ES2805785T3 - Composiciones y dispositivos de poli-4-hidroxibutirato - Google Patents
Composiciones y dispositivos de poli-4-hidroxibutirato Download PDFInfo
- Publication number
- ES2805785T3 ES2805785T3 ES17158763T ES17158763T ES2805785T3 ES 2805785 T3 ES2805785 T3 ES 2805785T3 ES 17158763 T ES17158763 T ES 17158763T ES 17158763 T ES17158763 T ES 17158763T ES 2805785 T3 ES2805785 T3 ES 2805785T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- p4hb
- composition
- ethanol
- biomass
- polymer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229920002791 poly-4-hydroxybutyrate Polymers 0.000 title claims abstract description 210
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 271
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 156
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 claims abstract description 104
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 49
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 claims abstract description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000009838 combustion analysis Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000008439 repair process Effects 0.000 claims description 35
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 25
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 17
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 15
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 claims description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 claims description 11
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 11
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 10
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 claims description 8
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 5
- 241001646716 Escherichia coli K-12 Species 0.000 claims description 4
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 claims description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 4
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 4
- 210000005248 left atrial appendage Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000005499 meniscus Effects 0.000 claims description 4
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybutyrate Chemical compound OCCCC([O-])=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 241001269524 Dura Species 0.000 claims description 3
- 208000008883 Patent Foramen Ovale Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 3
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 claims description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 claims description 3
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047370 Vesicoureteric reflux Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 claims description 2
- 210000001264 anterior cruciate ligament Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000013914 atrial heart septal defect Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 2
- 230000010102 embolization Effects 0.000 claims description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims description 2
- 210000004709 eyebrow Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 2
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003903 pelvic floor Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 238000002435 rhinoplasty Methods 0.000 claims description 2
- 210000000513 rotator cuff Anatomy 0.000 claims description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000037387 scars Effects 0.000 claims description 2
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 claims description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000002620 ureteric effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000008618 vesicoureteral reflux Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031355 vesicoureteral reflux 1 Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003932 viscosupplement Substances 0.000 claims description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims 2
- HFZLSTDPRQSZCQ-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-3-ylpyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1CNCC1 HFZLSTDPRQSZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000001636 atomic emission spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 claims 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 abstract description 11
- 239000005014 poly(hydroxyalkanoate) Substances 0.000 description 38
- 229920000903 polyhydroxyalkanoate Polymers 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 27
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 24
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 21
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 15
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 15
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 6
- -1 fatty acid palmitate Chemical class 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 5
- 241000252867 Cupriavidus metallidurans Species 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 3
- GKEGQZISIPAXAX-UHFFFAOYSA-N butyl 4-chlorobutanoate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCl GKEGQZISIPAXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMHKPLXYWVCLME-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-valeric acid Chemical compound CC(O)CCC(O)=O FMHKPLXYWVCLME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical group OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186570 Clostridium kluyveri Species 0.000 description 2
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 238000007696 Kjeldahl method Methods 0.000 description 2
- 239000012480 LAL reagent Substances 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 241000320117 Pseudomonas putida KT2440 Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLYJVQDYLFAUFC-UHFFFAOYSA-N butyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCC GLYJVQDYLFAUFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002354 inductively-coupled plasma atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000071 poly(4-hydroxybutyrate) Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000007666 subchronic toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000195 subchronic toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940006015 4-hydroxybutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 1
- 241000607534 Aeromonas Species 0.000 description 1
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 241000589151 Azotobacter Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 241000205062 Halobacterium Species 0.000 description 1
- 208000035478 Interatrial communication Diseases 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241001057811 Paracoccus <mealybug> Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589776 Pseudomonas putida Species 0.000 description 1
- 241000232299 Ralstonia Species 0.000 description 1
- 241000190967 Rhodospirillum Species 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 108010084086 Succinate-Semialdehyde Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- 241000235013 Yarrowia Species 0.000 description 1
- 241000589651 Zoogloea Species 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003811 acetone extraction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003664 atrial septal defect Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 238000013452 biotechnological production Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- BYKWTTBGNVXQAB-UHFFFAOYSA-N butyl 4-hydroxybutanoate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCO BYKWTTBGNVXQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(3-ethyl-3-methylpentyl)propanedioate Chemical compound CCC(C)(CC)CCC(C(=O)OC)C(=O)OC AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000000578 dry spinning Methods 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000010035 extrusion spinning Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000002682 general surgery Methods 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical group 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052976 metal sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 238000012503 pharmacopoeial method Methods 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 108010010718 poly(3-hydroxyalkanoic acid) synthase Proteins 0.000 description 1
- 108010078304 poly-beta-hydroxybutyrate polymerase Proteins 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000721 toxic potential Toxicity 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/26—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
- C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L17/00—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters
- A61L17/06—At least partially resorbable materials
- A61L17/10—At least partially resorbable materials containing macromolecular materials
- A61L17/105—Polyesters not covered by A61L17/12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/28—Materials for coating prostheses
- A61L27/34—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/04—Macromolecular materials
- A61L29/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/08—Materials for coatings
- A61L29/085—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/08—Materials for coatings
- A61L31/10—Macromolecular materials
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/88—Post-polymerisation treatment
- C08G63/90—Purification; Drying
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L67/04—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids, e.g. lactones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hematology (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
Abstract
Una composición que comprende polímero de poli-4-hidroxibutirato (P4HB), en donde la composición se produce mediante un proceso que comprende: añadir una cantidad eficaz de etanol a una biomasa de P4HB para extraer lípidos en el etanol; separar la biomasa de P4HB del etanol mediante separación sólido-líquido; recoger la biomasa lavada con etanol; y extraer el polímero de P4HB en un disolvente; teniendo dicha composición al menos una propiedad seleccionada entre el grupo que consiste en: (i) un contenido de nitrógeno de 40 ppm o menos; (ii) un contenido de hidrógeno del 7,02 %±0,3 % como se determina mediante análisis de combustión elemental, y (iii) un contenido de lípidos de menos de 100 ppm como se determina mediante análisis de cromatografía de gases después de butanolisis.
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones y dispositivos de poli-4-hidroxibutirato
Campo de la invención
La presente invención se refiere generalmente a dispositivos médicos de poli-4-hidroxibutirato, las composiciones usadas para producir estos dispositivos médicos y los procesos usados para producir estas composiciones. Los dispositivos médicos se pueden usar en muchos tipos de aplicaciones de implantes incluyendo el tratamiento de las heridas, cirugía general, reparación de hernias, reparación de nervios, ingeniería de tejidos, ortopedia, cirugía craneomaxilofacial, administración de fármacos, cirugía cardiovascular, cirugía vascular, cardiología, urología, ginecología, cirugía dental, obtención de imágenes, cirugía otorrinolaringológica, cirugía plástica y cosmética, y cirugía oral.
Antecedentes de la invención
Se pueden producir poli-4-hidroxibutirato (P4HB) y copolímeros del mismo usando métodos de fermentación transgénicos, véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 6.548.569 de Williams et al., y se producen comercialmente, por ejemplo, por Tepha, Inc. (Lexington, MA). Poli-4-hidroxibutirato (P4HB, biomaterial TephaFLEX® ) es un poliéster fuerte, flexible, termoplástico que, a pesar de su ruta biosintética, tiene una estructura relativamente simple como se muestra en la Figura 1.
El polímero pertenece a una gran clase de materiales denominados polihidroxialcanoatos (PHA) que se producen por medio de numerosos microorganismos (véase, por ejemplo, Steinbüchel A., et al. Diversity of Bacterial Polyhydroxyalkanoic Acids, FEMS Microbial. Lett. 128:219-228 (1995)). En la naturaleza estos poliésteres se producen como gránulos de almacenamiento dentro de las células y sirven para regular la energía el metabolismo energético. También son de interés comercial por sus propiedades termoplásticas, de biodegradabilidad y relativa facilidad de producción.
Los polímeros de PHA se han dividido en tres clases basándose en el número de átomos de carbono en sus subunidades. Los polímeros de PHA de longitud de cadena corta (o scl-PHA) se preparan a partir de monómeros de 3 a 5 átomos de carbono. Los polímeros de PHA de longitud de cadena media (mcl-PHA) contienen de 6 a 14 átomos de carbono en sus unidades monoméricas, y los PHA de longitud de cadena larga (lcl-PHA) tienen monómeros con más de 14 átomos de carbono. Las propiedades de estos polímeros varían drásticamente dependiendo de su longitud de cadena, incluyendo sus solubilidades, propiedades térmicas y mecánicas. P4HB tiene cuatro átomos de carbono en su unidad monomérica, y se clasifica por tanto como scl-PHA.
Se ha intentado la síntesis química de P4HB, pero ha sido imposible producir el polímero con un peso molecular suficientemente elevado que es necesario para la mayoría de las aplicaciones (véase Hori, Y., et al., Polymer 36:4703-4705 (1995); Houk, K.N., et al., J. Erg. Chem., 2008, 73 (7), 2674-2678; y Moore, T., et al., Biomaterials 26:3771-3782 (2005)). De hecho, se ha calculado que es termodinámicamente imposible sintetizar químicamente un homopolímero de peso molecular elevado en condiciones normales (Moore, T., et al., Biomaterials 26:3771-3782 (2005)).
Las patentes de Estados Unidos números 6.245.537, 6.623.748, 7.244.442 y 8.231.889 describen métodos para fabricar PHA con niveles bajos endotoxinas. Las patentes estadounidenses números 6.548.569, 6.838.493, 6.867.247, 7.268.205, 7.179.883, 7.268.205, 7.553.923, 7.618.448 y 7.641.825 y el documento WO 2012/064526 describen el uso de PHA para fabricar dispositivos médicos. En la patente de Estados Unidos n.° 5.811.272 de Snell et al. se han desvelado métodos de control del peso molecular de los polímeros de PHA.
Los PHA con degradación controlada y degradación in vivo de menos de un año se desvelan en las patentes de Estados Unidos números 6.548.569, 6.610.764, 6.828.357, 6.867.248 y 6.878.758 de Williams, et al. y el documento WO 99/32536 de Martin, et al. Las aplicaciones de P4HB se han revisado en Williams, S.F., et al., Polyesters, III, 4:91-127 (2002), y por Martin, D. et al. Medical Applications of Poly-4-hydroxybutyrate: A Strong Flexible Absorbable Biomaterial, Biochem. Eng. J. 16:97-105 (2003). En el documento W o 00/56376 también se han desvelado dispositivos médicos y aplicaciones de P4HB. Varias patentes, incluyendo las patentes de Estados Unidos números 6.555.123, 6.585.994 y 7.025.980 de Williams, et al. se describe el uso de PHA en la reparación e ingeniería de tejidos. Las patentes de Estados Unidos números 8.034.270, 8.016.883, 8.287.909, WO 2011/119742 y WO 2011/159784 divulgan fibras, telas no tejidas, y productos textiles preparados mediante extrusión en fundido o hilatura en seco de P4HB.
La patente alemana n.° DE 3937649A1 de Steinbüchel et al., divulga la producción de P4HB mediante fermentación. El polímero P4HB se identificó mediante metanolisis de la biomasa usando cromatografía de gases. El polímero P4HB no se purificó sin embargo a partir de la biomasa.
Dos aplicaciones de patente, WO 99/32536 de Martin y WO 00/56376 de Williams divulgan un método para producir P4HB en Escherichia coli K12 recombinante. La biomasa resultante que contenía el polímero P4HB se fluidizó y liofilizó, y el polímero P4HB se extrajo con tetrahidrofurano filtrado, se precipitó, se redisolvió en disolvente, se filtró de
nuevo, se precipitó, se lavó, y se liofilizó. Tras este proceso de purificación, se notificó que el polímero P4HB tiene la siguiente composición mediante análisis elemental: carbono 55,63 %, hidrógeno 7,41 %, oxígeno 37,28 %, y nitrógeno 41 ppm.
El polímero P4HB se ha producido también mediante los métodos divulgados por el documento EP 2534141 A1 de Van Walsem, y por el documento WO 2013/023140 de Van Walsem.
Se ha notificado la producción de homopolímero de P4HB a partir de glucosa por Zhou et al. Hyperproduction of poly(4-hydroxybutyrate) from glucose by recombinant Escherichia coli, Microb. Cell Fact. 11:54 (2012). El polímero P4HB se purificó a partir de la biomasa.
Algunas otras patentes han divulgado métodos para purificar otros polímeros de PHA a partir de la biomasa, pero ninguna de estas otras composiciones de PHA o métodos de purificación se usan actualmente para producir implantes médicos aprobados u homologados por la US Food and Drug Administration (FDA). La patente de Estados Unidos n.° 5.110.980 de Ramsay et al. divulga utilizar solución de hipoclorito para digerir la biomasa a fin de extraer poli-3-hidroxialcanoatos. La patente de Estados Unidos n.° 5.942.597 de Noda et al. divulga la extracción con disolvente de polímeros de PHA con temperaturas de fusión de aproximadamente 80 °C o más a partir de la biomasa. La patente de Estados Unidos n.° 6.043.063 de Kurdikar et al. divulga la extracción directa con disolvente de determinados polímeros de PHA a partir de la biomasa con disolventes no halogenados. El documento US 6.087.471 de Kurdikar et al. divulga el uso de presión y altas temperaturas para extraer con disolvente los polímeros de PHA. La patente de Estados Unidos n.° 7.070.966 de Schumann et al. divulga métodos para reducir la biomasa y descomponer enzimáticamente la misma. La patente de Estados Unidos n.° 7.098.298 de Kinoshita et al. divulga la extracción de polímeros de PHA con un alcohol monohídrico que tiene de 4 a 10 átomos de carbono. La patente de Estados Unidos n.° 7.118.897 de Narasimha et al. divulga la extracción de polímeros de PHA con disolventes a altas temperaturas y bajo presión, incluyendo el uso de etanol para extraer los polímeros de PHA. La patente de Estados Unidos n.° 7.226.765 de Narasimha et al. divulga la extracción con disolvente de polímeros de PHA a altas temperaturas. La patente de Estados Unidos n.° 7.252.980 de Walsem et al. divulga la extracción con disolvente de polímeros de PHA, y la recuperación usando la centrifugación. La patente de Estados Unidos n.° 7.393.668 de Yanagita et al. divulga un método para extraer polímeros de PHA de la biomasa mediante alteración física en presencia de álcali seguido por tratamiento del polímero de PHA separado con una enzima y/o un tensioactivo para eliminar las impurezas que se adhieren al polímero de PHA. La patente de Estados Unidos n.° 7.435.567 de Osakada et al. divulga métodos para purificar polímeros de PHA digiriendo los ácidos nucleicos con ácido hipocloroso. La patente de Estados Unidos n.° 7.576.173 de Walsem et al. divulga la extracción de polímeros de PHA con combinaciones de disolventes. La patente de Estados Unidos n.° 8.357.508 de Mantelatto divulga un método para extraer polímeros de PHA a partir de la biomasa inyectando disolventes de PHA en forma líquida y de vapor en la biomasa y calentando.
El uso de metanol para prelavar la biomasa del polímero de PHA que contiene 4-hidroxivalerato de Pseudomonas putida y Ralstonia eutropha antes de la extracción con disolvente ha sido divulgado por Gorenflo et al. "Development of a process for the biotechnological production of 4-hydroxyvalerate-containing polyesters and characterization of their physical and mechanical properties", Biomacromolecules 2:45-57 (2001). El uso de metanol para prelavar la biomasa de Pseudomonas putida KT2440 que contiene los polímeros de PHA de longitud de cadena media ha sido divulgado también por Jiang et al. "Acetone extraction of mcl-PHA from Pseudomonas putida KT2440", J. Microbiol. Meth. 67:212-219 (2006). Sin embargo, las impurezas con absorbancias del UV a 241 y 275 nm procedentes del polímero mcl-PHA seguían presentes tras el uso de metanol como una etapa de prelavado, y se requirieron múltiples etapas adicionales para reducir su presencia. Los autores no identifican adicionalmente estos contaminantes, pero comentaron que los ácidos nucleicos y los ácidos aromáticos son conocidos por absorber a estas longitudes de onda. Además, el metanol es muy tóxico para los seres humanos en cantidades pequeñas. In vivo, el metanol se metaboliza mediante formaldehído a ácido fórmico, que puede producir ceguera permanente debido a la destrucción del nervio óptico. La ingestión, inhalación, o absorción de metanol puede ser fatal. Por estas razones, debe evitarse el uso de metanol en la preparación de productos implantables, y su uso en productos farmacéuticos está restringido y regulado por la FDA como disolvente de Clase 2 ((International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) guidance for industry Q3C Impurities: Residual Solvents, 1997).
En la fabricación de implantes que utilizan polímeros, es deseable que los materiales poliméricos tengan los niveles de impurezas más bajos posibles a fin de evitar o minimizar la reacción del cuerpo a las impurezas. Dichas reacciones indeseables pueden incluir inflamación, citotoxicidad, irritación, pirogenicidad, genotoxicidad, carcinogenicidad, y toxicidad aguda, subcrónica y crónica. Las impurezas pueden clasificarse en tres amplias categorías, concretamente, impurezas orgánicas, impurezas inorgánicas y disolventes residuales. La purificación de polímeros de PHA hasta un nivel donde sean adecuados para su uso en implantes es particularmente difícil debido a su producción en sistemas biológicos. Dicha producción requiere que el proceso de purificación elimine una amplia gama de impurezas, incluyendo, por ejemplo, lípidos, proteínas, péptidos, metales pesados, endotoxinas, polisacáridos, ácidos nucleicos, aminoácidos, componentes de paredes celulares, depósitos de alimentos residuales, y componentes de medios residuales en los polímeros de PHA se derivan mediante fermentación. Esto último puede incluir extracto de levadura, peptona de soja, agentes antiespumantes, antibióticos, sales, aminoácidos, metales traza, azúcares, y tampones. La purificación se complica además por la afinidad conocida de los polímeros de PHA por las proteínas, su solubilidad relativamente baja o ausencia de solubilidad en la mayoría de disolventes, y las dificultades de eliminar disolventes de
polímeros a niveles aceptables. y estas dificultades deben superarse sin dejar de producir polímeros de PHA con buenos rendimientos.
Para mejorar la pureza y la biocompatibilidad de P4HB, es deseable identificar nuevos métodos de purificación que proporcionen P4HB con niveles reducidos de: lípidos, residuos tras ignición, contenido de nitrógeno, metales pesados y disolventes residuales.
Es por tanto un objetivo de la presente invención proporcionar composiciones de P4HB con pureza mejorada.
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar métodos para producir P4HB con pureza mejorada.
Es un objetivo adicional de la presente invención proporcionar implantes fabricados de composiciones de P4HB con pureza mejorada.
Es otro objetivo más de la presente invención proporcionar métodos para el uso humano o animal de implantes de P4HB con pureza mejorada.
Sumario de la invención
Se han desarrollado composiciones de P4HB con alta pureza. Las composiciones se preparan lavando la biomasa de P4HB antes de la extracción con disolvente, precipitando a continuación el P4HB de la solución.
Se han desarrollado métodos para dejar que el P4HB se recupere de la biomasa de P4HB con las siguientes ventajas: (i) mayor pureza, en donde el polímero contiene menos de 100 ppm del lípido evaluado como palmitato y menos de 40 ppm de nitrógeno; (ii) un buen rendimiento del polímero con una recuperación de más del 75 % del polímero de la biomasa; (iii) pérdida mínima de peso molecular polimérico durante la recuperación de tal manera que el polímero no pierde más del 10% de su peso molecular promedio en peso durante la recuperación; (iv) pocas etapas de recuperación; (v) utilización reducida del disolvente durante la extracción; (vi) secado más fácil del polímero; (vii) coste más bajo; y (viii) proceso global más rápido. Las composiciones de acuerdo con la invención comprenden polímeros de poli-4-hidroxibutirato (P4HB), en donde las composiciones se producen mediante un proceso que comprende: añadir una cantidad eficaz de etanol a una biomasa de P4HB para extraer lípidos en el etanol; separar la biomasa de P4HB del etanol mediante separación sólido-líquido; recoger la biomasa lavada con etanol; y extraer el polímero de P4HB en un disolvente, teniendo las composiciones al menos una propiedad seleccionada entre el grupo que consiste en: (i) un contenido de nitrógeno de 40 ppm o menos; (ii) un contenido de hidrógeno de 7,02 %±0,3 % como se determina mediante el análisis de combustión elemental, y (iii) un contenido de lípidos de menos de 100 ppm.
Las composiciones de P4HB muy puras son adecuadas para preparar implantes. Los implantes se pueden usar para la reparación de tejidos blandos y duros.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra la estructura química del poli-4-hidroxibutirato.
Descripción detallada de la invención
I. Definiciones
"Poli-4-hidroxibutirato" tal como se usa generalmente en el presente documento significa un homopolímero que contiene unidades de 4-hidroxibutirato. Puede hacerse referencia en la presente memoria a P4HB o un biomaterial TephaFLEX® (fabricado por Tehpa, Inc., Lexington, MA).
"Copolímeros de poli-4-hidroxibutirato" tal como se usa generalmente en el presente documento hace referencia a cualquier polímero de 4-hidroxibutirato con una o más unidades de hidroxi ácido diferentes.
"Agente bioactivo" se usa en el presente documento para hacer referencia a agentes terapéuticos, profilácticos y/o diagnósticos. Incluye sin limitación sustancias fisiológica o farmacológicamente activas que actúan local o sistémicamente en el cuerpo.
"Biocompatible", tal como se usa generalmente en el presente documento, significa la respuesta biológica al material o dispositivo apropiada para el dispositivo destinado a aplicación in vivo. Cualquier metabolito de estos materiales también debe ser biocompatible.
"Mezcla" tal como se usa generalmente en el presente documento significa una combinación física de distintos polímeros o componentes, al contrario que un copolímero comprendido por dos o más monómeros diferentes.
"Contenido de carbono" Tal y como se usa en el presente documento se refiere al porcentaje de masa de carbono
elemental en una muestra, y se determina mediante el análisis de la combustión.
"Contenido de endotoxina" tal como se usa en el presente documento se refiere a la cantidad de endotoxina presente en una muestra, y se determina mediante el ensayo del lisado de amebocitos de limulus (LAL).
"Contenido de hidrógeno" tal como se usa en el presente documento se refiere al porcentaje de masa de hidrógeno elemental en una muestra, y se determina mediante el análisis de la combustión.
"Contenido de metales pesados" tal como se usa en el presente documento se refiere al porcentaje de masa de metales pesados en una muestra, y se determina mediante el método de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) <231>.
"Contenido de lípidos" tal como se usa en el presente documento se refiere a la concentración de lípidos en la muestra, y se determina mediante el análisis de CG tras la butanolisis, y se expresa en partes por millón (ppm) de ácido palmítico.
"Peso molecular" tal como se usa en el presente documento, salvo que se especifique otra cosa, se refiere al peso molecular promedio en peso (Mw ), no al peso molecular promedio en número (Mn) y se mide mediante CPG en relación con el poliestireno.
"Contenido de nitrógeno" tal como se usa en el presente documento se refiere al porcentaje de masa del nitrógeno elemental en una muestra, y se determina mediante el método Kjeldahl del análisis de nitrógeno, y se expresa en partes por millón (ppm).
"Contenido de disolvente residual" tal como se usa en el presente documento se refiere a la cantidad de disolvente en una muestra, y se determina mediante CG-EM con espacio superior, y se expresa en ppm.
"Residuo tras ignición" tal como se usa en el presente documento se refiere a la cantidad de sustancia residual no volatilizada de una muestra cuando entra en ignición en presencia de ácido sulfúrico, y como se determina mediante el método de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) <281>.
"Reabsorbible" tal como se usa generalmente en el presente documento significa que el material se descompone en el cuerpo y se elimina finalmente del mismo. Los términos "reabsorbible", "degradable", "erosionable" y "absorbible" se usan de manera indistinta en la bibliografía del campo, con o sin el prefijo "bio". En el presente documento, estos términos se usarán indistintamente para describir el material descompuesto y absorbido o eliminado gradualmente por el cuerpo, tanto si la degradación se debe principalmente a la hidrólisis o está mediada por procesos metabólicos.
"Contenido de azufre" tal como se usa en el presente documento se refiere al porcentaje de masa del azufre elemental en una muestra, se mide mediante la espectroscopía de emisión óptica con plasma acoplado inductivamente y se expresa en ppm.
II. Composición
Se proporcionan en el presente documento composiciones que contienen P4HB, recuperadas de una biomasa de P4Hb con las siguientes ventajas: (i) mayor pureza; (ii) pérdida mínima de peso molecular del polímero durante la recuperación; y (iii) disolvente residual reducido. No existen restricciones concretas sobre el peso molecular promedio en peso del polímero de P4HB. Sin embargo, en una realización preferida, el peso molecular promedio en peso del polímero de P4HB varía de 20 kDa a 1.200 kDa, más preferentemente de 50 kDa a 800 kDa, e incluso más preferentemente de 200 kDa a 600 kDa.
El polímero de P4HB se extrae tras lavar la biomasa de P4HB con un disolvente adecuado para eliminar impurezas, por ejemplo, impurezas de lípidos y de metales pesados.
A. Biomasa de P4HB
No existe restricción concreta sobre el microorganismo que se puede usar con la condición de que sea un microorganismo que pueda producir y almacenar P4HB en sus células. En una realización preferida, la biomasa de P4HB se concentra mediante centrifugación antes de la purificación, y se refrigera o congela. No es necesario secar completamente la biomasa de P4HB, sin embargo, en una realización particularmente preferida, la biomasa de P4HB se seca hasta un contenido de humedad bajo de menos del 5 % de agua residual, o más preferentemente de menos del 2 % de agua residual. Los métodos adecuados para secar la biomasa incluyen, aunque no de forma limitativa, secado por pulverización, secado al vacío, liofilización, o granulación mediante pulverización.
Los ejemplos de microorganismos adecuados que se pueden usar como fuentes de biomasa de P4HB, que incluyen microorganismos mutados y microorganismos genéticamente modificados para producir P4HB, incluyen microorganismos que pertenecen al género Escherichia, Aeromonas, Alcaligenes, Azotobacter, Bacillus, Clostridium,
Halobacterium, Nocardia, Actinomyces, Aguaspirillum, Paracoccus, Rhodospirillum, Pseudomonas, Ralstonia, Zoogloea Candida, Saccharomyces, y Yarrowia. Los microorganismos particularmente preferidos para la producción de biomasa de P4HB incluyen E. coli cepa MBX1177, un derivado de la cepa DH5a seleccionada por su capacidad para crecer con ácido 4-hidroxibutírico como la única fuente de carbono, transformada con pFS30, un plásmido que contiene los genes que codifican la PHA sintasa de Ralstonia eutropha, 4-hidroxibutiril-CoA transferasa de Clostridium kluyveri, y p-lactamasa, tal como se divulga en el documento WO 99/32536 de Martin y en el documento WO 00/56376 de Williams. Otros microorganismos que se pueden usar para producir la biomasa de P4HB incluyen la cepa mutante SK2813 derivada de A. eutrophus JMP222 tal como se divulga en la patente alemana n.° DE 3937649A1 de Steinbüchel et al., y la cepa mutante de E. coli JM109 deficiente en los genes de la succinato semialdehído deshidrogenasa y que hospedan genes para la degradación del succinato de Clostridium kluyveri y la PHB sintasa de Ralstonia eutropha, junto con genes para la expresión de cuatro proteínas de unión a PHA, tal como se divulga por Zhou et al. Hyperproduction of poly(4-hydroxybutyrate) from glucose by recombinant Escherichia coli, Microb. Cell Fact. 11:54 (2012).
Los microorganismos productores de P4HB adecuados pueden cultivarse mediante métodos conocidos en la técnica, y se notifican como se ha descrito anteriormente (por ejemplo, en los documentos WO 99/32536 de Martin, WO 00/56376 de Williams, EP 2534141 A1 de Van Walsem, WO 2013/023140 de Van Walsem, y referencias de los anteriores), sin ninguna restricción concreta. Preferentemente, el microorganismo y las condiciones de cultivo se seleccionan para proporcionar altos contenidos de P4HB. En una realización particularmente preferida, los microorganismos contienen al menos 50 % en peso de P4HB medido como porcentaje de peso celular seco.
B. Disolventes de soluciones de lavado
La biomasa de P4HB preferentemente se suspende en etanol y se lava a temperatura ambiente durante una hora. La relación de etanol a biomasa de P4HB es preferentemente de aproximadamente 4 kg de etanol por kg de biomasa de P4HB. La cantidad óptima de etanol requerida para lavar la biomasa dependerá de la biomasa de P4HB, la materia prima usada para preparar la biomasa, el tiempo de lavado y la temperatura, el contenido de humedad de la biomasa, y la cantidad de lípidos y otras impurezas que se van a eliminar en la etapa de lavado. Se pueden usar también soluciones acuosas de etanol para lavar la biomasa aunque el lavado con etanol absoluto es el método preferido. Alternativamente, se puede usar etanol al 95 % (etanol 190 proof) u otras concentraciones acuosas de etanol.
111. Métodos para extraer P4HB de pureza superior
Se han desarrollado métodos para dejar que el P4HB se recupere de la biomasa de P4HB con las siguientes ventajas: (i) mayor pureza; (ii) un buen rendimiento del polímero; (iii) pérdida mínima de peso molecular polimérico durante la recuperación; (iv) pocas etapas de recuperación; (v) utilización reducida del disolvente durante la extracción; (vi) secado más fácil del polímero; (vii) coste más bajo; y (viii) proceso global más rápido.
A. Lavado de la biomasa de P4HB
Se ha descubierto que lavar la biomasa de P4HB con etanol antes de la extracción del polímero de P4HB da como resultado la eliminación de lípidos y otras impurezas que pueden contaminar otra vez el polímero de P4HB extraído. Como el etanol es un mal disolvente (es decir, no disolvente) de P4HB, sino un buen disolvente de lípidos, lavar elimina los lípidos, pero no disuelve el P4HB. Se ha descubierto también, que la biomasa de P4HB se puede lavar con etanol sin producir ninguna transesterificación del polímero P4HB y, por tanto, la etapa de lavado puede llevarse a cabo sin ninguna pérdida significativa de peso molecular del polímero. Adicionalmente, se ha descubierto que lavar el polímero de P4HB con etanol antes de la extracción elimina impurezas que pueden producir una decoloración, o un amarilleo, del producto purificado. Conjuntamente, estas mejoras permiten purificar P4HB sin múltiples etapas de precipitación que se notifican comúnmente para la extracción de polímeros de PHA.
Una ventaja principal de usar etanol para lavar la biomasa de P4HB es su clasificación como disolvente de Clase 3 (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) guidance for industry Q3C Impurities: Residual Solvents, 1997). Los disolventes de clase 3 son aquellos disolventes considerados con bajo potencial tóxico para el hombre y que no tienen un límite de exposición establecido basado en la salud.
En una realización preferida, la biomasa de P4HB se suspende en etanol y se lava a temperatura ambiente durante una hora. La relación de etanol a biomasa de P4HB es preferentemente de aproximadamente 4 kg de etanol por kg de biomasa de P4HB. La cantidad óptima de etanol requerida para lavar la biomasa dependerá de la biomasa de P4HB, la materia prima usada para preparar la biomasa, el tiempo de lavado y la temperatura, el contenido de humedad de la biomasa, y la cantidad de lípidos y otras impurezas que se van a eliminar en la etapa de lavado. Se pueden usar también soluciones acuosas de etanol para lavar la biomasa aunque el lavado con etanol absoluto es el método preferido. Alternativamente, se puede usar etanol al 95 % (etanol 190 proof) u otras concentraciones acuosas de etanol.
En una realización particularmente preferida, La biomasa de P4HB derivada de E. coli K12 recombinante se lavó con
etanol para eliminar impurezas. Se ha descubierto que es muy eficaz el uso de etanol para extraer impurezas de la biomasa de P4HB de E. coli K12. Durante la etapa de lavado, el etanol quedará normalmente decolorado con un aspecto amarilla a medida que se extraen las impurezas en el etanol. Estas impurezas se han identificado principalmente como ácidos grasos saturados e insaturados mediante el análisis de CG, siendo más prevalentes los ácidos grasos C16:0 y C18:1 y los oleatos. Al final de la etapa de lavado, el extracto de etanol concentrado (que tiene el aspecto de un alquitrán de color negro) tiene un contenido de nitrógeno elevado que puede ser normalmente de alrededor de 0,65 % en peso. Por tanto, se ha comprobado que el lavado con etanol elimina los contaminantes que contienen nitrógeno así como los lípidos y los contaminantes coloreados.
Tras lavar con etanol, la biomasa puede separarse del lavado con etanol por un método de separación sólido-líquido, y recogerse mediante cualquier medio adecuado. En una realización preferida, la biomasa de P4HB se recoge mediante filtración o centrifugación. Si se desea, se puede llevar a cabo el lavado adicional de la biomasa de P4HB recogida, o se puede enjuagar la biomasa de P4HB con etanol o una solución acuosa de etanol durante la recogida. Aunque no es necesario secar completamente la biomasa de P4HB tras eliminar el lavado con etanol, en una realización preferida, la biomasa de P4HB lavada con etanol se seca al aire. En una realización particularmente preferida, la biomasa de P4HB se seca hasta una concentración de etanol residual de entre 1 y 30 % en peso de etanol. Se ha descubierto que la presencia de mayores cantidades de etanol residual en la biomasa de P4HB lavada no altera de forma adversa el rendimiento de recuperación del polímero o el peso molecular promedio en peso del producto.
En comparación con los procedimientos de extracción basados en medio acuoso, se ha descubierto que lavar la biomasa con etanol da como resultado que la biomasa de P4HB sea más fácil de secar. Cuando se requiere una biomasa de P4HB seca, lavar con etanol no solo elimina impurezas, también desplaza agua de la biomasa, lo que facilita significativamente el secado. Como resultado, lavar con etanol puede ahorrar costes de secado, y acelerar y simplificar el proceso de recuperación.
B. Extracción de la biomasa de P4HB
Después que la biomasa de P4HB se ha lavado con etanol, el polímero de P4HB se puede extraer con un disolvente. De manera ideal, el polímero de P4HB tiene una elevada solubilidad en los disolventes usados para extraer el polímero. Los disolventes preferidos para extraer el polímero de P4HB de la biomasa lavada con etanol incluyen cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, tetracloroetano, tricloroetano, dibromometano, bromoformo, tetrahidrofurano, acetona, dimetilformamida, y 1,4-dioxano. La relación de disolvente a biomasa depende del contenido de polímero de la biomasa, y de la naturaleza del disolvente. Si se usa muy poco disolvente, la viscosidad de la solución polimérica extraída puede llegar a ser demasiado alta haciendo que el procesamiento de la solución de polímero sea difícil. En una realización particularmente preferida, la cantidad de disolvente necesaria se ajusta de tal manera que se forma una solución de disolvente polimérico que contiene 2-5 % en peso de P4HB al final de la extracción.
Se ha descubierto que la cantidad de disolvente requerida para extraer el polímero de P4HB con un buen rendimiento se reduce significativamente cuando se usa etanol para lavar la biomasa antes de la extracción del polímero. Además de ahorrar los costes del disolvente adicional, el reducido volumen de extracción disminuye también la cantidad de no disolvente del polímero de P4HB que se necesita posteriormente para precipitar el polímero de la solución de disolvente. Aunque se prefiere precipitar el polímero de la solución para proporcionar un polímero con la más elevada pureza posible, los costes reducidos de la evaporación del disolvente se consiguen si el polímero se concentra simplemente tras la extracción y no precipitan.
C. Precipitación y secado del polímero de P4HB
El polímero de P4HB puede recogerse a partir de soluciones de disolventes de P4HB, que se han extraído a partir de la biomasa de P4HB lavada con etanol, precipitando el polímero con un no disolvente. Esto es preferible para cristalizar el polímero a partir de una solución de disolvente, que puede requerir cantidades muy grandes de disolvente para proporcionar un producto muy puro y por consiguiente ser muy caro.
El no disolvente utilizado para precipitar el polímero de P4HB a partir de una solución de disolvente de P4HB es preferentemente un alcohol o solución acuosa de alcohol que sea un mal disolvente del polímero de P4HB. Se pueden usar agua, etanol, solución acuosa de etanol y metanol para precipitar el P4HB, sin embargo, metanol no es un no disolvente preferido debido a la toxicidad potencial de los residuos de metanol en el producto purificado. En una realización particularmente preferida, el mismo tipo de disolvente (o una solución acuosa del disolvente) que se usa para lavar la biomasa de P4HB se utiliza también como el no disolvente para precipitar el polímero de P4Hb a partir de la solución del polímero de P4HB. Esto es particularmente deseable ya que limita el número de disolventes que se usan en el proceso de extracción y, por tanto, limita el número de residuos de disolvente que deben eliminarse y evaluarse en el producto final purificado. En una realización particularmente preferida, se usó etanol para lavar la biomasa de P4HB, y se usó tanto etanol como una solución acuosa de etanol como un no disolvente para precipitar el polímero a partir de la solución del disolvente de P4HB. En una realización aún más preferida, la biomasa de P4HB se lavó con etanol, y el polímero se precipitó a partir de una solución de disolvente de P4HB con soluciones acuosas de etanol que contenían 30-80 % en peso de etanol. El P4HB puede lavarse tras la precipitación con etanol o una solución acuosa de etanol.
La relación de no disolvente a la solución de disolvente de P4HB necesaria para precipitar el polímero de P4HB dependerá del no disolvente, el disolvente del P4HB, la temperatura, el peso molecular del P4HB y el rendimiento de recuperación deseados. En un procedimiento típico, la relación del no disolvente de P4HB al disolvente de P4HB varia de 1:2 a 4:1 y está cercana más preferentemente a 1:1.
No existen limitaciones concretas sobre la temperatura que debe usarse para precipitar el polímero de P4HB a partir de la solución de disolvente, sin embargo, la temperatura debe ser más baja que el punto de ebullición del disolvente y mayor que su temperatura de congelación. En una realización preferida, la temperatura de la etapa de precipitación debe ser menor que 50 °C y mayor que 0 °C, y más preferentemente a una temperatura de menos de 25 °C.
El polímero de P4HB precipitado puede recogerse mediante cualquier medio adecuado para separar sólidos y líquidos incluyendo el uso de la filtración y la centrifugación. El polímero de P4HB recogido puede lavarse adicionalmente con un no disolvente de P4HB. En una realización preferida, el polímero de P4HB recogido puede lavarse con etanol o una solución acuosa de etanol. Tras el lavado con etanol se puede usar también desplazar el agua desde el polímero recogido a fin de hacer más fácil el secado del polímero de P4HB.
Una ventaja principal del método divulgado en el presente documento es que se puede obtener un polímero de P4HB muy puro con una única etapa de precipitación. Se pueden llevar a cabo etapas de precipitación adicionales redisolviendo el polímero de P4HB en un disolvente y repitiendo el procedimiento de precipitación. Sin embargo, en la realización preferida, el polímero de P4HB se purifica con solo una única etapa de precipitación, que elimina el requisito de usar grandes cantidades de disolvente para la purificación de P4HB.
Tras recoger el polímero precipitado, el P4HB puede desolvatarse y secarse por cualquier medio adecuado. Los métodos adecuados para eliminar el disolvente residual y secar el polímero incluyen el secado al aire y el secado al vacío. Se pueden usar también desecantes para secar el polímero, y se pueden usar temperaturas elevadas para acortar el tiempo requerido para eliminar el disolvente residual y secar el polímero.
D. Comparación de métodos de purificación
En los procedimientos anteriormente divulgados por los documentos WO 99/32536 de Martin y WO 00/56376 de Williams, se usó un proceso en cinco etapas para purificar P4HB. Las etapas incluyen: (a) una etapa para fluidificar y liofilizar la biomasa de P4HB, (b) una etapa para extraer el polímero de P4HB con tetrahidrofurano (THF) a 60 °C, y filtrar la materia insoluble, (c) una etapa para precipitar el polímero de P4HB en agua, (d) una etapa para redisolver el polímero de P4HB en disolvente y filtrar este de nuevo para eliminar la materia insoluble, y (e) una etapa para precipitar el polímero, lavar el polímero, y liofilizar el polímero. Este proceso proporciona un polímero de P4HB con las siguientes especificaciones: (i) contenido de carbono de 55,63 %; (ii) contenido de hidrógeno de 7,41 %; y contenido de nitrógeno de 41 ppm. El contenido de lípidos del polímero de P4HB no se divulga en los documentos WO 99/32536 de Martin y WO 00/56376 de Williams, sin embargo, por comparación, se determinó como se describe en el Ejemplo 5 y se encontró que tenía aproximadamente 900 ppm de palmitato de ácido graso (véase el Ejemplo 6).
En cambio, los nuevos métodos desarrollados y divulgados en el presente documento, permiten que el polímero de P4HB se purifique esencialmente en tres etapas: (a) una etapa para lavar la biomasa que contiene P4HB con etanol, (b) una etapa para extraer el disolvente de la biomasa de P4Hb y filtrar la materia insoluble, y (c) una etapa para precipitar el polímero de P4HB del disolvente con un sistema no disolvente de una solución acuosa de alcohol, lavar el polímero de P4HB con etanol o una solución acuosa de etanol, y desolvatar y secar el polímero de P4HB. No solo el proceso tiene significativamente menos etapas, también proporciona un polímero de P4HB de mayor pureza. La siguiente Tabla muestra una comparación paralela de las etapas de extracción de P4HB divulgadas en el documento WO 99/32536 y el método de extracción descrito en esta solicitud.
En una realización preferida, la pureza del polímero P4HB purificado de acuerdo con los métodos descritos en las secciones IIA, IIB y IIC cumple la siguiente especificación: (i) contenido de carbono de 55,81 %±0,5 %; (ii) contenido de hidrógeno de 7,02 %±0,3 %; (iii) contenido de lípidos de <100 ppm (medido como palmitato); (iv) contenido de
disolvente residual <5 ppm; (v) contenido de 4-hidroxibutirato de 99,7 %±2 % en peso; (vi) residuo en ignición de <0,2 %; (vii) un contenido de metales pesados de <20 ppm; y un contenido de azufre de <50 ppm. Como se muestra en el Ejemplo 2, el nuevo proceso también proporciona un polímero de P4HB con un contenido de nitrógeno de menos de 40 ppm.
IV. Métodos de fabricación de implantes con una alta pureza de P4HB
Los implantes fabricados usando polímero de P4HB de alta pureza tienen propiedades sustancialmente mejoradas para muchas aplicaciones médicas. En particular, estos implantes son biocompatibles, reabsorbibles, tienen niveles bajos de impurezas orgánicas, impurezas inorgánicas y disolventes residuales que pueden reaccionar con el cuerpo tras el implante. Los bajos niveles de estas impurezas reducirán o minimizarán las reacciones indeseables tales como la inflamación, citotoxicidad, irritación, pirogenicidad, toxicidad subcrónica y crónica. Los dispositivos fabricados a partir de o que incluyen P4HB de alta pureza pueden prepararse con contenidos de endotoxinas de menos de 20 unidades de endotoxina por dispositivo.
Los implantes fabricados a partir de o incluyendo un polímero de P4HB de alta pureza, y las mezclas que contienen P4HB, pueden usarse para la reparación, regeneración, y la sustitución de tejidos blandos y duros. Estos implantes pueden usarse en dispositivos médicos, incluyendo, aunque no de forma limitativa: sutura, sutura de púas, sutura trenzada, sutura monofilamento, sutura híbrida de fibras monofilamento y multifilamento, trenzas, ligaduras, mallas tricotadas o tejidas, tubos tricotados, catéteres, mallas monofilamento, mallas multifilamento, parches, dispositivo de curación de heridas, vendaje, apósito para heridas, apósito para quemaduras, apósito para úlceras, sustitutivo cutáneo, hemostático, dispositivo de reconstrucción traqueal, dispositivo de rescate de órganos, sustitutivo de la duramadre, parche de la duramadre, guía para nervios, dispositivo de reparación o regeneración nerviosa, dispositivos de reparación de hernias, malla de hernia, tapón de hernia, dispositivo para soporte temporal para heridas o tejidos, armazón para ingeniería tisular, dispositivo de regeneración/reparación guiada de tejidos, membranas antiadhesión, barrera de adhesión, membrana de separación de tejidos, membrana de retención, cabestrillo, dispositivo para la reconstrucción del suelo pélvico, dispositivo de suspensión uretral, dispositivo para el tratamiento de la incontinencia urinaria, dispositivo para el tratamiento del reflujo vesicoureteral, dispositivo de reparación de vejiga, dispositivo de reparación del músculo del esfínter, partículas inyectables, microesferas inyectables, dispositivo de carga o llenado, armazón para médula ósea, abrazadera, pinza, tornillo, perno, clavo, clavo de cavidad medular, placa ósea, tornillo de interferencia, tachuela, sujetador, remache, grapa, dispositivo de fijación para un implante, sustitutivo de injerto óseo, relleno de huecos óseos, anclaje para sutura, anclaje óseo, dispositivo de reparación de ligamentos, dispositivo de aumento de ligamentos, injerto de ligamento, dispositivo de reparación del ligamento cruzado anterior, dispositivo de reparación de tendones, injerto tendinoso, dispositivo de aumento de tendones, dispositivo de reparación del manguito rotador, dispositivo de reparación de menisco, dispositivo de regeneración de menisco, dispositivo de reparación de cartílago articular, dispositivo de reparación osteocondral, dispositivo de fusión espinal, dispositivo para el tratamiento de la artrosis, viscosuplemento, endoprótesis vasculares, incluidas coronaria, cardiovascular, periférica, uretérica, uretral, urológica, gastroenterológica, nasal, endoprótesis neurológicas y revestimientos de endoprótesis, injerto de endoprótesis, parche cardiovascular, globo para catéter, dispositivo de cierre vascular, dispositivo de reparación de defectos en el tabique intracardíaco, incluyendo pero sin limitarse a dispositivos de reparación de defectos del tabique auricular y dispositivos de cierre de PFO (foramen oval patente), dispositivo de cierre de apéndice auricular izquierdo (LAA), parche pericardíaco, válvula para venas, válvula cardíaca, injerto vascular, dispositivo de regeneración miocárdica, malla periodontal, membrana de regeneración de tejido guiada para tejido periodontal, implante de células oculares, dispositivo de formación de imágenes, implante coclear, dispositivo de embolización, dispositivo de anastomosis, dispositivo de sembrado de células, dispositivo de encapsulación celular, dispositivo de liberación controlada, dispositivo de administración de fármaco, dispositivo de cirugía plástica, dispositivo de levantamiento de senos, dispositivo de mastopexia, dispositivo de reconstrucción mamaria, dispositivo de aumento mamario (incluidos los dispositivos para usar con implantes mamarios), dispositivo de reducción mamaria (incluidos dispositivos para extraer, remodelar y reorientar el tejido mamario), dispositivos para la reconstrucción mamaria después de una mastectomía con o sin implantes mamarios, dispositivo reconstructivo facial, dispositivo de levantamiento de la frente, dispositivo de levantamiento de las cejas, dispositivo de levantamiento de los párpados, dispositivo de levantamiento facial, dispositivo de ritidectomía, dispositivo de levantamiento de sutura (para levantar y soportar zonas flácidas de la cara, de las cejas y del cuello), dispositivo de rinoplastia, dispositivo para aumento malar, dispositivo de otoplastia, dispositivo de elevación del cuello, dispositivo de mentoplastia, dispositivo de reparación cosmética y dispositivo para revisión de cicatrices faciales.
Un agente biológicamente activo es una sustancia usada, por ejemplo, para el tratamiento, prevención, diagnóstico, cura o mitigación de una enfermedad o trastorno, una sustancia que altera la estructura o función del cuerpo, o profármacos, que se vuelven biológicamente activos o más activos una vez que se han introducido en un entorno fisiológico predeterminado. Los agentes bioactivos incluyen sustancias, biológica, fisiológica o farmacológicamente activas que actúan local o sistémicamente en el cuerpo humano o animal. Los ejemplos pueden incluir, aunque no de forma limitativa, fármacos de molécula pequeña, agentes antiinflamatorios, agentes inmunomoduladores, moléculas que alteran la migración celular, moléculas que alteran la división celular, moléculas que alteran la proliferación y la diferenciación celulares, moléculas que estimulan la modificación fenotípica de las células, moléculas que alteran la angiogénesis, moléculas que alteran la vascularización, moléculas que alteran la disposición de la matriz extracelular, ligandos de señalización, polímeros plasmáticos ricos en plaquetas, péptidos, proteínas, anticuerpos, factores de
crecimiento, fibronectina, laminina, vitronectina, integrinas, antibióticos, esteroides, hidroxiapatita, partículas de plata, vitaminas, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, quitosanos y derivados de los mismos, alginatos y derivados de los mismos, colágeno, azúcares, polisacáridos, nucleótidos, oligonucleótidos, lípidos, ácido hialurónico y sus derivados, moléculas de sentido contrario, aptámeros, ARNip, ácidos nucleicos y combinaciones de los mismos. "Agente bioactivo" incluye uno de dichos agentes individuales y también pretende incluir una pluralidad.
La presente invención se entenderá en más detalle con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1: Lavado de la biomasa de P4HB con etanol
Una biomasa que contiene P4HB (Mw de 468 kDa, mediante cromatografía de exclusión molecular (CPG) con respecto a patrones de polietileno), preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 del documento WO 99/32536 de Martin, se suspendió en etanol a temperatura ambiente. Después de una hora, la biomasa de P4HB se retiró mediante filtración, y el etanol se concentró para proporcionar un alquitrán de color negro. El análisis del alquitrán mediante 1H-RMN demostró que el extracto etanólico de la biomasa de P4HB estaba compuesto casi completamente de lípidos saturados y no saturados. Se determinó también el contenido del alquitrán, y se encontró que era el 0,65 % en peso.
Ejemplo 2: Purificación de biomasa de P4HB lavada con etanol
La biomasa de P4HB lavada con etanol obtenida del Ejemplo 1 se centrifugó en una centrífuga de cesta para eliminar el volumen de la solución lavada con etanol. El polímero de P4HB se extrajo en un disolvente orgánico, se precipitó en una solución acuosa de etanol (30 %), y se recogió para su análisis. Se encontró que el contenido de nitrógeno del polímero de P4HB extraído de la biomasa de P4HB lavada con etanol era de 37 ppm como se determina mediante el método Kjeldahl (Bradstreet, Anal. Chem., 26(1):185-187 (1954). Se determinaron las fracciones másicas del carbono y el hidrógeno del polímero de P4HB purificado mediante el análisis de combustión elemental utilizando un instrumento LECO CHN 2000 (siguiendo las instrucciones del fabricante) y se encontró que eran el 55,89 % y el 7,05 %, respectivamente. Estos valores son cercanos a los valores teóricos del poli-4-hidroxibutirato: carbono 55,81 %, e hidrógeno 7,02 %. No se observó pérdida significativa de peso molecular del polímero de P4HB. Se determinó el peso molecular promedio en peso del polímero de P4HB purificado mediante CPG con respecto al poliestireno y se encontró que era de 449 kDa (frente a 468 kDa antes de la purificación) indicando que la etapa de lavado con etanol no produjo pérdida de peso molecular mediante transesterificación de P4HB con etanol. Se determinó la pureza del polímero de P4HB mediante el análisis de CG (cromatografía de gases) (como se describe en el Ejemplo 3), y se encontró que era del 99,5 %. El análisis de RMN de protón del polímero de P4HB purificado demostró que el polímero tenia alta pureza con pocas evidencias de lípidos contaminantes a 1,2 ppm en el espectro de RMN. El contenido de endotoxina del polímero de P4HB purificado era de 0,22 unidades de endotoxina (UE)/g, que es suficientemente bajo para permitir la fabricación de implantes usando P4HB con un contenido de endotoxina de menos de 20 unidades de endotoxina por dispositivo.
Ejemplo 3: Análisis de pureza de P4HB mediante CG
La pureza de un polímero de P4HB en una muestra desconocida se puede medir mediante cromatografía de gases tras derivatización del polímero utilizando una reacción de butanolisis para formar ésteres volátiles. La reacción de butanolisis es una reacción de transesterificación catalizada por ácido con 1-butanol que convierte el polímero de P4HB en dos derivados principales, butil-4-hidroxibutirato y butil-4-clorobutirato. Este último produce un pico agudo en el cromatógrafo CG que puede integrarse fácilmente, y su pico es proporcional a la cantidad de P4HB en la muestra.
El reactivo para la reacción de butanolisis se prepara mezclando partes iguales (v/v) de 1-butanol y ácido clorhídrico 4 M (HCl) en 1,4-dioxano para proporcionar una solución de HCl 2 M en butanol/dioxano. Se puede añadir un patrón interno, tal como difenilmetano, a la solución a una concentración de 2,0 mg/ml para normalizar los volúmenes de inyección.
La reacción de butanolisis se lleva a cabo añadiendo 3 ml del reactivo de butanolisis (preparado como se ha descrito anteriormente) a una masa conocida de una muestra de P4HB (aproximadamente 25 mg) en un vial. El vial se cierra herméticamente y se calienta a 90-92 °C durante 16-20 horas. (Se puede generar una curva patrón mediante la butanolisis de cantidades conocidas de gamma-butirolactona de alta pureza (GBL).) Después del calentamiento, Los viales se dejaron enfriar, se añadieron 3 ml de agua, y el contenido del vial se mezcló vigorosamente, y a continuación se dejaron separar. A continuación se puede determinar el contenido de 4HB en la muestra mediante el análisis por CG de la capa orgánica separada en el vial, utilizando las muestras patrón de GBL para crear una curva patrón.
Se llevó a cabo el análisis de CG inyectando 1 pl de la fase orgánica que contenía los ésteres de butilo volátiles en un cromatógrafo de gases adecuado. Un montaje de CG adecuado puede ser un CG Agilent 6890 (Agilent Technologies, CA, EE.UU.) provisto de un automuestreador, un detector de ionización de llama, y una columna capilar SPB-35 de Supelco, Inc. (PA, EE.UU.) (30 m x 0,25 mm x 0,25 micrómetros) con helio usado como gas portador a 2 ml/min. La temperatura de entrada se ajusta a 225 °C, y la relación de división es 50:1. El programa de temperatura del horno se ajusta a 80 °C durante 2 min, aumentando 10 °C por minuto a 280 °C, y manteniendo a 280 °C durante 2 minutos. En el detector, la temperatura se ajusta a 290 °C, el caudal de hidrógeno es 40 ml/min, el gas de compensación de helio
se ajusta a 45 ml/min y el caudal de aire del detector se ajusta a 450 ml/min.
La masa de 4HB en el polímero de P4HB se determina a partir de la integración del pico agudo de butil-4-clorobutirato en el cromatógrafo CG. Se puede determinar la masa de 4HB en la muestra a través de la curva patrón de GBL (representada como masa frente al área integrada del pico de butil-4-clorobutirato. La pureza de la muestra se determina como el porcentaje de masa de 4HB con respecto a la masa del polímero multiplicado por 100 %. La pureza de P4HB purificado mediante los métodos descritos en el presente documento es del 99,7 /-2 % en peso.
Ejemplo 4: Ejemplo adicional de purificación de P4HB a partir de la biomasa de P4HB
Una biomasa de P4HB preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 del documento WO 99/32536 de Martin et al. puede prelavarse con etanol para eliminar los contaminantes coloreados y los ácidos grasos antes de la extracción con disolvente del polímero usando el siguiente procedimiento.
La biomasa de P4HB seca se suspendió en etanol absoluto en una relación de 1 kg de biomasa a 4 kg de etanol, y se agitó agresivamente durante una hora a temperatura ambiente. La suspensión de biomasa resultante se transfirió a una centrífuga de cesta, y la suspensión se centrifugó para eliminar el disolvente de lavado. Durante la centrifugación, se realizó un lavado adicional con etanol para desplazar adicionalmente el disolvente de lavado. Se realizó la centrifugación para reducir el contenido de disolvente residual de la biomasa a menos del 15 % en peso. Después del lavado, la biomasa se eliminó de la centrífuga, se analizó para determinar los extractos volátiles residuales y se recogió para la extracción del polímero.
La biomasa lavada recogida se transfirió a un recipiente de extracción y se extrajo en un disolvente adecuado a temperatura elevada durante 4 horas. Los disolventes de extracción adecuados incluyen: disolventes orgánicos polares tales como cloroformo, diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetona, dioxano, y mezclas de estos. Después de completarse la extracción, se filtró el extracto para eliminar los residuos celulares y los residuos insolubles, y se precipitó el polímero bombeando el filtrado a un no disolvente de P4HB. Se usó una solución de etanol y agua (entre 30-80 % de etanol en peso) como el no disolvente. Cuando el filtrado se bombeó a la solución acuosa de etanol, el P4HB precipitó como un sólido, y se recogió y lavó adicionalmente con etanol. Después del lavado, el polímero de P4HB recogido se transfirió a un horno de secado al vacío y se secó a 45 °C al vacío.
Ejemplo 5: Análisis del contenido de ácidos grasos (Lípidos) de PP4HB mediante CG
Se llevó a cabo el análisis de ácidos grasos en una muestra de P4HB de una manera similar al análisis de pureza de la butanolisis mediante GC según el Ejemplo 3, excepto que se usa un ácido graso como un patrón cuantitativo, en lugar de GBL. El palmitato de ácido graso, o su éster metílico, es un patrón adecuado. La reacción de butanolisis convierte ácidos grasos, o ésteres de ácidos grasos, en los ésteres butílicos de ácidos grasos correspondientes. Estos ésteres volátiles se analizaron mediante inyección en un CG como en el Ejemplo 3. El ácido palmítico, el lípido más prevalente en animales, plantas y microorganismos, se usa como lípido o ácido graso representativo para evaluar la pureza y el contenido de lípidos de una muestra, incluso aunque otros ácidos grasos o lípidos puedan estar también presentes en la muestra. Se generó una curva patrón para el área del pico de palmitato de butilo frente a su masa y se usó para determinar el contenido de ácido graso de la muestra de P4HB. Se notificó la concentración de ácido graso de la muestra como ppm de palmitato de ácido graso.
Ejemplo 6: Determinación del nivel de lípidos en el polímero de P4HB purificado de acuerdo con el Ejemplo 1 del documento WO 99/32536 de Martin
Se analizaron muestras de siete polímeros de P4HB purificados de acuerdo con el Ejemplo 1 del documento WO 99/32536 de Martin por triplicado para determinar el contenido de lípidos como en el Ejemplo 5. Se descubrió que la cantidad de lípido en las muestras variaba de 304 a 2207 ppm y se descubrió que el promedio era de 873 ppm, con una desviación estándar de 629 ppm.
En comparación, se descubrió que el contenido de lípido residual en las muestras de P4HB purificado según el método del Ejemplo 2 era menor de 100 ppm.
Ejemplo 7: Determinación del contenido de metales pesados, residuos tras ignición, disolvente residual y contenido de azufre del polímero de P4HB de alta pureza
El polímero de P4HB purificado de acuerdo con el método descrito en el presente documento se analizó para determinar el contenido de metales pesados, residuos tras ignición, la presencia de disolvente residual y el contenido de azufre. El contenido de metales pesados del polímero se determinó mediante el USP <231> (un procedimiento colorimétrico basado en la precipitación de sulfuros de metales insolubles) y se encontró que era <20 ppm. El residuo tras ignición del polímero purificado se determinó mediante el USP <281> y se encontró que era <0.1 %. Se midió la cantidad de disolvente residual en el polímero mediante CG-EM de espacio superior usando un CG HP 5890 II provisto de un detector EM 5972 y una columna capilar ZB-5 (60m x 0,32 mm de DI x 1 pm FT). Las muestras de polímero se calentaron en viales tapados a 130 °C durante una hora antes del análisis. Se encontró que el contenido de disolvente
residual del polímero de P4HB era <5 ppm. Se determinó el contenido de azufre del polímero de P4HB purificado mediante espectroscopía de emisión óptica de plasma acoplado inductivamente y se encontró que era <50 ppm.
Claims (17)
1. Una composición que comprende polímero de poli-4-hidroxibutirato (P4HB), en donde la composición se produce mediante un proceso que comprende:
añadir una cantidad eficaz de etanol a una biomasa de P4HB para extraer lípidos en el etanol; separar la biomasa de P4HB del etanol mediante separación sólido-líquido;
recoger la biomasa lavada con etanol; y
extraer el polímero de P4HB en un disolvente;
teniendo dicha composición al menos una propiedad seleccionada entre el grupo que consiste en: (i) un contenido de nitrógeno de 40 ppm o menos; (ii) un contenido de hidrógeno del 7,02 %±0,3 % como se determina mediante análisis de combustión elemental, y (iii) un contenido de lípidos de menos de 100 ppm como se determina mediante análisis de cromatografía de gases después de butanolisis.
2. La composición de la reivindicación 1 en donde la composición tiene un contenido de metales pesados de menos de 20 ppm tal como se determina mediante el método del USP <231>.
3. La composición de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2 en donde la composición tiene: (a) un contenido de disolvente residual de menos de 5 ppm, tal como se determina mediante cromatografía de gases de espacio superiorespectrometría de masas (CG-EM); (b) un residuo tras ignición de menos del 0,2 % tal como se determina mediante el método de la Farmacopea de Estados Unidos (USP)<281>; (c) un contenido de 4-hidroxibutirato en el poli-4-hidroxibutirato del 99,7 %±2 % en peso tal como se determina mediante cromatografía de gases; y/o (d) un contenido de azufre residual de menos de 50 ppm tal como se determina mediante espectroscopía de emisión óptica de plasma.
4. La composición de la reivindicación 1 en donde la biomasa se lava con al menos 4 gramos de etanol por gramo de biomasa.
5. La composición de la reivindicación 1 en donde la biomasa se obtiene de un microorganismo, opcionalmente, en donde el microorganismo es Escherichia Coli K12.
6. La composición de la reivindicación 1 en donde la relación en p/p de etanol a biomasa de P4HB es 4:1.
7. La composición de la reivindicación 1 en donde el polímero se precipita a partir del disolvente con un no disolvente del polímero, se recoge y se seca.
8. La composición de la reivindicación 7, en donde el disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, acetona, dioxano, acetato de etilo, carbonato de dimetileno, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, metil etil cetona, acetato de butilo, propionato de butilo y carbonato de dietilo.
9. La composición de la reivindicación 7 en donde el no disolvente del polímero es un alcohol, una solución acuosa de alcohol, o agua.
10. La composición de la reivindicación 9 en donde el no disolvente del polímero es una solución acuosa de etanol; opcionalmente en donde el no disolvente del polímero comprende etanol entre el 30 y el 80 % en peso, y el etanol se usa para lavar la biomasa.
11. La composición de la reivindicación 8, en donde la relación del no disolvente de P4HB al disolvente de P4HB varia de 1:2 a 4:1 y es más preferentemente 1:1.
12. La composición de la reivindicación 8, en donde la temperatura de la etapa de precipitación es menor de 50 °C y mayor de 0 °C, opcionalmente en donde la temperatura de la etapa de precipitación es menor de 25 °C.
13. Un dispositivo médico que comprende la composición de la reivindicación 1, en donde el dispositivo se esteriliza con gas de óxido de etileno frío, irradiación gamma, o irradiación de haz de electrones en donde el dispositivo médico tiene un nivel de pirógenos de menos de 20 unidades de endotoxina por dispositivo.
14. El dispositivo médico de la reivindicación 13 en donde el dispositivo se selecciona del grupo: sutura, sutura de púas, sutura trenzada, sutura monofilamento, sutura híbrida de fibras monofilamento y multifilamento, trenzas, ligaduras, mallas tricotadas o tejidas, tubos tricotados, catéteres, mallas monofilamento, mallas multifilamento, parches, dispositivo de curación de heridas, vendaje, apósito para heridas, apósito para quemaduras, apósito para úlceras, sustitutivo cutáneo, hemostático, dispositivo de reconstrucción traqueal, dispositivo de rescate de órganos, sustitutivo de la duramadre, parche de la duramadre, guía para nervios, dispositivo de reparación o regeneración nerviosa, dispositivos de reparación de hernias, malla de hernia, tapón de hernia, dispositivo para soporte temporal para heridas o tejidos, armazón para ingeniería tisular, dispositivo de regeneración/reparación guiada de tejidos, membranas antiadhesión, barrera de adhesión, membrana de separación de tejidos, membrana de retención,
cabestrillo, dispositivo para la reconstrucción del suelo pélvico, dispositivo de suspensión uretral, dispositivo para el tratamiento de la incontinencia urinaria, dispositivo para el tratamiento del reflujo vesicoureteral, dispositivo de reparación de vejiga, dispositivo de reparación del músculo del esfínter, partículas inyectables, microesferas inyectables, dispositivo de carga o llenado, armazón para médula ósea, abrazadera, pinza, tornillo, perno, clavo, clavo de cavidad medular, placa ósea, tornillo de interferencia, tachuela, sujetador, remache, grapa, dispositivo de fijación para un implante, sustitutivo de injerto óseo, relleno de huecos óseos, anclaje para sutura, anclaje óseo, dispositivo de reparación de ligamentos, dispositivo de aumento de ligamentos, injerto de ligamento, dispositivo de reparación del ligamento cruzado anterior, dispositivo de reparación de tendones, injerto tendinoso, dispositivo de aumento de tendones, dispositivo de reparación del manguito rotador, dispositivo de reparación de menisco, dispositivo de regeneración de menisco, dispositivo de reparación de cartílago articular, dispositivo de reparación osteocondral, dispositivo de fusión espinal, dispositivo para el tratamiento de la artrosis, viscosuplemento, endoprótesis vasculares, incluidas coronaria, cardiovascular, periférica, uretérica, uretral, urológica, gastroenterológica, nasal, endoprótesis neurológicas y revestimientos de endoprótesis, injerto de endoprótesis, parche cardiovascular, globo para catéter, dispositivo de cierre vascular, dispositivo de reparación de defectos en el tabique intracardíaco, incluyendo pero sin limitarse a dispositivos de reparación de defectos del tabique auricular y dispositivos de cierre de PFO (foramen oval patente), dispositivo de cierre de apéndice auricular izquierdo (LAA), parche pericardíaco, válvula para venas, válvula cardíaca, injerto vascular, dispositivo de regeneración miocárdica, malla periodontal, membrana de regeneración de tejido guiada para tejido periodontal, implante de células oculares, dispositivo de formación de imágenes, implante coclear, dispositivo de embolización, dispositivo de anastomosis, dispositivo de sembrado de células, dispositivo de encapsulación celular, dispositivo de liberación controlada, dispositivo de administración de fármaco, dispositivo de cirugía plástica, dispositivo de levantamiento de senos, dispositivo de mastopexia, dispositivo de reconstrucción mamaria, dispositivo de aumento mamario (incluidos los dispositivos para usar con implantes mamarios), dispositivo de reducción mamaria (incluidos dispositivos para extraer, remodelar y reorientar el tejido mamario), dispositivos para la reconstrucción mamaria después de una mastectomía con o sin implantes mamarios, dispositivo reconstructivo facial, dispositivo de levantamiento de la frente, dispositivo de levantamiento de las cejas, dispositivo de levantamiento de los párpados, dispositivo de levantamiento facial, dispositivo de ritidectomía, dispositivo de levantamiento de sutura (para levantar y soportar zonas flácidas de la cara, de las cejas y del cuello), dispositivo de rinoplastia, dispositivo para aumento malar, dispositivo de otoplastia, dispositivo de elevación del cuello, dispositivo de mentoplastia, dispositivo de reparación cosmética y dispositivo para revisión de cicatrices faciales.
15. Una composición como se define en la Reivindicación 1 para su uso en medicina, en donde la composición se proporciona en la forma de un implante.
16. Una composición tal como se define en la Reivindicación 1 o un dispositivo formado a partir de una composición tal como se define en la Reivindicación 1, para su uso en la implantación en el cuerpo.
17. Una composición tal como se define en la Reivindicación 1 o un dispositivo formado a partir de una composición tal como se define en la Reivindicación 1, para su uso en la reparación, la regeneración o la sustitución de los tejidos blando o duro.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13/801,393 US9290612B2 (en) | 2013-03-13 | 2013-03-13 | Compositions and devices of poly-4-hydroxybutyrate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2805785T3 true ES2805785T3 (es) | 2021-02-15 |
Family
ID=50687614
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES17158763T Active ES2805785T3 (es) | 2013-03-13 | 2014-03-11 | Composiciones y dispositivos de poli-4-hidroxibutirato |
| ES14723154.2T Active ES2629282T3 (es) | 2013-03-13 | 2014-03-11 | Composiciones y dispositivos de poli-4-hidroxibutirato |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES14723154.2T Active ES2629282T3 (es) | 2013-03-13 | 2014-03-11 | Composiciones y dispositivos de poli-4-hidroxibutirato |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9290612B2 (es) |
| EP (2) | EP3205683B1 (es) |
| CA (1) | CA2905765C (es) |
| DK (2) | DK2970572T3 (es) |
| ES (2) | ES2805785T3 (es) |
| PL (1) | PL3205683T3 (es) |
| PT (2) | PT3205683T (es) |
| WO (1) | WO2014164741A1 (es) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9290612B2 (en) * | 2013-03-13 | 2016-03-22 | Tepha, Inc. | Compositions and devices of poly-4-hydroxybutyrate |
| US9480780B2 (en) * | 2013-11-05 | 2016-11-01 | Tepha, Inc. | Compositions and devices of poly-4-hydroxybutyrate |
| EP3280757B1 (en) | 2015-04-10 | 2020-08-26 | Colorado State University Research Foundation | Ring-opening polymerization methods and recyclable biorenewable polyesters |
| EP3459469A1 (en) | 2017-09-23 | 2019-03-27 | Universität Zürich | Medical occluder device |
| US12402885B2 (en) | 2017-09-23 | 2025-09-02 | Universität Zürich | Medical occlusion device |
| CN107596456A (zh) * | 2017-10-11 | 2018-01-19 | 广州新诚生物科技有限公司 | 一种具有止血功能的生物医用膜及其制备方法 |
| GB2568526A (en) * | 2017-11-20 | 2019-05-22 | Rebio Tech Oy | Composition |
| EP3720514B1 (en) | 2017-12-04 | 2022-04-13 | Tepha, Inc. | Vacuum membrane thermoformed poly-4-hydroxybutyrate medical implants |
| EP4442767A3 (en) | 2018-06-11 | 2025-01-22 | Tepha, Inc. | Methods for 3d printing of poly-4-hydroxybutyrate |
| CN114641242B (zh) | 2019-09-26 | 2025-11-18 | 苏黎世大学 | 左心耳闭塞装置 |
| US12564408B2 (en) | 2020-03-25 | 2026-03-03 | Universitat Zurich | Medical occluder delivery systems |
| CN115667362A (zh) * | 2020-05-18 | 2023-01-31 | 文维罗科技生物技术公司 | 用于从富含pha的细菌生物质中分离pha的方法 |
| JP2024510182A (ja) | 2021-03-11 | 2024-03-06 | テファ， インコーポレイテッド | 乳房再建インプラント |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1334430C (en) | 1989-04-06 | 1995-02-14 | Claude Chavarie | Separation of poly-.beta.-hydroxyalkanoic acids from microbial biomass |
| DE3937649A1 (de) | 1989-11-11 | 1991-05-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Polyester auf der basis von 4-hydroxyalkansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5942597A (en) | 1995-08-21 | 1999-08-24 | The Procter & Gamble Company | Solvent extraction of polyhydroxyalkanoates from biomass |
| US5811272A (en) | 1996-07-26 | 1998-09-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Method for controlling molecular weight of polyhydroxyalkanoates |
| ATE364708T1 (de) | 1997-04-15 | 2007-07-15 | Metabolix Inc | Hochtemperatur-pha extraktion mit schlecht- lösenden lösungsmittel für pha |
| EP0975788A1 (en) | 1997-04-15 | 2000-02-02 | Monsanto Company | Methods of pha extraction and recovery using non-halogenated solvents |
| US6867248B1 (en) | 1997-05-12 | 2005-03-15 | Metabolix, Inc. | Polyhydroxyalkanoate compositions having controlled degradation rates |
| WO1998051812A2 (en) | 1997-05-12 | 1998-11-19 | Metabolix, Inc. | Polyhydroxyalkanoates for in vivo applications |
| US6610764B1 (en) | 1997-05-12 | 2003-08-26 | Metabolix, Inc. | Polyhydroxyalkanoate compositions having controlled degradation rates |
| US6828357B1 (en) | 1997-07-31 | 2004-12-07 | Metabolix, Inc. | Polyhydroxyalkanoate compositions having controlled degradation rates |
| US6309659B1 (en) | 1997-09-02 | 2001-10-30 | Gensci Orthobiologics, Inc. | Reverse phase connective tissue repair composition |
| ES2281147T3 (es) | 1997-12-22 | 2007-09-16 | Metabolix, Inc. | Composiciones de polihidroxialcanoato con tasas controladas de degradacion. |
| JP5031144B2 (ja) | 1999-03-25 | 2012-09-19 | メタボリックス，インコーポレイテッド | ポリヒドロキシアルカノエートポリマーの医療デバイスおよび医療適用 |
| US7025980B1 (en) | 1999-09-14 | 2006-04-11 | Tepha, Inc. | Polyhydroxyalkanoate compositions for soft tissue repair, augmentation, and viscosupplementation |
| DE10013514C2 (de) | 2000-03-14 | 2002-06-27 | Ufz Leipzighalle Gmbh | Verfahren zur Gewinnung von Polyhydroxyalkanoaten (PHA) oder deren Copolymeren |
| WO2004013204A2 (en) | 2002-08-06 | 2004-02-12 | Metabolix Inc. | Polymer extraction methods |
| TW200508393A (en) | 2003-01-20 | 2005-03-01 | Kaneka Corp | Method of collecting highly pure polyhydroxyalkanoate from microbial cells |
| ES2527857T3 (es) | 2003-05-08 | 2015-01-30 | Tepha, Inc. | Tejidos y fibras médicas de polihidroxialcanoato |
| US7098298B2 (en) | 2003-11-21 | 2006-08-29 | Kaneka Corporation | Method for producing polyhydroxyalkanoate crystal |
| US9045595B2 (en) * | 2003-11-28 | 2015-06-02 | Phb Industrial S.A. | Process for recovering polyhydroxialkanoates (“PHAs”) from cellular biomass |
| US7435567B2 (en) | 2004-03-04 | 2008-10-14 | Kaneka Corporation | Method for degradation of nucleic acids and use thereof |
| TW200613560A (en) | 2004-06-29 | 2006-05-01 | Procter & Gamble | Solvent extraction of polyhydroxyalkanoates from biomass |
| PT1778305E (pt) | 2004-08-03 | 2010-07-27 | Tepha Inc | Suturas de poli-hidroxialcanoato que no se enrolam |
| AU2005285271B2 (en) | 2004-09-13 | 2010-09-09 | Metabolix, Inc. | Single solvent polymer extraction methods |
| US7118897B2 (en) * | 2004-09-15 | 2006-10-10 | The Procter & Gamble Company | Process for the extraction of polyhydroxyalkanoates from biomass |
| BRPI0501844B1 (pt) | 2005-03-04 | 2019-12-24 | Phb Ind S/A | processo para extração e recuperação de polihidroxialcanoatos (phas) a partir de uma biomassa celular bacteriana |
| ES2624589T3 (es) | 2006-02-07 | 2017-07-17 | Tepha, Inc. | Métodos y dispositivos para la reparación del manguito de los rotadores |
| US7618448B2 (en) | 2006-02-07 | 2009-11-17 | Tepha, Inc. | Polymeric, degradable drug-eluting stents and coatings |
| US8287909B2 (en) | 2007-12-19 | 2012-10-16 | Tepha, Inc. | Medical devices containing melt-blown non-wovens of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof |
| MX2012009134A (es) | 2010-02-11 | 2012-11-30 | Metabolix Inc | Proceso para producir componente monomerico de biomasa de polihidroxialcanoato geneticamente modificado. |
| PT2558133T (pt) | 2010-03-26 | 2020-04-23 | Tepha Inc | Revestimentos para o fabrico e aplicação de dispositivos médicos de polihidroxialcanqato |
| US10227718B2 (en) | 2010-06-15 | 2019-03-12 | Tepha, Inc. | Medical devices containing dry spun non-wovens of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers |
| ES2644478T3 (es) | 2010-11-09 | 2017-11-29 | Tepha, Inc. | Implantes cocleares liberadores de fármacos |
| BR112014002859A2 (pt) | 2011-08-10 | 2017-06-13 | Metabolix Inc | purificação pós-processamento para produção de gama-butiro lactona |
| US9290612B2 (en) * | 2013-03-13 | 2016-03-22 | Tepha, Inc. | Compositions and devices of poly-4-hydroxybutyrate |
| US9480780B2 (en) * | 2013-11-05 | 2016-11-01 | Tepha, Inc. | Compositions and devices of poly-4-hydroxybutyrate |
-
2013
- 2013-03-13 US US13/801,393 patent/US9290612B2/en active Active
-
2014
- 2014-03-11 EP EP17158763.7A patent/EP3205683B1/en active Active
- 2014-03-11 ES ES17158763T patent/ES2805785T3/es active Active
- 2014-03-11 EP EP14723154.2A patent/EP2970572B1/en active Active
- 2014-03-11 PL PL17158763T patent/PL3205683T3/pl unknown
- 2014-03-11 DK DK14723154.2T patent/DK2970572T3/en active
- 2014-03-11 ES ES14723154.2T patent/ES2629282T3/es active Active
- 2014-03-11 PT PT171587637T patent/PT3205683T/pt unknown
- 2014-03-11 CA CA2905765A patent/CA2905765C/en active Active
- 2014-03-11 WO PCT/US2014/023373 patent/WO2014164741A1/en not_active Ceased
- 2014-03-11 DK DK17158763.7T patent/DK3205683T3/da active
- 2014-03-11 PT PT147231542T patent/PT2970572T/pt unknown
-
2016
- 2016-02-11 US US15/041,370 patent/US20160158402A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2905765C (en) | 2020-07-21 |
| ES2629282T3 (es) | 2017-08-08 |
| PT2970572T (pt) | 2017-07-04 |
| DK2970572T3 (en) | 2017-06-06 |
| PT3205683T (pt) | 2020-07-14 |
| US20160158402A1 (en) | 2016-06-09 |
| US20140275325A1 (en) | 2014-09-18 |
| US9290612B2 (en) | 2016-03-22 |
| CA2905765A1 (en) | 2014-10-09 |
| EP2970572A1 (en) | 2016-01-20 |
| EP3205683A1 (en) | 2017-08-16 |
| EP3205683B1 (en) | 2020-04-22 |
| WO2014164741A1 (en) | 2014-10-09 |
| EP2970572B1 (en) | 2017-04-19 |
| DK3205683T3 (da) | 2020-07-06 |
| PL3205683T3 (pl) | 2020-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2805785T3 (es) | Composiciones y dispositivos de poli-4-hidroxibutirato | |
| US20240082465A1 (en) | Compositions and devices of poly-4-hydroxybutyrate | |
| Singh et al. | Biomedical applications of microbially engineered polyhydroxyalkanoates: an insight into recent advances, bottlenecks, and solutions | |
| EP2760911B1 (en) | Controlled hydrolysis of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers | |
| ES2494925T3 (es) | Dispositivos médicos que contienen películas orientadas de poli-4-hidroxibutirato y copolímeros | |
| Abd Alsaheb et al. | Recent applications of polylactic acid in pharmaceutical and medical industries | |
| ES2295021T3 (es) | Utilizacion y aplicaciones medicas de polimeros de poli(hidroxialcanoatos). | |
| US7025980B1 (en) | Polyhydroxyalkanoate compositions for soft tissue repair, augmentation, and viscosupplementation | |
| US7244442B2 (en) | Method for making devices using polyhydroxyalkanoate having pyrogen removed | |
| Hu et al. | Fluorescence imaging enabled poly (lactide-co-glycolide) | |
| CA2677498A1 (en) | Polymer formulations for delivery of bioactive agents | |
| ES2802383T3 (es) | Implantes de P4HB orientados que contienen agentes antimicrobianos | |
| Tham et al. | Polyol-based biodegradable polyesters: a short review | |
| Zorah et al. | The promises of the potential uses of polymer biomaterials in biomedical applications and their challenges | |
| Asad et al. | Polylactide: The polymer revolutionizing the biomedical field | |
| Khan et al. | Biomedical Application of Polyhydroxybutyrate Biopolymer in Drug Delivery | |
| SANHUEZA | Development of a scaffold of PHB from Paraburkholderia xenovorans LB400 and gelatin for dermal tissue regeneration |