PT2970572T - Composições e dispositivos de poli-4-hidroxibutirato - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
COMPOSIÇÕES E DISPOSITIVOS DE POLI-4-HIDROXIBUTIRATO CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se geralmente a dispositivos médicos de poli-4-hidroxibutirato, às composições utilizadas para produzir estes dispositivos médicos e a processos utilizados para produzir estas composições. Os dispositivos médicos podem ser utilizados em muitos tipos de aplicações de implantes incluindo maneio de feridas, cirurgia geral, reparação de hérnias, reparação de nervos, engenharia de tecidos, ortopedia, cirurgia craniomaxilofacial, administração de fãrmacos, cardiovasculares, vasculares, cardiologia, urologia, ginecologia, dentária, obtenção de imagens, cirurgia do ouvido, nariz e garganta, cirurgia plástica e cosmética, e cirurgia oral.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Poli-4-hidroxibutirato (P4HB) e copolímeros do mesmo podem ser produzidos utilizando métodos de fermentação transgénica, veja-se, por exemplo, o documento de patente N.° 6.548.569 para Williams et al., e são produzidos comercialmente, por exemplo, por Tepha, Inc. (Lexington, MA). 0 poli-4-hidroxibutirato (P4HB, biomaterial
TephaFLEX®) é um poliéster termoplástico, maleável e forte que, apesar da sua via biossintética, tem uma estrutura relativamente simples como mostrado na Figura 1. 0 polímero pertence a uma classe maior de materiais designados polihidroxialcanoatos (PHAs) que são produzidos por numerosos microrganismos (veja-se, por exemplo, Steinbuchel A., et al. Diversity of Bacterial
Polyhydroxyalkanoic Acids, FEMS Microbial. Lett. 128:219-228 (1995)) . Na natureza estes polímeros são produzidos como grânulos de armazenamento dentro das células e servem para regular o metabolismo energético. Também têm interesse comercial devido às suas propriedades termoplásticas, biodegrabilidade e facilidade de produção relativa.
Os polímeros de PHA foram divididos em três classes com base no número de átomos de carbono nas suas subunidades. Polímeros de PHA de cadeia curta (ou scl-PHAs) são feitos a partir de monómeros de 3 a 5 átomos de carbono. Os polímeros de PHA de cadeia média (mcl-PHAs) contêm 6 a 14 carbonos nas suas unidades monoméricas e os PHAs de cadeia longa (lcl-PHAs) têm monómeros com mais do que 14 carbonos. As propriedades destes polímeros variam dramaticamente dependendo do seu tamanho de cadeia, incluindo as suas solubilidades, propriedades térmicas e mecânicas. P4HB tem quatro átomos de carbono na sua unidade monomérica e, portanto, é classificado como um scl-PHA. A síntese química de P4HB foi tentada, mas foi impossível produzir o polímero com uma massa molecular suficientemente alta que é necessária para a maior parte das aplicações (veja-se Hori, Y., et ah, Polymer 36:4703-4705 (1995)% Houk, K.N., et al., J. Org. Chem. , 2008, 73 (7), 2674-2678% e Moore, T., et al., Biomaterials 26:3771- 3782 (2005) ) . De facto, foi calculado como sendo termodinamicamente impossível sintetizar quimicamente um homopolímero de elevada massa molecular sob condições normais (Moore, T., et al., Biomaterials 26:3771-3782 (2005)).
Os documentos de patente U.S. N.°s 6.245.537, 6.623.748, 7.244.442 e 8.231.889 descrevem métodos de produção de PHAs com baixos níveis de endotoxinas. Os documentos de patente U.S. N.°s 6 548 569, 6.838.493, 6.867.247, 7.268.205, 7.179.883, 7.268.205, 7.553.923, 7.618.448 e 7.641.825 e WO 2012/064526 descrevem a utilização de PHAs para produzir dispositivos médicos. Foram divulgados métodos para controlar a massa molecular de polímeros de PHA no documento de patente U.S. N.° 5.811.272 para Snell et al.
Os PHAs com degradação controlada e degradação in vivo de menos de um ano são divulgados pelo documento de patente U.S. N.° 6.548.569, 6.610.764, 6.828.357, 6.867.248 e 6.878.758 para Williams et al. e WO 99/32536 para Martin et al. Aplicações do P4HB foram revistas em Williams, S.F., et al, , Polyesters, III, 4:91-127 (2002) e por Martin, D. et al. Medicai Applications of Poly-4-hydroxybutyrate: A Strong Flexible Absorbable Biomaterial, Biochem. Eng. J. 16:97-105 (2003). Dispositivos médicos e aplicações do P4HB foram também divulgados pelo documento WO 00/56376 para Williams et al. Várias patentes incluindo os documentos de patente U.S. N.°s 6.555.123, 6.585.994 e 7.025.980 descrevem a utilização de PHAs na reparação e engenharia de tecidos. Os documentos de patente US M.°s 8.034.270, 8 016 883, 8 287 909, WO 2011/119742 e WO 2011/159784 divulgam fibras, não tecidos e têxtis feitos através de extrusão por fusão ou fiação a seco de P4HB. 0 documento de patente alemã DE 3937649A1 para Steinbúchel et al. divulga a produção de P4HB por fermentação. 0 polímero P4HB foi identificado por metanõlise da biomassa utilizando cromatografia gasosa. 0 polímero P4HB não foi, contudo, purificado a partir da biomassa.
Dois pedidos de patente, WO 99/32536 para Martin e WO 00/56376 para Williams divulgam um método para a produção de P4HB em Escherichia coli Kl2 recombinante. A biomassa resultante que contém o polímero P4HB foi fluidizada e liofilizada e o polímero P4HB extraído com tetrahidrofurano, filtrado, precipitado, redissolvido em solvente, filtrado novamente, precipitado, lavado e liofilizado. Depois deste processo de purificação, foi relatado que o polímero P4HB tem a seguinte composição através de análise elementar: carbono 55,63 %, hidrogénio 7,41 %, oxigénio 37,28 % e azoto 41 ppm. 0 polímero Ρ4ΗΒ foi também produzido pelos métodos divulgados pelo documento EP 2534141 AI para Van Walsem e pelo documento WO 2013/023140 para Van Walsem. A produção do homopolímero P4HB a partir de glucose foi relatada por Zhou et al. Hyperproduction of poly(4-hydroxybutyrate) from glucose by recombinant Escherichia coli, Microb. Cell Fact. 11:54 (2012). 0 polímero P4HB foi purificado a partir da biomassa. Várias outras patentes divulgaram métodos para purificar outros polímeros de PHA a partir de biomassa, mas nenhuma destas outras composições de PHA ou métodos de purificação são atualmente utilizados para produzir implantes médicos autorizados ou aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos E.U. 0 documento de patente US N.° 5.110.980 para Ramsay et al. divulga a utilização de uma solução de hipoclorito para digerir a biomassa de modo a extrair poli-3-hidroxialcanoatos. 0 documento de patente U.S. 5.942.597 para Noda et al. divulga a extração com solvente de polímeros de PHA com temperaturas de fusão de cerca de 80 °C ou superiores, a partir de biomassa. 0 documento de patente U.S. N.° 6.043.063 para Kurdikar et al. divulga a extração com solvente direta de determinados polímeros de PHA a partir da biomassa com solventes não halogenados. O documento US 6.087.471 para Kurdikar et al. divulga a utilização de pressão e altas temperaturas para extrair por solvente os polímeros de PHA. 0 documento de patente US N.° 7.070.966 para Schumann et al. divulga métodos para reduzir a biomassa e decompô-la enzimaticamente. 0 documento de patente US N.° 7.098.298 para Kinoshita et al. divulga a extração de polímeros de PHA com um álcool monohídrico tendo 4 a 10 átomos de carbono. 0 documento de patente US N.° 7.118.897 para Narasimha et al. divulga a extração de polímeros de PHA com solventes a altas temperaturas e sob pressão, incluindo a utilização de etanol para extrair os polímeros de PHA. 0 documento de patente US N.° 7.226.765 para Narasimha et al. divulga a extração com solvente de polímeros de ΡΗΆ a altas temperaturas. 0 documento de patente US N.° 7.252.9S0 para Walsem et al. divulga a extração com solvente de polímeros de PHA e recuperação utilizando centrifugação. 0 documento de patente US N.° 7.393.668 para Yanagita et al, divulga um método para extrair polímeros de PHA a partir de biomassa através de rutura física na presença de alcali seguido pelo tratamento do polímero de PHA separado com uma enzima e./ou tensioativo para remover impurezas aderidas ao polímero de PHA. 0 documento de patente US 3SL 0 7.435.567 para Osakada et al. divulga métodos para purificar polímeros de PHA através da digestão de ácidos nucleicos com ácido hipocloroso. 0 documento de patente US N.° 7.576.173 para Walsem et ai. divulga a extração dos polímeros de PHA com combinações de solventes. 0 documento de patente US N.° 8.357.508 para Mantelatto divulga um método para extrair polímeros de PHA a partir de biomassa através de injeção de solvente de PHA em forma líquida e de vapor na biomassa e aquecimento. A utilização de metanol para a pré-lavagem de biomassa de polímero de PHA contendo 4-hidroxivalerato de Pseudomonas putida e Ralstonia eutropha antes da extração com solvente, foi divulgada por Gorenflo et ai. "Development of a process for the biotechnological production of 4-hydroxyvalerate-containing polyesters and characterization of their physical and mechanical properties", Biomacromolecules 2:45-57 (2001). A utilização de metanol para a pré-lavagem de biomassa de Pseudomonas putida KT2440 contendo polímeros de PHA de cadeia média também foi divulgada por Jiang et al. "Acetone extraction of mcl-PHA from Pseudomonas putida KT2440", J. Microbiol. Meth. 67:212-219 (2006). Contudo, impurezas com absorvâncias UV a 241 e 275 nm a partir do polímero de mcl-PHA ainda estavam presente depois da utilização de metanol como uma etapa de pré-lavagem, e múltiplas etapas adicionais foram necessárias para reduzir a sua presença. Os autores não identificaram adicionalmente estes contaminantes, mas comentaram que os ácidos nucleicos e ácidos aromáticos são conhecidos por absorver a estes comprimentos de onda. Além disso, o metanol é altamente tóxico para humanos em pequenas quantidades. In vivo, o metanol é metabolizado através de formaldeído em ácido fórmico, que pode causar cegueira permanente através da destruição do nervo ótico. A ingestão, inalação ou absorção de metanol pode ser fatal. Por estes motivos, a utilização de metanol na preparação de produtos implantáveis deverá ser evitada, e a sua utilização em produtos farmacêuticos está restrita e regulada pela FDA como um solvente de Classe 2 (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) guidance for industry Q3C Impurities: Residual Solvents, 1997) .
No fabrico de implantes que utilizam polímeros, é desejável que os materiais poliméricos tenham o menor nível de impurezas possível de modo a prevenir ou minimizar a reação do corpo frente às impurezas. Tais reações indesejáveis podem incluir inflamação, citotoxicidade, irritação, pirogenicidade, genotoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade aguda, subcrõnica e crónica. As impurezas podem ser inseridas em três categorias amplas, nomeadamente, impurezas orgânicas, impurezas inorgânicas e solventes residuais. A purificação de polímeros de PHA até um nível no qual são adequados para utilização em implantes é particularmente difícil devido à sua produção nos sistemas biológicos. Tal produção requer que o processo de purificação remova uma ampla gama de impurezas, incluindo, por exemplo, lípidos, proteínas, péptidos, metais pesados, endotoxinas, polissacáridos, ácidos nucleicos, aminoácidos, componentes da parede celular, matérias-primas residuais e componentes de meios residuais se os polímeros de PHA são derivados por fermentação. 0 último pode incluir extrato de levedura, peptona de soja, agentes antiespuma, antibióticos, sais, aminoácidos, metais vestigiais, açúcares e tampões. A purificação é adicionalmente complicada pela afinidade conhecida dos polímeros PHA para proteínas, pela sua solubilidade relativamente baixa ou falta de solubilidade na maioria dos solventes e pelas dificuldades para remover solventes a partir de polímeros até níveis aceitáveis. E estas dificuldades devem ser todas superadas enquanto se produz, ao mesmo tempo, polímeros de PHA com bons rendimentos.
De modo a melhorar a pureza e biocompatibilidade do P4HB, é desejável identificar novos métodos de purificação que produzem P4HB com níveis reduzidos de: lípidos, resíduos depois de ignição, teor de azoto, metais pesados e solvente residual. É, portanto, um objeto da presente invenção proporcionar composições de P4HB com pureza melhorada. É outro objeto da presente invenção proporcionar métodos para produzir P4HB com pureza melhorada. É um objeto adicional da presente invenção proporcionar implantes feitos de composições de P4HB com pureza melhorada.
Ainda é outro objeto da presente invenção proporcionar métodos para a utilização humana e animal de implantes de P4HB com pureza melhorada.
SUMARIO DA INVENÇÃO
Foram desenvolvidas composições de P4HB com pureza elevada. As composições são preparadas lavando biomassa de P4HB antes da extração com solvente e depois precipitando o P4HB a partir da solução.
Foram desenvolvidos métodos que permitem que ο P4HB seja recuperado a partir de biomassa de P4HB com os seguintes benefícios: (i) pureza mais elevada, em que o polímero contém menos de 100 ppm de lípido testado como palmitato e menos de 40 ppm de azoto% (ii) um bom rendimento de polímero com uma recuperação superior a 75 I do polímero a partir da biomassa% (iii) uma perda mínima de massa molecular do polímero durante a recuperação de modo que o polímero não perca mais do que 10 I da sua mssa molecular média ponderada durante a recuperação% (iv) menos etapas de recuperação% (v) utilização de solvente reduzida durante a extração% (vi) secagem mais fácil do polímero% (vii) custo inferior e (viii) processo global mais rápido.
As composições de P4HB altamente puras são adequadas para preparar implantes. Os implantes podem ser utilizados para a reparação de tecidos moles e duros.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra a estrutura química do poli-4-hidroxibutirato.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO I. Definições ®Poli-4-hidroxibutirato® conforme geralmente utilizado no presente documento significa um homopolímero de unidades de 4-hidroxibutirato. Pode ser referido no presente documento como P4HB ou biomaterial TephaFLEX0 (fabicado por Tepha, Inc., Lexington, MA) . ®Copolímeros de poli-4-hidroxibutirato® como geralmente utilizado no presente documento significa qualquer polímero de 4-hidroxibutirato com uma ou mais unidades de hidroxiãcido diferentes. ®Agente bioativo® é utilizado no presente documento para referir-se a agentes terapêuticos, profiláticos e./ou de diagnóstico. Inclui, sem limitação, substância fisiológica ou farmacologicamente ativas que atuam local ou sistemicamente no corpo. ®Biocompatível® como geralmente utilizado no presente documento, significa a resposta biológica ao material ou dispositivo que é apropriada para a aplicação in vivo pretendida do dispositivo. Quaisquer metabolites destes materiais devem também ser biocompatíveis. ®Mistura® como geralmente utilizado no presente documento significa uma combinação física de diferentes polímeros ou componentes, em oposição a um copolímero composto por dois ou mais monõmeros diferentes. ®Teor de carbono® conforme utilizado no presente documento refere-se à percentagem em massa de carbono elementar numa amostra e é determinado por análise de combustão. ®Teor de endotoxina® conforme utilizado no presente documento refere-se à quantidade de endotoxina presente numa amostra e é determinada pelo ensaio de lisado de amebócitos de limulus (LAL). ®Teor de hidrogénio® conforme utilizado no presente documento refere-se à percentagem em massa de hidrogénio elementar numa amostra e é determinado por análise de combustão. ®Teor de metais pesados® conforme utilizado no presente documento refere-se à percentagem em massa de metais pesados numa amostra e é determinado pelo método da Farmacopeia dos Estados Unidos (USP) <231>. ®Teor de lípidos® conforme utilizado no presente documento refere-se à concentração de lípidos na amostra, e é determinado por análise de GC depois de butanólise e expresso em partes por milhão (ppm) de ácido palmítico. ®Massa molecular® conforme utilizado no presente documento, a menos que especificado o contrário, refere-se à massa molecular média ponderada (Mw) , não a massa molecular média numérica (Mn) e é medida por GPC em relação ao poliestireno. ®Teor de azoto® conforme utilizado no presente documento refere-se à percentagem em massa de azoto elementar numa amostra e é determinado pelo método de Kjeldahl de análise de azoto, e é expresso em partes por milhão (ppm). ®Teor de solvente residual® conforme utilizado no presente documento refere-se à quantidade de solvente numa amostra, e é determinado por GC-MS de espaço confinado (headspace GC-MS) e expresso em ppm, ®Resíduo depois de ignição® conforme utilizado no presente documento refere-se à quantidade de substância residual não volatilizada a partir de uma amostra quando é inflamada na presença de ácido sulfúrico, e conforme determinado pelo método da Farmacopeia dos Estados Unidos (USP) < 2 81>. ®Reabsorvível® tal como geralmente utilizado no presente documento significa que o material é degradado no corpo e eventualmente eliminado do corpo. Os termos ®reabsorvível®, ®degradãvel®, ®erodível® e ®absorvível® são utilizados de forma algo indistinta na bibliografia na área, com ou sem o prefixo ®bio®. No presente documento, estes termos serão utilizados indistintamente para descrever material degradado e gradualmente absorvido ou eliminado pelo corpo, quer a degradação seja principalmente devido a hidrólise ou mediada por processos metabólicos. ®Teor de enxofre® conforme utilizado no presente documento refere-se à percentagem em massa de enxofre elementar numa amostra, é medido por espectroscopia de emissão ótica de plasma indutivamente acoplado e é expresso em ppm. II. Composição São proporcionadas no presente documento composições que contêm P4HB, recuperadas a partir de biomassa de P4HB com os seguintes benefícios: (i) pureza mais elevada% (ii) perda mínima de massa molecular do polímero durante a recuperação e (iii) solvente residual reduzido. Não existem restrições particulares em relação à massa molecular média ponderada do polímero P4HB, Contudo, numa forma de realização preferida, a massa molecular média ponderada do polímero P4HB varia desde 20 kDa até 1.200 kDa, mais preferivelmente desde 50 kDa até 800 kDa e ainda mais preferivelmente desde 200 kDa até 600 kDa. O polímero P4HB é extraído depois da lavagem da biomassa de P4HB com um solvente adequado para remover impurezas, por exemplo, impurezas lipídicas e de metais pesados.
A. Biomassa de P4HB Não existe qualquer restrição particular em relação ao microrganismo que pode ser utilizado, desde que seja um microrganismo capaz de produzir e armazenar P4HB nas suas células. Numa forma de realização preferida, a biomassa de P4HB é concentrada por centrifugação antes da purificação e é refrigerada ou congelada. Não é necessário secar completamente a biomassa de P4HB, contudo, numa forma de realização particularmente preferida, a biomassa de P4HB é seca até um baixo teor de humidade inferior a 5 0 d água residual, ou mais preferivelmente inferior a 2 0 de água residual. Métodos adequados para secar a biomassa incluem, mas não estão limitados a, secagem por pulverização, secagem a vácuo, liofilização ou granulação por pulverização.
Exemplos de microrganismos adequados que podem ser utilizados como fontes de biomassa de P4HB, incluindo microrganismos mutados e microrganismos geneticamente modificados para produzir P4HB, incluem microrganismos pertencentes ao género Escherichia, Aeromonas, Alcaligenes, Azotobacter Bacillus, Clostridium, Halobacterium, Nocardia, Nocardia, Actinomyces, Aguaspirillum, Paracoccus, Rhodospírilium, Pseudomonas, Ralstonia, Zoogloea Candida, Saccharomyces e Yarrowia. Microrganismos particularmente preferidos para a produção de biomassa de P4HB incluem a estirpe de E. coli MBX1177, um derivado da estirpe DH5a selecionada quanto à sua capacidade de crescer com ácido 4-hidroxibutírico como a única fonte de carbono, transformada com pFS3Q, um plasmídeo que contém os genes que codificam PHA sintase a partir de Ralstonia eutropha, 4-hidroxi-butiril-CoA transferase a partir de Clostridium kluyveri e β-lactamase, como divulgado pelo documento WO 99/32536 para Martin e documento WO 00/56376 para Williams. Outros microrganismos que podem ser utilizados para produzir biomassa de P4HB incluem a estirpe mutante SK2813 derivada a partir de A. eutrophus JMP222 como divulgado na patente alemã N.° DE 3937649A1 para Steinbuchel et al., e a estirpe mutante de E. coli JM109 deficiente em genes nativos de succinato semialdeído desidrogenase e que alberga genes para a degradação de succinato a partir de Clostridium kluyveri e PHB sintase a partir de Ralstonia eutropha, juntamente com os genes para expressão de quatro proteínas de ligação a PHA, como divulgado por Zhou et al. Hyperproduction of poly(4- hydroxybutyrate) from glucose by recombinant Escherichia coli, Microb. Cell Fact. 11:54 (2012).
Microrganismos produtores de P4HB adequados podem ser cultivados por métodos conhecidos na técnica e relatados como descrito acima (por exemplo, pelos documentos WO 99/32536 para Martin, WO 00/56376 para Williams, EP 2534141 Al para Van Walsem, WO 2013/023140 para Van Walsem e referências das mesmas), sem quaisquer restrições particulares. Preferivelmente, o microrganismo e as condições de cultura são selecionados para produzir teores elevados de P4HB. Numa forma de realização particularmente preferida, os microrganismos contêm pelo menos 50 % em peso de P4HB medido como uma percentagem de peso celular seco. B. Solventes das soluções de lavagem A biomassa de P4HB é preferivelmente suspensa em etanol e lavada à temperatura ambiente durante uma hora. A razão de etanol para biomassa de P4HB é preferivelmente de cerca de 4 kg de etanol por kg de biomassa de P4HB, A quantidade ótima de etanol necessária para lavar a biomassa será dependente da biomassa de P4HB, da matéria-prima utilizada para preparar a biomassa, do tempo de lavagem e da temperatura, do teor de humidade da biomassa e da quantidade de lípidos e outras impurezas a serem removidas na etapa de lavagem. Soluções aquosas de etanol também podem ser utilizadas para lavar a biomassa embora a sua lavagem com etanol absoluto seja o método preferido. Alternativamente, etanol a 95 I (etanol 190proof) ou podem ser utilizadas outras concentrações aquosas de etanol. III. Métodos de extração de P4HB de pureza mais elevada
Foram desenvolvidos métodos que permitem que ο P4HB seja recuperado a partir de biomassa de P4HB com os seguintes benefícios: (i) pureza mais elevada% (ii) bom rendimento de polímero% (iii) perda mínima de massa molecular do polímero durante a recuperação% (iv) menos etapas de recuperação% (v) utilização de solvente reduzida durante a extração% (vi) secagem mais fácil do polímero% (vii) custo inferior e (viii) processo global mais rápido. A. Lavagem de biomassa de P4HB
Foi descoberto que a lavagem de biomassa de P4HB com etanol antes da extração do polímero P4HB resulta na remoção de lípidos e outras impurezas que podem, de outra forma, contaminar o polímero P4HB extraído. Uma vez que o etanol é um mau solvente (ou seja, não solvente) para P4HB, mas um bom solvente para os lípidos, a lavagem remove os lípidos mas não dissolve ο P4HB. Também foi descoberto, que a biomassa de P4HB pode ser lavada com etanol sem causar qualquer transesterificação do polímero P4HB e, portanto, a etapa de lavagem pode ser feita sem qualquer perda significativa de massa molecular do polímero.
Adicionalmente, foi descoberto que a lavagem do polímero P4HB com etanol antes da extração remove as impurezas que podem causar uma descoloração, ou amarelecimento, do produto purificado. Em conjunto, estas melhorias permitem que ο P4HB seja purificado sem múltiplas etapas de precipitação que são comummente relatadas para a extração de polímeros de PHA.
Uma grande vantagem de utilizar o etanol para lavar a biomassa de P4HB reside na sua classificação como um solvente de Classe 3 (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) guidance for industry Q3C Impurities: Residual Solvents, 1997) . Os solventes de Classe 3 são aqueles solventes que são considerados como tendo um baixo potencial tóxico para o Homem e nâo têm definido um limite de exposição baseado na saúde.
Numa forma de realização preferida, a biomassa de P4HB é suspensa em etanol e lavada à temperatura ambiente durante uma hora. A razão de etanol para biomassa de P4HB é preferivelmente de cerca de 4 kg de etanol por kg de biomassa de P4HB. A quantidade ótima de etanol necessária para lavar a biomassa será dependente da biomassa de P4HB, da matéria-prima utilizada para preparar a biomassa, do tempo de lavagem e da temperatura, do teor de humidade da biomassa e da quantidade de lípidos e outras impurezas a serem removidas na etapa de lavagem. Soluções aquosas de etanol também podem ser utilizadas para lavar a biomassa embora a sua lavagem com etanol absoluto seja o método preferido. Alternativamente, etanol a 95 I (etanol 190 proof) ou podem ser utilizadas outras concentrações aquosas de etanol.
Numa forma de realização particularmente preferida, a biomassa de P4HB derivada a partir de E. coli K12 é lavada com etanol para remover as impurezas. Verificou-se que a utilização de etanol para extrair impurezas a partir da biomassa de P4HB de E. coli K12 é muito eficaz. Durante a etapa de lavagem, o etanol tornar-se-á tipicamente descolorido, com um aspeto amarelo, à medida que as impurezas são extraídas para o etanol. Estas impurezas foram identificadas principalmente como ácidos gordos saturados e insaturados através de análise por GC, com os ácidos gordos C16:0 e C18:l e oleato sendo mais prevalentes. No final da etapa de lavagem, o extrato de etanol concentrado (que tem o aspeto de um alcatrão preto) tem um teor de azoto elevado que pode, tipicamente, ser de cerca de 0,65 0 . Como tal, foi demonstrado que a lsagem com etanol removeu os contaminantes que continham azoto, bem como os lípidos e contaminantes coloridos.
Depois da lavagem com etanol, a biomassa pode ser separada da lavagem de etanol através de um método de separação de sólidos-líquidos e recolhida através de meios adequados. Numa forma de realização preferida, a biomassa de P4HB é recolhida por filtração ou centrifugação. Se for desejado, pode ser realizada a lavagem adicional da biomassa de P4HB recolhida, ou a biomassa de P4HB pode ser enxaguada com etanol ou etanol aquoso durante a recolha. Embora não seja necessário secar completamente a biomassa de P4HB depois da remoção da lavagem de etanol, numa forma de realização preferida, a biomassa de P4HB lavada com etanol é seca ao ar. Numa forma de realização particularmente preferida, a biomassa de P4HB é seca até uma concentração de etanol residual de entre 1 e 30 0 em peso de etanol. Foi descoberto que a presença de quantidades mais elevadas de etanol residual na biomassa de P4HB lavada não afeta adversamente o rendimento de recuperação de polímero ou a massa molecular média ponderada do produto.
Em comparação com procedimentos de extração aquosos, foi descoberto que a lavagem da biomassa com etanol produz uma biomassa de P4HB que é mais fácil de secar. Quando é necessária uma biomassa de P4HB, a lavagem com etanol não só remove as impurezas, mas também desloca a água a partir da biomassa, o que facilita significativamente a secagem. Como resultado, a lavagem com etanol, pode economizar nos custos de secagem e acelerar e simplificar o processo de recuperação.
B. Extração de biomassa de P4HB
Depois da biomassa de P4HB ter sido lavada com etanol, o polímero P4HB pode ser extraído com um solvente. Idealmente, o polímero P4HB tem uma elevada solubilidade em solventes utilizados para extrair o polímero. Solventes preferidos para a extração do polímero P4HB a partir da biomassa lavada com etanol incluem cloreto de metileno, clorofórmio, dicloroetano, tetracloroetano, tricloroetano, dibromometano, bromofórmio, tetrahidrofurano, acetona, dimetilformamida e 1,4-dioxano. A razão de solvente para biomassa depende do teor de polímero da biomassa e da natureza do solvente. De for utilizado demasiado pouco solvente, a viscosidade da solução de polímero extraída pode tornar-se demasiado alta, dificultando o processamento adicional da solução de polímero. Numa forma de realização particularmente preferida, a quantidade de solvente necessária é definida de modo que uma solução de solvente de polímero contendo 2-5 0 em peso de polímero P4HBseja formada até ao final da extração.
Foi descoberto que a quantidade de solvente necessária para extrair o polímero P4HB com um bom rendimento é significativamente reduzida quando se utiliza etanol para lavar a biomassa antes da extração do polímero. Além de economizar no custo de solvente adicional, o volume de extração reduzido também diminui a quantidade de não solvente para o polímero P4HB que é subsequentemente necessária para precipitar o polímero a partir da solução de solvente. Embora seja preferido precipitar o polímero a partir da solução para proporcionar um polímero com a máxima pureza possível, reduzem-se os custos da evaporação de solvente se o polímero for simplesmente concentrado depois da extração e não precipitado. C. Precipitação de polímero P4HB e secagem 0 polímero P4HB pode ser recolhido a partir de soluções de solvente de P4HB, que foram extraídas a partir de biomassa de P4HB lavada com etanol, através da precipitação do polímero com um não solvente. Isto é preferível à cristalização do polímero a partir de uma solução de solvente, que pode necessitar de quantidades muito grandes de solvente de modo a produzir um produto altamente puro e pode, consequentemente, ser muito dispendiosa. 0 não solvente utilizado para precipitar o polímero P4HB a partir de uma solução de solvente de P4HB é preferivelmente um álcool ou álcool aquoso que é um mau solvente para o polímero P4HB. Água, etanol, etanol aquoso e metanol podem ser utilizados para precipitar ο P4HB, contudo, o metanol não é um não solvente preferido devido à potencial toxicidade dos resíduos de metanol no produto purificado. Numa forma de realização particularmente preferida, o mesmo tipo de solvente (ou uma solução aquosa do solvente) que é utilizado para lavar a biomassa de P4HB é também utilizado como o não solvente para precipitar o polímero P4HB a partir da solução de polímero P4HB. Isto é particularmente desejável uma vez que limita o número de solventes a serem utilizados no processo de extração e, portanto, limita o número de resíduos de solvente que têm de ser removidos e testados no produto purificado final. Numa forma de realização particularmente preferida, o etanol é utilizado para lavar a biomassa de P4HB, e tanto etanol como etanol aquoso é utilizado como um não solvente para precipitar o polímero a partir de uma solução de solvente de P4HB. Numa forma de realização ainda mais preferida, a biomassa de P4HB é lavada com etanol e o polímero é precipitado a partir de uma solução de solvente de P4HB com soluções aquosas de etanol contendo 30-80 0 em peso de etanol. 0 P4HB pode ser lavado depois da precipitação com etanol ou uma solução aquosa de etanol. A razão de não solvente para a solução de solvente de P4HB que é necessária para precipitar o polímero P4HB dependerá do não solvente, do solvente para ο P4HB, da temperatura, da massa molecular do P4HB e do rendimento de recuperação desejado. Num procedimento típico, a razão de não solvente de P4HB para solvente de P4HB varia desde 1:2 até 4:1 e é, mais preferivelmente, próxima a 1:1. Não existem limitações particulares quanto à temperatura que deverá ser utilizada para precipita o polímero P4HB a partir da solução de solvente, contudo, a temperatura deverá ser inferior ao ponto de ebulição da solução de solvente e superior à sua temperatura de congelamento. Numa forma de realização preferida, a temperatura da etapa de precipitação deverá ser inferior a 50 °C e superior a 0 °C e mais preferivelmente a uma temperatura inferior a 25 °C. 0 polímero P4HB precipitado pode ser recolhido através de quaisquer meios adequados para separar sólidos e líquidos, incluindo a utilização de filtraçao e centrifugação. 0 polímero P4HB recolhido pode ser adicionalmente lavado com um não solvente para P4HB. Numa forma de realização preferida, o polímero P4HB recolhido pode ser lavado com etanol ou etanol aquoso. Uma lavagem adicional com etanol também pode ser utilizada para deslocar a água a partir do polímero recolhido de modo a facilitar a secagem do polímero P4HB.
Uma grande vantagem do método divulgado no presente documento é que pode ser obtido um polímero P4HB altamente puro com uma única etapa de precipitação. Etapas de precipitação adicionais podem ser realizadas redissolvendo o polímero P4HB num solvente e repetindo o procedimento de precipitação. Contudo, na forma de realização preferida, o polímero P4HB é purificado com apenas uma única etapa de precipitação, que elimina o requisito de utilização de grandes quantidades de solvente para a purificação de P4HB.
Depois de se recolher o polímero precipitado, ο P4HB pode ser dessolventizado e seco por quaisquer meios adequados. Métodos adequados para remover o solvente residual e secar o polímero incluem secagem ao ar e secagem sob vácuo. Dessecantes também podem ser utilizados para secar o polímero, e temperaturas elevadas podem ser utilizadas para encurtar o tempo necessário para remover o solvente residual e secar o polímero. D. Comparação de métodos de purificação
Nos procedimentos anteriormente divulgados pelo documento WO 99/32536 para Martin e documento WO 00/56376 para Williams, foi utilizado um processo de cinco etapas para purificar P4HB. As etapas incluem: (a) uma etapa para fluidizar e liofilizar a biomassa de P4HB, (b) uma etapa para extrair o polímero P4HB com tetrahidrofurano (THF) a 60 °C, e filtrar a matéria insolúvel, (c) uma etapa para precipitar o polímero P4HB em água, (d) uma etapa para redissolver o polímero P4HB em solvente e filtrã-lo novamente para remover a matéria insolúvel e (e) uma etapa para precipitar o polímero, lavar o polímero e liofilizar o polímero. Este processo produz um polímero P4HB com a seguinte especificação: (i) teor de carbono de 55,63 Kl % (ii) teor de hidrogénio de 7,41 Kl % e teor de azotode 41 ppm. 0 teor de lípidos do polímero P4HB não é divulgado no documento WO 99/32536 para Martin e documento WO 00/56376 para Williams, contudo, para propósitos de comparação, foi determinado como descrito no Exemplo 5 e verificou-se que era de aproximadamente 900 ppm de ácido gordo palmitato (veja-se o Exemplo 6).
Em contraste, os novos métodos desenvolvidos e divulgados no presente documento, permitem que o polímero P4HB seja purificado essencialmente em três etapas: (a) uma etapa para lavar a biomassa contendo P4HB com etanol, (b) uma etapa para extrair por solvente a biomassa de P4HB e filtrar matéria insolúvel e (c) uma etapa para precipitar o polímero P4HB a partir do solvente com um sistema não solvente de álcool aquoso, lavar o polímero P4HB com etanol ou etanol aquoso e dessolventizar e secar o polímero P4HB. 0 novo processo não sõ tem significativamente menos etapas, também produz o polímero P4HB com pureza mais elevada. 0 Quadro abaixo mostra uma comparação lado a lado das etapas de extração de P4HB divulgadas no documento WO 99/32536 e o método de extração descrito no presente pedido.
Numa forma de realização preferida, a pureza do polímero P4HB purificado de acordo com os métodos descritos nas secções: IIA, IIB e IIC cumpre a seguinte especificação: (i) teor de carbono de 55,81 0 + 0,50 % (ii) teor de hidrogénio de 7,02 S ± 0,3 0 % (iii) teor dèípidos de <100 ppm (medido como palmitato) % (iv) teor de solvente residual <5 ppm% (v) teor de 4-hidroxibutirato de 99,7 0 ± 2 0 em peso% (vi) resíduo depois de ignição de <0,20 % (vii) um teor de metais pesados de <20 ppm% e um teor de enxofre de <50 ppm. Conforme mostrado no Exemplo 2, o novo processo também produz um polímero P4HB com um teor de azoto inferior a 40 ppm. IV. Métodos de fabrico de implantes com P4HB de elevada pureza
Os implantes feitos utilizando polímero P4HB de elevada pureza têm propriedades substancialmente melhoradas para muitas aplicações médicas. Em particular, estes inipXB.iit.0S sao biocompativeis, reabsorvrveis , tem baixos níveis de impurezas orgânicas, impurezas inorgânicas e solventes residuais que podem reagir com o corpo após implantação. Os baixos níveis destas impurezas reduzirão ou minimizarão reações indesejáveis como inflamação, citotoxicidade, irritação, pirogenicidade, toxicidade subcrónica e crónica. Os dispositivos feitos a partir de, ou que incluem P4HB de elevada pureza podem ser preparados com teores de endotoxinas inferiores a 20 unidades de endotoxina por dispositivo.
Os implantes feitos a partir de, ou que incluem polímero P4HB e misturas contendo P4HB, podem ser utilizados para a reparação, regeneração e substituição de tecidos moles e duros. Estes implantes podem ser utilizados em dispositivos médicos incluindo, mas não limitados a: sutura, sutura farpada, sutura trançada, sutura monofilamentosa, sutura híbrida de fibras monofilamentosas e multifilamentosas, tranças, ligaduras, malhas tricotadas ou tecidas, tubos tricotados, cateteres, malhas monofilamentosas, malhas multifilamentosas, adesivos, dispositivo de cicatrização de feridas, ligadura, curativo de feridas, curativo de queimaduras, curativo de úlceras, substituto cutâneo, hemostático, dispositivo de reconstrução traqueal, dispositivo de recuperação de órgãos, substituto durai, adesivo durai, guia de nervos, dispositivo de reparação ou regeneração de nervos, dispositivo de correção de hérnias, malha para hérnias, tampão para hérnias, dispositivo para suporte temporário de tecidos ou de feridas, molde para engenharia de tecidos, dispositivo de regeneração/reparação de tecidos guiados, membrana antiadesão, barreira de adesão, membrana de separação de tecidos, membrana de retenção, slings, dispositivo para reconstrução do assoalho pélvico, dispositivo de suspensão uretral, dispositivo para o tratamento de incontinência urinária, dispositivo para o tratamento de refluxo vesicouretral, dispositivo de reparação da bexiga, dispositivo de reparação de músculos de esfíncteres, partículas injetáveis, microsferas injetáveis, dispositivos de volume ou preenchimento, suporte para medula óssea, grampo, pinça, parafuso, pino, prego, prego de cavidade medular, placa ósseas, parafuso de interferência, tacha, fixador, rebite, agrafe, dispositivo de fixação para um implante, substituto de enxertos ósseos, preenchimento de vazio ósseo, âncora de sutura, âncora óssea, dispositivo de reparação de ligamentos, dispositivo de aumento de ligamentos, enxerto de ligamento, dispositivo de reparação do ligamento cruzado anterior, dispositivo de reparação de tendões, enxerto de tendão, dispositivo de aumento de tendões, dispositivo de reparação do manguito rotador, dispositivo de reparação do menisco, dispositivo de regeneração do menisco, dispositivo de reparação da cartilagem articular, dispositivo de reparação osteocondral, dispositivo de fusão espinal, dipositivo para o tratamento de osteoartrite, viscosuplemento, stent, incluindo stents coronários, cardiovasculares, periféricos, uretéricos, uretrais, nasais, oculares, de urologia, de gastroenterologia ou de neurologia e revestimentos de stents, enxerto de stent, patch cardiovascular, balões de cateter, dispositivo de encerramento vascular, dispositivo de reparação de defeitos septais intracardíacos, incluindo mas não limitados a, dispositivos de reparação de defeitos do septo atrial e dispositivos de encerramento do FPO (forame oval patente), dispositivo de encerramento do apêndice atrial esquerdo (left atrial appendage, LAA) , patch pericárdico, válvula venosa, válvula cardíaca, enxerto vascular, dispositivo de regeneração do miocárdio, malha periodontal, membrana de regeneração tecidual guiada para tecidos periodontais, implante de células oculares, dispositivo de obtenção de imagens, implante coclear, dispositivo de embolização, dispositivo de anastomose, dispositivo de sementeira de células, dispositivo de encapsulação de células, dispositivo de libertação controlada, dipositivo de administração de fármacos, dispositivo de cirurgia plástica, dispositivo de elevação mamária, dispositivo de mastopexia, dispositivo de reconstrução mamária, dispositivo de aumento mamário (incluindo dispositivos para utilização em implantes mamários), dispositivo de redução mamária (incluindo dispositivos para remoção, remodelação e reorientação do tecido mamário), dispositivos para a reconstrução mamária depois de mastectomia com ou sem implantes mamários, dispositivo de reconstrução facial, dispositivo de elevação da testa, dispositivo de elevação das sobrancelhas, dispositivo de elevação das pálpebras, dispositivo de elevaçao facial, dispositivo de ritidectomia, dispositivo de elevação com fios tensores (elevar e suportar áreas flácidas do rosto, sobrancelhas e pescoço), dispositivo de rinoplastia, dispositivo para aumento malar, dispositivo de otoplastia, dispositivo de elevação do pescoço, dispositivo de mentoplastia, dispositivo de reparação cosmética e dispositivo para revisão de cicatrizes faciais.
Um agente biologicamente ativo é uma substância utilizada, por exemplo, para o tratamento, prevenção, diagnóstico, cura ou mitigação de doenças ou distúrbios, uma substância que afeta a estrutura ou função do corpo, ou profármacos, que se tornam biologicamente ativos ou mais ativos depois de serem colocados num ambiente fisiológico predeterminado. Os agentes bioativos incluem substâncias biológica, fisiológica ou farmacologicamente ativas que atual local ou sistemicamente no corpo humano ou animal. Exemplos podem incluir, mas não estão limitados a, fármacos de moléculas pequenas, agentes anti-inflamatórios, agentes imunomoduladores, moléculas que afetam a migração celular, moléculas que afetam a divisão celular, moléculas que afetam a proliferação e diferenciação celular, moléculas que estimulam a modificação fenotípica das células, moléculas que afetam a angiogénese, moléculas que afetam a vascularização, moléculas que afetam a disposição da matriz extracelular, ligandos de sinalização, polímeros plasmáticos ricos em plaquetas, péptidos, proteínas, anticorpos, fatores de crescimento, fibronectina, laminina, vitronectina, integrinas, antibióticos, esteroides, hidroxiapatite, partículas de prata, vitaminas, fãrmacos anti-inflamatórios não esteroides, quitosano e derivados do mesmo, alginato e derivados do mesmo, colagénio, açúcares, polissacãridos, nucleótidos, oligonucleótidos, lípidos, ácido hialurónico e derivados do mesmo, moléculas antissentido, aptâmeros, siARN, ácidos nucleicos e combinações dos mesmos. ®Agente bioativo® inclui um tal agente único e também se destina a incluir uma pluralidade. A presente invenção será adicionalmente compreendida mediante referência aos seguintes exemplos não limitantes. Exemplo 1: Lavagem da biomassa de P4HB com etanol
Uma biomassa contendo P4HB (Mw de 468 kDa, mediante Cromatografia de Permeação em Gel (GPC) em relação a padrões de poliestireno), preparada de acordo com o Exemplo 1 do documento WO 99/32536 para Martin, foi suspensa em etanol à temperatura ambiente. Depois de uma hora, a biomassa de P4HB foi removida por filtração e a lavagem de etanol foi concentrada para produzir um alcatrão preto. A análise do alcatrão preto por 1H-RMN demonstrou que o extrato de etanol da biomassa de P4HB estava composto quase totalmente por lípidos saturados e insaturados. 0 teor de azoto do alcatrão também foi determinado e verificou-se ser de 0,65 I em peso.
Exemplo 2: Purificação de biomassa de P4HB lavada com etanol A biomassa de P4HB lavada com etanol derivada a partir do Exemplo 1 foi centrifugada numa centrífuga de cesto para remover o produto em bruto da solução de lavagem com etanol. 0 polímero P4HB foi extraído num solvente orgânico, precipitado em etanol aquoso (30 0 ) e recolhido paa análise. Verificou-se que o teor de azoto do polímero P4HB extraído a partir da biomassa de P4HB lavada com etanol era de 37 ppm, conforme determinado pelo método de Kjeldahl (Bradstreet, Anal. Chem., 26(1):185-187 (1954). As frações
de massa de carbono e hidrogénio do polímero P4HB purificado foram determinadas por análise de combustão elementar utilizando um instrumento LECO CBN 2000 (seguindo as instruções do fabricante) e verificou-se que eram de 55,89 0 e 7,05 0 , respetivamente. Estes valores eãò próximos dos valores teóricos para poli-4-hidroxibutirato: 55,81 M de carbono e 7,02 E de hidrogénio. Não foi observada qualquer perda significativa de massa molecular do polímero P4HB. A massa molecular média ponderada do polímero P4HB purificado foi determinada por GPC em relação ao poliestireno e verificou-se que era de 449 kDa (frente a 468 kDa antes da purificação) indicando que a etapa de lavagem com etanol não causou uma perda de massa molecular por transesterificação do P4HB com etanol. A pureza do polímero P4HB foi determinada por análise de GC (cromatografia gasosa) (como descrito no Exemplo 3) e verificou-se que era de 99,5 0 . A análise de RMN deprotões do polímero P4HB purificado demonstrou que o polímero tinha elevada pureza com pouca evidência de lípidos contaminantes a 1,2 ppm no espectro de RMN. 0 teor de endotoxinas do polímero P4HB purificado foi de 0,22 unidades de endotoxina (EU)/g o que é suficientemente baixo para permitir o fabrico de implantes utilizando P4HB com um teor de endotoxinas inferior a 20 unidades de endotoxina por dispositivo.
Exemplo 3: Análise de pureza de P4HB por GC A pureza de um polímero P4HB numa amostra desconhecida pode ser medida através de cromatografia gasosa depois da derivatização do polímero utilizando uma reação de butanólise para formar ésteres voláteis. A reação de butanõlise é uma reação de transesterificação catalisada por ácido com 1-butanol que converte o polímero P4HB em dois derivados principais, butil-4-hidroxibutirato e butil-4-clorobutirato. 0 último produz um pico acentuado no cromatograma de GC que pode ser facilmente integrado, e o seu pico é proporcional à quantidade de P4HB na amostra. 0 reagente para a reação de butanólise é preparado misturando partes iguais (v/v) de 1-butanol e ácido clorídrico (HC1) a 4 M em 1,4-dioxano para produzir uma solução de HC1 a 2 M em butanol/'dioxano. Um padrão interno, como difenilmetano, pode ser adicionado à solução a uma concentração de 2,0 mg/ml para normalizar os volumes de inj eção. A reação de butanólise é realizada através da adição de 3 ml do reagente de butanólise (preparado como descrito acima) até uma massa conhecida de uma amostra de P4HB (aproximadamente 25 mg) num frasco. 0 frasco é selado e aquecido a 90-92 °C durante 16-20 horas. (Uma curva padrão pode ser gerada por butanólise de quantidades conhecidas de gama-butirolactona (GBL) de elevada pureza. Depois do aquecimento, os frascos são deixados a arrefecer, são adicionados 3 ml de água e os conteúdos do frasco são misturados meticulosamente e, posteriormente, deixados a separar. 0 teor de 4HB na amostra pode depois ser determinado por análise de GC da camada orgânica separada no frasco, utilizando amostras padrão de GBL para criar uma curva padrão. A análise de GC é realizada através da injeção de 1 μΐ da fase orgânica contendo os ésteres de butilo voláteis numa cromatógrafo gasoso adequado. Uma configuração de GC adequada compreende um Agilent 6890 GC (Agilent Technologies, CA, EUA) equipado com um amostrador automático, um detetor de ionização de chama e uma coluna capilar SPB-35 a partir de Supelco, Inc. (PA, EUA) (30 m x 0,25 mm x 0,25 micrómetros) com hélio utilizado como um gãs portador a 2 ml/min. A temperatura de entrada é regulada para 225 °C e a taxa de divisão é 50:1. 0 programa de temperatura da estufa é regulada para 80 °C durante 2 min, aumentando 10 °C por minuto até 280 °C e mantendo a 280 °C durante 2 minutos. No detetor, a temperatura é regulada para 290 °C, a taxa de fluxo de hidrogénio é de 40 ml/min, 0 gãs de reposição hélio é regulado para 45 ml/min e a taxa de fluxo do ar do detetor é regulada para 450 ml/min. A massa de 4HB no polímero P4HB é determinada a partir da integração do pico acentuado de butil-4-clorobutirato no cromatograma de GC. A massa de 4HB na amostra pode ser determinada a partir da curva padrão de GBL (traçada como massa frente à área integral do pico de butil-4-clorobutirato). A pureza da amostra é determinada como a percentagem em massa de 4HB em relação à massa de polímero vezes 100 B . A pureza de P4HB purificado por método descritos no presente documento é de 99,7 S +/- 2 0 em peso.
Exemplo 4: Exemplo adicional de purificação de P4HB a partir de biomassa de P4HB
Uma biomassa de P4HB preparada de acordo com o Exemplo 1 do documento WO 99/32536 para Martin et al. pode ser pré-lavada com etanol para remover os contaminantes coloridos e ácidos gordos antes da extração com solvente do polímero utilizando o seguinte procedimento. A biomassa de P4HB seca é suspensa em etanol absoluto numa razão de 1 kg de biomassa para 4 kg de etanol e agitada agressivamente durante uma hora à temperatura ambiente. A suspensão de biomassa resultante é transferida para uma centrífuga de cesto e a suspensão é centrifugada para remover o solvente de lavagem. Durante a
centrifugação, é realizada uma lavagem adicional com etanol para deslocar adicionalmente o solvente de lavagem. A centrifugação é realizada para reduzir o teor de solvente residual da biomassa para menos de 15 0 em peso. Dpois da lavagem, a biomassa é removida da centrífuga, analisada quanto aos produtos voláteis residuais e recolhida para extração de polímero. A biomassa lavada recolhida é transferida para um recipiente de extração e é extraída para um solvente adequado a uma temperatura elevada durante 4 horas. Solventes de extração adequados incluem: solventes orgânicos polares como clorofórmio, diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetona, dioxano e misturas destes. Depois da extração estar completa, o extrato é filtrado para remover detritos celulares e produtos insolúveis, e o polímero é precipitado bombeando o filtrado para um não solvente para P4HB. Uma solução de etanol e água (entre 30-80 0 de etanol em peso) é tiilizada como o não solvente. Quando o filtrado é bombeado para esta solução de etanol aquoso, ο P4HB precipita como um sólido e é recolhido e adicionalmente lavado com etanol. Depois da lavagem, o polímero P4HB recolhido é transferido para uma estufa de secagem a vácuo e é seco a 45 °C sob vácuo. 1 A R · Sm 23 ΊΐΟ gSt ^ A 1“ £3 A Τ' ia! £3 â A 1 AÍ A Q ΠΓΛ T* Η A CS í Ί Ί A *1! A CS \ £3 &x©xnp.j.o o · qq t.©oxr a© «c:lq.gs yoxrcios iiipiaosi a©
P4HB por GC A análise de ácidos gordos numa amostra de P4HB é levada a cabo de uma forma semelhante à análise de pureza por butanólise e GC de acordo com o Exemplo 3, exceto que é utilizado um ácido gordo como um padrão quantitativo, em vez de GBL. 0 ácido gordo palmitato, ou o seu éster metílico, é um padrão adequado. A reação de butanólise converte os ácidos gordos ou ésteres de ácidos gordos, nos correspondentes ésteres butílicos de ácidos gordos. Estes ésteres voláteis são analisados por injeção num GC como no exemplo 3. Ácido palmítico, o lípido mais prevalente nos animais, plantas e microrganismos, é utilizado como um lípido ou ácido gordo representativo para avaliar a pureza e teor lipídico de uma amostra, mesmo que outros ácidos gordos ou lípidos possam também estar presentes na amostra. Uma curva padrão para a área de pico do palmitato de butilo frente à sua massa é gerada e utilizada para determinar o teor de ácidos gordos da amostra de P4HB. A concentração de ácidos gordos é relatada como ppm de ácido gordo palmitato. Exemplo 6: Determinação do nível lipídico no polímero P4HB purificado de acordo com o Exemplo 1 do documento 99/32536 para Martin
Sete amostras de polímero P4HB purificadas de acordo com o Exemplo 1 do documento WO 99/32536 para Martin foram analisadas em triplicado quanto ao teor lipídico como no Exemplo 5. Verificou-se que a quantidade de lípidos nas amostras variava desde 304 a 2.207 ppm e verificou-se que a média era de 873 ppm, com um desvio padrão de 629 ppm.
Em comparação, verificou-se que o teor lipídico residual encontrado nas amostras de P4HB purificadas de acordo com o método do Exemplo 2 foi inferior a 100 ppm. Exemplo 7: Determinação do teor de metais pesados, resíduo depois de ignição, solvente residual e teor de enxofre em polímero P4HB de elevada pureza
Polímero P4HB purificado de acordo com o método descrito no presente documento foi analisado quanto ao teor de metais pesados, resíduo depois de ignição, à presença de solvente residual e teor de enxofre. 0 teor de metais pesados do polímero foi determinado de acordo com USP <231> (um procedimento colorimétrico baseado na precipitação de sulfuretos metálicos insolúveis) e verificou-se que era <20 ppm. 0 resíduo depois de ignição do polímero purificado foi determinado de acordo com USP <281> e verificou-se que era <0,1 E . A quantidade de solvente residual no polímeo foi medida por GC-MS de espaço confinado utilizando um GC HP 5890 II equipado com um detetor 5972 MS e uma coluna capilar ZB-5 (60 m x 0,32 mm Dl x 1 pm FT). As amostras de polímero foram aquecidas em frascos tapados a 130 °C durante uma hora antes da análise. Verificou-se que o teor de solvente residual do polímero P4HB era <5 ppm. 0 teor de enxofre do polímero P4HB purificado foi determinado por espectroscopia de emissão ótica de plasma indutivamente acoplado e verificou-se que era <50 ppm.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, ο IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
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Claims (15)
1. Uma composição que compreende polímero poli-4- hidroxibutirato, a composição tendo um teor lipídico inferior a 100 ppm de ácido palmítico conforme medido por análise de cromatografia gasosa depois de butanõlise.
2. A composição de acordo com a reivindicação 1, tendo pelo menos uma propriedade selecionada a partir do grupo que consiste em: (i) um teor de azoto de 40 ppm ou menos conforme determinado pelo método de Kjedahl de análise de azoto% (ii) um teor de carbono de 55,81 0 ±0,5 0 cÊorme determinado por análise de combustão elementar e (iii) um teor de hidrogénio de 7,02 0 +0,3 0 conforme determàdo por análise de combustão elementar.
3. A composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a composição tem: (a) um teor de solvente residual inferior a 5 ppm conforme determinado por cromatografia gasosa de espaço confinado-espectrometria de massa (GC-MS)% (b) um teor de 4-hidroxibutirato no poli-4-hidroxibutirato de 99,7 I ± 20 em peso conforme determinado por cromatografia gasosa% (c) um resíduo depois de ignição inferior a 0,2 0 conforme determinado pelo método d Farmacopeia dos Estados Unidos (USP) <281>% (d) um teor de metais pesados inferior a 20 ppm conforme determinado pelo método da USP <231> ou (e) um teor de enxofre inferior a 50 ppm conforme determinado por espectroscopia de emissão de plasma.
4. A composição de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que a composição é produzida por lavagem com etanol de uma biomassa que compreende o polímero, preferivelmente em que a biomassa é lavada com pelo menos 4 gramas de etanol por grama de biomassa e/ou em que a biomassa é derivada a partir de um microrganismo, como Escherichia Coli Kl2.
5. A composição de acordo com a reivindicação 4, em que o polímero é extraído a partir da biomassa lavada com etanol com um solvente e, opcionalmente, em que o polímero é precipitado a partir do solvente com um não solvente para o polímero, recolhido e seco.
6. A composição de acordo com a reivindicação 5, em que o solvente é selecionado a partir do grupo que consiste em cloreto de metileno, clorofórmio, tetrahidrofurano, acetona, dioxano, acetato de etilo, carbonato de dimetileno, dimetil sulfóxido, dimetil formamida, metil etil cetona, acetato de butilo, propionato de butilo e carbonato de dietilo.
7. A composição de acordo com a reivindicação 5, em que o não solvente para o polímero é um álcool% álcool aquoso, como etanol aquoso ou água.
8. A composição de acordo com a reivindicação 7, em que o não solvente para o polímero compreende etanol e etanol é utilizado para lavar a biomassa.
9. A composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a composição é utilizada para formar um dispositivo médico com um nível de pirogénios inferior a 20 unidades de endotoxina por dispositivo conforme determinado pelo ensaio de lisado de amebõcitos de limulus.
10. Um dispositivo médico formado de acordo com a reivindicação 9, em que o dispositivo é esterilizado com gás de óxido de etileno frio, irradiação gama ou irradiação de feixe de eletrões.
11. 0 dispositivo médico de acordo com a reivindicação 10, em que o dispositivo é utilizado para reparação, regeneração ou substituição de tecidos e, opcionalmente, em que o dispositivo é um implante para a reparação, regeneração ou substituição de tecidos moles ou duros.
12. A composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a composição é utilizada como um revestimento num dispositivo médico.
13. 0 dispositivo médico de acordo com a reivindicação 10, em que o dispositivo é selecionado a partir do grupo: sutura, sutura farpada, sutura trançada, sutura monofilamentosa, sutura híbrida de fibras monofilamentosas e multifilamentosas, tranças, ligaduras, malhas tricotadas ou tecidas, tubos tricotados, cateteres, malhas monofilamentosas, malhas multifilamentosas, adesivos, dispositivo de cicatrização de feridas, ligadura, curativo de feridas, curativo de queimaduras, curativo de úlceras, substituto cutâneo, hemostático, dispositivo de reconstrução traqueal, dispositivo de recuperação de órgãos, substituto durai, adesivo durai, guia de nervos, dispositivo de reparação ou regeneração de nervos, dispositivo de correção de hérnias, malha para hérnias, tampão para hérnias, dispositivo para suporte temporário de tecidos ou de feridas, molde para engenharia de tecidos, dispositivo de regeneração/reparação de tecidos guiados, membrana antiadesão, barreira de adesão, membrana de separação de tecidos, membrana de retenção, slings, dispositivo para reconstrução do assoalho pélvico, dispositivo de suspensão uretral, dispositivo para o tratamento de incontinência urinária, dispositivo para o tratamento de refluxo vesicouretral, dispositivo de reparação da bexiga, dispositivo de reparação de músculos de esfíncteres, partículas injetáveis, microsferas injetáveis, dispositivos de volume ou preenchimento, suporte para medula óssea, grampo, pinça, parafuso, pino, prego, prego de cavidade medular, placa ósseas, parafuso de interferência, tacha, fixador, rebite, agrafe, dispositivo de fixação para um implante, substituto de enxertos ósseos, preenchimento de vazio ósseo, âncora de sutura, âncora óssea, dispositivo de reparação de ligamentos, dispositivo de aumento de ligamentos, enxerto de ligamento, dispositivo de reparação do ligamento cruzado anterior, dispositivo de reparação de tendões, enxerto de tendão, dispositivo de aumento de tendões, dispositivo de reparação do manguito rotador, dispositivo de reparação do menisco, dispositivo de regeneração do menisco, dispositivo de reparação da cartilagem articular, dispositivo de reparação osteocondral, dispositivo de fusão espinal, dipositivo para o tratamento de osteoartrite, viscosuplemento, stent, incluindo stents coronários, cardiovasculares, periféricos, uretéricos, uretrais, nasais, oculares, de urologia, de gastroenterologia ou de neurologia e revestimentos de stents, enxerto de stent, patch cardiovascular, balões de cateter, dispositivo de encerramento vascular, dispositivo de reparação de defeitos septais intracardíacos, incluindo mas não limitados a, dispositivos de reparação de defeitos do septo atrial e dispositivos de encerramento do FPO (forame oval patente), dispositivo de encerramento do apêndice atrial esquerdo (left atrial appendage, LAA) , patch pericãrdico, válvula venosa, válvula cardíaca, enxerto vascular, dispositivo de regeneração do miocãrdio, malha periodontal, membrana de regeneração tecidual guiada para tecidos periodontais, implante de células oculares, dispositivo de obtenção de imagens, implante coclear, dispositivo de embolização, dispositivo de anastomose, dispositivo de sementeira de células, dispositivo de encapsulação de células, dispositivo de libertação controlada, dipositivo de administração de fármacos, dispositivo de cirurgia plástica, dispositivo de elevação mamária, dispositivo de mastopexia, dispositivo de reconstrução mamária, dispositivo de aumento mamário (incluindo dispositivos para utilização em implantes mamários), dispositivo de redução mamária (incluindo dispositivos para remoção, remodelação e reorientação do tecido mamário), dispositivos para a reconstrução mamária depois de mastectomia com ou sem implantes mamários, dispositivo de reconstrução facial, dispositivo de elevação da testa, dispositivo de elevação das sobrancelhas, dispositivo de elevação das pálpebras, dispositivo de elevação facial, dispositivo de ritidectomia, dispositivo de elevação com fios tensores (elevar e suportar áreas flácidas do rosto, sobrancelhas e pescoço), dispositivo de rinoplastia, dispositivo para aumento malar, dispositivo de otoplastia, dispositivo de elevação do pescoço, dispositivo de mentoplastia, dispositivo de reparação cosmética e dispositivo para revisão de cicatrizes faciais.
14. A composição de acordo com a reivindicação 1, em que o P4HB é produzido por um microrganismo e purificado a partir de uma biomassa.
15. A composição de acordo com as reivindicações 1 ou 14, em que ο P4HB tem uma massa molecular média ponderada, conforme medida por cromatografia de permeação em gel (GPC) em relação ao poliestireno, desde 20 kDa até 1.200 kDa, mais preferivelmente 50 kDa até 800 kDa e mesmo mais preferivelmente desde 200 kDa até 600 kDa.
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