ES2779409T3 - Cepas de Faecalibacterium prausnitzii para tratar y prevenir el dolor gastrointestinal - Google Patents
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Abstract
Una cepa bacteriana depositada en la CNCM con el número de acceso I-4573, para usar en el tratamiento y/o prevención del dolor abdominal visceral en un individuo.
Description
DESCRIPCIÓN
Cepas de Faecalibacterium prausnitzii para tratar y prevenir el dolor gastrointestinal
Campo de la invención
La presente invención se refiere a cepas de Faecalibacterium prausnitzii para usar en el tratamiento y prevención de dolor abdominal visceral en un individuo, en particular dolor gastrointestinal de origen no inflamatorio.
La presente invención también se refiere a una composición, en particular una composición oral, que comprende cepas de Faecalibacterium prausnitzii específicas, así como nuevas cepas de Faecalibacterium prausnitzii en sí.
Técnica anterior
El dolor abdominal visceral, y en particular el dolor gastrointestinal, es un trastorno muy común que afecta a millones de personas todos los años en todo el mundo y es una causa principal de las visitas de los pacientes a los centros médicos. El dolor abdominal está presente en las entrevistas en 75% de los estudiantes adolescentes por lo demás sanos (Hyams et al. J. Pediatr. 1996; 129:220) y en aproximadamente la mitad de todos los adultos (Heading; Scand J GastroenterolSuppl. 1999; 231:3).
Dicho dolor visceral puede tener diferentes orígenes tales como enfermedad péptica, pancreatitis en alcohólicos, enfermedad intestinal inflamatoria, apendicitis, vísceras rotas, vólvulo agudo o incluso gastritis, cólico biliar, gastroenteritis, rotura esplénica, laceración hepática o rotura del intestino delgado.
Sin embargo, los trastornos gastrointestinales, en particular trastornos gastrointestinales no inflamatorios, y más en particular el síndrome del intestino irritable (SII), son las razonas más frecuentes para el dolor abdominal visceral en un individuo.
El SII es una de las 25 patologías reconocidas más ampliamente extendida del tracto gastrointestinal. En los EE. UU. y en los cinco primeros países europeos (Francia, Alemania, Reino Unido, España e Italia), en 2009 el SII afectaba a más de 24 millones de personas. El SII explica de 40 a 60% de las derivaciones a ambulatorios de gastroenterología (Jones et al., Gut 2000; 47(Suppl 2): ii1-ii19).
Los subgrupos de pacientes de SII se han definido basándose en el hábito intestinal predominante: estreñimiento predominante (SII-E), diarrea predominante (SII-D) o que alterna entre 25 los dos (SII-A). La definición y los criterios de diagnóstico para el SII se han formalizado en los "Criterios de Roma" (Drossman et al. 1999, Gut 45:Suppl II: 1-81). Se cree que la fisiopatología del SII implica alteraciones en el eje cerebro-intestino. Sin embargo, los mecanismos por los cuales estos cambios conducen al SII siguen estando poco comprendidos.
El SII se caracteriza en particular por una hipersensibilidad colónica. Esta sensibilidad al dolor se estudia normalmente usando la variación de la distensión con balón en el recto, un procedimiento en el que se inserta un balón en el recto y se infla lentamente. Esta queja común es una característica importante debido a su impacto significativo en la calidad de vida de un paciente y a la falta de terapias eficaces.
Sin embargo, los tratamientos actuales para el SII y el dolor abdominal visceral son decepcionantes.
Por lo tanto, son necesarias nuevas sustancias, en particular probióticos o composiciones para el tratamiento y/o prevención del dolor abdominal visceral, en particular dolor gastrointestinal, en un individuo.
También se necesitan nuevas sustancias, en particular probióticos, o composiciones para prevenir y/o tratar el dolor abdominal visceral en un individuo que padece un trastorno gastrointestinal no inflamatorio, en particular un síndrome de intestino irritable (SII).
Más en particular, se necesitan en la técnica anterior nuevas sustancias, en particular probióticos, o composiciones que sean capaces de disminuir la sensibilidad de nociceptores en el tracto gastrointestinal de un individuo, en particular en individuos que padecen una hipersensibilidad colónica.
Resumen de la invención
La presente invención se dirige a proporcionar nuevas sustancias, en particular probióticos, y composiciones para tratar y/o prevenir el dolor abdominal visceral en un individuo, más en particular el dolor gastrointestinal de origen no inflamatorio.
De acuerdo con los resultados experimentales de los autores de la invención, cepas específicas de Faecalibacterium prausnitzii (F. prausnitzii), que pertenecen a tres filogrupos particulares previamente descritos (Lopez-Siles et al., 2012), tienen la capacidad inesperada de disminuir el dolor abdominal visceral en un individuo. Como se ilustra en los
ejemplos y se describe con más detalle, los autores de la invención han demostrado que las cepas de F. prausnitzii fuera de estos filogrupos, tales como la cepa CNCM I-4541, no tienen dichas propiedades ventajosas.
Las propiedades de las cepas de F. prausnitzii de la invención se han demostrado en los ejemplos de los autores de la invención en dos modelos diferentes: un modelo de ratón de hipersensibilidad colónica (CHS) de separación maternal neonatal (NMS) y un modelo de rata de estrés por restricción parcial (PRS).
Las cepas de acuerdo con la invención son capaces más particularmente de disminuir la sensibilidad de nociceptores en el tracto gastrointestinal de un individuo y por consiguiente prevenir y/o reducir la hipersensibilidad colónica de dicho individuo.
Por consiguiente, el presente texto describe una cepa bacteriana de la especie Faecalibacterium prausnitzii seleccionada de una cepa bacteriana que pertenece a uno de los filogrupos I, II y III de acuerdo con el presente texto, para usar en el tratamiento y/o prevención del dolor abdominal visceral en un individuo.
Estas cepas identificadas por los autores de la invención son, por lo tanto, probióticos que se pueden usar para los fines indicados antes.
De acuerdo con un primer objeto, la presente invención se refiere a una cepa bacteriana depositada en la CNCM, con el número de acceso I-4573, para usar en el tratamiento y/o prevención del dolor abdominal visceral en un individuo.
Un individuo de acuerdo con la invención es un mamífero, en particular un ser humano.
El dolor abdominal visceral es dolor asociado con órganos del abdomen del individuo.
El dolor abdominal visceral es en particular un dolor gastrointestinal, en particular un dolor de colon.
Una cepa bacteriana de la especie Faecalibacterium prausnitzii de acuerdo con la presente invención, es diferente de la cepa A2-165.
Las cepas bacterianas descritas en el texto se seleccionan del grupo que consiste en cepas bacterianas depositadas en la CNCM con los números de acceso I-4542, I-4544, I-4540, I-4574, I-4543, I-4575, I-4573, I-4644 y I-4546, y en particular la cepa bacteriana depositada en la CNCM con el número de acceso I-4573.
De acuerdo con una realización, el dolor visceral de acuerdo con la invención es causado por un trastorno gastrointestinal, en particular un trastorno gastrointestinal no inflamatorio.
Un trastorno gastrointestinal de la invención, en particular de acuerdo con esta realización, puede ser una hipersensibilidad gastrointestinal, en particular una hipersensibilidad colónica, y preferiblemente es un síndrome del intestino irritable, en particular un síndrome del intestino irritable de tipo alternante.
En particular, dicho trastorno gastrointestinal de acuerdo con la invención se puede seleccionar del grupo que consiste en SII y estreñimiento.
De acuerdo con otra realización, una cepa bacteriana para usar de acuerdo con la invención está comprendida en una composición que comprende un medio fisiológicamente aceptable, preferiblemente en una composición oral, y lo más preferiblemente en un complemento alimenticio.
Por lo tanto, el presente texto describe una composición que comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos una cepa bacteriana de Faecalibacterium prausnitzii seleccionada del grupo que consiste en cepas bacterianas depositadas en la CNCM con los números de acceso I-4542, I-4544, I-4540, I-4574, I-4543, I-4575, I-4573, I-4644 y I-4546.
De acuerdo con otro objeto, la presente invención se refiere a una composición que comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos una cepa bacteriana depositada en la CNCM con el número de acceso I-4573.
De acuerdo con la invención, dicha cepa bacteriana de Faecalibacterium prausnitzii es la cepa bacteriana depositada en la CNCM con los números de acceso I-4573.
La expresión "medio fisiológicamente aceptable" se entiende que significa un medio que es compatible con el organismo del individuo al que se pretende administrar dicha composición. Puede ser por ejemplo cualquier disolvente no tóxico tal como agua. En particular, dicho medio es compatible con una administración oral.
Una composición de la invención preferiblemente es para la vía oral y en particular en forma de un complemento alimenticio.
Una composición de la invención para la vía oral se puede seleccionar del grupo que consiste en un producto alimenticio, una bebida, un producto farmacéutico, un producto nutracéutico, un aditivo alimentario, un complemento alimenticio y un producto lácteo. En particular puede ser un complemento alimenticio.
Los autores de la invención también han identificado nuevas cepas de Faecalibacterium prausnitzii que tienen las capacidades específicas descritas previamente.
Por consiguiente, el presente texto también describe una cepa bacteriana aislada seleccionada del grupo que consiste en cepas bacterianas depositadas en la CNCM con los números de acceso I-4542, I-4544, I-4540, I-4574, I-4543, I-4575, I-4573, I-4644 y I-4546.
Un objeto adicional de la invención consiste en una cepa bacteriana aislada depositada en la CNCM con el número de acceso I-4573.
De acuerdo con la invención, dicha cepa bacteriana es la cepa bacteriana depositada en la CNCM con el número de acceso I-4573.
Como se demuestra en los ejemplos, una cepa de Faecalibacterium prausnitzii de la invención no tiene impacto negativo en un individuo que no padece dolor abdominal visceral de acuerdo con la invención, y por lo tanto es totalmente segura para usar.
Leyendas de las figuras
La figura 1A ilustra la variación de la respuesta visceromotora (VMR - mV/s) de un colon dependiendo del volumen de distensión (gl) de un balón insertado en el recto e inflado lentamente, en ratones no manipulados (NH) (líneas normales) o de separación maternal (MS) (líneas en negrita) previamente tratados con PBS (líneas de puntos) o con bacterias CNCM I-4573 (líneas completas) de acuerdo con la invención.
La figura 1B ilustra la variación de la respuesta visceromotora (VMR - mV/s) de un colon dependiendo del volumen de distensión (gl) de un balón insertado en el recto e inflado lentamente, en ratones no manipulados (NH) (líneas normales) o de separación maternal (MS) (líneas en negrita) previamente tratados con PBS (líneas de puntos) o con bacterias CNCM I-4541 (líneas completas) fuera de la invención.
La figura 2 ilustra 35 cepas de Faecalibacterium prausnitzii y su distribución en o fuera de los tres filogrupos descritos en el texto.
Para fines ilustrativos, las cepas de Faecalibacterium prausnitzii CNCM I-4541 (SEQ ID NO: 16) y S13E3 (SEQ ID NO: 17) están fuera de los tres filogrupos descritos. El método para obtener dicha distribución se describe con más detalle a continuación.
La figura 3A ilustra el efecto de la cepa de F. prausnitzii CNCM I-4573 en el número de calambres abdominales/5 minutos en modelos de rata de estrés por restricción parcial (PRS) (PRS-4573 - línea continua con barras; n = 12 ratas) o basal (Basal-4573 - líneas continuas con círculos; n = 12 ratas) en comparación con ratas PRS o basales tratadas con PBS (respectivamente PRS-PBS - líneas de puntos con barras y Basal-PBS - línea de puntos con círculos; n = 18 ratas por grupo), dependiendo del volumen de distensión (ml) generado con un catéter de embolectomía arterial introducido en el recto de ratas.
La figura 3B ilustra el efecto de la cepa de F. prausnitzii CNCM I-4541 fuera de la invención, en el número de calambres abdominales/5 minutos en modelos de ratas de estrés por restricción parcial (PRS) (PRS-4573 - línea con barras continua; n = 12 ratas) o basal (Basal-4573 - líneas continuas con círculos; n = 12 ratas) en comparación con ratas PRS o basales tratadas con PBS (respectivamente PRS-PBS - líneas con barras de puntos y Basal-PBS - línea de puntos con círculos; n = 18 ratas por grupo), dependiendo del volumen de distensión (ml) generado con un catéter de embolectomía arterial introducido en el recto de las ratas.
Descripción detallada de la invención
Los autores de la presente invención han llevado a cabo una gran cantidad de trabajo con el fin de identificar la capacidad de cepas específicas de Faecalibacterium prausnitzii para tratar y/o prevenir el dolor abdominal visceral, y en particular el dolor gastrointestinal, en un individuo.
Los autores de la invención de hecho han determinado de forma inesperada que cepas de Faecalibacterium prausnitzii que pertenecen a tres filogrupos definidos más adelante presentan la capacidad de disminuir la sensibilidad de nociceptores en el tracto gastrointestinal de un individuo.
Las cepas bacterias del presente texto pueden prevenir y/o reducir el dolor abdominal visceral, en particular el dolor gastrointestinal, en un individuo, en particular en un individuo que padece un trastorno gastrointestinal no inflamatorio, y en particular una hipersensibilidad colónica, tal como el SII.
Se demuestra en la presente memoria que las cepas bacterianas del texto son en particular capaces de reducir la respuesta visceromotora (VMR) de un colon cuando un balón insertado en el recto se infla lentamente en un modelo de ratón de SII pretratado con una cepa bacteriana de la invención. Dicha VMR es devuelta a una intensidad normal, puesto que el nivel de VMR observado después de administración de una cepa de acuerdo con la invención, es similar a la VMR observada en ratones que no padecen hipersensibilidad colónica.
Cepas de Faecalibacterium prausnitzii
F. prausnitzii es un miembro principal del filo Firmicutes y es parte de las bacterias comensales más abundantes en la microbiota del intestino grueso humano sano.
F. prausnitzii es una bacteria extremadamente sensible al oxígeno (EOS) y por lo tanto es difícil de cultivar, incluso en condiciones anaerobias (Duncan et al. 2002, Int. J. Syst. Evol. Microbio!. 52(Pt 6): 2141-6 y Lopez-Siles et al. Appl. Environ Microbiol. 2012 Jan;78(2):420-8). F. prausnitzii se conoce en particular como una de las bacterias productoras de butirato más abundantes en el tracto gastrointestinal humano, siendo el ácido graso de cadena corta butirato muy importante en la fisiología del intestino, funciones sistémicas y efectos beneficiosos para la salud humana (Macfarlane y Macfarlane (2011), J. Clin. Gastroenterol. 45 Suppl: S120-7).
F. prausnitzii también se conoce por tener efectos antiinflamatorios y protectores en modelos murinos de colitis aguda y crónica, es decir, en trastornos inflamatorios (Martin et al., Inflamm Bowel Dis. 2014 Mar;20(3):417-30 y Sokol et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2008 Oct 28;105(43):16731 -6).
Recientemente se ha descrito una menor prevalencia y abundancia de F. prausnitzii en trastornos intestinales no inflamatorios. Se ha observado de hecho una correlación negativa entre la abundancia de bacterias F. prausnitzii y síntomas de SII, en particular en SII de tipo alternante.
Las evidencias que surgen sugieren que la perturbación de la microbiota gastrointestinal, y en particular la disbiosis, tienen una función en la fisiopatología del SII (Ringel y Maharshak, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2013 Oct 15; 305(8): G529-41).
La capacidad de las cepas de F. prausnitzii del texto para prevenir el dolor abdominal visceral, y en particular el dolor gastrointestinal, en un individuo, es específica de las cepas identificadas por los autores de la invención, y que constituyen los tres filogrupos descritos.
Dicha actividad antinociceptiva específica se ilustra en los ejemplos, en donde se ha llevado a cabo un ensayo comparativo con una cepa de F. prausnitzii que no es parte de los tres filogrupos descritos, es decir, la cepa CNCM I-4541. Como se demuestra en estos ejemplos, esta cepa no tiene la actividad antinociceptiva de las cepas de la invención.
Método para obtener los filogrupos descritos
Los autores de la invención han clasificado las cepas de Faecalibacterium prausnitzii aisladas en tres filogrupos ilustrados en la figura 2 de acuerdo con las secuencias del ARNr 16S.
Se obtuvieron o se determinaron las secuencias génicas del ARNr 16S de longitud completa de cada cepa y se compararon entre sí.
Las secuencias del ARNr 16S de 17 cepas de F. prausnitzii se indican como secuencias de SEQ ID NO: 1 a 17.
Se extrajo el ADN de colonias aisladas de las diferentes cepas de F. prausnitzii por lisis alcalina en 50 pl de NaOH 0,5 M durante 30 min y se añadieron 50 pl de Tris 1 M a pH 7 y 100 pl de H2O.
Las secuencias de ARNr 16S se amplificaron y los productos de la PCR se purificaron con gel Wizard SV. Se usó el sistema de PCR Clean-Up (Promega) para obtener secuencias génicas de ARNr 16S parciales bidireccionales usando cebadores. Todas las secuencias de ADN se confirmaron por secuenciación (Eurofins MWG Operon, Ebersberg, Alemania).
Se llevó a cabo el alineamiento de múltiples secuencias con agrupación jerárquica para la construcción de longitud completa de la secuencia génica del ARNr 16S (http://multalin.toulouse.inra.fr/multalin) (COrpet F., Nucleic Acids Res.
1988;16:10881-10890).
El análisis filogenético del gen del ARNr 16S se llevó a cabo usando el paquete de programas MEGA6 (http://www.megasoftware.net/). La historia evolutiva se infirió usando el método de unión de vecinos (Neighbor-Joining) (Saitou N. y Nei M., M olB iolEvol. 1987;4:406-425).
El árbol óptimo con la suma de la longitud de ramas = 0,24930207 se muestra en la figura 2. El porcentaje de árboles replicados en los taxones asociados agrupados entre sí en la prueba (500 réplicas) de arranque se muestra cerca de las ramas (Zharkikh A. y Li WH, Mol Phylogenet Evol. 1995; 4:44-63).
El árbol está dibujado a escala, con longitudes de ramas en las mismas unidades que las de las distancias evolutivas usadas para inferir el árbol filogenético. Las distancias evolutivas se computaron usando el método de máxima verosimilitud compuesto (Tamura et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:11030-11035) y están en las unidades del número de sustituciones de bases por sitio.
El análisis implicaba 35 secuencias de nucleótidos. Las posiciones de codones incluidas eran 1 a+2a+3a+no codificante. Se eliminaron todas las posiciones que contenían huecos y datos ausentes.
Había un total de 1091 posiciones en el conjunto de datos final.
Se usó Eubacterium desmolans para enraizar el árbol (SEQ ID NO: 18). En la secuencia SEQ ID NO: 18, "n" se usa para representar cualquier nucleótido ambiguo.
Con el fin de verificar si una cepa de F. prausnitziidada se puede clasificar en uno de los filogrupos I a III, es necesario comparar su secuencia de ARNr 16S mediante el paquete de programas MEGA6 descrito en lo que antecede, directamente con la de la presente invención.
De acuerdo con una realización, se selecciona una cepa bacteriana descrita del filogrupo I.
Las cepas bacterianas que pertenecen al filogrupo I se puede representar por las cepas que consisten en:
- cepas bacterianas depositadas en la CNCM con los números de acceso I-4542, I-4544 y I-4540; y
- cepas bacterianas de referencia HTF-75H, S13A7, S3G1, L2-15, L2-39, L2-61 y L2-6.
Preferiblemente, se selecciona una cepa bacteriana que pertenece al filogrupo I del grupo que consiste en cepas bacterianas depositadas en la CNCM con los números de acceso I-4542, I-4544 y I-4540.
De acuerdo con una realización, se selecciona una cepa bacteriana descrita del filogrupo II.
Las cepas bacterianas que pertenecen al filogrupo II se pueden seleccionar por ejemplo del grupo que consiste en cepas bacterianas de referencia HTF-60C, HTF-I, HTF-E, HTF-C, HTF-A, HTF-B y HTF-F.
De acuerdo con una realización, se selecciona una cepa bacteriana descrita del filogrupo III.
Las cepas bacterianas que pertenecen al filogrupo III se puede representar por las cepas que consisten en:
- cepas bacterianas depositadas en la CNCM con los números de acceso I-4574, I-4543, I-4575, I-4573, I-4644 y I-4546; y
- cepas bacterianas de referencia S3C12, S9G3, S9D8, S3L/3, S4L/4, M21/2 y S10H3,
con la condición de que la cepa bacteriana es diferente de la cepa bacteriana A2-165.
Preferiblemente, se selecciona una cepa bacteriana que pertenece al filogrupo III del grupo que consiste en cepas bacterianas depositadas en la CNCM con los números de acceso I-4574, I-4543, I-4575, I-4573, I-4644 y I-4546. Las cepas bacterianas de referencia ATCC 27768, A2-165, L2-15, L2-39, L2-6, L2-61, M21/2, S3L/3, S4L/4, HTF-A, HTF-B, HTF-C, HTF-E, HTF-F, HTF-I, HTF-60C y HTF-75H se pueden obtener como se indica en Lopez-Siles et al., Appl. Environ. Microbiol. 2012, 78(2):420.
En una realización, se selecciona una cepa bacteriana descrita de los filogrupos I y/o III. Más en particular, se selecciona una cepa bacteriana descrita de los filogrupos I y/o III con la con la condición de que la cepa bacteriana es diferente de la cepa bacteriana A2-165.
De acuerdo con una realización, se selecciona una cepa bacteriana descrita del grupo que consiste en cepas bacterianas depositadas en la CNCM con los números de acceso I-4542, I-4544, I-4540, I-4574, I-4543, I-4575, I-4573, I-4644 y I-4546.
La cepa bacteriana de la invención es la cepa bacteriana depositada en la CNCM con el número de acceso I-4573.
Los autores de la invención también han identificado nuevas cepas de Faecalibacteríum prausnitzii que tienen las capacidades específicas descritas previamente.
Por consiguiente, el presente texto describe además una cepa bacteriana aislada seleccionada del grupo que consiste en cepas bacterianas depositadas en la CNCM con los números de acceso I-4542, I-4544, I-4540, I-4574, I-4543, I-4575, I-4573, I-4644 y I-4546.
La cepa bacteriana de la invención es la cepa bacteriana depositada en la CNCM con el número de acceso I-4573. Una dosis diaria adecuada de una cepa bacteriana de acuerdo con la invención es de 103 a 1012 unidades formadoras de colonia (ufc), más preferiblemente de 107 a 1011 ufc como un medicamento, por ejemplo, como una dosis diaria equivalente a 1010 ufc.
Una cepa de Faecalibacteríum prausnitzii de la invención es para usar en el tratamiento y/o prevención del dolor abdominal visceral en un individuo.
Las cepas del texto son probióticos cuya actividad se encuentra en el intestino. Una bacteria probiótica de acuerdo con el texto indica una bacteria que ingerida viva en cantidades adecuadas puede ejercer efectos beneficiosos en la salud humana.
Por consiguiente, es necesario administrar estas cepas vivas al intestino.
Estas cepas bacterianas del texto se pueden administrar al intestino de un individuo que se va a tratar de diferentes formas, es decir, por la vía oral, rectal o parenteral. Una bacteria de acuerdo con el texto se administra preferiblemente por la vía oral o rectal, más preferiblemente por la vía oral.
De acuerdo con una realización preferida, una cepa bacteriana de la invención está comprendida en una composición que comprende un medio fisiológicamente aceptable. Dicha composición preferiblemente es para la vía oral y en particular en forma de un complemento alimenticio.
Composiciones
La presente invención se refiere además a una composición que comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos una cepa bacteriana de Faecalibacterium prausnitzii de la invención.
Más en particular, de acuerdo con una realización, la presente invención se refiere a una composición que comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos una cepa bacteriana depositada en la CNCM con el número de acceso I-4573.
Una composición de acuerdo con la invención comprende al menos una cepa bacteriana depositada en la CNCM con el número de acceso I-4573.
Una composición de acuerdo con la invención está destinada al tracto gastrointestinal, en particular el intestino. Por consiguiente, una composición de acuerdo con la invención se selecciona de una composición oral, rectal o parenteral. Una composición de la invención es preferiblemente una composición oral o rectal, más preferiblemente una composición oral.
De acuerdo con una realización, una composición de la invención es una composición oral, es decir, está destinada a la administración oral a un sujeto.
Dicha composición puede estar en forma de una suspensión, comprimido, píldora, cápsula, granulado o polvo. La composición de acuerdo con la invención para la vía oral se puede seleccionar del grupo que consiste en un producto alimenticio, una bebida, un producto farmacéutico, un producto nutracéutico, un aditivo alimentario, un complemento alimenticio o un producto lácteo, y en particular es un complemento alimenticio.
De acuerdo con una realización preferida, una composición de acuerdo con la invención es un complemento alimenticio.
El complemento alimenticio para la administración oral puede estar presente en cápsulas, cápsulas de gelatina, cápsulas blandas, comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, píldoras, pastas, pastillas, chicles, soluciones o emulsiones bebibles, un jarabe o un gel.
Ventajosamente, una composición de acuerdo con la invención, destinada a la administración oral, se puede proporcionar con un recubrimiento resistente al jugo gástrico, para así asegurar que la cepa bacteriana de la invención
comprendida en dicha composición puede pasar a través del estómago sin dañarse. Por lo tanto, la liberación de la cepa bacteriana puede tener lugar la primera vez en el tracto intestinal superior.
Un complemento alimenticio de acuerdo con la invención también puede incluir un edulcorante, un estabilizante, un antioxidante, un aditivo, un agente aromatizante y/o un colorante.
La formulación del mismo se lleva a cabo mediante los métodos habituales para producir comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas de gel, geles, hidrogeles para la liberación controlada, emulsiones, comprimidos o cápsulas.
Una composición de acuerdo con la invención también puede estar en forma de una composición nutricional.
Una composición nutricional de acuerdo con la invención está en forma de un yogur, una barrita de cereales, unos cereales de desayuno, un postre, un alimento congelado, una sopa, una comida para mascotas, una suspensión líquida, un polvo, un comprimido, un chiche o un caramelo.
En una realización adicional de la invención, una composición que contiene una cepa bacteriana se administra por vía intrarrectal.
Una administración rectal tiene lugar preferiblemente en forma de un supositorio, enema o espuma.
Una composición de acuerdo con la invención contiene una cantidad de cepas bacterianas de la invención equivalente a entre 103 y 1012 ufc/g (en peso seco), más preferiblemente entre 106 y 109 ufc/g.
Una composición de acuerdo con la invención puede comprender además al menos uno de: antioxidantes, aceites de pescado, DHA, EPA, vitaminas, minerales, fitonutrientes, proteína, grasa, probióticos y combinaciones de los mismos. El presente texto describe además el uso de al menos una cepa bacteriana de las especies Faecalibacterium prausnitzii seleccionadas de una cepa bacteriana que pertenece a al menos uno de los filogrupos I, II y III, para el tratamiento y/o prevención del dolor abdominal visceral en un individuo.
El presente texto también se refiere al uso de una composición, preferiblemente una composición oral, que comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos una cepa bacteriana de las especies Faecalibacterium prausnitzii seleccionadas de una cepa bacteriana que pertenece a al menos uno de los filogrupos I, II y III, para el tratamiento y/o prevención del dolor abdominal visceral en un individuo.
La invención se describirá a continuación con más detalle usando los siguientes ejemplos que se dan solo con fines ilustrativos.
Todas las referencias a porcentajes son porcentajes en peso salvo que se exponga lo contrario.
Ejemplos
Se ha ensayado la capacidad de cepas de F. prausnitzii para tener un impacto directo sobre el dolor visceral, y más en particular sobre la hipersensibilidad colónica.
Aislamiento de cepas bacterianas y condiciones de crecimiento
Las cepas de F. prausnitzii aisladas usadas en el presente ejemplo son todas de origen fecal humano de pacientes sanos. Dichos aislados se obtuvieron de la dilución contable más alta de muestras fecales humanas en Roll-tubes de medio M2GSC anaerobio como se describe en Lopez-Siles et al. (Appl. Environ Microbio!. 2012; 78:420-428).
Se cultivaron aislados de cepas de F. prausnitzii en medio LYBHI (medio de infusión de cerebro-corazón complementado con extracto de levadura al 0,5%) (Dyfco, Detroit, EE. UU.) complementado con celobiosa 1 mg/ml (Sigma-Aldrich Chemie Gmbh, Buchs, Suiza), maltosa 1 mg/ml (Sigma-Aldrich) y cisteína 0,5 mg/ml (Sigma-Aldrich) a 37°C en cámara anaerobia.
A. En una primera serie de ensayos, se usa un modelo de hipersensibilidad colónica (CHS) de separación maternal neonatal (NmS).
a. Modelo de ratón CHS NMS
Se han adquirido ratones C57B1/6J gestantes en Janvier laboratories (Le Genest Saint Isle, Francia).
Después del nacimiento, se aislaron los C57B1/6J de tipo natural de sus madres de D2 a D14, tres horas al día, de 9 a.m. a 12 a.m. A la edad de nueve semanas, los ratones macho se trataron por vía oral cada día durante nueve días con 200 gl de 10x1010 UFC/ml de:
- la cepa CNCM I-4573 de acuerdo con la invención;
- la cepa CNCM I-4541 fuera de la invención; o
- PBS como control.
Todos los experimentos se llevaron a cabo el último día del tratamiento en D10.
Se administró el mismo tratamiento de bacterias a ratones que no eran CHS NMS como control.
El tratamiento de los NMS inducía una mayor respuesta visceromotora (VMR) en ausencia de cualquier alteración significativa en la integridad macroscópica de la pared intestinal o inflamación de la mucosa colónica (Coutinho et al. (2002), Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 282(2): G307-16).
Como se describe en Christianson et al. 2007 (Nat Protoc 2(10): 2624-31), la sensibilidad colónica se evaluó cuantificando la respuesta visceromotora con registros de electromiografía (EMG) abdominal en respuesta a la distensión colorrectal.
Los autores de la invención también validaron este modelo como no inflamatorio comprobando el patrón de citoquinas, midiendo los 13 tipos de citoquinas en muestras de suero de ratones estresados (MS: separación maternal) y no estresados (NH: no manipulados).
Se observó que no había diferencias en el patrón de citoquinas inducido por el estrés crónico.
Además, la NMS no induce cambios en el daño macroscópico colónico, pérdida de epitelio arquitectónico, agotamiento de células calciformes, edema/ulceración o infiltrados de células inflamatorias.
Además, la NMS no induce cambios en el peso corporal, peso y longitud del colon y en el peso del bazo cuando se comparan los ratones estresados (MS) con el grupo de control (PBS).
b. Análisis estadístico
El análisis estadístico se completó usando el programa GraphPad (GraphPad Software, La Jolla, CA, EE. UU.). Todos los datos se expresaron como media /- EEM.
Los ratones MS que presentaban valores de VMR menores que la media menos dos EEM para todos los volúmenes de distensión se consideraron como no sensibilizados y se excluyeron del análisis.
Para el análisis de la VMR en la validación del modelo, se usó un ANOVA de doble vía (Volumen y Tratamiento) seguido de prueba a posteriori de Bonferroni para comparaciones múltiples.
P<0,05 se consideró estadísticamente significativo.
c. Resultados
Los resultados obtenidos se presentan en las figuras 1A y 1B.
Como puede verse en la figura 1A, los ratones de separación maternal (MS) de control, a los que se administró solo PBS, presentan una VMR alta, dos veces mayor que la VMR de los ratones no manipulados (NH), tratados con bacterias CNCM I-4573 o solo con PBS.
Lo que es más importante, se puede ver que los ratones MS a los que se administraron bacterias CNCM I-4573 de la invención tienen una VMR estadísticamente similar a la de los ratones NH, a lo largo de todo el crecimiento del volumen de distensión.
Al contrario, en la figura 1B, no hay diferencia estadística entre los resultados obtenidos con ratones MS tratados solo con PBS o tratados con bacterias CNCM I-4541.
El tratamiento basado en la administración de la cepa de F. prausnitzii CNCM I-4573 de acuerdo con la invención, conduce a una disminución específica y significativa de la VMR en los ratones ensayados, así como a una prevención del aumento de la VMR.
Al contrario, los tratamientos basados en los ensayos de control (ratones NH) y en la administración de la cepa de F. prausnitzii CNCM I-4541 no presentan efecto en la VMR de todos los ratones ensayados.
Los presentes resultados demuestran claramente que las cepas de F. prausnitzii de acuerdo con la invención tienen un efecto beneficioso específico e inesperado en el dolor abdominal visceral.
B. En una segunda serie de ensayos, se usó un modelo de rata de estrés por restricción parcial (PRS).
a. Modelo de rata de estrés por restricción parcial (PRS)
La preparación animal se llevó a cabo como se ha descrito previamente en Ait-Belgnaoui et al.; Gut 55, 1090-1094 (2006).
Brevemente, con anestesia general inducida por administración i.p. de acepromazina 0,6 mg/kg (Calmivet, Vetoquinol, Lure, Francia) y ketamina 120 mg/kg (Imalgene 1000, Merial, Lyon, Francia), ratas Wistar hembra (Rosztóczy, A. et al.; Neurogastroenterol. Motil. Off. J. Eur. Gastrointest. Motil. Soc. 15, 679-686 (2003)) se equiparon con tres grupos de tres electrodos de hilo de NiCr (60 cm de longitud, 80 nm de diámetro) implantados en el músculo oblicuo externo abdominal, 2 cm por encima del ligamento inguinal.
Los electrodos se exteriorizaron a nivel del cuello mediante un tubo de vidrio unido a la piel.
Durante los diez días previos al estrés, se administró por vía intragástrica diariamente, 1 ml de ± 1x109 UFC o PBS. Los grupos de estudio eran como sigue:
- la cepa CNCM I-4573 de acuerdo con la invención;
- la cepa CNCM I-4541 fuera de la invención; o
- PBS como control.
Todas las sesiones de estrés se llevaron a cabo en el mismo momento del día (entre las 10 am y las 12 pm) para minimizar cualquier influencia de los ritmos circadianos. Los estreses se llevaron a cabo usando el modelo de estrés de restricción parcial por envoltura que es un estresante no ulcerogénico suave (Williams, C. L et al.; Am. J. Physiol.
253, G582-586 (1987)).
Los animales se anestesiaron ligeramente (como se ha descrito previamente en Lee B. et al.; J. Neurogastroenterol. Motil. 17, 252-266 (2011), con éter etílico y sus paletillas, las extremidades anteriores superiores y el tronco torácico se envolvieron con un arnés de limitación de cinta de papel para restringir, pero no para evitar, los movimientos del cuerpo.
Las ratas se pusieron en sus jaulas durante 2 h.
b. Distensión rectal o colorrectal y medición de la hipersensibilidad colónica
La sensibilidad colónica de las ratas inducida por PRS se evaluó cuantificando la respuesta eléctrica mediante un electroencefalógrafo Reega Mini-hui (ALVAR, Francia) y se expresó como el número de calambres abdominales para un periodo de cinco min (como se ha descrito previamente en Eutamene, H. et al.; J. Physiol. 506 (Pt 1), 245-252 (1998)).
Brevemente, las ratas se habituaron a estar en túneles de polipropileno (diámetro de 7 cm, longitud de 20 cm) varios días antes de la distensión colorrectal (CRD) con el fin de minimizar el registro de artefactos.
La CRD se llevó a cabo con un catéter de embolectomía arterial (Fogarty; Edwards Laboratoire, Inc., Santa Ana, CA, EE. UU.) introducido en el recto (1 cm desde el ano) y fijado en la base de la cola.
La distensión del colon se llevó a cabo conectando el catéter con una jeringa y con inyecciones consecutivas de diferentes volúmenes (0,4, 0,8, 1,2 ml) con un intervalo de 5 minutos.
Cada animal se grabó dos días antes del estrés (medición basal) y justo después del PRS (medición de estrés). c. Análisis estadístico
El análisis estadístico se completó usando el programa GraphPad (GraphPad Software, La Jolla, CA, EE. UU.). Los resultados se presentan como medias ± EEM.
Las diferencias en el número de calambres abdominales durante 5 minutos frente a los volúmenes de CRD graduales se analizaron usando un análisis de ANOVA de doble vía (Tratamiento, Volumen) seguido de prueba a posteriori de Bonferroni para comparaciones múltiples.
Un valor p menor de 0,05 se consideró significativo.
d. Resultados
Para determinar si las cepas de F. prausnitzii CNCMI-4541 (fuera de la invención) y CNCMI-4573 (de acuerdo con la invención) son capaces de prevenir los síntomas generados por estrés agudo en la sensibilidad visceral, ambas se ensayaron en un modelo de estrés por restricción parcial (PRS).
El PRS aumentó el número de calambres abdominales en respuesta a la CRD de una forma dependiente del volumen (figuras 3A y 3B).
En ratas estresadas tratadas con PBS, las distensiones con cualesquiera volúmenes aumentaban significativamente el número de contracciones abdominales en comparación con animales no estresados (p<0.01) (figuras 3A y 3B). El tratamiento con la cepa de F. prausnitzii CNCM I-4573 prevenía esta hipersensibilidad visceral inducida por estrés hasta 0,8 ml de volumen de distensión (p<0,001) (Figura 3A).
En condiciones basales, no se observó diferencia en la VMR a la CRD entre los diferentes tratamientos (figura 3A). En cambio, la cepa de F. prausnitzii CNCM I-4541 no mostró un efecto protector (figura 3B).
En conclusión, parece que una cepa de F. prausnitzii de acuerdo con la invención previene la hipersensibilidad visceral en un modelo de estrés por restricción parcial (PRS).
SEQ ID NO: 1: Secuencia de ARNr 16S de F. prausnitzii CNCM I-4540
AGAGTTTGATCCTGGCTCAGGACGAACGCTGGCGGCGCGCCTAACACA TGCAAGTCGAACGAGTGAGAGAGAGCTTGCTTTCTCGAGCGAGTGGCGAACGGG TGAGTAACGCGTGAGGAACCTGCCTCAAAGAGGGGGACAACAGTTGGAAACGAC TGCTAATACCGCATAAGCCCACGGCTCGGCATCGAGCAGAGGGAAAAGGAGTGA TCCGCTTTGAGATGGCCTCGCGTCCGATTAGCTAGTTGGTGAGGTAATGGCCCAC CAAGGCGACGATCGGTAGCCGGAC.TGAGAGGTTGAACGGCCACATTGGGACTGA GACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGG GAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGAGGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAAC TCCTGTTGTTGGGGAAGATAATGACGGTACCCAACAAGGAAGTGACGGCTAACT ACGTGCCAGCAGCCGCGGTAAAACGTAGGTCACAAGCGTTGTCCGGAATTACTG GGTGTAAAGGGAGCGCAGGCGGGGAGACAAGTTGGAAGTGAAATCTATGGGCTC AACCCATAAACTGCTTTCAAAACTGTTTTTCTTGAGTAGTGCAGAGGTAGGCGGA ATTCCCGGTGTAGCGGTGGAATGCGTAGATATCGGGAGGAAC.ACCAGTGGCGAA GGCGGCCTACTGGGCACCAACTGACGCTGAGGCTCGAAAGTGTGGGTAGCAAAC AGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACACCGTAAACGATGATTACTAGGTGTTGGAG GATTGACCCCTTCAGTGCCGCAGTTAACACAATAAGTAATCCACCTGGGGAGTAC GACCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCAGTGGAG TATGTGGTTTAATTCGACGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGTCTTGACATCCCTT GACAGACATAGAAATATGTATTCTCTTCGGAGCAAGGAGACAGGTGGTGCATGG TTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACC CTTATGGTCAGTTACTACGCAAGAGGACTCTGGCCAGACTGCCGTTGACAAAACG GAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCTTTATGACTTGGGCTACACA CGTACTACAATGGCGTTAAACAAAGAGAAGCAAGACCGCGAGGTGGAGCAAAAC TCAGAAACAACGTCCCAGTTCGGACTGCAGGCTGCAACTCGCCTGCACGAAGTCG GAATTGCTAGTAATCGTGGATCAGCATGCCACGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTG TACACACCGC.CCGTCACACCATGAGAGCCGGGGGGACCCGAAGTCGGTAGTCTA
ACCGC A AGG AGGACGCCGCCG A AGGT A A AACTGGTGATTGGGGTGA AGTCGT AA CAAGGTAGCCGT
SEQ ID NO: 2: Secuencia de ARNr 16S de F. prausnitzii CNCM I-4542 AGAGTTTGATCCTGGCTCACtGACGAACGCTGGCCtGCGCGCCTAACACA TGCAAGTCGAACGAGCGAGAGAGAGCTTGCTTTCTCGAGCGAGTGGCGAACGGG TGAGTAACGCGTGAGGAACCTGCCTCAAAGAGGGGGACAACAGTTGGAAACGAC TGCT A AT ACCGC AT A AGCCC ACGGGTCGGC ATCG ACC AG AGGG A A A AGG AGC A A TCCGCTTTGAGATGGCCTCGCGTCCGATTAGCTAGTTGGTGAGGTAATGGCCCAC CAAGGCAACGATCGGTAGCCGGACTGAGAGGTTGAACGGCCACATTGGGACTGA GACGCGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGG GAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGAGGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAAC TCCTGTTGTTGGGGAAGATAATGACGGTACCCAACAAGGAAGTGACGGCTAACT ACGTGCCAGCAGCCGCGGTAAAACGTAGGTCACAAGCGTTGTCCGGAATTACTG GGTGTAAAGGGAGCGCAGGCGGGAAGACAAGTTGGAAGTGAAATCTATGGGCTC AACCCATAAACTGCTTTCAAAACTGTTTTTCTTGAGTAGTGCAGAGGTAGGCGGA ATTCCCGGTGTAGCGGTGGAATGCGTAGATATCGGGAGGAACACC-AGTGGCGAA GGCGGCCTACTGGGCACCAACTGACGCTGAGGCTCGAAAGTGTGGGTAGCAAAC AGG ATT AG AT ACCCTGGT AGTCC AC ACCGT A A ACG ATGGTT ACT AGGTGTTGG AG G ATTG ACCCCTTC AGTGCCGC AGTT A ACACA AT A AGT A ATCC ACCTGGGG AGT AC GACCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCAGTGGAG TATGTGGTTTAATTCGACGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGTCTTGACATCCCTT GACAGACATAGAAATATGTAATCTCTTCGGAGCAAGGAGACAGGTGGTGCATGG TTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACC CTT ATGGTC AGTT ACTACGC A AG AGG ACTCTGGC C AG ACTGCCGTTG AC A A A ACG GAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCC.TTTATGACTTGGGCTACACA CGTACTACAATGGCGTTAAACAAAGAGAAGCAAGACCGCGAGGTGGAGCAAAAC TCAGAAACAACGTCCCAGTTCGGACTGCAGGCTGCAACTCGCCTGCACGAAGTCG GAATTGCTAGTAATCGTGGATCAGCATGCCACGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTG TACACACCGCCCGTCACACCATGAGAGCCGGGGGGACCCGAAGTCGGTAGTCTA ACCGCAAGGAGGACGCCGCCGAAGGTAAAACTGGTGATTGGGGTGAAGTCGTAA CAAGGTAGCCGT
SEQ ID NO: 3: Secuencia de ARNr 16S de F. prausnitzii S3C12
GCGAGAGAGAGCTTGCTTTCTCGAGCGAGTGGCGAACGGGTGAGTAA
CGCGTGAGGAACCTGCCTCAAAGAGGGGGACAACAGTTGGAAACGACTGCTAAT ACCGCATAAGCCCACGGCCCGGCATCGGGCAGAGGGAAAAGGAGCAATCCGCTT TG AG ATGGCCTCGCGTCCG ATT AGCT AGTTGGTG AGGT A ACGGCCC ACC AAGGCG ACGATCGGTAGCCGGACTGAGAGGTTGAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGG CCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCC TGATGCAGCGACGCCGCGTGGAGGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAACTCCTGTTG TTGAGGAAGATAATGACGGTACTCAACAAGGAAGTGACGGCTAACTACGTGCCA GCAGCCGCGGTAAAACGTAGGTCACAAGCGTTGTCCGGAATTACTGGGTGTAAA GGGAGCGCAGGCGGGAAGACAAGTTGGAAGTGAAATCCATGGGCTCAACCCATG AACTGCTTTCAAAACTGTTTTTCTTGAGTAGTGCAGAGGTAGGCGGAATTCCCGG TGTAGCGGTGGAATGCGTAGATATCGGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCCT ACTGGGCACCAACTGACGCTGAGGCTCGAAAGTGTGGGTAGCAAACAGGATTAG ATACCCTGGTAGTCCACACCGTAAACGATGATTACTAGGTGTTGGAGGATTGACC CCTTCAGTGCCGCAGTTAACAC.AATAAGTAATCCACCTGGGGAGTACGACCGCAA GGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCAGTGGAGTATGTGGT TTAATTCGACGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGTCTTGACATCCTGCGACGGTTC TGGAAACAGAACTTTCCTTCGGGACGCAGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCA GCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATGGTC AGTTACTACGCAAGAGGACTCTGGCCAGACTGCCGTTGACAAAACGGAGGAAGG TGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCTTTATGACTTGGGCTACACACGTACTAC AATGGCGTTAAACAAAGAGAAGCAAGACCGCGAGGTGGAGCAAAACTCAGAAA CAACGTCCCAGTTCGGACTGCAGGCTGCAACTCGCCTGCACGAAGTCGGAATTGC TAGTAATCGTGGATCAGCATGCCACGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACAC CGCCCGTCACACCATGAGAGCCGGGGGGACCCGAAGTCGGTAGTCTAACCGCAA GGAGGACGCCGCCGAAGGTAAAACTGGTGATTGGGGTGAAGTCGTAACAAGGTA G
SEQ ID NO: 4: Secuencia de ARNr 16S de F. prausnitzii S3G1
AGCGAGAGAGAGCTTGCTTTCTCGAGCGAGTGGCGAACGGGTGAGTA
ACGCGTGAGGAACCTGCCTCAAAGAGGGGGACAACAGTTGGAAACGACTGCTAA TACCGCATAAGCCCACGGTGCCGCATGGCACAGAGGGAAAAGGAGCAATCCGCT TTGAGATGGCCTCGCGTCCGATTAGCTAGTTGGTGAGGTAACGGCCCACCAAGGC GACGATCGGTAGCCGGACTGAGAGGTTGAACGGCCACATTGGGACTGAGACACG GCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACC CTGATGCAGCGACGCCGCGTGGAGGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAACTCCTGTT GTTGGGGAAGATAATGACGGTACCCAACAAGGAAGTGACGGCTAACTACGTGCC AGCAGCCGCGGTAAAACGTAGGTCACAAGCGTTGTCCGGAATTACTGGGTGTAA AGGGAGCGCAGGCGGGAAGACAAGTTGGAAGTGAAATCTATGGGCTCAACCCAT AAACTGCTTTCAAAACTGTTTTTCTTGAGTAGTGCAGAGGTAGGCGGAATTCCCG GTGTAGCGGTGGAATGCGTAGATATCGGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCC TACTGGGC ACC A ACTG ACGCTGAGGCTCGA A AGTGTGGGT AGC A A AC AGG ATT A GATACCCTGGTAGTCCACACCGTAAACGATGATTACTAGGTGTTGGAGGATTGAC CCCTTCAGTGCCGCAGTTAACACAATAAGTAATCCACCTGGGGAGTACGACCGCA AGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCAGTGGAGTATGTGG TTTAATTCGACGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGTCTTGACATCCCTTGACAGGC ATAGAAATATGTTTTCTCTTCGGAGCAAGGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTC AGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATGGT CAGTTACTACGCAAGAGGACTCTGGCCAGACTGCCGTTGACAAAACGGAGGAAG GTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCTTTATGACTTGGGCTACACACGTACTA CAATGGCGTTAAACAAAGAGAAGCAAGACCGCGAGGTGGAGCAAAACTCAGAA ACAACGTCCCAGTTCGGACTGCAGGCTGCAACTCGCCTGCACGAAGTCGGAATTG CTAGTAATCGTGGATCAGCATGCCACGGTGAATACGTTCCCCiGGCCTTGTACACA CCGCCCGTCACACCATGAGAGCCGGGGGGACCCGAAGTCGGTAGTCTAACCGCA AGGAGGACGCCGCCGAAGGTAAAACTGGTGATTGGGGTGAAGTCGTAACAAG SEQ ID NO: 5: Secuencia de ARNr 16S de F. prausnitzii CNCM I-4574
CGAGTGGCGAACGGGTGAGTAACGCGTGAGGAACCTGCCTCAAAGAG
GGGGACAACAGTTGGAAACGACTGCTAATACCGCATAAGCCCACAGGTCGGCAT CGACCAGAGGGAAAAGGAGCAATCCGCTTTGAGATGGCCTCGCGTCCGATTAGC TAGTTGGTGAGGTAATGGCCCACCAAGGCAACGATCGGTAGCCGGACTGAGAGG TTGAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCA GTGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGAGG AAGAAGGTCTTCGGATTGTAAACTCCTGTTGTTGAGGAAGATAATGACGGTACTC AACAAGGAAGTGACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAAAACGTAGGTCA CAAGCGTTGTCCGGAATTACTGGGTGTAAAGGGAGCGCAGGCGGGAAGACAAGT TGG AAGTG AA ATCT ATGGGCTC A ACCCAT AA ACTGCTTTC A AA ACTGTTTTTCTTG AGTAGTGCAGAGGTAGGCGGAATTCCCGGTGTAGCGGTGGAATGCGTAGATATC GGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCCTACTGGGCACCAACTGACGCTGAGGC TCGAAAGTGTGGGTAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACACCGTAAA CGATGATTACTAGGTGTTGGAGGATTGACCCCTTCAGTGCCGCAGTTAACACAAT AAGTAATCCACCTGGGGAGTACGACCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACG GGGGCCCGCACAAGCAGTGGAGTATGTGGTTTAATTCGACGCAACGCGAAGAAC CTTACCAAGTCTTGACATCCTGTGACGATGCTGGAAACATGTTTTTCCTTCGGAAC GCAGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTA AGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTACTGTCAGTTACTACGCAAGAGGACTCTGGC AGGACTGCCGTTGACAAAACGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGC CCTTTATGACTTGGGCTACACACGTACTACAATGGCGTTAAACAAAGAGAAGCAA GACCGCGAGGTGGAGCAAAACTCAGAAACAACGTCCCAGTTCGGACTGCAGGCT GCAACTCGCCTGCACGAAGTCGGAATTGCTAGTAATCGTGGATCAGCATGCCACG GTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGAGAGCCGGGG GGACCCGAAGTCGGTAGTCTAACCGCAAGGAGGACGCCGCCGAAGGTAAAACTG GTGATTGGGGTGAAGTCGTAACAAGGTAGCC
SEQ ID NO: 6: Secuencia del ARNr 16S de F. prausnitzii CNCM I-4543
CGAGCGAGAGAGAGCTTGCTTTCTCAATCGAGTGGCGAACGGGTGAGT
AACGCGTGAGGAACCTGCCTCAAAGAGGGGGACAACAGTTGGAAACGACTGCTA ATACCGCATAAGCCCACAGGTCGGCATCGACCAGAGGGAAAAGGAGCAATCCGC TTTGAG ATGGCCTCGCGTCCGATT AGCT AGTTGGTG AGGT A ATGGCCC ACC A AGG CAACGATCGGTAGCCGGACTGAGAGGTTGAACGGCCACATTGGGACTGAGACAC GGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAAC CCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGAGGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAACTCCTGT TGTTGAGGAAGATAATGACGGTACTCAACAAGGAAGTGACGGCTAACTACGTGC C AGC AGCCGCGGT A A A ACGT AGGTC AC A AGCGTTGTCCGG A ATT ACTGGGTGT A AAGGGAGCGCAGGCGGGAAGACAAGTTGGAAGTGAAATCTATGGGCTCAACCCA TAA AC.TGCTTTC A A A ACTGTTTTTCTTG AGT AGTGCAG AGGT AGGCGG A ATTCCC GGTGTAGCGGTGGAATGCGTAGATATCGGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGC CT ACTGGGCACC AACTG ACGCTG AGGCTCG A A AGTGTGGGT AGC A AACAGGATT AGATACCCTGGTAGTCCACACCGTAAACGATGATTACTAGGTGTTGGAGGATTGA CCCCTTCAGTGCCGCAGTTAACACAATAAGTAATCCACCTGGGGAGTACGACCGC AAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCAGTGGAGTATGTG GTTTAATTCGACGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGTCTTGACATCCTGTGACGAA CCTGGAAATATGTTTTTCCTTCGGAACGCAGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGT CAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTACTG TCAGTTACTACGCAAGAGGACTCTGGCAGGACTGCCGTTGACAAAACGGAGGAA GGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCTTTATGACTTGGGCTACACACGTACT ACAATGGCGTTAAACAAAGAGAAGCAAGACCGCGAGGTGGAGCAAAACTCAGA AACAACGTCCCAGTTCGGACTGCAGGCTGCAACTCGCCTGCACGAAGTCGGAATT GCTAGTAATCGTGGATCAGCATGCCACGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACAC ACCGCCCGTC AC ACC ATG AG AGCCGGGGGG ACCCG AAGTCGGT AGTCT A ACCGC AAGGAGGACGCCGCCGAAGGTAAAACTGGTGATTGGGGTGAAGTCGTAC.AG SEQ ID NO: 7: Secuencia de ARNr 16S de F. prausnitzii S9D8 AGAGTTTGATCCTGGCTCACtGACGAACGCTGCiCGCtCGCGCCTAACACA TGCAAGTCGAACGAGCGAGAGAGAGCTTGCTTTCTCGAGCGAGTGGCGAACGGG TGAGTAACGCGTGGGGAACCTGCCTCAAAGAGGGGGACAACAGTTGGAAACGAC TGCTAATACCGCATAAGCCCACGACCTGGCATCGGGTTGAGGGAAAAGGAGCAA TCCGCTTTGAGATGGCCTCGCGTCCGATTAGCTAGTTGGTGAGGTAATGGCCCAC CAAGGCAACGATCGGTAGCCGGACTGAGAGGTTGAACGGCCACATTGGGACTGA GACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGG GAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGAGGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAAC TCCTGTTGTTGAGGAAGATAATGACGGTACTCAACAAGGAAGTGACGGCTAACTA CGTGCCAGCAGCCGCGGTAAAACGTAGGTCACAAGCGTTGTCCGGAATTACTGG GTGTAAAGGGAGCGCAGGCGGGAAGACAAGTTGGAAGTGAAATCCATGGGCTCA ACCCATGAACTGCTTTCAAAACTGTTTTTCTTGAGTAGTGCAGAGGTAGGCGGAA TTCCCGGTGTAGCGGTGGAATGCGTAGATATCGGGAGGAACACCAGTGGCGAAG GCGGCCTACTGGGCACCAACTGACGCTGAGGCTCGAAAGTGTGGGTAGCAAACA GGATTAGATACCCTGGTAGTCCACACCGTAAACGATGATTACTAGGTGTTGGAGG ATTGACCCCTTCAGTGCCGCAGTTAACACAATAAGTAATCCACCTGGGGAGTACG ACCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCAGTGGAGT ATGTGGTTTAATTCGACGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGTCTTGACATCCTGCG ACGGTGCTGGAAACAGTGCTTTCCTTCGGGACGCAGAGACAGGTGGTGCATGGTT GTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCT TATGGTCAGTTACTACGCAAGAGGACTCTGGCCAGACTGCCGTTGACAAAACGGA GGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCTTTATGACTTGGGCTACACACG TACTACAATGGCGTTAAACAAAGAGAAGCAAGACCGCGAGGTGGAGCAAAACTC AGAAACAACGTCCCAGTTCGGACTGCAGGCTGCAACTCGCCTGCACGAAGTCGG AATTGCTAGTAATCGTGGATCAGCATGCCACGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGT ACACACCGCCCGTCACACCATGAGAGCCGGGGGGACCCGAAGTCGGTAGTCTAA CCGCAAGGAGGACGCCGCCGAAGGTAAAACTGGTGATTGGGGTGAAGTCGTAAC AAGGTAGCCGT SEQ ID NO: 8 : Secuencia de ARNr 16S de F. prausnitzii S9G3
GCATGCTCGAGCGGCCGCCAGTGTGATGGATATCTGCAGAATTCGCCC
TTAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGACGAACGCTGGCGGCGCGCCTAACACATGCAA GTCGAACGAGCGAGAGAGAGCTTGCTTTCTCGAGCGAGTGGCGAACGGGTGAGT AACGCGTGAGGAACCTGCCTCAAAGAGGGGGACAACAGTTGGAAACGACTGCTA ATACCGCATAAGCCCACGACCCGGCATCGGGTAGAGGGAAAAGGAGCAATCCGC TTTGAGATGGCCTCGCGTCCGATTAGCTAGTTGGTGAGGTAACGGCCCACCAAGG CGACGATCGGTAGCCGGACTGAGAGGTTGAACGGCCACATTGGGACTGAGACAC GGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAAC CCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGAGGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAACTCCTGT TGTTG AGG A AG AT A ATG ACGGT ACTC A AC A AGG A AGTG ACGGCT A ACT ACGTGC CAGCAGCCGCGGTAAAACGTAGGTCACAAGCGTTGTCCGGAATTACTGGGTGTA AAGGGAGCGCAGGCGGGAAGACAAGTTGGAAGTGAAATCCATGGGCTCAACCCA TGAACTGCTTTCAAAACTGTTTTTCTTGAGTAGTGCAGAGGTAGGCGGAATTCCC GGTGT AGCGGTGG A ATGCGT AGAT ATCGGG AGGA ACACC AGTGGCGA AGGCGGC CT AC.TGGGCACCAACTG AC.GCTGAGGCTCG A AAGTGTGGGT AGC AA AC AGG ATT AGATACCCTGGTAGTCCACACCGTAAACGATGATTACTAGGTGTTGGAGGATTGA CCCC.TTCAGTGCCGCAGTTAACACAATAAGTAATCCACCTGGGGAGTAC.GACCGC AAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCAGTGGAGTATGTG GTTTAATTCGACGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGTCTTGACATCCTGCGACGGT TCTGGAAACAGAACTTTCCTTCGGGACGCAGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGT CAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATGG TCAGTTACTACGCAAGAGGACTCTGGCCAGACTGCCGTTGACAAAACGGAGGAA GGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCTTTATGACTTGGGCTACACACGTACT ACAATGGCGTTAAACAAAGAGAAGCAAGACCGCGAGGTGGAGCAAAACTCAGA AACAACGTCCCAGTTCGGACTGCAGGCTGCAACTCGCCTGCACGAAGTCGGAATT GCTAGTAATCGTGGATCAGCATGCCACGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACAC ACCGCCCGTCACACCATGAGAGCCGGGGGGACCCGAAGTCGGTAGTCTAACCGC AAGGAGGACGCCGCCGAAGGTAAAACTGGTGATTGGGGTGAAGTCGTAACAAGG TAGCCGT AAGGGCGAA SEQ ID NO: 9: Secuencia de ARNr 16S de F. prausnitzii CNCM I-4644
GCATCGGGCAGAGGGAAAAGGAGCAATCCGCTTTGAGATGGCCTCGC
GTCCGATTAGCTAGTTGGTGAGGTAATGGCCCACCAAGGCGACGATCGGTAGCCG GACTGAGAGGTTGAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACG GGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGC CGCGTGGAGGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAACTC.CTGTTGTTGAGGAAGATAAT
GACGGTACTCAACAAGGAAGTGACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAAA ACGTAGGTCACAAGCGTTGTCCGGAATTACTGGGTGTAAAGGGAGCGCAGGCGG GAAGACAAGTTGGAAGTGAAATCCATGGGCTCAACCCATGAACTGCTTTCAAAA CTGTTTTTCTTGAGTAGTGCAGAGGTAGGCGGAATTCCCGGTGTAGCGGTGGAAT GCGTAGATATCGGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCCTACTGGGCACCAACT GACGCTGAGGCTCGAAAGTGTGGGTAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTC CACACTGTAAACGATGATTACTAGGTGTTGGAGGATTGACCCCTTCAGTGCCGCA GTTAACACAATAAGTAATCCACCTGGGGAGTACGACCGCAAGGTTGAAACTCAA AGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCAGTGGAGTATGTGGTTTAATTCGACGCA ACGCGAAGAACCTTACCAAGTCTTGACATCCTGCGACGCACATAGAAATATGTGT TTCCTTCGGGACGCAGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGA GATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATGGTCAGTTACTACGCAA GAGGACTCTGGCCAGACTGCCGTTGACAAAACGGAGGAAGGTGGGGATGACGTC AAATCATCATGCCCTTTATGACTTGGGCTACACACGTACTACAATGGCGTTAAAC AAAGAGAAGCAAGACCGCGAGGTGGAGCAAAACTCAGAAACAACGTCCCAGTTC GGACTGCAGGCTGCAACTCGCCTGCACGAAGTCGGAATTGCTAGTAATCGCAGAT CAGCATGCTGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCA TGAGAGCCGGGGGGACCCGAAGTCGGTAGTCTAACCGCAAGGAGGACGCCGCCG AAGGTAAAACTGGTGATTGGGGTGAAGTCGTAACAAGGTAG
SEQ ID NO: 10: Secuencia de ARNr 16S de F. prausnitzii CNCM I-4544
CGAGCGAGAGAGAGCTTGCTTTCTCGAGCGAGTGGCGAACGGGTGAG
TAACGCGTGAGGAACCTGCCTCAAAGAGGGGGACAACAGTTGGAAACGACTGCT AATACCGCATAAGCCCACGGGTCGGCATCGACCAGAGGGAAAAGGAGCAATCCG CTTTGAGATGGCCTCGCGTCCGATTAGCTAGTTGGTGAGGTAACGGCCCACCAAG GCAACGATCGGTAGCCGGACTGAGAGGTTGAACGGCCACATTGGGACTGAGACA CGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAA CCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGAGGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAACTCCTG TT GTTGGGG A AG AT A ATG ACGGT ACCC A AC A AGG A AGTG ACGGCT A ACT ACGTG CC AGC AGCCGCGGTA A A ACGT AGGTC AC A AGCGTTGTCCGG A ATT ACTGGGTGT A AAGGGAGCGCAGGCGGGAAGACAAGTTGGAAGTGAAATCTATGGGCTCAACCCA TAA AC.TGCTTTC A A A ACTGTTTTTCTTG AGT AGTGCAG AGGT AGGCGG A ATTCCC GGTGTAGCGGTGGAATGCGTAGATATCGGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGC CT ACTGGGCACC AACTG ACGCTG AGGCTCG A A AGTGTGGGT AGC A AACAGGATT AGATACCCTGGTAGTCCACACCGTAAACGATGATTACTAGGTGTTGGAGGATTGA CCCCTTCAGTGCCGCAGTTAACACAATAAGTAATCCACCTGGGGAGTACGACCGC AAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCAGTGGAGTATGTG GTTTAATTCGACGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGTCTTGACATCCCTTGACAGA CATAGAAATATGTAATCTCTTCGGAGCAAGGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGT CAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATGG TCAGTTACTACGCAAGAGGACTCTGGCCAGACTGCCGTTGACAAAACGGAGGAA GGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCTTTATGACTTGGGCTACACACGTACT ACAATGGCGTTAAACAAAGAGAAGCAAGACCGCGAGGTGGAGCAAAACTCAGA AACAACGTCCCAGTTCGGACTGCAGGCTGCAACTCGCCTGCACGAAGTCGGAATT GCTAGTAATCGTGGATCAGCATGCCACGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACAC ACCGCCCGTC AC ACC ATG AG AGCCGGGGGG ACCCG AAGTCGGT AGTCT A ACCGC AAGGAGGACGCCGCCGAAGGTAAAACTGGTGATTGGGGTGAAGTCGTAACAAG SEQ ID NO: 11: Secuencia de ARNr 16S de F. prausnitzii S10H3
GAGCGAGTGGCGAACGGGTGAGTAACGCGTGAGGAACCTGCCTCAAA
GAGGGGGACAACAGTTGGAAACGACTGCTAATACCGCATAAGCCCACGACCCGG CATCGGGTAGAGGGAAAAGGAGCAATCCGCTTTGAGATGGCCTCGCGTCCGATT AGCTAGTTGGTGAGGTAATGGCCCACCAAGGCGACGATCGGTAGCCGGACTGAG AGGTTGAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCA GCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGG AGGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAACTCCTGTTGTTGAGGAAGATAATGACGGTA CTCAACAAGGAAGTGACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAAAACGTAGG TCACAAGCGTTGTCCGGAATTACTGGGTGTAAAGGGAGCGCAGGCGGGAAGACA AGTTGGAAGTGAAATCCATGGGCTCAACCCATGAACTGCTTTCAAAACTGTTTTT CTTGAGTAGTGCAGAGGTAGGCGGAATTCCCGGTGTAGCGGTGGAATGCGTAGA TATCGGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCCTACTGGGCACCAACTGACGCTG AGGCTCGAAAGTGTGGGTAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACACTGT AAACGATGATTACTAGGTGTTGGAGGATTGACCCCTTCAGTGCCGCAGTTAACAC AATAAGTAATCCACCTGGGGAGTACGACCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTG ACGGGGGCCCGCACAAGCAGTGGAGTATGTGGTTTAATTCGACGCAACGCGAAG AACCTTACCAAGTCTTGACATCCTGCGACGCACATAGAAATATGTGTTTCCTTCG GGACGCAGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGG GTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATGGTCAGTTACTACGCAAGAGGACTC TGGCCAGACTGCCGTTGACAAAACGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATC ATGCCCTTTATGACTTGGGCTACACACGTACTACAATGGCGTTAAACAAAGAGAA GCAAGACCGCGAGGTGGAGCAAAACTCAGAAACAACGTCCCAGTTCGGACTGCA GGCTGCAACTCGCCTGCACGAAGTCGGAATTGCTAGTAATCGCAGATCAGCATGC TGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGAGAGCC GGGGGGACCCGAAGTCGGTAGTCTAACCGCAAGGAGGACGCCGCCGAAGGTAAA ACTGGTG ATTGGGGTG A AGTCGT A AC A AG
SEQ ID NO: 12: Secuencia de ARNr 16S de F. prausnitzii S13A7
AGCTTGCTTTCTCGAGCGAGTGGCGAACGGGTGAGTAACGCGTGAGGA
ACCTGCCTCAAAGAGGGGGACAACAGTTGGAAACGACTGCTAATACCGCATAAG CCCACGGGTCGGCATCGACCAGAGGGAAAAGGAGCAATCCGCTTTGAGATGGCC TCGCGT CCG ATT AGCT AGTTGGTG AGGT A ACGGCCC ACC A AGGCG ACG ATCGGT A GCCGGACTGAGAGGTTGAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCC TACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCG ACGCCGCGTGGAGGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAACTCCTGTTGTTGGGGAAGA TAATGACGGT ACCCAAC AAGGAAGTGACGGCTAACT ACGTGCCAGCAGCCGCGG TAAAACGTAGGTCACAAGCGTTGTCCGGAATTACTGGGTGTAAAGGGAGCGCAG GCGGGAAGACAAGTTGGAAGTGAAATCTATGGGCTCAACCCATAAACTGCTTTCA AAACTGTTTTTCTTGAGTAGTGCAGAGGTAGGCGGAATTCCCGGTGTAGCGGTGG AATGCGTAGATATCGGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCCTACTGGGCACCA ACTGACGCTGAGGCTCGAAAGTGTGGGTAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTA GTCCAC ACCGTAAACGATGATT ACT AGGTGTTGGAGGATTGACCCCTTCAGTGCC GCAGTTAACACAATAAGTAATCCACCTGGGGAGTACGACCGCAAGGTTGAAACT CAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCAGTGGAGTATGTGGTTTAATTCGAC GCAACGCGAAGAACCTTACCAAGTCTTGACATCCCTTGACAGACATAGAAATATG TATTCTCTTCGGAGCAAGGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCG TGAGATGTTGGGTTA AGTCCCGC A ACGAGCGC A ACCCTT ATGGTC AGTT ACTACG CAAGAGGACTCTGGCCAGACTGCCGTTGACAAAACGGAGGAAGGTGGGGATGAC GTCAAATC ATCATGCCCTTTATGACTTGGGCTACAC ACGT ACT ACAATGGCGTTA AACAAAGAGAAGCAAGACCGCGAGGTGGAGCAAAACTCAGAAACAACGTCCCA GTTCGGACTGCAGGCTGCAACTCGCCTGCACGAAGTCGGAATTGCTAGTAATCGT GGATCAGCATGCCACGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAC ACCATGAGAGCCGGGGGGACCCGAAGTCGGTAGTCTAACCGCAAGGAGGACGCC GCCGAAGGTAAAACTGGTGATTGGGGTGAAGTCGTAACAAG
SEQ ID NO: 13: Secuencia de ARNr 16S de F. prausnitzii CNCM I-4575
ATCGAGTGGCGAACGGGTGAGTAACGCGTGAGGAACCTGCCTCAAAG
AGGGGGACAACAGTTGGAAACGACTGCTAATACCGCATAAGCCCACGGCTCGGC ATCGAGCAGAGGGAAAAGGAGCAATCCGCTTTGAGATGGCCTCGCGTCCGATTA GCT AGTTGGTGAGGT A ATGGCCC ACCA AGGCG ACG ATCGGT AGCCGG ACTG AG A GGTTGAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAG CAGTGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGA GG A AGA AGGTCTTCGG ATTGT A AACTCCTGTTGTTG AGG A AG ATAATG ACGGT AC TCAACAAGGAAGTGACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAAAACGTAGGT CACAAGCGTTGTCCGGAATTACTGGGTGTAAAGGGAGCGCAGGCGGGCGATCAA GTTGGAAGTGAAATCCATGGGCTCAACCCATGAACTGCTTTCAAAACTGATTGTC TTGAGTAGTGCAGAGGTAGGCGGAATTCCCGGTGTAGCGGTGGAATGCGTAGAT ATCGGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCCTACTGGGCACCAACTGACGCTGA GGCTCGAAAGTGTGGGTAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACACCGT AAACGATGATTACTAGGTGTTGGAGGATTGACCCCTTCAGTGCCGCAGTTAACAC AAT A AGT A ATCCACCTGGGGAGTACGACCGCA AGGTTG A AACTCA A AGG A ATTG ACGGGGGCCCGCACAAGCAGTGGAGTATGTGGTTTAATTCGACGCAACGCGAAG AACCTTACCAAGTCTTGACATCCTGCGACGATGCTAGAAATAGTATTTTCCTTCGG GACGCAGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGG TTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATGGTCAGTTACTACGCAAGAGGACTCT GGCC.AGACTGCCGTTGACAAAACGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCA TGCCCTTT ATG ACTTGGGCT AC AC ACGTACT AC A ATGGCGTT A A ACA A AGAGA AG CAAGACCGCGAGGTGGAGCAAAACTCAGAAACAACGTCCCAGTTCGGACTGCAG GCTGCAACTCGCCTGCACGAAGTCGGAATTGCTAGTAATCGCAGATCAGCATGCT GCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGAGAGCCG GGGGGACCCGAAGTCGGTAGTCTAACCGCAAGGAGGACGCCGCCGAAGGTAAAA CTGGTG ATTGGGGTG A AGTCGT A AC A AGGT AGCCGTC
SEQ ID NO: 14: Secuencia del ARNr 16S de F. prausnitzii CNCM I-4573
GAGAGAGCTTGCTTTCTCAAGCGAGTGGCGAACGGGTGAGTAACGCGT
GAGGAACCTGCCTCAAAGAGGGGGACAACAGTTGGAAACGACTGCTAATACCGC ATAAGCCCACGACCCGGCATCGGGTAGAGGGAAAAGGAGCAATCCGCTTTGAGA TGGCCT CGCGTCCG ATT AGCT AGTT GGTG AGGT A ACGGCCC ACC A AGGCG ACG AT CGGTAGCCGGACTGAGAGGTTGAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAG ACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATG CAGCGACGCCGCGTGGAGGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAACTCCTGTTGTTGAG GAAGATAATG ACGGTACTC AACAAGGAAGTGACGGCT AACT ACGTGCCAGCAGC CGCGGTAAAACGTAGGTCACAAGCGTTGTCCGGAATTACTGGGTGTAAAGGGAG CGCAGGCGGGAAGACAAGTTGGAAGTGAAATCCATGGGCTCAACCCATGAACTG CTTTC A A A ACTGTTTTTCTTG AGT AGTGC AG AGGT AGGCGG AATTCCCGGTGT AG CGGTGGAATGCGTAGATATCGGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCCTACTGG GCACCAACTGACGCTGAGGCTCGAAAGTGTGGGTAGCAAACAGGATTAGATACC CTGGTAGTCCAC ACTGTA A ACG ATG ATT ACT AGGTGTTGG AGG ATTGACCCCTTC AGTGCCGCAGTTAACACAATAAGTAATCCACCTGGGGAGTACGACCGCAAGGTT GAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCAGTGGAGTATGTGGTTTAA TTCGACGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGTCTTGACATCCTGCGACGGTGCTGGA AACAGTGCTTTCCTTCGGGACGCAGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTC GTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATGGTCAGTT ACTACGCAAGAGGACTCTGGCCAGACTGCCGTTGACAAAACGGAGGAAGGTGGG GATGACGTCAAATCATCATGCCCTTTATGACTTGGGCTACACACGTACTACAATG GCGTTAAACAAAGAGAAGCAAGACCGCGAGGTGGAGCAAAACTCAGAAACAAC GTCCCAGTTCGGACTGCAGGCTGCAACTCGCCTGCACGAAGTCGGAATTGCTAGT AATCGCAGATCAGCATGCTGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCC CGTCACACCATGAGAGCCGGGGGGACCCGAAGTCGGTAGTCTAACCGCAAGGAG GACGCCGCCGAAGGTAAAACTGGTGATTGGGGTGAAGTCGTAACAAG
SEQ ID NO: 15: Secuencia de ARNr 16S de F. prausnitzii CNCM I-4546
CAAGCGAGTGGCGAACGGGTGAGTAACGCGTGAGGAACCTGCCTCAA
AGAGGGGGACAACAGTTGGAAACGACTGCTAATACCGCATAAGCCCACGACCCG GCATCGGGTAGAGGGAAAAGGAGCAATCCGCTTTGAGATGGCCTCGCGTCCGAT TAGCTAGTTGGTGAGGTAACGGCCCACCAAGGCGACGATCGGTAGCCGGACTGA GAGGTTGAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGC AGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTG GAGGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAACTCCTGTTGTTGAGGAAGATAATGACGGT ACTCAACAAGGAAGTGACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAAAACGTAG GTCACAAGCGTTGTCCGGAATTACTGGGTGTAAAGGGAGCGCAGGCGGGAAGAC AAGTTGGAAGTGAAATCCATGGGCTCAACCCATGAACTGCTTTCAAAACTGTTTT TCTTGAGTAGTGCAGAGGTAGGCGGAATTCCCGGTGTAGCGGTGGAATGCGTAG ATATCGGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCCTACTGGGCACCAACTGACGCT GAGGCTCGAAAGTGTGGGTAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACACT GT A A ACG ATG ATTACT AGGTGTTGG AGGATTG ACCCCTTC AGTGCCGC AGTT A AC ACAATAAGTAATCCACCTGGGGAGTACGACCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAAT TGACGGGGGC.CCGCACAAGCAGTGGAGTATGTGGTTTAATTCGACGCAACGCGA AGAACCTTACCAAGTCTTGACATCCTGCGACGCACATAGAAATATGTGTTTCCTT CGGGACGCAGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTT GGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATGGTCAGTTACTACGCAAGAGGAC TCTGGCCAGACTGCCGTTGACAAAACGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCA TC ATGCCCTTT ATG ACTTGGGCT AC AC ACGT ACT AC A AT GGCGTT A AAC A A AG AG AAGCAAGACCGCGAGGTGGAGCAAAACTCAGAAACAACGTCCCAGTTCGGACTG CAGGCTGCAACTCGCCTGCACGAAGTCGGAATTGCTAGTAATCGCAGATCAGCAT GCTGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGAGAG CCGGGGGGACCCGAAGTCGGTAGTCTAACCGCAAGGAGGACGCCGCCGAAGGTA AAAC.TGGTGATTGGGGTGAAGTCGTAACAAGGGTAG
SEQ ID NO: 16: Secuencia de ARNr 16S de F. prausnitzii CNCM I-4541
AGAGTTTGATCCTGGCTCAGGACGAACGCTGGCGGCGCGCCTAACACA
TGCAAGTCGAACGAGCGAGAGAGAGCTTGCTTTCTCGAGCGAGTGGCGAACGGG TGAGTAACGCGTGAGGAACCTGCCTCAAAGAGGGGGACAACAGTTGGAAACGAC TGCTAATACCGCATAAGCCCACGACCCGGCATCGGGTTGAGGGAAAAGGAGCAA TCCGCTTTGAGATGGCCTCGCGTCCGATTAGCTAGTTGGTGAGGTAACGGCCCAC CAAGGCGACGATCGGTAGCCGGACTGAGAGGTTGAACGGCCACATTGGGACTGA GACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGG GAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGAGGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAAC TCCTGTTGTTGGGGAAGATAATGACGGTACCCAACAAGGAAGTGACGGCTAACT ACGTGCCAGCAGCCGCGGTAAAACGTAGGTCACAAGCGTTGTCCGGAATTACTG GGTGTAAAGGGAGCGCAGGCGGGAAGACAAGTTGGAAGTGAAATCCATGGGCTT AACCCATGAACTGCTTTCAAAACTGTTTTTCTTGAGTAGTGCAGAGGTAGGCGGA ATTCCCGGTGTAGCGGTGGAATGCGTAGATATCGGGAGGAACACCAGTGGCGAA GGCGGCCTACTGGGCACCAACTGACGCTGAGGCTCGAAAGTGTGGGTAGCAAAC AGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACACCGTAAACGATGATTACTAGGTGTTGGAG GATTGACCCCTTCAGTGCCGCAGTTAACACAATAAGTAATCCACCTGGGGAGTAC GACCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCAGTGGAG TATGTGGTTTAATTCGACGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGTCTTGACATCCTGT GACAGACGTAGAAATACGTTCTTCCTTCGGGACACAGAGACAGGTGGTGCATGGT TGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCC TTATGGTCAGTTACTACGCAAGAGGACTCTGGCCAGACTGCCGTTGACAAAACGG AGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCTTTATGACTTGGGCTACACAC GTACTACAATGGCGTTAAACAAAGAGAAGCAAGACCGCGAGGTGGAGCAAAACT CAGAAACAACGTCCCAGTTCGGACTGCAGGCTGCAACTCGCCTGCACGAAGTCG GAATTGCTAGTAATCGTGGATCAGCATGCCACGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTG TACACACCGCCCGTCACACCATGAGAGCCGGGGGGACCCGAAGTCGGTAGTCTA ACCGC A AGG AGG ACGCCGCCG AAGGT AAA ACTGGTGATTGGGGTG A AGTCGT A A CAAGGTAGCCGT SEQ ID NO: 17: Secuencia de ARNr 16S de F. prausnitzii S13E3
TTAGTGGCGAACGGGTGAGTAACGCGTGAGTAACCTGCCCTGGAGTGG
GGGACAACAGTTGGAAACGACTGCTAATACCGCATAAGCCCACGGCCCGGCATC
GGGCTGCGGGAAAAGGATTTATTCGCTTCAGGATGGACTCGCGTCCAATTAGCTA GTTGGTGAGGT AACGGCCCACCAAGGCGACGATTGGTAGCCGGACTGAGAGGTT GAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGT GGGGGATATTGCACAA7GGGGGAAACCCTGATGCAG0GACGCCGCGTGGAGGAA GAAGGTTTTCGGATTGTAAACTCCTGTCGTTAGGGACGAATCATGACGGTACCTA ACAAGAAAGCACCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAAAACGTAGGGTGC AAGCGTTGTCCGGA ATT ACTGGGTGT A A AGGG AGCGCAGGCGG ACCGGC A AGTT GGAAGTGAAAACCATGGGCTCAACCCATGAATTGCTTTCAAAACTGCTGGCCTTG AGT AGTGC AG AGGT AGGTGG A ATTCCCGGTGT AGCGGT GG A ATGCGT AG AT ATC GGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGACC.TACTGGGCACCAACTGACGCTGAGGC TCGAAAGCATGGGTAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCATGCCGTAAA CGATGATTACTAGGTGTTGGAGGATTGACCCCTTCAGTGCCGCAGTTAACACAAT AAGTAATCCACCTGGGGAGTACGAC.CGCAAGGTTGAAAC.TCAAAGGAATTGACG GGGGCCCGCACAAGCAGTGGAGTATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAAC CTTACCAGGTCTTGACATCCGATGCATAGTGCAGAGATGCATGAAGTCCTTCGGG ACATCGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGT T A AGTCC CGC A ACG AGCGC A ACCCTTATTGCC AGTT ACTAC GTA AG AGG ACTCTG GCGAGACTGCCGTTGACAAAACGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCAT GCCCTTTATGACCTGGGCTACACACGTACTACAATGGCGTTTAACAAAGAGAAGC AAGACCGCGAGGTGGAGCAAAACTCAGAAACAACGTCTCAGTTCAGATTGCAGG CTGCAACTCGCCTGCATGAAGTCGGAATTGCTAGTAATCGCGGATCAGCATGCCG CGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGAGAGCCGG GGGGACCCGAAGTCGGTAGTCTA
Claims (8)
1. Una cepa bacteriana depositada en la CNCM con el número de acceso I-4573, para usar en el tratamiento y/o prevención del dolor abdominal visceral en un individuo.
2. La cepa bacteriana para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el dolor abdominal visceral es un dolor gastrointestinal, en particular un dolor colónico.
3. La cepa bacteriana para usar de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el dolor visceral es causado por un trastorno gastrointestinal, en particular un trastorno gastrointestinal no inflamatorio.
4. La cepa bacteriana para usar de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el trastorno gastrointestinal es una hipersensibilidad gastrointestinal, en particular una hipersensibilidad colónica, y preferiblemente es un síndrome del intestino irritable, en particular un síndrome del intestino irritable de tipo alternante.
5. La cepa bacteriana para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la cepa bacteriana está comprendida en una composición que comprende un medio fisiológicamente aceptable, preferiblemente en una composición oral, y lo más preferiblemente en un complemento alimenticio.
6. Una composición que comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos una cepa bacteriana depositada en la CNCM con el número de acceso I-4573.
7. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, que es para la vía oral y se selecciona del grupo que consiste en un producto alimenticio, una bebida, un producto farmacéutico, un producto nutracéutico, un aditivo alimentario, un complemento alimenticio y un producto lácteo, y en particular es un complemento alimenticio.
8. Una cepa bacteriana aislada que es la cepa bacteriana depositada en la CNCM con el número de acceso I-4573.
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