ES2720366T3 - Compuesto de pirazol y uso farmacéutico del mismo - Google Patents
Compuesto de pirazol y uso farmacéutico del mismo Download PDFInfo
- Publication number
- ES2720366T3 ES2720366T3 ES17157922T ES17157922T ES2720366T3 ES 2720366 T3 ES2720366 T3 ES 2720366T3 ES 17157922 T ES17157922 T ES 17157922T ES 17157922 T ES17157922 T ES 17157922T ES 2720366 T3 ES2720366 T3 ES 2720366T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- saturated
- alkoxy
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 Pyrazole compound Chemical class 0.000 title description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 76
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 50
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000005111 carboxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000006621 (C3-C8) cycloalkyl-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005347 halocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004741 (C1-C6) haloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000006625 (C3-C8) cycloalkyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 108091006277 SLC5A1 Proteins 0.000 claims description 20
- 102000058090 Sodium-Glucose Transporter 1 Human genes 0.000 claims description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000004992 haloalkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000006719 (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004470 heterocyclooxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 108091006296 SLC2A1 Proteins 0.000 description 2
- 102100023536 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 1 Human genes 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 208000005594 glucose-galactose malabsorption Diseases 0.000 description 2
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 101710148750 5'-AMP-activated protein kinase subunit gamma Proteins 0.000 description 1
- 102100024626 5'-AMP-activated protein kinase subunit gamma-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010011376 AMP-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000014156 AMP-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 102000034534 Cotransporters Human genes 0.000 description 1
- 108020003264 Cotransporters Proteins 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000018711 Facilitative Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 1
- 101000760987 Homo sapiens 5'-AMP-activated protein kinase subunit gamma-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000716688 Homo sapiens Sodium/glucose cotransporter 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000031309 Hypertrophic Familial Cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 108091006300 SLC2A4 Proteins 0.000 description 1
- 102100033939 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 4 Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 201000006692 familial hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 102000052194 human SLC5A1 Human genes 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229940126901 non-selective SGLT inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 201000009868 osmotic diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 208000028719 osmotic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo representado por la formula general [lb]:**Fórmula** en la que el anillo Cy es (1) arilo C6-10, (2) cicloalquilo C3-8 o (3) cicloalquenilo C3-8, n1 es 0, 1, 2, 3 o 4, R1a es (1) un atomo de halogeno, (2) hidroxi, (3) carboxi, (4) un grupo alquilo C1-6, (5) un grupo alquenilo C2-8, (6) un grupo alquinilo C2-8, (7) un grupo alcoxi C1-6, (8) un grupo cicloalquilo C3-6, (9) un grupo haloalquilo C1-6, (10) un grupo hidroxialquilo C1-6, (11) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6, (12) un grupo haloalcoxi C1-6-alquilo C1-6, (13) un grupo alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6, (14) un grupo haloalquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6, (15) un grupo haloalquilamino C1-6-alquilo C1-6, (16) un grupo cicloalquil C3-6-alquinilo C2-6, (17) un grupo haloalcoxi C1-6, (18) un grupo carboxialcoxi C1-6, (19) un grupo alquilsulfanilo C1-6, (20) un grupo alquilsulfonilo C1-6, (21) un grupo haloalquilsulfonilo C1-6, (22) un grupo alquilcarbonilo C1-8, (23) un grupo alquiloxicarbonilo C1-6, (24) un grupo representado por la Formula:**Fórmula** en la que R5 es (a) un atomo de hidrogeno o (b) un grupo alquilo C1-6, y R6 es (a) un grupo alquilo C1-6 o (b) un grupo haloalquilo C1-6, (25) un grupo heterocicloalquilo C1-6 saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxigeno y azufre) o (26) un grupo heterociclo oxi alquilo C1-6 saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxigeno y azufre), con la condicion de que cuando n1 es 2, 3 o 4, cada R1a es igual o diferente, R2a es (1) un grupo alquilo C1-8, (2) un grupo cicloalquilo C3-8-alquilo C1-6, (3) un grupo aril C6-10-alquilo C1-6, (4) un grupo heterocicloalquilo C1-6 saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxigeno y azufre), (5) un grupo cicloalquilo C3-8, (6) un grupo haloalquilo C1-6, (7) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6, (8) un grupo halocicloalquilo C3-8, (9) un grupo arilo C6-10 (el grupo arilo C6-10 esta opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) hidroxi, (c) un grupo alquilo C1-6, (d) un grupo alquenilo C2-8, (e) un grupo alquinilo C2-6, (f) un grupo alcoxi C1-6, (g) un grupo haloalquilo C1-6, (h) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6, (i) un grupo haloalcoxi C1-6, (j) un grupo hidroxialcoxi C1-6, (k) un grupo alcoxi C1-6-alcoxi C1-6, (l) un grupo carboxialcoxi C1-6, (m) un grupo aril C6-10-alcoxi C1-6, (n) un grupo alquilsulfanil C1-6-alcoxi C1-6, (o) un grupo alquilsulfonil C1-6-alcoxi C1-6, (p) un grupo aril C6-10-alcoxi C1-6-alcoxi C1-6. (q) un grupo heterocicloalcoxi C1-6 saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxigeno y azufre, y esta opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos alquilo C1-6), (r) un grupo heterocicloxi saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxigeno y azufre), (s) un grupo cicloalquiloxi C3-8, (t) un grupo alcoxicarboniloxi C1-6 y (u) un grupo alquilsulfonilo C1-6), o (10) un grupo heterociclo saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxigeno y azufre, y esta opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos alquilo C1-6), y el anillo Cya es un grupo seleccionado entre (1) un grupo representado por la Formula:**Fórmula** en la que m2 es 1, 2 o 3, m3 es 1, 2 o 3, n3 es 1 o 2, (2) un grupo representado por la Formula:**Fórmula** en la que m4 es 0, 1, 2 o 3, m5 es 0, 1 o 2, con la condicion de que la suma de m4 y m5 sea 1 o mas, (3) un grupo representado por la Formula:**Fórmula** en la que m4 es 0, 1, 2 o 3, m5 es 0, 1 o 2, con la condicion de que la suma de m4 y m5 sea 1 o mas, (4) un grupo representado por la Formula:**Fórmula** en la que m6 es 0, 1 o 2, m7 es 0, 1 o 2, con la condicion de que la suma de m6 y m7 sea 1 o mas, (5) un grupo representado por la Formula:**Fórmula** en la que m6 es 0, 1 o 2, m7 es 0, 1 o 2, con la condicion de que la suma de m6 y m7 sea 1 o mas, (6) un grupo representado por la Formula:**Fórmula** en la que m8 es 1 o 2, m9 es 1 o 2, y (7) un grupo representado por la Formula:**Fórmula** en la que m8 es 1 o 2, m9 es 1 o 2, n2 es 0, 1, 2, 3 o 4, R3a es (1) hidroxi, (2) un grupo alquilo C1-6 o (3) un grupo hidroxialquilo C1-6, con la condicion de que cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R3a es igual o diferente, R3b es (1) hidroxi, (2) un grupo alquilo C1-6 (que forma opcionalmente un grupo cicloalquilo C3-6 junto con el carbono al que esta unido y el carbono adyacente al mismo) o (3) un grupo hidroxialquilo C1-6, o (4) cuando dos R3b estan unidos al mismo carbono, pueden formar opcionalmente un grupo cicloalquilo C3-6 junto con el carbono al que estan unidos, con la condicion de que, cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R3b es igual o diferente, y R4b es (1) un atomo de hidrogeno, (2) un grupo alquilo C1-6, (3) un grupo carboxialquilo C1-6, (4) un grupo haloalquilo C1-6 o (5) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6.
Description
DESCRIPCIÓN
Compuesto de pirazol y uso farmacéutico del mismo
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto de pirazol que tiene una actividad inhibidora de SGLT1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica que comprende el mismo y su uso farmacéutico.
Antecedentes de la técnica
Se sabe que SGLT1 (es decir, Cotransportador 1 de sodio-glucosa) contribuye en gran parte a la absorción de la glucosa y la galactosa en el intestino delgado. Se notificó que la deficiencia de SGLT1 humano en pacientes produce mala absorción de glucosa-galactosa. Además, se confirmó que la expresión de SGLT1 en el intestino delgado aumenta en pacientes diabéticos y se cree que la mayor absorción de azúcar en pacientes diabéticos está producida por la elevada expresión de SGLT1 en el intestino delgado.
Con respecto a este conocimiento, se espera que un inhibidor de SGLT1 normalice el nivel de glucosa en sangre, ya que bloquea la absorción de glucosa en el intestino delgado. Por lo tanto, se considera que un inhibidor de SGLT1 es eficaz contra la diabetes y las complicaciones diabéticas asociadas a hiperglucemia, especialmente retinopatía, nefropatía y neuropatía, que son conocidas como microangiopatía, y enfermedad cerebrovascular, cardiopatía isquémica y arteriosclerosis obliterans del miembro inferior que se conocen como macroangiopatía. Además, se cree que es eficaz contra la obesidad inhibiendo la entrada de glucosa en el cuerpo (Referencias no de patente 1 y 2). Además, SGLT1 se expresa en las células del músculo cardiaco. Se sabe que GLUT1 y GLUT4 (Transportador de glucosa de Tipo 4) tienen normalmente un papel en la captación de glucosa de células del músculo cardiaco y la contribución de SGLT1 es pequeña. Sin embargo, la expresión de SGLT1 se indujo en los músculos cardiacos de los ratones en los que se habían introducido genes mutados de PRKAG2 (subunidad gamma 2 de AMPK (proteína quinasa activada por AMP)) que es un gen responsable de la cardiomiopatía hipertrófica familiar (miocardosis de tipo acumulación de glucógeno), o ratones sometidos a tratamiento de isquemia miocárdica, y se notificó que SGLT1 había contribuido a la captación de glucosa en las células del músculo cardiaco en estas patologías. Se cree que la glucosa incorporada por SGLT1 se acumula o metaboliza en exceso en las células del músculo cardiaco y deteriora las células. Se informa en el modelo de ratón anterior que la acumulación de glucógeno en el músculo cardiaco está realmente inhibida por el tratamiento de florizina que es un inhibidor de SGLT no selectivo.
Con respecto a este conocimiento, se cree que un inhibidor de SGLT1 es eficaz contra la cardiomiopatía hipertrófica y la cardiopatía isquémica inhibiendo la captación de la glucosa en exceso en las células del músculo cardiaco (Referencias no de patente 3 y 4).
SGLT1 se estabiliza mediante los receptores del factor de crecimiento epidérmico (es decir, proteínas superficiales en muchos tipos de células cancerosas) en células cancerosas. Se sabe que los transportadores de glucosa, ácido láctico y aminoácidos, etc., están implicados en el suministro de la nutrición a las células cancerosas, y especialmente, con respecto al transporte de glucosa, SGLT1 y GLUT1 suministran glucosa a las células cancerosas, de forma continua. Cuando la glucosa no se suministra durante un periodo de tiempo prolongado, las células se destruyen por autofagia. Con respecto a este conocimiento, se cree que un inhibidor de SGLT1 inhibe el suministro de glucosa a las células cancerosas y muestra actividad anticancerosa (Referencias no de patente 5 y 6). La Referencia no de patente 7 informa sobre pirazol-O-glucósidos como novedosos inhibidores del cotransportador de la Na+-glucosa (s GlT).
El documento JP 2008501745 A divulga derivados de fluoroglucósidos de pirazoles y medicamentos que contienen estos compuestos.
El documento JP 2010 222298 A se refiere a derivados de pirrolidona que tienen antagonismo por el receptor NPYY5.
Como los carbohidratos de la dieta se degradan a monosacáridos en los tractos gastrointestinales y se absorben en los tractos gastrointestinales superiores, no hay tantos azúcares que alcancen los tractos gastrointestinales inferiores. Sin embargo, cuando se administran fármacos que retrasan y/o inhiben la absorción de la glucosa, o se ingiere una gran cantidad de polisacáridos resistentes, el azúcar sin digerir se retendría en los tractos gastrointestinales inferiores y el azúcar sin digerir retenido en los tractos gastrointestinales inferiores produciría diarrea osmótica.
La cantidad de monosacáridos en los tractos gastrointestinales inferiores se aumenta por la inhibición de la absorción de la glucosa mediante un inhibidor de SGLT1. Por lo tanto, se cree que un inhibidor de SGLT1 es eficaz
contra el estreñimiento.
[Documentos que no son patente]
[Referencia no de patente 1] Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002; 282(2):G241-8
[Referencia no de Patente 2] Nature. 1991; 350(6316): 354-6
[Referencia no de patente 3] J Mol Cell Cardiol. 2010; 49(4):683-92
[Referencia no de patente 4 ] Cardiovasc Res. 2009; 84(1): 111-8
[Referencia no de patente 5 ] Cancer Cell. 2008, 13: 385-93
[Referencia no de patente 6] Pharmacol Ther. 2009, 121: 29-40
[Referencia no de patente 7 ] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003; 13:2269-72
Sumario de la invención
Problemas a resolver por la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto de pirazol útil como medicamento que tenga una actividad inhibidora de SGLT1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una composición farmacéutica que comprende el mismo.
Medios para resolver los problemas
La presente invención es como se indica a continuación:
1. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo representado por la fórmula general [lb]:
en la que
el Anillo Cy es
(1) arilo C6-10 ,
(2) cicloalquilo C3-8 o
(3) cicloalquenilo C3-8,
n1 es 0, 1,2, 3 o 4,
R1a es
(1) un átomo de halógeno,
(2 ) hidroxi,
(3) carboxi,
(4) un grupo alquilo C1-6 ,
(5) un grupo alquenilo C2-8,
(6) un grupo alquinilo C2-8,
(7) un grupo alcoxi C1-6 ,
(8) un grupo cicloalquilo C3-6,
(9) un grupo haloalquilo C1-6 ,
(10) un grupo hidroxialquilo C1-6 ,
(11) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6 ,
(12) un grupo haloalcoxi C1-6-alquilo C1-6 ,
(13) un grupo alquiisulfonil C1-6-alquilo C1-6,
(14) un grupo haloalquiisuifonil C1-6-alquilo C1-6,
(15) un grupo haloalquilamino C1-6-alquilo C1-6,
(16) un grupo cicloalquil C3-6-alquinilo C2-6,
(17) un grupo haloalcoxi C1-6,
(18) un grupo carboxialcoxi C1-6,
(19) un grupo alquilsulfanilo C1-6,
(20) un grupo alquilsulfonilo C1-6,
(21) un grupo haloalquilsulfonilo C1-6,
(22) un grupo alquilcarbonilo C1-8 ,
(23) un grupo alquiloxicarbonilo C1-6,
(24) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
R5 es
(a) un átomo de hidrógeno o
(b) un grupo alquilo C1-6, y
R6 es
(a) un grupo alquilo C1-6 o
(b) un grupo haloalquilo C1-6,
(25) un grupo heterocicloalquilo C1-6 saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre) o (26) un heterociclo oxi alquilo C1-6 saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre),
con la condición de que cuando n1 es 2, 3 o 4, cada R1a es igual o diferente,
R2a es
(1) un grupo alquilo C1-8,
(2) un grupo cicloalquilo C3-8 -alquilo C1-6,
(3) un grupo arilo C1-6 -alquilo C1-6,
(4) un grupo heterocicloalquilo C1-6 saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre),
(5) un grupo cicloalquilo C3-8,
(6) un grupo haloalquilo C1-6,
(7 ) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6,
(8) un grupo halocicloalquilo C3-8,
(9) un grupo arilo C6-10 (el grupo arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre
(a) un átomo de halógeno,
(b) hidroxi,
(c) un grupo alquilo C1-6 ,
(d) un grupo alquenilo C2-8,
(e) un grupo alquinilo C2-6,
(f) un grupo alcoxi C1-6 ,
(g) un grupo haloalquilo C1-6 ,
(h) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6 ,
(i) un grupo haloalcoxi C1-6 ,
(j) un grupo hidroxialcoxi C1-6 ,
(k) un grupo alcoxi C1-6-alcoxi C1-6 ,
(l) un grupo carboxialcoxi C1-6 ,
(m) un grupo aril C6-10 -alcoxi C1-6,
(n) un grupo alquiisulfanil C1-6-alcoxi C1-6,
(o) un grupo alquilsulfonil C1-6-alcoxi C1-6,
(p) un grupo aril C6-10 -alcoxi C1-6-alcoxi C1-6,
(q) un grupo heterocicloalcoxi C1-6 saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos alquilo C1-6),
(r) un grupo heterocicloxi saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre),
(s) un grupo cicloalquiloxi C3-8,
(t) un grupo alcoxicarboniloxi C1-6 y
(u) un grupo alquilsulfonilo C1-6), o
(10) un grupo heterociclo saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos alquilo C1-6), y
el Anillo Cya es un grupo seleccionado entre
(1) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
m2 es 1, 2 o 3,
m3 es 1, 2 o 3,
n3 es 1 o 2,
(2) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
m4 es 0, 1, 2 o 3,
m5 es 0, 1 o 2,
con la condición de que la suma de m4 y m5 sea 1 o más,
(3) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
m4 es 0, 1,2 o 3,
m5 es 0, 1 o 2,
con la condición de que la suma de m4 y m5 sea 1 o más,
(4) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
m6 es 0, 1 o 2,
m7 es 0, 1 o 2,
con la condición de que la suma de m6 y m7 sea 1 o más,
(5) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
m6 es 0, 1 o 2,
m7 es 0, 1 o 2,
con la condición de que la suma de m6 y m7 sea 1 o más,
(6) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
m8 es 1 o 2,
m9 es 1 o 2, y
(7) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
m8 es 1 o 2,
m9 es 1 o 2,
n2 es 0, 1,2, 3 o 4,
R3a es
(1) hidroxi,
(2) un grupo alquilo C1-6 o
(3) un grupo hidroxialquilo C1-6,
con la condición de que cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R3a es igual o diferente,
R3b es
(1) hidroxi,
(2) un grupo alquilo C1-6 (que forma opcionalmente un grupo cicloalquilo C3-6 junto con el carbono al que está unido y el carbono adyacente al mismo) o
(3) un grupo hidroxialquilo C1-6 , o
(4) cuando dos R3b están unidos al mismo carbono, pueden formar opcionalmente un grupo cicloalquilo C3-6 junto con el carbono al que están unidos, con la condición de que, cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R3b es igual o diferente, y
R4b es
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo alquilo C1-6 ,
(3) un grupo carboxialquilo C1-6 ,
(4) un grupo haloalquilo C1-6 o
(5) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6.
2. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el artículo 1, en el que el Anillo Cya se selecciona entre
(1) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
m4 es 0, 1, 2 o 3,
m5 es 0, 1 o 2,
con la condición de que la suma de m4 y m5 sea 1 o más,
(2) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
m6 es 0, 1 o 2,
m7 es 0, 1 o 2,
con la condición de que la suma de m6 y m7 sea 1 o más
(3) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
m6 es 0, 1 o 2,
m7 es 0, 1 o 2,
con la condición de que la suma de m6 y m7 sea 1 o más,
(4) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
m8 es 1 o 2,
m9 es 1 o 2, y
(5) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
m8 es 1 o 2,
m9 es 1 o 2,
n2 es 0, 1,2, 3 o 4,
R3a es
(1) hidroxi,
(2) un grupo alquilo C1-6 o
(3) un grupo hidroxialquilo C1-6,
con la condición de que cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R3a es igual o diferente,
R3b es
(1) hidroxi,
(2) un grupo alquilo C1-6 (que forma opcionalmente un grupo cicloalquilo C3-6 junto con el carbono al que está unido y el carbono adyacente al mismo) o
(3) un grupo hidroxialquilo C1-6, o
(4) cuando dos R3b están unidos al mismo carbono, pueden formar opcionalmente un grupo cicloalquilo C3-6 junto con el carbono al que están unidos,
con la condición de que, cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R3b es igual o diferente, y
R4b es
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo alquilo C1-6,
(3) un grupo carboxialquilo C1-6,
(4) un grupo haloalquilo C1-6 o
(5) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6.
3. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el artículo 1, en la que el Anillo Cya se selecciona entre
(1) un grupo representado por la Fórmula:
en donde,
m4 es 0, 1, 2 o 3,
m5 es 0, 1 o 2,
con la condición de que la suma de m4 y m5 sea 1 o más, y
(2) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
m6 es 0, 1 o 2,
m7 es 0, 1 o 2,
con la condición de que la suma de m6 y m7 sea 1 o más,
n2 es 0, 1, 2, 3 o 4,
R3a es
(1) hidroxi,
(2) un grupo alquilo C1-6 o
(3) un grupo hidroxialquilo C1-6,
con la condición de que, cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R3a es igual o diferente,
R3b es
(1) hidroxi,
(2) un grupo alquilo C1-6 (que forma opcionalmente un grupo cicloalquilo C3-6 junto con el carbono al que está unido y el carbono adyacente al mismo) o
(3) un grupo hidroxialquilo C1-6, o
(4) cuando dos R3b están unidos al mismo carbono, pueden formar opcionalmente un grupo cicloalquilo C3-6 junto con el carbono al que están unidos,
con la condición de que, cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R3b es igual o diferente, y
R4b es
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo alquilo C1-6,
(3) un grupo carboxialquilo C1-6,
(4) un grupo haloalquilo C1-6 o
(5) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6.
4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el artículo 1, en la que
el Anillo Cya se selecciona entre
(1) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
n2 es 0, 1,2, 3 o 4, y
(2) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
n2 es 0 o 1,
R3a es
(1) hidroxi,
(2) un grupo alquilo C1-6 o
(3) un grupo hidroxialquilo C1-6, y
R3b es
(1) hidroxi,
(2) un grupo alquilo C1-6 (que forma opcionalmente un grupo cicloalquilo C3-6 junto con el carbono al que está unido y el carbono adyacente al mismo) o
(3) un grupo hidroxialquilo C1-6, o
(4) cuando dos R3b están unidos al mismo carbono, pueden formar opcionalmente un grupo cicloalquilo C3-6 junto con el carbono al que están unidos,
con la condición de que, cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R3b es igual o diferente, y
R4b es
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo alquilo C1-6,
(3) un grupo carboxialquilo C1-6,
(4) un grupo haloalquilo C1-6 o
(5) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6.
5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de los artículos 1 a 4, en el que el anillo Cy es arilo C6-10.
6. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el artículo 5, en el que el anillo Cy es fenilo.
7. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los artículos 1 a 6, en el que R1a es
(1) un átomo de halógeno,
(2) un grupo alquilo C1-6,
(3) un grupo alcoxi C1-6,
(4) un grupo haloalquilo C1-6,
(5) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6,
(6) un grupo haloalcoxi C1-6-alquilo C1-6 o
(7) un grupo haloalcoxi C1-6,
con la condición de que cuando n1 es 2, 3 o 4, cada R1a es igual o diferente.
8. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de los artículos 1 a 7, en el que R2a es un grupo arilo C6-10 (el grupo arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo alquilo C1-6,
(c) un grupo alcoxi C1-6 y
(d) un grupo carboxialcoxi C1-6).
9. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el artículo 8, en el que R2a es un grupo fenilo (el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo alquilo C1-6,
(c) un grupo alcoxi C1-6 y
(d) un grupo carboxialcoxi C1-6).
10. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del artículo 1, en el que el compuesto se selecciona entre las siguientes Fórmulas:
Claims (29)
1. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo representado por la fórmulageneral [Ib]:
en la que
el anillo Cy es
(1) arilo C6-10 ,
(2) cicloalquilo C3-8 o
(3) cicloalquenilo C3-8,
n1 es 0, 1, 2, 3 o 4,
R1a es
(1) un átomo de halógeno,
(2 ) hidroxi,
(3) carboxi,
(4) un grupo alquilo C1-6,
(5 ) un grupo alquenilo C2-8,
(6) un grupo alquinilo C2-8,
(7) un grupo alcoxi C1-6,
(8) un grupo cicloalquilo C3-6,
(9) un grupo haloalquilo C1-6,
(10) un grupo hidroxialquilo C1-6 ,
(11) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6,
(12) un grupo haloalcoxi C1-6-alquilo C1-6 ,
(13) un grupo alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6 ,
(14) un grupo haloalquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6 ,
(15) un grupo haloalquilamino C1-6-alquilo C1-6,
(16) un grupo cicloalquil C3-6-alquinilo C2-6,
(17) un grupo haloalcoxi C1-6 ,
(18) un grupo carboxialcoxi C1-6 ,
(19) un grupo alquilsulfanilo C1-6,
(20) un grupo alquilsulfonilo C1-6,
(21) un grupo haloalquilsulfonilo C1-6,
(22) un grupo alquilcarbonilo C1-8 ,
(23) un grupo alquiloxicarbonilo C1-6 ,
(24) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
R5 es
(a) un átomo de hidrógeno o
(b) un grupo alquilo C1-6, y
R6 es
(a) un grupo alquilo C1-6 o
(b) un grupo haloalquilo C1-6,
(25) un grupo heterocicloalquilo C1-6 saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre) o (26) un grupo heterociclo oxi alquilo C1-6 saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre),
con la condición de que cuando n1 es 2, 3 o 4, cada R1a es igual o diferente,
R2a es
(1) un grupo alquilo Ci-8,
(2) un grupo cicloalquilo C3-8 -alquilo C1-6,
(3) un grupo aril C1-6 -alquilo C1-6,
(4) un grupo heterocicloalquilo C1-6 saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre), (5) un grupo cicloalquilo C3-8,
(6) un grupo haloalquilo C1-6,
(7) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6,
(8) un grupo halocicloalquilo C3-8,
(9) un grupo arilo C6-10 (el grupo arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre
(a) un átomo de halógeno,
(b) hidroxi,
(c) un grupo alquilo C1-6,
(d) un grupo alquenilo C2-8,
(e) un grupo alquinilo C2-6,
(f) un grupo alcoxi C1-6,
(g) un grupo haloalquilo C1-6,
(h) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6,
(i) un grupo haloalcoxi C1-6,
(j) un grupo hidroxialcoxi C1-6,
(k) un grupo alcoxi C1-6-alcoxi C1-6,
(l) un grupo carboxialcoxi C1-6,
(m) un grupo aril C1-6 -alcoxi C1-6,
(n) un grupo alquilsulfanil C1-6-alcoxi C1-6,
(o) un grupo alquilsulfonil C1-6-alcoxi C1-6,
(p) un grupo aril C1-6 -alcoxi C1-6-alcoxi C1-6.
(q) un grupo heterocicloalcoxi C1-6 saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos alquilo C1-6),
(r) un grupo heterocicloxi saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre),
(s) un grupo cicloalquiloxi C3-8,
(t) un grupo alcoxicarboniloxi C1-6 y
(u) un grupo alquilsulfonilo C1-6), o
(10) un grupo heterociclo saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos alquilo C1-6), y
el anillo Cya es un grupo seleccionado entre
(1) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
m2 es 1,2 o 3,
m3 es 1, 2 o 3,
n3 es 1 o 2,
(2) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
m4 es 0, 1, 2 o 3,
m5 es 0, 1 o 2,
con la condición de que la suma de m4 y m5 sea 1 o más,
(3) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
m4 es 0, 1, 2 o 3,
m5 es 0, 1 o 2,
con la condición de que la suma de m4 y m5 sea 1 o más,
(4) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
m6 es 0, 1 o 2,
m7 es 0, 1 o 2,
con la condición de que la suma de m6 y m7 sea 1 o más,
(5) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
m6 es 0, 1 o 2,
m7 es 0, 1 o 2,
con la condición de que la suma de m6 y m7 sea 1 o más,
(6) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
m8 es 1 o 2,
m9 es 1 o 2, y
(7) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
m8 es 1 o 2,
m9 es 1 o 2,
n2 es 0, 1, 2, 3 o 4,
R3a es
(1) hidroxi,
(2) un grupo alquilo C1-6 o
(3) un grupo hidroxialquilo C1-6,
con la condición de que cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R3a es igual o diferente,
R3b es
(1) hidroxi,
(2) un grupo alquilo C1-6 (que forma opcionalmente un grupo cicloalquilo C3-6 junto con el carbono al que está unido y el carbono adyacente al mismo) o
(3) un grupo hidroxialquilo C1-6, o
(4) cuando dos R3b están unidos al mismo carbono, pueden formar opcionalmente un grupo cicloalquilo C3-6 junto con el carbono al que están unidos,
con la condición de que, cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R3b es igual o diferente, y
R4b es
(1) un átomo de hidrógeno,
(2 ) un grupo alquilo C1-6 ,
(3 ) un grupo carboxialquilo C1-6 ,
(4) un grupo haloalquilo C1-6 o
(5) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6.
2. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el anillo Cya se selecciona entre
(1) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
m4 es 0, 1, 2 o 3,
m5 es 0, 1 o 2,
con la condición de que la suma de m4 y m5 sea 1 o más,
(2) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
m6 es 0, 1 o 2,
m7 es 0, 1 o 2,
con la condición de que la suma de m6 y m7 sea 1 o más,
(3) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
m6 es 0, 1 o 2,
m7 es 0, 1 o 2,
con la condición de que la suma de m6 y m7 sea 1 o más,
(4) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
m8 es 1 o 2,
m9 es 1 o 2, y
(5) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
m8 es 1 o 2,
m9 es 1 o 2,
n2 es 0, 1, 2, 3 o 4,
R3a es
(1) hidroxi,
(2) un grupo alquilo C1-6 o
(3) un grupo hidroxialquilo C1-6,
con la condición de que cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R3a es igual o diferente,
R3b es
(1) hidroxi,
(2) un grupo alquilo C1-6 (que forma opcionalmente un grupo cicloalquilo C3-6 junto con el carbono al que está unido y el carbono adyacente al mismo) o
(3) un grupo hidroxialquilo C1-6, o
(4) cuando dos R3b están unidos al mismo carbono, pueden formar opcionalmente un grupo cicloalquilo C3-6 junto con el carbono al que están unidos,
con la condición de que, cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R3b es igual o diferente, y
R4b es
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo alquilo C1-6,
(3) un grupo carboxialquilo C1-6 ,
(4) un grupo haloalquilo C1-6 o
(5 ) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6.
3. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el anillo Cya se selecciona entre
(1) un grupo representado por la Fórmula:
en donde,
m4 es 0, 1, 2 o 3,
m5 es 0, 1 o 2,
con la condición de que la suma de m4 y m5 sea 1 o más, y
(2) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
m6 es 0, 1 o 2,
m7 es 0, 1 o 2,
con la condición de que la suma de m6 y m7 sea 1 o más,
n2 es 0, 1, 2, 3 o 4,
R3a es
(1) hidroxi,
(2) un grupo alquilo C1-6 o
(3) un grupo hidroxialquilo C1-6,
con la condición de que, cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R3a es igual o diferente,
R3b es
(1) hidroxi,
(2) un grupo alquilo C1-6 (que forma opcionalmente un grupo cicloalquilo C3-6 junto con el carbono al que está unido y el carbono adyacente al mismo) o
(3) un grupo hidroxialquilo C1-6 , o
(4) cuando dos R3b están unidos al mismo carbono, pueden formar opcionalmente un grupo cicloalquilo C3-6 junto con el carbono al que están unidos,
con la condición de que, cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R3b es igual o diferente, y
R4b es
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo alquilo C1-6 ,
(3) un grupo carboxialquilo C1-6 ,
(4) un grupo haloalquilo C1-6 o
(5) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6.
4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
el anillo Cya se selecciona entre
(1) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
n2 es 0, 1, 2, 3 o 4, y
(2) un grupo representado por la Fórmula:
en la que
n2 es 0 o 1,
R3a es
(1) hidroxi,
(2) un grupo alquilo C1-6 o
(3) un grupo hidroxialquilo C1-6 , y
R3b es
(1) hidroxi,
(2) un grupo alquilo C1-6 (que forma opcionalmente un grupo cicloalquilo C3-6 junto con el carbono al que está unido y el carbono adyacente al mismo) o
(3) un grupo hidroxialquilo C1-6 , o
(4) cuando dos R3b están unidos al mismo carbono, pueden formar opcionalmente un grupo cicloalquilo C3-6 junto con el carbono al que están unidos,
con la condición de que, cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R3b es igual o diferente, y
R4b es
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo alquilo C1-6,
(3) un grupo carboxialquilo C1-6,
(4) un grupo haloalquilo C1-6 o
(5) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6.
5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el anillo Cy es arilo C6-10.
6. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el anillo Cy es fenilo.
7. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde R1a es
(1) un átomo de halógeno,
(2) un grupo alquilo C1-6,
(3) un grupo alcoxi C1-6,
(4) un grupo haloalquilo C1-6,
(5) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6,
(6) un grupo haloalcoxi C1-6-alquilo C1-6 o
(7) un grupo haloalcoxi C1-6,
con la condición de que cuando n1 es 2, 3 o 4, cada R1a es igual o diferente.
8. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R2a es un grupo arilo C6-10 (el grupo arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo alquilo C1-6,
(c) un grupo alcoxi C1-6 y
(d) un grupo carboxialcoxi C1-6).
9. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R2a es un grupo fenilo (el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo alquilo C1-6,
(c) un grupo alcoxi C1-6 y
(d) un grupo carboxialcoxi C1-6).
10. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona entre las siguientes Fórmulas:
y
11. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en donde R2a es (1) un grupo alquilo Ci-8,
(2) un grupo cicloalquil C3-8 -alquilo C1-6,
(3) un grupo aril C1-6 -alquilo C1-6,
(4) un grupo heterocicloalquilo C1-6 saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre),
(5) un grupo cicloalquilo C3-8,
(6) un grupo haloalquilo C1-6,
(7) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6,
(8) un grupo halocicloalquilo C3-8, o
(9) un grupo heterociclo saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos alquilo C1-6).
12. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en donde n1 es 2, 3 o 4. 13. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en donde R2a es
(1) un grupo alquilo C1-8,
(2) un grupo cicloalquil C3-8 -alquilo C1-6,
(3) un grupo aril C1-6 -alquilo C1-6,
(4) un grupo heterocicloalquilo C1-6 saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre),
(5) un grupo cicloalquilo C3-8,
(6) un grupo haloalquilo C1-6,
(7) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6,
(8) un grupo halocicloalquilo C3-8, o
(9) un grupo heterociclo saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos alquilo C1-6) y en donde n1 es 2, 3 o 4.
14. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en donde R2a es trifluorometilo.
15. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en donde Cya es
16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. Un inhibidor de SGLT1 que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
18. Un agente para su uso en el tratamiento o la prevención de la diabetes que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
19. El agente para su uso en el tratamiento o la prevención de la diabetes de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la diabetes es diabetes mellitus de tipo II.
20. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso en la prevención o el tratamiento de la diabetes.
21. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la diabetes es diabetes mellitus de tipo II.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2011188121 | 2011-08-31 | ||
| US201161573433P | 2011-09-06 | 2011-09-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2720366T3 true ES2720366T3 (es) | 2019-07-19 |
Family
ID=66948704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES17157922T Active ES2720366T3 (es) | 2011-08-31 | 2012-08-30 | Compuesto de pirazol y uso farmacéutico del mismo |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2720366T3 (es) |
| HR (1) | HRP20190730T1 (es) |
| HU (1) | HUE043268T2 (es) |
| LT (1) | LT3199533T (es) |
| ME (1) | ME03416B (es) |
| PT (1) | PT3199533T (es) |
| TR (1) | TR201906461T4 (es) |
-
2012
- 2012-08-30 HU HUE17157922A patent/HUE043268T2/hu unknown
- 2012-08-30 ME MEP-2019-130A patent/ME03416B/me unknown
- 2012-08-30 ES ES17157922T patent/ES2720366T3/es active Active
- 2012-08-30 PT PT17157922T patent/PT3199533T/pt unknown
- 2012-08-30 LT LTEP17157922.0T patent/LT3199533T/lt unknown
- 2012-08-30 TR TR2019/06461T patent/TR201906461T4/tr unknown
-
2019
- 2019-04-16 HR HRP20190730TT patent/HRP20190730T1/hr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUE043268T2 (hu) | 2019-08-28 |
| HRP20190730T1 (hr) | 2019-07-12 |
| ME03416B (me) | 2020-01-20 |
| LT3199533T (lt) | 2019-06-25 |
| PT3199533T (pt) | 2019-05-28 |
| TR201906461T4 (tr) | 2019-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2290199T3 (es) | Mezcla que incluye un agente que reduce la actividad de fcve y un agente que reduce la actividad de fce. | |
| Ji et al. | Exogenous hydrogen sulfide postconditioning protects isolated rat hearts against ischemia-reperfusion injury | |
| TWI353835B (en) | Novel methods for identifying improved, non-sedati | |
| ES2767251T3 (es) | Antagonista de la bomba de ácido para el tratamiento de enfermedades involucradas en la motilidad gastrointestinal anormal | |
| MX2010012245A (es) | Medicina que consiste del uso concomitante o combinacion de un inhibidor de dpp-iv y otra medicina para diabeticos. | |
| ES2743617T3 (es) | Liberación prolongada de neuregulina para tratar la insuficiencia cardíaca | |
| JP2016521755A5 (es) | ||
| RU2015109296A (ru) | Системы доставки лекарственного средства и способы лечения рака мочевого пузыря, включающие применение оксалиплатина | |
| ES2704987T3 (es) | Composiciones farmacéuticas para terapia de combinación | |
| FI4124339T3 (fi) | Lääkkeenantojärjestelmiä ja -menetelmiä virtsarakon syövän hoitoon gemsitabiinilla | |
| ES2333348T3 (es) | Combinaciones que comprenden epotilonas e inhibidores de la proteina tirosina quinasa y usos farmaceuticos de las mismas. | |
| ES2333805T3 (es) | Uso de 2-tio-3,5-diciano-4-fenil-6-aminopiridinas sustituidas en el tratamiento de nauseas y vomitos. | |
| RU2005102110A (ru) | Способ и лекарственное средство для лечения тяжелой сердечной недостаточности | |
| ES2277856T3 (es) | Remedios para enfermedades inducidas por endotelina. | |
| JP2018138596A5 (es) | ||
| PT1879656E (pt) | Composição farmacêutica compreendendo um agente antitumoral e um agente activo escolhido entre carveol, timol e carvacrol | |
| WO2019002542A1 (en) | COMBINATION OF AN INHIBITOR OF MPS1 AND A TAXANE COMPOUND, USES THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING SAME | |
| EP2773607B1 (en) | Treatment of diseases and disorders related to transducin beta-like protein 1 (tbl 1) activity, including myeloproliferative neoplasia and chronic myeloid leukemia | |
| US20120053559A1 (en) | Treatment of Proliferative Diseases with Epothilone Derivatives and Radiation | |
| CA2840336A1 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for neuropathic pain associated with guillain-barre syndrome | |
| JPWO2012060397A1 (ja) | 帯状疱疹関連通の急性期疼痛の予防又は治療剤 | |
| ES2312978T3 (es) | Potenciador del efecto antitumoral y agente antitumoral. | |
| Choung et al. | Discovery of the bifunctional modulator of angiotensin II type 1 receptor (AT1R) and PPARγ derived from the AT1R antagonist, Fimasartan | |
| ES2672777T3 (es) | Métodos de tratamiento de estados con mediación alfa-adrenérgica | |
| ES2347380T3 (es) | Pirrolo(1,2-a)imidalzodiona, eficaz en el tratamiento de la neurotoxicidad periferica inducida por antineoplasticos. |