ES2820514T3 - Degradación in vivo de los rellenos que contienen polisacáridos - Google Patents
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Abstract
El uso de una composicion que comprende al menos una fuente de radicales libres de oxigeno y al menos un catalizador de la generacion de radicales libres de oxigeno a partir de al menos una fuente de radicales libres de oxigeno, en donde dicha al menos una fuente de radicales libres de oxigeno es peroxido de hidrogeno y dicho al menos un catalizador de la generacion de radicales libres de oxigeno a partir de la al menos una fuente de radicales libres de oxigeno es el acido ascorbico o una sal del mismo, para la degradacion in vivo de los rellenos que contienen polisacaridos con fines cosmeticos.
Description
DESCRIPCIÓN
Degradación in vivo de los rellenos que contienen polisacáridos
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de una composición que comprende peróxido de hidrógeno y ácido ascórbico o una sal del mismo para la degradación in vivo de los rellenos que contienen polisacáridos con fines cosméticos.
Antecedentes de la invención
Los tratamientos estéticos no quirúrgicos son cada vez más populares porque son más rápidos, menos dolorosos y más sutiles que la cirugía plástica. La inyección de rellenos dérmicos es uno de los procedimientos estéticos más comúnmente realizados y se usa para el tratamiento de arrugas, el aumento de labios, el aumento de pómulos y la eliminación de cicatrices. Sin embargo, en algunos casos, pueden ocurrir graves complicaciones tales como la colocación incorrecta del relleno, la sobrecorrección de zonas tal como la nariz, o la formación de nódulos. En el caso de los rellenos de ácido hialurónico (HA) de más amplio uso, la hialuronidasa se puede usar para descomponer enzimáticamente y eliminar los polímeros de ácido hialurónico que causan las complicaciones (ver, por ejemplo, Joel L. Cohen, Understanding, Avoiding, and Managing Dermal Filler Complications, Dermatologic Surgery 34(s1): S92-S99, 2008).
El uso de la hialuronidasa tiene, sin embargo, varios inconvenientes. En primer lugar, no se aprueba para la corrección o reversión del relleno (uso no indicado en la etiqueta). De hecho, su uso está incluso prohibido en algunos países. Además, debido a su origen animal, se ha demostrado que la hialuronidasa causa reacciones alérgicas y se han descrito casos de angioedema grave. Además, la degradación enzimática de los rellenos, especialmente en el caso de rellenos del alto volumen que son típicamente altamente reticuladas, con frecuencia no es lo suficientemente rápida para una conveniencia y un control óptimos. Además, los rellenos en base a polisacáridos distintos de HA, tales como Radiesse® (CMC) o Novabel® (alginato), no se pueden degradar mediante el uso de la hialuronidasa.
Objetivo de la invención
En vista de lo anterior, el objeto de la presente invención es la provisión de un método para degradar rápida y eficientemente varios rellenos de polisacáridos en una forma simple y segura.
Resumen de la invención
El objeto anterior se resuelve mediante el uso de una composición para la degradación in vivo de los rellenos que contienen polisacáridos (o "composición que degrada el relleno"), que comprende al menos una fuente de radicales libres de oxígeno y al menos un catalizador de la generación de radicales libres de oxígeno a partir de al menos una fuente de radicales libres de oxígeno, en donde dicha al menos una fuente de radicales libres de oxígeno es peróxido de hidrógeno y dicho al menos un catalizador de la generación de radicales libres de oxígeno a partir de al menos una fuente de radicales libres de oxígeno es ácido ascórbico o una sal del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para la degradación in vivo de los rellenos que contienen polisacáridos con fines cosméticos, no terapéuticos, que comprende la administración a un sujeto de una composición que degrada el relleno, que comprende al menos una fuente de radicales libres de oxígeno y al menos un catalizador de la generación de radicales libres de oxígeno a partir de al menos una fuente de radicales libres de oxígeno en dicho relleno o en estrecha proximidad de dicho relleno en donde dicha al menos una fuente de radicales libres de oxígeno es peróxido de hidrógeno y dicho al menos un catalizador de la generación de radicales libres de oxígeno a partir de al menos una fuente de radicales libres de oxígeno es el ácido ascórbico o una sal del mismo.
Las realizaciones preferidas de la presente invención se exponen en las reivindicaciones dependientes adjuntas.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 ilustra la influencia de la variación de las concentraciones de H2O2 sobre la degradación de un gel de HA. La disminución en el módulo de almacenamiento G' en el tiempo es mostrada para un gel de HA reticulado a 24 mg/ml hecho a partir de la matriz de HA reticulado que se usa en la fabricación de Glytone 3 (Merz Aesthetics) para 0,11 mmol (3,91 mg) de H2O2 + 0,005 mmol (1,01 mg) de ácido ascórbico (AA) (♦), 0,15 mmol (5,08 mg) de H2O2 + 0,007 mmol (1,3 mg) de AA (■ ), Y 0,23 mmol (7,83 mg) de H2O2 + 0,011 mmol (2,02 mg) de AA (▲).
La Figura 2 ilustra la capacidad de degradación de una mezcla de H2O2 y ácido ascórbico (AA) en comparación con la hialuronidasa. La disminución en el módulo de almacenamiento G' en el tiempo es mostrada para un gel de HA reticulado a 20 mg/ml hecho a partir de la matriz de HA reticulado que se usa en la fabricación de Glytone 4 (Merz Aesthetics) para 40 U de hialuronidasa (▲), 0,06 mmol de H2O2 + 0,01 mmol de ácido ascórbico (AA) (■ ), Y 0,06 mmol de H2O2 + 0,02 mmol de AA (♦).
La Figura 3 ilustra el impacto de la cantidad de una solución de H2O2 + ácido ascórbico (AA) en la extensión de la degradación de un gel de HA. La disminución en el módulo de almacenamiento G' en el tiempo es mostrada para un gel de HA reticulado a 26 mg/ml hecho a partir de la matriz de HA reticulado que se usa en la fabricación de Glytone 4 (Merz Aesthetics) para la adición de 20 |_il (■ ), 50 |_il (♦), y 500 |_il (▲) de una solución de 0,06 mmol de H2O2 + 0,04 mmol de AA.
La Figura 4 ilustra la degradación de un relleno de HA en una forma gradual. La disminución del módulo de almacenamiento G' en el tiempo es mostrada en una primera adición de 50 |_il de una solución de H2O2 + AA (0,06 mmol de H2O2 + 0,01 de mmol AA), seguida (después de aproximadamente 170 segundos) de una segunda adición de 50 |_il de una solución de H2O2 + AA (0,06 mmol de H2O2 + 0,01 mmol de AA) a un gel de HA reticulado a 34 mg/ml hecho a partir de la matriz de HA reticulado que se usa en la fabricación de Glytone 4 (Merz Aesthetics).
Descripción detallada de la invención
Los inventores de la presente invención han encontrado sorprendentemente que una composición, que comprende al menos una fuente de radicales libres de oxígeno y al menos un catalizador de la generación de radicales libres de oxígeno a partir de dicha al menos una fuente de radicales libres de oxígeno (en lo adelante también denominada "composición que degrada el relleno"), es capaz de degradar rápida y eficientemente los rellenos que contienen polisacáridos de forma segura y confiable. Además, los rellenos que contienen polisacáridos se pueden degradar de forma controlada. En particular, se encontró que los rellenos que contienen polisacáridos se pueden descomponer en minutos, es decir, más rápido o al menos tan rápido como el tratamiento convencional mediante el uso de hialuronidasa. Además, ya que los polisacáridos se descomponen mediante la degradación de radicales, incluso los rellenos altamente reticulados que son menos propensos a la degradación mediante hialuronidasa se pueden descomponer de forma rápida y confiable.
Además, la composición que degrada el relleno de la presente invención no sólo degrada rápidamente los rellenos de HA (por ejemplo, Belotero®, Glytone®, Restylane®, Prevelle®, Juvéderm® y Téosyal®), sino también otros rellenos tales como los rellenos de CMC (por ejemplo, Radiesse®, un relleno en base a Ca-hidroxiapatita que contiene carboximetilcelulosa (CMC)) o rellenos en base a alginato (por ejemplo, Novabel®). Además, sólo se necesitan cantidades mínimas de la composición que degrada el relleno para permitir que la red de un relleno en particular se degrade, lo que conduce a una rápida eliminación de los componentes del relleno.
Otra ventaja es que se minimiza el riesgo de efectos adversos asociados con el tratamiento convencional de hialuronidasa, por ejemplo, reacciones alérgicas e inflamación inducida por xenogénicos. Además, la composición que degrada el relleno de la presente invención se puede preparar fácilmente de forma estéril y las sustancias que se requieren para su preparación son económicas y estables.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere al uso de una composición para la degradación in vivo de los rellenos que contienen polisacáridos con fines cosméticos, que comprende al menos una fuente de radicales libres de oxígeno y al menos un catalizador de la generación de radicales libres de oxígeno a partir de al menos una fuente de radicales libres de oxígeno. Al menos una fuente de radicales libres de oxígeno es el peróxido de hidrógeno, y al menos un catalizador de la generación de radicales libres de oxígeno a partir de al menos una fuente de radicales libres de oxígeno es el ácido ascórbico o una sal del mismo.
En la presente invención, el término "relleno(s) que contiene polisacáridos" no se limita particularmente e incluye cualquier relleno en base a polisacáridos, incluyendo rellenos en base a ácido hialurónico (HA), carboximetilcelulosa (CMC) y alginato. El término "relleno", ya se use solo o en el contexto de una expresión tal como "relleno que contiene polisacáridos", no pretende implicar ninguna restricción e incluye cualquier material para reemplazar un tejido biológico, rellenar un tejido biológico o aumentar/incrementar el volumen de un tejido biológico.
Por ejemplo, el relleno puede ser un relleno que se usa en reumatología (por ejemplo, como agente sustitutivo del líquido sinovial), en urología/ginecología (por ejemplo, como agente para incrementar el volumen del esfínter o la uretra), en oftalmología (por ejemplo, como adyuvante en la cirugía de cataratas o para el tratamiento del glaucoma), en cirugía (por ejemplo, para incrementar el volumen de las cuerdas vocales) y en dermocosmética (por ejemplo, para el tratamiento de las arrugas). En el contexto de la presente invención, el relleno es preferentemente un relleno dérmico, es decir, un relleno que se usa en el campo (dermo)cosmético, tal como para aumentar o rellenar arrugas o líneas finas de la piel (por ejemplo, pliegues nasolabiales, líneas de marioneta, pliegues del mentón, líneas de la mandíbula inferior, comisura oral y similares), rellenar depresiones cutáneas, enmascarar cicatrices, incrementar el volumen de los labios, aumentar las mejillas, corregir partes del rostro como la nariz, y/o mejorar la hidratación y la textura de la piel.
Como se usa en la presente descripción, el término "fuente de radicales libres de oxígeno" se refiere a un compuesto que resulta capaz de la generación de radicales libres de oxígeno y es el peróxido de hidrógeno. En el contexto de la presente invención, la generación de radicales libres de oxígeno generalmente tiene lugar al entrar en contacto con el relleno que contiene polisacáridos y que se degrada con la composición que degrada el relleno de la presente invención bajo condiciones in vivo (es decir, las condiciones que prevalecen en el lugar de administración de la
composición en el cuerpo humano, tal como una temperatura de aproximadamente 35 °C (temperatura de la piel)).
El término "radical libre de oxígeno", como se usa en la presente descripción, significa un radical libre de un átomo de oxígeno o de un compuesto de oxígeno. Un "radical libre" se define generalmente como un átomo o molécula con uno o más electrones desapareados. El electrón desapareado altera la reactividad química de la molécula/átomo, lo que lo hace más reactivo que la forma no radical correspondiente. Por tanto, un "radical libre de oxígeno" en el sentido de la presente invención se refiere a un radical libre en el que un electrón desapareado se encuentra en un átomo de oxígeno. Ejemplos de radicales libres de oxígeno que se generan a partir de la fuente de radicales libres de oxígeno incluyen, pero no se limitan, a uno o más del radical anión superóxido (O2 -), el radical hidroxilo (-OH), y el radical perhidroxilo (-HO2).
De acuerdo con la presente invención, la composición que degrada el relleno incluye además un catalizador de la generación de radicales libres de oxígeno que es ácido ascórbico o una sal del mismo. En el contexto de la presente invención, el término "catalizador de la generación de radicales libres de oxígeno" se refiere a un compuesto que funciona como catalizador en la generación de radicales libres de oxígeno a partir de al menos una fuente de radicales libres de oxígeno (es decir, peróxido de hidrógeno) y es el ácido ascórbico o una sal del mismo. En otras palabras, un "catalizador de la generación de radicales libres de oxígeno" es capaz de promover (potenciar) la generación de radicales libres de oxígeno, especialmente incrementando la tasa de la generación de radicales libres de oxígeno, a partir de la fuente de radicales libres de oxígeno. El término "catalizador", como se usa en la presente descripción, debe interpretarse ampliamente para incluir compuestos que se consumen durante la generación de radicales libres de oxígeno y también se pueden usar indistintamente con el término "promotor de radicales de oxígeno" o el término "potenciador".
La relación molar de la fuente de radicales libres de oxígeno (es decir, peróxido de hidrógeno) al catalizador (es decir, ácido ascórbico o una sal del mismo) puede estar, por ejemplo, en el intervalo de entre aproximadamente 100:1 a 2:1, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 50:1 a 10:1 o 20:1 a 5:1.
Preferentemente, la concentración de peróxido de hidrógeno en la composición está entre 15 mM (0,05 % p/v) y 2,9 M (10 % p/v), con mayor preferencia entre 29 mM (0,1 % p/v) y 1,45 M (5 % p/v), y con la máxima preferencia entre 0,29 M (1 % p/v) y 0,88 M (3 % p/v). La concentración de ácido ascórbico en la composición es preferentemente entre 5,7 mM (1 mg/ml) y 2,8 M (500 mg/ml), preferentemente entre 28,3 mM (5 mg/ml) y 0,57 M (100 mg/ml), particularmente preferible entre 57 mM (10 mg/ml) y 0,28 M (50 mg/ml), y con la máxima preferencia entre 0,085 M (15 mg/ml) y 0,17 M (30 mg/ml).
La composición que se describe en la presente descripción puede incluir además sustancias adicionales como tampones (por ejemplo, tampón de fosfato), agentes de ajuste de osmolaridad, antioxidantes, sales, agentes quelantes, péptidos, proteínas, polisacáridos, ingredientes activos (por ejemplo, ingredientes farmacéuticamente activos) y similares. En una realización preferida, la composición que se describe en la presente descripción comprende además un agente anestésico. El agente anestésico es preferentemente un compuesto anestésico local, en particular un compuesto de "tipo caína", tal como lidocaína, tetracaína, benzocaína, procaína, cocaína, mepivacaína y bupivacaína, y es con la máxima preferencia lidocaína.
Preferentemente, la composición que degrada el relleno se caracteriza además por tener la capacidad de degradar un gel de HA reticulado (por ejemplo, Belotero® Intense) en menos de 20 minutos después de mezclar 40 ml de la composición en forma de solución acuosa con 1000 mg de dicho gel de HA reticulado, en donde dicha degradación se indica mediante una disminución en los módulos de almacenamiento (G') de más del 90 % del valor inicial de la mezcla de dicha solución acuosa y dicho gel de HA reticulado.
La forma de la composición que degrada el relleno no está particularmente limitada y la composición, por ejemplo, puede ser líquida (por ejemplo, una solución acuosa, preferentemente una solución fisiológica), semisólida (por ejemplo, un gel o una pasta) o sólida (por ejemplo, un polvo o una sal seca). Además, la composición que degrada el relleno es generalmente estéril y se puede esterilizar ventajosamente de forma fácil, por ejemplo, mediante la esterilización con vapor, la irradiación gamma o la filtración estéril.
La composición que degrada el relleno que se describe en la presente descripción también se puede usar en el tratamiento de los depósitos de relleno, típicamente no deseados, que contienen polisacáridos o de colocaciones incorrectas, asimetrías y sobrecorrecciones del relleno que contiene polisacáridos.
El uso generalmente implica la administración de una cantidad efectiva de la composición que degrada el relleno mediante inyección en el relleno o en estrecha proximidad del relleno. Así, para la administración mediante inyección, la composición que degrada el relleno está necesariamente presente en forma inyectable tal como en forma líquida. Se pueden seleccionar los tamaños de aguja adecuados de acuerdo con la ubicación y el tamaño o volumen de la masa del relleno que se va a extraer. Se puede usar una aguja de calibre 30 para nódulos más superficiales y una aguja de calibre 27 o 26 para nódulos más profundos. La composición se puede inyectar por vía intradérmica o subcutánea mediante el uso de una técnica de inyección adecuada tal como la técnica de punción en serie. En el caso de masas de relleno superficial, la inyección se hace preferentemente justo debajo de la masa de relleno.
Como se usa en la presente descripción, el término "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto suficiente para alcanzar los resultados cosméticos deseados. Una cantidad cosméticamente efectiva se puede administrar en una o más administraciones, aplicaciones o dosificaciones y no se pretende limitar a un régimen de administración particular.
El "tratamiento" denominado en la presente descripción es un tratamiento cosmético. Un tratamiento cosmético está dirigido a un relleno que se implanta con fines cosméticos (por ejemplo, para la reducción de arrugas). Típicamente, el "tratamiento" es una degradación, descomposición, reducción, eliminación o extracción de depósitos de relleno que contienen polisacáridos no deseados o de colocaciones incorrectas, asimetrías y sobrecorrecciones del relleno que contiene polisacáridos.
En el contexto de la presente invención, el término "depósitos de relleno que contienen polisacáridos" se refiere ampliamente a cualquier depósito implantado de un relleno que contiene polisacáridos. El término "depósito", como se usa en la presente descripción, se pretende que signifique materiales de relleno implantados o masas tales como geles de HA inyectados en los tejidos blandos. Con frecuencia, los depósitos de relleno que contienen polisacáridos son "no deseados", es decir, los depósitos de relleno que contienen polisacáridos que causan molestias a los pacientes y que, con frecuencia, independientemente de la percepción subjetiva del sujeto, se presentan como bultos o masas desagradables o antiestéticas. El término "colocaciones incorrectas", como se usa en la presente descripción, se refiere típicamente a rellenos que no se inyectan en el lugar correcto, lo que resulta en contornos no deseados y/o incremento del volumen en lugares no deseados. El término "asimetrías", como se usa en la presente descripción, con frecuencia se refiere al hecho de que se pueden presentar irregularidades (asimetrías) después de aplicar del relleno (inyección). En particular, pueden ocurrir asimetrías de contorno del rostro que necesitan corrección o ajuste. El término "sobrecorrecciones", como se usa en la presente descripción, generalmente significa un uso excesivo de relleno que resulta en un incremento alto de volumen indeseable, que con frecuencia conduce a masas antiestéticas, suaves y sobresalientes bajo la piel.
Las cantidades de la fuente de radicales libres de oxígeno y del catalizador de la generación de radicales libres de oxígeno que se requieren para la degradación y eliminación del relleno que contiene polisacáridos no se limitan particularmente, y se pueden seleccionar adecuadamente por los expertos en la técnica mediante el uso de conocimientos técnicos comunes y trabajo rutinario. Generalmente, aproximadamente 0,005 mmol a 50,0 mmol, preferentemente 0,01 mmol a 10 mmol o 0,05 mmol a 2,0 mmol o 0,1 mmol a 1,0 mmol o 0,1 mmol a 0,5 mmol de dicha fuente de radicales libres de oxígeno y aproximadamente 0,0005 mmol a 2,8 mmol, preferentemente aproximadamente 0,001 mmol a 1,0 mmol o 0,005 a 0,5 mmol o 0,01 a 0,05 mmol de dicho catalizador se pueden usar para degradar 1,0 g de un relleno que contiene polisacáridos.
El término "degradación" en el significado de la presente invención generalmente se refiere a un proceso que resulta en la degradación, descomposición, ruptura y/o destrucción de la red de gel del relleno, lo que conduce así a la solución mediante la solución acuosa en el tejido o mediante la solución (tampón) del producto que se inyecta. La degradación se puede monitorear mediante la medición de la disminución del módulo de almacenamiento G' en el tiempo que es un indicador de la integridad mecánica/resistencia mecánica.
En un aspecto adicional, la presente invención se relaciona con un método para la degradación in vivo de los rellenos que contienen polisacáridos con fines cosméticos, no terapéuticos, que comprende la administración a un sujeto de una composición como se describe en la presente descripción en dicho relleno o en estrecha proximidad de dicho relleno. La composición como se describe en la presente descripción comprende al menos una fuente de radicales libres de oxígeno, que es el peróxido de hidrógeno, y al menos un catalizador de la generación de radicales libres de oxígeno a partir de al menos una fuente de radicales libres de oxígeno, que es el ácido ascórbico o una sal del mismo.
La composición que degrada el relleno como se describe en la presente descripción se administra en una cantidad efectiva para obtener el resultado deseado, es decir, la degradación, descomposición, reducción, extracción o eliminación del relleno que contiene polisacáridos del sujeto que se trata. La composición se puede administrar convenientemente mediante inyección. En el caso de los rellenos dérmicos, la composición se aplica generalmente mediante inyecciones subcutáneas o intradérmicas, por ejemplo, mediante el uso de la técnica de punción en serie.
La presente invención ahora se ilustrará adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos
Los ejemplos que se proporcionan a continuación demuestran que una composición (también denominada "composición que degrada el relleno"), que comprende al menos una fuente de radicales libres de oxígeno y al menos un catalizador de la generación de radicales libres de oxígeno (el catalizador también se denomina "potenciador" en lo adelante), es capaz de degradar eficientemente diferentes geles de relleno dérmico no comerciales y comerciales de forma segura, sencilla y confiable. Esto satisface la necesidad que se persigue desde hace tiempo en la técnica de un método eficiente para la degradación y eliminación in vivo de los rellenos que se reabsorben, en particular los rellenos de biopolímeros reticulados, con el fin de corregir las colocaciones incorrectas, las asimetrías, las sobrecorrecciones, y similares.
Materiales y métodos
Todas las soluciones que degradan el relleno (H2O2 y Urea*H2O2 (fuentes radicales) con o sin ácido ascórbico (potenciador)) se prepararon frescas a diario poco antes de su uso con el fin de evitar una pérdida de su potencia de degradación (por ejemplo, debido a la sensibilidad a la luz del ácido ascórbico en la solución acuosa). La solución madre acuosa de H2O2 al 30 % (v/v) y el reactivo madre de Urea* H2O2 que se usaron se almacenaron en la oscuridad bajo condiciones de refrigeración antes de su uso, mientras que no se aplicaron restricciones de almacenamiento particulares a los demás reactivos que se usaron. En todos los experimentos, se usó agua destilada con fines de dilución.
El proceso de degradación se monitoreó mediante la medición de diferentes propiedades reológicas, es decir, el módulo de almacenamiento G' [Pa], la viscosidad compleja n [Pas] y el tan 5 (la relación G"/G'), en el tiempo. Las mediciones se llevaron a cabo mediante el uso de un reómetro MCR 302 Anton Paar (50 mm de diámetro, cono 1 °) a una temperatura de 25 °C.
Estudio de degradación mediante el uso de H2O2 acuoso al 30 % de pureza:
En este estudio (también denominado estudio de "degradación lenta"), se descompusieron 500 pl de gel mediante la adición de 500 pl de una solución acuosa de H2O2 al 30 % de pureza. Con mayor especificidad, se llenaron 500 pl de gel en una primera jeringa conectada a una segunda jeringa mediante un adaptador de bloqueo luer. A continuación, se añadieron 500 pl de una solución acuosa de H2O2 al 30% en la segunda jeringa. El gel y la solución de H2O2 se homogeneizaron entonces empujando ambos émbolos 50 veces hacia adelante y hacia atrás. A continuación, la mezcla homogeneizada se colocó en una placa de reómetro para su medición.
Estudio de degradación mediante el uso de 0,23 mmol (7,83 mg) de H2O2 + 0,011 mmol (2,02 mg) de AA:
En este estudio (también denominado estudio de "degradación rápida"), se descompusieron 1000 pl de gel mediante la adición de 40 pl de una mezcla de H2O2 acuoso y ácido ascórbico (AA). El primer lugar, se diluyeron 7987 ml de H2O2 acuoso al 30 % mediante la adición de 2013 ml de agua. En un tubo separado, se disolvieron 676 mg de ácido ascórbico en 3,33 ml de agua. 10 pL de la solución de ácido ascórbico y 30 pL de la solución de H2O2 diluida se mezclaron entonces en un recipiente separado. A continuación, se llenaron 1000 pl del gel en una primera jeringa conectada a una segunda jeringa mediante un adaptador de bloqueo luer. Se añadió entonces la solución de H2O2/ácido ascórbico en la segunda jeringa. Subsecuentemente, el gel y la solución de H2O2/ácido ascórbico se homogeneizaron empujando ambos émbolos 50 veces hacia adelante y hacia atrás. Finalmente, el gel de mezcla homogeneizado se colocó en la placa del reómetro para su medición.
Estudio de degradación mediante el uso de 0,31 mmol (28,9 mg) de urea*H2O2 + 0,04 mmol (8,2 mg) de AA:
En este estudio (también denominado estudio de "degradación rápida alternativa"), se descompusieron 1000 pl de gel mediante la adición de 40 pl de una mezcla de Urea*H2O2 y ácido ascórbico (AA). En primer lugar, se pesaron 722 mg de Urea*H2O2 y 205 mg de ácido ascórbico en el mismo recipiente. Se añadieron 1000 pl de agua destilada, seguida de una suave mezcla. A continuación, se llenaron 1000 pl de gel en una primera jeringa conectada a una segunda jeringa mediante un adaptador de bloqueo luer. Se añadió la solución de Urea*H2O2/ácido ascórbico en la segunda jeringa. El gel y la solución de Urea*H2O2/ácido ascórbico se homogenizaron entonces empujando ambos émbolos 50 veces hacia adelante y hacia atrás. Finalmente, la mezcla homogeneizada se colocó sobre la placa del reómetro para su medición.
Ejemplo 1
Capacidad de degradación de una mezcla de H2O2 + ácido ascórbico frente a H2O2 al 30 % de pureza
Un medio de gel de HA reticulado, es decir, la matriz de HA reticulado que se usa para la fabricación de Glytone 3 (Merz Aesthetics), concentrada a 24 mg/ml y esterilizada a 127 °C por 4 minutos, se descompuso mediante 0,23 mmol de H2O2 + 5 mol% (0,011 mmol) de AA y, como comparación, H2O2 acuoso al 30 % de pureza. La solución de degradación se preparó como se describió anteriormente. El módulo de almacenamiento G' como indicador de la integridad mecánica se midió en el tiempo (ver Tabla 1).
Tabla 1. Degradación mediante el uso de H2O2 + AA frente a H2O2 al 30 % de pureza
Como se puede ver en la Tabla 1, la mezcla inventiva de H2O2 + AA conduce a un incremento dramático inesperado en la tasa de degradación comparado con la degradación lenta de H2O2 al 30 % de pureza. Esto es aún más sorprendente, cuando se tiene en cuenta que en el caso de la solución de degradación de H2O2 + AA se usó un volumen de sólo 40 pl para la descomposición de 1000 mg de gel, mientras que en el caso de la solución de H2O2 al 30 % de pureza se usó un volumen de no menos de 500 pl para la descomposición de 500 mg de gel.
Ejemplo 2
Influencia de la variación de las concentraciones de H2O2 en el proceso de degradación
El mismo medio gel reticulado del Ejemplo 1 se descompuso mediante el uso de concentraciones variables de H2O2 mientras se mantenía la constante de a A a 5 mol%. Las respectivas soluciones de degradación se prepararon como se describe anteriormente en "Materiales y métodos", en donde la solución madre de H2O2 al 30 % se diluyó adecuadamente con agua destilada para obtener varias concentraciones de H2O2. Los resultados de las mediciones reológicas son mostrados en la Tabla 2.
Tabla 2. Varias cantidades de H2O2 se mezclan con 5 mol% de AA
Como es evidente en la Tabla 2, la tasa de degradación se incrementa con el incremento de las concentraciones de H2O2. El uso de concentraciones crecientes de H2O2 más altas que 7,68 mM causó sólo incrementos crecientes de la tasa de degradación (resultados no mostrados).
Además, como se puede ver en la Figura 1, la mezcla de 0,23 mmol de H2O2 y 0,011 mmol de AA (que se indica por triángulos negros en la Figura 1) es particularmente ventajosa para su uso en la presente descripción porque a) degrada el gel muy rápido, b) la degradación sigue una relación lineal con el tiempo como se indica en la pendiente lineal del gráfico del módulo de almacenamiento G' frente al tiempo (t = 0-10 min) mostrado en la Figura 1, y (c) conduce a la degradación total del gel (ver Figura 1, G' es menor que aproximadamente 15 Pa después de 10 min).
Ejemplo 3
Influencia de las concentraciones variables de AA en el proceso de degradación
El mismo medio de gel reticulado del Ejemplo 1 se descompuso mediante el uso de diferentes concentraciones de AA (2,5 mol% o 5 mol%) mientras se mantenía constante el H2O2 a 0,23 mmol. La solución de 0,23 mmol de H2O2 + 5 mol% de AA (es decir, 0,011 mmol de AA) se preparó como se describe anteriormente en "Materiales y métodos", y la solución de 0,23 mmol H2O2 + 2,5 mol% (es decir, 0,005 mmol AA) se preparó de la misma forma, excepto que la mitad de la cantidad de AA se diluyó en agua. Los resultados de las mediciones reológicas son mostrados en la Tabla 3.
Tabla 3. Diferentes mol% de AA se mezcla con 0,23 mmol de H2O2
En la Tabla 3, se puede ver que el AA acelera notablemente la degradación del gel. Se cree que el AA participa y promueve la generación de radicales libres mediante el H2O2 , lo que resulta en un gran incremento de la tasa de degradación. Por tanto, los datos muestran que el AA es un potente "potenciador" de la formación de radicales libres.
Ejemplo 4
Degradación de varios rellenos mediante una composición que contiene H2O2 y AA de acuerdo con la presente invención
Diferentes formulaciones de gel se sometieron a degradación mediante el uso de una solución de 0,23 mmol de H2O2 + 5 mol% (0,011 mmol) de AA que se preparó como se describe anteriormente en "Materiales y métodos". El proceso de degradación se monitoreó mediante la medición del módulo de almacenamiento G' en el tiempo, y los resultados son mostrados en la Tabla 4.
Tabla 4. Degradación rápida de varias formulaciones de gel mediante una mezcla de H2O2 y AA
Se puede ver de la Tabla 4 que una solución de 0,23 mmol de H2O2 + 5 mol% de AA es capaz de degradar rápidamente un amplio intervalo de rellenos que contienen polisacáridos, incluyendo rellenos en base a HA, en base a CMC, y en base a alginato. En 10 minutos, se degradó el 79 % del gel de HA altamente reticulado. Los otros geles que contienen HA y CMC (es decir, Belotero® Intense, Glytone 4 Original, el gel de CMC y Radiesse®) se degradaron en 10 minutos hasta muy por debajo del 10 % de su resistencia mecánica inicial. En particular, se encontró que las partículas de hidroxiapatita de calcio (CaHA) presentes en Radiesse® no obstaculizan la notable degradación rápida de los polímeros de carboximetilcelulosa (CMC) de Radiesse®.
El gel en base a alginato (es decir, Novabel®) tarda un poco más en degradarse en comparación con los otros geles de polisacáridos que se estudiaron. Se cree que esto se debe al hecho de que el alginato está presente en forma de esferas de gel especiales tridimensionales o es inherentemente menos sensible a la degradación por radicales libres.
Además, como también se puede ver en la Tabla 4, la solución de 0,23 mmol de H2O2 + 5 mol% de AA también es capaz de degradar los geles en base a (poli)péptido, como se ejemplifica mediante el gel de gelatina. En 10 minutos, el gel de gelatina se degradó al 39 % de su resistencia mecánica original. Esto demuestra que la composición que degrada el relleno de la presente invención no se limita a la degradación del relleno que contiene polisacáridos, sino que también se puede usar para la degradación de rellenos en base a (poli)péptidos.
Ejemplo 5
Capacidad de degradación de una mezcla de H2O2 y AA en comparación con hialuronidasa
Con el fin de estudiar la capacidad de degradación del H2O2 + AA de acuerdo con la presente invención en comparación con la enzima hialuronidasa, que se usa en la técnica anterior para descomponer enzimáticamente rellenos de HA, se sometieron 1000 |_il de un gel de HA reticulado a 20 mg/ml hecho a partir de la matriz de HA reticulado que se usa en la fabricación de Glytone 4 (Merz Aesthetics) a degradación por 0,06 mmol de H2O2 + 0,01 mmol de AA o 0,06 mmol de H2O2 + 0,02 mmol de AA de la misma forma que se describe anteriormente para, por ejemplo, el estudio de degradación mediante el uso de 0,23 mmol de H2O2 + 5 %mol (0,011 mmol) de Aa (ver el Ejemplo 1). Como comparación, el mismo gel se mezcló con 40 U de hialuronidasa. La disminución del módulo de almacenamiento G' se midió en el tiempo. Los resultados son mostrados en la Figura 2.
Como se ve en la Figura 2, la combinación de H2O2 y AA resulta en la degradación dependiente de la concentración, rápida y, después de un período relativamente corto de tiempo, completa del ge1HA. Por el contrario, el tratamiento con hialuronidasa resulta en una degradación lenta y alcanza la mitad del valor G' máximo solo después de 20 min. Además, la hialuronidasa continúa activa y degrada enzimáticamente el gel de HA incluso en tiempos de incubación prolongados. Por el contrario, la solución de H2O2 + AA muestra una "ventana de actividad", lo que significa que el gel HA se degrada rápidamente en un marco de tiempo definido y relativamente corto. Por lo tanto, a diferencia de la hialuronidasa que continúa activa durante un largo período de tiempo, la degradación inducida por la combinación de H2O2 y AA se detiene en el tiempo y, por tanto, permite un control total de la degradación.
Ejemplo 6
Impacto de la cantidad de solución de H2O2 y AA que se añade en el alcance de la degradación del gel de HA
Con el fin de estudiar el impacto de la cantidad de H2O2 y AA en la degradación de un gel de HA, se añadieron 20 |_il, 50 |_il y 500 |_il de una solución de mezcla de 0,06 mmol de H2O2 + 0,04 mmol de AA a y se mezclaron con 1000 |_il de un gel de hA reticulado a 26 mg/ml hecho a partir de la matriz de HA reticulado que se usa en la fabricación de Glytone 4 (Merz Aesthetics) de la forma que se describe anteriormente para, por ejemplo, el estudio de degradación mediante el uso de 0,23 mmol de H2O2 + 5 %mol (0,011 mmol) de AA (ver Ejemplo 1). La disminución del módulo de almacenamiento G' se midió en el tiempo. Los resultados son mostrados en la Figura 3.
Como se puede ver en la Figura 3, en dependencia de la cantidad de H2O2 y AA que se añade al gel de HA reticulado, 5 % a 95 % de la resistencia original del gel se puede descomponer en un período de 500 segundos. Por tanto, la cantidad de H2O2 y AA que se añade permite alcanzar una corrección precisa (reducción) de aproximadamente 5 % a 10 % de la resistencia del relleno (ver la Figura 3; adición de 20 |_il y 50 |_il de soluciones de H2O2 + AA: curvas marcadas por cuadrados negros y rombos, respectivamente). Por otra parte, si se requiere o se desea, se puede alcanzar una degradación esencialmente completa (aproximadamente del 95 %) del gel de HA reticulado (ver Figura 3; 500 |_il: curva marcada por triángulos negros). En otras palabras, en dependencia de la cantidad de H2O2 y AA, se puede ajustar la degradación.
Ejemplo 7
Degradación gradual de un gel de HA reticulado mediante H2O2 y AA
Este ejemplo muestra que es posible controlar la degradación de un gel de HA reticulado mediante la adición gradual de una primera solución de H2O2 + AA y subsecuentemente una segunda solución de H2O2 + AA. En primer lugar, se añadieron 500 |_il de una solución de 0,06 mmol de H2O2 + 0,01 mmol de AA a 1000 |_il de un gel de HA reticulado a 34 mg/ml hecho a partir de la matriz de HA reticulado que se usa en la fabricación de Glytone 4 (Merz Aesthetics). Después de aproximadamente 170 segundos, el efecto de degradación de la primera solución se redujo, y se añadieron entonces 500 |_il de una solución de 0,06 mmol de H2O2 + 0,01 mM de AA al gel de HA (parcialmente degradado). Los resultados son mostrados en la Figura 4.
Como se aprecia en la Figura 4, el gel de HA se puede degradar de forma escalonada lo que proporciona por tanto otra posibilidad para controlar o ajustar la degradación. Además, los resultados demuestran que la generación de radicales libres de oxígeno se limita en el tiempo.
En resumen, los resultados anteriores muestran que una combinación de una fuente de radicales de oxígeno (por ejemplo, H2O2) y un potenciador de la generación de radicales libres de oxígeno (por ejemplo, ácido ascórbico) permite una degradación más rápida que la de la enzima hialuronidasa que se usa convencionalmente, lo que resulta en un efecto de corrección inmediato. Además, permite la degradación de todos los rellenos que contienen polisacáridos, no solo los rellenos HA.
Además, la composición de la presente invención permite la degradación parcial así como total de los rellenos no deseados. Además, la tasa y el alcance de la degradación se pueden controlar fácilmente y adaptar individualmente
al caso específico. Además, ya que la vía química simula la digestión nativa en el tejido, se espera que la composición de la presente invención sea bien tolerada.
Claims (1)
- REIVINDICACIONESEl uso de una composición que comprende al menos una fuente de radicales libres de oxígeno y al menos un catalizador de la generación de radicales libres de oxígeno a partir de al menos una fuente de radicales libres de oxígeno, en donde dicha al menos una fuente de radicales libres de oxígeno es peróxido de hidrógeno y dicho al menos un catalizador de la generación de radicales libres de oxígeno a partir de la al menos una fuente de radicales libres de oxígeno es el ácido ascórbico o una sal del mismo, para la degradación in vivo de los rellenos que contienen polisacáridos con fines cosméticos.El uso de la reivindicación 1, en donde dicho peróxido de hidrógeno está presente en la composición en una concentración de aproximadamente 15 mM a aproximadamente 2,9 M, y dicho ácido ascórbico o una sal del mismo está presente en la composición en una concentración de aproximadamente 5,7 mM a aproximadamente 2,8 M.El uso de la reivindicación 1 o 2, en donde la composición incluye además una o más sustancias seleccionadas a partir del grupo que consiste en tampones, agentes de ajuste de osmolaridad, antioxidantes, sales, agentes quelantes, péptidos, proteínas, polisacáridos e ingredientes farmacéuticamente activos.El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la composición comprende además un agente anestésico.El uso de la reivindicación 4, en donde el agente anestésico es lidocaína.Un método para la degradación in vivo de los rellenos que contienen polisacáridos con fines cosméticos, no terapéuticos, que comprende administrar a un sujeto una composición que comprende al menos una fuente de radicales libres de oxígeno y al menos un catalizador de la generación de radicales libres de oxígeno a partir de al menos una fuente de radicales libres de oxígeno en dicho relleno o en estrecha proximidad de dicho relleno, en donde dicha al menos una fuente de radicales libres de oxígeno es peróxido de hidrógeno y dicho al menos un catalizador de la generación de radicales libres de oxígeno a partir de la al menos una fuente de radicales libres de oxígeno es ácido ascórbico o una sal del mismo.
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