ES2808076T3 - Regulador de la secreción hormonal, composición que lo contiene y procedimiento para controlar la secreción hormonal mediante su uso - Google Patents
Regulador de la secreción hormonal, composición que lo contiene y procedimiento para controlar la secreción hormonal mediante su uso Download PDFInfo
- Publication number
- ES2808076T3 ES2808076T3 ES14814647T ES14814647T ES2808076T3 ES 2808076 T3 ES2808076 T3 ES 2808076T3 ES 14814647 T ES14814647 T ES 14814647T ES 14814647 T ES14814647 T ES 14814647T ES 2808076 T3 ES2808076 T3 ES 2808076T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- hormone
- diseases
- gnrh
- levels
- peptide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 230000028327 secretion Effects 0.000 title claims abstract description 40
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 title claims abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 24
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims abstract description 61
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims abstract description 56
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 claims abstract description 55
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 claims abstract description 54
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 53
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 claims abstract description 31
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 11
- 208000006155 precocious puberty Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000005641 Adenomyosis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000009274 endometriosis of uterus Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 80
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims description 55
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims description 55
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 52
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 52
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 51
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 claims description 50
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 40
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 38
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 38
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims description 37
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 33
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 31
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 22
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 22
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 17
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 7
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 7
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 claims description 4
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 4
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 claims description 4
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 12
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract description 5
- 108010088535 Pep-1 peptide Proteins 0.000 description 46
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 25
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 25
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 22
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 22
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 22
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 13
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 12
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 7
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 7
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 7
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 6
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 5
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 4
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 4
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 4
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 4
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010052649 Primary hypogonadism Diseases 0.000 description 4
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- -1 droppers Substances 0.000 description 4
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 4
- 238000010324 immunological assay Methods 0.000 description 4
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 3
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 210000004996 female reproductive system Anatomy 0.000 description 3
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 3
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 3
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 3
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 210000004995 male reproductive system Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 3
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 2
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000002967 competitive immunoassay Methods 0.000 description 2
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035252 development of secondary sexual characteristics Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical group O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](COC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ADOHASQZJSJZBT-SANMLTNESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]indol-3-yl]propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ADOHASQZJSJZBT-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- BUBGAUHBELNDEW-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 BUBGAUHBELNDEW-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-oxo-4-(tritylamino)butanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- OTKXCALUHMPIGM-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 OTKXCALUHMPIGM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-oxo-5-(tritylamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CC(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N 0.000 description 1
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- VCFCFPNRQDANPN-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 VCFCFPNRQDANPN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N (2s,3r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@H](OC(C)(C)C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N 0.000 description 1
- QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N (2s,3s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N Arg-Leu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000008448 Congenital adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049290 Feminisation acquired Diseases 0.000 description 1
- 208000034793 Feminization Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- FHPXTPQBODWBIY-CIUDSAMLSA-N Glu-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FHPXTPQBODWBIY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 108050000048 Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 102000009165 Gonadoliberin Human genes 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000003864 Human Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010082302 Human Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010054834 Hypergonadism Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- IFMDQWDAJUMMJC-DCAQKATOSA-N Pro-Ala-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IFMDQWDAJUMMJC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RVQDZELMXZRSSI-IUCAKERBSA-N Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 RVQDZELMXZRSSI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- 208000011622 Testicular disease Diseases 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000005051 development of secondary female sexual characteristics Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002503 granulosa cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000000568 immunological adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 210000002332 leydig cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000009247 menarche Effects 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000006584 pituitary dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003684 theca cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000000277 virosome Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/45—Transferases (2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
- C12Y207/07—Nucleotidyltransferases (2.7.7)
- C12Y207/07049—RNA-directed DNA polymerase (2.7.7.49), i.e. telomerase or reverse-transcriptase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/10—Transferases (2.)
- C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
- C12N9/1241—Nucleotidyltransferases (2.7.7)
- C12N9/1276—RNA-directed DNA polymerase (2.7.7.49), i.e. reverse transcriptase or telomerase
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Un modulador de la secreción hormonal que comprende un péptido que incluye una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, una secuencia de aminoácidos que tiene una identidad de secuencia de al menos 80 % con la SEQ ID NO: 1, o un fragmento de la secuencia de aminoácidos para su uso en un procedimiento de tratamiento, alivio o prevención de enfermedades o síntomas relacionados con los niveles de hormonas sexuales que inducen síntomas de enfermedades o niveles de hormonas sexuales que afectan a las enfermedades o la progresión de las enfermedades, en el que las enfermedades se seleccionan del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de ovario, menorragia, endometriosis, adenomiosis, miomas uterinos, infertilidad femenina o masculina, pubertad precoz en niños y una combinación de las mismas, en el que el péptido actúa como un agonista de la hormona liberadora de la gonadotropina (GnRH).
Description
DESCRIPCIÓN
Regulador de la secreción hormonal, composición que lo contiene y procedimiento para controlar la secreción hormonal mediante su uso
Antecedentes
1. Campo
Una o más realizaciones de la presente invención se refieren a un modulador de la secreción hormonal que incluye un péptido procedente de la telomerasa, más en particular, un péptido que comprende una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1, una secuencia de aminoácidos que tiene una identidad de secuencia de al menos 80 % con la SEQ ID NO: 1 o un fragmento de la secuencia de aminoácidos, o una composición farmacéutica que comprende el modulador de la secreción hormonal, para su uso en un procedimiento de tratamiento, alivio o prevención de enfermedades o síntomas como se expone en las reivindicaciones adjuntas.
2. Descripción de la técnica relacionada
Las hormonas relacionadas con la generación, el desarrollo y el envejecimiento de los órganos reproductivos de los seres humanos se denominan hormonas sexuales y los ejemplos representativos de las hormonas sexuales incluyen la testosterona, el estrógeno, la hormona foliculoestimulante (FSH), la hormona luteinizante (LH) y la hormona liberadora de la gonadotropina (GnRH).
La testosterona es una de las principales hormonas sexuales producidas en los cuerpos tanto de hombres como de mujeres. La testosterona se produce principalmente en células intersticiales (células de Leydig) de los testículos en los hombres y en los ovarios y la placenta en las mujeres. Además, se produce testosterona en la corteza suprarrenal tanto en hombres como en mujeres. Una de las funciones principales de la testosterona es el desarrollo de caracteres sexuales secundarios, por ejemplo, aumento de masas de músculos, huesos y vello.
LH es una hormona glucoproteica compuesta por dos subunidades. Las subunidades alfa de LH son similares a las de FSH, gonadotropina coriónica humana (hCG) y hormona estimulante del tiroides (TSH). Las subunidades beta de LH son diferentes de las de otras hormonas glucoproteicas y proporcionan especificidad bioquímica a LH. La LH es secretada por la hipófisis anterior y, en los hombres, la LH se secreta después de reaccionar con la GnRH secretada por el hipotálamo. La LH también se conoce como hormona estimulante de las células intersticiales (ICSH) y la secreción de LH está regulada por un equilibrio de mecanismos de retroalimentación positiva y negativa que incluyen un eje hipotalámico-hipofisario, órganos reproductivos, una hipófisis y hormonas esteroideas sexuales. LH y la otra gonadotropina hipofisaria y FSH, desempeñan un papel crítico en el mantenimiento de la función normal de los aparatos reproductores masculino y femenino.
La FSH es una hormona glucoproteica compuesta por dos subunidades. Las subunidades alfa de FSH son similares a las de LH, hCG y TSH. Las subunidades beta de FSH son diferentes de las de otras hormonas glucoproteicas y confieren especificidad bioquímica. La FSH es secretada por la hipófisis anterior en respuesta a la GnRH secretada por el hipotálamo. Tanto en hombres como en mujeres, la secreción de FSH está regulada por un equilibrio de mecanismos de retroalimentación positiva y negativa que implican el eje hipotalámico hipofisario, los órganos reproductivos y las hormonas esteroides sexuales e hipofisarias. FSH y LH y la otra gonadotropina hipofisaria desempeñan un papel crítico en el mantenimiento de la función normal de los aparatos reproductores masculino y femenino.
El estrógeno es una hormona esteroidea femenina, que se produce principalmente en los ovarios, y se produce una pequeña cantidad de estrógeno en la corteza suprarrenal, la placenta y los testículos masculinos. El estrógeno ayuda a controlar y guiar el crecimiento sexual, incluyendo los cambios físicos asociados con la pubertad. También influye en la evolución de la ovulación en el ciclo menstrual mensual, la lactancia después del embarazo, aspectos del estado de ánimo y el proceso de envejecimiento. La producción de estrógeno cambia de manera natural a lo largo de la vida de la mujer, alcanzando niveles adultos con el inicio de la pubertad (menarquia) y disminuyendo en la mediana edad hasta el inicio de la menopausia. La deficiencia de estrógenos puede conducir a la falta de menstruación (amenorrea), dificultades persistentes asociadas con la menopausia (tales como cambios de humor y sequedad vaginal) y osteoporosis en la edad avanzada. En casos de deficiencia de estrógenos, se pueden recetar preparaciones de estrógenos naturales y sintéticas. El estrógeno también es un componente de muchos anticonceptivos orales. Un exceso de estrógenos en los hombres provoca el desarrollo de caracteres sexuales secundarios femeninos (feminización), tales como agrandamiento del tejido mamario.
Las hormonas liberadoras de gonadotropina (GnRH) (gonadoliberina) son una familia de péptidos que desempeñan un papel fundamental en la reproducción. La función principal de la GnRH es actuar sobre la hipófisis para estimular la síntesis y secreción de hormonas luteinizantes y foliculoestimulantes, pero GnRH también actúa en el cerebro, la retina, el sistema nervioso simpático, las gónadas y la placenta en determinadas especies. Parece que hay al menos tres formas de GnRH. La segunda forma se expresa en el mesencéfalo y parece estar muy extendida. La tercera forma se ha encontrado hasta ahora solo en peces. GnRH es un decapéptido amidado C-terminal procesado a partir de una proteína precursora mayor. Cuatro de los diez restos están perfectamente conservados en todas las especies en las que se ha secuenciado GnRH.
Técnica anterior
rPatentes!
US 20020042401A1
US 20120277290A1
rNo patentes!
Christoph Eisenegger y col., Trends in Cognitive Sciences junio 2011, vol. 15, n.° 6.
Sumario
Según una o más realizaciones de la presente invención, se proporciona un modulador de la secreción hormonal que comprende un péptido que incluye una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1, una secuencia de aminoácidos que tiene una identidad de secuencia de al menos 80 % con la SEQ ID NO: 1, o un fragmento de la secuencia de aminoácidos para su uso en un procedimiento de tratamiento, alivio o prevención de enfermedades o síntomas relacionados con los niveles de hormonas sexuales que inducen síntomas de enfermedades o niveles de hormonas sexuales que afectan a las enfermedades o la progresión de las enfermedades, en el que las enfermedades se seleccionan del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de ovario, menorragia, endometriosis, adenomiosis, miomas uterinos, infertilidad femenina o masculina, pubertad precoz en niños y una combinación de las mismas, en el que el péptido actúa como un agonista de la hormona liberadora de la gonadotropina (GnRH).
Según una realización, la hormona sexual se selecciona del grupo que consiste en la testosterona, el estrógeno, la hormona foliculoestimulante (FSH), la hormona luteinizante (LH), la GnRH y una combinación de las mismas. Según una realización, el estrógeno es estrona, estradiol o estriol. Según una realización, la hormona sexual es la GnRH. Según una realización, el péptido consiste en la SEQ ID NO: 1.
Según una o más realizaciones de la presente invención, la invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en un procedimiento de tratamiento, alivio o prevención de enfermedades o síntomas relacionados con los niveles de hormonas sexuales que inducen síntomas de enfermedades o niveles de hormonas sexuales que afectan a las enfermedades o la progresión de las enfermedades, en el que la composición comprende el modulador de la secreción hormonal definido en una cualquiera de las realizaciones anteriores y un aditivo farmacéuticamente aceptable, en el que las enfermedades se seleccionan del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de ovario, menorragia, endometriosis, adenomiosis, mioma uterino, infertilidad femenina o masculina, pubertad precoz en niños y una combinación de las mismas, en el que el péptido actúa como un agonista de GnRH.
Según una realización, la composición farmacéutica comprende además un adyuvante.
Según una realización, el adyuvante es un factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF).
Aplicabilidad industrial
Se demostró que un regulador de la secreción hormonal para el uso según una realización de la presente invención no tiene efectos secundarios o tiene efectos secundarios insignificantes. En consecuencia, el regulador de la secreción hormonal según una realización de la presente invención puede usarse como un agonista de GnRH de acuerdo con las reivindicaciones para 1) un tratamiento antineoplásico de cáncer sensible a hormonas, tal como cáncer de mama, 2) tratamiento de la interrupción de la producción de estrógenos en las mujeres, tal como menorragia, endometriosis, miomas uterinos y quistes fibróticos uterinos, 3) tratamiento de la infertilidad en mujeres y hombres y 4) tratamiento de la pubertad precoz en niños.
Breve descripción de los dibujos
La fig. 1 es un gráfico que muestra el ciclo de modulación hormonal de la testosterona, el estrógeno, FSH, LH y GnRH en órganos reproductivos de hombres y mujeres;
La fig. 2 es un gráfico que muestra los cambios en las concentraciones de testosterona en la sangre de ratones machos en los que se administró PEP-1 repetidas veces, según el tiempo;
La fig. 3 es un gráfico que muestra los cambios en las concentraciones de testosterona en la sangre de ratones hembras en los que se administró PEP-1 repetidas veces, según el tiempo;
La fig. 4 es un gráfico que muestra los cambios en las concentraciones de estradiol (E2) en la sangre de ratones machos en los que se administró PEP-1 repetidas veces, según el tiempo;
La fig. 5 es un gráfico que muestra los cambios en las concentraciones de estradiol (E2) en la sangre de ratones hembras en los que se administró PEP-1 repetidas veces, según el tiempo;
La fig. 6 es un gráfico que muestra los cambios en las concentraciones de FSH en la sangre de ratones machos en los que se administró PEP-1 repetidas veces, según el tiempo;
La fig. 7 es un gráfico que muestra los cambios en las concentraciones de FSH en la sangre de ratones hembras en los que se administró PEP-1 repetidas veces, según el tiempo;
La fig. 8 es un gráfico que muestra los cambios en las concentraciones de LH en la sangre de ratones machos en los que se administró PEP-1 repetidas veces, según el tiempo;
La fig. 9 es un gráfico que muestra los cambios en las concentraciones de LH en la sangre de ratones hembras en los que se administró PEP-1 repetidas veces, según el tiempo;
Las figs. 10 y 11 son gráficos que muestran niveles relativos de expresiones de ARNm de GnRH en ratones machos y hembras después de la administración de PEP-1;
La fig. 12 es un gráfico que muestra los niveles de proliferación celular en líneas celulares mesenquimatosas (WPMY-1) de modelos animales de hiperplasia prostática benigna tratados con PEP-1 (GV1001); y
La fig. 13 es un gráfico que muestra los niveles de proliferación celular en líneas celulares epiteliales (RWPE-1) de modelos animales de hiperplasia prostática benigna tratados con PEP-1 (GV1001).
Descripción detallada
Según una realización de la presente invención, se proporciona un péptido para la modulación de la secreción hormonal, comprendiendo el péptido una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1, una secuencia de aminoácidos que tiene una identidad de secuencia de al menos 80 % con la SEQ ID NO: 1 o un fragmento peptídico de la misma para el uso expuesto en las reivindicaciones adjuntas.
Los péptidos desvelados en el presente documento pueden incluir un péptido que comprende una identidad de secuencia de aminoácidos por encima del 80 %, por encima del 85 %, por encima del 90 %, por encima del 95 %, por encima del 96 %, por encima del 97 %, por encima del 98 % o por encima del 99 %. Por otro lado, los péptidos desvelados en la presente invención pueden incluir un péptido que comprende la SEQ ID NO: 1 o sus fragmentos y un péptido con 1 aminoácido transformado/sustituido, 2 aminoácidos transformados/sustituidos o 3 aminoácidos transformados/sustituidos.
Como se usan en el presente documento, las expresiones "homología" e "identidad de secuencia" se pueden usar indistintamente para indicar la superposición entre dos aminoácidos (o, de manera similar, ácidos nucleicos) en una secuencia.
A menos que se use una expresión diferente para "identidad de secuencia" de un péptido o un ácido nucleico, la identidad de secuencia se calcula usando (nref-ndif) * 100/nref, en la que, cuando dos secuencias están alineadas para obtener el mayor número de coincidencias, ndif representa un número total de restos no idénticos entre las dos secuencias y nref representa un número total de restos de una secuencia más corta entre las dos secuencias. Por ejemplo, una identidad de secuencia entre agtcagtc y aatcaatc calculada a partir de la fórmula anterior es del 75 % (nref = 8, ndif = 2).
Según un aspecto de la presente invención, la identidad de secuencia se determinó mediante procedimientos convencionales descritos a continuación. Smith y Waterman, 1981, Adv. Appl. Math. 2: 482, mediante el procedimiento de búsqueda de similitud de Pearson y Lipman, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:2444, utilizando el algoritmo CLUSTAL W de Thompson y col., 1994, Nucleic Acids Res 22: 467380, mediante implementaciones computarizadas de estos algoritmos (gAp , BESTFIT, FASTA y TFASTA en el paquete informático Wisconsin Genetics, Genetics Computer Group). También se puede utilizar el algoritmo BLAST (Altschul y col., 1990, Mol. Biol.
215: 403-10) para el que se puede obtener software a través del Centro Nacional de Información Biotecnológica (www.ncbi.nlm.nih.gov/). Al usar cualquiera de los algoritmos mencionados anteriormente, los parámetros predeterminados para la longitud de "Ventana", penalización por hueco, etc.
Según una realización de la presente invención, los cambios en una secuencia de aminoácidos pertenecen a la modificación de las características físicas y químicas del péptido. Por ejemplo, se puede realizar transformación de aminoácidos mejorando la estabilidad térmica del péptido, alterando la especificidad del sustrato y cambiando el pH óptimo.
Además, el péptido que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1, la secuencia de aminoácidos que tiene una identidad de secuencia de al menos 80 % con la SEQ ID NO: 1 o el fragmento de la misma tiene baja toxicidad en las células y, por tanto, tiene alta seguridad in vivo.
SEQ 1: EARPALLTSRLRFIPK
Según otra realización de la presente invención, se proporciona un modulador de la secreción hormonal que incluye un péptido, que incluye una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1, una secuencia de aminoácidos que tiene una identidad de secuencia de al menos 80% con la SEQ ID NO: 1 o un fragmento de la misma para el uso expuesto en las reivindicaciones adjuntas.
Según una realización de la presente invención, la hormona es una hormona sexual, que puede seleccionarse del grupo que consiste en testosterona, estrógeno, FSH, LH, GnRH y una combinación de las mismas.
Según una realización de la presente invención, la hormona es testosterona.
La testosterona (4-androsteno-17p-ol-3-ona) es una hormona esteroidea C19, que es un andrógeno importante para los hombres. La testosterona es modulada por LH, que es una hormona de la hipófisis. La LH es secretada por una
hipófisis anterior y actúa directamente sobre células intersticiales de los testículos para modular la producción de testosterona. La testosterona estimula la maduración de los órganos reproductivos externos, el desarrollo de caracteres sexuales secundarios y el crecimiento de vello en la cara, las axilas y las regiones genitales.
En el sistema circulatorio, la medición de los niveles de LH y testosterona son útiles para la identificación del hipogonadismo. Las bajas concentraciones de testosterona están provocadas por hipogonadismo, disfunción testicular, niveles elevados de prolactina, disfunción hipofisaria o enfermedades renales o hepáticas. Las mujeres tienen niveles mucho menores de testosterona que los hombres y los niveles altos de testosterona en las mujeres pueden provocar síndrome de ovario poliquístico e hiperplasia suprarrenal. El exceso de testosterona puede provocar infertilidad, hirsutismo, amenorrea u obesidad.
La testosterona se une fuertemente a proteínas plasmáticas tales como las globulinas de unión a hormonas sexuales (SHBG) y globulinas de unión a testosterona-estradiol (TeBG) y se une débilmente a globulinas de unión a cortisol (CBG) y albúmina. Solo menos del 2,5 % de la testosterona circula libremente en el cuerpo.
En una realización de la presente invención, la hormona es estrógeno, que puede ser estrona (E1), estradiol (E2) o estriol (E3).
Tres estrógenos primarios producidos de manera natural en las mujeres son estrona (E1), estradiol (E2) y estriol (E3). El estradiol es el estrógeno predominante durante los años reproductivos, tanto con respecto a los niveles absolutos en suero como con respecto a la actividad estrogénica. Se usa medición de estradiol (E2) para evaluar la función ovárica y tiene un uso importante en la supervisión del desarrollo del folículo en el protocolo de reproducción asistida. E2 promueve el crecimiento de los órganos reproductivos femeninos, estimula la caracterización sexual secundaria, además de tener un papel esencial en el ciclo menstrual. Habitualmente, en mujeres que no están embarazadas, el estradiol es secretado principalmente por la interacción entre las células de la teca y la granulosa durante el desarrollo del folículo y el cuerpo lúteo. Durante el embarazo, la placenta se convierte en el sitio principal de secreción de estradiol. Dentro del estradiol secretado en la sangre, 1-3 % existe libremente sin unirse a ninguna proteína, aproximadamente 40 % existe en forma unida a la globulina (SHBG) y el resto existe en una forma unida a la albúmina. La función principal del estradiol es estimular el crecimiento de los órganos reproductivos femeninos y desarrollar caracteres sexuales secundarios.
El estradiol (E2) es necesario en los ciclos menstruales femeninos. En el comienzo de la producción de folículos, el estradiol (E2) se mantiene a un nivel bajo. Después de aproximadamente 7 días, la maduración de los folículos está modulada por el nivel de estradiol (E2) y el nivel de estradiol (E2) aumenta. Un mayor nivel de estradiol (E2) induce un fuerte aumento en el nivel de LH y un nivel suprimido de FSH. Se produce ovulación normal después de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 12 horas después del máximo del nivel de lH y de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 36 horas después del nivel máximo de estradiol (E2). Durante una fase lútea, el nivel de estradiol (E2) aumenta y alcanza su pico (el nivel máximo) 8 días después de la ovulación. Dicho aumento del nivel de estradiol (E2) representa la regresión del cuerpo lúteo. Cuando no se implanta un óvulo fertilizado, el nivel de estradiol (E2) disminuye, lo que actúa como una señal para el inicio de la siguiente fase.
El nombre 'prueba de estradiol-6' procede de una respuesta de antígeno-anticuerpo que se produce en un sexto sitio de unión de estradiol (E2), que muestra buena especificidad de prueba, y los resultados de la prueba pueden usarse de diversas maneras.
Según una realización de la presente invención, la hormona es la FSH. La FSH es una hormona glucoproteica compuesta de una subunidad a similar a LH, TSH, hCG y subunidad p que expresa las características bioquímicas de FSH y, junto con LH, tiene un papel importante en el mantenimiento de las funciones normales de los aparatos reproductores tanto en hombres como en mujeres. La FSH se libera de la hipófisis anterior estimulada por la hormona liberadora de la gonadotropina (GnRH) secretada por el hipotálamo. Tanto en hombres como en mujeres, la FSH mantiene la homeostasis mediante mecanismos de retroalimentación relacionados con la ruta hipotálamohipofisaria, órganos reproductivos, hipófisis, hormonas sexuales, etc.
Los sitios de acción de la FSH son como se muestran a continuación en hombres y mujeres, respectivamente.
Tabla 1.
Un mayor nivel de FSH representa la menopausia en las mujeres y el hipogonadismo primario en hombres y mujeres. Una disminución del nivel de FSH está relacionada con el hipogonadismo primario. En mujeres que padecen síndrome de ovario poliquístico, el nivel de FSH es normal o disminuido.
En una realización de la presente invención, la hormona es la LH.
La hormona luteinizante (LH) es una hormona glucoproteica con dos subunidades. Se compone de una subunidad a similar a FSH, TSH, hCG y la subunidad p que expresa las características bioquímicas de LH que son diferentes de otras hormonas glucoproteicas. La LH se libera de la hipófisis anterior estimulada por la hormona liberadora de la gonadotropina (GnRH) secretada por el hipotálamo. En hombres, la LH se denomina en ocasiones hormona estimulante de las células intersticiales (ICSH). Tanto en hombres como en mujeres, los niveles de LH se controlan mediante mecanismos de retroalimentación relacionados con la ruta hipotálamo-hipofisaria, órganos reproductivos, hipófisis, hormonas sexuales, etc. La LH, así como la gonadotropina hipofisaria y FSH, entre otras, tienen papeles muy importantes en los aparatos reproductores masculinos y femeninos.
Las dianas de LH en hombres y mujeres y sus funciones se muestran en la tabla 2 a continuación.
Tabla 2.
Un nivel anómalo de LH está relacionado con mayores niveles de FSH, estrógeno y progesterona. Un aumento de la concentración de LH indica menopausia, síndrome de ovario poliquístico e hipogonadismo primario en mujeres e hipogonadismo primario en hombres. Por otro lado, una disminución de la concentración de LH indica hipergonadismo primario.
Según una realización de la presente invención, la hormona es la GnRH.
El péptido que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1, la secuencia de aminoácidos que tiene una identidad de secuencia de al menos 80 % con la SEQ ID NO: 1 o el fragmento de la misma actúa como un agonista de GnRH.
El agonista de GnRH puede usarse para tratar las enfermedades o los síntomas expuestos en las reivindicaciones adjuntas, tales como determinadas enfermedades relacionadas con los esteroides (por ejemplo: cáncer de mama y cáncer de ovario) y determinadas enfermedades asociadas con la hipofunción de la endocrinología reproductiva (p. ej.: pubertad precoz), el control de los periodos de ovulación en la fecundación in vitro (p. ej.: los periodos de ovulación pueden controlarse opcionalmente mediante la administración de agonistas de GnRH). En consecuencia, dicho uso de la presente invención en el campo de la medicina puede lograrse usando el agonista de GnRH, que puede usarse para aumentar los efectos de la GnRH, y la modulación puede usarse de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas como 1) un tratamiento antineoplásico de cáncer sensible a hormonas, tal como cáncer de mama, 2) tratamiento de la interrupción de la producción de estrógenos en las mujeres, tal como menorragia, endometriosis, miomas uterinos, 3) tratamiento de la infertilidad en mujeres y hombres y 4) tratamiento de la pubertad precoz en niños
En consecuencia, se desvela un análogo de GnRH que incluye un péptido, que incluye una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1, una secuencia de aminoácidos que tiene una identidad de secuencia de al menos 80 % con la SEQ ID NO: 1 o un fragmento de la misma.
Según otra realización de la presente invención, también permite una composición para la modulación de la secreción hormonal, incluyendo la composición un modulador de la secreción hormonal para el uso según la presente invención.
Según otra realización de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para el uso según las reivindicaciones adjuntas, comprendiendo la composición farmacéutica un modulador de la secreción hormonal según se ha definido.
Según una realización de la presente invención, la composición puede contener de aproximadamente 0,1 pg/mg a aproximadamente 1 mg/mg, específicamente de aproximadamente 1 pg/mg a aproximadamente 0,5 mg/mg, de manera más específica de aproximadamente 10 pg/mg a aproximadamente 0,1 mg/mg de un péptido que comprende una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1, una secuencia de aminoácidos que tiene una identidad de secuencia de al menos 80 % con la SEQ ID NO: 1 o un fragmento de la misma. Cuando el péptido está contenido en el intervalo mencionado anteriormente, tanto la seguridad como la estabilidad de la composición pueden ser adecuadas y satisfactorias en el aspecto de la rentabilidad.
Según una realización de la presente invención, la composición puede tener aplicaciones para todos los animales, incluyendo seres humanos, perros, pollos, cerdos, vacas, ovejas, cobayas y monos.
Según una realización de la presente invención, la composición farmacéutica puede incluir un péptido compuesto por una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1, un péptido que tiene una identidad de secuencia de al menos 80 % con la SEQ ID NO: 1 o un fragmento peptídico del mismo como componente activo.
Según una realización de la presente invención, una composición farmacéutica puede administrarse por vía oral, rectal, transdérmica, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intramedular, epidural o subcutánea.
El modulador de la secreción hormonal para su uso según la presente invención actúa como el agonista de GnRH y la composición farmacéutica que incluye el modulador de la secreción hormonal es particularmente útil para el tratamiento de un sujeto (humano u otros) que tiene enfermedades o síntomas relacionados con niveles hormonales inductores de síntomas de enfermedades desveladas en el presente documento o niveles hormonales que afectan a enfermedades o a la progresión de las enfermedades. En consecuencia, la composición farmacéutica para su uso según la presente invención proporciona tratamiento, alivio o prevención de enfermedades provocadas por hormonas, más en particular niveles excesivos o deficientes de hormonas sexuales seleccionadas del cáncer de mama, cáncer de ovario, menorragia, endometriosis, adenomiosis, mioma uterino, infertilidad femenina o masculina, pubertad precoz en niños o una combinación de las mismas. La composición farmacéutica puede formularse en una formulación farmacéutica convencional conocida en la técnica. La composición farmacéutica puede administrarse como cualquier formulación para administración oral, inyección, supositorio, administración dérmica y administración nasal, pero la composición farmacéutica no está limitada a las mismas y puede formularse preferentemente como una formulación para administración oral.
Las formulaciones de administración oral pueden ser, pero sin limitación, comprimidos, píldoras, cápsulas blandas o duras, gránulos, polvos, soluciones o emulsiones. Las formulaciones de administración no oral pueden ser, pero sin limitación, inyecciones, goteros, lociones, pomadas, geles, cremas, suspensiones, emulsiones, supositorios, parches 0 aerosoles.
La composición farmacéutica contiene aditivos, tales como diluyentes, excipientes, lubricantes, aglutinantes, disgregantes, tampones, dispersantes, tensioactivos, agentes colorantes, aromáticos o edulcorantes. La composición farmacéutica puede prepararse mediante procedimientos convencionales conocidos en la técnica. Según una realización de la presente invención, el componente activo de la composición farmacéutica puede variar según la edad del paciente, el sexo, el peso, el estado y la gravedad de la de patología, la vía de administración o el criterio de un médico prescriptor. La dosis puede ser determinada por un experto en la materia en función de los factores mencionados anteriormente y la dosis diaria puede ser, pero sin limitación, de aproximadamente 0,1 pg/kg/día a aproximadamente 1 g/kg/día, específicamente de aproximadamente 1 pg/kg/día a aproximadamente 10mg/kg/día, más específicamente de aproximadamente 10 pg/kg/día a aproximadamente 1 mg/kg/día y más específicamente de aproximadamente 50 pg/kg/día a aproximadamente 100 pg/kg/día. Según una realización de la presente invención, la composición farmacéutica se puede administrar, pero sin limitación, de 1 a 3 veces al día. También se desvela una composición alimenticia para modular los niveles hormonales. La composición alimenticia puede incluir un péptido que comprende una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1, una secuencia de aminoácidos que tiene una identidad de secuencia de al menos 80 % con la SEQ ID NO: 1 o un fragmento de la misma.
Una composición alimenticia no está limitada con respecto a sus formulaciones, sino que la composición alimenticia puede ser gránulos, polvo, formulaciones líquidas o preparaciones sólidas. Además de los principios activos, cada formulación puede prepararse con ingredientes utilizados habitualmente en la industria y elegidos adecuadamente por los expertos en la materia, y los efectos de la formulación pueden aumentar cuando la formulación se aplica simultáneamente con otros ingredientes.
La determinación de una dosificación del principio activo mencionado anteriormente puede ser conocida por un experto en la materia y una dosificación diaria puede ser de aproximadamente 0,1 pg/kg/día a aproximadamente 1 g/kg/día, y más específicamente de aproximadamente 1 pg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, más específicamente de aproximadamente 10 pg/kg/día a aproximadamente 1 mg/kg/día y más específicamente de aproximadamente 50 pg/kg/día a aproximadamente 100 pg/kg/día. Sin embargo, la dosis diaria no se limita a estos números y puede variar según otros factores diversos, tales como la edad, el estado de salud y complicaciones del sujeto de administración.
Según una realización, el péptido para el uso según una realización de la presente invención puede administrarse en combinación con un adyuvante. En consecuencia, la composición farmacéutica, para el uso según una realización de la presente invención puede incluir un adyuvante. El adyuvante puede incluir cualquier adyuvante inmunológico conocido en la técnica, por ejemplo, un adyuvante inorgánico, tal como sal de aluminio, y un adyuvante orgánico, como un adyuvante a base de aceite, virosoma o escualeno. El adyuvante orgánico puede ser una emulsión, un adyuvante procedente de microorganismos, un adyuvante sintético o una citocina, pero no se limita a los mismos. Se conocen 9 tipos de adyuvantes de citocinas en la técnica. Un ejemplo es un factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), que activa granulocitos y macrófagos maduros y se usa principalmente como vacuna contra la hepatitis B, VIH y cáncer [J Biomed Biotechnol. 2012; 2012: 831486. Publicado en línea el 13 de marzo de 2012].
Una dosis adecuada del adyuvante ya se conoce en la técnica y, por tanto, el adyuvante puede administrarse según el patrón conocido en la técnica. La determinación de una dosis del adyuvante puede ser conocida por un experto en la materia y una dosis diaria puede ser de aproximadamente 1 pg/kg/día a aproximadamente 10 g/kg/día, más específicamente de aproximadamente 10 pg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día y más específicamente de aproximadamente 50 pg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, pero la dosis no está limitada a las mismas y puede variar dependiendo de diversos factores tales como la edad, el estado de salud y complicaciones del sujeto de administración. Por ejemplo, puede administrarse por vía subcutánea una dosis de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 700 mg de GM-CSF de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 150 minutos antes, de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 80 minutos antes o de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 15 minutos antes de la administración del péptido desvelado en el presente documento. El tiempo de administración puede ser de aproximadamente al menos 1 minuto antes, al menos 3 minutos antes, al menos 5 minutos antes, al menos 7 minutos antes, al menos 8 minutos antes, al menos 9 minutos antes o al menos 10 minutos antes de la administración del péptido. Además, el tiempo de administración puede administrarse al menos 150 minutos antes, al menos 130 minutos antes, al menos 110 minutos antes, al menos 100 minutos antes, al menos 90 minutos antes, al menos 80 minutos antes, al menos 70 minutos antes, al menos 60 minutos antes, al menos 50 minutos antes, al menos 40 minutos antes, al menos 30 minutos antes, al menos 20 minutos antes o al menos 15 minutos antes de la administración del péptido. La dosis puede ser de aproximadamente 7 mg o más, aproximadamente 10 mg o más, aproximadamente 20 mg o más, aproximadamente 30 mg o más, aproximadamente 40 mg o más, aproximadamente 50 mg o más, aproximadamente 60 mg o más o aproximadamente 70 mg o más. Además, la dosis puede ser de aproximadamente 700 mg o menos, aproximadamente 600 mg o menos, aproximadamente 500 mg o menos, aproximadamente 400 mg o menos, aproximadamente 300 mg o menos, aproximadamente 200 mg o menos, aproximadamente 100 mg o menos, aproximadamente 90 mg o menos o aproximadamente 80 mg o menos.
También se desvela un kit para la modulación de la secreción hormonal que incluye una composición farmacéutica según una realización; y un prospecto.
El prospecto puede desvelar componentes activos, contenido, características, eficacia, régimen de dosis, almacenamiento, periodo de uso, el vendedor, el fabricante, fecha de fabricación, efectos secundarios y/o contraindicaciones de la composición farmacéutica.
También se desvela el uso del modulador de la secreción hormonal según una realización de la presente invención para la fabricación de un medicamento para modular la secreción hormonal.
Las descripciones detalladas del medicamento para la secreción hormonal pueden ser iguales que la descripción de la composición farmacéutica para modular la secreción hormonal según una realización de la presente invención. También se desvela un procedimiento para modular los niveles hormonales, incluyendo el procedimiento la administración de una cantidad eficaz de un modulador de la secreción hormonal según una realización a un sujeto que necesite un tratamiento de la modulación hormonal.
También se desvela un procedimiento para modular los niveles hormonales, incluyendo el procedimiento la administración de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica para modular la secreción hormonal a un sujeto que necesite un tratamiento de la modulación hormonal.
Las descripciones detalladas del procedimiento de modulación de los niveles hormonales pueden ser iguales que la descripción del modulador de la secreción hormonal y la composición farmacéutica según una realización de la presente invención.
El procedimiento para modular los niveles hormonales incluye aumentar o disminuir los niveles hormonales para alcanzar niveles hormonales normales o para tratar, aliviar o prevenir enfermedades inducidas por las hormonas. El procedimiento puede variar según los tipos de enfermedades inducidas por las hormonas. Las hormonas para el procedimiento de modulación de los niveles hormonales pueden seleccionarse del grupo que consiste en testosterona, estrógeno, FSH, LH, GnRH o una combinación de las mismas.
El procedimiento de modulación de los niveles hormonales puede ser determinado adecuadamente por un experto en la materia y se puede aplicar un procedimiento de administración de la composición farmacéutica a una realización de la presente invención.
Una realización del procedimiento de modulación de los niveles hormonales puede incluir la administración del modulador de la secreción hormonal o la composición farmacéutica para modular la secreción hormonal una vez al día.
El procedimiento de modulación de los niveles hormonales puede tratar, aliviar o prevenir enfermedades relacionadas con niveles excesivos o deficientes de hormonas sexuales. En una realización del modulador hormonal o de la composición farmacéutica para el uso según la presente invención, las enfermedades relacionadas con los niveles excesivos o deficientes de hormonas sexuales pueden ser cáncer de mama, cáncer de ovario, menorragia, endometriosis, adenomiosis, mioma uterino, infertilidad femenina o masculina, pubertad precoz en niños o una combinación de las mismas,
También se desvela un uso de análogos de GnRH según una realización para fabricar un medicamento para modular los efectos de GnRH.
La descripción detallada del medicamento para modular los efectos de GnRH puede ser igual que la descripción para la composición farmacéutica para modular los efectos de GnRH.
También se desvela un procedimiento para modular los efectos de GnRH, incluyendo el procedimiento la administración de una cantidad eficaz de un análogo de GnRH según una realización a un sujeto que necesite un tratamiento de la modulación hormonal.
El procedimiento para modular los efectos de GnRH incluye aumentar o disminuir los niveles hormonales para alcanzar niveles hormonales normales o para tratar, aliviar o prevenir enfermedades inducidas por las hormonas. El procedimiento puede variar según los tipos de enfermedades inducidas por las hormonas.
En el procedimiento de modulación de los efectos de GnRH, el procedimiento puede incluir la administración del análogo de GnRH o una composición farmacéutica que incluye el análogo de GnRH una vez al día.
El procedimiento de modulación de los efectos de la GnRH puede tratar, aliviar o prevenir enfermedades relacionadas con niveles excesivos o deficientes de hormonas sexuales. En una realización, las enfermedades relacionadas con niveles excesivos o deficientes de hormonas sexuales pueden seleccionarse de cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, menorragia, endometriosis, adenomiosis, mioma uterino, infertilidad femenina o masculina, pubertad precoz en niños, hipertrofia prostática o una combinación de las mismas, pero las enfermedades no se limitan a las mismas.
rModo de la invención!
1. Procedimientos de síntesis y análisis de péptidos
Ejemplo 1: síntesis de péptidos
Se preparó un péptido que incluía la SEQ ID NO: 1, un péptido que tenía una identidad de secuencia de 80 % o mayor con el péptido o un fragmento peptídico del mismo según una síntesis de péptidos en fase sólida conocida en la técnica. En mayor detalle, los péptidos se sintetizaron acoplando cada aminoácido a partir de un extremo C mediante síntesis de péptidos en fase sólida Fmoc (SPPS) usando ASP48S (Peptron, Inc., Daejeon ROK). Se usaron péptidos con su primer aminoácido en el extremo C unido a resina y fueron los siguientes:
NH2-Lys(Boc)-2-cloro-resina de tritilo
NH2-Ala-2-cloro-resina de tritilo
NH2-Arg(Pbf)-2-cloro-resina de tritilo
Todos los materiales de aminoácidos utilizados para sintetizar los péptidos estaban protegidos por Fmoc en el extremo N y los restos de aminoácidos estaban protegidos por Trt, Boc, t-Bu (t-butiléster), Pbf (2,2,4,6,7-pentametil dihidro-benzofuran-5-sulfonilo), o similares, que pueden eliminarse mediante un ácido. Los ejemplos incluyen:
Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Ahx-OH y ácido Trt-mercaptoacético.
Se utilizaron HBTU [hexafluorofosfato de 2-(IH-benzotriazol-I-il)-I,I,3,3-tetametilaminio]/HOBt [N-hidroxibenzotriazol]/NMM [4-metilmorfolina] como los reactivos de acoplamiento. Se usó piperidina en DMF al 20 % para eliminar Fmoc. Para eliminar la protección de un resto o separar los péptidos sintetizados de la resina, se utilizó un cóctel de escisión [ácido trifluoroacético (TFA)/triisopropilsilano (TIS)/etanoditiol (EDT)/H20 = 92,5/2,5/2,5/2,5]. El péptido se sintetizó utilizando el armazón de fase sólida combinado con el aminoácido inicial con la protección de aminoácidos, haciendo reaccionar los aminoácidos correspondientes por separado, lavando con solvente y desprotegiendo, y repitiendo el procedimiento. Después de cortar el péptido sintetizado de la resina, se purificó mediante HPLC y se verificó la síntesis por MS, y después se liofilizó.
Se describen a continuación procedimientos detallados con referencia a un ejemplo de Pep 1 (EARPALLTSRLRFIPK) que consiste en la SEQ ID NO: 1.
1) Acoplamiento
Los aminoácidos protegidos (8 equivalentes) y el agente de acoplamiento HBTU (8 equiv.)/HOBt (8 equiv.)/NMM (16 equiv.) se fundieron en DMF y después se añadieron a NH2-Lys(Boc)-2-cloro-resina de tritilo. Se dejó reaccionar un producto resultante obtenido de los mismos a temperatura ambiente durante 2 horas y después se lavó un producto que había reaccionado obtenido del mismo con d Mf , MeOH y DMF, en el orden indicado.
2) Desprotección de Fmoc
Se añadió piperidina al 20% en DMF a la mezcla resultante obtenida de 1) y se hizo reaccionar dos veces a temperatura ambiente durante 5 minutos cada una. Después, se lavó un producto resultante obtenido de la misma con DMF, MeOH y DMF, en el orden indicado.
3) Los procedimientos en 1) y 2) se repitieron para formar un marco básico de péptido (NH2-E(OtBu)-A-R(Pbf)-P-A-L-L-T(tBu)-S(tBu)-R(Pbf)L-R(Pbf)-F-I-P-K(Boc)-2-cloro-resina de tritilo).
4) Escisión: se añadió un cóctel de escisión a la resina acoplada a los péptidos completamente sintetizados y los péptidos se separaron de la resina.
5) Se añadió éter dietílico de enfriamiento a una mezcla obtenida a partir de 4) y después se precipitaron los péptidos usando centrifugación.
6) Después de la purificación por Prep-HPLC, se verificaron los pesos moleculares de los péptidos usando CL/EM y los péptidos se liofilizaron para producir polvo.
Ejemplo 2: Procedimientos de preparación y análisis de materiales
(1) Preparación del agente de prueba, PEP-1
Se disolvió PEP-1 (péptido de la SEQ ID NO: 1), polvo blanco liofilizado, obtenido según el procedimiento mencionado en el ejemplo 1, en 0,9% de solución salina, teniendo en cuenta el factor de corrección de PEP-1 (pureza: 94,13%, contenido: 92,36%, factor de corrección: 1,15). La solución de reserva 50 mg/ml se diluyó adicionalmente en 20 mg/ml, 2 mg/ml y 1 mg/ml con solución salina al 0,9 % y se almacenó a 4 °C durante una semana hasta el uso.
(2) Preparación de materiales
El fin de este ejemplo es confirmar el cambio de las hormonas sexuales en la sangre de ratas SD con 7 días de administración diaria repetida del péptido de la SEQ ID NO: 1, PEP-1. Este experimento siguió el Reglamento de Ética de los Ensayos con Animales de KAMSI Inc. (Instituto de Ciencia Médica Animal de Corea). Además, este experimento, experimento sin GLP, se remite a la notificación del MFDS (Ministerio de Seguridad de Alimentos y Medicamentos); Agente 2013-40 (5 de abril de 2013), Principles of Good Laboratory Practice (1997).
Las ratas SPF (Crlj:CD(SD)) se adquirieron de ORIENTBio Inc. (Mokdong-ri, Buk-myeon, Gapyeong-gun, Gyeonggido, República de Corea). Se supervisaron 75 ratas macho (6,5 semanas y 190 ~ 210 g) y 75 ratas hembra (6,5 semanas y 160 ~ 180 g) durante 4 días y se seleccionaron 64 ratas macho y hembra (cada una) para el experimento. Las condiciones de cría son las siguientes; 23 ± 3 °C de temperatura, 5 ± 15 % de humedad relativa, 10-20 veces/hora de número de cambios de aire, 12 horas (8:00 ~ 20:00) de iluminación con 150-300 lux de intensidad.
Las condiciones en la instalación animal tales como temperatura-humedad, el número de cambios de aire y la intensidad de la iluminación se midieron con regularidad. El pienso para animales (fabricado por Cargill Agri Purina. Inc.) se adquirió de DreamBios Co., Ltd (507, Gwangnaru-ro, Gwangjin-gu, Seúl, República de Corea) y, dado el uso del sistema de alimentación, se permitió a las ratas comer libremente. Se proporcionó agua purificada utilizando botellas de agua de policarbonato y el lecho para las jaulas de las ratas se adquirió de SaeronBio Inc. (800-17, Cheonggye-dong, Uiwang, Gyeonggi-do, República de Corea). Se criaron un máximo de 5 ratas en cada jaula de policarbonato (An 170 x L 235 x Al 125 mm) durante los procedimientos de aclimatación, inspección y administración. El agua, el lecho y las jaulas se reemplazaron más de una vez por semana.
(3) Grupos de animales y vías de administración
Se dividieron 64 ratones machos y hembras (mencionados anteriormente) en 8 grupos. El régimen de administración, por ejemplo, fármacos, vías, dosis y volúmenes fueron los siguientes:
Tabla 3.
continuación
El régimen de administración detallado es el siguiente; una vez al día, dos veces al día y dos veces a la semana en cada grupo experimental. La inyección se inició a las 10:00 todos los días y cada rata recibió inyección a intervalos de un minuto. Las ratas en los grupos 9, 10, 13 y 14 recibieron inyecciones dos veces por semana. La administración del agente de prueba de dosis alta precedió a la de dosis baja. El volumen de inyección se calculó usando el peso de las ratas medido recientemente y fue de 5 ml/kg. La inyección subcutánea se realizó de la siguiente manera; el asistente inclinó la espalda de la rata hacia arriba y el experimentador esterilizó la espalda de la rata con un alcohol al 70 %, seguido de inyección subcutánea de agente de prueba con jeringa 26G.
(4) Extracción de sangre
Se recogieron 1,4 ml de muestra de sangre (0,7 ml de suero) después de medir el peso (día 0). Al día siguiente (día 1), se recogieron 1,4 ml de muestra de sangre (0,7 ml de suero) dos veces después de la inyección del agente de prueba (4 horas y 8 horas después de la administración del agente de prueba). Durante los siguientes 6 días (día 2 ~ día 7), se extrajeron 1,4 ml de sangre una vez cada día (4 horas después de la inyección del agente de prueba). La dosis y el volumen del agente de prueba de cada grupo siguieron la tabla 3 y la zona horaria de inyección fue la misma todos los días. Se extrajo sangre de la vena yugular y se dejó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El suero se separó usando centrifugación (10.000 rpm durante 5 minutos) y se almacenó a -70 ± 5 °C en una cámara de ultracongelado hasta su uso. Se realizó extracción de sangre de cada sujeto en la misma zona horaria todos los días.
(5) Procedimiento de análisis hormonal
Se usó un equipo de CLIA (ensayo inmunológico de quimioluminiscencia) para analizar la testosterona, el estradiol E2, la FSH (hormona foliculoestimulante) y la LH (hormona luteinizante). El análisis se completó en las primeras 48 horas después de la extracción de sangre (Departamento de Medicina de Laboratorio, Hospital Universitario Chung-Ang) y el procedimiento detallado es el siguiente; Se utilizó ANOVA de un factor para verificar la comparación entre el vehículo y PEP-1 y entre diferentes dosis de PEP-1. Para un análisis más detallado, se utilizó la prueba de Duncan como prueba paramétrica y la prueba de Dunnett como prueba no paramétrica. p < 0,05 representa la significación estadística y todo el análisis estadístico se llevó a cabo con SPSS 10.1.
1. Análisis de hormonas
Ejemplo 3: Análisis de testosterona
La testosterona se analizó utilizando las muestras preparadas a partir del ejemplo 2. Se usaron 15 pl de suero para el análisis. El fundamento del análisis es el inmunoensayo competitivo basado en quimioluminiscencia directa. Como se menciona en el ejemplo
2, se usó el equipo de CLIA (ensayo inmunológico de quimioluminiscencia) para el análisis de testosterona, siguiendo el protocolo del fabricante. El resultado es el siguiente; el nivel de testosterona en todos los grupos antes de la inyección de PEP-1 y/o vehículo fue de 1-3 ng/dl. El día 1, el nivel de testosterona aumentó hasta 6-10 ng/dl en todos los grupos en los que se inyectó PEP-1 excepto el grupo de vehículo. El día 2, el nivel de testosterona fue el mayor en G3, G5, G11 y G15 que recibieron un régimen de inyección una vez al día. Después del día 3, el nivel de testosterona disminuyó y no hubo diferencias significativas entre PEP-1 y el vehículo, lo que implica que el nivel de testosterona aumentó junto con el nivel de LH al comienzo, seguido de un retorno al nivel normal. En grupos de hembras, la medida inicial de testosterona era demasiado baja para realizar hallazgos significativos. Además, a diferencia del grupo de machos, el nivel de testosterona antes de la inyección de PEP1 y/o vehículo estaba por debajo de 0,2 ng/dl en el grupo de hembras y se redujo adicionalmente a 0,05 ng/dl después de la inyección de PEP-1 seguido de un retorno al nivel normal el día 3. Según esto, se podría concluir que PEP-1 no tiene un efecto significativo sobre el nivel de testosterona en ratas hembras (tabla 4 y figuras 2 y 3).
Tabla 4.
Ejemplo 4: Análisis de estradiol E2
El estradiol E2 se analizó utilizando las muestras preparadas a partir del ejemplo 2. Se usaron 75 j l de suero para el análisis. El fundamento del análisis es el inmunoensayo competitivo basado en quimioluminiscencia directa. Como se ha mencionado en el ejemplo 2, se usó el equipo de CLIA (ensayo inmunológico de quimioluminiscencia), siguiendo el protocolo del fabricante. El nivel promedio de estradiol E2 en sangre de ratas machos fue menor que el de las hembras y el nivel inicial de estradiol E2 (antes de la inyección de PEP-1), 15-20 pg/ml, permaneció igual hasta el día 7, lo que muestra que PEP-1 no tiene ningún efecto sobre el nivel de estradiol E2. Sin embargo, en el grupo de hembras, el nivel de estradiol E2 disminuyó de 20-50 pg/ml (basal) a 16-30 pg/ml en todos los grupos en los que se inyectó PEP-1 y/o vehículo el día 1. Este nivel permaneció igual hasta el día 3 y desde el día 4 el nivel de estradiol E2 en G4, G10 y el grupo de vehículo aumentó hasta 40-50 pg/ml seguido de un retorno al nivel normal (tabla 5, figura 4, 5). Para concluir, PEP-1 inhibió el nivel de estradiol E2 al principio en el grupo de hembras, pero el nivel se recuperó desde el día 3-4, especialmente el número de inyecciones y la dosis del agente de prueba parecen correlacionarse con la inhibición del nivel de estradiol E2.
Tabla 5.
Ejemplo 5: Análisis de FSH
La FSH se analizó utilizando las muestras preparadas a partir del ejemplo 2. Se usaron 100 |jl de suero para el análisis. El fundamento del análisis es el inmunoensayo de tipo sándwich de dos sitios basado en quimioluminiscencia directa. Como se ha mencionado en el ejemplo 2, se usó el equipo de CLIA (ensayo inmunológico de quimioluminiscencia), siguiendo el protocolo del fabricante.
Como resultado del análisis, hubo un ligero aumento, (el día 1, 4 horas y 8 horas después de la inyección) en particular con la administración de dosis altas (de los grupos G11 a G16) en el nivel de FSH tanto en machos como en hembras con la administración de PEP-1, en comparación con la medida inicial (antes de la inyección) (tabla 6, figura 6, 7). El día 1, el nivel de FSH de G6 y G14 aumentó en comparación con el del vehículo.
Tabla 6.
Ejemplo 6: Análisis de LH
La LH se analizó utilizando las muestras preparadas a partir del ejemplo 2. Se usaron 50 j l de suero para el análisis. El fundamento del análisis es el inmunoensayo de tipo sándwich de dos sitios basado en quimioluminiscencia directa. Como se ha mencionado en el ejemplo 2, se usó el equipo de CLIA (ensayo inmunológico de quimioluminiscencia), siguiendo el protocolo del fabricante.
Como resultado del análisis, PEP-1 parece estimular la secreción de LH tanto de los machos como de las hembras y especialmente el nivel de LH aumentó con la dosis alta y la inyección frecuente de PEP-1. El nivel de LH de los machos antes de la administración de PEP-1 fue de 0,1 mUl/ml y aumentó hasta 0,5-1,5 mUl/ml en todos los grupos excepto en el vehículo a las 4 horas. El nivel de LH fue mayor en G5, G11 y G15 que tenían un régimen de administración diario. Después de 8 h, el nivel de LH disminuyó rápidamente y se mantuvo en el nivel normal hasta el final. En ratas hembras, el nivel de LH también aumentó a las 4 horas, pero el alcance del aumento no fue grande aparte de los de G12, G14 y G16 que tenían un régimen de dosis alta. De nuevo, después de 8 horas, el nivel de LH volvió al nivel normal (tabla 7, figura 8, 9).
Tabla 7.
continuación
Ejemplo 7: Análisis de GnRH
(1) Inyección de PEP-1 en ratones
Las ratas Sprague-Dawley (SD) se adquirieron de Orient Bio (Gyronggi-do, Corea del Sur) y se utilizaron ratas de siete semanas para el estudio. Las ratas se agruparon en 4 (G1-G4) como se muestra en la tabla 8, a continuación. Se administró a las ratas mediante inyección subcutánea (sc) PEP-1 (100mg/kg) dos veces (el día 1 y el día 7) durante el periodo de estudio de siete días. Se recogieron muestras de sangre (1,4 ml) el día 0 (antes de la administración de PEP-1), el día 1 (4 horas y 8 horas después de la inyección) y el día 7 (4 horas después de la inyección). Se utilizaron muestras de suero obtenidas de la sangre para el experimento. Se utilizaron para el experimento muestras de suero preparadas a partir de la sangre recogida el día 1 (4 horas después de la inyección). El cuidado y los procedimientos de los animales fueron aprobados y de conformidad con el lACUC del Instituto de Ciencia Médica Animal de Corea (KAMSI).
Tabla 8.
(2) qPCR en tiempo real
Aislamiento de ARN y síntesis de ADNc a partir de las muestras de suero. El control externo, control de adición de suero/plasma miRNeasy, se añadió en cada muestra de suero antes de la extracción de ARN. El ARN total se extrajo y se purificó a partir de muestras de suero utilizando el equipo de suero/plasma miRNeasy (Qiagen, Valencia, CA, Estados Unidos) siguiendo las instrucciones del fabricante. Se sintetizaron muestras de ADNc de primera cadena a partir de ARN totales usando el sistema de transcripción inversa (Promega, Madison, WI, Estados Unidos). (3) Experimento de qPCR en tiempo real
Se realizó qPCR en tiempo real utilizando el equipo RT2 SYBR Green qPCR Mastermix (Qiagen) con un sistema CFX96 en tiempo real (Bio-Rad, Hercules, CA, Estados Unidos). Los datos se analizaron mediante el programa informático CFX Manager™ V3.0 usando el procedimiento AACt.4
Tabla 9.
(4) Nivel de GnRH en suero
Las muestras de suero de rata obtenidas de la sangre recogida a las 4 horas después de la administración de PEP-1 (100mg/kg) el primer día del experimento se analizaron para determinar la expresión de ARNm de la hormona liberadora de la gonadotropina (GnRH). Como se muestra en las figuras 10 y 11, la administración de PEP-1 aumentó la expresión relativa de ARNm de GnRH en ratas tanto machos como hembras. El aumento en los niveles de GnRH observado en las muestras de suero estuvo de acuerdo con la explosión inicial temprana de los niveles de LH y FSH a las 4 horas después de la inyección, El día 1, como se muestra en las figuras 6 a 9. Los resultados que muestran que PEP-1 regula positivamente los niveles de ARNm de GnRH respaldan las posibles aplicaciones terapéuticas de PEP-1 como agonista y/o análogo de GnRH.
Mediante el análisis de dichas hormonas, se muestra que el modulador de las hormonas sexuales según una realización de la presente invención tiene efectos de modulación sobre las hormonas sexuales, incluyendo la testosterona, el estrógeno, la FSH, la LH y la GnRH.
MI. Efectos del tratamiento del modulador hormonal
Ejemplo 8: Análisis de testosterona en línea celular de próstata
Cuando se inyecta testosterona en el cuerpo, la testosterona se convierte en dihidrotestosterona (DHT) debido a la 5a-reductasa, que estimula la proliferación de células prostáticas e induce hiperplasia prostática benigna (BPH). Basándose en estos hechos, se realizó un experimento de inyección de PEP-1 (GV1001) para la inhibición de la proliferación de células prostáticas de la siguiente manera: Las líneas celulares eran líneas celulares mesenquimatosas (WPMY-1) y líneas celulares epiteliales (RWPE-1) de próstatas obtenidas de modelos animales de BPH. Se sembraron Wp MY-1 (2,5 x 103 células) y Rw Pe-1 (1 x 104 células) en una placa de 96 pocillos y se observaron cambios en la proliferación en grupos experimentales en la tabla 10 a continuación. Se realizó observación de los cambios en la proliferación aspirando un medio de cultivo, añadiendo 10 pl de solución CCK-8 a cada pocillo y midiendo una densidad óptica a 450 nm durante 1 hora a aproximadamente 4 horas.
Entre los grupos que no fueron tratados con DHT (grupos 1 a 3), un grupo al que no se administró PEP-1 (GV1001) (grupo 1) y grupos a los que se administró PEP-1 (GV1001) (grupos 2 y 3) no mostraron una diferencia sustancial en las densidades ópticas tanto en líneas celulares mesenquimatosas (WPMY-1) como en líneas celulares epiteliales (RWPE-1). Entre los grupos tratados con DHT (grupos 4 a 6), un grupo al que no se administró PEP-1 (GV1001) (grupo 4) y grupos a los que se administró PEP-1 (GV1001) (grupos 5 y 6) mostraron un diferencia sustancial en los efectos de inhibición sobre la proliferación, en la que los grupos tratados con PEP-1 (GV1001) mostraron efectos de inhibición sustanciales sobre la proliferación (véase tabla 10 y figuras 12 y 13). En consecuencia, PEP-1 puede tener efectos sobre la inhibición de la proliferación celular de la próstata, lo que afecta a la BPH provocada por DHT.
Tabla 10.
Mediante experimentos celulares de los moduladores hormonales, se puede concluir que el modulador hormonal según una realización de la presente invención tiene efectos sobre el tratamiento, alivio o prevención de enfermedades provocadas por niveles excesivos o deficientes de hormonas, tales como BPH.
<110> KAEL-GEMVAX CO., Ltd. KIM, SANG JAE
<120> Un modulador de la secreción hormonal, composición que lo comprende y un procedimiento para la modulación hormonal mediante su uso
<130> px047156
<150> EP 13173219.0
<151> 21/06/2013
<160> 1
<170> PatentIn versión 3.5
<210> 1
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Glu Ala Arg Pro Ala Leu Leu Thr Ser Arg Leu Arg Phe lie Pro Lys
1 5 10 15
Claims (8)
1. Un modulador de la secreción hormonal que comprende un péptido que incluye una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, una secuencia de aminoácidos que tiene una identidad de secuencia de al menos 80 % con la SEQ ID NO: 1, o un fragmento de la secuencia de aminoácidos para su uso en un procedimiento de tratamiento, alivio o prevención de enfermedades o síntomas relacionados con los niveles de hormonas sexuales que inducen síntomas de enfermedades o niveles de hormonas sexuales que afectan a las enfermedades o la progresión de las enfermedades, en el que las enfermedades se seleccionan del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de ovario, menorragia, endometriosis, adenomiosis, miomas uterinos, infertilidad femenina o masculina, pubertad precoz en niños y una combinación de las mismas, en el que el péptido actúa como un agonista de la hormona liberadora de la gonadotropina (GnRH).
2. El modulador de la secreción hormonal para el uso de la reivindicación 1, en el que la hormona sexual se selecciona del grupo que consiste en testosterona, estrógeno, hormona foliculoestimulante (FSH), hormona luteinizante (LH), GnRH y una combinación de las mismas.
3. El modulador de la secreción hormonal para el uso de la reivindicación 2, en el que el estrógeno es estrona, estradiol o estriol.
4. El modulador de la secreción hormonal para el uso de la reivindicación 2, en el que la hormona sexual es GnRH.
5. El modulador de la secreción hormonal para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el péptido consiste en la SEQ ID NO: 1.
6. Una composición farmacéutica para su uso en un procedimiento de tratamiento, alivio o prevención de enfermedades o síntomas relacionados con los niveles de hormonas sexuales que inducen síntomas de enfermedades o niveles de hormonas sexuales que afectan a las enfermedades o la progresión de las enfermedades, en el que la composición comprende el modulador de la secreción hormonal definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un aditivo farmacéuticamente aceptable, en el que las enfermedades se seleccionan del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de ovario, menorragia, endometriosis, adenomiosis, mioma uterino, infertilidad femenina o masculina, pubertad precoz en niños y una combinación de las mismas, en el que el péptido actúa como un agonista de GnRH.
7. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 6, que comprende además un adyuvante.
8. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 7, en la que el adyuvante es un factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13173219 | 2013-06-21 | ||
| PCT/KR2014/005508 WO2014204281A1 (ko) | 2013-06-21 | 2014-06-23 | 호르몬 분비 조절제, 이를 포함하는 조성물, 및 이를 사용한 호르몬 분비 조절 방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2808076T3 true ES2808076T3 (es) | 2021-02-25 |
Family
ID=48672449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES14814647T Active ES2808076T3 (es) | 2013-06-21 | 2014-06-23 | Regulador de la secreción hormonal, composición que lo contiene y procedimiento para controlar la secreción hormonal mediante su uso |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10561703B2 (es) |
| EP (1) | EP3011967B1 (es) |
| JP (1) | JP6495899B2 (es) |
| KR (2) | KR20160039152A (es) |
| CN (1) | CN105324123B (es) |
| ES (1) | ES2808076T3 (es) |
| TW (1) | TWI539960B (es) |
| WO (1) | WO2014204281A1 (es) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101997757B1 (ko) | 2012-05-11 | 2019-07-08 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 악액질 예방 또는 치료용 조성물 |
| CN115927242A (zh) | 2012-05-11 | 2023-04-07 | 珍白斯凯尔有限公司 | 具有抗炎活性的肽及其在制备抗炎组合物中的应用 |
| EP2873678B8 (en) | 2012-07-11 | 2024-07-17 | Gemvax & Kael Co., Ltd. | Conjugate comprising a cell-penetrating peptide and compositions comprising same |
| ES2716870T3 (es) | 2013-04-19 | 2019-06-17 | Gemvax & Kael Co Ltd | Composición para el tratamiento y prevención de lesión isquémica |
| BR112015030627A2 (pt) | 2013-06-07 | 2017-07-25 | Gemvax & Kael Co Ltd | marcadores biológicos úteis na imunoterapia contra o câncer |
| WO2015060673A1 (ko) | 2013-10-23 | 2015-04-30 | 주식회사 카엘젬백스 | 전립선 비대증 치료 및 예방용 조성물 |
| US10034922B2 (en) | 2013-11-22 | 2018-07-31 | Gemvax & Kael Co., Ltd. | Peptide having angiogenesis inhibitory activity and composition containing same |
| KR102314231B1 (ko) * | 2013-12-17 | 2021-10-19 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 전립선 암 치료용 조성물 |
| KR102373603B1 (ko) | 2014-04-11 | 2022-03-14 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 섬유증 억제 활성을 가지는 펩티드 및 이를 포함하는 조성물 |
| WO2015167067A1 (ko) | 2014-04-30 | 2015-11-05 | 주식회사 카엘젬백스 | 장기, 조직 또는 세포 이식용 조성물, 키트 및 이식 방법 |
| KR102413243B1 (ko) | 2014-12-23 | 2022-06-27 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 안질환 치료 펩티드 및 이를 포함하는 안질환 치료용 조성물 |
| KR102636129B1 (ko) | 2015-02-27 | 2024-02-14 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 청력 손상 방어용 펩타이드 및 이를 포함하는 조성물 |
| KR102423955B1 (ko) * | 2015-04-24 | 2022-07-22 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 발기부전 치료 활성을 가지는 펩티드 및 이를 포함하는 조성물 |
| EP3318265B1 (en) | 2015-07-02 | 2021-08-18 | Gemvax & Kael Co., Ltd. | Peptide having anti-viral effect and composition containing same |
| ES2949697T3 (es) | 2016-04-07 | 2023-10-02 | Gemvax & Kael Co Ltd | Péptido que tiene efectos de aumento de la actividad telomerasa y de extensión de los telómeros, y composición que contienen el mismo |
| KR102118953B1 (ko) * | 2018-01-19 | 2020-06-04 | 전남대학교산학협력단 | 골손실의 완화, 치료 또는 예방용 약학조성물 및 건강기능식품 |
| CN110801512B (zh) * | 2019-11-15 | 2023-07-18 | 中国水产科学研究院黑龙江水产研究所 | 一种用于促进哲罗鲑性腺成熟的多肽及其应用 |
Family Cites Families (77)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU207799B (en) | 1991-07-24 | 1993-06-28 | Beres Export Import Rt | Process for producing pharmaceutical composition for influencing the reticuloendothelial system, for treating chronic pain symptomes of degenerative locomotor disorders or tumors, and for treating mucoviscidosis |
| ATE279916T1 (de) | 1996-07-22 | 2004-11-15 | Renovo Ltd | Verwendung von substanzen, die die östrogen wirkung fördern, zur behandlung von wunden |
| US6610839B1 (en) | 1997-08-14 | 2003-08-26 | Geron Corporation | Promoter for telomerase reverse transcriptase |
| SK155799A3 (en) | 1997-05-15 | 2000-06-12 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Cachexia remedy |
| JP2002514928A (ja) | 1997-07-01 | 2002-05-21 | キャンビア バイオシステムス リミティド ライアビリティー カンパニー | 脊椎動物テロメラーゼ遺伝子およびタンパク質ならびにその使用 |
| US7030211B1 (en) * | 1998-07-08 | 2006-04-18 | Gemvax As | Antigenic peptides derived from telomerase |
| US6378526B1 (en) | 1998-08-03 | 2002-04-30 | Insite Vision, Incorporated | Methods of ophthalmic administration |
| IL132406A0 (en) | 1998-10-21 | 2001-03-19 | Pfizer Prod Inc | Treatment of bph with cgmp elevators |
| US6815426B2 (en) | 2001-02-16 | 2004-11-09 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiogenesis-inhibitory tripeptides, compositions and their methods of use |
| KR100801121B1 (ko) | 2001-04-10 | 2008-02-05 | 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 | 만성 관절 류마티즘 치료제 |
| SI1425028T1 (sl) | 2001-05-16 | 2010-02-26 | Yeda Res & Dev | Uporaba inhibitorjev za il-18 za zdravljenje ali prepreäśevanje sepse |
| AU2002363231A1 (en) | 2001-10-29 | 2003-05-12 | Baylor College Of Medicine | Human telomerase reverse transcriptase as a class-ii restricted tumor-associated antigen |
| US7786084B2 (en) | 2001-12-21 | 2010-08-31 | Biotempt B.V. | Treatment of burns |
| WO2003084560A2 (en) | 2002-04-10 | 2003-10-16 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Use of osteoprotegerin for the prevention and/or treatment of fibrosis/sclerosis |
| KR20050020987A (ko) | 2002-06-12 | 2005-03-04 | 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 | 아데노신 수용체 길항제를 사용하여 허혈 재관류 손상을치료하는 방법 |
| US20080025986A1 (en) | 2003-06-06 | 2008-01-31 | Ozes Osman N | Methods of Treating Tnf-Mediated Disorders |
| US7479484B2 (en) | 2003-06-25 | 2009-01-20 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Peptides and peptidomimetics having immune-modulating, anti-inflammatory, and anti-viral activity |
| KR20050040517A (ko) | 2003-10-29 | 2005-05-03 | 주식회사 오리엔트 | 허혈성 질환에 대한 저항성을 나타내는 형질전환 생쥐 |
| DE60303854T2 (de) | 2003-11-11 | 2006-08-10 | Mattern, Udo | Nasenformulierung mit kontrollierter Freisetzung von Sexualhormonen |
| GB0426146D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Bioxell Spa | Therapeutic peptides and method |
| EP1865779A4 (en) | 2005-03-21 | 2008-06-04 | Vicus Therapeutics Spe 1 Llc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR ENHANCING CACHEXIA |
| TW200803894A (en) | 2005-11-25 | 2008-01-16 | Univ Keio | Prostate cancer therapeutic agents |
| JP2009519033A (ja) | 2005-12-16 | 2009-05-14 | ディアト | 核酸を細胞に送達するための細胞貫通ペプチド結合体 |
| JP5295785B2 (ja) | 2006-02-20 | 2013-09-18 | エファ・ユニバーシティ・インダストリー・コラボレイション・ファウンデイション | 細胞膜透過性ペプチド |
| EP2044108A4 (en) | 2006-07-24 | 2010-06-30 | Forhumantech Co Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT AND TREATMENT OF ISCHEMIC SUDIDS AND METHOD FOR THEIR ADMINISTRATION |
| KR20090103957A (ko) | 2007-01-29 | 2009-10-01 | 주식회사 프로셀제약 | 신규한 거대분자 전달 도메인 및 이의 동정 방법 및 용도 |
| KR20120087885A (ko) | 2007-06-29 | 2012-08-07 | 안국약품 주식회사 | 난소암의 예측 마커 |
| US8933197B2 (en) | 2007-08-15 | 2015-01-13 | Amunix Operating Inc. | Compositions comprising modified biologically active polypeptides |
| WO2009046739A1 (en) * | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Curevac Gmbh | Composition for treating prostate cancer (pca) |
| EP2212696B1 (en) | 2007-10-25 | 2013-12-04 | Genelux Corporation | Systems and methods for viral therapy |
| GB2455539B (en) | 2007-12-12 | 2012-01-18 | Cambridge Entpr Ltd | Anti-inflammatory compositions and combinations |
| HUE030984T2 (en) | 2008-06-16 | 2017-06-28 | Mediolanum Farm S P A | Antitumor immunotherapy |
| ES2334315B1 (es) | 2008-07-29 | 2011-02-28 | Universitat Pompeu Fabra | Peptidos con capacidad de penetracion celular y sus usos. |
| US20110183925A1 (en) | 2008-09-22 | 2011-07-28 | Nisshin Pharma Inc. | Anti-inflammatory peptide |
| KR101169030B1 (ko) | 2009-01-21 | 2012-07-26 | 애니젠 주식회사 | 신규한 세포막 투과 도메인 및 이를 포함하는 세포내 전달 시스템 |
| US20120053134A1 (en) | 2009-05-07 | 2012-03-01 | Jae-Hoon Jung | Pharmaceutical composition for preventing or treating neuronal damage and neurological diseases |
| EP2251028A1 (en) | 2009-05-12 | 2010-11-17 | Biocompatibles Uk Ltd. | Treatment of eye diseases using encapsulated cells encoding and secreting an anti-angiogenic factor and/or a neuroprotective factor |
| US7928067B2 (en) | 2009-05-14 | 2011-04-19 | Ischemix Llc | Compositions and methods for treating ischemia and ischemia-reperfusion injury |
| MX2011011960A (es) | 2009-05-20 | 2011-12-06 | Toray Industries | Peptidos penetradores de celulas. |
| KR20110057049A (ko) | 2009-11-23 | 2011-05-31 | 박의신 | 기능성 전립선염 치료제 |
| KR20110062943A (ko) | 2009-12-04 | 2011-06-10 | 주식회사종근당 | 퀴나졸린 유도체를 유효성분으로 하는 전립선 비대증 예방 또는 치료제 |
| KR101854926B1 (ko) | 2010-01-11 | 2018-05-04 | 큐알엔에이, 인크. | 성 호르몬 결합 글로불린 (ｓｈｂｇ)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 성 호르몬 결합 글로불린 (ｓｈｂｇ) 관련된 질환의 치료 |
| LT2536830T (lt) | 2010-02-16 | 2019-11-11 | Ultimovacs Asa | Polipeptidai |
| FR2960542B1 (fr) | 2010-05-27 | 2012-08-17 | Esther Suzy Arlette Fellous | Peptide en tant que medicament, en particulier pour le traitement du cancer |
| KR101263212B1 (ko) | 2010-05-28 | 2013-05-10 | 성신여자대학교 산학협력단 | 신규한 세포막 투과성 펩타이드 및 그의 용도 |
| WO2011150494A1 (en) | 2010-05-30 | 2011-12-08 | The Governing Council Of The University Of Toronto | Mitochondrial penetrating peptides as carriers for anticancer compounds |
| KR101388372B1 (ko) | 2010-06-11 | 2014-04-23 | 한국화학연구원 | 청각보호 작용을 하는 신규 화합물 |
| KR101348284B1 (ko) | 2010-09-09 | 2014-01-03 | 주식회사 나이벡 | 인간 유래 세포 투과성 펩타이드와 생리활성 펩타이드 결합체 및 그 용도 |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| KR20120121196A (ko) | 2011-04-26 | 2012-11-05 | 주식회사 글루칸 | 관절염 치료제 |
| KR101284772B1 (ko) | 2011-05-24 | 2013-07-17 | 정종문 | 항염증, 진통효과를 가지는 기능성 식품 조성물 |
| KR20120133661A (ko) | 2011-05-31 | 2012-12-11 | 주식회사 바이오포트코리아 | 아스타잔틴을 포함하는 항염증제 |
| KR101288053B1 (ko) | 2011-07-04 | 2013-07-23 | 동국대학교 산학협력단 | 필발 추출물을 유효성분으로 포함하는 내이손상 예방 및 치료용 조성물 |
| KR101361445B1 (ko) | 2011-12-26 | 2014-02-12 | 성균관대학교산학협력단 | 펩타이드, 5-플루오로우라실, 및 성숙수지상세포를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물 |
| SG11201404570WA (en) | 2012-02-10 | 2014-11-27 | Hakushinkouseikai Foundation | Proliferating agent for monocyte, culture medium for proliferating monocyte, method for producing monocyte, method for producing dendritic cell, and method for producing dendritic cell vaccine |
| KR102041381B1 (ko) | 2012-03-12 | 2019-11-27 | 젬백스 에이에스 | 능동적인 면역치료법을 이용한 비-소세포성 폐암의 치료 |
| KR101997757B1 (ko) | 2012-05-11 | 2019-07-08 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 악액질 예방 또는 치료용 조성물 |
| CN115927242A (zh) | 2012-05-11 | 2023-04-07 | 珍白斯凯尔有限公司 | 具有抗炎活性的肽及其在制备抗炎组合物中的应用 |
| EP2873678B8 (en) | 2012-07-11 | 2024-07-17 | Gemvax & Kael Co., Ltd. | Conjugate comprising a cell-penetrating peptide and compositions comprising same |
| US20150125438A1 (en) | 2012-07-20 | 2015-05-07 | Sang Jae Kim | Anti-Inflammatory Peptides and Composition Comprising the Same |
| TWI616531B (zh) | 2012-09-19 | 2018-03-01 | 傑姆維克斯＆凱爾有限公司 | 穿膜胜肽以及包含該胜肽之共軛物及組成物（二） |
| JP6352923B2 (ja) | 2012-09-19 | 2018-07-04 | ジェムバックス アンド カエル カンパニー，リミティド | 細胞透過性ペプチド、それを含んだコンジュゲート、及びそれを含んだ組成物 |
| KR102201430B1 (ko) | 2012-09-19 | 2021-01-12 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 세포 투과성 펩티드, 그를 포함한 컨쥬게이트 및 그를 포함한 조성물 |
| KR102038487B1 (ko) | 2012-09-19 | 2019-10-30 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 텔로머라제 펩티드를 포함하는 항균 또는 항진균용 조성물 |
| CA2884707C (en) | 2012-09-21 | 2019-03-19 | Lewis Bender | Method of treating cancer |
| ES2716870T3 (es) | 2013-04-19 | 2019-06-17 | Gemvax & Kael Co Ltd | Composición para el tratamiento y prevención de lesión isquémica |
| TWI634210B (zh) * | 2013-05-03 | 2018-09-01 | 傑姆維克斯＆凱爾有限公司 | 抑制熱休克蛋白質表現之胜肽及包含其之組成物 |
| BR112015030627A2 (pt) | 2013-06-07 | 2017-07-25 | Gemvax & Kael Co Ltd | marcadores biológicos úteis na imunoterapia contra o câncer |
| WO2015060673A1 (ko) | 2013-10-23 | 2015-04-30 | 주식회사 카엘젬백스 | 전립선 비대증 치료 및 예방용 조성물 |
| US10034922B2 (en) | 2013-11-22 | 2018-07-31 | Gemvax & Kael Co., Ltd. | Peptide having angiogenesis inhibitory activity and composition containing same |
| KR102314231B1 (ko) | 2013-12-17 | 2021-10-19 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 전립선 암 치료용 조성물 |
| KR102373603B1 (ko) | 2014-04-11 | 2022-03-14 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 섬유증 억제 활성을 가지는 펩티드 및 이를 포함하는 조성물 |
| WO2015167067A1 (ko) | 2014-04-30 | 2015-11-05 | 주식회사 카엘젬백스 | 장기, 조직 또는 세포 이식용 조성물, 키트 및 이식 방법 |
| KR102413243B1 (ko) | 2014-12-23 | 2022-06-27 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 안질환 치료 펩티드 및 이를 포함하는 안질환 치료용 조성물 |
| KR102636129B1 (ko) | 2015-02-27 | 2024-02-14 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 청력 손상 방어용 펩타이드 및 이를 포함하는 조성물 |
| KR20180064434A (ko) | 2015-11-03 | 2018-06-14 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 신경세포 손실 예방 및 재생 효능을 가지는 펩티드 및 이를 포함하는 조성물 |
| KR20170054310A (ko) | 2015-11-09 | 2017-05-17 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 텔로머라제 유래 펩티드를 포함하는 수지상세포 치료제 및 면역 치료제, 및 이를 사용하는 치료방법 |
-
2014
- 2014-06-23 US US14/899,746 patent/US10561703B2/en active Active
- 2014-06-23 TW TW103121483A patent/TWI539960B/zh active
- 2014-06-23 KR KR1020157034623A patent/KR20160039152A/ko not_active Ceased
- 2014-06-23 WO PCT/KR2014/005508 patent/WO2014204281A1/ko not_active Ceased
- 2014-06-23 KR KR1020197005889A patent/KR102166545B1/ko active Active
- 2014-06-23 JP JP2016521216A patent/JP6495899B2/ja active Active
- 2014-06-23 CN CN201480034361.6A patent/CN105324123B/zh active Active
- 2014-06-23 ES ES14814647T patent/ES2808076T3/es active Active
- 2014-06-23 EP EP14814647.5A patent/EP3011967B1/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3011967B1 (en) | 2020-06-17 |
| KR102166545B1 (ko) | 2020-10-16 |
| WO2014204281A1 (ko) | 2014-12-24 |
| WO2014204281A9 (ko) | 2015-03-12 |
| US20160137695A1 (en) | 2016-05-19 |
| KR20160039152A (ko) | 2016-04-08 |
| JP6495899B2 (ja) | 2019-04-03 |
| CN105324123B (zh) | 2022-02-08 |
| EP3011967A4 (en) | 2017-03-29 |
| CN105324123A (zh) | 2016-02-10 |
| TW201505648A (zh) | 2015-02-16 |
| TWI539960B (zh) | 2016-07-01 |
| EP3011967A1 (en) | 2016-04-27 |
| US10561703B2 (en) | 2020-02-18 |
| JP2016523248A (ja) | 2016-08-08 |
| KR20190025744A (ko) | 2019-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2808076T3 (es) | Regulador de la secreción hormonal, composición que lo contiene y procedimiento para controlar la secreción hormonal mediante su uso | |
| Maggi et al. | GnRH and GnRH receptors in the pathophysiology of the human female reproductive system | |
| Kolon et al. | Cryptorchidism: diagnosis, treatment, and long-term prognosis | |
| Melmed et al. | Anterior pituitary | |
| Millar et al. | Current and future applications of GnRH, kisspeptin and neurokinin B analogues | |
| RU2683649C1 (ru) | Композиция для лечения и профилактики доброкачественной гиперплазии простаты | |
| Zheng et al. | Novel FSHβ mutation in a male patient with isolated FSH deficiency and infertility | |
| Resta et al. | Gonadotropin-releasing hormone (GnRH)/GnRH receptors and their role in the treatment of endometriosis | |
| Neschadim et al. | Targeting the relaxin hormonal pathway in prostate cancer | |
| CN101861160B (zh) | 亲吻肽拮抗剂及其用途 | |
| US20230295318A1 (en) | Anti-mullerian hormone receptor binding peptides | |
| CN109310732A (zh) | 用于阻止或减缓前列腺癌的进展的神经丝肽 | |
| Chengalvala et al. | GnRH agonists and antagonists in cancer therapy | |
| Schultze-Mosgau et al. | New developments in the use of peptide gonadotropin-releasing hormone antagonists versus agonists | |
| CN109890401A (zh) | 改善bph症状或防止bph症状恶化或进展的方法 | |
| Mohamad et al. | A review on the effects of androgen deprivation therapy (ADT) on bone health status in men with prostate cancer | |
| Mozaffarian et al. | The Laurence-Moon-Bardet-Biedl syndrome: unresponsiveness to the action of testosterone, a possible mechanism | |
| EP0538394A1 (en) | TREATMENT OF MEN INFERTILITY. | |
| ES2305327T3 (es) | Uso de leptina en el tratamiento de la infertilidad. | |
| WO2025137979A1 (zh) | 特异性多肽在制备治疗、预防前列腺癌的药物中的应用 | |
| Mahapatra et al. | GnRH analogs as modulator of LH and FSH: exploring clinical importance | |
| US20030114383A1 (en) | Calcitonin-like sequence expressed by gonadotropes of the anterior pituitary | |
| Rabbani et al. | PCK-3145 | |
| Allahbadia et al. | An Update on the Causes of Primary and Secondary Amenorrhea along with Aetiopathogenesis and Therapeutic Management | |
| Singh | Kulvinder Kochar Kaur1, Gautam Allahbadia2 and |