ES2744377T3 - Derivado de rapamicina para tratar cáncer de páncreas - Google Patents

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Heidi Lane
Terence O`Reilly
Jeanette Marjorie Wood
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Novartis Pharma AG
Novartis International Pharmaceutical AG
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Abstract

40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina para su uso como único principio activo en el tratamiento de un tumor sólido, en el que el tumor sólido es un tumor de páncreas y se administra 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina en una forma de dosificación unitaria para administración oral que comprende de 0,25 a 10 mg de 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de rapamicina para tratar cáncer de páncreas
La presente invención se refiere a un nuevo uso, en particular un nuevo uso para 40-O-(2-hidroxietil)rapamicina. La rapamicina es un antibiótico macrólido conocido producido por Streptomyces hygroscopicus. Los derivados adecuados de rapamicina incluyen, por ejemplo, compuestos de fórmula I
Figure imgf000002_0001
en la que
R1 es CH3 o alquinilo C3-6,
R2 es H o -CH2-CH2-OH, y
X es =O, (H,H) o (H,OH)
con la condición de que R2 sea distinto de H cuando X sea =O y R1 sea CH3.
Los compuestos de fórmula I se describen, por ejemplo, en los documentos WO 94/09010, WO 95/16691 o WO 96/41807. Se pueden preparar como se describe o por analogía con los procedimientos descritos en estas referencias.
El documento WO 97/47317 describe una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de la clase de somatostatina y un macrólido de rapamicina para su uso en la prevención o el tratamiento de la hiperproliferación celular.
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina (en lo sucesivo denominado Compuesto A) se describió como el Ejemplo 8 en el documento WO 94/09010.
Se ha encontrado que compuestos de fórmula I, en base a la actividad observada, por ejemplo, unión a macrofilina-12 (también conocida como proteína de unión FK-506 o FKBP-12), por ejemplo, como se describe en los documentos WO 94/09010, WO 95/16691 o WO 96/41807, son útiles, por ejemplo, como inmunosupresores, por ejemplo, en el tratamiento de rechazo agudo de aloinjerto. Ahora se ha encontrado que los Compuestos de fórmula I tienen potentes propiedades antiproliferativas que los hacen útiles para la quimioterapia contra el cáncer, particularmente de tumores sólidos, especialmente de tumores sólidos avanzados. Todavía existe la necesidad de ampliar el arsenal del tratamiento del cáncer de tumores sólidos, especialmente en los casos en los que el tratamiento con compuestos anticancerosos no está asociado con la regresión o estabilización de la enfermedad. De acuerdo con los hallazgos particulares de la presente invención, se proporciona:
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina para su uso como único principio activo en el tratamiento de un tumor sólido, en el que el tumor sólido es un tumor de páncreas y se administra 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina en una forma de dosificación unitaria para administración oral que comprende de 0,25 a 10 mg de 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
En ciertas realizaciones, el tumor sólido es un tumor sólido avanzado.
También se describen:
1.1 Un método para tratar tumores sólidos en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
1.2 Un método para inhibir el crecimiento de tumores sólidos en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
1.3 Un método para inducir la regresión tumoral, por ejemplo, reducción de masa tumoral, en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
1.4 Un método para tratar la invasividad tumoral sólida o los síntomas asociados con dicho crecimiento tumoral en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
1.5 Un método para prevenir la diseminación metastásica de tumores o para prevenir o inhibir el crecimiento de micrometástasis en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
Por "tumores sólidos" se entienden tumores y/o metástasis (donde se encuentren) diferentes de cáncer linfático, por ejemplo, tumores cerebrales y otros del sistema nervioso central (por ejemplo, tumores de las meninges, cerebro, médula espinal, nervios craneales y otras partes del sistema nervioso central, por ejemplo, glioblastomas o meduloblastomas); cáncer de cabeza y/o cuello; tumores de mama; tumores del sistema circulatorio (por ejemplo, corazón, mediastino y pleura, y otros órganos intratorácicos, tumores vasculares y tejido vascular asociado a tumor); tumores del sistema excretor (por ejemplo, riñón, pelvis renal, uréter, vejiga, otros órganos urinarios y no especificados); tumores del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esófago, estómago, intestino delgado, colon, colorrectal, unión rectosigmoidea, recto, ano y canal anal), tumores que afectan al hígado y los conductos biliares intrahepáticos, vesícula biliar, otras partes y partes no especificadas del tracto biliar, páncreas, otros órganos y órganos digestivos); cabeza y cuello; cavidad oral (labio, lengua, encía, base de la boca, paladar, y otras partes de la boca, glándula parótida, y otras partes de las glándulas salivales, amígdala, orofaringe, nasofaringe, seno piriforme, hipofaringe, y otros sitios en el labio, cavidad oral y faringe); tumores del sistema reproductor (por ejemplo, vulva, vagina, cuello del útero, cuerpo del útero, útero, ovario, y otros sitios asociados con los órganos genitales femeninos, placenta, pene, próstata, testículos, y otros sitios asociados con órganos genitales masculinos); tumores del tracto respiratorio (por ejemplo, cavidad nasal y oído medio, senos accesorios, laringe, tráquea, bronquios y pulmón, por ejemplo, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer de pulmón de células no pequeñas); tumores del sistema esquelético (por ejemplo, hueso y cartílago articular de las extremidades, cartílago articular óseo y otros sitios); tumores de piel (por ejemplo, melanoma maligno de la piel, cáncer de piel no melanoma, carcinoma basocelular de piel, carcinoma de células escamosas de piel, mesotelioma, Sarcoma de Kaposi); y tumores que involucran otros tejidos que incluyen nervios periféricos y sistema nervioso autónomo, tejido conectivo y blando, retroperitoneo y peritoneo, ojo y anexos, tiroides, glándula suprarrenal y otras glándulas endocrinas y estructuras relacionadas, neoplasia maligna secundaria y no especificada de ganglios linfáticos, neoplasia maligna secundaria de los sistemas respiratorio y digestivo y neoplasia maligna secundaria de otros sitios.
Cuando se menciona anteriormente en el presente documento y posteriormente un tumor, una enfermedad tumoral, un carcinoma o un cáncer, también está implicada la metástasis en el órgano o tejido original y/o en cualquier otra ubicación, como alternativa, o además, cualquiera que sea la ubicación del tumor y/o metástasis.
Los ejemplos de enfermedades asociadas con la angiogénesis desregulada incluyen, sin limitación, por ejemplo, enfermedades neoplásicas, por ejemplo, tumores sólidos. La angiogénesis se considera un requisito previo para aquellos tumores que crecen más allá de cierto diámetro, por ejemplo, aproximadamente 1-2 mm.
Se describe adicionalmente en el presente documento:
2.1 Una composición farmacéutica para su uso en cualquier método como se define en los puntos 1.1 a 1.5 anteriores que comprende un compuesto de fórmula I junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo.
Por "cáncer linfático" se entiende, por ejemplo, tumores de la sangre y el sistema linfático (por ejemplo, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfomas relacionados con el sida, enfermedades inmunoproliferativas neoplásicas, mieloma múltiple y neoplasias malignas de células plasmáticas, leucemia linfoide, leucemia mieloide, leucemia linfocítica aguda o crónica, leucemia monocítica, otras leucemias de tipo celular especificado, leucemia de tipo celular no especificado, otras neoplasias malignas de linfoides y no especificadas, tejidos hematopoyéticos y relacionados, por ejemplo, linfoma difuso de células grandes, linfoma de linfocitos T o linfoma cutáneo de linfocitos T).
La descripción también comprende las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los correspondientes racematos, diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros, así como las modificaciones cristalinas correspondientes de los compuestos descritos anteriormente cuando están presentes, por ejemplo, solvatos, hidratos y polimorfos, que se describen en la misma.
La utilidad de los compuestos de fórmula I en el tratamiento de tumores sólidos como se ha especificado anteriormente en el presente documento, puede demostrarse en métodos de ensayo en animales, así como en clínica, por ejemplo, de acuerdo con los métodos descritos en lo sucesivo en el presente documento.
A. In Vitro
A.1 Actividad antiproliferativa en combinación con otros agentes
Una línea celular, por ejemplo, la línea A549 resistente al compuesto A (CI50 en bajo intervalo de nM) frente a las líneas comparativas KB-31 y HCT116 resistentes al Compuesto A (CI50 en el intervalo de gM), se añade a placas de 96 pocillos (1.500 células/pocillo en 100 gl de medio) y se incuba durante 24 h. Posteriormente, se realiza una serie de dilución doble de cada compuesto (Compuesto de fórmula I o un agente quimioterapéutico conocido) en tubos separados (comenzando en 8 x la CI50 de cada compuesto) en solitario o en combinaciones emparejadas, y se añaden las diluciones a los pocillos. Después, las células se vuelven a incubar durante 3 días. La tinción con azul de metileno se realiza el día 4 y se determina la cantidad de tinte unido (proporcional al número de células supervivientes que se unen al tinte). Las CI50 se determinan posteriormente utilizando el programa Calcusyn, que proporciona una medida de la interacción, concretamente, el denominado índice de combinación no exclusivo (IC), donde: IC ~ 1 = la interacción es casi aditiva; 0,85 - 0,9 = ligera sinergia; <0,85 = sinergia. En este ensayo, los compuestos de fórmula I muestran una actividad antiproliferativa interesante en combinación con otro agente quimioterapéutico. Por ejemplo, los siguientes valores de IC se obtienen con una combinación de Compuesto A y cisplatino, paclitaxel, gemcitabina y doxorrubicina, que muestran efectos sinérgicos.
IC
Línea celular Cisplatino Paclitaxel Gemcitabina Doxorrubicina
KB-31 0,74 0,9 0,79 0,7
A549 0,47 0,74 0,76 0,64
HCT116 0,47 0,3 0,9 0,52
Además, en este ensayo, el Compuesto A potencia la pérdida de la viabilidad celular A549 y la muerte celular cuando se usa en combinación con gemcitabina.
A. 2 Actividad antiangiogénica
El ensayo in vitro de la actividad antiproliferativa de rapamicina o un derivado de la misma, por ejemplo, el Compuesto A, contra las células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) demuestra valores de CI50 de 120 ± 22 pM y 841 ± 396, y >10 000 pM para la proliferación estimulada por VEGF, bFGF y FBS, respectivamente. Además, no se observan efectos significativos del Compuesto A sobre la proliferación de fibroblastos dérmicos humanos normales (NHDF) estimulada por bFGF en el mismo intervalo de concentración. Estos resultados indican que el Compuesto A inhibe la proliferación de HUVEC, siendo particularmente potente contra la proliferación inducida por VEGF, siendo VEGF un factor proangiogénico clave.
B. In Vivo
En los siguientes ensayos, la actividad antitumoral se expresa como % de T/C (aumento medio de los volúmenes tumorales de los animales tratados dividido por el aumento medio de los volúmenes tumorales de los animales de control multiplicado por 100) y % de regresiones (volumen tumoral menos volumen tumoral inicial dividido por el volumen tumoral inicial y multiplicado por 100).
B.1 Actividad en xenoinjertos de tumor de pulmón humano A549
Los fragmentos de tumores A549 (aprox. 25 mg; derivados de la línea celular CCL 185, ATCC, Rockville MD, EE.UU.) se trasplantan por vía subcutánea en el costado izquierdo de ratones atímicos BALB/c. El tratamiento se inicia el día 7 o el día 12 después del trasplante de tumor. El compuesto a ensayar se administra p.o. una vez al día desde el día 7/12 hasta el día 38/55, respectivamente. En este ensayo, cuando se administran a una dosis diaria que varía de 0,1 mg/kg a 2,5 mg/kg, los compuestos de fórmula I presentan una inhibición del crecimiento tumoral dependiente de la dosis; por ejemplo, en un experimento representativo, el Compuesto A, cuando se administra a una dosis de 2,5 mg/kg, da como resultado regresiones persistentes (41 %); una dosis de 0,5 mg/kg produce regresiones transitorias (38 % el día 17), con un T/C final del 16 %, y una dosis de 0,1 mg/kg ralentiza el crecimiento tumoral, dando como resultado un T/C final del 43 % (el T/C para animales de control es del 100 %).
B.2 Actividad en xenoinjertos de tumor epidermoide humano KB-31
Los fragmentos de tumores KB-31 (aprox. 25 mg; derivados de las líneas celulares obtenidas del Roswell Park Memorial Institute Buffalo, NY, EE.UU.) se trasplantan por vía subcutánea en el costado izquierdo de ratones atímicos BALB/c. El tratamiento se inicia el día 7 o el día 10 después del trasplante de tumor. El compuesto a ensayar se administra p.o. una vez al día desde el día 7/10 hasta el día 25/35, respectivamente. La actividad antitumoral se expresa como % de T/C como se ha indicado anteriormente. En este ensayo, cuando se administran a una dosis diaria que varía de 0,5 mg/kg a 2,5 mg/kg, los compuestos de fórmula I inhiben el crecimiento tumoral; por ejemplo, en un experimento representativo, el Compuesto A, cuando se administra a una dosis de 2,5 mg/kg/día, da como resultado un valor final de T/C del 25 % (el T/C para animales de control es del 100 %).
B.3 Actividad en tumores de páncreas de rata CA20948
Los tumores se establecen en ratas Lewis macho por inyección subcutánea de la suspensión de células tumorales CA20948 derivada de ratas donantes en el costado izquierdo. El tratamiento se inicia el día 4 después de la inoculación. El compuesto a ensayar se administra p.o. una vez al día (6 días a la semana) del día 4 al día 9-15 después de la inoculación. La actividad antitumoral se expresa como % de T/C como se ha indicado anteriormente. En este ensayo, cuando se administran a una dosis diaria de 0,5 mg/kg a 2,5 mg/kg, los compuestos de fórmula I inhiben el crecimiento tumoral; por ejemplo, en un experimento representativo, el Compuesto A, cuando se administra p.o. a una dosis diaria de 2,5 mg/kg, da como resultado un valor T/C final del 23 %. En el mismo experimento, la administración intermitente del Compuesto A, 5 mg/kg dos veces por semana, da como resultado un valor T/C final del 32 %. El compuesto A disminuye de manera significativa y consistente en estos ensayos la tasa de crecimiento del tumor de páncreas CA20948 en comparación con los vehículos de controles (el T/C para animales de control se define como del 100 %).
Los Compuestos de fórmula I, por ejemplo, el Compuesto A, se ha ensayado en modelos tumorales adicionales de acuerdo con el procedimiento analizado anteriormente. Por ejemplo, una dosis diaria de 2,5 mg/kg o 5 mg/kg del Compuesto A produce T/C finales del 18 % y del 9 % cuando se administra al modelo de tumor de pulmón NC1H-596 humano y al modelo de tumor de melanoma MEXF 989 humano, respectivamente; 5 mg/kg producen T/C finales del 20 % (tumor primario) y del 36 % (metástasis de ganglios linfáticos cervicales) cuando se administran al modelo de tumor de melanoma B16/BL6 de ratón ortotópico, y del 24 % cuando se administran al modelo de tumor de páncreas humano AR42J; 2,5 mg/kg producen un T/C final del 28 % cuando se administran al modelo de tumor epidermoide humano KB-8511 resistente a múltiples fármacos (MDR). También se obtienen buenas respuestas antitumorales cuando los compuestos de fórmula I, por ejemplo, el compuesto A, se administra de forma intermitente, por ejemplo, 2 días posteriores por semana o dos veces por semana, a ratones trasplantados con tumores de páncreas humanos AR42J.
B.4 Combinación con doxorrubicina
Los ratones trasplantados con tumores epidermoides humanos KB-31 se tratan durante 21 días con doxorrubicina a una dosis de 5 mg/kg i.v. una vez por semana, un compuesto de fórmula I, por ejemplo, el Compuesto A, a una dosis de 2,5 mg/kg p.o una vez al día, o una combinación de ambos. Posteriormente, el tratamiento con el compuesto de fórmula I en solitario se continúa en el grupo de combinación para determinar si el compuesto de fórmula I puede suprimir el crecimiento de tumores que responden a agentes convencionales. La actividad antitumoral se expresa como % de T/C o % de regresiones como se ha indicado anteriormente. Por ejemplo, la combinación de Compuesto A y doxorrubicina produce un mayor efecto antitumoral (74 % de regresiones) en comparación con cualquier agente en solitario (Compuesto A, T/C del 32 %; regresiones del 44 % de doxorrubicina). No se exacerba la pérdida de peso corporal causada por doxorrubicina cuando se añade el tratamiento del Compuesto A. El tratamiento continuo del Compuesto A en el grupo de combinación, después de suspender la doxorrubicina, inhibe el crecimiento tumoral de manera que los volúmenes tumorales del grupo de monoterapia con doxorrubicina son significativamente mayores que los del grupo de combinación. Además, la combinación parece producir una mayor tasa de curación (8/8 tumores) a los 14 días después del final del tratamiento que la doxorrubicina en solitario (3/8 tumores).
B.5 Combinación con cisplatino
Los ratones trasplantados con tumores de pulmón humano NCI H-596 se tratan durante 21 días con cisplatino a una dosis de 2,5 mg/kg i.v. una vez por semana, un compuesto de fórmula I, por ejemplo, el Compuesto A, a una dosis de 2,5 mg/kg p.o. una vez al día, o una combinación de ambos. La actividad antitumoral se expresa como % de T/C o % de regresiones como se ha indicado anteriormente. Una combinación del Compuesto A y cisplatino produce un mayor efecto antitumoral (regresiones del 5 %) en comparación con cualquier agente en solitario (Compuesto A, T/C del 26 %; cisplatino, T/C del 26 %). La combinación no condujo a una peor tolerabilidad.
B.6 Actividad antiangiogénica
Las células B16/BL6 (5 x 104) se inyectan por vía intradérmica en el oído de ratones C57BL/6. Siete días después se inicia el tratamiento con rapamicina o un derivado de la misma, por ejemplo, el Compuesto A, o el vehículo. El tumor primario y los ganglios linfáticos cervicales se extraen después de dos semanas de tratamiento diario para medir la densidad de los vasos. El endotelio de los vasos perfundidos en los tumores se visualiza usando un colorante de tinción nuclear (Hoechst 33342, 20 mg/kg) que se inyecta i.v. poco antes de sacrificar a los ratones. Los tumores y las metástasis se congelan y las secciones se examinan bajo un microscopio óptico equipado con una fuente epifluorescente. Las células de endotelio marcadas con fluorescencia H33342 se usan para medir el número y el tamaño de los vasos en toda la sección del tumor. Los recipientes se asignan a grupos con un intervalo de tamaño de 10 gm. La distribución del tamaño de los vasos se evalúa mediante un análisis de frecuencia de histograma. A una dosis de 5 mg/kg p.o., la rapamicina o un derivado de la misma, reduce la densidad de los vasos tanto en el tumor primario (por ejemplo, T/C del 50 % para el Compuesto A) como en las metástasis (por ejemplo, T/C del 40 % para el Compuesto A) en comparación con controles. Rapamicina o un derivado de la misma, por ejemplo, el Compuesto A, también cambia la distribución del tamaño de los vasos en las metástasis.
B. 7 Combinación con un agente antiangiogénico
Las células B16/BL6 (5 X104) se inyectan por vía intradérmica en el oído de ratones C57BL/6. Siete días después se inicia el tratamiento con rapamicina o un derivado de la misma, por ejemplo, el Compuesto A, un inhibidor de la tirosina cinasa del receptor VEGF, por ejemplo, 1 -(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina o una sal de la misma, por ejemplo, el succinato, o una combinación de ambos, y se controlan los efectos sobre el crecimiento y el peso del tumor primario y las metástasis de los ganglios linfáticos cervicales, respectivamente. La administración diaria del agente antiangiogénico (100 mg/kg p.o.) o de rapamicina o un derivado de la misma, por ejemplo, el Compuesto A, (1 mg/kg p.o.) en solitario, reduce el tamaño del tumor primario (T/C final: 65 % y 74 %, respectivamente), mientras que la combinación de estos dos agentes es sinérgica (T/C del 12 %). La rapamicina o un derivado de la misma, por ejemplo, el Compuesto A, y el tratamiento con agente antiangiogénico en solitario, reduce el peso de los ganglios linfáticos cervicales (relacionado con metástasis regionales) (T/C: 75 % y 34 %, respectivamente), y la combinación reduce adicionalmente el peso de los ganglios linfáticos (T/C del 13 %). Los tratamientos promueven significativamente las ganancias de peso corporal en comparación con los controles. Para los tumores primarios, el análisis de la posible interacción muestra sinergia con el Compuesto A y el agente antiangiogénico como agente antiangiogénico/controles = 0,66; Compuesto A/controles = 0,77; Compuesto A y agente antiangiogénico/controles = 0,135. Como el Compuesto A y agente antiangiogénico/controles <Compuesto A/controles x agente antiangiogénico/controles (0,51), esto se define como sinergia. Para las metástasis, el análisis también muestra sinergia con el Compuesto A y el agente antiangiogénico como agente antiangiogénico/controles = 0,337; Compuesto A/controles = 0,75; Compuesto A y agente antiangiogénico/controles = 0,122. Como el Compuesto A y agente antiangiogénico/controles <Compuesto A/controles x agente antiangiogénico/controles (0,252), esto también se define como sinergia (Clark, Breast Cancer Research Treatment 1997;46:255).
C. Ensayo clínico
C.1 Investigación del beneficio clínico de un compuesto de fórmula I, por ejemplo, el Compuesto A, como monoterapia en tumores sólidos
Objetivo del estudio: Identificar la dosis óptima de dicho compuesto, administrada por vía oral una vez por semana, en un estudio de aumento de la dosis y la eficacia de la dosis óptima en tumores sólidos.
El estudio se divide en 2 partes:
Parte 1:
Objetivo principal: Identificar la dosis óptima de un compuesto de fórmula I, por ejemplo, el Compuesto A, administrada p.o. una vez a la semana, suponiendo que esta sea la dosis mínima asociada con la inhibición prolongada de mTOR y los niveles en sangre de dicho compuesto, al menos equivalentes a aquellos que logran un efecto antitumoral en los niveles preclínicos in vivo.
Objetivo secundario: Evaluar la seguridad de dicho compuesto cuando se administra en solitario a pacientes con cáncer y evaluar los cambios en la actividad metabólica del tumor.
Diseño: Grupos sucesivos de 4 pacientes con tumores sólidos malignos avanzados, refractarios o resistentes a terapias estándar para recibir un compuesto de fórmula I, por ejemplo, el Compuesto A, cada 7 días diferentes dosis (grupo 1 para recibir 5 mg; grupo 2 para recibir 10 mg, grupo 3 para recibir 20 mg) durante 4 semanas. En la semana 4, establecer el perfil farmacocinético y el perfil de inhibición de mTOR como se refleja por la inhibición de la cinasa p70s6 en linfocitos periféricos. Realizar una tomografía por emisión de positrones con 18-fluorodesoxiglucosa (FDG) (FDG-PET) comparativa (antes de la 1a dosis, después de la 3a dosis) para explorar el cambio en el metabolismo tumoral.
Criterios de selección principales de los pacientes: Adultos con tumores sólidos en estadio avanzado (III-V), resistentes o refractarios a las terapias estándar. Al menos una lesión tumoral debe ser medible (>20 mm en una dimensión).
Principales variables para la evaluación: Seguridad (eventos adversos), bioquímica y hematología séricas estándar, niveles en sangre del compuesto a analizar, actividad de cinasa p70-s6 en linfocitos, cambios en la captación de glucosa en el tumor por FDG-PET.
Parte 2:
Objetivo principal: Explorar la eficacia de un compuesto de fórmula I, por ejemplo, el Compuesto A, en pacientes con tumores sólidos avanzados cuando se administra una vez a la semana a la dosis óptima, según se identifica en la Parte 1 como se muestra por la respuesta tumoral.
Objetivo secundario: Evaluar la seguridad de dicho compuesto a esta dosis.
Diseño: 20 pacientes con tumores sólidos en estadio avanzado en progreso, resistentes o refractarios a las terapias estándar, para recibir dicho compuesto a la dosis recomendada como resultado de la Parte 1. El estado clínico general del paciente se investiga semanalmente por examen físico y de laboratorio. Los cambios en la carga tumoral se evalúan cada 2 meses mediante examen radiológico. Inicialmente, los pacientes reciben tratamiento durante 2 meses. Posteriormente, permanecen en tratamiento mientras su enfermedad no progrese y el fármaco sea tolerado satisfactoriamente.
Principales variables para la evaluación: Seguridad (eventos adversos), bioquímica y hematología séricas estándar, dimensiones tumorales por tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (MRI).
C.2 Tratamiento combinado
Los estudios clínicos adecuados son, por ejemplo, estudios abiertos no aleatorizados, de aumento de dosis en pacientes con tumores sólidos avanzados. Dichos estudios demuestran en particular la sinergia de los principios activos de la combinación de la invención. Los efectos beneficiosos sobre las enfermedades proliferativas se pueden determinar directamente a través de los resultados de estos estudios o mediante cambios en el diseño del estudio tal como se conoce por un experto en la técnica. Dichos estudios son, en particular, adecuados para comparar los efectos de una monoterapia utilizando los principios activos y una combinación de la descripción. Preferiblemente, la dosis del agente (a) se aumenta hasta que se alcanza la dosis tolerada máxima, y el coagente (b) se administra con una dosis fija. Como alternativa, el agente (a) se administra en una dosis fija y la dosis del coagente (b) se aumenta. Cada paciente recibe dosis del agente (a) ya sea a diario o intermitentemente. La eficacia del tratamiento se puede determinar en dichos estudios, por ejemplo, después de 12, 18 o 24 semanas mediante evaluación radiológica de los tumores cada 6 semanas.
Como alternativa, se puede utilizar un estudio de doble ciego controlado con placebo para probar los beneficios de la combinación de la descripción mencionada en el presente documento.
Las dosis diarias requeridas en la práctica del método de la presente invención cuando se usa un compuesto de fórmula I en solitario variarán dependiendo, por ejemplo, del compuesto usado, el huésped, el modo de administración y la gravedad de la afección a tratar. Un intervalo de dosificación diario preferido es de aproximadamente 0,1 a 25 mg como una dosis única o en dosis divididas. Las dosis diarias adecuadas para pacientes son del orden de, por ejemplo, de 0,1 a 25 mg p.o. El Compuesto A puede administrarse por cualquier ruta convencional, en particular por vía enteral, por ejemplo, por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, soluciones para beber, por vía nasal, pulmonar (por inhalación) o parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones inyectables. Las formas de dosificación unitarias adecuadas para administración oral comprenden de aprox. 0,05 a 12,5 mg, usualmente de 0,25 a 10 mg del Compuesto A, junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas contienen, por ejemplo, de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 99,9 %, preferiblemente de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 60 %, del principio activo. Las preparaciones farmacéuticas para la terapia de combinación para administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquellas en formas de dosificación unitarias, tales como comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos, cápsulas o supositorios, o ampollas. Si no se indica de otro modo, estos se preparan de una manera conocida per se, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución o liofilización. Se apreciará que el contenido unitario de un compañero de combinación contenido en una dosis individual de cada forma de dosificación no necesita constituir en sí mismo una cantidad eficaz, ya que se puede alcanzar la cantidad eficaz necesaria mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación.
La rapamicina o derivados de la misma, se toleran bien a las dosis requeridas para su uso de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, el NTEL para el Compuesto A en un estudio de toxicidad de 4 semanas es de 0,5 mg/kg/día en ratas y de 1,5 mg/kg/día en monos.

Claims (2)

REIVINDICACIONES
1 .40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina para su uso como único principio activo en el tratamiento de un tumor sólido, en el que el tumor sólido es un tumor de páncreas y se administra 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina en una forma de dosificación unitaria para administración oral que comprende de 0,25 a 10 mg de 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
2. 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina para su uso en el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el tumor sólido es un tumor sólido avanzado.
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