0.05, entonces ambos ensayos se consideran significativos. Los grupos de tratamiento del 3.75 % y 2.5 % se comparan entre sí al nivel de significancia 0.05 si se encuentra que al menos uno de esos grupos de tratamiento es diferente del placebo usando el ensayo de Hochberg.

De esta manera, las tasas de aclaramiento completo, las tasas de aclaramiento parcial, el cambio desde la línea base de los recuentos de las lesiones de AK, y el porcentaje de cambio desde la línea base de los recuentos de las lesiones de AK se analizan usando la estadística de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), estratificando en sitio.

En el análisis primario de la tasa de aclaramiento completo, se ensaya la estadística de Breslow-Day al nivel del 10 % para heterogeneidad de las razones de posibilidades a lo largo de los sitios de análisis. No hay ningún descubrimiento de significancia estadística en estos ensayos para ninguno de los estudios.

Con el fin de caracterizar y explorar la eficacia del producto farmacéutico propuesto en subpoblaciones de interés, los datos de los dos estudios fundamentales se combinan y analizan por edad, sexo, tipo de piel de Fitzpatrick, área de tratamiento, y recuento de lesiones en la línea base. En cada caso, la población ITT se divide en dos subpoblaciones sobre la base de la covariable específica de interés. Para la edad, las subpoblaciones se seleccionan como menores de, o mayores de o iguales a, 65 años de edad. Para el tipo de piel y el recuento de lesiones en la línea base, las subpoblaciones se seleccionan como por encima o por debajo del valor mediano aproximado de la covariable (combinando I con II, y combinando III, Iv , V, y VI) para el tipo de piel; tomando menos de o igual a 10 frente a más de 10 para el recuento de lesiones en la línea base). Los valores P para aclaramiento completo y aclaramiento parcial se computan usando un modelo lineal generalizado (PROC GENMOD) asumiendo una distribución multinomial (DIST=MULT) y una función de enlace logit acumulativa (LlNK=CLOGIT) incluyendo los efectos del tratamiento, subpoblación, e interacción. Los valores P para el porcentaje de reducción se derivan del análisis de la varianza (PROC GLM) incluyendo los efectos del tratamiento, subpoblación, e interacción. Un análisis similar se presenta para la subpoblación de sujetos que mostró un recuento de las lesiones de AK incrementado en cualquier momento después de la línea base. Esta subpoblación se caracteriza en el prospecto actual de Aldara® como que ha tenido "lesiones subclínicas ". En estos cuatro estudios, se observa que la gran mayoría de sujetos está incluida en esta subpoblación. Las intensidades de las LSR se resumen en cada estudio por recuentos de frecuencia y puntuación media por grupo de tratamiento y visita del estudio para cada tipo de LSR:

• Eritema (0=Ninguno, 1=Enrojecimiento ligero a leve, 2=Enrojecimiento moderado, 3=Enrojecimiento intenso), • Edema (0=Ninguno, 1=Hinchazón/induración leve visible o apenas palpable, 2=Hinchazón/induración fácilmente palpable, 3=Hinchazón/induración gruesa),

• Supurativo/Exudado (0=Ninguno, 1=Exudado mínimo; 2=Exudado moderado, 3=Exudado intenso),

• Descamación/Exfoliación/Sequedad (0=Ninguna, 1=Sequedad/descamación leve, 2=Sequedad/descamación moderada, 3=Sequedad/descamación grave),

• Formación de costras/Encostramiento (0=Ninguno, 1=Encostramiento, 2=Costra serosa, 3=Escara),

• Erosión/Ulceración (0=Ninguna, 1=Erosión, 2=Ulceración).

La reacción más intensa (después de la línea base) para cada tipo también se presenta por la distribución de la frecuencia y la puntuación media por grupo de tratamiento.

Una puntuación de suma de LSR se computa en cada visita del estudio (adición de seis puntuaciones). Se calculan tres áreas bajo la curva (AUC, en días, usando la aproximación trapezoidal) para cada sujeto: desde la línea base hasta el comienzo del ciclo de tratamiento 2, desde el comienzo del ciclo de tratamiento 2 hasta el final del estudio, y desde la línea base hasta el final del estudio. Estos valores se comparan por pares entre los grupos de tratamiento usando diferencias significativas mínimas de Fisher en el análisis de varianza de una vía (grupo de tratamiento). Los sujetos que han interrumpido el tratamiento se incluyen en este análisis usando LOCF. Los detalles del cálculo de a Uc se proporcionan en los reportes del estudio clínico.

También se proporciona un análisis combinado, con los valores P derivados del análisis de varianza (PROC GLM) incluyendo los efectos de concentración, régimen, e interacción. Cuando se calcula el AUC durante el curso del periodo de estudio, se indica que los estudios GW01-0702 y GW01-0704 tienen una duración de 14 semanas, mientras los estudios GW01-0703 y GW01-0705 tienen una duración de 17 semanas. Las tres semanas adicionales en el AUC para los estudios GW01-0703 y GW01-0705 corresponden a dos semanas adicionales de tratamiento y una semana adicional en el periodo sin tratamiento entre los ciclos de tratamiento. No obstante, los sujetos en los cuatro estudios son sometidos a seguimiento a lo largo de ocho semanas después de la última aplicación del tratamiento con el fin de permitir la curación completa de las reacciones locales en la piel. Así, la comparación de AUC LSR entre los estudios de 14 semanas y los estudios de 17 semanas, sin ajuste, permite una evaluación de la duración relativa, así como de la gravedad de las reacciones locales en la piel que se producen para cada uno de los cuatro regímenes de dosificación.

El número y porcentaje de sujetos por grupo de tratamiento combinando GW01-0702 con GW01-0704 y GW01-0703 con GW01-0705 se presentan para cada uno de los siguientes indicadores de seguridad.

• Requerimiento de periodo de descanso

• Interrupción del estudio prematuramente por cualquier razón

• Interrupción del estudio prematuramente por razones de seguridad

• Cualquier evento adverso

• Cualquier evento adverso relacionado con el tratamiento

• Cualquier reacción en el sitio de la aplicación

• Cualquier evento adverso serio

• Cualquier evento adverso grave

La incidencia de los sujetos que requieren periodos de descanso se calcula para cada grupo de tratamiento por ciclo 1, ciclo 2 y global.

Los eventos adversos (AE) se codifican usando la terminología MedDRA (Versión 11). Los AE emergentes del tratamiento se resumen para cada grupo de tratamiento (con los cuatro estudios de Fase 3 combinados en parejas) por:

• n (%) de sujetos en orden descendente de incidencia en el grupo de ciclos de tratamiento de 2 semanas del 3.75 %, eventos adversos con incidencia > 1 % en el grupo de ciclos de tratamiento de 2 semanas del 3.75 %;

• n (%) de sujetos en orden descendente de incidencia en el grupo de ciclos de tratamiento de 2 semanas del 3.75 %, eventos adversos considerados relacionados con el tratamiento por el investigador;

• n (%) de sujetos en orden descendente de incidencia en el grupo de ciclos de tratamiento de 2 semanas del 3.75 %, eventos adversos clasificados como graves;

• n (%) de sujetos en orden descendente de incidencia en el grupo de ciclos de tratamiento de 2 semanas del 3.75 %, todas las reacciones en el sitio de la aplicación.

La incidencia de eventos adversos se resume por sexo, por subgrupo de edad, por tipo de piel, por recuento de lesiones en la línea base, y por localización del área de tratamiento (cara o cuero cabelludo con calvicie). Para la edad, las subpoblaciones se seleccionan como menores de o iguales a, 65 años de edad. Para el tipo de piel y recuento de lesiones en la línea base, las subpoblaciones se seleccionan como por encima o por debajo del valor mediano aproximado de la covariable (combinando I con II, y combinando III, IV, V, y VI para el tipo de piel, tomando menos de o igual a 10 frente a más de 10 para el recuento de lesiones en la línea base).

Los AE serios y los AE que dieron lugar a la interrupción del estudio por el sujeto se listan por sujeto.

Los recuentos de frecuencia de desplazamiento en estado de alerta (normal a alto, bajo a normal, etc) desde el cribado hasta el final del estudio se tabulan por grupo de tratamiento para cada parámetro de laboratorio combinando los cuatro estudios de Fase 3 en parejas.

Ejemplo 25

Un estudio farmacocinético (PK) abierto, en un único centro, no aleatorizado

Se lleva a cabo un estudio farmacocinético (PK) abierto, en un único centro, no aleatorizado en sujetos adultos diagnosticados con queratosis actínica ("AK"). Este estudio PK se diseña para cuantificar el perfil farmacocinético de imiquimod y de sus metabolitos después de 3 semanas (21 días) de aplicaciones diarias de una formulación de imiquimod al 3.75 % del Ejemplo en sujetos adultos diagnosticados con queratosis actínica (AK). El estudio se lleva a cabo bajo condiciones de uso máximo (dosis, duración, gravedad de la enfermedad, y áreas de aplicación) en una población que tenía al menos 10 lesiones de AKen el área de la aplicación. El área de la aplicación es la cara completa (excluyendo los orificios nasales, bermellón, áreas perioculares y orejas) y/o el cuero cabelludo con calvicie completo; las áreas estimadas como aproximadamente 200 cm2. Si el área del cuero cabelludo con calvicie completo es menor de 200 cm2, se incluye el área de la frente con el fin de que el área de tratamiento completa sea de aproximadamente 200 cm2. La dosis diaria son 2 envases de crema de imiquimod al 3.75 % durante tres semanas continuas.

Así, este estudio PK se lleva a cabo bajo condiciones de uso máximo: (1) al menos 10 lesiones de AK clínicamente típicas visibles o palpables en el área de tratamiento (cuero cabelludo con calvicie o cara); (2) aplicación de 2 envases completos (250mg de formulación por envase) de formulación de imiquimod al 3.75 % una vez al día durante 21 días (régimen de dosificación máxima); y (3) un área de la piel de aproximadamente 200 cm2 de la cara o cuero cabelludo con calvicie completo (área de tratamiento máxima).

Los sujetos permanecen en el centro del estudio toda la noche en las visitas del inicio del tratamiento (Día 1, 1a dosis), y de final del tratamiento (Día 21, última dosis) para la recogida de un perfil PK en suero de 24 horas. Durante los periodos en el domicilio de inicio (Día 1), y visitas de final del tratamiento (Día 20-21), las muestras de PK sérico se recogen antes de la dosis y a los puntos de tiempo planeados a lo largo de las 24 horas después de la dosis. Al final del tratamiento (Día 21), se toman muestras de PK adicionales a aproximadamente las 48 y 72 horas después de la aplicación. Las muestras de suero individuales para análisis de PK de concentraciones valle se obtienen en el Día 7 y Día 14 (en la mañana anterior a la dosificación).

Los eventos adversos, recuento de la medicación del estudio, y cumplimiento con la dosificación se revisan en cada visita. Se realizan evaluaciones rutinarias de laboratorio clínico (química sérica, hematología y análisis de orina) en las visitas de cribado, Día 1 (anterior a la dosis), y del final del estudio.

Diecinueve sujetos (14 hombres/5 mujeres) se incluyen en el estudio y 18 lo completaron. Un sujeto femenino interrumpió el estudio prematuramente debido a eventos adversos concurrentes (picores corporales moderados y fatiga moderada), y por lo tanto no tiene un perfil de PK en el Día 21 (estado estacionario). Para los 19 sujetos incluidos, 15 sujetos se aplicaron la medicación del estudio en la cara completa, y el resto se aplicó la medicación del estudio en el cuero cabelludo con calvicie (que puede incluir la parte superior de la cara si < 200 cm2).

Un total de 19 sujetos tienen perfiles farmacocinéticos (muestreo durante 24 horas) después de la primera dosis, y 18 sujetos tienen perfiles farmacocinéticos (muestreo durante 72 horas) en el Día 21. Un sujeto se pierde una dosis en el Día 20, y por lo tanto se excluye del análisis del Día 21 (17 sujetos tienen datos adecuados para el análisis del Día 21 de AUC0-24, Cmáx y Tmáx). Las concentraciones valle séricas se obtienen en los Días 7, 14, 21, y 22. Las concentraciones valle en los Días 7 y 14 se obtienen durante el tratamiento ambulatorio mientras las concentraciones valle en los Días 21 y 22 se obtienen mientras los sujetos se dosifican en la instalación de investigación clínica. Las concentraciones valle de imiquimod se resumen en la Tabla 87.

Tabla 87 Resumen de las concentraciones valle de imiquimod (ng/mL); sujetos con datos emparejados, distintos de cero

Las concentraciones séricas de imiquimod son relativamente bajas en los sujetos tratados con aplicaciones diarias de una crema de imiquimod al 3.75 % del Ejemplo 23 durante hasta 21 días. Aunque las concentraciones séricas de dos metabolitos de imiquimod (S 26704 y S 27700 combinados) se miden a lo largo del estudio, muy pocas muestras tuvieron concentraciones por encima del límite inferior de cuantificación (LLOQ). Por lo tanto, estos datos son demasiado escasos como para ser evaluados.

La relación de concentraciones valle se examina para determinar si las condiciones de estado estacionario se consiguen durante 21 días de tratamiento tópico con crema de imiquimod al 3.75 %. En condiciones de tratamiento de estado estacionario, las concentraciones valle, aparte de la variabilidad, demuestran un valor de plató estable (es decir, no se incrementa significativamente con el tiempo, como se indica por una relación significativamente > 1). Considerando la variabilidad en las concentraciones valle de imiquimod (el % CV observado varió del 47.6-58.0 %), se preselecciona una relación < 1.43 (después de transformación logarítmica) para indicar que se ha conseguido el estado estacionario; las tres relaciones cumplen con este criterio. Este análisis de relaciones valle (es decir, usando solo a los sujetos con datos emparejados, distintos de cero) también se confirma por un análisis que incluye a todos los sujetos con datos emparejados reemplazando los valores cero (BQL) con 0.025 ng/mL (1/2 del LLOQ).

Los datos farmacocinéticos de única dosis y estado estacionario para la aplicación diaria de crema de imiquimod al 3.75 % se resumen en la Tabla 88 y Tabla 89.

Tabla 88 Variables farmacocinéticas preliminares de imiquimod en estado estacionario (Día 21)

Tabla 89 Farmacocinética de única dosis y estadio estacionario de crema de imiquimod al 3.75 % del Ejemplo 23 (Estudio GW01-0706)

NA=No aplicable

a Concentración predosis (t=0)

b Mediana (mínimo-máximo)

c Los sujetos 001-601 y 001-618 fueron BLQ, por lo tanto, imposible calcular los parámetros PK d El sujeto 001-619 no tenía datos de concentración en el Día 21; el sujeto 001-608 se excluyó debido a dosis perdida en el Día 20

La exposición máxima (Cmáx) y la exposición total (AUC⁰²⁴) para imiquimod son mayores en el Día 21 que en el Día 1 cuando se analizan todos los sujetos en la población de farmacocinética. Las relaciones de acumulación media, RCmáx y R^{a u c}, para todos los sujetos en la población de farmacocinética son aproximadamente 2.810 y aproximadamente 3.873, respectivamente. El perfil de concentración sérica en el Día 21 es relativamente plano a lo largo el intervalo de dosificación y la Cmáx media (0.323±0.159 ng/mL) es menor que dos veces el nivel de Cm¡nmedia(0.199±0.109 ng/mL). La semivida efectiva media para la acumulación es aproximadamente 55.3 horas y la semivida de eliminación media observada es aproximadamente 29.3 horas en el Día 21. El análisis de las concentraciones valle con el tiempo indica que las condiciones de estado estacionario se consiguen entre el Día 7 y el Día 14, lo que es consistente con el tiempo hasta el estado estacionario que se predice a partir de la semivida de eliminación observada (aproximadamente 6 días) y la semivida efectiva para la acumulación (aproximadamente 12 días).

En una comparación de sujetos femeninos y masculinos que se aplican una crema de imiquimod al 3.75 % del Ejemplo 23 en la cara, las farmacocinéticas séricas para imiquimod son muy similares para ambos grupos en el Día 21. En una comparación de aplicaciones en el cuero cabelludo y cara en sujetos masculinos la Cmáx y AUC⁰²⁴de imiquimod son menores en el Día 21 en sujetos que se aplican la medicación del estudio en el cuero cabelludo con calvicie en lugar de en la cara. Los análisis de los subgrupos están limitados por la amplia variabilidad de los datos, números globales pequeños, y una gran disparidad en los tamaños de los grupos (comparación mujeres/hombres de 4 frente a 10 sujetos, y comparación cuero cabelludo/cara de 3 frente a 10 sujetos).

Bajo las condiciones de uso máximo después de la administración diaria en el estado estacionario, las concentraciones séricas de imiquimod máximas medias (SD) son aproximadamente 0.323 (0.159) ng/mL, y la mediana del tiempo hasta la concentración máxima es aproximadamente 9 horas. La comparación de las concentraciones Cmáx medias y las concentraciones valle medias indica un perfil de concentración-tiempo relativamente plano a lo largo del intervalo de dosificación. La semivida de eliminación observada promedió aproximadamente 29.26 horas (rango de 9.72-84.06 horas).

Se cree que el estado estacionario en este estudio sobre el día 14 o la segunda semana de dosificación diaria. Los sujetos en este estudio se aplican 2 envases (500 mg de crema - 250 mg/envase; 18.75 mg de imiquimod) diariamente durante 3 semanas en la cara o cuero cabelludo con calvicie completo, y la concentración sérica máxima media de imiquimod (Cmáx) es aproximadamente 0.323 ng/mL. En un estudio previo de la crema de imiquimod al 5 %, los sujetos que recibieron 2 envases (500 mg de crema; 25 mg de imiquimod) 3 veces a la semana durante 16 semanas en el cuero cabelludo, la concentración sérica máxima media de imiquimod (Cmáx) es 0.2 ng/mL. Los sujetos que reciben seis envases (1500 mg de crema; 75 mg de imiquimod) 3 veces a la semana durante 16 semanas en la mano y antebrazos) tienen una Cmáx de 3.5 ng/ml. Estos resultados se muestran a continuación en la Tabla 90.

Tabla 90. Concentración sérica máxima media de imiquimod en adultos después de la administración de la última dosis tópica de crema Aldara® de imiquimod al 5 % durante 16 semanas (queratosis actínica)

Cantidad de crema Aldara® de imiquimod al Concentración sérica máxima media de

5 % aplicada imiquimod [Cmáx]

Fuente: Prospecto actual de Aldara® Sección 12.3 Farmacocinética: Tabla 10

Los datos farmacocinéticos están disponibles a partir de tres estudios de pacientes con AK, uno usando la formulación de imiquimod al 3.75 % del Ejemplo 23 (Estudio GW01-0706), y dos estudios usando la formulación de crema Aldara® de imiquimod al 5 % comercial (estudio 1520-IMIQ y estudio 1402-IMIQ). La dosificación, duración del tratamiento, sitio de la aplicación y área de la aplicación en estos estudios se resumen en la Tabla 91.

Tabla 91. Resumen de la dosificación, sitio de la aplicación, y área superficial tratada para los estudios GW01-0706, 1520-IMIQ, y 1402-IMIQ

Aunque los estudios 1402-IMIQ y GW01-0706 son principalmente estudios farmacocinéticos, los datos del estudio 1520-IMIQ es un ensayo de seguridad a largo plazo grande (551 sujetos incluidos), y los datos farmacocinéticos provienen de un subconjunto de sujetos que representa una cohorte que recibe una exposición máxima a imiquimod (6 envases de crema al 5 % aplicada dos veces semanalmente en >25 % de su área superficial corporal). Los sujetos en este estudio pudieron participar en hasta tres ciclos de tratamiento de 16 semanas durante el estudio de 18 meses. En el estudio 1520-IMIQ, el 71.9 % de los sujetos (396 de 551) en la población de seguridad han completado el ensayo. Los sujetos en la población de seguridad promedian 466.9 días en el estudio y se aplican un promedio estimado de 214.6 envases del fármaco del estudio (2682.5 mg de imiquimod). Al inicio del estudio, la mediana de la dosis prescrita es aproximadamente 3.3 envases dos veces semanalmente, y 380 de 551 sujetos (69 %) han recibido una dosis de 3 o más envases dos veces semanalmente, y 182 sujetos han recibido la exposición máxima de 6 envases dos veces semanalmente.

Sobre la base de la cantidad total de fármaco administrada durante una semana de tratamiento, la dosis semanal de una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % del Ejemplo 23 y el nuevo régimen de dosificación de 2 ciclos de dos semanas (2 envases diariamente o 131.25 mg de imiquimod semanalmente) es similar a la dosis semanal que se usó en el estudio 1520-IMIQ, y se encuentra entre las dos dosis más altas usadas en el estudio 1402-IMIQ. Además, el nuevo régimen de dosificación de 2 ciclos de dos semanas trata un área superficial mayor (aproximadamente 200 cm2) que los regímenes aprobados previamente para AK en la cara y cuero cabelludo con calvicie (25 cm2). La exposición sistémica en el estado estacionario se resume en la Tabla 92.

Tabla 92. Resumen de la exposición sistémica en el estado estacionario después de la administración de crema de imiquimod al 3.75 % o al 5 % [Cmáx y AUCss de imiquimod séricas medias (SD)]

La Cmáx y AUC medias en el estudio GW01-0706 en el estado estacionario son sustancialmente menores que las observadas después de la administración de la dosis alta usada en el ensayo de seguridad grande (6 envases, 75 mg, dos veces semanalmente, estudio 1520-IMIQ). Sobre la base de estos resultados, se cree que el nuevo régimen de tratamiento, es decir, una formulación de imiquimod con un contenido de dosificación menor al 3.75 % del Ejemplo 23 aplicada diariamente en un régimen de dosificación de 2 ciclos de dos semanas (2 envases diariamente o 131.25 mg de imiquimod semanalmente) tiene aproximadamente un margen de seguridad de 3 a 4 veces para la exposición sistémica respecto a la exposición a una dosis alta en el estudio 1520-IMIQ. Así, estos resultados indican que la dosis pretendida de un producto de una crema de imiquimod al 3.75 % del Ejemplo 23 tiene menor exposición sistémica de la que se observa en el grupo de dosis alta para el producto de una crema de imiquimod al 5 % en el estudio de seguridad a largo plazo 1520-IMIQ.

Se obtuvieron los perfiles farmacocinéticos después de la administración de una única dosis y dosis repetidas de crema de imiquimod al 3.75 % en el estudio GW01-0706 (véase la Table 89 anteriormente). Las relaciones de acumulación medias (SD) que se calculan a partir de Cmáx y AUC^0-24son aproximadamente 2.810 (1.514) y aproximadamente 3.873 (2.153), respectivamente. La semivida efectiva media para la acumulación es aproximadamente 55.3 horas y la semivida de eliminación observada media es aproximadamente 29.3 horas en el Día 21. El análisis de las concentraciones valle con el tiempo indica que las condiciones de estado estacionario se consiguen entre el Día 7 y el Día 14.

En resumen, la cantidad de imiquimod que se absorbe en la circulación sistémica después de la aplicación tópica de una crema de imiquimod al 3.75 % del Ejemplo 23 en la cara y/o cuero cabelludo una vez al día durante hasta 21 días es baja; las concentraciones séricas máxima y total de imiquimod se incrementan aproximadamente 3 a 4 veces entre el Día 1 y el Día 21. El estado estacionario se consigue sobre el Día 14. La Cmáx y AUC⁰²⁴en el Día 21 parecen ser similares en sujetos femeninos y masculinos y menores en sujetos masculinos que se aplican una crema de imiquimod al 3.75 % del Ejemplo 23 en el cuero cabelludo con calvicie en lugar de en la cara.

Así, la concentración sérica máxima media de imiquimod que se observa con la aplicación diaria del producto de imiquimod al 3.75 % (aproximadamente 0.323 ng/mL) está dentro de las concentraciones séricas máximas medias de imiquimod observadas previamente con la crema Aldara® de imiquimod al 5 %.

Ejemplo 26

Meta-análisis - eficacia, eventos adversos, reacciones locales en la piel y periodos de descanso

Se lleva a cabo un meta análisis de los cuatro estudios clínicos descritos en el Ejemplo 24. Los datos para la crema Aldara® de imiquimod al 5 % se presentan para propósitos comparativos. Véanse, p. ej., las FIG. 25-30. Por supuesto, los datos de Aldara® concernieron a áreas de tratamiento con un tamaño mucho menor y un número más pequeño de lesiones de AK por tratamiento que los estudios clínicos que se describen en el Ejemplo 24.

Ahora, en cuanto a las FIG.25 y 25A, estas muestran que las tasas de aclaramiento de lesiones de queratosis actínica combinadas, es decir, tasas de aclaramiento completo y parcial para las formulaciones de imiquimod al 2.5 % y 3.75 % del Ejemplo 23 que se usan en las terapias de duración corta (2 x 2 x 2 semanas y 3 x 3 x 3 semanas), son aproximadamente igual de efectivas que el tratamiento con la crema Aldara® de imiquimod al 5 %, aunque Aldara® se aplicó dos veces a la semana durante 16 semanas en áreas de tratamiento no mayores de aproximadamente 25 cm2 y en no más de entre aproximadamente 4 y 8 lesiones de AK.

En la FIG. 26, se muestra que las tasas de aclaramiento completo para las formulaciones de imiquimod al 2.5 % y 3.75 % del Ejemplo 23, que se usan en las terapias de duración corta, es decir, 2 x 2 x 2 semanas y 3 x 3 x 3 semanas, son aproximadamente igual de efectivas que el tratamiento con la crema Aldara® de imiquimod al 5 %, aunque Aldara® se aplicó dos veces a la semana durante 16 semanas en áreas de tratamiento no mayores de aproximadamente 25 cm2 y en no más de entre aproximadamente 4 y 8 lesiones de AK.

En la FIG. 27, se muestra que las tasas de aclaramiento parcial para las formulaciones de imiquimod al 2.5 % y 3.75 % del Ejemplo 23, que se usan en las terapias de duración corta, es decir, 2 x 2 x 2 semanas y 3 x 3 x 3 semanas, son aproximadamente igual de efectivas que el tratamiento con la crema Aldara® de imiquimod al 5 % aunque Aldara® se aplicó dos veces a la semana durante 16 semanas en áreas de tratamiento no mayores de aproximadamente 25 cm2 y en no más de entre aproximadamente 4 y 8 lesiones de AK.

En las FIG. 28 y 28A-B, se muestra una comparación de eventos adversos entre las formulaciones de imiquimod al 2.5 % y 3.75 % del Ejemplo 23, que se usan en las terapias de duración corta, es decir, 2 x 2 x 2 semanas y 3 x 3 x 3 semanas, y el tratamiento con la crema Aldara® de imiquimod al 5 % que se usa dos veces a la semana durante 16 semanas en áreas de tratamiento no mayores de aproximadamente 25 cm2 y en no más de entre aproximadamente 4 y 8 lesiones de AK, para tratar queratosis actínica. Como se representa en las FIG. 28 y 28A-B, hay un mayor porcentaje de reacciones en el sitio de la aplicación e infecciones en el tracto respiratorio superior con el tratamiento de la crema Aldara® de imiquimod al 5 % que con las formulaciones con un contenido de dosificación menor de imiquimod al 2.5 % y 3.75 % que se usan en las terapias de duración corta, es decir, 2 x 2 x 2 y 3 x 3 x 3 semanas, aunque las formulaciones de imiquimod al 2.5 % y 3.75 % del Ejemplo 23 se aplican diariamente en áreas de tratamiento mucho mayores de 25cm2.

En la FIG. 29, se muestra que la incidencia de las reacciones locales en la piel graves de eritema para las formulaciones de imiquimod al 2.5 % y 3.75 % del Ejemplo 23 que se usan en la terapia de duración corta de 2 x 2 x 2 semanas son comparables al tratamiento con la crema Aldara® de imiquimod al 5 %, pero mayor para la terapia de 3 x 3 x 3 semanas.

En la FIG. 30, se muestra que la incidencia de periodos de descanso para las formulaciones de imiquimod al 2.5 % y 3.75 % del Ejemplo 23 que se usan en la terapia de duración corta de 2 x 2 x 2 semanas es menor que el tratamiento con la crema Aldara® de imiquimod al 5 %, pero mayor para la terapia de 3 x 3 x 3 semanas.

Ejemplo 27

Una comparación entre los cuatro estudios clínicos descritos en el Ejemplo 24 y Aldara®

Se lleva a cabo un análisis comparativo de los cuatro estudios clínicos descritos en el Ejemplo 24 y Aldara®. Véanse, p. ej., las FIG. 28, 28A-B y 36-42. Como se ha indicado previamente, el tratamiento con Aldara® concierne a áreas de tratamiento con un tamaño mucho menor y un número más pequeño de lesiones de AK por tratamiento que los estudios clínicos que se describen en el Ejemplo 24.

Respecto a las FIG. 28 y 28A-B, véase el Ejemplo 27.

Ahora, en cuanto a las FIG. 36 y 36A, se presenta el porcentaje de las tasas de aclaramiento completo combinado para las formulaciones de imiquimod al 2.5 % y 3.75 % del Ejemplo 23, que se usan en los estudios de 2 x 2 x 2 semanas, y los estudios de 3 x 3 x 3 semanas del Ejemplo 24. Los resultados a lo largo de los regímenes de tratamiento (ciclos de tratamiento de 2 semanas o 3 semanas) son comparables. Una respuesta a la dosis entre las formulaciones de imiquimod al 2.5 % y 3.75 % del Ejemplo 23 es evidente, independientemente del régimen (ciclos de tratamiento de 2 semanas o 3 semanas).

Ahora, en cuanto a las FIG. 37 y 37A, se presenta el porcentaje de las tasas de aclaramiento parcial completo combinado para las formulaciones de imiquimod al 2.5 % y 3.75 % del Ejemplo 23, que se usan en los estudios de 2 x 2 x 2 semanas, y los estudios de 3 x 3 x 3 semanas del Ejemplo 24. Los resultados a lo largo de los regímenes de tratamiento (ciclos de tratamiento de 2 semanas o 3 semanas) son comparables. Una respuesta a la dosis entre las formulaciones de imiquimod al 2.5 % y 3.75 % del Ejemplo 23 es evidente, independientemente del régimen (ciclos de tratamiento de 2 semanas o 3 semanas).

Ahora, en cuanto a las FIG. 38 y 38A, se presenta la mediana del porcentaje de % de reducción de las lesiones de AK combinado para las formulaciones de imiquimod al 2.5 % y 3.75 % del Ejemplo 23, que se usan en los estudios de 2 x 2 x 2 semanas, y los estudios de 3 x 3 x 3 semanas del Ejemplo 24. Los resultados a lo largo de los regímenes de tratamiento (ciclos de tratamiento de 2 semanas o 3 semanas) son comparables. Una respuesta a la dosis entre las formulaciones de imiquimod al 2.5 % y 3.75 % del Ejemplo 23 es evidente, independientemente del régimen (ciclos de tratamiento de 2 semanas o 3 semanas).

Ahora, en cuanto a la FIG. 39, esta muestra que el porcentaje de sujetos que toman al menos un periodo de descanso durante el tratamiento para las formulaciones de imiquimod al 2.5 % y 3.75 % del Ejemplo 23, que se usan en los estudios de 2 x 2 x 2 semanas del Ejemplo 24, es menor que los tomados con la crema Aldara® de imiquimod al 5 %.

Ahora, en cuanto a la FIG. 39A, los parámetros de seguridad seleccionados para los estudios combinados de 2 x 2 x 2 o 3 x 3 x 3 muestran que los eventos de seguridad son menos favorables en los estudios 3 x 3 x 3 que en los estudios 2 x 2 x 2.

Ahora, en cuanto a la FIG. 40, esta muestra el porcentaje de las reacciones locales en la piel (LSR) de los sujetos con LSR graves para las formulaciones de imiquimod al 2.5 % y 3.75 % del Ejemplo 23, que se usan en los estudios de 2 x 2 x 2 semanas del Ejemplo 24. Globalmente, las tasas de incidencia de LSR graves son relativamente bajas, y, como para la crema Aldara® de imiquimod al 5 %, la LSR grave más común es eritema.

Ahora, en cuanto a la FIG. 41, esta muestra la incidencia de eventos adversos de los sujetos para las formulaciones de imiquimod al 2.5 % y 3.75 % del Ejemplo 23, que se usan en los estudios de 2 x 2 x 2 semanas del Ejemplo 24.

El evento adverso más común es reacciones en el sitio de la aplicación que ocurre a una tasa menor que con la crema Aldara® de imiquimod al 5 %.

Ahora, en cuanto a la FIG. 41A, esta muestra la incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento de los sujetos para los estudios 2 x 2 x 2 o 3 x 3 x 3 combinados. Esto muestra que la incidencia de eventos adversos es menos favorable en los estudios 3 x 3 x 3 que en los estudios 2 x 2 x 2.

Ahora, en cuanto a la FIG. 42, esta muestra el análisis de beneficio/riesgo para ambos de (1) las formulaciones de imiquimod al 2.5 % y 3.75 % del Ejemplo 23, que se usan en los estudios de 2 x 2 x 2 semanas del Ejemplo 24, y (2) la crema Aldara® de imiquimod al 5 %, para tratar queratosis actínica. Como se muestra, la formulación de imiquimod al 3.75 % proporciona un beneficio de eficacia gradual frente a la formulación de imiquimod al 2.5 % como se define por los resultados para el aclaramiento completo, aclaramiento parcial y mediana del porcentaje de reducciones. La formulación de imiquimod al 3.75 % proporciona una eficacia comparable a la crema Aldara® de imiquimod al 5 % como se define por aclaramiento parcial y mediana del porcentaje de reducciones a pesar de las diferencias en el tamaño del área de tratamiento y los números de lesiones de AK en la línea base en los estudios de las formulaciones de imiquimod al 3.75 % y 5 %. Respecto al riesgo, las incidencias de eritema grave y las incidencias de periodos de descanso entre las formulaciones de imiquimod al 2.5 %, 3.75 % y 5 % (Aldara®) son generalmente similares (esto es, en aproximadamente el 10 % una de otra). Como se ha indicado con la evaluación de los beneficios, estos resultados son a pesar de las diferencias en el tamaño del área de tratamiento y los números de lesiones de AK en la línea base en los estudios de las formulaciones de imiquimod al 2.5 %, 3.75 % y 5 %. La tercera medida del riesgo, que es la incidencia de reacciones en el sitio de la aplicación, muestra tasas de incidencia bajas para las dos formulaciones de imiquimod al 2.5 % y 3.75 % y una tasa de incidencia mínima de más 3 veces con la formulación de la crema Aldara® de imiquimod al 5 %.

Ejemplo 28

Ocho casos clínicos individuales - cuatro casos clínicos de 2 ciclos de dos semanas individuales y cuatro casos clínicos de 2 ciclos de tres semanas individuales

Este Ejemplo 28 está dirigido a ocho casos clínicos en donde sujetos diagnosticados con queratosis actínica se tratan bien con formulaciones de imiquimod con un contenido de dosificación bajo al 2.5 % o 3.75 % del Ejemplo 23 según bien un régimen de tratamiento de dos ciclos, 2 semanas con tratamiento x 2 semanas sin tratamiento x 2 semanas con tratamiento o un régimen de tratamiento de dos ciclos, 3 semanas con tratamiento x 3 semanas sin tratamiento x 3 semanas con tratamiento, como se describe en la presente memoria. Véanse, p. ej., las FIG.43-50 para un resumen de los resultados.

Según el caso clínico resumido en la FIG. 43, un hombre blanco de 39 años de edad tiene un recuento de lesiones de AK de 11 en su cuero cabelludo con calvicie al inicio del tratamiento. Consistente con la presente invención, el cuero cabelludo con calvicie completo se trata diariamente con una única dosis de una formulación de imiquimod al 2.5 % del Ejemplo 23. La formulación de imiquimod al 2.5 % se envasa en envases individuales en una cantidad de 250 mg/envase. El número promedio de envases que usa este hombre blanco de 39 años de edad para cada dosis diaria individual es 1.25 envases. Durante el periodo de tratamiento de dos ciclos, 2 x 2 x 2 semanas, este hombre blanco de 39 años de edad no pierde ninguna dosis ni se toma un periodo de descanso.

Haciendo referencia ahora a la FIG. 43, el hombre blanco de 39 años de edad se trata como sigue: durante el primer ciclo de tratamiento, se aplica una dosis (1.25 envases de promedio) de la formulación de imiquimod al 2.5 % en su cuero cabelludo con calvicie completo una vez al día durante 14 días; durante los siguientes 14 días, el tratamiento se suspende; durante el segundo ciclo de tratamiento, el tratamiento se lleva a cabo de manera idéntica al tratamiento que se usa durante el primer ciclo. Al final del segundo ciclo, el hombre blanco de 39 años de edad se monitoriza durante 8 semanas adicionales. Durante las 14 semanas completas, el hombre blanco de 39 años de edad se monitoriza para aclaramiento total o parcial, reacciones locales en la piel, incluyendo eritema, y eventos adversos en (a) la línea base, (b) semana 2, (c) semana 6, (d) semana 10, y (e) semana 14.

Todavía haciendo referencia a la FIG. 43, en la línea base antes de la terapia, hay un recuento de lesiones de AK de 11 y una puntuación de reacción local en la piel (eritema) de 0. En la semana 2, el recuento de lesiones de AK es IND, pero hay una puntuación por reacción local en la piel por eritema de 2. En la semana 6, el recuento de lesiones de AK permanece IND, pero la puntuación de la reacción local en la piel por eritema se reduce a 1. En la semana 14, el recuento de lesiones de AK permanece 0 (aclaramiento total) y la puntuación de la reacción local en la piel por eritema vuelve a la puntuación normal o de la línea base score. Se reporta linfadenopatía como un evento adverso relacionado.

Así, este caso clínico como se resume en la FIG. 43, demuestra la eficacia sin reacciones locales en la piel o eventos adversos limitantes del tratamiento y demuestra además que se consigue el aclaramiento total o completo con una formulación de imiquimod al 2.5 % del Ejemplo 23 cuando se aplica al cuero cabelludo con calvicie completo de un sujeto diagnosticado con queratosis actínica después de un periodo de tratamiento de 2 ciclos, 2 x 2 x 2 semanas. Este Ejemplo 28, como se describe en la FIG. 43, también demuestra el patrón único bimodal o de lomo de camello respecto a la puntuación de reacción local en la piel para eritema durante el régimen de tratamiento de 2 ciclos, 2 x 2 x 2 semanas, que se genera cuando se siguen las duraciones cortas de terapia según la presente invención.

Según el caso clínico resumido en la FIG. 44, un hombre blanco de 74 años con un tipo de piel de Fitzpatrick III tiene un recuento de lesiones de AK de 8 en su cuero cabelludo con calvicie al inicio del tratamiento. Consistente con la presente invención, el cuero cabelludo con calvicie completo se trata diariamente con una única dosis de una formulación de imiquimod al 2.5 % del Ejemplo 23. La formulación de imiquimod al 2.5 % se envasa en envases individuales en una cantidad de 250 mg/envase. El número promedio de envases que usa este hombre blanco de 74 años de edad para cada dosis diaria individual es 2.0 envases. Durante el periodo de tratamiento de dos ciclos, 2 x 2 x 2 semanas, este hombre blanco de 74 años de edad no pierde ninguna dosis ni se toma un periodo de descanso.

Haciendo referencia ahora a la FIG. 44, el hombre blanco de 74 años de edad, se trata como sigue: durante el primer ciclo de tratamiento, se aplica una dosis (2.0 envases de promedio) de la formulación de imiquimod al 2.5 % en su cuero cabelludo con calvicie completo una vez al día durante 14 días; durante los siguientes 14 días, el tratamiento se suspende; durante el segundo ciclo de tratamiento, el tratamiento se lleva a cabo de manera idéntica al tratamiento que se usa durante el primer ciclo. Al final del segundo ciclo, el hombre blanco de 74 años de edad se monitoriza durante 8 semanas adicionales. Durante las 14 semanas completas, el hombre blanco de 74 años de edad se monitoriza para aclaramiento total o parcial, reacciones locales en la piel, incluyendo eritema, y eventos adversos en (a) la línea base, (b) semana 2, (c) semana 4, (d) semana 6, (e) semana 10, y (f) semana 14.

Todavía haciendo referencia a la FIG. 44, en la línea base antes de la terapia, hay un recuento de lesiones de AK de 8 y una puntuación de reacción local en la piel (eritema) de 0, una puntuación en la línea base de 0. En la semana 2, el recuento de lesiones de AK es 19, pero hay una puntuación por reacción local en la piel por eritema de 2. En la semana 4, el recuento de lesiones de Ak se reduce a 12, y la puntuación por reacción local en la piel por eritema se reduce a 1. En la semana 6, el recuento de lesiones de a K se incrementa a 33 y la puntuación por reacción local en la piel por eritema se incrementa a 3. En la semana 10, el recuento de lesiones de A k se reduce a 1 y la puntuación por reacción local en la piel por eritema es ahora 0. En la semana 14, el recuento de lesiones de AK es hasta 2 (aclaramiento parcial) y la puntuación por reacción local en la piel por eritema permanece 0 o la misma que la puntuación en la línea base. No se reportan eventos adversos.

Así, este caso clínico como se resume en la FIG. 44, demuestra la eficacia sin reacciones locales en la piel o eventos adversos limitantes del tratamiento y demuestra además que se consigue una reducción en las lesiones de AK (aclaramiento parcial) de aproximadamente el 75 % desde la línea base con una formulación de imiquimod al 2.5 % del Ejemplo 23 cuando se aplica al cuero cabelludo con calvicie completo de un sujeto diagnosticado con queratosis actínica después de un periodo de tratamiento de 2 ciclos, 2 x 2 x 2 semanas. Este Ejemplo 28, como se describe en la FIG. 44, es otro ejemplo del patrón único bimodal o de lomo de camello respecto a la puntuación de reacción local en la piel para eritema durante el régimen de tratamiento de 2 ciclos, 2 x 2 x 2 semanas, que se genera cuando se siguen las duraciones cortas de terapia según la presente invención.

Según el caso clínico resumido en la FIG. 45, una mujer blanca de 66 años de edad con tipo de piel de Fitzpatrick II tiene un recuento de lesiones de AK de 9 en su cara al inicio del tratamiento. Consistente con la presente invención, la cara completa se trata diariamente con una única dosis de una formulación de imiquimod al 3.75 % del Ejemplo 23. La formulación de imiquimod al 3.75 % se envasa en envases individuales en una cantidad de 250 mg/envase. El número de envases promedio que usa esta mujer blanca de 66 años de edad para cada dosis diaria individual es 1.26 envases. Durante el periodo de tratamiento de 2 ciclos, 2 x 2 x 2 semanas, esta mujer blanca de 66 años de edad ni pierde una dosis en el día 29 y tomó periodos de descanso en los días 11, 12, 13 y 14.

Haciendo referencia ahora a la FIG. 45, la mujer blanca de 66 años de edad se trata como sigue: durante el primer ciclo de tratamiento, se aplica una dosis (1.26 envases de promedio) de la formulación de imiquimod al 3.75 % en su cara completa una vez al día durante 14 días; durante los siguientes 14 días, el tratamiento se suspende; durante el segundo ciclo de tratamiento, el tratamiento se lleva a cabo de manera idéntica al tratamiento que se usa durante el primer ciclo. Al final del segundo ciclo, la mujer blanca de 66 años de edad se monitoriza durante 8 semanas adicionales. Durante las 14 semanas completas, la mujer blanca de 66 años de edad se monitoriza para aclaramiento total o parcial, reacciones locales en la piel, incluyendo eritema, y eventos adversos en (a) la línea base, (b) semana 2, (c) semana 6 y (d) semana 14.

Todavía haciendo referencia a la FIG, 45, en la línea base antes de la terapia, hay un recuento de lesiones de AK de 9 y una puntuación de reacción local en la piel (eritema) de 0. En la semana 2, el recuento de lesiones de AK es IND, pero hay una puntuación de reacción local en la piel por eritema de 2. En la semana 6, el recuento de lesiones de AK permanece IND, pero la puntuación de reacción local en la piel por eritema se reduce a 1. En la semana 14, el recuento de lesiones de AK es 0 (aclaramiento total) y la puntuación de reacción local en la piel por eritema permanece en 1. Se reportan mareo, escozor facial, quemaduras solares (leves) como eventos adversos relacionados.

Así, este caso clínico como se resume en la FIG. 45, demuestra la eficacia sin reacciones locales en la piel o eventos adversos limitantes del tratamiento y demuestra además que se consigue aclaramiento total con una formulación de imiquimod al 3.75 % del Ejemplo 23 cuando se aplica en la cara completa de un sujeto diagnosticado con queratosis actínica después de un periodo de tratamiento de 2 ciclos, 2 x 2 x 2 semanas. Este Ejemplo 28, como se describe en la FIG. 45, también demuestra el patrón único bimodal o de lomo de camello respecto a la puntuación de reacción local en la piel para eritema durante el régimen de tratamiento de 2 ciclos, 2 x 2 x 2 semanas, que se genera cuando se siguen las duraciones cortas de terapia según la presente invención.

Según el caso clínico resumido en la FIG.46, un hombre blanco de 73 años con tipo de piel de Fitzpatrick II tiene un recuento de lesiones de AK de 9 en su cara al inicio del tratamiento. Consistente con la presente invención, se trata la cara completa diariamente con una única dosis de una formulación de imiquimod al 3.75 % del Ejemplo 23. La formulación de imiquimod al 3.75 % se envasa en envases individuales en una cantidad de 250 mg/envase. El número promedio de envases que usa este hombre blanco de 73 años de edad para cada dosis diaria individual es 1.18 envases. Durante el periodo de tratamiento de 2 ciclos, 2 x 2 x 2 semanas, este hombre blanco de 73 años de edad no pierde ninguna dosis ni toma un periodo de descanso.

Haciendo referencia ahora a la FIG. 46, el hombre blanco de 73 años de edad, se trata como sigue: durante el primer ciclo de tratamiento, se aplica una dosis (1.18 envases de promedio) de la formulación de imiquimod al 3.75 % en su cara completa una vez al día durante 14 días; durante los siguientes 14 días, el tratamiento se suspende; durante el segundo ciclo de tratamiento, el tratamiento se lleva a cabo de manera idéntica al tratamiento que se usa durante el primer ciclo. Al final del segundo ciclo, el hombre blanco de 73 años de edad se monitoriza durante 8 semanas adicionales. Durante las 14 semanas completas, el hombre blanco de 73 años de edad se monitoriza para aclaramiento total o parcial, reacciones locales en la piel, incluyendo eritema, y eventos adversos en (a) la línea base, (b) semana 2, (c) semana 4, (d) semana 6, (e) semana 10, y (f) semana 14.

Todavía haciendo referencia a la FIG. 46, en la línea base antes de la terapia, hay un recuento de lesiones de AK de 9 y una puntuación de reacción local en la piel (eritema) de 0. En la semana 2, el recuento de lesiones de AK es 22, pero hay una puntuación de reacción local en la piel por eritema de 3. En la semana 4, el recuento de lesiones de AK se reduce a 3, y la puntuación de reacción local en la piel por eritema se reduce a 0. En la semana 6, el recuento de lesiones de AK se incrementa a 5 y la puntuación de reacción local en la piel por eritema se incrementa a 2. En la semana 10, el recuento de lesiones de AK se reduce a 2 y la puntuación de reacción local en la piel por eritema es ahora 0. En la semana 14, el recuento de lesiones de AK permanece en 2 (aclaramiento parcial) y la puntuación de reacción local en la piel por eritema permanece en 0 o la misma que la puntuación en la línea base. No se reportan eventos adversos.

Así, este caso clínico como se resume en la FIG. 46, demuestra además la eficacia sin reacciones locales en la piel o eventos adversos limitantes del tratamiento y demuestra además que se consigue una reducción en las lesiones de AK (aclaramiento parcial) de más de aproximadamente el 75 % desde la línea base con una formulación de imiquimod al 3.75 % del Ejemplo 23 cuando se aplica en la cara completa de un sujeto diagnosticado con queratosis actínica después de un régimen de tratamiento de 2 ciclos, 2 x 2 x 2 semanas. Este Ejemplo 28, como se describe en la FIG. 46, es otro ejemplo del patrón único bimodal o de lomo de camello respecto a la puntuación de reacción local en la piel para eritema durante el régimen de tratamiento de 2 ciclos, 2 x 2 x 2 semanas, que se genera cuando se siguen las duraciones cortas de terapia según la presente invención.

Según el caso clínico resumido en la FIG. 47, un hombre blanco de 70 años de edad tiene un recuento de lesiones de AK de 10 en su cara al inicio del tratamiento. Consistente con la presente invención, se trata la cara completa diariamente con una única dosis de una formulación de imiquimod al 2.5 % del Ejemplo 23. La formulación de imiquimod al 2.5 % se envasa en envases individuales en una cantidad de 250 mg/envase. El número promedio de envases que usa este hombre blanco de 70 años de edad para cada dosis diaria individual es 2.0 envases. Durante el periodo de tratamiento de dos ciclos, 3 x 3 x 3 semanas, este hombre blanco de 70 años de edad no pierde ninguna dosis ni se toma un periodo de descanso.

Haciendo referencia ahora a la FIG. 47, el hombre blanco de 70 años de edad se trata como sigue: durante el primer ciclo de tratamiento, se aplica una dosis (2.0 envases de promedio) de la formulación de imiquimod al 2.5 % en su cara completa una vez al día durante 21 días; durante los siguientes 21 días, el tratamiento se suspende; durante el segundo ciclo de tratamiento, el tratamiento se lleva a cabo de manera idéntica al tratamiento que se usa durante el primer ciclo. Al final del segundo ciclo, el hombre blanco de 70 años de edad se monitoriza durante 8 semanas adicionales. Durante las 17 semanas completas, el hombre blanco de 70 años de edad se monitoriza para aclaramiento total o parcial, reacciones locales en la piel, incluyendo eritema, y eventos adversos en (a) la línea base, (b) semana 3, (c) semana 9, y (d) semana 17.

Todavía haciendo referencia a la FIG. 47, en la línea base antes de la terapia, hay un recuento de lesiones de AK de 10 y una puntuación de reacción local en la piel (eritema) de 1. En la semana 3, el recuento de lesiones de AK es IND, pero hay una puntuación de reacción local en la piel por eritema de 3. En la semana 9, el recuento de lesiones de AK se incrementa a 13, pero la puntuación de reacción local en la piel por eritema permanece en 3. En la semana 17, el recuento de lesiones de AK se reduce a 5 (aclaramiento parcial) y la puntuación de reacción local en la piel por eritema vuelve a 1, es decir, puntuación normal o de la línea base. No se registran eventos adversos.

Así, este caso clínico como se resume en la FIG. 47, demuestra la eficacia sin reacciones locales en la piel o eventos adversos limitantes del tratamiento y demuestra además que se consigue aclaramiento parcial con una formulación de imiquimod al 2.5 % del Ejemplo 23 cuando se aplica en la cara completa de un sujeto diagnosticado con queratosis actínica después de un régimen de tratamiento de 2 ciclos, 3 x 3 x 3 semanas. Este Ejemplo 28, como se describe en la FIG. 47, también demuestra el patrón único bimodal o de lomo de camello respecto a la puntuación de reacción local en la piel para eritema durante el régimen de tratamiento de 2 ciclos, 3 x 3 x 3 semanas, que se genera cuando se siguen las duraciones cortas de terapia según la presente invención.

Según el caso clínico resumido en la FIG. 48, una mujer blanca de 65 años de edad tiene un recuento de lesiones de AK de 7 en su cara al inicio del tratamiento. Consistente con la presente invención, se trata la cara completa diariamente con una única dosis de una formulación de imiquimod al 2.5 % del Ejemplo 23. La formulación de imiquimod al 2.5 % se envasa en envases individuales en una cantidad de 250 mg/envase. El número promedio de envases que usa esta mujer blanca de 65 años de edad para cada dosis diaria individual es 1.69 envases. Durante el periodo de tratamiento de dos ciclos, 3 x 3 x 3 semanas, esta mujer blanca de 65 años de edad no pierde ninguna dosis ni se toma un periodo de descanso.

Haciendo referencia ahora a la FIG. 48, la mujer blanca de 65 años de edad se trata como sigue: durante el primer ciclo de tratamiento, se aplica una dosis (1.69 envases de promedio) de la formulación de imiquimod al 2.5 % en su cara completa una vez al día durante 21 días; durante los siguientes 21 días, el tratamiento se suspende; durante el segundo ciclo de tratamiento, el tratamiento se lleva a cabo de manera idéntica al tratamiento que se usa durante el primer ciclo. Al final del segundo ciclo, la mujer blanca de 65 años de edad se monitoriza durante 8 semanas adicionales. Durante las 17 semanas completas, la mujer blanca de 65 años de edad se monitoriza para aclaramiento total o parcial, reacciones locales en la piel, incluyendo eritema, y eventos adversos en (a) la línea base, (b) semana 3, (c) semana 9, y (d) semana 17.

Todavía haciendo referencia a la FIG. 48, en la línea base antes de la terapia, hay un recuento de lesiones de AK de 7 y una puntuación de reacción local en la piel (eritema) de 1. En la semana 3, el recuento de lesiones de AK es 1, pero la puntuación de reacción local en la piel por eritema permanece en 1. En la semana 9, tanto el recuento de lesiones de AK como la puntuación de reacción local en la piel por eritema se reducen a 0. En la semana 17, el recuento de lesiones de A k permanece en 0 (aclaramiento completo) y la puntuación de reacción local en la piel por eritema permanece en 0, es decir, por debajo de la puntuación normal o de la línea base. Todos los eventos adversos que se registran son no relacionados.

Así, este caso clínico como se resume en la FIG. 48, demuestra la eficacia sin reacciones locales en la piel o eventos adversos limitantes del tratamiento y demuestra además que se consigue aclaramiento completo con una formulación de imiquimod al 2.5 % del Ejemplo 23 cuando se aplica en la cara completa de un sujeto diagnosticado con queratosis actínica después de un régimen de tratamiento de 2 ciclos, 3 x 3 x 3 semanas. Este Ejemplo 28, como se describe en la FIG. 48, también demuestra el patrón único bimodal o de lomo de camello respecto a la puntuación de reacción local en la piel para eritema durante el régimen de tratamiento de 2 ciclos, 3 x 3 x 3 semanas, que se genera cuando se siguen las duraciones cortas de terapia según la presente invención.

Según el caso clínico resumido en la FIG. 49, un hombre blanco de 79 años de edad tiene un recuento de lesiones de AK de 14 en su cara al inicio del tratamiento. Consistente con la presente invención, se trata la cara completa diariamente con una única dosis de una formulación de imiquimod al 3.75 % del Ejemplo 23. La formulación de imiquimod al 3.75 % se envasa en envases individuales en una cantidad de 250 mg/envase. El número promedio de envases que usa este hombre blanco de 79 años de edad para cada dosis diaria individual es 1.14 envases. Durante el periodo de tratamiento de dos ciclos, 3 x 3 x 3 semanas, este hombre blanco de 79 años de edad no pierde ninguna dosis ni se toma un periodo de descanso.

Haciendo referencia ahora a la FIG. 49, el hombre blanco de 79 años de edad se trata como sigue: durante el primer ciclo de tratamiento, se aplica una dosis (1.14 envases de promedio) de la formulación de imiquimod al 3.75 % en su cara completa una vez al día durante 21 días; durante los siguientes 21 días, el tratamiento se suspende; durante el segundo ciclo de tratamiento, el tratamiento se lleva a cabo de manera idéntica al tratamiento que se usa durante el primer ciclo. Al final del segundo ciclo, el hombre blanco de 79 años de edad se monitoriza durante 8 semanas adicionales. Durante las 17 semanas completas, el hombre blanco de 79 años de edad se monitoriza para aclaramiento total o parcial, reacciones locales en la piel, incluyendo eritema, y eventos adversos en (a) la línea base, (b) semana 3, (c) semana 9 y (d) semana 17.

Todavía haciendo referencia a la FIG. 49, en la línea base antes de la terapia, hay un recuento de lesiones de AK de 14 y una puntuación de reacción local en la piel (eritema) de 1. En la semana 3, el recuento de lesiones de AK es hasta 16, y la puntuación de reacción local en la piel por eritema se incrementa a 3. En la semana 9, sin embargo, el recuento de lesiones de AK cae a 6 y la puntuación de reacción local en la piel por eritema se reduce a 2. En la semana 17, el recuento de lesiones de AK es 0 (aclaramiento total o completo) y la puntuación de reacción local en la piel por eritema cae a 0, por debajo del normal o la línea base. No se reportan eventos adversos.

Así, este caso clínico como se resume en la FIG. 49, demuestra la eficacia sin reacciones locales en la piel o eventos adversos limitantes del tratamiento y demuestra además que se consigue aclaramiento total o completo con una formulación de imiquimod al 3.75 % del Ejemplo 23 cuando se aplica en la cara completa de un sujeto diagnosticado con queratosis actínica después de un régimen de tratamiento de 2 ciclos, 3 x 3 x 3 semanas. Este Ejemplo 28, como se describe en la FIG. 49, también demuestra el patrón único bimodal o de lomo de camello respecto a la puntuación de reacción local en la piel para eritema durante el régimen de tratamiento de 2 ciclos, 3 x 3 x 3 semanas, que se genera cuando se siguen las duraciones cortas de terapia según la presente invención.

Según el caso clínico resumido en la FIG. 50, un hombre blanco de 78 años de edad tiene un recuento de lesiones de AK de 8 en su cuero cabelludo con calvicie al inicio del tratamiento. Consistente con la presente invención, se trata el cuero cabelludo con calvicie completo diariamente con una única dosis de una formulación de imiquimod al 3.75 % del Ejemplo 23. La formulación de imiquimod al 3.75 % se envasa en envases individuales en una cantidad de 250 mg/envase. El número promedio de envases que usa este hombre blanco de 78 años de edad para cada dosis diaria individual es 2.0 envases. Durante el periodo de tratamiento de dos ciclos, 3 x 3 x 3 semanas, este hombre blanco de 78 años de edad no pierde ninguna dosis ni se toma un periodo de descanso.

Haciendo referencia ahora a la FIG. 50, el hombre blanco de 78 años de edad, se trata como sigue: durante el primer ciclo de tratamiento, se aplica una dosis (2.0 envases de promedio) de la formulación de imiquimod al 3.75 % en su cuero cabelludo con calvicie completo una vez al día durante 21 días; durante los siguientes 21 días, el tratamiento se suspende; durante el segundo ciclo de tratamiento, el tratamiento se lleva a cabo de manera idéntica al tratamiento que se usa durante el primer ciclo. Al final del segundo ciclo, el hombre blanco de 78 años de edad se monitoriza durante 8 semanas adicionales. Durante las 17 semanas completas, el hombre blanco de 78 años de edad se monitoriza para aclaramiento total o parcial, reacciones locales en la piel, incluyendo eritema, y eventos adversos en (a) la línea base, (b) semana 3, (c) semana 9, y (d) semana 17.

Todavía haciendo referencia a la FIG. 50, en la línea base antes de la terapia, hay un recuento de lesiones de AK de 8 y una puntuación de reacción local en la piel (eritema) de 1. En la semana 3, el recuento de lesiones de AK es IND, pero hay una puntuación de reacción local en la piel por eritema de 3. En la semana 9, el recuento de lesiones de AK es hasta 2, pero la puntuación de reacción local en la piel por eritema se reduce a 1. En la semana 17, tanto el recuento de lesiones de AK como la puntuación de reacción local en la piel por eritema son 0. Todos los eventos adversos que se producen se registran como no relacionados con el tratamiento.

Así, este caso clínico como se resume en la FIG. 50, demuestra además la eficacia sin reacciones locales en la piel o eventos adversos limitantes del tratamiento y demuestra además que se consigue aclaramiento completo con una formulación de imiquimod al 3.75 % del Ejemplo 23 cuando se aplica en el cuero cabelludo con calvicie completo de un sujeto diagnosticado con queratosis actínica después de un régimen de tratamiento de 2 ciclos, 3 x 3 x 3 semanas. Este Ejemplo 28, como se describe en la FIG. 50, es otro ejemplo del patrón único bimodal o de lomo de camello respecto a la puntuación de reacción local en la piel para eritema durante el régimen de tratamiento de 2 ciclos, 3 x 3 x 3, que se genera cuando se siguen las duraciones cortas de terapia según la presente invención. En el Ejemplo 23 en la presente memoria anteriormente, las formulaciones 126 y 182, en donde el ácido graso es isa, son las formulaciones que se usan en los Ejemplos 24-28 y en las FIGS. 1-54 discutidas y descritas en la presente memoria anteriormente. Además, las formulaciones isa 126 y 182 pasan los ensayos PET cuando se almacenan a aproximadamente 40 °C durante aproximadamente 3 meses.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una formulación farmacéutica que comprende imiquimod en una cantidad en peso del 2.5 % o 3.75 % para uso en el tratamiento de queratosis actínica, que comprende aplicar la formulación de imiquimod en un área de tratamiento una vez al día, cada día, durante un total de periodo de tratamiento de hasta 4 semanas incluyendo un periodo de descanso intermedio de hasta 2 semanas para conseguir al menos el aclaramiento parcial de las lesiones de AK.

2. La formulación farmacéutica que comprende imiquimod para uso según la reivindicación 1, que comprende aplicar la formulación de imiquimod en un área de tratamiento una vez al día, cada día, durante hasta dos semanas para completar un primer ciclo, descansar durante hasta dos semanas, en donde no se aplica formulación de imiquimod al sujeto, aplicar la formulación de imiquimod en el área de tratamiento una vez al día, cada día, durante hasta dos semanas para completar un segundo ciclo, para conseguir al menos el aclaramiento parcial de las lesiones de AK.

3. La formulación farmacéutica que comprende imiquimod para uso según la reivindicación 1, que comprende aplicar la formulación de imiquimod en un área de tratamiento una vez al día, cada día, durante dos semanas para completar un primer ciclo, descansar durante dos semanas, en donde no se aplica formulación de imiquimod al sujeto, aplicar la formulación de imiquimod en el área de tratamiento una vez al día, cada día, durante dos semanas para completar un segundo ciclo, para conseguir al menos el aclaramiento parcial de las lesiones de AK.

4. La formulación farmacéutica que comprende imiquimod para uso según la reivindicación 1, , en donde la formulación de imiquimod comprende un ácido graso.

5. La formulación farmacéutica que comprende imiquimod para uso según la reivindicación 1, , en donde el ácido graso se selecciona de un grupo que consiste en ácido esteárico, ácido palmítico, ácido oleico no refinado, ácido linoleico, ácido isoesteárico y ácido oleico super refinado.

6. La formulación farmacéutica que comprende imiquimod para uso según la reivindicación 4, , en donde el ácido graso es ácido oleico no refinado.

7. La formulación farmacéutica que comprende imiquimod para uso según la reivindicación 4, , en donde el ácido graso es ácido oleico refinado.

8. La formulación farmacéutica que comprende imiquimod para uso según la reivindicación 4, que comprende en donde el ácido graso es ácido isoesteárico.

9. La formulación farmacéutica que comprende imiquimod para uso según la reivindicación 1, en donde la formulación de imiquimod se selecciona de un grupo de formulaciones que comprende:

10. La formulación farmacéutica para uso según la reivindicación 4, en donde la formulación de imiquimod es una crema.

11. La formulación farmacéutica para uso según la reivindicación 10, en donde la formulación de imiquimod comprende adicionalmente al menos un agente seleccionado del grupo de un emoliente, un emulsionante, un espesante y un conservante.

12. La formulación farmacéutica para uso según la reivindicación 10, en donde el ácido graso está presente en una cantidad de entre el 5 % y 30 % en peso.

13. La formulación farmacéutica para uso según cualquier reivindicación precedente, en donde cuando la formulación de imiquimod se almacena a 25 °C/60 % de HR, 30 °C/65 % de HR o 40 °C/75 % de HR durante uno, dos, tres o seis meses la formulación permanece libre de productos de degradación cuando se analiza a una longitud de onda de aproximadamente 318 nm.

14. La formulación farmacéutica para uso según la reivindicación 3, en donde la formulación de imiquimod es una crema y se aplica en una capa fina en el área de tratamiento completa, usando un máximo de hasta 500mg, y se aplica antes de las horas de sueño normales y se retira después de 8 horas con jabón suave y agua.

15. La formulación farmacéutica para uso según la reivindicación 10, en donde la formulación de imiquimod comprende adicionalmente un agente solubilizante tal como alcohol bencílico, ácido láctico, ácido acético, ácido esteárico, ácido salicílico, cualquier alfa-hidroxiácido tal como ácido glicólico o ácido clorhídrico.

16. La formulación farmacéutica para uso según la reivindicación 10, en donde la formulación de imiquimod comprende adicionalmente un humectante tal como glicerina o un potenciador de la penetración en la piel tal como estearato de butilo.