ES2779000T3 - Método de fabricación de dispositivos médicos antitrombogénicos - Google Patents

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Abstract

Un metodo para proporcionar un dispositivo medico, en donde el dispositivo medico comprende: un cuerpo tubular expandible que comprende una pluralidad de filamentos trenzados configurados para ser implantados en un vaso sanguineo, y en donde la pluralidad de filamentos trenzados tiene una superficie externa que comprende una primera fosforilcolina y una segunda fosforilcolina, la pluralidad de filamentos trenzados que comprende: filamentos de platino o aleacion de platino, en donde los filamentos de platino o aleacion de platino poseen la primera fosforilcolina unida directamente sobre los filamentos de platino o aleacion de platino; y filamentos de aleacion de cobalto y cromo, en donde los filamentos de aleacion de cobalto y cromo poseen una capa intermedia de silano entre los filamentos de aleacion de cobalto y cromo y la segunda fosforilcolina, en donde la primera y la segunda fosforilcolina tienen un espesor de menos de 100 nanometros.

Description

DESCRIPCIÓN
Método de fabricación de dispositivos médicos antitrombogénicos
Antecedentes
Las paredes de la vasculatura, particularmente las paredes arteriales, pueden desarrollar áreas de debilidad y/o dilatación llamadas aneurismas. La ruptura de ciertos aneurismas, como los aneurismas aórticos abdominales y los aneurismas del cerebro o cerebrales en la neurovasculatura, puede causar hemorragia y muerte. Los aneurismas generalmente se tratan excluyendo la parte debilitada del vaso de la circulación arterial. Para tratar un aneurisma cerebral, dicha exclusión se puede lograr mediante: (i) pinzar quirúrgicamente, donde se asegura una pinza metálica alrededor de la base del aneurisma; (ii) rellenar el aneurisma con bobinas de alambre flexible pequeñas (microbobinas); (iii) usar materiales embólicos para "llenar" un aneurisma; (iv) usar balones o bobinas desmontables para ocluir el vaso principal que suministra el aneurisma; y/o (v) implantar el stent intravascular, incluida la terapia de desviación de flujo.
Los stents incluyen generalmente prótesis tubulares que se expanden radialmente o de cualquier otra manera dentro de un vaso o lumen para proporcionar terapia o soporte contra el bloqueo del vaso. Se pueden utilizar stents de diversas construcciones, que incluyen stents metálicos expandibles de balón, stents metálicos trenzados autoexpandibles, stents metálicos tejidos, stents bobinados, stents enrollados y similares. También se usan injertos de stent, que incluyen un material de injerto tubular soportado por un stent metálico.
Se han aplicado recubrimientos a dispositivos médicos para impartir propiedades lubricantes y/o antiadhesivas y servir como depósitos para la liberación de agentes bioactivos. Como los dispositivos médicos, especialmente aquellos que poseen superficies irregulares y/o rugosas, pueden conducir a la formación de trombos, se pueden aplicar recubrimientos a estos dispositivos médicos para reducir la formación de trombos. La adherencia de estos recubrimientos al sustrato usado para formar el dispositivo puede resultar difícil, con la delaminación que ocurre en algunos casos. El documento US 2011/0027757 describe dispositivos médicos que comprenden una capa de fosforilcolina unida a un sustrato a través de un aglutinante como el silano. El documento US 2008/0145393 describe dispositivos implantables con recubrimiento con polímero o material soluble o de rápida absorción. El documento US 5,722,984 describe recubrimientos antitrombóticos que contienen radiosiotopos.
Resumen
La invención proporciona un método para proporcionar un dispositivo médico, en donde el dispositivo médico comprende: un cuerpo tubular expandible que comprende una pluralidad de filamentos trenzados configurados para ser implantados en un vaso sanguíneo, y en donde la pluralidad de filamentos trenzados tiene una superficie externa que comprende una primera fosforilcolina y una segunda fosforilcolina, la pluralidad de filamentos trenzados que comprende:
filamentos de platino o aleación de platino, en donde los filamentos de platino o aleación de platino poseen la primera fosforilcolina unida químicamente directamente sobre los filamentos de platino o aleación de platino; y
filamentos de aleación de cobalto y cromo, en donde los filamentos de aleación de cobalto y cromo poseen una capa intermedia de silano entre los filamentos de aleación de cobalto y cromo y la segunda fosforilcolina,
en donde la primera y la segunda fosforilcolina tienen un espesor de menos de 100 nanómetros.
El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a los métodos de tratamiento se refiere a los productos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento.
También se describen métodos para tratar afecciones médicas con los dispositivos de la presente descripción. En ejemplos, un método de la presente descripción incluye un método para tratar un aneurisma formado en una pared de un vaso sanguíneo principal. Tal método incluye desplegar el cuerpo tubular de un dispositivo médico de la presente descripción en el vaso sanguíneo principal, de manera que una pared lateral del dispositivo médico se extienda a través del cuello del aneurisma, lo que causa trombosis dentro del aneurisma.
Las características y ventajas adicionales de la tecnología en cuestión se expondrán en la descripción más abajo. Las ventajas de la tecnología en cuestión se realizarán y alcanzarán mediante la estructura particularmente señalada en la descripción escrita y las modalidades de esta, así como en los dibujos adjuntos.
Se debe entender que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son ilustrativas y explicativas y están destinadas a proporcionar una explicación adicional de la tecnología en cuestión.
Breve descripción de los dibujos
Los dibujos adjuntos, los cuales se incluyen para proporcionar una mejor comprensión de la tecnología en cuestión y se incorporan y constituyen una parte de esta descripción, ilustran aspectos de la descripción y, junto con la descripción, sirven para explicar los principios de la tecnología en cuestión.
La figura 1 es una vista lateral de un stent que incluye una capa externa sobre él, de acuerdo con algunas modalidades. La figura 2A es una vista ampliada del stent mostrado en la figura 1, de acuerdo con algunas modalidades.
Las figuras 2B-2C son vistas detalladas de un poro del stent de la figura 1, en diversas condiciones.
Descripción detallada
En la siguiente descripción detallada, se exponen numerosos detalles específicos para proporcionar una comprensión completa de la tecnología en cuestión. Además, aunque la presente descripción se puede referir a modalidades en las cuales el aparato es un stent, los aspectos de las modalidades descritas en la presente descripción se pueden usar con cualquier dispositivo implantable, como bobinas, filtros, andamios, dispositivos de asistencia ventricular, stents autoexpandibles y expandibles con balón y otros dispositivos.
La presente describe un método para proporcionar dispositivos que tienen recubrimientos, tratamientos superficiales y/o capas sobre estos, así como modalidades para aplicar recubrimientos/tratamientos superficiales/capas a dispositivos médicos. Una aleación adecuada a base de cobalto es 35N LT™ disponible de Fort Wayne Metals de Fort Wayne, Indiana, Estados Unidos
De acuerdo con algunos ejemplos descritos en la presente descripción, se proporciona un método para proporcionar un dispositivo médico (por ejemplo, un stent) que tiene una trombogenicidad reducida. Además, en algunas modalidades, dicho dispositivo puede ser trenzado y/o tener una sección de desviación de flujo.
Los silanos que se pueden utilizar para formar la capa de silano pueden tener al menos un grupo funcional que incluye, pero no se limita a, acrilato, metacrilato, aldehído, amino, epoxi, éster, sus combinaciones y similares. En modalidades, los silanos adicionales que se pueden usar para formar la capa de silano incluyen, pero no se limitan a, 3-glicidiloxipropil trimetoxisilano (GPTS), 2-(3,4-epoxiciclohexil)etiltrietoxisilano, 2-(3,4-epoxiciclohexil)etiltrimetoxisilano, (3-glicidoxipropil)tri-metoxisilano, (3-glicidoxipropil)trietoxisilano, 5,6-epoxihexiltrietoxisilano, (3-glicidoxipropil)metildietoxisilano, (3-glicidoxipropil)metildimetoxisilano, (3- glicidoxipropil)dimetiletoxisilano, 3-isocianatopropiltrietoxisilano, (isocianatometil)metildimetoxisilano, 3-isocianatopropiltrimetoxisilano, tris(3-trimetoxisililpropil)isocianurato, (3-trietoxisililpropil)-t-butilcarbamato, trietoxisililpropiletilcarbamato, 3-tiocianatopropiltrietoxisilano, sus combinaciones y similares.
En modalidades, los silanos usados para formar la capa de silano pueden estar en una solución, la cual después se aplica al sustrato. Los disolventes adecuados para formar la solución incluyen, por ejemplo, etanol, tolueno, agua, agua desionizada, metanol, alcohol isopropílico, n-butanol, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, acetato de propilenglicol monometiléter (acetato PM), tolueno, cloroformo, diclorometano, sus combinaciones y similares. Los disolventes pueden estar presentes en cantidades de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 99,9 % en peso de la solución, en modalidades de aproximadamente 50 % a aproximadamente 99,8 % en peso de la solución. En algunas modalidades la solución puede incluir etanol y agua en una proporción de aproximadamente 95 %/5 %. El silano puede estar en una solución a una concentración de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 99,9 %, en modalidades de aproximadamente 0,2 % a aproximadamente 50 %.
En modalidades, una solución adecuada para aplicar una capa de silano puede incluir GPTS en etanol/agua al 95 %/5 %.
Para aplicar la capa de polímero y/o la capa de silano al sustrato puede ser conveniente limpiar primero la superficie del sustrato. Por ejemplo, la superficie del sustrato se puede someter primero a sonicación y limpiarse con un disolvente adecuado, como la acetona, el alcohol isopropílico, el etanol, el metanol, sus combinaciones y similares. La sonicación puede ocurrir durante un período de tiempo de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 20 minutos, en modalidades de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 15 minutos. Sin embargo, en modalidades, la sonicación puede ocurrir durante períodos más largos, hasta 1 hora, hasta 2 horas o más de 2 horas. Los disolventes usados en la sonicación/limpieza se pueden aplicar como mezclas, o los disolventes individuales se pueden aplicar secuencialmente, una o más veces. La sonicación puede ocurrir a temperatura ambiente, por ejemplo, a aproximadamente 21 °C, o a temperaturas de aproximadamente 18 °C a aproximadamente 55 °C, en modalidades de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 50 °C, en modalidades de aproximadamente 45 °C.
Después de la limpieza, los sustratos se pueden someter a un tratamiento para mejorar la formación de grupos hidroxilo (a veces denominado, en la presente descripción como hidroxilación). La superficie del sustrato se puede hidroxilar al someter la superficie a un tratamiento con hidróxido de sodio, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, hidróxido de amonio, peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de terc-butilo, dicromato de potasio, ácido perclórico, plasma de oxígeno, plasma de agua, descarga en corona, ozono, UV, sus combinaciones y similares. El material usado para la hidroxilación puede estar a una concentración de aproximadamente 10 % a aproximadamente 100 %, en modalidades de aproximadamente 15 % a aproximadamente 25 %, en modalidades de aproximadamente 20 %. La hidroxilación puede ocurrir durante un período de tiempo de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 2,5 horas, o más de 2,5 horas, en modalidades de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas, en modalidades de aproximadamente 1,5 horas, a temperatura ambiente. La hidroxilación también puede ocurrir con una agitación de aproximadamente 100 a aproximadamente 160 revoluciones por minuto (rpm), en modalidades de aproximadamente 120 a aproximadamente 140 rpm, en modalidades de aproximadamente 130 rpm.
Después de la hidroxilación el sustrato se puede enjuagar con un material adecuado, como agua desionizada, etanol, metanol, sus combinaciones y similares.
El sustrato hidroxilado se puede tratar entonces con el polímero y/o los silanos descritos anteriormente. Por ejemplo, en modalidades, el sustrato se puede sumergir en una solución que incluye el silano, durante un período de tiempo de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 3,5 horas, en modalidades de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas, en modalidades durante aproximadamente 2 horas, a temperatura ambiente.
La solución de silano que posee el sustrato también se puede someter a agitación a una velocidad de aproximadamente 100 a aproximadamente 160 revoluciones por minuto (rpm), en modalidades de aproximadamente 120 a aproximadamente 140 rpm, en modalidades de aproximadamente 130 rpm.
Después de la inmersión en los materiales de silano, el sustrato se puede sumergir o rociar con un material adecuado, como etanol, tolueno, agua desionizada, metanol, alcohol isopropílico, n-butanol, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, acetato PM, tolueno, cloroformo, diclorometano, sus combinaciones y similares, de una vez a aproximadamente 5 veces, en modalidades aproximadamente 3 veces. El sustrato con los silanos sobre el mismo puede entonces calentarse a una temperatura de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 150 °C, en modalidades de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 90 °C, en modalidades de aproximadamente 80 °C. El calentamiento puede ocurrir durante un tiempo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 25 minutos, o más de 25 minutos, en modalidades de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 20 minutos, en modalidades de aproximadamente 15 minutos.
La capa de silano puede tener un espesor inferior a 50 nanómetros, o inferior a 20 nanómetros, o inferior a 10 nanómetros, en modalidades de aproximadamente 1 nanómetro a aproximadamente 10 nanómetros.
Una vez que se ha formado la capa de silano, el dispositivo médico se trata con fosforilcolina para formar una capa externa sobre la capa de silano. Por ejemplo, la fosforilcolina se puede unir a grupos funcionales libres de la capa de silano. De manera similar, los materiales poliméricos y/o monoméricos se pueden unir a grupos funcionales libres en el sustrato y/o la capa de silano, con fosforilcolina.
Los materiales poliméricos y/o monoméricos que se utilizan para formar una capa externa en el dispositivo médico de la presente descripción que se unen al sustrato, a la capa de silano descrita anteriormente o a ambos, incluyen fosforilcolina. Tales materiales pueden proporcionar propiedades convenientes para el dispositivo médico que incluyen trombogenicidad reducida, lubricación, suministro de fármacos, suministro de proteínas o ADN, prevención de restenosis, adhesión de células y proteínas, lubricación, suministro de ARN y/o genes, antimicrobianas, sin incrustaciones, promotoras de la endotelización, sus combinaciones y similares.
Las fosforilcolinas adecuadas incluyen 2-met-acriloiloxietil fosforilcolina (MPC), 2-acriloiloxietil fosforilcolina y similares y sus combinaciones. Se pueden utilizar otras fosforilcolinas, incluidas las fosforilcolinas basadas en monómeros que incluyen, pero no se limitan a, fosfato de 2-(met)acriloiloxietil-2”-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 3-(met)acriloiloxipropil-2”-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 4-(met)acriloiloxibutil-2'-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 5-(met)acriloiloxipentil-2”-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 6-(met)acriloiloxihexil-2”-(tri-metilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxietil-2”-(trietilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxietil-2”-(tripropilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxietil-2”-(tributilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxipropil-2”-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxibutil-2”-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxipentil-2”-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxihexil-2”-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxietil-3”-(trimetilamonio)propilo, fosfato de 3-(met)acriloiloxipropil-3”-(trimetilamonio)propilo, fosfato de 4-(met)acriloiloxibutil-3”-(trimetilamonio)propilo, fosfato de 5-(met)acriloiloxipentil-3'-(trimetilamonio)propilo, fosfato de 6-(met)acriloiloxihexil-3”-(trimetilamonio)propilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxietil-4”-(trimetilamonio)butilo, fosfato de 3-(met)acriloiloxipropil-4”-(trimetilamonio)butilo, fosfato de 4-(met)acriloiloxibutil-4”-(trimetilamonio)butilo, fosfato de 5-(met)acriloiloxipentil-4”-(trimetilamonio)butilo, fosfato de 6-(met)acriloiloxihexil-4”-(trimetilamonio)butilo, y sus combinaciones. Como se usa en la presente descripción, "(met)acrilo" incluye grupos metacrilo y/o acrilo. Tales fosforilcolinas incluyen aquellas comercialmente disponibles como las LIPIDURE® MPC (que incluyen, por ejemplo, LIPIDURE®-NH01, un MPC reactivo) de NOF Corporation de Tokio, Japón. Las fosforilcolinas pueden incluir fosforilcolinas reactivas, por ejemplo, en forma de un copolímero de fosforilcolina y un grupo químico reactivo. El grupo reactivo puede ser, por ejemplo, amina, hidroxilo, epoxi, silano, aldehído, carboxilato o tiol.
En modalidades, las fosforilcolinas usadas para formar la capa de polímero pueden estar en solución, la cual después se aplica al sustrato y/o a la capa de silano opcional. Los disolventes adecuados para formar la solución que posee el polímero, como las fosforilcolinas anteriores, incluyen, por ejemplo, etanol, agua, agua desionizada, metanol, alcohol isopropílico, n-butanol, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, PM acetato, tolueno, cloroformo, diclorometano, sus combinaciones y similares. El polímero puede estar presente en cantidades de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 95 % en peso de la solución, en modalidades de aproximadamente 1 % a aproximadamente 50 % en peso de la solución. En algunas modalidades la solución puede incluir MPC a una concentración de aproximadamente 5 %.
El polímero se puede aplicar al sustrato y/o a la capa de silano mediante el uso de diversos métodos que incluyen la inmersión, la pulverización, el cepillado, sus combinaciones y similares. Por ejemplo, en modalidades, un sustrato que posee una capa de silano se puede sumergir en una solución que incluye el polímero durante un período de tiempo de aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 90 segundos, en modalidades de aproximadamente 45 segundos a aproximadamente 75 segundos, en modalidades durante aproximadamente 45 segundos, a temperatura ambiente. Se puede encontrar información adicional sobre los métodos de aplicación de polímeros en la solicitud de patente de los Estados Unidos Núm. 13/844,577, presentada el 15 de marzo de 2013, titulada COATED MEDICAL DEVICES AND METHODS OF MAKING AND USING SAME.
Después de la inmersión en la solución de polímero, el sustrato, que ahora posee una capa de polímero directamente unida al sustrato, a la capa de silano o a ambos, se puede calentar a una temperatura de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 100 °C, en modalidades de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 90 °C, en modalidades de aproximadamente 80 °C. El calentamiento puede ocurrir durante un tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 45 minutos, o más de 45 minutos, en modalidades de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 35 minutos, en modalidades de aproximadamente 30 minutos.
Después del calentamiento el dispositivo se puede lavar nuevamente. Por ejemplo, el dispositivo se puede someter a sonicación y limpiarse con agua, etanol, metanol, alcohol isopropílico, n-butanol, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, PM acetato, tolueno, cloroformo, diclorometano, tolueno, sus combinaciones y similares. La sonicación se puede producir durante un período de tiempo de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 10 minutos, o más de 10 minutos, en modalidades de aproximadamente 2 minutos a aproximadamente 8 minutos, en modalidades de aproximadamente 5 minutos. La sonicación puede ocurrir a temperatura ambiente.
Después de esta limpieza, el dispositivo se puede enjuagar con un material adecuado, como agua, metanol, alcohol isopropílico, n-butanol, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, PM acetato, tolueno, cloroformo, diclorometano, sus combinaciones y similares. El dispositivo se puede calentar después a una temperatura de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 100 °C, en modalidades de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 90 °C, en modalidades de aproximadamente 80 °C. El calentamiento puede ocurrir durante un tiempo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 25 minutos, o más de 25 minutos, en modalidades de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 20 minutos, en modalidades de aproximadamente 15 minutos.
Una vez completado esta etapa de calentamiento, el dispositivo ya está listo para el empaquetamiento en cualquier material adecuado para su uso en el empaquetamiento de dispositivos médicos.
La capa de polímero en el dispositivo médico resultante puede tener un espesor menor de aproximadamente 2000 nanómetros, en modalidades menor de aproximadamente 1000 nanómetros, en modalidades menor de aproximadamente 500 nanómetros, en modalidades menor de aproximadamente 250 nanómetros, en modalidades menor de aproximadamente 100 nanómetros, en modalidades menor de aproximadamente 50 nanómetros, en modalidades menor de aproximadamente 25 nanómetros, en modalidades menor de aproximadamente 10 nanómetros, en modalidades de aproximadamente 1 nanómetro a aproximadamente 100 nanómetros, en modalidades de aproximadamente 1 nanómetro a aproximadamente 50 nanómetros, en modalidades de aproximadamente 1 nanómetro a aproximadamente 25 nanómetros, en modalidades de aproximadamente 1 nanómetro a aproximadamente 10 nanómetros. En las modalidades de acuerdo con las reivindicaciones, la capa de polímero es la capa más externa de y/o forma la superficie externa de los filamentos que forman un stent.
Como se indicó anteriormente, se pueden agregar agentes bioactivos a un dispositivo médico de la presente descripción, ya sea como parte del dispositivo y/o como parte de la(s) capa(s) aplicada(s) de acuerdo con la presente descripción. Un "agente bioactivo" como se usa en la presente descripción incluye cualquier sustancia o mezcla de sustancias que proporciona un efecto terapéutico o profiláctico; un compuesto que afecta o participa en el crecimiento de tejidos, el crecimiento de células y/o la diferenciación celular; un compuesto que puede invocar o prevenir una acción biológica como una respuesta inmune; o un compuesto que puede desempeñar cualquier otro papel en uno o más procesos biológicos. Se puede incorporar una variedad de agentes bioactivos en el dispositivo médico. Además, cualquier agente que pueda mejorar la reparación del tejido, limitar el riesgo de reestenosis y modular las propiedades mecánicas o físicas del dispositivo médico, como el stent, se puede agregar durante la preparación del dispositivo médico. En modalidades, el agente bioactivo se puede agregar al polímero usado para formar la capa externa del dispositivo médico.
Los ejemplos de clases de agentes bioactivos que se pueden utilizar de acuerdo con la presente descripción incluyen antimicrobianos, analgésicos, anestésicos, antihistamínicos, antiinflamatorios, fármacos cardiovasculares, agentes de diagnóstico, simpatomiméticos, colinomiméticos, antimuscarínicos, antiespasmódicos, hormonas, factores de crecimiento, relajantes musculares, bloqueadores de las neuronas adrenérgicas, antineoplásicos, agentes inmunogénicos, inmunosupresores, esteroides, lípidos, lipopolisacáridos, polisacáridos y enzimas. También se pretende que se puedan usar combinaciones de agentes bioactivos.
Otros agentes bioactivos que pueden estar en la presente descripción incluyen agentes antirrestenóticos, que incluyen paclitaxel, derivados de paclitaxel, rapamicina, everolimus, sirolimús, taxano QP-2, actinomicina D, vincristina, metotrexato, angiopeptina, mitomicina, BCP 678, C-myc antisentido, derivados de sirolimús, tacrolimus, everolimus, ABT-578, biolimus a9, tranilast, dexametasona, metilprednisolona, interferón, leflunomida, ciclosporina, halofuginona, inhibidores de la proteinasa-c, inhibidores de metaloproteinasa, batimastat, inhibidores de la propil-hidroxilasa, VEGF, 17p-estradiol, BCP 671, inhibidores de la HMG CoA reductasa, sus combinaciones y similares.
Sin embargo, otros agentes bioactivos incluyen agentes simpatomiméticos; vitaminas agentes anticolinérgicos (por ejemplo, oxibutinina); agentes cardiovasculares tales como vasodilatadores coronarios y nitroglicerina; alcaloides; analgésicos no narcóticos como los salicilatos, la aspirina, el acetaminofeno, el d-propoxifeno y similares; agentes anticancerígenos; agentes antiinflamatorios tales como agentes hormonales, hidrocortisona, prednisolona, prednisona, agentes no hormonales, alopurinol, indometacina, fenilbutazona y similares; prostaglandinas y fármacos citotóxicos; antibacterianos; antibióticos; antifúngicos; antivirales; anticoagulantes y agentes inmunológicos.
Otros ejemplos de agentes bioactivos adecuados que pueden incluirse en la presente descripción incluyen: virus y células; péptidos, polipéptidos y proteínas, así como también análogos, muteínas y sus fragmentos activos; inmunoglobulinas; anticuerpos; citocinas (por ejemplo, linfoquinas, monocinas, quimiocinas); factores de coagulación de la sangre; factores hemopoyéticos; interleucinas (IL-2, IL-3, IL-4, IL-6); interferones (P-IFN, (a-IFN y y-IFN)); eritropoyetina; nucleasas; factor de necrosis tumoral; factores estimulantes de colonias (por ejemplo, GCSf , GM-CSF, MCSF); insulina; agentes antitumorales y supresores de tumores; proteínas de la sangre; gonadotropinas (por ejemplo, FSH, LH, CG, etc.); hormonas y análogos hormonales (por ejemplo, hormona de crecimiento); vacunas (por ejemplo, antígenos tumorales, bacterianos y virales); somatostatina; antígenos; factores de coagulación de la sangre; factores de crecimiento (por ejemplo, factor de crecimiento nervioso, factor de crecimiento similar a la insulina); inhibidores de proteínas; antagonistas de proteínas; agonistas de proteínas; ácidos nucleicos tales como moléculas antisentido, ADN y ARN; oligonucleótidos; y ribozimas.
Los dispositivos médicos adecuados, los cuales deben comprender un cuerpo tubular expandible que comprende la pluralidad de filamentos trenzados como se define en la reivindicación 1, que se pueden preparar de acuerdo con la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, stents, filtros, recubrimientos de stent, injertos, catéteres, stent/injertos, pinzas y otros sujetadores, grapas, suturas, dispositivos protésicos, dispositivos de suministro de fármacos, anillos de anastomosis, mallas quirúrgicas, cierres de heridas sin nudos, selladores, adhesivos, dispositivos antiadhesivos, anclajes, canales, rellenos óseos, tendones sintéticos, ligamentos sintéticos, andamios de tejidos, dispositivos de grapado, soportes, bandas gástricas, equipo ortopédico, marcapasos y otros implantes y dispositivos implantables.
En modalidades, la mayoría de las superficies accesibles del sustrato se pueden cubrir con la capa de polímero y la capa de silano. En aún otras modalidades se cubre todo el sustrato. Las capas pueden cubrir de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 100 % del área del sustrato, en modalidades un stent, en modalidades de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 90 % del área del sustrato.
Como se indicó anteriormente, en modalidades el dispositivo médico de acuerdo con la presente descripción es un stent. Cualquier stent se puede tratar de acuerdo con los métodos de la presente descripción. El stent puede ser un stent trenzado u otra forma de stent, como un stent cortado con láser, un stent enrollable, un stent expandible con balón, un stent autoexpandible, un stent tejido y similares.
En modalidades, un dispositivo vascular trenzado tal como un stent está trenzado a partir de filamentos que se forman a partir de aleaciones metálicas y/u otros materiales de alta temperatura. La trenza resultante se trata con calor o se "termoendurece" a alta temperatura para reducir las tensiones internas en los filamentos y/o aumentar u otorgar una capacidad de autoexpansión del stent. Los filamentos que forman el cuerpo tubular de un stent que se ha termoendurecido están en su estado de menos tensión o de tensión reducida cuando el stent está en la configuración en la que se encontraba durante el termoendurecimiento. Tal estado de menos tensión o de tensión reducida puede incluir un estado expandido o completamente expandido.
El stent se puede configurar opcionalmente para que actúe como un dispositivo "desviador de flujo" para el tratamiento de aneurismas, como los que se encuentran en los vasos sanguíneos, incluidas las arterias en el cerebro o dentro del cráneo o en otros lugares del cuerpo, como las arterias periféricas. En modalidades el stent puede incluir los que se venden como dispositivos de embolización PIPELINE™ por Covidien, Mansfield, Massachusetts. Dichos dispositivos también incluyen los que se describen en la patente de Estados Unidos Núm. 8,267,986, concedida el 18 de septiembre de 2012, titulada VASCULAR STENTING FOR ANEURYSMS.
Por ejemplo, de acuerdo con la presente descripción, un dispositivo que tiene una sección de desviación de flujo puede tener poros con un "tamaño de poro de desviación de flujo". Un "tamaño de poro de desviación de flujo" se puede referir a poros que tienen un tamaño de poro promedio (en al menos una sección de un dispositivo) que es suficientemente pequeño para interferir con o inhibir el intercambio de fluido a través de los poros de esa sección. Por ejemplo, un dispositivo (por ejemplo, un stent) puede tener una sección activa o una sección de desviación de flujo con un tamaño de poro de desviación de flujo cuando los poros de la sección están dimensionados para inhibir el flujo de sangre a través de la pared lateral hacia un aneurisma en un grado suficiente como para conducir a la trombosis y la curación del aneurisma cuando el dispositivo/stent se coloca en un vaso sanguíneo y adyacente a o a través del cuello del aneurisma.
Por ejemplo, se puede lograr un tamaño de poro de desviación de flujo cuando los poros en la sección de desviación de flujo o activa (o en el stent en su conjunto) tienen un tamaño de poro promedio de menos de aproximadamente 500 micras cuando el dispositivo (por ejemplo, stent) está en el estado expandido. (Cuando se usa "estado expandido" en la presente descripción para especificar parámetros del stent trenzado, como los tamaños de poro, el estado expandido es uno en el cual el stent se autoexpandirá sin la aplicación de fuerzas expansivas externas y sin la aplicación de fuerzas de estiramiento longitudinal o de compresión externas. Para simplificar la medición, este estado expandido puede ser uno en el cual el stent se autoexpandirá dentro de un tubo cilíndrico de vidrio recto con un diámetro interno que es menor que el diámetro máximo al cual el stent se autoexpandirá en ausencia de cualquier contención o de fuerzas externas). En algunas modalidades el tamaño de poro promedio puede ser menor de aproximadamente 320 micras. Algunas modalidades descritas en la presente descripción permiten y proporcionan un dispositivo y métodos de fabricación en los cuales el dispositivo tiene una sección de desviación de flujo o pared lateral de desviación de flujo que tiene una trombogenicidad reducida, o en los cuales el dispositivo en su conjunto posee propiedades de desviación de flujo y trombogenicidad reducida.
Por consiguiente, algunos ejemplos proporcionan un dispositivo, como un stent trenzado, que puede tener una sección de desviación de flujo u otra porción del dispositivo que proporciona propiedades embólicas para interferir con el flujo sanguíneo en (o dentro de) el espacio corporal (por ejemplo, un aneurisma) en (o a través de) el cual se despliega el dispositivo. La porosidad y/o el tamaño de poro de una o más secciones del dispositivo se pueden seleccionar para interferir con el flujo sanguíneo en un grado suficiente para trombosear el aneurisma u otro espacio corporal.
Por ejemplo, algunos ejemplos proporcionan un dispositivo (por ejemplo, un stent) que se puede configurar para interferir con el flujo sanguíneo para reducir generalmente el intercambio de sangre entre el vaso principal y un aneurisma, lo cual puede inducir la trombosis del aneurisma. Se puede decir que un dispositivo (o un componente del dispositivo, como una pared lateral de un stent o una sección de dicha pared lateral) que interfiere con el flujo sanguíneo tiene una propiedad de "desviación de flujo".
Además, en algunos ejemplos se puede emplear un dispositivo (por ejemplo, un stent) con una porosidad en el intervalo de 5 % - 95 % en la trenza expandida. En algunas modalidades se puede emplear una porosidad en el intervalo de 30 % - 90 %. Además, se puede emplear una porosidad en el intervalo de 50 % - 85 %. La porosidad se puede calcular como el porcentaje del área de superficie externa total del stent que está abierto, en donde el área de superficie externa total es la suma del área de superficie abierta (ocupada por poros) y el área de superficie sólida (ocupada por filamentos).
Además, en algunos ejemplos se puede proporcionar un dispositivo (por ejemplo, un stent) con un tamaño de poro de aproximadamente 20 a aproximadamente 300 micras (diámetro interior). En algunas modalidades se puede emplear un tamaño de poro de aproximadamente 25 a aproximadamente 250 micras (diámetro interior). En algunas modalidades se puede emplear un tamaño de poro de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 micras (diámetro interior).
También se describen métodos de tratamiento y métodos de fabricación de las modalidades de los dispositivos (por ejemplo, stents) que se describen en la presente descripción.
Algunos ejemplos (por ejemplo, un stent) en una configuración estirada longitudinalmente durante el proceso de aplicación de la capa de polímero y cualquier capa de silano opcional. Tal dispositivo puede tener una configuración expandida en la cual sus poros son generalmente alargados circunferencialmente, lo cual da como resultado un tamaño de poro disminuido o una configuración relativamente "cerrada". En contraste, el tamaño de poro aumenta o está en una configuración relativamente "abierta" cuando el dispositivo está en la configuración estirada longitudinalmente. En la configuración estirada longitudinalmente, muchos de los poros del dispositivo, si no todos, se pueden abrir a un tamaño de poro ampliado, o a un tamaño de poro generalmente máximo.
Por ejemplo, en algunos ejemplos la configuración estirada longitudinalmente puede abrir los poros al orientar los filamentos individuales del dispositivo para crear un patrón de cuadriláteros de poro abierto, como cuadrados, rectángulos, paralelogramos, rombos, trapecios, etc., los cuales pueden permitir que el tamaño de poro generalmente se maximice. Además, los cuadriláteros pueden estar formados por filamentos que se cruzan en ángulos de aproximadamente 0° a aproximadamente 15° desde un ángulo recto. En algunas modalidades los ángulos pueden ser de aproximadamente 0° a aproximadamente 10° desde un ángulo recto. En algunas modalidades los ángulos pueden ser de aproximadamente 0° a aproximadamente 5° desde un ángulo recto. Además, en algunas modalidades los filamentos pueden formar cuadriláteros en ángulo recto, como cuadrados y rectángulos, lo que permite que se maximice el tamaño de poro. Sin embargo, puede que no todas las formas de poro circunscritas por los filamentos sean un cuadrilátero en ángulo recto, y es posible alguna variación entre los poros en las mismas o diferentes secciones de un dispositivo.
En ejemplos, el dispositivo (por ejemplo, un stent) puede tomar la forma de un dispositivo de oclusión vascular, un dispositivo de revascularización y/o un dispositivo de embolización. En algunos ejemplos el dispositivo puede ser un stent expandible hecho de dos o más filamentos. En algunos ejemplos los filamentos pueden ser alambres que tienen una sección transversal generalmente circular, redonda u ovoidal. Además, los filamentos se pueden configurar de manera que el dispositivo se autoexpanda. En algunas modalidades el dispositivo se puede fabricar a partir de un primer grupo de filamentos hechos de platino aleado con tungsteno (por ejemplo, aproximadamente 8 % de tungsteno), y un segundo grupo de filamentos hechos de aleación de cobalto y cromo.
Los alambres o filamentos se pueden trenzar en una estructura tubular en forma de red resultante. En al menos una modalidad, durante el trenzado o enrollado del dispositivo (por ejemplo, un stent), los filamentos se pueden trenzar mediante el uso de un patrón 1-arriba-2-abajo-2. En otras modalidades, sin embargo, se pueden seguir otros métodos de trenzado, sin apartarse del alcance de la descripción. El dispositivo puede exhibir una porosidad configurada para reducir el flujo hemodinámico y/o inducir trombosis dentro de, por ejemplo, un aneurisma, pero al mismo tiempo permite la perfusión a un vaso de rama adyacente cuyo ostium es atravesado por una porción del dispositivo. Como se apreciará, la porosidad del dispositivo se puede ajustar al "rellenar" el dispositivo durante el despliegue, como se conoce en la técnica. Los extremos del dispositivo se pueden cortar a medida y, por lo tanto, quedan libres para la expansión y contracción radial. El dispositivo puede exhibir un alto grado de flexibilidad debido a los materiales usados, la densidad de los filamentos y el hecho de que los extremos de los alambres o filamentos no están asegurados entre sí.
La figura 1 ilustra un dispositivo tubular autoexpandible, mostrado como un stent 100, que incluye una capa de polímero 110 dispuesta a lo largo de al menos una porción de este. Una capa de silano opcional (no mostrada) puede estar entre los filamentos usados para formar el stent 100 y la capa de polímero 110. El stent tubular 100 incluye un cuerpo hueco alargado que se forma a partir de una pluralidad de filamentos trenzados como se discute en la presente descripción. Algunas modalidades descritas en la presente descripción pueden incluir una capa de polímero a lo largo de toda la longitud del stent o simplemente solo a lo largo de una porción de este. El stent 100 puede incluir una porción de desviación de flujo 112. La porción de desviación de flujo 112 puede incluir una pluralidad de poros que tienen un tamaño de poro de desviación de flujo; en lugar de, o además de esta propiedad, la porción de desviación de flujo 112 puede tener una porosidad de desviación de flujo. La porción de desviación de flujo 112 puede incluir una porción del stent 100 o el stent completo. El tamaño de poro de desviación de flujo puede ser un tamaño de poro promedio dentro de una porción relevante del stent, por ejemplo, dentro de la porción de desviación de flujo 112 o una porción de esta, o un tamaño de poro "calculado", uno que se calcula a partir de parámetros del stent básicos medidos o nominales, como el ángulo de trenzado, la cantidad de filamentos, el tamaño de filamento, el diámetro de filamento, diámetro de stent, puntas longitudinales por pulgada, puntas radiales por pulgada, etc. Tal tamaño de poro calculado puede considerarse que es un tipo de tamaño de poro promedio. El tamaño de poro de desviación de flujo puede tener un tamaño que interfiere o inhibe el flujo sanguíneo a través de la pared lateral del stent 100, por ejemplo, entre el vaso principal y un aneurisma, lo suficiente para inducir o conducir a la trombosis del aneurisma. La capa se puede disponer parcial o totalmente a lo largo de la porción de desviación de flujo 112, o a lo largo de otra porción del stent 100.
En algunos ejemplos los poros de la porción de desviación de flujo 112 pueden tener un tamaño de poro promedio de menos de 500 micras (diámetro interior), o de aproximadamente 20 a aproximadamente 300 micras (diámetro interior). Además, el tamaño de poro promedio puede ser de aproximadamente 25 a aproximadamente 250 micras (diámetro interior). Además, el tamaño de poro promedio puede ser de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 micras (diámetro interior).
El tamaño de poro promedio de los poros en la porción de desviación de flujo 112 puede ser el tamaño promedio de los poros medidos con o sin los materiales de las capas dispuestos sobre ellos. Por lo tanto, el tamaño de poro promedio de la porción de desviación de flujo de un stent sin recubrimiento puede estar dentro de los intervalos de desviación de flujo. Además, el tamaño de poro promedio de la porción de desviación de flujo de un stent puede estar dentro de los intervalos de desviación de flujo. Además, la porción de desviación de flujo 112 puede poseer poros que tengan tamaños superiores o inferiores al intervalo del tamaño de poro promedio.
La figura 2A ilustra una vista ampliada de una sección de la porción de desviación de flujo 112 del stent 100. En esta modalidad la porción de desviación de flujo 112 incluye una pluralidad de filamentos 120 que están trenzados para formar el cuerpo tubular del stent 100. La figura 2A ilustra el stent autoexpandible 100 en un estado expandido o distendido. En este estado expandido o distendido los filamentos 120 se cruzan entre sí para formar los poros del stent 100.
La figura 2B ilustra un solo poro 140 de la sección de desviación de flujo 112 cuando está en el estado distendido. El poro 140 está formado por una pluralidad de filamentos 142, 144, 146 y 148. Como se muestra, los filamentos 142, 144 se cruzan entre sí para formar un ángulo obtuso 150. En algunas modalidades el ángulo obtuso 150 puede ser de aproximadamente 110° a aproximadamente 170°. Además, el ángulo obtuso 150 puede ser de aproximadamente 120° a aproximadamente 165°. Además, el ángulo obtuso 150 puede ser de aproximadamente 130° a aproximadamente 160°, y en algunas modalidades el ángulo obtuso 150 puede ser de aproximadamente 150°.
En consecuencia, el tamaño o la configuración del poro 140 es "cerrado" o relativamente pequeño en el estado expandido o distendido que se muestra en la Figura 2B en comparación con el tamaño relativamente "abierto" del poro 140 cuando el stent 100 está en una configuración estirada longitudinalmente, como se muestra en la Figura 2C. La figura 2C ilustra que los filamentos 142, 144, 146 y 148 se cruzan entre sí en los ángulos 160 que se aproximan a un ángulo recto, por ejemplo, de aproximadamente 0° a aproximadamente 15° desde un ángulo recto. En algunas modalidades los ángulos 160 pueden ser de aproximadamente 0° a aproximadamente 10° desde un ángulo recto. En algunas modalidades los ángulos 160 pueden ser de aproximadamente 0° a aproximadamente 5° desde un ángulo recto.
Como se señaló anteriormente, los filamentos 142, 144, 146 y 148 están hechos de diferentes materiales que tienen diferentes capas sobre estos. Al menos uno de los filamentos 142, 144, 146 y 148 se forma por una aleación de cobalto y cromo que tiene una capa de silano y una capa externa de polímero aplicada a esta (no se muestra), mientras que al menos uno de los otros filamentos está formado por un filamento de platino o de aleación de platino que tiene una capa de polímero, pero no una capa intermedia de silano (no se muestra).
Además, para maximizar el tamaño de poro, en algunos ejemplos, los filamentos pueden formar cuadriláteros en ángulo recto, como cuadrados y/o rectángulos. Sin embargo, puede que no todas las formas de poro circunscritas por los filamentos sean un cuadrilátero en ángulo recto, y es posible alguna variación entre los poros en las mismas o diferentes secciones de un stent.
Un dispositivo se puede preparar de acuerdo con algunos ejemplos mediante el trenzado de una pluralidad de filamentos para formar un stent trenzado, filtro u otro dispositivo trenzado. El dispositivo se puede limpiar y tratar térmicamente, si es necesario, para impartir características deseadas al dispositivo. A partir de entonces, el dispositivo puede tener capas aplicadas a este mediante el uso de aspectos de los métodos que se describen en la presente descripción.
Por lo tanto, algunos ejemplos de los dispositivos y métodos que se describen en la presente descripción pueden proporcionar un dispositivo, como un stent o un stent trenzado, que tiene una capa externa que tiene trombogenicidad baja o nula, que también tiene un tamaño de poro de desviación de flujo y/o una porosidad de desviación de flujo que se exhiben en todo el stent, o en una porción o sección de desviación de flujo del stent.
La capa de polímero antitrombogénico de la presente descripción reduce la trombogenicidad del stent, dispositivo, sección, etc., que tiene la capa de polímero en comparación con un stent, dispositivo, sección, etc., similar que carece de la capa de polímero. La reducción de la trombogenicidad puede ser significativa. Los stents que poseen capas de acuerdo con la presente descripción han sido probados para la antitrombogenicidad incrementada a través del trombograma, en el cual la formación de trombina se mide mediante la detección de la fluorescencia de un aditivo fluorescente en una solución de prueba que contiene una muestra del stent. El tiempo transcurrió antes de que se observara la formación máxima de trombina. Se encontró que los stents que tienen capas de polímero de acuerdo con la presente descripción dan como resultado un retraso significativo en la formación máxima de trombina en comparación con un stent similar que no poseía la capa de polímero. En particular, se encontró que el tiempo transcurrido antes de la formación máxima de trombina es de aproximadamente 4 veces el del stent similar que carece de la capa de polímero. En consecuencia, el tiempo antes de la formación máxima de trombina con el dispositivo, stent, sección, etc. que tiene la capa de polímero puede ser mayor de 1,5 veces, o mayor de 2 veces, o mayor de 3 veces, o aproximadamente 4 veces el de un dispositivo, stent, sección, etc. similar que carece de la capa de polímero.
Se encontró que los stents que tienen capas de polímero de acuerdo con la presente descripción dan como resultado una fase de retraso significativamente más larga (el tiempo transcurrido antes del inicio de la formación de trombina) en comparación con un stent similar que no poseía la capa de polímero. En particular, se descubrió que la fase de retraso es aproximadamente 4 veces la del stent similar que carece de la capa de polímero. En consecuencia, la fase de retraso con el dispositivo, stent, sección, etc. que tiene la capa de polímero puede ser mayor de 1,5 veces, o mayor de 2 veces, o mayor de 3 veces, o aproximadamente 4 veces el de un dispositivo, stent, sección, etc. similar que carece de la capa de polímero.
Se encontró que los stents que tienen capas de polímero de acuerdo con la presente descripción dan como resultado una concentración máxima de trombina significativamente menor, en comparación con un stent similar que no poseía la capa de polímero. En particular, se encontró que la concentración máxima de trombina es aproximadamente 0,3 veces la del stent similar que carece de la capa de polímero. En consecuencia, la concentración máxima de trombina con el dispositivo, stent, sección, etc. que tiene la capa de polímero puede ser inferior a 0,8 veces, o inferior a 0,6 veces, o inferior a 0,5 veces, o aproximadamente 0,3 veces la de un dispositivo, stent, sección, etc. similar que carece de la capa de polímero.
El espesor de las capas puede ser inferior a 100 nanómetros, menor de 50 nanómetros, menor de 25 nanómetros o menor de 10 nanómetros, o de 1 nanómetro a 10, 25, 50 o 100 nanómetros. En modalidades, el espesor de las capas de polímero es de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 nanómetros. En diversas modalidades del stent, dispositivo, etc. las propiedades anteriores pueden estar presentes individualmente o en cualquier combinación o no estar presentes en absoluto.
Los procesos y dispositivos de la presente descripción tienen varias ventajas. Los métodos de la presente descripción que forman un silano en un dispositivo médico seguido por la formación de una capa de polímero sobre este pueden mejorar la adherencia de la capa de polímero a la superficie del sustrato, lo que aumenta la cobertura sobre el sustrato. Los dispositivos médicos que tienen capas de polímero de acuerdo con la presente descripción tienen, por lo tanto, un área de cobertura mayor, así como la capacidad de retener las capas externas y evitar su delaminación. Además, el uso de materiales como fosforilcolinas como la capa de polímero proporciona dispositivos médicos con muy baja trombogenicidad.
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar ejemplos de la presente descripción. Estos ejemplos solo pretenden ser ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente descripción. Además, las partes y los porcentajes son en peso a menos que se indique lo contrario. Como se usa en el presente documento, "temperatura ambiente" se refiere a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C.
Ejemplo 1
Los stents tubulares trenzados se trataron como sigue. Cada uno de los stents se configuró de la siguiente manera: 48 filamentos trenzados, de los cuales 12 eran de aleación de platino con 8 % de tungsteno, con 30 jm (0,0012 pulgadas) de diámetro del filamento, 12 eran de cobalto y cromo (35N LT™), con 30 jm (0,0012 pulgadas) de diámetro del filamento, y 24 eran de 35NLT, con 36 jm (0,0014 pulgadas) de diámetro del filamento; diámetro exterior total de 5,2 mm y puntas longitudinales por cm de 108 (por pulgada de 275), ambas dimensiones que prevalecen en una condición expandida, sin restricciones y sin estirar.
Los stents se proporcionaron en su estado limpio, condición de "metal sin recubrimiento", y se prepararon de la siguiente manera. Cada stent se hidroxiló (-OH) por medio de ácido (por ejemplo, HNO3, o una mezcla de H2SO4/H2O2), hidróxido (por ejemplo, NaOH, o una mezcla de NH3OH/H2O2) o tratamiento de plasma (por ejemplo, H2O, O3). El metal hidroxilado se enjuagó con etanol y agua desionizada (DI), y se colocó en un recipiente con una solución de 3-glicidoxipropiltrimetoxisilano (GPTS) para la silanización. El GPTS estaba en una solución que usa 95 %/5 % en volumen de mezcla de etanol/agua como disolvente a una concentración de GPTS de 2 % en peso. El stent en la solución se agitó a 130 revoluciones por minuto (rpm) durante un período de tiempo de aproximadamente 90 minutos. El proceso de inmersión y agitación se realizó a temperatura ambiente. Después de eso, el metal se enjuagó con etanol y agua y se curó a 80 °C durante 15 minutos. (La temperatura se puede cambiar a 110 °C o 120 °C y el tiempo de curado puede variar de 15 minutos a 90 minutos).
El stent silanizado se sumergió después en una solución reactiva de MPC que contiene grupos amino (LIPI-DURE®-NH01, que tiene una concentración del 5 %) durante 1 minuto y se curó a 80 °C durante al menos 30 minutos. Después del curado, la superficie de metal se lavó con agua en sonicación durante 5 minutos para eliminar el polímero unido de manera no covalente. La superficie de metal lavada se secó a una temperatura de aproximadamente 80 °C durante 15 minutos. Una vez finalizado el proceso y recortados a medida, los stents se podrían describir como stents trenzados tubulares, abiertos en cada extremo con un lumen que se extiende de un extremo al otro, y con una capa externa de MPC sobre la totalidad de los filamentos del stent. El MPC se unió directamente a los filamentos de aleación de platino y se unió a una capa de silano sobre los filamentos de aleación de cobalto y cromo.
Los stents que tienen capas aplicadas en ellos de acuerdo con este Ejemplo 1 se probaron para determinar la trombogenicidad disminuida mediante un trombograma, mediante el empleo del siguiente ensayo. Se preparó una solución de prueba como una mezcla de (a) plaquetas liofilizadas (catálogo núm. 101258, Biodata Corporation, Horsham, PA; reconstituida con solución salina tamponada con TRIS a una concentración de plaquetas premezclada de 200 000 por microlitro), (b) plasma de control normal liofilizado (PlasmaCon N, catálogo núm. 30-201, R2 Diagnostics, South Bend, IN; reconstituido con agua), (c) sustrato fluorogénico (Z-Gly-Gly-Arg-AMC-HCl, catálogo núm. 1-1140, Bachem Americas Inc., Torrance, CA; concentración premezclada de 40 mM en dimetilsulfóxido) y (d) cloruro de calcio (catálogo núm.
223506-2.5KG, Sigma Aldrich, St. Louis, MO; concentración premezclada de 1M en agua). Estos se combinaron en la solución de prueba en proporciones (en volumen) de 1 parte de sustrato fluorogénico por 2 partes de cloruro de calcio por 6 partes de plaquetas por 100 partes de plasma. La concentración final del sustrato fluorogénico fue de aproximadamente 400 |jM y la concentración final de cloruro de calcio fue de aproximadamente 20 mM.
Se preparó una mezcla de calibración mediante la adición de la solución calibradora de trombina de referencia (catálogo núm. TS20.00, Stago Diagnostics Inc., Parsippany, NJ) y el sustrato fluorogénico al plasma de control, en proporciones (en volumen) de 1 parte de sustrato por 11 partes de solución calibradora por 98 partes de plasma de control, llegando a una concentración final del sustrato fluorogénico de aproximadamente 400 j M.
Se prepararon muestras de stents preparados de acuerdo con este Ejemplo 1 ("stents de prueba") y de stents de metal idénticos, pero sin recubrimiento ("stents sin recubrimiento"), mediante el corte de secciones de cada stent a una longitud de 9 mm. Las secciones de 9 mm de los stents de prueba y los stents sin recubrimiento se colocaron individualmente en pozos separados de una microplaca de poliestireno opaca negra de 96 pozos (Fisher Scientific, Waltham, MA). Se añadió la solución de prueba (330 microlitros) a cada pozo que contenía una muestra de stent de prueba o de stent sin recubrimiento, así como también a varios pozos que contenían cada uno una esfera de vidrio de 4 mm (Fisher Scientific, catálogo núm. 11-312B) para servir como control positivo, y a varios pozos vacíos para servir como control "blanco" o negativo. Se añadió la mezcla de calibración (330 microlitros) a varios pozos vacíos (separados de los pozos de control negativo) para proporcionar una referencia de calibración. La fluorescencia se midió en un lector de microplacas Fluoroskan ASCENT™ (Fisher Scientific, catálogo núm. 5210470) con una longitud de onda de excitación de 360 nm, una longitud de onda de emisión de 460 nm, un intervalo de lectura de 20 a 30 segundos y un tiempo experimental total de 150 minutos.
Se encontró que los stents de prueba daban como resultado un retraso significativo en la formación máxima de trombina, en comparación con los stents sin recubrimiento. En particular, se encontró que el tiempo transcurrido antes de la formación máxima de trombina era aproximadamente 4 veces el tiempo observado con los stents sin recubrimiento (109,3 minutos para los stents de prueba en comparación con 29,4 minutos para los stents sin recubrimiento). Los stents de prueba también resultaron en una fase de retraso más larga, es decir, el tiempo transcurrido antes del inicio de la formación de trombina; la fase de retraso observada para los stents de prueba fue aproximadamente 4 veces más larga que la de los stents sin recubrimiento (99,3 minutos para los stents de prueba en comparación con 26,2 minutos para los stents sin recubrimiento). Los stents de prueba también resultaron en una concentración máxima de trombina más baja que en los stents sin recubrimiento; la concentración máxima de trombina observada para los stents de prueba fue aproximadamente 0,3 veces mayor que la de los stents sin recubrimiento (150,3 nM para los stents de prueba en comparación con 473,6 nM para los stents sin recubrimiento).
También se descubrió que los stents de prueba eran solo ligeramente más trombogénicos que los pozos de poliestireno vacíos (blancos). En particular, se encontró que el tiempo transcurrido antes de la formación máxima de trombina de los stents de prueba era aproximadamente el 97 % del medido para los pozos vacíos (109,3 minutos para los stents de prueba en comparación con 112,3 minutos para los pozos vacíos). La fase de retraso observada para los stents de prueba fue aproximadamente el 97 % de la de los pozos vacíos (99,3 minutos para los stents de prueba en comparación con 102,9 minutos para los pozos vacíos). También se encontró que los stents de prueba daban como resultado una concentración máxima de trombina que era solo aproximadamente un 6 % más alta que la de los pozos vacíos (150,3 nM para los stents de prueba en comparación con 141,9 nM para los pozos vacíos).
Se midió que el espesor de la capa de silano aplicada a los filamentos de cobalto y cromo era de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 nanómetros, y se midió que el espesor de la capa de MPC que se aplicó a los filamentos de platino y tungsteno y a los filamentos de cobalto y cromo sobre la capa de silano era de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 nanómetros.
Métodos de tratamiento
Como se menciona en otra parte de la presente descripción, la presente descripción también incluye métodos para tratar una afección vascular, tal como un aneurisma o un aneurisma intracraneal, con cualquiera de las modalidades de los stents descritos en la presente descripción. Los stents de baja trombogenicidad de la presente descripción pueden, en algunas modalidades, desplegarse sobre el cuello de un aneurisma y emplear las propiedades de desviación de flujo para reducir el flujo sanguíneo entre el aneurisma y el vaso principal, lo que provoca trombosear la sangre dentro del aneurisma y que conduce a la curación del aneurisma.
Significativamente, los stents de baja trombogenicidad descritos en la presente descripción pueden facilitar el tratamiento de una gran población de pacientes para los cuales la terapia de desviación de flujo no ha sido posible previamente. Dichos pacientes son aquellos que han sufrido previamente un aneurisma hemorrágico o que han sido diagnosticados con riesgo de hemorragia por un aneurisma en el sistema arterial intracraneal. En estos momentos estos pacientes no pueden ser tratados con los stents de desviación de flujo disponibles comercialmente porque esos stents son stents trenzados de metal sin recubrimiento cuya implantación requiere que el paciente tome medicamentos antiplaquetarios (típicamente aspirina y PLAVIX™ (clopidogrel)) durante un largo período de tiempo después la implantación. El propósito del medicamento antiplaquetario es contrarrestar la tendencia del stent de metal sin recubrimiento a causar la formación de trombos (coágulos de sangre) en la vasculatura del paciente. Sin embargo, para un paciente que ha sufrido o está en riesgo de hemorragia intracraneal, tomar la medicación antiplaquetaria puede causar o poner al paciente en mayor riesgo de sufrir una hemorragia. Los stents desviadores de flujo de baja trombogenicidad, como algunas modalidades de los stents descritos en la presente descripción, pueden hacer posible la terapia de desviación de flujo para pacientes que no pueden tolerar la medicación antiplaquetaria porque la trombogenicidad reducida puede reducir o eliminar la necesidad de anticoagulantes.
Para implantar cualquiera de los stents descritos en la presente descripción, el stent se puede montar en un sistema de entrega. Los sistemas de entrega adecuados se describen en la solicitud de patente de los Estados Unidos núm. de Serie 14/040,477, presentada el 27 de septiembre de 2013, titulada DELIVERY OF MEDICAL DEVICES; publicación de solicitud de patente de los Estados Unidos núm. 2013/0226276, publicada el 29 de agosto de 2013, titulada METHODS AND APPARATUS FOR LUMINAL STENTING; y en la patente de los Estados Unidos núm. 8,273,101, concedida el 25 de septiembre de 2012, titulada SYSTEM AND METHOD FOR DELIVERING AND DEPLOYING AN OCCLUDING DEVICE WITHIN A VESSEL. En particular, las enseñanzas de estos documentos con respecto a los sistemas y métodos de entrega de stent se pueden emplear para entregar cualquiera de los stents descritos en la presente descripción de la misma manera, en las mismas ubicaciones corporales, y mediante el uso de los mismos componentes como se describen en estos documentos incorporados.
En general, el sistema de entrega puede incluir un conjunto de núcleo alargado que tiene un segmento distal que soporta o contiene el stent, y ambos componentes se pueden recibir de manera deslizable en un lumen de un microcatéter u otra funda alargada para la entrega a cualquier región en la cual la abertura distal del microcatéter se pueda avanzar. El conjunto de núcleo se emplea para hacer avanzar el stent a través del microcatéter y sacarlo del extremo distal del microcatéter para permitir que el stent se autoexpanda en su lugar en el vaso sanguíneo, a través de un aneurisma u otra ubicación de tratamiento.
Un procedimiento de tratamiento puede comenzar con la obtención de acceso percutáneo al sistema arterial del paciente, típicamente a través de un vaso sanguíneo principal en una pierna o brazo. Se puede colocar un alambre guía a través del punto de acceso percutáneo y avanzar hasta la ubicación del tratamiento, la cual puede estar en una arteria intracraneal. Después se hace avanzar el microcatéter sobre el alambre guía hasta la ubicación del tratamiento y se sitúa de manera que un extremo abierto distal del catéter esté adyacente a la ubicación del tratamiento. Entonces, el alambre guía se puede retirar del microcatéter y el conjunto de núcleo, junto con el stent montado sobre él o soportado por él, puede avanzar a través del microcatéter y salir del extremo distal de este. Entonces, el stent se puede autoexpandir en una yuxtaposición con la pared interna del vaso sanguíneo. Cuando se trata un aneurisma, el stent se coloca sobre el cuello del aneurisma, de manera que una pared lateral del stent (por ejemplo, una sección del tubo trenzado) separa el interior del aneurisma del lumen de la arteria principal. Una vez que se ha colocado el stent, el conjunto de núcleo y el microcatéter se retiran del paciente. La pared lateral del stent ahora puede realizar una función de desviación de flujo en el aneurisma, al trombosear la sangre en el aneurisma y conducir a la curación del aneurisma.
Debido a las bajas propiedades trombogénicas de los stents descritos en la presente descripción, son posibles ciertos aspectos adicionales de los métodos de tratamiento. Por ejemplo, el paciente puede ser alguien que ha sufrido previamente o que ha sido diagnosticado con riesgo de hemorragia por un aneurisma en la anatomía arterial, como el sistema arterial intracraneal. El paciente puede haber sido diagnosticado como que está en riesgo de una hemorragia intracraneal, una hemorragia cerebral por un aneurisma, etc. Al paciente se le puede recetar un régimen reducido de medicación antiplaquetaria en comparación con el régimen o protocolo que sería necesario para un paciente que recibió un stent de cualquier otra manera similar que carecía de la capa o superficie externa de fosforilcolina. El régimen se puede "reducir" en el sentido de que el paciente toma una dosis más baja, menos medicamentos, medicamentos menos potentes, sigue una frecuencia de dosis más baja y/o toma medicamentos por un período de tiempo más corto después de la implantación del stent, o de cualquier otra manera. Alternativamente, puede que al paciente no se le recete ningún medicamento anticoagulante.
Los dispositivos y métodos discutidos aquí no se limitan a la aplicación de capas en stents, sino que pueden incluir cualquier número de otros dispositivos implantables. Los sitios de tratamiento pueden incluir vasos sanguíneos y áreas o regiones del cuerpo, como los órganos.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un método para proporcionar un dispositivo médico, en donde el dispositivo médico comprende:
un cuerpo tubular expandible que comprende una pluralidad de filamentos trenzados configurados para ser implantados en un vaso sanguíneo, y en donde la pluralidad de filamentos trenzados tiene una superficie externa que comprende una primera fosforilcolina y una segunda fosforilcolina, la pluralidad de filamentos trenzados que comprende:
filamentos de platino o aleación de platino, en donde los filamentos de platino o aleación de platino poseen la primera fosforilcolina unida directamente sobre los filamentos de platino o aleación de platino; y
filamentos de aleación de cobalto y cromo, en donde los filamentos de aleación de cobalto y cromo poseen una capa intermedia de silano entre los filamentos de aleación de cobalto y cromo y la segunda fosforilcolina,
en donde la primera y la segunda fosforilcolina tienen un espesor de menos de 100 nanómetros.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la primera y segunda fosforilcolinas se seleccionan del grupo que consiste en 2-metacriloiloxietil fosforilcolina, 2-acriloiloxietil fosforilcolina y fosforilcolinas basadas en monómeros que incluyen fosfato de 2-(met)acriloiloxietil-2”-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 3-(met)acriloiloxipropil-2”-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 4-(met)acriloiloxibutil-2”-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 5-(met)acriloiloxipentil-2”-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 6-(met)acriloiloxihexil-2”-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxietil-2”-(trietilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxietil-2”-(tripropilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxietil-2”-(tributilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxipropil-2”-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxibutil-2”-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxipentil-2”-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxihexil-2”-(trimetilamonio)etilo, fosfato de (met)acriloiloxietil-3”-(trimetilamonio)propilo, fosfato de 3-(met)acriloiloxipropil-3”-(trimetilamonio)propilo, fosfato de 4-(met)acriloiloxibutil-3”-(trimetilamonio)propilo, fosfato de 5-(met)acriloiloxipentil-3”-(trimetilamonio)propilo, fosfato de 6-(met)acriloiloxihexil-3”-(trimetilamonio)propilo, 2-(met)acriloiloxietil-4'-(trimetilamonio)butil fosfato, 3-(met)acriloiloxipropil-4'-(trimetilamonio)butil fosfato, fosfato de 4-(met)acriloiloxibutil-4”-(trimetilamonio)butilo, fosfato de 5-(met)acriloiloxipentil-4”-(trimetilamonio)butilo, fosfato de 6-(met)acriloiloxihexil-4”-(trimetilamonio)butilo y sus combinaciones.
3. El método de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la primera y segunda fosforilcolinas comprenden un copolímero que tiene un grupo químico reactivo seleccionado del grupo que consiste en amina, hidroxilo, epoxi, silano, aldehído, carboxilato, tiol y sus combinaciones.
4. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, en donde la capa intermedia de silano comprende un silano seleccionado del grupo que consiste en 3-glicidoxipropiltrimetoxisilano, 2-(3,4-epoxiciclohexil)etiltrietoxisilano, 2-(3,4-epoxiciclohexil)etiltrimetoxilano, (3-glicidoxipropilo)trimetoxisilano, (3-glicidoxipropil)trietoxisilano, 5,6-epoxihexiltrietoxisilano, (3-glicidoxipropil)metildietoxisilano, (3-glicidoxipropil)metildimetoxisilano, (3-glicidoxipropil)dimetiletoxisilano, 3-isocianatopropiltrietoxisilano, (isocianatometil)metildimetoxisilano, 3-isocianatopropiltrimetoxisilano, tris(3-trimetoxisililpropil)isocianurato, (3-trietoxisililpropil)-t-butilcarbamato, trietoxisililpropiletilcarbamato, 3-tiocianatopropiltrietoxisilano, y sus combinaciones.
5. El método de conformidad con la reivindicación 4, en donde la capa intermedia de silano comprende 3-glicidoxipropiltrimetoxisilano.
6. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, en donde el cuerpo tubular expandible tiene una pared lateral formada por la pluralidad de filamentos trenzados, la pared lateral que tiene una pluralidad de poros en ella, la pluralidad de poros que se dimensionan para inhibir el flujo de sangre a través del pared lateral hacia un aneurisma en un grado suficiente para conducir a la trombosis y la curación del aneurisma cuando el cuerpo tubular expandible se coloca en un vaso sanguíneo y adyacente al aneurisma.
7. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6, en donde el cuerpo tubular expandible tiene una pared lateral formada por la pluralidad de filamentos trenzados, la pared lateral que tiene una pluralidad de poros en ella, la pluralidad de poros que tiene un tamaño de poro promedio menor de o igual a 500 micras.
8. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, en donde el cuerpo tubular expandible se termoendurece, de manera que los filamentos estén en su configuración de menos tensión en el cuerpo tubular expandible.
9. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 8, en donde la superficie externa es una superficie más externa de los filamentos.
10. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9, en donde el dispositivo exhibe un tiempo transcurrido antes de la formación máxima de trombina que es al menos 1,5 veces el tiempo transcurrido antes de la formación máxima de trombina para un dispositivo idéntico cuyos filamentos trenzados son completamente de metal sin recubrimiento.
11. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, en donde el dispositivo exhibe una concentración máxima de trombina que es inferior a 0,8 veces la concentración máxima de trombina para un dispositivo idéntico cuyos filamentos trenzados son completamente de metal sin recubrimiento.
12. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11, en donde la primera y segunda fosforilcolinas tienen cada una un espesor de 1 nanómetro a 25 nanómetros.
13. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12, en donde el dispositivo médico es para usar en un método que comprende desplegar el dispositivo médico en un vaso sanguíneo de un paciente, de manera que una pared lateral del cuerpo tubular expandible se extiende a través del cuello de un aneurisma, lo que causa trombosis dentro del aneurisma.
14. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, en donde la primera y segunda fosforilcolinas comprenden 2-metacriloiloxietil fosforilcolina (MPC).
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