ES2769879T3

ES2769879T3 - Formulaciones eutécticas de clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol

Info

Publication number: ES2769879T3
Application number: ES14762323T
Authority: ES
Inventors: Marino Nebuloni; Patrizia Colombo
Original assignee: Tonix Pharma Holdings Ltd
Current assignee: Tonix Pharma Holdings Ltd
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2020-06-29
Anticipated expiration: 2034-03-14
Also published as: PL2968992T3; SA515361124B1; US20190282517A1; US20190022030A1; NZ747040A; US20180344668A1; SMT202400324T1; CN110152005B; ES2982441T3; DK3650081T3; NZ631152A; BR112015022095A8; AU2014233277A1; PT2968992T; TWI740136B; CA3119755A1; US20190022031A1; DK2968992T3; SG10201707528WA; US11839594B2

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un eutéctico de manitol y clorhidrato de ciclobenzaprina.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones eutécticas de clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol

Solicitud relacionada

[0001] Esta solicitud reivindica la prioridad y beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. 61/792.757, depositada el 15 de marzo de 2013.

Antecedentes de la invención

[0002] Ciclobenzaprina, o 3-(5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden)-N,N-dimetil-1-propanamina, se aprobó por primera vez por la U.S. Food and Drug Administration en 1977 para el tratamiento de espasmos musculares agudos de origen local. (Katz, W., y col., Clinical Therapeutics 10:216-228 (1988)). Amitriptilina, o 3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden)-N,N-dimetil-1-propanamina, se aprobó por primera vez por la U.S. Food and Drug Administration para el tratamiento de la depresión.

[0003] Los estudios posteriores han demostrado que la ciclobenzaprina también es eficaz en el tratamiento del síndrome de fibromialgia, el trastorno de estrés postraumático (TEPT), la lesión cerebral traumática (LCT), el trastorno de ansiedad generalizada y la depresión. Además, se ha investigado la utilidad de la ciclobenzaprina como agente para mejorar la calidad del sueño, para profundizar el sueño, o para tratar las alteraciones del sueño. Sin embargo, si bien las terapias aprobadas por la FDA abordan el dolor y el estado de ánimo, actualmente no existen tratamientos aprobados por la FDA que aborden el sueño alterado y la fatiga asociada al síndrome de fibromialgia. El tratamiento con ciclobenzaprina puede ser particularmente útil en el tratamiento de trastornos del sueño causados, exacerbados o asociados al síndrome de fibromialgia, fatiga prolongada, fatiga crónica, síndrome de fatiga crónica, un trastorno del sueño, un trastorno de dolor psicógeno, síndrome de dolor crónico (tipo II), la administración de un medicamento, enfermedad autoinmune, estrés o ansiedad, o para tratar una enfermedad causada o exacerbada por trastornos del sueño y síntomas de dicha enfermedad. Véanse, por ejemplo, las Patentes de EE.UU. N.° 6.395.788 y 6.358.944.

[0004] Los principios farmacéuticos activos (o API) clorhidrato de ciclobenzaprina o clorhidrato de amitriptilina son estables en formulaciones de píldoras, comprimidos o cápsulas para administración oral cuando se combinan con ciertos excipientes. Sin embargo, clorhidrato de ciclobenzaprina o clorhidrato de amitriptilina tienen una absorción lenta cuando se ingieren por vía oral (por vía oral, o po). Para acelerar la absorción, los comprimidos que contienen clorhidrato de ciclobenzaprina o clorhidrato de amitriptilina se han formulado en diversas preparaciones sublinguales (SL). Sin embargo, tanto las formulaciones sublinguales como las orales pueden tener problemas con la estabilidad de los API y las propias composiciones físicas, especialmente cuando está presente un agente basificante (un compuesto químico que aumenta el pH de las soluciones después de la disolución de clorhidrato de ciclobenzaprina o clorhidrato de amitriptilina). Por lo tanto, sería útil un procedimiento o composición que aumente la estabilidad del clorhidrato de ciclobenzaprina o el clorhidrato de amitriptilina (con o sin la presencia de un agente basificante) en una formulación.

Resumen de la invención

[0005] Algunos casos de la descripción son:

1. Una composición farmacéutica que comprende un eutéctico de manitol y clorhidrato de ciclobenzaprina.

2. La composición farmacéutica del caso 1, que comprende el 60 %-90 % de clorhidrato de ciclobenzaprina y el 40 %-10 % de manitol en peso.

3. La composición farmacéutica del caso 2, que comprende cantidades de clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol seleccionadas de: el 60 %±2 % de clorhidrato de ciclobenzaprina y el 40 %±2 % de manitol, el 65 %±2 % de clorhidrato de ciclobenzaprina y el 35 %±2 % de manitol, el 70 %±2 % de clorhidrato de ciclobenzaprina y el 30 %±2 % de manitol, el 75 %±2 % de clorhidrato de ciclobenzaprina y el 25 %±2 % de manitol, el 80 %±2 % de clorhidrato de ciclobenzaprina y el 20 %±2 % de manitol, el 85 %±2 % de clorhidrato de ciclobenzaprina y el 15 %±2 % de manitol, y el 90 %±2 % de clorhidrato de ciclobenzaprina y el 10 %±2 % de manitol en peso.

4. La composición farmacéutica del caso 3, que comprende el 75 %±2 % de clorhidrato de ciclobenzaprina y el 25 %±2 % de manitol en peso.

5. La composición farmacéutica de uno cualquiera de los casos 1-4, en la que la relación molar de clorhidrato de ciclobenzaprina:manitol es 1,76±0,1.

6. La composición farmacéutica de uno cualquiera de los casos 1-5, en la que el clorhidrato de ciclobenzaprina es clorhidrato de ciclobenzaprina micronizado.

7. La composición farmacéutica de uno cualquiera de los casos 1-6, que comprende además un agente basificante.

8. La composición farmacéutica del caso 7, en la que el agente basificante es K2HPO4.

9. La composición farmacéutica del caso 7, en la que el agente basificante es Na2HPO4.

10. La composición farmacéutica del caso 7, en la que el agente basificante es citrato trisódico, anhidro.

11. Un procedimiento para fabricar una composición eutéctica de uno cualquiera de los casos 1-10, que comprende mezclar clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol o moler clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol.

12. El procedimiento del caso 11, que comprende moler clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol.

13. El procedimiento del caso 12, en el que el clorhidrato de ciclobenzaprina y el manitol se muelen en un granulador de alto cizallamiento.

14. El procedimiento del caso 11, que comprende mezclar clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol.

15. El procedimiento del caso 14, en el que el clorhidrato de ciclobenzaprina y el manitol se mezclan a través de compresión.

16. El procedimiento del caso 15, en el que el clorhidrato de ciclobenzaprina y el manitol se comprimen a través de compactación por rodillo.

17. Un procedimiento para fabricar una composición eutéctica de uno cualquiera de los casos 1-10, que comprende secar por pulverización clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol.

18. El procedimiento de uno cualquiera de los casos 11-17, en el que el clorhidrato de ciclobenzaprina es clorhidrato de ciclobenzaprina micronizado.

19. El procedimiento de uno cualquiera de los casos 11-18, en el que la composición farmacéutica comprende un agente basificante.

20. El procedimiento del caso 19, en el que el agente basificante es K2HPO4.

21. El procedimiento del caso 19, en el que el agente basificante es Na2HPO4.

22. El procedimiento del caso 19, en el que el agente basificante es citrato trisódico, anhidro.

23. Una composición farmacéutica que comprende un eutéctico de manitol y clorhidrato de amitriptilina.

24. La composición farmacéutica del caso 23, en la que la mezcla eutéctica se funde a 133±3 °C.

25. La composición farmacéutica del caso 23, que comprende el 60 %-90 % de clorhidrato de amitriptilina y el 40 %-10 % de manitol en peso.

26. La composición farmacéutica del caso 25, que comprende cantidades de clorhidrato de amitriptilina y manitol seleccionadas de: el 40 %±2 % de clorhidrato de amitriptilina y el 60 %±2 % de manitol, el 45 %±2 % de clorhidrato de amitriptilina y el 55 %±2 % de manitol, el 50 %±2 % de clorhidrato de amitriptilina y el 50 %±2 % de manitol, el 55 %±2 % de clorhidrato de amitriptilina y el 45 %±2 % de manitol, el 60 %±2 % de clorhidrato de amitriptilina y el 40 %±2 % de manitol, el 65 %±2 % de clorhidrato de amitriptilina y el 35 %±2 % de manitol, el 70 %±2 % de clorhidrato de amitriptilina y el 30 %±2 % de manitol, el 75 %±2 % de clorhidrato de amitriptilina y el 25 %±2 % de manitol, el 80 %±2 % de clorhidrato de amitriptilina y el 20 %±2 % de manitol, el 85 %±2 % de clorhidrato de amitriptilina y el 15 %±2 % de manitol, y el 90 %±2 % de clorhidrato de amitriptilina y el 10 %±2 % de manitol en peso.

27. La composición farmacéutica del caso 26, que comprende el 75 %±2 % de clorhidrato de amitriptilina y el 25 %±2 % de manitol en peso.

28. La composición farmacéutica del caso 26, que comprende el 50 %±2 % de clorhidrato de amitriptilina y el 50 %±2 % de manitol en peso.

29. La composición farmacéutica de uno cualquiera de los casos 23-28, en la que el clorhidrato de amitriptilina es clorhidrato de amitriptilina micronizado.

30. La composición farmacéutica de uno cualquiera de los casos 23-29, que comprende además un agente basificante.

31. La composición farmacéutica del caso 30, en la que el agente basificante es K2HPO4.

32. La composición farmacéutica del caso 30, en la que el agente basificante es Na2HPO4.

33. La composición farmacéutica del caso 30, en la que el agente basificante es citrato trisódico, anhidro. 34. La composición farmacéutica de uno cualquiera de los casos 1-10 y 23-33, en la que el manitol es p manitol.

35. La composición farmacéutica del caso 34, en la que la composición comprende clorhidrato de ciclobenzaprina y el eutéctico se funde a 143,6±3 °C.

36. La composición farmacéutica de uno cualquiera de los casos 1-10 y 23-33, en la que el manitol es 5 manitol.

37. La composición farmacéutica del caso 36, en la que la composición comprende clorhidrato de ciclobenzaprina y el eutéctico se funde a 134 °C±3 °C.

38. Un procedimiento para fabricar una composición eutéctica de uno cualquiera de los casos 23-35, que comprende mezclar clorhidrato de amitriptilina y manitol o moler clorhidrato de amitriptilina y manitol.

39. El procedimiento del caso 38, que comprende moler clorhidrato de amitriptilina y manitol.

40. El procedimiento del caso 39, en el que el clorhidrato de amitriptilina y el manitol se mueven en un granulador de alto cizallamiento.

41. El procedimiento del caso 38, que comprende mezclar clorhidrato de amitriptilina y manitol.

42. El procedimiento del caso 41, en el que el clorhidrato de amitriptilina y el manitol se mezclan a través de compresión.

43. El procedimiento del caso 42, en el que el clorhidrato de amitriptilina y el manitol se comprimen a través de compactación por rodillo.

44. Un procedimiento para fabricar una composición eutéctica de uno cualquiera de los casos 23-34 y 36, que comprende secar por pulverización clorhidrato de amitriptilina y manitol.

45. El procedimiento de uno cualquiera de los casos 38-44, en el que el clorhidrato de amitriptilina es clorhidrato de amitriptilina micronizado.

46. El procedimiento de uno cualquiera de los casos 38-45, en el que la composición farmacéutica comprende un agente basificante.

47. El procedimiento del caso 46, en el que el agente basificante es K2HPO4.

48. El procedimiento del caso 46, en el que el agente basificante es Na2HPO4.

49. El procedimiento del caso 46, en el que el agente basificante es citrato trisódico, anhidro.

50. El procedimiento de uno cualquiera de los casos 11-22 y 38-49, en el que la composición eutéctica comprende p manitol.

51. El procedimiento del caso 50, en el que la composición comprende clorhidrato de ciclobenzaprina y el eutéctico se funde a 143,6±3 °C.

52. El procedimiento de uno cualquiera de los casos 11-22 y 38-49, en el que la composición eutéctica comprende 5 manitol.

53. El procedimiento del caso 52, en el que la composición comprende clorhidrato de ciclobenzaprina y el eutéctico se funde a 134 °C±3 °C.

[0006] La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un eutéctico de manitol y ciclobenzaprina, y procedimientos para fabricar dicha composición farmacéutica, como se expone en las reivindicaciones adjuntas.

Breve descripción de los dibujos

[0007]

Fig. 1: Curva de calentamiento de DSC de clorhidrato de ciclobenzaprina.

Fig. 2: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina estearil fumarato sódico. Fig. 3: Curva de calentamiento de DSC de clorhidrato de ciclobenzaprina estearil fumarato sódico, relación de formulación.

Fig. 4: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina fosfato potásico dibásico. Fig. 5: Curva de calentamiento de DSC de clorhidrato de ciclobenzaprina fosfato potásico dibásico, relación de formulación.

Fig. 6: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina Crospovidona (Kollidon CL). Fig. 7: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina Silicio (coloidal).

Fig. 8: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina Pearlitol Flash®.

Fig. 9: Curva de calentamiento de DSC de clorhidrato de ciclobenzaprina Pearlitol Flash®, relación de formulación.

Fig. 10: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina Opadry Clear.

Fig. 11: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina Opadry II Clear.

Fig. 12: Curva de calentamiento de DSC con respecto a la mezcla final de formulación.

Fig. 13: Curva de calentamiento de DSC con respecto al comprimido en el tiempo cero de clorhidrato de ciclobenzaprina.

Fig. 14: Curva de calentamiento de DSC con respecto al comprimido de clorhidrato de ciclobenzaprina a 40 °C. Fig. 15: Curva de calentamiento de DSC con respecto al comprimido de clorhidrato de ciclobenzaprina después del almacenamiento a 50 °C.

Fig. 16: Curva de calentamiento de DSC de clorhidrato de ciclobenzaprina.

Fig. 17: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina fosfato sódico anhidro (mezcla A) .

Fig. 18: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina fosfato sódico anhidro (mezcla B) .

Fig. 19: Comparación de las curvas de calentamiento por DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina fosfato sódico anhidro (mezcla A y B).

Fig. 20: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina fosfato sódico dihidrato (mezcla A) .

Fig. 21: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina fosfato sódico dihidrato (mezcla B) .

Fig. 22: Comparación de las curvas de calentamiento por DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina fosfato sódico dihidrato (mezcla A y B).

Fig. 23: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina fosfato sódico heptahidrato (mezcla A).

Fig. 24: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina fosfato sódico heptahidrato (mezcla B).

Fig. 25: Comparación de las curvas de calentamiento por DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina fosfato sódico heptahidrato (mezcla A y B).

Fig. 26: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina citrato sódico dihidrato (mezcla A) .

Fig. 27: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina citrato sódico dihidrato (mezcla B) .

Fig. 28: Comparación de las curvas de calentamiento por DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina citrato sódico dihidrato (mezcla A y B).

Fig. 29: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina Effersoda®Effersoda®® (mezcla A).

Fig. 30: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina Effersoda®Effersoda®® (mezcla B).

Fig. 31: Comparación de las curvas de calentamiento por DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina Effersoda® (mezcla A y B).

Fig. 32: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina Sorbitol (mezcla A).

Fig. 33: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina Sorbitol (mezcla B).

Fig. 34: Comparación de las curvas de calentamiento por DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina Sorbitol (mezcla A y B).

Fig. 35: Apilamiento de patrones XRPD de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina Sorbitol (mezcla B).

Fig. 36: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina manitol (mezcla A).

Fig. 37: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina manitol (mezcla B).

Fig. 38: Comparación de las curvas de calentamiento por DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina manitol (mezcla A y B).

Fig. 39: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina citrato trisódico anhidro (mezcla A).

Fig. 40: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina citrato trisódico anhidro (mezcla A).

Fig. 41: Comparación de las curvas de calentamiento por DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina citrato trisódico anhidro (mezcla A y B).

Fig. 42: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina glicina carbonato disódico (mezcla A).

Fig. 43: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina glicina carbonato disódico (mezcla B).

Fig. 44: Comparación de la curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina glicina carbonato disódico (mezcla A y B).

Fig. 45: Apilamiento de espectros de FT-IR/ATR de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina citrato trisódico anhidro (mezcla A).

Fig. 46: Apilamiento de espectros de FT-IR/ATR de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina citrato trisódico anhidro (mezcla A).

Fig. 47: Apilamiento de espectros de FT-IR/ATR de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina citrato trisódico anhidro (mezcla A).

Fig. 48: Apilamiento de espectros de FT-IR/ATR de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina citrato trisódico anhidro (mezcla A y B).

Fig. 49: Apilamiento de espectros de FT-IR/ATR de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina glicina carbonato disódico (mezcla A).

Fig. 50: Apilamiento de espectros de FT-IR/ATR de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina glicina carbonato disódico (mezcla A).

Fig. 51: Apilamiento de espectros de FT-IR/ATR de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina glicina carbonato disódico (mezcla A).

Fig. 52: Apilamiento de espectros de FT-IR/ATR de 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina glicina carbonato disódico (mezcla A y B).

Fig. 53: Curva de calentamiento de DSC de clorhidrato de ciclobenzaprina.

Fig. 54: Curva de calentamiento de DSC de manitol, forma beta.

Fig. 55: Curva de calentamiento de DSC de una mezcla de clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol al 15 % de API. Fig. 56: Curva de calentamiento de DSC de una mezcla de clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol al 30 % de API Fig. 57: Curva de calentamiento de DSC de una mezcla de clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol al 40 % de API.44

Fig. 58: Curva de calentamiento de DSC de una mezcla de clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol al 45 % de Fig. 59: Curva de calentamiento de DSC de una mezcla de clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol al 50 % de Fig. 60: Curva de calentamiento de DSC de una mezcla de clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol al 65 % de Fig. 61: Curva de calentamiento de DSC de una mezcla de clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol al 75 % de Fig. 62: Curva de calentamiento de DSC de una mezcla de clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol al % de Fig. 63: Curva de calentamiento de DSC de una mezcla de clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol al 90 % de Fig. 64: Curva de calentamiento de DSC de una mezcla de clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol al 95 % de Fig. 65: Diagrama de fases de mezclas binarias entre clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol.

Fig. 66: Gráfico de entalpía de fusión en función del porcentaje de API.

Fig. 67: Patrón XRPD de clorhidrato de ciclobenzaprina.

Fig. 68: Picos XRPD de clorhidrato de ciclobenzaprina (tabla).

Fig. 69: Patrón XRPD de manitol, forma beta.

Fig. 70: Picos XRPD de manitol, forma beta (tabla).

Fig. 71: Apilamiento de patrones XRPD de compuestos puros y mezcla eutéctica.

Fig. 72: Apilamiento de patrones XRPD de compuestos puros y mezclas.

Fig. 73: Linealidad de los picos de manitol en el intervalo de 14,1-15° 20.

Fig. 74: Linealidad de los picos de API en el intervalo de 12,5-13,3° 20.

Fig. 75: Curva de calentamiento de DSC de clorhidrato de amitriptilina.

Fig. 76: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de amitriptilina estearil fumarato sódico.

Fig. 77: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de amitri ptilina ácido esteárico.

Fig. 78: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de amitriptilina dibehenato de glicerol.

Fig. 79: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de amitriptilina estearato de magnesio.

Fig. 80: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de amitriptilina Pearlitol flash.

Fig. 81: Evaluación eutéctica de la curva de calentamiento de DSC de 1:1 de API Pearlitol.

Fig. 82: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de amitriptilina Pearlitol 200 SD/Manitol.

Fig. 83: Evaluación eutéctica de la curva de calentamiento por 1:1 de DSC de API Pearlitol/manitol.

Fig. 84: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de amitriptilina Unipure DW/almidón de maíz parcialmente pregelatinizado.

Fig. 85: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de amitriptilina Crospovidona - Kollidon CL Fig. 86: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de amitriptilina silicio coloidal/Aerosil 200.

Fig. 87: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de amitriptilina fosfato sódico dibásico.

Fig. 88: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de amitriptilina bicarbonato sódico.

Fig. 89: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de amitriptilina carbonato sódico.

Fig. 90: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de amitriptilina fosfato sódico dodecahidrato. Fig. 91: Curva de calentamiento de DSC de 1:1 de clorhidrato de amitriptilina fosfato sódico anhidro.

Fig. 92: SEM de partículas formadas por granulación húmeda.

Fig. 93: SEM de clorhidrato de ciclobenzaprina puro.

Fig. 94: SEM de manitol puro.

Fig. 95: Distribución del tamaño de partículas del eutéctico granulado húmedo.

Fig. 96: Volumen de poro del eutéctico granulado húmedo sobre el diámetro.

Fig. 97: Curva de calentamiento de DSC del eutéctico de clorhidrato de ciclobenzaprina/manitol.

Fig. 98: Patrón XRPD del eutéctico de clorhidrato de ciclobenzaprina/manitol.

Fig. 99: SEM de manitol secado por pulverización.

Fig. 100: SEM de manitol secado por pulverización.

Fig. 101: Curva de calentamiento de DSC de manitol secado por pulverización.

Fig. 102: Curva de calentamiento de DSC del 25 % de clorhidrato de ciclobenzaprina en peso ± 75 % de manitol en peso, secado por pulverización.

Fig. 103: Curva de calentamiento de DSC del 50 % de clorhidrato de ciclobenzaprina en peso ± 50 % de manitol en peso, secado por pulverización.

Fig. 104: Curva de calentamiento de DSC del 75 % de clorhidrato de ciclobenzaprina en peso ± 25 % de manitol en peso, secado por pulverización.

Fig. 105: Curva de calentamiento de DSC del 90 % de clorhidrato de ciclobenzaprina en peso ± 10 % de manitol en peso, secado por pulverización.

Fig. 106: Diagrama de fases del eutéctico formado entre clorhidrato de ciclobenzaprina y 5 manitol después del secado por pulverización.

Fig. 107: Patrón XRPD de clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol secado por pulverización.

Fig. 108: Patrones XRPD superpuestos del 25 % de clorhidrato de ciclobenzaprina en peso ±75 % de manitol en peso, secado por pulverización; 50 % de clorhidrato de ciclobenzaprina en peso ±50 % de manitol en peso, secado por pulverización; 75 % de clorhidrato de ciclobenzaprina en peso ±25 % de manitol en peso, secado por pulverización; y del 90 % de clorhidrato de ciclobenzaprina en peso ±10 % de manitol en peso, secado por pulverización.

Fig. 109: SEM del eutéctico de clorhidrato de ciclobenzaprina A5 manitol.

Fig. 110: SEM del eutéctico de clorhidrato de ciclobenzaprina Ag manitol.

Fig. 111: Distribución del tamaño de partícula de eutéctico secado por pulverización.

Fig. 112: Volumen de poro de eutéctico secado por pulverización sobre el diámetro.

Fig. 113: Patrones XRPD del 25 % de manitol 75 % de clorhidrato de ciclobenzaprina, secado por pulverización; y clorhidrato de ciclobenzaprina.

Fig. 114: Patrones XRPD del 25 % de manitol 75 % de clorhidrato de ciclobenzaprina, secado por pulverización; y clorhidrato de ciclobenzaprina.

Fig. 115: Patrones XRPD del 25 % de manitol 75 % de clorhidrato de ciclobenzaprina, secado por pulverización; clorhidrato de ciclobenzaprina; y manitol secado por pulverización.

Fig. 116: Patrones XRPD del 25 % de manitol 75 % de clorhidrato de ciclobenzaprina, secado por pulverización; clorhidrato de ciclobenzaprina; y manitol secado por pulverización.

Fig. 117: Ionización teórica de clorhidrato de ciclobenzaprina a pH diferentes.

Fig. 118: Prueba de disolución del eutéctico granulado húmedo (WG) de ciclobenzaprina en 1) acetato sódico y cloruro sódico; 2) fosfato potásico monobásico; 3) pirofosfato sódico, y 4) acetato sódico a pH 4,5 durante 60 minutos.

Fig. 119: Prueba de disolución del clorhidrato de ciclobenzaprina (API); el eutéctico de clorhidrato de ciclobenzaprina/manitol formado a partir de granulación húmeda (WG); el eutéctico de clorhidrato de ciclobenzaprina/manitol formado a partir de mezcla seca (MIX); y el eutéctico de clorhidrato de ciclobenzaprina/manitol formado a partir de secado por pulverización (SD) en pirofosfato sódico y methocel a pH 4,5 durante 6 horas.

Fig. 120: Detalle de la prueba de disolución de la fig. 119 durante los primeros 60 minutos.

Descripción detallada de la invención

[0008] A menos que se defina de otro modo en el presente documento, los términos científicos y técnicos utilizados en esta solicitud tendrán los significados habituales con los que estarán familiarizados los expertos en la técnica. Generalmente, la nomenclatura utilizada en relación con las técnicas de farmacología, cultivo celular y tisular, biología molecular, biología celular y del cáncer, neurobiología, neuroquímica, virología, inmunología, microbiología, genética y química de proteínas y ácidos nucleicos, descritas en el presente documento, son las ya conocidas y comúnmente utilizadas en la técnica.

[0009] Los procedimientos y las técnicas de la presente descripción se realizan generalmente, a menos que se indique de otro modo, según procedimientos convencionales muy conocidos en la técnica, y se describen en varias referencias generales y más específicas que se citan y se analizan a lo largo de la esta memoria descriptiva.

[0010] Los términos químicos usados en el presente documento se usan según el uso convencional en la técnica, como se ilustra en "The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms", Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985).

[0011] En caso de conflicto entre lo anterior y cualquier otra publicación, patente y solicitud de patente publicada mencionada en esta solicitud, prevalecerá la presente memoria descriptiva, incluidas sus definiciones específicas.

[0012] A lo largo de esta memoria descriptiva, se entenderá que la palabra "comprender" o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", implican la inclusión de un integrante indicado (o componentes) o grupo de integrantes (o componentes), pero no el exclusión de cualquier otro número integrante (o componentes) o grupo de integrantes (o componentes).

[0013] Las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen los plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

[0014] El término "incluyendo" se usa para significar "incluyendo, pero sin limitación". "Incluyendo" e "incluyendo, pero sin limitación" se utilizan indistintamente.

[0015] Un "paciente", "sujeto" o "individuo" se usan indistintamente y se refieren a un ser humano o un animal no humano. Estos términos incluyen mamíferos, tales como seres humanos, primates, animales de granja (incluyendo bovinos, porcinos, etc.), animales de compañía (por ejemplo, caninos, felinos, etc.) y roedores (por ejemplo, ratones y ratas).

[0016] "Tratamiento" de una afección o paciente se refiere a tomar medidas para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluyendo resultados clínicos. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero sin limitación, alivio o mejora de uno o más síntomas asociados con una enfermedad o afección como se describe en el presente documento.

[0017] "Administrar" o la "administración de" una sustancia, un compuesto o un agente a un sujeto puede llevarse a cabo usando uno de una variedad de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto o un agente pueden administrarse por vía sublingual o intranasal, por inhalación en el pulmón o por vía rectal. La administración también se puede realizar, por ejemplo, una vez, una pluralidad de veces y/o durante uno o más periodos prolongados. En algunos aspectos, la administración incluye tanto la administración directa, incluida la autoadministración, como la administración indirecta, incluido el acto de prescribir un medicamento. Por ejemplo, como se usa en el presente documento, un médico que instruye a un paciente a autoadministrarse un fármaco, o que el medicamento sea administrado por otro y/o el que proporciona al paciente una receta para un fármaco que está administrando el fármaco al paciente.

[0018] En la formulación de productos farmacéuticos sólidos, el conocimiento de posibles interacciones entre la sustancia farmacológica y los excipientes es un punto crucial para la predicción de la estabilidad química y física.

[0019] Muy a menudo los excipientes pueden modificar la actividad biológica y la estabilidad química del API porque la disolución o las estructuras químicas cambian. En algunos casos, el excipiente puede mejorar el perfil de estabilidad química con el tiempo y evitar el comportamiento físico no deseado de la forma de dosificación final.

[0020] Un sistema eutéctico es una mezcla de compuestos o elementos químicos que tiene una composición química única que se funde a una temperatura más baja que cualquier otra composición compuesta por los mismos ingredientes. Una composición que comprende un eutéctico se conoce como composición eutéctica y su temperatura de fusión se conoce como temperatura eutéctica. Para definir una composición eutéctica, se debe construir un diagrama de fases binario analizando diferentes relaciones de compuestos.

[0021] El efecto de un eutéctico en las propiedades del comprimido muestra que la compactación proporciona el contacto íntimo y la solubilidad mutua suficiente para la formación del eutéctico. Las composiciones eutécticas a menudo tienen mayores tasas de estabilidad y/o disolución que sus equivalentes no eutécticos. Debido a que los eutécticos mejoran la disolución, pueden emplearse para aumentar la permeabilidad en dispersiones sólidas y sistemas de dispersión. Sin embargo, en el desarrollo de ciertas formas de dosificación en comprimidos, la formación del eutéctico no deseada (durante la operación de fabricación, tal como la granulación húmeda), puede conducir a cambios no deseados en las características físicas o químicas del comprimido, tal como baja temperatura de fusión eutéctica, adherencia, dureza impredecible, inestabilidad o dificultades en la evaluación acelerada de la estabilidad.

[0022] El manitol y el sorbitol son excipientes comúnmente utilizados en productos farmacéuticos sólidos. El manitol y el sorbitol son isómeros de alcoholes de azúcar de 6 carbonos. Los alcoholes de azúcar son carbohidratos hidrogenados cuyo grupo carbonilo se ha reducido a un grupo hidroxilo primario o secundario. Otros alcoholes de azúcar de 6 carbonos incluyen inositol, galactitol, fucitol e iditol.

[0023] Aunque el manitol y el sorbitol pueden incluirse en las composiciones farmacéuticas, típicamente se debe a que proporcionan beneficios cualitativos tales como un sabor dulce o un efecto refrescante en la boca, pero son físicamente inertes. Por lo tanto, fue sorprendente descubrir que el manitol formó una composición eutéctica con clorhidrato de ciclobenzaprina y con clorhidrato de amitriptilina. Por el contrario, el sorbitol disolvió clorhidrato de ciclobenzaprina y no formó un eutéctico, lo que subraya la imprevisibilidad de la formación del eutéctico y el efecto protector del eutéctico formado con manitol. Sin desear quedar ligando a la teoría, es posible que las dos redes cristalinas copenetrantes de manitol y clorhidrato de ciclobenzaprina brinden protección al clorhidrato de ciclobenzaprina contra la hidratación y otras interacciones químicas.

Compuestos

[0024] Los compuestos útiles en los casos de la presente descripción incluyen clorhidrato de ciclobenzaprina y clorhidrato de amitriptilina. En algunos casos, los compuestos están micronizados. En casos alternativos, los compuestos no están micronizados. En algunos casos, los compuestos pueden estar presentes en una o más isoformas cristalinas.

[0025] Como se usa en el presente documento, "clorhidrato de ciclobenzaprina" se refiere a la sal de clorhidrato de ciclobenzaprina farmacéuticamente aceptable de ciclobenzaprina.

[0026] Como se usa en el presente documento, "clorhidrato de amitriptilina" se refiere a la sal de clorhidrato de amitriptilina farmacéuticamente aceptable de amitriptilina.

Composiciones eutécticas

[0027] En algunos casos, la descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende una mezcla eutéctica de manitol y un principio farmacéutico activo. En ciertos casos, el principio farmacéutico activo es clorhidrato de ciclobenzaprina o clorhidrato de amitriptilina.

[0028] En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una mezcla eutéctica de manitol y clorhidrato de ciclobenzaprina. En ciertas realizaciones (por ejemplo, cuando la composición comprende un eutéctico de p manitol), el eutéctico tiene una temperatura de fusión de 143,6±3 °C. En ciertas realizaciones, una temperatura de fusión del eutéctico es de aproximadamente 135,6 °C, 136,6 °C, 137,6 °C, 138,6 °C, 139,6 °C, 140,6 °C, 141,6 °C, 142,6 °C, 143,6 °C, 144,6 °C, 145,6 °C, 146,6 °C, 147,6 °C, 148,6 °C, 149,6 °C, 150,6 °C, 151,6 °C, 152,6 °C, o 153,6 °C. En ciertas realizaciones (por ejemplo, cuando la composición comprende un eutéctico de 5 manitol), el eutéctico tiene una temperatura de fusión de 134±3 °C. En ciertas realizaciones (por ejemplo, cuando la composición comprende un eutéctico de 5 manitol), una temperatura de fusión del eutéctico es aproximadamente 124 °C, 125 °C, 126 °C, 127 °C, 128 °C, 129 °C, 130 °C, 131 °C, 132 °C, 133 °C, 134 °C, 135 °C, 136 °C, 137 °C, 138 °C, 139 °C, 140 °C, 141 °C, 142 °C, 143 °C, o 144 °C. En realizaciones particulares, la temperatura de fusión del eutéctico es la temperatura a la que comienza la fusión. En realizaciones alternativas, la temperatura de fusión del eutéctico es la temperatura a la que se observa la fusión máxima. En ciertas realizaciones, la composición comprende más del 5 % de clorhidrato de ciclobenzaprina y menos del 95 % de manitol en peso. En ciertas realizaciones, la composición comprende el 1 %-5 % de clorhidrato de ciclobenzaprina y el 99 %-95 % de manitol en peso. En ciertas realizaciones, la composición comprende el 5 %-10 % de clorhidrato de ciclobenzaprina y el 95 %-90 % de manitol en peso. En ciertas realizaciones, la composición comprende el 10 %-20 % de clorhidrato de ciclobenzaprina y el 90 %-80 % de manitol en peso. En ciertas realizaciones, la composición comprende el 10 %-90 % de clorhidrato de ciclobenzaprina y el 90 %-10 % de manitol en peso, por ejemplo, el 60 %-90 % de clorhidrato de ciclobenzaprina y el 40 %-10 % de manitol o el 70 %-80 % de clorhidrato de ciclobenzaprina y el 30 %-20 % de manitol en peso. Las composiciones ejemplares comprenden el 60 %±2 % de clorhidrato de ciclobenzaprina y el 40 %±2 % de manitol, el 65 %±2 % de clorhidrato de ciclobenzaprina y el 35 %±2 % de manitol, el 70 %±2 % de clorhidrato de ciclobenzaprina y el 30 %±2 % de manitol, el 75 %±2 % de clorhidrato de ciclobenzaprina y el 25 %±2 % de manitol, el 80 %±2 % de clorhidrato de ciclobenzaprina y el 20 %±2 % de manitol, el 85 %±2 % de clorhidrato de ciclobenzaprina y el 15 %±2 % de manitol, y el 90 %±2 % de clorhidrato de ciclobenzaprina y el 10 %±2 % de manitol en peso. En ciertas realizaciones, una composición comprende el 75 %±10 % de clorhidrato de ciclobenzaprina y el 25 %±10 % de manitol en peso. En ciertas realizaciones, una composición comprende el 75 %±2 % de clorhidrato de ciclobenzaprina y el 25 %±2 % de manitol en peso. En ciertas realizaciones, una composición comprende el 75 % de clorhidrato de ciclobenzaprina y el 25 % de manitol en peso. En ciertas realizaciones, la composición comprende clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol en una relación molar de clorhidrato de ciclobenzaprina:manitol de 1,70±0,1 a 1,80±0,1. En ciertas realizaciones, la relación molar es de aproximadamente 1,6 a 2,0. En realizaciones particulares, la relación molar es 1,70±0,1, 1,71 ±0,1, 1,72±0,1, 1,73±0,1, 1,74±0,1, 1,75±0,1, 1,76±0,1, 1,77±0,1, 1,78±0,1, 1,79±0,1, o 1,80±0,1. En ciertas realizaciones, la relación molar es 1,60±0,5, 1,65±0,5, 1,70±0,5, 1,75±0,5, 1,80±0,5, 1,85±0,5, 1,90±0,5, 1,95±0,5, o 2,0±0,5. En ciertas realizaciones, la relación molar es 1,76±0,1. En ciertas realizaciones, la relación molar es 1,76±0,5.

[0029] En algunos casos, la descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende una mezcla eutéctica de manitol y clorhidrato de amitriptilina. En ciertos casos, la composición tiene una temperatura de fusión de 133±3 °C. En ciertos casos, una temperatura de fusión de la composición es de aproximadamente 125 °C, 126 °C, 127 °C, 128 °C, 129 °C, 130 °C, 131 °C, 132 °C, 133 °C, 134 °C, 135 °C, 136 °C, 137 °C, 138 °C, 139 °C, 140 °C, 141 °C, 142 °C, o 143 °C. En casos particulares, la temperatura de fusión del eutéctico es la temperatura a la que comienza la fusión. En casos alternativos, la temperatura de fusión del eutéctico es la temperatura a la que se observa la fusión máxima. En ciertos casos, la composición comprende más del 5 % de clorhidrato de amitriptilina y menos del 95 % de manitol en peso. En ciertos casos, la composición comprende el 1 %-5 % de clorhidrato de amitriptilina y el 99 %-95 % de manitol en peso. En ciertos casos, la composición comprende el 5 %-10 % de clorhidrato de amitriptilina y el 95 %-90 % de manitol en peso. En ciertos casos, la composición comprende el 10 %-20 % de clorhidrato de amitriptilina y el 90 %-80 % de manitol en peso. En ciertos casos, la composición comprende el 10 % 90 % de clorhidrato de amitriptilina y el 90 %-10 % de manitol en peso, por ejemplo, el 60 %-90 % de clorhidrato de amitriptilina y el 40 %-10 % de manitol o el 70 %-80 % de clorhidrato de amitriptilina y el 30 %-20 % de manitol en peso. Las composiciones ejemplares comprenden el 60 %±2 % de clorhidrato de amitriptilina y el 40 %±2 % de manitol, el 65 %±2 % de clorhidrato de amitriptilina y el 35 %±2 % de manitol, el 70 %±2 % de clorhidrato de amitriptilina y el 30 %±2 % de manitol, el 75 %±2 % de clorhidrato de amitriptilina y el 25 %±2 % de manitol, el 80 %±2 % de clorhidrato de amitriptilina y el 20 %±2 % de manitol, el 85 %±2 % de clorhidrato de amitriptilina y el 15 %±2 % de manitol, y el 90 %±2 % de clorhidrato de amitriptilina y el 10 %±2 % de manitol en peso. En ciertos casos, una composición comprende el 75 %±10 % de clorhidrato de amitriptilina y el 25 %±10 % de manitol en peso. En ciertos casos, una composición comprende el 75 %±2 % de clorhidrato de amitriptilina y el 25 %±2 % de manitol en peso. En ciertos casos, una composición comprende el 75 % de clorhidrato de amitriptilina y el 25 % de manitol en peso. En ciertos casos, la composición comprende clorhidrato de amitriptilina y manitol en una relación molar de clorhidrato de amitriptilina:manitol de 1,70±0,1 a 1,80±0,1. En ciertos casos, la relación molar es de 1,70±0,1, 1,71 ±0,1, 1,72±0,1, 1,73±0,1, 1,74±0,1, 1,75±0,1, 1,76±0,1, 1,77±0,1, 1,78±0,1, 1,79±0,1, o 1,80±0,1. En ciertos casos, la relación molar es de 1,76±0,1.

[0030] Otro beneficio de las composiciones eutécticas de la descripción es el aumento de la estabilidad de un comprimido que contiene clorhidrato de ciclobenzaprina. En algunos casos, la descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol o clorhidrato de amitriptilina y manitol, en la que la composición tiene una mayor estabilidad en forma de comprimido en comparación con el mismo comprimido sin manitol, por ejemplo, un comprimido que comprende sorbitol pero no manitol. De hecho, un comprimido que contenía clorhidrato de ciclobenzaprina, K2HPO4, y manitol fue estable durante tres meses a 40 °C y al 75 % de humedad relativa. Por el contrario, un comprimido que contenía clorhidrato de ciclobenzaprina, K2HPO4, y sorbitol almacenado en las mismas condiciones se desintegró antes de llegar incluso a una semana.

[0031] En algunos casos, la descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol o clorhidrato de amitriptilina y manitol, en la que la composición tiene una mayor tasa de disolución de un comprimido estable en comparación con el clorhidrato de ciclobenzaprina o el clorhidrato de amitriptilina en solitario o en una formulación que contiene uno o más excipientes que no son agentes basificantes. Por ejemplo, la composición a los 5 minutos puede mostrar más del 55 %, más del 50 %, más del 45 %, más del 40 %, más del 35 %, más del 30 %, o más del 25 % de disolución cuando se mezcla con 100 ml de citrato 50 mM a pH 4 a 37,0±0,5 °C. Por ejemplo, la composición a los 10 minutos puede mostrar más del 80 %, más del 75 %, más del 65 %, más del 60 %, más del 55 %, más del 50 % de disolución cuando se mezcla con 100 mol de citrato 50 mM a pH 4 a 37,0±0,5 °C. Por ejemplo, la composición a los 240 minutos puede mostrar más del 80 %, más del 75 %, más del 65 %, más del 60 %, más del 55 %, más del 50 % de disolución cuando se mezcla con 100 mol de citrato 50 mM a pH 4 a 37,0±0,5 °C.

[0032] El manitol es capaz de cristalizar en tres estados polimórficos: a, p, y 5. Estas tres formas se pueden distinguir por difracción de polvo de rayos X, y cada polimorfo tiene un punto de fusión diferente. Véase, por ejemplo, Sharma y Kalonia, AAPS PharmaSciTech 5(1):E10 (2004). Aún más sorprendente que la observación de un primer eutéctico con clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol (polimorfo p) fue la observación de un segundo eutéctico con una forma polimórfica diferente de manitol (polimorfo 5). El eutéctico que comprende 5 manitol y clorhidrato de ciclobenzaprina o clorhidrato de amitriptilina (también denominado en el presente documento "eutéctico de 5 manitol") tiene varias ventajas sobre el eutéctico que comprende p manitol y clorhidrato de ciclobenzaprina o clorhidrato de amitriptilina (también denominado en el presente documento "eutéctico de p manitol"). La principal de estas es un punto de fusión inferior que el eutéctico de p-manitol y una disolución mejorada sobre el eutéctico de p-manitol.

[0033] En algunos casos, la descripción proporciona una composición farmacéutica eutéctica que comprende clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol o clorhidrato de amitriptilina y manitol, en la que el manitol está en su estado p polimórfico. En algunos casos, la descripción proporciona una composición farmacéutica eutéctica que comprende clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol o clorhidrato de amitriptilina y manitol, en la que el manitol está en su estado 5 polimórfico. En ciertos casos, la composición farmacéutica que comprende el manitol en su estado p polimórfico es una composición sublingual. En ciertos casos, la composición farmacéutica que comprende el manitol en su estado p polimórfico es una composición oral. En ciertos casos, la composición farmacéutica que comprende el manitol en su estado 5 polimórfico es una composición sublingual. En ciertos casos, la composición farmacéutica que comprende el manitol en su estado 5 polimórfico es una composición oral. En casos particulares en los que la composición es una composición oral, la composición oral es bioequivalente a comprimidos orales de 5 mg de clorhidrato de ciclobenzaprina (por ejemplo, Flexeril 5 mg). En casos particulares en los que la composición es una composición oral, la composición oral es bioequivalente a comprimidos orales de 10 mg de clorhidrato de ciclobenzaprina (por ejemplo, Flexeril 10 mg). Los comprimidos de Flexeril están compuestos por hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, óxido de hierro, lactosa, estearato de magnesio, almidón y dióxido de titanio. Dosificación de 10 mg t.i.d. en voluntarios sanos normales, el AUC en estado estable (después de 4 días de dosificación) fue de 177 ng.h/ml (rango, 80-319 ng.h/ml) y la Cmáx fue de 25,9 ng/ml (rango, 12,8-46,1 ng/ml). Se pueden encontrar propiedades farmacocinéticas adicionales de la ciclobenzaprina administrada por vía oral, por ejemplo, en Winchell y col., J Clin Pharmacol. 42(1 ):61-9(2002) y Hucker y col., J Clin Pharmacol. 17(11-12):719-27 (1977).

[0034] En algunos casos, la descripción proporciona una composición que comprende un eutéctico de manitol y clorhidrato de ciclobenzaprina. En algunos casos, la descripción proporciona una composición que comprende un eutéctico de manitol y clorhidrato de amitriptilina. El experto comprenderá que estas composiciones pueden ser adecuadas para la administración en una diversidad de formas, tales como las descritas en el presente documento. Por ejemplo, una composición puede ser adecuada para la administración por vía oral (administración en la que la ciclobenzaprina o la amitriptilina se absorbe en el tracto gastrointestinal), o para la absorción transmucosa (por ejemplo, absorción sublingual, bucal o intranasal, o por inhalación).

Procedimientos de fabricación de composiciones eutécticas

[0035] El experto apreciará que se puede fabricar una composición eutéctica de la descripción según cualquiera de varios procedimientos conocidos. En algunos casos, la descripción proporciona procedimientos para producir una composición eutéctica de la descripción que comprende la molienda de un API (clorhidrato de ciclobenzaprina o clorhidrato de amitriptilina) con manitol, mezcla de un API (clorhidrato de ciclobenzaprina o clorhidrato de amitriptilina) con manitol, o una combinación de los mismos. Por ejemplo, el API y el manitol se pueden moler en un mortero de ágata o mezclar en un granulador de alto cizallamiento. La mezcla de alto cizallamiento combina polvos secos con un impulsor de alta velocidad y cuchillas picadoras para mezclar uniformemente los ingredientes. Es posible cierta reducción del tamaño de partícula debido a la fuerza de cizallamiento y la alta velocidad de las paletas mezcladoras. El API y el manitol también se pueden moler y mezclar en un agitador-batidora Turbula®. En ciertos casos, el API y el manitol se pueden mezclar mediante compresión, por ejemplo, mediante compactación por rodillo. La compactación por rodillo fuerza los polvos finos entre dos rodillos contrarrotativos y presiona las materias primas en un sólido compacto o lámina (denominada escamas). Las escamas se reducen de tamaño hasta que alcanzan el tamaño de grano deseado. En ciertos casos, el manitol puede fundirse y mezclarse con clorhidrato de ciclobenzaprina o clorhidrato de amitriptilina para formar una composición eutéctica. En ciertos casos, el API es un API micronizado (por ejemplo, clorhidrato de ciclobenzaprina micronizado o clorhidrato de amitriptilina micronizado).

[0036] En algunos casos, la descripción proporciona procedimientos para producir una composición eutéctica de la descripción que comprende secar por pulverización una solución de un ^aPⁱ(clorhidrato de ciclobenzaprina o clorhidrato de amitriptilina) con manitol. El experto apreciará que el secado por pulverización es rutinario, y los parámetros para el secado por pulverización se pueden determinar sin una experimentación excesiva. Por ejemplo, el secado por pulverización se puede realizar en cualquiera de las siguientes condiciones:

T de entrada (°C): 120

T de salida (°C): 73-76

Velocidad de alimentación (ml/min): 4

Caudal (l/h): 600

Aspiración (100 %): 100

Presión delta (mbar): 2-10

[0037] Estas condiciones también pueden ampliarse para proporcionar una fabricación de mayor rendimiento. Procedimientos de detección de composiciones eutécticas

[0038] Se conocen bien procedimientos para detectar composiciones eutécticas. El experto apreciará que las composiciones eutécticas pueden detectarse por cualquiera de estos procedimientos. Por ejemplo, se puede utilizar calorimetría diferencial de barrido rápida ("DSC") para detectar un punto de fusión eutéctico evaluando la cantidad de calor registrada por la fusión eutéctica y comparándola con el calor de fusión de la composición eutéctica. Durante un barrido lento de DSC, el aumento de la temperatura en el crisol facilita la formación de la eutéctica incluso cuando los dos componentes (tales como manitol y clorhidrato de ciclobenzaprina pueden no haberse mezclado antes del inicio del experimento). En contraste, un barrido rápido de DSC reduce el tiempo durante el cual pueden formarse composiciones eutécticas en el crisol porque la temperatura dentro del crisol aumenta rápidamente durante el análisis y alcanza rápidamente los valores a los que se funde el manitol. Otro procedimiento útil es medir la fuerza de compactación frente al punto de fusión eutéctico de DSC. En este procedimiento, las mezclas se preparan con relaciones conocidas y después se someten a fuerzas de compactación bien definidas. A continuación se realizan análisis DSC y después se registra y se representa el calor de la fusión eutéctica frente a las fuerzas. Estos valores se comparan con los obtenidos con la relación de eutéctico, proporcionando el porcentaje de eutéctico en la formulación.

[0039] Un procedimiento adicional que puede usarse para detectar la cantidad de eutéctico en una composición es comparar la resistencia a la tracción y la fuerza de compresión. En este procedimiento, los comprimidos se preparan solo con manitol y API a diferentes fuerzas de compresión. Para cada comprimido preparado, el porcentaje de eutéctico formado frente a la resistencia a la tracción de los comprimidos está correlacionado. Existe una correlación proporcionalmente lineal entre la resistencia a la tracción y el área de contacto íntimo. La pendiente de esta correlación proporciona el porcentaje del eutéctico formado.

[0040] Existe una correlación lineal entre el porcentaje de composición eutéctica en una preparación y la porosidad de los polvos en una composición. En este procedimiento, se puede generar una curva estándar preparando muestras con diferentes relaciones de componentes en los que al menos uno de los componentes tiene una diversidad de diferentes tamaños de partículas, midiendo el área superficial específica y la porosidad de los polvos y representando la porosidad frente al porcentaje de eutéctico. Debido a que existe una correlación lineal entre los dos parámetros, la pendiente de esta correlación con la que se registra para la mezcla eutéctica proporciona el porcentaje de eutéctico formado.

[0041] La velocidad de disolución también se puede usar para detectar el porcentaje de eutéctico porque un eutéctico puede tener una mayor disolución y una mayor biodisponibilidad. En este procedimiento, se calcula la velocidad de disolución intrínseca (usando un soporte de muestra de disco en un medio definido y apropiado) de los componentes individuales, seguido de la velocidad de disolución de la mezcla eutéctica. Basándose en los parámetros termodinámicos (entropía), el eutéctico debería tener una velocidad de disolución más rápida que las otras mezclas. Mediante estos análisis, también es posible obtener información sobre el rendimiento de un comprimido en términos de biodisponibilidad. Este enfoque también puede evaluar la mayor biodisponibilidad de un eutéctico frente a mezclas de los componentes individuales.

[0042] La microscopía electrónica de barrido (SEM) se puede usar realizando un EM de barrido de cada componente puro, en el eutéctico y en las mezclas, y observando la morfología cristalina diferente señalando las partículas de forma diferente.

Procedimientos de administración de composiciones eutécticas

[0043] Los procedimientos apropiados para administrar una composición farmacéutica de la descripción a un sujeto dependerán, por ejemplo, de la edad del sujeto, si el sujeto está activo o inactivo en el momento de la administración, si el sujeto está experimentando síntomas de un enfermedad o afección en el momento de la administración, el alcance de los síntomas, y las propiedades químicas y biológicas del API (por ejemplo, solubilidad, digestibilidad, biodisponibilidad, estabilidad y toxicidad). En algunos casos, la composición farmacéutica se administra para absorción oral o transmucosa.

[0044] Los procedimientos para administrar composiciones para absorción oral se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, una composición puede administrarse por vía oral a través de comprimidos, cápsulas, píldoras o polvos. En estos casos, las composiciones son absorbidas por el tracto gastrointestinal después de la deglución. En ciertos casos, la composición carece de una película o membrana (por ejemplo, una membrana semipermeable).

[0045] Los procedimientos de administración de composiciones para absorción transmucosa se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, se puede administrar una composición para absorción bucal a través de comprimidos bucales, pastillas, polvos bucales y soluciones de pulverización bucal. Se puede administrar una composición para absorción sublingual a través de comprimidos sublinguales, películas sublinguales, líquidos, polvos sublinguales y soluciones de pulverización sublinguales. En ciertos casos, la composición carece de una película o membrana (por ejemplo, una membrana semipermeable). Se puede administrar una composición para absorción intranasal a través de aerosoles nasales. Se puede administrar una composición para absorción pulmonar a través de composiciones en aerosol y polvos secos inhalables. Debido a que el polvo de manitol es un producto de inhalación en EE.UU. (Nombre comercial: Aridol®; Pharmaxis Ltd.), la inhalación puede ser una forma de administración especialmente beneficiosa. Cuando se administra a través de aerosoles o composiciones en aerosol, se puede preparar una composición con solución salina como una solución, emplear alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, o incluir promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes.

[0046] Las dosis y los regímenes de dosificación pueden determinarse por un experto en la técnica según las necesidades de un sujeto a tratar. El experto puede tener en cuenta factores tales como la edad o el peso del sujeto, la gravedad de la enfermedad o afección a tratar, y la respuesta del sujeto al tratamiento. Se puede administrar una composición de la descripción, por ejemplo, según sea necesario o diariamente. En algunos casos, una composición se puede administrar inmediatamente antes de dormir o varias horas antes de dormir. La administración antes de dormir puede ser beneficiosa al proporcionar el efecto terapéutico antes del inicio de los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando. La dosificación puede tener lugar en diferentes periodos de tiempo. Por ejemplo, un régimen de dosificación puede durar 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas o más. En algunos casos, un régimen de dosificación durará 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más.

Usos terapéuticos

[0047] Las composiciones farmacéuticas de la descripción pueden emplearse para tratar o prevenir el desarrollo del síndrome de fibromialgia, también conocido como fibrositis (véase, por ejemplo, Moldofsky y col., J Rheumatol 38(12):2653-2663 (2011) y Thomas, J Rheumatol 38(12):2499-2500 (2011)). La fibromialgia es un trastorno reumático crónico no inflamatorio. El American College of Rheumatology (ACR) publicó los criterios de clasificación para la fibromialgia en 1990 (Wolfe, F., y col., Arthritis and Rheumatism 33:160-172 (1990)). Posteriormente, se publicó una modificación a los criterios del ACR (Wolfe y col., J Rheumatol 38(6): 1113-22 (2011)). Los criterios de diagnóstico también se han publicado por una red internacional de grupos de trabajo denominada ensayos clínicos "Outcome Measures in Rheumatology" o OMERACT (Mease P, y col. J Rheumatol. 2009;36(10):2318-29). La fibromialgia se caracteriza tradicionalmente por rigidez o dolor difuso, dolores, dolor muscular, trastornos del sueño o fatiga. El dolor es generalmente generalizado y generalmente localizado en "puntos sensibles" específicos, que pueden provocar dolor generalizado y espasmos musculares cuando se tocan. Otros síntomas incluyen trastornos mentales y emocionales, tales como poca concentración e irritabilidad, síntomas neuropsiquiátricos tales como depresión y ansiedad, hinchazón de las articulaciones, dolor de cabeza, entumecimiento. La fibromialgia se asocia con un sueño no reparador, cansancio, somnolencia, reflujo, confusión mental y deficiencias cognitivas, incluida la dificultad para realizar múltiples tareas. La fibromialgia también es a menudo comórbida con trastornos del sueño, fatiga, sueño no reparador, ansiedad y depresión. Las composiciones y procedimientos de la descripción se pueden usar para tratar cualquiera de las afecciones identificadas anteriormente, y cualquier combinación de las mismas.

[0048] Algunos profesionales clasifican además la fibromialgia en dos categorías fibromialgia primaria o secundaria concomitante. Generalmente, el síndrome de fibromialgia primaria puede considerarse fibromialgia que tiene lugar en ausencia de otra afección significativa, mientras que la fibromialgia secundaria concomitante puede considerarse fibromialgia que tiene lugar en presencia de otro trastorno médico significativo, que puede haber sido causado por, o simplemente estar asociado con la fibromialgia del paciente. La fibromialgia secundaria o concomitante puede incluir fibromialgia en pacientes con artritis reumatoide clásica o definitiva, osteoartritis de rodilla o mano, síndromes de dolor lumbar, síndromes de dolor cervical, síndromes de dolor por cáncer, trastornos de la articulación temporomandibular, dolores de cabeza por migraña, menopausia, trastorno de estrés postraumático y cistitis intersticial o síndrome de vejiga dolorosa (o combinaciones de los mismos).

[0049] Las composiciones de la descripción también pueden emplearse para tratar o prevenir el desarrollo (ya sea el inicio, consolidación o perpetuación) de un síntoma de TEPT después de un evento traumático. Un evento traumático se define como una experiencia personal directa que involucra muerte real o amenaza de muerte o lesiones graves, u otra amenaza a la integridad física de uno mismo, o presenciar un evento que implica muerte, lesión o una amenaza a la integridad física de otra persona; o tener conocimiento de una muerte inesperada o violenta, daño grave o amenaza de muerte o lesión experimentada por un miembro de la familia u otro conocido cercano. Los eventos traumáticos que se experimentan directamente incluyen, pero sin limitación, combate militar, asalto personal violento (asalto sexual, ataque físico, robo, atraco), ser secuestrado, ser tomado como rehén, ataque terrorista, tortura, encarcelamiento como prisionero de guerra o en un campo de concentración, desastres naturales o provocados por el hombre, accidentes automovilísticos graves, o ser diagnosticados con una enfermedad potencialmente mortal. Para los niños, los eventos traumáticos sexuales pueden incluir experiencias sexuales inapropiadas para el desarrollo sin amenazas o violencia o lesiones reales. Los eventos presenciados incluyen, pero sin limitación, observar la lesión grave o la muerte antinatural de otra persona debido a un asalto violento, accidente, guerra o desastre, o presenciar inesperadamente un cadáver o partes del cuerpo. Los eventos experimentados por otros que se conocen pueden incluir, pero sin limitación, asalto personal violento, accidente grave o lesión grave experimentada por un miembro de la familia o un amigo cercano, tener conocimiento sobre la muerte repentina e inesperada de un miembro de la familia o un amigo cercano, o tener conocimiento de que un hijo tiene una enfermedad potencialmente mortal. El trastorno puede ser especialmente grave o duradero cuando el factor estresante es de diseño humano (por ejemplo, tortura o violación). El inicio de un síntoma de TEPT típicamente ocurre inmediatamente después del evento traumático, durante el cual los síntomas de TEPT aparecen y se vuelven cada vez más graves. Una teoría de cómo se desarrolla el TEPT es que hay un tipo de "aprendizaje" o proceso de refuerzo durante el cual los recuerdos del trauma quedan grabados en la mente. A medida que estos recuerdos se vuelven más fijos (un proceso llamado consolidación), los síntomas tales como flashbacks y pesadillas, se vuelven más graves y frecuentes. Las intervenciones durante este tiempo crítico pueden evitar que algunos pacientes desarrollen TEPT completo. La consolidación de un síntoma de TEPT típicamente tiene lugar durante las semanas y meses posteriores a un evento traumático. Los recuerdos de una persona de ese evento se consolidan en recuerdos muy vívidos y concretos que se vuelven a experimentar con una frecuencia cada vez mayor, ya sea como flashbacks o pesadillas. Durante este tiempo, los síntomas de hiperactivación y el comportamiento de evitación pueden volverse cada vez más graves e incapacitantes. La perpetuación de un síntoma de TEPT ocurre una vez que los recuerdos traumáticos se consolidan, y los síntomas reexperimentados (flashbacks y pesadillas) y los síntomas de hiperactivación se vuelven persistentes y permanecen en un nivel que incapacita funcionalmente al paciente.

[0050] Las composiciones de la descripción pueden usarse para tratar diferentes fases del desarrollo del TEPT a diversos intervalos de tiempo después de un evento traumático. Por ejemplo, tratar la fase de inicio del TEPT puede requerir la administración de una composición de la descripción poco después del evento traumático, por ejemplo, en la primera semana, en la segunda semana, en la tercera semana o en la cuarta semana o más tarde. Por el contrario, al tratar la fase de consolidación del TEPT, el experto puede administrar una composición de la descripción más tarde después del evento traumático y más tarde durante el desarrollo de los síntomas, por ejemplo, en el primer mes, en el segundo mes, o en el tercer mes o más tarde. La fase de perpetuación del TEPT puede tratarse con una composición de la descripción administrada 3 meses o más después del evento traumático, por ejemplo, en el tercer mes, en el cuarto mes, en el quinto mes o más tarde. Como resultado del tratamiento en la fase de iniciación, consolidación o perpetuación, los síntomas de TEPT mejorarán o se eliminarán.

[0051] Las composiciones de la descripción también se pueden usar para tratar la lesión cerebral traumática (LCT). La LCT se asocia con trastornos del sueño, alteraciones del sueño, fatiga, sueño no reparador, ansiedad y depresión. Las composiciones y procedimientos de la descripción también se pueden usar para tratar cualquiera de las afecciones anteriores, en combinación con, o independientemente del tratamiento de la LCT.

[0052] Las composiciones de la descripción también se pueden usar para la encefalopatía traumática crónica (ETC). La ETC se asocia con trastornos del sueño, alteraciones del sueño, fatiga, sueño no reparador, ansiedad y depresión. Las composiciones y procedimientos de la descripción también se pueden usar para tratar cualquiera de las afecciones anteriores, en combinación con, o independientemente del tratamiento de la ETC.

[0053] Las composiciones y procedimientos de la descripción pueden usarse para tratar trastornos del sueño o alteraciones del sueño. Un "trastorno del sueño" puede ser cualquiera de las cuatro categorías principales de disfunción del sueño (DSM-IV, págs. 551-607; véase también The International Classification of Sleep Disorders: (ICSD) Diagnostic and Coding Manual, 1990, American Sleep Disorders Association). Una categoría, trastornos del sueño primarios, comprende los trastornos del sueño que no son resultado de otro trastorno mental, una sustancia o una afección médica general. Incluyen, sin limitación, insomnio primario, hipersomnia primaria, narcolepsia, trastorno del sueño del ritmo circadiano, trastorno de pesadilla, trastorno de terror nocturno, trastorno de sonambulismo, trastorno del comportamiento del sueño REM, parálisis del sueño, reversión día/noche y otros trastornos relacionados; trastornos del sueño inducidos por sustancias; y trastornos del sueño debido a una afección médica general. El insomnio primario no reparador del sueño es descrito por el DSM-IV-TR como un tipo de insomnio primario en el que el problema predominante es despertarse sintiéndose no descansado o no renovado. Una segunda categoría comprende los trastornos del sueño atribuibles a sustancias, incluidos los medicamentos y las drogas adictivas. Una tercera categoría comprende las alteraciones del sueño derivadas de los efectos de una afección médica general en el sistema de sueño/vigilia. Una cuarta categoría de trastornos del sueño comprende aquellos que son resultado de un trastorno mental identificable tal como un trastorno del estado de ánimo o ansiedad. Una quinta categoría de trastornos del sueño comprende los descritos como sueño no reparador. Una definición de sueño no reparador está en el DSM-IV-TR como un tipo de insomnio primario (A1.3) en el que el problema predominante es despertarse sintiéndose no descansado o no renovado. Los síntomas de cada categoría de trastorno del sueño son conocidos en la técnica. Una "alteración del sueño" puede ser un impedimento para un sueño reparador. Tal diagnóstico clínico se puede hacer basándose en la sensación de fatiga autodescrita por el paciente al despertar o el informe del paciente de un sueño de baja calidad. Dichos impedimentos para un sueño de buena calidad pueden describirse como sueño superficial o despertares frecuentes que pueden estar asociados con un aumento en la tasa del patrón alternante cíclico (CAP) A2 o A3 o la duración del ciclo o un aumento en el CAP A2 A3 normalizado que se determina por CAP (A2+A3)/CAP (A1+A2+A3) en el sueño no REM (véanse, por ejemplo, Moldofsky y col., J Rheumatol 38(12):2653-2663 (2011) y Thomas, J Rheumatol 38(12):2499-2500 (2011)), contaminación del ritmo alfa en el sueño no ReM, o ausencia de ondas delta durante el sueño reparador físico más profundo. Dichos "trastornos del sueño" pueden o no elevarse al nivel de un "trastorno del sueño" como se define en el DSM-IV, aunque pueden compartir uno o más síntomas en común. Los síntomas de las alteraciones del sueño son conocidos en la técnica. Entre los síntomas conocidos se encuentran los sentimientos de aturdimiento o atontamiento, cansancio, sensación de estar agotado, y la dificultad para concentrarse durante las horas de vigilia. Entre las afecciones relacionadas con el sueño que pueden tratarse con los procedimientos y las composiciones de la descripción se encuentran las disomnias (por ejemplo, trastornos del sueño intrínsecos tal como una percepción errónea del estado del sueño, insomnio psicofisiológico, insomnio idiopático, síndrome de apnea obstructiva del sueño, síndrome de apnea del sueño central, síndrome de hipoventilación alveolar central, síndrome de piernas inquietas y trastorno del movimiento periódico de las extremidades; trastornos del sueño extrínsecos tales como trastorno del sueño ambiental, trastorno de ajustes del sueño, trastorno de establecimiento de límites del sueño, trastorno del sueño dependiente de estimulantes, trastorno del sueño dependiente del alcohol, trastorno del sueño inducido por toxinas, trastorno de asociación del inicio del sueño, trastorno del sueño dependiente de hipnosis, higiene inadecuada del sueño, insomnio de altitud, síndrome de sueño insuficiente, síndrome de alimentación nocturna y síndrome del bebedor nocturno; y trastornos del sueño del ritmo circadiano tal como síndrome de desfase horario, síndrome de fase de sueño tardío, síndrome de fase de sueño avanzado, trastorno del sueño por turnos de trabajo, trastorno de sueño-vigilia no de 24 horas, y patrones de sueñovigilia irregulares), parasomnias (por ejemplo, trastornos del despertar tales como sonambulismo, despertares confusos y terrores nocturnos y trastornos de transición de sueño-vigilia tales como trastorno de movimiento rítmico, hablar en sueños y comienzo del sueño y calambres nocturnos en las piernas), y trastornos del sueño asociados con afecciones o trastornos médicos o psiquiátricos. Las composiciones de la descripción también se pueden usar para tratar espasmos musculares. Los espasmos musculares pueden estar asociados con dolor muscular, por ejemplo, dolor de espalda. Las composiciones y procedimientos de la descripción también se pueden usar para tratar cualquiera de las afecciones anteriores, en combinación con o independientemente del tratamiento de los espasmos musculares. Agentes basificantes

[0054] Las composiciones de la descripción pueden incluir un agente basificante. Como se usa en el presente documento, un "agente basificante" se refiere a un agente (por ejemplo, una sustancia que aumenta el pH local de un líquido que comprende clorhidrato de ciclobenzaprina o clorhidrato de amitriptilina, incluyendo dihidrogenofosfato potásico (fosfato monopotásico, fosfato potásico monobásico, KH2PO4), hidrogenofosfato dipotásico (difosfato potásico, fosfato potásico dibásico, K2HPO4), trifosfato potásico (K3PO4), dihidrogenofosfato sódico (fosfato monosódico, fosfato sódico monobásico, NaH2PO4), hidrogenofosfato disódico (fosfato disódico, fosfato sódico dibásico, Na2HPO4), fosfato trisódico (Na3PO4), citrato trisódico anhidro, sales de bicarbonato o carbonato, borato, hidróxido, silicato, nitrato, amoniaco disuelto, las bases conjugadas de algunos ácidos orgánicos (incluyendo bicarbonato), y sulfuro) que eleva el pH de una solución que contiene clorhidrato de ciclobenzaprina o clorhidrato de amitriptilina. Sin desear quedar ligado a la teoría, un agente basificante, al tiempo que proporciona atributos farmacocinéticos beneficiosos a las composiciones farmacéuticas que comprenden clorhidrato de ciclobenzaprina o clorhidrato de amitriptilina, también puede desestabilizar el clorhidrato de ciclobenzaprina o el clorhidrato de amitriptilina debido a las interacciones entre el HCl y el agente basificante. Por lo tanto, una composición eutéctica, como se describe en el presente documento, puede ser especialmente útil en composiciones que comprenden un agente basificante.

Excipientes

[0055] En algunos casos, una composición de la descripción es útil como medicamento. En algunos casos, la descripción proporciona el uso de una composición de la descripción en la fabricación de un medicamento. En algunos casos, puede ser beneficioso incluir uno o más excipientes en las composiciones de la descripción. Un experto en la técnica apreciará que la elección de cualquier excipiente puede influir en la elección de cualquier otro excipiente. Por ejemplo, la elección de un excipiente particular puede impedir el uso de uno o más excipientes adicionales porque la combinación de excipientes producirá efectos no deseados. Un experto en la técnica puede determinar empíricamente qué excipientes adicionales, si los hay, incluir en las formulaciones de la descripción. Por ejemplo, clorhidrato de ciclobenzaprina o clorhidrato de amitriptilina se pueden combinar con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un disolvente, agentes de carga, aglutinante, humectante, agente disgregante, retardador de solución, disgregante, emoliente, acelerador de absorción, agente humectante, agente solubilizante, lubricante, agente edulcorante o agente saporífero. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier diluyente o excipiente que sea compatible con los demás ingredientes de la formulación, y que no sea perjudicial para el receptor. Se puede seleccionar un vehículo farmacéuticamente aceptable sobre la base de la ruta de administración deseada, según las prácticas farmacéuticas estándar.

Agentes de carga

[0056] En algunos casos, puede ser beneficioso incluir un agente de carga en las composiciones de la descripción. Los agentes de carga se usan comúnmente en composiciones farmacéuticas para proporcionar volumen añadido a la composición. Los agentes de carga se conocen bien en la técnica. Por consiguiente, los agentes de carga descritos en el presente documento no pretenden constituir una lista exhaustiva, sino que se proporcionan simplemente como agentes de carga ejemplares que pueden usarse en las composiciones y procedimientos de la descripción.

[0057] Los agentes de carga ejemplares pueden incluir carbohidratos, alcoholes de azúcar, aminoácidos y ácidos de azúcar. Los agentes de carga incluyen, pero sin limitación, mono-, di-, o poli-, carbohidratos, almidones, aldosas, cetosas, amino azúcares, gliceraldehído, arabinosa, lixosa, pentosa, ribosa, xilosa, galactosa, glucosa, hexosa, idosa, manosa, talosa, heptosa, glucosa, fructosa, metil a-D-glucopiranósido, maltosa, lactona, sorbosa, eritrosa, treosa, arabinosa, alosa, altrosa, gulosa, idosa, talosa, eritrulosa, ribulosa, xilulosa, psicosa, tagatosa, glucosamina, galactosamina, arabinanos, fructanos, fucanos, galactanos, galacturonanos, glucanos, mananos, xilanos, inulina, levan, fucoidan, carragenano, galactocarolosa, pectinas, amilosa, pululano, glucógeno, amilopectina, celulosa, celulosa microcristalina, pustulano, quitina, agarosa, queratina, condroitina, dermatán, ácido hialurónico, goma xantana, sacarosa, trehalosa, dextrano, lactosa, alditoles, inositoles, sorbitol, manitol, glicina, ácidos aldónicos, ácidos urónicos, ácidos aldáricos, ácido glucónico, ácido isoascórbico, ácido ascórbico, ácido glucárico, ácido glucurónico, ácido glucónico, ácido glucárico, ácido galacturónico, ácido manurónico, ácido neuramínico, ácidos pécticos, almidón de maíz, y ácido algínico.

Disgregantes

[0058] En algunos casos, puede ser beneficioso incluir un disgregante en las composiciones de la descripción. Los disgregantes facilitan la ruptura de las composiciones sólidas, facilitando la administración de una composición farmacéutica activa. Los disgregantes se conocen bien en la técnica. Algunos disgregantes se han denominado superdisgregantes porque tienen propiedades rápidas, y pueden usarse como disgregantes en el contexto de la descripción. Por consiguiente, los disgregantes descritos en el presente documento no pretenden constituir una lista exhaustiva, sino que se proporcionan simplemente como disgregantes ejemplares que pueden usarse en las composiciones y procedimientos de la descripción. Los disgregantes ejemplares incluyen crospovidona, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, almidón glicolato sódico, carboximetilcroscarmelosa sódica de calcio, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, Indion 414, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato sódico, gomas, alginato sódico y Pearlitol Flash®. Pearlitol Flash® (Roquette) es un disgregante de almidón de manitol y maíz diseñado específicamente para comprimidos dispersables por vía oral (ODT). Ciertos disgregantes tienen una calidad efervescente.

Emolientes

[0059] En algunos casos, puede ser beneficioso incluir un emoliente en las composiciones de la descripción. Los emolientes ayudan a que el polvo fluya libremente. Los emolientes se conocen bien en la técnica. Por consiguiente, los emolientes descritos en el presente documento no pretenden constituir una lista exhaustiva, sino que se proporcionan simplemente como emolientes ejemplares que pueden usarse en las composiciones y procedimientos de la descripción. Los emolientes ejemplares incluyen sílice coloidal (dióxido de silicio), estearato de magnesio, almidón, talco, behenato de glicerol, DL-leucina, laurilsulfato de sodio, estearato de calcio y estearato de sodio. Lubricantes

[0060] En algunos casos, puede ser beneficioso incluir un lubricante en las composiciones de la descripción. Los lubricantes ayudan a evitar que los componentes de una composición se aglomeren. Los lubricantes se conocen bien en la técnica. Por consiguiente, los lubricantes descritos en el presente documento no pretenden constituir una lista exhaustiva, sino que se proporcionan simplemente como lubricantes ejemplares que pueden usarse en las composiciones y procedimientos de la descripción. Los lubricantes ejemplares incluyen estearato de calcio, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearilfumarato de sodio, ácidos grasos de origen vegetal, talco, aceite mineral, aceite mineral ligero, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de cártamo, aceite de canola, aceite de coco y aceite de soja), sílice, estearato de cinc, oleato de etilo, laurato de etilo.

Edulcorantes

[0061] En algunos casos, puede ser beneficioso incluir un edulcorante en las composiciones de la descripción. Los edulcorantes ayudan a mejorar la palatabilidad de la composición al conferir un sabor dulce a la composición. Los edulcorantes se conocen bien en la técnica. Por consiguiente, los edulcorantes descritos en el presente documento no pretenden constituir una lista exhaustiva, sino que se proporcionan simplemente como edulcorantes ejemplares que pueden usarse en las composiciones y procedimientos de la descripción. Los edulcorantes ejemplares incluyen, sin limitación, compuestos seleccionados de la familia de sacáridos tales como los mono-, di-, tri-, poli- y oligosacáridos; azúcares tales como sacarosa, glucosa (jarabe de maíz), dextrosa, azúcar invertido, fructosa, maltodextrina y polidextrosa; sacarina y sales de los mismos tales como sales de sodio y calcio; ácido ciclámico y sales de los mismos; edulcorantes dipeptídicos; derivados de azúcares clorados tales como sucralosa y dihidrocalcona; alcoholes de azúcar tales como sorbitol, jarabe de sorbitol, manitol, xilitol, hexa-resorcinol y similares, y combinaciones de los mismos. El hidrolizado de almidón hidrogenado, y las sales de potasio, calcio y sodio de 2,2-dióxido de 3,6-dihidro-6-metil-1-1,2,3-oxatiazin-4-ona también pueden usarse.

Saporíferos

[0062] En algunos casos, puede ser beneficioso incluir un saporífero en las composiciones de la descripción. Los saporíferos ayudan a mejorar la palatabilidad de la composición al conferir un sabor más deseable a la composición. Los saporíferos se conocen bien en la técnica. Por consiguiente, los saporíferos descritos en el presente documento no pretenden constituir una lista exhaustiva, sino que se proporcionan simplemente como saporíferos ejemplares que pueden usarse en las composiciones y procedimientos de la descripción. Los saporíferos ejemplares incluyen, sin limitación, compuestos naturales y/o sintéticos (es decir, artificiales) tales como menta, pipermín, hierbabuena, gaulteria, mentol, anís, cereza, fresa, sandía, uva, plátano, melocotón, piña, albaricoque, pera, frambuesa, limón, pomelo, naranja, ciruela, manzana, lima, ponche de frutas, maracuyá, granada, chocolate (por ejemplo, blanco, con leche, negro), vainilla, caramelo, café, avellana, canela, combinaciones de los mismos, y similares.

Agentes colorantes

[0063] Los agentes colorantes se pueden usar para codificar por color la composición, por ejemplo, para indicar el tipo y la dosis del agente terapéutico en la misma. Los agentes colorantes se conocen bien en la técnica. Por consiguiente, los agentes colorantes descritos en el presente documento no pretenden constituir una lista exhaustiva, sino que se proporcionan simplemente como agentes colorantes ejemplares que pueden usarse en las composiciones y procedimientos de la descripción. Los agentes colorantes ejemplares incluyen, sin limitación, compuestos naturales y/o artificiales tales como agentes colorantes FD & C, concentrados de zumo natural, pigmentos tales como óxido de titanio, dióxido de silicio y óxido de cinc, combinaciones de los mismos, y similares.

Terapia de combinación

[0064] Como se ha descrito anteriormente, las composiciones y procedimientos de la descripción pueden usarse para tratar TEPT, depresión, fibromialgia, lesión cerebral traumática, trastorno del sueño, sueño no reparador, dolor crónico y trastorno de ansiedad. Cualquiera de los procedimientos de tratamiento descritos también se puede combinar con una intervención psicoterapéutica para mejorar el resultado del tratamiento. Las intervenciones psicoterapéuticas ejemplares dirigidas a la modificación de recuerdos traumáticos o a la reducción de las respuestas emocionales a los recuerdos traumáticos, incluyendo sesiones psicológicas, terapia cognitiva conductual y desensibilización y reprocesamiento del movimiento ocular, desensibilización sistemática, entrenamiento de relajación, biorretroalimentación, terapia de procesamiento cognitivo, entrenamiento de inoculación del estrés, entrenamiento de asertividad, terapia de exposición, entrenamiento combinado de inoculación de estrés y terapia de exposición, terapia de exposición combinada, y entrenamiento de relajación y terapia cognitiva. En cada caso, el objetivo de la intervención implica modificar los recuerdos traumáticos o reducir las respuestas emocionales a los recuerdos traumáticos. El resultado previsto es generalmente una mejora en los síntomas del TEPT o la reducción de la aparición de síntomas, como se evidencia en términos de respuesta fisiológica, ansiedad, depresión y sentimientos de alienación.

[0065] En algunos casos de la descripción, una composición se combina con un fármaco que puede aliviar aún más los síntomas de TEPT, depresión, fibromialgia, lesión cerebral traumática, trastorno del sueño, sueño no reparador, dolor crónico o trastorno de ansiedad. Los fármacos incluyen un antagonista del receptor alfa-1-adrenérgico, un antagonista beta-adrenérgico, un anticonvulsivo, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, un inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina y un analgésico. Los anticonvulsivos ejemplares incluyen carbamazepina, gabapentina, lamotrigina, oxcarbazepina, pregabalina, tiagabina, topiramato y valproato. Un antagonista del receptor alfa-1-adrenérgico ejemplar es prazosina. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina ejemplares incluyen, bupropión, citalopram, desvenlafaxina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, escitalopram, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, trazodona y venlafaxina. Los analgésicos ejemplares incluyen pregabalina, gabapentina, acetaminofén, tramadol y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, ibuprofeno y naproxeno sódico). Los fármacos adicionales que pueden usarse en combinación con las composiciones de la descripción incluyen oxibato de sodio, zolpidem, pramipexol, modafinilo, temazepam, zaleplón y armodafinilo.

[0066] Debe entenderse que las realizaciones de la presente invención que se han descrito son meramente ilustrativas de algunas de las aplicaciones de los principios de la presente invención. Los expertos en la técnica pueden realizar numerosas modificaciones basándose en las enseñanzas presentadas.

[0067] Los siguientes ejemplos se exponen como representativos de la presente invención. Estos ejemplos no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención, ya que estas y otras realizaciones equivalentes serán evidentes a la vista de la presente descripción, figuras y reivindicaciones adjuntas.

Ejemplos

Ejemplo 1

[0068] Se utilizaron técnicas analíticas térmicas para evaluar la compatibilidad de un producto farmacéutico (comprimido) que contiene clorhidrato de ciclobenzaprina (API). La evaluación de compatibilidad se realizó entre el API y varios posibles excipientes en una relación de 1:1. Basándose en los eventos térmicos registrados para cada componente y para las mezclas, los análisis se llevaron a cabo investigando los picos registrados por calorimetría diferencial de barrido (DSC) en mezcla entre API y los excipientes. Se evaluaron las diferencias en los perfiles térmicos entre el compuesto individual y la mezcla relacionada obtenida después de moler los productos en un mortero de ágata. La estabilidad y la compatibilidad también se evaluaron en el producto farmacológico final después de condiciones de estrés a 40 °C y a 50 °C durante un mes.

[0069] Se usaron las siguientes materias primas:

clorhidrato de ciclobenzaprina

Estearil fumarato sódico

Fosfato potásico dibásico

Crospovidona (Kollidon CL)

Silicio coloidal

Pearlitol flash

Opadry 03F190003 Clear

Opadry II 85F19000 Clear

[0070] Se preparó una mezcla de "relación de formulación" con la siguiente composición: 2,40 mg de clorhidrato de ciclobenzaprina, 31,55 mg de manitol y almidón de maíz, 2,00 de crospovidona, 0,50 mg de sílice coloidal, 0,050 mg de estearil fumarato sódico, y 1,05 de hidrogenofosfato de potasio.

[0071] Se pesaron alícuotas de API y cada excipiente en una relación de 1:1 (a menos que se especifique de otro modo) y se molieron en un mortero de ágata. A continuación se analizaron las mezclas homogéneas.

Calorimetría diferencial de barrido (DSC)

[0072] Las curvas de calentamiento de DSC se obtuvieron con un instrumento Mettler DSC TA 821 en las siguientes condiciones:

Velocidad de calentamiento: 10 °C/min

Ambiente: Nitrógeno 30 ml/min

Portamuestras: Bandeja de aluminio abierta normal

Intervalo de temperatura: de 25 °C a 250 °C

Calibración del instrumento: Pureza de la muestra de indio al 99,999 %

[0073] Con clorhidrato de ciclobenzaprina en solitario, se detectó fusión con descomposición entre 210 °C y 223 °C (inicio a 215,2 °C, AH = -96,5 J/g) (fig. 1).

[0074] En una mezcla 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina y estearil fumarato sódico, las transiciones endotérmicas de estearil fumarato sódico se registraron en el intervalo de 100 °C a 120 °C (fig. 2). No se detectó ningún pico de transición del API, pero se observó una interacción física.

[0075] En una mezcla 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina y estearil fumarato sódico, las transiciones endotérmicas de estearil fumarato sódico se registraron en el intervalo de 90 °C a 120 °C (fig. 3). El pico de transición del API se detectó entre 192 °C y 216 °C (inicio a 202,31 °C, AH = -50,5 J/g). Se observó una pequeña interacción física. Esta interacción probablemente tuvo lugar durante la compresión del comprimido cuando un posible aumento de la temperatura puede inducir cambios en el API.

[0076] En una mezcla 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina y fosfato potásico dibásico, se observó una interacción química (ácido-base) entre el API y el excipiente. Se observó una transición entre 40 °C y 60 °C (fig. 4), mientras que, a altas temperaturas, el pico de fusión del API era ligeramente visible.

[0077] En la relación de formulación, se observó un pico a 47 °C, probablemente debido a la absorción de agua por K2HPO4, mientras que el pico de fusión del API se detectó entre 182 °C y 210 °C (inicio a 195,6 °C, AH = -31,4/g) (fig. 5). Se observó una pequeña interacción a temperaturas más altas.

[0078] En una mezcla 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina y crospovidona (Kollidon CL), la liberación de agua de imbibición se registró entre 30 °C y 110 °C, seguido de la fusión/descomposición del API entre 210 °C y 223 °C (inicio a 214,4 °C, AH = -37,4 J/g) (fig. 6). No se detectó interacción.

[0079] En una mezcla 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina y silicio (coloidal), el pico de fusión/descomposición del ^aPⁱse registró entre 186 °C y 221 °C (inicio a 207,2 °C, AH = -41,4 J/g) (fig. 7). No se detectó interacción, solo una disminución del grado de cristalinidad.

[0080] En una mezcla 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina y Pearlitol Flash®, se observó sorprendentemente un pico de interacción física del complejo (eutéctico) en el intervalo de 130 °C a 168 °C (inicio a 143,2 °C, AH = -151,8 J/g) (fig. 8). No se detectó fusión de transición del API, solo una fusión física del complejo a temperaturas inferiores.

[0081] En la mezcla de formulación, debido a que la relación es de aproximadamente 13:1 de Pearlitol®:API, el pico de fusión de Pearlitol® se detectó entre 150 °C y 173 °C (inicio a 162,0 °C, AH = -172,2 J/g) (fig. 9), precedido por un pequeño pico de 137 °C a 151 °C (inicio a 142,2 °C, AH = -12,2 J/g) debido al eutéctico entre los dos componentes. El mismo comportamiento se observó en la mezcla 1:1.

[0082] En una mezcla 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina y Opadry Clear, las transiciones de PEG fueron fácilmente visibles entre 46 °C y 64 °C, seguido de un pico de fusión/descomposición de API entre 180 °C y 218 °C (inicio a 199,0 °C, AH = -45,5 J/g) (fig. 10). La interacción se debe al Opadry fundido.

[0083] En una mezcla 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina y Opadry II Clear, las transiciones de PEG fueron fácilmente visibles entre 44 °C y 65 °C, seguido del pico de interacción entre PVA (alcohol polivinílico) y el API, en el intervalo de 44 °C a 213 °C (inicio a 154,9 °C, AH = -32,5 J/g) (fig. 11) que podría deberse a la solubilización parcial del API por parte de los excipientes.

[0084] En la mezcla de formulación, solamente se registró un evento térmico entre 124 °C y 170 °C (inicio a 157,0 °C, AH = -164,1 J/g) (fig. 12). El evento fue causado por Pearlitol Flash® que, debido a su cantidad, cubrió todas las demás transiciones. Además, el API con Pearlitol dio un eutéctico (interacción física en estado sólido) que se detectó a 142 °C. Esta interacción física puede estabilizar la fórmula e impedir otras interacciones con excipientes (por ejemplo, Opadry I, Opadray II y K2HPO4).

[0085] Para evaluar la interacción entre el API y el excipiente, se realizaron investigaciones térmicas en un comprimido almacenado durante 1 mes a 40 °C y a 50 °C. Los datos registrados se compararon con el perfil térmico del mismo lote analizado en el tiempo cero. Se registraron dos eventos térmicos para el clorhidrato de ciclobenzaprina: primero uno de una entidad pequeña a 146,0 °C, y un segundo evento entre 136 °C y 170 °C (inicio a 158,3 °C, AH = -143,2 J/g) (fig. 13), principalmente debido a la fusión de Pearlitol flash.

[0086] Se registraron dos eventos térmicos para clorhidrato de ciclobenzaprina a 40 °C: el primero de una entidad pequeña a 145,8 °C, y el segundo entre 134 °C y 171 °C (inicio a 156,7 °C, AH = -169,7 J/g) (fig. 14), principalmente debido a la fusión de Pearlitol Flash®. También se registraron dos eventos térmicos para clorhidrato de ciclobenzaprina a 50 °C: el primero de una entidad pequeña a 146,5 °C, y el segundo entre 137 °C y 179 °C (inicio a 158,4 °C, AH = -163,3 J/g) (fig. 15), principalmente debido a la fusión de Pearlitol Flash®. Los comportamientos térmicos registrados fueron similares, y no se observaron interacciones en el comprimido después del almacenamiento a 40 °C y 50 °C. La interacción registrada para las mezclas binarias ya no se observó, probablemente debido a la dilución del API por el excipiente Pearlitol Flash® y el contacto reducido entre el API y el lubricante estearil fumarato sódico.

[0087] En resumen, se observaron diferentes tipos de interacción entre los excipientes y el API. Se observó una interacción física con estearil fumarato sódico, especialmente en la relación 1:1, probablemente debido a la solubilización parcial de API o reacciones en las superficies de las partículas entre los contraiones Cl- y Na+. En la relación de formulación, esta incompatibilidad desaparece. Incluso en una formulación probada para estabilidad a 40 °C y 50 °C durante un mes, esta interacción no se observó. Se observó una interacción química (ácido-base) con fosfato potásico dibásico, tanto en 1:1 como en relaciones de formulación. No se observó interacción con silicio (coloidal) y Kollidon. Se observó una interacción eutéctica con Pearlitol Flash®, debido a la presencia de manitol. En la relación de formulación (aproximadamente 13:1 de excipiente:API), la transición térmica del API fue completamente desplazada por la formación del complejo excipiente (eutéctico). La interacción con Opadry Clear es pequeña y se debe a las contribuciones de PEG que precedieron a la transición de API. La interacción con Opadry II Clear es evidente y podría deberse a la presencia de PVA (alcohol polivinílico) que solubiliza parcialmente el API. La Tabla 1 resume las observaciones de los diversos excipientes con el API clorhidrato de ciclobenzaprina.

Tabla 1: Reacciones de exci iente con API

Ejemplo 2

[0088] Como se ha descrito anteriormente, se utilizaron adicionalmente técnicas analíticas térmicas para evaluar la compatibilidad de un producto farmacéutico (comprimido) que contiene clorhidrato de ciclobenzaprina (API). La evaluación de compatibilidad se realizó entre el API y excipientes adicionales en una relación de 1:1. Las mezclas 1:1 de API-excipiente se formaron de dos maneras diferentes: primero, solo por mezcla, y segundo, mediante molienda fuerte en un mortero de ágata. El comportamiento térmico registrado en las dos mezclas diferentes se comparó con el de los componentes individuales. Basándose en los eventos térmicos registrados para cada componente y para las mezclas, los análisis se llevaron a cabo investigando los significados de los picos registrados por calorimetría diferencial de barrido (DSC) en mezclas entre el API y los excipientes. Además, para definir la naturaleza de la interacción, la espectroscopía infrarroja con transformada de Fourier con reflectancia atenuada total (FT-IR/ATR) y difracción de polvo de rayos X (XRPD) de algunas muestras (API, excipiente y mezclas mixtas y molidas) se llevó a cabo y se comparó.

[0089] Se usaron las siguientes materias primas:

Clorhidrato de ciclobenzaprina

Fosfato disódico anhidro

Fosfato disódico dihidrato

Fosfato disódico heptahidrato

Citrato trisódico dihidrato

Effersoda®

Sorbitol

Manitol

Mezcla API fosfato disódico anhidro

Mezcla API fosfato disódico dihidrato

Mezcla API fosfato disódico heptahidrato

Mezcla API citrato trisódico dihidrato

Mezcla API Effersoda®

Mezcla API Sorbitol

Mezcla API Manitol

Citrato trisódico anhidro

Glicina carbonato disódico

Mezcla API citrato trisódico anhidro

Mezcla API glicina carbonato disódico

[0090] Se pesaron alícuotas de API y cada excipiente en una relación de 1:1 y se molieron en un mortero de ágata. A continuación, se analizaron las mezclas homogéneas. Estas mezclas de muestra se etiquetaron como "B", mientras que las mezclas mecánicas fueron etiquetadas como "A".

Calorimetría diferencial de barrido (DSC)

[0091] Las curvas de calentamiento de DSC se obtuvieron por un instrumento Mettler DSC TA 821 en las siguientes condiciones:

Velocidad de calentamiento: 10 °C/min

Ambiente: Nitrógeno 30 ml/min

Portamuestras: Bandeja de aluminio abierta normal

Intervalo de temperatura: de 25 °C a 250 °C

Calibración del instrumento: Pureza de la muestra de indio al 99,999 %

Espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier con reflectancia atenuada total (FT-IR/ATR)

[0092] Los espectros FT-IR se recogieron con un instrumento Perkin Elmer spectrum Two con aire como fondo y resolución de 4 cm-1.

Difracción de polvo de rayos X (XRPD)

[0093] Se realizaron pruebas de difracción de polvo de rayos X (XRPD) con el instrumento ULTIMA IV (Rigaku), colocando la muestra en un portamuestras estático. La ranura de enfoque de rayos X tiene un ancho variable, entrelazado con el valor 0. El tubo de rayos X tiene un objetivo de cobre, con una intensidad de corriente de 40 mA y una tensión de 40 kV. La radiación se generó por el procedimiento Cockcroft-Walton, y se constituyó por Ka1 (1,540562 A) y Ka2 (1,544398 A). Las condiciones analíticas fueron: Tiempo fijo; ancho de muestreo 0,02 grados, velocidad de barrido 1,3 s/etapa, rango 2 q 3,35 grados, y portamuestras; vidrio amorfo equiangular 9200/2G, 0,2 mm de profundidad. La muestra se comprimió con una placa de vidrio.

[0094] Las descomposición de clorhidrato de ciclobenzaprina con fusión se detectó entre 210 °C y 225 °C (inicio a 215,6 °C, AH = -105,0 J/g) (fig. 16). Las curvas de calentamiento de DSC de las mezclas en comparación con el API y los excipientes (mezclas A y B) se analizaron a continuación. El pico de interacción para una mezcla 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina - fosfato sódico anhidro (mezcla A) se registró en el intervalo de 167 °C a 220 °C (inicio a 197,0 °C, AH = -109,6 J/g). Se observó una interacción física y se caracterizó por la disminución de la fusión del API (fig. 17). El pico de interacción para una mezcla 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina - fosfato sódico anhidro (mezcla B) se registró en el intervalo de 172 °C a 201 °C (inicio a 180,9 °C, AH = -31,1 J/g). Se observó una interacción física (fig. 18). Al comparar las mezclas A y B, es evidente que la interacción se presenta más en la mezcla molida (fig. 19).

[0095] La liberación de agua de cristalización de fosfato sódico en una mezcla 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina y fosfato sódico dihidrato (mezcla A) se observó entre 57 °C y 108 °C (inicio a 73,4 °C, AH = -227,8 J/g), seguido del pico de interacción en el intervalo de 174 °C a 220 °C (fig. 20). Este efecto estaba compuesto por dos pequeños efectos: una interacción física y una solubilización parcial. Se observaron pocos picos en el gráfico, probablemente debido a la liberación de una pequeña cantidad de agua en una matriz fundida. La liberación de agua de cristalización en una mezcla 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina y fosfato sódico dihidrato (mezcla B) se registró entre 61 °C y 100 °C (inicio a 71,8 °C, AH = -239,8 J/g), seguido del pico de interacción en el intervalo de 160 °C a 221 °C (inicio a 178,7 °C, AH = -116,5 J/g) (fig. 21). Se observó una interacción física. La fig. 22 muestra una comparación entre las mezclas A y B. La interacción es más evidente en la mezcla molida. El agua presente en el excipiente puede modificar la mezcla y reducir la estabilidad del API.

[0096] La liberación de agua de cristalización en una mezcla 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina y fosfato sódico heptahidrato (mezcla A) (en dos etapas diferentes) se registró entre 39 °C y 68 °C (inicio a 47,2 °C, ^aH = -77,6 J/g) y entre 67 °C y 96 °C (inicio a 73,8 °C, H = -68,9 J/g), seguido del pico de interacción en el intervalo de 176 °C a 220 °C (inicio a 199,5 °C, AH = -83,4 J/g) (fig. 23). Con la mezcla B, el agua de cristalización se liberó (en dos etapas diferentes) entre 43 °C a 54 °C (inicio a 45,9 °C, AH = -49,6 J/g) y entre 73 °C y 98 °C (inicio a 77,8 °C, AH = -151,7 J/g), seguido del pico de interacción en el intervalo de 174 °C a 215 °C (inicio a 174,5 °C, AH = -55,4 J/g) (fig. 24). La fig. 25 muestra una comparación entre las mezclas A y B. La interacción se anticipó en la mezcla molida y mostró dos eventos, relacionados con el pico de interacción y con un residuo del API. El agua presente en el excipiente indujo cambios físicos del API, incluso a bajas temperaturas.

[0097] El agua de cristalización se liberó y la descomposición (pico de complejo) de una mezcla 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina y citrato trisódico dihidrato (mezcla A) se registró entre 154 °C y 183 °C (inicio a 167,1 °C, AH = -127,6 J/g), seguido del pico de interacción en el intervalo de 186 °C a 227 °C (inicio a 197,2 °C, AH = -102,6 J/g) (fig. 26). Se observó una interacción fisicoquímica. La liberación del agua de cristalización y la descomposición del excipiente (pico de complejo) en la mezcla B se registraron entre 146 °C y 181 °C (inicio a 157,9 °C, AH = - 179,4 J/g), seguido del pico de interacción en el intervalo de 180 °C a 216 °C (inicio a 190,5 °C, AH = -88,7 J/g). Se observó una interacción fisicoquímica (fig. 27). La descomposición de citrato trisódico fue similar en las mezclas A y B (fig. 28).

[0098] Una liberación de CO2 se registró en una mezcla 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina - Effersoda® (mezcla A) entre 99 °C y 187 °C (inicio a 109,5 °C, AH = -308,0 J/g), seguido de la fusión del API en el intervalo de 193 °C a 218 °C (inicio a 203,2 °C, AH = -46,8 J/g) (fig. 29). La interacción física observada fue pequeña, pero debido a la inestabilidad del excipiente; se anticipó el pico de fusión del API y se produjo la interacción. La mezcla B dio como resultado una liberación de CO2 entre 104 °C y 210 °C (inicio a 132,9 °C, AH = -399,6 J/g) y la desaparición del pico de API (fig. 30). Se observó una interacción fisicoquímica. Al comparar las mezclas A y B, la interacción de la mezcla mecánica fue menor, mientras que la mezcla molida fue mayor. Además, la liberación de CO2 por Effersoda® cubrió el comportamiento del API, debido a posibles interacciones (fig. 31).

[0099] En una mezcla 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina y sorbitol (mezcla A), la fusión de sorbitol cubrió el pico de fusión del API. El evento se registró entre 81 °C y 108 °C (inicio a 96,7 °C, AH = -88,2 J/g) (fig. 32). Se observó una interacción, debido a la solubilización de API por sorbitol. Con la mezcla B, la fusión de sorbitol también cubrió el pico de fusión del API. El evento se registró entre 82 °C y 107 °C (inicio a 95,3 °C, AH = -87,3 J/g) (fig. 33). Se observó una interacción, debido a la solubilización de API por sorbitol. La interacción fue comparable en ambas mezclas A y B (fig. 34). Para confirmar que el sorbitol, durante la mezcla, solubilizó el API, se realizó una investigación de XRPD (fig.

35). La mezcla presentaba varios picos de sorbitol y muy pocos de clorhidrato de ciclobenzaprina. La ampliación del valor inicial era indicativa de fases amorfas, debido a la fusión de la matriz.

[0100] Sorprendentemente, se observó un pico de interacción del complejo físico (eutéctico) en el intervalo de 137 °C a 170 °C (inicio a 147,3 °C, AH= -164,6 J/g) en una mezcla 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina - manitol (mezcla A) (fig. 36). No se detectó fusión de transición del API, solo la fusión de un eutéctico a una temperatura más baja. Con la mezcla B, también se observó un pico de interacción del complejo físico (eutéctico) en el intervalo de 132 °C a 167 °C (inicio a 141,5 °C, H= -153,4 J/g) (fig. 37). No se detectó fusión de transición del API, solo la fusión del eutéctico a una temperatura más baja. La interacción fue comparable en ambas mezclas (fig. 38).

[0101] En una mezcla 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina y citrato trisódico anhidro (mezcla A), el pico de interacción se observó en el intervalo de 168 °C a 215 °C (inicio a 188,8 °C, AH= -102,4 J/g) (fig. 39). No se detectó fusión de transición del API, solamente una fusión del complejo físico a una temperatura inferior. El pico de interacción se observó en el intervalo de 158 °C a 211 °C (inicio a 167,7 °C, H= -110,1 J/g) en la mezcla B (fig. 40). No se detectó fusión de transición del API, solamente una fusión del complejo físico a temperatura inferior. Al comparar las mezclas molidas y mixtas, la interacción fue más evidente en la mezcla molida (fig. 41).

[0102] En una mezcla 1:1 de clorhidrato de ciclobenzaprina y glicina carbonato disódico (mezcla A), se observó un amplio pico de interacción en el intervalo de 155 °C a 231 °C (inicio a 180,7 °C, H= -79,3 J/g) (fig. 42). No se detectó fusión de transición del API, solamente una fusión del complejo físico a una temperatura inferior. La mezcla B produjo un pico de interacción en el intervalo de 155 °C a 231 °C (inicio a 184,0 °C, H= -77,0 J/g) (fig. 43). No se detectó fusión de transición del API, solamente una fusión del complejo físico a una temperatura inferior. La interacción fue comparable en ambas mezclas (fig. 44)

FT-IR/ATR

[0103] Para definir la naturaleza de las interacciones observadas por DSC y comprender si el tratamiento térmico, durante el aumento de la temperatura, fue la causa raíz de los diferentes perfiles de DSC, se llevó a cabo una investigación por espectroscopía fT-IR/ATR. En las figs. 45-47, los espectros FT-IR/ATR de clorhidrato de ciclobenzaprina y citrato trisódico anhidro (mezcla A) se muestran en superposición, en diferentes regiones. En la mezcla, se observó la presencia de todas las bandas tanto del API como del excipiente. En particular, en la región de 3000-2000 cm_1 (fig. 45), la banda de clorhidrato todavía era bien visible, como señal de que no se había producido una reacción química ácido-base. En la fig. 48, la superposición de las mezclas A y B muestra que no se observaron modificaciones sustanciales.

[0104] Las figs. 49-51 muestran los espectros FT-IR/ATR de clorhidrato de ciclobenzaprina y glicina carbonato disódico (mezcla A) en superposición, en diferentes regiones. En la mezcla, se observaron todas las bandas de API y excipiente. En particular, en la región de 3000-2000 cm_1 (fig. 49), la banda de clorhidrato todavía era visible, como señal de que no se produjo una reacción química a base de ácido. La figura 52 representa la superposición de las mezclas A y B. No se observaron modificaciones sustanciales. A partir de los espectros FT-IR/ATR, las transiciones térmicas registradas se originaron por el calentamiento de las mezclas, pero, a temperatura ambiente, los dos componentes eran estables y no interactuaban.

[0105] En resumen, se observaron diferentes tipos de interacción entre los excipientes y el API. Con todos los excipientes básicos investigados (especialmente los hidratos), se observaron interacciones. Las interacciones parecían ser reacciones de tipo ácido/base, posiblemente entre el catión Na y el clorhidrato de la sustancia farmacológica. La interacción fue más evidente en las mezclas molidas, porque el contacto entre el API y las partículas de excipiente fue más profundo y más cercano. Con sorbitol, se observó una interacción física, debido a la solubilización de la API en el excipiente fundido, mientras que con manitol, se observó sorprendentemente la formación de un eutéctico. La interacción con el citrato trisódico anhidro y el glicina carbonato disódico fue solo física y tuvo lugar a altas temperaturas como se muestra por espectroscopía FT-IR/ATR. La Tabla 2 muestra un resumen de las interacciones entre el API y los excipientes para las mezclas mixtas y molidas.

Tabla 2: Interacciones entre clorhidrato de ciclobenzaprina y excipientes

(continuación)

Ejemplo 3

[0106] La compatibilidad del manitol con el clorhidrato de ciclobenzaprina se investigó mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC), y se evaluaron las interacciones resultantes. En particular, la formación de un eutéctico entre el manitol y el clorhidrato de ciclobenzaprina durante la mezcla mejoró la cohesión entre las partículas y proporcionó una mejor unión física entre el principio farmacéutico activo (API) ciclobenzaprina y el excipiente manitol. Además, el estado físico evita la erosión de una forma de dosificación para la administración de ciclobenzaprina.

[0107] La interacción entre clorhidrato de ciclobenzaprina y Pearlitol Flash® (un excipiente que contiene manitol) es una interacción física invariable porque está en un equilibrio térmico en el que los dos componentes están bien mezclados y estabilizados. Físicamente, esto significa que el eutéctico fundido, el eutéctico sólido y el manitol sólido coexisten todos al mismo tiempo y están en equilibrio químico. La macroestructura sólida resultante de la reacción del eutéctico depende de algunos factores, incluyendo que las dos soluciones sólidas se nuclean y crecen juntas durante una mezcla mecánica.

[0108] Debido a que el manitol es un excipiente común en las formulaciones de fármacos sólidos, se examinó la compatibilidad con el clorhidrato de ciclobenzaprina investigado usando DSC y se evaluaron las interacciones que ocurrían. Sorprendentemente, se descubrió la formación de un eutéctico durante la mezcla mecánica. Para confirmar la formación de un eutéctico y caracterizar sus propiedades físicas, se prepararon y se analizaron por DSC y XRPD varias mezclas binarias en diferentes relaciones de API y excipiente. La formación del eutéctico mejoró la cohesión entre el API y las partículas de excipiente y aseguró una mejor conexión física entre los dos.

[0109] Para confirmar la formación del eutéctico y caracterizar sus propiedades físicas, se prepararon y se analizaron varias mezclas binarias en diferentes relaciones de API-excipiente y se analizaron por DSC y por difracción de polvo de rayos X (XRPD). Las mezclas se obtuvieron por molienda suave en mortero de ágata clorhidrato de ciclobenzaprina micronizada y manitol, para obtener una distribución homogénea de las partículas. Para cada curva de calentamiento DSC, se evaluaron la temperatura de inicio y la entalpía tanto para la contribución eutéctica como para el exceso de componente. Se trazaron los valores registrados y se obtuvo un diagrama de fases entre los dos componentes con un perfil característico de diagramas de fase de mezclas eutécticas.

[0110] Las mezclas también se investigaron por XRPD y se compararon con los patrones de componentes puros. Estos análisis se llevaron a cabo para confirmar que el compuesto eutéctico es solo una interacción física entre los dos productos y no una formación de una nueva entidad con diferentes propiedades químicas. Los patrones de XRPD obtenidos en las mezclas, en comparación con los componentes puros, se trazaron para confirmar la linealidad de las intensidades de pico (cpf) de manitol y clorhidrato de ciclobenzaprina, y una altura de pico proporcional a 20 grados característicos.

[0111] Se pesaron alícuotas del API clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol en las relaciones descritas a continuación y se molieron en un mortero de ágata, y las mezclas homogéneas se analizaron posteriormente.

Mezcla Cantidad de API (%)

1 15

2 30

3 40

(continuación)

4 45

5 50

6 65

7 75

8 80

9 90

Mezcla Cantidad de API (%)

10 95

Calorimetría diferencial de barrido (DSC)

[0112] Las curvas de calentamiento de DSC se obtuvieron usando un instrumento Mettler DSC TA 821 en las siguientes condiciones:

Difracción de polvo de rayos X (XRPD)

[0113] Se realizaron pruebas de difracción de polvo de rayos X (XRPD) con un instrumento ULTIMA IV (Rigaku), colocando la muestra en un portamuestras estático. La ranura de enfoque de rayos X tenía un ancho variable, entrelazado con el valor 0. El tubo de rayos X tenía un objetivo de cobre, con una intensidad de corriente de 40 mA y una tensión de 50 kV. La radiación generada por el procedimiento Cockcroft-Walton está constituida por Kai (1,540562 A) y Ka2 (1,544398 A). Las condiciones analíticas fueron las siguientes: Tiempo fijo: ancho de muestreo, 0,02 grados; Velocidad de barrido, 1,0 s/etapa

Rango 20: 3/50 grados

[0114] Portamuestras: vidrio amorfo - equiangular 9200/2G, 0,2 mm de profundidad. La muestra se comprimió con una placa de vidrio.

[0115] Los componentes puros de clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol, así como las mezclas de los dos, se analizaron con DSC (Tabla 1). La fig. 53 representa la curva de fusión con un 100 % de clorhidrato de ciclobenzaprina. La fusión con descomposición se detectó entre 210 °C y 221 °C (inicio a 215,5 °C, AH = -100,6 J/g). La fig. 54 representa la curva de fusión con un 100 % de manitol. La fusión se detectó entre 151 °C y 173 °C (inicio a 164,4 °C, a H = -256,8 J/g). Las figs. C-L representa las diversas mezclas. La tabla 3 resume los datos.

Tabla 3: Resumen de datos de DSC

(continuación)

[0116] Los resultados anteriores demostraron que la composición eutéctica se formó en aproximadamente el 75 % de clorhidrato de ciclobenzaprina (API) y el 25 % de manitol. Por debajo del 75 %, se observaron dos picos de fusión distintos a partir de la fusión de la fracción eutéctica y el exceso de los componentes individuales. La fig. 65 muestra un diagrama de fase que representa las temperaturas de fusión de inicio de la fracción eutéctica y los componentes en exceso, representados en función del porcentaje de API. Están presentes cinco zonas distintas en el diagrama:

Zona A: Exceso de manitol (líquido eutéctico manitol sólido)

Zona B: Exceso de clorhidrato de ciclobenzaprina (eutéctico líquido clorhidrato de ciclobenzaprina sólido) Zona C: Eutéctico sólido con manitol

Zona D: Eutéctico sólido con clorhidrato de ciclobenzaprina

Zona E: Fase líquida con manitol y clorhidrato de ciclobenzaprina

[0117] En la Zona A, cuando el porcentaje de API aumentó, la temperatura de inicio del exceso de manitol disminuyó, mientras que la temperatura de la fracción eutéctica permaneció constante aproximadamente a 143 °C. Por encima de la composición eutéctica, el exceso de API condujo a un aumento de la temperatura (Zona B). Además, hubo una buena correlación entre las mezclas y la temperatura. Algunas pequeñas desviaciones de la curva de tendencia se debieron a una mezcla de polvo incompletamente homogénea.

[0118] La fig. 66 muestra la entalpía de fusión del eutéctico en función del porcentaje de API. La entalpía de fusión del eutéctico aumenta hasta que se alcanza la composición eutéctica. En la composición eutéctica, se debe alcanzar el valor máximo, pero, debido a la descomposición parcial del producto, no fue posible evaluar correctamente el calor de fusión. En cambio, el gráfico muestra el valor teórico, obtenido sobre la base de la entalpía de fusión de los compuestos puros. La composición eutéctica corresponde al 75 % de API, 25 de Manitol, en peso. La relación teórica entre los pesos moleculares (311,38 pm/182,17 pm) fue de 1,71, mientras que la relación del porcentaje en peso [(0,75/311,38 pm)/(0,25/182,17 pm)] da una relación molar para el eutéctico de 1,76 (es decir, 1,76 moles de clorhidrato de ciclobenzaprina a 1 mol de manitol en el eutéctico).

XRPD

[0119] Para confirmar que la composición eutéctica era solo una mezcla física y que no se formó una nueva entidad o aducto, las mezclas se analizaron por difracción de polvo de rayos X, donde no se aplicaron tratamientos térmicos (clorhidrato de ciclobenzaprina puro, figs. 67-68; manitol puro, figs. 69-70). La fig. 71 representa el apilamiento de manitol puro, API y la mezcla eutéctica al 75 %, mostrando diferentes zonas de difracción en las que no se distinguieron picos de los componentes puros y no se detectaron interferencias. La fig. 72 muestra el apilamiento de manitol puro y el API y mezclas de los mismos, donde fue posible señalar tres intervalo de difracción distintos: manitol 14,1-15,0° 20, API 12,5-13,3° 20 y 17,5-18,2° 20.

[0120] Dentro de estos intervalos, se realizó una evaluación para cada mezcla analizada (30, 50, 65, 75 y 90 %). Cada altura máxima se trazó en función del % de API y se obtuvo el coeficiente de linealidad (figs. 73-74). Se obtuvieron buenas correlaciones entre la concentración y las alturas máximas. API y manitol, cuando se mezclaron, no dieron lugar a la formación de aductos, solo a una formación de eutéctico físico.

[0121] En resumen, los datos muestran que el comportamiento térmico de las mezclas presenta dos endotermas, relacionadas con el eutéctico y con la fusión del exceso del componente principal. Las entidades térmicas registradas para las mezclas coincidieron con el porcentaje de la relación API/Manitol presente en la mezcla eutéctica. En la composición eutéctica, solo era visible un pico de fusión. La composición eutéctica se alcanzó a aproximadamente el 75 % de API y el 25 % de manitol. La composición eutéctica confirmó la estequiometría molar (relación entre los dos componentes: 1,76). La temperatura de fusión del eutéctico fue de aproximadamente 143,6 °C y se registró para todas las mezclas investigadas. Por XRPD, no se produjo interacción del aducto entre el API y manitol, solo una formación de eutéctico físico.

Ejemplo de referencia

[0122] Se usaron técnicas analíticas térmicas para evaluar la compatibilidad del producto farmacológico HCI de amitriptilina. La evaluación de compatibilidad se realizó entre el API y los excipientes en una relación 1:1. Basándose en los eventos térmicos registrados para cada componente y para las mezclas, los análisis se llevaron a cabo investigando los picos registrados por DSC en mezclas entre el API y los excipientes. Las diferencias en los perfiles térmicos entre el compuesto individual y las mezclas relacionadas se obtuvieron después de moler los productos en un mortero de ágata.

[0123] El análisis por DSC se realizó sustancialmente como se describe en los Ejemplos 1 y 2. Se usaron las siguientes materias primas:

clorhidrato de amitriptilina

Estearil fumarato sódico

Ácido esteárico

Dibehenato de glicerol

Estearato de magnesio

Pearlitol flash

Pearlitol 200 SO/Manitol

Unipure DW/Almidón de maíz pregelatinizado

Crospovidona - Kollidon CL

Silicio coloidal/Aerosil 200

Fosfato sódico dibásico

bicarbonato sódico

Carbonato sódico

Fosfato sódico dodecahidrato

Fosfato sódico anhidro

[0124] La fusión y la descomposición del 100 % de clorhidrato de amitriptilina se detectó entre 192 °C y 202 °C (inicio a 195,1 °C, AH = -93,9 J/g) (fig. 75).

[0125] En una mezcla 1:1 de HCI de amitriptilina y estearil fumarato sódico, las transiciones endotérmicas de estearil fumarato sódico se registraron en el intervalo de 90 °C a 120 °C (fig. 76). No se detectó ningún pico de transición del API, y se observó una interacción física.

[0126] Las transiciones endotérmicas de ácido esteárico en una mezcla 1:1 de clorhidrato de amitriptilina y ácido esteárico se registraron en el intervalo de 47 °C a 64 °C. El pico de transición del API se detectó entre 179 °C y 195 °C (inicio a 181,1 °C, AH =-5,15 J/g) (fig. 77). Se observó una pequeña interacción física.

[0127] En una mezcla 1:1 de clorhidrato de amitriptilina y dibehenato de glicerol (o behenato de glicerol), las transiciones endotérmicas de dibehenato de glicerol se registraron en el intervalo de 63 °C a 74 °C. El pico de transición del API se detectó entre 186 °C y 199 °C (inicio a 189,0 °C, AH = -31,0 J/g) (fig. 78). Se observó una pequeña interacción física.

[0128] En una mezcla 1:1 de clorhidrato de amitriptilina y estearato de magnesio, las transiciones endotérmicas de estearato de magnesio se registraron en el intervalo de 100 °C a 120 °C. El pico de transición del API se detectó entre 169 °C y 187 °C (inicio a 174,0 °C, AH = -10,6 J/g) (fig. 79). Se observó una pequeña interacción física.

[0129] En una mezcla 1:1 de clorhidrato de amitriptilina y Pearlitol Flash®, un excipiente que contenía manitol, se observó un pico de interacción del complejo físico (eutéctico) en el intervalo de 130 °C a 170 °C (fig. 80). No se detectó fusión de transición del API, solamente una fusión del complejo físico a temperatura inferior. El punto de fusión eutéctico corresponde a 135,1 °C (el valor de inicio) (fig. 81).

[0130] En una mezcla 1:1 de clorhidrato de amitriptilina y Pearlitol 200 SD/Manitol, se observó un pico de interacción del complejo físico (eutéctico) en el intervalo de 130 °C a 170 °C (fig. 82). No se detectó fusión de transición del API, solamente una fusión del complejo físico a temperatura inferior. El punto de fusión eutéctico corresponde a 132,8 °C (el valor de inicio) (fig. 83). La diferencia en las temperaturas de fusión de aproximadamente 2 °C, en comparación con la mezcla con solo Pearlitol flash, se debe a la presencia de manitol adicional en esta mezcla.

[0131] La liberación de agua de imbibición en una mezcla 1:1 de clorhidrato de amitriptilina y Unipure DW/almidón de maíz (parcialmente pregelatinizado) se registró entre 30 °C y 110 °C, seguido de la fusión del API entre 178 °C y 199 °C (inicio a 181,9 °C, AH =-28,2 J/g) (fig. 84). No se detectó interacción.

[0132] En una mezcla 1:1 de clorhidrato de amitriptilina y Crospovidona (Kollidon CL), la liberación del agua de imbibición se registró entre 30 °C y 100 °C, seguido de la fusión/descomposición del API entre 192 °C y 200 °C (inicio a 194,4 °C, AH = -41,3 J/g) (fig. 85). No se detectó interacción.

[0133] En una mezcla 1:1 de clorhidrato de amitriptilina y Silicio (coloidal), el pico de fusión del API se registró entre 188 °C y 200 °C (inicio a 193,7 °C, AH = -17,2 J/g) (fig. 86). No se detectó interacción, solamente una reducción del grado de clorhidrato de amitriptilina cristalino.

[0134] Las transiciones endotérmicas de fosfato sódico dibásico en una mezcla 1:1 de clorhidrato de amitriptilina y fosfato sódico dibásico se registraron en el intervalo de 60 °C y 80 °C. Se detectaron picos de transición del API a 180 °C y 193 °C (fig. 87).

[0135] En una mezcla 1:1 de HCl amitriptilina y bicarbonato sódico, las transiciones endotérmicas de bicarbonato sódico se registraron en el intervalo de 150 °C a 180 °C (fig. 88). No se detectó ningún pico de transición del API. Se observó una interacción física.

[0136] En una mezcla 1:1 de clorhidrato de amitriptilina y carbonato sódico, las transiciones endotérmicas de carbonato sódico se registraron en el intervalo de 70 °C a 90 °C (fig. 89). El pico de transición del API se detectó entre 180 °C y 197 °C (inicio a 182,8 °C, AH = -33,8 J/g). Se observó una pequeña interacción física.

[0137] En una mezcla 1:1 de clorhidrato de amitriptilina y fosfato sódico dodecahidrato, las transiciones endotérmicas se registraron en el intervalo de 40 °C a 112 °C (fig. 90). No se detectó ningún pico de transición del API. Se observó una interacción física/química.

[0138] La transición endotérmica de fosfato sódico en una mezcla 1:1 de clorhidrato de amitriptilina y fosfato sódico anhidro se registró en el intervalo de 40 °C a 90 °C. El pico de transición del API se detectó entre 174 °C y 192 °C (inicio a 179,8 °C, AH = -222,8 J/g) (fig. 91). No se observó interacción física.

[0139] En resumen, se observaron diferentes tipos de interacción entre los excipientes y el API. Se observó una interacción física con estearato de magnesio y fosfato sódico dibásico, probablemente debido a la solubilización parcial del API. Se observó una interacción euctéctica con Pearlitol flash y Pearlitol 200 SO/Manitol, debido a la presencia de manitol. La transición térmica del API se ve completamente desplazada por la formación del complejo de excipiente de un eutéctico. Se observó una interacción física con el estearil fumarato sódico, probablemente debido a la solubilización parcial del API o reacciones en las superficies de las partículas entre los contraiones HCl y Na. Se observó una interacción física con el fosfato sódico dodecahidrato, también probablemente debido a la solubilización parcial del API. No se observó interacción con ácido esteárico, dibehenato de glicerol, Unipure DW/almidón de maíz (continuación)

parcialmente pregelatinizado, Silicio (coloidal), Crospovidona/Kollidon CL, carbonato sódico, bicarbonato sódico, o fosfato sódico anhidro. La tabla 4 resume los datos observados.

Tabla 4: Interacciones entre el API los exci ientes

Ejemplo 4

[0140] Para probar si la mezcla húmeda de ciclobenzaprina y manitol cambia el eutéctico, se pusieron 10 g de la mezcla eutéctica (75 % de API y el 25 % de manitol) en un mortero con 1 ml de agua y se mezclaron hasta alcanzar una consistencia de pasta. Esta pasta se dejó secar a temperatura ambiente mientras se molía en el mortero. El polvo molido se tamizó en un tamiz de 500 pm. La morfología de la muestra se evaluó mediante un instrumento FEI s5o de microscopio electrónico de barrido (SEM) con un haz de electrones acelerado por una tensión de 25 kV, soportado en una placa adhesiva de grafito y recubierto con una capa de oro. El área de superficie específica (SSA) y la porosidad del polvo se evaluaron mediante el procedimiento BET (nitrógeno), desgasificando las muestras a 40 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas en un instrumento Micromeritics Tristar II 3020. Las curvas de calentamiento de DSC se obtuvieron mediante el instrumento TA 821 DSC Mettler en las siguientes condiciones:

Velocidad de calentamiento: 10 °C/min

Ambiente: 30 ml/min

Portamuestras: Bandeja de aluminio abierta normal

Intervalo de temperatura: de 25 a 250 °C

Calibración del instrumento: Pureza de la muestra de indio al 99,999 %

[0141] Se realizaron pruebas de difracción de polvo de rayos X (XRPD) con un instrumento ULTIMA IV (Rigaku), colocando la muestra en un portamuestras estático. La ranura de enfoque de rayos X tenía un ancho variable, entrelazado con el valor 0. El tubo de rayos X tenía un objetivo de cobre, con una intensidad de corriente de 40 mA y una tensión de 50 kV, y la radiación generada por el procedimiento Cockcroft-Walton está constituida por Ka1 (1,540562 A) y Ka2 (1,544398 Á). Las condiciones analíticas fueron las siguientes:

Tiempo fijo

Ancho de muestreo: 0,02 grados

Velocidad de barrido: 1,0 s/etapa

Rango 20: 3-50 grados

[0142] Portamuestras: vidrio amorfo - equiangular 9200/2G, 0,2 mm de profundidad. La muestra se comprimió con una placa de vidrio.

[0143] El SEM muestra que el eutéctico formado por granulación húmeda tiene partículas con superficies duras como se ve en la fig. 92. Estas partículas se pueden comparar con las partículas observadas por SEM de clorhidrato de ciclobenzaprina puro (fig. 93) y manitol puro (fig. 94). Las características físicas se midieron y se resumen en la Tabla 5 (SSA: área de superficie específica; D10: El 10 % de las partículas son más pequeñas que esta medida; D50: El 50 % de las partículas son más pequeñas que esta medida; D90: El 90 % de las partículas son más pequeñas que esta medida). La fig. 95 representa la distribución del tamaño de partícula del eutéctico granulado húmedo y la fig. 96 representa el volumen de poro del eutéctico granulado húmedo sobre el diámetro. Además, tanto la DSC como la difracción de polvo de rayos X muestran la incorporación completa de manitol en la composición eutéctica (fig. 97 y fig. 98, respectivamente).

T a eda

Ejemplo 5

[0144] Además de la mezcla húmeda, el secado por pulverización también se puede usar para mezclar ingredientes para hacer composiciones farmacéuticas. Cinco mezclas (10 g) de manitol y clorhidrato de ciclobenzaprina, en diferentes proporciones, se disolvieron en 500 ml de agua para el secado por pulverización. La concentración total de sólidos fue del 2 % p/v, aunque el 15 % p/v también funcionó en pruebas anteriores (datos no mostrados). Las soluciones se secaron por pulverización utilizando un secador por pulverización Buchi B-290 (Büchi Labortechnik, Flawil, Suiza) en las condiciones indicadas en la Tabla 6. Se obtuvieron micropartículas blandas en el caso de los dos primeros lotes creados, mientras que los otros lotes tenían escamas y cristales de color ligeramente amarillo. El rendimiento obtenido disminuyó con el aumento del porcentaje de clorhidrato de ciclobenzaprina en la solución a secar por pulverización.

T l P r m r l r imi n r l riz i n

[0145] El análisis por DSC muestra que el secado por pulverización de la mezcla de clorhidrato de ciclobenzaprina-manitol mixture convierte inesperadamente el manitol en el eutéctico desde su forma p a su forma 5. El manitol es capaz de cristalizar en tres estados polimórficos: a, p, y 5. Estas tres formas se pueden distinguir por difracción de polvo de rayos X y se basan en diferentes puntos de fusión para cada polimorfo. Véase, por ejemplo, Sharma y Kalonia, AAPS PharmaSciTech 5(1):E10 (2004). En los ejemplos anteriores, el manitol utilizado fue manitol p polimórfico. Para probar si el propio proceso de secado por pulverización fue suficiente para convertir el manitol de p manitol en 5 manitol, se realizaron SEM y DSC en p manitol secado por pulverización. La fig. 99 y la fig. 100 muestran que el manitol secado por pulverización parece diferente del manitol puro, pero el análisis por DSC reveló que el secado por pulverización solo no fue capaz de convertir el p manitol en 5 manitol (fig. 101). Esto es consistente con estudios anteriores de manitol secado por aspersión. Véase, por ejemplo, Hulse y col., Drug Development and Industrial Pharmacy 35(6):712-718 (2009). Sin desear quedar ligado a la teoría, el cambio en el estado polimórfico del manitol parece deberse a la combinación del secado por pulverización y la adición de ciclobenzaprina. Esto puede deberse a que el secado por pulverización, a diferencia de la mezcla húmeda o seca, implica disolver los componentes y a continuación permitir que se cocristalicen juntos. Las mezclas probadas por DSC fueron el 25 % de ciclobenzaprina:75 % de manitol (en peso) (fig. 102), el 50 % de ciclobenzaprina:50 % de manitol (en peso) (fig. 103), el 75 % de ciclobenzaprina:25 % de manitol (en peso) (fig. 104), y el 90 % de ciclobenzaprina:10 % de manitol (en peso) (fig. 105). Estas mediciones se usaron para calcular un punto de fusión de 134 °C y para generar un diagrama de fases para la composición eutéctica (fig. 106). Cuando el diagrama de fases obtenido después del secado por pulverización (polimorfo 5) se compara con el diagrama de fases después de mezclar (polimorfo p, fig. 65), se pueden observar claramente las diferencias entre los puntos de fusión. El punto de fusión para el polimorfo p es de 143 °C, mientras que el punto de fusión para el polimorfo 5 es 134 °C. Este punto de fusión inferior es beneficioso porque ayuda a la disolución, como se describe a continuación. La XRPD del manitol puro y el clorhidrato de ciclobenzaprina (fig. 107) en comparación con la XRPD de los eutécticos formados por secado por pulverización (fig. 108) también confirman que el secado por pulverización da como resultado la formación de 5 manitol. De hecho, el patrón XRPD muestra que incluso al 10 % de manitol, todo el manitol está presente en el polimorfo 5.

[0146] Las propiedades físicas del eutéctico de 5 manitol también se midieron, y se describen en la Tabla 7 (SSA: Área superficial específica; D10: El 10 % de las partículas son más pequeñas que esta medida; D50: El 50 % de las partículas son más pequeñas que esta medida; D90: El 90 % de las partículas son más pequeñas que esta medida). El análisis por SEM revela que las partículas formadas por secado por pulverización son mucho más porosas que las formadas por granulación húmeda (fig. 109 y fig. 110). La fig. 111 representa la distribución del tamaño de partícula del eutéctico secado por pulverización y la fig. 112 representa el volumen de poro del eutéctico secado por pulverización sobre el diámetro. Las figs. 113-116 representan los datos de difracción de polvo de rayos X. En particular, la figura 113 representa la difracción de polvo de rayos X (20 de 8-18 grados) en una solución al 25 %:75 % de manitol:clorhidrato de ciclobenzaprina (en peso) del experimento de secado por pulverización y de clorhidrato de ciclobenzaprina. Se marcan las ubicaciones de los picos esperados del polimorfo p de manitol ("forma beta") y del polimorfo 5 ("forma delta"). La figura 114 representa la difracción de polvo de rayos X (20 de 22-30 grados) en la solución al 25 %:75 % de manitol:clorhidrato de ciclobenzaprina (en peso) del experimento de secado por pulverización y de clorhidrato de ciclobenzaprina. Se marcan las ubicaciones de los picos esperados del polimorfo p de manitol ("forma beta") y del polimorfo 5 ("forma delta"). La figura 115 representa la difracción de polvo de rayos X (20 de 8 -19 grados) en una solución al 25 %:75 % de manitol:clorhidrato de ciclobenzaprina (en peso) del experimento de secado por pulverización, clorhidrato de ciclobenzaprina y el polimorfo p de manitol ("forma beta"). La figura 116 representa la difracción de polvo de rayos X (20 de 22 - 30 grados) en la solución al 25 %:75 % de manitol-clorhidrato de ciclobenzaprina (en peso) del experimento de secado por pulverización, clorhidrato de ciclobenzaprina, y el polimorfo p de manitol ("forma beta").

Tabla 7: Pro iedades física del eutéctico de 5 manitol

[0147] Para probar las propiedades de disolución del eutéctico de 5 manitol, se llevaron a cabo pruebas de disolución con un instrumento Copley DIS 6000 en las siguientes condiciones:

Aparato: Paleta USP

RPM: 50

Medio: Tampón de pirofosfato al 0,5 % pH = 4,5±0,05

Aditivo: Methocel al 0,3 %

Volumen del recipiente: 300 ml

Temperatura: 37 ± 0,5 °C

Tiempo de muestreo: 1, 2, 5, 10, 20, 30, y 60 min, después cada hora hasta 6 horas.

[0148] Las soluciones de muestreo se diluyeron de 1 a 50 ml y después de 1 a 50 ml con medio y se sometieron a análisis por UV con UV (GBC Cintral 10e) en las siguientes condiciones:

A máx: 224 nm

Cubeta: Cuarzo 1 cm

Blanco: medio

[0149] La fig. 117 muestra la ionización de ciclobenzaprina a diferentes pH. Particularmente, a pH 4,5, todavía hay base libre presente. La base libre no entra en solución, por lo que la disolución de ciclobenzaprina no alcanza el 100 %. Se realizaron pruebas de disolución en la mezcla granulada húmeda (fig. 118) y la mezcla secada por pulverización (fig. 119 y 120) para probar si el eutéctico de 5 manitol tenía propiedades de disolución diferentes que el producto de disolución de p manitol. La fig. 119 representa comparaciones entre las mezclas granuladas húmedas (WG), mezcladas en seco (MIX) y secadas por pulverización (SD), así como el clorhidrato de ciclobenzaprina en solitario (API), durante 6 horas. Estos experimentos muestran que, especialmente durante la primera hora (fig. 120), la composición secada por pulverización se disuelve más rápida que las composiciones granuladas húmedas como mezcladas en seco, lo que demuestra los beneficios del eutéctico de 5 manitol. Esta disolución mejorada es beneficiosa porque aumentará la velocidad de absorción de la ciclobenzaprina en formulaciones orales y sublinguales. El eutéctico de 5 manitol también es estable incluso después de tres semanas de pruebas de estabilidad acelerada cuando se almacena a 50 °C en un horno. En estas pruebas, la forma 5 permaneció sin cambios y no se observó transformación en la forma p (datos no mostrados).

[0150] Basándose en la observación sorprendente de 5 manitol en el eutéctico de ciclobenzaprina, el secado por pulverización también puede usarse para crear un eutéctico de 5 manitol con amitriptilina.

Claims

REIVINDICACIONES

I. Una composición farmacéutica que comprende un eutéctico de manitol y clorhidrato de ciclobenzaprina.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende un eutéctico del 75 %±2 % de clorhidrato de ciclobenzaprina y del 25 %±2 % de manitol en peso.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la relación molar del eutéctico de clorhidrato de ciclobenzaprina:manitol es 1,76±0,1.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el manitol en el eutéctico es p manitol, opcionalmente en la que el eutéctico se funde a 143,6±3 °C; o en la que el manitol en el eutéctico es 5 manitol, opcionalmente en la que el eutéctico se funde a 134 °C±3 °C.
5. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el clorhidrato de ciclobenzaprina es clorhidrato de ciclobenzaprina micronizado.
6. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende además un agente basificante, opcionalmente en la que el agente basificante es K2HPO4, en la que el agente basificante es Na2HPO4, o en la que el agente basificante es citrato trisódico anhidro.
7. Un procedimiento para fabricar una composición farmacéutica que comprende un eutéctico de manitol y clorhidrato de ciclobenzaprina como se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, comprendiendo dicho procedimiento: mezclar clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol, o moler clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol, o secar por pulverización clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, que comprende moler clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol, opcionalmente en el que el clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol se muelen en un granulador de alto cizallamiento.
9. El procedimiento de la reivindicación 7, que comprende mezclar clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol, opcionalmente en el que el clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol se mezclan a través de compresión, preferentemente en el que el clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol se comprimen a través de compactación por rodillo.
10. El procedimiento de la reivindicación 7, que comprende secar por pulverización clorhidrato de ciclobenzaprina y manitol.
I I . El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en el que el clorhidrato de ciclobenzaprina es clorhidrato de ciclobenzaprina micronizado.
12. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 7-11, en el que la composición farmacéutica comprende un agente basificante, opcionalmente en el que el agente basificante es K2HPO4, o en el que el agente basificante es Na2HPO4, o en el que el agente basificante es citrato trisódico anhidro.
13. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 7-12, en el que el eutéctico comprende p manitol, opcionalmente en el que el eutéctico se funde a 143,6±3 °C; o en el que el eutéctico comprende 5 manitol, opcionalmente en el que el eutéctico se funde a 134 °C±3 °C.
14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que el eutéctico comprende p manitol, opcionalmente en el que el eutéctico se funde a 143,6±3 °C.