ES2912967T3

ES2912967T3 - Relleno dérmico a base de ácido hialurónico reticulado, partículas de material de fosfato de calcio y carboximetilcelulosa, un proceso para prepararlo y sus usos

Info

Publication number: ES2912967T3
Application number: ES19716192T
Authority: ES
Inventors: Roland Stragies; Nadine Hagedorn; Lubin Belkovi
Original assignee: Merz Pharma GmbH and Co KGaA
Current assignee: Merz Pharma GmbH and Co KGaA
Priority date: 2018-04-13
Filing date: 2019-04-12
Publication date: 2022-05-30
Anticipated expiration: 2039-04-12
Also published as: EP3773768A1; US11672750B2; WO2019197608A1; US20210030657A1; EP3773768B1

Abstract

Una composición de relleno dérmico que comprende 0,50-0,95 % (p/v) de ácido hialurónico reticulado, 20-55 % (p/v) de partículas de material de fosfato de calcio y 0,25-0,65 % (p/v) de carboximetilcelulosa, en donde el ácido hialurónico reticulado está reticulado con diglicidil éter de 1,4-butanodiol, y en donde al menos el 90 % (p/p) de las partículas del material de fosfato de calcio tienen un tamaño de partícula inferior a 60 μm.

Description

DESCRIPCIÓN

Relleno dérmico a base de ácido hialurónico reticulado, partículas de material de fosfato de calcio y carboximetilcelulosa, un proceso para prepararlo y sus usos

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición de relleno dérmico a base de ácido hialurónico reticulado, partículas de material de fosfato de calcio y carboximetilcelulosa. La presente invención proporciona además un proceso para preparar dicha composición de relleno dérmico y su uso en tratamientos cosméticos tales como para mejorar la calidad de la piel.

Antecedentes de la invención

Los rellenos dérmicos se han vuelto cada vez más populares en los últimos años porque ofrecen tratamientos antienvejecimiento y de remodelación de la piel que anteriormente solo se podían lograr con cirugía. Los rellenos dérmicos se utilizan en forma de hidrogel que se puede inyectar en la piel. Por lo tanto, son sustancialmente más baratos, más seguro y más indoloros que los procedimientos estéticos quirúrgicos.

Hay diversos tipos de rellenos dérmicos disponibles en el mercado hoy en día. Los tipos más comunes son rellenos a base de hidroxiapatita de calcio (p. ej., Radiesse®), ácido hialurónico (p. ej., Restylane®, Perlane®, Juvéderm®, Prevelle™, Esthelis™, Belotero®), polialquilimida (Aquamid®), ácido poliláctico (PLLA); Sculptra®) y microesferas de polimetilmetacrilato (PMMA; Bellafill®). Tras la inyección, estos rellenos actúan como materiales de relleno para dar volumen a la piel, proporcionando así el efecto estético deseado de mejorar el contorno de la piel (p. ej., realzar la plenitud de las mejillas, engrosar labios finos, realzar los pómulos, etc.) y reducir las depresiones en la piel debido a las cicatrices, lesiones o líneas (p. ej., arrugas y pliegues causados por el envejecimiento, tales como patas de gallo, líneas de marioneta y pliegues nasolabiales).

El producto comercial comercializado como Radiesse® (en lo sucesivo en el presente documento, Radiesse) es un relleno dérmico que comprende partículas de hidroxiapatita de calcio (CaHA), gel de carboximetilcelulosa (CMC) y glicerina. Este relleno dérmico en partículas se utiliza para implantación subdérmica para la corrección de arrugas y pliegues faciales de moderados a severos, tales como los pliegues nasolabiales. Cuando se inyecta, el gel que transporta las partículas de CaHA rellena las zonas que han perdido volumen, proporcionando un efecto de estiramiento poco tiempo después del tratamiento. El gel se disipa in vivo con el tiempo y es reemplazado con crecimiento de tejido blando, mientras que la hidroxiapatita de calcio permanece en el lugar de la inyección y estimula la producción de colágeno en la piel. En otras palabras, Radiesse proporciona un efecto voluminizador inmediato, así como una estimulación de colágeno a largo plazo, dando como resultado una mejora de la elasticidad y firmeza de la piel.

En la práctica clínica, Radiesse a menudo se diluye con lidocaína o solución salina para añadir propiedades anestésicas al relleno dérmico y/o cambiar sus propiedades de fluidez y viscoelásticas. Los médicos han desarrollado sus propias mejores prácticas sobre la cantidad de lidocaína o solución salina que se añade según el sitio del cuerpo que se esté tratando, lo que a menudo incluye usos no indicados en la etiqueta. Varios estudios han demostrado que Radiesse diluido permite el rejuvenecimiento de la piel a largo plazo mediante neocolagénesis. También se observó que la expresión de elastina aumentó en paralelo con el colágeno y que también hubo un aumento de la angiogénesis, lo que sugiere una remodelación dérmica que estuvo acompañada por el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos.

Adicionalmente, investigaciones más recientes han descubierto que las propiedades estimulantes del colágeno de las diluciones de Radiesse, ya sea con lidocaína o con solución salina, se pueden usar para procedimientos de reafirmación de la piel. La eficacia y seguridad de Radiesse diluido para reafirmar la piel en casos de flacidez de la piel se confirmó en un estudio reciente (Lapatina, N.G. y Pavlenko, T.J., Drugs Dermatol. 2017;16(9):900-906). Se encontró que Radiesse diluido mejora la elasticidad de la piel y aumenta el grosor dérmico en la parte superior de los brazos y el abdomen. Los procedimientos fueron bien tolerados y la satisfacción de los sujetos y del investigador con los resultados del tratamiento fue muy alta. Por lo tanto, la capacidad de Radiesse diluido para inducir la remodelación de la matriz extracelular después de la inyección subdérmica ofrece un potencial significativo para los procedimientos de reafirmación de la piel en la práctica clínica.

Las tecnologías centrales utilizadas en Radiesse están cubiertas por múltiples patentes, tales como la patente europea n.° 1080698, presentada en 1993, que divulga materiales inyectables de aumento de tejidos blandos que comprenden una matriz de partículas cerámicas redondeadas, sustancialmente esféricas, biocompatibles, sustancialmente no reabsorbibles y finamente divididas (p. ej., CaHA). Adicionalmente, el uso de CMC como lubricante en rellenos dérmicos a base de ácido hialurónico reticulado se divulga en el documento WO 2016/074794. Este documento también divulga la presencia opcional de micropartículas biocompatibles reabsorbibles en la composición de relleno dérmico. Asimismo, El documento WO 2014/056722 describe una formulación acuosa estéril e inyectable para uso estético en forma de gel viscoelástico cohesivo en partículas, que comprende ácido hialurónico (HA) reticulado y partículas de hidroxiapatita que tienen un tamaño promedio de 200 pm o menos a una concentración de entre el 5 % y el 60% (p/v). De manera similar, el documento WO 2014/056723 describe una formulación acuosa estéril e inyectable para uso terapéutico en forma de gel viscoelástico cohesivo en partículas, que comprende ácido hialurónico (HA) reticulado y partículas de hidroxiapatita que tienen un tamaño promedio de 650 pm o menos a una concentración de entre el 10 % y el 70 % (p/v).

Aunque se conocen productos de relleno dérmico a base de partículas de hidroxiapatita de calcio (CaHA) y carboximetilcelulosa (CMC), o de partículas de CaHA y HA reticulado, ninguno de ellos muestra las propiedades únicas de "ser similar a un líquido" de Radiesse diluido. Las diluciones de Radiesse, sin embargo, luego sufren de nuevo el inconveniente de que no son estables en el tiempo debido a la separación de las partículas de CaHA. Esta separación generalmente ocurre después de horas o incluso después de varios minutos, dependiendo de la proporción de dilución de la formulación diluida de Radiesse, dando como resultado un deterioro significativo del desempeño del producto de relleno.

Objeto de la invención

En vista de lo anterior, es el objeto de la presente invención proporcionar una composición de relleno dérmico en la que las partículas de un material de fosfato de calcio estén suspendidas de manera estable, mientras que al mismo tiempo exhibe propiedades deseables comparables a las de Radiesse.

Sumario de la invención

El objeto anterior se resuelve proporcionando una composición de relleno dérmico que comprende una combinación de ácido hialurónico reticulado (HA) y carboximetilcelulosa (CMC), combinación que es capaz de formar un vehículo de gel adecuado para suspender partículas de CaHA de manera estable, es decir, sin sedimentación ni separación. Este nuevo tipo de relleno dérmico combina las ventajas de Radiesse (neocolagénesis debido a las partículas de hidroxiapatita de calcio) al mismo tiempo que exhibe las propiedades únicas de "ser similar a un líquido" de Radiesse diluido sin sufrir la separación de las partículas de CaHA con el tiempo.

En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición de relleno dérmico que comprende 0,50-0,95 % (p/v) de ácido hialurónico reticulado, 20-55 % (p/v) de partículas de material de fosfato de calcio, preferentemente partículas de hidroxiapatita de calcio y 0,25-0,65 % (p/v) de carboximetilcelulosa, en donde el ácido hialurónico reticulado está reticulado con diglicidil éter de 1,4-butanodiol (BDDE), y en donde al menos el 90 % (p/p) de las partículas del material de fosfato de calcio tienen un tamaño de partícula inferior a 60 pm, preferentemente 45 pm o menos o inferior a 25 pm, o de 25 pm a 45 pm.

En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar una composición de relleno dérmico de la presente invención, comprendiendo el proceso:

(a) preparar un gel de ácido hialurónico reticulado utilizando diglicidil éter de 1,4-butanodiol (BDDE) como agente de reticulación,

(b) mezclar el gel de ácido hialurónico reticulado preparado en la etapa (a) con carboximetilcelulosa, o una sal de la misma, y partículas de material de fosfato de calcio de las cuales al menos el 90 % (p/p) tienen un tamaño de partícula inferior a 60 pm, preferentemente 45 pm o menos o inferior a 25 pm, o de 25 pm a 45 pm, y opcionalmente (c) esterilizar la composición de relleno dérmico mediante calor húmedo.

En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona una jeringa precargada (p. ej., una jeringa lista para usar), o una parte de la misma (p. ej., un cilindro de jeringa), cargada con una composición de relleno dérmico de la presente invención.

En un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona un kit que comprende una jeringa precargada, o una parte de la misma, de acuerdo con la presente invención, y opcionalmente instrucciones de uso.

En un quinto aspecto, la presente invención se refiere al uso de una composición de relleno dérmico de la presente invención para tratamientos cosméticos, en particular para mejorar la calidad de la piel o reducir las arrugas o líneas, en particular suavizar las líneas o arrugas faciales.

En un sexto y último aspecto de la presente invención, se proporciona un método para llenar o aumentar el volumen de un tejido biológico, p. ej., piel, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de la composición de relleno dérmico de la presente invención.

Las realizaciones específicas de la presente invención se exponen en las reivindicaciones adjuntas. Los objetos, ventajas y características de la presente invención se harán más evidentes a la vista de la siguiente descripción detallada de la invención y los ejemplos.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se basa en el hallazgo inesperado de que el ácido hialurónico reticulado (HA) en combinación con carboximetilcelulosa (CMC) permite proporcionar una composición de relleno dérmico en la que las partículas de hidroxiapatita de calcio (CaHA) se suspenden de forma estable a lo largo del tiempo sin sufrir separación de fases, a pesar de la deseable baja viscosidad y fuerza de extrusión de la composición. E1HA reticulado proporciona un perfil reológico más fuerte en comparación con la CMC no reticulada utilizada convencionalmente a una concentración similar y tiene una larga persistencia in vivo de hasta 24 meses. En términos generales, la composición de relleno dérmico de la presente invención proporciona un equilibrio óptimo de capacidad voluminizadora, longevidad y facilidad de inyección.

De hecho, la composición de relleno dérmico de la presente invención combina las ventajas de Radiesse (es decir, la necolagénesis debida a partículas de CaHA) y las características únicas de tipo "líquido" de Radiesse diluido (p. ej., Radiesse diluido 1:1 con agua para inyección (WFI)), mientras mantiene efectivamente las partículas de CaHA en suspensión. Esto permite la presentación de una composición de relleno dérmico que tiene propiedades similares a las de Radiesse diluido en forma de un formato de jeringa precargada estable y segura, lista para usar, evitando así problemas como la pérdida de producto o la contaminación que se produce al diluir Radiesse. Aún más, e1 HA reticulado en la composición de la presente invención permite ventajosamente la corrección del relleno por degradación enzimática usando hialuronidasas conocidas, si es necesario o deseado

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a una composición de relleno dérmico que comprende 0,50 0,95 % (p/v) de ácido hialurónico reticulado, 20-55 % (p/v) de partículas de material de fosfato de calcio y 0,25-0,65 % (p/v) de carboximetilcelulosa. De conformidad con la presente invención, el ácido hialurónico reticulado está reticulado con diglicidil éter de 1,4-butanodiol (BDDE) y al menos el 90 % (p/p) de las partículas del material de fosfato de calcio tienen un tamaño de partícula inferior a 60 pm.

Las expresiones "relleno dérmico" o "composición de relleno dérmico" se refieren, en términos generales, a un material o composición diseñada para añadir volumen a áreas con deficiencia de tejido blando, en particular deficiencia de tejido blando de la piel. La expresión "tejido blando" generalmente se refiere a los tejidos que conectan, sostienen o rodean otras estructuras y órganos del cuerpo. Como se utiliza en el presente documento, las expresiones "relleno dérmico" o "composición de relleno dérmico" no debe interpretarse como que impone limitaciones en cuanto a la ubicación y el tipo de inyección. La composición de relleno dérmico de la presente invención es generalmente "inyectable", lo que significa que se puede inyectar con jeringas en condiciones normales a presión normal dentro o debajo de la piel para llevar la composición de relleno dérmico al sitio diana deseado.

En general, una composición de relleno dérmico como se describe en el presente documento está en forma de gel, más específicamente un hidrogel. Por lo general, comprende un fluido portador fisiológicamente aceptable, en particular, una solución salina fisiológica tamponada. Además, dado que la composición de relleno dérmico inyectable de la presente invención está destinada a la inserción en el cuerpo humano, su pH está preferentemente en el intervalo de 6,5 a 7,5, preferentemente en el intervalo de 6,8 a 7,4.

Como se utiliza en el presente documento, el término "ácido hialurónico" o "HA" significa ácido hialurónico, hialuronato, y cualquier sal de hialuronato del mismo, tal como hialuronato de sodio, a menos que se indique de otra manera. De igual modo, el término "carboximetilcelulosa" o "CMC" significa carboximetilcelulosa y cualquier sal de la misma, tal como carboximetilcelulosa sódica (NaCMC), a menos que se indique de otra manera.

La expresión "partículas de material de fosfato de calcio", como se utiliza en el presente documento, se refiere, en términos generales, a cualquier partícula (hecha) de un material de fosfato de calcio como se define a continuación en el presente documento. La expresión "tamaño de partícula", como se utiliza en el presente documento, se refiere al diámetro promedio de las partículas de material de fosfato de calcio. El diámetro promedio puede estimarse, por ejemplo, a partir de imágenes SEM.

De conformidad con la presente invención, el ácido hialurónico reticulado está preferentemente contenido en la composición de relleno dérmico en una cantidad de 0,50-0,90 % (p/v), 0,55-0,85 % (p/v), 0,60-0,85 % (p/v) o 0,60 0,80 % (p/v), más preferentemente en una cantidad del 0,65-0,80 % (p/v), 0,70-0,80 % (p/v) o 0,70-0,75 % (p/v).

El ácido hialurónico utilizado para la preparación del HA reticulado, puede tener un peso molecular promedio de entre 0,5 x 106 Da y 4,5 x 106 Da. Un peso molecular particularmente adecuado está entre 1,0 x 106 Da y 4,0 x 106 Da, entre 1,5 x 106 Da y 3,5 x 106 Da o entre 2,0 x 106 Da y 3,0 x 106 Da.

Dentro de la presente invención, el ácido hialurónico puede ser una mezcla de dos o más ácidos hialurónicos con diferentes pesos moleculares promedio. Por ejemplo, el ácido hialurónico reticulado se puede preparar mediante la reticulación de un primer ácido hialurónico que tiene un peso molecular promedio de 0,1 x 106 Da a menos de 1,0 x 106 Da y un segundo ácido hialurónico que tiene un peso molecular promedio de más de 1,0 x 106 Da a 4,5 x 106 Da. De manera alternativa, el primer y el segundo ácidos hialurónicos pueden ser ambos HA de alto peso molecular que tienen un peso molecular promedio de más de 1,0 x 106 Da, en donde la diferencia en el peso molecular promedio es al menos 0,5 x 106 Da, preferentemente 1,0 x 106 Da o más.

El peso molecular promedio de HA se puede determinar mediante mediciones de viscosidad intrínseca, electroforesis capilar (CE), cromatografía de permeación en gel de alto rendimiento (HPGPC) y dispersión de luz láser multiángulo combinada con cromatografía de exclusión por tamaño (SEC-MALLS). Dentro del ámbito de la presente invención, el peso molecular promedio es preferentemente el peso molecular promedio en viscosidad (Mn) que se puede calcular a partir de la viscosidad intrínseca utilizando la ecuación de Mark-Houwink:

[n] = KxMna,

con [n] = viscosidad intrínseca en m3/kg, Mn = peso molecular promedio en viscosidad, K = 2,26 x 10-5, y a = 0,796, en donde la viscosidad intrínseca se puede medir de acuerdo con el procedimiento definido en la Farmacopea Europea 7.0 (Monografía del Ácido Hialurónico n.° 1472, 01/2011).

Dentro del ámbito de la presente invención, el ácido hialurónico está reticulado con BDDE (diglicidil éter de 1,4-butanodiol). El grado de modificación (DoM), expresado como la relación entre la suma de reticulantes de BDDE mono y doblemente enlazados y la suma de unidades de disacárido de ácido hialurónico, no está particularmente limitado, pero generalmente está en el intervalo de 0,5 % a 25 %, preferentemente de 1,0 % a 15 %, de 2,0 % a 10 % o de 3.0 % a 8,0 %.

El grado de modificación se puede determinar por RMN de conformidad con métodos conocidos en la técnica (Edsman et al., Gel Properties of Hyaluronic Acid Dermal Fillers, Dermatol. Surg. 2012, 38:1170-1179; Guarise et al., SEC determination of cross-link efficiency in hyaluronan fillers, Carbohydrate Polymers 2012, 88:428-434; Kenne et al., Modificaron and cross-linking parameters in hyaluronic acid hydrogels - Definitions and analytical methods, Carbohydrate Polymers 2013, 91:410-418).

En resumen, los geles dializados y esterilizados se degradan antes de realizar la medición de RMN. La degradación puede ser realizada por condroitinasa AC (Edsman et al., supra; Kenne et al., supra), NaOH (Guarise et al., supra), adición de hialuronidasa (p. ej., 150 U de hialuronidasa ovina a 1 g de gel) o por incubación a 90 °C durante al menos 35 h. A continuación, las soluciones obtenidas se liofilizan, se disuelven en D2O, y se homogeneiza bien.

La medición de RMN se puede realizar, p. ej., a 500 MHz, a un pulso de 20 grados con varias repeticiones a temperatura ambiente para recibir un espectro con la resolución adecuada. De acuerdo con la bibliografía, el grado de modificación (MoD) se evalúa calculando la relación de las señales de N-acetilo de HA a las señales de metileno de BDDE. Para el N-acetilo de HA, las señales críticas se ubican a aproximadamente 2,0 ppm y a aproximadamente 1,6 ppm para BDDE cuando está solubilizado en D2O. Para calcular el grado de modificación, se identificaron los valores integrales y la relación de protones de 3H de N-acetilo (CH3) a 4H de metileno (CH2CH2) debe tenerse en cuenta, de conformidad con la bibliografía (Edsman et al., supra, and Kenne et al., supra).

El ácido hialurónico reticulado utilizado en la presente invención no se limita a un proceso de reticulación particular e incluye, por ejemplo, HA reticulado simple, doblemente reticulado o triplemente reticulado, y HA polidensificado, es decir, hA reticulado que tiene un grado variable de reticulación, normalmente tiene partes más densas (mayor grado de reticulación) y partes menos densas (menor grado de reticulación).

De conformidad con la presente invención, las partículas de material de fosfato de calcio están contenidas en la composición de relleno dérmico en una cantidad de 20-55 % (p/v) o 25-45 % (p/v), preferentemente en una cantidad de 30-45 % (p/v) o 30-40 % (p/v), más preferentemente en una cantidad de 30-35 % (p/v) o 35-40 % (p/v).

Al menos el 90 % (p/p) de las partículas de material de fosfato de calcio, es decir, el 90 % en peso de las partículas basado en el peso total de las partículas de material de fosfato de calcio, tienen un tamaño de partícula inferior a 60 |jm, en particular de 10-60 jm o 15-50 jm , preferentemente de 45 jm o menor, más preferentemente menos de 25 jm o entre 25 jm y 45 jm . La forma de las partículas de material de fosfato de calcio usadas en la presente invención no está particularmente limitada. Normalmente, las partículas de material de fosfato de calcio son partículas sustancialmente redondeadas o esféricas.

Las partículas de material de fosfato de calcio adecuadas incluyen, aunque no de forma limitativa, hidroxiapatita de calcio, fluoroapatita de calcio, cloroapatita de calcio, carbonato apatita de calcio, fosfato tetracálcico, pirofosfato de calcio, partículas de fosfato tricálcico y fosfato octacálcico, y mezclas de las mismas. Son particularmente adecuadas para su uso en el presente documento las partículas de hidroxiapatita de calcio, especialmente aquellas con un tamaño de partícula como el mencionado anteriormente, especialmente de 25 jm a 45 jm o, de manera alternativa, de menos de 25 jm .

De conformidad con la presente invención, la concentración de carboximetilcelulosa (CMC) en la composición de relleno dérmico es 0,25-0,65 % (p/v), preferentemente 0,30-0,60 % (p/v) o 0,35-0,55 % (p/v), más preferentemente 0,40-0,50 % (p/v). La CMC forma una matriz de gel para las partículas de material de fosfato de calcio.

El peso molecular promedio de la CMC no está particularmente limitado, pero preferentemente está en el intervalo de 5,0 x 104 Da (CMC de baja viscosidad) a 1,5 x 106 Da (CMC de alta viscosidad), por ejemplo, un peso molecular en el intervalo de 9,0 x 104 Da a 7,0 x 105 Da, en particular en el intervalo de 1,5 x 105 a 5,0 x 105 Da.

Las CMC adecuadas para su uso en el presente documento se pueden seleccionar de una CMC de baja viscosidad que tenga una viscosidad de 75 mPa s a 750 mPa s, medida con un viscosímetro de husillo Brookfield (modelo LVT) a 25 °C y una velocidad de rotación de 60 rpm con husillos de tamaño n.° 1 o n.° 2 utilizando una solución acuosa al 2 %, una CMC de viscosidad media que tiene una viscosidad de 750 mPas a 4.000 mPa s, medida con un viscosímetro de husillo Brookfield (modelo LVT) a 25 °C y una velocidad de rotación de 30 rpm con husillos de tamaño n.° 2 o n.° 3 utilizando una solución acuosa al 2 % y una CMC de alta viscosidad con una viscosidad de 4.000 mPas a 25.000 mPas, medida con un viscosímetro de husillo Brookfield (modelo LVT) a 25 °C y una velocidad de rotación de 30 rpm con husillos de tamaño n.° 3 o 4 utilizando una solución acuosa al 1 %.

La CMC usada en el presente documento puede tener cualquier grado de sustitución tal como de 0,20 a 1,50. Preferentemente, el grado de sustitución es de 0,40 a 1,10, más preferentemente de 0,60 a 0,95 y, lo más preferentemente, de 0,70 a 0,90. Como se utiliza en el presente documento, el "grado de sustitución" (grado de eterificación) se define de la siguiente manera: [C6HyO2(OH)x(OCH2COOm)y]n, donde n es el grado de polimerización (p. ej., de 450 a 4.000) y x y = 3, en donde y es el grado de sustitución. El grado de sustitución se puede determinar como se conoce en la técnica (p. ej., de acuerdo con el método descrito en el Código Enológico Internacional COEI-1-CMC:2009).

Dentro del contexto de la presente invención, la composición de relleno dérmico puede comprender además un agente anestésico local para mitigar el dolor tras la inyección. Los agentes anestésicos locales adecuados para su uso en el presente documento incluyen, aunque no de forma limitativa, ambucaína, amolanona, amilocaína, benoxinato, benzocaína, betoxicaína, bifenamina, bupivacaína, butacaína, butambeno, butanilicaína, butetamina, butoxicaína, carticaína, cloroprocaína, cocaetileno, cocaína, ciclometicaína, dibucaína, dimetisoquina, dimetocaína, diperodón, diciclomina, ecgonidina, ecgonina, cloruro de etilo, etidocaína, beta-eucaína, euprocina, fenalcomina, formocaína, hexilcaína, hidroxitetracaína, p-aminobenzoato de isobutilo, mesilato de leucinocaína, levoxadrol, lidocaína, mepivacaína, meprilcaína, metabutoxicaína, cloruro de metilo, mirtecaína, naepaína, octocaína, ortocaína, oxetazaína, paretoxicaína, fenacaína, fenol, piperocaína, piridocaína, polidocanol, pramoxina, prilocaína, procaína, propanocaína, proparacaína, propipocaína, propoxicaína, pseudococaína, pirrocaína, ropivacaína, alcohol salicílico, tetracaína, tolicaína, trimecaína, zolamina, y sales de los mismos, y combinaciones de los mismos. Preferentemente, el agente anestésico es lidocaína, tal como en forma de lidocaína HCl. La lidocaína, p.ej. lidocaína HCl, puede estar presente en la composición de relleno dérmico en una concentración de 0,01 % en peso a 5 % en peso, preferentemente de 0,1 % en peso a 1,0 % en peso, y particularmente preferido a una concentración de 0,3 % en peso (% p/p).

Asimismo, la composición de relleno dérmico de la presente invención puede comprender además uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en polioles, vitaminas, aminoácidos, antioxidantes y sales minerales.

Los polioles adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, glicerina, manitol, sorbitol, propilenglicol, eritritol, xilitol, maltitol y lactitol. Es particularmente adecuada para su uso en el presente documento la glicerina, opcionalmente en combinación con uno o más de los compuestos de poliol mencionados anteriormente. Otro poliol particularmente adecuado es el manitol, ya sea solo o combinado con otro poliol, especialmente glicerina. El(los) poliol(es) puede(n), por ejemplo, incluirse en la composición del relleno dérmico en una concentración de 0,1 % a 20 % (p/p), de 1 % a 15 % (p/p) o de 2 % a 10 % (p/p), en particular a una concentración de 5 % a 8 % (p/p).

Las vitaminas adecuadas que se pueden usar dentro de la presente invención incluyen vitamina C, vitamina E y vitaminas del grupo B, es decir, una o más de las vitaminas B1, B2, B3, B5, B6, B7, Bg y B12. Las vitaminas pueden estar presentes para estimular y mantener el metabolismo celular y, por lo tanto, para promover la producción de colágeno. Es particularmente preferida para su uso en el presente documento la vitamina C, la vitamina E y la vitamina B6.

Los antioxidantes adecuados que se pueden usar en el presente documento incluyen, por ejemplo, ácido ascórbico y derivados del mismo. Las sales minerales que pueden usarse en el contexto de la presente invención incluyen, por ejemplo, sales de metales de transición, sales de metales alcalinos y sales de metales alcalinotérreos. Una sal mineral preferida para su uso en el presente documento es una sal de cinc.

Preferentemente, la composición de relleno dérmico comprende (i) al menos un poliol, en particular glicerina, (ii) al menos un agente anestésico local, en particular lidocaína, (iii) al menos un poliol, en particular glicerina, y al menos un agente anestésico local, en particular lidocaína, (iv) sin lidocaína, o (v) al menos un poliol, en particular glicerina, y sin agente anestésico local, en particular sin lidocaína, en donde dicho al menos un poliol (en particular, glicerina) y dicho al menos un agente anestésico local están incluidos en la composición de relleno dérmico en las concentraciones mencionadas anteriormente en el presente documento, p. ej., de 2 % en peso a 10 % en peso y de 0,1 % en peso a 1,0 % en peso, respectivamente. De conformidad con la presente invención, una composición preferida, que incluye las composiciones (i) a (v), puede contener además un antioxidante.

Se contempla además en el presente documento que la composición de relleno dérmico inyectable puede incluir polímeros no reticulados distintos de CMC. Por ejemplo, la composición de relleno dérmico inyectable puede comprender además del 0,001 % al 15% (v/v), en particular del 1 % al 10% (v/v) de HA no reticulado. El peso molecular promedio del HA no reticulado puede variar entre 1,0 x 106 Da a 4,0 x 106 Da. El ácido hialurónico no reticulado funciona como lubricante para facilitar la extrusión de la composición de relleno dérmico desde una jeringa. Preferentemente, la composición de relleno dérmico de la presente invención no contiene ningún otro polímero reticulado que no sea ácido hialurónico reticulado y/o no contiene ningún polímero no reticulado distinto de CMC y el HA no reticulado opcionalmente presente.

La composición de relleno dérmico de la presente invención generalmente se esteriliza. El método de elección para la esterilización es la esterilización por calor húmedo (p. ej., autoclave). Por ejemplo, la composición de relleno dérmico descrita en el presente documento puede cargarse en jeringas y luego esterilizarse con calor húmedo (p. ej., esterilización en autoclave a 121 °C) como se conoce en la técnica.

Aún más, de conformidad con la presente invención, la composición de relleno dérmico, particularmente la composición de relleno estéril, p.ej. la composición de relleno dérmico después de la esterilización por calor húmedo tal como en autoclave, puede tener una, dos o las tres de las siguientes propiedades:

(i) un módulo de elasticidad G' a una frecuencia (f) de 0,4 Hz y 25 °C de 10 Pa a 600 Pa, preferentemente de 20 Pa a 400 Pa o de 30 Pa a 200 Pa, más preferentemente de 40 Pa a 150 Pa o de 50 Pa a 100 Pa;

(ii) una viscosidad a una frecuencia de 0,4 Hz y 25 °C de 5 Pas a 300 Pas, preferentemente de 10 Pas a 200 Pas o de 15 Pa s a 100 Pa s, más preferentemente de 20 Pa s a 75 Pa s o de 25 Pa s a 50 Pa s; y

(iii) una tangente delta (G"/G') a una frecuencia de 0,4 Hz y 25 °C de 0,20 a 0,80, preferentemente de 0,30 a 0,70 o de 0,35 a 0,60, más preferentemente de 0,40 a 0,55 o de 0,45 a 0,50.

Asimismo, la fuerza de extrusión para la composición de relleno dérmico de acuerdo con la presente invención normalmente no supera los 15 N y, preferentemente, no supera los 10 N, y puede estar en el intervalo de 2 N a 15 N, preferentemente de 3 N a 10 N, más preferentemente de 4 N a 9 N, medida a través de una aguja de 27 G TW % (p. ej., Terumo K pack II) a una velocidad de extrusión de aproximadamente 12,7 mm/min (0,5 pulgadas/min) usando una jeringa convencional de 1,5 ml (p. ej., una jeringa de vidrio o plástico de 1,5 ml).

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar una composición de relleno dérmico de la presente invención como se describe en el presente documento, comprendiendo el proceso:

(a) preparar un gel de ácido hialurónico reticulado utilizando diglicidil éter de 1,4-butanodiol como agente de reticulación,

(b) mezclar el gel de ácido hialurónico reticulado preparado en la etapa (a) con partículas de material de carboximetilcelulosa y fosfato de calcio de las cuales al menos el 90 % (p/p) tienen un tamaño de partícula inferior a 60 |jm.

Este proceso puede comprender además la etapa de esterilización de la composición de relleno dérmico por calor húmedo, preferentemente en autoclave. La composición de relleno dérmico generalmente se carga en una jeringa antes de la esterilización y luego se esteriliza con calor húmedo para proporcionar jeringas precargadas estériles, listas para usar. La esterilización en autoclave puede llevarse a cabo, por ejemplo, a una temperatura de 121 °C durante 0,5 min a 2 min.

El gel de ácido hialurónico reticulado preparado en la etapa (a) y/o la carboximetilcelulosa, por ejemplo en forma de gel, de la etapa (b) pueden comprender uno o más de los polioles mencionados anteriormente, en particular glicerina. De manera adicional o alternativa, uno o más de los polioles mencionados anteriormente, en particular glicerina, también se puede añadir después de la etapa (b). De igual modo, el gel de ácido hialurónico reticulado preparado en la etapa (a) y/o la carboximetilcelulosa, por ejemplo en forma de gel, de la etapa (b) pueden comprender uno o más de los agentes anestésicos locales mencionados anteriormente, en particular lidocaína. De manera adicional o alternativa, uno o más de los agentes anestésicos mencionados anteriormente, en particular lidocaína, también se puede añadir después de la etapa (b).

Adicionalmente, dentro de la presente invención, las partículas de material de fosfato de calcio pueden suspenderse en el gel de carboximetilcelulosa o, de manera alternativa, las partículas de material de fosfato de calcio se pueden mezclar junto con el gel de ácido hialurónico reticulado y la carboximetilcelulosa en la etapa (c). Las partículas de material de fosfato de calcio también se pueden añadir a la mezcla obtenida en la etapa (c), o pueden estar presentes durante la reticulación de HA para dar partículas de material de fosfato de calcio que contienen HA reticulado.

En una realización preferida de la presente invención, la etapa (b) comprende mezclar el gel de ácido hialurónico reticulado preparado en la etapa (a) con carboximetilcelulosa, partículas de material de fosfato de calcio de las cuales al menos el 90 % (p/p) tienen un tamaño de partícula inferior a 60 jm , al menos un poliol (preferentemente glicerina, en particular en una cantidad tal que dé como resultado una concentración en la composición de relleno dérmico final de 2-10 % (p/p)), y al menos un agente anestésico local (preferentemente lidocaína (p. ej., lidocaína-HCl), en particular en una cantidad tal que dé como resultado una concentración en la composición de relleno dérmico final de 0,1-1,0 % (P/P)).

En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a una jeringa precargada, o una parte de la misma, cargada con la composición de relleno dérmico de la presente invención. La jeringa precargada puede ser una jeringa lista para usar con una tapa en la punta o una aguja premontada. Una parte de la jeringa precargada puede ser, por ejemplo, un cilindro de jeringa provisto en el extremo distal del mismo con una punta cerrada por un miembro de cierre y que tiene un extremo proximal cerrado, estando precargado dicho cilindro con la composición de relleno dérmico de la presente invención.

En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere a un kit que comprende la jeringa precargada, o parte de la misma, de acuerdo con la presente invención, y opcionalmente instrucciones de uso.

En un quinto aspecto, la presente invención se refiere al uso de una composición de relleno dérmico de la presente invención para tratamientos cosméticos. Preferentemente, la composición de relleno dérmico de la presente invención se usa para mejorar la calidad de la piel de, p. ej., el escote, el cuello y la cara (cara media a inferior). Otros posibles sitios de tratamiento incluyen, p. ej., manos, muslos, brazos, abdomen y glúteos.

En particular, la composición de relleno dérmico de la presente invención se puede usar para reducir la laxitud de la piel (es decir, reafirmar la piel), aumentar la elasticidad de la piel, mejorar la uniformidad del tono de la piel, mejorar la hidratación de la piel, restaurar el hidrobalance, retener la humedad de la piel, realzar la luminosidad de la piel, revitalizar la piel, y lograr un aspecto resplandeciente natural.

Adicionalmente, la composición de relleno dérmico de la presente invención se puede utilizar como material de relleno o aumento de tejido, en particular para el tratamiento cosmético de arrugas y líneas de la piel (p. ej., líneas faciales y arrugas faciales), más particular para la reducción de líneas finas (p. ej., en la cara u otras partes del cuerpo).

En un sexto y último aspecto, la presente invención se refiere a un método para reemplazar o rellenar un tejido biológico o aumentar el volumen del tejido biológico, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de la composición de relleno dérmico de la presente invención.

La composición de relleno dérmico inyectable generalmente se administra mediante inyección, tal como inyección subcutánea o intradérmica. La expresión "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de la composición de relleno dérmico inyectable suficiente para lograr resultados cosméticos (estéticos) beneficiosos o deseados. Un "sujeto" en el sentido de la presente invención es cualquier individuo o paciente que necesite el tratamiento cosmético.

La composición de relleno dérmico se administra con fines cosméticos, en particular para la mejora de la calidad de la piel y el tratamiento de arrugas y líneas de la piel, como se ha explicado anteriormente. Con respecto a la composición de la composición de relleno dérmico, su método de fabricación y usos, y definiciones de términos técnicos, se hace referencia a lo anterior que igualmente se aplica aquí.

La presente invención se ilustrará ahora adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitativos.

Ejemplos

Los ejemplos proporcionados a continuación demuestran que el ácido hialurónico reticulado (HA) en combinación con la carboximetilcelulosa (CMC) es capaz de mantener las partículas de material de fosfato de calcio en suspensión estable mientras proporciona las propiedades únicas de "ser similar a un líquido" de Radiesse diluido.

Las abreviaturas utilizadas en las secciones a continuación son las siguientes:

CaHA: hidroxiapatita de calcio

(Na)HA: ácido hialurónico (sódico)

(Na)CMC: carboximetilcelulosa (sódica)

cHA: ácido hialurónico reticulado

G': módulo de almacenamiento (módulo de elasticidad) [Pa]

G": módulo de pérdida (módulo viscoso) [Pa]

Tan8: Tangente Delta (tangente de pérdida; = G"/G')

ln*l:: viscosidad compleja absoluta [Pas]

Mediciones reológicas. Las medidas reológicas de G' y TanS se realizaron utilizando un reómetro Anton Paar MCR 302 equipado con un sistema placa-placa con un diámetro de 20 mm y los siguientes ajustes: T = 30 °C, tamaño del espacio = 1,0 mm, tamaño de la placa = PP35, tau (tensión) = 5 Pa, intervalo de frecuencia: 0,1-10 Hz, frecuencia/década: 6.

Estabilidad de la suspensión. La estabilidad de la suspensión de las formulaciones se determinó mediante un ensayo de decantación. Las jeringas esterilizadas con vapor precargadas con las muestras de gel se almacenaron a 25 °C/60 % de humedad ambiental y a 40 °C/75 % de humedad ambiental durante un periodo máximo de tres meses en posición vertical con la punta de la jeringa apuntando hacia abajo. De vez en cuando, las jeringas se inspeccionaron visualmente en cuanto a si se produjo una separación de fases impulsada por la gravedad, generalmente indicada por que la fase superior se aclara en comparación con la fase inferior. Esto se denomina "decantación" en el presente documento y no pretende indicar ni requerir la sedimentación completa de las partículas de CaHA.

Evaluación organoléptica. La evaluación organoléptica (sensorial) de las composiciones de relleno dérmico se llevó a cabo utilizando un panel de pruebas formado por 4 personas. La prueba se describe en Garg et al., "Spreading of semisolid formulations: An update", Pharmaceutical Technology, septiembre de 2002, pág. 82-105. En resumen, las personas del panel de prueba evaluaron las propiedades de la muestra aplicando una pequeña porción del producto entre el pulgar y el índice. A continuación, la muestra se apretó y estiró entre los dos dedos y se calificó de la siguiente manera: (1) demasiado fuerte y/o demasiado cohesiva, (2): ligeramente demasiado fuerte y/o ligeramente demasiado cohesiva, (3): bien (es decir, comparable a Radiesse 1:1 diluido en agua para inyección (wFl)). Si los cuatro panelistas asignaban un índice de puntuación (3), la calidad sensorial general se calificaba como "+" (buena). Si solo dos o tres panelistas asignaban un índice de puntuación (3), la calidad sensorial general se calificaba como "o" (mediocre). Si solo uno o ninguno de los panelistas asignó un índice de puntuación (3), la calidad sensorial general se calificó como "-" (pobre).

Extensibilidad. La extensibilidad (es decir, la facilidad con la que se puede untar un producto) se evaluó mediante la prueba de dos placas. Esta prueba se describe en Garg et al., "Spreading of semisolid formulations: An update", Pharmaceutical Technology, septiembre de 2002, pág. 82-105, y se usa comúnmente para determinar y cuantificar la extensibilidad de preparaciones semisólidas. Para medir el área superficial de la muestra en cm2, se puso un papel de escala milimétrica debajo de una placa base de vidrio. Después, se pusieron 330±10 mg de muestra en la placa base (VWR n.° HECH41042030; placa de Petri, 0 = 120 mm) y se cubrieron con una placa superior de vidrio (ThermoScientific n.° 630-2128; 0 = 50 mm; espesor #0). Se puso un peso convencional certificado (VWR n.° 611 -8373) de 10 g sobre la placa superior. Después de un minuto, se tomó una fotografía de la muestra desde arriba y se analizó el área superficial con Adobe Acrobat. El área se integró manualmente utilizando la herramienta de medición de Adobe. Se usó una distancia de 10 mm en la imagen para la calibración.

Firmeza y trabajo de cizalla. La firmeza y el trabajo de cizalla se determinaron mediante la prueba TA-RIG. La prueba TA-RIG es uno de los métodos predeterminados proporcionados por el analizador de textura TA.XTPlus (Texture Technologies Corp.) y se usa comúnmente para medir las características físicas de todo tipo de productos, incluyendo productos farmacéuticos y alimenticios. Para esta prueba se utilizó un dispositivo de medición específico de un recipiente de prueba exactamente adaptado y un cono de plexiglás. La muestra se cargó en el recipiente de prueba y el cono penetró en el recipiente de prueba lleno de producto. La fuerza aumenta hasta el punto de máxima profundidad de penetración de la sonda cónica. Este valor de pico de fuerza (fuerza máxima de cizalla) se tomó como la "firmeza" a la profundidad especificada y caracteriza el grado de suavidad de la muestra. Aún más, una muestra más firme también muestra un área correspondientemente más grande, que representa la cantidad total de fuerza requerida para realizar el proceso de cizalladura. Esto se conoce como "trabajo de cizalla" y también se determinó. El trabajo de cizalla corresponde a una fuerza de un newton aplicada durante un segundo.

Fuerza de extrusión. La fuerza de extrusión se determinó a través de una aguja 27G 3/4" (Terumo K pack II) a una velocidad de extrusión de 12,7 mm/min utilizando una jeringa convencional de 1,5 ml (jeringa de plástico de 1,5 ml) por medio de un analizador de textura TA.XTPlus (Texture Technologies Corp.).

Ejemplo 1

Preparación de rellenos dérmicos a base de cHA, CMC y CaHA (Muestras S1 a S12)

Las muestras S1 a S12 (véase la TABLA 1) se prepararon mezclando partículas de CaHA con un tamaño de partícula de 25 |jm a 45 jm con una solución tampón de fosfato de NaCMC agitando durante 2 h a 98 rpm y dejando la mezcla durante la noche a 5 °C. La solución tampón de fosfato de NaCMC utilizada también contenía una cantidad respectiva de lidocaína (lidocaína-HCl) y glicerol para obtener 0,3 % (p/v) de lidocaína y 8,52 % (p/p) de glicerol en las muestras finales de relleno dérmico. A continuación, la mezcla obtenida se mezcló con una solución tampón de fosfato de NaCMC y cHA (cHA correspondiente al "gel MHA" mencionado en el párrafo [0078]) en dos cartuchos de 60 ml conectados con un conector Luer hembra/hembra 314SS. El gel se mezcló utilizando un controlador de presión de aire de 0,4 MPa (4 bar) con dos dosificaciones de presión Ultimus 1 de NORDSON. Para todas las muestras se realizaron 10 ciclos para asegurar una mezcla completa. Después del mezclado, las muestras se cargaron en jeringas de 1 ml y se esterilizaron con vapor. Las muestras S1 a S9 no son conformes a la presente invención reivindicada.

Ejemplo 2

Preparación de Radiesse 1:1 (Muestra Comparativa C1)

Con fines de comparación, se transfirieron aproximadamente 1,5 ml del producto de relleno estéril comercial Radiesse a una jeringa de plástico de 5 ml utilizando un conector hembra a hembra. Una segunda jeringa de plástico de 5 ml se cargó con 1,5 ml de agua para inyección (WFI). Las jeringas se conectaron y el Radiesse se mezcló con el WFI presionando alternativamente el émbolo hasta que el producto se mezcló homogéneamente (al menos 10 movimientos de mezclado).

Ejemplo 3

Preparación de Radiesse-HA (Muestra Comparativa C2)

Como otra comparación, se preparó un gel de cHA/CaHA con 15 % (v/v) de CMC como fase de lubricación como se describe en el Ejemplo 6 del documento WO 2016/074794 A1 (en lo sucesivo denominado "Radiesse-HA"). De manera más específica, en una primera etapa, se preparó una "torta" de HA disolviendo 43 g de NaHA (peso molecular medio de aproximadamente 2,8 MDa) en 270,35 g de tampón de fosfato.

En etapas separadas, se preparó una solución alcalina disolviendo 3,31 g de hidróxido de sodio sólido en 10 ml de tampón fosfato. Aún más, se preparó una solución de BDDE mezclando 12,5 g de solución de NaOH 2 M con 88,5 g de tampón fosfato y mezclando 8,21 ml de la solución obtenida con 3,395 ml de BDDE.

La torta de HA se partió manualmente en pequeños pedazos en un tazón para mezclar, se añadió al recipiente toda la solución alcalina, seguido de mezclado durante 30 a 40 minutos a 12 rpm. Después, se añadió la solución de BDDE al recipiente y se continuó mezclando durante 10 a 15 minutos a 25 rpm. El punto de ajuste de la temperatura se cambió a 33,33 °C y la mezcla se dejó durante 4 horas a esta temperatura.

Se preparó una solución de neutralización añadiendo 920,99 g de tampón a 84,62 g de HCl 1 M. A continuación, se añadió toda la solución de neutralización al recipiente y se agitó durante 2 horas a 5 °C. Después, el gel se purificó de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la materia (p. ej., diálisis) para obtener un gel de HA reticulado ("gel MHA").

En una etapa posterior, el gel MHA obtenido se usó para preparar una formulación de gel que comprende además lidocaína y glicerol ("gel MHAG"). En primer lugar, se preparó una solución concentrada de lidocaína "LS1" añadiendo 2 g de lidocaína a 2 g de tampón fosfato, seguido de agitación suave con un agitador magnético hasta la disolución completa. Después, se mezclaron 467 g del gel MHA con 2116 pl de la solución LS1 durante 15 minutos usando una mezcladora. Se añadieron 33 g de glicerina y se mezclaron moderadamente durante 1,5 horas para obtener una formulación de gel denominada "gel MHAG".

Posteriormente, se añadieron 168,266 g de glicerina a 223,29 g de tampón fosfato bajo agitación con un agitador magnético hasta su disolución completa. Se añadieron 8,529 g de NaCMC y se mezcló fuertemente durante 1 hora para obtener la solución "LB5".

Para preparar un gel cHA/CaHA con 15 % (v/v) de lubricante CMC, se pusieron 280,02 g de CaHA (de 25 pm a 45 pm), 78,46 g de LB5 y 141,562 g del gel MHAG en un recipiente para mezclar. Después, se añadieron 2,120 ml de una solución de lidocaína (2 g de lidocaína en 2 g de tampón fosfato). La mezcla se agitó a velocidad moderada durante 1,5 horas. Después de la desgasificación al vacío, se cargaron jeringas de 1 ml y se esterilizaron a 121 °C durante 20 minutos.

Ejemplo 4

Efectos de añadir cHA a las composiciones de relleno dérmico de CaHA/CMC en términos de estabilidad, propiedades reológicas y características sensoriales

La estabilidad de la suspensión, las propiedades reológicas y las características sensoriales de las Muestras S1-S12 preparadas en el Ejemplo 1 se evaluaron usando los métodos descritos anteriormente. Los resultados se muestran en la TABLA 1. Las muestras S1 a S9 no son conformes a la presente invención reivindicada.

TABLA 1. Estabilidad, propiedades reológicas y sensoriales de las composiciones de relleno dérmico estériles con n i v ri l rí l HA M HA

continuación

Como se puede observar a partir de la TABLA 1, la estabilidad de la suspensión se reduce para muestras que tienen una concentración de cHA inferior a 6 mg/g (es decir, las muestras S3, s 6 y S9), como lo indica la separación de fases debido a la sedimentación. Asimismo, a concentraciones de cHA inferiores a 6 mg/g, los valores de G' disminuyen significativamente mientras que los valores de Tanó aumentan significativamente. Sin embargo, si la concentración de cHA supera los 10 mg/g (véanse las muestras S1, S4 y S7), las propiedades sensoriales tienden a deteriorarse como indican los resultados negativos de las pruebas sensoriales. Por lo tanto, se encontró que una concentración de cHA de aproximadamente 6 mg/g a aproximadamente 10 mg/g era adecuada para mantener eficazmente las partículas de CaHA en suspensión mientras permitía que el relleno dérmico exhibiera propiedades reológicas y sensoriales favorables.

Ejemplo 5

Comparación de un relleno dérmico inventivo con Radiesse diluido 1:1, Radiesse-HA y Radiesse

Las propiedades reológicas y sensoriales de la muestra S11 de la presente invención (Muestra Inventiva) se compararon con las de Radiesse diluido 1:1 (WFI) preparado de acuerdo con el Ejemplo 2 (Muestra Comparativa C1) y las de Radiesse-HA preparado de acuerdo con el Ejemplo 6 del documento WO 2016/074794 A1 (Muestra Comparativa C2). Asimismo, se utilizó Radiesse como Muestra Comparativa C3. Los resultados se muestran en la TABLA 2 (los resultados de la prueba sensorial se muestran con respecto a la Muestra Comparativa C1).

TABLA 2. Comparación del relleno dérmico S11 inventivo con Radiesse (dilución 1:1), Radiesse-HA y Radiesse en rmin r i r l i n ri l EF=f rz x r i n T= r n ri l

Además de los parámetros mostrados en la TABLA 2, el área superficial (una medida de la extensibilidad) se midió utilizando el ensayo de dos placas y las características de firmeza y cizalla se determinaron utilizando el ensayo TA-RIG. La muestra S11 de la presente invención (Muestra Inventiva) se comparó con las Muestras Comparativas C1, C2 y C3. Los resultados se muestran en la TABLA 3.

TABLA 3. Comparación del relleno dérmico S11 inventivo con Radiesse (dilución 1:1), Radiesse-HA y Radiesse en términos de su área superficial, firmeza y características de cizalla.

Como es evidente a partir de la Tabla 3, el área superficial medida para el relleno dérmico S11 de la presente invención es muy similar al área superficial medida para Radiesse diluido 1:1. En cambio, el área superficial de la Muestra Comparativa C2 (Radiesse-HA) y de la Muestra Comparativa C3 (Radiesse) es notablemente inferior, lo que indica que el producto se extiende menos debajo de la piel y, por lo tanto, no es adecuado para el tratamiento de áreas extensas de la piel. De manera similar, los valores de firmeza y cizalla medidos para el relleno dérmico S11 de la presente invención y Radiesse diluido 1:1 están en un intervalo comparable y son relativamente bajos, mientras que los valores correspondientes de firmeza y cizalla medidos para la Muestra Comparativa C2 (Radiesse-HA) y la Muestra Comparativa C3 (Radiesse) son significativamente más altos. Por lo tanto, la formulación S11 de la presente invención es muy similar a Radiesse diluido 1:1.

En términos generales, los resultados demuestran que el relleno dérmico de la presente invención es estable con respecto a la separación de partículas de CaHA y, al mismo tiempo, exhibe la característica sensorial única de "ser similar a un líquido", y las propiedades reológicas y mecánicas de Radiesse diluido.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición de relleno dérmico que comprende 0,50-0,95 % (p/v) de ácido hialurónico reticulado, 20-55 % (p/v) de partículas de material de fosfato de calcio y 0,25-0,65 % (p/v) de carboximetilcelulosa, en donde el ácido hialurónico reticulado está reticulado con diglicidil éter de 1,4-butanodiol, y en donde al menos el 90% (p/p) de las partículas del material de fosfato de calcio tienen un tamaño de partícula inferior a 60 pm.

2. La composición de relleno dérmico de la reivindicación 1, en donde el ácido hialurónico reticulado está contenido en la composición de relleno dérmico en una cantidad de 0,60-0,85 % (p/v).

3. La composición de relleno dérmico de la reivindicación 1 o 2, en donde el ácido hialurónico utilizado para la preparación del HA reticulado tiene un peso molecular promedio de 0,5 x 106 Da a 4,5 x 106 Da.

4. La composición de relleno dérmico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde las partículas de material de fosfato de calcio están contenidas en la composición de relleno dérmico en una cantidad de 25-45 % (p/v).

5. La composición de relleno dérmico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde al menos el 90 % (p/p) de las partículas de material de fosfato de calcio tienen un tamaño de partícula de 10 pm a 60 pm o de 25 pm a 45 pm, o inferior a 25 pm.

6. La composición de relleno dérmico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde las partículas de material de fosfato de calcio se seleccionan de hidroxiapatita de calcio, fluoroapatita de calcio, cloroapatita de calcio, carbonato apatita de calcio, fosfato tetracálcico, pirofosfato de calcio, partículas de fosfato tricálcico y fosfato octacálcico, y mezclas de las mismas.

7. La composición de relleno dérmico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la carboximetilcelulosa tiene un peso molecular promedio de 5,0 x 104 Da a 1,5 x 106 Da, o un grado de sustitución de 0,20 a 1,50, o ambos.

8. La composición de relleno dérmico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende además lidocaína, o uno o más agentes anestésicos locales distintos de la lidocaína, o ambos.

9. La composición de relleno dérmico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende además uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en polioles, vitaminas, aminoácidos, metales, antioxidantes y sales minerales.

10. Un proceso para preparar una composición de relleno dérmico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, comprendiendo el proceso:

(b) mezclar el gel de ácido hialurónico reticulado preparado en la etapa (a) con carboximetilcelulosa, o una sal de la misma, y partículas de material de fosfato de calcio de las cuales al menos el 90 % (p/p) tienen un tamaño de partícula inferior a 60 pm.

11. El proceso de la reivindicación 10, que comprende además la etapa de esterilizar la mezcla de la etapa (b) por calor húmedo.

12. Una jeringa precargada, o una parte de la misma, cargada con una composición de relleno dérmico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

13. Un kit que comprende la jeringa precargada, o una parte de la misma, de acuerdo con la reivindicación 12, y opcionalmente instrucciones de uso.

14. Uso de una composición de relleno dérmico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para tratamientos cosméticos.

15. El uso de la reivindicación 14, en donde la composición de relleno dérmico se usa para mejorar la calidad de la piel o reducir las arrugas o líneas de la piel.