ES2774484T3 - Lipogel tópico rectal que comprende un agente anestésico y un agente antiinflamatorio no esteroideo para el alivio del dolor - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica en forma de un lipogel que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de lidocaína o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad terapéuticamente eficaz de diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento del dolor pre y posoperatorio en cirugía anorrectal benigna de hemorroides, fístulas anales, fisura anal, proctitis, y eccema perianal, en donde el tratamiento comprende la administración rectal tópica de la composición dos veces al día durante tres días y una vez al día desde el cuarto día de tratamiento.

Description

DESCRIPCIÓN

Lipogel tópico rectal que comprende un agente anestésico y un agente antiinflamatorio no esteroideo para el alivio del dolor

La invención se refiere a una composición de gel tópica que comprende un agente anestésico local y un agente antiinflamatorio no esteroideo, para uso en el tratamiento de dolor pre y posoperatorio en cirugía anorrectal benigna, en particular, mediante administración rectal tópica y usando un régimen de dosificación específico. También se refiere a una composición específica de lipogel tópico que es especialmente adecuada para este uso.

ANTECEDENTES EN LA TÉCNICA

La cirugía anorrectal suele ser una cura dolorosa. El control eficaz del dolor es esencial para la recuperación, mejora de la cicatrización de la herida, y las tasas de ingreso al hospital reducidas. A menudo se usan agentes anestésicos que pueden inhibir el proceso excitador en la terminación nerviosa para reducir o bloquear la percepción del dolor. Los dos elementos clave de un agente anestésico para el control del dolor son la potencia anestésica y la duración de acción. Estos elementos están relacionados con la estructura lipídica y proteica de la membrana nerviosa. La potencia anestésica correlaciona con la solubilidad de los lípidos. La duración anestésica está relacionada con el grado de unión a proteínas a nivel de membrana, cuanto mayor es la actividad de unión, mayor es duración de la anestesia. Además de la estructura lipídica y proteica de la membrana nerviosa, hay otros factores que también juegan un papel en los efectos anestésicos de diversos agentes, tales como pH y tipo y tamaño de fibras nerviosas. Los anestésicos locales son más eficaces en entornos de pH más básicos. Los nervios más pequeños con revestimientos de mielina más livianos se bloquean más fácilmente que los más grandes y más mielinizados.

Los anestésicos locales se usan habitualmente y son extremadamente eficaces para bloquear completamente la sensación de dolor durante la cirugía. Administrados en forma de bloqueo pudendo, junto con inyecciones directas en los sitios operativos antes de comenzar la operación, los anestésicos locales también son eficaces para controlar el dolor en el posoperatorio. Su beneficio, sin embargo, está limitado por la duración de la eficacia. Bupivacaína y lidocaína son los agentes anestésicos locales más comunes utilizados en los procedimientos anorrectales. Bupivacaína y lidocaína han establecido unas duraciones de acción de menos de 12 horas, incluso con el uso de epinefrina. Debido a esto, ha habido varios intentos de mejorar el perfil de duración de los anestésicos locales. Bombas de dolor elastoméricas y sistemas de catéter han demostrado que ayudan a aliviar el dolor durante varios días después de la operación. Idealmente, las bombas deben administrar una dosis constante de anestésico durante uno a siete días, dependiendo del tamaño de la bomba. Sin embargo, estos sistemas pueden causar varios problemas técnicos, tales como desplazamiento del catéter e infecciones. La anestesia epidural es una forma fiable de garantizar una recuperación postoperatoria sin dolor. Los catéteres pueden permanecer en su lugar hasta cinco días después de un procedimiento. Aunque se usa con mayor frecuencia en el entorno hospitalario, es teóricamente posible utilizar este tipo de sistema de forma ambulatoria. La adopción de esta técnica se ha visto obstaculizada por la necesidad de infusión periódica de anestésico, desplazamiento del catéter, diversos efectos secundarios sistémicos y la posibilidad de un retraso en el diagnóstico de una infección posiblemente grave relacionada con el catéter. Finalmente, la aplicación tópica de anestésicos locales es de eficacia marginal e impredecible.

Actualmente, existen numerosas especialidades que contienen lidocaína como anestésico local y muchos otros antiinflamatorios que contienen diclofenaco. En cuanto a la lidocaína, puede estar en forma semisólida (crema o pomada) asociada a fluocinolona para aplicación rectal para el tratamiento de hemorroides internas y externas además de las formas tópicas convencionales. También hay un producto administrable por vía rectal que contiene solo lidocaína como anestésico que se usa para tratar las hemorroides internas, fístulas anales, proctitis, y eccema perianal. Esta preparación se presenta como una pomada. Además, según el resumen de la base de datos de Información Científica (SID), MR. Rafiei et al., desvela en "Comparison of Post Operative Analgesia with preoperative topical lidocaine gel and lubricant gel in hemorroidectomy operation", Iranian Journal of Surgery 2008, vol. 15, pág. 28-33, el uso de un gel de lidocaína preoperatorio en la operación de hemorroidectomía para reducir la intensidad del dolor y prolongar los períodos sin dolor.

Además, actualmente se usa, entre otros agentes antiinflamatorios, diclofenaco, que tiene actividad analgésica, antipirética y antiinflamatoria siendo el efecto antiinflamatorio mayor que su efecto analgésico. Se puede aplicar por vía rectal como supositorios, cremas y pomadas. Las cremas y pomadas actuales en el mercado que contienen diclofenaco no se han validado para el tratamiento analgésico de una herida quirúrgica, es decir, no se consideran adecuadas para la administración en caso de heridas debido al hecho de que contienen excipientes irritantes que pueden causar lesiones en la mucosa. Por otro lado, las cremas y pomadas actuales en el mercado que contienen corticoides para su uso en condiciones anorrectales están contraindicadas para el tratamiento de heridas porque retrasan la curación y favorecen infección excesiva. Como supositorios, las cremas también tienen la desventaja de que ocupan mucho espacio en el recto y producen ardor y una mayor contractilidad del esfínter anal. Además, la gran mayoría de las hojas técnicas de diclofenaco, contraindican o desaconsejan el uso de diclofenaco en caso de proctitis, que ocurre con una cirugía o cuando hay síntomas agudos de hemorroides internas, fístulas anales, y fisuras.

C. Placer et al. desvela los resultados de un estudio clínico que muestra que una dosis única de 100 mg de diclofenaco rectal tópico en forma de supositorio, administrado al paciente anestesiado por un cirujano al final de cirugía de hemorroides, reduce la necesidad de analgesia de rescate y la frecuencia de presentar retención urinaria como una complicación posquirúrgica (véase C. Placer et al., "A single dose of intrarectal diclofenac reduces urinary retention after surgery for hemorrhoids. Results of a randomized controlled trial" en Spanish, Cir. Esp. 2008 vol. 83, pág. 301­ 5). Desafortunadamente, dado que los supositorios pueden causar irritación y dolor, no son aptos para administración en caso de heridas. Por esta razón, en este estudio, el cirujano administró una sola dosis, aprovechando que el paciente estaba anestesiado.

Mojgan Rahimi et al., en "Comparison of topical anesthetic cream (EMLA) and diclofenac suppository for pain relief after hemorrhoidectomy: a randomized clinical trial", Surg Today 2012, vol. 42; pág. 1201-1205 compara la eficacia y efectos secundarios del diclofenaco y la mezcla eutéctica tópica de anestésicos locales (EMLA) para el alivio del dolor después de la hemorroidectomía. Concluye que el uso de crema tópica EMLA es apropiado para el control del dolor a corto plazo después de cirugía y que los efectos analgésicos del supositorio de diclofenaco fueron más sostenibles para los puntos temporales posteriores en comparación con EMLA. Aunque el supositorio se usa una vez que se completa la cirugía, solo se usa una vez el día de la cirugía, ya que puede administrarse bajo los efectos de la anestesia. Los supositorios no son adecuados para administración en caso de heridas debido a irritación y dolor. B. Irer et al., en "Diclofenac suppository administration in conjunction with lidocaine gel during transrectal ultrasoundguided prostate biopsy: prospective, randomized, placebo-controlled study" Adult Urology 2005, vol. 66, pág. 799-802 describen la administración de supositorios de diclofenaco junto con gel de lidocaína durante biopsia de próstata guiada por ultrasonidos transrrectales para reducir el dolor y mejorar la tolerancia de los pacientes. Sin embargo, el dolor de una biopsia no es comparable al dolor posoperatorio de una herida quirúrgica.

Por otro lado, se ha descrito la combinación de bloqueo de los canales de sodio de la clase de anestésicos locales y un AINE para el tratamiento del dolor neuromuscular. Así, el documento US2005/0256187 desvela una composición farmacéutica que comprende el bloqueo de los canales de sodio de la clase de anestésicos locales de tipo éster o amida y un AINe para el tratamiento del dolor neuromuscular. Además, Liedtke et al., en "Pharmacological Concept for Topical Synergistic Analgesia of Peripheral Neuromuscular Pain", Drug Res 2006, vol. 56, pág. 108-114 describen una combinación de lidocaína y diclofenaco que muestra una analgesia sinérgica tópica de dolor neuromuscular periférico. Por tanto, estos documentos desvelan el uso de la combinación para el tratamiento del dolor de tipo somático.

Sin embargo, el dolor anorrectal tiene características diferenciadoras significativas con respecto al dolor neuromuscular o musculoesquelético, ya que es un tipo de dolor con sensibilidad visceral y autónoma, resultando en un tipo de dolor visceral con afectación del sistema nervioso autónomo, que está ausente en el dolor somático o neuromuscular.

También hay diferencias anatómico-fisiológicas y moleculares entre el dolor somático y visceral. Una característica esencial del dolor visceral, a diferencia del dolor somático, es que una neurona sensorial en el asta dorsal de la médula espinal está implicada en la sensibilidad de diversas vísceras, cediendo a un dolor difuso y mal localizado que se refleja en diferentes áreas desde donde ocurre la lesión. Por el contrario, el dolor neuromuscular está bien ubicado. Otra característica del dolor posoperatorio anormal benigno es que a partir del tercer día puede estar causado por la presencia de infección secundaria en el área operada, lo cual se acepta por sí mismo como contaminado.

El número de neuronas y fibras sensitivas somáticas ubicadas en la piel que modula la sensibilidad somática es aproximadamente un millón, mientras que las que modulan la sensibilidad visceral de la superficie de las vísceras son solo un 5%.

El tracto espinotalámico y la columna dorsal representan la principal vía somatosensorial ascendente. El tracto espinotalámico juega un papel clave en el dolor somático y su lesión resuelve el dolor somático no tratable, pero no afecta al dolor visceral que está conducido por la columna dorsal y su lesión reduce significativamente el dolor visceral en humanos.

Una diferencia importante entre la vía aferente somática cutánea y la visceral es el tamaño y la distribución de las diferentes fibras nerviosas y también su grosor. El grosor de las fibras aferentes viscerales es la 1/4 parte del grosor de la vía aferente somática. A pesar de ello, no hay un aumento en el número de estímulos transmitidos por los receptores mucosos polimodales, musculares o serosos, que son muy sensibles al estímulo químico y a los cambios de presión intraluminar. La sensibilidad visceral es principalmente mecánica debido a la distensión (con una presión superior a 45 mm Hg es dolorosa) y química producida por la isquemia debido a la contracción vascular y/u otro estímulo químico. Por el contrario, la sensibilidad cutánea y somática se debe al calor y al frío y a los cambios químicos. Además, existen varias diferencias en los receptores entre el dolor visceral y el dolor somático. Véase la siguiente Tabla:

Así, los dolores somático y visceral muestran diferentes características y, por tanto, no se puede predecir que un tratamiento que sea eficaz para el dolor muscular somático o esquelético también será eficaz para el tratamiento del dolor anorrectal benigno, un tipo de dolor que tiene una sensibilidad visceral y autónoma. Por ejemplo, diltiazem es eficaz y reduce el dolor y la fisura crónica derivada de la posthemorrodeictomía, y por tanto, reduce el dolor pre y posquirúrgico. Sin embargo, provoca dolor neuromuscular como efecto secundario, (véase http://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/diltiazem-oral- route/side-effects/drg-20071775). También puede provocar dolores o molestias corporales tales como dolor de espalda, artralgia, cefalea de 3 % hasta 10 % (véase J. T: Wright el al., "Antihypertensive efficacy of night-time graded-release diltiazem versus morning amlodipine in Africans Americans" AJH 2004, vol. 17, pág. 734-742, en particular la tabla 4), y mialgia moderada a severa cuando los pacientes toman diltiazem y simvastatina (véase S. Guis et al., Drug-induced and toxic myopathies. Best practices & Research Clinical Rheumathology 2003, vol. 17, pág. 877-907). Asimismo, la capsaicina es eficaz en el dolor somático y neuropático, pero respecto al dolor anorrectal, no solo no produce ninguna mejora, sino que incluso puede producir hiperalgesia visceral en pacientes (véase P. Arnand et al., "Topical capsaicin for pain management: therapeutic potential and mechanisms of action of the new high-concentration capsaicin 8 % patch" British Journal of Anaesthesia, 2011, vol. 107, pág. 490-502). Finalmente, los corticoides ampliamente utilizados en forma de ungüentos y cremas para el dolor anorrectal preoperatorio, están contraindicados cuando hay una herida, ya que causan demoras en la curación y favorecen una infección excesiva (véase J. Listing et al., "The risk of infections associated with rheumatoid arthritis, with its comorbidity and treatment", Rheumatology, 2013; vol. 52, pág. 53-61; W. G. Dixon et al., "The influence of systemic glucocorticoid therapy upon the risk of non-serious infection in older patients with rheumatoid arthritis: a nested case-control study" Ann Rheum Dis 2011; vol. 70, pág. 956-960. 41; o M.S. Lionakis et al., "Glucocorticoids and invasive fungal infections", Lancet 2003; vol. 362: pág. 1828-38).

En resumen, el dolor posoperatorio en general y específicamente, el que se produce después de cirugía anorrectal benigna sigue siendo hoy un problema complejo y difícil, que debe abordarse teniendo en cuenta sus implicaciones anatómicas, fisiopatológicas y moleculares distintivas. Por tanto, todavía existe la necesidad de encontrar un tratamiento adecuado para aliviar el dolor en pacientes sometidos a cirugía anorrectal benigna.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Los inventores han descubierto que el dolor anorrectal pre y posoperatorio debido a cirugía anorrectal benigna puede tratarse mediante administración anorrectal dos veces al día durante tres días y una vez al día desde el cuarto día de tratamiento con una composición de gel tópica que comprende lidocaína o sus sales farmacéuticamente aceptables (anestésico tópico) y diclofenaco o sus sales farmacéuticamente aceptables (fármaco antiinflamatorio no esteroideo). Es ventajoso porque la composición de la presente invención puede administrarse directamente en la ubicación de una lesión inductora de dolor y puede usarse como analgésico principal en el tratamiento de dolor anorrectal pre y posoperatorio debido a cirugía anorrectal benigna. Así, permite usar diclofenaco en una herida quirúrgica sin anestesiar al paciente, durante un período de una semana utilizando un régimen de dosificación específico.

Como se ilustra en los ejemplos de forma comparativa, tanto una composición de gel tópica que comprende clorhidrato de lidocaína y diclofenaco sódico según la presente invención como una composición de gel tópica que comprende solo clorhidrato de lidocaína son eficaces en el tratamiento del dolor anorrectal pre y posoperatorio debido a cirugía anorrectal benigna. Sin embargo, mediante el uso de una composición de gel tópica que comprende lidocaína y diclofenaco según la presente invención, los pacientes experimentaron una reducción media de la intensidad del dolor, evaluada con escala visual analógica (VAS), casi doble que el experimentado con el uso de una composición de gel tópica que comprende solo lidocaína. Los resultados fueron estadísticamente significativos.

Por tanto, con el tratamiento de la presente invención, el nivel del dolor es menor, resultando en una intensidad de dolor media medida con VAS menor que con el patrón analgésico convencional y el umbral de dolor aumenta, facilitando su control. No hubo ninguna complicación de infección en la herida quirúrgica, ni dolor por infección, que pudiera ser responsable del dolor tardío en este tipo de cirugía. Por tanto, este tratamiento permite reducir el consumo de analgésicos orales y parenterales. Ventajosamente, el paciente puede administrarse la composición tópica de gel tanto durante su hospitalización como después de que sea dado de alta del hospital, administrándosela el mismo en casa, lo cual es un tratamiento más satisfactorio para el paciente. Además, esto también implica una reducción en los costes médicos debido a la asistencia hospitalaria. También reduce el gasto porque evita prolongar la estancia hospitalaria para controlar el dolor. Además, la administración por parte del propio paciente permite un tratamiento individualizado y prolongado, y hace que el tratamiento sea más flexible en función de las necesidades del paciente. Los inventores también han descubierto que una composición tópica que comprende lidocaína y diclofenaco, o cualquiera de las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de ellos, así como un triglicérido de cadena media, sílice coloidal, lecitina de soja, y extracto de caléndula, es especialmente adecuado para el tratamiento del dolor anorrectal pre y posoperatorio debido a cirugía anorrectal benigna porque es muy eficaz y tiene gran tolerancia. También es homogéneo y estable.

Por un lado, la composición es altamente eficaz porque las dos sustancias que actúan para aliviar el dolor tienen diferentes puntos de ataque con respecto a la topología del tejido, lo que significa el beneficio de un efecto aditivo de una acción anestésica y antiinflamatoria. Además, los componentes de la composición hacen que tenga actividad analgésica, antiinflamatoria, antiséptica, antimicrobiana, antimicótica y antivírica, así como capacidad de curación fisiológica y regenerativa de la integridad de la membrana mucosa y la piel. Por tanto, abre una nueva forma de tratar el dolor de manera integral tratando la causa que intensifica el dolor, tal como inflamación, infección, trastornos y retrasos en la curación, y previniendo el dolor debido a infección excesiva de la curación, que se produce al cuarto día de tratamiento.

Por otro lado, la composición muestra una gran tolerancia porque está en forma de lipogel. Un lipogel generalmente se tolera mejor a nivel mucoso y es más fisiológico debido a que las membranas rectales son lipófilas. El lipogel de la invención es autoemulsionable en la mucosa rectal, lo que da como resultado una acción emulgente y lubricante sobre el tracto anorrectal en el que actúa. Las buenas propiedades fisicoquímicas y organolépticas del lipogel se han logrado utilizando solo excipientes naturales.

Ventajosamente, el gel lipófilo tiene una viscosidad inferior a la mucosa rectal y tiene capacidad adhesiva, sin aumentar la presión sobre las paredes rectales. Además, tiene efecto lubricante. El lipogel de la invención puede atravesar la mucosa rectal y adherirse a la mucosa por su acción tópica formando una película sobre la mucosa anorrectal que tiene acción a largo plazo. La tolerancia mejorada también se debe al hecho de que la composición puede estar libre de excipientes irritantes, es decir, componentes utilizados generalmente en las composiciones de la técnica anterior pero que se sabe que tienen efecto negativo para el tratamiento de heridas. Así, por ejemplo, el gel tópico de la invención no contiene espesantes tales como polietilenglicol (PEG) y/o sus derivados (ésteres de derivados de polietilenglicol tales como estearatos de polioxietilenpolioxietileno o succinato de polietilenglicol); de ácido etilendiaminatetraacético (EDTA) y/o sus derivados tales como ácido etilendiaminatetraacético disódico; EDTA-4NA; de conservantes tales como parabenos; fenoxietanol o triclosán; y/o libre de ftalatos (DEP); siliconas; glicerina; o lanolina, así como de corticoides.

Finalmente, el hecho de que el gel sea un lipogel evita la incompatibilidad en el agua del clorhidrato de lidocaína y el diclofenaco sódico debido a la descomposición de las sales.

Así, un primer aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica en forma de lipogel que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de lidocaína o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad terapéuticamente eficaz de diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento del dolor pre y posoperatorio en cirugía anorrectal benigna, en donde el tratamiento comprende la administración rectal tópica de la composición dos veces al día durante tres días y una vez al día desde el cuarto día de tratamiento. Generalmente, la administración una vez al día se prolonga hasta una o dos semanas según las necesidades del sujeto. La cirugía anorrectal benigna se selecciona de hemorroides, fístulas anales, fisura anal, proctitis, y eccema perianal.

Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que está en forma de un lipogel tópico y que comprende: a) una cantidad terapéuticamente eficaz de lidocaína o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) una cantidad terapéuticamente eficaz de diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; c) un triglicérido de cadena media; d) sílice coloidal; e) lecitina de soja; y f) extracto de caléndula. El lipogel tópico también puede comprender aloe vera y/o extracto de Centella asiatica.

Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a un kit para uso en el tratamiento del dolor pre y posoperatorio en cirugía anorrectal benigna de acuerdo con la reivindicación 15 que comprende: a) una primera composición farmacéutica en forma de un lipogel que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de lidocaína o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad terapéuticamente eficaz de diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables; y b) una segunda composición farmacéutica que comprende lidocaína o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Como se mencionó anteriormente, en un aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica en forma de un lipogel con las características mencionadas anteriormente para su uso en el tratamiento del dolor pre y posoperatorio en cirugía anorrectal benigna utilizando una vía de administración específica y un régimen de dosificación específico.

La lidocaína es un anestésico local común y un fármaco antiarrítmico de clase 1b. La lidocaína se usa en formulaciones orales, parenterales y tópicas como anestésico local. El perfil de eficacia de la lidocaína como anestésico local se caracteriza por un rápido inicio de acción y una duración intermedia de eficacia. Tiene la siguiente fórmula química:

El diclofenaco es un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (AINE) tomado o aplicado para reducir la inflamación y como analgésico para reducir el dolor en ciertas condiciones. El diclofenaco también se usa en formulaciones orales, parenterales y tópicas. Su nombre químico es ácido 2-(2,6-dicloranilino)fenilacético y tiene la siguiente fórmula química:

La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" usada en este documento incluye cualquier sal formada a partir de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo ácidos inorgánicos u orgánicos. No existe ninguna limitación con respecto a las sales, excepto que si se usan para fines terapéuticos, deben ser farmacéuticamente aceptables.

Como la lidocaína es un compuesto básico, se pueden preparar sales a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Dichos ácidos incluyen, por ejemplo, acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, fosfórico, succínico, sulfúrico, ácido tartárico, o ptoluensulfónico. En una realización preferente, se utiliza la sal clorhidrato de lidocaína.

Como el diclofenaco es un compuesto ácido, pueden prepararse sales a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas y orgánicas. El diclofenaco puede existir en una diversidad de formas de sal, incluyendo formas de sodio, potasio, o dietilamina. En una realización preferente, se usa la sal sódica de diclofenaco.

Tanto la lidocaína como el diclofenaco, así como, sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden estar en forma cristalina como compuestos de solvatación libre o como solvatos, por ejemplo, hidratos, y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación generalmente son conocidos en la técnica.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en este documento, se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para evitar el desarrollo de, o aliviar en cierta medida, uno o más de los síntomas de la enfermedad que se aborda. La dosis particular del compuesto administrado de acuerdo con la presente invención, por supuesto, estará determinada por las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo el compuesto administrado, la vía de administración, la afección particular que se está tratando y las consideraciones similares.

La expresión "excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables" se refiere a materiales, composiciones o vehículos farmacéuticamente aceptables. Cada componente debe ser farmacéuticamente aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición farmacéutica. También debe ser adecuado para su uso en contacto con el tejido u órgano de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, inmunogenia u otros problemas o complicaciones, proporcional con una relación beneficio/riesgo razonable.

Los lipogeles son estructuras fisicoquímicas que, si se obtienen en forma trasparente, permiten que se preparen formulaciones con una consistencia similar o incluso mejor que las cremas o las emulsiones de gel modernas, sin el uso de compuestos típicos de sistemas acuosos.

El Lipogel de la invención tiene un aspecto particularmente agradable y, en comparación con las formulaciones acuosas, tiene la ventaja de no requerir conservantes y de poder usarse en cantidades muy pequeñas. La administración de lipogeles también es más agradable que las formulaciones de pomada tradicionales. También muestra buenas propiedades de extensividad y adherencia a la piel. Los lipogeles de la presente invención pueden tener generalmente una viscosidad igual o inferior a 2000 miliPascales. Generalmente, La viscosidad está entre 1000­ 2000 miliPascales. La viscosidad puede medirse, por ejemplo, con un Viscosímetro Broncofield tal como Broncofield 2000 CAP, a 25 °C y las condiciones dadas en los ejemplos.

En una realización preferente, el lipogel para uso en el tratamiento del dolor pre y posoperatorio en cirugía anorrectal benigna con la vía específica de administración y el régimen de dosificación específico descritos anteriormente, comprende lidocaína en forma de sal clorhidrato y diclofenaco en forma de sal sódica.

En otra realización preferente, el lipogel de la invención es para uso en un tratamiento que comprende el uso de 300 miligramos de clorhidrato de lidocaína y 75 miligramos de diclofenaco sódico dos veces al día durante tres días, y 300 miligramos de clorhidrato de lidocaína y 75 miligramos de diclofenaco sódico una vez al día a partir de el cuarto día hasta una o dos semanas según las necesidades del sujeto.

La expresión cirugía anorrectal benigna incluye hemorroides internas, fístulas anales, fisura anal, proctitis, y eccema perianal.

La formulación farmacéutica tópica puede usarse médicamente para humanos o animales en el área veterinaria. En otra realización preferente, el lipogel de la invención es para uso en un tratamiento como se definió anteriormente que comprende además la administración tópica de una segunda composición farmacéutica que comprende lidocaína o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, donde el lipogel se administra una vez hasta 30' antes de una deposición y una vez después de la deposición, generalmente, justo después de la deposición, aunque depende de las necesidades del paciente.

Con este tratamiento combinado, el nivel de dolor es aún más bajo y también hay un índice más bajo de sobreinfección de la herida quirúrgica, que resulta en un tratamiento más satisfactorio para el paciente.

En una realización preferente, el lipogel para uso en el tratamiento como se definió anteriormente está libre de excipientes irritantes, es decir, componentes utilizados generalmente en las composiciones de la técnica anterior pero que se sabe que tienen efecto negativo para el tratamiento de heridas. En una realización más preferente, el lipogel para uso en el tratamiento como se definió anteriormente no contiene espesantes, por ejemplo, polietilenglicol o derivados de polietilenglicol tales como estearatos de polioxietilenpolioxietileno o succinato de polietilenglicol. En otra realización más preferente, el lipogel para uso en el tratamiento como se definió anteriormente está libre de ácido etilendiaminatetraacético (EDTA) y/o sus derivados tales como ácido etilendiaminatetraacético disódico; EDTA-4NA. En otra realización preferente, el lipogel para uso en el tratamiento como se definió anteriormente no contiene conservantes, por ejemplo, parabenos; fenoxietanol; o triclosán. En otra realización más preferente, el lipogel para uso en el tratamiento como se definió anteriormente está libre de ftalatos (DEP), siliconas, glicerina, o lanolina.

En otra realización más preferente, el lipogel para uso en el tratamiento como se definió anteriormente está libre de corticoides.

En otra realización más preferente, el lipogel para uso en el tratamiento como se definió anteriormente está libre de cualquiera de los compuestos anteriores.

En otra realización preferente, los lipogeles para su uso en los tratamientos definidos anteriormente tienen un pH de 5,2-7,2. En otra realización más preferente, el lipogel de clorhidrato de lidocaína más diclofenaco sódico para su uso en el tratamiento como se definió anteriormente tiene un pH de 6,8-7,2. En otra realización más preferente, el lipogel de clorhidrato de lidocaína más diclofenaco sódico para uso en el tratamiento como se definió anteriormente tiene un pH de 6,8-7,2 y el lipogel de clorhidrato de lidocaína para uso en el tratamiento como se definió anteriormente tiene un pH de 5,2-6,2.

En otra realización preferente, la composición para uso en el tratamiento como se definió anteriormente comprende un triglicérido de cadena media; sílice coloidal; lecitina de soja; y extracto de caléndula como excipientes o vehículos. En una realización más preferente, la composición comprende además aloe vera como excipiente.

Los triglicéridos de cadena media son triglicéridos cuyos ácidos grasos tienen una cola alifática de 6-12 átomos de carbono. Los ácidos grasos que se encuentran en los triglicéridos de cadena media se denominan ácidos grasos de cadena media. Como todos los triglicéridos, los triglicéridos de cadena media están compuestos por un esqueleto de glicerol y tres ácidos grasos. En el caso de los triglicéridos de cadena media, 2 o 3 de las cadenas de ácidos grasos unidas al glicerol son de longitud media. Las fuentes ricas para la extracción comercial de triglicéridos de cadena media beneficiosos incluyen aceite de almendra de palma y aceite de coco.

La sílice coloidal es una suspensión de partículas amorfas finas de sílice no porosas, y típicamente esféricas en fase líquida. Generalmente, se usa sílice coloidal 200 en las composiciones de la presente invención. Preferentemente, se utiliza sílice coloidal anhidra.

La lecitina de soja 300 es una mezcla de compuestos de fosfato, consistiendo principalmente en fosfatidilcolina, fosfatidilserina y fosfatidilinositol.

El aceite de caléndula proviene de la flor de Callendula officinalis triturada y extraída con un aceite vegetal. Tiene cuatro grupos principales de constituyentes, a saber, flavonoides, polisacáridos, y aceites volátiles y triterpenos. Este último parece representar el grupo principal, con muchos compuestos aislados, incluyendo alcoholes pentacíclicos, glucósidos (saponinas) y esteroles. En particular, contiene flavonoides (estándar farmacopeico no inferior a 0,4 % de flavonoides; flavonol (isorhamnetina, quercetina) glucósidos, incluyendo isoquercitrina, narcisina, 3-neohesperidosides, y rutina); polisacáridos (tres polisacáridos PS-I, -II y -III tienen una cadena principal (1—»3)-p-dgalactano con cadenas laterales cortas en C-6, comprendiendo a-araban-(1—3)-arabano, a-I-rhamnan-(1—3)-arabano o restos individuales de a-l-rhamnano); terpenoides (muchos componentes, incluyendo a y p-amirina, lupeol, longispinogenina, ácido oleanólico, arnidiol, breina, diol de caléndula, eritrodiol, faradiol, éster de ácido faradiol-3-mirístico, éster de ácido faradiol-3-palmítico, 3 helantrioles A1, B0, B1 y B2, lupeol, maniladiol, urs-12-es-3,16,21-triol, ursadiol; saponinas de ácido oleanólico incluyendo calendulósidos CH; 4 campesterol, colesterol, sitosterol, estigmasterol y taraxasterol (esteroles)); aceites volátiles (los componentes terpenoides incluyen mentona, isomentona, cariofileno y un derivado de epóxido y cetona, pedunculatina, a- y p-ionona, un derivado de epóxido de p-ionona, dihidroactinidiolida); y otros componentes (Calendulosoides, Faradiol-3-O-laurato, Faradiol-3-Omiristato, faradiol-3-opalmitato, maniladiol-3-O-laurato, maniladiol-3-Omiristato, Amargo (Ioliolida), 7 arvosida A (glucósido de sesquiterpeno), 8 pigmentos carotenoides 9 y calendulina (goma).

La flor de caléndula consiste en flores enteras o cortadas, secas y completamente abiertas que se han separado del receptáculo de variedades cultivadas de doble flor de Callendula officinalis. Contiene no menos de 0,4 % de flavonoides, calculado como hiperósido (C21H20O12 = 464,4) calculado por referencia al fármaco seco.

El aloe vera proviene de las hojas de Aloe barbadensis. Contiene al menos 28 % de derivados de hidroxiantraceno. Contiene ácido aloina crisofánico, aceites volátiles y resinas.

En una realización preferente, el lipogel para el uso como se definió anteriormente, comprende:

a) la lidocaína o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad comprendida entre 1 y 3 % en peso del peso total de la composición; b) el diclofenaco o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad comprendida entre 0,5 y 2 % en peso del peso total de la composición; c) el triglicérido de cadena media en una cantidad comprendida entre 70 y 90 % en peso del peso total de la composición; d) la sílice coloidal en una cantidad comprendida entre 3 y 8 % en peso del peso total de la composición; e) la lecitina de soja en una cantidad comprendida entre 1 y 6 % en peso del peso total de la composición; f) el extracto de caléndula en una cantidad comprendida entre 0,5 y 2 % en peso del peso total de la composición; y g) el aloe vera en una cantidad comprendida entre 0,5 y 2 % en peso del peso total de la composición.

En una realización más preferente, el lipogel comprende además extracto de Centella asiática. El extracto de Centella asiática proviene de las partes aéreas fragmentadas y secas de la planta Centella asiática (Sinónimo: Hydrocotyle asiatica L.). Tiene como constituyentes: Aminoácidos (alanina y serina (componentes principales), aminobutirato, aspartato, glutamato, histidina, lisina y treonina, la raíz contiene mayores cantidades que la hierba); flavonoides (quercetina, kaempferol y varios glucósidos); terpenoides (triterpenos, asiaticósido, centellósido, madecassósido, brahmósido y brahminósido, Los aglicones se denominan hidrocotilegenina AE, se informa que los compuestos A-D son ésteres del alcohol triterpénico R1-barrigenol, ácido asiaticentoico, ácido centéllico, ácido centoico y ácido madecásico); aceites volátiles (varios terpenoides, incluyendo p-cariofileno, trans-p-farneseno y germacreno D (sesquiterpenos) como componentes principales, a-pineno y p-pineno); y otros componentes (hidrocotilina (un alcaloide), valerina (un principio amargo), ácidos grasos (por ejemplo, ácido linoleico, ácido linolénico, lignoceno, ácido oleico, ácido palmítico, ácido esteárico), fitosteroles (por ejemplo, campesterol, sitosterol, estigmasterol), resina y tanino. Se ha informado que las partes de la planta subterránea del hidrocotilo contienen pequeñas cantidades de al menos 14 poliacetilenos diferentes.

Preferentemente, el extracto de Centella asiática está presente en una cantidad comprendida entre 0,5 y 2 % en peso del peso total de la composición.

Además, el lipogel de la presente invención puede contener otros ingredientes, tales como fragancias, colorantes, y otros componentes conocidos en el estado de la técnica para su uso en formulaciones tópicas.

Cualquier lecitina de soja comercial; extracto de caléndula; aloe vera y extracto de Centella asiática pueden usarse para los fines de la invención.

En una realización particular, en combinación con cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, el lipogel de la invención para uso como se definió anteriormente, comprende lidocaína o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad comprendida entre 2 % en peso del peso total de la composición; y diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad comprendida entre 0,5 % en peso del peso total de la composición. En particular, los ingredientes activos son clorhidrato de lidocaína y diclofenaco sódico.

En otra realización particular, en combinación con cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, el lipogel de la invención para uso como se definió anteriormente, comprende un triglicérido de cadena media en una cantidad comprendida entre 80-90 % en peso del peso total de la composición. Preferentemente, la cantidad de triglicéridos de cadena media está comprendida entre 85-90 % en peso del peso total de la composición.

En otra realización particular, en combinación con cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, el lipogel de la invención para uso como se definió anteriormente comprende sílice coloidal en una cantidad comprendida entre 5 % y 7 % en peso del peso total de la composición; Preferentemente, la cantidad de sílice coloidal es 6 % en peso del peso total de la composición.

En otra realización particular, en combinación con cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, el lipogel de la invención para uso como se definió anteriormente comprende lecitina de soja en una cantidad comprendida entre 1,5 y 3 % en peso del peso total de la composición.

En otra realización particular, en combinación con cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, el lipogel de la invención para uso como se definió anteriormente comprende extracto de caléndula en una cantidad comprendida entre 0,5 y 1,5 % en peso del peso total de la composición. Preferentemente, la cantidad de extracto de caléndula es 1 % en peso del peso total de la composición.

En otra realización particular, en combinación con cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, el lipogel de la invención para uso como se definió anteriormente comprende aloe vera en una cantidad comprendida entre 0,5 y 1 % en peso del peso total de la composición. Preferentemente, la cantidad de aloe vera es 1 % en peso del peso total de la composición.

En otra realización particular, en combinación con cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, el lipogel de la invención para uso como se definió anteriormente comprende extracto de Centella asiática en una cantidad comprendida entre 0,5 y 1,5 % en peso del peso total de la composición. Preferentemente, la cantidad de aloe vera es 1 % en peso del peso total de la composición.

En una realización particular preferente, el lipogel de la invención para uso como se definió anteriormente comprende a) clorhidrato de lidocaína en una cantidad de 2 % en peso del peso total de la composición; b) diclofenaco sódico en una cantidad de 0,5 en peso del peso total de la composición; c) el triglicérido de cadena media en una cantidad comprendida entre 86 y 88 % en peso del peso total de la composición; d) la sílice coloidal en una cantidad de 6 % en peso del peso total de la composición; e) la lecitina de soja en una cantidad comprendida entre 1,5 y 3 % en peso del peso total de la composición; f) el extracto de caléndula en una cantidad de 1 % en peso del peso total de la composición; g) el aloe vera en una cantidad comprendida entre 0 % y 1 % en peso del peso total de la composición; y h) el extracto de Centella asiática en una cantidad de 1 % en peso del peso total de la composición.

La composición farmacéutica en forma de lipogel tópico y que comprende: a) una cantidad terapéuticamente eficaz de lidocaína o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) una cantidad terapéuticamente eficaz de diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; c) un triglicérido de cadena media; d) sílice coloidal; e) lecitina de soja; f) extracto de caléndula; y g) aloe vera, como producto en sí mismo, también es parte de la invención.

Las realizaciones preferentes para el primer aspecto de la invención también son realizaciones preferentes para este segundo aspecto de la invención.

En particular, el lipogel puede comprender lidocaína en forma de sal de clorhidrato y diclofenaco en forma de sal sódica. La composición farmacéutica también puede comprender además extracto de Centella asiática.

Preferentemente, las cantidades de cada uno de los componentes del lipogel de la presente invención son las descritas anteriormente, incluyendo cualquiera de las cantidades preferentes y más preferentes.

Las composiciones tópicas de la presente invención pueden prepararse según métodos bien conocidos en el estado de la técnica. Los excipientes y/o vehículos apropiados, y sus cantidades, pueden determinarse fácilmente por los expertos en la materia según el tipo de formulación preparada.

La expresión "porcentaje (%) en peso" se refiere al porcentaje de cada ingrediente de la combinación o composición con respecto al peso total.

También es parte de la invención un kit para el tratamiento de dolor pre y posoperatorio en cirugía anorrectal benigna que comprende: a) una primera composición farmacéutica en forma de un lipogel que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de lidocaína o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad terapéuticamente eficaz de diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables; y b) una segunda composición farmacéutica que comprende lidocaína o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. El kit incluye instrucciones para el uso de la primera y la segunda composiciones farmacéuticas en el tratamiento del dolor pre y posoperatorio en cirugía anorrectal benigna con la ruta específica de administración y el régimen de dosificación específico descritos anteriormente,

En una realización particular, la segunda composición farmacéutica está en forma de lipogel y comprende los mismos excipientes farmacéuticamente aceptables que los utilizados para la primera composición farmacéutica. Todas las realizaciones preferentes y particulares de la primera composición farmacéutica con respecto a los excipientes y las cantidades también son realizaciones preferentes y particulares para esta composición.

Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 muestra el aspecto del lipogel del Ejemplo 4.

La Figura 2 muestra el diferencial medio de VAS (pre-postadministración de gel) durante el ensayo clínico (acumulado días 0 a 7). El eje horizontal representa diferentes tiempos de medición y el eje vertical los valores VAS diferenciales para los pacientes en los grupos A o B unidos, acumulando los datos desde el día 0 hasta el día 6. También se muestra el promedio de las medias para cada grupo, representado por un círculo sólido. A en el eje horizontal significa tarde, y M significa mañana.

La Figura 3 muestra la probabilidad estimada de observar un cambio en los niveles de dolor, considerando tres intervalos de dolor (0-43, 44-74 y 75-100 en la escala VAS) representados como nodos en un gráfico. Para cada nodo, surgen tres flechas hacia los tres posibles intervalos de dolor, representando todas las situaciones posibles. La probabilidad de evolucionar de un intervalo de dolor a otro se muestra en cada flecha: para el tratamiento A y para el tratamiento B, y el riesgo relativo de B con respecto a A (con un valor p correspondiente).

La Figura 4 muestra el diferencial medio de Andersen (pre-postadministración de gel) durante el ensayo clínico (acumulado días 0 a 7). El eje horizontal representa diferentes tiempos de medición y el eje vertical los valores diferenciales de Andersen para los pacientes en los grupos A o B, acumulando los datos desde el día 0 hasta el día 6. También se muestra el promedio de las medias para cada grupo, representado por un círculo sólido. A en el eje horizontal significa tarde, y M significa mañana.

La Figura 5 muestra el análisis del diferencial en el alivio del dolor estimado entre los grupos A y B para diferentes umbrales mínimos en la escala VAS. La línea muestra el diferencial que se estima mediante un modelo lineal mixto para cada umbral mínimo de VAS, estando marcados los significativos con un asterisco.

Ejemplos

Fuente de componentes

Compuesto Proveedor

Clorhidrato de lidocaína Laboratorios Reig Jofre, S.A

Diclofenaco sódico Laboratorios Reig Jofre, S.A

Aceite de caléndula Fagron

Extracto de Centella asiática Fagron

Aloe vera Fagron

Triglicéridos de cadena

media Fagron

(continuación)

Sílice coloidal 200 Fagron

Lecitina de soja Cargill

Aspecto del lipogel: Una inspección visual de color y aspecto general, poniendo una cantidad de muestra en una placa de vidrio.

Determinación de la viscosidad: Se establece una cantidad de muestra (un tamaño medio de gota) para escanear en el viscosímetro de placa central y se procede a la lectura. La viscosidad se mide con un Viscosímetro Broncofield (Broncofield 2000 CAP), en las siguientes condiciones: Temperatura 25 ° C, eje 0,5, , Velocidad 70 rpm, tiempo de espera 12 segundos y tiempo de ejecución 12 segundos.

Determinación de la extensibilidad: Se coloca una cantidad de muestra en el orificio del extensómetro, que debe llenarse y enjuagarse. Luego se coloca la tapa y encima de la tapa se coloca un peso de 100 g durante 1 minuto. Después de este tiempo, el diámetro del círculo se mide con un calibrador. El resultado es el promedio de tres medidas. Este valor se usa para calcular la superficie del círculo (S = n • r2).

Centrifugación: El fin de este parámetro es forzar las condiciones de tensión mecánica de la formulación para probar la estabilidad y que no presente separación de fases. Aproximadamente 5 g de muestra se pesan en un tubo de centrífuga. En otro tubo se agrega la misma cantidad de agua para compensar el peso. Se centrifugan colocando los tubos de centrífuga simétricamente, a una velocidad de 5000 rpm durante 15 minutos. Si se produce separación fase, la velocidad se reduce a 1000 rpm.

Determinación de la actividad de agua (aw): Este ensayo es para determinar la cantidad de agua libre de la composición con capacidad de reacción. Para determinar aw, se agrega una cantidad suficiente de muestra para cubrir la mitad del soporte de muestra de cápsula del dispositivo y se coloca en la cámara inferior del mismo; entonces se procede a la lectura.

Determinación del pH: Se pesan 2 g de muestra en un vaso de precipitados y se añaden 18 ml de agua desionizada (concentración 10 %), Se agita magnéticamente durante 10 minutos y luego se procede a la lectura del pH por triplicado.

Ejemplos 1-6: Formulaciones de clorhidrato de lidocaína diclofenaco sódico

Formulaciones:

Proceso de preparación: Todos los componentes se pesan en las cantidades indicadas en la tabla anterior. El clorhidrato de lidocaína se tamizó previamente a través de un tamiz de 90 micrómetros de malla. Los triglicéridos de cadena media se calentaron a 80 °C con un baño de agua. Se añadió gradualmente sílice coloidal con agitación magnética (750-1000 rpm) hasta obtener una dispersión homogénea. Se agitó con una varilla de vidrio cuando aumentó la consistencia. Se enfrió a 30 °C mientras se agitaba. Posteriormente, se agregaron y dispersaron los siguientes componentes en el siguiente orden: clorhidrato de lidocaína, diclofenaco sódico, extracto de Centella asiática, aceite de caléndula, y finalmente lecitina de soja y aloe vera cuando sea apropiado. La mezcla se agitó hasta que se obtuvo una mezcla homogénea. La formulación se almacena en tubos con una cánula integrada.

Aspecto: Las cinco formulaciones de los Ejemplos 1-6 han demostrado una buena dispensabilidad tanto de los ingredientes activos como de los excipientes. El lipogel obtenido es un gel homogéneo amarillo, que tiene una textura oleosa y suave cuando se aplica a la piel. Las cinco formulaciones tienen un flujo tixotrópico ya que todas muestran más consistencia después de 24 horas de su preparación y muestran una textura más fluida cuando se agitan. Ejemplo 7: Formulaciones de clorhidrato de lidocaína

Proceso de preparación: Se siguió el mismo proceso descrito para los ejemplos 1-6 con los componentes de la tabla anterior.

Ejemplo 8: Caracterización de las formulaciones de los Ejemplos 1-5 usando el diagrama SeDeM para lipogeles en dos condiciones:

El diagrama SeDeM para lipogeles es una estrategia de calidad por diseño (QbD) que busca productos y procesos robustos. Esta metodología se ha utilizado para llevar a cabo la caracterización (véase J.M. Sune et al., "New methodology of galenic preformulation to characterize substances in relation to its viability for compression: Se DeM Diagram", en Spanish, Clen. Technol. Pharm, 2005, vol. 15, pág. 125-136).

- Tiempo cero: se realizan controles galénicos en los lipogeles 24 horas después de su fabricación

- Ensayos de estrés: se realizan controles galénicos en los lipogeles después de someterse a cambios de temperatura durante un mes de la siguiente manera

1 ° ^ 7 días a 30 °C

2 ° ^ 2 días a 5 °C

3° ^ 2 días a 22 °C

4 ° ^ Proceso centrífugo: 1000 rpm durante 15 minutos

5 ° ^ 2 días a 5 °C

6° ^ 3 días a 30 °C

7° ^ 2 días a 22 °C

La caracterización de ambos ingredientes activos, clorhidrato de lidocaína y diclofenaco sódico se consideró satisfactoria y apropiada para Ph. Eur. Los excipientes también han resultado viables en forma farmacéutica.

El pH de la formulación 4 es 7,023, que está cerca del pH rectal (7,8-8).

Ejemplo 9: Ensayo clínico para evaluar la eficacia y seguridad de un gel rectal tópico hidrosoluble de clorhidrato de lidocaína más diclofenaco sódico

Ensayo doble ciego aleatorizado multicéntrico para evaluar la eficacia analgésica y la seguridad de un gel rectal tópico hidrosoluble de CLIFE2 (lidocaína, denominado tratamiento A) respecto a CLIFE1 (lidocaína más diclofenaco, denominado tratamiento B) en cirugía anorrectal benigna.

El grupo de pacientes estaba formado por pacientes mayores de 18 años con cirugía anorrectal benigna programada bajo anestesia subaracnoidea con lidocaína que dan su aprobación informada y no presentan intolerancia o alergia a lidocaína o diclofenaco.

El objetivo del ensayo clínico fue comparar la seguridad y eficacia de 300 mg de lidocaína más 75 mg de diclofenaco sódico y 300 mg de lidocaína administrada por vía rectal, y demostrar la superioridad del primero en la disminución del dolor posoperatorio en cirugía anorrectal benigna y el aumento en la satisfacción del paciente. El régimen de administración fue dos veces al día durante tres días y una vez al día desde el cuarto día de tratamiento. La dosis administrada (dos dosis) es de 15 g de gel por día los primeros tres días posoperatorios, y una dosis a partir del cuarto día, en ambos tratamientos durante 7 días consecutivos.

Se asignaron al azar 120 pacientes a dos grupos (60 en cada grupo). La tasa de pacientes que no completaron el estudio fue relativamente pequeña (6 en cada grupo), sin mostrar diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (p = 1). El análisis presentado aquí se obtuvo generalmente con población por intención de tratar (ITT, 120 pacientes, 60 por grupo) aunque para algunos análisis los resultados se obtuvieron con la población por protocolo (ITT, 108 pacientes, 54 por grupo).

Los resultados muestran que el tratamiento B (CLIFE1) muestra un mayor nivel de eficacia que el tratamiento A (CLIFE2), alcanzando esta diferencia la significación estadística a pesar de que el tratamiento de control también es activo. Además, ambos tratamientos mostraron niveles similares de seguridad.

Evaluación de valores faltantes

No se observaron diferencias estadísticamente significativas en el porcentaje de datos faltantes entre los grupos A y B (1,73 % y 1,79 % respectivamente, p = 1), ni en el porcentaje de pacientes que muestran al menos un valor faltante (15 % y 10 % respectivamente, p = 0,58), ni en el número medio de evaluaciones de dolor en el ensayo (26,53 ± 1,55 y 26,52 ± 2,40 respectivamente, p=0,43).

Descripción de cohorte y análisis de homogeneidad entre grupos antes de cirugía

Se observó un porcentaje significativamente mayor de hombres en el grupo B con respecto al grupo A (70 % y 50 % respectivamente, p = 0,04). No se observaron diferencias en cuanto a raza o nivel educativo. La edad media de los pacientes incluidos fue de 47,55 ± 12,39 años, el peso medio fue 74,73 ± 17,3 kg, altura media 167,72 ± 9,79 cm e IMC medio 26,46 ± 5,3, sin diferencias significativas entre los grupos. La distribución del estado físico medido utilizando categorías ASA fue similar entre ambos grupos (los porcentajes ASA I, II y III son de 50 %, 46,67 % y 3 % en el grupo A y 43,33 %, 56,67 % y 0 % en el grupo B, p = 0,24), en cuanto a la presencia de hábitos tóxicos, siendo el número medio de cigarrillos 3,82 ± 6,75 y 4,45 ± 6,75 para los grupos A y B respectivamente (p = 0,44) y la media del consumo diario de alcohol en gramos 1,75 ± 12,9 y 2,72 ± 12,9 en los grupos A y B respectivamente (p = 0,14). Los resultados de las mediciones analíticas, variables clínicas y variables que se refieren a la historia clínica no mostraron ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos, con la excepción de los niveles de urea (medias de 5,18 ± 1,25 y 5,59 ± 1,25 para los grupos A y B respectivamente, p = 0,05) y niveles de plaquetas (medias de 254,45 ± 50 y 233,62 ± 50 para los grupos A y B respectivamente, p=0,02). Como resultado de este análisis las variables sexo, niveles de urea y plaquetas se consideran potencialmente factores de confusión y, por tanto, se utilizan para ajustar los valores de p en el análisis estadístico.

Evaluación de la eficacia con el resultado principal (VAS)

La reducción media del dolor (calculando la diferencia antes y después de la aplicación del gel), observado durante los tres primeros días después de la intervención, evaluado mediante una escala VAS (0 a 100) fue de 4,38 unidades para el grupo A y 7,47 unidades para el grupo B, siendo la diferencia de estas reducciones estadísticamente significativas (p = 0,008) y manteniendo la significación al ajustar por posibles factores de confusión (p = 0,01). La reducción media calculada utilizando los datos de todos los ensayos clínicos (6 días desde la intervención quirúrgica) también fue mayor en el grupo B (medias 8,08 y 4,26 respectivamente) logrando la significación estadística (diferencia -3,922; IC 95% -6,622, -1,221; p = 0,004) incluso cuando se ajusta por posibles factores de confusión (p = 0,004). El análisis del área bajo la curva del diferencial VAS (pre-post) también mostró valores más altos para el grupo B con respecto al grupo A, alcanzando la significancia estadística (diferencia -17,527; IC 95 % - 33,206, -1,847; p = 0,02 hasta el tercer día y diferencia -32,724; IC 95 % -57,043, -8,404; p = 0,006 hasta el sexto día).

Además, cuando se consideran tres estadios de dolor, con relación a VAS (0-44, 45-74 y 75-100), la probabilidad de evolucionar a un estadio de menos dolor después de la aplicación del gel fue 1,43 veces mayor en el grupo B con respecto al grupo A (RR = 1,43; IC 95% 0,98, 2,09; valor p = 0,06; valor p ajustado = 0,04). Simétricamente, la probabilidad de evolucionar a un estadio peor de dolor fue 7,97 veces mayor en el grupo A con respecto al grupo B (RR = 7,97; IC 95 % 1, 63,54; valor p = 0,02; valor p ajustado = 0,04).

Además, el análisis del riesgo relativo en la probabilidad de evolucionar a una mejor etapa de dolor después de la solicitud para el grupo B con respecto al grupo A, para diferentes reducciones consideradas en la escala VAS, reveló un efecto creciente monótono. De hecho, la probabilidad de mejora del dolor fue un 25 % mayor en el grupo B para cualquier reducción considerada (p = 0,000006); 39 % mayor en el grupo B para reducciones superiores a 5 unidades en la escala VAS (p = 0,00004); 86 % mayor en el grupo B para reducciones superiores a 30 unidades en la escala VAS (p = 0,02); e incluso 226 % mayor en el grupo B para reducciones superiores a 50 unidades en la escala VAS (p = 0,03), que claramente respalda una relación de tipo dosis-efecto. El análisis de sensibilidad muestra resultados similares al analizar los datos de la población por protocolo. La Figura 2 y la Figura 3 ilustran los resultados obtenidos. Evaluación de la eficacia con el resultado principal (VAS) por tipo de intervención quirúrgica

Los resultados obtenidos apoyan que para la intervención de hemorroides la reducción media del dolor fue mayor que la observada para todas las intervenciones, siendo la reducción en el grupo A de 5,72 unidades en la escala VAS y 9,93 unidades para el grupo B, consiguiendo la diferencia entre los grupos significación estadística (diferencia -4,116; IC 95 % -7,946, -0,286; p = 0,04), incluso cuando se ajusta por variables potencialmente confusas (p = 0,04). Sin embargo, para intervenciones de fisura y fístula, aunque se observan reducciones importantes, estas no alcanzan significación estadística. El análisis del área bajo la curva en el diferencial pre-post VAS mostró valores más altos en el grupo B con respecto al grupo A, con mayores diferencias para hemorroides, seguido de fístulas y fisuras. Para las intervenciones de hemorroides, la probabilidad de evolucionar desde un estadio de dolor alto (VAS 75-100) a un estadio de dolor bajo (0-44) fue 6,37 veces mayor en el grupo B con respecto al grupo B (p = 0,03 y p ajustado = 0,02). La probabilidad de evolucionar a un estadio peor de dolor después de la aplicación del gel fue 8,35 veces mayor en el grupo B con respecto al grupo A, siendo el riesgo relativo estadísticamente significativo (IC 95% 1,05, 66,38; valor p = 0,02 y valor p ajustado = 0,02). El análisis del riesgo relativo asociado a mejora del dolor por la disminución mínima en el diferencial pre-post VAS reveló que para las intervenciones de hemorroides el efecto fue significativo independientemente de la reducción, mientras que para las intervenciones de fístula solo se logra significación para reducciones superiores a 20 unidades y para la intervención de fisura para reducciones inferiores a 2 unidades. Evaluación de la eficacia con el resultado principal (VAS) en las intervenciones de hemorroides por su complejidad (uno, dos o tres grupos de hemorroides)

Incluso aunque se observaron algunas evidencias empíricas que sugieren algún efecto que atribuye una mayor eficacia del tratamiento B con relación al tratamiento A en la reducción del dolor en las intervenciones de tres grupos hemorroidales, seguido por las de dos y uno grupos hemorroidales, ninguna de ellas alcanzó significación estadística. Evaluación de la eficacia con resultados secundarios: Escala de Andersen

La reducción media del dolor evaluada mediante la escala de Andersen, observada durante los tres primeros días después de la intervención, fue de 0,40 unidades en el grupo A y 0,58 unidades en el grupo B, siendo la diferencia en las reducciones estadísticamente significativa (diferencia -0,19; IC 95 % -0,358, -0,021; p=0,04). La reducción media calculada al considerar todas las mediciones en el ensayo (desde la intervención hasta 6 días después) también fue mayor en el grupo B que en el grupo A (medias de 0,6 y 0,39 respectivamente) alcanzando significación estadística (diferencia 0,235; IC 95 % -0,398, -0,073; p=0,01). La Figura 4 ilustra los resultados obtenidos.

Evaluación de la eficacia con resultados secundarios: alivio percibido

El alivio medio percibido observado por los pacientes fue similar entre los grupos, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas (medias de 2,33 y 3,57 respectivamente en los grupos A y B, p=0,17, p ajustado = 0,15). No obstante, al considerar niveles de dolor en la escala VAS superiores a 50-70, se observaron niveles más altos de alivio percibido en el grupo B con relación al grupo A, alcanzando esta diferencia la significación estadística, y observando diferenciales más altos para niveles más altos de dolor en la escala VAS. La siguiente tabla y la Figura 5 ilustra los resultados obtenidos.

Tabla: Análisis de las diferencias entre los grupos A y B en el alivio del dolor percibido desde la última aplicación, medido en una escala de 0 a 4. Las diferencias se calculan usando los datos de cada individuo en los seis días analizados.

Umbral mínimo de VAS Valor VAS > umbral valor p Beta (diferencia B-A) IC 95 % 51 95 0,050 0,65 0 1,3 52 91 0,030 0,76 0,08 1,43 53 85 0,040 0,71 0,03 1,39 54 82 0,050 0,72 0,01 1,42 55 78 0,040 0,72 0,02 1,43 56 77 0,040 0,75 0,04 1,46 57 75 0,020 0,85 0,16 1,55 58 72 0,020 0,91 0,18 1,63 59 70 0,002 1,14 0,46 1,82 60 69 0,001 1,21 0,52 1,89 61 66 0,003 1,14 0,42 1,87 62 64 0,006 1,13 0,36 1,9 63 64 0,006 1,13 0,36 1,9 64 60 0,020 1,06 0,23 1,89 65 59 0,020 1,03 0,22 1,84 66 51 0,020 1,12 0,24 1,99 67 48 0,020 1,07 0,16 1,99 68 45 0,020 1,13 0,19 2,07 69 43 0,030 1,14 0,13 2,16 70 43 0,030 1,14 0,13 2,16 71 38 0,050 1,15 0 2,29 Análisis de seguridad

Los resultados del análisis de las variables analíticas no mostraron ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos A y B, con relación a la presencia de efectos secundarios o valores de las variables analíticas fuera del intervalo de normalidad. No se encontró asociación con el número de efectos secundarios ni otras variables relacionadas con el tratamiento. Globalmente, ambos tratamientos se revelaron como seguros, mostrando niveles similares de seguridad.

Análisis de homogeneidad entre grupos después de la intervención quirúrgica

No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en las variables relacionadas con exploración física después de la intervención quirúrgica. Los resultados de las variables analíticas bioquímicas y hematológicas medidas después de la intervención quirúrgica no mostraron ninguna diferencia significativa, con la excepción de los niveles de urea (medias de 5,18 ± 1,41 y 5,61 ± 1,41 para los grupos A y B respectivamente, p = 0,05) y niveles de plaquetas (medias de 266,48 ± 54,23 y 248,08 ± 54,23 para los grupos A y B respectivamente, p = 0,02), de manera similar a los resultados observados antes de la intervención quirúrgica.

Otros análisis complementarios

Tiempo hasta la primera micción. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en el tiempo hasta la primera micción entre los grupos A y B. Tampoco se encontró ninguno correlación significativa entre el tiempo hasta la primera micción y el nivel de dolor antes de la intervención quirúrgica, medido utilizando la escala VAS.

Análisis de la correlación entre las escalas VAS y Andersen. Se observó un alto nivel de correlación entre el dolor medido con VAS y el medido con la escala de Andersen, siendo esta correlación estadísticamente significativa (r = 0,7, p =< 0,00001 para el grupo A y r = 0,701, p < 0,00001 para el grupo B).

REFERENCIAS CITADAS EN LA SOLICITUD

- US2005/0256187;

- Resumen de la base de datos de Información Científica (SID) de MR. Rafiei et al., "Comparison of Post Operative Analgesia with preoperative topical lidocaine gel and lubricant gel in hemorroidectomy operation", Iranian Journal of Surgery 2008, vol. 15, pág. 28-33;

- C. Placer et al. "A single dose of intrarectal diclofenac reduces urinary retention after surgery for hemorrhoids.

Results of a randomized controlled trial" en Spanish, Cir Esp 2008, vol. 83, pág. 301-5;

- Liedtke et al., "Pharmacological Concept for Topical Synergistic Analgesia of Peripheral Neuromuscular Pain", Drug Res 2006, vol. 56, pág. 108-114;

- P. Anand et al., "Topical capsaicin for pain management: therapeutic potential and mechanisms of action of the new high-concentration capsaicin 8 % patch", British Journal of Anaesthesia 2011, vol.107, pág. 490-502;

http://www.mayodinic.org/drugs-supplements/diltiazem-oral-route/side-effects/drg-20071775;

J. T: Wright el al., "Antihypertensive efficacy of night-time graded-release diltiazem versus morning amlodipine in Africans Americans" AJH 2004, vol. 17, pág. 734-742, en particular la tabla 4;

G.Sandrine et al., Drug-induced and toxic myopathies. Best practices & Research Clinical Rheumathology 2003, vol. 17, pág. 877-907;

J. Listing et al., "The risk of infections associated with rheumatoid arthritis, with its comorbidity and treatment", Rheumatology, 2013, vol. 52, pág. 53-61;

W. G. Dixon et al., "The influence of systemic glucocorticoid therapy upon the risk of non-serious infection in older patients with rheumatoid arthritis: a nested case-control study" Ann Rheum Dis 2011, vol. 70, pág. 956-960;

M.S. Lionakis et al., "Glucocorticoids and invasive fungal infections", Lancet 2003, vol. 362: pág. 1828-38;

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Mojgan Rahimi et al., "Comparison of topical anesthetic cream (EMLA) and diclofenac suppository for pain relief after hemorrhoidectomy: a randomized clinical trial", Surg Today 2012, vol. 42; pág. 1201-1205;

B. Irer et al., en "Diclofenac suppository administration in conjunction with lidocaine gel during transrectal ultrasound- guided prostate biopsy: prospective, randomized, placebo-controlled stuydy" Adult Urology 2005, vol.

66, pág. 799-802.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

   I. Una composición farmacéutica en forma de un lipogel que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de lidocaína o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad terapéuticamente eficaz de diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento del dolor pre y posoperatorio en cirugía anorrectal benigna de hemorroides, fístulas anales, fisura anal, proctitis, y eccema perianal, en donde el tratamiento comprende la administración rectal tópica de la composición dos veces al día durante tres días y una vez al día desde el cuarto día de tratamiento.
2. 2. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 1, en donde la lidocaína está en forma de sal de clorhidrato y el diclofenaco está en forma de sal sódica.
3. 3. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde la composición farmacéutica está en forma de un gel tópico que tiene una viscosidad igual o menor a 2000 miliPa.
4. 4. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la composición comprende 300 mg de clorhidrato de lidocaína y 75 mg de diclofenaco sódico.
5. 5. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende además la administración tópica de una segunda composición farmacéutica que comprende lidocaína o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, donde el lipogel se administra una vez hasta 30' antes de una deposición y una vez después de la deposición.
6. 6. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que está desprovisto de corticoides.
7. 7. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que tiene un pH de 5,2-7,2.
8. 8. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende un triglicérido de cadena media; sílice coloidal; lecitina de soja; extracto de caléndula; y opcionalmente, aloe vera, como excipientes o vehículos.
9. 9. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 8, en donde

   a) la lidocaína o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma está presente en una cantidad comprendida entre 1 y 3 % en peso del peso total de la composición;

   b) el diclofenaco o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una cantidad comprendida entre 0,5 y 2 % en peso del peso total de la composición;

   c) el triglicérido de cadena media; está presente en una cantidad comprendida entre 70 y 90 % en peso del peso total de la composición;

   d) la sílice coloidal; está presente en una cantidad comprendida entre 3 y 8 % en peso del peso total de la composición;

   e) la lecitina de soja; está presente en una cantidad comprendida entre 1 y 6 % en peso del peso total de la composición;

   f) el extracto de caléndula está presente en una cantidad comprendida entre 0,5 y 2 % en peso del peso total de la composición; y

   g) el aloe vera está presente en una cantidad comprendida entre 0,5 y 2 % en peso del peso total de la composición.
10. 10. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 8-9, que comprende además extracto de Centella asiática.
11. I I . Una composición farmacéutica que está en forma de un lipogel tópico y que comprende:

    a) una cantidad terapéuticamente eficaz de lidocaína o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) una cantidad terapéuticamente eficaz de diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; c) un triglicérido de cadena media;

    d) sílice coloidal;

    e) lecitina de soja;

    f) extracto de caléndula; y

    g) opcionalmente, aloe vera.
12. 12. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en donde

    a) la lidocaína o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma está presente en una cantidad comprendida entre 1 y 3 % en peso del peso total de la composición;

    b) el diclofenaco o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una cantidad comprendida entre 0,5 y 2 % en peso del peso total de la composición;

    c) el triglicérido de cadena media; está presente en una cantidad comprendida entre 70 y 90 % en peso del peso total de la composición;

    d) la sílice coloidal; está presente en una cantidad comprendida entre 3 y 8 % en peso del peso total de la composición;

    e) la lecitina de soja; está presente en una cantidad comprendida entre 1 y 6 % en peso del peso total de la composición;

    f) el extracto de caléndula está presente en una cantidad comprendida entre 0,5 y 2 % en peso del peso total de la composición; y

    g) el aloe vera está presente y está en una cantidad comprendida entre 0,5 y 2 % en peso del peso total de la composición.
13. 13. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 11-12, en donde la lidocaína está en forma de sal de clorhidrato y el diclofenaco está en forma de sal sódica.
14. 14. La composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 11-13, que comprende además extracto de Centella asiática.
15. 15. Un kit para su uso en el tratamiento de dolor pre y posoperatorio en cirugía anorrectal benigna de hemorroides, fístulas anales, fisura anal, proctitis, y eccema perianal que comprende:

    a) Una primera composición farmacéutica en forma de un lipogel que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de lidocaína o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad terapéuticamente eficaz de diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables

    b) una segunda composición farmacéutica que comprende lidocaína o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.