RS58566B1 - Formulacije imikuimoda niže dozne jačine i kratkih režima doziranja za lečenje aktinične keratoze - Google Patents

Formulacije imikuimoda niže dozne jačine i kratkih režima doziranja za lečenje aktinične keratoze

Info

Publication number
RS58566B1
RS58566B1 RS20190210A RSP20190210A RS58566B1 RS 58566 B1 RS58566 B1 RS 58566B1 RS 20190210 A RS20190210 A RS 20190210A RS P20190210 A RSP20190210 A RS P20190210A RS 58566 B1 RS58566 B1 RS 58566B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
imiquimod
treatment
formulation
refers
week
Prior art date
Application number
RS20190210A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael T Nordsiek
Sharon F Levy
James H Lee
James H Kulp
Kodumudi S Balaji
Tze-Chiang Meng
Jason J Wu
Valyn S Bahm
Robert Babilon
Original Assignee
Medicis Pharmaceutical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42316709&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58566(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Medicis Pharmaceutical Corp filed Critical Medicis Pharmaceutical Corp
Publication of RS58566B1 publication Critical patent/RS58566B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST OVOG PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na farmaceutske formulacije i postupke za lokalnu ili transdermalnu primenu 1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c]-kvinolin-4-amina, takođe poznat kao (aka) 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]kvinolin-4-amin, nazvan imikuimod, za lečenje aktinične keratoze sa kraćim trajanjem terapije, nego što je trenutno propisano za komercijalno dostupan Aldara® 5% imikuimod krem, kao što je sada odobreno od US Uprave za hranu i lekove ("FDA"). Specifičnije, ovaj pronalazak je usmeren na formulacije imikuimoda niže dozne jačine kako bi se postigla delotvorna doza za lečenje aktinične keratoze sa prihvatljivim profilom sigurnosti, ali sa režimom doziranja koji je kraći i pogodniji za upotrebu kod pacijenata od režima doziranja koji je trenutno odobren od FDA za Aldara® 5% imikuimod krem.
STANJE TEHNIKE
[0002] Aktinična keratoza (AK) je predkancerozni (premaligni) poremećaj kože uzrokovan ili povezan sa hroničnom izloženošću energiji zračenja, kao što je sunčeva svjetlost. Lezije aktinične keratoze su male, crvene, grube tačke ili lezije koje se pojavljuju na površinama kože izloženim suncu. Lezije aktinične keratoze poseduju mnoge iste ćelijske promene zapažene kod raka kože nazvanog karcinom skvamoznih ćelija (SCC). Istraživanja su pokazala da se mutirana verzija gena p53 nalazi u ćelijama oštećenim suncem i prisutna je kod više od 90% ljudi koji imaju AK i skvamozne karcinome. Iako većina lezija aktinične keratoze zapravo ne postaju kancerogene, neke lezije mogu postati maligne.
[0003] Veruje se da se aktinična keratoza razvija u ćelijama kože nazvanim "keratinociti", koje ćele čine oko 90% epidermisa, najudaljenijeg sloja kože. Hronično izlaganje suncu, tokom vremena, stvara mutacije u tim ćelijama i uzrokuje promene u veličini, obliku, načinu organizovanja i načinu ponašanja. Dodatno, ćelijsko čišćenje može se proširiti i na dermis, sloj kože ispod epidermisa.
[0004] Lezije aktinične keratoze generalno imaju u prečniku od oko 2 do oko 6 milimetara. AK lezije mogu biti u boji od kožne do crvenkaste i često imaju belu skalu na vrhu. Povremeno će se AK lezije formirati u obliku životinjskih rogova. Kada se to dogodi, AK su poznati kao "kožni rogovi".
[0005] Ljudi koji su izloženi većem riziku od razvoja aktinične keratoze imaju tendenciju da budu svetle kože i provode značajno vreme na otvorenom, npr. na poslu ili u igri, tokom mnogih godina. AK lezije se obično razvijaju na onim delovima tela koji su godinama izloženi suncu. Dodatno, koža često postaje naborana, prošarana i obojena od hroničnog izlaganja suncu. Uobičajena mesta za aktiničnu keratozu uključuju lice, uši, usne, proćelavo vlasište, zadnji deo vrata, gornji deo grudi, vrhove ruku i podlaktice. Kada se AK razvije na usnama, stanje je poznato kao aktinični heilitis. Aktinični heilitis može se karakterisati difuznim skaliranjem na donjoj usni koje se raspada i suši. U nekim slučajevima, usne će imati beličastu boju na zgusnutoj usni.
[0006] Aktinična keratoza je češća posle 40 godina starosti, jer su aktiničnoj keratozi potrebne godine da se razvije. Međutim, čak i mlađe odrasle osobe mogu razviti aktiničnu keratozu kada žive u geografskim površinama koja su izložena sunčevom svetlu visokog intenziteta tokom cele godine, kao što su Florida i Južna Kalifornija.
[0007] Aktinična keratoza postala je značajno pitanje zdravstvene zaštite u Sjedinjenim Američkim Državama. Procenjuje se da preko 20 miliona Amerikanaca pati od aktinične keratoze i da taj broj i dalje raste. U stvari, aktinična keratoza danas je toliko česta pojava da je lečenje aktinične keratoze jedan od najčešćih razloga zbog kojih se konsultuje sa dermatologom.
[0008] Jedinjenje opisano kao 1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c]-kvinolin-4-amin ili 1- (2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]kvinolin-4-amin, i poznat kao imikuimod, opisan je u U.S. Patent br.4,689,338 i opisan kao antivirusno sredstvo i kao induktor interferona. U njemu su takođe opisane različite formulacije za topikalnu primenu imikuimoda.
[0009] U.S. Patent br.4,751,087 opisuje upotrebu kombinacije etil oleata i gliceril monolaurata kao sredstva za poboljšanje prodiranja u kožu nitroglicerina, sa tim da se sve tri komponente nalaze u adhezivnom sloju transdermalnog flastera.
[0010] U.S. Patent br.4,411,893 opisuje upotrebu N, N-dimetildodecilamin-N-oksida kao pojačivača prodiranja u kožu u vodenim sistemima.
[0011] U.S. Patent br.4,722,941 opisuju farmaceutski kompozicije koje se lako apsorbuju, a koji sadrže farmakološki aktivno sredstvo raspoređeno u nosaču koji sadrži količinu koja povećava apsorpciju najmanje jedne masne kiseline koja sadrži 6 do 12 atoma ugljenika i izborno monoglicerid masne kiseline. Za takve kompozicije se kaže da su posebno korisne za povećanje apsorpcije farmakološki aktivnih baza.
[0012] U S. Patent br.4,746,515 opisuje postupak korišćenja gliceril monolaurata za pojačavanje transdermalnog protoka leka koji se može transdermalno isporučiti kroz netaknutu kožu.
[0013] U.S. Patent br.5,238,944, U.S. Patent br.7,038,051, U.S. Patent br.6,693,113, U.S. Patent br. 6,894,060 U.S. Objava patenta br.2007/0123558, U.S. Objava patenta br.2004/087614, U.S. Objava patenta br.2002/147210, i WO2008US53522 otkrivaju topikalne formulacije i/ili topikalne i transdermalne sisteme za isporuku koje sadrže 1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c]-kvinolin-4-amin ili 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo [4,5-c] kvinolin-4-amin.
[0014] Trenutno, FDA je odobrila 5% imikuimod krem, komercijalno dostupan pod žigom Aldara®, za lečenje određenih kožnih i mukoznih stanja, kao što je (1) lokalno lečenje klinički tipične nehiperkeratozne aktinične keratoza (AK) na lica ili vlasišta kod imunokompetentnih odraslih osoba, (2) lokalno lečenje potvrđene biopsije, primarnog površinskog karcinoma bazalnih ćelija (sBCC) u imunokompetentnih odraslih osoba, i (3) lokalno lečenje spolnjih genitalnih i perianalnih bradavica / kondiloma akumuliranih kod pacijenata od 12 godina ili stariji.
[0015] Aldara® je žig za 5% imikuimod krem odobren od FDA, koji je modifikator imunološkog odgovora. Svaki gram Aldara® 5% imikuimod krema sadrži 50 mg imikuimoda u sivobeloj bazi krema od ulja u vodi koja se sastoji od izostearinske kiseline, cetil alkohola, stearinskog alkohola, belog petrolatuma, polisorbata 60, sorbitan monostearata, glicerina, ksantan guma, prečišćene vode, benzil alkohola, metilparabena i propilparabena. Aldara® 5% imikuimod krem pakuje se u pakete za jednokratnu uporabu ili vrećice, od kojih svaka sadrži 250 mg krema , što odgovara 12.5 mg imikuimoda.
[0016] Hemijski, imikuimod, kao što je gore navedeno, poznat je kao 1-(2-metilpropil) -1H-imidazo [4,5-c]kvinolin-4-amin ili 1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c]-kvinolin-4-amina. Imikuimod ima molekulsku formulu C14H16N4i molekulsku težine 240.3. Hemijska strukturna formula imikuimoda je sledeća:
[0017] Bez obzira na odobrenje FDA-e, lečenje Aldara® 5% imikuimod kremom nije bez ograničenja, uključujući i neuspešan i dugotrajan režim doziranja. Generalno govoreći, režim lečenja za aktiničnu keratozu primenom Aldara® 5% imikuimod krema FDA odobrila je primenu Aldara® 5% imikuimod krema dva puta nedeljno tokom punih 16 nedelja na određenu/ograničenu površinu lečenja lica ili vlasišta (ali ne oba jednovremeno). Područje površinskog lečenja Aldara® 5% imikuimod kremom ograničeno je na približno 25 cm<2>(npr. površina 5 cm x 5 cm, koje može biti bilo kojeg oblika; površina lečenja ne mora biti kvadratna) i određeno je kao jedna susedna površina. Broj AK lezija lečenih Aldara® 5% imikuimod kremom po površini lečenja je generalno između oko 4 i oko 8. Budući da je površina lečenja vrlo malo, manje od jednog Aldara® paketa ili vrećice za jednokratnu uporabu (250 mg ukupno krema ) generalno se koristi po primeni 12.5 mg imikuimoda. Često se javljaju nedoslednosti u usklađenosti i terapijskim rezultatima lečenja aktinične keratoze sa Aldara® 5% imikuimod kremom odobrenim od strane FDA zbog dugotrajnog perioda lečenja, tj.16 nedelja, komplikovanog režima doziranja, tj. dva puta nedeljno, i visoke učestalosti reakcija na mestu nanošenja.
[0018] Posle FDA odobrenja Aldara® 5% imikuimod krema za lečenje aktinične keratoze, sprovedeno je pilot istraživanje koje je obuhvatalo 25 pacijenata sa 5 do 20 diskretnih AK u kozmetičkoj jedinici čela, vlasišta, ili obraza. Tokom ove pilot studije, lečenje se sastojalo od nanošenja 5% imikuimod krema jednom dnevno, tri puta nedeljno tokom četiri nedelje na celokupnu kozmetičku jedinicu, posle čega je usledeo period odmora od četiri nedelje. Ciklus je ponovljen ako je ostatak AK ostao posle kompletnog osmonedeljnog ciklusa. Dopušteno je najviše tri ciklusa (24 nedelje). Procenjeno je 33 lokacija (tj. kozmetičke jedinice) kod 25 ispitanika. Prema autorima, usklađenost je bila izvrsna sa vrlo podnošljivim sigurnosnim profilom. Potpuno čišćenje svih AK utvrđeno je u 82% (27/33) anatomskih mesta kod 25 ispitanika. Gotovo polovina mesta (15/33) bila su jasna na kraju prvog ciklusa. Tokom perioda odmora zabeležen je "terapijski interval" u kojem je klinička upala oslabila, ali su AK nastavili sa čišćenjem. Dodatni efikasnost, prema autorima, bio je otkrivanje i klinički izgled i naknadno iskorenjivanje početnih (subkliničkih) AK u površini lečenja. Kao rezultat, autori su zaključili da postoji izvrsna usklađenost sa režimom ciklusne terapije korišćenim u ovoj studiji i da se identifikacija terapijskog intervala može pokazati korisnom u formulisanju individualizovanih režima doziranja. Autori su, međutim, upozorili da se rezultati studije moraju ocieniti oprezno. Autori su takođe upozorili da, budući da je ovo istraživanje otvoreno ispitivanje kod malog broja ispitanika, sigurnost, delotvornost i trajanje efikasnosti moraju biti potkrepljeni kontrolisanim, randomizovanim ispitivanjima sa većim ispitivanim populacijama. Videti Salasche S.J., Levine N. i Morrison L .: Cycle therapy of actinic keratoses of the face and scalp with 5% topical imiquimod cream: An open-label trial. J Am Acad Dermatol 47 (4): 571-7 (Okt.2002).
[0019] Takođe, posle odobrenja FDA za Aldara® 5% imikuimod krem za lečenje aktinične keratoze, sprovedena je dvostruka, randomizovana, dvostruko slepa, kontrolisana studija na nosačima kako bi se procenila sigurnost i delotvornost kratkih ciklusa terapije Aldara® 5 % imikuimod kremom pri čišćenju ≥75% od osnovne solarne keratoze ("SK") unutar površine lečenja. Subjekti sa bazom SK od 5-15 u jednom površini lečenja (vlasište, čelo i slepoočnice, ili oba obraza) nasumce su primenjeni za nanošenje imikuimoda ili krema za nosače na celu površinu lečenja tri puta nedeljno tokom 3 nedelje. Ispitanici su procenjeni 4 nedelje posle završetka prvog ciklusa za čišćenje lezija. Ispitanici sa <75% čišćenjem započeli su u drugom 3-nedeljnom toku krema za ispitivanje. Subjekti sa čišćenjem ≥75% praćeni su do završetka studije bez dalje terapije. Svi ispitanici procenjeni su na kraju ispitivanja 14 nedelja posle započinjanja terapije radi procene primarnog ishoda (≥75% čišćenja bazičnih solarnih keratoza). Prema autorima, dvadeset jedan od 29 (72%) imikuimodom tretiranih subjekata očistio je ≥75% od početnih lezija u poređenju sa 3/10 (30%) subjekata koji su koristili krem za nosač (Fisher-ov egzaktni test, P = 0.027) i imikuimod se dobro podnosi. Prema autorima, rezultati ove studije upućuju na to da 5% imikuimoda koji se daje tri puta nedeljno može ponuditi terapijsku alternativu pacijentima sa SK na licu; i vlasištu, i da jedan ili dva kratka kursa mogu biti alternativa kontinuiranoj dugotrajnoj terapiji Aldara® 5% imikuimod kremom koju je odobrila FDA. Međutim, autori su upozorili da, budući da je studija imala relativno kratku završnu tačku, možda će biti potrebne dodatne studije kako bi se procenilo može li se terapijski ishod održati. Videti Chen K. i sar .: Links Short-course therapy with imikuimod 5% cream for solar keratoses: a randomized controlled trial. Australian J Dermatol.44 (4): 250-5 (Nov.2005).
[0020] Dodatno, sprovedena je dvostruko slepa studija sa višestrukim centrima, nosačem kontrolisana za procenu sigurnosti i efikasnosti imikuimod 5% krema primenjenog jednom dnevno 3 dana nedeljno u jednom ili dva toka lečenja aktiničnih keratoza na glavi i prijavljena 2007. Prema autorima, ukupno 259 pacijenata sa dijagnozom AK bilo je uključeno u dvadeset istraživačkih centara u Europi i primenilo imikuimod tokom 4 nedelje, ušlo je u period odmora od 4 nedelje i ako nisu imali potpuno čišćenje, pacijenti su zatim ušli u drugi tok lečenja. Površina lečenja bila je ograničena na oko 25 cm<2>. Kao što su autori objavili, pacijenti u imikuimod grupi imali su ukupnu stopu potpunog čišćenja od 55.0% (71/129) vs. stopi od 2.3% (3/130) za grupu nosači i da je postojala visoka stopa saglasnosti između kliničke procene i histoloških nalaza sa obzirom na čišćenje AK lezija. Autori su dalje objavili da je u obe posete 8-nedelja posle lečenja, negativna prediktivna vrednost procene istraživača bila 92.2% za kliničke procene nasuprot histološkim rezultatima. Autori su zaključili da 4-nedeljni tok lečenja sa tri puta nedeljnim doziranjem imikuimod 5% krema, sa ponovljenim lečenjem za one pacijente koji nisu uspeli da se očiste posle prvog toka lečenja, je siguran i delotvoran tretman za AK i ukupna brzina potpunog čišćenja (potpuno čišćenje posle toka 1 ili toka 2) uporediva je sa 16-nedeljnim režimom lečenja Aldara® 5% imikuimod kremom, dok se smanjuje izloženost pacijenta leku i smanjuje ukupno vreme lečenja. Videti Alomar, A., J. Bichel, et al.: Vehicle-controlled, randomized, double-blind study to assess safety and efficacy of imiquimod 5% cream applied once daily 3 days per week in one or two courses of treatment of actinic keratoses on the head. British Journal of Dermatology.157 (1): 133-41 (2007).
[0021] Sprovedeno je još jedna nosačem kontrolisana, dvostruko slepa, randomizovana studija sa imikuimod 5% kremom nanošenog 3 dana nedeljno u jednom ili dva toka lečenja aktiničnih keratoza na glavi, i takođe objavljena 2007. Prema autorima, pacijenti sa lezijama aktinične keratoze na glavi primenjivali su imikuimod ili nosač krem 3x/ned. tokom 4 nedelje (kurs 1), pacijenti sa preostalim lezijama primali su drugi tok lečenja, a potpune i parcijalne stope čišćenja procenjivane su posle kursa 1, posle kursa 2 (ukupno), i 1 godinu kasnije. Autori su zaključili da se imikuimod 3x/ned. u jednom ili dva toka lečenja čini delotvornim za lečenje aktiničnih keratoza na glavi, pružajući dugoročne kliničke koristi i da se male recidiva događa, tako da je dugotrajno praćenje preporučeno. Videti Jorizzo, J., S. Dinehart, et al.: Vehicle-controlled, double-blind, randomized study of imiquimod 5% cream applied 3 days per week in one or two courses of treatment for actinic keratoses on the head. Journal of the American Academy of Dermatology.57 (2): 265-8 (2007).
[0022] Sprovedena je još jedna multicentrična, otvorena studija koja je koristila imikuimod 5% krem u jednom ili dva 4-nedeljna lečenja višestrukih aktiničnih keratoza na glavi, a takođe je objavljena 2007.
Prema autorima, ovo je bila otvoren-obeležena studija faze IIIb koja je uključivala 180 dermatoloških klinika i ambulanti u Nemačkoj, a pacijenti su bili prihvatljivi ako su imali klinički tipične vidljive AK lezije smeštene bilo gde na glavi, isključujući gornje i donje kapke, nozdrve, vermilion usana i unutar ušiju. Autori su objavili da su pacijenti primenili krem za studiju imikuimoda na površina lečenja jednom dnevno 3x/nedeljno tokom 4 nedelje (kurs 1), posle čega je usledilo period od 4 nedelje posle lečenja i da su pacijenti sa lezijama AK koje su ostale u površini lečenja podvrgnuti drugom 4-nedeljnom kursu lečenju. Očigledno, površina lečenja nije bilo ograničena i pacijentima je bilo dopušteno da koriste jednu ili dve vrećice po aplikaciji. Veličina površine lečenja i broj primenjenih vrećica nisu prijavljeni. Srednji broj lezija AK na početku bio je 7. Autori su dalje objavili da je u studiju ušlo 829 pacijenata i da je brzina potpunog čišćenja bila 68.9% (571/829), brzina delimičnog čišćenja (procenat pacijenata sa ≥ 75 % smanjenja broja početnih AK lezija) je 80.2%. Autori su potvrdili da su lokalne reakcije na koži (LSR) i reakcije na mestu nanošenja (ASR) najčešće prijavljivane nuspojave, te da su četiri pacijenta prekinula studiju zbog LSR-a ili ASR-a. Autori su zaključili da kraći režim lečenja imikuimod 5% kremom, tj. jednom dnevno 3x/nedelja tokom 4 nedelje za 1 ili dva toka, može proizvesti potpunu stopu čišćenja sličnu onoj koja je viđena sa 16 nedelja lečenja Aldara® 5% imikuimod kremom, a prednost je što ima nižu izloženost leku, što rezultuje boljim profilom koristi i rizika za pacijenta. Videti Stockfleth, E., W. Sterry, et at: Multicentre, open-label study using imiquimod 5% cream in one or two 4-week courses of treatment for multiple actinic keratoses on the head. British Journal of Dermatology.157 Suppl 2: 41-6 (2007).
[0023] Sprovedena je druga randomizovana studija topikalnog 5% imikuimoda nasuprot topikalnog 5-fluorouracila nasuprot kriohirurgiji kod imunokompetentnih pacijenata sa aktiničnim keratozama, uključujući poređenje kliničkih i histoloških ishoda uključujući 1-godišnje praćenje. Prema autorima, ovim istraživanjem upoređeno je početno i 12-mesečno kliničko čišćenje, histološko čišćenje i kozmetički ishodi topikalno primenjenog 5% imikuimod (IMIQ) krema, masti 5% 5-fluorouracila (5-FU) i kriohirurgije za lečenje AK pacijenata koji su bili randomizirani u jednoj od sledeće tri grupe lečenja: jedan ili dva toka kriohirurgije (20-40 sekundi po leziji), topikalna 5-FU (dva puta dnevno tokom 4 nedelje) ili jedan ili dva kursa topikalnog imikuimoda (tri puta nedeljno po 4 nedelje). U ovoj studiji, površina lečenja bila je ograničena na jednu anatomsku površinu od 50 cm<2>ili manje. Autori su objavili da: (1) šezdeset osam procenata (17/25) pacijenata lečenih kriohirurgijom, 96% (23/24) pacijenata lečenih sa 5-FU, te 85% (22/26) pacijenata lečenih sa IMIQ postigli su početno kliničko čišćenje, P = 0.03; (2) stopa histološkog čišćenja za kriohirurgiju bila je 32% (8/25), 67% (16/24) za 5-FU, i 73% (19/26) u imikuimod grupi, P = 0.03; (3) 12-mesečno praćenje pokazalo je visoku stopu rekurentnih i novih lezija u rukama 5-FU i kriohirurgije; (4) brzina zadržanog čišćenja početno očišćenih pojedinačnih lezija bila je 28% (7/25) za kriohirurgiju, 54% (13/24) za 5-FU i 73% (19/26) za imikuimod (p <0.01); (5) produženo čišćenje ukupnog polja lečenja bilo je 4% (1/25), 33% (8/24) i 73% (19/26) pacijenata posle kriohirurgije, 5-FU, i imikuimoda, respektivno (P <0.01); i (6) pacijenti u imikuimod grupi su ocenjeni da imaju najbolje kozmetičke rezultate (P= 0.0001). Autori su zaključili da je imikuimodno lečenje AK rezultovalo superiornim održivim čišćenjem i kozmetičkim ishodima u poređenju sa kriohirurgijom i 5-FU te da bi imikuimod trebalo da se smatra terapijom prve linije za kontinuirano lečenje AK. Videti Krawtchenko, N., J. Roewert-Huber, et al.: A randomized study of topical 5% imiquimod vs. topical 5-fluorouracil vs. cryosurgery in immunocompetent patients with actinic keratoses: a comparison of clinical and histological outcomes including 1-year follow-up. British Journal of Dermatology.157 Suppl 2: 34-40 (2007).
[0024] Takođe, posle odobrenja FDA za Aldara® 5% imikuimod krem za lečenje aktinične keratoze, otvoreno ispitivanje za procenu sigurnosti i delotvornosti imikuimod 5% krema primenjivanog jednom dnevno tri puta nedeljno u ciklusima za lečenje aktiničnih keratoza sprovedeno je na glavi. Tokom ovog otvorenog ispitivanja, imikuimod 5% krem davan je tri puta nedeljno tokom četiri nedelje, posle čega su usledile četiri nedelje odmora (ciklus 1), na AK lezije na glavi. Ako su AK lezije ostale vidljive na kraju 1. ciklusa, uveden je drugi ciklus lečenja. Prema autorima, 50% (30 od 60) ispitanika koji su iskusili potpuno čišćenje AK lezija, i 75% (30 od 40) ispitanika koji su iskusili delimično čišćenje AK lezija posle lečenja imikuimodom na kraju ciklusa 2. Autori su dalje objavili da 77% ispitanika koji su postigli potpuno čišćenje nisu imali vidljive AK lezije 12 nedelja posle tretmana i da su dobro podnosili imikuimod. Autori su zaključili da ciklusna terapija 5% imikuimodom, kada se primenjuje tri puta nedeljno tokom četiri nedelje, posle čega sledi četiri nedelje odmora (ciklus 1) u kombinaciji sa ponovljenim drugim ciklusom lečenja, može biti sigurna i delotvorana alternativa kontinuiranoj imikuimodnoj terapiji za lečenje AK lezija. Autori su, međutim, upozorili da, iako ciklusna terapija ne utiče na kratkoročnu stopu rekurencije AK, potrebno je dugoročno praćenje. Autori su takođe upozorili da su potrebna dalja randomizovana ispitivanja sa kontrolisanim nosačem. Videti Rivers J K. et al.: Open-label study to assess the safety and efficacy of imiquimod 5% cream applied once daily three times per week in cycles for treatment of actinic keratoses on the head J Cutan Med Surg. (maj-jun 2008).
[0025] Obzirom na gore navedeno, postoji potreba za poboljšanim topikalnim tretmanom aktiničnom keratozom koji prevazilazi trenutna ograničenja povezana sa trenutnim FDA-ovim topikalnim režimom lečenja aktinične keratoze, tj.16 nedelja, dva puta nedeljno, sa Aldara® 5% imikuimod kremom odobrenim od FDA.
SUŠTINA PRONALASKA
[0026] Ovaj pronalazak je definisan u nezavisnom patentnom zahtevu 1, a njegove određene opcione karakteristike su definisane u zavisnim patentnim zahtevima. Ako se ovde upotrebljavaju izrazi "pronalazak", "primer" i "primer izvođenja", to će se tumačiti na takav način da se jedina tražena zaštita odnosi na pronalazak kako je navedeno. Ovaj pronalazak ne razmatra postupake medicinskog lečenja ljudskog ili životinjskog tela operacijom ili terapijom, ili dijagnostičkim postupcima koje se praktikuju na ljudskom ili životinjskom telu.
[0027] Ovaj pronalazak prevazilazi gore pomenuta ograničenja povezana sa lečenjem aktinične keratoze sa Aldara® 5% imikuimod kremom odobrenim od FDA, otkrićem novih i poboljšanih režima lečenja imikuimodom kratkog trajanja, farmaceutskih formulacija imikuimoda niže dozne jačine i pojednostavljenih režima doziranja za lečenje aktinične keratoze.
[0028] Opšte govoreći, ovaj pronalazak osigurava nove i poboljšane znatno manje iritirajuće farmaceutske formulacije imikuimoda manje dozne jačine, koje su pogodne za dnevnu primenu u vezi sa suštinski kondenzovanim režimima lečenja i značajno proširenim površinama lečenja, za lokalnu i/ili transdermalnu primenu delotvorne količine imikuimoda za lečenje subjekata kojima je dijagnostifikovana klinički tipična, nehiperkeratotična aktinska keratoza (AK), poželjno na licu ili proćelavom vlasištu imunokompetentnih pacijenata. Dodatno, ovaj pronalazak obezbeđuje nova i poboljšana lečenja aktinične keratoze, gde: (1) su periodi lečenja ovog pronalaska znatno kraća u trajanju, tj. do šest nedelja, a poželjno do četiri nedelje, od trenutnog FDA-odobrenog 16-nedeljnog režima lečenja za lečenje aktinične keratoze; (2) režimi doziranja ovog pronalaska su suštinski jednostavniji, tj. jedna primena dnevno svaki dan u trajanju do šest nedelja i poželjno do četiri nedelje, u odnosu na trenutni režim doziranja, tj. jednom dnevno, ali samo dva puta nedeljno tokom 16 nedelja, za trenutni FDA-odobreni Aldara® 5% imikuimod krem za lečenje aktinične keratoze; (3) površine lečenja ovog pronalaska su znatno veće, tj. do oko 250 cm<2>, u odnosu na trenutnu FDA-odobrenu površinu lečenja, tj. do oko 25 cm<2>za Aldara® 5% imikuimod krem za lečenje aktinične keratoze; (4) broj AK lezija koje se tretiraju u skladu sa ovim pronalaskom je znatno veći, tj. između oko 5 i oko 20 ili više AK lezija po površini lečenja, nego broj AK lezija, tj. Između oko 4 i oko 8 AK lezija po površini lečenja, koje se generalno leče trenutnom FDA-odobrenom Aldara® 5% imikuimod kremom za lečenje aktinične keratoze; (5) manje iritirajuće farmaceutske formulacije imikuimoda ovog pronalaska formulisane su sa nižom jačinom doze, tj. između oko 1% i oko 4.25% imikuimoda, u odnosu na trenutni FDA-odobreni Aldara® 5% imikuimod krem za lečenje aktinične keratoze; i (6) smanjena učestalost reakcija na mestu nanošenja je u skladu sa ovim pronalaskom, u poređenju sa većom učestalošću reakcija na mestu nanošenja koje su se pojavile sa trenutnim FDA-odobrenim Aldara® 5% imikuimod kremom i režimom lečenja za lečenje aktinične keratoze.
[0029] Drugim rečima, ovaj pronalazak obezbeđuje nove i poboljšane tretmane aktinične keratoze koji pokrivaju veće površine lečenja, imaju kratka trajanja terapija, koriste manje jačine doza imikuimoda, imaju pojednostavljene dnevne režime doziranja i imaju nižu učestalost reakcija na mestu nanošenja, u poređenju sa lečenjem aktinične keratoze sa Aldara® 5% imikuimod kremom, kako je trenutno odobreno od FDA.
[0030] Ovaj pronalazak tako obezbeđuje brojne iznenađujuće prednosti u odnosu na sadašnju FDA-odobrenu terapiju Aldara® 5% imikuimod kremom za lečenje aktinične keratoze. Na primer, ovaj pronalazak obezbeđuje (1) proširenu površinu lečenja imikuimodom koja je procenjena na približno 200-250 cm<2>, na primer, celo lice ili čitavo vlasište, (2) skraćeni režim lečenja, tj. do oko 6 nedelja, a poželjno do oko 4 nedelje, (3) pojednostavljeni režim doziranja, tj. jednom dnevno svakog dana tokom perioda lečenja, (4) niske sistemske nivoe imikuimoda u krvi, iako je površina lečenja značajno proširena i učestalost doziranja povećana, (5) lečenje povećanog broja kliničkih lezija po periodu lečenja, npr. oko 5 do oko 20 AK lezija ili više, i (6) niža učestalost reakcija na mestu nanošenja, iako postoji povećanje penetracije imikuimoda po površini lečenja zbog proširenog područja lečenja i povećane primenjene količine u skladu sa ovim pronalaskom, za vreme režima topikalnog lečenja aktinične keratoze, nego što je trenutno povezano sa Aldara® 5% imikuimod krem terapijom odobrenom od FDA.
[0031] Zbog tome, ovaj pronalazak prevazilazi određena ograničenja povezana sa lečenjem aktinične keratoze sa Aldara® 5% imikuimod kremom odobrenim od strane FDA i rešava trenutne medicinske potrebe za (1) većom površinom lečenja (celo lice ili proćelavo vlasište:> 25 cm<2>vs. do 25 cm<2>za Aldara® 5% imikuimod krem), (2) kraćim periodm lečenja, npr. dva 2-nedeljna ili dva 3-nedeljna ciklusa lečenja sa privremenim 2-nedeljnim ili 3-nedeljnim periodom bez lečenja između njih, respektivno, sa punim 16-nedeljnim režimom lečenja za Aldara® 5% imikuimod krem, (3) intuitivnijim režimom doziranja (dnevno doziranje u poređenju sa doziranjem dva puta nedeljno za Aldara® 5% imikuimod krem) i (4) manjom ili nižom učestalošću reakcija na mestu nanošenja.
[0032] Manje-iritirajuće farmaceutske formulacije imikuimoda manje dozne jačine ovog pronalaska mogu da obuhvataju:
a) manju doznu jačinu 1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c]-kvinolin-4-amina ili 1- (2-metilpropil)-1H-imidazo [4,5-c]kvinolin-4-amin (imikuimod) za isporuku delotvorane količine imikuimoda; i
b) farmaceutski prihvatljiv nosač za imikuimod, koji sadrži masnu kiselinu, kao što je izostearinska kiselina, palmitinska kiselina, stearinska kiselina, linolna kiselina, nerafinisana oleinska kiselina, rafinisana oleinska kiselina, kao što je Super Refined® oleinska kiselina NF (npr. visoko prečišćena oleinska kiselina, tj. oleinska kiselina koja ima niske polarne nečistoće, kao što su peroksidi, niska peroksidna vrednost i na tržištu je CRODA; vidi npr. www.crodausa.com) i njihovu kombinaciju, u
1
ukupnoj količini od oko 3 procenata do oko 45 procenata po masi bazirano na ukupnoj masi formulacije.
[0033] Formulacije imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska, posebno one u kojima nosač sadrži izostearinsku kiselinu kao masnu kiselinu, jedinstveno su dizajnirane tako da imaju fizičku i hemijsku stabilnost, topljivost, svojstva omekšivača i proporcionalnu isporuku doze sličnu ili bolju od Aldara® 5% imikuimod krema. Određenije, veruje se da formulacije imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska, posebno one u kojima nosač sadrži izostearinsku kiselinu kao masnu kiselinu, uopšteno imaju slično ili poboljšano omekšavanje kože na mestu nanošenja i proporcionalne brzine oslobađanja doze kao i za brzine oslobađanja imikuimoda i ukupnu količinu oslobođenog imikuimoda, u odnosu na Aldara® 5% imikuimod krem. Drugim rečima, formulacije imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska su pod uticajem koncentracije i imaju slične brzine oslobađanja kao Aldara® 5% imikuimod krem. Dodatno, što je veća količina imikuimoda u formulaciji, to se brže i veća ukupna količina imikuimoda oslobađa, što dokazuje da količina i brzina oslobađanja iz formulacija zavisi od koncentracije imikuimoda, dok formulacije imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska isporučuju različite kumulativne količine u stratum comeum i epidermis, tj. lokalna isporuka kože, u odnosu na Aldara® 5% imikuimod krem, a veruje se da takve formulacije imikuimoda niže dozne jačine imaju proporcionalni i linearni odnos koji je sličan sa Aldara® 5% imikuimod kremom kao i brzinu oslobađanja imikuimoda i ukupnu količinu imikuimoda oslobođenog i dostavljenog lokalno u kožu tokom vremena, tako da koncentracije imikuimoda u formulacijama ovog pronalaska, brzine oslobađanja imikuimoda i količina imikuimoda neapsorbiranog i dostavljenog u stratum comeum i epidermis, koji je oslobođen iz formulacija, su generalno proporcionalni i linearni sa Aldara® 5% imikuimod kremom.
[0034] Dodatno, formulacije imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska, posebno one u kojima nosač sadrži izostearinsku kiselinu kao masnu kiselinu, jedinstveno su dizajnirane da budu stabilne i spadaju u opseg specifikacija za komercijalno dostupan Aldara® 5% imikuimod krem, kao što je viskoznost, pH i stabilnost, uključujući mikroskopsku i makroskopsku stabilnost. Još specifičnije, imikuimod prisutan u formulacijama imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska, posebno onim u kojima nosač sadrži izostearinsku kiselinu kao masnu kiselinu, (opseg monografije: 90 do 110%) i benzil alkohol (opseg monografije: 50 do 105%) ostaju unutar granica i oko 25 °C i oko 40 °C tokom perioda od oko jednog meseca i unutar granica od oko 25 °C i oko 40 °C tokom perioda od oko šest meseci. Dalje, formulacije imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska, posebno one u kojima nosač sadrži izostearinsku kiselinu kao masnu kiselinu, ostaju stabilne oko šest meseci na oko 25 °C i oko 40 °C, i takođe ostaju stabilne obzirom na makroskopski i mikroskopski izgled, viskoznost (opseg monografija: 2.000 do 35000 cPs) i pH (opseg monografije 4.0 do 5.5). Dodatno, formulacije imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska su jedinstveno dizajnirane da bi zadovoljile zahteve specificirane u obe farmakopeje u SAD ("USP") i Europskoj farmakopeji ("EP") u pogledu efikasnosti konzervansa i da ostanu bez proizvoda razgradnje kada se čuvaju na oko 25°C/60% RH, oko 30°C/65% RH i oko 40°C/75% RH tokom oko jednog, oko dva, oko tri i oko šest meseci i analizira se na talasnoj dužini od oko 318 nm.
[0035] Ovaj pronalazak takođe razmatra formulacije imikuimoda niže dozne jačine, koje imaju jedinstvene farmakokinetičke profile kada se koriste, na primer, u vezi sa kratkim trajanjem terapije za lečenje aktinične keratoze u skladu sa ovim pronalaskom. Kao primer, formulacija sa 3.75% imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska, kada se približno 500 mg takve formulacije (oko 18,75 mg imikuimoda) ili manje primenjuje svakodnevno tokom 21 dana na površinu lečenja od oko 200 cm<2>na licu ili proćelavom vlasištu, postiže stabilno stanje za oko 2 nedelje, npr. između oko 8 dana i 14 dana, i daje in vivo profil seruma odabran iz sledećeg (Vidi Fig.54):
(a) Tmax21. dana od oko 4 sata do oko 16 sati i poželjno srednja Tmaxod oko 7.4 sata sa standardnom devijacijom ("SD") od oko 3.5, srednja vrednost Tmaxod oko 9 sati i geometrijska sredina Tmaxod oko 6.6 sati i koeficijent varijacije ("CV") od oko 48%;
(b) Cmax21. dana od oko 0.07 do oko 0.6 ng/ml i poželjno srednja Cmaxod oko 0.3 ng/ml sa standardnom devijacijom od oko 0.16, srednja vrednost Cmaxod oko 0.35 i geometrijska sredina Cmaxod oko 0.27 ng/ml i koeficijent varijacije od oko 49%;
(c) T1/221. dana od oko 9.7 do oko 84 sata i poželjno srednja T1/2od oko 29.3 sati sa standardnom devijacijom od oko 17, srednja vrednost T1/2od oko 25.6 sati i geometrijska sredina T1/2od oko 26 sati i koeficijent varijacije od oko 58%;
(d) AUC0-2421. dana od oko 1.1 do oko 12 ng·h/ml i poželjno srednja AUC0-24od oko 6 ng·h/ml sa standardnom devijacijom od oko 3, srednja vrednost AUC0-24od oko 7 ng·h/ml i geometrijska sredina AUC0-24od oko 5 ng·h/ml i koeficijent varijacije od oko 52%;
(e) λz 21. dana od oko 0.008 h<-1>do oko 0.07 h<-1>i poželjno srednja λz od oko 0.03 h<-1>sa standardnom devijacijom od oko 0.01, srednja vrednost λz od oko 25.6 h<-1>i geometrijska sredina λz od oko 0.03 h<-1>i koeficijent varijacije od oko 49%;
(f) Cmin21. dana od oko 0.06 do oko 0.4 i poželjno srednja Cminod oko 0.20 sa SD od oko 0.11, srednja vrednost Cminod oko 0.19 i geometrijska sredina Cminod oko 0.17 i koeficijent varijacije od oko 55%;
(g) Dan 14/7 (odnos najniže koncentracije 14. dana iznad najniže koncentracije 7. dana), odnos geometrijske sredine najniže koncentracije od oko 1.09 sa 90% intervalom pouzdanosti ("CI") unutar opsega od između oko 0.8 i oko 1.5;
(h) Dan 21/14 (odnos najniže koncentracije 21. dana iznad najniže koncentracije 14. dana), odnos geometrijske sredine najniže koncentracije od oko 1.33 sa 90% intervalom pouzdanosti ("CI") unutar opsega od između oko 0.9 i oko 1.9;
(i) Dan 22/21 (odnos najniže koncentracije 22. dana iznad najniže koncentracije 21. dana) odnos geometrijske sredine najniže koncentracije od oko 0.93 sa 90% intervalom pouzdanosti ("CI") unutar opsega od između oko 0.6 i oko 1.3;
(j) srednja koncentracija pika imikuimoda u serumu od oko 0.323 ng/ml 21. dana;
(k) RAUC 21. dana od oko 1 do oko 7 i poželjno srednja RAUC od oko 4 sa standardnom devijacijom od oko 2, srednja vrednost RAUC od oko 3.5 i geometrijska sredina RAUC od oko 3.3 i koeficijent varijacije od oko 56%;
(l) RCmax21. dana od oko 0.5 do oko 5 i poželjno srednja RCmaxod oko 3 sa standardnom devijacijom od oko 1.5, srednja vrednost RCmaxod oko 2.7 i geometrijska sredina RCmaxod oko 2.4 i koeficijent varijacije od oko 54%;
(m) Lλzeff21. dana od oko 0.006 h<-1>do oko 0.08 h<-1>i poželjno srednja Lλzeffod oko 0.02 h<-1>sa standardnom devijacijom od oko 0.02, srednja vrednost LλZeffod oko 0.01 h<-1>i geometrijska sredina Lλzeffod oko 0.16 h<-1>i koeficijent varijacije od oko 97%; i
(n) T<1⁄2>
eff21. dana od oko 8 h do oko 110 h i poželjno srednja T1⁄2
effod oko 55 h sa standardnom devijacijom od oko 36, srednja vrednost T<1⁄2>
effod oko 50 h i geometrijska sredina T1⁄2
effod oko 42 h<-1>i koeficijent varijacije od oko 66%.
[0036] U skladu sa ovim pronalaskom, srednja maksimalna koncentracija u serumu je postignuta sa 3.75% formulacijom imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28. Konkretnije, srednja maksimalna koncentracija u serumu od oko 0,323 ng / ml postiže se sa 3.75% formulacijom imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28 posle oko 18,75 mg imikuimoda se primenjuje na površinu lečenja od oko 200 cm<2>na lice ili proćelavo vlasište svaki dan tokom 21 dana.
[0037] Dodatno, ovaj pronalazak razmatra formulacije niže jačine doziranja koje su farmaceutski ekvivalentne, terapeutski ekvivalentne, bioekvivalentne i/ili zamenjive, bez obzira na postupak odabran da demonstrira ekvivalente ili bioekvivalenciju, kao što su dermatofarmakokinetičke i farmakokinetičke postupakologije, mikrodijaliza, in vitro i in vivo postupake i/ili kliničke krajnje tačke. Prema tome, ovaj pronalazak razmatra formulacije imikuimoda niže dozne jačine koje su bioekvivalentne, farmaceutski ekvivalentne i/ili terapeutske ekvivalentne, posebno, formulacije imikuimoda niže dozne jačine od 2.5% i 3.75% koje su bioekvivalentne, farmaceutski ekvivalentne i/ili terapeutski ekvivalentne, kada se koriste dnevno u skladu sa kratkim trajanjem terapije prema ovom pronalasku za lečenje aktinične keratoze,
1
npr., koja se koriste na površinama lečenja, naime, celom licu ili proćelavom vlasištu, koje su između više od oko 25 cm<2>i oko 250 cm<2>na dnevnoj bazi do oko šest nedelja, uključujući 3 x 3 x 3 nedelje 2-ciklusni režim lečenja, i poželjno do oko 4 nedelje, uključujući 2 x 2 x 2 nedelje 2-ciklusni režim lečenja.
[0038] Prema tome, predloženi pronalazak razmatra: (a) farmaceutski ekvivalentne formulacije imikuimoda niže dozne jačine koje sadrže istu količinu imikuimoda u istom obliku doziranja; (b) bioekvivalentne formulacije imikuimoda niže dozne jačine koje su hemijski ekvivalentne i koje, kada se daju istim pojedincima u istom režimu doziranja, rezultuju uporedivim biodostupnostima; (c) terapeutski ekvivalentne formulacije imikuimoda niže dozne jačine koje, kada se daju istim pojedincima u istim režimima doziranja, pružaju u osnovi istu efikasnost i/ili toksičnost; i (d) zamenjive formulacije imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska koje su farmaceutski ekvivalentne, bioekvivalentne i terapeutski ekvivalentne.
[0039] Izraz "niža dozna jačina(e)", kako se ovde koristi, odnosi se na farmaceutsku formulaciju koja sadrži imikuimod u količini između oko 1.0 procenat i oko 4.25 masenih procenata računato na ukupnoj masi formulacije, a poželjno farmaceutsku formulaciju koja sadrži imikuimod u količini od oko 2.5% ili oko 3.75%.
[0040] Izraz "kratko trajanje(a)" terapije, kako se ovde koristi, odnosi se na dnevnu topikalnu primenu delotvorane količine imikuimoda na određenoj površini lečenja sa dijagnozom AK lezija za ukupan period lečenja do oko 6 nedelja, zavisno od toga koja formulacija imikuimoda niže dozne jačine prema ovom pronalasku je odabrana za dnevnu primenu, a poželjnije je ukupan period lečenja do oko 4 nedelje, pri čemu se opciono definisani period odmora (bez lečenja) do oko 3 nedelje, i još poželjnije, period odmora (bez lečenja) do oko 2 nedelje, može uzeti u nekom trenutku tokom perioda lečenja, za lečenje aktinične keratoze. Na taj način, "kratkotrajne terapije" mogu uključivati, na primer, ukupno trajanje od 9 nedelja (3 nedelje uključeno, 3 nedelje isključeno, 3 nedelje uključeno), i još poželjnije 6 nedelja (2 nedelje uključeno, 2 nedelje isključeno, 2 nedelje uključeno) od početka doziranja do kraja doziranja, uključujući period odmora. Ipak, oni koji su upoznati sa ovom strukom treba da razumeju da su poželjni režimi tretmana sa 2 ciklusa sa periodom odmora između njih. Dodatno, "kratka trajanja" terapije mogu uključivati i 8-nedeljni ispitni period (bez daljeg lečenja) posle perioda lečenja.
[0041] Izraz "kratko trajanje(a)" terapije ovog pronalaska takođe se odnosi na režim lečenja u dva ciklusa koji uključuje ili 4-nedeljni ili 6-nedeljni režim lečenja, pri čemu se svaki ciklus lečenja sastoji od dve ili tri nedelje jedno-dnevnih primena delotvorne količine imikuimoda, za svaki dan ciklusa, odvojene 2-nedeljnim ili 3-nedeljnim periodom ne-lečenja, respektivno, kao što sledi:
(a) primena delotvorne količine imikuimoda na površina lečenja koje je zahvaćeno aktiničnom keratozom jedanput dnevno tokom četrnaest (14) uzastopnih dana ili 2 nedelje (ciklus 1 – lečenje uključeno), posle čega ne sledi primena tokom četrnaest (14) dana ili 2 nedelje (lečenje isključeno), posle čega sledi ponovo nanošenje delotvorane količine imikuimoda na zahvaćeno područje jednom dnevno tokom četrnaest (14) dana ili 2 nedelje (ciklus 2 - lečenje) za ukupno dvadeset osam (28) doza ili 4 nedelje primene terapije za delotvorano lečenje aktinične keratoze; ili
(b) primena delotvorne količine imikuimoda na površini lečenja koje je zahvaćena aktiničnom keratozom jedanput dnevno tokom dvadeset jednog (21) uzastopnog dana ili 3 nedelje (ciklus 1 – lečenje uključeno), posle čega ne sledi primena tokom dvadeset jednog (21) dana ili 3 nedelje (lečenje isključeno), posle čega se ponovo primenjuje delotvorana količina imikuimoda jednom dnevno na zahvaćenoj površini tokom dvadeset jednog (21) dana ili 3 nedelje (ciklus 2 - lečenje uključeno) za ukupno četrdeset dve (42) doze ili 6 nedelja primene terapije za delotvorano lečenje aktinične keratoze.
[0042] Kako je prethodno navedeno, kada se kratkotrajne terapije koriste u kombinaciji sa formulacijama imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska, iznenađujuće je otkriveno da (1) mogu da se koriste pojednostavljeni dnevni režimi doziranja, (2) površina lečenja može biti proširena, npr., da bi se tretirala veća od 25 cm<2>npr. površine koje su velike približno 200 cm<2>- 250 cm<2>ili više (npr. celo lice ili proćelavo vlasište) sada se može lečiti, i (3) broj AK lezija koje treba lečiti je veći, npr. između oko 5 i oko 20 AK lezija ili više po površini lečenja. Isto tako iznenađujuće, pronađeno je da se proširena površina lečenja i povećan broj AK lezija može delotvorano lečiti sa formulacijama imikuimoda niže dozne jačine bez izazivanja značajnih lokalnih reakcija na koži ili iritacije na površini lečenja ili neželjenih događaja koji ograničavaju lečenje koji mogu dovesti do preuranjenog prekida lečenja ili značajnih dobrovoljnih perioda odmora od nekoliko dana koji su generalno povezani sa višim koncentracijama imikuimodne terapije. Takođe je iznenađujuće otkriveno da se može primeniti onoliko između oko 250 mg i 500 mg ili više formulacije imikuimoda niže dozne jačine prema primeni u skladu sa ovim pronalaskom, posebno kada se kratkotrajne terapije koriste u kombinaciji sa formulacijama imikuimoda male dozne jačine ovog pronalaska.
[0043] Radi poređenja, Aldara® 5% imikuimod krem odobren od strane FDA za aktiničnu keratozu odnosi se na površinu lečenja određeno kao jedna susedna površina od približno 25 cm<2>na licu (npr. na čelu ili jednom obrazu) ili vlasištu, tretirajući ne više od oko 4 do oko 8 AK lezija po površini lečenja, raspored doziranja od samo dva puta nedeljno tokom punih 16 nedelja određene površine lečenja na licu ili vlasištu (ali ne oba jednovremeno) i primena ne više od 250 mg formulacije Aldara® 5% imikuimod krema na površinu lečenja po primeni.
[0044] Takođe iznenađujuće, rezultati zbira lokalnih reakcija na koži i srednja vrednost lokalnih eritemskih reakcija na koži, koji se generišu tokom kratkog trajanja terapije sa formulacijama
1
imikuimoda niže dozne jačine, u skladu sa ovim pronalaskom, stvaraju jedinstvene bimodalne obrasce ili obrasce grbe kamile koji su paralelni 2-ciklusnim tretmanima imikuimodom prema ovom pronalasku, pri čemu (1) najviši zbir lokalnih reakcija na kožu i srednja vrednost lokalne eritemske reakcije na koži generalno i karakteristično se javljaju ili dostižu vrhunac tokom ili na kraju prvog ciklusa lečenja, (2) zbir lokalnih kožnih reakcija i srednja vrednost lokalne eritemske reakcije na koži vraćaju se na normalu ili početnu vrednost ili oko normale ili početne vrednosti na kraju perioda bez tretmana između ciklusa, (3) zbira lokalne reakcije na koži i srednji rezultat eritemske lokalne kožne reakcije opet subjekt doživljava tokom ili na kraju drugog ciklusa lečenja generalno, ali ne nužno i smanjenog rezultata, u poređenju sa zbirom lokalnih reakcija na koži i srednjim rezultatom eritemske lokalne kožne reakcije tokom prvog ciklusa lečenja, i (4) zbir lokalnih reakcija na koži i srednja vrednost lokalne eritemske reakcije na koži generalno se vraćaju u normalnu ili baznu liniju ubrzo posle drugog ciklusa lečenja. Pogledati npr. Fig. 18, 18A-B, 20, 20A-B i 43-50 i Primer 28. Kada se bimodalni obrazac ili obrazac grbe kamile zbira lokalnih kožnih reakcija i rezultat srednje vrednosti lokalne eritemske reakcije na koži iscrtavaju kao 2-dimenzionalni grafikoni, gde se zbir lokalne reakcije na koži i rezultat srednje vrednosti lokalne eritemske reakcije na koži mere na vertikalnoj osi i posete subjekata tokom 2-ciklusne terapije imikuimodom mere se na horizontalnoj osi, primećeni su se jedinstveni bimodalni obrasci ili obrasci grbe kamile. Pogledati npr. Fig.18, 18A-B, 20, i 20A-B. Obzirom na ovaj neočekivani rezultat, ukupni zbir lokalnih reakcija na koži i rezultat srednje vrednosti lokalne eritemske reakcije na koži generalno opadaju tokom terapije i vraćaju se na normalu ili početnu vrednost na kraju dvonedeljnog perioda lečenja između dva ciklusa tretmana i ponovo se vraćaju na normalu ili početnu vrednost na kraju drugog ciklusa lečenja, pri čemu usklađenost sa imikuimodnom terapijom treba značajno da se poboljša i terapeutski rezultati, npr. potpuno čišćenje ili delimično čišćenje ili smanjenje AK lezija, postižu se doslednije.
[0045] Takođe, sasvim je iznenađujuće da delotvornost koja se postiže sa formulacijama imikuimoda niže dozne jačine kada se koriste u bilo kojem od kratkih trajanja terapije, npr. dvonedeljni ili tronedeljni režimi 2-ciklusnog lečenja, ovog pronalaska za lečenje aktinične keratoze kao na ukupno čišćenje, delimično čišćenje i smanjenje broja AK lezija je statistički značajno nad placebom. Pogledati npr. Fig. 51, takođe je iznenađujuće da je delotvornost postignuta u lečenju aktinične keratoze kao potpuno čišćenje ili delimično čišćenje AK lezija u osnovi statistički ekvivalentna između formulacija imikuimoda niže dozne jačine dvonedeljnih ili tronedjeljnih režima 2-ciklusnog lečenja ovog pronalaska, kada se koriste iste formulacije imikuimoda niže dozne jačine u skladu sa bilo kojim režimom 2-ciklusnog lečenja i upoređuju se jedan sa drugim između dva režima 2-ciklusnog lečenja. Pogledati npr. Fig.51. Još više iznenađuje, međutim, efikasnost koja se postiže formulacijama niže dozne jačine od 3.75% imikuimoda kada se koristi bilo u dvonedeljnom ili trodnevnom režimu 2-ciklusnog lečenja ovog pronalaska za
1
lečenje aktinične keratoze kao za delimično čišćenje AK lezija su statistički značajne u odnosu na 2.5% formulacije imikuimoda niže dozne jačine kada se koriste u dvonedeljnom ili trodnevnom režimu 2-ciklusnog lečenja. Pogledati npr. Fig.51. Ipak, treba napomenuti da su delotvornosti koje se postižu za potpunu čišćenje i delimično čišćenje za ili formulacije imikuimoda niže dozne jačine, tj.2.5% ili 3.75%, kada se koriste u dvonedeljnom ili tronedeljnom režimu 2-ciklusnog lečenja u skladu sa ovim pronalaskom je na nivou pouzdanosti od oko 95%, a P vrednost manja od oko 0.001 u odnosu na placebo. Videti Fig.51. Takođe treba napomenuti da je delotvornost P vrednosti koja se postiže za delimično čišćenje za 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine u odnosu na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine koja se koristi u skladu sa dvonedeljnim ili tronedeljnim režimom 2-ciklusnog lečenja ovog pronalaska je oko 0.047 ili oko 0.034, respektivno. Pogledati npr. Fig.51.
[0046] Takođe je prilično iznenađujuće da se delotvornost koja se postiže 3.75% formulacijom imikuimoda niže dozne jačine kada se koristi u dvonedeljnom režimu 2-ciklusnog lečenja ovog pronalaska za lečenje aktinične keratoze kao smanjenje broja AK lezija je statistički značajno u odnosu na 2.5% formulacije imikuimoda niže dozne jačine kada se koriste u dvonedeljnom režimu 2-ciklusnog lečenja, ali nema razlike ili suštinski ekvivalentna kada se formulacije imikuimoda niže dozne jačine koriste u tronedeljnom režimu 2-ciklusnog lečenja, u skladu sa ovim pronalaskom. Pogledati npr. Fig.51. Treba napomenuti da je efikasnost P vrednosti koja se postiže za procentualno smanjenje broja lezija AK za 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine u odnosu na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine koja se koristi u skladu sa dvonedeljnim ili tronedeljnim režimom 2-ciklusnog lečenja ovog pronalaska je oko 0.048 ili oko 0.133, respektivno. Međutim, P vrednost od 0,133 nije statistički značajna. Pogledati npr. Fig.51.
[0047] Iznenađujuće je otkriveno, takođe, da se veruje da nije postignuta statistička značajnost u efikasnosti između tronedeljnog režima 2-ciklusnog lečenja u odnosu na dvonedeljni režim 2-ciklusnog lečenja bez obzira na formulaciju imikuimoda niže dozne jačine koja se koristi za lečenje aktinične keratoze. Pogledati npr. Fig.52. Drugim rečima, veruje se da nema dodatne koristi za delotvornost sa dužim 3-nedeljnim režimom 2-ciklusnog lečenja u odnosu na dvonedeljni režim 2-ciklusnog lečenja ovog pronalaska za lečenje aktinične keratoze, bez obzira na to koja se formulacija imikuimoda niže dozne jačine koristi u bilo kojem režimu 2-ciklusnog lečenja u skladu sa ovim pronalaskom. Videti; npr, Fig.52, 1-13G, 25-27, 36-38A i 42. Treba napomenuti da su P vrednosti koje se postižu za (a) potpunu čišćenje, (b) delimično čišćenje i (c) smanjenje broja lezija, za dvonedeljne režime 2-ciklusnog lečenja i tronedeljne režime 2-ciklusnog lečenja ovog pronalaska su (a) oko 0.462 opšteg linearnog modela ("GLM") i oko 0.499 (LA), (b) oko 0.233 (GLM) i oko 0.164 (LA), i (c) oko 0.635 (GLM), respektivno.
Pogledati npr. Fig.52.
1
[0048] Dok se veruje da ne postoji veća delotvornost između dva režima 2-ciklusnog lečenja ovog pronalaska, otkriveno je da generalno postoji veća učestalost nuspojava, npr. lokalne reakcije na koži, i perioda odmora povezanih sa tronedeljnim periodom 2-ciklusnog lečenja u poređenju sa dvonedeljnim periodom 2-ciklusnog lečenja, kada se koristi ista formulacija imikuimoda niže dozne jačine u svakom od režima 2-ciklusnog lečenja u skladu sa ovim pronalaskom. Iako postoji povećana učestalost nuspojava i perioda odmora vezanih za tronedeljni režim 2-ciklusnog lečenja, veruje se da se prihvatljivi profil sigurnosti i dalje održava kada se koristi dvonedeljni ili tronedeljni režim 2-ciklusnog lečenja u skladu sa ovim pronalaskom. Pogledati npr. Fig.14A-23, 28, 28A-B i 39-42. Ipak, iznenađujuće je otkriveno da je učestalost reakcija na mestu nanošenja niža sa bilo koji od perioda 2-ciklusnog lečenja ovog pronalaska nego sa upotrebom Aldara® 5% imikuimodnog krema za lečenje aktinične keratoze u skladu sa FDA-odobrenim režimom lečenja, iako se Aldara® 5% imikuimodni krem primenjuje samo dva puta nedeljno na površini lečenja od približno 25 cm<2>tokom 16 nedelja. Pogledati npr. Fig.28, 28A-B, 41 i 41A. Stoga, oni koji su upoznati sa ovom strukom treba da razumeju da, dok oba režima 2-ciklusnog lečenja ovog pronalaska pružaju delotvorne režime doziranja sa prihvatljivim profilima sigurnosti, koji su kratki i pogodniji za upotrebu kod pacijenata nego režim doziranja koji je trenutno odobren od FDA za Aldara® 5% imikuimod krem, za lečenje aktinične keratoze, poželjan je 2-nedeljni režim 2-ciklusnog lečenja ovog pronalaska. Takođe se podrazumeva da se kratkotrajne terapije i formulacije imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska optimizuju za lečenje aktinične keratoze. Pod "optimizovanom" podrazumeva se da su kratkotrajne terapije i formulacije imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska osmišljene tako da postignu profile efikasnosti, stabilnosti i brzina oslobađanja koji su barem suštinski ekvivalentni i linearni sa Aldara® 5% imikuimod kremom, ali sa poboljšanim prihvatljivim sigurnosnim profilom.
[0049] Izraz "prihvatljiv sigurnosni profil" ovde znači da znači da lečenje aktinične keratoze sa kratkim trajanjem terapije i formulacijom imikuimoda niže dozne jačine u skladu sa ovim pronalaskom, uključujući režime 2-ciklusnog lečenja, ne izazivaju nuspojave koje ograničavaju lečenje ili periode odmora kod značajnog broja subjekata koji se podvrgavaju terapiji aktinične keratoze do nivoa koji uzrokuje prijevremeni prekid lečenja. Izraz "prihvatljivi sigurnosni profil" takođe se odnosi na lečenje aktinične keratoze sa kratkim trajanjem terapije i formulacijom imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska sa nižom učestalošću reakcija na mestu nanošenja kod subjekta u poređenju sa lečenjem aktinične keratoze sa Aldara® 5% imikuimod kremom.
[0050] Takođe iznenađujuće, pronađeno je da, kada se formulacija imikuimoda niže dozne jačine, tj. oko 2.5%, koristi u 2-ciklusnom, 2 x 2 x 2 nedelje, režimu lečenja u skladu sa ovim pronalaskom, za lečenje aktinična keratoza dijagnostifikovane kod žena, postignuta je brzina čišćenja, uključujući potpuno čišćenje i delimično čišćenje, oko 60%. Videti Fig.31. Jednako iznenađujuće, pronađeno je da kada se formulacija imikuimoda niske dozne jačine, tj. oko 3.75%, koristi ili u 2-ciklusnom, 2 x 2 x 2 nedelje ili u
1
2-ciklusnom, 3 x 3 x 3 nedelje, režimu lečenja u skladu sa ovim pronalaskom, za lečenje aktinične keratoze koja je dijagnostifikovana kod muških ili ženskih subjekata ili kod osoba sa kožom tipa I, II ili III, oko 10 lezija ili manje na osnovnoj liniji, ili sa lezijama na licu ili vlasištu, postižu se ekvivalentne ili uporedive brzine čišćenja, uključujući potpuno čišćenje i delimično čišćenje. Pogledati npr. Fig.31, 33, 33A, 34, 34A, 35 i 35A-B. Takođe iznenađujuće, pronađeno je da kada se formulacija imikuimoda niske doze jačine, tj. oko 3.75%, koristi ili u 2-ciklusnom, 2 x 2 x 2 nedelje ili 2-ciklusnoma, 3 x 3 x 3 nedelje, režimu lečenja u skladu sa ovim pronalaskom, za lečenje aktinične keratoze koja je dijagnostifikovana kod subjekata koji su stari 65 godina ili stariji ili kod subjekata koji imaju više od 10 lezija na osnovnoj liniji, 2-ciklusni, 2 x 2 x 2 nedelje režim lečenja je više delotvoran. Pogledati npr. Fig.32, 32A, 34 i 34A.
[0051] Takođe je iznenađujuće otkriveno da, kada se koristi formulacija imikuimoda niže dozne jačine u vezi sa kratkim trajanjem terapije, npr. ili dvonedeljnim ili tronedeljnim režimom 2-ciklusnog lečenja ovog pronalaska za lečenje aktinične keratoze, rezultat Investigators Global Integrated Photodamage ("IGIP") je značajno ili znatno poboljšan u odnosu na osnovnu liniju. Pogledati npr. Fig.24 i 53. Na primer, i kao što je prikazano na Fig.53, kada se kombinuju studije sa 3.75% imikuimodom, oko 44% (132 od 299) ispitanika koji su na terapiji pokazuju značajno poboljšanje, oko 25% (76 od 299) ispitanika koji su na terapiji pokazuju znatno poboljšanje i oko 17% ( 51 od 299) ispitanika koji se leče pokazuju blago poboljšanje u IGIP rezultatu u odnosu na početnu vrednost, dok kada se kombinuju studije sa 2.5% imikuimodom, približno 32% (97 od 304) ispitanika pod terapijom pokazuje značajno poboljšanje, približno 26 % (78 od 304) ispitanika koji su na terapiji pokazuju značajno poboljšanje, a oko 23% (69 od 304) ispitanika koji su pod terapijom pokazuju blago poboljšanje u IGIP rezultatu od početne vrednosti.
[0052] Suštinski elementi farmaceutske formulacije prema ovom pronalasku su (a) imikuimod i (b) masna kiselina, npr. izostearinska, palmitinska, stearinska, linolna, nerafinisana oleinska kiselina ili rafinisana oleinska kiselina, kao što je Super Refined® oleinska kiselina NF (npr. visoko prečišćena oleinska kiselina, tj. oleinska kiselina koja ima niske polarne nečistoće, kao što su peroksidi, nisku peroksidnu vrednost I nabavljena je od CRODA; videti npr. www.crodausa.com) i njihove mešavine. Farmaceutska formulacija ovog pronalaska može biti u bilo kojem obliku poznatom u struci, kao što je krem, mast, pena, gel, losion ili adhezivna kompozicija osetljiva na pritisak, pri čemu svaki oblik sadrži potrebne elemente u određenim količinama i dalje sadrži različite dodatne elemente.
[0053] Krem ovog pronalaska sadrži delotvoranu količinu imikuimoda, kao što je između oko 1 procenta i oko 4.25 masenih procenata imikuimoda, računato na ukupnoj masi krema; oko 5 procenata do oko 30 masenih procenata masne kiseline, računato na ukupnoj masi krema; i opcione sastojke kao što su omekšivači, emulgatori, zgušnjivači i/ili konzervansi.
1
[0054] Mast prema ovom pronalasku sadrži bazu masti uz imikuimod i masnu kiselinu. Mast ovog pronalaska sadrži delotvoranu količinu imikuimoda, kao što je između oko 1 procenta i oko 4.25 masenih procenata imikuimoda; oko 3 procenata do oko 45 procenata, poželjnije oko 3 procenata do oko 30 procenata masene kiseline; i oko 40 procenata do oko 95 procenata po masi baze masti, sve mase su računato na ukupnoj masi masti. Po izboru, mast prema ovom pronalasku može takođe da sadrži emulgatore, omekšivače i zgušnjivače.
[0055] Adhezivna kompozicija osetljiva na pritisak ovog pronalaska sadrži imikuimod, masnu kiselinu i adheziv. Adhezivi koji se upotrebljavaju u adhezivnoj kompoziciji osetljivoj na pritisak prema ovom pronalasku su poželjno hemijski inertni na imikuimod. Adhezivna kompozicija osetljiva na pritisak prema ovom pronalasku poželjno sadrži delotvoranu količinu imikuimoda, kao što je između oko 1 procenta i oko 4.25 masenih procenata imikuimoda; oko 10 procenata do oko 40 masenih procenata, poželjnije od oko 15 procenata do oko 30 masenih procenata, a najpoželjnije oko 20 procenata do oko 30 masenih procenata masne kiseline; sve mase su računato na ukupnoj masi adhezivne kompozicije osetljive na pritisak.
[0056] Opciono, adhezivni kompozicije osetljive na pritisak prema ovom pronalasku mogu takođe da sadrže jedan ili više pojačivača prodiranja kroz kožu. Ukupna količina pojačivača prodiranja kroz kožu prisutna u adhezivnoj kompoziciji osetljivoj na pritisak prema ovom pronalasku je poželjno oko 3 procenta do oko 25 masenih procenata, a još poželjnije oko 3 procenta do oko 10 masenih procenata na osnovu ukupne mase adhezivne kompozicije osetljive na pritisak.
[0057] Materijal koji je presvučen slojem adheziva koji je osetljiv na pritisak prema ovom pronalasku može se izraditi od adhezivne kompozicije osetljive na pritisak prema ovom pronalasku u obliku predmeta, kao što je traka, flaster, list ili zavoj.
[0058] Formulacija niže dozne jačine ovog pronalaska može se upotrebiti za topikalno i/ili transdermalno davanje delotvorne količine imikuimoda za delotvorano lečenje aktinične keratoze kratkim trajanjem terapije i prihvatljivim sigurnosnim profilom. Prema tome, formulacije niže dozne jačine prema ovom pronalasku mogu se primeniti na bilo koje pogodno mesto, na primer, topikalno na dermalne, usne i/ili mukozne površine. U slučaju dermalne primene, na primer, zavisno od koncentracije, sastava formulacije i dermalne površine, pri čemu se terapeutski efekat imikuimoda može proširiti samo na površinske slojeve dermalne površine ili na tkiva ispod površine kože.
[0059] Podrazumeva se da dok su razmatrane formulacije niže dozne jačine ovog pronalaska koje sadrže, masene bazirane na ukupnoj masi formulacije, između oko 1% i oko 4.25% imikuimoda, razmatrane su poželjno između oko 1.5%, 1.75%, 2.0%.2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0% i 4.25%, i još poželjnije između oko 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%. %, 3.5%, 3.75% i 4.0%,
2
a još poželjnije između oko 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5% i 3.75%. Najpoželjnije su formulacije niže dozne snage ovog pronalaska koje sadrže oko 2.5% imikuimoda ili oko 3.75mas.% imikuimoda na osnovu ukupne mase formulacije. Takođe treba shvatiti da formulacije imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska, koje imaju proporcionalne brzine oslobađanja doze kao i za brzine oslobađanja imikuimoda i za ukupnu količinu oslobođenog imikuimoda, u odnosu na Aldara® 5% imikuimod krem, su takođe poželjne.
[0060] Stoga, oni koji su upoznati sa ovom strukom treba da razumeju da će količina imikuimoda prisutnog u formulaciji ovog pronalaska biti delotvorana količina kada se formulacija ovog pronalaska primenjuje svakodnevno u skladu sa kratkim trajanjem terapije, kako je opisano, na ciljanu površinu dijagnostifikovanu sa aktiničnom keratozom i dopušteno posle svakog pojedinačnog nanošenja da ostane u kontaktu sa ciljanom površinom dovoljno vremena kako bi se omogućila delotvorana količina imikuimoda da očisti takvu bolest ili lezije bolesti, da delimično očisti broj lezija takvog oboljenja, da se smanji broj lezija, da se spreči ponavljanje takve bolesti bez izazivanja lokalnih reakcija na koži ili štetnih događaja koji ograničavaju lečenje, uključujući neplanirane periode odmora uzrokovane takvim lokalnim reakcijama na koži ili štetnim događajima koji ograničavaju lečenje, kod značajnog broja osoba koje se leče. Na primer, kada se tretira aktinična keratoza u skladu sa ovim pronalaskom, delotvorana količina će postići delimično čišćenje u AK lezijama kao ciljanu krajnju tačku, npr. najmanje oko 40% i poželjno najmanje oko 50% i još poželjnije barem oko 60% i još poželjnije najmanje oko 70% i najpoželjnije najmanje oko 75% smanjenja broja AK lezija na površini lečenja u poređenju sa osnovnom linijom, ili najmanje oko 60% i poželjno najmanje oko 70% i čak poželjnije barem oko 80% i najpoželjnije najmanje oko 90% srednjeg smanjenja broja AK lezija u površini lečenja u poređenju sa osnovnom linijom kao sekundarne krajnje tačke, ili najmanje oko 25% potpunog čišćenja i poželjno najmanje oko 30% potpunog čišćenja i još poželjnije najmanje oko 35% potpunog čišćenja i najpoželjnije najmanje oko 45% potpunog čišćenja AK lezija kao primarne krajnje tačke. Pogledati npr. Fig.36, 36A, 37, 37A, 38, 38A, 51 i 52. Izraz "potpuno čišćenje", kako se ovde koristi, označava odsutnost klinički vidljivih ili palpabilnih AK lezija na površini lečenja.
[0061] Rezultati primene formulacija imikuimoda niže dozne jačine u skladu sa kratkim trajanjem terapije ovog pronalaska pokazuju da su formulacije imikuimoda niže dozne jačine dozirane jednom dnevno tokom dva nedelje ili tri nedelje 2-ciklusnog lečenja delotvorani i dobro podnošljivi tretmani za aktiničnu keratozu na licu ili proćelavom vlasištu. Kondenzovani režimi doziranja ovog pronalaska omogućuju kratke periode lečenja, minimizirajući izloženost imikuimodu i dalje podržavajući poboljšani profil koristi i rizika, u poređenju sa FDA-odobrenim Aldara® 5% imikuimod krem terapijom dvaputnedeljno tokom 16 nedelja.
[0062] Prednosti tretmana sa formulacijama imikuimoda niže dozne jačine u skladu sa kratkim trajanjem terapije ovog pronalaska uključuju potpuno čišćenje ili delimično čišćenje (≥ 66%, poželjno ≥ 75%, čak još poželjnije ≥ 88% i još poželjnije ≥ 95 %) AK lezija za većinu subjekata koji se leče. Videti Primer 24 i Fig.51 i 52. Konkretnije, potpuno ili delimično čišćenje AK lezija postiže se na sledeći način: (1) ≥35% (57 od 160 ispitanika) potpuno čišćenje se postiže za 2-nedeljni 2-ciklusnog lečenja upotrebom 3.75% formulacije imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalask; (2) ≥ 30% (49 od 160 ispitanika) kompletno čišćenje je postignuto za 2-nedeljni 2-ciklusni tretman upotrebom 2.5% formulacije imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska; (3) ≥ 34% (55 od 162 subjekta) potpuno čišćenje je postignuto za 3-nedeljni 2-ciklusni tretman upotrebom 3.75% formulacije imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska; i (4) ≥ 25% (41 od 164 ispitanika) potpuno čišćenje je postignuto za 2-nedeljno 2-ciklusno lečenje upotrebom 2.5% formulacije imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska; budući da je (5) postignuto je ≥ 59% (95 od 160 ispitanika) delimično čišćenje za 2-nedeljno 2-ciklusno lečenje upotrebom 3.75% formulacije imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska; (6) ≥ 48% (77 od 160 ispitanika) delimično čišćenje je postignuto za 2-nedeljno 2-ciklusno lečenje upotrebom 2.5% formulacije imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska; (7) ≥ 53% (87 od 162 ispitanika) delimično čišćenje je postignuto za 3-nedeljno 2-ciklusno lečenje upotrebom 3.75% formulacije imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska; i (8) ≥ 42% (70 od 164 ispitanika) delimično čišćenje je postignuto za 2-nedeljno 2-ciklusno lečenje upotrebom 2.5% formulacije imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska. Iako subjekti koji se leče formulacijama imikuimoda niže dozne jačine u skladu sa kratkim trajanjem terapije ovog pronalaska mogu imati lokalne kožne reakcije (LSR), vidi, npr. Fig.16A-20, 20A-B i 29 i 40, lečenje se dobro podnosi i postoji značajna niža učestalost reakcija na mestu nanošenja, npr. vidi Fig.14A-E, 28, 28A-B, 41 i 41A, u poređenju sa dužim režimom lečenja Aldara® 5% imikuimod kremom odobrenim od strane FDA, tj.16 nedelja, dva puta nedeljno, za AK terapiju.
[0063] Ova ista veća "površinu lečenja" ovog pronalaska može da se definiše kao površina veća od 25 cm<2>(npr., površina lečenja veća od 5 cm x 5 cm površine bilo kog oblika) i do između oko 200 cm<2>i 250 cm<2>ili više na licu (npr. čelo ili jedan obraz) ili na proćelavom vlasištu, uključujući celo lice ili potpuno proćelavo vlasište . Broj AK lezija koje se leče u površini lečenja mogu biti u opsegu od oko 5 do oko 20 ili više. Takođe se podrazumeva od strane stručnjaka u ovoj tehnici da ovaj pronalazak takođe pruža dodatnu korist od otkrivanja i kliničkog izgleda i posle toga potpune ili djelomične eradikacije početnih (subkliničkih) AK lezija u površini lečenja. Trenutno se veruje da će, jer površina lečenja prelazi 25 cm<2>, formulacije imikuimoda niže dozne jačine i kratkotrajne terapije, kada se praktikuju u skladu sa ovim pronalaskom, povećati toleranciju i usklađenost subjekta, poboljšati terapeutske rezultate, npr., potpuno čišćenje ili delimično čišćenje ili smanjenje AK lezija, niža učestalost reakcija na mestu nanošenja kod subjekta (videti, npr., FIG.28, 28A-B, 41 i 41A), i smanjiti dobrovoljne periode odmora (videti, npr., FIG.39 i 39A) tokom terapije, u poređenju sa Aldara® 5% imikuimod kremom ako se primeni na istu veću površinu lečenja u skladu sa ovim pronalaskom. Štaviše, veruje se da, zbog toga što je proširena površina lečenja mnogo veća od manje površine lečenja, tj., manja od ili jednaka približno 25 cm<2>, trenutno tretirane sa Aldara® 5% imikuimod kremom, proširena površina lečenja ovog pronalaska biće mnogo teža u odnosu na kožu bez lizija/normalnu nego što je ranije bilo sa manjom površinom lečenja tretiranom sa Aldara® 5% imikuimod kremom. Poželjno, koncentracija imikuimoda primenjena između oko 1 procenta do oko 4,25 masenih procenata računato na ukupnoj masi formulacije ovog pronalaska. Takđe, za lečenje aktinične keratoze u skladu sa ovim pronalaskom, efikasna količina imikuimoda treba da se primeni jednom dnevno za najmanje do oko 6 nedelja, npr., jednom dnevno tokom cele 2 ili 3 nedelje (14 ili 21 dana) na dijagnostifikovanu ili definisanu površinu lečenja na, na primer, lice ili proćelavo vlasište (ciklus 1), zatim zaustavljena ili prekinuta tokom 2 ili 3 nedelje (14 ili 21 dana), period odmora po rasporedu, praćena primenom ponovo jednom dnevno tokom cele 2 ili 3 nedelje (14 ili 21 dana) na definisanu površinu lečenja (ciklus 2) radi postizanja sekundarne, a poželjnije primarne krajnje tačke, npr., radi postizanja najmanje oko 75% smanjenja AK lezija kao ciljane sekundarne krajnje tačke, a poželjnije potpuno čišćenje AK lezija kao primarne krajnje tačke. Takođe, kada se leči aktinična keratoza u skladu sa dvonedeljnim ili tronedeljnim periodima 2-ciklusnog lečenja ovog pronalaska, efikasna količina imikuimoda primenjena na površinu lečenja ne samo da će postići sekundarnu ili primarnu krajnju tačku, već će da izazove manju učestalost kožnih reakcija na mestu nanošenja kod subjekta i mali broj dobrovoljnih perioda odmora uzetih od strane subjekta koji je podvrgnut lečenju, npr., ne više od oko 11%, a poželjnije ne više od oko 7% subjekata uzeće jedan ili više perioda odmora tokom kratkog dvonedeljnog perioda 2-ciklusnog lečenja ili ne više od oko 17%, a poželjnije ne više od oko 27% subjekata uzeće jedan ili više perioda odmora tokom kratkog tronedeljnog perioda 2-ciklusnog lečenja. Videti, npr., FIGS.21, 39 i 39A.
[0064] Dok ovaj pronalazak identifikuje ono za šta se veruje da su poželjne koncentracije formulacija imikuimoda, brojne primene po nedelji i trajanja terapije, biće jasne stručnjacima u ovoj tehnici da bilo koja efikasna koncentracija imikuimoda u formulaciji koja isporučuje efikasnu količinu imikuimoda i bilo koji broj primena po nedelji tokom kratkog trajanja terapije, kao što je opisano ovde, koji mogu efikasno da leče aktiničnu keratozu, bez izazivanja lokalnih kožnih reakcija koje ograničavaju lečenje ili povezanih štetnih događaja, uključujući previše perioda odmora, je razmatrano ovim pronalaskom.
[0065] Prethodna suština ovog pronalaska ne opisuje svaki opisani primer izvođenja ili svaku realizaciju ovog pronalaska. Opis koji sledi određenije ilustruje primere izvođenja. Na nekoliko mesta u prijavi, smernice su obezbeđene listama primera, koji primeri mogu da se koriste u raznim kombinacijama. U svakom lučaju, navedena lista služi samo kao reprezentativna grupa i ne treba da se tumači kao isključiva lista.
2
KRATAK OPIS NACRTA
[0066] Prethodno pomenuti i ostali predmeti, prednosti i karakteristike ovog pronalaska, i način na koji se isti postižu, postaće očigledniji posle razmatranja sledećeg detaljnog opisa ovog pronalaska datog u vezi sa pratećim slikama i primerima, koji ilustruju primer izvođenja, gde:
FIG.1 prikazuje mere efikasnosti brzina potpunog čišćenja po studiji za studije GW01-0702, GW01-0703, GW01-0704 i GW01-0705 za 2-ciklusni, 2 x 2 x 2 (2 nedelje) režim lečenja i za 2-ciklusni, 3 x 3 x 3 (3 nedelje) režim lečenja;
FIG.1A je zbirni prikaz krajnjih tačaka primarne i sekundarne efikasnosti za režim dvo-nedeljnog ciklusa lečenja koji se odnosi na ITT populaciju za studije GW01-0702 i GW01-0704. Potpuno čišćenje je definisano kao odsustvo klinički vidljivih ili palpabilnih AK lezija u površini lečenja. Delimično čišćenje je definisano kao najmanje 75% smanjenje broja AK lezija u površini lečenja u poređenju sa osnovnom linijom. P vrednosti su iz Cochran-Mantel-Haenszel testa, stratifikovane prema mestu analize, uzimajući 2 grupe lečenja u isto vreme. P vrednosti obeležene sa ** su statistički značajne upotrebom Hochberg's modifikovane Bonferroni procedure. LOCF=Poslednje posmatranje koje se prenosi. Intervali pouzdanosti izračunati su upotrebom egzaktne binomne statistike. Kao što se koristi na ovoj FIG.1A, "2.5%" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28 i "3.75%" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28;
FIG.2 prikazuje mere efikasnosti potpunog čišćenja, po vremenskoj tački, za studije GW01-0702 i GW01-0704 za 2-ciklusni, 2 x 2 x 2 (2 nedelje) režim lečenja. Kao što se koristi na ovoj FIG.2, "potpuno čišćenje" odnosi se na brzinu potpunog čišćenja AK lezija, "Cik.2 Start" odnosi se na početak drugog ciklusa, "4 nedelje kasnije" odnosi se na tretman 4 nedelje kasnije, a "EOS" odnosi se na kraj studije;
FIG.2A prikazuje brzinu potpunog čišćenja vs. nedelja studije ITT populacije za studiju GW01-0702. Tačke koje su obeležene sa ** prikazuju statističku razliku od placeba. Kao što se koristi na ovoj FIG.2A, "brzina potpunog čišćenja" odnosi se na brzinu potpunog čišćenja AK lezija, "A" se odnosi na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, "B" se odnosi na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, i "C" se odnosi na placebo;
FIG.2B prikazuje brzinu potpunog čišćenja vs. nedelja studije ITT populacije za studiju GW01-0704. Tačke koje su obeležene sa ** prikazuju statističku razliku od placeba. Tačke obeležene sa ## prikazuju statistički značajnu razliku između aktivnih tretmana. Kao što se koristi na ovoj FIG.2B, "brzina potpunog čišćenja" odnosi se na brzinu potpunog čišćenja AK lezija, "A" se odnosi na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, "B" se odnosi na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, i "C" se odnosi na placebo;
FIG.3 prikazuje mere efikasnosti potpunog čišćenja, po vremenskoj tački, za studije GW01-0703 i GW01-0705 za 2-ciklusni, 3 x 3 x 3 (3 nedelje) režim lečenja. Kao što se koristi na ovoj FIG.3, "potpuno čišćenje" odnosi se na potpuno čišćenje AK lezija, "Cik.2 Start" odnosi se na početak drugog ciklusa, "4 nedelje kasnije" odnosi se na tretman 4 nedelje kasnije, i "EOS" odnosi se na kraj studije Videti takođe FIG.2A i 2B;
FIG.3A prikazuje brzinu potpunog čišćenja vs. nedelja studije ITT populacije za studiju GW01-0703. Tačke koje su obeležene sa ** prikazuju statističku razliku od placeba. Tačke obeležene sa ## prikazuju statistički značajnu razliku između aktivnih tretmana. Kao što se koristi na ovoj FIG.3A, "brzina potpunog čišćenja" odnosi se na brzinu potpunog čišćenja AK lezija, "A" se odnosi na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, "B" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, i "C" odnosi se na placebo;
FIG.3B prikazuje brzinu potpunog čišćenja vs. nedelja studije ITT populacije za studiju GW01-0705. Tačke koje su obeležene sa ** prikazuju statističku razliku od placeba. Tačke obeležene sa ## prikazuju statistički značajnu razliku između aktivnih tretmana. Kao što se koristi na ovoj FIG.3B, "brzina potpunog čišćenja" odnosi se na brzinu potpunog čišćenja AK lezija, "A" se odnosi na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, "B" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, i "C" odnosi se na placebo;
FIG.4A prikazuje brzine delimičnog čišćenja na kraju studije režima dvo-nedeljnog ciklusa lečenja ITT populacije za studije GW01-0702 i GW01-0704. Na ovoj FIG.4A, "brzina delimičnog čišćenja" odnosi se na brzina delimičnog čišćenja AK lezija (definisano kao najmanje oko 75% smanjenje broja AK lezija u površini lečenja u poređenju sa osnovnom linijom), "L" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, "H" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, P=placebo, i da stubići obeleženi sa ** prikazuju statistički značajnu razliku od placeba, dok stubići obeleženi sa ## prikazuju statistički značajnu razliku od 2.5%. Vertikalne plave linije označavaju 95% granice pouzdanosti;
FIG.4B prikazuje brzinu delimičnog čišćenja 14. nedelje za ITT populaciju za studiju GW01-0702.
Delimično čišćenje je definisano kao najmanje 75% smanjenje broja AK lezija u površini lečenja u poređenju sa osnovnom linijom. Stubići obeleženi sa ** prikazuju statistički značajnu razliku od placeba. Tamno crne vertikalne linije predstavljaju 95% intervale pouzdanosti na brzinama. Na ovoj FIG.4B, "brzina delimičnog čišćenja" odnosi se na brzinu delimičnog čišćenja AK lezija (definisana kao najmanje oko 75% smanjenje broja AK lezija u površini lečenja u poređenju sa osnovnom linijom), "2.5%" odnosi
2
se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, i "3.75%" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28;
FIG.4C prikazuje brzinu delimičnog čišćenja 14. nedelje za ITT populaciju za studiju GW01-0704.
Delimično čišćenje definisano je kao najmanje 75% smanjenje broja AK lezija u površini lečenja u poređenju sa osnovnom linijom. Stubići obeleženi sa ** prikazuju statistički značajnu razliku od placeba. Stubići obeleženi sa ## prikazuju statističku razliku između aktivnih tretmana. Tamno crne vertikalne linije predstavljaju 95% intervale pouzdanosti na brzinama. Na ovoj FIG.4C, "brzina delimičnog čišćenja" odnosi se na brzinu delimičnog čišćenja AK lezija (definisana kao najmanje oko 75% smanjenje broja AK lezija u površini lečenja u poređenju sa osnovnom linijom), "2.5%" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, i "3.75%" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28;
FIG.4D prikazuje brzinu delimičnog čišćenja 17. nedelje za ITT populaciju za studiju GW01-0703.
Delimično čišćenje je definisano kao najmanje 75% smanjenje broja AK lezija u površini lečenja u poređenju sa osnovnom linijom. Stubići obeleženi sa ** prikazuju statistički značajnu razliku od placebo. Tamno crne vertikalne linije predstavljaju 95% intervale pouzdanosti na brzinama. Na ovoj FIG.4D, "brzina delimičnog čišćenja" odnosi se na brzinu delimičnog čišćenja AK lezija (definisano kao najmanje oko 75% smanjenje broja AK lezija u površini lečenja u poređenju sa osnovnom linijom), "2.5%" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, i "3.75%" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28;
FIG.4E prikazuje brzinu delimičnog čišćenja 17. nedelje za ITT populaciju za studiju GW01-0705.
Delimično čišćenje definisano je kao najmanje 75% smanjenje broja AK lezija u površini lečenja u poređenju sa osnovnom linijom. Stubići obeleženi sa ** prikazuju statistički značajnu razliku od placeba. Tamno crne vertikalne linije predstavljaju 95% intervale pouzdanosti na brzinama. Na ovoj FIG.4E, "brzina delimičnog čišćenja" odnosi se na brzinu delimičnog čišćenja AK lezija (definisano kao najmanje oko 75% smanjenje broja AK lezija u površini lečenja u poređenju sa osnovnom linijom), "2.5%" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, i "3.75%" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28;
FIG.4F prikazuje brzinu delimičnog čišćenja vs. vremenska tačka studije za kombinovane studije za ITT populaciju koje se tiču upotrebe 3.75% formulacije imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28.
Obratiti pažnju na sledeće: L2=2.5% režim dvo-nedeljnog ciklusa lečenja , L3=2.5% režim tro-nedeljnog ciklusa lečenja , H2=3.75% režim dvo-nedeljnog ciklusa lečenja , H3=3.75% režim tro-nedeljnog ciklusa lečenja , P2=placebo režim dvo-nedeljnog ciklusa lečenja , i P3=placebo režim tro-nedeljnog ciklusa lečenja . Na ovoj FIG.4F, "brzina delimičnog čišćenja" odnosi se na brzinu delimičnog čišćenja AK lezija
2
(definisano kao najmanje oko 75% smanjenje broja AK lezija u površini lečenja u poređenju sa osnovnom linijom), "Start ciklusa 2" odnosi se na početak drugog ciklusa, "4 nedelje kasnije" odnosi se na tretman 4 nedelje kasnije, i "8 nedelja kasnije" odnosi se na tretman 8 nedelja kasnije;
FIG.5 prikazuje mere efikasnosti delimičnog čišćenja, po vremenskoj tački, za studije GW01-0702 i GW01-0704. Videti takođe FIG.37A. Kao što se koristi na ovoj FIG.5, "Delimično čišćenje" odnosi se na delimično čišćenje AK lezija (definisano kao najmanje oko 75% smanjenje broja AK lezija u površini lečenja u poređenju sa osnovnom linijom), "Cik.2 Start" odnosi se na početak drugog ciklusa, "4 nedelje kasnije" odnosi se na tretman 4 nedelje kasnije, "EOS" odnosi se na kraj studije, i "2 x 2 x 2" odnosi se na dvonedeljni, 2-ciklusni tretman, kao što je prikazano na Slikama i specifikaciji;
FIG.5A prikazuje brzinu delimičnog čišćenja vs. nedelja studije za ITT populaciju za studiju GW01-0702. Tačke obeležene sa ** prikazuju statističku razliku od placeba. Tačke obeležene sa ## prikazuju statističku razliku između aktivnih tretmana. Kao što se koristi na ovoj FIG.5A, "brzina delimičnog čišćenja" odnosi se na brzinu delimičnog čišćenja AK lezija (definisano kao najmanje oko 75% smanjenje broja AK lezija u površini lečenja u poređenju sa osnovnom linijom), "A" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, "B" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, i "C" odnosi se na placebo;
FIG.5B prikazuje brzinu delimičnog čišćenja vs. nedelja studije za ITT populaciju za studiju GW01-0704. Tačke obeležene sa ** prikazuju statističku razliku od placeba. Tačke obeležene sa ## prikazuju statističku razliku između aktivnih tretmana. Kao što se koristi na ovoj FIG.5B, "brzina delimičnog čišćenja" odnosi se na brzinu delimičnog čišćenja AK lezija (definisano kao najmanje oko 75% smanjenje broja AK lezija u površini lečenja u poređenju sa osnovnom linijom), "A" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, "B" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, i "C" odnosi se na placebo;
FIG.6 prikazuje mere efikasnosti delimičnog čišćenja, po vremenskoj tački, za studije GW01-0703 i GW01-0705. Kao što se koristi na ovoj FIG.6, Delimično čišćenje" odnosi se na procenat brzine delimičnog čišćenja AK lezija (definisano kao najmanje oko 75% smanjenje broja AK lezija u površini lečenja u poređenju sa osnovnom linijom), "Cik.2 Start" odnosi se na početak drugog ciklusa, "4 nedelje kasnije" odnosi se na tretman 4 nedelje kasnije, i "EOS" odnosi se na kraj studije. Videti takođe FIG.37A;
FIG.6A prikazuje brzinu delimičnog čišćenja vs. nedelja studije za ITT populaciju za studiju GW01-0703. Tačke obeležene sa ** prikazuju statistički značajnu razliku od placeba. Tačke obeležene sa ## prikazuju statistički značajnu razliku između aktivnih tretmana. Kao što se koristi na ovoj FIG.6A, "brzina delimičnog čišćenja" odnosi se na brzinu delimičnog čišćenja AK lezija (definisano kao najmanje oko 75% smanjenje broja AK lezija u površini lečenja u poređenju sa osnovnom linijom), "A" odnosi se na 2.5%
2
formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, "B%" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, i "C" odnosi se na placebo;
FIG.6B prikazuje brzinu delimičnog čišćenja vs. nedelja studije za ITT populaciju za studiju GW01-0705. Tačke obeležene sa ** prikazuju statistički značajnu razliku od placeba. Tačke obeležene sa ## prikazuju statistički značajnu razliku između aktivnih tretmana. Kao što se koristi na ovoj FIG.6B, "brzina delimičnog čišćenja" odnosi se na brzinu delimičnog čišćenja AK lezija (definisano kao najmanje oko 75% smanjenje broja AK lezija u površini lečenja u poređenju sa osnovnom linijom), "A" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, "B" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, i "C" odnosi se na placebo;
FIG.7 prikazuje mere efikasnosti srednja % promena računato od polazne linije, po studiji, za studije GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 i GW01-0705. Videti takođe FIG.9A;
FIG.8 prikazuje mere efikasnosti srednja % promena računato od polazne linije, po vremenskoj tački, za studije GW01-0702 i GW01-0704. Kao što se koristi na ovoj FIG.8,"% smanjivanja broja" odnosi se na procentualno smanjenje AK broja od polazne linije, "Cik.2 Start" odnosi se na početak drugog ciklusa, "4 nedelje kasnije" odnosi se na tretman 4 nedelje kasnije, i "EOS" odnosi se na kraj studije. Videti takođe FIG.9A;
FIG.8A prikazuje srednju vrednost procentualne promene od broja AK lezija polazne linije vs. nedelja studije za ITT populaciju za studiju GW01-0702. Tačke obeležene sa ** prikazuju statistički značajnu razliku od placeba. Tačke obeležene sa ## prikazuju statistički značajnu razliku između aktivnih tretmana. Kao što se koristi na ovoj FIG.8A, "srednja vrednost procentualne promene" odnosi se na srednju vrednost procentualne promene broja AK lezija od polazne linije, "A" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, "B" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, i "C" odnosi se na placebo;
FIG.8B prikazuje srednju vrednost procentualne promene od broja AK lezija polazne linije vs. nedelja studije za ITT populaciju za studiju GW01-0704. Tačke obeležene sa ** prikazuju statistički značajnu razliku od placeba. Tačke obeležene sa ## prikazuju statistički značajnu razliku između aktivnih tretmana. Kao što se koristi na ovoj FIG.8B, "srednja vrednost procentualne promene" odnosi se na srednju vrednost procentualne promene broja AK lezija od polazne linije, "A" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, "B%" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, i "C" odnosi se na placebo;
FIG.9 prikazuje mere efikasnosti srednje % promene računato od polazne linije, po vremenskoj tački, za studije GW01-0703 i GW01-0705. Kao što se koristi na ovoj FIG.9, ,"srednja % promena računato od
2
polazne linije" odnosi se na srednje procentualno smanjenje broja AK, "Cik.2 Start" odnosi se na početak drugog ciklusa, "4 nedelje kasnije" odnosi se na tretman 4 nedelje kasnije, i "EOS" odnosi se na kraj studije. Videti takođe FIG.8A i 8B;
FIG.9A prikazuje zbirni prikaz broja AK lezija za ITT populaciju koja se odnosi na GW01-0703. Kao što se koristi na ovoj FIG.9A, "2.5%" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28 i "3.75%" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28. P vrednosti su iz Cochran-Mantel-Haenszel testa, koji je stratifikovan prema mestu analize, uzimajući dve grupe lečenja u isto vreme. P vrednosti obeležene sa ** su statistički značajne upotrebom Hochberg-ovu modifikovanu Bonferroni proceduru. Brojevi lezija koji su zabeleženi kao 'neodređeni' isključeni su iz analize;
FIG.9B prikazuje zbirni prikaz broja AK lezija za ITT populaciju koja se odnosi na GW01-0705. Kao što se koristi na ovoj FIG.9A, "2.5%" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28 i "3.75%" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28. P vrednosti su iz Cochran-Mantel-Haenszel testa, koji je stratifikovan prema mestu analize, uzimajući dve grupe lečenja u isto vreme. P vrednosti obeležene sa ** su statistički značajne upotrebom Hochberg-ove modifikovane Bonferroni procedure. Brojevi lezija koji su zabeleženi kao 'neodređeni' isključeni su iz analize;
FIG.10 prikazuje mere efikasnosti brzina čišćenja, po polu subjekta, za studije GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 i GW01-0705. Kao što se koristi na ovoj FIG.10, "brzina čišćenja" odnosi se na brzinu potpunog čišćenja AK lezija;
FIG.10A prikazuje zbirni prikaz krajnjih tačaka primarne i sekundarne efikasnosti za muške i ženske subpopulacije za kombinovane studije dvonedeljnog ciklusa lečenja GW01-0702 i GW01-0704 za ITT populaciju upotrebom ili 2.5% ili 3.75% formulacije imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28. P vrednosti za brzine čišćenja su iz generalizovanog linearnog modula (GENMOD), pretpostavljajući multinominalnu distribuciju (DIST=MULT) i kumulativnu funkciju logit veze (LINK=CLOGIT), uključujući efekte doze, subpopulaciju, i interakciju. P vrednosti za procentualnu promenu broja AK lezija su iz analize varijanse (GLM) uključujući efekte doze, subpopulaciju, i interakciju;
FIG.10B prikazuje zbirni prikaz varijable primarne efikasnosti, brzine potpunog čišćenja 17. nedelje (kraj studije) analize subgrupe n/N (%) za studiju GW01-0703 upotrebom ili 2.5% ili 3.75% formulacije imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28;
FIG.10C prikazuje zbirni prikaz varijable primarne efikasnosti, brzine potpunog čišćenja 17. nedelje (kraj studije) analize subgrupe n/N (%) za studiju GW01-0705 upotrebom ili 2.5% ili 3.75% formulacije imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28;
2
FIG.11 prikazuje mere efikasnosti brzina čišćenja, po površini lečenja subjekta, za studije GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 i GW01-0705. Kao što se koristi na ovoj FIG.11, "brzina čišćenja" odnosi se na brzinu potpunog čišćenja AK lezija;
FIG.12 prikazuje mere efikasnosti srednje vrednosti procentualne promene od polazne linije između 0 i -100 za studije GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 i GW01-0705. Kao što se koristi na ovoj FlG.11, "procentualna promena" odnosi se na srednji procenat za koji postoji promena broja AK lezija upotrebom ili 2.5% ili 3.75% formulacije imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28 ili u dvonedeljnom, 2-ciklusnom ili u tronedeljnom, 2-ciklusnom lečenju;
FIG.12A prikazuje srednju vrednost procentualne promene od polazne linije u broju AK lezija vs. vremenska tačka studije za kombinovane studije za ITT populaciju upotrebom ili 2.5% ili 3.75% formulacije imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28. Obratiti pažnju na sledeće: L2=2.5% režim dvonedeljnog ciklusa lečenja , L3=2.5% režim tro-nedeljnog ciklusa lečenja , H2=3.75% režim dvo-nedeljnog ciklusa lečenja , H3=3.75% režim tro-nedeljnog ciklusa lečenja , P2=placebo režim dvo-nedeljnog ciklusa lečenja , i P3=placebo režim tro-nedeljnog ciklusa lečenja . Kao što se koristi na ovoj FIG 12A, "Srednja vrednost procentualne promene" odnosi se na srednju vrednost procentualne promene u broju AK lezija od polazne linije, "Start ciklusa 2" odnosi se na početak drugog ciklusa, "4 nedelje kasnije" odnosi se na tretman 4 nedelje kasnije, "8 nedelja kasnije" odnosi se na tretman 8 nedelja kasnije, i "P" odnosi se na placebo;
FIG.13 prikazuje mere efikasnosti srednje procentualne promene od polazne linije između 0 i -80 za studije GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 i GW01-0705 upotrebom ili 2.5% ili 3.75% formulacije imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28. Kao što se koristi na ovoj FIG 13, "procentualna promena" odnosi se na srednju procentualnu promenu u broju AK lezija od polazne linije, "Cik.2 Start" odnosi se na početak drugog ciklusa, "4 nedelje kasnije" odnosi se na tretman 4 nedelje kasnije, i "EOS" odnosi se na kraj studije (tretman 8 nedelja kasnije);
FIG.13A-G prikazuju zbirni prikaz procentualne promene od polazne linije u broju AK lezija po poseti za kombinovane studije za ITT populaciju upotrebom ili 2.5% ili 3.75% formulacije imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28. P vrednosti su iz Cochran-Mantel-Haenszel testa, koji je stratifikovan prema mestu analize, uzimajući dve grupe lečenja u isto vreme. P vrednosti obeležene sa ** su statistički značajne upotrebom Hochberg-ove modifikovane Bonferroni procedure;
FIG.14A-E prikazuju zbirni prikaz štetnih događaja koji se javljaju sa lečenjem n (%) subjekata u opadajućem redosledu učestalosti u grupi sa 3.75% ili 2.5% dvonedeljnim ili tronedeljnim ciklusom lečenja gde se štetni događaji smatraju povezanim sa tretmanom za istražitelje za kombinovane studije za ITT populaciju upotrebom ili 2.5% ili 3.75% formulacije imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28.
Brojevi prikazuju broj subjekata u svakoj grupi lečenja koji su prijavili jedan ili više štetnih događaja koji se mapiraju u MedDRA klasi sistema organa. Subjekt može da se broji samo jednom u svakom redu tabele. Povezan sa lečenjem uključuje moguće povezan i povezan. AE koji se javlja sa lečenjem je AE koji se javlja prvog dana ili posle 1. dana tretmana;
FIG.15 prikazuje bezbednosne mere učestalosti lečenje-povezanih štetnih događaja za studije GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 i GW01-0705. Kao što se koristi na ovoj FIG.15, "H" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28 i "L" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, i "V" odnosi se na nosač. Videti takođe FIG.14A-14E;
FIG.16A-C prikazuju zbirni prikaz lokalnih kožnih reakcija (LSR) za najteži stepen reakcije tokom sveukupne studije za kombinovane studije za ITT populaciju upotrebom 2.5% ili 3.75% formulacije imikuimoda niže dozne jačine u 2-nedeljnim ili 3-nedeljnim dvo-ciklusnim terapijama u skladu sa ovim pronalaskom. Zato što subjekti u grupi sa dvonedeljnim 3.75% lečenjem, subjekti u grupi sa tronedeljnim 2.5% lečenjem, subjekti u grupi sa 3.75% lečenjem i dva subjekta u grupi sa tronedeljnim placebom nemaju posete posete nakon polazne linije, isključeni su iz analize;
FIG.17 prikazuje bezbednosne mere LSR AUC zbirnog rezultata za studije GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 i GW01-0705. Kao što se koristi na ovoj FIG.17, "H" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28 i "L" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28.;
FIG.17A prikazuje zbirni prikaz površine lokalnih kožnih reakcija (LSR) ispod krive zbira LSR rezultata (dani) za kombinovane studije za ITT populaciju upotrebom ili 2.5% ili 3.75% formulacije imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28. P vrednosti su iz analize varijanse (GLM) uključujući efekte doze, režim, i centar analize unutar režima. Vremenski period za AUC pruža se na osam nedelja posle kraja lečenja i za režim dvo-nedeljnog ciklusa lečenja (14 nedelja) i za režim tro-nedeljnog ciklusa lečenja (17 nedelja). Samo subjekti koji su primili tretman u oba ciklusa lečenja isključeni su u ovoj analizi;
FIG.18 prikazuje bezbednosne mere LSR zbirnog rezultata, po vremenskoj tački, za studije GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 i GW01-0705;
FIG.18A prikazuje srednji LSR zbirni rezultat vs. vremenska tačka studije za režime dvo-nedeljnog ciklusa lečenja za ITT populaciju upotrebom 3.75% formulacije imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28. Obratiti pažnju na sledeće: Bsl=polazna linija, EoC1=kraj ciklusa 1, SoC2=Start ciklusa 2, EoC2=kraj ciklusa 2, 4WP=4 nedelje kasnije-lečnje, 8WP=8 nedelja kasnije-lečenje, L2=2.5% režim dvonedeljnog ciklusa, H2=3.75% režim dvo-nedeljnog ciklusa lečenja , P2=placebo režim dvo-nedeljnog ciklusa lečenja ;
1
FIG.18B prikazuje srednji LSR zbirni rezultat vs. vremenska tačka studije za režime tro-nedeljnog ciklusa lečenja za ITT populaciju upotrebom 3.75% formulacije imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28.
Obratiti pažnju na sledeće: Bsf=polazna linija, EoC1=kraj ciklusa 1, SoC2=Start ciklusa 2, EoC2=kraj ciklusa 2, 4WP=4 nedelje kasnije-lečenje, 8WP=8 nedelja kasnije-lečenje, L3=2.5% režim tronedeljnog ciklusa, H3=3.75% režim tro-nedeljnog ciklusa lečenja , P32=placebo režim tro-nedeljnog ciklusa lečenja ;
FIG.19 prikazuje bezbednosne mere učestalosti ozbiljnog LSR eritema za studije GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 i GW01-0705. Kao što se koristi na ovoj FIG.19, "H" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine i "L" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, i "V" odnosi se na nosač. Videti takođe FIG.16A-C;
FIG.20 prikazuje srednji rezultat LSR eritema, po vremenskoj tački, za studije GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 i GW01-0705;
FIG.20A prikazuje LSR srednji rezultat vs. nedelja studije za eritem za ITT populaciju za studiju GW01-0702. Kao što se koristi na ovoj FIG.20A, "A" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine, "B" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28 i C odnosi se na Placebo;
FIG.20B prikazuje LSR srednji rezultat vs. nedelja studije za eritem za ITT populaciju za studiju GW01-0704. Kao što se koristi na ovoj FIG.20B, "A" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine, "B" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primeri 23-28 i C odnosi se na Placebo;
FIG.21 prikazuje bezbednosne mere učestalosti perioda odmora za studije GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 i GW01-0705. Videti takođe FIG.30;
FIG.22 prikazuje bezbednosne mere stope prekida studije, iz bezbednosnih razloga, za studije GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 i GW01-0705. Kao što se koristi na ovoj FIG.22, "H" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, "L" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28 i "V" odnosi se na nosač;
FIG.23 prikazuje zbirni prikaz odabranih bezbednosnih parametara povezanih sa primenama 2.5% i 3.75% formulacija imikuimod krema Primera 23 koje se koriste u 2 x 2 x 2 nedelje, 2-ciklusnim režimima i koriste se u 3 x 3 x 3 nedelje, 2-ciklusnim režimima. Rezultati prikazuju sveukupan prihvatljivi bezbednosni profil i 2.5% i 3.75% formulacija imikuimoda Primera 23 prema ili 2 ili 3 nedeljnim ciklusnim režimima. Beleška, bezbednosni rezultati ukazuju na poželjan bezbednosni profil kada se ili 2.5% ili
2
3.75% formulacija imikuimoda koristi u 2 x 2 x 2 nedelje, 2-ciklusnom režimu versus 3 x 3 x 3 nedelje, 2-ciklusnom režimu.
FIG.24 prikazuje poboljšanje Investigator Global integrated photodamage rezultata od polazne linije za dvonedeljni period 2-ciklusnog lečenja (2 x 2 x 2 nedelje). Na ovoj FIG.24, studija 1 odnosi se na GW01-0702 studiju, a studija 2 odnosi se na GW01-0704 studiju ovde odbačenu. Kao što se koristi na ovoj FIG.
24, "Pbo" odnosi se na placebo i "Imiq" odnosi se na imikuimod;
FIG.25 prikazuje meta-analizu efikasnosti udruženih brzina čišćenja za studije GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 i GW01-0705;
FIG.25A prikazuje zbirni prikaz krajnjih tačaka primarne i sekundarne efikasnosti za kombinovane studije, analizu unutar režima za ITT populaciju upotrebom 3.75% formulacije imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28. Potpuno čišćenje je definisano kao odsustvo kliničkih vidljivih ili palpabilnih AK lezija u površini lečenja. Delimično čišćenje je definisano kao najmanje 75% smanjenje broja AK lezija u površini lečenja u poređenju sa osnovnom linijom. P vrednosti su iz Cochran-Mantel-Haenszel testa, stratifikovan prema mestu analize, unutar režima, uzimajući 2 grupe lečenja u isto vreme. P.vrednosti obeležene sa ** su statistički značajni upotrebom Hochberg-ove modifikovane Bonferroni procedure. LOCF=Poslednje posmatranje koje se prenosi. Intervali pouzdanosti izračunati su upotrebom egzaktne binomne statistike;
FIG.26 prikazuje poređenje efikasnosti brzina potpunog čišćenja, po studiji, za studije GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 i GW01-0705. Kao što se koristi na ovoj FIG.26, "2 x 2 x 2" odnosi se na dvonedeljni, 2-ciklusnu terapiju i "3 x 3 x 3" odnosi se na tronedeljnu, 2-ciklusnu terapiju. Videti takođe FIG.25A;
FIG.27 prikazuje poređenje efikasnosti brzina delimičnog čišćenja, po studiji, za studije GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 i GW01-0705. Kao što se koristi na ovoj FIG.27, "2 x 2 x 2" odnosi se na dvonedeljnu, 2-ciklusnu terapiju i "3 x 3 x 3" odnosi se na tronedeljnu, 2-ciklusnu terapiju. Videti takođe FIG 25A;
FIG.28 prikazuje bezbednosno poređenje učestalosti štetnih događaja za studije GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 i GW01-0705, u poređenju sa Aldara® 5% imikuimod kremom. Kao što se koristi na ovoj FIG.28, "2 nedelje" odnosi se na dvonedeljnu, 2-ciklusnu terapiju, "3 nedelje" odnosi se na tronedeljnu, 2-ciklusnu terapiju, "Pbo" odnosi se na placebo, "2.5%" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28 i "3.75%" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28;
FIG.28A-B prikazuju broj (%) subjekata u studijama faze 3 sa štetnim događajima koji se javljaju sa lečenjem sa učestalošću većom od 1% u grupi sa 3.75% imikuimod dvonedeljnim ciklusom lečenja za ITT populaciju. Brojevi odražavaju broj subjekata u svakoj grupi lečenja koji su prijavili jedan ili više štetnih događaja koji se mapiraju u MedDRA klasi sistema organa. Subjekt može da se izbroji samo jednom u svakom redu tabele. AE koji se javlja sa lečenjem je AE koji se javlja prvog dana ili posle 1. dana lečenja. Kako se koristi na ovim FIG.28A-B, "2.5%" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28 i "3.75%" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28;
FIG.29 prikazuje poređenje učestalosti ozbiljnog eritema [(lokalna kožna reakcija (LSR)] za studije GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 i GW01-0705, u poređenju sa Aldara® 5% imikuimod kremom. Kao što se koristi na ovoj FIG.29, "H" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, "L" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28 i "V" odnosi se na nosač, i "2 x 2 x 2" odnosi se na režim dvonedeljnog, 2-ciklusninog lečenja i "3 x 3 x 3" odnosi se na režim tronedeljnog, 2-ciklusnog lečenja. Videti takođe FIG.16A;
FIG.30 prikazuje bezbednosne mere učestalosti perioda odmora za studije GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 i GW01-0705, u poređenju sa Aldara® 5% imikuimod kremom. Kao što se koristi na ovoj FIG.
30, "H" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, "L" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primeri 23-28 i "V" odnosi se na nosač, i "2 x 2 x 2" odnosi se na režim dvonedeljnog, 2-ciklusninog lečenja i "3 x 3 x 3" odnosi se na režim tronedeljnog, 2-ciklusnog lečenja. Videti takođe FIG.21;
FIG.31 prikazuje mere efikasnosti brzina čišćenja, po polu subjekta, za studije GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 i GW01-0705. Videti takođe FIG.10A-10C;
FIG.32 prikazuje mere efikasnosti brzina čišćenja, po starosti subjekta, za studije GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 i GW01-0705. Videti takođe FIG.10B-10C;
FIG.32A prikazuje zbirni prikaz krajnjih tačaka primarne i sekundarne efikasnosti za starosne subpopulacije preko i ispod 65 za kombinovane studije dvonedeljnog ciklusa lečenja (GW01-0702 i GW01-0704) za ITT populaciju za aktivno lečenje korišćenjem samo 3.75% formulacije imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28. P vrednosti za brzine čišćenja su iz generalizovanog linearnog modula (GENMOD), pretpostavljajući multinominalnu distribuciju (DiST=MULT) i kumulativnu funkciju logit veze (LINK=CLOGIT), uključujući efekte doze, subpopulaciju, i interakciju. P vrednosti za procentualnu promenu broja AK lezija su iz analize varijanse (GLM) uključujući efekte doze, subpopulaciju, i interakciju. Kao što se koristi na ovoj FIG.32A, "2.5%" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, "3.75%" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine
4
Primera 23-28, "<65" odnosi se na starosnu populaciju koja je starosti manje od 65 godina i ">=65" odnosi se na starosnu populaciju koja je starosti 65 godina ili starija;
FIG.33 prikazuje mere efikasnosti brzina čišćenja, po tipu kože subjekta, za studije GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 i GW01-0705. Videti takođe FIG.10B-10C;
FIG.33A prikazuje a. zbirni prikaz krajnjih tačaka primarne i sekundarne efikasnosti za subpopulacije sa tipom kože po Fitzpatrick za kombinovane studije dvonedeljnog ciklusa lečenja (GW01-0702 i GW01-0704) za ITT populaciju za aktivno lečenje korišćenjem samo 3.75% formulacije imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28. P vrednosti za brzine čišćenja su iz generalizovanog linearnog modula (GENMOD), pretpostavljajući multinominalnu distribuciju (DIST=MULT) i kumulativnu funkciju logit veze (LINK=CLOGIT), uključujući efekte doze, subpopulaciju, i interakciju. P vrednosti za procentualnu promenu broja AK lezija su iz analize varijanse (GLM) uključujući efekte doze, subpopulaciju, i interakciju. Kao što se koristi na ovoj FIG.33A, "2.5%" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, "3.75%" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, i "I", "II", "III", "IV" "V" ili "VI" odnosi se na tip kože po Fitzpatrick;
FIG.34 prikazuje mere efikasnosti brzina čišćenja, po subjektu računato od polazne linije, za studije GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 i GW01-0705. Videti takođe FIG.10B-10C;
FIG.34A prikazuje zbirni prikaz krajnjih tačaka primarne i sekundarne efikasnosti za subpopulacije broja lezija polazne linije za kombinovane studije dvonedeljnog ciklusa lečenja (GW01-0702 i GW01-0704) za ITT populaciju za aktivno lečenje korišćenjem samo 3.75% formulacije imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28. P vrednosti fozar brzine čišćenja su iz generalizovanog linearnog modula (GENMOD), pretpostavljajući multinominalnu distribuciju (DlST=MULT) i kumulativnu funkciju logit veze (LINK=CLOGIT), uključujući efekte doze, subpopulaciju, i interakciju. P vrednosti za procentualnu promenu broja AK lezija su iz analize varijanse (GLM) uključujući efekte doze, subpopulaciju, i interakciju. Kao što se koristi na ovoj FIG.34A, "2.5%" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28 i "3.75%" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28;
FIG.35 prikazuje mere efikasnosti brzina čišćenja, po površini lečenja subjekta, za studije GW01-0703, GW01-0702, GW01-0704 i GW01 -0705. Videti takođe FIG.10B-10C;
FIG.35A prikazuje zbirni prikaz krajnjih tačaka primarne i sekundarne efikasnosti za lokaciju subpopulacije površine lečenja (lice ili proćelavo vlasište) za kombinovane studije dvonedeljnog ciklusa lečenja (GW01-0702 i GW01-0704) za ITT populaciju za aktivno lečenje korišćenjem samo 3.75% formulacije imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28. P vrednosti za brzine čišćenja su iz generalizovanog linearnog modula (GENMOD), pretpostavljajući multinominalnu distribuciju (DIST=MULT) i kumulativnu funkciju logit veze (LlNK=CLOGIT), uključujući efekte doze, subpopulaciju, i interakciju. P vrednosti za procentualnu promenu broja AK lezija su iz analize varijanse (GLM) uključujući efekte doze, subpopulaciju, i interakciju. Kao što se koristi na ovoj FIG.35A, "2.5%" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, "3.75%" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, i "lice" i "proćelavo vlasište " odnose se na površinu lečenja;
FIG.35B prikazuje zbirni prikaz krajnjih tačaka primarne i sekundarne efikasnosti za lokaciju subpopulacija površine lečenja (lice ili proćelavo vlasište ) za kombinovane studije dvonedeljnog ciklusa lečenja (GW01-0702 i GW01-0704) za ITT populaciju upotrebom 3.75% formulacije imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28. P vrednosti za brzine čišćenja su iz generalizovanog linearnog modula (GENMOD), pretpostavljajući multinominalnu distribuciju (DIST=MULT) i kumulativnu funkciju logit veze (LlNK=CLOGIT), uključujući efekte doze, subpopulaciju, i interakciju. P vrednosti za procentualnu promenu broja AK lezija su iz analize varijanse (GLM) uključujući efekte doze, subpopulaciju, i interakciju. Kao što se koristi na ovoj FIG.35B, "2.5%" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primeri 23-28, "3.75%" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primeri 23-28, i "lice" i "proćelavo vlasište " odnose se na površinu lečenja;
FIG.36 prikazuje procentualno potpuno čišćenje u poređenju sa Aldara® 5% imikuimod kremom. Na ovoj Fig.36 i u specifikaciji, studija 1 odnosi se na GW01-0702 studiju, a studija 2 odnosi se na GW01-0704 studiju. Kao što se koristi na ovoj FIG.36, "Pbo" odnosi se na placebo, "Imiq" odnosi se na imikuimod, i "Aldara" odnosi se na Aldara® 5% imikuimod krem. Videti takođe FIG.1;
FIG.36A prikazuje procentualno potpuno čišćenje u poređenju sa placebom. Na ovom Fig.36 i u specifikaciji, studija 1 odnosi se na GW01-0702 studiju, studija 2 odnosi se na GW01-0704 studiju, studija 3 odnosi se na GW01-0703 studiju i studija 4 odnosi se na GW01-0705 studiju. Kao što se koristi na ovoj FIG.36A, "Pbo" odnosi se na placebo i "Imiq" odnosi se na imikuimod;
FIG.37 prikazuje procentualno delimično čišćenje u poređenju sa Aldara® 5% imikuimod kremom. Na ovoj Fig.37 i u specifikaciji, studija 1 odnosi se na GW01-0702 studiju i studija 2 odnosi se na GW01-0704 studiju. Kao što se koristi na ovoj FIG.37, "Pbo" odnosi se na placebo, "2.5% Imiq" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, "3.75% Imiq" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, i "Aldara" odnosi se na Aldara® 5% imikuimod krem. Videti takođe FIG.4A;
FIG.37A prikazuje delimično čišćenje u poređenju sa placebom. Na ovoj Fig.37A i u specifikaciji, studija 1 odnosi se na GW01-0702 studiju, studija 2 odnosi se na GW01-0704 studiju, studija 3 odnosi se na GW01-0703 studiju i studija 4 odnosi se na GW01-0705 studiju. Kao što se koristi na ovoj FIG.37A, "Pbo" odnosi se na placebo, "2.5% Imiq" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, i "3.75% Imiq" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28;
FIG.38 prikazuje AK srednje % smanjenje u poređenju sa Aldara® 5% imikuimod kremom. Na ovoj Fig. 38 i u specifikaciji, studija 1 odnosi se na GW01-0702 studiju i studiaj 2 odnosi se na GW01-0704 studiju Kao što se koristi na ovoj FIG.38, "Pbo" odnosi se na placebo, "2.5% Imiq" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, "3.75% Imiq" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, i "Aldara" odnosi se na Aldara® 5% imikuimod krem;
FIG.38A prikazuje AK srednje % smanjenje u poređenju sa placebo. Na ovoj Fig.38A i u specifikaciji, studija 1 odnosi se na GW01-0702 studiju, studija 2 odnosi se na GW01-0704 studiju, studiaj 3 odnosi se na GW01-0703 studiju i studija 4 odnosi se na GW01-0705 studiju. Kao što se koristi na ovoj FIG.38A, "Pbo" odnosi se na placebo, "2.5% Imiq" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, "3.75% Imiq" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, i "Aldara" odnosi se na Aldara® 5% imikuimod krem;
FIG.39 prikazuje periode odmora za 2-ciklusni, 2 x 2 x 2 (2 nedelja) režim lečenja, u poređenju sa Aldara® 5% imikuimod kremom. Kao što se koristi na ovoj FIG.39, "Pbo" odnosi se na placebo, "2.5% Imiq" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, "3.75% Imiq" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, i "Aldara" odnosi se na Aldara® 5% imikuimod krem;
FIG.39A prikazuje odabrane bezbednosne parametre za kombinovane dvonedeljne, dvo-ciklusne studije (GW01-0702 i GW01-0704) ili tronedeljne, dvo-ciklusne studije (GW01-0703 i GW01-0705). Kao što se koristi na ovoj FIG.39A, "2.5% Imiq" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, "3.75% Imiq" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28 i "Tx" odnosi se na tretman;
FIG.40 prikazuje lokalne kožne reakcije ("LSR"); % subjekata sa ozbiljnim LSR za 2-ciklusni, 2 x 2 x 2 (2 nedelje) režim lečenja, u poređenju sa Aldara® 5% imikuimod kremom. Kao što se koristi na ovoj FIG.40, "Pbo" odnosi se na placebo, "2.5% Imiq" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, "3.75% Imiq" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, i "Aldara" odnosi se na Aldara® 5% imikuimod krem. Videti takođe FIG.16A-C;
FIG.41 prikazuje poređenje koje se odnosi na učestalost odabranig uobičajenih štetnih događaja za 2-ciklusni, 2 x 2 x 2 (2 nedelje) režim lečenja, u poređenju sa Aldara® 5% imikuimod kremom. Kao što se koristi na ovoj FIG.41, "Pbo" odnosi se na placebo, "2.5% Imiq" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, "3.75% Imiq" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, "Aldara" odnosi se na Aldara® 5% imikuimod krem, i "NS" odnosi se na nije naznačen;
FIG.41A prikazuje učestalost najčešćih (veća od 1%) lečenje-povezanih štetnih događaja za kombinovane dvonedeljne studije (GW01-0702 i GW01-0704) ili tronedeljne studije (GW01-0703 i GW01-0705);
FIG.42 prikazuje korist/rizik za 2-ciklusni, 2 x 2 x 2 (2 nedelje) režim lečenja, u poređenju sa Aldara® 5% imikuimod kremom; Na ovoj FIG.42, "ozbiljni eritem" odnosi se na ozbiljni eritem, "Reakcija na mestu nanošenja" odnosi se na reakcije na mestu nanošenja, "Periodi odmora" odnosi se na procenat pacijenata koji su uzeli periode odmora tokom studije pored dvonedeljnog perioda odmora (bez perioda lečenja) između 2-ciklusa dvonedeljnih lečenja, "Potpuno čisto" odnosi se na brzinu potpunog čišćenja AK lezija, "Delimično čisto" odnosi se na brzinu delimičnog čišćenja AK lezija (definisano kao najmanje oko 75% smanjenje broja AK lezija u površini lečenja u poređenju sa osnovnom linijom), "%smanjenje" odnosi se na srednje procentualno smanjenje u AK lezijama, "2.5%" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, "3.75%" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, i "Aldara" odnosi se na Aldara® 5% imikuimod krem;
FIG.43 prikazuje kliničku studiju slučaja 39 godina starog belca kod kog je 2.5% formulacija imikuimoda (IMIQ) korišćena u 2 ciklusa, 2 x 2 x 2 nedelje, za lečenje aktinične keratoze;
FIG.44 prikazuje kliničku studiju slučaja 74 godina starog belca kod kog je 2.5% formulacija imikuimoda (IMIQ) korišćena u 2 ciklusa, 2 x 2 x 2 nedelje, za lečenje aktinične keratoze;
FIG.45 prikazuje kliničku studiju slučaja 66 godina stare belkinje kod koje je 3.75% formulacija imikuimoda (IMIQ) korišćena u 2 ciklusa, 2 x 2 x 2 nedelje, za lečenje aktinične keratoze;
FIG.46 prikazuje kliničku studiju slučaja 73 godina starog belca kod kog je 3.75% formulacija imikuimoda (IMIQ) korišćena u 2 ciklusa, 2 x 2 x 2 nedelje, za lečenje aktinične keratoze;
FIG.47 prikazuje kliničku studiju slučaja 70 godina starog belca kod kog je 2.5% formulacija imikuimoda (IMIQ) korišćena u 2 ciklusa, 3 x 3 x 3 nedelje za lečenje aktinične keratoze;
FiG.48 prikazuje kliničku studiju slučaja 65 godina stare belkinje kod koje je 2.5% formulacija imikuimoda (IMIQ) korišćena u 2 ciklusa, 3 x 3 x 3 nedelje za lečenje aktinične keratoze;
FIG.49 prikazuje kliničku studiju slučaja 79 godina starog belca kod kog je 3.75% formulacija imikuimoda (IMIQ) korišćena u 2 ciklusa, 3 x 3 x 3 nedelje za lečenje aktinične keratoze;
FIG.50 prikazuje kliničku studiju slučaja 78 godina starog belca kod kog je 3.75% formulacija imikuimoda (IMIQ) korišćena u 2 ciklusa, 3 x 3 x 3 nedelje za lečenje aktinične keratoze; i
FIG.51 prikazuje zbirni prikaz krajnjih tačaka primarne i sekundarne efikasnosti u kom (a) rezultati GW01-0702 i GW01-0704 (2 x 2 x 2) studija za svaku jačinu formulacije imikuimoda, tj., oko 2.5% ili oko 3.75mas.%, koje se koriste u studijama su kombinovane, respektivno, (b) rezultati GW01-0703 i GW01-0705 (3 x 3 x 3) studija za svaku jačinu formulacije imikuimoda, tj., oko 2.5% ili oko 3.75mas.%, koje se koriste u studijama su kombinovane, respektivno, i (c) analiza je unutar režima ITT populacija. Potpuno čišćenje je definisano kao odsustvo klinički vidljivih ili palpabilnih AK lezija u površini lečenja.. Delimično čišćenje je definisano kao najmanje oko 75% smanjenje broja AK lezija u površini lečenja u poređenju sa osnovnom linijom. P vrednosti su iz Cochran-Mantel-Haenszel testa, stratifikovane su prema mestu analize, unutar režima, uzimajući 2 grupe lečenja u isto vreme. P vrednosti koje su obeležene sa ** su statistički značajne upotrebom Hochberg modifikovane Bonferroni procedure. LOCF = poslednje posmatranje preneto napred. Intervali pouzdanosti izračunti su upotrebom egzaktne binomne statistike. Na ovoj FIG.51, "2.5%" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28 i "3.75%" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28, Videti takođe FIG.
25A;
FIG.52 prikazuje zbirni prikaz krajnjih tačaka primarne i sekundarne efikasnosti uz kombinovanih studija i analiza režima za ITT Populaciju. Kolona (1) P vrednosti za sve parametre su iz analize varijanse bazirane na Generalnom Linearnom Modelu ("GLM") uključujući efekti doze, režim, i mesto analize unutar režima. Kolona (2) P vrednosti su na osnovu logističke analize efekata doze, režima, i mesta analize. Na ovoj FIG.52, "2.5%" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28 i "3.75%" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28;
FIG.53 prikazuje zbirni prikaz Investigators Global Integrated Photodamage ("IGIP") rezultata za (a) GW01-0702 i GW01-0704 studije, (b) GW01-0703 i GW01-0705 studije i (c) kombinovane studije, tj., GW01-0702, GW01-0703, GW01-0704 i GW01-0705 studije, za dvonedeljni period 2-ciklusnog lečenja (2 x 2 x 2 nedelje) i tronedeljni period 2-ciklusnog lečenja (3 x 3 x 3 nedelje) za namenjena-za-lečenje ("ITT") populaciju. Na ovoj FIG.53, "2.5%" odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28 i "3.75%" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28;
FIG.54 prikazuje zbirni prikaz farmakokinetičkih parametara u serumu 21. dana za 3.75% formulaciju imikuimoda Primera 23-28, PK populacija. Analit seruma je imikuimod. Kalkulacija odnos akumulacije (RAUC, RCmax) i efektivni poluživot za akumulaciju (T1⁄2 i T1⁄2 eff), ograničen je na subjekte koji uzimaju svih sedam doza tokom nedelje lečenja i koji uzimaju najmanje 80% propisanih doza tokom prve dve nedelje. PK parametri nisu izračunati za subjekt 001-619 i subjekt 001-608. Nema podataka o koncentraciji za subjekt 001-619, i subjekt 001-608 nije uzeo dve potrebne doze tokom 21 dana lečenja. AUC0-24jednak je AUCss i Cminjednak je koncentraciji pred-doze (t = 0). Na ovoj FIG.51, "imikuimod" odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine Primera 23-28. Videti takođe Primer 25;
FIG.55 prikazuje kalibrisanu gratikulnu skalu pri x400 uveličanju; gde su 10 µm, 50 µm i 100 µm podele naznačene;
FIG.56 prikazuje šematski prikaz Franz ćelije;
FIG.57 prikazuje zbirni prikaz mikroskopskih slika osam 2.5mas.% formulacija imikuimoda, tj., formulacija 113, 246, 247, 248, 249, 251, 252 i 253 (formulacije nstavljene u programu stabilnosti su uključene za serije od 1 kg u TABELI 18 i FIG.64);
FIG.58 prikazuje poređenje srednje kumulativne količine imikuimoda oslobođenog (µg/cm2) posle oko 3 h za studije membranskog odlobađanja (za sve formulacije odabrane za studije permeacije po celoj debljini kože i stabilnosti) (srednje vrednosti ± sd, gde n=4);
FIG.59 prikazuje poređenje prosečnog ukupnog kumulativnog izveštaja oslobođenog (µg/cm2) posle 3 h za svaku koncentraciju imikuimoda u formulacijama koje se ispituju (srednja vrednost □ sd, gde n=4 za 1%, n=16 za 2.5%, n=20 za 3.75% i n=12 za 5%);
FIG.60. prikazuje ukupnu količinu imikuimoda koja je izvučena prema bilansu mase za svaku formulaciju (videti takođe Tabele 35-40 za statističke analize) (srednja vrednost ± sd, odnosi se na Tabelu 34 za n brojeve svakog uzorka);
FIG.61 prikazuje ukupnu količinu imikuimoda izvučenog za svaku formulaciju u prijemnom fluidu, epidermisu i dermisu kombinovanom (srednja vrednost ± sd, odnosi se na Tabelu 34 za n brojeve svakog uzorka);
FIG.62 prikazuje ukupnu količinu imikuimoda izvučenog za prosečne vrednosti svake koncentracije imikuimoda za svaku od matrica kože.
FIG.63A-C prikazuju mikroskopski prikaz 13 formulacija imikuimoda, tj., 3M Aldara® imikuimod krem 1kg serije, Graceway 3M Aldara® imikuimod krem 1 kg serije i formulacije 110, 123, 125, 126, 182, 183, 195, 197, 250, 256 i 257 (t=0, 1, 2, 3 i 6 meseci) - x400 uveličanje;
FIG.64 prikazuje mikroskopski prikaz placebo formulacija Pbo1-Pbo4 (t-0, 1, 2, 3 i 6 meseci) - x400 uveličanje;
FIG.65A-B prikazuju mikroskopski prikaz 10 formulacija imikuimoda, tj., formulacija, 116, 117, 254, 120, 235, 188, 189, 184, 255, 124, posle 1 mesečne stabilnosti (t=0 i 1 mesec) - x400 uveličanje;
4
FIG.66 prikazuje poređenje srednje količine imikuimoda koji je oslobođen (µg/cm2) tokom perioda od 3 sata za 3M Aldara® imikuimod krem 1kg seriju, 3M Aldara® imikuimod krem kesicu, Graceway 3M Aldara® imikuimod krem 1 kg seriju i formulaciju 257, 1% Imikuimod formulaciju (srednja vrednost ± sd, gde n=4);
FIG.67 prikazuje poređenje srednje količine imikuimoda koji je oslobođen (µg/cm2) tokom perioda od 3 sata za četiri 2.5% formulacija imikuimoda, tj., formulacije 110, 123, 125 i 250 (srednja vrednost sd, gde n=4).
FIG.68 prikazuje poređenje srednje količine imikuimoda koji je oslobođen (µg/cm2) tokom perioda od 3 sata za pet 3.75% formulacija imikuimoda, tj., formulacije 182, 183, 195, 197 i 256 (srednja vrednost sd, gde n=4); i
FIG.69 prikazuje poređenje srednje količine imikuimoda oslobođenog (µg/cm2) tokom perioda od 3 sata za 2.5% (▲), 3.75% (●), 3M Aldara® imikuimod krem seriju (■), Graceway Aldara® imikuimod krem 1 kg seriju (■) i formulacija 257 Formulacije imikuimoda (■) (srednja vrednost ± sd, gde n=4).
DETALJAN OPIS OVOG PRONALASKA
[0067] Ilustrovanja radi i radi obezbeđivanja potpunijeg razumevanja ovog pronalaska i mnogih njegovih pratećih prednosti, detaljan opis koji sledi i primeri dati su u vezi novih postupaka i kompozicija.
[0068] Uopšteno, ovaj pronalazak odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata imikuimod i neki farmaceutski prihvatljiv nosač za imikuimod, koji nosač obuhvata neku masnu kiselinu. Dok ovaj pronalazak može da se realizuju u mnogo različitih oblika, nekoliko specifičnih primera izvođenja je opisano ovde ali obzirom na to da ovaj opis treba da se smatra samo kao primer principa ovog pronalaska, i a ne kao namera da ograniči ovaj pronalazak na opisane ili ilustrovane primere izvođenja.
[0069] Kao što se koristi u specifikaciji i patentnim zahtevima, izraz "suštinski manje-iritirajući" označava formulacije koje ne izazivaju neprihvatljivu iritaciju kože u konvencionalnim ponavljajućim testovima iritacije kože kod albino zečeva kao što je ona opisana u Draize. et al, "Appraisal of the Safety of Chemicals in Food, Drugs and Cosmetics", pripremljen od Division of Pharmacology of the Food and Drug Administration,, objavljen originalno 1959. god. od strane Association of Food and Drug Officials of the United States, Topeka, Kans. (2. izdanje 1965.god.).
[0070] Osim ukoliko je drugačije naznačeno, svi brojevi koji izražavaju količine, odnose, i numerička svojstva sastojaka, uslove reakcije, i tako dalje korišćeni u specifikaciji i patentnim zahtevima treba ih smatrati da se mogu modifikovati u svim slučajevima pojmom "oko".
[0071] Svi delovi, procenti, odnosi, itd. ovde su po masi osim ukoliko je drugačije naznačeno.
[0072] Kako se ovde koriste, oblici jednine "neki" ili "neka" ili "taj" koriste se naizmenično i treba da uključe oblike množine isto tako i spadaju u svako značenje, osim ako je isključivo naznačeno drugačije. Takođe kako se ovde koristi, "najmanje jedan" treba da znači "jedan ili više" od navedenog elementa. Oblici reči jednine treba da uključuju oblike reči množine i i isto tako se koriste ovde neizmenično po potrebi i spadaju u svako značenje, osim ako je isključivo naznačeno drugačije. Osim tamo gde je drugačije naznačeno, kapitalizovani i ne-kapitalizovani oblici svih pojmova spadaju u svako značenje.
[0073] Izraz "bioekvivalencija ili bioekvivalentnost", kako se ovde koristi, odnosi se na formulacije niže dozne jačine u kojima su farmaceutski ekvivalent i njihove bioraspoloživosti (brzina i količina apsorpcije) posle davanja u istoj molarnoj dozi ili količini slični do takvog stepena da njihovi terapeutski efekti, kao za bezbednost i efikasnost, su suštinski isti. Drugim rečima, bioekvivalencija ili bioekvivalentnost znači odsustvo značajne razlike u brzini i količini do koje imikuimod postaje dostupan iz tih formulacija na mestu delovanja imikuimoda kada se daje u istoj molarnoj dozi pod sličnim uslovima, npr., brzina kojom imikuimod može da napusti tu formulaciju i brzina kojom imikuimod može ili da prođe stratum corneum i/ili postane dostupan na mestu delovanja za lečenje aktinične keratoze. Drugim rečima, postoji visokstepen sličnosti u bioraspoloživostima dva imikuimodna farmaceutska proizvoda (istog galenskog oblika) iz iste molarne doze, koji verovatno neće proizvesti klinički relevantne razlike u terapeutskim efektima, ili štetnim reakcijama, ili oba. Pojmovi "bioekvivalencija", kao i "farmaceutska ekvivalencija" i "terapeutska ekvivalencija" takođe se ovde koriste kao definisani i/ili korišćeni od strane (a) FDA, (b) Code of Federal Regulations ("C.F.R."), Title 21, i/ili (c) Health Canada.
[0074] Pojam "bioraspoloživost ili bioraspoloživ", kao što se ovde koristi, uopšteno predstavlja brzinu i količinu apsorpcije imikuimoda u sistemskoj cirkulaciji i, određenije, brzinu ili mere koje treba da odražavaju brzinu i količinu do koje imikuimod postaje raspoloživ na mestu delovanja ili se apsorbuje iz proizvoda leka i postaje raspoloživ na mestu delovanja. Drugim rečima, i primera radi, količina i brzina apsorpcije imikuimod iz formulacije niže dozne jačine ovog pronalaska kao što je reflektovana krivom vreme-koncentracija imikuimoda u sistemskoj cirkulaciji.
[0075] "Farmaceutska ekvivalencija ili farmaceutska ekvivalent", kao što se ovde koristi, odnosi se na formulacije imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska koje sadrže istu količinu imikuimoda, u istim doznim oblicima, ali nužno ne sadrže iste neaktivne sastojke, za isti put davanja i susreću iste ili uporedive standarde farmakopeje ili ostale primenljive standarde identiteta, jačine, kvaliteta, i čistoće, uključujući potentnost i, po potrebi, uniformnost i/ili stabilnost sadržaja.
[0076] "Terapeutska ekvivalencija ili terapeutski ekvivalent", ovde zanči one formulacije imikuimoda niže dozne jačine koje (a) proizvešće isti klinički efekat i bezbednosni profil kada se primenjuju kratkotrajne terapije za lečenje aktinične keratoze u skladu sa ovim pronalaskom i (b) to su farmaceutski ekvivalenti, npr., mogu da sadrže imikuimod u istom doznom obliku, imaju isti put davanja; i imaju istu jačinu imikuimoda. Drugim rečima, terapeutska ekvivalencija znači da hemijski ekvivalent imikuimoda u formulaciji imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska (tj., sadrži istu količinu imikuimoda u istom doznom obliku) kada se daje istim pojedincima u istom doznom režimu obezbediće suštinski istu efikasnost i toksičnost.
[0077] "Tmax", znači ovde vreme kada se dostiže maksimalna koncentracija imikuimoda u serumu u stabilnom stanju nakon topikalne primene formulacije imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska, tj., kada je brzina apsorpcije imikuimoda jednaka brzini eliminacije imikuimoda. Drugim rečima, vreme koje je Cmaxprimećeno za imikuimod.
[0078] "Cmax", ovde se odnosi na maksimalnu koncentraciju imikuimoda u serumu koja se dostiže u stabilnom stanju nakon topikalne primene formulacije imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska, tj., kada je brzina apsorpcije imikuimoda jednaka brzini eliminacije imikuimoda. Drugim rečima, to je maksimalna serumska koncentracija; najviša serumska koncentracija primećena tokom doziranja imikuimoda ili intervala uzorkovanja.
[0079] "Cmin", ovde se odnosi na minimalnu merljivu koncentraciju imikuimoda u serumu; npr., koncentraciju imikuimoda u serumu koja je primećena neposredno pre oziranja na Dane 7, 14, 21 i 22 (24 sata posle doze).
[0080] "T1/2", znači ovde vreme potrebno da se polovina količine maksimalne koncentracije imikuimoda u serumu eliminiše jednom kada se postigne stabilno stanje nakon topikalne primene formulacije imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska. Na primer, očigledni poluživot eliminacije za imikuimod, koji se izračunava kao oko 0.693/λZu skladu sa Primerom 24.
[0081] "AUC0-24", znači ovde površina ispod krive koncentracije imikuimoda u serumu versus 24-časovno vreme nakon topikalne primene formulacije imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska, tj., mera izlaganja imikuimodu tokom periosa od 24 sata. Na primer, površina krive koncentracije imikuimod u serumu versus vreme, od 0 do 24 sata, koja se izračunava upotrebom lisearnog trapezoidnog pravila ili ekstrapolisani na 24 sata u slučajevima gde prijavljive vrednosti ne mogu da se dobiju do te vremenske tačke.
[0082] "AUC0-t", znači ovde površina ispod krive koncentracije imikuimoda u serumu versus vreme, od 0 do vremena poslednje ne-nula koncentracije na Dan 1; koja se izračunava upotrebom lisearnog trapezoidnog pravila.
4
[0083] "RAUC", znači ovde odnos akumulacije; koje se izračunavaju kao AUC0-24vrednost tokom višestukog davanjea doze imikuimod podeljeno sa AUC0-24vrednošću nakon prve doze (tj., Dan 21/Dan 1); ili odnosi akumulacija koje se izračunavaju za metabolit imikuimoda samo ako su dovoljne ne-nula vremenske tačke dostupne za razumnu procenu AUC0-24.
[0084] "AUC0-inf", znači ovde površina ispod krive koncentracije imikuimoda u serumu versus vreme, od 0 do beskonačno; AUC0-infkoja je izračunata na dan 1 kao AUC(0-inf)= AUC(0-t)+ Ct/Kel(gde Ct= podešena poslednja ne-nula koncentracija, AUC0-t= AUC od vremena nula do vremena poslednje ne-nula koncentracije i Kel+= konstanta brzine eliminacije).
[0085] "RCmax", znači ovde odnos akumulacije; izračunat kao Cmaxvrednost tokom višedoznog davanja podeljen sa Cmaxvrednošću nakon prve doze (tj., Dan 21/Dan 1)
[0086] "λz EFF", znači ovde konstanta brzine efikasne eliminacije, izračunata kao -In(1-1/RAUC)/tau.
[0087] "T1⁄2 EFF", znači ovde efektivni poluživot za akumulaciju; izračunat kao 0,693/λz EFF.
[0088] "λz", odnosi se na konstantu brzine eliminacije, tj., brzinu kojom imikuimod nestaje sa mesta merenja jednom kada se postigne stabilno stanje nakon topikalne primene formulacije imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska. Drugim rečima, očigledna konstanta brzine eliminacije; to jest izračunata upotrebom linearne regresije na terminalnom delu In koncentracije versus vremenski profil.
[0089] "Geometrijska sredina", odnosi se na statistički prosek skupa transformisanih brojeva često korišćenih da predstave centralnu tendenciju u visoko varijabilnim podacima. Izračunava se iz podataka transformisanih upotrebom snaga ili logaritama i zatim transformisani nazad u originalnu skalu posle izračunavanja prosečne vrednosti.
[0090] "Geometrijski srednji odnos", odnosi se na odnos dve geometrijske sredine, gde je "test geometrijske LS srednje vrednosti" brojilac geometrijskog srednjeg odnosa, a "referenca geometrijske LS srednje vrednosti" je imenilac geometrijskog srednjeg odnosa.
[0091] "RH", ovde se odnosi na relativnu vlažnost.
[0092] "cPs, ovde se odnosi na centipoaz.
[0093] "h", ovde se odnosi na sati.
[0094] "ITT", odnosi se na namenjena-za-lečenje populacija.
[0095] "Pbo, odnosi se na placebo.
[0096] "EOS", odnosi se na kraj studije.
[0097] "V", odnosi se na nosač.
[0098] Studije GW01-0702 i GW01-0704 su duplikativne studije koje ispituju 2-nedeljne cikluse lečenja, pri čemu su 2-nedeljni ciklusi lečenja razdvojeni dvonedeljnim periodom odmora (bez lečenja) (2 x 2 x 2), i studije GW01-0703 i GW01-0705 su duplikativne studije koje ispituju 3-nedeljne cikluse lečenja, pri čemu su 3-nedeljni ciklusi lečenja razdvojeni tronedeljnim periodom odmora (bez lečenja) (3 x 3 x 3). Videti dijagrame toka naznačene u Tabeli 64 ovde dole.
[0099] "L2", odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine koja je opisana u Primerima 23-28 i na Slikama i koja se koristi u vezi sa studijama GW01-0702 i GW01-0704.
[0100] "L3", odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine koja je opisana u Primerima 23-28 i na Slikama i koja se koristi u vezi sa studijama GW01-0702 i GW01-0704.
[0101] "H2", odnosi se na 2.5% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine koja je opisana u Primerima 23-28 i na Slikama i koja se koristi u vezi sa studijama GW01-0703 i GW01-0705.
[0102] "H3", odnosi se na 3.75% formulaciju imikuimoda niže dozne jačine koja je opisana u Primerima 23-28 i na Slikama i koja se koristi u vezi sa studijama GW01-0703 i GW01-0705.
[0103] "AE", ovde se odnosi na štetne događaje.
[0104] "2 x 2 x 2", kao što se ovde koristi, odnosi se na dvonedeljni, 2-ciklusni AK režim lečenja, gde (1) tokom prve 2 nedelje (prvi ciklus lečenja), formulacija imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska nanosi se jednom dnevno svakog dana na AK površinu lečenja, (2) tokom druge 2 nedelje, postoji period odmora u kom nema lečenja, i (3) tokom treće 2 nedelje (drugi ciklus lečenja), ista formulacija se ponovo nanosi jednom dnevno svakog dana na istu AK površinu lečenja, Drugim rečima, tokom prve 2 nedelje, lečenje je uključeno, tokom druge 2 nedelje, lečenje je isključeno, i tokom treće 2 nedelje, lečenje je uključeno ponovo.
[0105] "3 x 3 x 3", kao što se ovde koristi, odnosi se na tronedeljni, 2-ciklusni AK režim lečenja, gde (1) tokom prve 3 nedelje (prvi ciklus lečenja), formulacija imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska nanosi se jednom dnevno svakog dana na AK površinu lečenja, (2) tokom druge 3 nedelje, postoji period odmora u kom nema lečenja, i (3) tokom treće 3 nedelje (drugi ciklus lečenja), ista formulacija se nanosi ponovo jednom dnevno svakog dana na istu AK površinu lečenja, Drugim rečima, tokom prve 3 nedelje, lečenje je uključeno, tokom druge 3 nedelje, lečenje je isključeno, i tokom treće 3 nedelje, lečenje je uključeno ponovo.
4
[0106] Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutske formulacije kao što su krem, masti, pene, gelovi, losioni i adhezivni omotači koji sadrže imikuimod i neku masnu kiselinu kao što je izostearinska, linoleinska, nerafinisana oleinska kiselina, rafinisana oleinska kiselina, kao što je Super rafinisana® oleinska kiselina NF (npr., visoko prečišćena oleinska kiselina, tj., oleinska kiselina koja ima niske polarne nečistoće, kao što su peroksidi, niske peroksidne vrednost i obeležena je sa CRODA; videti npr., www.crodausa.com) i njihove mešavine. Formulacije ovog pronalaska obezbeđuju željenu prodornost imikuimoda kroz kožu.
[0107] Jedinjenje imikuimod je poznat antivirusni agens za kog se zna da indukuje biosintezu interferona. Može da se pripremi upotrebom postupka opisanog u U.S. Pat. br.4,689,338. Jedinjenje može da se koristi za lečenje aktinične keratoze. Količina imikuimoda prisutnog u formulaciji ovog pronalaska biće efikasna količina za lečenje aktinične keratoze radi postizanja potpune čistoće AK lezija ili delimičnog smanjenja ili čistoće AK lezija, kako bi se sprečio recidiv te bolesti i/ili da se promoviše imunitet protiv te bolesti sa prihvatljivim bezbednosnim profilom. Primer efikasne količine imikuimoda u formulaciji ovog pronalaska je između oko 1.0 procenta i oko 4.25 masenih procenata računato na ukupnoj masi formulacije, poželjnije između oko 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0% i 4.25%, čak poželjnije između oko 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75% i 4.0%, i čak još poželjnije između oko 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5% i 3.75%. Formulacije imikuimoda ovog pronalaska koje sadrže oko 2.5% imikuimod ili oko 3.75% imikuimoda po masi računato na ukupnoj masi formulacije su najpoželjniji.
[0108] Slično, skraćeni period ili trajanje, kao što je predviđeno ovim pronalaskom, biće za skraćene vremenske periode efikasno za lečenje aktinične keratoze kao što je navedeno ovde gore, npr., do šest nedelja, ponovo zavisno od formulacije imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska koja je odabrana za svakodnevnu primenu, i poželjno do četiri nedelje. Primera radi, kratki periodi lečenja sa formulacijama imikuimoda niže dozne jačine za lečenje aktinične keratoze, uključuju:
(a) primenu efikasne količine imikuimoda, kao što je preko formulacija imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska na površinu pogođenu aktiničnom keratozom, kao što sledi: primena efikasne količine jednom dnevno za četrnaest (14) uzastopnih dana, praćeno periodom odmora za četrnaest (14) dana (bez lečenja), praćeno ponovo primenon efikasne količine jednom dnevno za četrnaest (14) dana za ukupno dvadeset osam (28) doza ili četiri nedelje za lečenje aktinične keratoze (2-ciklusna terapija); ili
(b) primenu efikasne količine imikuimoda, kao što je preko formulacije imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska na površinu pogođenu aktiničnom keratozom, kao što sledi: primena efikasne količine jednom dnevno tokom dvadeset jednog (21) dana, praćeno periodom odmora
4
od dvadeset jedan (21) dan (bez lečenja, praćeno ponovo primenom efikasne količine jednom dnevno tokom dvadeset jednog (21) uzastopnog dana za ukupno četrdeset dve (42) doze ili šest nedelja za lečenje aktinične keratoze (2-ciklusna terapija); ili
(c) primenu efikasne količine imikuimoda, kao što je preko pogodne formulacije imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska na površinu pogođenu aktiničnom keratozom, jednom dnevno za do oko četrdeset dva (42) dana ili manje i, poželjno, za do oko dvadeset osam dana (28) ili manje (1 -ciklusna terapija).
[0109] Neka masna kiselina kao što je izostearinska kiselina, palmitinska kiselina, stearinska kiselina, linoleinska kiselina, rafinisana oleinska kiselina, kao što je Super rafinisana® oleinska kiselina NF (npr., visoko prečišćena oleinska kiselina, tj., oleinska kiselina koja ima niske polarne nečistoće, kao što su peroksidi, niske peroksidne vrednost i obeležena je sa CRODA; videti npr., www.crodausa.com), nerafinisana oleinska kiselina umešana sa efikasnim količinama antioksidanasa ili njihove mešavine ugraćuju se u formulacije ovog pronalaska. Ukupna količina masne kiseline prisutne u formulaciji je poželjno između oko 3 procenta i oko 45 masenih procenata računato na ukupnoj masi formulacije. Smatra se da kada se oleinska kiselina izabere kao neka masna kiselina, stabilnost može predstavljati problem. Tako, stabilizatori, kao što su anti-oksidansi, mogu biti potrebni da očuvaju farmaceutsku eleganciju i stabilnost tokom života formulacije sa oleinskom kiselinom.
[0110] Farmaceutska formulacija ovog pronalaska može da bude u obliku kao što je krem, mast, pena, gel, losion, adhezivna kompozicija osetljiva na pritisak, ili ostali oblici poznati prosečnim stručnjacima u tehnici, pri čemu svaki poseban oblik sadrži imikuimod i masnu kiselinu u određenim količinama, i opciono sadrži različite dodatne elemente. Željene količine leka i masne kiseline, i količine i vrste opcionih elemenata korišćeni u formulacijama ovog pronalaska opisani su dole posebnim upućivanjem na kremove, masti i adhezivne kompozicije.
[0111] Krem prema ovom pronalasku sadrži 1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c]kvinolin-4-amin i masnu kiselinu.
[0112] Količina 1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c]-kvinolin-4-amina prisutna u kremu je poželjno oko 0.5 procenta do oko 9 masenih procenata, a poželjnije oko 1 procenta do oko 5 masenih procenata, računato na ukupnoj masi krema.
[0113] Ukupna količina masne kiseline prisutne u kremu ovog pronalaska je poželjno oko 3 procenta do oko 45 masenih procenata, a poželjnije oko 5 procenta do oko 25 masenih procenata, računato na ukupnoj masi krema.
4
[0114] Opciono, krem ovog pronalaska može da sadrži omekšivače, emulgatore, zgušnjivače, i/ili konzervanse.
[0115] Omekšivači kao što su dugolančani alkoholi, npr., cetil alkohol, stearil alkohol i cetearil alkohol; ugljovodonici kao što su vazelin i lako mineralno ulje; ili acetilovan lanolin mogu biti uključeni u krem ovog pronalaska. Krem može da sadrži jedan ili više ovih omekšivača. Ukupna količina omekšivača u kremu ovog pronalaska je poželjno oko 5 procenta do oko 30 procenta, a poželjnije oko 5 procenta do oko 10 masenih procenata računato na ukupnoj masi krema.
[0116] Emulgatori kao što su nejonski povrčinski aktivni agensi, npr., polisorbat 60 (dostupan od ICI Americas), sorbitan monostearat, poligliceril-4 oleat, i polioksietilen(4)lauril etar ili trovalentni katjonski krem ovog pronalaska. Krem može da sadrži jedan ili više emulgatora. Opšte ukupna količina emulgatora je poželjno oko 2 procenta do oko 14 procenta, a poželjnije oko 2 procenta do oko 6 masenih procenata računato na ukupnoj masi krema.
[0117] Farmaceutski prihvatljivi zgušnjivači, kao što su Ksantan guma, Guar guma, Veegum gum™K (dostupan od R. T. Vanderbilt Company, Inc.), i dugolančani alkoholi (tj. cetil alkohol, stearil alkohol ili cetearil alkohol) mogu da se koriste. Krem može da sadrži jedan ili više zgušnjivača. Ukupna količina zgušnjivača prisutnog je poželjno oko 3 procenta do oko 12 masenih procenata računato na ukupnoj masi krema.
[0118] Konzervansi kao što su metilparaben, propilparaben i benzil alkohol mogu biti prisutni u kremu ovog pronalaska. Odgovarajuća količina tog konzervansa(asa) je poznata prosečnim stručnjacima u tehnici.
[0119] Opciono, dodatni agens za rastvaranje kao što je benzil alkohol, mlečna kiselina, sirćetna kiselina, stearinska kiselina, salicilna kiselina, bilo koja alfa-hidroksi kiselina kao što je glikolna kiselina, ili hlorovodonična kiselina mogu da se uključe u krem ovog pronalaska.
[0120] Ako se koristi dodatni agens za rastvaranje, prisutna količina je poželjno oko 1 procenta do oko 12 masenih procenata računato na ukupnoj masi krema.
[0121] Opciono, krem ovog pronalaska može da sadrži ovlaživač kao što je glicerin, pojačavači kožne penetracije kao što je butil stearat, i dodatni agensi za rastvaranje.
[0122] Uopšteno, krem koji se sastoji od uljane faze i vodene faze umešane zajedno da formiraju emulziju. Poželjno, količina vode prisutne u kremu ovog pronalaska je oko 45 procenta do oko 85 masenih procenata računato na ukupnoj masi krema. Uljana faza krema ovog pronalaska može da se pripremi prvo kombinovanjem 1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c]kvinolin-4-amina ili 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]kvinolin-4-amina i masne kiseline (ako krem sadrži benzil alkohol, on takođe može da se
4
doda u ovoj fazi) i zagrevanjem uz povremeno mešanje do temperature od oko 50°C. do 85°C. Kada se primeti da su se 1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c]kvinolin-4- amin ili 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]kvinolin-4-amin potpuno rastvorili, ostali sastojci uljane faze se dodaju i zagrevanje se nastavlja dok se ne završi rastvaranje.
[0123] Vodena faza može da se pripremi kombinovanjem svih ostalih sastojaka i zagrevanjem uz mešanje dok se ne završi rastvaranje.
[0124] Kremovi ovog pronalaska se uopšteno pripremaju dodavanjem vodene faze u uljanu fazu sa obe faze na temperaturi od oko 65°C do 75°C. Dobijena emulzija je umešana sa pogodnim uređajem za mešanje da bi se dobio željeni krem.
[0125] Mast ovog pronalaska sadrži bazu masti kao dodatak 1-izobutil-1H-itnidazo[4,5-c]kvinolin-4-aminu i masnoj kiselini.
[0126] Količina 1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c]-kvinolin-4-amina prisutnog u masti ovog pronalaska je poželjno oko 0.5 procenta do oko 9 procenta, a poželjnije oko 0.5 procenta do oko 5 masenih procenata računato na ukupnoj masi masti.
[0127] Ukupna količina masne kiseline prisutne u masti ovog pronalaska je poželjno oko 3 procenta do oko 45 procenta, a poželjnije oko 3 procenta do oko 25 procenta računato na ukupnoj masi masti.
[0128] Farmaceutski prihvatljiva baza masti kao što je vazelin ili polietilen glikol 400 (dostupan od Union Carbide) u kombinaciji sa polietilen glikolom 3350 (dostupan od Union Carbide) može da se koristi. Količina baze masti prisutne u masti ovog pronalaska je poželjno oko 60 procenta do oko 95 masenih procenata računato na ukupnoj masi masti.
[0129] Opciono, mast ovog pronalaska može takođe da sadrži omekšivače, emulgatore i zgušnjivače. Omekšivači, emulgatori, i zgušnjivači i njihove poželjne količine opisane gore u vezi sa kremom takođe su opšte pogodne za primenu u masti ovog pronalaska.
[0130] Mast prema ovom pronalasku može da se pripremi kombinovanjem 1-izobutil- 1H-imidazo)[4,5-c]kvinotin-4-amina sa masnom kiselinom i zagrevanjem uz povremeno mešanje do temperature od oko 65°C. Kada se primeti da su se 1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c]-kvinolin-4-amin ili 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]kvinolin-4-amin potpuno rastvorili, preostali sastojci se dodaju i zagreva se do oko 65.°C. Dobijena mešavina meša se sa pogodnom mešalicom dok je omogućeno da se ohladi do sobne temperature.
4
[0131] Adhezivna kompozicija osetljiva na pritisak ovog pronalaska sadrži 1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c]-kvinolin-4-amin ili 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]kvinolin-4-amin, masnu kiselinu, i adhezivni polimer osetljiv na pritisak.
[0132] Količina 1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c]-kvinolin-4-amina ili 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]kvinolin-4-amina prisutnog u adhezivnoj kompoziciji osetljivoj na pritisak ovog pronalaska je poželjno oko 0.5 procenta do oko 9 masenih procenata, a poželjnije oko 3 procenta do oko 7 masenih procenata računato na ukupnoj masi adhezivne kompozicije. Količina prisutne masne kiseline je poželjno oko 10 procenta do oko 40 masenih procenata, poželjnije oko 15 procenta do oko 30 masenih procenata, i najpoželjnije oko 20 procenta do oko 30 masenih procenata, računato na ukupnoj masi adhezivne kompozicije.
[0133] Poželjno, adhezivni polimer korišćen u adhezivnoj kompoziciji osetljivoj na pritisak ovog pronalaska je suštinski hemijski inertan na 1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c]-kvinolin-4-amin ili 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]kvinolin-4-amin. Adhezivni polimer je poželjno prisutan u količini od oko 55 procenta do oko 85 masenih procenata računato na ukupnoj masi kompozicije. Pogodni adhezivni polimeri uključuju akrilne adhezive koji sadrže, kao glavni konstituent (tj., najmanje oko 80 masenih procenata monomera u polimeru), hidrofobni monomerni estar akrilne ili metakrilne kiseline alkil alkohola, pri čemu alkil alkohol sadrži 4 do 10 atoma ugljenika. Primeri pogodnih monomera su oni opisani dole u vezi sa "monomer". Ovi adhezivni polimeri mogu dalje da sadrže manje količine ostalih monomera kao što su "B monomeri" navedeni dole.
[0134] Poželjni adhezivi uključuju akrilne adhezivne kopolimere osetljive na pritisak koji sadrže A i B Monomere kao što sledi: Monomer A je hidrofobni monomerni estar akrilne ili metakrilne kiseline alkil alkohola, pri čemu alkil alkohol sadrži 4 do 10 atoma ugljenika, poželjno 6 do 10 atoma ugljenika, poželjnije 6 do 8 atoma ugljenika, i najpoželjnije 8 atoma ugljenika. Primeri pogodnih A Monomera su nbutil, n-pentil, n-heksil, izoheptil, n-nonil, n-decil, izoheksil, 2-etiloktil, izooktil i 2-etilheksil akrilati. Najpoželjniji A Monomer je izooktil akrilat.
[0135] Monomer B je ojačani monomer odabran iz grupe koju čine akrilna kiselina; metakrilna kiselina; alkil akrilati i metakrilati koji sadrže 1 do 3 atoma ugljenika u alkil grupi; akrilamid; metakrilamid; niži alkil-supstituisani akrilamidi (tj., alkil grupa koja sadrži 1 do 4 atoma ugljenika) kao što je tercijarni-butil akrilamid; diaceton akrilamid; n-vinil-2-pirolidon; vinil etri kao što je vinil tercijarni-butil etar; supstituisani etileni kao što su derivati anhidrida maleinske kiseline, dimetil itakonat i monoetil format i vinil perfluoro-n-butirat. Poželjni B Monomero su akrilna kiselina, metakrilna kiselina, gore opisani alkil akrilati i metakrilati, akrilamid, metakrilamid, i gore opisani niži alkil supstituisani akrilamidi.
Najpoželjniji B Monomer je akrilamid.
[0136] U jednom primeru izvođenja adhezivne kompozicije osetljive na pritisak ovog pronalaska, adhezivni kopolimer osetljiv na pritisak koji sadrži A i B Monomere kao što su navedeni gore poželjno sadrži A Monomer u masenoj količini od oko 80 procenta do oko 98 procenta ukupne mase svih monomera u kopolimeru. A Monomer je poželjnije prisutan u masenoj količini od oko 88 procenta do oko 98 procenta, a najpoželjnije je prisutan u masenoj količini od oko 91 procenta do oko 98 procenta. B Monomer u takvom kopolimeru je poželjno prisutan u adhezivnom kopolimeru osetljivom na pritisak u masenoj količini od oko 2 procenta do oko 20 procenta, poželjnije oko 2 procenta do oko 12 procenta, i najpoželjnije 2 do 9 procenta ukupne mase monomera u kopolimeru.
[0137] U nekom drugom primeru izvođenja adhezivne kompozicije osetljive na pritisak ovog pronalaska, adhezivni kopolimer obuhvata oko 60 do oko 80 masenih procenata (i poželjno oko 70 do oko 80 masenih procenata) gore povezanog hidrofobnog monomernog estra akrilne ili metakrilne kiseline alkil alkohola (tj., Monomer A opisan gore) računato na ukupnu masu svih monomera u kopolimeru; oko 4 do oko 9 masenih procenata računato na ukupnoj masi svih monomera u kopolimeru ojačavajućeg monomera odabranog iz grupe koju ćine akrilna kiselina, metakrilna kiselina, alkil akrilat ili metakrilat koji sadrži 1 do 3 atoma ugljenika u alkil grupi, akrilamid, metakrilamid, niži alkil- supstituisani akrilamid, diaceton akrilamid i N-vinil-2-pirolidon; i oko 15 do oko 35 masenih procenata (i poželjno oko 15 do oko 25 masenih procenata) vinil acetat računato na ukupnu masu svih monomera u kopolimeru. U ovom primeru izvođenja, poželjni estar akrilne ili metakrilne kiseline je izooktil akrilat, a poželjni ojačavajući monomer je akrilamid.
[0138] Gore opisani adhezivni kopolimeri su poznati, i njihovi postupci pripreme, zbog toga, dobro su poznati prosečnim stručnjacima u tehnici, koji su opisani na primer, u U.S. Pat. br.24,906 (Ulrich).
Reakcija polimerizacije može da se izvede upotrebom inicijator slobodnih radikala kao što je organski peroksid (npr., benzoilperoksid) ili organsko azo jedinjenje (npr., 2,2'- azobis(2,4-dimetilpentannitril), dostupan pod robnom oznakom "Vazo 52" od DuPont).
[0139] Budući da su adhezivi osetljivi na pritisak kao što su oni opisan gore inherentni poput gume i lepljivi i pogodno su stabilni na toplotu i svetlost, nema potrebe da se dodaju lepila ili stabilizatori.
Međutim, oni se mogu dodati po potrebi.
[0140] Opciono, adhezivna kompozicija osetljiva na pritisak ovog pronalaska može takođe da sadrži jedan ili više pojačavača kožne penetracije kao što je gliceril monolaurat, etil oleat, izopropil miristat, diizopropil adipat i N,N-dimetildodecilarnin-N-oksid,
ili kao jedan sastojak ili kao kombinacija dva ili više sastojaka. Pojačavač(i) kožne penetracije poželjno formiraju suštinski homogenu mešavinu sa adhezivnim polimerom ili kopolimerom osetljivim na pritisak. Ukupna količina pojačavača kožne penetracije prisutna u adhezivnoj kompoziciji osetljivoj na pritisak
1
ovog pronalaska je poželjno oko 3 procenta do oko 25 masenih procenata, poželjnije oko 3 procenta do oko 10 masenih procenata računato na ukupnoj masi adhezivne kompozicije.
[0141] Kada je pojačavač kožne penetracije jedan sastojak, poželjan je pojačavač kožne penetracije kao što je izopropil miristat, diizopropil adipat, etil oleat, ili gliceril monolaurat.
[0142] Kada se koristi kombinacija pojačavača kožne penetracije, poželjna je kombinacija kao što su: etil oleat sa gliceril monolauratom; etil oleat sa N,N-dimetildodecilamin-N-oksidom; gliceril monolaurat sa N,N-dimetildodecilamin-N-oksidom; i etil oleat i sa gliceril monolauratom i sa N,N-dimetildodecilamin-N-oksidom.
[0143] Adhezivna kompozicija osetljiva na pritisak ovog pronalaska može da se pripremi kombinovanjem suvog adheziva, 1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c]kvinolin-4-amina, masne kiseline, i pojačavača kožne penetracije sa organskim rastvaračem. Poželjni organski rastvarači su metanol i etil acetat. Ukupni sadržaj čvrstih supstanci adhezivnog omotača je poželjno u opsegu od oko 15 procenta do oko 40 procenta, a poželjnije u opsegu od oko 20 do oko 35 procenta računato na ukupnoj masi adhezivnog omotača. Dobijena mešavina se mućka ili meša za neki period od oko 20 do 72 sati. Kada se koristi ovaj postupak, poželjno je da 1-izobuti-1H-imidazo[4,5-c]-kvinolin-4-amin bude u mikronizovanom obliku (tj., veličina čestica od 1-2 mikrona u prečniku). Opciono, mešavina može da se zagreva tokom mućkanja.
[0144] U poželjnom postupku, 1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c]-kvinolin-4-amin ili 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]kvinolin-4-amin kombinuje se sa masnom kiselinom i mućka na 40°C. dok ne izgleda da je potpuno rastvoren. Preostali sastojci se dodaju i mešavina se mućka za period od oko 20 do 72 sati.
[0145] Adhezivne kompozicije osetljive na pritisak opisane gore poželjno oblažu jednu površinu pogodne podloge slojevitog materijala, kao što je film, kako bi se formirao listasti materijal obložen adhezivom. Listasti materijal obložen adhezivom osetljiv na pritisak ovog pronalaska može da se pripremi nožem koji premazuje prikladnu oblogu za oslobađanje do unapred određene uniformne debljine sa vlažnom adhezivnom formulacijom. Ova obloga za oslobađanje obložena adhezivom se zatim suši i laminira na podlogu upotrebom uobičajenih postupaka. Pogodne obloge za oslobađanje uključuju konvencionalne obloge za oslobađanje koje obuhvataju poznati listasti materijal, kao što je poliester mreža, polietilen mreža, ili polistiren mreža, ili polietilen-obložen papir, obložen sa pogodnom oblikom tipa silikona kao što je ona dostupna pod robnom oznakom Daubert 164Z od Daubert Co. Podloga može biti okluzivna, ne-okluzivna ili film koji diše po želji. Podloga može da bude bilo koji od uobičajenih materijala za adhezivne trake osetljive na pritisak, kao što je polietilen, naročito polietilen male gustine, linearni polietilen male gustine, polietilen visoke gustine, nasumično-orijentisana najlonska vlakna, polipropilen, etilen-vinilacetat kopolimer, poliuretan, i rajon. Podloge koje su slojevite, kao što su
2
polietilen-aluminijum-polietilen kompoziti takođe su pogodni. Podloga treba da bude suštinski nereaktivna sa sastojcima adhezivne obloge. Ovde poželjna podloga je polietilen male gustine.
[0146] Listasti materijal obložen adhezivom osetljiv na pritisak ovog pronalaska može da bude izrađen u obliku artikla kao što je traka, flaster, list, zavoj ili bilo koji drugi oblik poznat prosečnim stručnjacima u tehnici.
[0147] Poželjno, artikal u obliku flastera izrađen je od listastog materijala obloženog adhezivom ovog pronalaska i nanet na kožu sisara. Flaster se menja po potrebi svežim flasterom kako bi se održao određeni željeni terapeutski efekat 1-izobutil-1H-imidazo(4,5-c]kvinolin-4-amina.
[0148] Vrednosti inherentne viskoznosti prijavljene u Primerima dole dobijene su konvencionalnim postupkom korišćenim od strane stručnjaka u tehnici. Mera viskoznosti razblaženih rastvora adheziva, kada se porede sa kontrolama ide ispod istih uslova, jasno demonstrira relativne molekulske mase. To su komparativne vrednosti koje su značajne; apsolutne brojke nisu potrebne. U primerima, vrednosti inherentne viskoznosti dobijene su upotrebom Cannon-Fenske #50 viskometra radi merenja vremena protoka 10 ml rastvora polimera (0.2 g polimer/decilitar tetrahidrofurana, u vodenom kupatilu kontrolisan na 25°C). Primeri i kontrole podvrgnute su identičnim uslovima. Praćena procedura ispitivanja i korišćen uređaj detaljno su objašnjeni u Textbook of Polymer Science, F. W. Billmeyer, Wiley-lnterscience, 2nd Edition, 1971 under: Polymer chains and their characterization, D. Solution Viscosity and Molecular Size, pp 84-85.
[0149] Kao što je naznačeno ovde gore, i u skladu sa ovim pronalaskom, ovaj pronalazak razmatra bioekvivalentnost ili zamenljive formulacije imikuimoda niže dozne jačine. Primera radi, bioekvivalentnost ili zamenljive 3.75% imikuimodne topikalne formulacije niže dozne jačine, kao što su predviđene ovim pronalaskom, uključuju one 3.75% formulacije imikuimoda koje imaju uporedive invivo serumske profile, tj., gde su sledeći in-vivo parametri ili isti ili mogu da variraju do oko ±25% ili više (Videti takođe FIG.54), kada se takve 3.75% formulacije daju topikalno svakodnevno istim pojedincima u istom doznom režimu u skladu sa kratkim trajanjem terapije, kao što su dvo-ciklusne terapije, ovog pronalaska:
(a) Tmax21. dana od oko 4 sata do oko 16 sati i poželjno srednja Tmaxod oko 7.4 sata sa standardnom devijacijom ("SD") od oko 3.5, srednja vrednost Tmaxod oko 9 sati i geometrijska sredina Tmaxod oko 6.6 sati i koeficijent varijacije ("CV") od oko 48%;
(b) Cmax21. dana od oko 0.07 do oko 0.6 ng/ml i poželjno srednja Cmaxod oko 0.3 ng/ml sa standardnom devijacijom od oko 0.16, srednja vrednost Cmaxod oko 0.35 i geometrijska sredina Cmaxod oko 0.27 ng/ml i koeficijent varijacije od oko 49%;
(c) T1/221. dana od oko 9.7 do oko 84 sata i poželjno srednja T1/2od oko 29.3 sati sa standardnom devijacijom od oko 17, srednja vrednost T1/2od oko 25.6 sati i geometrijska sredina T1/2od oko 26 sati i koeficijent varijacije od oko 58%;
(d) AUC0-2421. dana od oko 1.1 do oko 12 ng·h/ml i poželjno srednja AUC0-24od oko 6 ng·h/ml sa standardnom devijacijom od oko 3, srednja vrednost AUC0-24od oko 7 ng·h/ml i geometrijska sredina AUC0-24od oko 5 ng·h/ml i koeficijent varijacije od oko 52%;
(e) λz 21. dana od oko 0.008 h<-1>do oko 0.07 h<-1>i poželjno srednja λz od oko 0.03 h<-1>sa standardnom devijacijom od oko 0.01, srednja vrednost λz od oko 25.6 h<-1>i geometrijska sredina λz od oko 0.03 h<-1>i koeficijent varijacije od oko 49%;
(f) Cmin21. dana od oko 0.06 do oko 0.4 i poželjno srednja Cminod oko 0.20 sa SD od oko 0.11, srednja vrednost Cminod oko 0.19 i geometrijska sredina Cminod oko 0.17 i koeficijent varijacije od oko 55%;
(g) Dan 14/7 (odnos najniže koncentracije 14. dana iznad najniže koncentracije 7. dana), odnos geometrijske sredine najniže koncentracije od oko 1.09 sa 90% intervalom pouzdanosti ("CI") unutar opsega od između oko 0.8 i oko 1.5;
(h) Dan 21/14 (odnos najniže koncentracije 21. dana iznad najniže koncentracije 14. dana), odnos geometrijske sredine najniže koncentracije od oko 1.33 sa 90% intervalom pouzdanosti ("CI") unutar opsega od između oko 0.9 i oko 1.9;
(i) Dan 22/21 (odnos najniže koncentracije 22. dana iznad najniže koncentracije 21. dana) odnos geometrijske sredine najniže koncentracije od oko 0.93 sa 90% intervalom pouzdanosti ("CI") unutar opsega od između oko 0.6 i oko 1.3;
(j) srednja koncentracija pika imikuimoda u serumu od oko 0.323 ng/ml 21. dana;
(k) RAUC 21. dana od oko 1 do oko 7 i poželjno srednja RAUC od oko 4 sa standardnom devijacijom od oko 2, srednja vrednost RAUC od oko 3.5 i geometrijska sredina RAUC od oko 3.3 i koeficijent varijacije od oko 56%;
(l) RCmax21. dana od oko 0.5 do oko 5 i poželjno srednja RCmaxod oko 3 sa standardnom devijacijom od oko 1.5, srednja vrednost RCmaxod oko 2.7 i geometrijska sredina RCmaxod oko 2.4 i koeficijent varijacije od oko 54%;
(m) Lλzeff21. dana od oko 0.006 h<-1>do oko 0.08 h<-1>i poželjno srednja Lλzeffod oko 0.02 h<-1>sa standardnom devijacijom od oko 0.02, srednja vrednost Lλzeffod oko 0.01 h<-1>i geometrijska sredina Lλzeffod oko 0.16 h<-1>i koeficijent varijacije od oko 97%; i
4
(n) T<1⁄2>1⁄2
eff21. dana od oko 8 h do oko 110 h i poželjno srednja Teffod oko 55 h sa standardnom devijacijom od oko 36, srednja vrednost T<1⁄2>
effod oko 50 h i geometrijska sredina T1⁄2
effod oko 42 h<-1>i koeficijent varijacije od oko 66%.
[0150] Dok farmaceutske formulacije imikuimoda niže dozne jačine ovog pronalaska mogu da se formulišu u bilo kom obliku poznatom u tehnici, kao što je krem, mast, pena, gel, losion ili adhezivna kompozicija osetljiva na pritisak ili flaster, podrazumeva se da kremovi, masti, pene, gelovi i losioni mogu da se upakuju u bilo koji pogodan kontejner, kao što su vrećice jedinične doze ili paketi ili višedozne epruvete ili kontejneri. Upakovana količina farmaceutske formulacije imikuimoda predviđena ovim pronalaskom uključuje bilo koju odgovarajuću količinu, kao što su vrećice jedinične doze ili paketi od oko 250 mg do oko 500 mg ili više, i poželjno oko 250 mg, oko 300 mg, oko 350 mg, oko 400 mg, oko 450 mg ili oko 500 mg.
[0151] Primeri raznih primera izvođenja ovog pronalaska biće u nastavku detaljnije ilustrovani upućivanjem na sledeće primere. Delovi i procenti su po masi osim ukoliko je drugačije naznačeno. Primeri krema, masti i adhezivne kompozicije osetljive na pritisak predviđene ovim pronalaskom opisani su u U.S. Patent br.4,689,338 i U.S. Patent br.5,238,944. Procentualne modifikacije za, npr., imikuimod i nosač, radi generisanja formulacija imikuimoda kao što je opisano ovde su slično predviđene ovim pronalaskom. Dodatno, formulacije navedene i opisane u U.S. objavi patenta br.2007/0123558, Serijski br. 11/276,324, U.S. objavi patenta br.2007/0264317, Serijski br.433,471, i US2007/0900550, objavi br. WO2008098232 (A1), takođe su predviđene ovim pronalaskom.
POSTUPAK PRIPREME 1
Priprema Izooktilakrilat/Akrilamid Kopolimera u laboratorijskim razmerama
[0152] U staklenu bocu uskog grla od 114 grama dodati su: 18.6 g izooktil akrilata, 1.4 g akrilamida, 0.04 g benzoil peroksida, 27.0 g etil acetata i 3.0 g metanola. Rastvor je pročišćen za trideset pet sekundi azotom protoka od jednog litra u minuti. Boca je zaptivena i postavljena u rotirajuće vodeno kupatilo na 55°C tokom dvadeset četiri sata kako bi se izvela suštinski potpuna polimerizacija. Polimer je razblažen etil acetatom/metanolom (90/10) do 23.2 procenta čvrstih supstanci i izmerena je inherentna viskoznost od 1.26 dl/g u etil acetatu.
POSTUPAK PRIPREME 2
Priprema Izooktilakrilat/Akrilamid Kopolimera u poluindustrijskim razmerama
[0153] 155 kg izooktilakrilata, 11.6 kg akrilamida, 209.1 kg etil acetata i 23.2 kg metanola sipani su u čist, suv reaktor. Primenjeno je umereno mešanje. Šarža je deoksigenovana azotom uz zagrevanje do početne temperature od 55°C.114 g Lucidol™ 70 inicijatora (dostupan od Pennwalt Corp.) umešano sa 2.3 kg etil acetata dovedeno je u reaktor. Temperatura je održavana na 55°C. tokom reakcije. Posle reakcionog vremena od 5.5 sati, 114 g Lucidol™ 70 umešanog sa 2.3 kg etil acetata dovedeno je u reaktor. Posle reakcionog vremena od 9.0 sati, dodatnih 114 g Lucidol™ 70 inicijatora umešanog sa 2.3 kg etil acetata dovedeno je u reaktor. Reakcija je nastavljena dok procentualna konverzija nije postala veća od 98 procenata kako je izmereno evaluacijom pomoću gasne hromatografije zaostale koncentracije monomera. Dobijeni rastvor polimera je razblažen do 25-28 procenta čvrstih supstanci etil acetatom/metanolom (90/10) i izmerena je Brookfield viskoznost od 17000-21000 centipoaza upotrebom vretena #4 pri 12 o/min. Polimer je imao izmerenu inherentnu viskoznost od 1.3-1.4 dllg u etil acetatu.
[0154] Otkriveno je da gore navedena procedura obezbeđuje adheziv osetljiv na pritisak koji je ekvivalentan u praksi ovog pronalaska adhezivu osetljivom na pritisak pripremljenom prema Postupku pripreme 1.
[0155] Rastvor sa 25-30 procenata čvrste supstance izooktil akrilat:akrilamid (93:7) adhezivnog kopolimera u etil acetatu/metanolu (90:10) prevučen je na dvostranu oblogu za oslobađanje upotrebom noža za oblaganje i prevlake debljine od 0.5 mm. Adheziv-obložen laminat osušen je prvo na 82°C tokom 3 minuta, a zatim na 116°C tokom 3 minuta. Osušeni adhezivni omotač zatim je skinut sa obloge za oslobađanje i stavljen u staklenu bocu. Gore navedena procedura rezultuje smanjenjem količine bilo kog zaostalog monomera u adhezivnom kopolimeru.
POSTUPAK PRIPREME 3
Priprema lsooktil Akrilat: Acritamid; Vinil Acetat (75:5:20) Kopolimera
[0156] Procedura Postupka pripreme 1 gore akrilat, 8.0 g akrilamid, 32.0 g vinil acetat, 0.32 g benzoil peroksid, 216.0 g etil acetat i 24.0 g metil alkohol. Dobijeni polimer je razblažen mešavinom etil acetata/metil alkohola do 21.52% čvrstih supstanci. Adhezivni polimer imao je izmerenu inherentnu viskoznost od 1.40 dl/g u etil acetatu sa koncentracijom od 0.15 g/dl. Njegova Brookfield viskoznost bila je 2300 centipoaza.
POSTUPAK PRIPREME 4
Priprema lsooktil Akrilat Akrilamid: Vinil Acetat (75:5:20) Kopolimera
[0157] Glavna šarža je pripremljena kombinovanjem 621.0 g izooktil akrilata, 41.4 g akrilamida, 165.6 g vinil acetata, 1.656 g 2,2'-azobis(2,4- dimetilpeπtanenitril) (dostupan od the DuPont Company kao Vazo.TM.52), 884.52 g etil acetata i 87.48 g metanola.400 g porcije dobijenog rastvora stavljeno je u bocu boje ćilibara. Boca je pročišćena tokom dva minuta azotom protoka od jednog litra u minuti. Boca je zaptivena i postavljena u rotirajuće vodeno kupatilo na 45°C tokom dvadeset četiri sata kako bi se izvela suštinski potpuna polimerizacija. Kopolimer je razblažen sa 250 g etil acetata/metanola (90/10) do 26.05% čvrstih supstanci i izmerena je inherentna viskoznost od 1.27 dl/g u etil acetatu pri koncentraciji od 0.15 g/dl. Njegova Brookfield viskoznost bila je 5580 centipoaza.
Ovaj pronalazak predviđa farmaceutsku formulaciju kao što je definisana u patentnim zahtevima.
Posebno, farmaceutska formulacija koja obuhvata imikuimod u masenoj količini od 2.5% ili 3.75% za primenu u lečenju aktinične keratoze, koja obuhvata nanošenje formulacije imikuimoda na površinu koja se leči jedanput dnevno, svakog dana, za ukupan period lečenja do 4 nedelje uključujući interventni period odmora do 2 nedelje radi postizanja najmanje delimičnog čišćenja AK lezija. Dodatni primeri su ovde obezbeđeni samo radi ilustracije i poređenja.
PRIMER 1
[0158] Krem prema ovom pronalasku pripremljen je od sledećih sastojaka:
[0159] Materijali navedeni gore kombinovani su prema sledećoj proceduri:
Glicerin, metilparaben, propilparaben i voda odmereni su u staklenu čašu od 4 litara, zatim zagrejani na vrućoj ploči uz mešanje do parabena, izostearinska kiselina i 1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c]-kvinolin-4-amin odmereni su u čaši od nerđajućeg čelika od 8 litara i zagrejani na vrućoj ploči dok amin nije bio u rastvoru (temperatura je dostigla 69°C.). Benzil alkohol, cetil alkohol, stearil alkohol, polisorbat 60 i sorbitan monostearat dodati su u rastvor izostearinske kiseline i zagrejani na vrućoj ploči sve dok se nije sav materijal rastvorio (temperatura je dostigla 75°C.). Sa obe faze na približno istoj temperaturi (65°-75°C.), vodena faza je dodata uljanoj fazi. Mešavina je mešana homogenizatorom tokom 13 minuta, zatim je stavljena u kupatilo sa hladnom vodom i mešana propelerom od 3 inča tokom 40 minuta (temperatura je bila 29°C.). Dobijeni krem je stavljen u staklene posude.
PRIMERI 2-9
[0160] Upotrebom opšteg postupka Primera 1, krem formulacije prikazane u Tabelama 1 i 2 su pripremljene.
Tabela 1
Tabela 2
PRIMER 10
[0161] Krem prema ovom postupku je pripremljen od sledećih sastojaka u sledećoj Tabeli 3:
Tabela 3
[0162] Materijali navedeni gore kombinovani su prema sledećoj proceduri:
1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c]kvinolin-4-amin i izostearinska kiselina odmereni su u staklenoj posudi i zagrejani uz povremeno mešanje dok amin nije rastvoren (temperatura je dostigla 68°C.). Ovom rastvoru je dodat, vazelin, mineralno ulje, aluminijum stearat, cetil alkohol, Witconol™ 14, acetilovan lanolin i propilparaben. Mešavina je zagrejana do 75°C. U posebnoj čaši, metilparaben i voda su kombinovani i zagrejani dok se paraben nije rastvorio (temperatura je dostigla 61°C.). Veegum™ K je dodat vodenom rastvoru i zagrejan na 75°C. tokom 30 minuta uz mešanje homogenizatorom. Sa obe faze na 75°C., vodena faza je lagano dodata uljanoj fazi uz mešanje homogenizatorom. Mešanje je nastavljeno tokom 30 minuta uz održavanje temperature do oko 80°C. Posuda je zatim zatvorena i formulacija je ostavljena da se ohladi.
PRIMER 11
[0163] Mast prema ovom postupku je pripremljena od sastojaka u sledećoj Tabeli 4:
Tabela 4
1
[0164] Materijali navedeni gore kombinovani su prema sledećoj proceduri:
1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c]kvinolin-4-amin i izostearinska kiselina stavljeni su u staklenu posudu i zagrejani uz mešanje dok se amin nije rastvorio. Ostali sastojci su dodati i dobijena mešavina je zagrejana do 65°C. i zatim mešani dok je omogućeno da se ohladi do sobne temperature.
PRIMER 12
[0165] Upotrebom opšte procedure Primera 11 mast koja sadrži sastojke u sledećoj Tabeli 5 je pripremljena.
Tabela 5
2
PRIMERI 13-15
[0166] Kremovi ovog pronalaska pripremljeni su upotrebom sastojaka prikazanih u Tabeli 6. Primer 1 osim što je benzil alkohol korišćen sa izostearinskom kiselinom radi rastvaranja 1-izobuti1-1H-imidazo[4,5-c]kvinolin-4-amina.
TABELA 6
PRIMER 16
[0167] Krem prema ovom postupku je pripremljen od sastojaka u sledećoj Tabeli 7:
Tabela 7
4
[0168] Materijali navedeni gore kombinovani su prema sledećoj proceduri:
Izostearinska kiselina i 0.8 g 1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c]kvinolin-4-amina ili 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]kvinolin-4-amina kombinovani su u staklenoj posudi i zagrejani uz mešanje dok se amin nije rastvorio. Preostali sastojci uljane faze dodati su ovom rastvoru i mešavina je zagrejana do oko 70°C. Sastojci vodene faze odmereni su u posebnoj čaši i zagrejani uz mešanje dok se amin i parabeni nisu rastvorili. Sa obe faze na oko 70°C., vodena faza je dodata uljanoj fazi i mešana propelerom dok se mešavina nije ohladila do sobne temperature.
PRIMER 17
[0169] Mešavina 5.9415 g 93:7 izooktil akrilat:akrilamid adhezivni kopolimer pripremljen u POSTUPKU PRIPREME 2 gore, 1.5126 g izostearinska kiselina, 2.0075 g etil oleat, 0.3021 g gliceril monolaurat, 0.29361-izobutil-1H-imidazo[4,5-c]kvinolin-4-amin (mikronizovan) i 23.7 g 90:10 etil acetata: metanola stavljeno je u malu staklenu posudu. Posuda je postavljena na horizontalni šejker i mućkana na sobnoj temperaturi tokom oko 13 sati. Formulacija je obložena debljinom od 20 mils na 5 mil Daubert 164Z oblozi. Laminat osušen je u peći tokom 3 minuta na 105°F., tokom 2 minuta na 185°F., i tokom 2 minuta na 210°F. Dobijeni adhezivna prevlaka koji sadrži 59.1 procenta 93:7 izooktil akrilat:acilamid adhezivnog kopolimera, 15.0 procenata izostearinske kiseline, 20.0 procenata etil oleata, 3.0 procenta gliceril monolaurata i 2.9 procenata 1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c)kvinolin-4-amina. Materijal je zatim laminiran sa 3 mil polietilenske podloge male gustine i isečen po kalupu u 2.056 cm.sup.2 flastere.
PRIMERI 18-20
Listasti materijali obloženi adhezivom osetljivi na pritisak pripremljeni upotrebom nemikronizovanog 1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c]kvinolin-4-amina
[0170] Upotrebom opšteg postupka Primera 17, formulacije prikazane dole su pripremljene.1-lsobutil-1H-imidazo[4,5-c]kvinolin-4-amin ili 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]kvinolin-4-amin koji je smrvljen avanom i tučkom je korišćen. Adheziv je bio 93:7 izooktil akrilat:akrilamid kopolimer pripremljen u Postupku pripreme 1 gore. Rastvarač je bio 90:10 etil acetat:metanol. Sve formulacije u sledećoj Tabeli 8 umešane su na sobnoj temperaturi.
Tabela 8
PRIMER 21
[0171] Formulacija sa istim komponentama u istim proporcijama kao Primer 18 je pripremljena upotrebom drugačijeg postupka.1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c]-kvínolin-4-amin ili 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]kvinolin-4-amin je kombinovan sa oleinskom i izostearinskom kiselinom i mućkan na 40°C. dok nije došlo do potpunog rastvaranja 1-izobutil-1H-imidazo-[4,5-c]kvinolin-4-amina ili 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]kvinolin-4-amina. Preostali sastojci su dodati i mućkani na 40°C. tokom 72 sata. Flasteri mere 2.056 cm.sup.2 pripremljeni su opštim postupkom Primera 17.
PRIMER 22
[0172] Mešavina 2.4734 g 1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c]-kvinolin-4-amina ili 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]kvinolin-4-amina, 3.3315 g izostearinske kiseline i 6.6763 g oleinske kiseline je pripremljena. U 1.8738 g gornje mešavine je dodato 2.8750 g 93:7 izooktil akrilat:akriamid adhezivnog kopolimera pripremljenog u Postupku pripreme 2 gore, 0.2548 g etil oleata, 0.0510 g N,N-dimetildodecilamin-N-oksida, 0.0820 g gliceril monolaurata (od Lauricidin, Inc.) i 14.0457 g 90:10 etil acetata/metanola. Gornja mešavina je mućkana tokom 30 sati na sobnoj temperaturi na horizontalnom šejkeru. Transdermalni flasteri zatim su pripremljeni uopšteno prema procedurama Primera 17.
PRIMER 23
Topikalni krem farmaceutske formulacije imikuimoda
[0173] Kremovi su pripremljeni u skladu sa ovim pronalaskom upotrebom sastojaka prikazanih u ovom primeru 23.
[0174] Materijali navedeni dole u ovom primeru 23 kombinovani su prema sledećoj proceduri radi izrade formulacije krema u sledećoj Tabeli 9 ovog Primera 23:
�
�
�
�
�
�
[0175] Radna površina, sve posude i oprema su inicijalno čiti pre početka proizvodnje. Staklena posuda od 2 L i mešalica sa lopaticama postavljeni su na balans i masa je zabeležena. Lopatica se zatim uklanja iz posude. Izostearinska kiselina i benzil alkohol odmereni su direktno u staklenoj posudi od 2 L. Imikuimod zatim je odmeren u staklenoj posudi od 2 L i špatula se koristi da se osigura da je imikuimod navlažen sa mešavinom izostearinske kiseline i benzil alkohola.. Posuda od 2 L je zatim zagrejana u vodenom kupatilu do oko 55 ± 5 °C uz mešanje sa Heidolph mikserom (Beleška: aluminijumska folija je postavljena oko vrha posude i lopatica miksera, radi ograničenja isparavanja). Rastvor je vizuelno ispitan da bi se potvrdilo da se imikuimod potpuno rastvorio pre umešavanja sa cetil alkoholom, stearil alkoholom, beli vazelinom, polisorbatom 60 i sorbitan monostearatom. Cetil alkohol, stearil alkohol, beli vazelin, polisorbat 60 i sorbitan monostearat zatim su odmereni direktno u posudi od 2 L i mešanje je nastavljeno na oko 55 ± 5 °C dok nije uljana faza bila potpuno u rastvoru. Odvojeno, oko 2 L vode sipano je u čašu i zagrejano do 55 ± 5 °C uz mešanje sa magnetnim barovima. Ukratko, oko 500 ml zagrejane vode je preneto u čašu od 1 L i postavljena je u vodeno kupatilo održavano na oko 55 ± 5 °C. Polovina količine glicerina potrebnog za krajnju formulaciju zatim je odmereno u čaši zajedno sa ukupnom količinom metilparabena i propilparabena vodi (gde su oba metil i propil paraben odmereni u vagonima za vaganje prvo, pipeta je korišćena radi uklanjanja dela zagrejane vode kako bi se isprali vagoni za vaganje kako bi se osigurao ukupni transfer i propil- i metilparabena u. vodenu fazu). Mešavina je kontinuirano mešana na oko 55 ± 5 °C (ovo je vodena faza). Preostali glicerin je zatim dodat u 28 ml fiolicu i ksantan guma je dodata i mešana upotrebom malog gornjeg miksera (IKA®-Werke Lab Egg) sa povezanim lopaticama tokom oko 10 min. Glicerin i ksantan mešavina lagano su dodati u vorteks vodene faze, i dalji alikvot od oko 20 ml zagrejane vode korišćen je za ispiranje u vodenu fazu kako bi se osigurao potpuni transfer. Vodena faza je zatim zagrejana i mešana na oko 55 ± 5 °C dok se mešavina ksantan gume nije potpuno i ravnomerno dispergovala u vodenu fazu. Temperature obe vodene faze i uljane faze su održavane na oko 55 ± 5 °C. Vodena faza je zatim preneta u uljanu fazu i brzina Heidolph miksera je porasla tokom dodavanja. Mešavina je zatim homogenizovana na visokoj brzini tokom oko 3 min i preneta odmah nazad u Heidolph mešavinu; međutim, sadržaji homogenizovanog uzorka, oko 2 L, mešani su na oko sobne temperature i ostavljeni da se ohlade do oko 35°C. Posuda i sadržaji i lopatica od gornjeg miksera zatim su ponovo izmerene i masa lopatice i čaše od 2 L, kao što je određeno gore, su oduzete kako bi se odredila ukupna masa formulacija preostale. Ukupna masa (oko 1 kg) krema je zatim izrađena do mase zagrejanom vodom (Beleška: voda je uparavana uz zagrevanje, što treba da se koriguje u ovoj tački). Mešavina je zatim preneta nazad na Heidolph mikser na oko sobnoj temperaturi i mešana dok temperatura formulacije nije bila ispod oko 28°C. Poklopac posude zatim je stavljen na posudu i čuvan na sobnoj temperaturi.
[0176] Formulacije niže dozne jačine ovog Primera 23 veruje se dasu stabilne i konzistentne sa specifikacijama za komercijalno dostupan Aldara® 5% imikuimod krem. Poželjnije, za formulacije niže doze ovog Primera 23, naročito kao one formulacije niže dozne jačine u kojima nosač obuhvata izostearinsku kiselinu kao masnu kiselinu, veruje se da imaju sledeće:
(1) Stabilnost. Formulacije imikuimoda ovog pronalaska, kada se izmere na HPLC na 25°C/60%RH, 30°C/65%RH i 40°C/75%RH tokom jednog, dva, tri i šest meseci, pokazuju stabilnost u skladu sa Aldara® 5% imikuimod kremom;
(2) Proizvodi degradacije. 'Nisu detektovani proizvodi degradacije u formulacijama ovog pronalaska, na njihovim trenutno preporučenim temperaturama skladištenja od oko 4-25 °C. Dodatno, nidu detektovani proizvodi degradacije na bilo kojoj od temperatura ili vremenskim tačkama navedenim pod "Stabilnost" gore, kada se analizira na oko 318 nm
(3) Homogenost. Količina imikuimoda koja je izvučena iz formulacija na bilo kojoj od gore navedenih temperatura i vremenskih tačaka je između oko 90 do oko 110mas.% čime je demonstrirana dobra homogenost;
(4) Sadržaj benzil alkohola. Formulacije ovog pronalaska takođe su u okviru specifikacija za Aldara® 5% imikuimod krem, tj., između 1.0 mas.% i 2.1 mas.%, na bilo kojoj od gore navedenih temperatura i vremenskih tačaka kao do sadržaja benzil alkohola.
(5) Mikroskopska stabilnost. Nema promene u veličini čestica i nisu detektovani kristali u formulacijama ovog pronalaska kada se čuvaju na 25°C/60%RH i analiziraju tokom perioda od šest meseci;
(6) Makroskopska stabilnost. Nema očiglednih fizičkih promena u formulacijama ovog pronalaska kada se čuvaju na 25°C/60%RH i analiziraju tokom perioda od šest meseci;
(7) Viskoznost. Formulacije ovog pronalaska su u opsegu specifikacija za Aldara® 5% imikuimod krem, tj., između 2000 cPs i 35000 cPs, kada se čuvaju na 25°C/60%RH i analiziraju tokom perioda od šest meseci; pH Stabilnost. Formulacije ovog pronalaska su u opsegu specifikacija za Aldara® 5% imikuimod krem, tj., između pH 4.0 i pH 5.5) kada se čuvaju na 25°C/60%RH i analiziraju tokom perioda od šest meseci;
(8) Test efikasnosti prezervacije ("PET"). Formulacije ovog pronalaska demonstriraju dovoljna smanjenja u brojevima jedinica koje formiraju kolonije za svaki od organizama sa kojima se inokulišu formulacije, tj., S. aureus, E. coli, Ps. Aeruginosa, C. albicans, i A. niger, na 2-8°C i 40°C tokom testnog perioda od 28 dana i zadovoljava zahteve naznačene i u USP i u EP.
(9) In vitro oslobađanje imikuimoda. Aldara® 5% imikuimod krem oslobađa statistički značajne (p<0.05) veće količine imikuimoda tokom vremenskog perioda od 3 sata u poređenju sa formulacijama niže dozne jačine ovog pronalaska kroz sintetičku membranu, npr., Mikroporozni polietilenski film 3M br.9711 CoTran™. Nema statističke razlike (p<0.05) u ukupnoj kumulativnoj količini imikuimoda koji je oslobođen iz bilo koje od 3.75mas.% formulacija imikuimoda. Nema statističke razlike (p<0.05) u ukupnoj kumulativnoj količini imikuimoda koji je oslobođen iz bilo koje od 2.5mas.% formulacija imikuimoda. Aldara® 5% imikuimod krem takođe statistički značajno (p<0.05) oslobađa imikuimod većom brzinom tokom vremenskog perioda od 3 sata u poređenju sa formulacijama niže dozne jačine ovog pronalaska kroz sintetičku membranu, npr., mikroporozni polietilenski film 3M br.9711 CoTran™. Nema statističke razlike (p<0.05) između brzina oslobađanja imikuimoda za bilo koju od 3.75mas.% formulacija imikuimoda...Nema statističke razlike (p<0.05) između brzina oslobađanja imikuimoda za bilo koju od 2.5mas.% formulacija imikuimoda. Tako, brža količina imikuimoda u formulaciji, brža i veća ukupna količina imikuimoda koji se oslobađa iz takve formulacije da su količina i brzina oslobađanja imikuimoda zavisne od koncentracije i da su brzine i količine oslobađanja imikuimoda iz formulacija ovog pronalaska linearne i dozno proporcionalne Aldara® 5% imikuimod kremu;
(10) In vitro permeacija imikuimoda kroz kožu (Studija sa Franz-ovom ćelijom). Obzirom na statističke analize, nema statističke razlike između formulacija niže dozne jačine ovog
pronalaska i Aldara® 5% imikuimod krema jer su količina imikuimoda izvučenog iz prijemnog fluida, epidermisa i dermisa kombinovane. Pored toga, postoji statistički značajna (p<0.05) dozno proporcionalna razlika između količine imikuimoda izvučene iz svake od matrica u odnosu na koncentraciju imikuimoda u formulacijama niže dozne jačine ovog pronalaska i Aldara® 5% imikuimod kremu i za neapsorbovane i stratum comeum. Tako, postoji linearno dozno oslobađanje između količine imikuimoda koja se nanosi i koja je izvučena u svakoj od matrica, tj., prijemni fluid, neapsorbovana doza, stratum comeum, epidermis i dermis.
[0177] ANOVA statistička analiza na 95% nivou pouzdanosti koristi se za analizu generisanih podataka o stabilnosti, uključujući podatke generisane za eksperimente permeacije kroz membranu i kožu.
[0178] Takođe se veruje da formulacije ovog pronalaska, uključujući formulacije identifikovane u ovom primeru 23, imaju vrednosti hidrofilno-lipofilne ravnoteže (HLB) između oko 12 i 15, a poželjnije između oko 12.4 i oko 13.4.
I. Fizička karakterizacija i testiranje
[0179] Sledeće je sprovedeno radi fizičke karakterizacije formulacija imikuimoda niže dozne jačine, npr., formulacije identifikovane u Tabeli 12 i Tabeli 18, i za testiranje formulacija imikuimoda niže dozne jačine, npr., formulacije imikuimoda identifikovane u Tabelama 13-17.
(A) Analitički postupak-HPLC ogled
[0180] Zbirni prikaz HPLC postupka date je u Tabeli 10.
Tabela 10. Zbirni prikaz HPLC metodologije
(B) Priprema HPLC reagenasa
(1) Pokretna faza:
[0181] Oko 2.0 g oktil natrijum sulfata (OSS) je odmereno u velikoj čaši i umešano sa oko 990 ml Milli-Q ultračiste vode i oko 10.0 ml trietilamina (TEA). Mešavina je sonifikovana i mešana tokom oko 5 min kako bi se rastvorile čvrste supstance. pH metar je zatim stavljen u mešavinu i pH OSS/TEA rastvora je podešena do oko 2.0 sa koncentrovanom H3PO4, uz kontinualno mešanje tokom procedure podešavanja. Cela mešavina je zatim filtrirana kroz 0.2 µm filter. Filtrat je umešan sa acetonitrilom (HPLC kvalitet) u odnosu od oko 72:28 vodeni: acetonitril po zapremini.
(2) Razblaživač uzorka
[0182] Oko 250 ml acetonitrila (HPLC kvalitet), oko 740 ml prečišćene vode i oko 10 ml koncentrovane HCl umešani su zajedno u volumetrijsku bocu od 1 L.
(3) Prijemni fluid
[0183] Oko 100 ml komercijalno dostupnog standardizovanog 1N HCl rastvora razblaženo je do oko 1000 ml sa Milli-Q ultra čistom vodom.
(4) Standardi
[0184] Standardi imikuimoda su pripremljeni, kao što je opisano pod Razblaživač uzorka i Prijemni fluid, za test stabilnosti i prijemnik za ispitivanja oslobađanja kroz membranu. Inicijalno, štok rastvor imikuimoda je pripremljen rastvaranjem oko 25 mg imikuimoda u oko 50 ml rastvarača (ili Razblaživač uzorka ili Prijemni fluid) da bi se dobila koncentracija od oko 500 µg/ml u Razblaživač uzorka ili Prijemni fluid.
[0185] Opseg kalibracije kao što je prikazan u Tabeli 11 pripremljen je za svako HPLC pokretanje.
Tabela 11. Priprema kalibracionih standarda
(5) Standard za kombinacije
[0186] Sledeći rastvor po standardu za kombinacije takođe je pripremljen; pri čemu je, oko 500 mg metilparabena i oko 50 mg propilparabena odmereno u jednoj volumetrijskoj boci od 250 ml i razblaženo je do zapremine sa razblaživačem uzorka gore, radi formiranja rastvora parabena. Dodatno, oko 500 mg imikuimoda i oko 200 mg benzil alkohola takođe su odmereni u jednoj volumetrijskoj boci od 100 ml i oko 10 ml rastvora parabena je zatim preneto u volumetrijsku bocu sa imikuimodom/benzil alkoholom koja je sačinjena do zapremine razblaživačem i sonifikovana da bi se potpuno rastvorila.
(6) Standardi za nečistoće
1
[0187] Standardi za nečistoće pripremaju se odvojeno u koncentraciji od oko 50 p.g/ml u Razblaživaču uzorka i analiziraju se u svakom HPLC pokretanju. Standardi za nečistoće koji su uključeni u svakom HPLC pokretanju su kao što sledi:
● N-propil imikuimod
● N-metil imikuimod
● 4-hidroksiimikuimod
● 4-hloro imikuimod
Tabela 12
2
[0188] U Tabeli 13, petnaest 2.5mas.% formulacija imikuimoda proizvedeno je u šaržama od 100 g. Svaka od petnaest formulacija je ocenjeno za makroskopski i mikroskopski izgled, kao što je opisano ovde u nastavku.
�
[0189] U Tabeli 16, kompozicije za Aldara® 5% imikuimod krem i 1% imikuimod krem formulacije su prikazane. Takođe, prikazane u Tabeli 16, su četiri placebo formulacije Pbol, Pbo2, Pbo3 i formulacija Pbo4,
Tabela 16
(C) Uniformnost/homogenost
[0190] Posle postupka proizvodnje šarže od 1 kg kao što je opisano u ovom primeru 23, 3 x 150 mg uzoraka (vrh, sredina i dno) uklonjeno je iz svake gomile šarže od 1 kg upotrebom pipete pozitivnog izmeštanja i izvučeni su i analizirani kao što je opisano u Odeljku, pod nazivom "Sadržaj imikuimoda" opisanom u nastavku.
(D) Priprema uzoraka za stabilnost
[0191] Svaka od šarži od 1 kg je sub-alikvotirana pojedinačno u 21 x 60 ml staklene posude za prah, gde:
● 5 x 50 g (25°C/60%RH t= 0 h, 1 mesec, 2 meseci, 3 meseci, 6 meseci)
● 5 x 50 g (30°/65%RH - t= 0 h, 1 mesec, 2 meseci, 3 meseci, 6 meseci)
● 5 x 50 g (40°C/75% RH - t= 0 h, 1 mesec, 2 meseci, 3 meseci, 6 meseci)
● 1 x 60 g (PET uzorak, stavljen na 2-8°C)
● 1 x 20 g (stavljen na 2-8°C)
● 1 x 20 g (stavljen na -20°C)
● Preostala formulacija, podeljena je u 3 dodatna alikvota i svaki je stavljen na 25°C/60%RH, 30°/65%RH i 40°C/75% RH.
[0192] Sve šarže su okarakterisane na osnovu protokola koji su prikazani u Odeljku pod nazivom Protokol za ocenjivanje formulacija. Jednom kada se svaki alikvot ukloni iz relevantnih uslova stabilnosti u svakoj vremenskoj tački; preostali alikvot iz svakog uzorka stavlja se u frižider na 2-8°C za buduću referencu ako je potrebno.
[0193] Posle vremenska tačka stabilnosti od 1 meseca, sadržaj benzil alkohola formulacija se kontroliše; za sve naredne vremenske tačke, placebo formulacije analiziraju se pomoću HPLC. Tako, nema t=0 merenja sadržaja benzil alkohola za placebo formulacije Pbo1, Pbo2 i Pbo3.
(E) Protokol za ocenjivanje formulacija
[0194] Protokoli koji se koriste za ocenjivanje formulacija su kao što sledi:
(1) Makroskopski izgled
[0195] Makroskopski izgled određen je vizuelnim ispitivanjem fizičkih karakteristika koje uključuju izgled i teksturu svakog krema. Makroskopski izgled izvodi se u svakoj vremenskoj tački (t = 0, 1, 2, 3 i 6 meseci) za uzorke stabilnosti na 25°C, kao što sledi:
● upotrebom srednje Granton® špahtle, mali alikvot uzorka (približno 1 do 2 g) uklanja se iz njegove posude i stavlja se na površinu velike Granton® špahtle.
● Srednja Granton® špahtla se zatim koristi da izgladi krem preko površine velike Granton® špahtle, pokretima unazad i unapred špatule dok se ne dobije vizuelno ravnomeran sloj krema na velikoj Granton® špahtli.
● Vizuelna zapažanja krema su zabeležena, koja su bazirana na prisustvu grumuljica, postepeno ili lako rasprostranjenih po površini špatule.
(2) Mikroskopski Izgled
[0196] Formulacije su posmatrane pod svetlosnim mikroskopom (Leica DME FD198536 svetlosni mikroskop), radi određivanja veličine čestica, uniformnosti i odsustva čestica. Digitalne slike svake formulacije napravljene su u svakoj vremenskoj tački (t = 0, 1, 2, 3 i 6 meseci) za uzorke stabilnosti od 25°C, kao što sledi:
● Mikroskop je podešena tako da je kamera (Nikkon Cool Pix 4500 digitalna kamera) povezana sa sočivima releja mikroskopa i sočiva objektiva od 40x postavljeni su u mesto da se vidi uzorak. Podešavanja kamere: Veličina slike: 1280 x 960 piksela, Kvalitet slike: Dobar.
● Mala kap formulacije koja se posmatra stavljena je na slajd mikroskopa (Fisher-brend slajdovi mikroskopa, Kat br.7101) upotrebom mikro-špatule. Mikroskopski slajd je zatim pokriven pokrivnim staklom (Fisher-brend pokrivnog stakla, širina: 22 - 32 mm, debljina: 0.13-0.17 mm).
● Slajd mikroskopa sa formulacijom zatim je stavljen ispod 40x objektiva. Pomoću dugmeta za fino podešavanje svetlosnog mikroskopa, slajd je doveden u oštriji fokus da bi se dobio jasan pogled.
● Kada se dobije jasan pogled, napravljene su fotografije (x400 uveličanje).
● Veličine čestica formulacija pripremljenih su određene, upotrebom gratikula (Olympus, mikrometar objektiva, 0.01 mm). Ukupna uniformnost i veličina čestica izmereni su upotrebom kalibrisane gratikulne skale prikazane na FIG.55. Pet nasumičnih lokacija na svakom slajdu za svaku formulaciju odabrano je da bi se ocenila uniformnost i veličina čestica.
(3) Sadržaj imikuimoda
[0197] Sadržaj imikuimoda formulacija je izmeren u svakoj vremenskoj tački (t = 0, 1, 2, 3 i 6 meseci) za uzorke stabilnosti na 25°C i 40°C. Uzorci stabilnosti na 30°C su uklonjeni iz kabineta za stabilnost u svakoj vremenskoj tački i postavljeni na oko 2-8°C za dalju referencu, kao što sledi:
● Oko 150 mg formulacije uklonjeno je iz svakog uzorka i preneto u volumetrijsku bocu od 50 ml.
● Oko 30 - 40 ml razblaživača (oko 250 ml acetonitrila (HPLC kvalitet), oko 740 ml prečišćene vode i oko 10 ml koncentrovane HCl umešano je zajedno u volumetrijskoj boci od 1 L) je zatim dodato u volumetrijsku bocu koja sadrži alikvot formulacije.
● Uzorak je zatim mešan na vorteksu tokom približno 1 min ili dok se formulacija nije vizuelno kompletno dispergovala u razblaživač.
● Uzorak je zatim sonifikovan tokom oko 5 min i zatim je ostavljen da se ohladi do sobne temperature.
● Uzorak je zatim napunjen do zapremine razblaživačem i mešan je okretanjem volumetrijske boce,
● Ova faza praćena je filtracijom kroz 0.45 mm filter direkto u 2 ml HPLC fiolici i poklopac je pritegnut.
● Uzorak je zatim analiziran na HPLC upotrebom postupka opisanog u Postupku pod nazivom Analitički postupak - HPLC ogled opisanom gore, sa standardnim rastvorima kao što su opisani gore u Odeljcima pod nazivom Standardi za standardne kombinacije i Standard za nečistoće. Ovaj postupak takođe omogućava za detekciju i merenje benzil alkohola.
(4) Povezane supstance/proizvodi degradacije
[0198] Posle ekstrakcije i analize, kao što je opisano gore pod Sadržaj imikuimoda, hromatogrami za svaku formulaciju upoređeni su sa onima generisanim za standarde za nečistoće, kao što je opisano gore pod Standardi za nečistoće, radi identifikovanja da li su prisutni bilo kakvi pikovi degradacije. Kako konzervansi imaju slična retenciona vremena kao proizvodi degradacije, hromatogrami su posmatrani na apsorbanciji od 318 nm talasne dužine na kojoj se konzervansi ne apsorbuju kako bi se potvrdilo odsustvo proizvoda degradacije.
(5) pH merenja
[0199] pH formulacija su merena u svakoj vremenskoj tački (t = 0, 1, 2, 3 i 6 meseci). Protokol pH merenja je kao što sledi:
● Mali uzorak formulacije nanosi se na površinu trake pH papira (Fisher-brend pH papira:
FB33045, opseg pH 0.5-5.5) i ravnomerno se raspoređuje po površini upotrebom špatule.
● pH papir sa formulacijom na njemu zatim se ostavi tokom 10 min da bi se osiguralo da papir apsorbuje krem (što je potvrđeno promenom boje).
● pH formulacije se zatim određuje poređenjem boje na traci pH papira sa opsegom boja (grafikon boja) koji su obezbeđeni sa Fisher-brend pH papirom.
(6) Viskoznost iz krive toka (Reološka Bohlin CVO merenja)
[0200] Reologija formulacija je merena u svakoj vremenskoj tački (t = 0, 1, 2, 3 i 6 meseci) za uzorke stabilnosti od 25°C.
(7) Reološka metodologija oscilacija (Bohlin CVO)
[0201] Prelaz i G<I>vrednosti uzoraka ICH stabilnosti izmerene su za sve t=0 uzorke. Videti npr., Tabele 18 i 26, tačka 'prelaza' je indikacija elastične strukture formulacije i visoka tačka prelaza ukazuje da je potrebna veća sila da se raspadne formulacija čime je obezbeđena indikacija za dugotrajnu stabilnost
1
formulacija krema. G<I>vrednost je mera elastičnog dela formulacije, pri čemu visoka G<I>vrednost označava rigidniju formulaciju koja se lakše 'oporavlja' od primenjenog napona smicanja.
(8) Merenja viskoznosti (Brookfield)
[0202] Viskoznost formulacija je izmerena u svakoj vremenskoj tački (t = 0, 1, 2, 3 i 6 meseci) za uzorke stabilnosti na 25°C.
(9) Protokol testa efikasnosti prezervacije
[0203] Test efikasnosti prezervacije izveden je na formulacijama 110, 126, Pbo4 i 182 koje su čuvane na oko 2 - 8°C i oko 40°C tokom oko 3 meseca. Testiranje efikasnosti prezervacije je izvedeno prema proceduri opisanoj u skladu sa metodologijom opisanom u USP 2007 i EP 2007. Vremenske tačke, u kojima su inokulisani uzorci testirani su: 0h, 24h, 48h, 7 dana, 14 dana, 21 dana i 28 dana.
[0204] Validacija postupka izvedena je upotrebom kultura Staphylococcus aureus da bi se potvrdio neutrališući efekat D/E bujona, za ovu svrhu 110 i 182 se koriste kako bi se potvrdila neutralizacija konzervanasa.
II. Ispitivane studije oslobađanja artikla kroz sintetičke membrane
(A) In vitro skrining profila oslobađanja kroz sintetičke membrane
[0205] Oslobađanje imikuimoda iz 13 formulacija (n=4 za svaku) je poređeno upotrebom metodologije na osnovu principa smernica FDA, SUPAC-SS. Formulacije koje su testirane uključivale su: gomile uzorka od 1 kg 3M's Aldara® 5% imikuimod krema, vrećicu Aldara® 5% imikuimod krema (komercijalni proizvod), šaržu od 1kg Graceway's Aldara® 5% imikuimod krema, i formulacije 257 (1%), 123, 250, 125, 110, 182, 195, 256, 197 i 183. Protokol za ispitivanje je kao što sledi:
[0206] Sintetička membrana (mikroporozni polietilenski film 3M br.9711 CoTran™) je postavljena u malu Franz-ovu ćeliju (odnosi se na FIG.56) sa prijemnim fluidom (0.1 N HCl) da bi se osigurali uslovi potapanja (uravnotežen je za minimalno 30 min pre doziranja). Beskonačna doza formulacije (230 do 250 µl je istočena korišćenjem kalibrisane pipete pozitivnog izmeštanja) naneta je na membranu (upotrebom vrha pipete kako bi se nežno rasporedila po površini) i difuzija imikuimoda koja je merena tokom vremena (n=4 po formulaciji). Ukratko, 200 µl prijemnog fluida uklonjeno je pomoću Hamilton šprica od 250 µl u svakoj vremenskoj tački (0, 15, 30, 60, 120 i 240 min) i analizirano je na HPLC upotrebom postupka, kao što je opisano pod Analitički postupak - HPLC ogled. Uzorak prijemnog fluida uklanja se u svakoj vremenskoj tački i menja se svežim prethodno ugrejanim (32°C) prijemnim fluidom.
III. In vitro studija permeacije kroz kožu
1 1
(A) Analitički postupci
(1) Detalji tečnog scintilacionog postupka
[0207] Uzorci su dodati u scintilacionu fiolicu i oko 4 ml scintilacionog koktela (Hionic-fluor) je dodato. Fiolica je zatvorena i mućkana upotrebom vorteks miksera dok se uzorak nije umešao sa scintilacionim koktelom. Scintilacione fiolice su zatim stavljene na postolja pre analize na scintilacionom brojaču, upotrebom podešavanja navedenih kao što sledi.
(B) Radioaktivna čistoća imikuimoda<14>C
1. Priprema zalihe
[0208] Radio-obeležen materijal je kao što sledi:
zaliha imikuimoda (<c>14): Specifična aktivnost od oko 57 mCl/mmol sa radiohemijskom čistoćom od oko 99.2% isporučuje se kao prah u višedoznoj fiolici borosilikata sa dodatnim navojnim poklopcem.
[0209] Radni štok rastvori pripremaju se dodavanjem 1 ml izostearinske kiseline u prah imikuimoda upotrebom igle i šprica umetnutog kroz pregradu fiolice. Navojni poklopac je zatim zamenjen bezbedno i fiolica mućkana na vorteks mikseru dok se sav imikuimod nije rastvorio u izostearinskoj kiselini.
Homogenost je takođe potvrđena. Ovi rezultati u štok rastvoru koji sadrži oko 1000 Ci/ml.
(C) Priprema formulacija
[0210] Postupak za pripremu od oko radioaktivne šarže od 100g je kao što sledi:
1 2
Staklena posuda i priklučak miksera sa lopaticom stavljeni su na balans i masa je zabeležena pre nego što su se posuda i lopatica uklonili.
Količina imikuimoda potrebna za formulaciju dodata je po masi, a preostala izostearinska kiselina (minus 1.38 g) i benzil alkohol su dodati u posudu.
Cela mešavina je zagrejana u vodenom kupatilu na oko 55 ± 5 °C uz mešanje malim gornjim mikserom (IKA®-Werke Lab Egg) i povezanom lopaticom.
Cetil alkohol, stearil alkohol, beli vazelin, polisorbat 60 i sorbitan monostearat su dodati u čašu i mešani na oko 55 ± 5°C dok uljana faza nije bila potpuno u rastvoru.
Posebno, oko 200 ml vode je zagrejano u čaši do oko 55 ± 5 °C uz mešanje magnetnim barovima.
Oko 50 ml zagrejane vode je preneto u čašu i stavljeno u vodeno kupatilo održavano na oko 55 ± 5 °C i dodati su polovina glicerina, metil hidroksiparabeni i propil hidroksiparabeni (gde su i metil i propil parabeni izmereni u vagonima za vaganje prvo) vodi i mešani na oko 55 ± 5 °C (ovo je vodena faza).
Preostali glicerin je dodat u fiolicu od 28 ml sa ksantan gumom i mešan je pomoću malog gornjeg miksera (IKA®-Werke Lab Egg) sa povezanom lopaticom tokom oko 10 min.
Glicerin i ksantan mešavina zatim su dodati u vorteks vodene faze, upotrebom oko 5 ml alikvota zagrejane vode kako bi se isprala posuda u vodenu fazu.
Mešanje vodene faze je nastavljeno tokom najmanje oko 5 min.
Vodena faza je preneta u uljanu fazu, porastom brzine mešanja tokom dodavanja.
Mešavina je mešana velikom brzinom uz održavanje temperature na oko 55 ± 5°C tokom 30 min.
Posuda je uklonjena iz miksera i homogenizovana upotrebom glave od 1 cm tokom oko 3 min.
Mešanje je nastavljeno uz hlađenje do oko 35°C i ukupna masa krema je sačinjena do mase sa zagrejanom vodom. Mešavina je preneta u gornji mešač i hlađenje i mešanje je nastavljeno do oko 25°C.
Formulacije su zatim alikvotirane u filoce sa navojima na vrhu i zaptivene su sa Parafilm® postavljenim oko navojnog poklopca na vrhu,
1
● Oko 9.862 g formulacije je odmereno u fiolici i stavljeno je u vodeno kupatilo na oko 5°C. Oko 138 mg radio-obeleženog radnog štok rastvora je zatim dodato u formulaciju i formulacija je dobro promešana upotrebom špatule uz hlađenje.
(D) Kontrola homogenosti
[0211] Posle proizvodnje formulacija, izveden je sledeći test:
[0212] Za svaku od formulacija, tri alikvota (vrh, sredina i dbo šarže) od približno 5 mg je precizno odmereno direktno u scintilacionu fiolicu, gde je oko 4 ml scintilacionog koktela dodato. Svi od uzoraka zatim su direktno kvantifikovani na tečnom scintilacionom brojaču ("LSC") kako bi se potvrdila homogenost unutar 10%.
(E) Studija sa Franz-ovom ćelijom
[0213] Postupak uključuje upotrebu cele debljine humane kože koja se postavlja u Franz-ovu ćeliju sa oko 0.01 N hlorovodonične kiseline kao prijemni fluid da bi se osigurali uslovi potapanja. Doza formulacije ekvivalentna sa oko 10 mg/cm<2>naneta je na membranu i difuzija imikuimoda je merena tokom vremena. Humana koža iz estetske operacije je korišćena. Subkutana mast je uklonjena mehanički pre pripreme sekcije kože za studiju. Formulacije (6 ) su nanete na površinu membrane upotrebom pipete pozitivnog izmeštanja. Istraživanje je izvedeno u nekoliko eksperimenata. Dva donora kože su korišćena nasumično i dodeljeni su svim eksperimentima tako da je svaka formulacija testirana na oba donora kože. Svaki eksperiment sastojao se od dve nasumično dodeljene formulacije (n=6 ćelija po formulaciji) i dve komparativne formulacije (n=6 ćelija po komparatoru). Receptorni odeljak Franzovih ćelija zatim je ispunjen prijemnim fluidom i ćelije su fiksirane u vodenom kupatilu održavanom na oko 37°C. Sadržaji receptornog odeljka kontuirano su mešani malim magnetnim barovima. U t=1, 8 i 24 h, uzorci prijemnog fluida uzeti su iz receptornog odeljka, i zamenjeni svežim prijemnim fluidom i ocenjeni scintilacionim brojanjem.
(F) Masena ravnoteža
[0214] Na kraju eksperimenta, izveden je eksperiment masene ravnoteže, gde je kvantifikovana količina<14>C imikuimoda ostala u donorskom odeljku, površinski ostatak, Stratum comeum (SC), ostalom epidermisu, dermisu i prijemnom odeljku. Ovaj postupak uključuje uklanjanje SC guljenjem trakom i obradu preostalog epidermalnog sloja i dermisa upotrebom standardnih procedura. Protokol za masenu ravnotežu je kao što sledi:
[0215] Neapsorbovana doza: Površina svake donorske komore Franz-ove ćelije je obrisana nežno with a pamučnim štapićem upotrebom 5 pokreta u smeru skazaljke i suprotno smeru skazaljke. Ova procedura je ponovljena 4 puta upotrebom naizmeničnih vlažnih (prijemni fluid) i suvih pamučnih štapića. Pamučni
1 4
štapići su dodati scintilacionom koktelu pre analize. Dve trake su uklonjene od kože i ovo se smatra kao neapsorbovana formulacija i je uključeno u ukupnu površinsku aktivnost. Stratum comeum) (SC) uklonjen je pažljivim skidanjem trakom membrane deset puta upotrebom Scotch lepljive trake.
Kolektivno, svaka traka je stavljena u scintilacionu fiolicu kojoj je 4 ml scintilacionog koktela dodato pre analize. Epidermalni sloj: Preostali deo epidermisa (posle skidanja trakom) je pažljivo uklonjen sa dermisa skalpelom. Epidermis je stavljen u staklenu fiolicu koja sadrži 2 ml Soluene 350 i inkubirano je na oko 50 °C za oko 72 h pre analize pomoću LSC. Preostali dermalni sloj je stavljen u staklenu fiolicu koja sadrži oko 2 ml Soluene 350 i inkubiran je na oko 50 °C za oko 72 h pre analize pomoću LSC.
(G) Analiza podataka
[0216] ANOVA statistička analiza na 95% nivou pouzdanosti korišćena je za analizu podataka generisanih za eksperimente oslobađanja kroz membranu i permeacije kroz kožu.
[0217] Primer ANOVA statističke analize je kao što sledi:
Pri čemu, nikakav značaj (p>0.05) nije prikazan pomoću dva preklapajuća histograma (npr. Y i Z), dok značajna razlika (P<0.05) može da se identifikuje pomoću dva histograma koji se ne preklapaju (npr. X i Y i X i Z). Širina svakog histograma je refleksija udružene standardne devijacije iz svih skupova podataka.
IV. Razultati i diskusija
(A) Analiza proizvoda degradacije
[0218] Otkriveno je da konzervansi (benzil alkohol, metilparaben i propilparaben) na oko 318 u formulacijama imikuimoda ne mogu da se detektuju. Tako, analiziranjem formulacija imikuimoda na ovoj talasnoj dužini, omogućena je detekcija proizvoda degradacije, ako je ima, u prisustvu konzervanasa. Međutim, nisu identifikovani nikakvi proizvodi degradacije na oko 318 nm za bilo koju od formulacija imikuimoda testiranih do i uključujući vremensku tačku stabilnosti od 6 meseci na oko 25 °C i oko 40 °C.
[0219] U Tabeli 17 i FIG.57, prikazan je zbirni prikaz otkrića, pri čemu mikroskopska analiza uzoraka formulacija imikuimoda identifikuje formulacije sa nesaglasnom veličinom čestica i velikom agregacijom materijala. Zbirni prikaz i kompozicija formulacija imikuimoda niže dozne jačine dati su u Tabeli 13 i Tabeli 14.
1
�
(B) Povećanje razmera i ICH stabilnost
1. Homogenost
[0220] U Tabeli 19, formulacije 245, 121 i 193 prikazuju znakove fazne separacije. Sve ostale formulacije u Tabeli 19 prikazuju dobru homogenost, i naknadno su sub-alikvotirane i stavljeni na stabilnost kao što je opisano gore pod Priprema uzoraka za stabilnost.
1
Tabela 19. Rezultati homogenosti od šarži od 1 kg, gde su uzorsci uklonjeni sa vrha sredine i dna šarže za poređenje homogenosti.
1
(C) Stabilnost
1. Stabilnost imikuimoda u Formulacijama
[0221] U Tabeli 20, imikuimod u formulacijama je stabilan i na oko 25°C i na oko 40°C tokom perioda od oko šest meseci, iako rezultati za tri i šest meseci na oko 25°C i oko 40°C izgledaju dosledno viši nego za prethodne vremenske tačke. Ovo se može pripisati maloj količini isparavanja vode iz posuda. Dodatno, svi uzorci su u skladu sa uzorkom komercijalno nabavljenog Aldara® 5% imikuimod krema. Nema proizvoda degradacije detektovanih u bilo kom od uzoraka u Tabeli 20 na bilo kojoj od temperatura i vremenskih tačaka kada se analizira na oko 318 nm. Upućivanjem na specifikaciju formulacije, specifikaciona količina imikuimoda koji je izvučen iz uzoraka u Tabeli 20 je između oko 90%-110mas.%, čime se potvrđuje da uzorci podpadaju unutar njihove ciljne specifikacije. Drugim rečima, i primera radi, specifikaciona količina imikuimoda koja je izvučena iz poželjnih 2.5% formulacija imikuimoda ovog pronalaska podpašće unutar između oko 2.25% i oko 2.75mas.%, a količina imikuimoda koja je izvučena iz poželjnih 3.7.5% formulacija imikuimoda ovog pronalaska podpašće unutar između oko 3.38% i oko
1
4.12mas.%. Tako, u skladu sa ovim pronalaskom, količina izvlačenja imikuimoda iz poželjnih formulacija podpašće unutar oko 100% ± 10mas.% specifikacije njihovih ciljanih koncentracija.
11
2. Stabilnost benzil alkohola u formulacijama
[0222] U Tabeli 21, otkriveno je da sadržaj benzil alkohola da pada tokom trajanja testova stabilnosti. Najveći gubitak primećen je kod placeba; Pbo4 (1.08 ± 0.02mas.%), Pbo1 (1.01 ± 0.03mas.%), Pbo2 (1.04 ± 0.08mas.%) i Pbo3 (1.11 ± 0.00mas.%) i aktivne formulacije 257 (1%) (1.37 ± 0.01mas.%) koja prikazuje gubitak benzil alkohola na oko 40°C za oko 6 meseci ispod 2.0mas.%. Specificiran opseg za benzil alkohol u Aldara® 5% imikuimod krem formulacijama (1.0 do 2.1mas.%), je unutar specifikacije za Aldara® 5% imikuimod krem. Smanjenje sadržaja benzil alkohola iz formulacija verovatno je rezultat formiranja estra (benzil izostearat), pri čemu postoji reakcija između ekscipijenasa benzil alkohola i izostearinske kiseline.
(D) Mikroskopska stabilnost formulacija
[0223] U Tabeli 22, nema promene u veličini čestica u bilo kojoj od formulacija testiranih na oko 25°C tokom oko perioda od 6 meseci. Dodatno, i upućivanjem na mikroskopske fotografije prikazane na FIG.
11
63A-C i 64; nisu detektovani kristali. Za potpunost i referencu, fotografije formulacije odbačenih posle jedno-mesečne stabilnosti prikazane su na FIG.65A-B.
Tabela 22. Rezultati veličine čestica formulacija kada se posmatraju pod mikroskopom na 25°C tokom perioda od 6 meseci.
(E) Makroskopska stabilnost formulacija
[0224] U Tabeli 23, nema očiglednih fizičkih promena u formulacijama koje se testiraju tokom programa stabilnosti od šest meseci, uz izuzetak placeba, koji postaje značajno manje viskozan. Videti takođe Tabele 24-26.
11
Tabela 24. Podaci o stabilnosti za 10 formulacija, tj., formulacije 116, 117, 120, 124, 188, 184, 189, 235, 254 i 255, odbačene posle 1-mesečne stabilnosti, u odnosu na Test špatulom, Vizuelnu viskoznost i Veličinu čestica (kao što je određeno pomoću mikroskopa).
11
188, 184, 189, 235, 254 i 255, odbačene posle 1-mesečne stabilnosti.
Tabela 26. Podaci o stabilnosti viskoznosti za 10 formulacija imikuimoda, tj., formulacije 116, 117, 120, 124, 188, 184, 189, 235, 254 i 255, odbačene posle 1-mesečne stabilnosti
11
(F) Rezultati stabilnosti Brookfield viskoznosti formulacija
[0225] U Tabeli 27, merenja Brookfield viskoznosti su izuzetno varjabilne i, kao takve, postoje fluktuacije u merenjima formulacija tokom perioda od oko 6 meseci kada se čuvaju na oko 25°C. Varijacije u rezultatima dalje su primećene ako se vreteno ili brzina rotacije vretena menja. Iako je većina formulacija izmerena upotrebom istih podešavanja i vretena; placebo formulacije (Pbo1, Pbo2, Pbo3 i Pbo4) rezultuju merama momenta ispod praga potrebnog za tačna merenja i naknadna očitavanja su netačna. Napravljeni su pokušaji da se promene podešavanja i vretena; međutim, rezultati su veoma
11
različiti i tako nepouzdani. Videti takođe Tabele 24-26.
(G) Rezultati Bohlin viskoznosti
[0226] Takođe kao što je prikazano u Tabeli 27, rezultati Bohlin viskoznosti su u kontrastu sa rezultatima Brookfield viskoznosti i izgleda da su konzistentnije za sve formulacije. Pad viskoznosti je primećen za 257 (1%) i placebo formulacije, Pbo1-4, tokom 6-mesečne studije stabilnosti, pri čemu viskoznost pada za približno 50%. Sve formulacije su u opsegu specifikacije za Aldara® 5% imikuimod krem formulaciju (2000 do 35000 cps). Videti takođe Tabele 24-26.
(H) pH stabilnost formulacija
[0227] U Tabeli 28, prijavljeno je da specifikacija za sve formulacije koje su testirane, podpada unutar specifikacija Aldara® 5% imikuimod krema (pH 4.0 do 5.5). Blaga varijacija pH je primećena tokom perioda od 6 meseci za dve formulacije. Videti takođe Tabele 24-26.
11
(I) Test efikasnosti prezervacije
[0228] Tabela 29 daje krajnje brojeve vijabilnih inokulacija organizama koje su dodate formulacijama.
Tabela 29. Ukupne brojevi vijabilnih koji su dobijeni za inokulate organizama u formulacijama imikuimoda
12
[0229] Tabela.30 prikazuje broj jedinica koje formiraju koloniju (cfu) za Staphylococcus aureus posle PET validacije koja je izvedena na dve formulacije čuvane na oko 2 - 8°C.
Tabela 30. Brojevi vijabilnih koji se dobijaju za Staphylococcus aureus koje su inokulisane formulacije posle PET validacije
[0230] Test efikasnosti prezervacije ("PET") je procedura korišćena za određivanje antimikrobne aktivnosti formulacije u odnosu na korišćen sistem konzervanasa. U Tabeli 31, brojevi ćelija koje su izvučene iz inokulisanih formulacija u različitim vremenskim tačkama su prijavljeni. Podaci prikazuju da su dovoljna logaritamska smanjenja prisutna u formulacijama na oko 2-8°C i oko 40°C i zadovoljavaju zahteve koji su specificirani i u USP i u EP.
(J) Studije ispitivanja oslobađanja artikla kroz sintetičke membrane
[0231] Na FIG.58, prikazano je da postoji trend između koncentracija imikuimoda prisutnog u formulaciji u poređenju sa količinom koja je oslobođena. Ovo je podržano rezultatima predstavljenim na
12
FIG.59 i odgovarajućom statističkom analizom, gde se može videti da što je veća koncentracija imikuimoda u formulaciji, veće je oslobađanje imikuimoda. Međutim, formulacija 183 (3.75mas.% imikuimod) daje statistički (na 95% nivou pouzdanosti) veće kumulativno oslobađanje imikuimoda kada se uporedi sa 2.5mas.% formulacijama. Sve 5mas.% formulacije, tj., šarža Aldara® 5% imikuimod krema, šarža Aldara® 5% imikuimod krema Graceway, i vrećica Aldara® 5% imikuimod krema), rezultuju značajno (p<0.05) većim količinama imikuimoda oslobođenog tokom vremenskog perioda od 3 h u poređenje sa 1%, 2.5% i 3.75mas.% formulacijama imikuimoda. Nema statističke razlike (p>0.05) u ukupnoj kumulativnoj količini imikuimoda koji je oslobođen iz bilo koje od 3.75mas.% formulacija imikuimoda; slično takođe ne postoji statistička razlika (p>0.05) od 2.5mas.% formulacija imikuimoda.
[0232] ANOVA statistička analiza (95% nivo pouzdanosti): srednja ukupna kumulativna količina koja je oslobođena (µg/cm<2>) posle 3 h (iz rezultata koji su prikazani na FIG.58):
[0233] ANOVA statistička analiza (95% nivo pouzdanosti): srednja ukupna kumulativna količina koja je oslobođena (µg/cm<2>) posle 3 h za svaku koncentraciju imikuimoda u formulacijama koje su testirane (iz rezultata koji su prikazani na FIG.59):
Udruženi StDev = 594.5
[0234] Rezultat za brzinu oslobađanja prikazan u Tabeli 32, ukazuje da što je veća količina imikuimoda u formulaciji, veća je brzina oslobađanja imikuimoda. Slično rezultatima prodrle kumulativne količine, nema statističke razlike (p>0.05) između rezultata za 2.5mas.% formulacije imikuimoda (Tabela 32 i FIG.
67) i slično za 3.75mas.% formulacije imikuimoda (Tabela 32 i FIG.68). Videti takođe FIG.66 i 69.
Tabela 32. Poređenje srednje vrednosti fluksa imikuimoda (µg/Cm<2>) tokom perioda od 3 H za ispitivanja oslobađanja kroz membranu (Srednja vrednost ± Sd, gde N=4) koji je predstavljen kao funkcija √vremena od 15 Min do 3 H.
F
F
G
3
3
2
1
2
1
1
12
[0235] ANOVA statistička analiza (95% nivo pouzdanosti): srednja količina imikuimoda oslobođenog (µg/cm<2>) tokom perioda od 3 sata za studije oslobađanja kroz membranu (srednja vrednost ± sd, gde n=4) predstavljena kao funkcija √vremena od 15 min do 3 h (iz rezultata predstavljenih u Tabeli 32):
Udruženi StDev =445.5
[0236] ANOVA statistička analiza (95% nivo pouzdanosti): Poređenje srednje količine imikuimoda oslobođenog (µg/cm<2>) tokom perioda od 3 sata za šaržu od 1kg 3M Aldara® 5% imikuimod krema, 3M Aldara® 5% imikuimod krem vrećicu, šaržu od 1kg Graceway Aldara® 5% imikuimod krema i 257, 1%
12
formulaciju imikuimoda (srednja vrednost ± sd, gde n=4) – odnosi se na FIG.66:
Udruženi StDev = 591.1
[0237] ANOVA statistička analiza (95% nivo pouzdanosti): Poređenje srednje količine imikuimoda oslobođenog (µg/cm<2>) tokom perioda od 3 sata za 2.5% formulacije imikuimoda 123, 250, 125 i 110 (srednja vrednost ± sd, gde n=4) – odnosi se na FIG.67:
Udruženi StDev = 408.8
[0238] ANOVA statistička analiza (95% nivo pouzdanosti): Poređenje srednje količine imikuimoda oslobođenog (µg/cm<2>) tokom perioda od 3 sata za 3.75% formulacije imikuimoda 182, 195, 256, 197 i 183 (srednja vrednost ± sd, gde n=4) – odnosi se na FIG.68:
12
Udruženi StDev = 743.3
[0239] Kao što je navedeno za FIG.69 u Kratak opis nacrta, FIG.69 prikazuje poređenje srednje količine imikuimoda oslobođenog (µg/cm<2>) tokom perioda od 3 sata za 2.5% (▲), 3.75% (•), šaržu 3M Aldara® imikuimod krem (■),šaržu od 1 kg Graceway Aldara® imikuimod krem (■) i formulacija 257 formulacije imikuimoda (■) (srednja vrednost ± sd, gde n=4).
[0240] Na osnovu rezultata; izgleda da što je veća količina imikuimoda u formulaciji, brža je i veća ukupna količina imikuimoda koji je oslobođen, što ukazuje da količina i brzina oslobađanja su zavisni od koncentracija.(K) In vitro studija permeacije kroz kožu
(1) Homogenost
[0241] Proizvodnja formulacija (šarže oko 100g) je prvo izvedena, koje šarže se zatim umešavaju sa radioaktivno obeleženim materijalom. Šarže su pripremljene propuštanjem oko 1.38g izostearinske kiseline koja se dodaje sa radio-obeležen imikuimod. Homogenost testnih formulacija, videti Tabelu 33, je izmerena kao što je opisano u Kontrola homogenosti gore i sve kompozicije su potvrđene da zadovoljavaju kriterijum (<10% CV).
Tabela 33. Homogenost radioaktivnosti za formulacije imikuimoda
12
(2) Studija sa Franz-ovom ćelijom
[0242] Podaci koji su prikazani u Tabeli 34 je stvarna količina imikuimoda koji je izvučen za svaku formulaciju iz različitih matrica, koja je takođe prikazana grafički na FIG.60. FIG.61 prikazuje ukupnu količinu imikuimoda koja je izvučena za svaku formulaciju u epidermisu, dermisu i prijemnom fluidu kombinovanim.
12
[0243] Jedini podaci odbačeni odatle prikazani u Tabeli 34, FIG 60 i FIG.61 su očigledni ekstremi koji su primećeni na osnovu neuspeha ćelija.
1
[0244] Prosečni podaci za 5%, 1%, 3.75% i 2.5mas.% formulacije koji prikazuju količinu imikuimoda koja je izvučena iz neapsorbovane frakcije, u Stratum comeum i u epidermisu, dermisu i prijemnom fluidu kombinovanim, su prikazani na FIG.62. Ovi podaci pokazuju da postoji linearno dozno oslobađanje između količine imikuimoda primenjene i izvučene u svakoj od matrica. Videti takođe Tabelu 35 za stabilnost kalibracionih standarda u potrošenom prijemnom fluidu i Tabele 36-40-za statističku analizu.
Tabele 36-40. Statistička analiza za količinu imikuimoda koja je izvučena posle testa masene ravnoteže
[0245] ANOVA statistička analiza (95% nivo pouzdanosti): Količina imikuimoda koja je izvučena posle testa masene ravnoteže iz prijemnog fluida (iz rezultata koji su prikazani na FIG.60) je prikazana u Tabeli 36:
1 1
[0246] ANOVA statistička analiza (95% nivo pouzdanosti): Količina imikuimoda koja je izvučena posle testa masene ravnoteže iz neapsorbovane doze (iz rezultata koji su prikazani na FIG.60) je prikazana u Tabeli 37:
1 2
[0247] ANOVA statistička analiza (95% nivo pouzdanosti): Količina imikuimoda koja je izvučena posle testa masene ravnoteže iz Stratum corneum (iz rezultata koji su prikazani na FIG.60) je prikazana u Tabeli 38:
[0248] ANOVA statistička analiza (95% nivo pouzdanosti): Količina imikuimoda koja je izvučena posle
1
testa masene ravnoteže iz epidermisa (iz rezultata koji su prikazani na FIG.60) je prikazana u Tabeli 39:
[0249] ANOVA statistička analiza (95% nivo pouzdanosti): Količina imikuimoda koja je izvučena posle testa masene ravnoteže iz dermisa (iz rezultata koji su prikazani na FIG.60) je prikazana u Tabeli 40:
1 4
[0250] Rezultati koji su prikazani na FIG.61, označavaju da je isporuka imikuimoda u prijemni fluid, epidermis i dermis kombinovanim iz formulacija 182, 195 i 256 slična Aldara® 5% imikuimod krem formulaciji kada se uporede prosečne vrednosti. U odnosu na statističku analizu, nema statističke razlike (p>0.05) između 110 (2.5%), 126 (2.5%), 123 (2.5%), 182, (3.75%), 195 (3.75%), 256 (3.75%), 197 (3.75%) i 183 (3.75%) kada se uporedi sa Aldara® 5% imikuimod krem formulacijom, u količini imikuimoda koji je izvučen iz prijemnog fluida, epidermisa i dermisa kombinovanih.
[0251] U Tabeli 41, ANOVA statistička analiza (95% nivo pouzdanosti) je prikazana: Ukupna količina imikuimoda koja je izvučena za svaku formulaciju u prijemnom fluidu, epidermisu i dermisu kombinovanim (iz rezultata koji su prikazani na FIG.61:
[0252] Rezultati koji su prikazani na FIG.62 i statistička analiza u Tabelama 42-46 ukazuje da postoji izrazito dozno proporcionalan trend između količine imikuimoda koja je izvučena iz svake od matrica u odnosu na koncentraciju imikuimoda u formulaciji i za neapsorbovan i za Stratum comeum. Trend u ovim podacima, takođe je primećen za epidermis (u odnosu na prosečne vrednosti u statističkoj analizi).
1
[0253] U Tabelama 42-46, statistička analiza za ukupnu količinu imikuimoda izvučena iz svake od matrica (1%, 2.5%, 3.75% i 5mas.% formulacije)
[0254] ANOVA statistička analiza (95% nivo pouzdanosti): Ukupna količina imikuimoda koja je izvučena za koncentraciju imikuimoda kombinovanu iz svake od matrica od neapsorbovane doze (iz rezultata prikazanih na FIG.62) u Tabeli 42:
[0255] ANOVA statistička analiza (95% nivo pouzdanosti): Ukupna količina imikuimoda koja je izvučena za koncentraciju imikuimoda kombinovanu iz svake od matrica od Strateum corneum (iz rezultata prikazanih na FIG.62) u Tabeli 43:
[0256] ANOVA statistička analiza (95% nivo pouzdanosti): Ukupna količina imikuimoda koja je izvučena za koncentraciju imikuimoda kombinovanu iz svake od matrica od epidermisa (iz rezultata prikazanih na FIG.62) u Tabeli 44:
1
[0257] ANOVA statistička analiza (95% nivo pouzdanosti): Ukupna količina imikuimoda koja je izvučena za koncentraciju imikuimoda kombinovanu iz svake od matrica od dermisa (iz rezultata prikazanih na FIG.62) u Tabeli 45:
[0258] ANOVA statistička analiza (95% nivo pouzdanosti): Ukupna količina imikuimoda koja je izvučena za koncentraciju imikuimoda kombinovanu iz svake od matrica od prijemnog fluida (iz rezultata prikazanih na FIG.62) u Tabeli 46:
1
[0259] Sledeće Tabele 47-59 sumiraju rezultate za formulacije 126, 182 i Pbo4.
1
�
Tabela 55. Mikroskopska stabilnost formulacija. Rezultati veličine čestica za svaku formulaciju koja je određena pomoću optičkog mikroskopa na 25°C tokom perioda od 6 meseci.
Tabela 56. pH stabilnost formulacija. Rezultati pH testa za svaku od formulacija kada se formulacije čuvaju na 25°C i 40°C tokom perioda od 6 meseci. Siva površina ukazuje da nije izveden nikakav test.
14
Primer 24
Četiri randomizovane, dvostruko-slepe, multicentrične, placebo-kontrolisane kliničke studije faze 3
[0260] U ovom primeru 24, četiri randomizovane, dvostruko-slepe, multicentrične, placebo-kontrolisane kliničke studije faze 3 koje porede efikasnost i bezbednost 3.75% imikuimod krema Primera 23 i 2.5% imikuimod krema Primera 23 sa placebo u lečenju tipičnih vidljivih ili palpabilnih aktiničnih keratoza lica ili proćelavog vlasišta. Subjekti, za koje je određeno da bi bili podobni tokom faze skrininga, su randomizovani u odnosu 1:1:1 da bi primili ili 2.5% imikuimod krem, 3.75% imikuimod krem ili placebo krem jednom dnevno tokom ciklusa lečenja. Studije GW01-0702 i GW01-0704 su duplikat studije koje ispituju 2-nedeljne cikluse lečenja, gde su 2-nedeljni ciklusi lečenja razdvojeni dvonedeljnim periodom odmora (bez lečenja), a studije GW01-0703 i GW01-0705 su duplikat studije koje ispituju 3-nedeljne cikluse lečenja, pri čemu su 3-nedeljni ciklusi lečenja razdvojeni tronedeljnim periodom odmora (bez lečenja). Videti dijagrame toka prikazane u Tabeli 60 ovde dole. Kriterijumi ulaska u studiju i krajnje tačke su identični za sve četiri studije. Svaka studija ima istu dužinu perioda praćenja nakon lečenja u kom je primarna krajnja tačka u sve četiri studije u 8 nedelja posle poslednje primene terapije. Tako, četiri kliničke studije faze 3 sa dve formulacije (2.5% i 3.75% imikuimod kremovi) i jedna farmakokinetička studija (Primer 25) sa jednom formulacijom 3.75% imikuimod krema izvedene su za lečenje aktinične keratoze dijagnostifikovanih na licu ili proćelavom vlasištu. Videti takođe KRAJNJU OZNAKU i MONOGRAF PROIZVODA, i sledeće studije identifikovane kao što sledi: (1) Sponzorisane i obezbeđene informacije od: Graceway Pharmaceuticals, LLC, naslov studije "Safety and Effectiveness Study of Imiquimod Creams for Treatment of Actinic Keratoses [Aks]", i ClinicalTrials.gov Identifikator br.: NCT00605176; (2) Sponzorisane i obezbeđene informacije od: Graceway Pharmaceuticals, LLC, naslov studije "Safety and Effectiveness Study of tmiquimod Creams for Treatment of Actinic Keratoses [Aks]", i Clinicalfrials.gov Identifikator br.: NCT00603798; i (3) Sponzorisane i obezbeđene informacije od: Graceway Pharmaceuticals, LLC, naslov studije "Follow-up Study to Evaluate Sustained Clearance Rates of Actinic Keratoses up to One Year *, i ClinicalTrials.gov Identifikator br.: NCT00668733. Četiri kliničke studije faze 3 sa dve formulacije (2.5% i 3.75% imikuimod kremovi) i jedna farmakokinetička studija (Primer 25) sumirane su kao što sledi:
U Primeru 25, farmakokinetička studija sprovedena pod maksimalnim uslovima upotrebe (Studija GW01-0706) je opisana kao što je navedeno gore.
[0261] Četiri randomizovane, dvostruko-slepe, placebo-kontrolisane kliničke studije faze 3 (koje se razlikuju samo u trajanju ciklusa lečenja i razmaka) okarakterisane su kao što sledi:
1. Studije GW01-0702 i GW01-0704 (režim 2-nedeljnog ciklusa lečenja): dve identične studije koje ocenjuju 2.5% imikuimod krem, 3.75% imikuimod krem ili placebo krem koji se nanose svakodnevno tokom dva 2-nedeljna ciklusa lečenja. Prvi ciklus lečenja sastoji se od dve nedelje svakodnevnog lečenja praćeno sa dve nedelje bez lečenja, i drugi ciklus lečenja sastoji se od dodatne dve nedelje svakodnevnog lečenja praćeno osmo-nedeljnim periodom praćenja nakon lečenja (ukupno trajanje studije 14 nedelja); i
2. Studije GW01-0703 i GW01-0705 (3-nedeljni ciklus lečenja režim): dve identične studije koje ocenjuju 2.5% imikuimod krem, 3.75% imikuimod krem ili placebo krem koje se nanose svakodnevno tokom dva 3-nedeljna ciklusa lečenja. Prvi ciklus lečenja sastoji se od tri nedelje svakodnevnog lečenja praćeno sa tri nedelje bez lečenja, i drugi ciklus lečenja koji se sastoji od dodatne tri nedelje svakodnevnog lečenja praćeno sa osmo-nedeljnim periodom praćenja nakon lečenja (ukupno trajanje studije 17 nedelja).
[0262] Kliničke studije prikazane su u Tabeli 61 dole. Sve 4 studije faze 3 sprovedene su na posebnim mestima studije kako bi se obezbedio nezavisni dokaz za potvrdu bezbednosti i efikasnosti. Rezultati iz ovih studija se ocenjuju i na bazi su rezultata bezbednosti i efikasnosti iz sve četiri studije.
Tabela 61. Zbirni prikaz studija imikuimoda za aktiničnu keratozu.
14
[0263] Sve četiri studije faze 3 su randomizovane, dvostruko-slepe, multicentrične, placebo-kontrolisane studije koje porede efikasnost i bezbednost 3.75%. imikuimod krema i 2.5% imikuimod krema sa placebom u lečenju uobičjenih vidljivih ili palpabilnih aktiničnih keratoza lica ili proćelavog vlasišta. Subjekti određeni da bi bili podobni tokom faze skrininga su randomizovani u odnosu 1:1:1 da bi primili ili 3.75% imikuimod krem, 2.5% imikuimod krem ili placebo krem jednom dnevno tokom ciklusa lečenja. Studije GW01-0702 i GW01-0704 ispituju dva 2-nedeljna ciklusa lečenja koji su odvojeni sa dve nedelje bez lečenja, i studije GW01-0703 i GW01-0705 ispituju dva 3-nedeljna ciklusa lečenja koji su odvojeni sa tri nedelje bez lečenja.
[0264] Studije GW01-0702 i GW01-0704 su sprovedene istovremeno prema identičnim protokolima. Ukupno približno 479 subjekata je randomizovano u odnosu 1:1:1 (približno 240 u svaku grupu lečenja) radi postizanja približno 450 subjekata koji su završili studiju. Grupe lečenja su:
● 2.5% imikuimod krem
● 3.75% imikuimod krem
● placebo krem
[0265] Prihvatljivi subjekti za studiju su najmanje 18 godina stari, sa oko 5 do 20 uobičajenih vidljivih ili palpabilnih lezija aktinične keratoze (AK) na površini koja prelazi 25 cm<2>ili na licu ili na proćelavom vlasištu. Površina lečenja može da bude ili celo lice, isključujući uši, ili proćelavo vlasište, ali ne oba. Osim primarne dijagnoze, subjekti će biti dobrog opšteg zdravlja, i bez stanja koja bi ih stavila u nepotreban rizik tokom procedura studija. Oni ne smeju da koriste imikuimod krem na licu ili vlasištu u okviru 1 godine od ulaska u studiju, niti smeju da koriste ostale potencijalne ometajuće lekove unutar prethodno naznačenih intervala ispiranja pre ulaska u studiju.
[0266] Proizvod randomizovane, slepe studije koristi se u 2 ciklusa lečenja gde svaki traje 2 nedelje, a odvojeni su 2-nedeljnim periodom bez lečenja. Jedanput dnevno tokom ciklusa lečenja, subjekti nanose krem koji se ispituje u tankom sloju na celokupnu površinu lečenja. Maksimalno 2 paketa (tj., do 500 mg) mogu da se nanesu za datu dozu. Krem koji se ispituje nanosi se pre uobičajenog vremena spavanja i uklanja se približno 8 sati kasnije blagim sapunom i vodom.
[0267] Tokom 2 ciklusa lečenja od 2 nedelje, planirano je ukupno 9 poseta subjekata tokom studije:
● Poseta 1, Skrining
● Poseta 2, Polazna linija, Početak lečenja u Ciklusu 1
● Poseta 3, Nedelja 1
● Poseta 4, Nedelja 2, Kraj ciklusa 1
● Poseta 5, Nedelja 4, Početak lečenja u Ciklusu 2
14
● Poseta 6, Nedelja 5
● Poseta 7, Nedelja 6, Kraj ciklusa 2 (Kraj lečenja)
● Poseta 8, Nedelja 10, Praćenje
● Poseta 9, Nedelja 14, Kraj studije, Krajnja tačka primarne efikasnosti
[0268] Cilj studija je da uporede bezbednost i efikasnost 2.5% imikuimod krema i 3.75% imikuimod krema vs. placebo u lečenju aktinične keratoze kada se krem nanosi jednom dnevno tokom dva 2-nedeljna ciklusa lečenja razdvojena 2-nedeljnim periodom bez lečenja.
[0269] Dve dodatne studije faze 3, GW01-0703 i GW01-0705, sprovedene su istovremeno prema identičnim protokolima. Ove studije su takođe randomizovane, dvostruko-slepe, multicentrične, placebo-kontrolisane probe identične studijama od glavnog značaja u svakom pogledu osim za trajanje režima lečenja i odgovarajuće razlike u rasporedima poseta. Planiran broj subjekata, metodologija randomizacije, kriterijumi ulaska, i formulacije ispitivanog leka su iste kao u dva studijska ispitivanja faze 3 GW01-0702 i GW01-0704.
[0270] Kao u GW01-0702 i GW01-0704 studijama, proizvodi randomizovanih, slepih studija koriste se u dva 2-nedeljna ciklusa lečenja, ali u GW01-0703 i GW01-0705, ciklusi lečenja su trajanja od tri nedelje, odvojeni 3-nedeljnim periodom bez lečenja.
[0271] Tokom dva ciklusa lečenja od tri nedelje, planirano je ukupno 11 poseta subjekata tokom studije:
● Poseta 1, Skrining
● Poseta 2, Polazna linija, Početak lečenja u Ciklusu 1
● Poseta 3, Nedelja 1
● Poseta 4, Nedelja 2
● Poseta 5, Nedelja 3, Kraj ciklusa 1
● Poseta 6, Nedelja 6, Početak lečenja u Ciklusu 2
● Poseta 7, Nedelja 7
● Poseta 8, Nedelja 8
● Poseta 9, Nedelja 9; Kraj ciklusa 2 (Kraj lečenja)
● Poseta 10, Nedelja 13, Praćenje
● Poseta 11, Nedelja 17, Kraj studije, Krajnja tačka primarne efikasnosti
14
[0272] Tako, dva para 2 identične studije faze 3 (četiri studije) koji se odnose na efikasnost i bezbednost lečenja od četiri i šest nedelja formulacijama imikuimoda aktinične keratoze su sprovedene. Videti Tabelu 62. Svaki par ocenjuje različit režim lečenja i svaka pojedinačna studija sadrži dve koncentracije imikuimoda, tj., 2.5% i 3.75% formulacije imikuimoda sa poređenjima sa placebom (dvostruko-slepa).
Tabela 62 – Četiri kliničke probe
[0273] Dizajn studije je sumiran u Tabeli 63 - Dizajni studije dole.
14
Tabela 63 - Dizajni studije 2 Ciklusa 8 ned. praćenja
[0274] Nasuprot tome, FDA odobren režim lečenja za lečenje aktinične keratoze sa Aldara® 5% imikuimod kremom je dvaput nedeljno tokom 16 nedelja i krajnja tačka je određena na kraju 24. nedelje.
[0275] Ključni kriterijumi ulaska za ove četiri studije su: (1) 18 godina starosti ili više; (2) 5-20 AK u površini lečenja; (3) površina lečenja prelazi 25 cm<2>; i (4) površina lečenja je ili celo lice ili proćelavo vlasište, ali ne oba. Kao istorijska referenca, FDA odobrena površina lečenja za Aldara® 5% imikuimod krem je 25 cm<2>i broj AK lezija tretiranih u površini lečenja je uopšteno između 4 i 8.
[0276] Ključne mere efikasnosti za ove četiri studije su smanjenje AK lezija od polazne linije do kraja studije (nedelja 14 ili 17):
● Primarno: potpuno čišćenje (da/ne)*
● Sekundarno: najmanje 75% smanjenja u broju AK lezija (delimično čišćenje da/ne)*
● Sekundarno: procentualno smanjenje u broju AK lezija analizirano kao kontinualna varijabla *Sve AK lezije koje su jasne uključujući novonastale subkliničke lezije
[0277] Protokol za dva para identične tri studije (4 studije) faze uključuju: (1) dozvoljeni su dobrovoljni periodi odmora bilo koje dužine tokom ciklusa lečenja; (2) subjekti drže se originalnog rasporeda studije bez obzira na periode odmora ili propuštene doze; i (3) subjekti primenjuju formulaciju imikuimoda u Ciklusu 2 bez obzira na čišćenje u Ciklusu 1.
[0278] Ključne bezbednosne mere za studiju su: (1) štetni događaji; (2) lokalne kožne reakcije (LSR), uključujući (a) površinu ispod krive (AUCsum) i (b) eritem (uključuje ozbiljan); (3) periode odmora; i (4) prekide studija.
[0279] Dijagrami toka studije prikazani su u Tabeli 64 dole:
14
[0280] LSR AUC sum je definisano kao što sledi:
(1) LSR (0-3 skala)
- Eritem
- Edem
- Izlivanje/eksudat
- Krastanje/skoravanje
- Ljuštenje/skaliranje/suvoća
- Erozija/ulceracija*
(2) AUCsum
- Suma pojedinačnih LSR rezultata
- Tokom trajanja studije (14 ili 17 nedelja; uključujući 4 ili 6 nedelja lečenja) *0-2 skala
[0281] Populacija studije sumirana je u Tabeli 65 - Populacija dole i kao što sledi:
14
(1) 969 AK subjekti upisani su u 4 studije;
(2) 646 subjekti su randomizovani za aktivni imikuimod krem:
● 160 do 2.5% imikuimod krem, 2-nedeljni ciklusi
● 160 do 3.75% imikuimod krem, 2-nedeljni ciklusi
● 164 do 2.5% imikuimod krem, 3-nedeljni ciklusi
● 162 do 3.75% imikuimod krem, 3-nedeljni ciklusi; i
(3) Subjekti su upisani u 51 mesta geografski raspoređenih u SAD-u, pri čemu:
● Srednji broj subjekata upisanih po mestu: 18
● Opseg: 2 do 34.
Tabela 65 - Populacija
1
[0282] Zbirni prikaz izlaganja leku i usklađenost navedeni su u Tabeli 66 Izlaganje leku/Usklađenost dole.
Tabela 66 - Izlaganje leku/Usklađenost
[0283] Sledeći rezultati efikasnosti i bezbednost su primećeni i objavljeni na FIG.1-24 i 51-52:
(1) sve aktivne grupe lečenja prikazuju statistički značajne razlike u odnosu na nosač u svim merama efikasnosti; i
(2) nema doslednih statistički značajnih razlika između 2.5% i 3.75% grupa lečenja (*) u okviru svake od studija;
*Delimično čišćenje je značajno različito između L2 i H2 u GW01-0704 studiji, ali ne u GW01-0702 studiji;
*Procentualno smanjenje između L2 i H2 u PP GW01-0704 studiji i PP GW01-0702 studiji, a ne u ITT populaciji.
*Procentualno smanjenje između L3 i H3 u PP GW01-0705 studiji, ne u ITT populaciji i ne u GW01-07023 studiji.
1 1
[0284] Primarne populacije analize definisane su prospektivno za analizu. Primarna populacija koja će se analizirati za efikasnost i bezbednost je namenjena-za-lečenje ("ITT") populacija, uključujući sve randomizirane subjekte. Po protokolu ("PP") populacija uključuje subjekte koji završavaju studiju bez bilo kakvih kršenja protokola. Subjekti su isključeni iz PP populacije ako se ispune bilo koji od sledećih kriterijuma.
● Neuspeh da se zadovolje kriterijumi uključivanja/isključivanja
● Uzimanje nedozvoljenih lekova/lečenja
● Nepoštovanje rasporeda poseta
● Neusklađenost sa tretmanom studije
[0285] Istražitelji određuju površinu lečenja za studije na polaznoj liniji (ili celo lice ili proćelavo vlasište , ali ne oba). Subjekti su instruirani da nanose tanak sloj ispitivanog leka na površinu lečenja, do dva paketa (do 500 mg) proizvoda, izbegavajući periokularne oblasti, usne i nozdrve. Subjekti se vraćaju za kliničke posete tokom trajanja studije radi merenja efikasnosti i bezbednosti.
[0286] Lezije aktinične keratoze nastaju na pozadini UV-oštećene kože, i zbog toga, obično se javljaju na širokoj površini ili oblasti kože izlagane suncu. Kremovi se nanose na celo lice ili proćelavo vlasište , a ne samo na 5-20 pojedinačnih lezija potrebnih za ulazak u studiju. Nanošenje na celo lice ili proćelavo vlasište obezbeđuje jasan pravac subjektima što se tiče površine koja se tretira bez upućivanja na tačnu lokaciju lezija; dodatno nanošenje na celo lice ili proćelavo vlasište ima potencijal za lečenje subkliničkih ili početnih lezija. Dve koncentracije imikuimod krema (2.5% i 3.75%) se koriste i porede sa placebom za svaki režim studije, što omogućava direktno poređenje koncentracija za ishode studije.
[0287] Kao što je navedeno gore, ciklusi lečenja od dve ili tri nedelje odabrani su za ove studije faze tri. Primećeno je da znatan broj subjekata koji primaju 5% imikuimod krem dva ili tri puta nedeljno uzimaju periode odmora obično u tački 4-6 nedelja u terapiji. Potrebu za periodima odmora obično prethodi povećanje u -2-3 nedelja u znakovima i simptomima lokalnih kožnih reakcija. Ciklusno lečenje (dva ciklusa tri puta nedeljno za četiri uzastopne nedelje) izgleda da smanjuje ali ne iskorenjuje potrebu za periodima odmora kod subjekata. Trenutne studije faze tri ispituju svakodnevno doziranje (za dve ili tri nedelje) praćeno intervalom od dve ili tri nedelje bez lečenja pre ponavljanja drugog dvo- ili tronedeljnog ciklusa lečenja. Ovaj period bez lečenja' smatra se da se javlja posle inicijalne pojave znakova i simptoma koji najavljuju pojavu farmakodinamičkih efekata lečenja imikuimodom.
[0288] Subjektima je naloženo da nanose krem za drugi ciklus lečenja bez obzira na stepen čišćenja lezija u početnom ciklusu lečenja. Ovo je u skladu sa trenutnim uemtkom Aldara® pakovanja, koji nalaže punih 16 nedelja lečenja bez obzira na interim odgovorom na terapiju. Upotreba dva ciklusa lečenja
1 2
omogućava tačku uniformnog ocenjivanja za za sve subjekte u 8 nedelja posle završetka drugog ciklusa lečenja, bez obzira na inicijalni privremeni odgovor na lečenje. Dvo-ciklusni tok lečenja je predviđen da ima delotvoran efekat na 'subkliničke' lezije. Prethodne studije ukazuju da ove lezije mogu da postanu vidljive približno dve nedelje u toku lečenja. Drugi ciklus lečenja ima potencijal da leči i preostale klinički očigledne AK lezije kao i bilo koje subkliničke lezije.
[0289] AK lezije se računaju pri posetama u studiji kako bi se izvele jedna primarna (Potpuno čišćenje) i dve sekundarne (Delimično čišćenje; Procentualno AK smanjenje) krajnje tačke efikasnosti. Kako bi se postigla krajnja tačka primarne efikasnosti potpunog čišćenja, ispitanici su morali da budu čisti od svih lezija u površini lečenja, bez obzira na da li su ove lezije identifikovane u polaznoj liniji ili kasnije.
[0290] Varijabla primarne efikasnosti je status subjekta u odnosu na potpuno čišćenje AK lezija na kraju studija (EOS; 8 nedelje posle poslednje doze po rasporedu). EOS posete su se desile 14. nedelje za GW01-0702/GW01-0704 studije, i 17. nedelje za GW01-0703/GW01-0705 studije. Potpuno čišćenje je definisano kao odsustvo klinički vidljivih ili palpabilnih AK lezija u površini lečenja.
[0291] Varijable sekundarne efikasnosti su:
● Status subjekta u odnosu na delimično čišćenje AK lezija pri EOS, definisano kao najmanje oko 75% smanjenje broja AK lezija u površini lečenja u poređenju sa osnovnom linijom;
● Procentualna promena (smanjenja) od polazne linije do EOS u brojevima ispitivanih AK lezija.
[0292] Statistički postupci za analize efikasnosti su iste u sve četiri studije faze 3.
[0293] Analize efikasnosti sprovedene su na ITT populaciji i na PP populaciji. Za varijablu primarne efikasnosti, imputacije su izvedene za tačke podataka koje ne postoje upotrebom poslednjeg posmatranja prenetog napred (LOCF, primarna analiza), uzimajući sva propuštena zapažanja kao neuspeh (analiza osetljivosti), i uzimajući samo primećene slučajeve (podržavajuća analiza). Analiza PP populacije koristi samo slučajeve koji su primećeni. Za analizu varijabla sekundarne efikasnosti, samo se LOCF postupak koristi za ITT populaciju, i samo slučajevi koji su primećeni za PP populaciju. Svi podaci iz posete u međuvremenu (pre EOS/raniji završetak) analizirane su u njihovim nominalnim vremenskim tačkama.
[0294] Dozvoljeni prozor posete pri EOS, je bilo koje vrijeme duže od 42 dana posle datuma poslednje doze (ili poslednjeg odmora). Subjekti bez EOS posete isključeni su iz PP populacije. U ITT populaciji, subjekti bez u-prozor EOS posete analizirani su upotrebom LOCF.
[0295] Sva poređenja u parovima aktivnog lečenja versus placebo izvedena su upotrebom Hochberg-ove modifikovane Bonferroni procedure. Ako je bilo koji test značajan na 0.025 nivou značaja, onda se taj
1
test smatra značajnim. Drugačije, ako su oba testa značajna na 0.05, onda se oba testa smatraju značajnim.3.75% i 2.5% imikuimod grupe lečenja međusobno su poređene na 0.05 nivou značajna ako je otkriveno da se najmanje jedna od ovih grupa lečenja razlikuje od placeba upotrebom Hochberg's testa.
[0296] Na ovaj način, brzine potpunog čišćenja, brzine delimičnog čišćenja, promena od brojeva AK lezija polazne linije, i procentualna promena od brojeva AK lezija polazne linije su analizirane upotrebom Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) statistika, stratifikacije na centru.
[0297] Ako je otkriveno da je najmanje jedna od aktivnih grupa superiorna u odnosu na placebo u varijabli primarne efikasnosti potpunog čišćenja, varijabla sekundarne efikasnosti delimičnog čišćenja poredi se između svake od aktivnih grupa i placebo upotrebom Hochberg-ove modifikovane Bonferroni procedure. Ako je otkriveno da je varijabla sekundarne efikasnosti delimičnog čišćenja superiorna u odnosu na placebo u bilo kojoj od aktivnih grupa lečenja, onda varijabla sekundarne efikasnosti procentualnog smanjenja se testira. Varijable tercijarne efikasnosti testiraju se bez podešavanja za mnogostrukost na nominalnom 5% nivou.
[0298] Kako bi se dobilo najmanje 6 subjekata po centru po grupi lečenja, istraživački centri koji daju manje od 18 subjekata su kombinovani zajedno po geografskoj blizini. Tačni sastav ovih "centara analize" je određen i dokumentovan pre prekida ispitivanog slepog. Stratifikacija za CMH analize je bazirana na centrima analize, a ne na stvarnim istraživačkim centrima.
[0299] U primarnoj analizi brzina potpunog čišćenja, Breslow-Day statistika je testirana na 10% nivou za heterogenost odnosa mogućnosti po centrima analize. Nalaz statističke značajnosti u ovom testu je praćen istraživačkim analizama kako bi se okarakterisao izvor heterogenosti.
[0300] Varijabla primarne efikasnosti je sumirana bez statističkog testiranja po učestalosti uspeha po istraživačkom centru, po centru analize, po polu, po starosnoj podgrupi, po podgrupi po tipu kože, po podgrupi po broju lezija polazne linije, i po površini lečenja (lice ili proćelavo vlasište).
[0301] Subjekti koji pokazuju veći broj AK lezija u bilo koje vreme posle polazne linije u odnosu na broj lezija polazne linije su od posebnog interesa budući da nove lezije mogu da predstavljaju subkliničke lezije koje su prisutne ali nisu primećene u poseti polazne linije. Razmera subjekata koji pokazuju nove lezije dok se leče predstavljena je po grupi lečenja, a varijabla primarne efikasnosti je sumirana u ovoj podgrupi subjekata.
[0302] Sve bezbednosne mere analizirane su upotrebom skupa ITT podataka. Bezbednost je ocenjena prikupljanjem štetnih događaja koji su potpuno okarakterisani kao za intenzitet, ozbiljnost i odnos prema ispitivanom leku. Dodatno, lokalne kožne reakcije (LSR) su predviđeni štetni događaji povezani sa
1 4
farmakodinamičkom aktivnošću leka; prema tome, LSR se ocenjuju od strane istraživača pri svakoj poseti tokom studije Šest LSR (eritem, edem, izlivanje/eksudat, ljuštenje/ skaliranje/suvoća, krastanje/skoravanje, i erozija/ulceracija) su rangirane od strane istraživača pri svakoj poseti tokom studije na 0-3 skali (osim erozije/ulceracije rangirane 0-2). Podaci koji se odnose na periode odmora su prikupljeni. Vitalni znaci i laboratorijski podaci prikupljeni su pre studije ili na polaznoj liniji i na kraju studije.
[0303] Štetni događaji (AE) su kodirani pomoću terminologije Medicinskog rečnika za regulatorne poslove (MedDRA). AE koji se javljaju sa lečenjem sumirani su za svaku grupu lečenja po ukupnoj učestalosti najmanje jednog događaja, učestalosti po klasi sistema organa, i učestalosti po klasi sistema organa i poželjni naziv. AE koji se javljaju sa lečenjem takođe su sumirani po ozbiljnosti, i po odnosu prema proizvodu studije. AE učestalost je sumirana po polu, po starosnoj podgrupi, po podgrupi po tipu kože, po podgrupi po broju lezija polazne linije, i po lokaciji površine lečenja (lice ili proćelavo vlasište). Ozbiljni AE i prekidi zbog AE navedeni su po subjektu.
[0304] Intenzitet svakog tipa lokalne kožne reakcije (LSR) (eritem, edem, izlivanje/eksudat, ljuštenje/ skaliranje/suvoća, krastanje/skoravanje, i erozija/ulceracija) i najintenzivnije reakcije (posle-polazne linije) za svaki tip su sumirani po brojevima učestalosti i srednjim vrednostima rezultata po grupi lečenja i poseti tokom studije. LSR zbirni rezultat se izračunava pri svakoj poseti tokom studije, i 3 površine ispod krive (AUC, u danima) se izračunavaju; od polazne linije do početka Ciklusa lečenja 2, od početka Ciklusa lečenja 2 do Kraja studije (EOS), i od polazne linije do EOS. Ove vrednosti se porede u parovima između grupa lečenja upotrebom Fisher's najmanje značajnih razlika u 1-smernoj analizi varijanse (grupa lečenja).
[0305] Broj i procenat po grupi lečenja subjekata kojima je potreban period odmora (1 ili više, po ciklusu lečenja i ukupno) analizirani su upotrebom CMH statistike. Slična analiza sumirala je broj i procenat subjekata po grupi lečenja (1) kojima je potreban period odmora u oba ciklusa lečenja, (2) kojima je potreban period odmora u Ciklusu 1 samo, i (3) kojima je potreban period odmora u Ciklusu 2 samo. Broj dana propuštene doze zbog perioda odmora i broj dana doziranja pre početka prvog perioda odmora analizirani su upotrebom neparametrijskih CMH postupaka za svaki ciklus lečenja i ukupno.
[0306] Kliničke laboratorijske vrednosti su navedene, i brojevi učestalosti u pomeranjima statusa uzbune su dati u tabeli.
[0307] Preliminarni rezultati iz svake kliničke studije faze 3 su sumirani u delovima dole, sa rezultatima uparenih identičnih studija (GW01-0702/GW01-0704 i GW01-0703/ GW01-0705 prikazanih jedna pored druge). Uopšte, ukupno 969 subjekata su uključeni u četiri studije faze 3. Pedeset jedno nezavisno
1
mesto u Sjedinjenim Američkim Državama uključilo je subjekte u studije faze 3. Broj subjekata koji su uključeni u skupove ITT podataka dati su dole u Tabeli 67.
Tabela 67: Broj subjekata uključenih u skupove ITT podataka
pno
Kombinovane studije režima 2-nedeljnog ciklusa lečenja 160 160 159 479
no
Studije dvonedeljnog ciklusa lečenja
[0308] Preliminarni podaci iz studija dvonedeljnog ciklusa lečenja (GW01-0702 i GW01-0704) su prikazani dole.
[0309] Raspored subjekata za studije GW01-0702 i GW01-0704 je dat u Tabeli 68.
1
[0310] Demografije subjekata za svaku studiju date su u Tabeli 69, a broj AK lezija polazne linije za svaku studiju dat je u Tabeli 70.
Tabela 69: Demografski zbirni prikaz - Studije režima dvo-nedeljnog ciklusa lečenja; ITT populacija
1
1
SD = standardna devijacija; IMIQ = imikuimod
Tip kože po Fitzpatrick: I=lako gori, nikad ne preplane; II=lako gori, preplane minimalno uz poteškoće; III=umereno gori, umereno i ravnomerno preplane; IV=minimalno gori, umereno i ravnomerno preplane; V=retko izgori, obilno preplane; VI=nikad ne izgori, obilno preplane.
Tabela 70: Lezije aktinične keratoze na polaznoj liniji - Studije režima dvo-nedeljnog ciklusa lečenja; ITT Populacija
SD = Standardna devijacija
<a>P vrednosti su iz Cochran-Mantei-Haenszel testa, stratifikovane su po istraživačkom centru, uzimajući 2 grupe lečenja u isto vreme.
[0311] Subjekti u studijama GW01-0702 i GW01-0704 usklađeni su sa davanjem ispitivanog leka; više od 91% subjekata usklađeni su sa režimom doziranja. Usklađenost je definisana kao primena više od 75% propisanih doza; dani 'odmora' smatraju se kao dani primene.
[0312] Rezultati primarne i sekundarne efikasnosti za GW01-0702 i GW01-0704 studije prikazani su u Tabeli 71, Tabeli 72 i Tabeli 73. Varijabla primarne efikasnosti je brzina potpunog čišćenja na EOS (14. nedelja). Varijable sekundarne efikasnosti su brzina delimičnog čišćenja (najmanje 75% smanjenja AK od
1
polazne linije) na EOS, i procentualna promena od polazne linije do EOS u ispitanom broju AK lezija. Obe aktivne grupe lečenja demonstriraju veću efikasnost u odnosu na placebo; koja je statistički značajna za sve primarne i sekundarne krajnje tačke.
Tabela 71: ITT (LOCF) Brzine potpunog čišćenja na EOS za pojedinačne studije režima dvo-nedeljnog ciklusa lečenja
Tabela 72: ITT (LOCF) Brzine delimičnog čišćenja na EOS za pojedinačne studije režima dvo-nedeljnog ciklusa lečenja
Tabela 73: ITT (LOCF) Srednja vrednost procentualne promene od polazne linije broja AK lezija na EOS za pojedinačne studije režima dvo-nedeljnog ciklusa lečenja
[0313] Stope učestalosti za odabrane bezbednosne parametre za kombinovane studije režima dvonedeljnog ciklusa lečenja prikazane su u Tabeli 74.
1
Tabela 74: Zbirni prikaz stopa učestalosti za odabrane bezbednosne parametre (kombinovane studije režima dvo-nedeljnog ciklusa lečenja
[0314] Najčešći lečenje-povezani štetni događaji prikazani su u Tabeli 75 dole.
Tabela 75: Učestalost najčešćih* lečenje-povezanih štetnih događaja (kombinovane studije režima dvo-nedeljnog ciklusa lečenja)
1 1
[0315] Za svaku od studija režima dvo-nedeljnog ciklusa lečenja, izgleda da su LSR zavisni od doze. Kombinovani AUC LSRsumrezultati su 272, 242 i 140 za 3.75% imikuimod, 2.5% imikuimod, i placebo grupe lečenja, respektivno. Eritem je najintenzivnija LSR tokom ciklusa lečenja, i u proseku sve LSR vraćaju se na polaznu liniju u prvom ciklusu posmatranja posle lečenja (unutar ili dve ili četiri nedelje, posle ciklusa 1 i 2, respektivno). Kombinovana učestalost ozbiljnog eritema je 26.3%, 14.4%, i 0% za 3.75% imikuimod, 2.5% imikuimod, i placebo grupe lečenja, respektivno.
[0316] Bilo je 12 subjekata sa 15 ozbiljnih štetnih događaja prijavljenih u studijama režima dvonedeljnog ciklusa, od kojih jedan od ozbiljnih štetnih događaja za jednog od subjekata smatra povezanim sa lečenjem (dijareja sa sekundarnom mučninom / zamorom prijavljenim u 3.75% grupi lečenja).
[0317] U studijama režima dvo-nedeljnog ciklusa lečenja, i 2.5% i 3.75% imikuimod kremovi demonstriraju suštinsku efikasnost za lečenje AK koja je dosledno značajno veća od one placebo krema, sa trendom ka većoj efikasnosti u 3.75% grupi. Oba proizvoda su dobro tolerisana kao dokaz merenjima štetnih događaja, sposobnosti subjekata da ostanu u studiji, učestalosti perioda odmora, i usklađenosti sa režimom studije. Oba aktivna proizvoda rezultuju povećanjem lokalnih kožnih reakcija versus placebo krem. Za oba aktivna krema, LSR se brzo smanjuju sa završetkom svakog ciklusa lečenja i ove LSR povezane su sa relativno nekoliko prijavljenih reakcija na mestu nanošenja.
Studije tronedeljnih ciklusa lečenja
[0318] Preliminarni podaci iz studija režima tro-nedeljnog ciklusa lečenja (GW01-0703 i GW01-0705) prikazani su kao što sledi.
[0319] Raspored subjekata za studije GW01-0703 i GW01-0705 je dat u Tabeli 76.
Tabela 76: Raspored subjekata; Studije režima tro-nedeljnog ciklusa lečenja
1 2
[0320] Demografije subjekata za svaku studiju su date u Tabeli 77, a broj AK lezija polazne linije za svaku studiju dat je u Tabeli 78.
Tabela 77: Demografski zbirni prikaz - Studije režima tro-nedeljnog ciklusa lečenja; ITT Populacija
1
14
SD = standardna devijacija; IMIQ = Imikuimod
Tip kože po Fitzpatrick: I=lako gori, nikad ne preplane; II=lako gori, minimalno preplane sa poteškoćama; III=umereno gori, umereno i ravnomerno preplane; IV=minimalno gori, umereno i ravnomerno preplane; V=retko gori, obilno preplane; VI=nikad ne gori, obilno preplane.
Tabela 78: Lezije aktinične keratoze na polaznoj liniji - Studije režima tro-nedeljnog ciklusa lečenja; ITT Populacija
SD=Standardna devijacija
1
[0321] Subjekti u studijama GW01-0703 i GW01-0705 usklađeni su sa davanjem ispitivanog leka; više od 92% subjekata usklađeni su sa režimom doziranja. Usklađenost je definisana kao primena više od 75% propisanih doza; dani 'odmora' smatraju se kao dani primene.
[0322] Rezultati primarne i sekundarne efikasnosti za GW01-0703 i GW01-0705 studije prikazani su u Tabeli 79, Tabeli 80, i Tabeli 81. Varijabla primarne efikasnosti je brzina potpunog čišćenja na EOS (17. nedelja). Varijable sekundarne efikasnosti su brzina delimičnog čišćenja (najmanje 75% smanjenje AK od polazne linije) na EOS, i procentualna promena od polazne linije do EOS u ispitivanim brojevima AK lezija. Obe aktivne grupe lečenja demonstriraju veću efikasnost u odnosu na placebo, koja je statistički značajna za sve primarne i sekundarne krajnje tačke.
Tabela 79: ITT (LOCF) Brzine potpunog čišćenja na EOS za pojedinačne studije režima tro-nedeljnog ciklusa lečenja
Tabela 80: ITT (LOCF) Brzine delimičnog čišćenja na EOS za pojedinačne studije režima tro-nedeljnog ciklusa lečenja
Tabela 81: ITT (LOCF) Srednja vrednost procentualne promene od polazne linije broja AK lezija na EOS za pojedinačne studije režima tro-nedeljnog ciklusa lečenja
1
[0323] Stope učestalosti za odabrane bezbednosne parametre za kombinovane studije režima tronedeljnog ciklusa lečenja prikazane su u Tabeli 82.
Tabela 82: Zbirni prikaz stopa učestalosti za odabrane bezbednosne parametre (kombinovane studije Režima tro-nedeljnog ciklusa lečenja)
[0324] Najčešći lečenje-povezani štetni događaji prikazani su u Tabeli 83.
Tabela 83: Učestalost najčešćih* lečenje-povezanih štetnih događaja (Kombinovane studije režima tro-nedeljnog ciklusa lečenja)
1
[0325] Za svaku od studija režima tro-nedeljnog ciklusa lečenja, izgleda da su LSR zavisne od doze. Kombinovani AUC LSRsumrezultati su 413, 372 i 189 za 3.75% imikuimod, 2.5% imikuimod, i placebo grupe lečenja, respektivno. Eritem je najintenzivniji LSR tokom ciklusa lečenja, i u proseku sve LSR vraćaju se na polaznu liniju u prvom ciklusu posmatranja posle lečenja. Kombinovana učestalost ozbiljnog eritema je 44.7%, 28.2%, i 0% za 3.75% imikuimod, 2.5% imikuimod, i placebo grupe lečenja, respektivno.
1
[0326] Postoji 13 subjekata koji prijavljuju 18 ozbičjnih štetnih događaja u studijama režima tronedeljnog ciklusa lečenja; jedan od ovih ozbiljnih štetnih događaja smatra se da je povezan sa lečenjem (pancitopenija prijavljena u 3.75% grupi lečenja; napomena da je ovaj subjekt imao prethodnu istoriju pancitopenije).
[0327] U studijama režima tro-nedeljnog ciklusa lečenja, i 2.5% i 3.75% imikuimod kremovi demonstriraju suštinsku efikasnost za lečenje AK koja je dosledno značajno veća od one placebo krema, sa trendom ka većoj efikasnosti sa kremom veće koncentracije. Stope prekida za bilo koji uzrok, kao i iz bezbednosnih razloga su niske u svim grupama lečenja, i kao takve, i imikuimod kremovi mogu da se smatraju dobro-tolerisanim'. Međutim, velikom broju subjekata koji su lečeni sa ili 2.5% ili 3.75% imikuimod kremovima potrebni su periodi odmora od namenjena dva 3-nedeljna ciklusa lečenja. Periodi odmora i ostale mere tolerantnosti lečenja (povezani štetni događaji, reakcije na mestu nanošenja, LSR) demonstriraju efekat zavisan od doze, sa najvećim učestalostima u grupi sa 3.75% 3-nedeljni ciklusom lečenja.
[0328] Izbor optimalne doze/režima za podnošenje za odobrenje da se pusti natržište zahteva poređenje i koristi i rizika za za svaku od svakih doza/režim kombinacija koje se ispituju. Studije GW01-0702 i GW01-0704 su duplikat studije koje ispituju dva 2-nedeljna ciklusa lečenja (aka studije režima dvo-nedeljnog ciklusa lečenja); a studije GW01-0703 i GW01-0705 su duplikat studije koje ispituju dva 3-nedeljnog ciklusa lečenja (aka studije režima tro-nedeljnog ciklusa lečenja). Podaci iz četiri studije faze 3 kombinovani su kao identični parovi (GW01-0702/GW01-0704 i GW01-0703/ GW01-0705).
[0329] Identični parovi studija, pri čemu svaki uključuje 3 grupe lečenja, razmatrani su u analizi izbora doze/režima:
● Režim dvo-nedeljnog ciklusa lečenja (Studije GW01-0702 i GW01-0704)
∘ 3.75% imikuimod
∘ 2.5% imikuimod
∘ Placebo
● Režim tro-nedeljnog ciklusa lečenja (Studije GW01-0703 i GW01-0705)
∘ 3.75% imikuimod
∘ 2.5% imikuimod
∘ Placebo
1
[0330] Da bi se ispitao uticaj koncentracija leka na efikasnost, četiri grupe lečenja imikuimodom (2.5% i 3.75%, 2-nedeljni i 3-nedeljni režimi) mogu da se kombinuju koncentracijom, bez obzira na režim lečenja. Podaci za 2.5% imikuimod (obe grupe 2- i 3-nedeljnog ciklusa lečenja) versus one 3.75% imikuimod (obe grupe 2- i 3-nedeljnog ciklusa lečenja) su ocenjene za efekteefikasnosti koncentracije (odnosi sw na Tabelu 84 dole). Preliminarna evaluacija ukazuje na efekat koncentracije leka u korist 3.75% koncentracije za sve tri krajnje tačke efikasnosti: Potpuno čišćenje, Delimično čišćenje, i Procentualno smanjenje od polazne linije AK lezija. Preliminarna evaluacija ukazuje da su dva režima (2-nedeljni i 3-nedeljni ciklusi lečenja) uporediva u pogledu krajnjih tačaka efikasnosti. Dodatno, sva četiri režima doziranja koji se koriste prikazuju statistički i klinički značajnu efektivnost u smanjenju AK lezija u ciljnoj populaciji.
Tabela 84: Analiza krajnjih tačaka primarne i sekundarne efikasnosti (Kombinovane studije)
Delimično čišćenje na EOS
1
[0331] Kao što je ovde naznačeno, rezultati efikasnosti za dva režima 2-ciklusnog lečenja, tj., 2 x 2 x 2 nedelje i 3 x 3 x 3 nedelje ciklusi lečenja, ukazuju da dodatne doze obezbeđene u režimu 3-nedeljnog ciklusa lečenja ne rezultuju dodatnom efikasnosšću iznad one prikazane za režim 2-nedeljnog ciklusa lečenja. Ovo otkriće je u skladu sa performansa redosleda ranga 3.75% proizvoda za sve krajnje tačke efikasnosti u sve četiri pojedinačne studije faze 3. Zbog toga, sa tačke gledišta efikasnosti, 3.75% imikuimod krem, kada se primenjuje svakodnevno u sva 2-nedeljna ciklusa lečenja, veruje se da će biti poželjna doza i režim kombinacije za lečenje aktinične keratoze.
[0332] Bezbednost za sva četiri dozna režima je takođe razmatrana. Budući da duži 3-nedeljni režim lečenja (sa njegovim većin izlaganjem leku) ne prikazuje dodatnu efikasnost, veruje se da izbor 3-nedeljnog režima treba da se zasniva na poboljšanom bezbednosnom profilu.
[0333] Kao sa efikasnošću, podaci o bezbednosti ispitani su iz udruženih identičnih studija (GW01-0702/GW01-0704 i GW01-0703/GW01-0705).
[0334] Ključni ishodi bezbednosti prikazani su gore i uključeni:
● Učestalost prekida studije
● Učestalost prekida studije zbog bezbednosnih razloga (AE)
● Učestalost perioda odmora
● Učestalost lečenje-povezanih AE
● AUC LSRsumrezultati
[0335] Sa izuzetkom LSR (koje su istraživači ocenili sa 'znaci'), ove mere adresiraju simptome koji je doživeo subjekt ili dejstva istraživača koji se odnose na bezbednost subjekta (tj., prekidi, periodi odmora, štetni događaji uključujući LSR kojima je potrebna medicinska intervencija).
[0336] Kao što se može videti u Tabeli 85 dole, stope prekida četiri studije faze 3 za sve uzroke (uključujući bezbednost) su niske za sve grupe lečenja, što podržava ukupnu tolerantnost svih doznih režima. Ispitivanje stopa učestalosti za periode odmora i lečenje-povezanih AE ukazuje da su režimi 3-nedeljnog ciklusa lečenja relativno manje tolerisani nego oba režima 2-nedeljnog ciklusa lečenja.
Tabela 85: Odabrani bezbednosni parametri (kombinovane studije)
1 1
[0337] Za režim 2-nedeljnog ciklusa lečenja, 2.5% i 3.75% imikuimod kremovi prikazuju sličnu tolerantnost. Iako ukupne učestalosti lečenje-povezanih štetnih događaja za režime 2-nedeljnog ciklusa lečenja prikazuju trend povezan sa dozom (videti gore 85), najčešći lečenje-povezani AE su reakcije na mestu nanošenja (videti Tabele 75 i 83). ispitivanje pojedinačnih lečenje-povezanih AE otkriva niske stope za sve pojedinačne izraze, bez obzira na doznu grupu. AE koji mogu da reflektuju sistemske farmakološke efekte imikuimodne aktivacije citokina (npr., zamor) su prijavljeni; međutim, sistemski AE javljaju se po niskoj stopi.
[0338] Pore podataka od štetnom događaju gore, fizički znakovi predviđenih lokalnih kožnih reakcija (LSR) su rangirani od strane istraživača preko šest rezultata ocenjivanja pri svakoj poseti tokom studije. Rezultati ocenjivanja su sumirani i zatim integrisani tokom trajanja studije kao AUC LSRsumrezultati. AUC LSRsumrezultati za sve četiri grupe lečenja prikazane su u Tabeli 86.
Tabela 86: Zbirni prikaz AUC LSRsumrezultati (Kombinovane unakrsne studije)
1 2
[0339] Razlika u AUC LSRsumrezultatima za režim lečenja je izvanredna. Napomena da rezultati za režime 3-nedeljnog ciklusa lečenja (uključujući placebo) reflektuju duže trajanje doziranja i studije povezano sa ovim dizajnima studije. Pored toga, podaci prikazuju izrazita povećanja u AUC LSRsumrezultati za obe doze u grupama 3-nedeljnog ciklusa lečenja. Rezultati za obe od grupa 2-nedeljnog ciklusa lečenja su niži nego za ežime 3-nedeljnog ciklusa lečenja, sa relativno malim povećanjem u 3.75% AUC LSRsumrezultatu u poređenju sa grupom 2.5% imikuimod lečenja za studije režima 2-nedeljnog ciklusa lečenja.
[0340] Gledajući bezbednosne parametre izgleda da je kratak režim 2-nedeljnog ciklusa lečenja relativno bolje tolerisan od režima 3-nedeljnog ciklusa lečenja. U okviru režima 2-nedeljnog ciklusa lečenja obe doze su dobro tolerisane, iako stope učestalosti bezbednosti i rezultati izgleda da malo favorizuju 2.5% koncentraciju.
[0341] Kao što je opisano, režimi 3-nedeljnog ciklusa lečenja, bez obzira na koncentraciju proizvoda, demonstriraju manje favorizovan bezbednosni profil versus režimi 2-nedeljnog ciklusa lečenja bez koristi efikasnosti neutralizivanja. U okviru studija režima 2-nedeljnog ciklusa lečenja, 2.5% formulacija imikuimoda izgleda da ima blago poboljšan bezbednosni profil za 3.75% proizvod, iako su oba proizvoda dobro tolerisana. Međutim, 3.75% proizvod pokazuje doslednu postepenu korist efikasnosti za 2.5% proizvod.
[0342] U analizi primarne ITT efikasnosti, propuštena opažanja zbog ranog prekida su imuptirana upotrebom poslednjeg posmatranja prenetog napred (LOCF). Podaci polazne linije izvedeni su unapred ako ne postoje podaci posle polazne linije za subjekt. Osetljivost primarnog ishoda na postupke imutacije je ispitana u svakom od posebnih izveštaja kliničke studije, i otkriveno je da će rezultati biti robusni u odnosu na promene u metodologiji imputacije. Takođe je otkriveno da će rezultati PP analize biti potpuno u skladu sa onima ITT analize.
[0343] Gde su istraživači prijavili broj AK lezija kao "neodređen," subjekt je smatran ne očišćenim (i ne delimično očišćen), ali numerički broj lezija je uzet kao nedostajuća vrednost.
[0344] Demografske i pozadinske karakteristike populacija studije efikasnosti za grupu lečenja u sve 4 studije faze 3 su kombinovane identičnim dizajnom studije u parovima (tj., GW01-0702 i GW01-0704 biće kombinovane u jednom paru i GW01-0703 i GW01-0705 će biti kombinovane u drugom paru). Broj i procenat po grupi lečenja i sveukupno su prisutni za subjekte randomizirane, subjekte uključene u ITT populaciju, subjekte koji su završili studiju, i subjekte koji su prekinuli studiju, ukupno i iz razloga za prekid.
1
[0345] Starost, visina, masa subjekata, i broj lezija polazne linije je sumiran po srednjoj vrednosti, standardnoj devijaciji, sredini, i rangu po grupi lečenja. Pol, rasa, etnička pripadnost, tip kože po Fitzpatrick, lokacija površine lečenja (lice ili proćelavo vlasište), i istorija pre AK lečenja je okarakterisano distribucijom učestalosti po grupi lečenja.
[0346] Deskriptivna statistika (srednja vrednost, standardna devijacija, sredina, i opseg) se korsti za sumiranje upotrebe i izlaganj proizvoda za ITT populacije po grupi lečenja. Mere izlaganja ispitivanom leku, za svaki ciklus lečenja i ukupno, uključuje ukupno trajanje lečenja (datum poslednje doze minus datum prve doze plus 1, isključujući period bez lečenja), ukupan broj nanošenja, ukupan broj paketa korišćenih, ukupna količina nanetog aktivnog leka, i prosečan broj paketa korišćenih po nanošenju. Broj i procenat subjekata po grupi lečenja koji čine manje od 75% potrebnih nanošenja (manje od 21 nanošenja i/ili dana odmora u režimu 2-nedeljnog ciklusa lečenja, i manje od 32 nanošenja i/ili dana odmora u režimu 3-nedeljnog ciklusa lečenja) je prijavljen.
[0347] Varijabla primarne efikasnosti prospektivno definisana za sve studije je status subjekta u odnosu na potpuno čišćenje AK lezija na kraju studije. Ovo je definisano kao odsustvo klinički vidljivih ili palpabilnih AK lezija u površini lečenja.
[0348] Vatijable sekundarne efikasnosti su:
● Status subjekta u odnosu na delimično čišćenje AK lezija na kraju studije, definisano kao najmanje 75% smanjenje broja AK lezija u površini lečenja u poređenju sa osnovnom linijom.
● Procentualna promena od polazne linije do kraja studije u ispitivanim brojevima AK lezija,
[0349] Komparativna i integrisana analiza efikasnosti fokusira se na varijable primarne i dve sekundarne efikasnosti. Integrisani i komparativni pregledi prikazani su u primarnoj vremenskoj tački kraja studije. Studije razmatraju se odvojeno kao i sa identičnim studijama kombinovanim u parovima: GW01-0702 i GW01-0704 za režim 2-nedeljnog ciklusa lečenja, i GW01-0703 i GW01-0705 za režim 3-nedeljnog ciklusa lečenja.
[0350] U planiranim statističkim analizama definisanim prospektivno i prikazanim, sva poređenja u parovima aktivnog lečenja versus placebo su izvedena upotrebom Hochberg-ove modifikovane Bonferroni procedure. Ako je neki test značajan na 0.025 nivou značajnosti, onda se taj test smatra značajnim. Drugačije, ako su oba testa značajna na 0.05, onda se oba testa smatraju značajnim.3.75% i 2.5% grupe lečenja međusobno su upoređene na 0.05 nivou značajnosti ako je otkriveno da se najmanje jedna od ovih grupa lečenja razlikuje od placebo upotrebom Hochberg testa.
1 4
[0351] Na ovaj način, brzine potpunog čišćenja, brzine delimičnog čišćenja, promena od brojeva AK lezija polazne linije, i procentualna promena od brojevaa AK lezija polazne linije su analizirani upotrebom Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) statistike, stratifikacija na mestu.
[0352] U primarnoj analizi brzine potpunog čišćenja, Breslow-Day statistika je testirana na 10% nivou za heterogenosti odnosa mogućnosti po mestima analize. Ne postoje otkrića statstičkog značaja u ovim testovima za bilo koju od studija.
[0353] Kako bi se okarakterisala i istražila efikasnost predloženog lekovitog proizvoda u subpopulacijama od interesa, podaci iz dve ključne studije su kombinovani i analizirani po starosti, polu, tipu kože po Fitzpatrick, površini lečenja, i broju lezija polazne linije. U svakom slučaju, ITT populacija je podeljena u dve subpopulacije na osnovu specifične kovarijante od interesa. Za starost, subpopulacije su odabrane kao manje od, ili veće od ili jednake, 65 godina. Za tip kože i broj lezija polazne linije, subpopulacije su odabrane kao gornja ili donja približna srednja vrednost kovarijante (kombinujući I sa II, i kombinujući III, IV, V, i VI) za tip kože; uzimajući manje od ili jednako 10 vs veće od 10 za broj lezija polazne linije). P vrednosti za potpuno čišćenje i delimično čišćenje su izračunate upotrebom generalizovanog linearnog modela (PROC GENMOD) pretpostavljajući multinominalnu distribuciju (DIST=MULT) i kumulativnu login link funkciju (LlNK=CLOGIT) uključujući efekte lečenja, subpopulaciju, i interakciju. P vrednosti za procentualno smanjenje dobijene su iz analize varijanse (PROC GLM) uključujući efekte lečenja, subpopulaciju, i interakciju. Slična analiza je prikazana za subpopulaciju subjekata koji su prikazali povećan broj AK lezija u bilo koje vreme posle polazne linije. Ova subpopulacija je okarakterisana u trenutnom Aldara® obeležavanju kao da ima "subkliničke lezije". U ove četiri studije, vidi se da je velika većina subjekata uključena u ovu subpopulaciju.
[0354] LSR intenziteti su sumirani u svakoj studiji po brojevima učestalosti i srednjem rezultatu po grupi lečenja i poseti tokom studije za svaki LSR tip:
● Eritem (0=nema, 1=Slabo do blago crvenilo, 2=Umereno crvenilo, 3=Intenzivno crvenilo),
● Edem (0=Nema, 1=Blago vidljivo ili jedva palpabilno oticanje/ induracija, 2=Lako palpabilno oticanje/induracija, 3=Veliko oticanje/induracija),
● Izlivanje/Eksudat (0=Nema, 1=Minimalni eksudat; 2=Umereni eksudat, 3=Težak eksudat),
● Ljuštenje/Skaliranje/Suvoća (0=Nema, 1=Blaga suvoća/ljuštenje, 2=Umerena suvoća/ljuštenje, 3=Ozbiljna suvoća/ljuštenje),
● Krastanje/Skoravanje (0=Nema, 1=Skoravanje, 2=Ozbiljna krasta, 3=Eshara),
● Erozija/Ulceracija (0=Nema, 1=Erozija, 2=Ulceracija).
1
[0355] Najintenzivnija reakcija (posle polazne linije) za svaki tip je takođe prikazana po distribuciji učestalosti i srednjem rezultatu po grupi lečenja.
[0356] LSR zbirni rezultat je izračunat pri svakoj poseti tokom studije (dodavanje šest rezultata). Tri površine ispod krive (AUC, u danima, upotreba trapezoidne aproksimacije) su izračunati za svaki subjekt: od polazne linije do početka ciklusa lečenja 2, od početka ciklusa lečenja 2 do kraja studije, i od polazne linije do kraja studije. Ove vrednosti s poređene u parovima između grupa lečenja upotrebom Fisherovih najmanje značajnih razlika u jednosmernoj analizi varijanse (grupa lečenja). Diskontuirani subjekti su uključeni u ovoj analizi upotrebom LOCF. Detalji izračunavanja AUC su obezbeđeni u izveštajima kliničke studije.
[0357] Udružena analiza takođe je obezbeđena, sa P vrednostima dobijenim iz analize varijanse (PROC GLM) uključujući efekte koncentracije, režim, i interakcije. Kada seizračunava AUC tokom trajanja perioda studije, primećeno je da studije GW01-0702 i GW01-0704 traju 14 nedelja, dok GW01-0703 i GW01-0705 traju 17 nedelja. Dodatne tri nedelje u AUC za GW01-0703 i GW01-0705 studije odgovaraju dvema dodatnim nedeljama lečenja i jednoj dodatnoj nedelji u periodu bez lečenja između ciklusa lečenja. Pored toga, subjekti u sve četiri studije su praćeni tokom osam nedelja posle poslednje primene lečenja kako bi se omogućilo potpuno izlečenje lokalnih kožnih reakcija. Tako, poređenje AUC LSR između 14-nedeljnih studija i 17-nedeljnih studija, bez podešavanja, omogućava evaluaciju relativnog trajanja, kao i ozbiljnost lokalnih kožnih reakcija što rezultuje iz svakog od četiri dozna režima.
[0358] Broj i procenat subjekata po grupi lečenja koja kombinuje GW01-0702 sa GW01-0704 i GW01-0703 sa GW01-0705 je prikazan za svaki od sledećih indikatora bezbednosti.
● Zahtev perioda odmora
● Prekidanje studije prevremeno iz bilo kog razloga
● Prekidanje studije prevremeno iz bezbednosnih razloga
● Bilo koji štetni događaj
● Bilo koji lečenje-povezani događaj
● Bilo koja reakcija na mestu nanošenja
● Bilo koji ozbiljan štetni događaj
● Bilo koji važan štetni događaj
[0359] Učestalost subjekata kojima su potrebni periodi odmora je izračunata za svaku grupu lečenja po Ciklusu 1, Ciklusu 2 i ukupno.
1
[0360] Štetni događaji (AE) su kodirani upotrebom MedDRA (verzija 11) terminologije. AE koji se javljaju sa lečenjem su sumirani za svaku grupu lečenja (sa četiri studije faze 3 kombinovane u parovima) po:
● n (%) subjekata u smanjujućem redosledu učestalosti u grupi 3.75% 2-nedeljnog ciklusa lečenja, štetnih događaja sa učestalošću > 1% u grupi 3.75% 2-nedeljnog ciklusa lečenja;
● n (%) subjekata u smanjujućem redosledu učestalosti u grupi 3.75% 2-nedeljnog ciklusa lečenja, štetnih događaja koji se smatraju povezanim sa lečenjem od strane istraživača;
● n (%) subjekata u smanjujućem redosledu učestalosti u grupi 3.75% 2-nedeljnog ciklusa lečenja, štetnih događaja rangiranih kao ozbiljni;
● n (%) subjekata u smanjujućem redosledu učestalosti u grupi 3.75% 2-nedeljnog ciklusa lečenja, svih reakcija na mestu nanošenja.
[0361] Učestalost štetnih događaja je sumirana po polu, po starosnoj podgrupi, po tipu kože, po broju lezija polazne linije, i po lokaciji površine lečenja (lice ili proćelavo vlasište ). Za starost, subpopulacije su odabrane kao manja od ili veća od ili jednaka, 65 godina. Za tip kože i broj lezija polazne linije, subpopulacije su odabrane kao iznad ili ispod približne srednje vrednosti kovarijante (kombinujući I sa II, i kombinujući III, IV, V, i VI za tip kože; uzimajući manje od ili jednako 10 vs veće od 10 za broj lezija polazne linije).
[0362] Ozbiljni AE i AE koji dovode do toga da subjekt prekine studiju navedeni su po subjektu.
[0363] Brojevi frekvencija pomeranja u statusu uzbune (normalni do visok, nizak do normalan, itd.) od skrininga do kraja studije je dat u tabeli po grupi lečenja za svaki laboratorijski parametar kombinujući četiri studije faze 3 u parovima.
Primer 25
Jedno-centrična, ne-rendomizovana farmakokinetička (PK) studija otvorenih oznaka
[0364] Jedno-centrična, ne-rendomizovana farmakokinetička (PK) studija otvorenih oznaka kod odraslih subjekata dijagnostifikovanih sa aktiničnom keratozom ("AK") je sprovedena. Ova PK studija je dizajnirana kako bi se kvantifikovao farmakokinetički profil imikuimoda i njegovih metabolita nakon 3 nedelje (21 dana) svakodnevnih primena 3.75% formulacije imikuimoda Primera kod odraslih subjekata dijagnostifikovanih sa aktiničnom keratozom (AK). Studija je sprovedena pod maksimalnim uslovima upotrebe (doza, trajanje, ozbiljnost bolest, i površine nanošenja) u populaciji koja je imala najmanje 10 AK lezija u površini nanošenja. Površina nanošenja je celo lice (bez nozdrva, crvenila, periokularnih površina i ušiju) i/ili potpuno proćelavo vlasište; površine su ocenjene kao približno 200 cm<2>. Ako je površina potpuno proćelavog vlasišta manja od 200 cm<2>, površina čela je uključena kako bi cela površina
1
lečenja bila približno 200 cm<2>. Svakodnevna doza je 2 paketa 3.75% imikuimod krema za tri kontinuirane nedelje.
[0365] Tako, ova PK studija je sprovedena pod maksimalnim uslovima upotrebe: (1) najmanje 10 klinički uobičajeno vidljivih ili palpabilnih AK lezija u okviru površina lečenja (proćelavo vlasište ili lice); (2) primena 2 cela paketa (250mg formulacije po paketu) 3.75% formulacije imikuimoda jednom dnevno za 21 dan (maksimalni dozni režim); i (3) površina kože približno 200 cm<2>celog lica ili proćelavog vlasišta (maksimalna površina lečenja).
[0366] Subjekti ostaju u istrađivačkom centru preko noći na početku lečenja (Dan 1, 1. doza), i posetama na kraju lečenja (Dan 21, poslednja doza) za prikupljanje 24-časovnog serumskog PK profila. Tokom domicilnih perioda inicijacija (Dan 1), i poseta na kraju lečenja (Dan 20-21), serumski PK uzorci su prikupljeni pre doze i u planiranim vremenskim tačkama kroz 24 sata posle doze. Na kraju lečenja (Dan 21), dodatni PK uzorci uzeti su približno 48 i 72 sata posle nanošenja. Pojedinačni serumski uzorci za PK analize najnižih koncentracija dobijaju se na Dan 7 i Dan 14 (ujutru pre doziranja).
[0367] Štetni događaji, odgovornost u ispitivaaanju leja, i usklađenost doziranja su pregledani pri svakoj poseti. Routinska klinička laboratorijska ocenjivanja (serumska hemija, hematologija i analiza urina) izvedeni su pri skriningu, Dan 1 (pre doze), i posetama na kraju studije.
[0368] Devetnaest subjekata (14 mučkaraca/5 žena) uključeni su u studiju i 18 je završilo. Jedna žena prekinula je studiju prevremeno zbog istovremenih štetnih događaja (umereni bolovi u telu i umereni zamor), i zbog toga, nema PK profil na Dan 21 (stabilno stanje). Za 19 uključenih subjekata, 15 subjekata nanosilo je ispitivani lek na celo lice, a ostali su nanosili ispitivani lek na proćelavo vlasište (što može da uključuje gornji deo lica ako < 200 cm<2>).
[0369] Ukupno 19 subjekata ima farmakokinetičke profile (uzorkovane tokom 24 sata) posle prve doze, i 18 subjekata ima farmakokinetičke profile (uzorkovane tokom 72 sata) na Dan 21. Jedan subjekt je propustio dozu na Dan 20, i zbog toga je isključen iz analize Dana 21 (17 subjekata imaju adekvatne podatke za analize Dana 21 AUC0-24, Cmax i Tmax). Najniže serumske koncentracije dobijene su na Dane 7, 14, 21, i 22. Najniže koncentracije na Dane 7 i 14 dobijene su tokom ambulantnog lečenja dok se najniže koncentracije na Dane 21 i 22 dobijaju kada se subjektima daju doze u kliničkim istraživačkim objektima. Najniže koncentracije imikuimoda sumirane su u Tabeli 87.
Tabela 87 Zbirni prikaz najnižih koncentracija imikuimoda (ng/mL); Subjekti sa uparenim podacima koji se razlikuju od nule
1
[0370] Serumske koncentracije imikuimoda su relativno niske kod subjekata tretiranih svakodnevno nanošenjima imikuimod 3.75% krema Primera 23 za do 21 dan. Dok su serumske koncentracije dva metabolita imikuimoda (S 26704 i S 27700 kombinovani) izmerene tokom studije, samo nekoliko uzoraka imalo je koncentracije iznad niže granice kvantifikacije (LLOQ). Zbog toga, ovi podaci se suviše retko ocenjuju.
[0371] Odnos najnižih koncentracija ispitivan je radi određivanja da li su uslovi stabilnost stanja postignuti tokom 21 dana topikalnog lečenja 3.75% imikuimod kremom. Pod uslovima stabilnog stanja lečenja, najniže koncentracije, osim varijabilnosti, demonstriraju vrednost stabilnog platoa (tj., ne povećava se značajno tokom vremena, kao što je naznačeno odnosom značajno > 1). Obzirom na varijabilnost u najnižim koncentracijama imikuimod (primećen CV% u opsegu od 47.6-58.0%), odnos < 1.43 (nakon log transformacije) je prethodno odabran da označi postizanje stabilnog stanja; pri čemu sva tri odnosa zadovoljavaju taj kriterijum. Ova analiza najnižih odnosa (tj., korišćenje samo subjekata sa uparenim, ne-nula podacima) takođe je potvrđena analizom koja uključuje sve subjekte sa uparenim podacima zamenom nula (BQL) vrednosti sa 0.025 ng/mL (1/2 LLOQ).
[0372] Farmakokinetički parametri jedne doze i stabilnog stanja za svakodnevno nanošenje 3.75% imikuimod krema sumirani su u Tabeli 88 i Tabeli 89.
Tabela 88 Preliminarne farmakokinetičke varijable imikuimoda stabilnog stanja (Dan 21)
1
Tabela 89 Farmakokinetika 3.75% imikuimod krema jedne doze i stabilnog stanja iz Primera 23 (Studija GW01-0706)
1
[0373] Pik izlaganje (Cmax) i ukupno izlaganje (AUC024) za imikuimod su veći na Dan 21 nego na Dan 1 kada se analiziraju svi subjekti u farmakokinetičkoj populaciji. Srednji odnosi akumulacije, RCmaxi RAUC, za sve subjekte u farmakokinetičkoj populaciji su oko 2.810 i oko 3.873, respektivno. Profil serumske koncentracije na Dan 21 je relativno ravan u intervalu doza, a srednje Cmax(0.323±0.159 ng/mL) je manje od dva puta većeg nivoa srednjeg Cmin(0.199±0.109 ng/mL). Srednji efektivni poluživot za akumulaciju je oko 55.3 sati i srednji primećeni poluživot eliminacije je oko 29.3 sati na Dan 21. Analiza najnižih koncentracija tokom vremena ukazuje da se uslovi stabilnog stanja postižu između Dana 7 i Dana 14, što je u skladu sa vremenom do stabilnog stanja koje se predviđa iz zapaženog poluživota eliminacije (približno 6 dana) i efektivnog poluživota za akumulaciju (približno 12 dana).
[0374] U poređenju ženskih i muških subjekata koji nanose imikuimod 3.75% krem Primera 23 na lice, serumske farmakokinetike za imikuimod veoma su slične za obe grupe na Dan 21. U poređenju nanošenja na vlasište i lice kod mučkih subjekata, imikuimod Cmaxi AUC024su niži na Dan 21 kod subjekata koji nanose ispitivani lek na proćelavo vlasište pre nego na lice. Analize podgrupa su ograničene širokom varijabilnošću u podacima, malim ukupnim brojevima, i velikom različitošću u veličinama grupa (poređenje žena/mučkaraca 4 versus 10 subjekata, i poređenje vlasište/lice 3 versus 10 subjekata).
[0375] Pod maksimalnim uslovima upotrebe posle svakodnevnog davanja u stabilnom stanju, srednji (SD) pik serumskih koncentracija imikuimoda su oko 0.323 (0.159) ng/mL, i srednje vreme prema pik koncentraciji je oko 9 sati. Poređenje srednje Cmaxkoncentracije i srednje najniže koncentracije ukazuje na relativno ravan koncentracija-vreme profil u doznom intervalu. Zapažen poluživot eliminacije izračunata prosečna vrednost oko 29.26 sati (opseg 9.72-84.06 sati).
[0376] Veruje se da se stabilno stanje postiže u ovoj studiji za dan 14 ili drugu nedelju svakodnevnog doziranja. Subjekti u ovoj studiji nanose 2 paketa (500 mg krema - 250 mg/paket; 18.75 mg imikuimoda)
1 1
svakodnevno za 3 nedelje na celo lice ili proćelavo vlasište, i srednja koncentracija pika imikuimoda u serumu (Cmax) je oko 0.323 ng/mL. U prethodnoj studiji 5% imikuimod krema, subjekti koji nanose 2 paketa (500 mg krema; 25 mg imikuimoda) 3 puta po nedelji za 16 nedelja na vlasište, srednja koncentracija pika imikuimoda u serumu (Cmax) je 0.2 ng/mL. Subjekti koji primaju šest paketa (1500 mg krem; 75 mg imikuimoda) 3 puta po nedelji za 16 nedelja na šaku i podlakticu) imaju Cmaxod 3.5 ng/ml. Ovi rezultati su prikazani dole u Tabeli 90.
Tabela 90. Srednja koncentracija pika imikuimoda u serumu kod odraslih posle davanja poslednje topikalne doze Aldara® 5% imikuimod krema tokom nedelje 16 (Aktinična keratoza)
[0377] Farmakokinetički podaci su dostupani iz tri studije pacijenata sa AK, u jednoj se koristi 3.75% formulacija imikuimoda Primera 23 (Studija GW01-0706), i u dve studije se koristi Aldara® 5% imikuimod krem formulacija koja se nalazi na (Studija 1520-IMIQ i Studija 1402-IMIQ). Doza, trajanje lečenja, mesto nanošenja i površina nanošenja u ovim studijama je sumirana u Tabeli 91.
Tabela 91. Zbirni prikaz doziranja, mesta nanošenja, i tretirane površinske oblasti za studije GW01-0706,1520-IMIQ, i 1402-IMIQ
1 2
NS = nije naznačen; BSA= površinska oblast tela
<a>Broj subjekata u PK populaciji u stabilnom stanju
<b>Primenjeno na dorzalnu površinu podlaktica i šaka, 3 paketa naneta na svaku stranu
<c>Nije naznačen; procenjen u opsegu od 300-400 cm<2>na osnovu opisa protokola
<d>podaci iz jednog 16-nedeljog ciklusa lečenja, subjekti su mogli da prime do 3 ciklusa lečenja tokom 18 meseci.
[0378] Dok su studije 1402-IMIQ i GW01-0706 primarne farmakokinetičke studije, podaci iz Studije 1520-IMIQ je dugotrajno ispitivanje bezbednosti (551 uključenih subjekata), i farmakokinetički podaci dolaze od podskupa subjekata koji predstavljaju kohortu koja prima maksimalno izlaganje na imikuimod (6 paketa 5% krema nanetog dvaput nedeljno na >25% površinske oblasti njihovog tela). Subjekti u ovoj studiji mogu da učestvuju u do tri 16-nedeljna ciklusa lečenja tokom 18-mesečne studije. U Studiji 1520-IMIQ, 71.9% subjekata (396 od 551) u populaciji za bezbednost završilo je ispitivanje. Subjekti u populaciji za bezbednost u proseku 466.9 dana u studij i nanose procenjen prosek od 214.6 paketa ispitivanog leka (2682.5 mg imikuimoda). Na početku studije, prednja propisana doza je oko 3.3 paketa dvaput nedeljno, a 380 od 551 subjekata (69%) primilo je dozu od 3 ili više paketa dvaput nedeljno, i 182 subjekta primili su maksimalno izlaganje od 6 paketa dvaput nedeljno.
[0379] Na osnovu ukupne količine leka datog tokom jedne nedelje lečenja, nedeljna doza 3.75% formulacije imikuimoda niže dozne jačine Primera 23 i , novi dvo-nedeljni 2-ciklusni dozni režim (2 paketa svakodnevno ili 131.25 mg imikuimod nedeljno) je sličan nedeljnoj dozi koja je korišćena u 1520-IMIQ studiji, i podpada između dve veće doze korišćene u Studiji 1402-IMIQ. Dodatno, novi dvo-nedeljni 2-ciklusni dozni režim leči veliku površinsku oblast (oko 200 cm<2>) u odnosu na prethodno dozvoljene
1
režime za AK na lice i proćelavo vlasište (25 cm<2>). Sistemsko izlaganje u stabilnom stanju je sumirano u Tabeli 92.
Tabela 92. Zbirni prikaz sistemskog izlaganja u stabilnom stanju nakon davanja 3.75% ili 5% imikuimod krema [Cmax i AUCss za srednju vrednost (SD) imikuimoda u serumu]
Pkts = paketi; BSA= Površinska oblast tela
<a>5% imikuimod režim/3.75% imikuimod režim
<b>Mesec 4 podatka
<c>podaci iz Harrison et al, 2004<1>(odbacivanje nepodobnih koji su bili >5X SD njihivih respektivnih srednjih vrednosti)
<d>podaci iz 1402-IMIQ<2>izveštaja koji uključuju nepodobne
1 4
[0380] Srednje Cmaxi AUC u Studiji GW01-0706 u stabilnom stanju su suštinski niže od onih koje su primećene nakon davanja visoke doze korišćene u velikom ispitivanju bezbednosti (6 paketa, 75 mg, dvaput nedeljno, Studija 1520-IMIQ). Na osnovu ovih rezultata, veruje se da novi režim lečenja, tj., 3.75% formulacija imikuimoda niže dozne jačine Primera 23 nanošena svakodnevno u dvo-nedeljnom 2-ciklusnom doznom režimu (2 paketa svakodnevno ili 131.25 mg imikuimoda nedeljno) ima oko 3- do 4-puta marginu bezbednosti za sistemsko izlaganje u odnosu na visoko-dozno izlaganje u Studiji 1520-IMIQ. Tako, ovi rezultati ukazuju da namenjena doza 3.75% imikuimod krem proizvoda Primera 23 ima manje sistemsko izlaganje nego što je primećeno u grupi sa visokom dozom za 5% imikuimod krem proizvod u dugotrajnoj studiji bezbednosti 1520-IMIQ.
[0381] Farmakokinetički profili dobijeni su nakon davanja jedne doze i ponovljenih doza 3.75% imikuimod krema u Studiji GW01-0706 (videti Tabelu 89 gore). Srednji (SD) odnosi akumulacija koji su izračunati iz Cmaxi AUC0-24su oko 2.810 (1.514) i oko 3.873 (2.153), respektivno. Srednji efektivni poluživot za akumulaciju je oko 55.3 sati, a srednji zapaženi poluživot eliminacije je oko 29.3 sata na Dan 21. Analiza najnižih koncentracija tokom vremena ukazuje da su uslovi stabilnog stanja postignuti između Dana 7 i Dana 14.
[0382] U zbirnom prikazu, količina imikuimoda koja je apsorbovana u sistemsku cirkulacijuposle topikalnog nanošenja imikuimod 3.75% krema Primera 23 na lice i/ili vlasište jednom dnevno za do 21 dana je mala; pik i ukupne koncentracije imikuimoda u serumu porasle su za oko 3 do 4 puta između Dana 1 i Dana 21. Stabilno stanje je postignuto do Dana 14. Cmax i AUC024na Dan 21 izgleda da su slični kod ženskih i muških subjekata, a niži kod muških subjekata koji nanose imikuimod 3.75% krem Primera 23 na proćelavo vlasište pre nego na lice.
[0383] Tako, srednja koncentracija pika imikuimoda u serumu koja je primećena sa svakodnevnim nanošenjem 3.75% imikuimod proizvoda (oko 0.323 ng/mL) je u okviru srednje koncentracije pika imikuimoda u serumu prethodno preimećene sa Aldara® 5% imikuimod kremom.
Primer 26
Meta-Analiza - Efikasnost, Štetni događaji, Lokalne kožne reakcije i Periodi odmora
[0384] Meta analiza je sprovedena tokom četiri kliničke studije opisane u Primeru 24. Podaci .za Aldara® 5% imikuimod krem su prikazani za komparativne svrhe. Videti, npr., FIG.25-30 Naravno, podaci za Aldara® tiču se površina lečenja mnogo manje veličine i manji broj AK lezija po tretmanu nego kliničke studije koje su opisane u Primeru 24.
[0385] Vraćajući se sad na FIG.25 i 25A, prikazuju udružene brzine čišćenja lezija aktinične keratoze, tj., brzine potpunog i delimičnog čišćenja za 2.5% i 3.75% formulacije imikuimoda Primera 23 koje se
1
koriste u kratkotrajnim terapijama (2 x 2 x 2 nedelje i 3 x 3 x 3 nedelje), su oko jednako efikasne kao lečenje Aldara® 5% imikuimod kremom, iako je Aldara® nanošen dvaput nedeljno za 16 nedelja na površine lečenja ne veće od oko 25 cm<2>i ne više od između oko 4 i 8 AK lezija.
[0386] Na FIG.26, prikazane su brzine potpunog čišćenja za 2.5% i 3.75% formulacije imikuimoda Primera 23, koje se koriste u kratkotrajnim terapijama, tj., 2 x 2 x 2 nedelje i 3 x 3 x 3 nedelje, su oko jednako efikasne kao lečenje Aldara® 5% imikuimod kremom, iako je Aldara® nanošen dvaput nedeljno za 16 nedelja na površine lečenja ne veće od oko 25 cm<2>i na ne više od između oko 4 i 8 AK lezija.
[0387] Na FIG.27, prikazane su brzine delimičnog čišćenja za 2.5% i 3.75% formulacije imikuimoda Primera 23, koje se koriste u kratkotrajnim terapijama, tj., 2 x 2 x 2 nedelje i 3 x 3 x 3 nedelje, su oko jednako efikasne kao lečenje Aldara® 5% imikuimod kremom, iako je Aldara® nanošen dvaput nedeljno za 16 nedelje na površine lečenja ne veće od oko 25cm<2>i na ne više od između oko 4 i 8 AK lezija.
[0388] Na FIG.28 i 28A-B, prikazano je poređenje štetnih događaja između 2.5% i 3.75% formulacija imikuimoda Primera 23 koje se koriste u kratkotrajnim terapijama, tj., 2 x 2 x 2 i 3 x 3 x 3 nedelje, i lečenja Aldara® 5% imikuimod kremom koji se koristi dvaput nedeljno za 16 nedelja na površinama lečenja ne većim od oko 25 cm<2>i ne više od između oko 4 i 8 AK lezija, za lečenje aktinične keratoze. Kao što je prikazano na FIG.28 i 28A-B, postoji veći procenat reakcija na mestu nanošenja i infekcija gornjih disajnih puteva sa lečenjem Aldara® 5% imikuimod kremom nego sa 2.5% i 3.75% formulacijama imikuimoda niže dozne jačine koje se koriste u kratkotrajnim terapijama, tj., 2 x 2 x 2 i 3 x 3 x 3 nedelje, iako se 2.5% i 3.75% formulacije imikuimoda Primera 23 nanose svakodnevno na površine lečenja mnogo veće od 25cm<2>.
[0389] Na FIG.29, prikazuje se da je učestalost ozbiljnog eritema lokalnih kožnih reakcija za 2.5% i 3.75% formulacije imikuimoda Primera 23 koje se koriste u kratkotrajnoj terapiji od 2 x 2 x 2 nedelja uporediva sa lečenjem Aldara® 5% imikuimod kremom, ali veća za terapiju 3 x 3 x 3 nedelje.
[0390] Na FIG.30, it prikazuje se da je učestalost perioda odmora za 2.5% i 3.75% formulacije imikuimoda Primera 23 koje se koriste u kratkotrajnoj terapiji od 2 x 2 x 2 nedelja niža nego za lečenje Aldara® 5% imikuimod kremom, ali viša za terapiju 3 x 3 x 3 nedelje.
Primer 27
Poređenje između četiri kliničke studije opisane u Primeru 24 i Aldara®
[0391] Komparativna analiza je sprovedena za četiri kliničke studije opisane u Primeru 24 i Aidara®. Videti, npr., FIG.28, 28A-B i 36-42. Kao što je prethodno navedeno, lečenje sa Aldara® tiče se površina lečenja mnogo manje veličine i manjeg broja AK lezija po tretmanu nego kliničke studije koje su opisane u Primeru 24.
1
[0392] Kao za FIG.28 i 28A-B, videti Primer 27.
[0393] Vraćajući se sad na FIG.36 i 36A, udruženi procenat brzina potpunog čišćenja za 2.5% i 3.75% formulacije imikuimoda Primera 23, koje se koriste u studijama 2 x 2 x 2 nedelja, i studijama 3 x 3 x 3 nedelja Primera 24, su prikazani. Rezultati za režime lečenja (2-nedeljni ili 3-nedeljni ciklusi lečenja) su uporedivi. Odgovor na dozu između 2.5% i 3.75% formulacija imikuimoda Primera 23 je očigledan bez obzira na režim (2-nedeljni ili 3-nedeljni ciklusi lečenja).
[0394] Vraćajući se sad na FIG.37 i 37A, udruženi procenat brzina delimičnog potpunog čišćenja za 2.5% i 3.75% formulacije imikuimoda Primera 23, koje se koriste u studijama 2 x 2 x 2 nedelja, i studijama 3 x 3 x 3 nedelja Primera 24, su prikazani. Rezultati za režime lečenja (2-nedeljni ili 3-nedeljni ciklusi lečenja) su uporedivi. Odgovor na dozu između 2.5% i 3.75% formulacija imikuimoda Primera 23 je očigledan bez obzira na režim (2-nedeljni ili 3-nedeljni ciklusi lečenja).
[0395] Vraćajući se sad na FIG.38 i 38A, udruženi procenat srednjeg % smanjenja AK lezija za 2.5% i 3.75% formulacije imikuimoda Primera 23, koje se koriste u studijama 2 x 2 x 2 nedelja, i studijama 3 x 3 x 3 nedelja Primera 24, su prikazani. Rezultati za režime lečenja (2-nedeljni ili 3-nedeljni ciklusi lečenja) su uporedivi. Odgovor na dozu između 2.5% i 3.75% formulacija imikuimoda Primera 23 je očigledan bez obzira na režim (2-nedeljni ili 3-nedeljni ciklusi lečenja).
[0396] Vraćajući se sad na FIG.39, prikazano je da je procenat subjekata koji su uzeli najmanje jedan period odmora tokom lečenja za 2.5% i 3.75% formulacije imikuimoda Primera 23, koje se koriste u studijama 2 x 2 x 2 nedelja Primera 24, manji od onih koji su uzeli Aldara® 5% imikuimod krem.
[0397] Vraćajući se sad na FIG.39A, odabrani bezbednosni parametri za kombinovane 2 x 2 x 2 ili 3 x 3 x 3 studije prikazuju da su događaji bezbednosti manje favorizovani u 3 x 3 x 3 studijama nego 2 x 2 x 2 studijama.
[0398] Vraćajući se sad na FIG.40, prikazan je procenat lokalnih kožnih reakcija (LSR) subjekata sa ozbiljnim LSR za 2.5% i 3.75% formulacije imikuimoda Primera 23, koje se koriste u studijama 2 x 2 x 2 nedelja Primera 24. Sveukupno, stope učestalosti za ozbiljne LSR su relativno niske, i kao za Aldara® 5% imikuimod krem, najčešća ozbiljna LSR je eritem.
[0399] Vraćajući se sad na FIG.41, prikazana je učestalost štetnih događaja subjekata za 2.5% i 3.75% formulacije imikuimoda Primera 23, koje se koriste u studijama 2 x 2 x 2 nedelja Primera 24. Najčešći štetni događaj je reakcije na mestu nanošenja koji se javlja u nižoj stopi nego za Aldara® 5% imikuimod krem.
1
[0400] Vraćajući se sad na FIG.41A, prikazana je učestalost lečenje-povezanih štetnih događaja subjekata za kombinovane 2 x 2 x 2 ili 3 x 3 x 3 studije. Ovo prikazuje da je učestalost štetnih događaja manje favorizovana u 3 x 3 x 3 studijama nego 2 x 2 x 2 studijama.
[0401] Vraćajući se sad na FIG.42, prikazana je analiza korist/rizik i za (1) 2.5% i 3.75% formulacije imikuimoda Primera 23, koje se koriste u studijama 2 x 2 x 2 nedelja Primera 24, i za (2) Aldara® 5% imikuimod krem, za lečenje aktinične keratoze. Kao što je prikazano, 3.75% formulacija imikuimoda obezbeđuje postepenu korist efikasnosti za 2.5% formulaciju imikuimoda kao što je definisano rezultatima za potpuno čišćenje, delimično čišćenje i srednja procentualna smanjenja.3.75% formulacija imikuimoda obezbeđuje uporedivu efikasnost sa Aldara® 5% imikuimod kremom kao što je definisano za delimično čišćenje i srednja procentualna smanjenja a nisu uzete u obzir razlike u veličini površine lečenja i brojevima AK lezija polazne linije u studijama 3.75% i 5% formulacija imikuimoda. Što se tiče rizika, učestalosti ozbiljnog eritema i učestalosti perioda odmora među 2.5%, 3.75% i 5% (Aldara®) formulacijama imikuimoda su uopšteno slične (to jest unutar približno 10% jedna od druge). Kao što je napomenuto kod ocenjivanja koristi, ovi rezultati ne uzimaju u obzir razlike u veličini površine lečenja i brojevima AK lezija polazne linije u studijama 2.5%, 3.75% i 5% formulacija imikuimoda. Treća mera rizika, to jest učestalost reakcija na mestu nanošenja, prikazuje niske stope učestalosti i za 2.5% i za 3.75% formulacije imikuimoda, a minimalno 3-puta veću stopu učestalosti sa Aldara® 5% imikuimod krem formulacijom.
Primer 28
Osam pojedinačnih kliničkih slučajeva – Četiri pojedinačna dvonedeljna, 2-ciklusna klinička slučaja i četiri pojedinačna tronedeljna, 2-ciklusna klinička slučaja
[0402] Ovaj Primer 28 je usmeren na osam kliničkih slučajeva kada su subjekti dijagnostifikovani sa aktiničnom keratozom tretirani ili sa 2.5% ili sa 3.75% formulacijama imikuimoda niže dozne jačine Primera 23 u skladu sa ili dvo-ciklusnim, 2 nedelje uključen x 2 nedelje isključen x 2 nedelje uključen režim lečenja ili dvo-ciklusnim, 3 nedelja uključen x 3 nedelja isključen x 3 nedelja uključen režim lečenja, kao što je opisano ovde. Videti, npr., FIG.43-50 za zbirni prikaz rezultata.
[0403] Prema kliničkom slučaju sumiranom na FIG.43, 39 godina star belac ima broj AK lezija od 11 na svom proćelavom vlasištu na početku lečenja. U skladu sa ovim pronalaskom, celo proćelavo vlasište je tretirano svakodnevno sa jednom dozom 2.5% formulacije imikuimoda Primera 23.2.5% formulacija imikuimoda je upakovana u pojedinačne pakete u količini od 250 mg/paket. Broj prosečnih paketa koji se koriste od strane ovog 39 godina starog belca za svake pojedinačnu svakodnevnu dozu je 1.25 paketa. Tokom dvo-ciklusnog, 2 x 2 x 2 nedelje, perioda lečenja, ovaj 39 godina star belac niti je propustio neku dozu niti je uzeo period odmora.
1
[0404] Pozivajući se na FIG.43, 39 godina star belac je tretiran kao što sledi: tokom prvog ciklusa lečenja, jedna doza (1.25 paketa u proseku) 2.5% formulacije imikuimoda nanosi na njegovo celo proćelavo vlasište jednom dnevno za 14 dana; tokom narednih 14 dana, tretman je suspendovan; tokom drugog ciklusa lečenja, tretman je izveden identično tretmanu koji je korišćen tokom prvog ciklusa. Na kraju drugog ciklusa, 39 godina star belac je praćen za dodatnih 8 nedelja. Tokom celih 14 nedelja, 39 godina star belac je praćen za ukupno ili delimično čišćenje, lokalne kožne reakcije, uključujući eritem, i štetne događaje u (a) polaznoj liniji, (b) nedelji 2, (c) nedelji 6, (d) nedelji 10, i (e) nedelji 14.
[0405] I dalje se pozivajući na FIG.43, na polaznoj liniji pre terapije, postoji broj AK lezija od 11 i rezultat lokalnih kožnih reakcija (eritem) score od 0. U nedelji 2, broj AK lezija je IND, ali je rezultat eritema lokalnih kožnih reakcija od 2. U nedelji 6, broj AK lezija ostaje IND, ali je rezultat eritema lokalnih kožnih reakcija smanjen na 1.14. nedelje, broj AK lezija ostaje 0 (ukupno čišćenje) i rezultat eritema lokalnih kožnih reakcija vraća se na normalan rezultat ili rezultat polazne linije. Limfadenopatija je prijavljena kao povezani štetni događaj.
[0406] Tako, ovaj klinički slučaj kao što je sumirano na FIG.43, demonstrira efikasnost bez lokalnih kožnih reakcija koje ograničavaju lečenje ili štetnih događaja i dalje demonstrira da se ukupno ili potpuno čišćenje postiže sa 2.5% formulacijom imikuimoda Primera 23 kada se nanese na celo proćelavo vlasište subjekta dijagnostifikovanog sa aktiničnom keratozom nakon 2-ciklusnog, 2 x 2 x 2 nedelje, perioda lečenja. Ovaj Primer 28, kao što je opisan na FIG.43, takođe demonstrira jedinstveni bimodalni obrazac ili obrazac poput grbe kamile kao za rezultat lokalnih kožnih reakcija za eritem tokom 2-ciklusnog, 2 x 2 x 2 nedelje, režima lečenja, koji se generiše kada se prate kratkotrajne terapije u skladu sa ovim pronalaskom.
[0407] Prema kliničkom slučaju sumiranom na FIG.44, 74 godina star belac sa tipom kože po Fitzpatrick III ima broj AK lezija od 8 na svom proćelavo vlasište na početku lečenja. U skladu sa ovim pronalaskom, potpuno proćelavo vlasište se tretira svakodnevno sa jednom dozom 2.5% formulacije imikuimoda Primera 23.2.5% formulacija imikuimoda je upakovana u pojedinačne pakete u količini od 250 mg/paket. Broj prosečnih paketa koji se koriste od strane ovog 74 godina starog belca za svaku pojedinačnu svakodnevnu dozu je 2.0 paketa. Tokom dvo-ciklusnog, 2 x 2 x 2 nedelje, perioda lečenja, ovaj 74 godina star belac niti je propustio neku dozu niti je uzeo period odmora.
[0408] Pozivajući se na FIG.44, 74 godina star belac, se tretira kao što sledi: tokom prvog ciklusa lečenja, jedna doza (2.0 paketa u proseku) 2.5% formulacije imikuimoda nanosi na svoje celo proćelavo vlasište jednom dnevno za 14 dana; tokom sledećih 14 dana, tretman je suspendovan; tokom drugog ciklusa lečenja, tretman je izveden identično tretmanu koji je korišćen tokom prvog ciklusa. Na kraju drugog ciklusa, 74 godina star belac je praćen tokom dodatnih 8 nedelja. Tokom celih 14 nedelja, 74
1
godina star belac je praćen za ukupno ili delimično čišćenje, lokalne kožne reakcije, uključujući eritem, i štetne događaje u (a) polaznoj liniji, (b) nedelji 2, (c) nedelji 4, (d) nedelji 6, (e) nedelji 10, i (f) nedelji 14.
[0409] I dalje se pozivajući na FIG.44, na polaznoj liniji pre terapije, broj AK lezija je 8 i rezultat lokalnih kožnih reakcija (eritem) je 0, rezultat polazne linije je 0. U nedelji 2, broj AK lezija je 19, ali je rezultat eritema lokalnih kožnih reakcija 2. U nedelji 4, broj AK lezija je smanjen na 12, i rezultat eritema lokalnih kožnih reakcija je smanjen na 1. U nedelji 6, broj AK lezija je porastao na 33 i rezultat eritema lokalnih kožnih reakcija je porastao na 3. U nedelji 10, broj AK lezija je smanjen na 1 i rezultat eritema lokalnih kožnih reakcija je sada 0.14. nedelje, broj AK lezija je do 2 (delimično čišćenje) i rezultat eritema, lokalne kožne reakcije, ostaje 0 ili isti kao rezultat polazne linije. Nisu prijavljeni štetni događaji.
[0410] Tako, ovaj klinički slučaj kao što je sumirano na FIG.44, demonstrira efikasnost bez lokalnih kožnih reakcija koje ograničavaju lečenje ili štetnih događaja i dalje demonstrira da je smanjenje u AK lezijama (delimično čišćenje) od oko 75% od polazne linije postignuto sa 2.5% formulacijom imikuimoda Primera 23 kada se nanese na celo proćelavo vlasište subjekta dijagnostifikovanog sa aktiničnom keratozom, nakon 2-ciklusnog, 2 x 2 x 2 nedelje, perioda lečenja. Ovaj Primer 28, kao što je opisan na FIG.44, je drugi primer jedinstvenog bimodalnog obrazca ili obrazca poput grbe kamile kao za rezultat lokalnih kožnih reakcija za eritem tokom 2-ciklusnog, 2 x 2 x 2 nedelja, režima lečenja, koji je generisan kada se prate kratkotrajne terapije u skladu sa ovim pronalaskom.
[0411] Prema kliničkom slučaju sumiranom na FIG.45, 66 godina stara belkinja sa tipom kože po Fitzpatrick II ima broj AK lezija od 9 na svom licu na početku lečenja. U skladu sa ovim pronalaskom, celo lice se tretira svakodnevno sa jednom dozom 3.75% formulacije imikuimoda Primera 23.3.75% formulacija imikuimoda je upakovana u pojedinačne pakete u količini od 250 mg/paket Broj prosečnih paketa koji se koriste od strane ove 66 godina stare belkinje za svaku pojedinačnu svakodnevnu dozu je 1.26 paketa. Tokom dvo-ciklusnog, 2 x 2 x 2 nedelje, perioda lečenja, ova 66 godina stara belkinja niti je propustila dozu na dan 29 i uzela periode odmora na dane 11, 12, 13 i 14.
[0412] Pozivajući se na FIG.45, 66 godina stara belkinja se tretira kao što sledi: tokom prvog ciklusa lečenja, jedna doza (1.26 paketa u proseku) 3.75% formulacije imikuimoda nanosi se na njeno celo lice jednom dnevno za 14 dana; tokom sledećih 14 dana, tretman je suspendovan; tokom drugog ciklusa lečenja, tretman je izveden identično tretmanu koji je korišćen tokom prvog ciklusa. Na kraju drugog ciklusa, 66 godina stara belkinja je praćena tokom dodatnih 8 nedelja. Tokom celih 14 nedelja, 66 godina stara belkinja je praćena za ukupno ili delimično čišćenje, lokalne kožne reakcije, uključujući eritem, i štetne događaje u (a) polaznoj liniji, (b) nedelji 2, (c) nedelji 6 i (d) nedelji 14.
[0413] I dalje se pozivajući na FIG, 45, na polaznoj liniji pre terapije, broj AK lezija je 9 i rezultat lokalnih kožnih reakcija (eritem) je 0. U nedelji 2, broj AK lezija je IND, ali je rezultat eritema lokalnih kožnih
1
reakcija 2. U nedelji 6, broj AK lezija ostaje IND, ali rezultat eritema lokalnih kožnih reakcija je smanjen na 1.14. nedelje, broj AK lezija je 0 (ukupno čišćenje) i rezultat eritema lokalnih kožnih reakcija ostaje na 1. Vrtoglavica, gorući bol lica, opekotine od sunca (blage) su prijavljeni kao povezani štetni događaji.
[0414] Prema tome, ovaj klinički slučaj kao što je sumirano na FIG.45, demonstrira efikasnost bez lokalnih kožnih reakcija koje ograničavaju lečenje ili štetnih događaja i dalje demonstrira da je ukupno čišćenje postignuto sa 3.75% formulacijom imikuimoda Primera 23 kada se nanese na celo lice subjekta dijagnostifikovanog sa aktiničnom keratozom nakon 2-ciklusnog, 2x2x2 nedelje, perioda lečenja. Ovaj Primer 28, kao što je opisan na FIG.45, takođe demonstrira jedinstveni bimodalni obrazac ili obrazac poput grbe kamile kao za rezultat lokalnih kožnih reakcija za eritem tokom 2-ciklusnog, 2 x 2 x 2 nedelje, režim lečenja, koji je generisan kada se prate kratkotrajne terapije u skladu sa ovim pronalaskom.
[0415] Prema kliničkom slučaju sumiranom na FIG.46, 73 godina star belac sa tipom kože po Fitzpatrick II ima broj AK lezija od 9 na svom licu na početku lečenja. U skladu sa ovim pronalaskom, celo lice se tretira svakodnevno sa jednom dozom 3.75% formulacije imikuimoda Primera 23.3.75% formulacija imikuimoda je upakovana u pojedinačne pakete u količini od 250 mg/paket. Broj prosečnih paketa koji se koriste od strane ovog 73 godina starog belca za svaku pojedinačnu svakodnevnu dozu je 1.18 paketa. Tokom dvo-ciklusnog, 2 x 2 x 2 nedelje, perioda lečenja, ovaj 73 godina star belac niti je propustio neku dozu niti je uzeo period odmora.
[0416] Pozivajući se na FIG.46, 73 godina star belac se tretira kao što sledi: tokom prvog ciklusa lečenja, jedna doza (1.18 paketa u proseku) 3.75% formulacije imikuimoda nanosi na njegovo celo lice jednom dnevno za 14 dana; tokom sledećih 14 dana, tretman je suspendovan; tokom drugog ciklusa lečenja, tretman je izveden identično tretmanu koji je korišćen tokom prvog ciklusa. Na kraju drugog ciklusa, 73 godina star belac je praćen tokom dodatnih 8 nedelja. Tokom celih 14 nedelja, 73 godina star belac je praćen za ukupno ili delimično čišćenje, lokalne kožne reakcije, uključujući eritem, i štetne događaje u (a) polaznoj liniji, (b) nedelji 2, (c) nedelji 4, (d) nedelji 6, (e) nedelji 10, i (f) nedelji 14.
[0417] I dalje se pozivajući na FIG.46, na polaznoj liniji pre terapije, broj AK lezija je 9 i rezultat lokalnih kožnih reakcija (eritem) je 0. U nedelji 2, broj AK lezija je 22, ali je rezultat eritema lokalnih kožnih reakcija 3. U nedelji 4, broj AK lezija je smanjen na 3, i rezultat eritema lokalnih kožnih reakcija je smanjen na 0. U nedelji 6, broj AK lezija je porastao na 5 i rezultat eritema lokalnih kožnih reakcija je porastao na 2. U nedelji 10, broj AK lezija je smanjen na 2 i rezultat eritema lokalnih kožnih reakcija je sada 0.14. nedelje, broj AK lezija ostaje na 2 (delimično čišćenje) i rezultat eritema lokalnih kožnih reakcija ostaje na 0 ili isti kao rezultat polazne linije. Nisu prijavljeni štetni događaji.
[0418] Prema tome, ovaj klinički slučaj kao što je sumirano na FIG.46, dalje demonstrira efikasnost bez lokalnih kožnih reakcija koje ograničavaju lečenje ili štetnih događaja i dalje demonstrira da se postiže
1 1
smanjenje u AK lezijama (delimično čišćenje) veće od oko 75% od polazne linije sa 3.75% formulacijom imikuimoda Primera 23 kada se nanese na celo lice subjekta dijagnostifikovanog sa aktiničnom keratozom nakon 2-ciklusnog, 2 x 2 x 2 nedelje, režima lečenja. Ovaj Primer 28, kao što je opisan na FIG.46, je drugi primer jedinstvenog bimodalnog obrazca ili obrazca poput grbe kamile kao za rezultat lokalnih kožnih reakcija za eritem tokom 2-ciklusnog, 2 x 2 x 2 nedelje, režima lečenja, koji je generisan kada se prate kratkotrajne terapije u skladu sa ovim pronalaskom.
[0419] Prema kliničkom slučaju sumiranom na FIG.47, 70 godina star belac ima broj AK lezija 10 na svom licu na početku lečenja. U skladu sa ovim pronalaskom, celo lice se tretira svakodnevno sa jednom dozom 2.5% formulacije imikuimoda Primera 23.2.5% formulacija imikuimoda je upakovana u pojedinačne pakete u količini od 250 mg/paket. Broj prosečnih paketa koji se koriste od strane ovog 70 godina starog belca za svaku pojedinačnu svakodnevnu dozu je 2.0 paketa. Tokom dvo-ciklusnog, 3 x 3 x 3 nedelje, perioda lečenja, ovaj 70 godina star belac niti je propustio neku dozu niti je uzeo period odmora.
[0420] Pozivajući se na FIG.47, 70 godina star belac se tretira kao što sledi: tokom prvog ciklusa lečenja, jedna doza (2.0 paketa u proseku) 2.5% formulacije imikuimoda nanosi na njegovo celo lice jednom dnevno za 21 dana; tokom sledećih 21 dana, tretman je suspendovan; tokom drugog ciklusa lečenja, tretman je izveden identično tretmanu koji je korišćen tokom prvog ciklusa. Na kraju drugog ciklusa, 70 godina star belac je praćen tokom dodatnih 8 nedelje. Tokom celih 17 nedelja, 70 godina star belac je praćen za ukupno ili delimično čišćenje, lokalne kožne reakcije, uključujući eritem, i štetne događaje u (a) polaznoj liniji, (b) nedelji 3, (c) nedelji 9, i (d) nedelji 17.
[0421] I dalje se pozivajući na FIG.47, na polaznoj liniji pre terapije, broj AK lezija je 10 i rezultat lokalnih kožnih reakcija (eritem) je 1. U nedelji 3, broj AK lezija je IND, ali je rezultat eritema lokalnih kožnih reakcija 3. U nedelji 9, broj AK lezija raste do 13, ali rezultat eritema lokalnih kožnih reakcija ostaje na 3.
17. nedelje, broj AK lezija je smanjen na 5 (delimično čišćenje) i rezultat eritema lokalnih kožnih reakcija vraća se na 1, tj., normalan rezultat ili rezultat polazne linije. Nisu zabeleženi štetni događaji.
[0422] Prema tome, ovaj klinički slučaj kao što je sumirano na FIG.47, demonstrira efikasnost bez lokalnih kožnih reakcija koje ograničavaju lečenje ili štetnih događaja i dalje demonstrira da je postignuto delimično čišćenje sa 2.5% formulacijom imikuimoda Primera 23 kada se nanese na celo lice subjekta dijagnostifikovanog sa aktiničnom keratozom nakon 2-ciklusnog, 3 x 3 x 3 nedelja, režima lečenja. Ovaj Primer 28, kao što je opisan na FIG.47, takođe demonstrira jedinstveni bimodalni obrazac ili obrazac poput grbe kamile kao za rezultat lokalnih kožnih reakcija za eritem tokom 2-ciklusnog, 3 x 3 x 3 nedelje, režima lečenja, koji je generisan kada se prate kratkotrajne terapije u skladu sa ovim pronalaskom.
1 2
[0423] Prema kliničkom slučaju sumiranom na FIG.48, 65 godina stara belkinja ima broj AK lezija 7 na svom licu na početku lečenja. U skladu sa ovim pronalaskom, celo lice se tretira svakodnevno sa jednom dozom 2.5% formulacije imikuimoda Primera 23.2.5% formulacija imikuimoda je upakovana u pojedinačne pakete u količini od 250 mg/paket. Broj prosečnih paketa koji se koriste od strane ove 65 godina stare belkinje za svaku pojedinačnu svakodnevnu dozu je 1.69 paketa. Tokom dvo-ciklusnog, 3 x 3 x 3 nedelje, perioda lečenja, ova 65 godina stara belkinja niti je propustila neku dozu niti je uzela period odmora.
[0424] Pozivajući se na FIG.48, 65 godina stara belkinja se tretira kao što sledi: tokom prvog ciklusa lečenja, jedna doza (1.69 paketa u proseku) 2.5% formulacije imikuimoda nanosi se na njeno celo lice jednom dnevno za 21 dana; tokom sledećih 21 dana, tretman je suspendovan; tokom drugog ciklusa lečenja, tretman je izveden identično tretmanu koji je korišćen tokom prvog ciklusa. Na kraju drugog ciklusa, 65 godina stara belkinja je praćen tokom dodatnih 8 nedelje. Tokom celih 17 nedelje, 65 godina stara belkinja je praćena za ukupno ili delimično čišćenje, lokalne kožne reakcije, uključujući eritem, i štetne događaje u (a) polaznoj liniji, (b) nedelji 3, (c) nedelji 9, i (d) nedelji 17.
[0425] I dalje se pozivajući na FIG.48, na polaznoj liniji pre terapije, broj AK lezija je 7 i rezultat lokalnih kožnih reakcija (eritem) je 1. U nedelji 3, broj AK lezija je 1, ali rezultat eritema lokalnih kožnih reakcija ostaje na 1. U nedelji 9, i broj AK lezija i rezultat eritema lokalnih kožnih reakcija su smanjeni na 0.17. nedelje, broj AK lezija ostaje na 0 (potpuno čišćenje) i rezultat eritema lokalnih kožnih reakcija ostaje na 0, tj., ispod normalnog rezultata ili rezultata polazne linije. Svi štetni događaji koji su zabeleženi nisu povezani.
[0426] Prema tome, ovaj klinički slučaj kao što je sumirano na FIG.48, demonstrira efikasnost bez lokalnih kožnih reakcija koje ograničavaju lečenje ili štetnih događaja i dalje demonstrira da je potpuno čišćenje postignuto sa 2.5% formulacijom imikuimoda Primera 23 kada se nanese na celo lice subjekta dijagnostifikovanog sa aktiničnom keratozom nakon 2-ciklusnog, 3 x 3 x 3 nedelje, režima lečenja. Ovaj Primer 28, kao što je opisan na FIG.48, takođe demonstrira jedinstveni bimodalni obrazac ili obrazac poput grbe kamile kao za rezultat lokalnih kožnih reakcija za eritem tokom 2-ciklusnog, 3 x 3 x 3 nedelja, režima lečenja, koji je generisan kada se prate kratkotrajne terapije u skladu sa ovim pronalaskom.
[0427] Prema kliničkom slučaju sumiranom na FIG.49, 79 godina star belac ima broj AK lezija 14 na svom licu na početku lečenja. U skladu sa ovim pronalaskom, celo lice se tretira svakodnevno sa jednom dozom 3.75% formulacije imikuimoda Primera 23.3.75% formulacija imikuimoda je upakovana u pojedinačne pakete u količini od 250 mg/paket. Broj prosečnih paketa koji se koriste od strane ovog 79 godina starog belca za svaku pojedinačnu svakodnevnu dozu je 1.14 paketa. Tokom dvo-ciklusnog, 3 x 3 x 3 nedelja, perioda lečenja, ovaj 79 godina star belac niti je propustio neku dozu niti je uzeo period odmora.
1
[0428] Pozivajući se na FIG.49, 79 godina star belac se tretira kao što sledi: tokom prvog ciklusa lečenja, jedna doza (1.14 paketa u proseku) 3.75% formulacije imikuimoda nanosi na njegovo celo lice jednom dnevno za 21 dana; tokom sledećih 21 dana, tretman je suspendovan; tokom drugog ciklusa lečenja, tretman je izveden identično tretmanu koji je korišćen tokom prvog ciklusa. Na kraju drugog ciklusa, 79 godina star belac je praćen tokom dodatnih 8 nedelje. Tokom celih 17 nedelje, 79 godina star belac je praćen za ukupno ili delimično čišćenje, lokalne kožne reakcije, uključujući eritem, i štetne događaje u (a) polaznoj liniji, (b) nedelji 3, (c) nedelji 9 i (d] nedelji 17.
[0429] I dalje se pozivajući na FIG.49, na polaznoj liniji pre terapije, broj AK lezija je 14 i rezultat lokalnih kožnih reakcija (eritem) je 1. U nedelji 3, broj AK lezija je do 16, i rezultat eritema lokalnih kožnih reakcija je porastao na 3. U nedelji 9, međutim, broj AK lezija pada na 6 i rezultat eritema lokalnih kožnih reakcija je smanjen na 2.17. nedelje, broj AK lezija je 0 (ukupno ili potpuno čišćenje) i rezultat eritema lokalnih kožnih reakcija pada na 0, ispod normale ili polazne linije. Nisu prijavljeni štetni događaji.
[0430] Prema tome, ovaj klinički slučaj kao što je sumirano na FIG.49, demonstrira efikasnost bez tretmana koji ograničava fokalne kožne reakcije ili štetne događaje i dalje demonstrira da je ukupno ili potpuno čišćenje postignuto sa 3.75% formulacijom imikuimoda Primera 23 kada se nanese na celo lice subjekta dijagnostifikovanog sa aktiničnom keratozom nakon 2-ciklusnog, 3 x 3 x 3 nedelja, režima lečenja. Ovaj Primer 28, kao što je opisan na FIG.49, takođe demonstrira jedinstveni bimodalni obrazac ili obrazac poput grbe kamile kao za rezultat lokalnih kožnih reakcija za eritem tokom 2-ciklusnog, 3 x 3 x 3 nedelje, režima lečenja, koji je generisan kada se prate kratkotrajne terapije u skladu sa ovim pronalaskom.
[0431] Prema kliničkom slučaju sumiranom na FIG.50, 78 godina star belac ima broj AK lezija 8 na svom proćelavom vlasištu na početku lečenja. U skladu sa ovim pronalaskom, potpuno proćelavo vlasište se tretira svakodnevno sa jednom dozom 3.75% formulacije imikuimoda Primera 23.3.75% formulacija imikuimoda je upakovana u pojedinačne pakete u količini od 250 mg/paket. Broj prosečnih paketa koji se koriste od strane ovog 78 godina starog belca za svaku pojedinačnu svakodnevnu dozu je 2.0 paketa. Tokom dvo-ciklusnog, 3 x 3 x 3 nedelje, perioda lečenja, ovaj 78 godina star belac niti je propustio neku dozu niti je uzeo period odmora.
[0432] Pozivajući se na FIG.50, 78 godina star belac, se tretira kao što sledi: tokom prvog ciklusa lečenja, jedna doza (2.0 paketa u proseku) 3.75% formulacije imikuimoda nanosi na njegovo celo proćelavo vlasište jednom dnevno za 21 dana; tokom sledećih 21 dana, tretman je suspendovan; tokom drugog ciklusa lečenja, tretman je izveden identično tretmanu koji je korišćen tokom prvog ciklusa. Na kraju drugog ciklusa, 78 godina star belac je praćen tokom dodatnih 8 nedelje. Tokom celih 17 nedelja,
1 4
78 godina star belac je praćen za ukupno ili delimično čišćenje, lokalne kožne reakcije, uključujući eritem, i štetne događaje u (a) polaznoj liniji, (b) nedelji 3, (c) nedelji 9, i (d) nedelji 17.
[0433] I dalje se pozivajući na FIG.50, na polaznoj liniji pre terapije, broj AK lezija je 8 i rezultat lokalnih kožnih reakcija (eritem) je 1. U nedelji 3, broj AK lezija je IND, ali je rezultat eritema lokalnih kožnih reakcija 3. U nedelji 9, broj AK lezija je do 2, ali je rezultat eritema lokalnih kožnih reakcija smanjen na 1 17. nedelje, i broj AK lezija i rezultat eritema lokalnih kožnih reakcija su na 0 Svi štetni događaji koji nastaju zabeleženi su kao nepovezani sa lečenjem.
[0434] Prema tome, ovaj klinički slučaj kao što je sumirano na FIG.50, dalje demonstrira efikasnost bez lokalnih kožnih reakcija koje ograničavaju lečenje ili štetnih događaja i dalje demonstrira da je potpuno čišćenje postignuto sa 3.75% formulacijom imikuimoda Primera 23 kada se nanese na celo proćelavo vlasište subjekta dijagnostifikovanog sa aktiničnom keratozom nakon 2-ciklusnog, 3 x 3 x 3 nedelje, režima lečenja. Ovaj Primer 28, kao što je opisan u FIG.50, je drugi primer jedinstvenog bimodalnog obrazca ili obrazca poput grbe kamile kao za rezultat lokalnih kožnih reakcija za eritem tokom 2-ciklusnog, 3 x 3 x 3, režima lečenja, koji je generisan kada se prate kratkotrajne terapije u skladu sa ovim pronalaskom. U Primeru 23 ovde gore, formulacije 126 i 182, u kojima masna kiselina predstavlja isa, su formulacije koje se koriste u Primerima 24-28 i na FIG.1-54 navedenim i opisanim ovde gore. Dodatno, formulacije sa isa 126 i 182 prolaze PET testove kada se čuvaju na oko 40°C tokom oko 3 meseca.
1

Claims (16)

  1. Patentni zahtevi 1. Farmaceutska formulacija koja obuhvata imikuimod u masenoj količini od 2.5% ili 3.75% za primenu u lečenju aktinične keratoze, koje obuhvata nanošenje formulacije imikuimoda na površinu koja se leči, jedanputa dnevno, svakog dana, za ukupan period lečenja do 4 nedelje uključujući sa uključenom pauzom od do 2 nedelje radi postizanja najmanje delimičnog čišćenja AK lezija.
  2. 2. Farmaceutska formulacija koja obuhvata imikuimod za primenu prema zahtevu 1, koja obuhvata nanošenje formulacije imikuimoda na površinu koja se leči, jedanputa dnevno, svakog dana do dve nedelje da bi se završio prvi ciklus, sa pauzom od do dve nedelje, u kojoj se ne nanosi formulacija imikuimoda subjektu, nanošenje formulacije imikuimoda na površinu lečenja, jedanputa dnevno, svakog dana do dve nedelje da bi se završio drugi ciklus, radi postizanja najmanje delimičnog čišćenja AK lezija.
  3. 3. Farmaceutska formulacija koja obuhvata imikuimod za primenu prema zahtevu 1, koja obuhvata nanošenje formulacije imikuimoda na površinu koja se leči jedanputa dnevno, svakog dana tokom dve nedelje da bi se završio prvi ciklus, sa pauzom od dve nedelje, u kojoj se ne nanosi formulacija imikuimoda subjektu, nanošenje formulacije imikuimoda na površinu lečenja jedanputa dnevno, svakog dana tokom dve nedelje da bi se završio drugi ciklus, radi postizanja najmanje delimičnog čišćenja AK lezija.
  4. 4. Farmaceutska formulacija koja obuhvata imikuimod za primenu prema zahtevu 1, pri čemu formulacija imikuimoda obuhvata neku masnu kiselinu.
  5. 5. Farmaceutska formulacija koja obuhvata imikuimod za primenu prema zahtevu 1, u kojoj se masna kiselina bira iz grupe koju čine stearinska kiselina, palmitinska kiselina, nerafinisana oleinska kiselina, linoleinska kiselina, izostearinska kiselina i super rafinisana oleinska kiselina.
  6. 6. Farmaceutska formulacija koja obuhvata imikuimod za primenu prema zahtevu 4, u kojoj je masna kiselina nerafinisana oleinska kiselina.
  7. 7. Farmaceutska formulacija koja obuhvata imikuimod za primenu prema zahtevu 4, u kojoj je masna kiselina rafinisana oleinska kiselina.
  8. 8. Farmaceutska formulacija koja obuhvata imikuimod za primenu prema zahtevu 4, u kojoj je masna kiselina izostearinska kiselina.
  9. 9. Farmaceutska formulacija koja obuhvata imikuimod za primenu prema zahtevu 1, pri čemu se ta formulacija imikuimoda bira iz grupe formulacija koje obuhvata:
    1
    1
    1
  10. 10. Farmaceutska formulacija za primenu prema zahtevu 4, u kojoj formulacija imikuimoda krem.
  11. 11. Farmaceutska formulacija za primenu prema zahtevu 10, u kojoj formulacija imikuimoda dodatno obuhvata najmanje jedan agens odabran iz grupe koju čine omekšivač, emulgator, a zgušnjivač i konzervans.
  12. 12. Farmaceutska formulacija za primenu prema zahtevu 10, u kojoj je masna kiselina prisutna u količini od između 5mas.% i 30mas.%.
  13. 13. Farmaceutska formulacija za primenu prema bilo kom prethodnom zahtevu, u kojoj kada se formulacija imikuimoda skladišti na 25°C/60%RH, 30°C/65%RH ili 40°C/75%RH tokom jednog, dva, tri ili šest meseci, ta formulacija ne sadrži proizvode degradacije kada se analizira na oko 318nm talasne dužine.
  14. 14. Farmaceutska formulacija za primenu prema zahtevu 3, u kojoj formulacija imikuimoda krem i nanosi se u tankom sloju na celokupnu površinu lečenja, upotrebom najviše do 500mg, i nanosi se pre uobičajenog vremena spavanja, a uklanja se posle 8 sati blagim sapunom i vodom. 2
  15. 15. Farmaceutska formulacija za primenu prema zahtevu 10, u kojoj formulacija imikuimoda dodatno obuhvata agens za rastvaranje kao što je benzil alkohol, mlečna kiselina, sirćetna kiselina, stearinska kiselina, salicilna kiselina, bilo koju alfa-hidroksi kiselinu kao što je glikolna kiselina ili hlorovodonična kiselina.
  16. 16. Farmaceutska formulacija za primenu prema zahtevu 10, u kojoj formulacija imikuimoda dodatno obuhvata ovlaživač kao što je glicerin ili pojačavač kožne penetracije kao što je butil stearat. 2 1
RS20190210A 2008-12-19 2009-12-11 Formulacije imikuimoda niže dozne jačine i kratkih režima doziranja za lečenje aktinične keratoze RS58566B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13953608P 2008-12-19 2008-12-19
US14473109P 2009-01-14 2009-01-14
US20514509P 2009-01-15 2009-01-15
EP09837849.0A EP2378876B1 (en) 2008-12-19 2009-12-11 Lower dosage strength imiquimod formulations and short dosing regimens for treating actinic keratosis
PCT/US2009/067759 WO2010080345A1 (en) 2008-12-19 2009-12-11 Lower dosage strength imiquimod formulations and short dosing regimens for treating actinic keratosis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58566B1 true RS58566B1 (sr) 2019-05-31

Family

ID=42316709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190210A RS58566B1 (sr) 2008-12-19 2009-12-11 Formulacije imikuimoda niže dozne jačine i kratkih režima doziranja za lečenje aktinične keratoze

Country Status (28)

Country Link
US (13) US20110021555A1 (sr)
EP (1) EP2378876B1 (sr)
AR (1) AR074802A1 (sr)
AU (1) AU2009335943A1 (sr)
BR (1) BRPI0923164A2 (sr)
CL (1) CL2009002183A1 (sr)
CO (1) CO6400171A2 (sr)
CR (1) CR20110338A (sr)
CY (1) CY1121485T1 (sr)
DK (1) DK2378876T3 (sr)
DO (1) DOP2011000195A (sr)
EA (1) EA201100984A1 (sr)
ES (1) ES2720149T3 (sr)
GE (1) GEP20146198B (sr)
HR (1) HRP20190306T1 (sr)
HU (1) HUE041944T2 (sr)
IL (2) IL213628A (sr)
LT (1) LT2378876T (sr)
MX (2) MX346455B (sr)
PA (1) PA8855101A1 (sr)
PE (2) PE20100469A1 (sr)
PL (1) PL2378876T3 (sr)
PT (1) PT2378876T (sr)
RS (1) RS58566B1 (sr)
SI (1) SI2378876T1 (sr)
SM (1) SMT201900195T1 (sr)
TW (1) TWI442923B (sr)
WO (1) WO2010080345A1 (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100160368A1 (en) * 2008-08-18 2010-06-24 Gregory Jefferson J Methods of Treating Dermatological Disorders and Inducing Interferon Biosynthesis With Shorter Durations of Imiquimod Therapy
US20110030089A1 (en) 2008-08-29 2011-02-03 Los Alamos National Security, Llc Transgenic plants with enhanced growth characteristics
US20110030104A1 (en) 2008-08-29 2011-02-03 Los Alamos National Security, Llc Nucleic acids encoding plant glutamine phenylpyruvate transaminase (GPT) and uses thereof
SI2378876T1 (sl) * 2008-12-19 2019-05-31 Medicis Pharmaceutical Corporation Formulacije z nižjo dozirno jakostjo imikvimoda in kratki odmerni režimi za zdravljenje aktinične keratoze
GEP20156418B (en) 2009-07-13 2016-01-11 Medicis Pharmaceutical Corp Lower dosage strength imiquimod formulations and short dosing regimens for treating genital and perianal warts
AU2011270724B2 (en) 2010-06-25 2016-10-06 Medicis Pharmaceutical Corporation Combination therapy with cryosurgery and low dosage strength imiquimod to treat actinic keratosis
US9072876B2 (en) 2010-08-05 2015-07-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Pump systems and methods for storing and dispensing a plurality of precisely measured unit-doses of imiquimod cream
US9492682B2 (en) 2011-09-14 2016-11-15 Medicis Pharmaceutical Corporation Combination therapy with low dosage strength imiquimod and photodynamic therapy to treat actinic keratosis
MX2014006051A (es) * 2011-11-30 2014-11-25 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Uso de alcoholes pegilados para el tratamiento de queratosis actinica.
WO2013162828A1 (en) 2012-04-27 2013-10-31 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Use of cpg oligonucleotides co-formulated with an antibiotic to accelarate wound healing
CN113150145B (zh) 2013-08-30 2025-02-14 伊缪诺金公司 用于检测叶酸受体1的抗体和测定
US9576445B2 (en) 2013-09-06 2017-02-21 Immersion Corp. Systems and methods for generating haptic effects associated with an envelope in audio signals
US9711014B2 (en) 2013-09-06 2017-07-18 Immersion Corporation Systems and methods for generating haptic effects associated with transitions in audio signals
US9619980B2 (en) 2013-09-06 2017-04-11 Immersion Corporation Systems and methods for generating haptic effects associated with audio signals
PL3055332T3 (pl) * 2013-10-08 2020-02-28 Immunogen, Inc. Schematy dawkowania immunokoniugatu anty-FOLR1
EP3191103B1 (en) 2014-09-10 2021-09-01 Washington University Compositions and methods for treatment of pre-cancerous skin lesions
CN116440279B (zh) 2015-09-17 2026-02-24 伊缪诺金公司 包含抗folr1免疫缀合物的治疗组合
FI3592355T3 (fi) * 2017-03-10 2026-02-13 Atnx Spv Llc KX2-391/KX-01 käytettäväksi aktiinisen keratoosin hoidossa
EP3935581A4 (en) 2019-03-04 2022-11-30 Iocurrents, Inc. DATA COMPRESSION AND COMMUNICATION USING MACHINE LEARNING

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA677797A (en) 1955-11-18 1964-01-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company Sheet material having a pressure-sensitive adhesive coating of acrylate ester copolymer
US4722941A (en) 1978-06-07 1988-02-02 Kali-Chemie Pharma Gmbh Readily absorbable pharmaceutical compositions of per se poorly absorbable pharmacologically active agents and preparation thereof
US4411893A (en) 1981-08-14 1983-10-25 Minnesota Mining And Manufacturing Company Topical medicament preparations
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US4751087A (en) 1985-04-19 1988-06-14 Riker Laboratories, Inc. Transdermal nitroglycerin delivery system
US4746515A (en) * 1987-02-26 1988-05-24 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using glycerol monolaurate
US5238944A (en) * 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
SE9601528D0 (sv) 1996-04-23 1996-04-23 Pharmacia Ab Transdermally administered dextromethorphan as antitissue agent
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US20030007939A1 (en) * 1998-07-31 2003-01-09 Howard Murad Pharmaceutical compositions and methods for managing dermatological conditions
US20020058674A1 (en) * 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
HU229441B1 (en) 1999-01-08 2013-12-30 3M Innovative Properties Co Formulations and methods for treating mucosal associated conditions with an immune response modifier
US20030072814A1 (en) * 1999-12-16 2003-04-17 Maibach Howard I. Topical pharmaceutical composition for the treatment of warts
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) * 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
CN1523987A (zh) 2001-06-15 2004-08-25 3M创新有限公司 治疗牙周疾病的免疫反应调节剂
ES2312659T3 (es) * 2001-11-29 2009-03-01 3M Innovative Properties Company Formulaciones farmaceuticas que comprenden un modificador de la respuesta inmune.
US9668972B2 (en) * 2002-10-25 2017-06-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof
US7893083B2 (en) * 2003-01-06 2011-02-22 Eugene Mandrea Method of treating genital herpes
WO2004080293A2 (en) * 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
KR20050109562A (ko) * 2003-03-13 2005-11-21 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피부의 질을 개선시키는 방법
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
US20090232755A1 (en) * 2003-07-28 2009-09-17 Leslie Baumann Combination therapies for treating photodamaged skin
US7521459B2 (en) 2003-07-28 2009-04-21 Metabeauty Inc. Method for treating damaged skin
EP1663222A4 (en) 2003-09-02 2008-05-21 3M Innovative Properties Co METHODS RELATING TO THE TREATMENT OF GIANCES
EP1704142A4 (en) 2003-12-31 2008-08-20 Taigen Biotechnology Co Ltd PROTEASE INHIBITORS
EP1720567A2 (en) * 2004-02-10 2006-11-15 Innate Pharma Composition and method for the treatment of carcinoma
US20080125485A1 (en) * 2004-02-17 2008-05-29 Action Medicines Use of 2,5-Dihydroxybenzene Derivatives for Treating Actinic Keratosis
JP2007532572A (ja) * 2004-04-09 2007-11-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤を送達させるための方法、組成物および調製物
US20070196452A1 (en) 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Flux-enabling compositions and methods for dermal delivery of drugs
CN1286529C (zh) 2004-06-11 2006-11-29 华中科技大学 具有皮肤靶向性的药物组合物及其制备方法和用途
US20060062755A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-23 Woodward John R Method of cancer screening; method of cancer treatment; and method of diabetes treatment
DE102004049223A1 (de) * 2004-10-08 2006-04-20 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Zubereitung zum Impfen, Impfverfahren und Verwendung einer Impf-Zubereitung
US20060105028A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Jie Zhang Systems and methods for treating warts
US8080560B2 (en) 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
CA2620022A1 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Serentis Limited Use of an aureolysin inhibitor for the treatment of inflammatory skin conditions characterised by colonisation with staphylococcus aureus
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
WO2007032009A2 (en) * 2005-09-15 2007-03-22 Biomas Ltd. Use of tellurium compounds for treatment of basal cell carcinoma and/or actinic keratosis
US20070081962A1 (en) 2005-10-06 2007-04-12 Amit Munshi Novel delivery of immune response modifiers for removal of chronic tattoos
GB0524962D0 (en) * 2005-12-07 2006-01-18 Pharmakodex Ltd Topical pharmaceutical compositions
US20070264317A1 (en) 2006-05-15 2007-11-15 Perrigo Israel Pharmaceuticals Ltd. Imiquimod cream formulation
WO2008008397A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Stiefel Research Australia Pty Ltd Fatty acid pharmaceutical foam
AU2007275815A1 (en) 2006-07-18 2008-01-24 Wirra Ip Pty. Ltd. Immune response modifier formulations
CA2659733A1 (en) 2006-07-31 2008-02-07 3M Innovative Properties Company Sterilized topical compositions of 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
CL2007002670A1 (es) * 2006-09-15 2008-05-16 Celgene Corp Soc Organizada Ba Compuestos derivados de n-metilaminometil-isoindolina; composicion farmaceutica; forma de dosificacion, util para tratar o prevenir enfermedades tales como cancer, dolor, trastorno pulmonar, trastorno del snc y aterosclerosis.
ME02420B (me) * 2006-09-26 2016-09-20 Celgene Corp 5-supstituirani derivati kinazolinona kao sredstva protiv raka
WO2008093173A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-07 Chongxi Yu Positively charged water-soluble prodrugs of 1h-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amines and related compounds with very high skin penetration rates
US20090018155A1 (en) 2007-02-08 2009-01-15 Gregory Jefferson J Methods of treating dermatological disorders and inducing interferon biosynthesis with shorter durations of imiquimod therapy
US20080280943A1 (en) * 2007-03-23 2008-11-13 Slade Herbert B Methods and packages to enhance safety when using imiquimod to treat children diagnosed with skin disorders
WO2008118765A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Graceway Pharmaceuticals, Llc Methods and packages to enhance safety when using imiquimod to treat children diagnosed with skin disorders
WO2008140713A1 (en) 2007-05-08 2008-11-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc Methods and products for treating proliferative disorders
US8636982B2 (en) * 2007-08-07 2014-01-28 Foamix Ltd. Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
GB0715428D0 (en) 2007-08-08 2007-09-19 Imp Innovations Ltd Compositions and uses thereof
US20090130029A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-21 Foamix Ltd. Glycerol ethers vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US9439857B2 (en) * 2007-11-30 2016-09-13 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foam containing benzoyl peroxide
MX2010007410A (es) 2008-01-15 2011-02-25 Dow Pharmaceutical Sciences Formulacion de imiquimod.
DK2176408T5 (en) 2008-01-31 2015-12-14 Curevac Gmbh Nucleic acids comprising FORMULA (NuGiXmGnNv) a AND DERIVATIVES AS IMMUNE STIMULATING AGENTS / ADJUVANTS.
US20090246156A1 (en) * 2008-03-31 2009-10-01 Audrey Kunin Anti-acne sunscreen composition
AU2009251848A1 (en) * 2008-04-03 2009-12-03 Cognate 3, Llc Compositions and methods for immunotherapy
EP2282771B1 (en) 2008-04-28 2014-06-25 Novartis AG Method for producing nanoparticles
EP2371368A3 (en) 2008-05-30 2012-08-22 Novelix Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of inflammation and hyperkeratotic lesions
KR101848095B1 (ko) 2008-06-26 2018-04-11 안테리오스, 인코퍼레이티드 경피 운반
US20100160368A1 (en) 2008-08-18 2010-06-24 Gregory Jefferson J Methods of Treating Dermatological Disorders and Inducing Interferon Biosynthesis With Shorter Durations of Imiquimod Therapy
US8343498B2 (en) * 2008-10-12 2013-01-01 Massachusetts Institute Of Technology Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics
CA2738970A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Moberg Derma Ab Topical composition comprising a combination of at least two penetration enhancing agents
SI2378876T1 (sl) * 2008-12-19 2019-05-31 Medicis Pharmaceutical Corporation Formulacije z nižjo dozirno jakostjo imikvimoda in kratki odmerni režimi za zdravljenje aktinične keratoze
WO2010088924A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Telormedix Sa Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration
GEP20156418B (en) 2009-07-13 2016-01-11 Medicis Pharmaceutical Corp Lower dosage strength imiquimod formulations and short dosing regimens for treating genital and perianal warts
US8476225B2 (en) 2009-12-04 2013-07-02 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US9072876B2 (en) * 2010-08-05 2015-07-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Pump systems and methods for storing and dispensing a plurality of precisely measured unit-doses of imiquimod cream
US9492682B2 (en) * 2011-09-14 2016-11-15 Medicis Pharmaceutical Corporation Combination therapy with low dosage strength imiquimod and photodynamic therapy to treat actinic keratosis

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010080345A1 (en) 2010-07-15
US11318130B2 (en) 2022-05-03
DOP2011000195A (es) 2011-12-15
HRP20190306T1 (hr) 2019-05-03
US9370509B2 (en) 2016-06-21
US20200276182A1 (en) 2020-09-03
PT2378876T (pt) 2019-03-01
US8236816B2 (en) 2012-08-07
HUE041944T2 (hu) 2019-06-28
US8299109B2 (en) 2012-10-30
US20110263637A1 (en) 2011-10-27
AU2009335943A1 (en) 2013-10-24
TW201040173A (en) 2010-11-16
US20110263636A1 (en) 2011-10-27
EP2378876A1 (en) 2011-10-26
DK2378876T3 (en) 2019-03-11
SI2378876T1 (sl) 2019-05-31
IL255163B (en) 2019-01-31
PE20142367A1 (es) 2015-01-10
IL255163A0 (en) 2017-12-31
LT2378876T (lt) 2019-04-25
US20160303111A1 (en) 2016-10-20
US10238644B2 (en) 2019-03-26
EA201100984A1 (ru) 2012-01-30
US20110263633A1 (en) 2011-10-27
US20110257219A1 (en) 2011-10-20
CY1121485T1 (el) 2020-05-29
IL213628A0 (en) 2011-07-31
ES2720149T3 (es) 2019-07-18
US20130210855A1 (en) 2013-08-15
SMT201900195T1 (it) 2019-05-10
EP2378876A4 (en) 2012-12-05
CO6400171A2 (es) 2012-03-15
US20110257217A1 (en) 2011-10-20
US20110263634A1 (en) 2011-10-27
TWI442923B (zh) 2014-07-01
MX346455B (es) 2017-03-21
US20110257216A1 (en) 2011-10-20
US20110257218A1 (en) 2011-10-20
EP2378876B1 (en) 2018-11-14
CR20110338A (es) 2011-11-10
US20110263635A1 (en) 2011-10-27
IL213628A (en) 2017-11-30
US8222270B2 (en) 2012-07-17
US20110021555A1 (en) 2011-01-27
GEP20146198B (en) 2014-11-25
AR074802A1 (es) 2011-02-16
PA8855101A1 (es) 2010-07-27
PL2378876T3 (pl) 2019-06-28
BRPI0923164A2 (pt) 2016-01-26
CL2009002183A1 (es) 2011-01-07
PE20100469A1 (es) 2010-07-31
MX2011001555A (es) 2011-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11318130B2 (en) 2x2x2 week dosing regimen for treating actinic keratosis with pharmaceutical compositions formulated with 3.75% imiquimod
CN104428003B (zh) 双氯芬酸制剂
EP0439344A2 (en) Method for percutaneous delivery of ibuprofen using hydroalcoholic gel
CN111904926B (zh) 局部用双氯芬酸钠组合物
CA2633464A1 (en) Compositions and methods for dermal delivery of drugs
US20080280943A1 (en) Methods and packages to enhance safety when using imiquimod to treat children diagnosed with skin disorders
US20110319811A1 (en) Combination therapy with cryosurgery and low dosage strength imiquimod to treat actinic keratosis
JP2024544965A (ja) 深部皮膚薬物送達のためのスピロノラクトンの医薬組成物
CA2649893C (en) Lower dosage strength imiquimod formulations and short dosing regimens for treating actinic keratosis
CA2709732C (en) Lower dosage strength imiquimod formulations and short dosing regimens for treating actinic keratosis
US9492682B2 (en) Combination therapy with low dosage strength imiquimod and photodynamic therapy to treat actinic keratosis
EA047902B1 (ru) Композиции с более низким содержанием имиквимода и короткие режимы дозирования для лечения актинического кератоза