ES2949697T3 - Péptido que tiene efectos de aumento de la actividad telomerasa y de extensión de los telómeros, y composición que contienen el mismo - Google Patents

Péptido que tiene efectos de aumento de la actividad telomerasa y de extensión de los telómeros, y composición que contienen el mismo Download PDF

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Abstract

La presente especificación se refiere a una composición que contiene un péptido que tiene efectos de aumentar la actividad de la telomerasa y extender un telómero y, más específicamente, a una composición que contiene un péptido derivado de la telomerasa, siendo así eficaz para prevenir, aliviar y tratar enfermedades causadas por una disminución en la actividad de la telomerasa o una reducción en la longitud de los telómeros, y síntomas causados por el envejecimiento o daño celular. Según un aspecto de la presente invención, el péptido aumenta la actividad de la telomerasa y es eficaz para extender un telómero y, por tanto, es un método para tratar enfermedades causadas por una disminución anormal de la actividad de la telomerasa y por la reducción o pérdida de la longitud de un telómero y aliviar los síntomas. causado por ello se puede proporcionar. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Péptido que tiene efectos de aumento de la actividad telomerasa y de extensión de los telómeros, y composición que contienen el mismo
Campo técnico
La especificación se refiere a un péptido que tiene efectos de aumentar la actividad de la telomerasa y extender un telómero y una composición que incluye el mismo, y más particularmente, a una composición que incluye un péptido derivado de la telomerasa y que tiene un efecto de tratar o prevenir la degeneración, el envejecimiento o la muerte de las células, causada por una disminución de la actividad de la telomerasa y la pérdida de un telómero.
Técnica anterior
Se sabe que un telómero, en el que se repite una secuencia de hexámeros de ADN (TTAGGG) que se encuentra al final de un cromosoma, tiene la función de estabilizar el cromosoma. La replicación celular repetida acorta el extremo de un cromosoma, lo que indica senescencia celular, por lo que el telómero es un factor importante para mantener la vida útil de las células en diversos tejidos y se utiliza para evaluar la senescencia celular. La telomerasa es una proteína enzimática que cataliza la adición de una secuencia de repetición telomérica al extremo 3' de un telómero, y sirve para restaurar un telómero perdido debido a la senescencia celular. La telomerasa no se expresa en la mayoría de las células adultas normales, la longitud de los telómeros disminuye gradualmente en la replicación celular y la reducción de las repeticiones teloméricas conduce a la senescencia celular.
En determinadas enfermedades, el extremo telomérico se pierde anormalmente rápido y provoca el envejecimiento o la degeneración de células inmaduras. En el caso del ser humano, se ha descubierto que las células que expresan telomerasa humana (hTERT, transcriptasa inversa de la telomerasa humana) eluden una vía normal de senescencia celular. Cuando se induce la expresión de la telomerasa en células envejecidas que tienen un telómero corto, aumenta la longitud del telómero y se restablecen fenotipos similares a los de las células más jóvenes.
A diferencia de las células cancerosas o de las células madre específicas, las células somáticas tienen poca o ninguna actividad telomerasa, y cuando los extremos de algunos cromosomas, incluido un telómero, se acortan hasta una longitud determinada o inferior, las células detienen la división y pasan a la senescencia celular programada (muerte celular). Dado que la pérdida de la secuencia de repetición telomérica se reduce mediante un aumento de la actividad de la telomerasa, se espera que la inducción de la actividad de la telomerasa que tiene como efecto la adición de una secuencia de repetición telomérica al final del telómero reinicie la replicación y división de las células somáticas en fase senescente o de muerte, e induzca la restauración del tejido dañado en el que se distribuye una gran cantidad de las células en fase senescente o de muerte.
Además, un aumento de la actividad de la telomerasa en las células somáticas puede ayudar en el tratamiento o la prevención de enfermedades neurodegenerativas (representativamente, la enfermedad de Alzheimer), el tratamiento o la mejora del VIH desencadenado por la senescencia prematura de las células inmunitarias (linfocitos T citotóxicos), que matan las células infectadas, la cicatrización de heridas como traumatismos de la piel y el mantenimiento de las células trasplantadas, como en el caso de los trasplantes de médula ósea. Además, se sabe que la actividad de la telomerasa aumenta por la sobreexpresión de hTERT, que es una parte de la telomerasa, o por la expresión de una proteína que regula el ensamblaje de la telomerasa, como una proteína de choque térmico (HSP).
La estimación de la longitud de un telómero es importante para comprender la biología e importancia clínica de un telómero. La longitud de los telómeros sirve de indicador útil para la investigación de la estabilidad cromosómica, la actividad y/o expresión de la telomerasa, la capacidad proliferativa y el proceso de envejecimiento de las células. La importancia de un valor clínico de los telómeros puede demostrarse en el síndrome de Bloom (trastorno genético raro con 5 altas frecuencias de roturas y reordenamientos cromosómicos en una persona infectada), que es una enfermedad inducida por el cáncer, el síndrome de progeria o progeria parcial, anomalía genética o inestabilidad cromosómica, y el síndrome de Werner (trastorno poco frecuente caracterizado por la rápida aparición del envejecimiento en personas relativamente jóvenes), que es una enfermedad relacionada con el envejecimiento. La dinámica de la longitud de los telómeros tiene 10 patrones de expresión únicos en un determinado proceso de enfermedad. Por lo tanto, es muy útil para predecir una enfermedad.
Mientras tanto, como modelo animal utilizado en un experimento de efectividad y eficacia para desarrollar fármacos para tratar una enfermedad neurodegenerativa inducida por disminuciones de la actividad de la telomerasa y de la longitud de los telómeros y la enfermedad de Alzheimer, que es una enfermedad neurodegenerativa bien conocida, se utiliza un ratón (modelo de ratón 3xTg-AD) en el que se modifican tres genes específicos (APP, Tau, PSI) para acumular amiloide í e inducir un ovillo neurofibrilar (NFT). El ratón en el que se modifican tres genes muestra con el tiempo la progresión de una enfermedad de daño neuronal que incluye síntomas de Alzheimer. Se sabe que la efectividad y la eficacia de los fármacos candidatos pueden medirse observando la inhibición de la destrucción y la capacidad de regeneración de las células nerviosas administrando un fármaco desarrollado a un animal en el que se induce la pérdida de las células nerviosas y comparándolas con las de un grupo de control no tratado.
Se sabe que un péptido PEP1 según un aspecto de la presente invención es un péptido compuesto por 16 aminoácidos importantes presentes en una parte catalítica de la telomerasa y tiene eficacias antiinflamatorias y antioxidantes. Como se ha descubierto mediante experimentos con animales que el péptido según un aspecto de la presente invención es eficaz para aumentar la actividad de la telomerasa y aumentar una longitud de los telómeros en las células, se espera que PEP1 sea eficaz en la prevención y el tratamiento de diversas enfermedades inducidas por disminuciones de la actividad de la telomerasa y de la longitud de los telómeros.
La especificación proporciona una composición que incluye un péptido derivado de la transcriptasa inversa de la telomerasa para aumentar la actividad de la telomerasa y extender un telómero. Específicamente, la especificación proporciona una composición que incluye un péptido derivado de hTERT para aumentar la actividad de la telomerasa y extender un telómero. Más específicamente, la especificación proporciona una composición que incluye un péptido derivado de hTERT que consta de 16 aminoácidos (PEP l) para aumentar la actividad de la telomerasa y extender un telómero.
Literatura de la técnica anterior
[Literatura de patentes]
(Documento de patente núm 1) WO 2008/149345 A2
[Literatura no de patente]
(Literatura no de patente 1) Simonsen, J. L. et al., "Telomerase expression extends the proliferative life-span and maintains the osteogenic potential of human bone marrow stromal cells,", Nat Biotechnol 20 (6): 592-6 (enero, 2002)
Divulgación
Problema técnico
Con estos antecedentes, los inventores habían intentado desarrollar una composición para prevenir y tratar un síntoma causado por la disminución de la actividad de la telomerasa y la longitud de los telómeros para aumentar en gran medida la actividad de la telomerasa y extender un telómero sin efectos secundarios, y así se completó la presente invención.
Un objeto de la especificación proporciona una composición peptídica que es
eficaz, no tiene efectos secundarios, aumenta la actividad de la telomerasa y prolonga la longitud de los telómeros, y un procedimiento para prevenir, mejorar y tratar un síntoma causado por la senescencia, el daño y la muerte celulares en función de las disminuciones de la actividad de la telomerasa y de la longitud de los telómeros.
Solución técnica
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición que incluye una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más seleccionados del grupo que consiste en un péptido que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: l, un péptido que tiene al menos 80% de homología de secuencia con la secuencia de aminoácidos y un fragmento de la misma para aumentar la actividad telomerasa o extender una longitud de telómero.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un uso de uno o más seleccionados del grupo que consiste en un péptido que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, un péptido que tenga al menos un 80% de homología de secuencia con la secuencia de aminoácidos 5 y un fragmento del mismo como ingrediente activo para cosméticos no terapéuticos para aumentar la actividad de la telomerasa o ampliar la longitud de un telómero.
En otro aspecto, la composición es para prevenir o tratar una enfermedad inducida por la disminución de la actividad de la telomerasa y la longitud de los telómeros o un síntoma causado por la pérdida celular y la senescencia.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona uno o más seleccionados del grupo que consiste en un péptido que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: l, un péptido que tiene al menos 80% de homología de secuencia con la secuencia de aminoácidos y un fragmento del mismo para ser utilizado en el tratamiento o prevención de una enfermedad 7 inducida por una disminución de la actividad de la telomerasa o la longitud de los telómeros o un síntoma causado por la pérdida celular y la senescencia.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un uso de uno o más seleccionados del grupo que consiste en un péptido que comprende una secuencia de aminoácidos
SEQ ID NO: 1, un péptido que tenga al menos un 80% de homología de secuencia con la secuencia de aminoácidos y un fragmento del mismo como ingrediente activo para cosméticos no terapéuticos para mejorar o prevenir una enfermedad inducida por una disminución de la actividad de la telomerasa o de la longitud de los telómeros o un síntoma causado por la pérdida celular y la senescencia.
Respecto a la composición para uso según la presente invención, la enfermedad es una o más seleccionadas entre una enfermedad degenerativa del sistema esquelético, una enfermedad degenerativa del sistema muscular, el síndrome de Bloom, el síndrome de Werner y la anemia.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye la composición como principio activo para aumentar la actividad de la telomerasa o extender una longitud de telómero.
En cuanto a la composición farmacéutica según otro aspecto de la presente invención, la composición farmacéutica incluye un péptido de SEQ ID NO: 1 administrarse a una dosis de 0,1 μg/kg a 100 mg/kg.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición alimentaria funcional saludable que incluye la composición como ingrediente activo para aumentar la actividad de la telomerasa o ampliar la longitud de los telómeros.
En cuanto a la composición de alimentos funcionales para la salud según otro aspecto de la presente invención, la composición se prepara en una formulación cualquiera seleccionada entre un polvo, un gránulo, una píldora, un comprimido, una cápsula, un caramelo, un jarabe y una bebida.
Según otro aspecto más de la presente invención, el uso de un cosmético en una no composición que incluye la composición como ingrediente activo se proporciona procedimiento terapéutico para prevenir o tratar el oscurecimiento de la piel aumentando la actividad de la telomerasa o la prolongación de la longitud de un telómero.
En cuanto al uso de una composición cosmética según otro aspecto de la presente invención, la composición cosmética se prepara en una formulación cualquiera seleccionada entre una loción, una crema, una base de maquillaje, una esencia, un gel, un envase, una espuma limpiadora, un jabón y una pomada de uso tópico.
Efectos ventajosos
Un péptido que tiene una secuencia de SEQ ID NO: l, un péptido que tiene una secuencia que tiene al menos un 80% de homología con la secuencia o un fragmento de la misma según la especificación es eficaz para prevenir y tratar enfermedades inducidas por una
disminución anormal de la actividad de la telomerasa o reducción y pérdida de la longitud de un telómero en las células, síntoma causado por la senescencia celular, y enfermedades asociadas a la pérdida de células nerviosas y de capacidad de regeneración, con el fin de prevenir y tratar estas enfermedades.
Descripción de los dibujos
La FIG 1 es un gráfico que muestra un resultado de la comparación, cuando se induce una enfermedad neurodegenerativa, de los incrementos de la actividad telomerasa mediante la administración de diversas concentraciones (0, 0,01, 0,1 y 1 mg/kg) de un péptido según la especificación en modelos animales genéticamente manipulados para experimentos de una enfermedad neurodegenerativa.
La FIG 2 es una imagen de electroforesis cromosómica que muestra, cuando se induce una enfermedad neurodegenerativa, incrementos de la longitud de un telómero mediante la administración de diversas concentraciones (0, 0,01, 0,1 y 1 mg/kg) de un péptido según la especificación en modelos animales manipulados genéticamente para experimentos de una enfermedad neurodegenerativa.
La FIG 3 es una fórmula de cálculo para calcular las actividades relativas de la telomerasa (RTA) que miden la actividad de la telomerasa.
La FIG. 4 es una tabla que muestra las condiciones experimentales a nivel de PCR en un experimento para medir la actividad de la telomerasa.
La FIG. 5 es una fórmula de cálculo utilizada para analizar una imagen en un experimento de medición de la longitud de un telómero.
Modos de la invención
Como la presente invención puede tener varias modificaciones y realizaciones,
la presente invención se describirá con más detalle a continuación. Sin embargo, la presente invención no se limita a realizaciones específicas, y debe entenderse que la presente invención incluye todas las modificaciones, equivalentes y alternativas incluidas en la idea técnica y el alcance de la presente invención. Para explicar la presente invención, si se determina que una descripción detallada de la técnica relacionada puede oscurecer la esencia de la presente invención, se omitirá la descripción detallada de la misma.
Se sabe que el telómero, que es un material genético repetitivo situado en cada extremo de un cromosoma, impide que se dañe el cromosoma correspondiente o que se acople a un cromosoma diferente.
El telómero se acorta gradualmente con las divisiones celulares, por lo que llega a ser muy corto después de un cierto número de divisiones celulares, y la célula finalmente se deja de dividir y muere. Por otro lado, se sabe que el alargamiento de los telómeros prolonga la vida de una célula. Un péptido derivado de la telomerasa, PEP1, se ha desarrollado como agente anticancerígeno para varios tipos de cáncer, incluido el de páncreas, y también se ha identificado su implicación en la antiinflamación, antioxidación y la permeabilidad celular, y los principales procesos de señalización en las células, así como un efecto anticancerígeno. A la vista de las funciones intracelulares de PEP l, se ha explorado la posibilidad de utilizar nuevas indicaciones además de su uso como agente anticanceroso ya existente.
Los inventores habían confirmado que un péptido derivado de la telomerasa tiene actividades de aumento de la actividad de la telomerasa y de la longitud de un telómero, y así se completó la presente invención. Más concretamente, en un aspecto de la presente invención, mediante un experimento con un modelo animal de Alzheimer, se confirmó que la actividad de la telomerasa y la longitud del ADN asociado a los telómeros aumentaron con PEP1 en un experimento con células extraídas de modelos animales de Alzheimer con actividad telomerasa reducida o longitud acortada.
En un aspecto de la presente invención, el péptido establecido en SEQ ID NO. 1 (PEPl), el fragmento del péptido de SEQ ID NO: 1 o el péptido que tiene al menos 80 % de homología de secuencia con la secuencia peptídica incluye un péptido derivado de la telomerasa, y específicamente, de la telomerasa de Homo sapiens.
El péptido aquí divulgado puede incluir péptidos que tengan al menos un 80% 85 %, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de homología de secuencia. Además, el péptido descrito en el presente documento puede incluir un péptido que tenga una diferencia en 1 o más aminoácidos, 2 o más aminoácidos, 3 o más aminoácidos, 4 o más aminoácidos, 5 o más aminoácidos, 6 o más aminoácidos, o 7 o más aminoácidos del péptido de SEQ ID NO: 1 o sus fragmentos.
En un aspecto de la presente invención, un cambio de aminoácido es una propiedad de alterar las propiedades fisicoquímicas de un péptido. Por ejemplo, los cambios de aminoácidos pueden realizarse para mejorar la estabilidad térmica de un péptido, alterar la especificidad del sustrato y cambiar el pH óptimo.
El péptido establecido en SEQ ID NO: 1 se muestra en la siguiente Tabla l . El "nombre" que aparece en la Tabla 1 se da para distinguir un péptido de otro. En un aspecto de la presente invención, el péptido establecido en SEQ ID NO: 2 representa el péptido completo de la telomerasa humana. En otro aspecto de la presente invención, el péptido de SEQ ID NO: l, un fragmento del mismo o un péptido que tenga al menos un 80% de homología de secuencia con la secuencia peptídica incluye un "péptido sintético" sintetizado a partir de un péptido presente en una localización correspondiente de los 5 péptidos incluidos en la telomerasa. SEQ. ID. NO: 2 representa la secuencia completa de aminoácidos de la telomerasa.
[Tabla 1]
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La composición que incluye el péptido que comprende SEQ ID NO: 1 según un aspecto de la presente invención es eficaz para prevenir o tratar una enfermedad inducida por una disminución de la actividad de la telomerasa o de la longitud de los telómeros o un síntoma causado por la pérdida celular y la senescencia. Una enfermedad inducida por una disminución de la actividad de la telomerasa o de la longitud de los telómeros según la invención es una o más seleccionadas entre una enfermedad degenerativa del sistema esquelético, una enfermedad degenerativa del sistema muscular, el síndrome de Bloom, el síndrome de Werner y la anemia.
La composición que aumenta la actividad de la telomerasa según un aspecto de la presente invención es eficaz para promover el tratamiento de un síntoma causado por la pérdida celular y la senescencia, y tiene un efecto preferente en el tratamiento no terapéutico del oscurecimiento de la piel.
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un péptido que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: l, un péptido que tiene al menos un 80% de homología de secuencia con la secuencia de aminoácidos o un fragmento de la misma como ingrediente activo para aumentar la actividad de la telomerasa y extender un telómero.
La composición de acuerdo con un aspecto de la presente invención se puede aplicar a todo tipo de animales, que incluyen seres humanos, perros, pollos, cerdos, vacas, ovejas, cobayas y monos.
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un péptido que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: l, un péptido que tiene al menos un 80% de homología de secuencia con la secuencia de aminoácidos o un fragmento del mismo para prevenir y regenerar la pérdida de células nerviosas. La composición farmacéutica de acuerdo con un aspecto de la presente invención puede ser para su administración por vía oral, rectal, percutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intramedular, intratecal o subcutánea.
Las formas de dosificación para administración oral pueden incluir, entre otras, comprimidos, píldoras, cápsulas blandas o duras, gránulos, polvos, soluciones y emulsiones. La forma de dosificación para la administración parenteral puede ser, entre otras, inyecciones, goteos, lociones, ungüentos, geles, cremas, suspensiones, emulsiones, un supositorio, un parche o un spray.
La composición farmacéutica según un aspecto de la presente invención puede comprender, según sea necesario, aditivos, como diluyentes, excipientes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, tampones, dispersantes, tensioactivos, colorantes, aromatizantes o edulcorantes. La composición farmacéutica de acuerdo con un aspecto de la presente invención se puede preparar por medio de un procedimiento convencional utilizado en la técnica.
Un ingrediente eficaz de la composición farmacéutica según una realización ejemplar de la presente invención puede variar en función de la edad, el sexo, el peso corporal, el estado patológico y la gravedad de un sujeto de administración, una vía de administración o la determinación de un prescriptor. La determinación de una dosis basada en estos factores está dentro del nivel de una persona con conocimientos normales en la materia, y una
dosis diaria de la composición farmacéutica según una realización ejemplar de la presente invención puede ser, por ejemplo, de 0,01 μg/kg/día a 10 g/kg/día, específicamente, de 0,1 μg/kg/día a 1 g/kg/día, y más específicamente de 0,5 μg/kg/día a 100 mg/kg/día, y puede ajustarse convenientemente cuando haya una diferencia de efecto según la dosis. La composición farmacéutica de acuerdo con un aspecto de la presente invención puede ser para la administración de una a tres veces al día, pero la presente invención no está limitada a ello.
La composición de alimentos funcionales para la salud según un aspecto de la presente invención puede prepararse en cualquier formulación seleccionada entre un polvo, un gránulo, una píldora, una tableta, una cápsula, un caramelo, un jarabe y una bebida, pero la presente invención no está limitado a la misma. Cuando la composición de alimentos funcionales para la salud según un aspecto de la presente invención se utiliza como aditivo alimentario, la composición de alimentos funcionales para la salud puede añadirse tal cual o utilizarse junto con un alimento o ingrediente alimentario diferente y, por lo tanto, puede utilizarse adecuadamente según un procedimiento convencional.
Los ejemplos de alimentos a los que se puede añadir la composición de alimentos funcionales para la salud pueden incluir, entre otros, carne, pan, dulces, aperitivos, fideos, productos lácteos, complejos vitamínicos, bebidas, té y bebidas, e incluyen todos los tipos de alimentos saludables en el sentido común.
La composición alimentaria funcional saludable según un aspecto de la presente invención pueden producirse como alimentos, en particular, alimentos funcionales. El alimento funcional según un aspecto de la presente invención incluye un ingrediente añadido convencionalmente en la producción de alimentos, por ejemplo, una proteína, un carbohidrato, un lípido, un nutriente y un condimento.
La composición farmacéutica o la composición de alimentos funcionales para la salud según la presente invención puede contener el péptido de SEQ ID NO: 1 al 0,1% o más, preferiblemente a un máximo de aproximadamente el 10%, más preferiblemente a un máximo de aproximadamente el 5% y aún más preferiblemente a un máximo del 1% (p/v). La selección de la concentración adecuada depende de factores como la dosis preferida, la frecuencia y el procedimiento de administración del principio activo.
Una composición cosmética según un aspecto de la presente invención no está particularmente limitada en su formulación, y puede tener una formulación tal como un tónico suavizante, un tónico astringente, un tónico nutritivo, una crema para los ojos, una crema nutritiva, una crema de masaje, una crema limpiadora, una espuma limpiadora, un agua limpiadora, un polvo, una esencia o un envase.
La composición cosmética según un aspecto de la presente invención puede prepararse en diversas formulaciones según un procedimiento convencional de preparación de una composición cosmética. Por ejemplo, la composición cosmética puede prepararse en formulaciones tales como productos cosméticos y perfumados que contengan el péptido, tónicos, cremas y lociones, y puede utilizarse después de diluirlo con un limpiador líquido convencional, un tónico astringente o una loción hidratante. Además, la composición cosmética puede incluir un aditivo convencional como un estabilizador, un solubilizante, una vitamina, un pigmento o una fragancia, que se utiliza generalmente en el campo de una composición cosmética.
La composición de acuerdo con un aspecto de la presente invención se puede preparar en forma de comprimido, gránulo, polvo, líquido o sólido. Cada formulación puede prepararse mezclando componentes convenientemente seleccionados y utilizados convencionalmente en el campo correspondiente, así como un ingrediente activo de acuerdo con una formulación o el propósito de su uso sin dificultad por un experto en la materia, y estos componentes pueden tener un efecto sinérgico con la aplicación simultánea de otros componentes.
Los términos utilizados en la memoria descriptiva se utilizan únicamente para explicar ejemplos específicos y no para limitar la presente invención. Los términos sin números delante no pretenden limitar la cantidad, sino representar la presencia
de al menos un elemento citado en el presente documento. Los términos "que comprenda", "que tenga", "que incluya" y "que contenga" deben interpretarse de forma abierta (es decir, "que incluya pero no se limite a").
La mención de un intervalo numérico sustituye a la mención de números individuales dentro del intervalo y, a menos que se cite lo contrario, cada número se aplica al pliego de condiciones como si se mencionara individualmente en el pliego de condiciones. Los valores finales de todos los valores finales de todos los intervalos se incluyen en cada uno de los intervalos y se pueden combinar independientemente.
Todos los procedimientos mencionados en la presente memoria se pueden llevar a cabo en el orden adecuado, a menos que se indique lo contrario o que el contexto lo contradiga claramente. El uso de cualquier forma de realización y de todas las formas de realización, o de lenguaje ejemplar (por ejemplo, "tal como" o "similar a"), a menos que se incluya en las reivindicaciones, se utiliza para describir más claramente la presente invención y no para limitar el alcance de la misma. Cualquier lenguaje aquí fuera de las reivindicaciones no debe interpretarse como esencial para la práctica de la presente invención. A menos que se definan de otro modo, los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el significado que normalmente entienden las personas con conocimientos técnicos normales en la técnica a la que pertenece la presente invención.
Las realizaciones ejemplares de la presente invención incluyen el mejor modo conocido por los inventores a fin de poner en práctica la presente invención. Las variaciones en las realizaciones ejemplares pueden quedar claras para los expertos en la materia al leer las descripciones anteriores. Se espera que los inventores utilicen adecuadamente dichas variaciones, y dar cuerpo a la presente invención mediante diferentes procedimientos descritos en la especificación.
En lo sucesivo, la configuración y los efectos de la presente invención serán descritos con más detalle con referencia a ejemplos y ejemplos experimentales. Sin embargo, los siguientes ejemplos y ejemplos experimentales se proporcionan meramente para ilustrar la presente invención para ayudar en la comprensión de la presente invención, y el alcance de la presente invención no se limita a la misma.
[Ejemplo 1]
Síntesis de péptidos
Un péptido de SEQ ID NO: 1 (en adelante en la presente memoria, "PEP1") se preparó de acuerdo con la síntesis de péptidos sólidos convencionalmente conocida.
En concreto, los péptidos se sintetizaron al acoplar los aminoácidos uno a uno desde el C-terminal por medio de una síntesis peptídica en fase sólida (SPPS) de Fmoc mediante el uso de ASP48S (Peptron, Inc., Daejeon, Corea). Péptidos en los que el primer aminoácido
en el C-terminal se une a una resina se utilizaron de la siguiente manera:
Resina de NH2-Lys(Boc)-2-cloro-T
Resina de NH2-A1a-2-ch10ro-Trity1
Resina de NH2-Arg(Pb0-2-ch10ro-Trity1
En todos los aminoácidos utilizados en la síntesis de los péptidos, el N-terminal
se protegió con Fmoc, y los residuos se protegieron con Trt, BOC, éster t-butílico (t-Bu) y 2,2,4,6,7-pentametil dihidrobenzofurano-5-sulfonilo (Pbf) que pueden eliminarse en un ácido. Algunos ejemplos de aminoácidos son los siguientes:
Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fm0c-Pro-OH,
Fmoc-Leu-OH, Fmoc-lle-OFI, Fmoc-Phe-OFI, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)OFI, Fmoc-Lys(Boc)-OF[, Fmoc-Gln(Trt)-OF[, Fmoc-Trp(Boc)-OFI,μm0C_Met_oH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OF[,,prn0C_A|-|X_oH, ácido Trt-mercaptoacético.
Como reactivo de acoplamiento, 2-(1H-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU)/ N-hidroxibenzotriazol (HOBO/ 4metilmorfolina (NMM). La desprotección Fmoc se llevó a cabo utilizando 20% de piperidina en DMF. Aislar el péptido sintetizado de la resina y eliminar el grupo protector del residuo, se utilizó un cóctel de escisión [ácido trifluoroacético (TFA) /triisopropilsilano (TiS) /etanoditiol (eDt) /H20=92,5/2,5/2,5/2,5].
Cada péptido se sintetizó mediante un proceso repetido de reacción de cada aminoácido correspondiente utilizando un estado en el que el aminoácido de partida era protegido por el grupo protector aminoácido mientras está unido a un andamio en fase sólida, lavar el producto resultante con un disolvente y realizar la desprotección. Tras desprenderse de la resina, el péptido sintetizado se purificó por HPLC, la síntesis se confirmó por espectrometría de masas (EM) y se procedió a la liofilización.
La pureza de todos los péptidos utilizados en el experimento fue del 95% o superior, según se determinó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento.
El proceso específico de elaboración del PEP1 fue el siguiente.
1) Acoplamiento
El aminoácido (8 equiv.) protegido con la resina NH2-Lys(Boc)-2-cloro-tritilo se mezcló con el reactivo de acoplamiento HBTU (8 equiv.)/HOBt (8 equiv.)/NMM (16 equiv.) que se disolvieron en DMF, reaccionaron a temperatura ambiente durante 2 horas y se lavaron secuencialmente con DMF, MeOH y DMF.
2) Desprotección Fmoc
al producto resultante se le añadió piperidina al 20% en DMF, se realizó una reacción dos veces durante 5 minutos a temperatura ambiente y, a continuación, se realizaron lavados secuenciales con DMF, MeOH y DMF.
3) Las reacciones 1) y 2) se repitieron para formar una resina de NH2 de columna vertebral peptídica. -E(OtBu)-A-R(Pbf)-P-A-L-L-T(tBu)-S(tBu)-R(Pbf)L-R(Pbf)-F-I-P-K(Boc)-2-chloro-4) Escisión: El péptido se aisló de la resina añadiendo un cóctel de escisión a la resina peptídica terminada de sintetizar.
5) Tras la adición de éter dietílico refrigerado a la mezcla obtenida, se precipitó el péptido obtenido por centrifugación.
6) Tras la purificación mediante Prep-HPLC, se determinó el peso molecular mediante LC/MS y se liofilizó, preparándose así un polvo.
Ejemplo 2:
Material y procedimiento experimental
Ejemplo 2-1: Preparación del animal de experimentación
Todos los procedimientos relacionados con los animales se llevaron a cabo de acuerdo con las Directrices para la cría de animales
Cuidado y uso de animales de laboratorio en la Universidad de Hanyang. En todos los experimentos, se redujo al mínimo el número y el dolor de los sujetos animales, y todos los animales se utilizaron una vez.
El PEP1 utilizado aquí se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo l, y otros reactivos y materiales de control eran productos genuinos adquiridos en Sigma Aldrich.
Para comprobar el efecto terapéutico de PEP1 en la enfermedad de Alzheimer, se adquirieron ratones transgénicos con Alzheimer (3XTg-AD) en el Jackson Laboratory. Otros ejemplos de la sustitución conservadora se muestran en la Tabla 2.
[Tabla 2]
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Después de proporcionar y aclimatar ratones transgénicos de 8 semanas de edad, con el fin de aumentar el número de los ratones transgénicos, los ratones fueron divididos en machos y hembras en una proporción de 1:2 y criados en cada jaula durante aproximadamente 7 a 8 días, y luego se separaron. Las ratonas en las que se ha confirmado la preñez después de aproximadamente 7 u 8 semanas parieron al cabo de una semana y pasaron por el periodo de lactancia durante 3 semanas. Dos semanas después, se pudieron obtener ratones maduros. Durante la aclimatación y todo el experimento, los ratones se alojaron a una temperatura de 23±2 o c y una temperatura relativa de 60±10% en un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas.
Para investigar el efecto de PEP1 según la concentración después de la cría, se dividió a los animales de experimentación y luego se les administraron materiales experimentales como sigue. Como material de control positivo se utilizó donepezilo, los animales de experimentación se dividieron en cinco grupos y cada grupo incluyó 10 ratones.
Los materiales administrados y las dosis por grupo son los siguientes.
Grupo 1 : Salina
Grupo 2: 0.01 mg/kg dePEP1
Grupo 3: 0.1 mg/kg dePEP1
Grupo 4: 1 mg/kg dePEP1
Grupo 5: I mg/kg de donepezilo
Se inyectaron por vía subcutánea PEP l, solución salina y donepezilo en cada concentración tres veces por semana durante 2 meses a partir de los 12 meses, un mes más tarde (a la edad de 15 meses), los ratones (10 ratones por grupo) fueron anestesiados, y se llevó a cabo la reperfusión a través del corazón de cada ratón utilizando solución salina al 0,9% para eliminar la sangre. A continuación, se extrajo el cerebro y se separó en el hipocampo y en toda la zona cerebral, obteniéndose así tejido cerebral, y el tejido 15 se congeló rápidamente utilizando nitrógeno líquido.
Ejemplo 2-2: Actividad telomerasa y procedimiento de medición de la longitud de los telómeros
Para confirmar las disminuciones en la actividad de la telomerasa y la longitud de los telómeros con el tiempo, se obtuvieron tejidos cerebrales de modelos animales inducidos por Alzheimer a la edad de 7 meses y 15 meses (representados como AD Tg 7M y AD Tg 15M) por el procedimiento del Ejemplo 2-1 para medir la actividad de la telomerasa y una longitud de los telómeros.
Para investigar la actividad telomerasa inducida por PEP I, se utilizó TeloTAGGG telomerasa PCR ELISAPLUS (Cat # 12 013 789 001, Roche Boehringer-Mannheim, IN, USA), los tejidos cerebrales enteros preparados según el procedimiento del Ejemplo 2-1 se pulverizaron, se añadieron 200 j l de un tampón de lisis helado a 2 o 3 g del tejido, se incubaron en hielo durante 30 minutos y se centrifugaron a 16.000 x g durante 20 minutos para aislar 175 jI de una proteína. se cuantificaron 10 jg de la proteína y se mezclaron con una mezcla de reacción y un patrón interno, seguido de PCR (ver FIG. 4).
Se llevó a cabo la hibridación, se añadió una muestra a un módulo MP especialmente recubierto para realizar una reacción y, a continuación, se midió la absorbancia a 450 o 690 nm utilizando un lector ELISA. Las actividades telomerasas relativas (ACR) se calcularon mediante una fórmula de cálculo (véase la FIG. 3).
La medición de la longitud de un telómero se realizó utilizando un ensayo de longitud de telómeros TeloTAGGG (Cat # 12209 136001, Roche Boehringer-Mannheim, IN, EE.UU.), se pulverizaron los tejidos cerebrales enteros, y luego se extrajo el ADN utilizando un kit de preparación de plantillas PCR de alta pureza (Cat # ll 796 828 001, Roche BoehringerMannheim, IN, EE.UU.) y se mezcló con 1a 2 |jg de ADN genómico purificado y una mezcla de enzimas Hinfl/Rsa 1, y se realizó una reacción a 37 o c durante 2 horas.
Tras la reacción, el producto de la reacción se mezcló con 5 j l de un tampón de carga de electroforesis en gel 5x y se sometió a electroforesis en un gel de agarosa al 0,8 % a una velocidad de 5 V/cm durante 3 horas. Cuando el gel que pasó por la reacción reaccionó con una solución de HCL durante 10 minutos, una mancha de azul de bromofenol se volvió amarilla. Tras una reacción secuencial de una solución de desnaturalización y una solución de neutralización, los productos resultantes se transfirieron a una membrana de nailon mediante Southern blotting utilizando 20x SSC durante al menos 6 a 12 horas. Tras la transferencia Southern, la membrana se horneó a 1200120 °C durante 20 minutos para fijar el ADN a la membrana, hibridando así la membrana lavada con el tampón 2x SSC, y se realizó un análisis de imagen ajustando un tiempo de exposición a 4 horas utilizando un analizador de imagen (GE Healthcare, ImageQuant LAS 4000) (véase FIG. 5 para la fórmula de análisis). El ADN de control (representado como ADN de control 1 o 2, respectivamente) para la medición de la longitud de la imagen era ADN de secuencia aleatoria proporcionado en el kit.
Ejemplo 2-3: Procedimiento de verificación estadística
Para todas las comprobaciones estadísticas se utilizó el programa estadístico SPSS 21 y el sitio de estadísticas (http://vassarstats.net). Los datos medidos en escalas de intervalo o de relación se expresaron como media±S.E.M., para el análisis de parámetros se utilizó una prueba ANOVA de una o dos vías seguida de una prueba Tukey a posteriori, y para las estadísticas no paramétricas se utilizaron una prueba Kruskal-Wallis y una prueba U de Mann-Whitney.
La comparación entre grupos se realizó mediante la prueba de Tukey. En el caso de las escalas nominales, se utilizó el análisis Chi-cuadrado para comparar los grupos. Cuando el valor p era inferior a 0,05, las diferencias se consideraban estadísticamente significativas.
Ejemplo 3:
Resultados de la medición de la actividad de la telomerasa y de la longitud de los telómeros
Ejemplo 3-1: Resultado de la medición de la actividad telomerasa
Para determinar si PEP1 aumenta la actividad de la telomerasa, se midió la actividad de la telomerasa mediante los procedimientos de los Ejemplos 2-1 y 2-2. Como resultado, un grupo administrado con PEP1 (0,1 mg/kg) (Grupo 3) mostró un aumento del 266% en comparación con un grupo administrado con solución salina (Grupo l), un grupo administrado con PEP I (l mg/kg) (Grupo 4) mostró un aumento del 370% en comparación con el grupo administrado con solución salina (Grupo l), y mostró un aumento estadísticamente significativo en comparación con un grupo administrado con donepezilo (Img/kg) (Grupo 5) (véase la FIG. l). Además, se confirmó que la actividad de la telomerasa estaba disminuida en los ratones a la edad de 15 meses (AD Tg 15M), en comparación con los ratones de 7 meses de edad (AD T g 7M).
Ejemplo 3-2: Resultado de la medición de la longitud de los telómeros
Para confirmar si el aumento de la actividad telomerasa inducido por PEP I tiene un efecto directo sobre el mantenimiento o el aumento de la longitud de los telómeros, se realizó un experimento para medir la longitud de los telómeros mediante el procedimiento del Ejemplo 2-2. En consecuencia, al igual que el resultado del aumento de la actividad telomerasa, la longitud de los telómeros aumentó en función de la concentración de administración de PEP1 (véase la FIG. 2). Se observa que PEP1 también aumenta la longitud de los telómeros, incrementando así la estabilidad cromosómica y un efecto de protección celular. Además, se confirmó que la longitud de los telómeros estaba disminuida en los ratones a la edad de 15 meses (AD T g 15M), en comparación con los ratones a la edad de 7 meses (AD T g 7M).
A través de los ejemplos anteriores, se puede ver que PEP1 tiene un efecto de aumento de la actividad de la telomerasa y una longitud de los telómeros en experimentos con modelos animales.
. Por lo tanto, el péptido PEP1 según un aspecto de la presente invención puede desarrollarse como un material capaz de prevenir, mejorar o tratar una enfermedad causada por una disminución anormal de la actividad telomerasa o la reducción y pérdida de la longitud de un telómero en las células y un síntoma causado por la senescencia celular, y este material puede utilizarse para proporcionar procedimientos de prevención y tratamiento de enfermedades relacionadas

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Una composición para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades causadas por una disminución de la actividad de la telomerasa o de la longitud de los telómeros, o síntomas causados por la pérdida celular y la senescencia, mediante el aumento de la actividad de la telomerasa o la extensión de la longitud de los telómeros,
donde la composición comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más seleccionados del grupo que consiste en un péptido que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: l, un péptido que tiene al menos 80 % de homología de secuencia con SEQ ID NO: 1 o un fragmento del mismo, en el que el péptido que tiene al menos un 80 % de homología de secuencia con SEQ ID NO: 1 o un fragmento del mismo es eficaz en la prevención y el tratamiento de enfermedades inducidas por una disminución anormal de la actividad de la telomerasa o la reducción y pérdida de la longitud de un telómero en las células, o un síntoma causado por la senescencia celular, y en el que las enfermedades o síntomas son uno o más seleccionados de una enfermedad degenerativa del sistema esquelético, una enfermedad degenerativa del sistema muscular , el síndrome de Bloom, el síndrome de Werner, y la anemia.
2. La composición para su uso según la reivindicación l, en la que el péptido consiste en 16 aminoácidos.
3. La composición para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en la que la composición es una composición farmacéutica
4. La composición para su uso según la reivindicación 3, que comprende el péptido de la SEQ ID NO: 1 que se va a administrar a una dosis de 0,1 μg/kg a 100 mg/kg.
5. La composición para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1a 4, en la que la composición es una composición alimenticia funcional para la salud.
6. La composición para el uso según la reivindicación 5, que se prepara en una formulación cualquiera seleccionada entre un polvo, un gránulo, una pastilla, un comprimido, una cápsula, un caramelo, un jarabe y una bebida.
7. Uso de una composición en un procedimiento no terapéutico para prevenir o tratar el oscurecimiento de la piel mediante el aumento de la actividad de la telomerasa o la extensión de la longitud de un telómero,
en el que la composición es una composición cosmética que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más seleccionados del grupo que consiste en un péptido que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: l, un péptido que tiene al menos 80% de homología de secuencia con SEQ ID NO: 1 o un fragmento del mismo, y en el que el péptido tiene al menos un 80% de homología de secuencia con SEQ ID NO: 1 o un fragmento del mismo es eficaz para prevenir y tratar el oscurecimiento de la piel causado por la pérdida celular y la senescencia.
8. El uso según la reivindicación 7, en el que la composición cosmética se prepara en una formulación cualquiera seleccionada del grupo que consiste en una loción, una crema, una base de maquillaje, una esencia, un gel, un envase, una espuma limpiadora, un jabón y una pomada para uso tópico.
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