PL231418B1 - 40-O-( 2-hydroksyetylo)- rapamycyna do zastosowania w leczeniu guzów litych płuc, innych niż nowotwór tkanki limfatycznej - Google Patents

40-O-( 2-hydroksyetylo)- rapamycyna do zastosowania w leczeniu guzów litych płuc, innych niż nowotwór tkanki limfatycznej

Info

Publication number
PL231418B1
PL231418B1 PL414996A PL41499602A PL231418B1 PL 231418 B1 PL231418 B1 PL 231418B1 PL 414996 A PL414996 A PL 414996A PL 41499602 A PL41499602 A PL 41499602A PL 231418 B1 PL231418 B1 PL 231418B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
rapamycin
hydroxyethyl
tumor
treatment
tumors
Prior art date
Application number
PL414996A
Other languages
English (en)
Other versions
PL414996A1 (pl
Inventor
Heidi Lane
Terence O'reilly
Terence O’Reilly
Jeanette Marjorie Wood
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26245731&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL231418(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0104072A external-priority patent/GB0104072D0/en
Priority claimed from GB0124957A external-priority patent/GB0124957D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL414996A1 publication Critical patent/PL414996A1/pl
Publication of PL231418B1 publication Critical patent/PL231418B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowego zastosowania 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny.
Rapamycyna jest znanym antybiotykiem makrolidowym wytwarzanym przez Streptomyces hygroscopicus. Do odpowiednich pochodnych rapamycyny należą np. związki opisane ogólnym wzorem I
Ri oznacza grupę CH3 lub alkinyl C3-6
R2 oznacza H lub -CH2-CH2-OH, oraz
X oznacza =O, (H,H) lub (H,OH) pod warunkiem, że wówczas gdy X oznacza =O a R1 oznacza grupę CH3, R2 nie oznacza atomu wodoru.
Związki o ogólnym wzorze I zostały ujawnione np. w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO 94/09010, WO 95/16691 lub WO 96/41807. Można je otrzymać sposobami ujawnionymi lub analogicznymi do procedur opisanych w tych odnośnikach.
40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna, została ujawniona w postaci Przykładu 8 w zgłoszeniu WO 94/09010.
Na podstawie zaobserwowanej aktywności związków o ogólnym wzorze I, np. wiązania się z makrofiliną-12 (znaną również pod nazwą białko wiążące FK-506 lub FKBP-12), np. co opisane zostało w zgłoszeniach WO 94/09010, WO 95/16691 lub WO 96/41807, stwierdzono, że mogą być one stosowane np. jako środki immunosupresyjne, np. w leczeniu ostrej reakcji odrzucenia przeszczepu allogenicznego. Obecnie nieoczekiwanie odkryto, że związki o ogólnym wzorze I wykazują silne właściwości przeciwproliferacyjne, dzięki którym mogą być one stosowane w chemioterapii raka, w szczególności guzów litych, zwłaszcza zaawansowanych guzów litych.
Cały czas zachodzi potrzeba rozszerzania armamentarium lekarza w terapii nowotworowej guzów litych, zwłaszcza w przypadkach, w których leczenie związkami przeciwnowotworowymi nie przynosi skutku w postaci regresji lub stabilizacji choroby.
Zgodnie z poszczególnymi wynikami badań uzyskanymi w niniejszym wynalazku, dostarcza się 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny do zastosowania w leczeniu guzów litych płuc, innych niż nowotwór tkanki limfatycznej, jako jedyny składnik czynny.
Ujawniona jest 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna do zastosowania w leczeniu guzów litych płuc, innych niż nowotwór tkanki limfatycznej, jako jedyny składnik czynny, przy czym guzem litym korzystnie jest guz oskrzeli.
Ujawniona jest 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna do zastosowania w leczeniu guzów litych płuc, innych niż nowotwór tkanki limfatycznej, jako jedyny składnik czynny, przy czym 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna korzystnie jest podawana doustnie w postaci dawki jednostkowej zawierającej 0,25 mg do 10 mg 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny wraz z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych rozcieńczalników lub nośników.
PL 231 418 B1
Ujawniona jest 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna do zastosowania w leczeniu guzów litych płuc, innych niż nowotwór tkanki limfatycznej, jako jedyny składnik czynny, przy czym postać dawki jednostkowej korzystnie zawiera 10 mg 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny.
Ujawniony jest także:
1.1 Sposób leczenia guzów litych u pacjentów, u których zachodzi taka potrzeba, obejmujący podanie pacjentowi skutecznej terapeutycznie ilości związku o ogólnym wzorze I.
1.2 Sposób hamowania wzrostu guzów litych u pacjentów u których zachodzi taka potrzeba, obejmujący podanie pacjentowi skutecznej terapeutycznie ilości związku o ogólnym wzorze I.
1.3 Sposób wywoływania regresji nowotworu, np. zmniejszenia masy nowotworu u pacjentów, u których zachodzi taka potrzeba, obejmujący podanie pacjentowi skutecznej terapeutycznie ilości związku o ogólnym wzorze I.
1.4 Sposób leczenia inwazyjności guzów litych lub objawów związanych ze wzrostem takich guzów u pacjentów, u których zachodzi taka potrzeba, obejmujący podanie pacjentowi skutecznej terapeutycznie ilości związku o ogólnym wzorze I.
1.5 Sposób zapobiegania rozprzestrzenianiu się guzów poprzez przerzuty lub zapobiegania czy hamowania wzrostu mikroprzerzutów u pacjentów, u których zachodzi taka potrzeba, obejmujący podanie pacjentowi skutecznej terapeutycznie ilości związku o ogólnym wzorze I.
Określenie „guzy lite” oznacza guzy i/lub przerzuty (w dowolnym miejscu) inne niż nowotwór tkanki limfatycznej: np. nowotwory mózgu i inne nowotwory ośrodkowego układu nerwowego (np. nowotwory opon mózgowych, mózgu, rdzenia kręgowego, nerwów czaszkowych i innych elementów ośrodkowego układu nerwowego, np. glejaki lub rdzeniaki; rak głowy i/lub szyi; nowotwory sutka; nowotwory układu krążenia (np. serca, śródpiersia i opłucnej, i innych narządów klatki piersiowej, nowotwory naczyń i nowotworzone naczynia, których powstawanie związane jest ze wzrostem guzów nowotworowych); nowotwory układu wydalniczego (np. nerki, miedniczek nerkowych, moczowodu, pęcherza, innych i nieokreślonych narządów moczowych); nowotwory przewodu pokarmowego (np. przełyku, żołądka, jelita cienkiego, okrężnicy, okrężnicy z odbytnicą, zgięcia esiczo-odbytniczego, odbytnicy, odbytu i kanału odbytu), nowotwory zlokalizowane w wątrobie i wewnątrzwątrobowych drogach żółciowych, pęcherzyka żółciowego, innych i nieokreślonych części dróg żółciowych, trzustki oraz innych i niedokładnie określonych narządów trawiennych; głowy i szyi; jamy ustnej (wargi, języka, dziąsła, dna jamy ustnej, podniebienia i innych części jamy ustnej, ślinianki przyusznej oraz innych części gruczołów ślinowych, migdałka, części ustnej gardła, części nosowej gardła, zachyłka gruszkowatego, części krtaniowej gardła oraz o innym i bliżej nieokreślonym umiejscowieniu w obrębie wargi, jamy ustnej i gardła); nowotwory układu rozrodczego (np. sromu, pochwy, szyjki macicy, trzonu macicy, macicy, jajnika i innych lokalizacji związanych z żeńskimi narządami płciowymi, łożyska, prącia, prostaty, jądra i innych lokalizacji związanych z męskimi narządami płciowymi); nowotwory dróg oddechowych (np. jamy nosowej i ucha środkowego, zatok przynosowych, krtani, tchawicy, oskrzeli i płuca, np. drobnokomórkowy lub niedrobnokomórkowy rak płuca); nowotwory układu kostnego (np. kości i chrząstek stawowych kończyn, chrząstek stawowych kości i o innych lokalizacjach); nowotwory skóry (np. czerniak złośliwy skóry, nieczerniakowy rak skóry, rak podstawnokomórkowy, rak płaskokomórkowy, międzybłoniak, mięsak Kaposi'ego); oraz nowotwory zlokalizowane w innych tkankach, w tym nerwach obwodowych i autonomicznym układzie nerwowym, nowotwory tkanki łącznej i miękkiej, przestrzeni zaotrzewnowej i otrzewnej, oka i przydatków, tarczycy, nadnerczy i innych gruczołów wydzielania wewnętrznego i struktur pokrewnych, wtórny i nieokreślony nowotwór złośliwy węzłów chłonnych, wtórny nowotwór złośliwy układów oddechowego i trawiennego i wtórny nowotwór złośliwy o innym umiejscowieniu.
Gdziekolwiek wcześniej lub później w tym dokumencie wymieniono guz, nowotwór, chorobę nowotworową lub raka dotyczy to alternatywnie lub dodatkowo przerzutów w obrębie pierwotnego narządu lub tkanki i/lub w dowolnym innym miejscu, bez względu na umiejscowienie nowotworu i/lub przerzutu.
Do chorób związanych z zaburzoną angiogenezą zaliczają się bez żadnych ograniczeń, np. choroby nowotworowe, np. guzy lite. Angiogeneza jest uważana za wstępny warunek rozwoju tych guzów, które rosną powyżej pewnej średnicy, np. około 1-2 mm.
Niniejszy wynalazek ujawnia szereg kolejnych szczegółowych lub alternatywnych zastosowań w postaci:
Związku o ogólnym wzorze I do zastosowania w którymkolwiek ze sposobów określonych w powyższych punktach od 1.1 do 1.5.
Związku o ogólnym wzorze I, użytego do przygotowania kompozycji farmaceutycznej do zastosowania w którymkolwiek ze sposobów określonych w powyższych punktach od 1.1 do 1.5.
PL231 418 Β1
Kompozycji farmaceutycznej do zastosowania w którymkolwiek ze sposobów określonych w powyższych punktach od 1.1 do 1.5, zawierającej związek o ogólnym wzorze I łącznie z jednym lub większą liczbą dopuszczalnych farmaceutycznie jego rozcieńczalników lub nośników.
Pojęcie „nowotwór tkanki limfatycznej” oznacza np. nowotwory krwi i układu limfatycznego (np. choroba Hodgkina, chłoniak nieziarniczy, chłoniak Burkitta, chłoniaki związane z AIDS, złośliwe choroby immunoproliferacyjne, szpiczak mnogi i złośliwe nowotwory komórek osocza, białaczka limfatyczna, białaczka szpikowa, ostra lub przewlekła białaczka limfocytowa, białaczka monocytowa, inne białaczki określonego rodzaju, białaczka z komórek nieokreślonego rodzaju, inne i nieokreślone nowotwory złośliwe tkanki limfatycznej, krwiotwórczej i tkanek pokrewnych, np. rozlany chłoniak z dużych komórek, chłoniak z komórek T lub skórny chłoniak z komórek T).
Pojęcie „substancja chemioterapeutyczna” oznacza w szczególności jakąkolwiek substancję chemioterapeutyczną inną niż rapamycyna lub jej pochodna.
W każdym przypadku, gdy zamieszczone są cytowania zgłoszeń patentowych lub publikacji naukowych, do niniejszej aplikacji zostaje włączona materia przedmiotowa dotycząca odnośnych związków. Podobnie włączone są ich dopuszczalne farmaceutycznie sole, odpowiednie racematy, diastereoizomery, enancjomery, tautomery jak również odpowiednie modyfikacje struktury krystalograficznej powyżej ujawnionych związków tam gdzie są one obecne, np. solwaty, hydraty i odmiany polimorficzne ujawnione tamże.
Użyteczność 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny w terapii guzów litych płuc, innych niż nowotwór tkanki limfatycznej, można wykazać za pomocą testów na zwierzętach, jak również w badaniach klinicznych, np. sposobami opisanymi w dalszej części.
A. In vitro
A.1. Aktywność przeciwproliferacyjna w połączeniu z innymi substancjami czynnymi.
Unię komórkową, np. oporną na 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycynę linię A549 (IC50 w dolnym zakresie nM) względem porównawczych linii KB-31 i HCT116 opornych na 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycynę (IC50 w zakresie nM) wprowadza się na płytki 96-studzienkowe (1500 komórek/studzienkę w środowisku o objętości 100 pl) i inkubuje w czasie 24 h. Następnie w oddzielnych probówkach przygotowuje się (zaczynając od 8 x IC50 dla każdego związku) serię dwukrotnych rozcieńczeń każdego związku (związku o ogólnym wzorze I lub znanej substancji chemioterapeutycznej) albo samego, albo kombinacji par, po czym rozcieńczenia dodaje się do studzienek. Następnie ponownie inkubuje się komórki przez 3 dni. W 4 dniu wykonuje się barwienie błękitem metylenowym i określa ilość związanego barwnika (proporcjonalną do liczby wiążących barwnik żywych komórek). Następnie oblicza się wartości IC50, wykorzystując program Calcusyn, który pozwala uzyskać miarę interakcji, mianowicie tzw. niewykluczający indeks kombinacji (Cl), przy czym dla Cl ~ 1 = interakcja niemal addytywna; 0,85-0,9 = słaby efekt synergiczny; < 0,85 = efekt synergiczny. W tym oznaczeniu związki o ogólnym wzorze I, w połączeniu z inną substancją chemioterapeutyczną, wykazują interesującą aktywność przeciwproliferacyjną. Przykładowo, w wyniku kombinacji 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny z cisplatyną, paklitakselem, gemcytabiną i doksorubicyną otrzymuje się następujące wartości Cl, ukazujące efekty synergiczne.
CI
Linia komórkowa Csplatyna Paklitaksel Gemcytabiną Doksorubicyną
KB-31 0,74 0,9 0,79 0,7
A549 0,47 0,74 0,76 0,64
HCT116 0,47 0,3 0,9 0,52
Dodatkowo, 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna zastosowana w tym oznaczeniu w kombinacji z gemcytabiną, potęguje utratę zdolności do przeżycia i śmierć komórek A549.
PL 231 418 B1
A. 2. Aktywność w hamowaniu angiogenezy.
Wykonane in vitro oznaczenie aktywności antyproliferacyjnej rapamycyny lub jej pochodnej np. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny względem komórek śródbłonka z żyły pępowinowej (HUVEC) wykazuje wartości IC50 120 ± 22 pM, 841 ± 396 i > 10000 10 pM odpowiednio dla proliferacji stymulowanej VEGF, bFGF i FBS. Co więcej, w tym samym zakresie stężeń nie zaobserwowano żadnego istotnego wpływu 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny na proliferację normalnych ludzkich fibroplastów skórnych (NHDF) stymulowaną bFGF. Wyniki te wskazują na to, że 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna hamuje proliferację komórek HUVEC, szczególnie silnie przeciwdziałając proliferacji indukowanej przez VEGF, który jest kluczowym czynnikiem stymulującym angiogenezę.
B. In vivo
W przedstawionych poniżej oznaczeniach aktywność przeciwnowotworową wyrażono w T/C% (średni wzrost objętości guza u zwierząt leczonych podzielony przez średni wzrost objętości u zwierząt kontrolnych przemnożony przez 100) i w % regresji (objętość guza minus początkowa objętość guza podzielone przez początkową objętość guza i przemnożone przez 100).
B.1. Aktywność względem przeszczepów heterogenicznych ludzkiego guza płuc A549.
Fragmenty guzów A549 (ok. 25 mg; uzyskane z linii komórkowej CCL 185, ATCC, Rockville MD, USA) zostały wszczepione podskórnie do lewego boku nagiej myszy BALB/c. Leczenie rozpoczęto w 7 lub 12 dniu po wszczepieniu guza. Testowaną 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycynę podawano per os raz dziennie począwszy od dnia 7/12 odpowiednio do dnia 38/55. W oznaczeniu tym związki o ogólnym wzorze I, podawane w dawkach dziennych w zakresie od 0,1 mg/kg do 2,5 mg/kg, wykazują zależny od dawki efekt hamowania wzrostu guza; np. w jednym, reprezentatywnym eksperymencie podawanie 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny w dawce 2,5 mg/kg skutkuje trwałą regresją (41 %); w dawce 0,5 mg/kg skutkuje przejściową regresją (38% w 17 dniu) i końcową wartością T/C równą 16%, a w dawce 0,1 mg/kg opóźnia rozwój guza, w wyniku czego uzyskuje się końcową wartość T/C równą 43% (T/C dla zwierząt kontrolnych wynosi 100%).
B.2. Przykład porównawczy: Aktywność względem przeszczepów heterogenicznych ludzkiego guza naskórka KB-31.
Fragmenty guzów KB-31 (ok. 25 mg; uzyskane z linii komórkowych otrzymanych z Roswell Park Memorial Institute Bufallo, NY, USA) zostały wszczepione podskórnie do lewego boku nagiej myszy BALB/c. Leczenie rozpoczęto w 7 lub 10 dniu po wszczepieniu guza. Testowany związek podawano per os raz dziennie począwszy od dnia 7/10 odpowiednio do dnia 25/35. Aktywność przeciwnowotworowa została wyrażona w postaci T/C%, jak wskazano powyżej. W oznaczeniu tym 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna, podawana w dawkach dziennych w zakresie od 0,5 mg/kg do 2,5 mg/kg, hamuje wzrost guza; np. w jednym, reprezentatywnym eksperymencie podawanie 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny w dawce 2,5 mg/kg/dzień pozwala uzyskać końcową wartość T/C równą 25% (T/C dla zwierząt kontrolnych wynosi 100%).
B.3. Przykład porównawczy: Aktywność względem przeszczepów guza trzustki CA20948 u szczurów.
Nowotwory u samców szczurów Lewis zostały zapoczątkowane poprzez podskórne wstrzyknięcie do lewego boku zawiesiny komórek nowotworowych CA20948 pochodzącej od szczurów dawców. Leczenie zostało zapoczątkowane 4 dnia po wszczepieniu. Testowany związek podawano per os raz dziennie (6 dni w tygodniu) od dnia 4 do dnia 9-15 po wszczepieniu. Aktywność przeciwnowotworowa została wyrażona w postaci T/C%, jak wskazano powyżej. W oznaczeniu tym 40-O-(2-hydroksyetylo)rapamycyna, podawana w dawkach dziennych w zakresie od 0,5 mg/kg do 2,5 mg/kg, hamuje wzrost guza; np. w reprezentatywnym eksperymencie.
Podawanie 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny per os w dziennej dawce 2,5 mg/kg pozwala uzyskać końcową wartość T/C równą 23%. W tym samym eksperymencie, podawanie 40-O-(2-hydroksyety!o)-rapamycyny z przerwami w ilości 5 mg/kg dwa razy w tygodniu pozwala uzyskać końcową wartość T/C równą 32%. W tych oznaczeniach 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna istotnie i konsekwentnie zmniejsza szybkość wzrostu przeszczepu guza trzustki CA20948, w porównaniu z kontrolną grupą otrzymującą nośnik leku (T/C dla zwierząt kontrolnych wynosi 100%).
Związki o ogólnym wzorze I, np. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna, zostały zgodnie z opisaną powyżej procedurą przetestowane na innych modelach nowotworów. Na przykład, dzienna dawka
2,5 mg/kg lub 5 mg/kg 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny daje końcowe wartości T/C odpowiednio 18% i 9% przy podawaniu w przypadku modelu ludzkiego guza płuc NCI H-596 i modelu ludzkiego czerniaka MEXF 989; 5 mg/kg pozwala uzyskać końcową wartość T/C wynoszącą 20% (pierwszy z guzów)
PL 231 418 B1 i 36% (przerzuty do szyjnych węzłów chłonnych) przy podawaniu w przypadku modelu czerniaka ortotopowego u myszy B16/BL6.
Myszom z wszczepionymi ludzkimi guzami płuc NCI H-596 podawano przez 21 dni 40-O-(2-hydroksyetyto)-rapamycynę, w dawce 2,5 mg/kg per os raz dziennie. Aktywność przeciwnowotworowa została wyrażona poprzez T/C% lub % regresji jak wskazano powyżej. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna wywołuje efekt przeciwnowotworowy, T/C 26%.
B.6. Aktywność w hamowaniu angiogenezy.
Komórki B16/BL6 (5x104) wstrzyknięto do skóry ucha myszy C57BL/6. Siedem dni później rozpoczęto leczenie rapamycyną lub jej pochodną, np. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyną lub nośnikiem leku. Po dwóch tygodniach codziennej terapii pobrano pierwotny nowotwór i szyjne węzły chłonne w celu pomiaru gęstości sieci naczyń. Śródbłonek drożnych naczyń przebiegających w obrębie guzów nowotworowych został uwidoczniony za pomocą barwnika do wybarwiania jąder komórkowych (Hoechst 33342, 20 mg/kg), wstrzykniętego dożylnie krótko przed zabiciem myszy. Guzy i przerzuty zostały nagle zmrożone a przekroje zbadane pod mikroskopem świetlnym wyposażonym w źródło epifluorescencji. Do określenia liczby i rozmiaru naczyń na całym przekroju guza użyto komórek śródbłonka znakowanych fluorescencyjnie H33342. Naczynia zostały przyporządkowane do grup obejmujących zakresy o szerokości 10 pm. Rozkład rozmiarów naczyń oszacowano za pomocą analizy histogramu częstości. Rapamycyna lub jej pochodna w dawce 5 mg/kg per os zmniejsza gęstość sieci naczyń zarówno w pierwotnym guzie (np. dla 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny T/C wynosi 50%) jak i w przerzutach (np. dla 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny T/C wynosi 40%) w porównaniu z grupą kontrolną. Rapamycyna lub jej pochodna, np. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna, również wpływa również na rozkład rozmiarów naczyń w ogniskach przerzutowych.
B. 7. Kombinacja z substancją hamującą angiogenezę.
Komórki B16/BL6 (5x104) wstrzyknięto do skóry ucha myszy C57BL/6. Siedem dni później rozpoczęto leczenie rapamycyną lub jej pochodną, np. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyną, inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora VEGF, np. 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pirydylometylo)ftaloazyną lub jej solą, np. bursztynianiem albo ich kombinacją i monitorowano wpływ terapii odpowiednio na wzrost i wagę pierwotnego guza oraz przerzutów do szyjnych węzłów chłonnych. Codziennie podawanie jedynie czynnika hamującego angiogenezę (100 mg/kg per os) albo jedynie rapamycyny lub jej pochodnej, np. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny (1 mg/kg per os) zmniejsza rozmiar pierwotnego guza (końcowa wartość T/C odpowiednio 65% i 74%), podczas gdy kombinacja tych dwu czynników działa synergicznie (T/C 12%). Leczenie rapamycyną lub jej pochodną, np. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyną lub czynnikiem hamującym angiogenezę z osobna zmniejsza masy szyjnych węzłów chłonnych (powiązane z występowaniem lokalnych ognisk przerzutowych) (wartości T/C odpowiednio: 75% i 34%), a ich kombinacja jeszcze bardziej zmniejsza masy węzłów chłonnych (T/C 13%). Leczenie wpływa w istotnym stopniu pozytywnie na masę ciała w porównaniu z grupą kontrolną. Analiza możliwej interakcji dla guzów pierwotnych wykazuje synergię 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny i czynnika hamującego angiogenezę ponieważ czynnik hamujący angiogenezę/grupa kontrolna = 0,66;
40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna /grupa kontrolna = 0,77;
40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna i czynnik hamujący angiogenezę/grupa kontrolna = 0,135. Skoro 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna i czynnik hamujący angiogenezę/grupa kontrolna < 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna/grupa kontrolna x czynnik hamujący angiogenezę/grupa kontrolna (0,51), więc oznacza to synergię. Analiza wykonana dla ognisk przerzutowych również wykazuje synergię 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny i czynnika hamującego angiogenezę, ponieważ czynnik hamujący angiogenezę/grupa kontrolna = 0,337;
40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna/grupa kontrolna = 0,75;
40-O-2-hydroksyetylo)-rapamycyna i czynnik hamujący angiogenezę/grupa kontrolna = 0,122. Skoro 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna i czynnik hamujący angiogenezę/grupa kontrolna < 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna/grupa kontrolna x czynnik hamujący angiogenezę/grupa kontrolna (0,252), więc również oznacza to synergię (Clark, Breast Cancer Research Treatment 1997; 46:255).
C. Testy kliniczne
C.1. Badanie korzyści klinicznych związku o ogólnym wzorze I, np. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny, stosowanego w monoterapii guzów litych.
Cel badania: Określenie optymalnej dawki wymienionego związku, podawanego doustnie raz w tygodniu metodą zwiększanej dawki i jego skuteczności względem guzów litych przy optymalnym dawkowaniu.
PL 231 418 B1
Badanie podzielono na 2 części:
Część 1:
Cel główny: Określenie optymalnej dawki związku o ogólnym wzorze I, np. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny, podawanego per os raz w tygodniu, przy założeniu, że powinna to być minimalna dawka skutkująca przedłużonym hamowaniem mTOR (ang. the mammalian Target Of Rapamycin) i poziomem wymienionego związku we krwi, który powinien być przynajmniej równoważny temu, przy jakim osiągnięto efekt przeciwnowotworowy na poziomie badań przedklinicznych in vivo.
Cel dodatkowy: Ocena bezpieczeństwa wymienionego związku podawanego jako jedyny pacjentom chorym na raka oraz ocena zmian aktywności metabolicznej nowotworu.
Konstrukcja badania: Kolejne grupy składające się z 4 pacjentów z zaawansowanymi złośliwymi guzami litymi, nie poddającymi się lub opornymi na standardową terapię, które otrzymują związek o ogólnym wzorze I, np. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycynę, co 7 dni w różnych dawkach (grupa pierwsza - 5 mg; grupa 2-10 mg; grupa 3-20 mg) przez 4 tygodnie. W 4. tygodniu ustalenie profilu farmakokinetycznego i profilu hamowania mTOR odzwierciedlonego przez hamowanie kinazy p70s6 w limfocytach obwodowych. Wykonanie obrazu porównawczego za pomocą tomografii pozytronowo-emisyjnej (FDG-PET) z 18-fluorodeoksyglukozą (FDG) (przed 1-szą dawką, po 3-ciej dawce), aby zbadać zmianę w metabolizmie guza.
Główne kryteria doboru pacjentów: Dorośli z guzami litymi w zaawansowanej fazie (III-V), opornymi lub nie poddającymi się standardowej terapii. Przynajmniej jedna zmiana nowotworowa powinna być mierzalna (> 20 mm w jednym kierunku).
Główne zmienne szukane: Bezpieczeństwo (efekty niepożądane), standardowa biochemia surowicy krwi i hematologia, poziom testowanych związków we krwi, aktywność kinazy limfocytowej p70-s6, zmiany w poborze glukozy przez nowotwór określane z zastosowaniem FDG-PET.
Część 2:
Cel główny: Zbadanie skuteczności związku o ogólnym wzorze I, np. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny, u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi przy podawaniu raz w tygodniu w dawce optymalnej, określonej w Części 1 na podstawie odpowiedzi nowotworu.
Cel dodatkowy: Ocena bezpieczeństwa wymienionego związku stosowanego w takiej dawce.
Konstrukcja badania: 20 pacjentów z postępującymi guzami litymi w zaawansowanym stadium, nie poddającymi się lub opornymi na standardową terapię, którzy przyjmują wymieniony związek w dawkach zalecanych na podstawie wyniku Części 1. Ogólny stan kliniczny pacjentów określa się raz w tygodniu na podstawie badania przedmiotowego i laboratoryjnego. Co 2 miesiące szacuje się na podstawie badania radiologicznego zmiany w nasileniu nowotworu. Leczenie prowadzi się początkowo przez 2 miesiące. Następnie kontynuuje się terapię, do czasu, dopóki choroba nie czyni postępów a lek jest tolerowany w satysfakcjonującym stopniu.
Główne zmienne szukane: Bezpieczeństwo (efekty niepożądane), standardowa biochemia surowicy krwi i hematologia, wymiary guza na podstawie skanu z tomografii komputerowej (CT) i obrazu rezonansu magnetycznego (MRI).
Dawki dzienne, wymagane w praktycznym wykorzystaniu niniejszego wynalazku, stosując jedynie 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycynę, będą zmieniać się zależnie od np. zastosowanego związku, gospodarza, sposobu podawania i nasilenia leczonego przypadku chorobowego. Dzienne dawki korzystnie mieszczą się w przybliżonym zakresie od 0,1 do 25 mg w pojedynczej dawce lub dawkach podzielonych. Właściwy sposób dawkowania pacjentowi to podawanie np. od 0,1 do 25 mg per os. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycynę można podawać dowolną drogą konwencjonalną, w szczególności dojelitowo, np. doustnie, np. w postaci tabletek, kapsułek, roztworów do picia, donosowo, do płuc (wziewnie) lub pozajelitowo, np. w postaci roztworów lub zawiesin do wstrzyknięć. Odpowiednie postacie jednostkowe dawkowania do podawania doustnego zawierają od ok. 0,05 do 12,5 mg, zwykle 0,25 do 10 mg 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny, łącznie z jednym lub większą liczbą dopuszczalnych farmaceutycznie jego rozcieńczalników lub nośników.
Wynalazek można również stosować w połączeniu z interwencją chirurgiczną, łagodną przedłużoną hipertermią całego ciała i/lub radioterapią.
Odpowiednie do stosowania kompozycje farmaceutyczne zawierają np. od 0,1% do ok. 99,9%, korzystnie od ok. 1% do ok. 60%, składnika czynnego (składników czynnych). Preparaty farmaceutyczne przeznaczone do terapii skojarzonej do podawania dojelitowego lub pozajelitowego są to np. preparaty w postaciach jednostkowego dawkowania, takie jak tabletki z otoczką cukrową, tabletki, kapsułki lub czopki albo ampułki. Jeżeli nie wskazano inaczej, przygotowuje się je w sposób znany per se,
PL 231 418 B1 np. stosując tradycyjne proces y mieszania granulowania, pokrywania cukrem, rozpuszczania lub liofilizacji.
40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycynę można podawać dowolną drogą konwencjonalną, w szczególności dojelitowo, np. doustnie, np. w postaci tabletek, kapsułek, roztworów do picia lub pozajelitowo, np. w postaci roztworów lub zawiesin do wstrzyknięć.
Rapamycyna i jej pochodne są dobrze tolerowane w dawkach wymaganych do 10 zastosowania zgodnie z niniejszym wynalazkiem. Np. wartość, poniżej której nie występuje działanie toksyczne (NTEL) dla 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny w 4-tygodniowym badaniu toksyczności wyniosła 0,5 mg/kg/dzień u szczurów i 1,5 mg/kg/dzień u małp.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna do zastosowania w leczeniu guzów litych płuc, innych niż nowotwór tkanki limfatycznej, jako jedyny składnik czynny.
  2. 2. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna do zastosowania w leczeniu określonym w zastrzeżeniu 1, przy czym guzem litym jest guz oskrzeli.
  3. 3. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna do zastosowania w leczeniu określonym w zastrzeżeniu 1 albo 2, przy czym 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna jest podawana doustnie w postaci dawki jednostkowe) zawierającej 0,25 mg do 10 mg 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny wraz z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych rozcieńczalników lub nośników.
  4. 4. 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyna do zastosowania w leczeniu określonym w zastrzeżeniu 3, przy czym postać dawki jednostkowej zawiera 10 mg 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny.
PL414996A 2001-02-19 2002-02-18 40-O-( 2-hydroksyetylo)- rapamycyna do zastosowania w leczeniu guzów litych płuc, innych niż nowotwór tkanki limfatycznej PL231418B1 (pl)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0104072A GB0104072D0 (en) 2001-02-19 2001-02-19 Organic compounds
GB0104072.4 2001-02-19
GB0124957.2 2001-10-17
GB0124957A GB0124957D0 (en) 2001-10-17 2001-10-17 Organic compounds
PCT/EP2002/001714 WO2002066019A2 (en) 2001-02-19 2002-02-18 Cancer treatment

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL414996A1 PL414996A1 (pl) 2016-02-29
PL231418B1 true PL231418B1 (pl) 2019-02-28

Family

ID=26245731

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL414996A PL231418B1 (pl) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-( 2-hydroksyetylo)- rapamycyna do zastosowania w leczeniu guzów litych płuc, innych niż nowotwór tkanki limfatycznej
PL409579A PL409579A1 (pl) 2001-02-19 2002-02-18 Leczenie raka
PL415000A PL415000A1 (pl) 2001-02-19 2002-02-18 Zastosowanie 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny do wytwarzania leku do leczenia litych guzów ośrodkowego układu nerwowego
PL02363918A PL363918A1 (pl) 2001-02-19 2002-02-18 Leczenie raka
PL414997A PL414997A1 (pl) 2001-02-19 2002-02-18 Zastosowanie 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny do leczenia guzów litych nerki

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL409579A PL409579A1 (pl) 2001-02-19 2002-02-18 Leczenie raka
PL415000A PL415000A1 (pl) 2001-02-19 2002-02-18 Zastosowanie 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny do wytwarzania leku do leczenia litych guzów ośrodkowego układu nerwowego
PL02363918A PL363918A1 (pl) 2001-02-19 2002-02-18 Leczenie raka
PL414997A PL414997A1 (pl) 2001-02-19 2002-02-18 Zastosowanie 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny do leczenia guzów litych nerki

Country Status (27)

Country Link
US (10) US8410131B2 (pl)
EP (11) EP2783686B1 (pl)
JP (14) JP2004525899A (pl)
KR (3) KR100695846B1 (pl)
CN (5) CN1551767A (pl)
AU (1) AU2002250968C1 (pl)
BR (1) BR0207378A (pl)
CA (3) CA2438504C (pl)
CY (11) CY1116616T1 (pl)
CZ (5) CZ307940B6 (pl)
DK (6) DK2762140T3 (pl)
ES (8) ES2640787T3 (pl)
HK (2) HK1250336B (pl)
HU (1) HUP0303271A3 (pl)
IL (13) IL157425A0 (pl)
LT (9) LT2269604T (pl)
LU (3) LU92880I2 (pl)
MX (3) MXPA03007418A (pl)
NO (14) NO333105B1 (pl)
NZ (1) NZ527692A (pl)
PL (5) PL231418B1 (pl)
PT (7) PT3351246T (pl)
RU (8) RU2322981C2 (pl)
SI (6) SI2762140T1 (pl)
SK (5) SK288524B6 (pl)
TW (2) TWI334350B (pl)
WO (1) WO2002066019A2 (pl)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2298311B1 (en) 1999-01-13 2012-05-09 Bayer HealthCare LLC w-Carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
CN1551767A (zh) * 2001-02-19 2004-12-01 ��˹��ŵ�� 癌症的治疗
PL367267A1 (pl) * 2001-06-01 2005-02-21 Wyeth Kombinacje przeciwnowotworowe
DK1478358T3 (da) 2002-02-11 2013-10-07 Bayer Healthcare Llc Sorafenibtosylat til behandling af sygdomme kendetegnet ved unormal angiogenese
US8383605B2 (en) 2002-07-30 2013-02-26 Aeterna Zentaris Gmbh Use of alkylphosphocholines in combination with antimetabolites for the treatment of benign and malignant oncoses in humans and mammals
UA82322C2 (uk) 2002-07-30 2008-04-10 Центаріс Гмбх Застосування алкілфосфохолінів в комбінації з протипухлинними лікарськими засобами
US7846141B2 (en) 2002-09-03 2010-12-07 Bluesky Medical Group Incorporated Reduced pressure treatment system
AU2003264822A1 (en) * 2002-10-11 2004-05-04 Dana-Farber Cancer Institute Inc Epothilone derivatives for the treatment of multiple myeloma
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
UA83484C2 (uk) * 2003-03-05 2008-07-25 Уайт Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція
EP1636585B2 (en) 2003-05-20 2012-06-13 Bayer HealthCare LLC Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
PL1663978T3 (pl) 2003-07-23 2008-04-30 Bayer Healthcare Llc Fluoropodstawiony omega-karboksyarylodifenylomocznik do leczenia i profilaktyki chorób i stanów
JP2007505932A (ja) 2003-09-18 2007-03-15 マクサイト， インコーポレイテッド 経強膜送達
WO2005080593A2 (en) * 2004-02-23 2005-09-01 Novartis Ag P53 wild-type as biomarker for the treatment with mtor inhibitors in combination with a cytotoxic agent
GB0406446D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
BRPI0508959A (pt) * 2004-03-23 2007-08-14 Astrazeneca Ab uso de azd2171 ou de um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, uso de sal maleato de azd2171 e oxaliplatina, composição farmacêutica, kit, e, método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou de redução da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente
CA2597590A1 (en) 2005-02-09 2006-08-17 Macusight, Inc. Formulations for ocular treatment
DK2388315T3 (da) * 2005-03-07 2014-08-25 Univ Western Ontario Anvendelse af et myxomvirus, som ikke eksprimerer funktionelt M135R, til terapeutisk behandling
GB0504995D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Use of a compound
GB0504994D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Novel compounds
US20100061994A1 (en) * 2005-03-11 2010-03-11 Rose Mary Sheridan Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof
GB0507918D0 (en) 2005-04-19 2005-05-25 Novartis Ag Organic compounds
CN101222925A (zh) * 2005-07-20 2008-07-16 诺瓦提斯公司 嘧啶基氨基苯甲酰胺和mTOR激酶抑制剂的组合产品
AU2006315512B2 (en) 2005-11-14 2012-11-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Administration of an mTOR inhibitor to treat patients with cancer
PT2275103E (pt) * 2005-11-21 2014-07-24 Novartis Ag Inibidores de mtor para o tratamento de tumores endócrinos
GB0602123D0 (en) * 2006-02-02 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
KR20140016439A (ko) 2006-02-02 2014-02-07 노파르티스 아게 결절성 경화증의 치료
KR101478164B1 (ko) 2006-02-09 2014-12-31 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 안정한 제제와 그 제조 및 사용 방법
AU2007230964B2 (en) 2006-03-23 2012-07-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions
CA2645633A1 (en) * 2006-04-05 2007-11-01 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
US20080085874A1 (en) * 2006-08-28 2008-04-10 The Regents Of The University Of California Small molecule potentiator of hormonal therapy for breast cancer
US9820888B2 (en) 2006-09-26 2017-11-21 Smith & Nephew, Inc. Wound dressing
EP3417859A1 (en) * 2007-03-07 2018-12-26 Abraxis BioScience, LLC Nanoparticle comprising rapamycin and albumin as anticancer agent
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
CN101292980B (zh) * 2007-04-28 2010-11-10 上海交通大学医学院附属仁济医院 一种含有雷帕霉素的用于治疗大肠癌的药物组合物
ES2706023T3 (es) * 2007-08-16 2019-03-27 Biocompatibles Uk Ltd Administración de combinaciones de fármacos
US20090149511A1 (en) * 2007-10-30 2009-06-11 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Administration of an Inhibitor of HDAC and an mTOR Inhibitor
US8298200B2 (en) 2009-06-01 2012-10-30 Tyco Healthcare Group Lp System for providing continual drainage in negative pressure wound therapy
WO2009126965A2 (en) * 2008-04-11 2009-10-15 The Regents Of The University Of Colorado Compositions, methods and uses for modulations of brca1
CN102171343B (zh) * 2008-08-04 2017-07-14 戊瑞治疗有限公司 Fgfr细胞外结构域酸性区突变蛋白
GB0902368D0 (en) 2009-02-13 2009-04-01 Smith & Nephew Wound packing
GB0922332D0 (en) 2009-12-22 2010-02-03 Isis Innovation Method of treatment and screening method
US8791315B2 (en) 2010-02-26 2014-07-29 Smith & Nephew, Inc. Systems and methods for using negative pressure wound therapy to manage open abdominal wounds
US8383607B2 (en) 2010-03-31 2013-02-26 Aeterna Zentaris Gmbh Perifosine and capecitabine as a combined treatment for cancer
ME02637B (me) 2010-08-20 2017-06-20 Novartis Ag Antitela za receptor 3 faktora rasta epiderma (her3)
CN108341873B (zh) * 2011-12-05 2022-03-25 诺华股份有限公司 表皮生长因子受体3(her3)的抗体
EP3650055B1 (en) 2012-05-23 2026-01-07 Smith & Nephew plc Apparatuses and methods for negative pressure wound therapy
WO2014020443A2 (en) 2012-08-01 2014-02-06 Smith & Nephew Pcl Wound dressing and method of treatment
HUE033329T2 (en) 2012-08-01 2017-11-28 Smith & Nephew Wound dressing
JP6715598B2 (ja) 2013-03-15 2020-07-01 スミス アンド ネフュー ピーエルシーＳｍｉｔｈ ＆ Ｎｅｐｈｅｗ Ｐｕｂｌｉｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｃｏｍｐａｎｙ 創傷ドレッシングおよび治療方法
US10682415B2 (en) 2013-07-22 2020-06-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Thermogel formulation for combination drug delivery
WO2016066608A1 (en) 2014-10-28 2016-05-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary cell senescence and peripheral aging
JP6623745B2 (ja) * 2015-06-29 2019-12-25 富士通株式会社 電子回路及び発振器の制御方法
US10471055B2 (en) * 2015-08-17 2019-11-12 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
EA201892051A1 (ru) * 2016-03-15 2019-02-28 Тайм, Инк. Фармацевтические композиции для лечения злокачественного новообразования
WO2018100190A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for diagnosing renal cell carcinoma
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US11034667B2 (en) 2017-01-09 2021-06-15 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
JP7217241B2 (ja) 2017-06-30 2023-02-02 ティージェイ スミス アンド ネフュー リミテッド 陰圧創傷治療装置
UY37900A (es) 2017-09-26 2019-04-30 Novartis Ag Nuevos derivados de rapamicina
WO2019089556A1 (en) * 2017-10-31 2019-05-09 Steve Gorlin Combinations of chemotherapeutic agents and antimicrobial particles and uses thereof
WO2019139921A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
PL3788049T3 (pl) 2018-05-01 2023-06-19 Revolution Medicines, Inc. Połączone z C40, C28 i C32 analogi rapamycyny jako inhibitory mTOR
EP3788050B1 (en) 2018-05-01 2024-08-28 Revolution Medicines, Inc. C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors
CN108825638A (zh) * 2018-08-01 2018-11-16 安徽送变电工程有限公司 一种应用于螺纹工件的防盗装置
LT3898637T (lt) 2018-12-18 2025-03-10 Novartis Ag Rapamicino dariniai
KR20260115158A (ko) 2019-03-26 2026-07-23 노파르티스 아게 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드 및 1,4-부탄 술톤 함유 라파마이신 유도체 및 이의 용도
GB201905780D0 (en) 2019-04-25 2019-06-05 La Thangue Nicholas Cancer therapy
EP3968785A4 (en) 2019-05-14 2023-01-11 Tyme, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF CANCER
US10905698B1 (en) 2020-05-14 2021-02-02 Tyme, Inc. Methods of treating SARS-COV-2 infections
EP4417205A4 (en) 2021-10-14 2025-10-22 Pharos Ibio Co Ltd COMPOSITION FOR COMBINATION THERAPY COMPRISING A 2,3,5-SUBSTITUTED THIOPHENE COMPOUND
US12544366B2 (en) 2022-05-18 2026-02-10 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Combination of endocannabinoid and mTOR inhibitors in the treatment of neuroendocrine neoplasms
EP4531859A4 (en) 2022-05-25 2026-05-27 Revolution Medicines Inc CANCER TREATMENT METHODS USING AN MTOR INHIBITOR
WO2026117542A1 (en) 2024-11-26 2026-06-04 Arvinas Operations, Inc. Combination therapy for the targeted degradation of bcl6

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US876165A (en) 1904-05-11 1908-01-07 George K Woodworth Wireless telegraph transmitting system.
GB104072A (en) 1916-04-14 1917-02-22 William Henry Nosworthy Apparatus for Lighting Fires or Heating or other purposes.
GB124957A (en) 1918-06-04 1919-04-10 Frederick William Miller Improvement in Glass Moulding.
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
BE877700A (fr) * 1978-11-03 1980-01-14 Ayerst Mckenna & Harrison Compositions pharmaceutiques a base de rapamycine pour le traitement de tumeurs carcinogenes
US5206018A (en) * 1978-11-03 1993-04-27 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. Use of rapamycin in treatment of tumors
US4885171A (en) * 1978-11-03 1989-12-05 American Home Products Corporation Use of rapamycin in treatment of certain tumors
US5066493A (en) 1978-11-03 1991-11-19 American Home Products Corporation Rapamycin in treatment of tumors
DE3372965D1 (en) 1982-07-23 1987-09-17 Ici Plc Amide derivatives
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
GB8517360D0 (en) 1985-07-09 1985-08-14 Erba Farmitalia Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones
IL86632A0 (en) 1987-06-15 1988-11-30 Ciba Geigy Ag Derivatives substituted at methyl-amino nitrogen
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
US5194447A (en) * 1992-02-18 1993-03-16 American Home Products Corporation Sulfonylcarbamates of rapamycin
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP3140228B2 (ja) * 1992-02-17 2001-03-05 ファイザー製薬株式会社 新規な大環状ラクトンおよびその生産菌
TW225528B (pl) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US5256790A (en) * 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
AU5151093A (en) 1992-10-14 1994-05-09 Unichema Chemie Bv Process for the preparation of alkylglycosides
KR100335584B1 (ko) 1992-10-28 2002-11-29 제넨테크, 인코포레이티드 혈관내피세포성장인자에대한길항제
US5258389A (en) * 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
GB2273704B (en) * 1992-12-16 1997-01-22 Orion Yhtymae Oy Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds
DE4301781C2 (de) 1993-01-23 1995-07-20 Lohmann Therapie Syst Lts Nitroglycerinhaltiges Pflaster, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5387680A (en) * 1993-08-10 1995-02-07 American Home Products Corporation C-22 ring stabilized rapamycin derivatives
EP0729471A1 (en) 1993-11-19 1996-09-04 Abbott Laboratories Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
GB9325400D0 (en) 1993-12-11 1994-02-16 Sarll David P G Temperature recorder
BR9408323A (pt) 1993-12-17 1997-08-19 Sandoz Ag Derivados de rapamicina
AU2356195A (en) * 1994-04-14 1995-11-10 Sepracor, Inc. Treating estrogen-dependent diseases with (-)-fadrozole
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
GB9417873D0 (en) 1994-09-06 1994-10-26 Sandoz Ltd Organic compounds
MY129435A (en) 1994-10-26 2007-04-30 Novartis Ag Pharmaceutical microemulsion preconcentrates
ATE446955T1 (de) 1995-03-30 2009-11-15 Pfizer Prod Inc Chinazolinone derivate
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
DE69624921T2 (de) 1995-06-09 2003-09-11 Novartis Ag, Basel Rapamycinderivate
PL188959B1 (pl) 1995-07-06 2005-05-31 Novartis Ag Pirolopirymidyny i sposoby ich wytwarzania
US5567831A (en) * 1995-08-16 1996-10-22 Duguesne University Of The Holy Ghost Non-steroidal sulfatase inhibitor compounds and their method of use
US6245805B1 (en) * 1995-10-26 2001-06-12 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
DE19544507B4 (de) * 1995-11-29 2007-11-15 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende Präparate
GB9601120D0 (en) 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9606452D0 (en) 1996-03-27 1996-06-05 Sandoz Ltd Organic compounds
CN100503580C (zh) 1996-04-12 2009-06-24 沃尼尔·朗伯公司 酪氨酸激酶的不可逆抑制剂
AU3257297A (en) * 1996-06-11 1998-01-07 Novartis Ag Combination of a somatostatin analogue and a rapamycin
BR9709959A (pt) 1996-06-24 2000-05-09 Pfizer Derivados tricìclicos de fenilamino substituìdo para o tratamento de doenças hiperproliferativas
US6492330B1 (en) * 1996-08-16 2002-12-10 National Institute Of Immunology Antiangiogenic drugs
CN1235608A (zh) 1996-09-09 1999-11-17 美国家用产品公司 烷基化的雷帕霉素衍生物
US5922730A (en) 1996-09-09 1999-07-13 American Home Products Corporation Alkylated rapamycin derivatives
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
WO1998010767A2 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Sugen, Inc. Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
GB9619631D0 (en) * 1996-09-20 1996-11-06 British Biotech Pharm Combination therapy
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US5985325A (en) 1997-06-13 1999-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
US6015815A (en) * 1997-09-26 2000-01-18 Abbott Laboratories Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6152347A (en) 1998-01-30 2000-11-28 Acco Brands, Inc. Vertical Stapler
AU749623B2 (en) † 1998-03-26 2002-06-27 Astellas Pharma Inc. Sustained release preparations
US8029561B1 (en) 2000-05-12 2011-10-04 Cordis Corporation Drug combination useful for prevention of restenosis
TR200003108T2 (tr) * 1998-04-27 2001-02-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. İlaç kompozisyonları
ES2342240T3 (es) 1998-08-11 2010-07-02 Novartis Ag Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia.
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
EP1579871A1 (en) 1998-12-22 2005-09-28 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
ATE329596T1 (de) 1999-03-30 2006-07-15 Novartis Pharma Gmbh Phthalazinderivate zur behandlung von entzündlicher erkrankungen
US6333348B1 (en) * 1999-04-09 2001-12-25 Aventis Pharma S.A. Use of docetaxel for treating cancers
GB9911582D0 (en) * 1999-05-18 1999-07-21 Pharmacia & Upjohn Spa Combined method of treatment comprising an aromatase inhibitor and a further biologically active compound
EP1074265A1 (en) 1999-08-03 2001-02-07 Erasmus Universiteit Rotterdam Use of AMH and/or AMH agonists and/or AMH antagonists for long-term control of female fertility
BR0013399A (pt) 1999-08-18 2002-04-30 American Home Prod ésteres sdz-rad solúveis em água
AU2292801A (en) 1999-12-22 2001-07-03 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Compositions and methods for treatment of breast cancer
WO2001049338A1 (en) * 1999-12-30 2001-07-12 Li Wei Pin Controlled delivery of therapeutic agents by insertable medical devices
WO2001051049A1 (en) * 2000-01-14 2001-07-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania O-methylated rapamycin derivatives for alleviation and inhibition of lymphoproliferative disorders
US6641811B1 (en) * 2000-02-10 2003-11-04 Cornell Research Foundation, Inc. Use of angiotensin II inhibitors to prevent malignancies associated with immunosuppression
GB0005257D0 (en) 2000-03-03 2000-04-26 Pharmacia & Upjohn Spa Breast cancer hormonal therapy
US6761895B2 (en) 2000-04-17 2004-07-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug delivery system for averting pharmacokinetic drug interaction and method thereof
US20020013335A1 (en) 2000-06-16 2002-01-31 American Home Products Corporation Method of treating cardiovascular disease
GB0017635D0 (en) 2000-07-18 2000-09-06 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumor combined therapy
ATE278421T1 (de) * 2000-08-11 2004-10-15 Wyeth Corp Verfahren zur behandlung eines östrogenrezeptor positives karzinoms
WO2002022133A1 (en) * 2000-09-12 2002-03-21 Virginia Commonwealth University Promotion of adoptosis in cancer cells by co-administration of cyclin dependent kinase inhibitors and cellular differentiation agents
WO2002028387A1 (en) 2000-10-03 2002-04-11 Oncopharmaceutical, Inc. Inhibitors of angiogenesis and tumor growth for local and systemic administration
CA2425665C (en) 2000-10-31 2013-07-16 Cook Incorporated Coated implantable medical device
TWI286074B (en) 2000-11-15 2007-09-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent
JP2004523275A (ja) * 2000-12-22 2004-08-05 アバンテク バスキュラー コーポレーション 治療能力のある薬剤の送達
US20020151508A1 (en) * 2001-02-09 2002-10-17 Schering Corporation Methods for treating proliferative diseases
CN1551767A (zh) 2001-02-19 2004-12-01 ��˹��ŵ�� 癌症的治疗
ATE406892T1 (de) * 2001-04-06 2008-09-15 Wyeth Corp Antineoplastische kombinationspräparate enthaltend cci-779 (rapamycin derivat) zusammen mit gemcitabin oder fluoro-uracil
PL367267A1 (pl) * 2001-06-01 2005-02-21 Wyeth Kombinacje przeciwnowotworowe
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
US7488313B2 (en) 2001-11-29 2009-02-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Mechanical apparatus and method for dilating and delivering a therapeutic agent to a site of treatment
JP2003330447A (ja) 2002-05-15 2003-11-19 Mitsubishi Electric Corp 画像処理装置
PT2275103E (pt) 2005-11-21 2014-07-24 Novartis Ag Inibidores de mtor para o tratamento de tumores endócrinos
US9504809B2 (en) 2011-07-01 2016-11-29 Coloplast A/S Catheter with a balloon
EP2606816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-26 Koninklijke Philips Electronics N.V. A method and system for providing an indication as to the amount of milk remaining in a breast during lactation

Also Published As

Publication number Publication date
SI3351246T1 (sl) 2019-08-30
NO20120451L (no) 2003-10-17
RU2003127391A (ru) 2005-03-27
NO20150831A1 (no) 2015-06-24
CY2015044I1 (el) 2017-03-15
JP2018168188A (ja) 2018-11-01
IL157425A0 (en) 2004-03-28
NO20130045L (no) 2003-10-17
LTPA2019511I1 (lt) 2019-06-25
JP2012184238A (ja) 2012-09-27
EP2269603B1 (en) 2015-05-20
LUC00122I1 (pl) 2019-06-06
RU2018121314A (ru) 2019-12-10
RU2483727C1 (ru) 2013-06-10
JP6349475B2 (ja) 2018-06-27
IL220096A0 (en) 2012-07-31
CN104116738A (zh) 2014-10-29
HK1197723A1 (en) 2015-02-13
KR20070102762A (ko) 2007-10-19
MX368013B (es) 2019-09-13
SI3342411T1 (sl) 2019-10-30
JP6904640B2 (ja) 2021-07-21
JP2014193901A (ja) 2014-10-09
CY2019043I1 (el) 2020-05-29
PT3342411T (pt) 2019-09-19
IL229156A0 (en) 2013-12-31
NO333105B1 (no) 2013-03-04
PT2762140T (pt) 2017-07-04
NO336110B1 (no) 2015-05-18
LT3342411T (lt) 2019-09-25
EP2269603A1 (en) 2011-01-05
NO336428B1 (no) 2015-08-17
JP2014208657A (ja) 2014-11-06
NO20033651D0 (no) 2003-08-18
CZ200591A3 (cs) 2019-01-23
IL220096A (en) 2015-10-29
CN104274442A (zh) 2015-01-14
JP6333766B2 (ja) 2018-05-30
KR20050095906A (ko) 2005-10-04
NO340924B1 (no) 2017-07-17
JP6349476B2 (ja) 2018-06-27
ES2629317T3 (es) 2017-08-08
CZ307637B6 (cs) 2019-01-23
JP2014177469A (ja) 2014-09-25
CY1121314T1 (el) 2020-05-29
NO336581B1 (no) 2015-09-28
CZ303611B6 (cs) 2013-01-09
LTC2269604I2 (lt) 2020-01-27
LT3351246T (lt) 2019-07-10
IL259724A (en) 2018-08-30
NO20131544L (no) 2003-10-17
CY2016047I1 (el) 2017-04-05
IL259724B (en) 2021-12-01
CY1118316T1 (el) 2017-04-05
RU2013119705A (ru) 2014-11-10
IL229157A0 (en) 2013-12-31
IL157425A (en) 2013-10-31
US20130253000A1 (en) 2013-09-26
PT3345602T (pt) 2022-07-04
PL414997A1 (pl) 2016-02-29
KR20040007451A (ko) 2004-01-24
EP3143995B2 (en) 2025-01-15
EP3406249A1 (en) 2018-11-28
NO20161348A1 (no) 2016-08-24
HK1146247A1 (en) 2011-05-27
LT2762140T (lt) 2017-06-26
JP5775022B2 (ja) 2015-09-09
MX2019010879A (es) 2019-12-16
PT2269604T (pt) 2016-11-04
CZ309247B6 (cs) 2022-06-22
NO20131547L (no) 2003-10-17
US20130287769A1 (en) 2013-10-31
JP5879391B2 (ja) 2016-03-08
IL250676A0 (en) 2017-03-30
EP3342411B1 (en) 2019-08-21
IL229160B (en) 2018-08-30
ES2728739T3 (es) 2019-10-28
US8778962B2 (en) 2014-07-15
HK1250018B (en) 2020-04-17
LT3143995T (lt) 2019-01-25
EP2783686A1 (en) 2014-10-01
CZ2019248A3 (cs) 2004-01-14
JP2015145411A (ja) 2015-08-13
JP6383814B2 (ja) 2018-08-29
CY1119029T1 (el) 2018-01-10
RU2445093C2 (ru) 2012-03-20
CY1121983T1 (el) 2020-05-29
PT3143995T (pt) 2019-01-17
NO20033651L (no) 2003-10-17
CA2860306A1 (en) 2002-08-29
MXPA03007418A (es) 2003-11-18
EP3351246A1 (en) 2018-07-25
EP3351246B1 (en) 2019-05-22
EP2269604B1 (en) 2016-07-27
NO336208B1 (no) 2015-06-15
CN1679559A (zh) 2005-10-12
SK288546B6 (sk) 2018-03-05
JP2018100281A (ja) 2018-06-28
JP2020143134A (ja) 2020-09-10
RU2018121314A3 (pl) 2021-10-06
WO2002066019A3 (en) 2002-10-24
SK288834B6 (sk) 2021-03-10
CA2438504C (en) 2016-02-16
NO335134B1 (no) 2014-09-22
PT3351246T (pt) 2019-06-07
NO334646B1 (no) 2014-05-05
SK902019A3 (pl) 2004-03-02
LU93320I2 (fr) 2017-01-30
EP3143995B1 (en) 2018-12-05
US20130244951A1 (en) 2013-09-19
JP2016222705A (ja) 2016-12-28
NO339240B1 (no) 2016-11-21
RU2325906C2 (ru) 2008-06-10
EP1363627A2 (en) 2003-11-26
IL251270B (en) 2018-06-28
RU2659725C2 (ru) 2018-07-03
EP2783686B1 (en) 2017-06-21
HUP0303271A2 (hu) 2004-01-28
PL414996A1 (pl) 2016-02-29
PL409579A1 (pl) 2015-03-02
TWI334350B (en) 2010-12-11
US8436010B2 (en) 2013-05-07
JP6310970B2 (ja) 2018-04-11
AU2002250968C1 (en) 2018-01-04
RU2005105664A (ru) 2006-08-10
RU2322981C2 (ru) 2008-04-27
NO20190290A1 (no) 2003-10-17
NO343599B1 (no) 2019-04-08
US20140105895A1 (en) 2014-04-17
PT2269603E (pt) 2015-09-09
LTPA2019521I1 (lt) 2019-12-10
RU2665138C2 (ru) 2018-08-28
EP2762140B1 (en) 2017-03-22
CA2994779A1 (en) 2002-08-29
SK288545B6 (sk) 2018-03-05
JP6349474B2 (ja) 2018-06-27
CN1551767A (zh) 2004-12-01
CY2020005I1 (el) 2020-05-29
EP2269604A1 (en) 2011-01-05
CZ307940B6 (cs) 2019-09-04
US20130059877A1 (en) 2013-03-07
RU2013143306A (ru) 2015-03-27
LTPA2016035I1 (lt) 2016-12-27
CZ2010473A3 (pl) 2004-01-14
IL229156A (en) 2017-02-28
CY2019030I1 (el) 2020-05-29
SI2762140T1 (sl) 2017-07-31
LU92880I2 (fr) 2016-11-17
HK1146245A1 (en) 2011-05-27
AU2002250968B2 (en) 2006-01-12
CY2016047I2 (el) 2017-04-05
IL202155A0 (en) 2010-06-16
US20040147541A1 (en) 2004-07-29
DK2762140T3 (en) 2017-07-10
CZ2018211A3 (pl) 2004-01-14
SI2269603T1 (sl) 2015-08-31
JP2004525899A (ja) 2004-08-26
PL363918A1 (pl) 2004-11-29
IL229158A (en) 2017-03-30
LUC00122I2 (pl) 2019-12-24
NO20131546L (no) 2003-10-17
RU2018127821A (ru) 2020-01-30
DK3342411T3 (da) 2019-09-02
US8877771B2 (en) 2014-11-04
SK288524B6 (sk) 2018-01-04
KR100695846B9 (ko) 2021-09-30
DK2269603T3 (en) 2015-08-24
IL250676B (en) 2018-06-28
CA2994779C (en) 2020-08-25
BR0207378A (pt) 2004-06-15
JP2017081979A (ja) 2017-05-18
CY1121715T1 (el) 2020-05-29
CA2860306C (en) 2018-04-17
JP2018100282A (ja) 2018-06-28
IL220095A0 (en) 2012-07-31
ES2600304T3 (es) 2017-02-08
HUP0303271A3 (en) 2010-09-28
JP2018100283A (ja) 2018-06-28
HK1198946A1 (en) 2015-06-19
IL229160A0 (en) 2013-12-31
NO20170803A1 (no) 2003-10-17
SI2269604T1 (sl) 2016-11-30
NZ527692A (en) 2005-05-27
JP2007284454A (ja) 2007-11-01
TW200626151A (en) 2006-08-01
CZ309178B6 (cs) 2022-04-20
NO2015010I1 (no) 2015-03-30
NO20150895L (no) 2003-10-17
DK3351246T3 (da) 2019-06-03
EP3342411A1 (en) 2018-07-04
EP3351246B8 (en) 2019-09-18
EP2764865A3 (en) 2014-10-01
SK288630B6 (sk) 2019-01-08
PL415000A1 (pl) 2016-02-29
EP2762140A1 (en) 2014-08-06
CZ20032209A3 (cs) 2004-01-14
IL251270A0 (en) 2017-06-29
RU2006140514A (ru) 2008-05-27
HK1250019A1 (en) 2018-11-23
US20160303092A1 (en) 2016-10-20
EP2783686A8 (en) 2015-03-04
CA2438504A1 (en) 2002-08-29
IL229159A0 (en) 2013-12-31
ES2744377T3 (es) 2020-02-24
LTPA2020503I1 (lt) 2020-03-10
ES2543383T3 (es) 2015-08-18
IL202155A (en) 2013-04-30
IL220095A (en) 2017-05-29
KR100695846B1 (ko) 2007-03-19
LT2269604T (lt) 2016-11-10
DK3143995T3 (en) 2019-01-28
SK10382003A3 (sk) 2004-03-02
NO20150413L (no) 2003-10-17
ES2705016T3 (es) 2019-03-21
RU2011138835A (ru) 2013-03-27
JP5873128B2 (ja) 2016-03-01
CY1116616T1 (el) 2017-03-15
US8410131B2 (en) 2013-04-02
ES2640787T3 (es) 2017-11-06
SI3143995T1 (sl) 2019-02-28
NO340553B1 (no) 2017-05-08
DK2269604T3 (en) 2016-11-14
US20130296359A1 (en) 2013-11-07
CN1296043C (zh) 2007-01-24
ES2921798T3 (es) 2022-08-31
IL229158A0 (en) 2013-12-31
CY2015044I2 (el) 2017-03-15
CN104083365A (zh) 2014-10-08
WO2002066019A2 (en) 2002-08-29
EP3345602B1 (en) 2022-04-06
CY2019030I2 (el) 2020-05-29
HK1250336B (en) 2020-02-07
EP3143995A1 (en) 2017-03-22
EP3345602A1 (en) 2018-07-11
EP2764865A2 (en) 2014-08-13
US20120283285A1 (en) 2012-11-08
NO20131545L (no) 2003-10-17
US20120214774A1 (en) 2012-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3143995B2 (en) Rapamycin derivative for the treatment of lung cancer
EP2786754B1 (en) Combination therapy with a mitotic inhibitor
EP3744325B1 (en) Application of novel tyrosine kinase inhibitor, anlotinib, in osteosarcoma and chondrosarcoma
JP2019513812A (ja) 化学療法の改善
US8318683B2 (en) Anti-cancer therapies
US11166952B2 (en) Composition including rilpivirine and method for treating tumors or cancer
HK1232469B (en) Rapamycin derivative for the treatment of lung cancer
HK1146245B (en) Treatment of solid kidney tumours with a rapamycin derivative
HK1197723B (en) Treatment of solid brain tumours with a rapamycin derivative
SK288719B6 (sk) 40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycín na použitie ako jediná účinná zložka pri liečení pevného nádoru
Aicher et al. 203 Perifosine in combination with antimetabolites induces synergistic effects on cytotoxicity and apoptosis in human colon, multiple myeloma, breast, renal, and liver tumor cell lines
HK1198946B (en) Combination of a rapamycin derivative and letrozole for treating breast cancer
HK1146247B (en) Treatment of breast tumors with a rapamycin derivative in combination with exemestane
BR112018014027A2 (en) compositions and methods for intravenous administration of 2-bromo-1- (3,3-dinitroazeditin-1-yl) ethanone
MXPA06008954A (en) Anti-cancer therapies
HK1202419B (en) Combination therapy with a mitotic inhibitor
HK1202421B (en) Combination therapy with an antitumor antibiotic
HK1188572B (en) Combination therapy with an antitumor alkaloid