ES2749235T3 - Vector de virus adenoasociado - Google Patents

Vector de virus adenoasociado Download PDF

Info

Publication number
ES2749235T3
ES2749235T3 ES15705974T ES15705974T ES2749235T3 ES 2749235 T3 ES2749235 T3 ES 2749235T3 ES 15705974 T ES15705974 T ES 15705974T ES 15705974 T ES15705974 T ES 15705974T ES 2749235 T3 ES2749235 T3 ES 2749235T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
capsid protein
sequence
variant
wild
amino acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15705974T
Other languages
English (en)
Inventor
Ralph Michael Linden
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kings College London
Icahn School of Medicine at Mount Sinai
Original Assignee
Kings College London
Icahn School of Medicine at Mount Sinai
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50490674&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2749235(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kings College London, Icahn School of Medicine at Mount Sinai filed Critical Kings College London
Application granted granted Critical
Publication of ES2749235T3 publication Critical patent/ES2749235T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/0008—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • C12N15/861—Adenoviral vectors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
    • C12N2750/14122—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
    • C12N2750/14132—Use of virus as therapeutic agent, other than vaccine, e.g. as cytolytic agent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
    • C12N2750/14141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2750/14142—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector virus or viral particle as vehicle, e.g. encapsulating small organic molecule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
    • C12N2750/14141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2750/14143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un vector de virus adenoasociado (AAV) recombinante que comprende: (a) una proteína de la cápside del AAV2 variante, en el que la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende al menos cuatro sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV2 de tipo silvestre; en la que las al menos cuatro sustituciones de aminoácidos están presentes en las siguientes posiciones en una secuencia de proteína de la cápside del AAV2: 457, 492, 499 y 533; y además comprende sustituciones de aminoácidos con respecto a la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre en las siguientes posiciones en la secuencia de proteína de la cápside del AAV2: 125, 151, 162 y 205, (b) un ácido nucleico heterólogo que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica un producto génico; en el que la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre comprende una secuencia de SEQ ID NO: 1.

Description

DESCRIPCIÓN
Vector de virus adenoasociado
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de vectores víricos recombinantes. En particular, la invención se refiere a vectores víricos recombinantes que son adecuados para la administración de genes terapéuticos in vivo.
Antecedentes de la invención
Hasta la fecha, el virus adenoasociado sigue siendo uno de los vectores más prometedores para la administración de genes terapéuticos. Un número significativo de estudios preclínicos y clínicos han establecido firmemente que este enfoque es adecuado para el desarrollo de fármacos basados en genes que pueden alcanzar la aprobación del mercado.
Desde el comienzo del desarrollo del AAV2 como vector para la terapia génica en la década de 1980, se ha avanzado mucho en la optimización de esta plataforma para una variedad de aplicaciones y tejidos diana. Entre esos desarrollos, posiblemente el más consecuente ha sido el descubrimiento de una amplia variedad de serotipos de los cuales ahora se exploran comúnmente de diez a doce. Entre las características más destacadas de estos diversos serotipos están su respectivo tropismo tisular relativo y, en algunos casos, la capacidad del transporte neuronal retrógrado. De estos serotipos, AAV1-10 se utilizan ampliamente para fines preclínicos y clínicos.
Se ha desarrollado una plataforma más nueva que implica procedimientos que permiten el direccionamiento y desdireccionamiento de tejidos específicos y subtipos celulares en pacientes. La tecnología central de estos enfoques se basa en la evaluación de prueba y error de las variantes existentes de AAV (serotipos) y la selección in vivo de mutantes de la cápside de AAV introducidos aleatoriamente. Conjuntamente, estos dos enfoques prometedores proporcionan decenas, si no cientos, de posibles vectores con diferente comportamiento de transducción.
El aspecto más intrigante de los serotipos de AAV es su capacidad para transducir eficazmente tejidos específicos en modelos animales y en el ser humano. Hasta la fecha, aún no se ha presentado una comprensión molecular exhaustiva de los mecanismos subyacentes para el tropismo tisular y, por lo tanto, generalmente se supone que los receptores específicos de tejido disponibles para cada serotipo desempeñan un papel central en la transducción eficaz de los diversos serotipos.
Por consiguiente, todavía existe una necesidad de vectores de AAV adicionales, que tengan propiedades mejoradas en términos de expresión transgénica y especificidad de tejido in vivo. En particular, dichos vectores pueden proporcionar beneficios muy mejorados para la administración de genes a diversos tejidos diana en seres humanos.
Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona un vector de virus adenoasociado (AAV, de sus siglas en inglés) recombinante que comprende: (a) una proteína de la cápside del AAV2 variante, en el que la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende al menos cuatro sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV2 de tipo silvestre; en la que las al menos cuatro sustituciones de aminoácidos están presentes en las siguientes posiciones en una secuencia de proteína de la cápside del AAV2: 457, 492, 499 y 533; y (b) un ácido nucleico heterólogo que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica un producto génico.
En una realización, la proteína de la cápside del AAV variante comprende una secuencia de SEQ ID NO: 2, o una secuencia que tiene al menos un 95 % de identidad de secuencia con la misma. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre comprende una secuencia de SEQ ID NO: 1.
En una realización, la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende uno o más de los siguientes restos: M457, A492, D499 e Y533. En una realización preferida, la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV2 de tipo silvestre: Q457M, S492A, E499D y F533Y.
En una realización, la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende además una o más sustituciones de aminoácidos con respecto a la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre en las siguientes posiciones en la secuencia de proteína de la cápside del AAV2: 125, 151, 162 y 205. En una realización preferida, la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende uno o más de uno o más de los siguientes restos: 1125, A151, S162 y S205. En otra realización preferida, la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV2 de tipo silvestre: V125I, V151A, A162SyT205S.
En una realización, la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende además una o más sustituciones de aminoácidos con respecto a la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre en las siguientes posiciones en la secuencia de proteína de la cápside del AAV2: 585 y 588. Preferentemente, la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende uno o más de uno o más de los siguientes restos: S585 y T588. Más preferentemente, la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV2 de tipo silvestre: R585S y R588T.
En una realización, la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende además una o más sustituciones de aminoácidos con respecto a la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre en las siguientes posiciones en la secuencia de proteína de la cápside del AAV2: 546, 548 y 593. Preferentemente, la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende uno o más de uno o más de los siguientes restos: D546, G548, y S593. Más preferentemente, la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV2 de tipo silvestre: G546D, E548G y A593S.
En una realización, la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende el resto N312, es decir, el resto que está presente en la proteína de la cápside del AAV2 de tipo silvestre en la posición 312. En esta realización, la proteína de la cápside del AAV2 variante no está mutada en la posición 312 en comparación con la secuencia de proteínas de la cápside del AAV2 de tipo silvestre.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un vector de virus adenoasociado (AAV) recombinante que comprende: (a) una proteína de la cápside del AAV8 variante, en el que la proteína de la cápside del AAV8 variante comprende una sustitución de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV8 de tipo silvestre en la posición 315 en una secuencia de proteínas de la cápside del AAV8; y (b) un ácido nucleico heterólogo que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica un producto génico.
En una realización, la proteína de la cápside del AAV variante comprende una secuencia que tiene al menos un 95 % de identidad de secuencia con la SEQ ID NO: 6. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre comprende una secuencia de SEQ ID NO: 6.
En una realización, la proteína de la cápside del AAV8 variante comprende la sustitución de aminoácidos S315N con respecto a una proteína de la cápside del AAV8 de tipo silvestre. Preferentemente, la secuencia de proteínas de la cápside del AAV8 comprende una o más sustituciones de aminoácidos presentes en una o más de las siguientes posiciones: 125, 151, 163, 206, 460, 495, 502, 536, 549, 551, 588, 591 y/o 596.
En una realización preferida, la proteína de la cápside del AAV8 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV8 de tipo silvestre: (a) V125I, Q151A, K163S, A206S, T460M, T495A, N502D, F536Y, N549D, A551G, Q588S y/o G596S; y/o (b) T591R.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un vector de virus adenoasociado (AAV) recombinante que comprende: (a) una proteína de la cápside del AAV3B variante, en el que la proteína de la cápside del AAV3B variante comprende una sustitución de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del a AV3B de tipo silvestre en la posición 312 en una secuencia de proteínas de la cápside del AAV3B; y (b) un ácido nucleico heterólogo que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica un producto génico.
En un ejemplo, la proteína de la cápside del AAV3B variante comprende una secuencia que tiene al menos un 95 % de identidad de secuencia con la s Eq ID NO: 11. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre comprende una secuencia de SEQ ID NO: 11.
En un ejemplo, la proteína de la cápside del AAV3B variante comprende la sustitución de aminoácidos S312N con respecto a una proteína de la cápside del AAV3B de tipo silvestre.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un vector de virus adenoasociado (AAV) recombinante que comprende (a) una proteína de la cápside del AAV-LK03 variante, en el que la proteína de la cápside del AAV-LK03 variante comprende una sustitución de aminoácidos en la posición 312 con respecto a una secuencia de proteínas de la cápside del AAV-LK03 como se define en la SEQ ID NO: 12; y (b) un ácido nucleico heterólogo que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica un producto génico.
En una realización, la proteína de la cápside del AAV-LK03 variante comprende una secuencia que tiene al menos un 95 % de identidad de secuencia con la SEQ ID NO: 12.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un vector de virus adenoasociado (AAV) recombinante que comprende: (a) una proteína de la cápside del AAV variante, en el que la proteína de la cápside del AAV variante comprende al menos una sustitución de aminoácidos con respecto a la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre en una posición correspondiente a una o más de las siguientes posiciones en una secuencia de proteínas de la cápside del AAV2: 125, 151, 162, 205, 312, 457, 492, 499, 533, 546, 548, 585, 588 y/o 593; y (b) un ácido nucleico heterólogo que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica un producto génico.
En una realización, la al menos una sustitución de aminoácidos está presente en una o más de las siguientes posiciones en una secuencia de proteínas de la cápside del AAV2: 125, 151, 162, 205, 312, 457, 492, 499, 533, 546, 548, 585, 588 y/o 593; o en una o más de las posiciones correspondientes a una secuencia de proteínas de la cápside de AAV alternativa.
En una realización, el vector comprende una proteína de la cápside del AAV2 variante. En otra realización, la proteína de la cápside del AAV variante comprende una secuencia de SEQ ID NO: 2, o una secuencia que tiene al menos un 95 % de identidad de secuencia con la misma. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre es de AAV2. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre comprende una secuencia de SEQ ID NO: 1.
En una realización, la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende uno o más de los siguientes restos: 1125, A151, S162, S205, S312, M457, A492, D499, Y533, D546, G548, S585, T588 y/o S593. En una realización preferida, la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV2 de tipo silvestre: V125I, V151A, A162S, T205S, N312S, Q457M, S492A, E499D, F533Y, G546D, E548G, R585S, R588T y/o A593S.
En realizaciones adicionales, la proteína de la cápside del AAV variante es del AAV1, AAV5, AAV6, AAV8, AAV9 o AAV10.
En un ejemplo, el vector comprende una proteína de la cápside del AAV1 variante. En otra realización, la proteína de la cápside del AAV variante comprende una secuencia que tiene al menos un 95 % de identidad de secuencia con la SEQ ID NO: 3. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre es de AAV1. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre comprende una secuencia de SEQ ID NO: 3.
En un ejemplo, al menos una sustitución de aminoácidos está presente en una o más de las siguientes posiciones en una secuencia de proteínas de la cápside del AAV1: 125, 151, 162, 205, 313, 458, 493, 500, 534, 547, 549, 586, 589 y/o 594. En una realización preferida, la proteína de la cápside del AAV1 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV1 de tipo silvestre: V125I, Q151A, T162S, N313S, N458M, K493A, N500D, F534Y, S547D, y/o G594S. En una realización alternativa, la proteína de la cápside del AAV1 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV1 de tipo silvestre: S205T, G549E, S586R y/o T589R.
En un ejemplo, el vector comprende una proteína de la cápside del AAV5 variante. En otra realización, la proteína de la cápside del AAV variante comprende una secuencia que tiene al menos un 95 % de identidad de secuencia con la SEQ ID NO: 4. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre es de AAV5. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre comprende una secuencia de SEQ ID NO: 4.
En un ejemplo, al menos una sustitución de aminoácidos está presente en una o más de las siguientes posiciones en una secuencia de proteínas de la cápside del AAV5: 124, 150, 153, 195, 303, 444, 479, 486, 520, 533, 537, 575, 578 y/o 583. En una realización preferida, la proteína de la cápside del AAV5 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV5 de tipo silvestre: V124I, K150A, K153S, A195S, R303S, T444M, S479A, V486D, T520Y, P533D, y/o G583S. En una realización alternativa, la proteína de la cápside del AAV5 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV5 de tipo silvestre: G537E, S575R y/o T578R.
En un ejemplo, el vector comprende una proteína de la cápside del AAV6 variante. En otra realización, la proteína de la cápside del AAV variante comprende una secuencia que tiene al menos un 95 % de identidad de secuencia con la SEQ ID NO: 5. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre es de AAV6. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre comprende una secuencia de SEQ ID NO: 5.
En un ejemplo, al menos una sustitución de aminoácidos está presente en una o más de las siguientes posiciones en una secuencia de proteínas de la cápside del AAV6: 125, 151, 162, 205, 313, 458, 493, 500, 534, 547, 549, 586, 589 y/o 594. En una realización preferida, la proteína de la cápside del AAV6 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV6 de tipo silvestre: V125I, Q151A, T162S, N313S, N458M, K493A, N500D, F534Y, S547D, y/o G594S. En una realización alternativa, la proteína de la cápside del AAV6 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAv 6 de tipo silvestre: S205T, G549E, S586R y/o T589R.
En un ejemplo, el vector comprende una proteína de la cápside del AAV8 variante. En otra realización, la proteína de la cápside del AAV variante comprende una secuencia que tiene al menos un 95 % de identidad de secuencia con la SEQ ID NO: 6. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre es de AAV8. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre comprende una secuencia de SEQ ID NO: 6.
En un ejemplo, al menos una sustitución de aminoácidos está presente en una o más de las siguientes posiciones en una secuencia de proteínas de la cápside del AAV8: 125, 151, 163, 206, 315, 460, 495, 502, 536, 549, 551.588, 591 y/o 596. En una realización preferida, la proteína de la cápside del AAV8 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV8 de tipo silvestre: V125I, Q151A, K163S, A206S, T460M, T495A, N502D, F536Y, N549D, A551G, Q588S y/o G596S. En una realización alternativa, la proteína de la cápside del AAV8 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV8 de tipo silvestre: S315N y/o T591R.
En un ejemplo, el vector comprende una proteína de la cápside del AAV9 variante. En otra realización, la proteína de la cápside del AAV variante comprende una secuencia que tiene al menos un 95 % de identidad de secuencia con la SEQ ID NO: 7. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre es de AAV9. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre comprende una secuencia de SEQ ID NO: 7.
En un ejemplo, al menos una sustitución de aminoácidos está presente en una o más de las siguientes posiciones en una secuencia de proteínas de la cápside del AAV9: 125, 151, 162, 205, 314, 458, 493, 500, 534, 547, 549, 586, 589 y/o 594. En una realización preferida, la proteína de la cápside del AAV9 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV9 de tipo silvestre: L125I, Q151A, N314S, Q458M, V493A, E500D, F534Y, G547D, A589T y/o G594S. En una realización alternativa, la proteína de la cápside del AAV9 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV9 de tipo silvestre: S162A, S205T, G549E y/o S586R.
En un ejemplo, el vector comprende una proteína de la cápside del AAV10 variante. En otra realización, la proteína de la cápside del AAV variante comprende una secuencia que tiene al menos un 95 % de identidad de secuencia con la SEQ ID NO: 8. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre es de AAV10. En otra realización, la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre comprende una secuencia de SEQ ID NO: 8.
En un ejemplo, al menos una sustitución de aminoácidos está presente en una o más de las siguientes posiciones en una secuencia de proteínas de la cápside del AAV10: 125, 151, 163, 206, 315, 460, 495, 502, 536, 549, 551, 588, 591 y/o 596. En una realización preferida, la proteína de la cápside del AAV10 variante comprende una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV10 de tipo silvestre: V125I, Q151A, K163S, A206S, N315S, T460M, L495A, N502D, F536Y, G549D, Q588S, A591T y/o G596S. En una realización alternativa, la proteína de la cápside del AAV10 variante comprende la siguiente sustitución de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV10 de tipo silvestre: G551E.
En una realización, el vector AAV recombinante exhibe una mayor transducción de un tejido neuronal o retiniano en comparación con un vector AAV que comprende una proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre correspondiente.
En otra realización, el vector AAV recombinante exhibe una mayor transducción de tejido hepático en comparación con una proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre correspondiente.
En una realización, el producto génico comprende un ARN de interferencia o un aptámero. En otra realización, el producto génico comprende un polipéptido. Preferentemente, el producto génico comprende un polipéptido neuroprotector, un polipéptido antiangiogénico o un polipéptido que mejora la función de una célula neuronal o retiniana. En realizaciones preferidas, el producto génico comprende factor neurotrófico procedente de la glía, factor de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento nervioso, factor neurotrófico procedente del cerebro, rodopsina, retinosquisina, RPE65 o periferina.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: (a) un vector AAV recombinante como se definió anteriormente; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para administrar un producto génico a un tejido en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto un vector AAV recombinante o composición farmacéutica como se definió anteriormente.
En algunas realizaciones, el tejido se selecciona de sangre, médula ósea, tejido muscular, tejido neuronal, tejido retiniano, tejido pancreático, tejido hepático, tejido del riñón, tejido pulmonar, tejido intestinal o tejido cardíaco. Preferentemente, el tejido es tejido neuronal, retiniano o hepático.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar un trastorno en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto un vector AAV recombinante o composición farmacéutica como se definió anteriormente. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno neurológico, ocular o hepático.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un vector AAV recombinante o composición farmacéutica como se definió anteriormente, para su uso en el tratamiento de un trastorno en un sujeto. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno neurológico, ocular o hepático. Preferentemente, el trastorno neurológico es una enfermedad neurodegenerativa. En una realización alternativa, el trastorno ocular es glaucoma, retinosis pigmentaria, degeneración macular, retinosquisis o retinopatía diabética.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una proteína de la cápside de AAV variante aislada, en la que la proteína de la cápside de AAV variante comprende al menos una sustitución de aminoácidos con respecto a una proteína de cápside de AAV de tipo silvestre; en la que la al menos una sustitución de aminoácidos está presente en una o más de las siguientes posiciones en una secuencia de proteínas de la cápside del AAV2: 125, 151, 162, 205, 312, 457, 492, 499, 533, 546, 548, 585, 588 y/o 593; o en una o más de las posiciones correspondientes a una secuencia de proteínas de la cápside de AAV alternativa.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un ácido nucleico aislado que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica una proteína de la cápside del AAV variante como se definió anteriormente.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una célula hospedadora aislada que comprende un ácido nucleico como se definió anteriormente.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra la secuencia de aminoácidos de la proteína VP1 de la cápside del virus adenoasociado 2 de tipo silvestre (SEQ ID NO: 1; Secuencia de referencia NCBI: NC_001401). Los restos V125, V151, A162, T205, N312, Q457, S492, E499, F533, G546, E548, R585, R588 y A593 están resaltados.
La Figura 2 muestra la secuencia de aminoácidos de la proteína VP1 de la cápside del virus adenoasociado 2 de tipo original (del original "true-type") (ttAAV2, de sus siglas en inglés) (SEQ ID NO: 2). Los restos 1125, A151, S162, S205, S312, M457, A492, D499, Y533, D546, G548, S585, T588, S593 difieren en comparación con la VP1 del AAV2 de tipo silvestre (SEQ ID NO: 1) y están resaltados.
La Figura 3 muestra la secuencia de aminoácidos de la proteína VP1 de la cápside del virus adenoasociado 1 de tipo silvestre (SEQ ID NO: 3; Secuencia de referencia NCBI: NC_002077). Restos resaltados: S205 (se alinea con S205 en ttAAV2 (SEQ ID NO: 2)) - G549 (se alinea con G548 en ttAAV2) - S586 (se alinea con S585 en ttAAV2) -T589 (se alinea con T588 en ttAAV2).
La Figura 4 muestra la secuencia de aminoácidos de la proteína VP1 de la cápside del virus adenoasociado 5 de tipo silvestre (SEQ ID NO: 4; Secuencia de referencia NCBI: AF085716). Restos resaltados: G537 (se alinea con G548 en ttAAV2) - S575 (se alinea con S585 en ttAAV2) - T578 (se alinea con T588 en ttAAV2).
La Figura 5 muestra la secuencia de aminoácidos de la proteína VP1 de la cápside del virus adenoasociado 6 de tipo silvestre (SEQ ID NO: 5; Secuencia de referencia NCBI: AF028704). Restos resaltados: S205 (se alinea con S205 en ttAAV2) - G549 (se alinea con G548 en ttAAV2) - S586 (se alinea con S585 en ttAAV2) - t 589 (se alinea con T588 en ttAAV2).
La Figura 6 muestra la secuencia de aminoácidos de la proteína VP1 de la cápside del virus adenoasociado 8 de tipo silvestre (SEQ ID NO: 6; Secuencia de referencia NCBI: NC_006261). Restos resaltados: S315 (se alinea con S312 en ttAAV2) - T591 (se alinea con T588 en ttAAV2).
La Figura 7 muestra la secuencia de aminoácidos de la proteína VP1 de la cápside del virus adenoasociado 9 de tipo silvestre (SEQ ID NO: 7; Secuencia de referencia NCBI: AY530579). Restos resaltados: S162 (se alinea con S162 en ttAAV2) - S205 (se alinea con S205 en ttAAV2) - G549 (se alinea con G548 en ttAAV2) - S586 (se alinea con S585 en ttAAV2).
La Figura 8 muestra la secuencia de aminoácidos de la proteína VP1 de la cápside del virus adenoasociado 10 de tipo silvestre (SEQ ID NO: 8). Restos resaltados: G551 (se alinea con G548 en ttAAV2).
La Figura 9 muestra un alineamiento de secuencias de aminoácidos de la proteína VP1 de la cápside de AAV.
Figura 10 El plásmido utilizado para producir vectores del AAV2 fue el plásmido pDG de empaquetamiento.
Arriba: pDG con los genes AAV2 de tipo silvestre. A continuación: pDG-ttAAV2 con los genes AAV2 de tipo original, están resaltadas las dos mutaciones clave en los dominios de unión de heparán en las posiciones 585 y 588. MMTV: promotor que impulsa la expresión de rep de AAV, E2a, E4ORF6 y VA son los genes que expresan factores auxiliares de adenovirus.
Figura 11 Cuantificación de la concentración vírica de rAAV2 de tipo original (TT, de sus siglas en inglés) y de tipo silvestre (WT, de sus siglas en inglés) para inyecciones in vivo mediante SDS-PAGE que muestra la tinción de Krypton para proteínas separadas, y escaneada usando un escáner de fluorescencia infrarroja (sistemas Odyssey Imaging). A: 10 pl de partículas del virus AAV2 y 62,5 ng - 500 ng de BSA se separaron en un gel de separación al 12 % que contenía SDS y se tiñeron con Krypton Protein Stain. La imagen se convirtió a escala de grises. Las proteínas del gen de la cápside VP1, VP2, VP3 están marcadas a la izquierda. B: Tabla que muestra las concentraciones de qPCR (genoma del vector [vg/ml]) y SDS-Page (concentración de la cápside [cápside/ml]).
Figura 12A. Se muestran ejemplos representativos de secciones de cerebro de rata teñidas con un anticuerpo específico de GFP. El vector se inyectó en el cuerpo estriado como lo muestra la flecha. B. se muestra un ejemplo representativo de una inyección en la sustancia negra.
Figura 13 Se muestra la transducción de GFP en el ojo usando ttAAV2 y wtAAV2. A. Se muestra la retina en una sección transversal después de la administración del vector ttAAV2 (arriba) y wtAAV2 (abajo). B. Se muestran las ampliaciones de los cuadros punteados en A.
Figura 14 Transducción en cerebros de ratones después de la inyección del vector neonatal. i.v., administración intravenosa de vectores; i.c., inyección intracraneal; AAV-2, wtAAV2; AAV-TT, ttAAV2.
Figura 15 Representación tridimensional de la cápside del AAV2. Los restos resaltados corresponden a los cambios de aminoácidos entre ttAAV2 y partículas de tipo silvestre, agrupados por color según su posición.
Figura 16 Representación de una espícula triple en la cápside del AAV2. Los restos resaltados corresponden a los cambios de aminoácidos entre partículas de tipo original y de tipo silvestre. Los restos del sitio de unión a heparina están resaltados en verde.
Figura 17 Representación del lado interno de la cápside del AAV2. Los restos resaltados en azul claro corresponden al cambio de un solo aminoácido en ttAAV2 que se ubica en el lado interno de la cápside.
Figura 18 Representación de una espícula triple en la cápside del AAV2. Los restos resaltados en color beige corresponden a dos cambios de aminoácidos en el vector de tipo original que están espacialmente cercanos y ubicados en el surco entre dos espículas proximales triples en la cápside del AAV.
Figura 19 Representación de una espícula triple en la cápside del AAV2. El resto resaltado en marrón corresponde a un único cambio de aminoácido aislado (S593) en el vector de tipo original que se ubica en el surco entre espículas proximales triples
Figura 20 Representación de una espícula triple en la cápside del AAV2. Los cuatro aminoácidos resaltados en rosa están implicados en la unión al receptor y están situados muy cerca de las espículas triples.
Figura 21 Representación tridimensional de un alineamiento entre el monómero de la cápside VP1 del AAV2 (azul claro) y el monómero VP1 del AAV1 (naranja). Los restos resaltados en el centro-izquierda de la imagen corresponden a G549 en AAV1 (esferas naranjas) y E548 en AAV2 (esfera cian). Los restos resaltados en la parte superior derecha de la imagen corresponden a S586 y T589 en AAV1 (esferas naranjas) y R585 y R588 en AAV2 (esfera cian).
Figura 22 Representación tridimensional de un alineamiento entre el monómero de la cápside VP1 del AAV2 (azul claro) y el monómero VP1 del AAV5 (morado). Los restos resaltados en el centro de la imagen corresponden a G537 en AAV5 (esferas moradas) y E548 en AAV2 (esfera cian). Los restos resaltados en la parte superior derecha de la imagen corresponden a S575 y T578 en AAV5 (esferas moradas) y R585 y R588 en AAV2 (esfera cian).
Figura 23 Representación tridimensional de un alineamiento entre el monómero de la cápside VP1 del AAV2 (azul claro) y el monómero VP1 del AAV6 (amarillo). Los restos resaltados en la parte inferior de la imagen corresponden a G549 en AAV6 (esferas naranjas) y E548 en AAV2 (esfera cian). Los restos resaltados en la parte superior derecha de la imagen corresponden a S586 y T589 en AAV6 (esferas naranjas) y R585 y R588 en AAV2 (esfera cian).
Figura 24 Representación tridimensional de un alineamiento entre el monómero de la cápside VP1 del AAV2 (azul claro) y el monómero VP1 del AAV8 (rosa). Los restos resaltados en la parte superior izquierda de la imagen corresponden a S315 en AAV8 (esferas rojas) y N312 en AAV2 (esfera cian). Los restos resaltados en la parte inferior derecha de la imagen corresponden a t 591 en AAV8 (esferas rojas) y R588 en AAV2 (esfera cian).
Figura 25 Representación tridimensional de un alineamiento entre el monómero de la cápside VP1 del AAV2 (azul claro) y el monómero VP1 del AAV9 (verde). Los restos resaltados en la parte media de la imagen corresponden a G549 en AAV9 (esferas amarillas) y E548 en AAV2 (esfera cian). Los restos resaltados en la parte inferior izquierda de la imagen corresponden a S586 en AAV9 (esferas amarillas) y R585 en AAV2 (esfera cian).
Figura 26 Análisis de la expresión de rAAV2 TT y WT en el núcleo parafascicular después de la inyección estriatal en cerebro de rata. A: Imágenes representativas de secciones de cerebro de rata que muestran el lado rostral a la izquierda y el lado caudal a la derecha. Se indica el sitio de inyección en el cuerpo estriado y se muestra el área de proyección en el hipotálamo observada en B y C (núcleo parafascicular, pf). B y C: Imágenes de alto aumento de la expresión de GFP detectada en el núcleo parafascicular (pf) después de la inyección estriatal de rAAV2 WT (B) o TT (C).
Figura 27 Descripción general de las inyecciones intracraneales de rAAV2 TT y WT en ratones neonatales. Se muestran ejemplos representativos de secciones de cerebro de recién nacidos teñidas con un anticuerpo específico de GFP. Se inyectaron 5x1010 vg de rAAV2 TT (arriba) o rAAV2 WT (medio) en el ventrículo lateral de cerebros de ratones neonatales. Un cerebro no inyectado de un ratón neonatal, teñido simultáneamente, se representa como un control negativo (NT, no transducido).
Figura 28 Imágenes de gran aumento de secciones de cerebro de ratón neonatal después de inyecciones intracraneales de rAAV2 TT o WT. Se muestran secciones de cerebro de recién nacidos teñidas con un anticuerpo específico de GFP. Se inyectaron 5x1010 vg de rAAV2 TT (paneles izquierdos) o rAAV2 WT (paneles derechos) en el ventrículo lateral de cerebros de ratones neonatales. S1BF: corteza somatosensorial primaria del campo barril.
Figura 29 Descripción general de la transducción en el cerebro después de la inyección sistémica de rAAV2 TT y WT en ratones neonatales. Se muestran ejemplos representativos de secciones de cerebro de recién nacidos teñidas con un anticuerpo específico de GFP. Se inyectaron 2x1011 vg de rAAV2 TT (arriba) o rAAV2 WT (abajo)

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un vector de virus adenoasociado (AAV) recombinante que comprende:
(a) una proteína de la cápside del AAV2 variante, en el que la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende al menos cuatro sustituciones de aminoácidos con respecto a una proteína de la cápside del AAV2 de tipo silvestre; en la que las al menos cuatro sustituciones de aminoácidos están presentes en las siguientes posiciones en una secuencia de proteína de la cápside del AAV2: 457, 492, 499 y 533; y además comprende sustituciones de aminoácidos con respecto a la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre en las siguientes posiciones en la secuencia de proteína de la cápside del AAV2: 125, 151, 162 y 205, (b) un ácido nucleico heterólogo que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica un producto génico;
en el que la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre comprende una secuencia de SEQ ID NO: 1.
2. Un vector AAV recombinante de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la proteína de la cápside del AAV variante comprende una secuencia de SEQ ID NO: 2, o una secuencia que tiene al menos un 95 % de identidad de secuencia con la misma.
3. Un vector AAV recombinante de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende uno o más de los siguientes restos: M457, A492, D499 e y 533.
4. Un vector AAV recombinante de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende uno o más de los siguientes restos: I125, A151, S162 y S205.
5. Un vector AAV recombinante de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende además una o más sustituciones de aminoácidos con respecto a la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre en las siguientes posiciones en la secuencia de proteína de la cápside del AAV2: 585 y 588, opcionalmente, en el que la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende uno o más de los siguientes restos: S585 y T588.
6. Un vector AAV recombinante de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende además una o más sustituciones de aminoácidos con respecto a la proteína de la cápside de AAV de tipo silvestre en las siguientes posiciones en la secuencia de proteína de la cápside del AAV2: 546, 548 y 593, opcionalmente, en el que la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende uno o más de los siguientes restos: D546, G548, y S593.
7. Un vector AAV recombinante de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la proteína de la cápside del AAV2 variante comprende el resto N312.
8. Un vector AAV recombinante de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el producto génico comprende uno cualquiera de; (i) un ARN de interferencia o un aptámero, (ii) un polipéptido, opcionalmente un polipéptido neuroprotector, un polipéptido antiangiogénico o un polipéptido que mejora la función de una célula neuronal o retiniana.
9. Una composición farmacéutica que comprende:
(a) un vector AAV recombinante de acuerdo con cualquier reivindicación anterior; y
(b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Un vector AAV recombinante o composición farmacéutica de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, para su uso en el tratamiento de un trastorno en un sujeto.
11. Un vector AAV recombinante o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el trastorno es un trastorno neurológico, ocular o hepático, opcionalmente, en el que el trastorno neurológico es una enfermedad neurodegenerativa y/o el trastorno ocular es glaucoma, retinosis pigmentaria, degeneración macular, retinosquisis o retinopatía diabética.
ES15705974T 2014-02-17 2015-02-17 Vector de virus adenoasociado Active ES2749235T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461940639P 2014-02-17 2014-02-17
GBGB1403684.2A GB201403684D0 (en) 2014-03-03 2014-03-03 Vector
PCT/EP2015/053335 WO2015121501A1 (en) 2014-02-17 2015-02-17 Adeno-associated virus vector

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2749235T3 true ES2749235T3 (es) 2020-03-19

Family

ID=50490674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15705974T Active ES2749235T3 (es) 2014-02-17 2015-02-17 Vector de virus adenoasociado

Country Status (20)

Country Link
US (4) US20180135076A1 (es)
EP (2) EP3597760A3 (es)
JP (4) JP6602788B2 (es)
KR (1) KR102082032B1 (es)
CN (1) CN106062200B (es)
AU (3) AU2015216847B2 (es)
BR (1) BR112016018598A2 (es)
CA (2) CA3126061C (es)
DK (1) DK3108000T3 (es)
ES (1) ES2749235T3 (es)
GB (1) GB201403684D0 (es)
HU (1) HUE045801T2 (es)
IL (2) IL247332B (es)
MX (1) MX372992B (es)
PL (1) PL3108000T3 (es)
PT (1) PT3108000T (es)
RU (1) RU2743382C2 (es)
SG (1) SG11201606365TA (es)
SI (1) SI3108000T1 (es)
WO (1) WO2015121501A1 (es)

Families Citing this family (208)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9217155B2 (en) 2008-05-28 2015-12-22 University Of Massachusetts Isolation of novel AAV'S and uses thereof
WO2010138263A2 (en) 2009-05-28 2010-12-02 University Of Massachusetts Novel aav 's and uses thereof
CA2833905C (en) 2010-04-23 2019-09-10 University Of Massachusetts Multicistronic expression constructs
EP3567106A1 (en) 2010-04-23 2019-11-13 University of Massachusetts Cns targeting aav vectors and methods of use thereof
EP2986635B1 (en) 2013-04-18 2018-10-03 Fondazione Telethon Effective delivery of large genes by dual aav vectors
CN105247044B (zh) 2013-05-31 2021-05-07 加利福尼亚大学董事会 腺相关病毒变体及其使用方法
AU2014324717B2 (en) 2013-09-26 2020-10-08 University Of Florida Research Foundation, Inc. Synthetic combinatorial AAV capsid library for targeted gene therapy
GB201403684D0 (en) * 2014-03-03 2014-04-16 King S College London Vector
US10072251B2 (en) 2014-02-19 2018-09-11 University Of Massachusetts Recombinant AAVS having useful transcytosis properties
CA3276269A1 (en) 2014-03-18 2026-03-02 University Of Massachusetts Raav-based compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis
US10975391B2 (en) 2014-04-25 2021-04-13 University Of Massachusetts Recombinant AAV vectors useful for reducing immunity against transgene products
EP3137497B2 (en) * 2014-05-02 2025-03-05 Genzyme Corporation Aav vectors for retinal and cns gene therapy
WO2015187825A2 (en) 2014-06-03 2015-12-10 University Of Massachusetts Compositions and methods for modulating dysferlin expression
US10577627B2 (en) 2014-06-09 2020-03-03 Voyager Therapeutics, Inc. Chimeric capsids
EP3200830B1 (en) 2014-10-03 2020-09-09 University of Massachusetts High efficiency library-identified aav vectors
US10370432B2 (en) 2014-10-03 2019-08-06 University Of Massachusetts Heterologous targeting peptide grafted AAVS
RU2020140209A (ru) 2014-10-21 2021-01-25 Юниверсити Оф Массачусетс Варианты рекомбинантных aav и их применения
CN107106689A (zh) 2014-11-05 2017-08-29 沃雅戈治疗公司 用于治疗帕金森病的aadc多核苷酸
IL292999A (en) 2014-11-14 2022-07-01 Voyager Therapeutics Inc Compositions and methods of treating amyotrophic lateral sclerosis (als)
CN112410338A (zh) 2014-11-14 2021-02-26 沃雅戈治疗公司 调节性多核苷酸
EP3224362B1 (en) * 2014-11-26 2024-09-25 The Regents of The University of California Therapeutic compositions comprising transcription factors and methods of making and using the same
WO2016094783A1 (en) 2014-12-12 2016-06-16 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the production of scaav
WO2016131009A1 (en) 2015-02-13 2016-08-18 University Of Massachusetts Compositions and methods for transient delivery of nucleases
US11046955B2 (en) 2015-04-24 2021-06-29 University Of Massachusetts Modified AAV constructs and uses thereof
GB201508026D0 (en) 2015-05-11 2015-06-24 Ucl Business Plc Capsid
IL314171A (en) * 2015-09-28 2024-09-01 Univ Florida Methods and compositions for antibody-evading virus vectors
EP3364996B1 (en) 2015-10-22 2021-08-25 University of Massachusetts Prostate-targeting adeno-associated virus serotype vectors
WO2017070525A1 (en) 2015-10-22 2017-04-27 University Of Massachusetts Methods and compositions for treating metabolic imbalance in neurodegenerative disease
US12188037B2 (en) 2015-10-22 2025-01-07 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Synthetic combinatorial AAV3 capsid library
GB201519086D0 (en) * 2015-10-28 2015-12-09 Syncona Partners Llp Gene Therapy
EP3368054A4 (en) 2015-10-28 2019-07-03 Voyager Therapeutics, Inc. REGULATORY EXPRESSION USING THE ADENO-ASSOCIATED VIRUS (AAV)
PE20231949A1 (es) * 2015-10-30 2023-12-05 Spark Therapeutics Inc VARIANTES DEL FACTOR VIII REDUCIDO CON CpG, COMPOSICIONES Y METODOS Y USOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA
PE20181156A1 (es) 2015-11-05 2018-07-19 Bamboo Therapeutics Inc Genes de ataxia de friedreich modificados y vectores para terapia genica
WO2017096162A1 (en) 2015-12-02 2017-06-08 Voyager Therapeutics, Inc. Assays for the detection of aav neutralizing antibodies
EP3875593A1 (en) * 2015-12-11 2021-09-08 California Institute of Technology Targeting peptides for directing adeno-associated viruses (aavs)
AU2016370630B2 (en) * 2015-12-14 2023-04-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Adeno-associated viral vectors useful in treatment of spinal muscular atropy
WO2017136536A1 (en) 2016-02-02 2017-08-10 University Of Massachusetts Method to enhance the efficiency of systemic aav gene delivery to the central nervous system
WO2017139643A1 (en) 2016-02-12 2017-08-17 University Of Massachusetts Anti-angiogenic mirna therapeutics for inhibiting corneal neovascularization
WO2017147477A1 (en) * 2016-02-26 2017-08-31 University Of Florida Research Foundation, Inc. Aav heparin mutants that display significantly improved eye and brain transduction
WO2017176929A1 (en) 2016-04-05 2017-10-12 University Of Massachusetts Compositions and methods for selective inhibition of grainyhead-like protein expression
CN107287238B (zh) * 2016-04-11 2020-10-16 厦门继景生物技术有限责任公司 一种基因载体及其用于治疗雷柏氏先天性黑矇2型疾病的基因治疗药物
WO2017181105A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 University Of Massachusetts Methods and compositions for treating metabolic imbalance
WO2017180936A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions for treatment of wet age-related macular degeneration
WO2017189964A2 (en) 2016-04-29 2017-11-02 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of disease
US11326182B2 (en) 2016-04-29 2022-05-10 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of disease
SG11201809699XA (en) 2016-05-18 2018-12-28 Voyager Therapeutics Inc Modulatory polynucleotides
KR20220108216A (ko) 2016-05-18 2022-08-02 보이저 테라퓨틱스, 인크. 헌팅톤 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법
MA44546B1 (fr) * 2016-06-15 2021-03-31 Univ California Virus adéno-associés variants et procédés d'utilisation
US11882815B2 (en) 2016-06-15 2024-01-30 University Of Massachusetts Recombinant adeno-associated viruses for delivering gene editing molecules to embryonic cells
CA2971303C (en) 2016-06-21 2026-03-03 Bamboo Therapeutics, Inc. Optimized mini-dystrophin genes and expression cassettes and their use
US11564997B2 (en) 2016-06-29 2023-01-31 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of friedreich ataxia and other related disorders
US11174469B2 (en) 2016-06-29 2021-11-16 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and other related disorders
WO2018002812A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of myotonic dystrophy type 1 (dm1) and other related disorders
US11459587B2 (en) 2016-07-06 2022-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Materials and methods for treatment of pain related disorders
CA3029132A1 (en) 2016-07-06 2018-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Materials and methods for treatment of pain related disorders
EP3485005A1 (en) 2016-07-12 2019-05-22 The University Of Manchester Gene therapy
EP4700118A3 (en) 2016-07-29 2026-04-22 The Regents of the University of California Adeno-associated virus virions with varint capsid and methods of use thereof
EP3500676A4 (en) * 2016-08-16 2020-07-01 The University of North Carolina at Chapel Hill METHODS AND COMPOSITIONS FOR TRANSFERRING TARGETED GENES
CN110650673B (zh) 2016-08-30 2024-04-09 加利福尼亚大学董事会 用于生物医学靶向和递送的方法以及用于实践该方法的装置和系统
US10457940B2 (en) 2016-09-22 2019-10-29 University Of Massachusetts AAV treatment of Huntington's disease
EP3518985A4 (en) 2016-09-29 2020-08-05 University of Florida Research Foundation, Incorporated AAVRH.10 VARIANTS WITH HOST ANTIBODY EXHAUST CAPACITIES AND MODIFIED TISSUE TARGETING PROPERTIES
CA3040483A1 (en) * 2016-10-13 2018-04-19 University Of Massachusetts Aav capsid designs
CA3040179A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Adverum Biotechnologies, Inc. Modified aav capsids and uses thereof
PT3534922T (pt) 2016-11-04 2024-06-07 Takeda Pharmaceuticals Co Formulações de vírus adenoassociado
MA47436A (fr) 2017-01-31 2019-12-11 Regenxbio Inc Traitement de la mucopolysaccharidose i avec une alpha-l-iduronidase glycosylée entièrement humaine (idua)
CA3114549A1 (en) 2017-02-21 2018-08-30 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Modified aav capsid proteins and uses thereof
EP3585898A1 (en) 2017-02-22 2020-01-01 CRISPR Therapeutics AG Materials and methods for treatment of spinocerebellar ataxia type 1 (sca1) and other spinocerebellar ataxia type 1 protein (atxn1) gene related conditions or disorders
US20200216857A1 (en) 2017-02-22 2020-07-09 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of spinocerebellar ataxia type 2 (sca2) and other spinocerebellar ataxia type 2 protein (atxn2) gene related conditions or disorders
EP3585807A1 (en) 2017-02-22 2020-01-01 CRISPR Therapeutics AG Materials and methods for treatment of early onset parkinson's disease (park1) and other synuclein, alpha (snca) gene related conditions or disorders
CN119351474A (zh) 2017-02-22 2025-01-24 克里斯珀医疗股份公司 用于基因编辑的组合物和方法
EP3585899A1 (en) 2017-02-22 2020-01-01 CRISPR Therapeutics AG Materials and methods for treatment of primary hyperoxaluria type 1 (ph1) and other alanine-glyoxylate aminotransferase (agxt) gene related conditions or disorders
AU2018253303B2 (en) 2017-04-14 2024-11-21 Regenxbio Inc. Treatment of mucopolysaccharidosis II with recombinant human iduronate-2 sulfatase (IDS) produced by human neural or glial cells
SG11201909870SA (en) 2017-05-05 2019-11-28 Voyager Therapeutics Inc Compositions and methods of treating amyotrophic lateral sclerosis (als)
JP2020518259A (ja) 2017-05-05 2020-06-25 ボイジャー セラピューティクス インコーポレイテッドＶｏｙａｇｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． ハンチントン病治療組成物および方法
EP3622073A4 (en) 2017-05-09 2021-01-06 University of Massachusetts METHOD FOR TREATMENT OF AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS (ALS)
AU2018265414B2 (en) 2017-05-10 2022-01-20 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for modifying assembly-activating protein (APP)-dependence of viruses
EP3634450A4 (en) * 2017-05-10 2021-03-31 Massachusetts Eye and Ear Infirmary METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODIFYING ASSEMBLY ACTIVATING PROTEIN (APP) DEPENDENCE ON VIRUSES
JOP20190269A1 (ar) 2017-06-15 2019-11-20 Voyager Therapeutics Inc بولي نوكليوتيدات aadc لعلاج مرض باركنسون
EP3645052A4 (en) 2017-06-30 2021-07-28 Regents of the University of California ADENO-ASSOCIATED VIRUS VIRIONS WITH ASSOCIATED CAPSIDE VARIANTS AND METHODS OF USE
JP7229989B2 (ja) 2017-07-17 2023-02-28 ボイジャー セラピューティクス インコーポレイテッド 軌道アレイガイドシステム
TWI832036B (zh) * 2017-08-03 2024-02-11 美商航海家醫療公司 用於aav之遞送之組合物及方法
CA3073937A1 (en) * 2017-08-25 2019-02-28 Ovid Therapeutics Inc. Recombinant adeno-associated vectors
KR20200039617A (ko) 2017-08-28 2020-04-16 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 아데노-연관 바이러스 캡시드 변이체 및 이의 사용 방법
US11739330B2 (en) 2017-09-22 2023-08-29 University Of Massachusetts SOD1 dual expression vectors and uses thereof
MX2020003042A (es) 2017-09-29 2020-11-18 Voyager Therapeutics Inc Rescate del fenotipo neurológico central y periférico de la ataxia de friedreich mediante administración intravenosa.
US11434502B2 (en) 2017-10-16 2022-09-06 Voyager Therapeutics, Inc. Treatment of amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
EP4454654A3 (en) 2017-10-16 2025-02-19 Voyager Therapeutics, Inc. Treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als)
AU2018350992A1 (en) * 2017-10-18 2020-05-21 Regenxbio Inc. Fully-human post-translationally modified antibody therapeutics
EP3728595A1 (en) 2017-12-21 2020-10-28 CRISPR Therapeutics AG Materials and methods for treatment of usher syndrome type 2a and/or non-syndromic autosomal recessive retinitis pigmentosa (arrp)
EP3728594A1 (en) 2017-12-21 2020-10-28 CRISPR Therapeutics AG Materials and methods for treatment of usher syndrome type 2a
US12558434B2 (en) 2018-02-20 2026-02-24 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions for treatment of wet age-related macular degeneration
KR20250111393A (ko) * 2018-03-16 2025-07-22 더 리서치 인스티튜트 앳 네이션와이드 칠드런스 하스피탈 캡시드 변형에 의한 증가하는 조직 특정 유전자 전달
WO2019191418A1 (en) * 2018-03-29 2019-10-03 Asklepios Biopharmaceutical, Inc. Liver tropic recombinant aav6 vectors that evade neutralization
WO2019195444A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Stridebio, Inc. Antibody-evading virus vectors
JP7406677B2 (ja) 2018-04-03 2023-12-28 ギンコ バイオワークス インコーポレイテッド 抗体を回避するウイルスベクター
WO2019195423A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Stridebio, Inc. Virus vectors for targeting ophthalmic tissues
CN108660159B (zh) * 2018-04-12 2020-10-30 四川大学 重组蝙蝠腺相关病毒载体及其用途
KR102051393B1 (ko) 2018-05-04 2019-12-04 (주)지뉴인텍 아데노부속바이러스 기반 유전자 전달용 재조합 벡터 및 이를 이용한 암질환 예방 또는 치료용 조성물
WO2019222329A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for delivery of aav
US12338267B2 (en) 2018-05-15 2025-06-24 President And Fellows Of Harvard College Viral vectors exhibiting improved gene delivery properties
EP3794126A1 (en) 2018-05-15 2021-03-24 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease
US12163129B2 (en) 2018-06-08 2024-12-10 University Of Massachusetts Antisense oligonucleotides to restore dysferlin protein expression in dysferlinopathy patient cells
AU2019299964A1 (en) 2018-07-11 2021-01-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited AAV compositions
CA3108324A1 (en) * 2018-07-31 2020-02-06 Cornell University Gene therapy methods to control organ function
US12612644B2 (en) 2018-08-10 2026-04-28 Regenxbio Inc. Scalable method for recombinant AAV production
CN113383010B (zh) 2018-09-28 2025-09-09 沃雅戈治疗公司 具有经工程化改造的启动子的共济蛋白表达构建体及其使用方法
EP3861010A1 (en) 2018-10-02 2021-08-11 Voyager Therapeutics, Inc. Redirection of tropism of aav capsids
WO2020077165A1 (en) 2018-10-12 2020-04-16 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for delivery of aav
UY38407A (es) 2018-10-15 2020-05-29 Novartis Ag Anticuerpos estabilizadores de trem2
AU2019381776A1 (en) * 2018-11-16 2021-07-01 AskBio Inc. Therapeutic adeno-associated virus for treating Pompe disease
GB201900702D0 (en) 2019-01-18 2019-03-06 Univ Bristol Therapy
MX2021008542A (es) 2019-01-18 2021-11-12 Voyager Therapeutics Inc Métodos y sistemas para la producción de partículas de aav.
TW202045529A (zh) * 2019-02-15 2020-12-16 美商聖加莫治療股份有限公司 用於生產重組aav之組合物及方法
AR118465A1 (es) 2019-03-21 2021-10-06 Stridebio Inc Vectores de virus adenoasociados recombinantes
CN113994744B (zh) * 2019-03-28 2023-05-12 北京小米移动软件有限公司 寻呼处理方法、设备、存储介质及系统
WO2020205889A1 (en) 2019-04-01 2020-10-08 Tenaya Therapeutics, Inc. Adeno-associated virus with engineered capsid
CA3136872A1 (en) * 2019-04-23 2020-10-29 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) New adeno-associated virus (aav) variants and uses thereof for gene therapy
AU2020263757B2 (en) 2019-04-24 2025-08-28 Takara Bio Inc. AAV mutant having brain-targeting property
US20220194992A1 (en) * 2019-04-26 2022-06-23 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compositions for dual glycan binding aav2.5 vector
WO2020227515A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the vectored augmentation of protein destruction, expression and/or regulation
EP3990030A1 (en) 2019-06-27 2022-05-04 Pfizer Inc. Methods of treating duchenne muscular dystrophy using aav mini-dystrophin gene therapy
MA56393A (fr) 2019-06-28 2022-05-04 Bayer Healthcare Llc Matériels et méthodes de régulation de l'édition de gènes
WO2021000024A1 (en) * 2019-07-04 2021-01-07 Children's Medical Research Institute Methods and aav vectors for in vivo transduction
EP4006160A4 (en) * 2019-07-12 2023-06-28 Gene Therapy Research Institution Co., Ltd. Adeno-associated virus virion for gene transfer to human liver
KR20220081971A (ko) * 2019-07-15 2022-06-16 메이라지티엑스 유케이 Ii 리미티드 관절염 질환 치료용 변형된 aav 캡시드 단백질
WO2021030764A1 (en) * 2019-08-14 2021-02-18 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Aav capsid variants for gene therapy
WO2021041489A1 (en) * 2019-08-29 2021-03-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Adeno-associated viral vectors for crossing the human blood brain barrier
WO2021046155A1 (en) 2019-09-03 2021-03-11 Voyager Therapeutics, Inc. Vectorized editing of nucleic acids to correct overt mutations
CA3157333A1 (en) * 2019-10-10 2021-04-15 Solid Biosciences Inc. Modified aav capsids and uses thereof
US20220403414A1 (en) * 2019-10-16 2022-12-22 Wuxi Apptec (Shanghai) Co., Ltd. Novel aav variant
KR20220083708A (ko) 2019-10-17 2022-06-20 스트라이드바이오 인코포레이티드 Aav 전달 카세트
AU2020367532A1 (en) 2019-10-17 2022-05-12 Ginkgo Bioworks, Inc. Adeno-associated viral vectors for treatment of Niemann-Pick disease type C
EP4055030A4 (en) 2019-11-08 2024-05-22 President And Fellows Of Harvard College VIRAL CAPSID POLYPEPTIDES
US12617821B2 (en) 2019-11-08 2026-05-05 President And Fellows Of Harvard College; Engineered viral capsid polypeptides and uses thereof
JP2023513004A (ja) * 2020-01-29 2023-03-30 ジェンザイム・コーポレーション 眼科遺伝子療法のための改変されたアデノ随伴ウイルスカプシドタンパク質およびその使用方法
BR112022020753A2 (pt) 2020-04-15 2022-12-20 Voyager Therapeutics Inc Compostos de ligação a tau
AU2021273447B2 (en) 2020-05-13 2026-03-05 Voyager Therapeutics, Inc. Redirection of tropism of AAV capsids
WO2021247995A2 (en) 2020-06-04 2021-12-09 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating neuropathic pain
GB202010009D0 (en) * 2020-06-30 2020-08-12 Syncona Investment Man Ltd Vector
BR112023001456A2 (pt) 2020-07-27 2023-04-11 Voyager Therapeutics Inc Composições e métodos para o tratamento de distúrbios neurológicos relacionados à deficiência de beta glicosilceramidase
US20230285596A1 (en) 2020-07-27 2023-09-14 Voyager Therapeutics, Inc Compositions and methods for the treatment of niemann-pick type c1 disease
CN111825772B (zh) * 2020-07-30 2023-10-20 中国科学院精密测量科学与技术创新研究院 具有变异衣壳蛋白的腺相关病毒及其应用
TW202214864A (zh) 2020-08-06 2022-04-16 應用醫學研究基金會 用於藉基因療法治療諸如阿茲海默症之Ｔａｕ蛋白病變的病毒顆粒
PH12023550145A1 (en) 2020-08-12 2024-03-18 UCB Biopharma SRL Gene therapy using nucleic acid constructs comprising methyl cpg binding protein 2 (mecp2) promoter sequences
MX2023002016A (es) 2020-08-19 2023-06-26 Sarepta Therapeutics Inc Vectores de virus adenoasociados para el tratamiento del sindrome de rett.
IL300738A (en) * 2020-08-28 2023-04-01 Biocad Joint Stock Co A vaccine for SARS-COV-2 based on AAV5
CN113754727B (zh) * 2020-09-30 2022-07-12 广州派真生物技术有限公司 腺相关病毒突变体及其应用
AU2021356667A1 (en) * 2020-10-07 2023-06-08 Regenxbio Inc. Adeno-associated viruses for ocular delivery of gene therapy
CN116390935A (zh) 2020-10-09 2023-07-04 Ucb生物制药有限责任公司 核酸构建体、病毒载体和病毒颗粒
JP7415042B2 (ja) 2020-10-09 2024-01-16 テナヤ セラピューティクス， インコーポレイテッド プラコフィリン２遺伝子治療の方法および組成物
AU2021369480B2 (en) 2020-10-28 2025-05-22 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compositions for dual glycan binding AAV2.5 vector
WO2022093769A1 (en) * 2020-10-28 2022-05-05 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compositions for dual glycan binding aav2.5 vector
IL302608A (en) 2020-11-03 2023-07-01 Pfizer Methods for purification of aav vectors by anion exchange chromatography
CA3201533A1 (en) 2020-11-11 2022-05-19 European Molecular Biology Laboratory Modified viral particles for gene therapy
WO2022130172A1 (en) 2020-12-15 2022-06-23 Pfizer Inc. Hilic uplc-ms method for separating and analyzing intact adeno-associated virus capsid proteins
CA3205588A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Pfizer Inc. Methods and systems for improved cell transfection
IL303959A (en) 2020-12-23 2023-08-01 Pfizer Methods for purification of aav vectors by affinity chromatography
BR112023016075A2 (pt) 2021-02-10 2023-11-21 Regenxbio Inc Método para tratar hepatoesplenomegalia, método de distribuição de um raav que codifica hids, método para tratar um sujeito humano, método de tratamento de um sujeito humano, método para determinar a eficácia do tratamento, método para identificar um sujeito como tendo mps ii
GB202101958D0 (en) 2021-02-12 2021-03-31 Ucl Business Ltd Gene therapy for dopamine transporter deficiency syndrome
CN112961219B (zh) * 2021-02-24 2022-08-12 中国农业科学院生物技术研究所 重组腺相关病毒、其突变体及其构建方法和应用
CN115044614B (zh) * 2021-03-09 2023-10-20 上海目镜生物医药科技有限公司 一种用于基因靶向与表达的aav-8型血清型的改造型载体及其构建方法及应用
WO2022208342A1 (en) 2021-04-01 2022-10-06 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions containing adeno-associated viral vector
EP4329820A1 (en) 2021-04-26 2024-03-06 Alexion Pharma International Operations Limited Adeno-associated viral vector capsids with improved tissue tropism
MX2023013138A (es) * 2021-05-07 2024-02-23 Oyster Point Pharma Inc Virion de aav que codifica factor neurotrofico y usos del mismo.
CN117377771A (zh) 2021-05-12 2024-01-09 特莱索恩基金会 载体系统
KR20240023638A (ko) 2021-06-22 2024-02-22 화이자 인코포레이티드 곤충 세포에서의 아데노-연관 바이러스 벡터의 생산
WO2023283962A1 (en) 2021-07-16 2023-01-19 Huigene Therapeutics Co., Ltd. Modified aav capsid for gene therapy and methods thereof
AU2022368907A1 (en) 2021-10-20 2024-05-02 University Of Copenhagen Rejuvenation treatment of age-related white matter loss
JP2024543001A (ja) 2021-10-28 2024-11-19 ユーシービー バイオファルマ エスアールエル 核酸構築物、ウイルスベクターおよびウイルス粒子
IL311861A (en) 2021-11-02 2024-06-01 Voyager Therapeutics Inc Aav capsid variants and uses thereof
US20230270818A1 (en) 2021-11-02 2023-08-31 University Of Rochester Tcf7l2 mediated remyelination in the brain
CA3238867A1 (en) 2021-11-29 2023-06-01 Shanghai Regenelead Therapies Co., Ltd. Aadc/gdnf polynucleotide, and use thereof in treating parkinson's disease
WO2023114816A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Neurogene, Inc. Recombinant optimized galc constructs and methods for treating galc-associated disorders
CN116444626A (zh) * 2021-12-28 2023-07-18 成都弘基生物科技有限公司 经过修饰的aav衣壳蛋白及其用途
GB202201242D0 (en) 2022-01-31 2022-03-16 Univ Edinburgh Recombinant optimized mecp2 cassettes and methods for treating rett syndrome and related disorders
CN118660913A (zh) 2022-02-21 2024-09-17 上海瑞宏迪医药有限公司 Vegf结合分子及其医药用途
US12037616B2 (en) 2022-03-01 2024-07-16 Crispr Therapeutics Ag Methods and compositions for treating angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) related conditions
CA3255225A1 (en) 2022-04-04 2023-10-12 The Regents Of The University Of California COMPOSITIONS AND METHODS OF GENETIC COMPLEMENTATION
GB202206336D0 (en) 2022-04-29 2022-06-15 Univ Edinburgh Recombinant therapeutic FMR1 constructs and methods of treating fragile X syndrome and related disorders
JP2025517628A (ja) 2022-05-06 2025-06-10 ノバルティス アーゲー 新規の組換えａａｖ ｖｐ２融合ポリペプチド
WO2024003687A1 (en) 2022-06-28 2024-01-04 Pfizer Inc. Nucleic acids encoding acid alpha-glucosidase (gaa) and vectors for gene therapy
WO2024011112A1 (en) * 2022-07-06 2024-01-11 Voyager Therapeutics, Inc. Aav capsid variants and uses thereof
WO2024015877A2 (en) * 2022-07-12 2024-01-18 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Novel aav3b capsid variants with enhanced hepatocyte tropism
KR20240014846A (ko) * 2022-07-26 2024-02-02 숙명여자대학교산학협력단 Aav2-anks1a 재조합 바이러스를 포함하는 알츠하이머 질병 치료용 조성물
WO2024038365A1 (en) 2022-08-16 2024-02-22 Pfizer Inc. Methods for purification of aav vectors by anion exchange chromatography
CN116063404B (zh) * 2022-09-27 2025-08-29 广州译码基因科技有限公司 可提高AAV包装能力的衣壳蛋白MutD及其应用
GB202216168D0 (en) 2022-10-31 2022-12-14 UCB Biopharma SRL Route of administration
CN116041443B (zh) * 2022-12-30 2023-09-22 广州派真生物技术有限公司 腺相关病毒突变体及其应用
CN115925819B (zh) * 2022-12-30 2023-10-13 广州派真生物技术有限公司 腺相关病毒突变体及其应用
WO2024148192A1 (en) * 2023-01-05 2024-07-11 Emugen Therapeutics Llc Chimeric aav and uses thereof
AU2023427408A1 (en) 2023-02-02 2025-09-04 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of neurological disorders related to glucosylceramidase beta deficiency
EP4658294A2 (en) 2023-02-02 2025-12-10 University of Rochester Competitive replacement of glial cells
JP2026509301A (ja) 2023-03-14 2026-03-17 ユーシービー バイオファルマ エスアールエル 遺伝子治療
GB202304767D0 (en) * 2023-03-30 2023-05-17 Ucl Business Ltd Synthetic AAV Capsid
WO2024238853A1 (en) * 2023-05-16 2024-11-21 Regenxbio Inc. Adeno-associated viruses for ocular delivery of gene therapy
US20250027087A1 (en) 2023-07-21 2025-01-23 Crispr Therapeutics Ag Modulating expression of alas1 (5'-aminolevulinate synthase 1) gene
TW202508610A (zh) 2023-08-23 2025-03-01 大陸商上海瑞宏迪醫藥有限公司 醫藥組成物及其用途
WO2025049917A1 (en) * 2023-08-31 2025-03-06 Dyno Therapeutics, Inc. Capsid polypeptides and methods of use thereof
WO2025090427A1 (en) 2023-10-23 2025-05-01 University Of Rochester Glial-targeted relief of hyperexcitability in neurodegenerative diseases
WO2025108407A2 (en) 2023-11-23 2025-05-30 Neuexcell Therapeutics (Suzhou) Co., Ltd. Gene therapy compositions and methods for treating glioma
WO2025113676A1 (en) 2023-11-29 2025-06-05 Neuexcell Therapeutics (Suzhou) Co., Ltd. Compositions and methods for treating stroke in primates
CN118027157A (zh) * 2024-01-16 2024-05-14 广州译码基因科技有限公司 提高aav病毒视网膜穿透能力的衣壳蛋白突变体及其应用
WO2025186726A1 (en) 2024-03-05 2025-09-12 Crispr Therapeutics Ag Modulating expression of agt (angiotensinogen) gene
WO2025228976A1 (en) 2024-04-29 2025-11-06 UCB Biopharma SRL Gene therapy
GB202407038D0 (en) 2024-05-17 2024-07-03 Axovia Therapeutics Ltd Novel Gene Therapy
WO2025250454A1 (en) 2024-05-28 2025-12-04 University Of Rochester Adeno-associated viruses evolved to specifically target human glial progenitor cells in vivo
WO2025262203A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 UCB Biopharma SRL Nucleic acid sequences
WO2026017965A1 (en) 2024-07-19 2026-01-22 The University Court Of The University Of Edinburgh Recombinant therapeutic fxn constructs and methods of treating friedreich ataxia and related conditions

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5639872A (en) 1993-07-27 1997-06-17 Hybridon, Inc. Human VEGF-specific oligonucleotides
WO1997020925A1 (en) 1995-12-08 1997-06-12 Hybridon, Inc. Modified vegf antisense oligonucleotides for treatment of skin disorders
CA2265460A1 (en) 1996-09-11 1998-03-19 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secre Tary, Department Of Health And Human Services Aav4 vector and uses thereof
US6156303A (en) 1997-06-11 2000-12-05 University Of Washington Adeno-associated virus (AAV) isolates and AAV vectors derived therefrom
AU762220B2 (en) 1998-05-28 2003-06-19 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The AAV5 vector and uses thereof
EP1127150B1 (en) 1998-11-05 2007-05-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Adeno-associated virus serotype 1 nucleic acid sequences, vectors and host cells containing same
US7749492B2 (en) 2001-01-05 2010-07-06 Nationwide Children's Hospital, Inc. AAV vectors and methods
WO2002053703A2 (en) 2001-01-05 2002-07-11 Children's Hospital, Inc. Aav2 vectors and methods
US20030144221A1 (en) 2001-07-17 2003-07-31 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of BCL2-associated X protein expression
AU2002360355B2 (en) 2001-11-09 2005-07-07 Government Of The United States Of America, Department Of Health And Human Services Production of adeno-associated virus in insect cells
SG10202108118RA (en) 2001-11-13 2021-08-30 Univ Pennsylvania A method of detecting and/or identifying adeno-associated virus (aav) sequences and isolating novel sequences identified thereby
ES2975413T3 (es) 2001-12-17 2024-07-05 Univ Pennsylvania Secuencias de serotipo 8 de virus adenoasociado (AAV), vectores que las contienen y usos de las mismas
ES2526341T3 (es) 2001-12-17 2015-01-09 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Secuencias de serotipo 9 de virus adeno-asociado (AAV), vectores que las contienen, y usos de las mismas
ES2467156T3 (es) 2001-12-21 2014-06-12 Medigene Ag Una biblioteca de genes estructurales modificados o de partículas modificadas de cápside útiles para la identificación de clones virales con tropismo celular deseado
US8802080B2 (en) 2002-05-01 2014-08-12 University Of Florida Research Foundation, Inc. Raav expression systems for genetic modification of specific capsid proteins
US7148342B2 (en) 2002-07-24 2006-12-12 The Trustees Of The University Of Pennyslvania Compositions and methods for sirna inhibition of angiogenesis
EP1486567A1 (en) 2003-06-11 2004-12-15 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Improved adeno-associated virus (AAV) vector for gene therapy
PL2357189T3 (pl) 2003-06-19 2017-08-31 Genzyme Corporation Wiriony AAV o zmniejszonej immunoreaktywności i ich zastosowanie
US9233131B2 (en) 2003-06-30 2016-01-12 The Regents Of The University Of California Mutant adeno-associated virus virions and methods of use thereof
US9441244B2 (en) 2003-06-30 2016-09-13 The Regents Of The University Of California Mutant adeno-associated virus virions and methods of use thereof
HUE054805T2 (hu) * 2003-09-30 2021-09-28 Univ Pennsylvania Adeno-asszociált vírus (AAV) kládok, szekvenciák, az azokat tartalmazó vektorok és alkalmazásaik
ES2423060T3 (es) 2004-03-12 2013-09-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Agentes iRNA que tienen como diana al VEGF
AU2005316476A1 (en) 2004-12-15 2006-06-22 University Of Florida Research Foundation, Inc. Chimeric vectors
EP3085389A1 (en) * 2005-04-07 2016-10-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of increasing the function of an aav vector
US7543116B2 (en) 2006-01-30 2009-06-02 International Business Machines Corporation Data processing system, cache system and method for handling a flush operation in a data processing system having multiple coherency domains
WO2007120542A2 (en) 2006-03-30 2007-10-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Aav capsid library and aav capsid proteins
CN101495624A (zh) * 2006-04-28 2009-07-29 宾夕法尼亚州立大学托管会 衣壳免疫原性降低的经修饰aav载体及其用途
US9198984B2 (en) 2006-04-28 2015-12-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Scalable production method for AAV
EP2061891B1 (en) 2006-08-24 2012-04-11 Virovek, Inc. Expression in insect cells of genes with overlapping open reading frames, methods and compositions therefor
US7872118B2 (en) 2006-09-08 2011-01-18 Opko Ophthalmics, Llc siRNA and methods of manufacture
US9611302B2 (en) 2007-04-09 2017-04-04 University Of Florida Research Foundation, Inc. High-transduction-efficiency RAAV vectors, compositions, and methods of use
US9725485B2 (en) * 2012-05-15 2017-08-08 University Of Florida Research Foundation, Inc. AAV vectors with high transduction efficiency and uses thereof for gene therapy
EP2012122A1 (en) 2007-07-06 2009-01-07 Medigene AG Mutated parvovirus structural proteins as vaccines
US20090215879A1 (en) 2008-02-26 2009-08-27 University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compositions for adeno-associated virus (aav) with hi loop mutations
WO2009137006A2 (en) 2008-04-30 2009-11-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Directed evolution and in vivo panning of virus vectors
US8889641B2 (en) * 2009-02-11 2014-11-18 The University Of North Carolina At Chapel Hill Modified virus vectors and methods of making and using the same
ES2724122T3 (es) 2009-04-30 2019-09-06 Univ Pennsylvania Composiciones para dirigir células de las vías respiratorias de conducción que comprenden construcciones de virus adenoasociado
WO2010138263A2 (en) 2009-05-28 2010-12-02 University Of Massachusetts Novel aav 's and uses thereof
WO2010141706A1 (en) 2009-06-03 2010-12-09 Cedars-Sinai Medical Center Effective vector platform for gene transfer and gene therapy
EP2457353A1 (en) 2009-07-22 2012-05-30 Aware, Inc. Improved packet detector
EP3567106A1 (en) 2010-04-23 2019-11-13 University of Massachusetts Cns targeting aav vectors and methods of use thereof
CN102071206A (zh) * 2010-10-22 2011-05-25 中山大学 一种腺相关病毒衣壳蛋白基因、相应的蛋白及其应用
CN107012171B (zh) * 2011-04-22 2021-07-13 加利福尼亚大学董事会 具有变异衣壳的腺相关病毒病毒体及其使用方法
EP3147295B2 (en) 2011-08-24 2023-11-22 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University New avv capsid proteins for nucleic acid transfer
JP6342886B2 (ja) * 2012-04-18 2018-06-13 ザ・チルドレンズ・ホスピタル・オブ・フィラデルフィアＴｈｅ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’Ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｏｆ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ａａｖカプシドバリアントを使用した高効率な遺伝子導入のための組成物及び方法
EP3470523A1 (en) 2012-05-09 2019-04-17 Oregon Health & Science University Adeno associated virus plasmids and vectors
TWI775096B (zh) 2012-05-15 2022-08-21 澳大利亞商艾佛蘭屈澳洲私營有限公司 使用腺相關病毒(aav)sflt-1治療老年性黃斑部退化(amd)
US10294281B2 (en) 2012-05-15 2019-05-21 University Of Florida Research Foundation, Incorporated High-transduction-efficiency rAAV vectors, compositions, and methods of use
US10006049B2 (en) 2013-05-16 2018-06-26 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Hairpin mRNA elements and methods for the regulation of protein translation
GB201403684D0 (en) 2014-03-03 2014-04-16 King S College London Vector
ES2768763T3 (es) 2014-03-04 2020-06-23 Univ Florida Vectores rAAV mejorados y métodos para la transducción de fotorreceptores y células EPR
US10648000B2 (en) 2015-02-16 2020-05-12 University Of Florida Research Foundation, Incorporated rAAV vector compositions, methods for targeting vascular endothelial cells and use in treatment of type I diabetes
IL314171A (en) 2015-09-28 2024-09-01 Univ Florida Methods and compositions for antibody-evading virus vectors
WO2017066764A2 (en) 2015-10-16 2017-04-20 William Marsh Rice University Modification of n-terminal region of capsid proteins for enhanced properties of adeno-associated viruses
US11326182B2 (en) 2016-04-29 2022-05-10 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of disease
EP3485005A1 (en) 2016-07-12 2019-05-22 The University Of Manchester Gene therapy

Also Published As

Publication number Publication date
GB201403684D0 (en) 2014-04-16
SI3108000T1 (sl) 2020-02-28
US20180135076A1 (en) 2018-05-17
IL247332A0 (en) 2016-09-29
CA3126061C (en) 2023-08-29
AU2015216847B2 (en) 2021-05-20
US20240124894A1 (en) 2024-04-18
AU2021202538A1 (en) 2021-05-27
IL279154A (en) 2021-01-31
US20210238631A1 (en) 2021-08-05
JP2021137016A (ja) 2021-09-16
JP2020022476A (ja) 2020-02-13
IL279154B (en) 2022-06-01
WO2015121501A1 (en) 2015-08-20
CA3126061A1 (en) 2015-08-20
JP2023126885A (ja) 2023-09-12
AU2021202538B2 (en) 2023-08-03
BR112016018598A2 (pt) 2017-10-17
AU2015216847A1 (en) 2016-08-11
US20220106612A1 (en) 2022-04-07
EP3597760A3 (en) 2020-03-11
CN106062200B (zh) 2020-06-23
RU2016133623A3 (es) 2018-11-16
IL247332B (en) 2021-07-29
JP7309780B2 (ja) 2023-07-18
JP2017506521A (ja) 2017-03-09
JP6602788B2 (ja) 2019-11-06
HUE045801T2 (hu) 2020-01-28
KR20160130996A (ko) 2016-11-15
CA2939612C (en) 2021-10-12
CA2939612A1 (en) 2015-08-20
PL3108000T3 (pl) 2020-05-18
PT3108000T (pt) 2019-10-25
CN106062200A (zh) 2016-10-26
AU2023258448B2 (en) 2026-03-26
EP3108000B1 (en) 2019-08-28
US11802293B2 (en) 2023-10-31
RU2021102290A (ru) 2021-03-01
EP3597760A2 (en) 2020-01-22
AU2023258448A1 (en) 2023-12-07
SG11201606365TA (en) 2016-09-29
RU2743382C2 (ru) 2021-02-17
DK3108000T3 (da) 2019-10-28
JP7612767B2 (ja) 2025-01-14
MX372992B (es) 2020-05-12
JP6942166B2 (ja) 2021-09-29
KR102082032B1 (ko) 2020-02-26
RU2016133623A (ru) 2018-03-22
EP3108000A1 (en) 2016-12-28
MX2016010649A (es) 2017-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7612767B2 (ja) アデノ随伴ウイルスベクター
US11117933B2 (en) Selective recovery
ES2741502T3 (es) Cápside de AAV8 modificada para la transferencia génica para terapias de retina
JP2021519581A (ja) 抗体を回避するウイルスベクター
BR112013027120B1 (pt) Vírion de vírus adenoassociado recombinante (raav), seu uso, composição farmacêutica e vírion de vírus adenoassociado recombinante 2 (raav2)
Sun et al. Engineered viral vectors for functional interrogation, deconvolution, and manipulation of neural circuits
CN111163811A (zh) 重组腺相关载体
RU2846967C2 (ru) Вектор аденоассоциированного вируса
US20240279679A1 (en) Compositions and methods for treatment of spinal muscular atrophy
CA3299376A1 (en) Brain-tropic aav mutant
HK40019369A (en) Adeno-associated virus vector
HK1226768B (zh) 腺相关病毒载体
HK1226768A1 (en) Adeno-associated virus vector