ES2826603T3 - Procesos para la preparación de compuestos de arilpiperazina alquilada y arilpiperidina alquilada que incluyen productos intermedios novedosos - Google Patents

Procesos para la preparación de compuestos de arilpiperazina alquilada y arilpiperidina alquilada que incluyen productos intermedios novedosos Download PDF

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Abstract

Un proceso para la preparación de un compuesto de arilpiperazina alquilada de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde, R1 y R2 se seleccionan individualmente de hidrógeno, alquilo no sustituido y alquilo sustituido o R1 y R2 se conectan para formar un anillo cíclico de 5 a 8 carbonos; n es 0, 1 o 2; Y es NR3R4, OR5 o SR5, donde R3 y R4 se seleccionan individualmente de acilo o sulfonilo, en donde R3 y R4 se pueden conectar para formar un anillo cíclico o bicíclico sustituido o no sustituido y en donde R5 es arilo o heteroarilo, o heterocíclico; y Ar es un grupo arilo o heteroarilo; comprendiendo dicho proceso las etapas de: (i) alquilar YH con un sulfato cíclico de Fórmula (II) en presencia de una base para formar un compuesto de Fórmula (III), en donde Q es hidrógeno, un metal o una sal de amonio; **(Ver fórmula)** (ii) hidrolizar el compuesto de Fórmula (III) para formar un alcohol de Fórmula (IV); **(Ver fórmula)** (iii) convertir el compuesto de Fórmula (IV) para formar un agente alquilante de Fórmula (V) en donde GS es un grupo saliente; y **(Ver fórmula)** (iv) alquilar un compuesto de piperazina de Fórmula (VI) con el agente alquilante de Fórmula (V) para proporcionar la arilpiperazina alquilada de Fórmula (I) **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Procesos para la preparación de compuestos de arilpiperazina alquilada y arilpiperidina alquilada que incluyen productos intermedios novedosos
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Campo de la invención
La presente divulgación proporciona procesos para la preparación de compuestos de arilpiperazina alquilada y arilpiperidina alquilada, así como compuestos intermedios novedosos formados durante esos procesos.
Antecedentes de la invención
Las piperazinas son una amplia clase de compuestos químicos, muchos con importantes propiedades farmacológicas, que contienen un grupo funcional piperazina de núcleo. Muchos medicamentos actualmente destacados contienen un anillo de piperazina como parte de su estructura molecular. Los ejemplos incluyen: antianginosos (ranolazina, trimetazidina); antidepresivos (amoxapina, befuralina, buspirona, flesinoxano, gepirona, ipsapirona, nefazodona, piberalina, tandospirona, trazodona, vilazodona, zalospirona); antihistamínicos (buclizina, meclozina, cinarizina, ciclizina, hidroxizina, cetirizina, levocetirizina, niaprazina); antipsicóticos (flufenazina, perfenazina, trifluoperazina, proclorperazina, tiotixeno, flupentixol, zuclopentixol, amperozida, aripiprazol, lurasidona, clozapina, olanzapina, perospirona, ziprasidona); urológicos (sildenafil, vardenafil).
La piperidina también es un componente básico y un reactivo químico ampliamente usado en la síntesis de compuestos orgánicos, incluyendo los productos farmacéuticos. Al igual que la piperazina, la piperidina y sus derivados son componentes básicos ubicuos en la síntesis de productos farmacéuticos y productos químicos refinados. Por ejemplo, la estructura de la piperidina se halla en las siguientes clases de productos farmacéuticos: ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) (paroxetina); analépticos/nootrópicos (estimulantes) (metilfenidato, etilfenidato, pipradrol, desoxipipradrol); MSRE (moduladores selectivos de los receptores de estrógenos) (raloxifeno); vasodilatadores (minoxidil); neurolépticos (antipsicóticos) (risperidona, tioridazina, haloperidol, droperidol, mesoridazina); opioides (petidina, meperidina, loperamida).
Teniendo en cuenta su prevalencia en la formación de una diversidad de compuestos farmacéuticos importantes, existe la necesidad de procesos nuevos y mejorados para la preparación de compuestos tanto de piperazina como de piperidina, incluyendo los productos intermedios y derivados de los mismos, que minimicen la formación de subproductos no deseados y eliminen la necesidad de etapas de purificación adicionales en caso de pérdida del producto. También se hace referencia al documento WO2013/014665.
Sumario de la invención
La presente divulgación proporciona procesos para la preparación de compuestos de arilpiperazina alquilada y arilpiperidina alquilada, incluyendo los productos intermedios y derivados de los mismos. De manera más específica, la presente invención proporciona procesos para la preparación de una diversidad de compuestos de arilpiperazina alquilada y arilpiperidina alquilada de Fórmulas (I) y (VII) generales, respectivamente,
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en donde R1 y R2 se seleccionan individualmente de hidrógeno, alquilo no sustituido y alquilo sustituido o R1 y R2 se conectan para formar un anillo cíclico de 5 a 8 carbonos; n es 0, 1 o 2; Y es NR3R4, OR5 o SR5, donde R3 y R4 se seleccionan individualmente de acilo o sulfonilo, en donde R3 y R4 se pueden conectar para formar un anillo cíclico o bicíclico sustituido o no sustituido y en donde R5 es arilo o heteroarilo, o heterocíclico; y Ar es un grupo arilo o heteroarilo.
Los compuestos intermedios novedosos, preparados durante los procesos descritos y reivindicados en el presente documento, también se desvelan.
Breve descripción de los dibujos
Sin dibujos.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
A menos que se indique de otro modo, los siguientes términos usados en la presente Solicitud, incluyendo la memoria descriptiva y las reivindicaciones, tienen las definiciones proporcionadas a continuación. Cabe señalar que, tal como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen referentes en plural, a menos que el contexto indique claramente otra cosa.
Todas las designaciones numéricas, tales como, el peso, el pH, la temperatura, el tiempo, la concentración y el peso molecular, incluyendo los intervalos, son aproximaciones que varían en el 10 %. También se ha de entender, aunque no siempre se indique explícitamente, que los reactivos descritos en el presente documento son simplemente ilustrativos y que los equivalentes de los mismos se conocen en la técnica.
En referencia a la presente divulgación, los términos técnicos y científicos usados en las descripciones del presente documento tendrán los significados comúnmente entendidos por un experto habitual en la materia, a menos que se defina específicamente de otro modo. Por consiguiente, los siguientes términos están destinados a tener los siguientes significados.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden comprender uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden existir en diversas formas isoméricas, por ejemplo, enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento pueden estar en forma de un enantiómero, diastereómero o isómero geométrico individual o pueden estar en forma de una mezcla de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas y mezclas enriquecidas con uno o más estereoisómeros. Los isómeros se pueden aislar a partir de mezclas mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la materia, incluyendo la cromatografía líquida de alta presión (HPLC en inglés) quiral y la formación y cristalización de sales quirales; o se pueden preparar isómeros preferidos mediante síntesis asimétricas. La invención abarca, de manera adicional, los compuestos descritos en el presente documento como isómeros individuales sustancialmente libres de otros isómeros y, como alternativa, como mezclas de diversos isómeros.
Cuando se enumera un intervalo de valores, este está destinado a abarcar cada valor y subintervalo dentro del intervalo. Por ejemplo, el alquilo C1-6 está destinado a abarcar alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-4, C4-6, C4-5 y C5-13.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo" significa el resto de hidrocarburo saturado lineal o ramificado monovalente, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a doce átomos de carbono. El término "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono, es decir, alquilo C1-C6. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo y similares. El término "alquilo ramificado" significa, por ejemplo, isopropilo, isobutilo y ferc-butilo. Dentro de la definición de "alquilo", se incluyen específicamente aquellas cadenas de hidrocarburo alifático que están opcionalmente sustituidas.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquileno" significa un radical de hidrocarburo saturado lineal divalente de uno a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo saturado ramificado divalente de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico o tricíclico) 4n+2 (por ejemplo, que tiene 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una disposición cíclica) que tiene 6-14 átomos de carbono en el anillo y cero heteroátomos proporcionados en el sistema de anillo aromático ("arilo C6-14"). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene seis átomos de carbono en el anillo ("arilo C6"; por ejemplo, fenilo), en algunas realizaciones, un grupo arilo tiene diez átomos de carbono en el anillo ("arilo C10"; por ejemplo, naftilo, tal como 1-naftilo y 2-naftilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene catorce átomos de carbono en el anillo ("arilo C14"; por ejemplo, antracilo). El término "arilo" también incluye sistemas de anillo en donde el anillo de arilo, tal como se ha definido anteriormente, está condensado con uno o más grupos carbocíclicos o heterocíclicos, en donde el radical o punto de unión está en el anillo de arilo y, en tales casos, el número de átomos de carbono sigue designando el número de átomos de carbono en el sistema de anillo de arilo. Los grupos arilo típicos incluyen, pero sin limitación, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleyadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno y trinaftaleno. Particularmente, los grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indenilo y tetrahidronaftilo. A menos que se especifique de otro modo, cada caso de un grupo arilo independientemente está opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un "arilo no sustituido") o sustituido (un "arilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo arilo es arilo C6-14 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo arilo es arilo C6-14 sustituido.
Tal como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático monocíclico o bicíclico 4n+2 de 5-10 elementos (por ejemplo, que tiene 6 o 10 electrones n compartidos en una disposición cíclica) que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-10 elementos"). En los grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, según lo permita la valencia. Los sistemas de anillo bicíclico de heteroarilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. El término "heteroarilo" incluye sistemas de anillo en donde el anillo de heteroarilo, tal como se ha definido anteriormente, está condensado con uno o más grupos carbocíclicos o heterocíclicos en donde el punto de unión está en el anillo de heteroarilo y, en tales casos, el número de elementos en el anillo sigue designando el número de elementos en el anillo en el sistema de anillo de heteroarilo. El término "heteroarilo" también incluye sistemas de anillo en donde el anillo de heteroarilo, tal como se ha definido anteriormente, está condensado con uno o más grupos arilo en donde el punto de unión está en el anillo de arilo o heteroarilo y, en tales casos, el número de elementos en el anillo designa el número de elementos en el anillo en el sistema de anillo (de arilo/heteroarilo) condensado. En los grupos heteroarilo bicíclico en donde un anillo no contiene un heteroátomo (por ejemplo, indolilo, quinolinilo, carbazolilo y similares), el punto de unión puede estar en cualquiera de los anillos, es decir, ya sea el anillo que lleva un heteroátomo (por ejemplo, 2-indolilo) o el anillo que no contiene un heteroátomo (por ejemplo, 5-indolilo).
En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-10 elementos que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-10 elementos"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-8 elementos que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-8 elementos"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-6 elementos que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-6 elementos"). En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 elementos tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 elementos tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 elementos tiene 1 heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se especifique de otro modo, cada caso de un grupo heteroarilo independientemente está opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un "heteroarilo no sustituido") o sustituido (un "heteroarilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroarilo es heteroarilo de 5-14 elementos no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heteroarilo es heteroarilo de 5-14 elementos sustituido.
Los grupos heteroarilo de 5 elementos de ejemplo que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Los grupos heteroarilo de 5 elementos de ejemplo que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Los grupos heteroarilo de 5 elementos de ejemplo que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. Los grupos heteroarilo de 5 elementos de ejemplo que contienen cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, tetrazolilo. Los grupos heteroarilo de 6 elementos de ejemplo que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, piridinilo. Los grupos heteroarilo de 6 elementos de ejemplo que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Los grupos heteroarilo de 6 elementos de ejemplo que contienen tres o cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente. Los grupos heteroarilo de 7 elementos de ejemplo que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Los grupos heteroarilo 5,6-bicíclico de ejemplo incluyen, sin limitación, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo y purinilo. Los grupos heteroarilo 6,6-bicíclico de ejemplo incluyen, sin limitación, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "heterocíclico" se refiere a un radical de un sistema de anillo no aromático de 3 a 10 elementos que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterocíclico de 3-10 elementos"). En los grupos heterocíclicos que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, según lo permita la valencia. Un grupo heterocíclico puede ser un sistema de anillo monocíclico ("heterocíclico monocíclico") o condensado, puenteado o espiro, tal como un sistema bicíclico ("heterocíclico bicíclico"), y puede estar saturado o puede estar parcialmente insaturado. Los sistemas de anillo bicíclico heterocíclico pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. El término "heterocíclico" también incluye sistemas de anillo en donde el anillo heterocíclico, tal como se ha definido anteriormente, está condensado con uno o más grupos carbocíclicos, en donde el punto de unión está en el anillo carbocíclico o heterocíclico, o sistemas de anillo en donde el anillo heterocíclico, tal como se ha definido anteriormente, está condensado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en donde el punto de unión está en el anillo heterocíclico y, en tales casos, el número de elementos en el anillo sigue designando el número de elementos en el anillo en el sistema de anillo heterocíclico. A menos que se especifique de otro modo, cada caso de heterocíclico independientemente está opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un "heterocíclico no sustituido") o sustituido (un "heterocíclico sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heterocíclico es heterocíclico de 3-10 elementos no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heterocíclico es heterocíclico de 3-10 elementos sustituido.
En algunas realizaciones, un grupo heterocíclico es un sistema de anillo no aromático de 5-10 elementos que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterocíclico de 5-10 elementos"). En algunas realizaciones, un grupo heterocíclico es un sistema de anillo no aromático de 5-8 elementos que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterocíclico de 5-8 elementos"). En algunas realizaciones, un grupo heterocíclico es un sistema de anillo no aromático de 5-6 elementos que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterocíclico de 5-6 elementos"). En algunas realizaciones, el heterocíclico de 5-6 elementos tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterocíclico de 5-6 elementos tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterocíclico de 5-6 elementos tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los grupos heterocíclicos de 3 elementos de ejemplo que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azirdinilo, oxiranilo y tiiranilo. Los grupos heterocíclicos de 4 elementos de ejemplo que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Los grupos heterocíclicos de 5 elementos de ejemplo que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirrolil-2,5-diona. Los grupos heterocíclicos de 5 elementos de ejemplo que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, dioxolanilo, oxasulfuranilo, disulfuranilo y oxazolidin-2-ona. Los grupos heterocíclicos de 5 elementos de ejemplo que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolinilo, oxadiazolinilo y tiadiazolinilo. Los grupos heterocíclicos de 6 elementos de ejemplo que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridinilo y tianilo. Los grupos heterocíclicos de 6 elementos de ejemplo que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo, dioxanilo. Los grupos heterocíclicos de 6 elementos de ejemplo que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinanilo. Los grupos heterocíclicos de 7 elementos de ejemplo que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Los grupos heterocíclicos de 8 elementos de ejemplo que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azocanilo, oxecanilo y tiocanilo. Los grupos heterocíclicos de 5 elementos de ejemplo condensados con un anillo de arilo C6 (también denominado en el presente documento anillo heterocíclico 5,6-bicíclico) incluyen, sin limitación, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, benzoxazolinonilo y similares. Los grupos heterocíclicos de 6 elementos de ejemplo condensados con un anillo de arilo (también denominado en el presente documento anillo heterocíclico 6,6-bicíclico) incluyen, sin limitación, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el término "acilo" se refiere a un radical --C(O)Ra, donde Ra es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbocíclico sustituido o no sustituido, heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como se define en el presente documento. Los grupos acilo representativos incluyen, pero sin limitación, formilo (-CHO), acetilo (--C(=O)CH3), ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoílo (-C(=O)Ph), bencilcarbonilo (--C(=O)CH2Ph), --C(O)--alquilo C1-C8, --C(O)--(CH2)t(arilo C6-C10), -C(O)-(CH2)t(heteroarilo de 5-10 elementos), -C(O)--(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) y -C(O)-(CH2)t(heterocíclico de 4-10 elementos), en donde t es un número entero de 0 a 4.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alcoxi" se refiere al grupo -ORb, donde Rb es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbocíclico sustituido o no sustituido, heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. Los grupos alcoxi particulares son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, nhexoxi y 1,2-dimetilbutoxi. Los grupos alcoxi particulares son alcoxi inferior, es decir, con entre 1 y 6 átomos de carbono. Los grupos alcoxi particulares adicionales tienen entre 1 y 4 átomos de carbono.
Tal como se usa en el presente documento, el término "halo" o "halógeno" se refiere a fluoro (F), cloro (CI), bromo (Br) y yodo (I).
Los grupos alquilo, heterocíclico, arilo y heteroarilo, tal como se definen en el presente documento, están opcionalmente sustituidos (por ejemplo, grupo alquilo "sustituido" o "no sustituido", heterocíclico "sustituido" o "no sustituido", arilo "sustituido" o "no sustituido" o heteroarilo "sustituido" o "no sustituido"). En general, el término "sustituido", ya esté precedido o no por el término "opcionalmente", significa que al menos un hidrógeno presente en un grupo (por ejemplo, un átomo de carbono o nitrógeno) se reemplaza con un sustituyente admisible, por ejemplo, un sustituyente que, tras la sustitución, da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, un compuesto que no experimenta espontáneamente una transformación, tal como mediante reorganización, ciclación, eliminación u otra reacción. A menos que se indique de otro modo, un grupo "sustituido" tiene un sustituyente en una o más posiciones sustituibles del grupo y, cuando está sustituida más de una posición en cualquier estructura dada, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. Se contempla que el término "sustituido" incluya la sustitución con todos los sustituyentes admisibles de compuestos orgánicos, cualquiera de los sustituyentes descritos en el presente documento que dé como resultado la formación de un compuesto estable. La presente invención contempla cualquiera y la totalidad de tales combinaciones con el fin de llegar a un compuesto estable. Para los fines de la presente invención, los heteroátomos, tales como nitrógeno, pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente adecuado, tal como se describe en el presente documento, que satisfaga las valencias de los heteroátomos y dé como resultado la formación de un resto estable.
Aquellos expertos en la materia conocen bien los sustituyentes opcionales de los grupos alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo. Estos sustituyentes incluyen alquilo, alcoxi, ariloxi, hidroxi, acetilo, ciano, nitro, glicerilo y carbohidrato o dos sustituyentes tomados en conjunto se pueden unir como grupo -alquileno para formar un anillo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "grupo saliente" o "GS" significa el grupo con el significado asociado convencionalmente al mismo en la química orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo desplazable en condiciones de reacción de sustitución. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero sin limitación, halógeno, alcano o arilenosulfoniloxi, tal como metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, tiometilo, bencenosulfoniloxi, tosiloxi, mesilato, y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi opcionalmente sustituido, isopropiloxi, aciloxi y similares.
Realizaciones preferidas del proceso de la invención
La presente invención proporciona procesos para la preparación de compuestos de arilpiperazina y arilpiperidina, incluyendo los productos intermedios y derivados de los mismos. De manera más específica, la presente invención proporciona procesos o métodos para la preparación de una diversidad de compuestos de arilpiperazina alquilada y arilpiperidina alquilada de Fórmulas (I) y (VII) generales, respectivamente.
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en donde R1 y R2 se seleccionan individualmente de hidrógeno, alquilo no sustituido y alquilo sustituido o R1 y R2 se conectan para formar un anillo cíclico de 5 a 8 carbonos; n es 0, 1 o 2; Y es NR3R4, OR5 o SR5, donde R3 y R4 se seleccionan individualmente de acilo o sulfonilo, en donde R3 y R4 se pueden conectar para formar un anillo cíclico o bicíclico sustituido o no sustituido y en donde R5 es arilo o heteroarilo, o heterocíclico; y Ar es un grupo arilo o heteroarilo.
Los compuestos de arilpiperazina de Fórmula (I) incluyen, por ejemplo, lurasidona, tiospirona, revospirona, perospirona, brexipirazol, aripiprazol, buspirona, gepirona, ipsapirona, eptapirona, umespirona, tandospirona y zalospirona.
Los compuestos de arilpiperidina de Fórmula (VII) incluyen, por ejemplo, iloperidona y abaperidona.
Los procesos para la preparación de los compuestos de arilpiperazina alquilada y arilpiperidina alquilada desvelados en el presente documento tienen determinadas características y etapas de proceso comunes. Por ejemplo, tal como se muestran, los procesos para la preparación de los compuestos de arilpiperazina alquilada y arilpiperidina alquilada comprenden la etapa de alquilación del compuesto YH con un sulfato cíclico de Fórmula (II) en presencia de una base para formar un compuesto de Fórmula (III), en donde Q es hidrógeno, un metal o una sal de amonio.
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En las realizaciones preferidas, R1 y R2 en las Fórmulas (II) y (III) se conectan para formar un anillo cíclico de 5 a 8 carbonos. Preferentemente, R1 y R2 se conectan para formar un anillo cíclico de 5 o 6 carbonos y, lo más preferentemente, un anillo alifático cíclico de 6 carbonos.
En las realizaciones preferidas, el compuesto YH es una imida cíclica o amida cíclica, de tal manera que Y es NR3R4, donde R3 y/o R4 son acilo y en donde R3 y R4 se conectan para formar un anillo cíclico o bicíclico. Los compuestos preferidos que cumplen con los requisitos de YH incluyen, por ejemplo:
Tabla 1: compuestos representativos de Fórmula YH
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(continuación)
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En una realización preferida de la presente invención, YH es:
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En la reacción entre el compuesto YH y el sulfato cíclico de Fórmula (II) en la presente invención, el compuesto YH está presente, preferentemente, en la mezcla de reacción en una cantidad de aproximadamente 1,0 a 2,0 equivalentes y, más preferentemente, de aproximadamente 1,1 a 1,2 equivalentes basándose en la cantidad del sulfato cíclico de Fórmula (II).
La reacción de alquilación de acuerdo con la presente invención se lleva a cabo preferentemente en un disolvente adecuado a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 120 °C en presencia de una base. Los disolventes adecuados en esta etapa incluyen, pero sin limitación, hidrocarburos, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, ésteres, éteres, nitrilos, cetonas y mezclas de los mismos. En las realizaciones preferidas, el disolvente es acetonitrilo.
Las bases adecuadas en esta etapa incluyen carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de calcio y carbonato de magnesio; bicarbonatos de metales alcalinos, tales como bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio; preferentemente, un carbonato de metal alcalino, en particular, carbonato de potasio; hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio o hidróxido de calcio; fosfatos de metales alcalinos, tales como fosfato de sodio o fosfato de potasio; y bases de amina orgánica, tales como trietilamina, diisopropiletilamina y piridina. También son adecuadas las sales de amonio de las bases anteriores. Las bases inorgánicas sólidas se pueden usar de manera individual o en forma de una mezcla de dos o más tipos de bases y pueden ser una forma anhidra o un hidrato de la misma. En las realizaciones preferidas, la base empleada en esta etapa es carbonato de potasio, K2CO3.
La cantidad de la base usada en el presente documento es generalmente de aproximadamente 0,7 mol o más, preferentemente 1,0 mol o más, por mol de la cantidad total de compuesto YH. La cantidad límite superior de la base inorgánica sólida usada en el presente documento no está limitada, pero una cantidad en exceso de base puede aumentar los costes del proceso. Por consiguiente, una cantidad práctica de la base inorgánica sólida es de 10 mol o menos, preferentemente 2,0 mol o menos, por mol de la cantidad total de compuesto YH.
La evolución de la reacción de alquilación en la presente invención se puede controlar mediante cualquier medio conocido por aquellos expertos en la materia, tal como, por ejemplo, cromatografía de gases (GC en inglés) o cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC en inglés).
El compuesto de Fórmula (III) se puede aislar mediante cualquier método conocido por aquellos expertos en la materia. Sin embargo, en las realizaciones preferidas, el compuesto de Fórmula (III) no se aísla de la mezcla de reacción en la que este se formó, sino que, más bien, se amplía. En este sentido, el compuesto de Fórmula (III) se puede preparar para una etapa de hidrólisis mediante la adición de agua, que genera una fase limpia dividida con, por ejemplo, acetonitrilo debido a la base solubilizada, tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, sin una pérdida de producto significativa. A continuación, la capa de disolvente orgánico se lava preferentemente con NaCl acuoso en un proceso de extracción convencional para retirar cualquier carbonato residual antes de una reacción de hidrólisis.
Un beneficio inesperado del empleo de un sulfato cíclico de Fórmula (II) en el proceso de la presente invención es que este conduce a la monoalquilación selectiva ventajosa del sulfato cíclico sin la posibilidad de una alquilación doble. El sulfato de anillo abierto aniónico (después de la alquilación inicial) no es propenso a un desplazamiento adicional por parte de los nucleófilos. Por tanto, después de la conversión del alcohol en un grupo saliente adecuado, se emplea una química de desplazamiento sencilla para proporcionar el producto final. En otras palabras, el proceso de la presente invención produce compuestos de arilpiperazina alquilada y arilpiperidina alquilada en donde no se detecta ningún producto de bis-imida en la alquilación del sulfato cíclico.
El proceso para la preparación de los compuestos derivados de arilpiperazina y arilpiperidina alquilada de acuerdo con la presente invención también comprende la etapa de hidrolización de un compuesto de Fórmula (III) para formar un alcohol de Fórmula (IV), tal como se muestra en el presente documento.
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En esta etapa de reacción, se añade ácido acuoso a una capa de disolvente orgánico lavada que contiene el compuesto de Fórmula (III) y la mezcla se agita a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C. Durante esta etapa, el resto de éster de sulfato del compuesto de Fórmula (III) se hidroliza a un grupo alcohol (-OH). En algunas realizaciones, un disolvente adicional, tal como, por ejemplo, tolueno, se puede añadir a la mezcla antes del ácido acuoso.
La evolución de la reacción de hidrólisis en la presente invención se puede controlar mediante cualquier medio conocido por aquellos expertos en la materia, tal como, por ejemplo, cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC).
Preferentemente, una vez que se completa la reacción, la fase orgánica se enfría y la fase orgánica se prepara para otra etapa en el proceso de la presente invención. Esta preparación implica, típicamente, lavar varias veces con agua empleando un proceso de extracción convencional. La fase orgánica también se puede destilar al vacío, seguido de la adición del disolvente deseado para la siguiente etapa del proceso. Un ejemplo de tal disolvente es el tolueno.
El proceso de la presente invención para la preparación de compuestos de arilpiperazina alquilada y arilpiperidina alquilada también comprende una etapa de conversión del compuesto de Fórmula (IV) en un agente alquilante de Fórmula (V), en donde GS es un grupo saliente.
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En el compuesto de Fórmula (V), preferentemente, el GS se selecciona del grupo que consiste en un sulfonato de arilo, sulfonato de alquilo, fosfato, fosfonato, proazafosfatrano y un halógeno. En las realizaciones preferidas, el GS es un mesilato.
La conversión del grupo hidroxilo en uno de los grupos salientes citados se puede efectuar mediante cualquier medio conocido por un experto en la materia. En las realizaciones preferidas donde el GS es un mesilato, por ejemplo, se halló que la conversión se puede producir rápida y eficazmente en una mezcla de tolueno y una base, tal como, por ejemplo, trietilamina. En esta realización, se añaden a la mezcla aproximadamente 1,2 equivalentes de cloruro de metanosulfonilo respecto al alcohol para iniciar la reacción. Otros disolventes adecuados en esta etapa incluyen, por ejemplo, hidrocarburos, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, ésteres, éteres, nitrilos, cetonas y mezclas de los mismos.
La evolución de la reacción de conversión en la presente invención se puede controlar mediante cualquier medio conocido por aquellos expertos en la materia, tal como, por ejemplo, HPLC. Tal reacción requiere, típicamente, de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 12 horas para completarse, dependiendo de variables, tales como, por ejemplo, la temperatura, los equivalentes de agente activador y la concentración de los reactivos. Por ejemplo, cuanto menos disolvente se emplee, más rápido es probable que avance la reacción.
Una vez que se completa la reacción, la mezcla se lava, preferentemente, con agua. A continuación, la capa acuosa se puede separar y retirar después del lavado. La preparación de la fase orgánica para la siguiente etapa en el proceso de la presente invención se puede realizar mediante destilación al vacío hasta que se alcance el volumen deseado.
El proceso de preparación de compuestos de arilpiperazina alquilada de acuerdo con la presente invención comprende una etapa de alquilación de un compuesto de piperazina de Fórmula (VI) con un agente alquilante de Fórmula (V) para proporcionar la arilpiperazina alquilada de Fórmula (I).
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En la reacción entre los compuestos de Fórmula (V) y (VI) en la presente invención, el compuesto de Fórmula (VI) está presente, preferentemente, en la mezcla de reacción en una cantidad de 1,0 a 10,0 equivalentes y, más preferentemente, de 1,1 a 1,2 equivalentes basándose en la cantidad del compuesto de Fórmula (V). En la reacción, también están presentes aproximadamente 1,5 equivalentes de una base. Las bases adecuadas en esta etapa incluyen carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de calcio y carbonato de magnesio; bicarbonatos de metales alcalinos, tales como bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio; preferentemente, un carbonato de metal alcalino, en particular, carbonato de potasio; hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio o hidróxido de calcio; fosfatos de metales alcalinos, tales como fosfato de sodio o fosfato de potasio; y bases de amina orgánica, tales como trietilamina, diisopropiletilamina y piridina. También son adecuadas las sales de amonio de las bases anteriores. Las bases inorgánicas sólidas se pueden usar de manera individual o en forma de una mezcla de dos o más tipos de bases y pueden ser una forma anhidra o un hidrato de la misma. En las realizaciones preferidas, la base empleada en esta etapa es carbonato de potasio, K2CO3. La cantidad de la base usada en el presente documento es generalmente de aproximadamente 0,7 mol o más, preferentemente 1,0 mol o más, por mol de la cantidad total de compuesto de Fórmula (VI). La cantidad límite superior de la base inorgánica sólida usada en el presente documento no está limitada, pero, en caso de que la cantidad sea demasiado grande, el coste del proceso aumenta. Por consiguiente, una cantidad práctica de la base es de 3 mol o menos, preferentemente 2,0 mol o menos, por mol de la cantidad total de compuesto de Fórmula (VI).
La evolución de la reacción se puede controlar mediante cualquier medio conocido por aquellos expertos en la materia, tal como, por ejemplo, HPLC.
Una vez completa, la mezcla de reacción, preferentemente, se enfría, seguido de la adición de disolvente. La capa acuosa se retira, seguido de lavados adicionales de la fase orgánica con agua. Una vez que se separa la capa acuosa, la capa orgánica, preferentemente, se destila al vacío y se añade un antidisolvente. Los antidisolventes adecuados en esta etapa incluyen, pero sin limitación, hidrocarburos, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, ésteres, éteres, nitrilos, cetonas y mezclas de los mismos. A fin de efectuar la cristalización de la arilpiperazina de Fórmula (I), la mezcla, preferentemente, se calienta y enfría sucesivamente en la mezcla de disolvente y antidisolvente.
El proceso de preparación de compuestos de arilpiperidina alquilada de acuerdo con la presente invención comprende una etapa de alquilación de un compuesto de arilpiperidina de Fórmula (VIII) con un agente alquilante de Fórmula (V) para proporcionar la arilpiperidina alquilada de Fórmula (VII).
Figure imgf000011_0001
Las condiciones de reacción y separación del producto son aproximadamente las mismas que aquellas descritas anteriormente con respecto a los compuestos de arilpiperazina alquilada.
Tal como entenderán aquellos expertos habituales en la materia, se pueden emplear los procesos descritos anteriormente y en el presente documento para producir una diversidad de compuestos. Por ejemplo, tal como se muestra a continuación en la Tabla 2, se pueden preparar los siguientes compuestos mediante el proceso descrito en el presente documento para la preparación de los compuestos de arilpiperazina alquilada de Fórmula (I).
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
De manera similar, tal como se muestra a continuación en la Tabla 3, se pueden preparar los siguientes compuestos mediante el proceso descrito en el presente documento para la preparación de los compuestos de arilpiperidina alquilada de Fórmula (VII).
Figure imgf000018_0001
En el proceso de preparación de los compuestos de arilpiperazina alquilada y arilpiperidina alquilada desvelados en el presente documento, se producen numerosos compuestos intermedios.
Los siguientes Ejemplos ilustran diversos aspectos de la presente invención.
Ejemplos
Ejemplo 1: preparación ampliada de 3,3-dióxido de (5aR,9aR)-octahidrobenzo[e][1,3,2]dioxatiepina
Se añade [(1R,2R)-ciclohexano-1,2-diil]dimetanol (peso molecular de 144,21) a acetonitrilo proporcionando una mezcla de reacción en forma de una suspensión. La mezcla se agita y enfría hasta 0-5 °C. Se añade cloruro de tionilo a la mezcla a una temperatura de 0-10 °C que da como resultado una solución transparente. La solución se agita a 0­ 5 °C y se analiza periódicamente para confirmar la finalización de la reacción.
En un recipiente separado, se añade una solución acuosa de bicarbonato de potasio (2,5 equiv.) preparada y, a continuación, se enfría hasta 0-5 °C. La solución de reacción completada anterior se interrumpe, a continuación, en la solución acuosa de bicarbonato de potasio. A continuación, el lote se calienta hasta 20-25 °C y la capa superior de acetonitrilo se separa y se recoge. La capa acuosa se extrae con acetonitrilo y las capas orgánicas se combinan dando como resultado una solución de 3-óxido de (5aR,9aR)-octahidrobenzo[e][1,13,2]dioxatiepina (peso molecular de 190,26).
En un recipiente separado, se suspenden hidrato de óxido de rutenio al 50 % (0,1 % en peso) y peryodato de sodio (1,1 equiv.) en agua y EtOAc a 20-25 °C. La solución de 3-óxido de (5aR,9aR)-octahidrobenzo[e][1,3,2]dioxatiepina anterior se añade, a continuación, a la suspensión de peryodato de sodio/óxido de rutenio, al tiempo que se mantiene la temperatura a <30 °C. Después de completarse la reacción, a continuación, se filtra el lote, tras lo que se lava la torta de filtro con EtOAc. La capa orgánica superior se recoge y se lava con cloruro de sodio acuoso al 20 %. La capa orgánica se destila hasta un volumen mínimo, tras lo que se añade isopropanol al destilado. La suspensión resultante se calienta hasta 40-45 °C, tras lo que esta se enfría hasta 0-5 °C y, a continuación, se filtra. Los sólidos se lavan con isopropanol y se secan en un horno de vacío dando como resultado 3,3-dióxido de (5aR,9aR)-octahidrobenzo[e][1,3,2]dioxatiepina (peso molecular de 206,26).
Ejemplo 2: preparación ampliada de base libre de lurasidona
Se añade acetonitrilo a una mezcla de 3,3-dióxido de (5aR,9aR)-octahidrobenzo[e][1,3,2]dioxatiepina (peso molecular de 206,26, 1 equiv.), (3aR,4s,7R,7aS-hexahidro-1H-7,4-metanoisoindol-1,3(2H)-diona (peso molecular de 165,19, 1,2 equiv.) y carbonato de potasio (2 equiv.) y la mezcla se calienta hasta aproximadamente 75 °C.
Una vez que se completa la reacción, la mezcla se enfría hasta 20-25 °C y se añade agua a la mezcla. A continuación, se retira una fase acuosa inferior y se lava una fase orgánica superior con cloruro de sodio acuoso.
Las fases acuosas se combinan y extraen con acetonitrilo. Las fases orgánicas se combinan para formar una solución de ((1R,2R)-2(((3aR,4S,7R,7aS)-1,3-dioxooctahidro-2H-4,7-metanoisoindol-2-il)metil)ciclohexil)metil sulfato de potasio (peso molecular de 409,54) en acetonitrilo, que se destila a continuación hasta aproximadamente 5 volúmenes. Se añade tolueno al lote y, por separado, se prepara una solución de ácido sulfúrico (0,5 equiv.) y agua (0,6 volúmenes). La solución de ácido sulfúrico se añade al lote. A continuación, esta mezcla se calienta hasta aproximadamente 75 °C y la reacción se controla mediante HPLC.
Una vez que se completa la reacción, esta se enfría hasta aproximadamente 45 °C y se lava dos veces con agua (4 volúmenes). A continuación, la capa acuosa se retira y la capa orgánica se lava con KHCO3 acuoso al 5 % (4 volúmenes), seguido de dos lavados con agua adicionales (4 volúmenes). La solución orgánica que comprende (3aR,4S,7R,7aS)-2-(((1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexil)metil)hexahidro-1H-4,7-metanoisoindol-1,3(2H)-diona (peso molecular de 291,39) se destila al vacío hasta aproximadamente 4 volúmenes y se añade tolueno al lote. Esta solución se destila hasta aproximadamente 4 volúmenes y se añade tolueno. Este lote se enfría hasta aproximadamente 0­ 5 °C y se añade trietilamina (1,5 equiv.), tras lo que se añade cloruro de metanosulfonilo (1,2 equiv.). La evolución de esta reacción se controla mediante HPLC.
Una vez que se completa la reacción, se añade agua (3 volúmenes). Se retira la capa acuosa y se lava la capa orgánica con agua (2 x 3 volúmenes).
La solución en tolueno de metanosulfonato de ((1R,2R)-2-(((3aR,4S,7R,7aS)-1,3-dioxooctahidro-2H-4,7-metanoisoindol-2-il)metil)ciclohexil)metilo se destila hasta aproximadamente 4 volúmenes al vacío y esta solución se añade a una mezcla de 3-(piperazin-1-il)benzo[d]isotiazol (1,1 equiv.) y KHCO3 (1,5 equiv.). Se añade agua (1,8 volúmenes) y la mezcla se calienta hasta aproximadamente 90 °C. La evolución de la reacción se controla mediante HPLC.
Una vez que se completa la reacción, el lote se enfría hasta 45 ± 5 °C y se añaden tolueno (4,5 volúmenes), agua (3,25 volúmenes) e IPA (1,75 volúmenes). Se retira la capa acuosa y se lava la capa orgánica con agua (2 x 2,5 volúmenes) a 40 ± 5 °C. La capa orgánica se destila a presión reducida hasta 3,5 volúmenes a 50-60 °C y, a continuación, se añade isopropanol (8 volúmenes). El lote se destila hasta 3,5 volúmenes y, a continuación, se añade IPA (2,5 volúmenes). La suspensión se calienta hasta 80 ± 5 °C durante 1-2 horas, a continuación se enfría hasta 0­ 5 °C y se filtra. Los sólidos se lavan con IPA y se secan para aislar la (3aR,4S,7R,7aS)-2-(((1R,2R)-2-((4-(benzo[d]isotiazol-3-il)piperazin-1-il)metilciclohexil)metil)hexahidro-1H-4,7-metanoisoindol-1,3(2H)-diona (base libre de lurasidona, peso molecular de 492,68).
Ejemplo 3: cristalización de base libre de lurasidona
La base libre de lurasidona en bruto del Ejemplo 2 se suspende en acetato de etilo (10 volúmenes) y se calienta hasta que se obtiene una solución transparente. La solución se enfría hasta 50-55 °C y se filtra para retirar cualquier material en forma de partículas en la solución. La solución se destila adicionalmente hasta aproximadamente 4-5 volúmenes y, a continuación, se enfría hasta aproximadamente 0-5 °C. El precipitado sólido resultante se filtra, se enjuaga con acetato de etilo y, a continuación, se seca al vacío para proporcionar una base libre de lurasidona cristalina.
Ejemplo 4: preparación de clorhidrato de lurasidona
La base libre de lurasidona del Ejemplo 3 se suspende en isopropanol (1 equiv. de base hasta 15 volúmenes de isopropanol). A continuación, la suspensión se calienta hasta que se obtiene una solución transparente. La solución se filtra para retirar cualquier material en forma de partículas en la solución. A continuación, se añade una solución filtrada previamente de HCl acuoso al 10 % y el lote se enfría lentamente hasta aproximadamente 45-70 °C hasta que los cristales comienzan a precipitar. El lote se mantiene en este punto durante varias horas y, a continuación, se enfría adicionalmente hasta aproximadamente 0 °C. El precipitado sólido resultante se filtra y, a continuación, se lava con isopropanol (3 x 2 volúmenes). El precipitado se seca para proporcionar clorhidrato de lurasidona.
Ejemplo 5: preparación ampliada de metanosulfonato de (3-(5-acetil-2-metoxifenoxi)propilo hacia iloperidona
Una mezcla de 2,2-dióxido de 1,3,2-dioxatiano (22,4 g, 160 mmol, 1 equiv.), 1-(3-hidroxi-4-metoxifenil)etan-1-ona (26,9 g, 160 mmol, 1 equiv.) y carbonato de potasio (44,8 g, 320 mmol, 2 equiv.) en acetonitrilo (220 ml) se calienta a aproximadamente temperatura de reflujo. La reacción se controla mediante HPLC. Tras completarse, el lote se enfría hasta aproximadamente 20-25 °C. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lava con acetonitrilo (180 ml) para dar una solución de 3-(5-acetil-2-metoxifenoxi)propil sulfato de potasio en acetonitrilo, que se usa en la siguiente etapa.
Una solución de H2SO4 (10 ml de H2SO4 en 90 ml de agua) se añade lentamente a la solución de acetonitrilo anterior. A continuación, el lote se calienta hasta aproximadamente reflujo; la reacción se controla mediante HPLC. Tras completarse, la mezcla de reacción se enfría hasta aproximadamente 20-25 °C y las fases resultantes se separan. La fase orgánica se lava con salmuera (2 x 100 ml) y se divide en 2 partes (80 ml y 320 ml).
La parte de 80 ml de la reacción anterior se trata para proporcionar un marcador de referencia de 1-(3-(3-hidroxipropoxi)-4-metoxifenil)etan-1-ona de la siguiente manera. El disolvente se retira a presión reducida para dar el producto en bruto, que se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 x gel de sílice con respecto al producto en bruto, éter de petróleo:acetato de etilo [2:1] respecto a éter de petróleo:acetato de etilo [1:1]), para dar 1-(3-(3-hidroxipropoxi)-4-metoxifenil)etan-1-ona del 99 % de pureza (2,3 g, sólido de color blanco).
Una gran parte de la solución en acetonitrilo de 3-(5-acetil-2-metoxifenoxi)propil sulfato de potasio (320 ml) evoluciona de la siguiente manera. Se retira aproximadamente el 80 % del disolvente y, a continuación, se añade acetato de etilo (200 ml). Aproximadamente el 80 % del disolvente se retira de nuevo para dar una solución concentrada de 1-(3-(3-hidroxipropoxi)-4-metoxifenil)etan-1-ona en acetato de etilo para la siguiente etapa.
Se añaden trietilamina (75 g) y acetato de etilo (200 ml) a la solución anterior y, a continuación, se añade gota a gota una solución de Ms2O (40 g) en acetato de etilo (200 ml) a menos de 15 °C. La mezcla se agita a aproximadamente 10 °C durante una noche. La reacción se controla mediante HPLC. Se añade hidróxido de sodio acuoso (15 %, 250 ml) cuando se completa la reacción y la mezcla se agita a aproximadamente 20-25 °C durante 15 min. La capa orgánica separada se lava, a continuación, con HCl 2 M (200 ml) y salmuera (200 ml). El disolvente se retira a presión reducida para dar el producto en bruto metanosulfonato de (3-(5-acetil-2-metoxifenoxi)propilo en forma de un sólido de color blanquecino (15 g, 90 % de AUC mediante HPLC).
Ejemplo 6: preparación de base libre de iloperidona
Una mezcla de metanosulfonato de 3-(5-acetil-2-metoxifenoxi)propilo (3 g, 10 mmol, 1 equiv.), 6-fluoro-3-(piperidin-4-il)benzo[d]isoxazol (2,42 g, 11 mmol, 1,1 equiv.), KHCO3 (1,5 g, 15 mmol, 1,5 equiv.), H2O (6 g) y tolueno (15 ml) se calienta a temperatura de reflujo durante 12-16 h. Una vez que se completa la reacción, el lote se enfría hasta aproximadamente 20-25 °C y, a continuación, se añaden tolueno (15 ml), IPA (10 ml) y agua (10 ml). La solución bifásica se agita durante aproximadamente 15 min a aproximadamente 20-25 °C. La capa orgánica se separa y se lava con agua (2 x 10 ml). El lote se concentra a aproximadamente 3-4 volúmenes al vacío a <50 °C para precipitar un sólido de color blanquecino. Se añade isopropanol (20 ml), el lote se concentra hasta 3-4 volúmenes al vacío a < 50 °C. Se añade isopropanol (20 ml) de nuevo y el lote se concentra hasta 3-4 volúmenes al vacío a < 50 °C. Se añade isopropanol (10 ml) una vez de nuevo y el lote se calienta a temperatura de reflujo durante 1 h y, a continuación, la mezcla se enfría hasta 5-8 °C durante 4 h. La mezcla se filtra; la torta se lava con isopropanol (2 x 5 ml) y se seca para dar una base libre de iloperidona (3,1 g, 74 % de rendimiento, 98 % de AUC mediante HPLC).
Ejemplo 7: preparación de 4-(1,1-dióxido-3-oxobenzo[d]isotiazol-2(3ft)-il)butil sulfato de potasio hacia ipsapirona
Una mezcla de 1, 1 -dióxido de benzo[d]isotiazol-3(2H)-ona (16,0 g, 87,3 mmol, 1,0 equiv.), 2,2-dióxido de 1,3,2-dioxatiepano (15,3 g, 100,5 mmol, 1,2 equiv.), K2CO3 (24,1 g, 174,6 mmol, 2,0 equiv.) y Ac N (240 ml) se calienta a temperatura de reflujo durante 20 h. Después de completarse la reacción, la mezcla se filtra y se concentra al vacío para dar un producto oleoso. Al residuo se le añade a Cn (200 ml) y se precipita inmediatamente un sólido. La mezcla se agita durante 1 h a 20-25 °C y, a continuación, se filtra. Se recoge 4-(1,1-dióxido-3-oxobenzo[d]isotiazol-2(3H)-il)butil sulfato de potasio en forma de un sólido de color blanco (11,4 g, 35 % de rendimiento, 98,5 % de AUC mediante HPLC); CL-EM, M+: 335,6 (ácido sulfónico).
Ejemplo 8: preparación de 1,1-dióxido de 2-(4-hidroxibutil)benzo[d]isotiazol-3(2H)-ona hacia ipsapirona
Una solución de H2SO4 (0,8 g, 8,2 mmol, 0,5 equiv.) en H2O (2 ml) se añade a una mezcla de 4-( 1, 1 -dióxido-3-oxobenzo[d]isotiazol-2(3H)-il)butil sulfato de potasio (6,1 g, 16,3 mmol, 1,0 equiv.) en ACN (90 ml) y H2O (5 ml) gota a gota. La mezcla resultante se calienta a 75-80 °C hasta que la reacción se considera completa mediante análisis de HPLC. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra hasta aproximadamente 10 ml. Al residuo se le añaden diclorometano y agua desionizada. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con una solución saturada de NaHCO3, se seca sobre sulfato de sodio y, a continuación, se concentra para dar el producto en bruto del 94 % de pureza mediante HPLC. El material en bruto se purifica adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (4:1 a 3:1 de éter de petróleo:acetato de etilo) para proporcionar 1,1-dióxido de 2-(4-hidroxibutil)benzo[d]isotiazol-3(2H)-ona en forma de un aceite de color amarillo claro (2,3 g, 55 % de rendimiento, 99 % de AUC mediante HPLC); CL-EM, M+: 255,8.
Ejemplo 9: preparación de metanosulfonato de 4-(1,1-dióxido-3-oxobenzo|d]isotiazol-2(3H)-il)butilo hacia ipsapirona
A una mezcla de 1,1-dióxido de 2-(4-hidroxibutil)benzo[d]isotiazol-3(2H)-ona (17,2 g, 67,4 mmol, 1,0 equiv.) en acetato de etilo (172 ml, 10 volúmenes) se le añade trietilamina (13,6 g, 134,7 mmol, 2,0 equiv.) a < 5 °C, seguido de la adición gota a gota de Ms2O (12,9 g, 74,1 mmol, 1,1 equiv.) en acetato de etilo (20 ml) a 5-15 °C. La mezcla se agita a 20­ 25 °C durante 20 h y la reacción se considera completa mediante HPLC. La mezcla se lava con H2O dos veces y, a continuación, se seca sobre Na2SO4. El disolvente se retira a presión reducida para obtener el material en bruto. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (30 x gel de sílice, éter de petróleo:acetato de etilo [10:1] respecto a éter de petróleo:acetato de etilo [4:1]) que da metanosulfonato de 4-(1,1-dióxido-3-oxobenzo[d]isotiazol-2(3H)-il)butilo en forma de un sólido de color blanco (8,5 g, 38 % de rendimiento, 96 % de AUC mediante HPLC); CL-EM, M+: 355,6.
Ejemplo 10: preparación de base libre de ipsapirona
Una suspensión de metanosulfonato de (1,1-dióxido-3-oxobenzo[d]isotiazol-2(3H)-il)butilo (4,6 g, 13,8 mmol, 1,0 equiv.), 2-(piperazin-1-il)pirimidina (2,9 g, 17,9 mmol, 1,3 equiv.), KHCO3 (2,1 g, 20,7 mmol, 1,5 equiv.) y tolueno (46 ml) se calienta a 95-100 °C durante 22 h. Se añade agua desionizada (35 ml) y la fase orgánica se separa. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2x30 ml). Las fases orgánicas se combinan y secan sobre Na2SO4. El disolvente se retira a presión reducida para dar el producto en bruto, que se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice mediante elución con EtOAc al 17-33 %/éter de petróleo para ofrecer una base libre de ipsapirona en forma de un sólido de color blanquecino (2 g, 27 % de rendimiento, 96 % de AUC mediante HPLC).
Los ejemplos anteriores y la descripción de las realizaciones preferidas se deben considerar como ilustrativos, en lugar de limitantes, de la presente invención, tal como se define en las reivindicaciones. Tal como se apreciará fácilmente, se pueden utilizar numerosas variaciones y combinaciones de lo expuesto anteriormente sin apartarse de la presente invención, tal como se expone en las reivindicaciones.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para la preparación de un compuesto de arilpiperazina alquilada de Fórmula (I):
Figure imgf000022_0001
en donde,
R1 y R2 se seleccionan individualmente de hidrógeno, alquilo no sustituido y alquilo sustituido o R1 y R2 se conectan para formar un anillo cíclico de 5 a 8 carbonos;
n es 0, 1 o 2;
Y es NR3R4, OR5 o SR5, donde R3 y R4 se seleccionan individualmente de acilo o sulfonilo, en donde R3 y R4 se pueden conectar para formar un anillo cíclico o bicíclico sustituido o no sustituido y en donde R5 es arilo o heteroarilo, o heterocíclico; y
Ar es un grupo arilo o heteroarilo;
comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) alquilar YH con un sulfato cíclico de Fórmula (II) en presencia de una base para formar un compuesto de Fórmula (III), en donde Q es hidrógeno, un metal o una sal de amonio;
Figure imgf000022_0002
(ii) hidrolizaerl compuesto de Fórmula (III) para formar un alcohol de Fórmula (IV);
Figure imgf000022_0003
(iii) convertir el compuesto de Fórmula (IV) para formar un agente alquilante de Fórmula (V) en donde GS es un grupo saliente; y
Figure imgf000022_0004
(iv) alquilar un compuesto de piperazina de Fórmula (VI) con el agente alquilante de Fórmula (V) para proporcionar la arilpiperazina alquilada de Fórmula (I)
Figure imgf000023_0001
2. El proceso de la reivindicación 1, en donde Ri y R2 forman parte individualmente de un anillo cíclico C5, C6 o C7.
3. El proceso de la reivindicación 1, en donde R3 y R4 forman parte individualmente de un anillo cíclico C5, C6 o C7.
4. El proceso de la reivindicación 1, en donde el grupo saliente GS se selecciona del grupo que consiste en un sulfonato de arilo, sulfonato de alquilo, fosfato, fosfonato, proazafosfatrano y un halógeno.
5. El proceso de la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en lurasidona, tiospirona, revospirona, perospirona, brexipirazol, aripiprazol, lauroxil de aripiprazol, buspirona, gepirona, ipsapirona, eptapirona, umespirona, tandospirona, zalospirona, pelanserina, fananserina, piricapirón, DU-125530, OPC-4392, mafoprazina y enasculina.
6. Un proceso para la preparación de un compuesto de arilpiperidina alquilada de Fórmula (VII):
Figure imgf000023_0002
en donde,
R1 y R2 se seleccionan individualmente de hidrógeno, alquilo no sustituido y alquilo sustituido o R1 y R2 se conectan para formar un anillo cíclico de 5 a 8 carbonos;
n = 0, 1 o 2;
Y es NR3R4, OR5 o SR5, donde R3 y R4 se seleccionan individualmente de acilo o sulfonilo, en donde R3 y R4 se pueden conectar para formar un anillo cíclico o bicíclico sustituido o no sustituido y en donde R5 es arilo o heteroarilo, o heterocíclico; y
Ar es un grupo arilo o heteroarilo,
comprendiendo dicho método:
(i) alquilar YH con un sulfato cíclico de Fórmula (II) en presencia de una base para formar un compuesto de Fórmula (III), en donde Q es hidrógeno, un metal o una sal de amonio;
Figure imgf000023_0003
(ii) hidrolizar el compuesto de Fórmula (III) para formar un alcohol de Fórmula (IV);
Figure imgf000023_0004
(iii) convertir el compuesto de Fórmula (IV) para formar un agente alquilante de Fórmula (V), en donde GS es un grupo saliente; y
Figure imgf000024_0001
(iv) alquilar una piperidina de Fórmula (VIII) con el agente alquilante de Fórmula (V) para proporcionar un compuesto de arilpiperidina alquilada de Fórmula (VII)
Figure imgf000024_0002
7. El proceso de la reivindicación 6, en donde R1 y R2 forman parte individualmente de un grupo cíclico C5, C6 o C7.
8. El proceso de la reivindicación 6, en donde R3 y R4 forman parte individualmente de un grupo cíclico C5, C6 o C7.
9. El proceso de la reivindicación 6, en donde el grupo saliente GS se selecciona del grupo que consiste en un sulfonato de arilo, un sulfonato de alquilo, fosfato, fosfonato, proazafosfatrano y un halógeno.
10. El proceso de la reivindicación 6, en donde el compuesto de arilpiperidina alquilada de Fórmula (VII) es iloperidona o abaperidona.
11. Un compuesto de Fórmula (III):
Figure imgf000024_0003
en donde,
R1 y R2 se conectan para formar un anillo cíclico de 5 a 8 carbonos;
n = 0, 1 o 2;
Y es NR3R4, OR5 o SR5, donde R3 y R4 se seleccionan individualmente de acilo o sulfonilo, en donde R3 y R4 se pueden conectar para formar un anillo cíclico o bicíclico sustituido o no sustituido y en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, ariloxi, hidroxi, acetilo, ciano, nitro, glicerilo y carbohidrato o dos sustituyentes tomados en conjunto se pueden unir como grupo -alquileno para formar un anillo y en donde R5 es arilo o heteroarilo, o heterocíclico; y
Q es hidrógeno, un metal o una sal de amonio.
12. Un compuesto que tiene la estructura:
en donde Q es hidrógeno, un metal o una sal de amonio.
13. Un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000025_0001
en donde Q es hidrógeno, un metal, una sal de amonio, un grupo metilo, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido.
14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo el proceso para la preparación de lurasidona las etapas de:
(i) alquilar (3aR,4S,7R,7aS)-hexahidro-1H-4,7-metanoisoindol-1,3(2H)-diona mediante la reacción de la misma con 3,3-dióxido de (5aR,9aR)-octahidrobenzo[e][1,3,2]dioxatiepina en presencia de K2CO3 para formar ((1R,2R)-2-(((3aR,4S,7R,7aS)-1,3-dioxooctahidro-2H-4,7-metanoisoindol-2-il)metil)ciclohexil)metil sulfato de potasio;
(ii) hidrolizar ((1R,2R)-2-(((3aR,4S,7R,7aS)-1,3-dioxooctahidro-2H-4,7-metanoisoindol-2-il)metil)ciclohexil)metil sulfato de potasio para formar (3aR,4S,7R,7aS)-2-(((1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexil)metil)hexahidro-1H-4,7-metanoisoindol-1,3(2H)-diona;
(iii) hacer reaccionar (3aR,4S,7R,7aS)-2-(((1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexil)metil)hexahidro-1H-4,7-metanoisoindol-1,3(2H)-diona con cloruro de metanosulfonilo para formar metanosulfonato de ((1R,2R)-2-(((3aR,4S,7R,7aS)-1,3-dioxooctahidro-2H-4,7-metanoisoindol-2-il)metil)ciclohexil)metilo; y
(iv) hacer reaccionar 3-(piperazin-1-il)benzo[d]isotiazol con metanosulfonato de ((1 R,2R)-2-(((3aR,4S,7R,7aS)-1,3-dioxooctahidro-2H-4,7-metanoisoindol-2-il)metil)ciclohexil)metilo para formar (3aR,4S,7R,7aS)-2-(((1R,2R)-2-((4-(benzo[d]isotiazol-3-il)piperazin-1-il)metil)ciclohexil)metil)hexahidro-1H-4,7-metanoisoindol-1,3(2H)-diona (Lurasidona).
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