ES2846154T3 - Inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa humana y métodos de uso - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene la formula: **(Ver fórmula)** en donde R es una unidad de tiazolilo sustituida o no sustituida que tiene la formula: **(Ver fórmula)** en donde cada R4 y R5 se escogen independientemente entre: i) hidrogeno; ii) alquilo C1-C6 lineal, ramificado o ciclico sustituido o no sustituido; iii) fenilo sustituido o no sustituido; iv) heteroarilo sustituido o no sustituido; o v) R4 y R5 juntos para formar un anillo saturado o insaturado que tiene de 5 a 7 atomos; R6 es una unidad escogida entre: i) hidrogeno ii) alquilo C1-C6 lineal, ramificado o ciclico sustituido o no sustituido; iii) fenilo sustituido o no sustituido; iv) heteroarilo sustituido o no sustituido que tiene de 5 a 10 atomos en el anillo; y Z es **(Ver fórmula)** en donde R1 es una unidad escogida entre: i) bencilo sustituido o no sustituido; ii) fenilo sustituido o no sustituido; iii) alquilo C1-C4 lineal o ramificado; R2 se escoge de: i) alquilo C1-C6 lineal o ramificado; o ii) alcoxi C1-C6 lineal o ramificado; y R3 es hidrogeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa humana y métodos de uso
Campo de la descripción
La presente descripción se refiere a compuestos eficaces como inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa beta humana (HPTP-P) que regulan de este modo la angiogénesis. La presente descripción se refiere además a composiciones que comprenden dichos inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa beta humana (HPTP-P), y a su uso para regular la angiogénesis.
Antecedentes de la descripción
La angiogénesis, el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos a partir de la vasculatura preexistente, juega un papel importante en una amplia gama de procesos fisiológicos y patológicos (Nguyen, L.L. y otros, Int. Rev. Cytol., 204, 1­ 48, (2001)). La angiogénesis es un proceso complejo, mediado por la comunicación entre las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos y su entorno circundante. En las primeras etapas de la angiogénesis, las células del tejido o tumorales producen y secretan factores de crecimiento proangiogénicos en respuesta a estímulos ambientales como la hipoxia. Estos factores se difunden a las células endoteliales cercanas y estimulan los receptores que conducen a la producción y secreción de proteasas que degradan la matriz extracelular circundante. Las células endoteliales activadas comienzan a migrar y proliferar en el tejido circundante hacia la fuente de estos factores de crecimiento (Bussolino, F., Trends Biochem. Sci., 22, 251-256, (1997)). Las células endoteliales dejan de proliferar y se diferencian en estructuras tubulares, que es la primera etapa en la formación de vasos sanguíneos maduros y estables. Posteriormente, las células periendoteliales, como los pericitos y las células del músculo liso, se incorporan al vaso recién formado en una etapa adicional hacia la maduración del vaso.
La angiogénesis está regulada por un equilibrio de factores proangiogénicos y antiangiogénicos naturales. El factor de crecimiento del endotelio vascular, el factor de crecimiento de fibroblastos y la angiopoyetina representan algunos de los muchos factores de crecimiento proangiogénicos potenciales. Estos ligandos se unen a sus respectivos receptores tirosina quinasas en la superficie de la célula endotelial y transducen señales que promueven la migración y proliferación celular. Si bien se han identificado muchos factores reguladores, los mecanismos moleculares de este proceso aún no se comprenden completamente.
Hay muchos estados de enfermedad provocados por una angiogénesis persistente no regulada o regulada incorrectamente. En tales estados de enfermedad, la angiogénesis no regulada o regulada incorrectamente puede causar una enfermedad particular o exacerbar una condición patológica existente. Por ejemplo, la neovascularización ocular se ha implicado como la causa más común de ceguera y subyace en la patología de aproximadamente 20 enfermedades oculares. En ciertas condiciones previamente existentes, como la artritis, los vasos sanguíneos capilares recién formados invaden las articulaciones y destruyen el cartílago. En la diabetes, los nuevos capilares formados en la retina invaden el humor vítreo, provocando hemorragia y ceguera. Tanto el crecimiento como la metástasis de los tumores sólidos pueden ser además dependientes de la angiogénesis (Folkman y otros "Tumor Angiogenesis", Capítulo 10, 206-32, en The Molecular Basis of Cancer, Mendelsohn y otros, Editorial, W.B. Saunders, (1995)). Se demostró que los tumores que se agrandan a más de 2 mm de diámetro deben obtener su propio suministro de sangre y lo hacen induciendo el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos capilares. Después de que estos nuevos vasos sanguíneos se incrustan en el tumor, proporcionan nutrientes y factores de crecimiento esenciales para el crecimiento del tumor, así como un medio para que las células tumorales entren en la circulación y hagan metástasis en sitios distantes, como el hígado, los pulmones o los huesos (Weidner, New Eng. J. Med., 324, 1, 1-8 (1991)). Cuando se usan como fármacos en animales portadores de tumores, los inhibidores naturales de la angiogénesis pueden prevenir el crecimiento de tumores pequeños (O'Reilly y otros, Cell, 79, 315-28 (1994)). En algunos protocolos, la aplicación de tales inhibidores conduce a la regresión y latencia del tumor incluso después de la interrupción del tratamiento (O'Reilly y otros, Cell, 8 8 , 277-85 (1997)). Además, el suministro de inhibidores de la angiogénesis a ciertos tumores puede potenciar su respuesta a otros regímenes terapéuticos (Teischer y otros, Int. J. Cancer, 57, 920-25 (1994)).
Aunque muchos estados de enfermedad son estimulados por la angiogénesis persistente no regulada o regulada incorrectamente, algunos estados de enfermedad pueden tratarse aumentando la angiogénesis. El crecimiento y la reparación de tejidos son eventos biológicos en donde se producen la proliferación celular y la angiogénesis. Por tanto, un aspecto importante de la reparación de heridas es la revascularización del tejido dañado mediante angiogénesis.
Las heridas crónicas que no se curan son una de las principales causas de morbilidad prolongada en la población humana anciana. Este es especialmente el caso de pacientes postrados en cama o diabéticos que desarrollan úlceras cutáneas graves que no cicatrizan. En muchos de estos casos, el retraso en la curación es el resultado de un suministro de sangre inadecuado, ya sea como resultado de una presión continua o de un bloqueo vascular. La mala circulación capilar debido a la aterosclerosis de las pequeñas arterias o la estasis venosa contribuye a la falla en la reparación del tejido dañado. Tales tejidos a menudo se infectan con microorganismos que proliferan sin ser atacados por los sistemas de defensa innatos del cuerpo que requieren tejido bien vascularizado para eliminar eficazmente los organismos patógenos. Como resultado, la mayoría de las intervenciones terapéuticas se centran en restaurar el flujo sanguíneo a los tejidos isquémicos, lo que permite que los nutrientes y los factores inmunológicos accedan al sitio de la herida.
Las lesiones ateroscleróticas en vasos grandes pueden causar isquemia tisular que podría mejorarse modulando el crecimiento de vasos sanguíneos en el tejido afectado. Por ejemplo, las lesiones ateroscleróticas en las arterias coronarias pueden causar angina e infarto del miocardio que podrían prevenirse si se pudiera restaurar el flujo sanguíneo estimulando el crecimiento de arterias colaterales. De manera similar, las lesiones ateroscleróticas en las arterias grandes que irrigan las piernas pueden causar isquemia en el músculo esquelético lo cual limita la movilidad y, en algunos casos, requiere amputación, lo cual también puede prevenirse mejorando el flujo sanguíneo con la terapia angiogénica.
Otras enfermedades como la diabetes y la hipertensión se caracterizan por una disminución en el número y densidad de vasos sanguíneos pequeños como arteriolas y capilares. Estos vasos sanguíneos pequeños son importantes para el suministro de oxígeno y nutrientes. Una disminución en el número y la densidad de estos vasos contribuye a las consecuencias adversas de la hipertensión y la diabetes, que incluyen claudicación, úlceras isquémicas, hipertensión acelerada e insuficiencia renal. Estos trastornos comunes y muchas otras dolencias menos comunes, como la enfermedad de Burgers, podrían mejorarse aumentando el número y la densidad de los vasos sanguíneos pequeños mediante la terapia angiogénica.
El documento US 6 596 772 B1 (Huang Ping y otros) describe compuestos que pueden modular la actividad de enzimas de proteína tirosina que están relacionadas con la transducción de señales celulares, en particular, proteína tirosina fosfatasa, y por lo tanto se espera que sean útiles en la prevención y tratamiento de trastornos asociados con transducción de señales celulares relacionada con la enzima tirosina de proteína anormal.
Se ha sugerido que un medio para regular la angiogénesis es tratar a los pacientes con un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa beta humana (HPTP-P) (Kruegar y otros, EMBO J., 9, (1990)) y, por tanto, para satisfacer esta necesidad se han preparado los compuestos de la presente descripción.
Resumen de la descripción
Los compuestos de la presente descripción son una nueva clase de compuestos que pueden regular la angiogénesis en humanos.
La presente descripción se refiere además a composiciones farmacéuticas y sus sales farmacéuticamente aceptables, y/o composiciones farmacéuticas de estas que comprenden
a) una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la presente descripción; y
b) un excipiente.
Las presentes descripciones también se refieren al uso de las composiciones reivindicadas para controlar la angiogénesis y, de ese modo, proporcionar un tratamiento para enfermedades afectadas por angiogénesis.
Estos y otros objetos, características y ventajas resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la lectura de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones adjuntas. Todos los porcentajes, relaciones y proporciones en la presente descripción son en peso, a menos que se especifique lo contrario. Todas las temperaturas están en grados Celsius (°C) a menos que se especifique lo contrario.
Descripción detallada de la invención
En esta descripción y en las reivindicaciones que siguen, se hará referencia a una serie de términos, que se definirán con los siguientes significados:
Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende un material que no es biológicamente o de otro modo indeseable, es decir, el material se puede administrar a un individuo junto con el compuesto activo relevante sin causar efectos biológicos clínicamente inaceptables o interactuar de manera perjudicial con cualquiera de los otros componentes de la composición farmacéutica en la que está contenido.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones de esta descripción, la palabra "comprende" y otras formas de la palabra, como "que comprende" y "comprende", significa que incluye, pero no se limita, y no pretende excluir, por ejemplo, otros aditivos, componentes, enteros, o etapas.
Como se usa en la descripción y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "una composición" incluye mezclas de dos o más de tales composiciones.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que ocurre el evento o circunstancia y casos en los que no.
Los intervalos se pueden expresar en la presente descripción de "aproximadamente" un valor particular y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando se expresa tal intervalo, otro aspecto incluye de un valor particular y/o al otro valor particular. De manera similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular forma otro aspecto. Se entenderá además que los puntos finales de cada uno de los intervalos son significativos tanto en relación con el otro punto final, como independientemente del otro punto final. También se entiende que hay una serie de valores descritos en la presente, y que cada valor también se describe en la presente como "aproximadamente" ese valor particular además del valor en sí. Por ejemplo, si se describe el valor "10", entonces también se describe "aproximadamente 10". También se entiende que cuando se describe un valor, entonces también se describen "menor o igual que" el valor, "mayor o igual que el valor" y los posibles intervalos entre valores, según lo entienda apropiadamente el experto en la materia. Por ejemplo, si se describe el valor "10 ", entonces también se describe "menor o igual a 10 " así como "mayor o igual a 10". También se entiende que, en toda la solicitud, los datos se proporcionan en varios formatos diferentes y que estos datos representan puntos finales y puntos de partida e intervalos para cualquier combinación de puntos de datos. Por ejemplo, si se describe un punto de datos en particular "10" y un punto de datos en particular "15", se entiende que mayor que, mayor que o igual a, menor que, menor que o igual a, e igual a 10 y 15 se consideran descritos, así como entre 10 y 15. También se entiende que también se describe cada unidad entre dos unidades particulares. Por ejemplo, si se describen 10 y 15, también se describen 11, 12, 13, y 14.
El término "unidad orgánica" como se describe en la presente descripción se refiere a grupos o porciones que comprenden uno o más átomos de carbono y que forman una porción de uno de los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de estos. Por ejemplo, muchas de las unidades sustituyentes a las que se hace referencia en otra parte de la presente descripción son unidades orgánicas. Para funcionar eficazmente en el contexto de su presencia en los compuestos y/o sales descritos en la presente descripción, las unidades orgánicas deben tener a menudo intervalos variables de tamaño y/o peso molecular restringidos, para proporcionar la unión deseada a las enzimas objetivo, solubilidad, características de bioabsorción. Por ejemplo, la unidad orgánica puede tener, por ejemplo, 1-26 átomos de carbono, 1-18 átomos de carbono, 1 - 12 átomos de carbono, 1 - 8 átomos de carbono, o 1-4 átomos de carbono. Las unidades orgánicas a menudo tienen hidrógeno unido a al menos algunos de los átomos de carbono de las unidades orgánicas, y pueden contener opcionalmente los heteroátomos comunes que se encuentran en compuestos orgánicos sustituidos, tales como oxígeno, nitrógeno, azufre, o átomos inorgánicos tales como halógenos, fósforo. Un ejemplo de un radical orgánico que no comprende átomos inorgánicos es un radical 5, 6 , 7, 8-tetrahidro-2-naftilo. En algunas modalidades, un radical orgánico puede contener de 1-10 heteroátomos inorgánicos unidos al mismo o en el mismo, incluidos halógenos, oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo. Los ejemplos de radicales orgánicos incluyen a un alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, amino monosustituido, amino disustituido, aciloxi, ciano, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamido, alquilcarboxamido sustituido, dialquilcarboxamido, dialquilcarboxamido sustituido, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, radicales tiohaloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heterocíclico, o heterocíclico sustituido, en donde los términos se definen en otra parte de la presente. Algunos ejemplos de radicales orgánicos que incluyen heteroátomos incluyen radicales alcoxi, radicales trifluorometoxi, radicales acetoxi, radicales dimetilamino
Las unidades de alquilo lineales, ramificadas o cíclicas sustituidas y no sustituidas incluyen los siguientes ejemplos: metilo (Ci), etilo (C2), n-propilo (C3), isopropilo (C3), ciclopropilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), iso-butilo (C4), tercbutilo (C4), ciclobutilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclohexilo (C6), mientras que alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido, cuyos ejemplos incluyen hidroximetilo (Ci), clorometilo (Ci), trifluorometilo (Ci), aminometilo (Ci), 1-cloroetilo (C2), 2 -hidroxietilo (C2), 1 ,2 -difluoroetilo (C2), 2 ,2 ,2 -trifluoroetilo (C3), 3-carboxipropilo (C3), 2,3-dihidroxiciclobutilo (C4),
Los alquenilos lineales, ramificados o cíclicos sustituidos y no sustituidos incluyen, etenilo (C2), 3-propenilo (C3), 1-propenilo (además 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (además 2-metileten-2-ilo) (C3), buten-4-ilo (C4), alquenilo lineal o ramificado sustituido, cuyos ejemplos incluyen, 2 -cloroetenilo (además 2 -clorovinilo) (C2), 4-hidroxibuten-1-ilo (C4), 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-ilo (C9), 7-hidroxi-7-metiloct-3,5-dien-2-ilo (C9),
Los alquinilos lineales o ramificados sustituidos y no sustituidos incluyen, etinilo (C2), prop-2-inilo (además propargilo) (C3), propin-1 -ilo (C3) y 2-metil-hex-4-in-1-ilo (C7); alquinilo lineal o ramificado sustituido, cuyos ejemplos incluyen, 5-hidroxi-5-metilhex-3-inilo (C7), 6-hidroxi-6-metilhept-3-in-2-ilo (C8), 5-hidroxi-5-etilhept-3-inilo (C9),
Los "alcoxi" sustituidos y no sustituidos se usan en la presente descripción para denotar una unidad que tiene la fórmula general -ORi00 en donde Ri00 es una unidad alquilo, alquilenilo o alquinilo como se definió anteriormente en la presente descripción, por ejemplo, metoxi, metoximetilo, metoximetilo.
Los "haloalquilo" sustituidos y no sustituidos se usan en la presente descripción para denotar una unidad de alquilo que tiene un átomo de hidrógeno sustituido con uno o más átomos de halógeno, por ejemplo, trifluorometilo, 1 ,2 -dicloroetilo y 3,3,3-trifluoropropilo.
El término "arilo" tal como se usa en la presente descripción denota unidades cíclicas orgánicas que comprenden al menos un anillo de benceno que tiene un anillo aromático de seis miembros y conjugado, ejemplos de los cuales incluyen fenilo (C6), naftilen-1-ilo (C10), naftilen-2-ilo (C10). Los anillos de arilo pueden tener uno o más átomos de hidrógeno sustituidos por otro radical orgánico o inorgánico. Los ejemplos de anillos de arilo sustituidos incluyen: 4-fluorofenilo (C6), 2-hidroxifenilo (C6), 3-metilfenilo (C6), 2-amino-4-fluorofenilo (C6), 2-(N,N-dietilamino)fenilo (C6), 2-cianofenilo (C6), 2,6-di-terc-butilfenilo (C6), 3-metoxifenilo (C6), 8-hidroxinaftilen-2-ilo (C10), 4,5-dimetoxinaftilen-1-ilo (C10), y 6 -cianonaftilen-1 -ilo (C10).
El término "heteroarilo" denota una unidad orgánica que comprende un anillo aromático y conjugado de cinco o seis miembros en donde al menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los anillos heteroarilo pueden comprender un solo anillo, por ejemplo, un anillo que tiene 5 o 6 átomos en donde al menos un átomo del anillo es un heteroátomo no limitado a nitrógeno, oxígeno o azufre, como un anillo de piridina, un anillo de furano o un anillo de tiofurano. Un "heteroarilo" puede ser además un sistema de anillo heteroaromático y multicíclico condensado en donde al menos uno de los anillos es un anillo aromático y al menos un átomo del anillo aromático es un heteroátomo que incluye nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los siguientes son ejemplos de anillos heteroarilo de acuerdo con la presente descripción:
Figure imgf000005_0001
El término "heterocíclico" denota un sistema de anillo que tiene de 3 a 10 átomos en donde al menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo no limitado a nitrógeno, oxígeno o azufre. Los anillos pueden ser anillos simples, anillos fusionados o anillos bicíclicos. Los ejemplos no limitantes de anillos heterocíclicos incluyen:
Figure imgf000005_0002
Todos los anillos heteroarilo o heterocíclicos mencionados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustitutos del hidrógeno como se describe en la presente descripción adicionalmente.
A lo largo de la descripción de la presente descripción, los términos que se escriben "tiofeno-2-ilo y tiofeno-3-ilo" se usan para describir las unidades heteroarilo que tienen las fórmulas respectivas:
Figure imgf000005_0003
mientras que, al nombrar los compuestos de la presente descripción, la nomenclatura química para estas porciones se escribe típicamente "tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo" respectivamente. En la presente descripción, los términos "tiofeno-2-ilo y tiofeno-3-ilo" se usan cuando se describen estos anillos como unidades o porciones que forman los compuestos de la presente descripción únicamente para que le quede claro al experto en la técnica a qué anillos se hace referencia en la presente descripción.
El término "sustituido" se usa en toda la descripción. El término "sustituido" se define en la presente descripción como "una porción hidrocarbilo, ya sea acíclico o cíclico, que tiene uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por un sustituyente o varios sustituyentes como se define a continuación en la presente descripción". Las unidades, cuando sustituyen átomos de hidrógeno, son capaces de reemplazar un átomo de hidrógeno, dos átomos de hidrógeno o tres átomos de hidrógeno de una porción hidrocarbilo a la vez. Además, estos sustituyentes pueden reemplazar dos átomos de hidrógeno en dos carbonos adyacentes para formar dicho sustituyente, una nueva porción o unidad. Por ejemplo, una unidad sustituida que requiere el reemplazo de un solo átomo de hidrógeno incluye halógeno, hidroxilo y similares. Un reemplazo de dos átomos de hidrógeno incluye carbonilo, oximino y similares. Un reemplazo de dos átomos de hidrógeno a partir de átomos de carbono adyacentes incluye epoxi y similares. Un reemplazo de tres hidrógenos incluye ciano y similares. El término sustituido se usa en toda la presente descripción para indicar que una porción hidrocarbilo, entre otros, anillo aromático, cadena alquilo; puede tener uno o más de los átomos de hidrógeno reemplazados por un sustituyente. Cuando una porción se describe como "sustituida", puede reemplazarse cualquier número de átomos de hidrógeno. Por ejemplo, 4-hidroxifenilo es un "anillo carbocíclico aromático sustituido", (N,N-dimetil-5-amino) octanilo es una "unidad alquilo sustituida en C8 , 3-guanidinopropil es una 'unidad alquilo sustituida en C3 ', y 2 -carboxipiridinilo es una "unidad heteroarilo sustituida". Los siguientes son ejemplos de unidades que pueden sustituir átomos de hidrógeno en un hidrocarbilo u otra unidad: i) Los alquilo, alquenilo y alquinilo C1-C12 lineales, ramificados o cíclicos; por ejemplo, metilo (Ci), etilo (C2), etenilo (C2), etinilo (C2), n-propilo (C3), isopropilo (C3), ciclopropilo (C3), 3-propenilo (C3), 1-propenilo (además 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (además 2-metileten-2-ilo) (C3), prop-2-inilo (además propargilo) (C3), propin-1-ilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), iso-butilo (C4), terc-butilo (C4), ciclobutilo (C4), buten-4-ilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclohexilo (C6);
ii) arilo sustituido o no sustituido C6 o C10; por ejemplo, fenilo, naftilo (también denominado en la presente descripción naftilen-1-ilo (C10) o naftilen-2-ilo (C10));
iii) anillos heterocíclicos C1-C9 sustituidos o no sustituidos; como se describe en la presente descripción; iv) anillos heteroarilo C1-C9 sustituidos o no sustituidos; como se describe a continuación en la presente;
v) -(CR13aR13b)zOR12; por ejemplo, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3 , -CH2OCH2CH3 , -OCH2CH2CH3 , y -CH2OCH2CH2CH3;
vi) --(CR13aR13b)zC(O)R12; por ejemplo, -COCH3 , -CH2COCH3 , -OCH2CH3 , -CH2COCH2CH3 , -COCH2CH2CH3 , y -CH2COCH2CH2CH3;
vii) -(CR13aR13b)zC(O)OR12; por ejemplo, -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3 , -CO2CH2CH2CH3 y -CH2CO2CH2CH2CH3 ;
viii) -(CR13aR13b)zC(O)N(R12)2; por ejemplo, -CONH2 , -CH2CONH2 , -CONHCH3, -CH2CONHCH3 , -CON(CH3)2, y -CH2CON(CH3)2;
ix) -(CR13aR13b)zN(R12)2 ; por ejemplo, -NH2, -CH2NH2 , -NHCH3 , N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3 , -CH2N(CH3)2, y -CH2NH(CH2CH3);
x) Halógeno, -F, -Cl, -Br y -I;
xi) -(CR13aR13b)zCN;
xii) -(CR13aR13b)zNO2;
xiii) -CHjXk; en donde X es halógeno, j es de 0 a 2, j k = 3; por ejemplo, -CH2F, -CHF2, -CF3 , -CCl3 , o -CBr3; xiv) -(CR13aR13b)zSR12; -SH, -CH2SH, -SCH3 , -CH2SCH3 , -SC6H5 , y -CH2SC6H5;
xv) -(CR13aR.13b)zSO2R12, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3 , -SO2C6H5 , y -CH2SO2C6H5 ; y xiii) -(CR13aR13b)zSO3 , R12; por ejemplo, -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3 , -CH2SO3CH3 , -SO3C6H5, y -CH2SO3C6H5 ;
en donde cada R12 es independientemente hidrógeno, sustituido o no sustituido C1-C4 lineal, ramificado, o alquilo cíclico, fenilo, bencilo; o se pueden tomar dos unidades R12 juntas para formar un anillo que comprende 3-7 átomos; R13a y R13b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado; el índice p es de 0 a 4.
Para los propósitos de la presente descripción, los términos "compuesto", "análogo" y "composición de la materia" representan igualmente bien las entidades químicas descritas en la presente descripción, incluidas todas las formas enantioméricas, formas diastereoméricas, sales y similares, y los términos "compuesto", "análogo" y "composición de la materia" se usan indistintamente a lo largo de la presente descripción.
La presente descripción aborda varias necesidades médicas no satisfechas, entre otras;
1) Proporcionar composiciones eficaces como los inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa beta humana (HPTP-P); y de ese modo proporcionar un método para regular la angiogénesis en un trastorno, enfermedad, dolencia o afección en la que la angiogénesis está elevada;
2) Proporcionar composiciones eficaces como los inhibidores de la como proteína tirosina fosfatasa beta humana (HPTP-P); y de ese modo proporcionar un método para regular la angiogénesis en un trastorno, enfermedad, dolencia o afección; y
3) Proporcionar composiciones eficaces como inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa beta humana (HPTP-P); y de ese modo proporcionar un método para regular la angiogénesis en un trastorno, enfermedad, dolencia o afección en la que se reduce la angiogénesis.
Estas y otras necesidades médicas no cubiertas son resueltas por los inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa beta humana (HPTP-P) de la presente descripción, que son capaces de regular la angiogénesis y de ese modo pueden usarse para tratar la angiogénesis elevada o disminuida en humanos o en el tratamiento de enfermedades causadas por una regulación insuficiente de la proteína tirosina fosfatasa beta humana (HPTP-P).
Los compuestos descritos en la presente descripción incluyen todas las formas de sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de ambos grupos básicos, entre otros, aminas, así como sales de grupos ácidos, entre otros, ácidos sulfámicos y ácidos carboxílicos. Los siguientes son ejemplos de aniones que pueden formar sales con grupos básicos: cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, formiato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartrato, fumarato, citrato. Los siguientes son ejemplos de cationes que pueden formar sales de grupos ácidos: sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, bismuto,
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se establecen en la reivindicación 1 adjunta y sus reivindicaciones dependientes. Los compuestos de la presente descripción tienen la Fórmula (I):
Figure imgf000007_0001
donde el átomo de carbono que tiene la unidad amino tiene la estereoquímica (S) como se indica en la fórmula: R es una unidad de tiazolilo sustituida o no sustituida que tiene la fórmula:
Figure imgf000007_0002
R4, R5 y R6 son grupos sustituyentes que se pueden escoger independientemente entre una amplia variedad de unidades sustituyentes inorgánicas (hidrógeno, hidroxilo, amino, halógeno o similares) u orgánicas, tales como alquilos, cicloalquilos, heterocíclicos, heteroarilos, y similares, en los que tales unidades sustituyentes pueden tener opcionalmente de 1 a 12 átomos de carbono, o de 1 a 10 átomos de carbono, o de 1 a seis átomos de carbono.
Un ejemplo de compuestos de la Fórmula (I), las unidades R se refieren a unidades tiazol-2-ilo que tienen la fórmula:
Figure imgf000007_0003
en donde R4 y R5 se escogen cada uno independientemente entre:
i) hidrógeno;
ii) alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido;
iii) fenilo sustituido o no sustituido;
iv) heteroarilo sustituido o no sustituido; o
R4 y R5 pueden tomarse juntos para formar un anillo saturado o insaturado que tiene de 5 a 7 átomos.
Un ejemplo de compuestos de la Fórmula (I) incluye unidades R que tienen la fórmula:
Figure imgf000007_0004
en donde R5 es hidrógeno y R4 es una unidad escogida entre metilo (Ci), etilo (C2), n-propilo (C3), isopropilo (C3), nbutilo (C4), sec-butilo (C4), iso-butilo (C4), terc-butilo (C4), n-pentilo (C5), 1 -metilbutilo (C5), 2-metilbutilo (C5), 3-metilbutilo (C5), ciclopropilo (C5), n-hexilo (C6), 4-metilpentilo (C6) y ciclohexilo (C6).
Otro ejemplo de compuestos de la Fórmula (I), las unidades R incluyen unidades en las que R4 es una unidad escogida entre metilo (Ci), etilo (C2), n-propilo (C3), isopropilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo terc-butilo (C4); y R5 es una unidad escogida entre metilo (Ci) o etilo (C2). Los ejemplos no limitantes de este aspecto de R incluyen 4,5-dimetiltiazol-2-ilo, 4-etil-5-metiltiazol-2-ilo, 4-metil-5-etiltiazol-2-ilo y 4,5-dietiltiazol-2-ilo.
Un ejemplo adicional de compuestos de la Fórmula (I), las unidades R incluyen unidades en las que R5 es hidrógeno y R4 es una unidad alquilo sustituida, escogiendo dichas sustituciones entre:
i) halógeno: -F, -Cl, -Br y -I;
ii) -N(R11)2; y
iii) -OR11;
en donde cada R11 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado.
Los ejemplos de unidades que pueden ser un sustituto del hidrógeno en las unidades R incluyen -CH2F, -CHF2 , -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3,
-CH2Cl, -CH2OH, -CH2OCH3 , -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2 , -CH2NHCH3 , -CH2N(CH3)2 , y -CH2NH(CH2CH3).
Otros ejemplos de unidades que comprenden unidades R incluyen 2,2-difluorocidopropilo, 2-metoxiciclohexilo y 4-clorociclohexilo.
Aún otro ejemplo de compuestos de la Fórmula (I), las unidades R incluyen unidades en las que R5 es hidrógeno y R4 es fenilo o fenilo sustituido, en donde los ejemplos de unidades R4 incluyen fenilo, 3,4-dimetilfenilo, 4-tercbutilfenilo, 4-ciclopropilfenilo, 4-dietilaminofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-metoxifenilo, 4-(difluorometoxi)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo y 3,4-diclorofenilo, que cuando se incorpora en la definición de R da las siguientes unidades R 4-feniltiazol-2-ilo, 3,4-dimetilfeniltiazol-2-ilo, 4-terc-butilfeniltiazol-2-ilo, 4-ciclopropilfeniltiazol-2-ilo, 4-dietilaminofeniltiazol-2-ilo, 4-(trifluorometil)feniltiazol-2-ilo, 4-metoxifeniltiazol-2-ilo, 4-(difluorometoxi)feniltiazol-2-ilo, 4-(trifluorometoxi)feniltiazol-2-ilo, 3-clorofenilo, 4-clorofeniltiazol-2-ilo y 3,4-diclorofeniltiazol-2-ilo.
Aún otro ejemplo de compuestos de la Fórmula (I) incluye unidades R en las que R4 se escoge de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo y R5 es fenilo o fenilo sustituido. Un ejemplo de una unidad R de acuerdo con el quinto aspecto de la primera categoría de unidades R incluye 4-metil-5-feniltiazol-2-ilo y 4-etil-5-feniltiazol-2-ilo.
Otro ejemplo adicional de compuestos de la Fórmula (I) incluye unidades R en donde R5 es hidrógeno y R4 es una unidad heteroarilo sustituida o no sustituida escogida entre 1,2,3,4-tetrazol-1-ilo, 1,2,3,4-tetrazol-5-ilo, [1,2,3]triazol-4-ilo, [1,2,3]triazol-5-ilo, [1,2,4]triazol-4-ilo, [1,2,4]triazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]oxadiazol-5-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofeno-2-ilo, tiofeno-3-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-il tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, [1,2,4]tiadiazol-3-ilo, [1,2,4]tiadiazol-5-ilo y [1, 3,4]tiadiazol-2-ilo. Otro ejemplo de compuestos de la Fórmula (I) incluye unidades R en las que R4 es tiofeno-2-ilo sustituido o no sustituido, por ejemplo, tiofeno-2-ilo, 5-clorotiofeno-2-ilo y 5-metiltiofeno-2-ilo.
Aún otro ejemplo de compuestos de la Fórmula (I) incluye unidades R en las que R4 es tiofeno-3-ilo sustituido o no sustituido, por ejemplo, tiofeno-3-ilo, 5-clorotiofeno-3-ilo y 5-metiltiofeno-3-ilo.
Otro ejemplo de compuestos de la Fórmula (I) incluye unidades R en las que R4 y R5 se toman juntos para formar un anillo saturado o insaturado que tiene de 5 a 7 átomos. Los ejemplos del sexto aspecto de la primera categoría de las unidades R incluyen 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d]tiazol-2-ilo y 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-ilo.
Otros ejemplos de compuestos de la Fórmula (I) incluyen unidades R que son unidades tiazol-4-ilo que tienen la fórmula:
Figure imgf000008_0001
en donde R6 es una unidad escogida entre:
i) hidrógeno;
ii) alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido;
iii) anillos de fenilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 5 a 10 átomos en el anillo; o
iv) heteroarilo sustituido o no sustituido que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo.
Un ejemplo de compuestos de la Fórmula (I) incluye unidades R en las que R6 es hidrógeno.
Un ejemplo adicional de compuestos de la Fórmula (I) incluye unidades R en las que R6 es una unidad escogida entre metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), isopropilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), iso-butilo (C4) y terc-butilo (C4). Los ejemplos no limitantes de este aspecto de R incluyen 2-metiltiazol-4-ilo, 2-etiltiazol-4-ilo, 2-(n-propil)tiazol-4-ilo y 2-(iso-propil)tiazol-4-ilo.
Aún otro ejemplo de compuestos de Fórmula (I) incluye unidades R en las que R6 es fenilo sustituido o no sustituido, cuyos ejemplos no limitantes incluyen fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo y 4-metoxifenilo.
Otro ejemplo adicional de compuestos de la Fórmula (I) incluye unidades R en las que R6 es heteroarilo sustituido o no sustituido, cuyos ejemplos no limitantes incluyen tiofeno-2-ilo, tiofeno-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 2,5-dimetiltiazol-4-ilo, 2,4-dimetiltiazol-5-ilo, 4-etiltiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo y 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo.
Otro ejemplo de compuestos de la Fórmula (I) incluye unidades Z que tienen la fórmula:
Z es
Figure imgf000009_0001
La Fórmula (I) incluye un segundo centro quiral, por ejemplo, que tiene las fórmulas I a continuación:
Figure imgf000009_0002
Diastereómero-(S),(S) Diastereómero-(S),(R)
y la estereoquímica indicada. Los compuestos descritos pueden ser diastereómeros individuales o mezclas de estos y pueden obtenerse por el formulador de cualquiera de las siguientes vías:
i) como una mezcla de los diastereómeros (S),(S) y (S),(R) y usado como una mezcla para la regulación de la angiogénesis;
ii) como una mezcla de los diastereómeros (S),(S) y (S),(R) que se separan posteriormente en los diastereómeros individuales antes de usarse para la regulación de la angiogénesis; o
iii) preparado directamente como el diastereoisómero individual (S),(S) o (S),(R), el método se describe más adelante en la presente descripción.
Un ejemplo de compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) incluye unidades R1 que son bencilos, ejemplos de las cuales incluyen ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico, ácido 4-{(S)-2-(S)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-fenilpropanoamido-2-(2-feniltiazol-4-il)}fenilsulfámico, ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-etil)fenilsulfámico y ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3- fenilpropan-amido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico, así como otros compuestos descritos a continuación en la presente.
Otro ejemplo de compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) incluye unidades R1 que son bencilos sustituidos, ejemplos de los cuales incluyen ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-hidroxifenil)propanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico; ácido 4-{(S)-2-(8)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-clorofenil)propanoamido-2-(2-feniltiazol-4- il)}fenilsulfámico, y ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-(4-metilfenil)propanamido]-etil)fenilsulfámico.
Un ejemplo adicional de compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) incluye unidades R1 que son fenilos, ejemplos de las cuales incluyen ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(terc-butoxicarbonil)-2-feniletanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico, ácido 4-{(S)-2-(S)-2-(terc-butoxicarbonil)-2-feniletanoamido-2-(2-feniltiazol-4-ilo)}fenilsulfámico, y ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-2-feniletanoamido]-etil}fenilsulfámico.
Aún otro ejemplo de compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) incluye unidades R1 que son alquilos C1-C4 lineales o ramificados, cuyos ejemplos incluyen 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-Ácido 2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-metilbutanamido]-etil}fenilsulfámico, 4-{(S)-2-[(S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-metilpentanamido]-Ácido 2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico y ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-4-metilpentan-amidoetil}fenilsulfámico, así como otros compuestos descritos a continuación en la presente.
R2 es una unidad escogida entre:
i) alquilo C1-C6 lineal o ramificado; o
ii) alcoxi C1-C6 lineal o ramificado.
Un ejemplo de R2 incluye unidades alcoxi C1-C6 lineales o ramificadas que tienen la fórmula:
-OR8
donde R8 es una unidad alquilo C1-C6 lineal o ramificada escogida entre metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), isopropilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), iso-butilo (C4), terc-butilo (C4), n-pentilo (C5) o n-hexilo (C6).
Otro ejemplo de compuestos de acuerdo con la Fórmula (i) incluye unidades R2 que son alquilos C1-C6 lineales o ramificados escogidos entre metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), isopropilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), iso butilo (C4), terc-butilo (C4), n-pentilo (C5), o n-hexilo (C6).
R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado.
Un ejemplo de R3 incluye compuestos en los que R3 es hidrógeno.
Otro ejemplo de R3 incluye compuestos en los que R3 es metilo.
Un ejemplo adicional de R3 incluye compuestos en los que R3 se escoge de etilo (C2), n-propilo (C3), isopropilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), iso-butilo (C4) y terc-butilo (C4).
Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden organizar en varias categorías con el fin de describir alternativas para estrategias sintéticas para la preparación de subgéneros de compuestos dentro del alcance de la Fórmula (I) que no se ilustran expresamente en la presente descripción. Esta organización mental en categorías no implica nada con respecto al aumento o disminución de la eficacia biológica con respecto a cualquiera de los compuestos o composiciones de materia descritos en la presente descripción.
El primer tipo de la Categoría I de la presente descripción se refiere a compuestos que tienen la fórmula:
Figure imgf000010_0001
que cae dentro del alcance de la invención, en la que R es una unidad tiazol-2-ilo sustituida o no sustituida y los ejemplos de R y R1 y la estereoquímica en R1 se describen adicionalmente en la Tabla I.
TABLA 1
Núm. R R1
1 tiazol-2-ilo (S)-bencilo
2 4-metiltiazol-2-ilo (S)-bencilo
3 4-etiltiazol-2-ilo (S)-bencilo
4 4-propiltiazol-2-ilo (S)-bencilo
5 4-iso-propiltiazol-2-ilo (S)-bencilo
6 4-ciclopropiltiazol-2-ilo (S)-bencilo
7 4-butiltiazol-2-ilo (S)-bencilo
8 4-terc-butiltiazol-2-ilo (S)-bencilo
9 4-ciclohexiltiazol-2-ilo (S)-bencilo
10 4-(2,2,2-trifluoroetil)tiazol-2-ilo (S)-bencilo
11 4-(3,3,3-trifluoropropil)tiazol-2-ilo (S)-bencilo
12 4-(2,2-difluorociclopropil)tiazol-2-ilo (S)-bencilo
13 4-(metoximetil)tiazol-2-ilo (S)-bencilo
14 4-(éster etílico del ácido carboxílico)tiazol- (S)-bencilo
2-ilo
15 4,5-dimetiltiazol-2-ilo (S)-bencilo
16 4-metil-5-etiltiazol-2-ilo (S)-bencilo
17 4-feniltiazol-2-ilo (S)-bencilo
18 4-(4-clorofenil)tiazol-2-ilo (S)-bencilo
19 4-(3,4-dimetilfenil)tiazol-2-ilo (S)-bencilo
20 4-metil-5-feniltiazol-2-ilo (S)-bencilo
21 4-(tiofeno-2-il)tiazol-2-ilo (S)-bencilo
22 4-(tiofeno-3-il)tiazol-2-ilo (S)-bencilo
23 4-(5-clorotiofeno-2-il)tiazol-2-ilo (S)-bencilo
24 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d]tiazol-2-ilo (S)-bencilo
25 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-ilo (S)-bencilo
Los compuestos englobados en el primer aspecto de la Categoría I de la presente descripción pueden prepararse mediante el procedimiento esbozado en el Esquema I y descrito en el Ejemplo 1 a continuación.
Esquema I
Figure imgf000011_0001
Reactivos y condiciones: (a) (i) (iso-butil)OCOCI, NMM, DMF; 0 °C, 20 min.
(ii) NH3; 0 °C durante 30 min.
Figure imgf000011_0002
Reactivos y condiciones: (b) reactivo de Lawesson, THF; t.a, 3 h.
Figure imgf000011_0003
Reactivos y condiciones: (c) CFI3CN; reflujo, 3 h.
Figure imgf000011_0004
Reactivos y condiciones: (e) (i) H2: Pd/C, MeOH; (ii) S0 3 -piridina, NH4OH; t.a, 2 h.
Ejemplo 1
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-ilpetil}fenilsulfámico (5) Preparación de éster terc-butílico del ácido [1-(S)-carbamoil-2-(4-nitrofenil)etilcarbámico (1): A una solución a 0 °C de ácido 2-(S)-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-nitrofenil)-propiónico y N-metilmorfolina (1,1 ml, 9,65 mmol) en DMF (10 ml) se añade gota a gota cloroformiato de iso-butilo (1,25 ml, 9,65 mmol). La mezcla se agita a 0 °C durante 20 minutos, después de lo cual se pasa NH3 (g) a través de la mezcla de reacción durante 30 minutos a 0 °C. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se disuelve en EtOAc, se lava sucesivamente con ácido cítrico 5 %, agua, NaHCO35 %, agua y salmuera, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío para dar un residuo que se tritura con una mezcla de EtOAc/éter de petróleo para proporcionar 2,2 g (74 %) del producto deseado como un sólido blanco.
Preparación de éster terc-butílico del ácido [2-(4-nitrofenil)-1-(S)-tiocarbamoiletil]carbámico (2): A una solución de éster terc-butílico del ácido [1-(S)-carbamoil-2-(4-nitrofenil)etil carbámico, 1, (0,400 g, 1,29 mmol) en THF (10 ml) se añade el reactivo de Lawesson (0,262 g. 0,65 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 3 horas y se concentra hasta un residuo que se purifica sobre sílice para proporcionar 0,350 g (83 %) del producto deseado. 1H NMR (300 MHz, CDCh) 88,29 (s, 1 H), 8,10 (d. J = 8,4 Hz, 2 H), 8,01 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,70 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,85 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,11-3,30 (m, 1 H), 1,21 (s, 9 H).
Preparación de 1-(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilamina (3): Una mezcla de éster terc-butílico del ácido [2-(4-nitrofenil)-1-(S)-tiocarbamoiletil]-carbámico, 2, (0,245 g, 0,753 mmol), 1-bromo-2-butanona (0,125 g, 0,828 mmol) en CH3CN (5 ml) se calienta a reflujo 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade éter dietílico a la solución y el precipitado que se forma se elimina por filtración. El sólido se seca al vacío para proporcionar 0,242 g (rendimiento del 90 %) del producto deseado. ESI MS 278 (M 1).
Preparación de éster terc-butílico del ácido {1-[1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilcarbamoil]-2-feniletil} carbámico (4) : A una solución de hidrobromuro de 1-(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilamina, 3, (0,393 g, 1,1 mmol), ácido (5) -(2-terc-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropiónico (0,220 g, 0,828 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,127 g, 0,828 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C, se añade 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl) (0,159 g, 0,828 mmol) seguido de diisopropilamina (0,204 g, 1,58 mmol). La mezcla se agita a 0 °C durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con HCl acuoso 1 N, NaHCO3 acuoso 5 %, agua y salmuera, y se seca sobre Na2SO4. El solvente se elimina al vacío para proporcionar 0,345 g del producto deseado que se usa sin purificación adicional. LC/MS ESI 525 (M 1).
Preparación de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenil-sulfámico (5): éster terc-butílico del ácido {1-[1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilcarbamoil-2-feniletil} carbámico, 4, (0,345 g) se disuelve en MeOH (4 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p) y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el solvente se elimina a presión reducida. El producto crudo se disuelve en piridina (12 ml) y se trata con SO3-piridina (0,314 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos, después de lo cual se añade una solución al 7 % de NH4OH (50 ml). Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar 0,222 g del producto deseado como sal de amonio. 1H (CD3OD): 8 7,50-6,72 (m, 10 H), 5,44-5,42 (d, 1 H, J = 6,0 Hz), 4,34 (s, 1 H), 3,34-2,79 (m, 4 H), 2,83-2,76 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 1,40 (s, 9 H), 1,31 (t, 3 H, J = 7,5 Hz).
Los compuestos finales de la presente descripción también pueden aislarse como ácido libre. Un ejemplo no limitante de este procedimiento se describe en la presente a continuación en el Ejemplo 4.
Los siguientes son ejemplos de compuestos englobados en el primer tipo de la Categoría I de la presente descripción.
Figure imgf000012_0001
Ácido 4-{(S)-2-[(R)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il) etil}fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 8 7,22-7,02 (m, 10 H), 5,39 (s, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 3,24-2,68 (m, 6 H), 1,37 (s, 9 H), 1,30 (t, 3 H, j = 7,5 Hz).
Figure imgf000013_0001
Éster terc-butílico del ácido {1-[1-(5-etiltiazol-2-il)-(S)-2-(4-sulfoaminofenil)etilcarbamoil]-(S)-2-feniletil}metil carbámico: 1 H NMR (300 MHz, MeOH<U) 88,36 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,04-7,22 (m, 9 H), 5,45 (s, 1 H), 3,01-3,26 (m, 2 H), 2,60-2,88 (m, 4 H), 2,33 (s, 3 H), 1,30 (s, 9 H).
Figure imgf000013_0002
Éster terc-butílico del ácido {1-[1-(5-feniltiazol-2-il)-(S)-2-(4-sulfoaminofenipetil)carbamoil]-(S)-2-feniletil}metil carbámico: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 88,20 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,96-7,99 (m, 2 H), 7,48-7,52 (m, 3 H), 7,00­ 7,23 (m, 7 H), 6,89 (s, 1 H), 5,28 (q, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,33 (t, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,09-3,26 (m, 2 H), 3,34 (dd, J = 13,2 y 8,4 Hz, I H), 2,82 (dd, J = 13,2 y 8,4 Hz, 1 H), 1,38 (s, 9 H).
El segundo tipo de la Categoría I de la presente descripción se refiere a compuestos que tienen la fórmula:
Figure imgf000013_0003
que cae dentro del alcance de la invención, donde R es una unidad tiazol-4-ilo sustituida o no sustituida y los ejemplos no limitantes de R y R1 y la estereoquímica en R1 se describen adicionalmente en la Tabla II.
TABLA II
Núm. R R1
26 tiazol-4-ilo (S)-bencilo 27 2-metiltiazol-4-ilo (5)-bencilo 28 2-etiltiazol-4-ilo (S)-bencilo 29 2-propiltiazol-4-ilo (S)-bencilo 30 2-iso-propiltiazol-4-ilo (S)-bencilo 31 2-ciclopropiltiazol-4-ilo (S)-bencilo 32 2-butiltiazol-4-ilo (S)-bencilo 33 2-íerc-butiltiazol-4-ilo (S)-bencilo 34 2-ciclohexiltiazol-4-ilo (S)-bencilo 35 2-(2,2,2-trifluoroetil)tiazol-4-ilo (S)-bencilo 36 2-(3,3,3-trifluoropropil)tiazol-4-ilo (S)-bencilo 37 2-(2,2-difluorociclopropil)tiazol-4-ilo (5)-bencilo 38 2-feniltiazol-4-ilo (S)-bencilo 39 2-(4-clorofenil)tiazol-4-ilo (S)-bencilo 40 2-(3,4-dimetilfenil)tiazol-4-ilo (S)-bencilo 41 2-(tiofeno-2-il)tiazol-4-ilo (S)-bencilo 42 2-(tiofeno-3-il)tiazol-4-ilo (S)-bencilo 43 2-(3-clorotiofeno-2-il)tiazol-4-ilo (S)-bencilo 44 2-(3-metiltiofeno-2-yftiazol-4-ilo (S)-bencilo 45 2-(2-metiltiazol-4-il)tiazol-4-ilo (S)-bencilo 46 2-(furan-2-il)tiazol-4-ilo (S)-bencilo 47 2-(pirazin-2-il)tiazol-4-ilo (S)-bencilo 48 2-[(2-metil)piridin-5-il]tiazol-4-ilo (S)-bencilo 49 2-(4-clorobencenosulfonilmetil)tiazol-4-ilo (S)-bencilo 50 2-(íerc-butilsulfonilmetil)tiazol-4-ilo (S)-bencilo
Los compuestos englobados en el segundo aspecto de la Categoría I de la presente descripción pueden prepararse mediante el procedimiento esbozado en el Esquema II y descrito en el Ejemplo 2 a continuación en la presente.
Esquema II
Figure imgf000015_0001
Reactivos y condiciones: (a) (i) (iso-butil) OCOC1, EtsN, THF; 0 °C, 20 min.
(ii) CH2N2; temperatura ambiente durante 3 horas.
Figure imgf000015_0002
Reactivos y condiciones: (b) 48 % HBr, THF; 0 °C, 1,5 h.
Figure imgf000015_0003
Reactivos y condiciones: (c) (i) tiobenzamida, CH3CN; reflujo, 2 h
(ii) Boc-Phe, HOBt, DI PEA, DMF; t.a, 18 h.
Figure imgf000015_0004
Reactivos y condiciones: (d) (i) H2 :Pd/C, MeOH; (ii) SC>3-piridina, NH4OH; t.a, 12 h.
Ejemplo 2
Ácido 4-{(S)-2-(8)-2-(terc-butoxigarbonilamino)-3-fenilpropanamido-2-(2-feniltiazol-4-il)}fenilsulfámico (9)
Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-[3-diazo-1-(4-nitrobencil)-2-oxo-propil]-carbámico (6): A una solución a 0 °C de ácido 2-(S)-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-nitrofenil)-propiónico (1,20 g, 4,0 mmol) en THF (20 ml) se añade gota a gota trietilamina (0,61 ml, 4,4 mmol) seguido de cloroformiato de iso-butilo (0,57 ml, 4,4 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 20 minutos y se filtra. El filtrado se trata con una solución etérea de diazometano (~16 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y después se concentra al vacío. El residuo resultante se disuelve en EtOAc y se lava sucesivamente con agua y salmuera, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra. El residuo se purifica sobre sílice (hexano/EtOAc 2:1) para proporcionar 1,1 g (rendimiento del 82 %) del producto deseado en forma de un sólido ligeramente amarillo. 1HNMR (300 MHz, CDCh) 5 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 5,39 (s, 1 H), 5,16 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,49 (s, 1 H) 3,25 (dd, J = 13,8 y 6,6, 1 H), 3,06 (dd, J = 13,5 y 6,9 Hz, 1 H), 1,41 (s, 9 H).
Preparación de (S)-terc-butil 4-bromo-1-(4-nitrofenil)-3-oxobutan-2-ilcarbamato (7): A una solución a 0 °C de éster terc-butílico del ácido (S)-[3-diazo-1-(4-nitrobencil)-2-oxo-propil]carbámico, 6, (0,350 g, 1,04 mmol) en THF (5 ml) se añade gota a gota 48 % ac. HBr (0,14 ml, 1,25 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 1,5 horas y después la reacción se inactiva a 0 °C con Na2CO3. La mezcla se extrae con EtOAc (3 x 25 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran para obtener 0,400 g del producto que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCh) 58,20 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,06 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,80 (q, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,04 (s, 2 H), 1,42 (s, 9 H). Preparación de terc-butil (S)-1-(S)-2-(4-nitrofenil)-1-(2-feniltiazol-4-il)etilamino-1-oxo-3-fenilpro-pan-2-ilcarbamato (8): Una mezcla de tiobenzamida (0,117 g, 0,85 mmol) y (S)-terc-butil 4-bromo-1-(4-nitrofenil)-3-oxobutan-2-ilcarbamato, 7, (0,300 g, 0:77 mmol) en CH3CN (4 ml) se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade éter dietílico para precipitar el intermedio 2-(nitrofenil)-(S)-1-(4-feniltiazol-2-il)etilamina que se aísla por filtración como la sal hidrobromuro. La sal hidrobromuro se disuelve en DMF (3 ml) junto con diisoproiletilamina (0,42 ml, 2,31 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,118 g, 0,79 mmol) y ácido (S)-(2-tercbutoxicarbonilamino)-3-fenilpropiónico (0,212 g, 0,80 mmol). La mezcla se agita a 0 °C durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con HCl acuoso 1 N, NaHCO3 acuoso 5 %, agua y salmuera y se seca sobre Na2SO4. El solvente se elimina al vacío para proporcionar 0,395 g (rendimiento del 90 %) del producto deseado que se usa sin purificación adicional. LC/Ms ESl 573 (M 1).
Preparación de ácido 4-{(S)-2-(S)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-fenilpropanoamido-2-(2-feniltiazol-4-il)}fenil-sulfámico (9): terc-butil (S)-1-(S)-2-(4-nitrofenil)-1-(2-feniltiazol-4-il)etilamino-1-oxo-3-fenilpropan-2-il-carbamato, 8, (0,360 g) se disuelve en MeOH (4 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p) y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el solvente se elimina a presión reducida. El producto crudo se disuelve en piridina (12 ml) y se trata con SO3-piridina (0,296 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos, después de lo cual se añade una solución al 7 % de NH4OH (10 ml). Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar 0,050 g del producto deseado como sal de amonio. 1 H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 8,20 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,96-7,99 (m, 2 H), 7,48-7,52 (m, 3 H), 7,00-7,23 (m, 7 H), 6,89 (s, 1 H), 5,28 (q, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,33 (t, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,09-3,26 (m, 2 H), 3,34 (dd, J = 13,2 y 8,4 Hz, 1 H), 2,82 (dd, J = 13,2 y 8,4 Hz, 1 H), 1,38 (s, 914).
El primer tipo de la Categoría II de la presente descripción se refiere a compuestos que tienen la fórmula:
Figure imgf000016_0001
que cae dentro del alcance de la invención, en donde R es una unidad tiazol-2-ilo sustituida o no sustituida y los ejemplos no limitantes de R y R1 y la estereoquímica en R1 se describen adicionalmente en la Tabla III.
TABLA III
Núm. R R1
51 tiazol-2-ilo (S)-bencilo 52 4-metiltiazol-2-ilo (S)-bencilo 53 4-etiltiazol-2-ilo (S)-bencilo 54 4-propiltiazol-2-ilo (S)-bencilo 55 4-iso-propiltiazol-2-ilo (S)-bencilo 56 4-ciclopropiltiazol-2-ilo (5)-bencilo 57 4-butiltiazol-2-ilo (S)-bencilo 58 4-terc-butiltiazol-2-ilo (S)-bencilo 59 4-ciclohexiltiazol-2-ilo (S)-bencilo 60 4-(2,2,2-trifluoroetil)tiazol-2-ilo (S)-bencilo 61 4-(3,3,3-trifluoropropil)tiazol-2-ilo (S)-bencilo 62 4-(2,2-difluorociclopropil)tiazol-2-ilo (S)-bencilo 63 4-(metoximetil)tiazol-2-ilo (S)-bencilo 64 4-(éster etílico del ácido carboxílico)tiazol-2-ilo (5)-bencilo 65 4,5-dimetiltiazol-2-ilo (S)-bencilo 66 4-metil-5-etiltiazol-2-ilo (S)-bencilo 67 4-feniltiazol-2-ilo (5)-bencilo 68 4-(4-clorofenil)tiazol-2-ilo (S)-bencilo 69 4-(3,4-dimetilfenil)tiazol-2-ilo (5)-bencilo 70 4-metil-5-feniltiazol-2-ilo (S)-bencilo 71 4-(tiofeno-2-il)tiazol-2-ilo (S)-bencilo 72 4-(tiofeno-3-il)tiazol-2-ilo (S)-bencilo 73 4-(5-clorotiofeno-2-il)tiazol-2-ilo (S)-bencilo 74 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d]tiazol-2-ilo (S)-bencilo 75 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-ilo (S)-bencilo
Los compuestos englobados en el primer tipo de la Categoría II de la presente descripción se pueden preparar mediante el procedimiento esbozado en el Esquema III y descrito en el Ejemplo 3 a continuación.
Esquema III
Figure imgf000017_0001
Reactivos y condiciones: (a) (i) H C I4 M, diocano; t.a, 1 h;
(ii) cloroformiato de metilo, piridina, CHCI3, 0 °C a t.a, 48 h.
Figure imgf000017_0002
Reactivos y condiciones: (b) (i) H2 :Pd/C, MeOHl (ii) SO3-piridina, NH4OH; t.a, 4 h.
Ejemplo 3
Ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico (11) Preparación de metil-(S)-1-[(S)-1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenipetil-amino]-1-oxo-3-fenilpropan-2-ilcarbamato (10): terc-butil (S)-1-(S)-2-(4-nitro-fenil)-1-(2-feniltiazol-4-il)etilamino-1-oxo-3-fenilpropan-2-ilcarbamato, 8, (0,460 mg, 0,881 mmol) se disuelve en una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (4 ml). La mezcla de reacción se agita durante 1 hora y se elimina el solvente a presión reducida. La amina cruda resultante se disuelve en CHCl3 (8 ml) y se añade piridina (1 ml). La temperatura se enfría a 0 °C y se añade gota a gota cloroformiato de metilo (0,083 g, 0,881 mmol). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 2 días. Se añade agua, la solución se agita durante 15 minutos y después se extrae varias veces con CHCh. Las capas orgánicas combinadas se lavan con HCl 1N, NaHCO3 5 % y salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se filtran. El solvente se elimina al vacío para proporcionar 0,297 g del producto deseado.
Preparación de ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenil-sulfámico (11): metil-(S)-1-[(S)-1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil-amino]-1-oxo-3-fenilpropan-2-il-carbamato, 10, (0,297 g) se disuelve en MeOH (4 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p) y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el solvente se elimina a presión reducida. El producto crudo se disuelve en piridina (12 ml) y se trata con SO3-piridina (0,196 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos, después de lo cual se añade una solución al 7 % de NH4OH (25 ml). Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía de fase inversa sobre sílice para proporcionar 0.172 g del producto deseado como sal de amonio.
1H(CD3OD): 57,26-7,00 (m, 10 H), 5,39 (t, 1 H, J = 5,7 Hz), 4,38 (t, 1 H, J = 5,7 Hz), 3,62 (s, 3 H), 3,34-2,75 (m, 6 H), 1,30 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Los siguientes son ejemplos del primer tipo de la Categoría II de la presente descripción, que caen fuera del alcance de la presente invención.
Figure imgf000018_0001
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(tiazol-2-il)etil}fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 5 7,78-7,75 (m, 1 H), 7,51-7,47 (m, 1 H), 7,30-7,02 (m, 9 H), 5,49-5,43 (m, 1 H), 4,39 (t, 1 H, J = 8,1 Hz), 3,56 (s, 3 H), 3,51-2,71 (m, 4 H).
Figure imgf000018_0002
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(4-metiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico: 1 H NMR (300 MHz, CD3OD): 58,52-8,49 (m, 1 H), 7,20-6,99 (m, 10 H), 5,37 (bs, 1 H), 4,36 (bs, 1 H), 3,62-3,48 (m, 3 H), 3,32-3,22 (m, 1 H), 3,11-3,01 (m, 2 H), 2,80-2,72 (m, 1 H), 2,42 (s, 3 H).
Figure imgf000018_0003
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(4-propiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 58,51-8,49 (m, 1 H), 7,22-6,99 (m, 10 H), 5,39 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,38 (dd, J = 14,4, 9,0 Hz, 1 H), 3,62 (s, 2 H), 3,59-3,48 (m,. 1H), 3,27 (dd, J = 13,5, 6,3 Hz, 1 H), 3,12-3,02 (m, 2 H), 2,81-2,71 (m, 3 H), 1,81-1,68 (m, 2 H), 0,985 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Figure imgf000019_0001
Ácido 4-{(S)-2-(4-terc-butiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 57,23-7,19 (m, 5 H), 7,10-6,98 (m, 5 H), 5,42-5,38 (m, 1 H), 4,37 (dd, J = 8,4, 5,4 Hz, 1 H), 3,61 (s, 2 H), 3,48 (bs, 1 H), 3,32-3,25 (m, 1 H), 3,13-3,07 (m, 2 H), 2,77 (dd, J = 13,5, 9,3 Hz, 1 H), 1,36 (s, 9 H).
Figure imgf000019_0002
Ácido 4-{(S)-2-(4-ciclopropiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 5 7,13-6,91 (m, 10 H), 6,81 (s, 1 H), 5,23 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 4,24 (t, 1 H, J = 8,4 Hz), 3,50 (s, 3 H), 3,12-2,66 (m, 4 H), 1,94 (t, 1 H, J = 5,1 Hz), 0,84-0,73 (
Figure imgf000019_0003
Ácido 4-{(S)-2-(4-ciclohexiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenil-propanamido]etil}fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 57,21-6,97 (m, 10 H), 5,45-5,25 (m, 1 H), 5,42-5,36 (m, 1 H), 5,10-5,02 (m, 1 H), 4,03-4,35 (m, 1 H), 3,63 (s, 2 H), 3,60-3,49 (m, 1 H), 3,12-3,06 (m, 1 H), 2,95 (dd, J = 14,1, 9,9 Hz, 1 H), 2,82-2,72 (m, 2 H), 2,07-1,77 (m, 3 H), 1,56-1,31 (m, 10 H).
Figure imgf000019_0004
Ácido 4-{(S)-2-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2-[(5)-2-(metoxicarbonil)-3-fenil-propanamido]etil}fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 58,45 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,22-7,03 (m, 9 H), 5,28 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,36 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 3,62 (s, 2 H), 3,52-3,46 (m, 1 H), 3,22 (dd, J = 14,1,6,3 Hz, 1 H), 3,07-2,99 (m, 2 H), 2,77 (dd, J = 13,5, 8,4 Hz, 1 h ), 2,32 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H).
Figure imgf000020_0001
Ácido 4-{(S)-2-(4-etil-5-metiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenil-propanamido]etil}fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 58,45 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,36-7,00 (m, 9 H), 5,31 (bs, 1 H), 4,37 (bs, 1 H), 3,62-3,46 (m, 3 H), 3,28­ 2,64 (m, 6 H), 2,34 (d, J = 5,4 Hz, 3 H), 1,37-1,20 (m, 3 H).
Figure imgf000020_0002
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)tiazol-2-il}etil}fenil-sulfámico: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 57,40 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 7,30-7,15 (m, 5 H), 7,12-7,00 (m, 5 H), 5,41 (dd, J = 8,4, 5,1 Hz, 1 H), 4,424,36 (m, 1 H), 3,77-3,52 (m, 5H), 3,33-3,23 (m, 1H), 3,15-3,02 (m, 2 H), 2,97-2,91 (m, 1 H), 2,82-2,70 (m, 1 H).
Figure imgf000020_0003
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido)-2-[4-(3,3,3-trifluoropropil)tiazol-2-il]etil}fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 57,23-7,03 (m, 10 H), 5,46-5,34 (m, 1 H), 4,54-4,44 (m, 1 H), 3,63 (s, 2 H), 3,62-3,35 (m, 1 H), 3,34-3,24 (m, 1 H), 3,17-2,99 (m, 4 H), 2,82-2,74 (m, 1 H), 2,69-2,56 (m, 2 H).
Figure imgf000020_0004
Ácido 4-{(S)-2-[4-(2,2-difluorociclopropil)tiazol-2-il]-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 57,28-7,00 (m, 10 H), 5,42-5,37 (m, 1 H), 4,41-4,38 (m, 1 H), 3,60 (s, 2 H), 3,61-3,52 (m, 1 H), 3,35-3,23 (m, 1 H), 3,04-2,91 (m, 2 H), 2,78-2,68 (m, 1 H), 1,99-1,90 (m, 2 H).
Figure imgf000021_0001
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-[4-(metoximetil)tiazol-2-il]etil}fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 58,55 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,21-7,05 (m, 9 H), 5,41 (bs, 1 H), 4,53 (s, 2 H), 4,37 (bs, 1 H), 3,62 (s, 2 H), 3,59-3,46 (m, 1 H), 3,41 (s, 3 H), 3,28-3,22 (m, 1 H), 3,13-3,00 (m, 3 H), 2,80-2,72 (m, 1 H).
Figure imgf000021_0002
Ácido 4-{(S)-2-(4-(etoxicarbonil)tiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 58,25 (s, 1 H), 7,20-7,07 (m, 10 H), 5,40 (dd, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,45-4,36 (m, 3 H), 3,63 (s, 2 H), 3,60-3,51 (m, 1 H), 3,34-3,27 (m, 1 H), 3,17-3,00 (m, 2 H), 2,79 (dd, J = 13,5, 8,4 Hz, 1 H), 1,42 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Figure imgf000021_0003
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(5-feniltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 58,63 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,47-7,36 (m, 3 H), 7,19-7,10 (m, 10 H), 5,42-5,40 (m, 1 H), 4,41 (t, J = 7,2, 1 H), 3,65-3,50 (m, 3 h ), 3,16-2,77 (m, 4 H).
Figure imgf000021_0004
Ácido 4-{(S)-2-(4-etil-5-feniltiazol-2-il)-2-{(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenil-propanamido}etil}fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 57,50-7,38 (m, 4 H), 7,21-7,11 (m, 10 H), 5,45-5,35 (m, 1 H), 5,42-4,37 (m, 1 H), 3,63-3,50 (m, 3 H), 3,34-3,29 (m, 3 H), 3,15-3,03 (m, 2 H), 2,84-2,74 (m, 3 H), 1,31-1,21 (m, 3 h ).
Figure imgf000022_0001
Ácido 4-{(S)-2-[4-(3,4-dimetilfenil)tiazol-2-il]-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 58,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,21-7,11 (m, 10 H), 5,47 (d, J = 7,2
Hz, 1 H), 4,44-4,38 (m, 1 H), 3,63 (s, 2 H), 3,62-3,51 (m, 1 H), 3,40-3,32 (m, 1 H), 3,20-3,05 (m, 2 H), 2,84-2,77 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H).
Figure imgf000022_0002
Ácido 4-{(S)-2-[4-(4-clorofenil)tiazol-2-il]-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 58,65 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,95-7,91 (m, 2 H), 7,70 (s, 1 H), 7,46-7,41 (m, 2 H), 7,19-7,10 (m, 9 H), 5,50-5,45 (m, 1 H), 4,41 (t, J = 6. 6 Hz, 1 H), 3,63 (s, 2 H), 3,62-3,51 (m, 1 H), 3,41-3,33 (m, 1 H), 3,20-3,04 (m, 2 H), 2,81 (dd, J = 13,8, 9,0 Hz, 1H).
Figure imgf000022_0003
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropamido]-2-(4-feniltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 5 7,94­ 7,92 (d, 2 H, J = 7,3 Hz), 7,65 (s, 1 h ), 7,45-7,31 (m, 3 H), 7,22-7,10 (m, 9 H), 5,46 (t, 1 H, J = 6,8 Hz), 4,39 (m, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 3,36-2,79 (m, 6 H).
Figure imgf000022_0004
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-[4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il]etil}fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 58,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52-7,51 (m, 2 H), 7,39 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1 H), 7,20-7,08 (m, 10 H), 5,50-5,40 (m, 1 H), 4,39 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 3,63 (s, 2 H), 3,50 (bs, 1 H), 3,39-3,32 (m, 1 H), 3,18-3,04 (m, 2 H), 2,80 (dd, J = 13,5, 8,7 Hz, 1 H).
Figure imgf000023_0001
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-[4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il]etil}fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 58,60 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,56-7,46 (m, 3 H), 7,14 (d, J = 25,2 Hz, 10 H), 5,46-5,43 (m, 1 H), 4,40-4,38 (m, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 3,55-3,45 (m, 1 H), 3,19-3,04 (m, 4 H), 2,84-2,75 (m, 1 H).
Figure imgf000023_0002
Ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropionamido]etil}fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 58,45-8,56 (m, 1 H), 7,01 7,25 (m, 9 H), 7,03 (s, 1 H), 5,40-5,50 (m, 1 H), 3,48-3,65 (m, 3 H), 3,36 (dd, J = 14,4 y 6,0 Hz, 1 H), 3,23 (dd, J = 14,4 y 6,0 Hz, 1 H), 2,95-3,10 (m, 1 H), 2,75-2,86 (m, 3 H), 2,57-2,64 (m, 3 H), 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Figure imgf000023_0003
Ácido 4-{(S)-2-(5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d]tiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 5.46 (bs, 1 H), 7,16-7,05 (m, 9 H), 5,31 (bs, 1 H), 4,35 (bs, 1 H), 3,61 (s, 2H), 3,52-3,43 (m, 1 H), 3,28-3,18 (m, 1 H), 3,10-2,98 (m, 2 H), 2,92-2,74 (m, 4 H), 2,58-2,44 (m, 2 H).
Figure imgf000023_0004
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-il)etil}fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 57,21-7,08 (m, 9 H), 5,45-5,25 (m, 1 H), 4,45-4,30 (m, 1 H), 3,63 (s, 2 H), 3,64-3,34 (m, 1 H), 3,33-3,20 (m, 1 H), 3,09-3,02 (m, 2 H), 2,75 (bs, 5 H), 1,90 (bs, 4 H).
Figure imgf000024_0001
Ácido 4-{(S)-2-[4-(5-Clorotiofen-2-il)tiazol-2-il]-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 58,63 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,39-7,31 (m, 1 H), 7,23-7,10 (m, 9 H), 7,00-6,97 (m, 1 H), 5,43-5,40 (m, 1 H), 5,39 (t, J = 14,7 Hz, 1H), 3,63 (s, 2 H), 3,60-3,51 (m, 1 H), 3,34-3,27 (m, 1 h ), 3,17-3,03 (m, 2 H), 2,80 (dd, J = 14,1, 8,4 Hz, 1 H).
Una iteración adicional del primer tipo de la Categoría II se refiere a compuestos en los que R2 comprende -OCH2CH3 (etoxi); el siguiente es un ejemplo no limitante de este.
Figure imgf000024_0002
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(etoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 5 7,22­ 7,00 (m, 10 H), 5,39 (t, 1 H, 1 = 6,0 Hz), 4,37 (t, 1 H, J = 6,1 Hz), 4,08-4,00 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 3,25-2,74 (m, 6 H), 1,30 (t, 3 H, J = 7,5 Hz), 1,20 (t, 3 H, J = 6,9 Hz).
El segundo tipo de la Categoría II de la presente descripción se refiere a compuestos que tienen la fórmula:
Figure imgf000024_0003
que cae dentro del alcance de la invención, en la que R es una unidad de tiazol-4ilo sustituida o no sustituida y los ejemplos no limitantes de R y R1 y la estereoquímica en R1 se describen adicionalmente en la Tabla IV.
TABLA IV
Núm. R R1
76 tiazol-4-ilo (S)-bencilo 77 2-metiltiazol-4-ilo (S)-bencilo 78 2-etiltiazol-4-ilo (S)-bencilo 79 2-propiltiazol-4-ilo (S)-bencilo 80 2-iso-propiltiazol-4-ilo (S)-bencilo 81 2-cidopropiltiazol-4-ilo (S)-bencilo 82 2-butiltiazol-4-ilo (S)-bencilo 83 2-íerc-butiltiazol-4-ilo (S)-bencilo 84 2-ddohexiltiazol-4-ilo (S)-bencilo 85 2-(2,2,2-trifluoroetil)tiazol-4-ilo (S)-bencilo 86 2-(3,3,3-trifluoropropil)tiazol-4-ilo (S)-bencilo 87 2-(2,2-difluoroddopropil)tiazol-4-ilo (S)-bencilo 88 2-feniltiazol-4-ilo (S)-bencilo 89 2-(4-dorofenil)tiazol-4-ilo (S)-bencilo 90 2-(3,4-dimetilfenil)tiazol-4-ilo (S)-bencilo 91 2-(tiofeno-2-il)tiazol-4-ilo (S)-bencilo 92 2-(tiofeno-3-il)tiazol-4-ilo (S)-bencilo 93 2-(3-clorotiofeno-2-il)tiazol-4-ilo (S)-bencilo 94 2-(3-metiltiofeno-2-il)tiazol-4-ilo (S)-bencilo 95 2-(2-metiltiazol-4-il)tiazol-4-ilo (S)-bencilo 96 2-(furan-2-il)tiazol-4-ilo (S)-bencilo 97 2-(pirazin-2-il)tiazol-4-ilo (S)-bencilo 98 2-[(2-metil)piridin-5-il]tiazol-4-ilo (S)-bencilo 99 2-(4-clorobencenosulfonilmetil)tiazol-4-ilo (S)-bencilo 100 2-(íerc-butilsulfonilmetil)tiazol-4-ilo (S)-bencilo
Los compuestos englobados en el segundo tipo de la Categoría II de la presente descripción pueden prepararse mediante el procedimiento esbozado en el Esquema IV y descrito en el Ejemplo 4 a continuación en la presente.
Esquema IV
Figure imgf000025_0001
Reactivos y condiciones: (a) (i) propanotioamida, CH3CN; reflujo, 2 hr
(ii) Boc-Phe, HOBt, DI PEA, DMF; rtt.a, 18 h.
Figure imgf000025_0002
Reactivos y condiciones: (b) (i) H2 : Pd/C, MeOH; (ii) SO3-piridina, NH4OH; t.a, 18 h.
Ejemplo 4
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico (13)
Preparación de metil (S)-1-[(S)-1-(2-etiltiazol-4-il)-2-(4-nitrofenil)-etil]amino-1-oxo-3-fenilpropano-2-ilcarbamato (12): una mezcla de propanetioamida (69 mg, 0,78 mmol) y (S)-terc-butil 4-bromo-1-(4-nitrofenil)-3-oxobutan-2-ilcarbamato, 7, (0,300 g, 0,77 mmol) en CH3CN (4 ml) se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade éter dietílico para precipitar el intermedio 2-(nitrofenil)-(S)-1-(4-etiltiazol-2-il)etilamina que se aísla por filtración como la sal hidrobromuro. La sal hidrobromuro se disuelve en DMF (8 ml) junto con diisoproiletilamina (0,38 ml, 2,13 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (107 mg, 0,71 mmol) y ácido (S)-(2-metoxicarbonilamino)-3-fenilpropiónico (175 mg, 0,78 mmol). La mezcla se agita a 0 °C durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con HCl 1 N acuoso, NaHCO35 % acuoso, agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El solvente se elimina al vacío para proporcionar 0,300 g (rendimiento del 81 %) del producto deseado que se usa sin purificación adicional. LC/m S ESI EM 483 (M 1).
Preparación de sal de amonio del ácido 4-((S)-24(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido)-2-(2-etiltiazol-4-il)etil)fenil-sulfámico (13): terc-butil (S)-1-(S)-2-(4-nitrofenil)-1-(2-etiltiazol-4-il)etilamino-1-oxo-3-fenilpropan-2-ilcarbamato, 12, (0,300 g) se disuelve en MeOH (4 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p) y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el solvente se elimina a presión reducida. El producto crudo se disuelve en piridina (12 ml) y se trata con SO3-piridina (223 mg, 1,40 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos, después de lo cual se añade una solución al 7 % de NH4OH (12 ml). Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar 25 mg del producto deseado como la sal de amonio. 1H NMR (300 MHz, MeOH<U) 57,14-7,24 (m, 6 H), 6,97-7,0 (m, 4 H), 6,62 (s, 1 H), 5,10-5,30 (m, 1 H), 4,36 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 3,14 (dd, J = 13,5 y 6,3 Hz, 1 H), 2,93-3,07 (m, 5 H), 2,81 (dd, J = 13,5 y 6,3 Hz, 1 H), 1,39 (t, J = 7,8 Hz, 3 H).
En otra iteración del proceso de la presente descripción, el compuesto 13, así como los otros análogos que comprenden la presente descripción, se pueden aislar como el ácido libre adaptando el procedimiento descrito a continuación en la presente.
Figure imgf000026_0001
Reactivos y condiciones: (a) H2: Pd/C, MeOH; t.a, 40 h.
Figure imgf000026_0002
Reactivos y condiciones: (b) SO3-piridina, CH3CN; calor, 45 min.
Ejemplo 4a
Ácido 4-((S)-2-((S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido)-2-(2-etiltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico [Forma de ácido libre](13)
Preparación de éster metílico del ácido {1-[2-(S)-(4-(S)-aminofenil)-1-(2-etiltiazol-4-il)etil-carbamoil]-2-feniletil}-carbámico (12a): Un recipiente de hidrogenación Parr se carga con terc-butil (S)-1-(S)-2-(4-nitrofenil)-1-(2-etiltiazol-4-il)etilamino-1-oxo-3-fenilpropan-2-ilcarbamato, 12, (18,05 g, 37,4 mmol, 1,0 eq) y Pd/C (10 % Pd sobre C, 50 % húmedo, tipo Degussa E101 NE/W, 2,68 g, 15 % en peso) como sólidos. Se añade MeOH (270 ml, 15 ml/g) para proporcionar una suspensión. El recipiente se coloca en un aparato de hidrogenación Parr. El recipiente se somete a un proceso de llenado/vaciado al vacío con N2 (3 x 20 psi) hasta que sea inerte, seguido del mismo procedimiento con H2 (3 x 40 psi). El recipiente se llena con H2 y el recipiente se agita a H240 psi durante ~40 h. El recipiente se vacía y la atmósfera se purga con N2 (5 x 20 psi). Se filtra una alícuota y se analiza por HPLC para asegurar la conversión completa. La suspensión se filtra a través de una capa de celite para eliminar el catalizador y el filtrado amarillo homogéneo se concentra por evaporación rotatoria para proporcionar 16,06 g (rendimiento del 95 %) del producto deseado como un sólido de color tostado, que se usa sin purificación adicional.
Preparación de ácido 4-((S)-2-((S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido)-2-(2-etiltiazol-4-il)etil)fenil-sulfámico (13): Se carga un RBF de 100 ml con éster metílico del ácido {1-[2-(S)-(4-(S)-aminofenil)-1-(2-etiltiazol-4-il)etil-carbamoil]-2-feniletil}-carbámico, 12a, (10,36 g, 22,9 mmol, 1,0 eq) preparado en la etapa descrita anteriormente en la presente descripción. Se añade acetonitrilo (50 ml, 5 ml/g) y la suspensión amarilla se agita a temperatura ambiente. Se carga un segundo RBF de 500 ml de 3 bocas con SO3 pyr (5,13 g, 32,2 mmol, 1,4 eq) y acetonitrilo (50 ml, 5 ml/g) y la suspensión blanca se agita a temperatura ambiente. Ambas suspensiones se calientan suavemente hasta que la solución de reacción que contiene el éster metílico del ácido {1-[2-(S)-(4-(S)-aminofenil)-1-(2-etiltiazol-4-il)etilcarbamoil]-2-feniletil}-carbámico se vuelve de color rojo-naranja (típicamente para este ejemplo a alrededor de 44 °C). Esta solución que contiene el sustrato se vierte en una porción en la suspensión de SO3 pyr en agitación a 35 °C. La mezcla opaca resultante (a 39 °C) se agita vigorosamente mientras se deja enfriar lentamente a temperatura ambiente. Después de agitar durante 45 min, se determina que la reacción está completa por HPLC. Se añade H2O (200 ml, 20 ml/g) a la suspensión naranja para proporcionar una solución homogénea amarillo-naranja que tiene un pH de aproximadamente 2,4. Se añade lentamente H3PO4 concentrado durante 12 minutos para reducir el pH a aproximadamente 1,4. Durante este ajuste de pH, se forma un precipitado blanquecino y la solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión se filtra y la torta de filtración se lava con el filtrado. La torta de filtración se seca al aire sobre el filtro durante una noche para proporcionar 10,89 g (rendimiento del 89 %) del producto deseado como un sólido de color tostado.
Los siguientes son ejemplos adicionales del segundo tipo de la Categoría II de la presente descripción, que caen fuera del alcance de la invención.
Figure imgf000027_0001
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(2-metiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 58,15 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,16-7,25 (m, 5 H), 6,97-7,10 (m, 4 H), 6,61 (s, 1 H), 5,00-5,24 (m, 1 H), 4,36 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,64 (s, 2 H), 3,11-3,19 (s, 1 H), 2,92-3,04 (s, 2 H), 2,81 (dd, J = 13,5 y 8,1 Hz, 1 H), 2,75 (s, 3 H).
Figure imgf000027_0002
Ácido 4-{(S)-2-(2-etiltiazol-4-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropan-amido]etil}fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 57,16-7,29 (m, 5 H), 7,02-7,12 (m, 4 H), 6,83 (s, 1 H), 5,10-5,35 (m, 1 H), 3,52-3,67 (m, 3 H), 3,18-3,25 (m, 2 H), 3,05 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,82-2,95 (m, 2 H), 2,65 (s, 3 H), 1,39 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Figure imgf000028_0001
Ácido 4-{(S)-2-(2-isopropiltiazol-4-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropan-amido]etil}fenilsulfámico: 1H NMR (CD3OD) 58,16 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,22-7,13 (m, 3 H), 7,07 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,96 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 6,62 (s, 1 H), 5,19 (t, 1 H, J = 7,2 Hz), 4,36 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 3,63 (s, 3 H), 3,08 (1 H, A de ABX, J = 3,6, 14,5 Hz), 2,99 (1 H, B de ABX, J = 7,2, 13,8 Hz), 2,85-2,78 (m, 1 H), 1,41 (d, 6 H, J = 6,9 Hz).
Figure imgf000028_0002
Ácido 4-{(S)-2-(2-cidopropiltiazol-4-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 5 7,15-7,02 (m, 5 H), 6,96-6,93 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 6,86-6,83 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 6,39 (s, 1 H), 5,01 (t, 1 H, J = 5,0 Hz), 4,22 (t, 1 H, J = 7,4 Hz), 3,51 (s, 3 H), 2,98-2,69 (m, 2 H), 2,22-2,21 (m, 1 H), 1,06-1,02 (m, 2 H)), 0,92-0,88 (m, 2 H).
Figure imgf000028_0003
Ácido 4-{(S)-2-{2-[(4-clorofenilsulfonil)metil]tiazol-4-il}-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 57,96-7,93 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,83-7,80 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,44-7,34 (m, 5 H), 7,29-7,27 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,14-7,11 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 6,97 (s, 1 H), 5,31 (t, 1 H, J = 6,8 Hz), 5,22-5,15 (m, 2 H), 4,55 (t, 1 H, J = 7,3 Hz), 3,84 (s, 3 H), 3,20-2,96 (m, 4 H).
Figure imgf000028_0004
Ácido 4-{(S)-2-[2-(terc-butilsulfonilmetil)tiazol-4-il]-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 57,40-7,30 (m, 5 H), 7,21-7,10 (m, 4 H), 7,02 (s, 1 H), 5,37 (t, 1 H, J = 6,9 Hz), 5,01-4,98 (m, 2 H), 4,51 (t, 1 H, J = 7,1 Hz), 3,77 (s, 3 H), 3,34-2,91 (m, 4 H), 1,58 (s, 9 H).
Figure imgf000029_0001
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropionamido]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 57,96-7,99 (m, 2 H), 7,51-7,56 (m, 3 H), 7,13-7,38 (m, 6 H), 6,92-6,95 (m, 4 H), 5,11-5,16 (m, 1 H), 4,32­ 4,35 (m, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 3,39-3,40 (m, 2 H), 3,09-3,19 (m, 1 H), 2,92-3,02 (m, 2 H), 2,75 (dd, J = 10,5 Hz y 9,9 Hz, 1 H).
Figure imgf000029_0002
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 5 7,61-7,56 (m, 2 h ), 7,25-7,01 (m, 10 H), 6,75 (s, 1 H), 5,24-5,21 (q, 1 H, J = 7,2 Hz), 4,38 (t, 1 H, J = 7,2 Hz), 3,60 (s, 3 H), 3,23-3,14 (m, 1 H), 3,08-3,00 (m, 2 H), 2,87-2,80 (m, 1 H).
Ácido 4-{(S)-2-[2-(3-clorotiofen-2-il)tiazol-4-il]-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 57,78-7,76 (d, 1 H, J = 5,4 Hz), 7,36-7,14 (m, 10 H), 7,03 (s, 1 H), 5,39 (t, 1 H, J = 6,9 Hz), 4,54 (t, 1 H, J = 7,3 Hz), 3,80 (s, 3 H), 3,39-2,98 (m, 4 H).
Figure imgf000029_0003
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(3-metiltiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 57,38 (d, 1 H, J = 5,1 Hz), 7,15-6,93 (m, 10 H), 6,73 (s, 1 H), 5,17 (t, 1 H, J = 6,9 Hz), 4,31 25(t, 1 H, J = 7,3 Hz), 3,57 (s, 3 H), 3,18-3,11 (m, 1 H), 3,02-2,94 (m, 2 H), 2,80-2,73 (m, 1 H), 2,46 (s, 3 H).
Figure imgf000029_0004
Ácido 4-{[(S)-2-(2-(furan-2-il)tiazol-4-il]-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 5 7,54-7,46 (m, 1 H), 7,02-6,79 (m, 10 H), 6,55-6,51 (m, 1 H), 6,44-6,41 (m, 1 H), 5,02-5,00 (q, 1 H, J = 6,4 Hz), 4,16­ 4,14 (q, 1 H, J = 7,1 Hz), 3,43 (s, 3 H), 2,96-2,58 (m, 4 H).
Figure imgf000030_0001
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(2-metiltiazol-4-il)tiazol-4il]etil}fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 58,27 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 6,99-7,21 (m, 8 H), 5,18-5,30 (m, 1 H), 4,30-4,39 (m, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 3,20 (dd, J = 14,1 y 6,6 Hz, 1 H), 2,98-3,08 (m, 2 H), 2,84 (dd, J = 14,1 y 6,6 Hz, 1 H), 2,78 (s, 3 H).
Figure imgf000030_0002
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(2-pirazin-2-il)tiazol-4-il}fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 59,34 (s, 1 H), 8,65 (s, 2 H), 8,34 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,00-5,16 (m. 9 H), 5,30 (q, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,41 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,23 (dd, J = 13,8 y 6,9 Hz, 1 H), 2,98-3,13 (m, 2 H), 2,85 (dd, J = 13,8 y 6,9 Hz, 1 H).
Figure imgf000030_0003
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(6-metilpiridin-3-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 58,90 (s, 1 H), 8,19-8,13 (m, 1 H), 7,39-7,36 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,07-6,88 (m, 9 H), 6,79 (s, 1 H), 5,17 (t, 1 H, J = 7,0 Hz), 4,29 (t, 1 H, J = 7,4 Hz), 3,54 (s, 3 H), 3,10-2,73 (m, 4 H), 2,53 (s, 3 H).
La categoría III de la presente descripción se refiere a compuestos que tienen la fórmula:
Figure imgf000030_0004
en donde R es una unidad tiazol-2-ilo sustituida o no sustituida y los ejemplos de R y R1 y la estereoquímica en R1 se describen adicionalmente en la Tabla V.
TABLA V
Núm. R R1
101 tiazol-2-ilo (S)-bencilo
102 4-metiltiazol-2-ilo (S)-bencilo
103 4-etiltiazol-2-ilo (S)-bencilo
104 4-propiltiazol-2-ilo (S)-bencilo
105 4-iso-propiltiazol-2-ilo (S)-bencilo
106 4-ddopropiltiazol-2-ilo (S)-bencilo
107 4-butiltiazol-2-ilo (S)-bencilo
108 4-íerc-butiltiazol-2-ilo (S)-bencilo
109 4-cidohexiltiazol-2-ilo (S)-bencilo
110 4-(2,2,2-trifluoroetil)tiazol-2-ilo (S)-bencilo
111 4-(3,3,3-trifluoropropil)tiazol-2-ilo (S)-bencilo
112 4-(2,2-difluorocidopropil)tiazol-2-ilo (S)-bencilo
113 4-(metoximetil)tiazol-2-ilo (S)-bencilo
114 4-(éster etílico del ácido (S)-bencilo
carboxílico)tiazol-2-ilo
115 4,5-dimetiltiazol-2-ilo (S)-bencilo
116 4-metil-5-etiltiazol-2-ilo (S)-bencilo
117 4-feniltiazol-2-ilo (S)-bencilo
118 4-(4-clorofenil)tiazol-2-ilo (S)-bencilo
119 4-(3,4-dimetilfenil)tiazol-2-ilo (S)-bencilo
120 4-metil-5-feniltiazol-2-ilo (S)-bencilo
121 4-(tiofeno-2-il)tiazol-2-ilo (S)-bencilo
122 4-(tiofeno-3-il)tiazol-2-ilo (S)-bencilo
123 4-(5-clorotiofeno-2-il)tiazol-2-ilo (S)-bencilo
124 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d]tiazol-2-ilo (S)-bencilo
125 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[C]tiazol-2-ilo (S)-bencilo
Los compuestos englobados en la Categoría III de la presente descripción se pueden preparar mediante el procedimiento esbozado en el Esquema V y descrito en el Ejemplo 5 a continuación en la presente.
Figure imgf000031_0001
Readivos y condici
Figure imgf000031_0002
Reactivos y condiciones: (b) (i) H2 : Pd/C, MeOH; (ii) SO3-piridina, NH4OH; t.a, 18 h.
Ejemplo 5
Ácido 4-[(S)-2-((S)-2-acetamido-3-fenilpropanamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil]fenilsulfámico (15)
Preparación de (S)-2-acetamido-N-[(S)-1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-3-fenilpropanamida (14): A una solución de hidrobromuro de 1-(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilamina, 3, (0,343 g, 0,957 mmol), N-acetil-L-fenilalanina (0,218 g), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,161 g), diisopropiletilamina (0,26 g), en DMF (10 ml) a 0 °C, se añade 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0,201 g). La mezcla se agita a 0 °C durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con HCl acuoso 1 N, NaHCO3 acuoso 5 %, agua y salmuera y se seca sobre Na2SO4. El solvente se elimina al vacío para proporcionar 0,313 g (rendimiento del 70 %) del producto deseado que se usa sin purificación adicional. LC/m S ESI 467 (M 1).
Preparación de ácido 4-((S)-2-((S)-2-acetamido-3-fenilpropanamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenilsulfámico (15): Se disuelve (S)-2-acetamido-N-[(S)-1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-3-fenilpropanamida, 14, (0,313 g) en MeOH (4 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p) y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el solvente se elimina a presión reducida. El producto crudo se disuelve en piridina (12 ml) y se trata con SO3-piridina (0,320 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos, después de lo cual se añade una solución al 7 % de NH4OH (30 ml). Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar 0,215 g del producto deseado como sal de amonio. 1 H (CD3OD): 8 7,23-6,98 (m, 10 H), 5,37 (t, 1 H), 4,64 (t, 1 H, J = 6,3 Hz), 3,26-2,74 (m, 6 H), 1,91 (s, 3 H), 1,29 (t, 3 H, J = 7,5 Hz).
Los siguientes son ejemplos adicionales de compuestos englobados en la Categoría III de la presente descripción.
Figure imgf000032_0001
Ácido 4-[(S)-2-((S)-2-acetamido-3-fenilpropanamido)-2-(4-terc-butiltiazol-2-il)etil]fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 57,22-7,17 (m, 5 H), 7,06 (dd, J = 14,1, 8,4 Hz, 4 H), 6,97 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 5,39 (dd, J 8,4, 6,0 Hz, 1 H), 4,65 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,33-3,26 (m, 1 H), 3,13-3,00 (m, 3 H), 2,80 (dd, J = 13,5, 8,7 Hz, 1 H), 1,91 (s, 3 H), 1,36 (s, 9 H).
Figure imgf000032_0002
Ácido 4-{(3)-243)-2-acetamido-3-fenilpropanamido)-244-(tiofen-3-il)tiazol-2-iletil)fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 58,58 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,83-7,82 (m, 1 H), 7,57-7,46 (m, 3 H), 7,28-6,93 (m, 11 H), 5,54-5,43 (m, 11-1), 4,69-4,55 (m, 2 H), 3,41-3,33 (m, 1 H), 3,14-3,06 (3 H), 2,86-2,79 (m, 1 H), 1,93 (s, 3 H).
El primer tipo de la Categoría IV de la presente descripción se refiere a compuestos que tienen la fórmula:
Figure imgf000032_0003
algunos de los cuales caen dentro del alcance de la invención en donde R es una unidad de tiofeno-2-ilo sustituido o no sustituido y los ejemplos de R y R' y la estereoquímica en R1 se describen adicionalmente en la Tabla VI.
TABLA VI
Núm R R1
126 tiazol-2 -ilo hidrógeno
127 4-metiltiazol-2-ilo hidrógeno
128 4-etiltiazol-2-ilo hidrógeno
129 4-propiltiazol-2-ilo hidrógeno
130 4-iso-propiltiazol-2-ilo hidrógeno
131. 4-ciclopropiltiazol-2-ilo hidrógeno
132 4-butiltiazol-2-ilo hidrógeno
133 4-íerc-butiltiazol-2-ilo hidrógeno
134 4-ciclohexiltiazol-2-ilo hidrógeno
135 4,5-dimetiltiazol-2-ilo hidrógeno
136 4-metil-5-etiltiazol-2-ilo hidrógeno
137 4-feniltiazol-2-ilo hidrógeno
138 tiazol-2 -ilo (S)-isopropilo
139 4-metiltiazol-2-ilo (S)-isopropilo
140 4-etiltiazol-2-ilo (S)-isopropilo
141 4-propiltiazol-2-ilo (S)-isopropilo
142 4-isopropiltiazol-2-ilo (3)-isopropilo
143 4-ciclopropiltiazol-2-ilo (S)-isopropilo
144 4-butiltiazol-2-ilo (S)-isopropilo
145 4-íerc-butiltiazol-2-ilo (S)-isopropilo
146 4-ciclohexiltiazol-2-ilo (S)-isopropilo
147 4,5-dimetiltiazol-2-ilo (3)-isopropilo
148 4-metil-5-etiltiazol-2-ilo (S)-isopropilo
149 4-feniltiazol-2-ilo (S)-isopropilo
150 4-(tiofeno-2-il)tiazol-2-ilo (5)-isopropilo
Los compuestos englobados en la Categoría III de la presente descripción se pueden preparar mediante el procedimiento esbozado en el Esquema V y descrito en el Ejemplo 5 a continuación en la presente.
Esquema VI
Figure imgf000033_0001
Reactivos y condiciones: (b) (i) H2: Pd.C, MeOHI (ii) S0 3 -piridina, NH4OH, t.a, 2 h.
Ejemplo 6
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-metilbutanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico (17) Preparación de éster terc-butílico del ácido {1-[1-(etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilcarbamoil]-2-metilpropil}carbámico (16) : A una solución de hidrobromuro de 1-(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilamina, 3, (0,200 g, 0,558 mmol), ácido (S)-(2-terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutírico (0,133 g) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,094 g) en DMF (5 ml) a 0 °C, se añade 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0,118 g) seguido de diisopropilamina (0,151 g). La mezcla se agita a 0 °C durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con HCl acuoso 1 N, NaHCO3 acuoso 5 %, agua y salmuera y se seca sobre Na2SO4. El solvente se elimina al vacío para proporcionar 0,219 g (rendimiento del 82 %) del producto deseado que se usa sin purificación adicional. LC/MS ESI 477 (M 1). Preparación de ácido 4-{(5)-2-[(S)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-metilbutanamido}-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenil-sulfámico (17) : Se disuelve el éster terc-butílico del ácido {{1-[1-(etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilcarbamoil-2-metilpropilcarbámico, 16, (0,219 g) en MeOH (4 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p) y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el solvente se elimina a presión reducida. El producto crudo se disuelve en piridina (5 ml) y se trata con SO3-piridina (0,146 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos, después de lo cual se añade una solución al 7 % de NH4OH (30 ml). Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar 0,148 g del producto deseado como sal de amonio. 1H (CD3OD): 5 7,08 (s, 4 H), 7,02 (s, 1 H), 5,43 (s, 1 H), 3,85 (s, 1 H), 3,28-2,77 (m, 4 H), 1,94 (s, 1 H), 1,46 (s, 9 H), 1,29 (s, 3 H, J = 7,3 Hz), 0,83 (s, 6 H).
Los siguientes son ejemplos adicionales del segundo tipo de la Categoría IV de la presente descripción, que caen fuera del alcance de la invención.
Figure imgf000034_0001
Ácido (S)-4-{2-[2-(terc-butoxicarbonil)acetamida]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 57,09-6,91 (m, 5 H), 5,30 (t, 1 H, J = 8,4 Hz), 3,60-2,64 (m, 6 H), 1,34 (s, 9 H), 1,16 (t, 3 H, J = 7,5 Hz).
Figure imgf000034_0002
Ácido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(metoxicarbonil)acetamido]etil}fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 57,12-7,07 (m, 4 H), 7,03 (s, 1 H), 5,42 (t, 1 H, J = 5,7 Hz), 3,83-3,68 (q, 2 H, J = 11,4 Hz), 3,68 (s, 3 H), 3,34-3,04 (m, 2 H), 2,83-2,76 (q, 2 H, J = 7,8 Hz), 1,31 (t, 3 H, J = 7,5
Figure imgf000034_0003
Ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-metilbutanamido]-etil}fenilsulfámico: 1H NMR (CD3OD) 5.56 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,09 (s, 4 H), 7,03 (s, 1 H), 5,26-5.20 (m, 1 H), 3,90 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 3,70 (s, 3 H), 3,30 (1 H, A de ABX, oscurecido por solvente), 3,08 (1 H, B de ABX, J = 9,9, 9 Hz), 2,79 (q, 2 H, J = 11,1, 7,2 Hz), 2,05­ 1,97 (m, 1 H), 1,31 (t, 3 H, J = 7,5 Hz), 0,88 (s, 3 H), 0,85 (s, 3 H), 0,79-0,75 (m, 1 H).
Figure imgf000035_0001
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-metilpentanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico: 1H NMR (CD3OD) 5 7,19-7,00 (m, 4 H), 5,50-5,40 (m, 1 H), 4,13-4,06 (m, 1 H), 3,32 (1 H, A de ABX, J = 7,5, 18 Hz), 3,12 (1 H, B de ABX, J = 8,1, 13,8 Hz), 2,79 (q, 2 H, J = 7,8, 14,7 Hz), 1,70-1,55 (m, 1 H), 1,46 (s, 9 H), 1,33 (t, 3 H, J = 2,7 Hz), 0,92 (q, 6 H, J = 6 , 10,8 Hz).
Figure imgf000035_0002
Ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-4-metilpentan-amido]etil}fenilsulfámico: 1H NMR (CD3OD) 5 7,12-7,03 (m, 5 H), 6,84 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 5,40 (t, 1 H, J = 5,7 Hz), 4,16 (t, 1 H, J = 6,3 Hz), 3,69 (s, 3 H), 3,61­ 3,55 (m, 1 H), 3,29-3,27 (m, 1 H), 3,14-3,07 (m, 1 H), 2,81 (q, 2 H, J = 3,9, 11,2 Hz), 1,66-1,59 (m, 1 H), 1,48-1,43 (m, 2 H), 1,31 (t, 3 H, J = 4,5 Hz), 0,96-0,90 (m, 6 H).
Figure imgf000035_0003
Ácido 4 ((S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-{(S)-2-[2-(metoxicarbonil)acetamido]-3-fenilpropanamido}etil)fenilsulfámico: 1H NMR (CD3OD): 57,22-7,01 (m, 9 H), 6,97 (s, 1 H), 5,37-5.32 (m, 1 H), 4,64 (t, 1 H, J = 7,1 Hz), 3,71-3,68 (m, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 3,28-3,26 (m, 1 H), 3,03-2,96 (m, 2 H), 2,83-2,72 (m, 3 H), 1,28 (t, 3 H, J = 7,5 Hz).
Figure imgf000035_0004
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-metilpentanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: 1H NMR (CD3OD) 58,06 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,61-7,58 (m, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,15 (t, 1 H, J = 0,6 Hz), 7,09-6,98 (m, 6 H), 5,30-5,20 (m, 1 H), 4,10-4,00 (m, 1 H), 3,19-3,13 (m, 2 h ), 1,63-1,55 (m, 2 H), 1,48-1,33 (m, 10 H), 0,95-0,89 (m, 6 H).
Figure imgf000035_0005
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-4-metilpentanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: 1H NMR (CD3OD) 58,22 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,62-7,57 (m, H), 7,15 (t, 1 H, J = 0,6 Hz), 7,10-6,97 (m, 4 H), 5,30-5,20 (m, 1 H), 4,16-4,11 (m, 1 H), 3,67 (s, 2 H), 3,22 (1 H, A de ABX, J = 6,9, 13,5 Hz), 3,11 (1 H, B de ABX, J = 7,8, 13,6 Hz), 1,65­ 1,58 (m, 1 H), 1,50-1,45 (m, 2 h ), 0,95-0,88 (m, 6 H).
Figure imgf000036_0001
Ácido (S)-4-{2-[2-(terc-butoxicarbonil)acetamida]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}-fenilsulfámico: 1H NMR (CD3OD): 57,09-6,91 (m, 5 H), 5,30 (t, 1 H, J = 8,4 Hz), 3,60-2,64 (m, 6 H), 1,34 (s, 9 H), 1:16 (t, 3 H, J = 7,5 Hz).
La categoría IV de la presente descripción se refiere a compuestos que caen fuera del alcance de la invención que tienen la Fórmula:
Figure imgf000036_0002
en donde R es una unidad de tiofeno-2-ilo o tiofeno-4-ilo sustituida o no sustituida y los ejemplos de R2 se describen adicionalmente en la Tabla VII.
TABLA VII
Núm. R R2 151 tiazol-2 -ilo -OC(CH3)3 152 4-metiltiazol-2-ilo -OC(CH3)3 153 4-etiltiazol-2-ilo -OC(CH3)3 154 4-cidopropiltiazol-2-ilo -OC(CH3)3 155 4-íerc-butiltiazol-2-ilo -OC(CH3)3 156 4-ddohexiltiazol-2-ilo -OC(CH3)3 157 4-(2,2,2-trifluoroetil)tiazol-2-ilo -OC(CH3)3 158 4-(3,3,3-trifluoropropil)tiazol-2-ilo -OC(CH3)3 159 4-(2,2-difluoroddopropil)tiazol-2- -OC(CH3)3 ilo
160 4,5-dimetiltiazol-2-ilo -OC(CH3)3 161 4-metil-5-etiltiazol-2-ilo -OC(CH3)3 162 4-feniltiazol-2-ilo -OC(CH3)3 163 4-(4-clorofenil)tiazol-2-ilo -OC(CH3)3 164 4-(3,4-dimetilfenil)tiazol-2-ilo -OC(CH3)3 165 4-metil-5-feniltiazol-2-ilo -OC(CH3)3 166 4-(tiofeno-2-il)tiazol-2-ilo -OC(CH3)3 167 tiazol-4-ilo -OC(CH3)3 168 4-metiltiazol-4-ilo -OC(CH3)3 169 4-etiltiazol-4-ilo -OC(CH3)3 170 4-ciclopropiltiazol-4-ilo -OC(CH3)3 171 4-íerc-butiltiazol-4-ilo -OC(CH3)3 172 4-ciclohexiltiazol-4-ilo -OC(CH3)3 173 4-(2,2,2-trifluoroetil)tiazol-4-ilo -OC(CH3)3 174 4-(3,3,3-trifluoropropil)tiazol-4-ilo -OC(CH3)3 175 4-(2,2-difluorocidopropil)tiazol-4-ilo -OC(CH3)3 176 4,5-dimetiltiazol-4-ilo -OC(CH3)3 177 4-metil-5-etiltiazol-4-ilo -OC(CH3)3 178 4-feniltiazol-4-ilo -OC(CH3)3 179 4-(4-clorofenil)tiazol-4-ilo -OC(CH3)3 180 4-(3,4-dimetilfenil)tiazol-4-ilo -OC(CH3)3 181 4-metil-5-feniltiazol-4-ilo -OC(CH3)3 182 4-(tiofeno-2-il)tiazol-4-ilo -OC(CH3)3 183 tiazol-2 -ilo -OCH3 184 4-metiltiazol-2-ilo -OCH3 185 4-etiltiazol-2-ilo -OCH3 186 4-cidopropiltiazol-2-ilo -OCH3 187 4-íerc-butiltiazol-2-ilo -OCH3 188 4-cidohexiltiazol-2-ilo -OCH3 189 4-(2,2,2-trifluoroetil)tiazol-2-ilo -OCH3 190 4-(3,3,3-trifluoropropil)tiazol-2-ilo -OCH3 191 4-(2,2-difluorocidopropil)tiazol-2-ilo -OCH3 192 4,5-dimetiltiazol-2-ilo -OCH3 193 4-metil-5-etiltiazol-2-ilo -OCH3 194 4-feniltiazol-2-ilo -OCH3 195 4-(4-clorofenil)tiazol-2-ilo -OCH3 196 4-(3,4-dimetilfenil)tiazol-2-ilo -OCH3 197 4-metil-5-feniltiazol-2-ilo -OCH3 198 4-(tiofeno-2-il)tiazol-2-ilo -OCH3 (Continuación)
TABLA VII
Núm. R R2
199 tiazol-4-ilo -OCH3 2 0 0 4-metiltiazol-4-ilo -OCH3 201 4-etiltiazol-4-ilo -OCH3 2 0 2 4-ciclopropiltiazol-4-ilo -OCH3 203 4-íerc-butiltiazol-4-ilo -OCH3 204 4-ciclohexiltiazol-4-ilo -OCH3 205 4-(2,2,2-trifluoroetil)tiazol-4-ilo -OCH3 206 4-(3,3,3-trifluoropropil)tiazol-4-ilo -OCH3 207 4-(2,2-difluorociclopropil)tiazol-4-ilo -OCH3 208 4,5-dimetiltiazol-4-ilo -OCH3 209 4-metil-5-etiltiazol-4-ilo -OCH3 2 1 0 4-feniltiazol-4-ilo -OCH3 211 4-(4-clorofenil)tiazol-4-ilo -OCH3 2 1 2 4-(3,4-dimetilfenil)tiazol-4-ilo -OCH3 213 4-metil-5-feniltiazol-4-ilo -OCH3 214 4-(tiofeno-2-il)tiazol-4-ilo -OCH3 215 tiazol-2 -ilo -CH3 216 4-metiltiazol-2-ilo -CH3 217 4-etiltiazol-2-ilo -CH3 218 4-ciclopropiltiazol-2-ilo -CH3 219 4-íerc-butiltiazol-2-ilo -CH3 2 2 0 4-ciclohexiltiazol-2-ilo -CH3 221 4-(2,2,2-trifluoroetil)tiazol-2-ilo -CH3 2 2 2 4-(3,3,3-trifluoropropil)tiazol-2-ilo -CH3 223 4-(2,2-difluorociclopropil)tiazol-2-ilo -CH3 224 4,5-dimetiltiazol-2-ilo -CH3 225 4-metil-5-etiltiazol-2-ilo -CH3 226 4-feniltiazol-2-ilo -CH3 227 4-(4-clorofenil)tiazol-2-ilo -CH3 228 4-(3,4-dimetilfenil)tiazol-2-ilo -CH3 229 4-metil-5-feniltiazol-2-ilo -CH3 230 4-(tiofeno-2-il)tiazol-2-ilo -CH3 231 tiazol-4-ilo -CH3 232 4-metiltiazol-4-ilo -CH3 233 4-etiltiazol-4-ilo -CH3 234 4-ciclopropiltiazol-4-ilo -CH3 235 4-íerc-butiltiazol-4-ilo -CH3 236 4-ciclohexiltiazol-4-ilo -CH3 237 4-(2,2,2-trifluoroetil)tiazol-4-ilo -CH3 238 4-(3,3,3-trifluoropropil)tiazol-4-ilo -CH3 239 4-(2,2-difluorociclopropil)tiazol-4-ilo -CH3 240 4,5-dimetiltiazol-4-ilo -CH3 241 4-metil-5-etiltiazol-4-ilo -CH3 242 4-feniltiazol-4-ilo -CH3 243 4-(4-clorofenil)tiazol-4-ilo -CH3 244 4-(3,4-dimetilfenil)tiazol-4-ilo -CH3 245 4-metil-5-feniltiazol-4-ilo -CH3 246 4-(tiofeno-2-il)tiazol-4-ilo -CH3 Los compuestos englobados en la Categoría IV de la presente descripción se pueden preparar mediante el procedimiento esbozado en el Esquema VI y descrito en el Ejemplo 7 a continuación en la presente.
Esquema VI
Figure imgf000039_0001
Reactivos y condiciones: (a) (i) CH3CN; reflujo, 1,5 h
(ii) B0 C2O, piridina, CH2CI2 ; t.a, 2 h.
Figure imgf000039_0002
Reactivos y condiciones: (b) (i) H2: Pd/C, MeOH; reflujo
(ii) SC>3-piridina, NH4OH; t.a, 12 h.
Ejemplo 7
Éster terc-butílico del ácido [1-(S)-(feniltiazol-2-il)-2-(4-sulfoaminofenil)etil]-carbámico (19)
Preparación de éster terc-butílico del ácido [2-(4-nitrofenil)-1-(S)-(4-feniltiazol-2-il)etil]-carbámico (18): Una mezcla de éster terc-butílico del ácido [2-(4-nitrofenil)-1-(S)-tiocarbamoiletil]-carbámico, 2, (0,343 g, 1,05 mmol), 2-bromoacetofenona (0,231 g, 1,15 mmol), en CH3CN (5 ml) se calienta a reflujo durante 1,5 horas. El solvente se elimina a presión reducida y el residuo se disuelve nuevamente en CH2Cl2, después se añaden piridina (0,24 ml, 3,0 mmol) y Boc2O (0,24 ml, 1,1 mmol). La reacción se agita durante 2 horas y se añade éter dietílico a la solución y el precipitado que se forma se elimina por filtración. La capa orgánica se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra hasta un residuo que se purifica sobre sílice para proporcionar 0,176 g (39 %) del producto deseado ESI MS 426 (M 1). Preparación de éster terc-butílico del ácido [1-(S)-(feniltiazol-2-il)-2-(4-sulfoaminofenil)etil-carbámico (19): Se disuelve éster terc-butílico del ácido [2-(4-nitrofenil)-1-(S)-(4-feniltiazol-2-il)etil]-carbámico, 18, (0,176 g, 0,41 mmol) en MeOH (4 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p) y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el solvente se elimina a presión reducida. El producto crudo se disuelve en piridina (12 ml) y se trata con SO3-piridina (0,195 g, 1,23 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos, después de lo cual se añade una solución al 7 % de NH4OH (10 ml). Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar 0,080 g del producto deseado como sal de amonio. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 57,93 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,68 (s, 1 H), 7,46-7,42 (m, 3 H), 7,37-7,32 (m, 1 H), 7,14-7,18 (m, 3 H), 5,13-5,18 (m, 1 H), 3,40 (dd, J = 4,5 y 15,0 Hz, 1 H), 3,04 (dd, J = 9,6 y 14,1 Hz, 1 H), 1,43 (s, 9 H).
Los siguientes son ejemplos adicionales de la Categoría IV de la presente descripción.
Figure imgf000039_0003
Ácido (S)-4-(2-(4-metiltiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 57,31 (s, 4 H), 7,20 (s, 1 H), 5,61-5,56 (m, 1 H), 3,57-3,22 (m, 2 H), 2,62 (s, 3 H), 1,31 (s, 3 H).
Figure imgf000040_0001
Ácido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 57,92 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,12-7,14 (m, 4 H), 7,03 (s, 1 H), 5,38-5,46 (m, 1 H), 3,3-3,4 (m, 1 H), 3,08 (dd, J = 10,2 y 13,8 Hz, 1 H), 2,79 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,13 (s, 9 H).
Figure imgf000040_0002
Ácido (S)-N-(1-(4-hidroximetil)tiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 57,92 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 5,29-5,37 (m, 1 H), 4,55 (s, 2 h ), 3,30 (dd, J = 4,8 y 13,5 Hz, 1 H), 2,99 (dd, J = 10,5 y 13,5 Hz, 1 H), 0,93 (s, 9 H).
Figure imgf000040_0003
Ácido (S)-4-(2-(4-etoxicarbonil)tiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 58,30 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,13 (s, 4 H), 5,41-5,49 (m, 1 H), 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,43 (dd, J = 5,1 y 13,8 Hz, 1 H), 3,14 (dd, J = 5,7 y 9,9 Hz, 1 H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,14 (s, 9 H).
Figure imgf000040_0004
Ácido (S)-4-(2-(4-feniltiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 57,94-8,01 (m, 3 H), 7,70 (s, 1 H), 7,42-7,47 (m, 2 H), 7,32-7,47 (m, 1 H), 7,13-7,20 (m, 3 H), 5,48-5,55 (m, 1 H), 3,50 (dd, J = 5,1 y 14,1 Hz, 1 H), 3,18 (dd, J = 10,2 y 14,1 Hz, 1 H), 1,67 (s, 9 H).
Figure imgf000040_0005
Ácido 4-((S)-2-(4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 5 7,96-7,93 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,69 (s, 1 H), 7,51-7,49 (d, 2 H, J = 7,9 Hz), 7,33 (t, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,14 (s, 4 H), 6,92-6,90 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 5,50 (t, 1 H, J = 5,1 Hz), 3,87 (s, 3 H), 3,50-3,13 (m, 2 H), 1,15 (s, 9 H).
Figure imgf000041_0001
Ácido 4-((S)-2-(4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 57,98-7,85 (m, 3 H), 7,53 (s, 1 H), 7,26-7,12 (m, 3 H), 7,03-6,98 (m, 2 H), 5,54-5,46 (m, 1 H), 3,52-3,13 (m, 2 H), 1,15 (s, 9 H).
Figure imgf000041_0002
Ácido 4-((S)-2-(4-(2,4-dimetoxifenil)tiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 5 8,11-8,09 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,96-7,93 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,74 (s, 1 H), 7,18-7,16 (m, 4 H), 6,67-6,64 (d, 2 H, J = 9,0 Hz), 5,55-5,47 (m, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 3,52-3,13 (m, 2 H), 1,17 (s, 9 H).
Figure imgf000041_0003
Ácido (S)-4-(2-(4-benciltiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: 1H NMR (CD3OD) 57,85 (d, 1 H, J = 8,4Hz), 7,38­ 7,20 (m, 4 H), 7,11-7,02 (m, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 5,42-5,37 (m, 1 H), 4,13 (s, 2 H), 3,13-3,08 (m, 2 H), 1,13 (s, 9 H).
Figure imgf000041_0004
Ácido (S)-4-(2-pivalamido-2-(4-(tiofen-2-ilmetil)tiazol-2-il)etil)fenilsulfámico: 1H NMR (CD3OD) 5 7,88-7,85 (d, 1 H), 7,38-7,35 (m, 1 H), 7,10-7,01 (m, 4 H), 7,02 (s, 1 H), 5,45-5,38 (m, 1 H), 4,13 (s, 2 H), 3,13-3,05 (m, 2 H), 1,13 (2, 9 H).
Figure imgf000041_0005
Ácido (S)-4-(2-(4-(3-metoxibencil)tiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: 1H NMR (CD3OD) 57,85 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,25-7,20 (m, 1 H), 7,11-7,02 (m, 4 H), 7,01 (s, 1 H), 6,90-6,79 (m, 2H), 5,45-5,40 (m, 1 H), 4,09 (s, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,12-3,08 (m, 2 H), 1,10 (s, 9 H).
Figure imgf000041_0006
Ácido 4-((S)-2-(4-(2,3-dihidrobenzo [b][1,4]dioxin-6-il)tiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 5 7,53 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,42-7,40 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,19-7,15 (m, 4 H), 6,91-6,88 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 5,51-5,46 (m, 1 H), 4,30 (s, 4 H), 3,51-3,12 (m, 2 H), 1,16 (s, 9 H).
Figure imgf000041_0007
Ácido (S)-4-(2-(5-metil-4-feniltiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 57,63-7,60 (d, 2 H, J = 7,1 Hz), 7,49-7,35 (m, 3 H), 7,14 (s, 4 H), 5,43-5,38 (m, 1 H), 3,42-3,09 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 1,14 (s, 9 H).
Figure imgf000042_0001
Ácido (S)-4-(2-(4-(bifen-4-il)tiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 5 8,04-8,01 (m, 2 H), 7,72-7,66 (m, 5 H), 7,48-7,35 (m, 3 H), 7,15 (s, 4 H), 5,50 (t, 1 H, J = 5,0 Hz), 3,57-3,15 (d, 2 H), 1,16 (s, 9 H).
Figure imgf000042_0002
Ácido (S)-4-(2-terc-butoxicarbonil-2-(2-metiltiazol-4-il)-fenilsulfámico 1H NMR (300 MHz, D2O) 56,99-7,002 (m, 4 H), 6,82 (s, 1 H), 2,26 (dd, J = 13,8 y 7,2 Hz, 1 H), 2,76 (dd, J = 13,8 y 7,2 Hz, 1 H), 2,48 (s, 3 H),1,17 (s, 9 H).
Figure imgf000042_0003
Ácido (S)-4-(2-(terc-butoxicarbonil)-2-(4-propiltiazol-2-il)etil)-fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 57,18-7,02 (m, 5 H), 5,06-5,03 (m, 1 H), 3,26 (dd, J = 13,8, 4,8 Hz, 1 H), 2,95 (dd, J = 13,8, 9,3 Hz, 1 H), 2,74 (dd, J = 15,0, 7,2 Hz, 2 H), 1,81-1,71 (m, 21-1), 1,40 (s, 7 H), 1,33 (bs, 2 H), 0,988 (t, J = 7,5 Hz 3 H).
Figure imgf000042_0004
Ácido (S)-4-(2-(terc-butoxicarbonil)-2-(4-terc-butiltiazol-2-il)etil)-fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 57,12 (s, 4 H), 7,01 (s, 1 H), 5,11-5,06 (m, 1 H), 3,32-3,25 (m, 1 H), 2,96 (m, 1 H), 1,42 (s, 8 H), 1,38 (s, 9 H), 1,32 (s, 1 H).
Figure imgf000042_0005
Ácido (S)-4-(2-(terc-butoxicarbonil)-2-(4-(metoximetil)tiazol-2-il)etil)-fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 7,36 (s, 1 H), 7,14-7,05 (m, 4 H), 5,06 (dd, J = 9,0, 5,1 Hz, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 3,31-3,24 (m, 1 H), 2,97 (dd, J = 13,8, 9,9 Hz, 1 H), 1,47-1,31 (m, 9 H).
Figure imgf000042_0006
Ácido (S)-4-(2-terc-butoxicarbonil)-2-(4-(2-hidroximetil)tiazol-2 il)etil)fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 5 7,22-7,25 (m, 1 H), 7,09-7,15 (m, 4 H), 5,00-5,09 (m, 1 H), 4,32-4,35 (m, 1 H), 3,87 (t, J = 6 , 6 Hz, 2 H), 3,23-3,29 (m, 1 H), 3,09-3,18 (m, 1 H), 2,98 (t, J = 6 , 6 Hz, 2 H), 1,41 (s, 9 H).
Figure imgf000043_0001
Ácido (S)-4-(2-terc-butoxicarbonil)-2-(4-(2-etoxi-2-oxoetil)-tiazol-2-il)-etil)fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 57,29 (s, 1 H), 7,09-7,16 (m, 4 H), 5,04-5,09 (m, 1 H), 4,20 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,84 (s, 2 H), 3,30 (dd, J = 4,8 y 14,1 Hz, 1 H), 2,97 (dd, J = 9,6 Hz y 13,8 Hz, 1 H), 1,41 (s, 9 H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Figure imgf000043_0002
Ácido (S)-4-(2-(terc-butoxicarbonil)-2-(4-(2-(2-metoxi-2-oxoetilamino)-2-oxoetil)tiazol-2-il)etil)fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 57,31 (s, 1 H), 7,01-7,16 (m, 4 H), 5,04-5,09 (m, 1 H), 4,01 (s, 2 H), 3,78 (s, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,29 (dd, J = 5,1 y 13,8 Hz, 1 H), 2,99 (dd, J = 9,3 y 13,8 Hz, 1 H), 1,41 (s, 9 H).
Figure imgf000043_0003
Ácido (S)-4-(2-(terc-butoxicarbonil)-2-(2-pivalamidotiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, D20) 56,95 (s, 4 H), 6,63 (s, 1 H), 2,94 (dd, J = 13,5 y 4,8 Hz, 1 H), 2,75 (dd, J = 13,5 y 4,8 Hz, 1 H), 1,16 (s, 9 H), 1,13 (s, 9 H).
Figure imgf000043_0004
Ácido (S)-4-(2-(terc-butoxicarbonil)-2-(5-feniltiazol-2-il)etil)-fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 7,98 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,46-7,35 (m, 4 H), 7,14 (s, 4 H), 5,09 (bs, 1 H), 3,07-2,99 (m, 2 H), 1,43 (s, 9 H).
Figure imgf000043_0005
Ácido 4-((S)-2-(terc-butoxicarbonil)-2-(4-(3-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)etil)fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 58,28 (s, 1 H), 8,22-8,19 (m, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,15 (s, 4 H), 5,17-5,14 (m, 1 h ), 3,43-3,32 (m, 1 H), 3,05 (dd, J = 14,1, 9,6 Hz, 1 H), 1,42 (s, 9 H).
Figure imgf000044_0001
Ácido (S)-4-(2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(5-feniltiazol-2-il)etil)-fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 7,98 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,46-7,35 (m, 4 H), 7,14 (s, 4 H), 5,09 (bs, 1 H), 3,07-2,99 (m, 2 H), 1,43 (s, 9 H).
Figure imgf000044_0002
Ácido (S)-{4-[2,2-dimetil-propionilamino)-2-(2-fenil-tiazol-4-il)etil]fenil}-sulfámico: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 5 7,92-7,96 (m, 2 H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,45-7,49 (m, 3 H), 7,18 (s, 1 H), 7,08-7,15 (m, 4 H), 5,34-5,41 (m, 1 H), 3,26 (dd, J = 14,1 y 6,0 Hz, 1 H), 3,08 (dd, J = 13,8 y 9,0 Hz, 1 H), 1,47 (s, 9 H).
Ácido (S)-4-(2-terc-butoxicarbonilamido)-2-(4-fenil)-2-(4-feniltiazol-2-il)etil)-fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 57,93 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,68 (s, 1 H), 7,46-7,42 (m, 3 H), 7,37-7,32 (m, 1 H), 7,14-7,18 (m, 3 H), 5,13-5,18 (m, 1 H), 3,40 (dd, J = 4,5 y 15,0 Hz, 1 H), 3,04 (dd, J = 9,6 y 14,1 Hz, 1 H), 1,43 (s, 9 H).
Figure imgf000044_0003
Éster metílico del ácido (S,S)-2-(2-{2-[2-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-sulfoaminofenipetilitiazol-4-il} acetilamido)-3-fenilpropiónico: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 56,856,94 (m, 9 H), 6,64 (s, 1 H), 4,83 (s, 1 H), 4,54-4,58 (m, 1 H), 3,49 (s, 3 H), 3,39 (s, 2 H), 2,80-2,97 (m, 1 H), 2,64-2,78 (m, 1 H), 1,12 (s, 9 H).
Éster terc-butílico del ácido (S)-[1-(1-oxo-4-[2-(1-fenil-1H-tetrazol-5-sulfonipetil]-1 H-1) A4-tiazol-2-il}-2-(4-sulfaminofenil)-etil]-carbámico: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 57,22-7,75 (m, 2 H), 7,62-7,69 (m, 2 H), 7,55 (s, 1 H), 7,10-7,20 (m, 5 H), 5,25 (m, 1 H), 4,274,36 (m, 1 H), 4,11-4,21 (m, 1 H), 3,33-3,44 (m, 4 H), 2,84-2,90 (m, 1 H), 1,33 (s, 9 H).
Figure imgf000044_0004
Ácido 4-((S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il)etil)fenilsulfámico: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 7,84 (dd, J = 3,0, 1,5 Hz, 1 H), 7,57-7,55 (m, 2 H), 7,47 (dd, J = 4,8, 3,0 Hz, 1 H), 7,15 (s, 4 H), 5,15-5,10 (m, 1 H), 3,39-3,34 (m, 1 H), 3,01 (dd, J = 14,1, 9,6 Hz, 1 h ), 1,42 (s, 8 H), 1,32 (s, 1 H).
Figure imgf000044_0005
Ácido (S)-4-(2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-2-(terc-butoxicarbonipetil)fenilsulfámico: 1H NMR (CD3OD) 57,86-7,82 (m, 2 H), 7,42 (t, 2 H, J = 7,1 Hz), 7,33 (t, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,02 (s, 4 H), 5,10-5,05 (m, 1 H), 2,99-2,91 (m, 2 H), 1,29 (s, 9 H).
Ácido (S)-4-(2-terc-butoxicarbonilamina)-2-(2-metiltiazol-4-il)-fenilsulfámico 1H NMR (300 MHz, D2O) 56,99-7,002 (m, 4 H), 6,82 (s, 1 H), 2,26 (dd, J = 13,8 y 7,2 Hz, 1 H), 2,76 (dd, J = 13,8 y 7,2 Hz, 1 H), 2,48 (s, 3 H) 1,17 (s, 9 H). La regulación de HPTP-P proporciona un medio para modular la actividad de la tirosina quinasa Tie-2 de tipo receptor de angiopoyetina y, de ese modo mediar en estados de enfermedad en los que la angiogénesis está regulada incorrectamente por el cuerpo humano. Los compuestos de la presente descripción sirven como un medio para proporcionar la regulación de la angiogénesis. Como tal, la presente descripción aborda varias necesidades médicas no cubiertas, entre otras;
1) Proporcionar composiciones eficaces como inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa beta humana (HPTP-(P); y de ese modo proporcionar un medio para regular la angiogénesis en un trastorno en donde la angiogénesis está elevada;
2) Proporcionar composiciones eficaces como inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa beta humana (HPTP-( P); y de ese modo proporcionar un medio para regular la angiogénesis en un trastorno; y
3) Proporcionar composiciones eficaces como inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa beta humana (HPTP-( P); y de ese modo proporcionar un medio para regular la angiogénesis en un trastorno en donde la angiogénesis está reducida.
Para los propósitos de la presente descripción el término "regular" se define como en sus significados aceptados en el diccionario. Por tanto, el significado del término "regular" incluye, pero no se limita a, regular a la alta o regular a la baja, fijar, traer orden o uniformidad, gobernar o dirigir por varios medios. En un aspecto, puede usarse un anticuerpo en un método para el tratamiento de un "trastorno de angiogénesis elevada" o "trastorno de angiogénesis reducida". Como se usa en la presente descripción, un "trastorno de angiogénesis elevada" es uno que implica angiogénesis elevada o no deseada en la manifestación biológica de la enfermedad, trastorno y/o afección; en la cascada biológica que conduce al trastorno; o como síntoma del trastorno. De manera similar, el "trastorno de angiogénesis reducida" es uno que implica angiogénesis deseada o reducida en las manifestaciones biológicas. Esta "participación" de la angiogénesis en un trastorno de angiogénesis elevada/reducida incluye, pero no se limita a, lo siguiente:
1. La angiogénesis como "causa" del trastorno o manifestación biológica, ya sea que el nivel de angiogénesis esté elevado o reducido genéticamente, por infección, por autoinmunidad, trauma, causas biomecánicas, estilo de vida o por algunas otras causas.
2. La angiogénesis como parte de la manifestación observable de la enfermedad o trastorno. Es decir, la enfermedad o trastorno puede medirse en términos de angiogénesis aumentada o reducida. Desde un punto de vista clínico, la angiogénesis indica la enfermedad; sin embargo, la angiogénesis no tiene por qué ser el "sello distintivo" de la enfermedad o trastorno.
3. La angiogénesis es parte de la cascada bioquímica o celular que da como resultado la enfermedad o trastorno. A este respecto, la regulación de la angiogénesis puede interrumpir la cascada y puede controlar la enfermedad. A continuación, en la presente descripción se describen ejemplos no limitantes de trastornos regulados por la angiogénesis que se pueden tratar mediante la presente descripción.
Formulaciones
La presente descripción también se refiere a composiciones o formulaciones que comprenden los inhibidores del canal de potasio Kv1.5 de acuerdo con la presente descripción. En general, las composiciones de la presente descripción comprenden:
a) una cantidad eficaz de uno o más ácidos fenilsulfámicos y sales de estos de acuerdo con la presente descripción que son eficaces como inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa beta humana (HPTP-(); y b) uno o más excipientes.
Para los propósitos de la presente descripción, los términos "excipiente" y "vehículo" se usan indistintamente a lo largo de la descripción de la presente y dichos términos se definen "en la presente como" ingredientes que se usan en la práctica de formular una composición farmacéutica segura y eficaz."
El formulador entenderá que los excipientes se usan principalmente para servir en el suministro de un producto farmacéutico seguro, estable y funcional, que sirve no solo como parte del vehículo general para el suministro, sino también como un medio para lograr una absorción eficaz por parte del receptor del ingrediente activo. Un excipiente puede desempeñar un papel tan simple y directo como ser un relleno inerte, o un excipiente como se usa en la presente descripción puede ser parte de un sistema de estabilización del pH o recubrimiento para asegurar el suministro de los ingredientes de forma segura al estómago. El formulador también puede aprovechar el hecho de que los compuestos de la presente descripción tienen una potencia celular mejorada, propiedades farmacocinéticas, así como una biodisponibilidad oral mejorada.
Los ejemplos no limitantes de composiciones de acuerdo con la presente descripción incluyen:
a) de aproximadamente 0 , 0 01 mg a aproximadamente 10 00 mg de uno o más ácidos fenilsulfámicos de acuerdo con la presente descripción; y
b) uno o más excipientes.
Otra modalidad de acuerdo con la presente descripción se refiere a las siguientes composiciones:
a) de aproximadamente 0 ,01 mg a aproximadamente 100 mg de uno o más ácidos fenilsulfámicos de acuerdo con la presente descripción; y
b) uno o más excipientes.
Una modalidad adicional de acuerdo con la presente descripción se refiere a las siguientes composiciones:
a) de aproximadamente 0 ,1 mg a aproximadamente 10 mg de uno o más ácidos fenilsulfámicos de acuerdo con la presente descripción; y
b) uno o más excipientes.
El término "cantidad eficaz", como se usa en la presente descripción, significa "una cantidad de uno o más ácidos fenilsulfámicos, eficaces en las dosificaciones y durante los períodos de tiempo necesarios para lograr el resultado deseado o terapéutico". Una cantidad eficaz puede variar de acuerdo con factores conocidos en la técnica, tales como el estado de la enfermedad, la edad, el sexo y el peso del ser humano o animal que se trata. Aunque pueden describirse regímenes de dosificación particulares en los ejemplos de la presente, una persona experta en la técnica apreciará que el régimen de dosificación se pueda alterar para proporcionar una respuesta terapéutica óptima. Por tanto, no es posible especificar una "cantidad eficaz" exacta. Por ejemplo, pueden administrarse varias dosis divididas diariamente o la dosis puede reducirse proporcionalmente como lo indiquen las exigencias de la situación terapéutica. Además, las composiciones de la presente descripción se pueden administrar con tanta frecuencia como sea necesario para lograr una cantidad terapéutica.
Método de uso
La presente descripción se refiere al uso de los compuestos descritos para regular la angiogénesis en un ser humano que comprende administrar a un ser humano uno o más de los compuestos descritos.
Un ejemplo del uso descrito de los compuestos descritos para tratar un trastorno regulado por angiogénesis en un sujeto, en donde el trastorno regulado por angiogénesis es un trastorno de angiogénesis elevada, y dicho trastorno se escoge de retinopatía diabética, degeneración macular, cáncer, anemia falciforme, sarcoide, sífilis, pseudoxantoma elástico, enfermedad de Paget, oclusión de venas, oclusión de arterias, enfermedad carotídea obstructiva, uveítis/vitritis crónica, infecciones por micobacterias, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso sistémico, retinopatía del prematuro, enfermedad de Eales, enfermedad de Behcet, infecciones que provocan retinitis o coroiditis, presunta histoplasmosis ocular, enfermedad de Best, miopía, fosas ópticas, enfermedad de Stargardt, pars planitis, desprendimiento crónico de retina, síndrome de hiperviscosidad, toxoplasmosis, traumatismos y complicaciones después del láser, enfermedades asociadas con rubeosis y vitreorretinopatía proliferativa.
Otro ejemplo del uso descrito de los compuestos incluye tratar un trastorno regulado por angiogénesis en un sujeto, en donde el trastorno regulado por angiogénesis es un trastorno de angiogénesis elevada, y dicho trastorno se escoge de enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, psoriasis, sarcoidosis, artritis reumatoide, hemangiomas, enfermedad de Osler-Weber-Rendu o telangiectasia hemorrágica hereditaria, tumores sólidos o de transmisión sanguínea y síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
Un ejemplo adicional del uso descrito incluye el tratamiento de un trastorno regulado por angiogénesis en un sujeto en donde el trastorno regulado por angiogénesis es un trastorno de angiogénesis reducida y se escoge de isquemia miocárdica y del músculo esquelético, accidente cerebrovascular, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad vascular periférica, enfermedad de las arterias coronarias.
Aún otro ejemplo del uso descrito incluye vascularizar el tejido isquémico. Como se usa en la presente descripción, "tejido isquémico" significa tejido que está privado de un flujo sanguíneo adecuado. Los ejemplos de tejido isquémico incluyen, pero no se limitan a, tejido que carece de un suministro sanguíneo adecuado como resultado de infartos de miocardio y cerebrales, isquemia mesentérica o de extremidades, o el resultado de una oclusión o estenosis vascular. En un ejemplo, la interrupción del suministro de sangre oxigenada puede deberse a una oclusión vascular. Dicha oclusión vascular puede ser causada por arteriosclerosis, traumatismos, procedimientos quirúrgicos, enfermedad y/u otras etiologías. Se incluye además dentro del uso de la presente descripción, el tratamiento de la isquemia miocárdica y del músculo esquelético, accidente cerebrovascular, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad vascular periférica, enfermedad de las arterias coronarias.
Aún otro ejemplo del uso descrito de los compuestos incluye reparar el tejido. Como se usa en la presente descripción, "reparar tejido" significa promover la reparación, regeneración, crecimiento y/o mantenimiento de tejido, incluyendo, pero sin limitarse a, reparación de heridas o ingeniería de tejidos. Un experto en la técnica apreciará que se requiere la formación de nuevos vasos sanguíneos para la reparación del tejido. A su vez, el tejido puede resultar dañado por, entre otros, lesiones o afecciones traumáticas que incluyen artritis, osteoporosis y otros trastornos esqueléticos y quemaduras. El tejido también puede resultar dañado por lesiones debidas a procedimientos quirúrgicos, irradiación, laceración, productos químicos tóxicos, infecciones virales o bacterianas, o quemaduras. El tejido que necesita reparación también incluye las heridas que no cicatrizan. Ejemplos de heridas que no cicatrizan incluyen úlceras cutáneas que no cicatrizan como resultado de patología diabética; o fracturas que no se curan fácilmente.
Los compuestos descritos también son adecuados para su uso en la reparación de los tejidos en el contexto de los procedimientos de regeneración tisular guiada (GTR). Los expertos en la técnica usan actualmente dichos procedimientos para acelerar la cicatrización de heridas después de procedimientos quirúrgicos invasivos.
Aún otro ejemplo del uso descrito de los compuestos incluye promover la reparación de los tejidos caracterizada por un crecimiento de tejido mejorado durante el proceso de ingeniería de tejidos. Tal como se usa en la presente descripción, "ingeniería de tejidos" se define como la creación, diseño y fabricación de dispositivos prostéticos biológicos, en combinación con materiales sintéticos o naturales, para el aumento o reemplazo de tejidos y órganos corporales. Por tanto, los presentes compuestos pueden usarse para aumentar el diseño y el crecimiento de tejidos humanos fuera del cuerpo para su posterior implantación en la reparación o reemplazo de tejidos enfermos. Por ejemplo, los anticuerpos pueden ser útiles para promover el crecimiento de reemplazos de injertos de piel que se usan como terapia en el tratamiento de quemaduras.
Otros ejemplos del ejemplo de ingeniería de tejidos de los compuestos descritos incluyen dispositivos que contienen células o sin células que inducen la regeneración de tejidos humanos funcionales cuando se implantan en un sitio que requiere regeneración. Como se discutió previamente, la regeneración de tejido guiada por biomateriales puede usarse para promover el nuevo crecimiento óseo, por ejemplo, en la enfermedad periodontal. Por tanto, los anticuerpos pueden usarse para promover el crecimiento de tejidos reconstituidos ensamblados en configuraciones tridimensionales en el sitio de una herida u otro tejido que necesita tal reparación.
Aún otro ejemplo del ejemplo de ingeniería de tejidos, los compuestos descritos en la presente descripción pueden incluirse en dispositivos externos o internos que contienen tejidos humanos diseñados para reemplazar la función de los tejidos internos enfermos. Este enfoque implica aislar las células del cuerpo, colocarlas con matrices estructurales e implantar el nuevo sistema dentro del cuerpo o usar el sistema fuera del cuerpo. Por ejemplo, se pueden incluir anticuerpos en un injerto vascular revestido de células para promover el crecimiento de las células contenidas en el injerto. Se prevé que los compuestos de la invención pueden usarse para aumentar la reparación, regeneración e ingeniería de tejidos en productos tales como cartílago y hueso, tejidos del sistema nervioso central, músculos, hígado y células de islotes pancreáticos (productoras de insulina).
La presente descripción también se refiere al uso de los ácidos fenilsulfámicos descritos en la fabricación de un medicamento para promover el crecimiento de reemplazos de injertos de piel.
La presente descripción también se refiere al uso de los ácidos fenilsulfámicos descritos de acuerdo con la presente descripción en la fabricación de un medicamento para su uso en la reparación de tejidos en el contexto de procedimientos de regeneración tisular guiada (GTR).
Los compuestos descritos se pueden usar en la fabricación de uno o más medicamentos, ejemplos no limitantes de estos medicamentos son:
Los medicamentos para el tratamiento de un trastorno regulado por angiogénesis en un sujeto, en donde el trastorno regulado por angiogénesis es un trastorno de angiogénesis elevada.
Los medicamentos para el tratamiento de un trastorno regulado por angiogénesis en un sujeto, en donde el trastorno regulado por angiogénesis es un trastorno de angiogénesis elevada se escoge de la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, psoriasis, sarcoidosis, artritis reumatoide, hemangiomas, enfermedad de Osler-Weber-Rendu o telangiectasia hemorrágica hereditaria, tumores sólidos o de transmisión sanguínea y síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
Los medicamentos útiles para los propósitos de la ingeniería de tejidos inducen de ese modo un mayor crecimiento de tejido.
Los medicamentos para el tratamiento de un trastorno regulado por angiogénesis en un sujeto, en donde el trastorno regulado por angiogénesis es un trastorno de angiogénesis reducida.
Procedimientos
Ensayos de detección usando modelos de angiogénesis in vitro e in vivo
Los anticuerpos de la descripción se pueden detectar en ensayos de angiogénesis que se conocen en la técnica. Dichos ensayos incluyen ensayos in vitro que miden sustitutos del crecimiento de vasos sanguíneos en células cultivadas o la formación de estructuras vasculares a partir de explantes de tejido y ensayos in vivo que miden el crecimiento de vasos sanguíneos directa o indirectamente (Auerbach, R., y otros (2003). Clin Chem 49, 32-40, Vailhe, B., y otros (2001). Lab Invest 81,439-452).
1. Modelos in vitro de angiogénesis
Los modelos in vitro que son adecuados para su uso en la presente descripción emplean explantes de tejido o células endoteliales cultivadas y miden el efecto de los agentes sobre las respuestas celulares "angiogénicas" o sobre la formación de estructuras de tipo capilar sanguíneo. Los ejemplos no limitantes de ensayos de angiogénesis in vitro incluyen, pero no se limitan a, migración y proliferación de células endoteliales, formación de tubos capilares, brote endotelial, ensayo de explante de anillo aórtico y ensayo del arco aórtico en pollo.
2. Modelos in vivo de angiogénesis
Los agentes o anticuerpos in vivo que son adecuados para su uso en la presente descripción se administran local o sistémicamente en presencia o ausencia de factores de crecimiento (es decir, VEGF o angiopoyetina 1) y el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos se mide por observación directa o midiendo un marcador sustituto como el contenido de hemoglobina o un indicador fluorescente. Los ejemplos no limitantes de ensayos de angiogénesis in vitro incluyen, pero no se limitan al ensayo de membrana corioalantoidea de pollo, el ensayo de angiogénesis corneal y el ensayo de tapón de Matrigel®.
3. Procedimientos para determinar la vascularización del tejido isquémico.
Se encuentran disponibles técnicas de rutina estándar para determinar si un tejido tiene riesgo de sufrir daño isquémico por una oclusión vascular indeseable. Por ejemplo, en la enfermedad del miocardio estos métodos incluyen una variedad de técnicas de imágenes (por ejemplo, metodologías de radiotrazadores, rayos X y MRI) y pruebas fisiológicas. Por tanto, la inducción de la angiogénesis como un medio eficaz para prevenir o atenuar la isquemia en los tejidos afectados por una oclusión vascular o en riesgo de serlo puede determinarse fácilmente. Una persona experta en la técnica del uso de técnicas estándar puede medir la vascularización del tejido. Los ejemplos no limitantes de medición de la vascularización en un sujeto incluyen SPECT (tomografía computarizada por emisión de fotón único); PET (tomografía por emisión de positrones); MRI (imágenes por resonancia magnética); y combinación de estos, midiendo el flujo sanguíneo al tejido antes y después del tratamiento. La angiografía se puede usar como evaluación de la vascularización macroscópica. La evaluación histológica se puede usar para cuantificar la vascularización a nivel de los vasos pequeños.
Estas y otras técnicas se describen en Simons, y otros, “Clinical trial in coronary angiogenesis”, Circulation, 102, 73­ 86 (2 0 0 0 ).
Los siguientes ejemplos de la actividad de HPTPp (IC50 mM) y PTP1B (IC5o mM) se enumera a continuación en la Tabla VIII, algunos de las cuales se refieren a compuestos de acuerdo con la invención.
TABLA VIII
Compuesto HPTPP PTP1B IC50 pM IC50 pM
Figure imgf000049_0002
Ácido (S)-{4-[2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(fenilacetilamino)etil]-fenil}sulfámico
Figure imgf000049_0003
Ácido 4-{(S)-2-[(R)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico
Figure imgf000049_0004
Éster terc-butílico del ácido {1-[1-(5-etiltiazol-2-il)-(S)-2-(4-sulfoaminofenil)etilcarbamoil]-(S)-2-feniletil}metil carbámico
Figure imgf000049_0005
Éster terc-butílico del ácido {1-[1-(5-etiltiazol-2-il)-(S)-2-(4-sulfoaminofenil)etilcarbamoil]-(S)-2-feniletil}metil carbámico
Figure imgf000049_0006
Ácido 4-{(S)-2-(S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido-2-(2-feniltiazol-4-il)}fenilsulfámico
Figure imgf000049_0001
0,000162 0,49
Ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico
(Continuación)
Compuesto HPTPP PTP1B IC50 pM IC50 pM
Figure imgf000050_0004
Ácido 4-{(S)-2-(S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido-2-(2-feniltiazol-4-il)}fenilsulfámico
Figure imgf000050_0001
0,000162 0,49
Ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-
Figure imgf000050_0002
0,006 1 , 02
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(tiazol-2 -il)etil}fenilsulfámico
Figure imgf000050_0003
0 , 001 0,48
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(4-metiltiazol-2 -il)etil}fenilsulfámico
Figure imgf000050_0005
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(4-
Figure imgf000050_0006
Ácido 4-{(S)-2-(S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido-2-(2-feniltiazol-4-il)}fenilsulfámico
(Continuación)
Compuesto HPTPP PTP1B IC50 pM IC50 pM
Figure imgf000051_0001
0,000162 0,49
Ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico
0,006 1 , 02
arbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(tiazol-
Figure imgf000051_0002
0 , 001 0,48
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(4-metiltiazol-2 -il)etil}fenilsulfámico
Figure imgf000051_0004
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(4-propiltiazol-2 -il)etil}fenilsulfámico
0 , 0002 0,708
iazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-
Figure imgf000051_0003
0 , 00001 0,3
Ácido 4-{(S)-2-(4-ciclopropiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico
(continuación)
Compuesto HPTPP PTP1B IC50 pM IC50 pM
Figure imgf000052_0006
Ácido 4-{(S)-2-(4-ciclohexiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenil-propanamido]etil}fenilsulfámico
Figure imgf000052_0001
0 , 001 0,31
Ácido 4-{(S)-2-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenil-propanamido]etil}fenilsulfámico
Figure imgf000052_0002
0 , 0001 1 , 12
Ácido 4-{(S)-2-(4-etil-5-metiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico
0,0003 1,63
Figure imgf000052_0003
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-2[4-(2 ,2 ,2 -trifluoroetil)tiazol-2 -il]etil}fenilsulfámico
0,00008 0 , 12
Figure imgf000052_0004
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-[4-(3,3,3-trifluoropropil)tiazol-2-il]etil}fenilsulfámico
0 , 001 0,64
Figure imgf000052_0005
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-[4-(metoximetil)tiazol-2-il]etil}fenilsulfámico
(continuación)
Compuesto HPTPP PTP1B IC50 pM IC50 pM
Figure imgf000053_0004
Ácido 4-{(S)-2-(4-(etoxicarbonil)tiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-
Figure imgf000053_0005
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(5-
Figure imgf000053_0001
<5x10-8 0,39
Ácido 4-{(S)-2-(4-etil-5-feniltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-
Figure imgf000053_0002
<2 x10 -6 0,597
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(4-feniltiazol-2 -il)etil}fenilsulfámico
Figure imgf000053_0003
<5x10- 0,99
-{(1S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-[4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il]etil}fenilsulfámico
(continuación)
Compuesto HPTPP PTP1B IC50 pM IC50 pM
Figure imgf000054_0005
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-[4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il]etil}fenilsulfámico
0 , 001 0,18
Figure imgf000054_0001
Ácido 4-{(S)-2-(5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d]tiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico
0,0004 0,089
Figure imgf000054_0002
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-il)etil}fenilsulfámico
<5x10-8 0,37
Figure imgf000054_0003
Ácido 4-{(S)-2-[4-(5-clorotiofen-2-il)tiazol-2-il]-2-[(S)-2-
Figure imgf000054_0004
0,00014 0,68
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(etoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2 -il)etil}fenilsulfámico
(continuación)
Compuesto HPTPP PTP1B IC50 pM IC50 pM
Figure imgf000055_0002
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico
Figure imgf000055_0003
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(2-
Figure imgf000055_0004
Acido 4-{(S)-2-(2-cidopropiltiazol-4-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico
Figure imgf000055_0005
Ácido 4-{(S)-2-{2-[(4-clorofenilsulfonil)metil]tiazol-4-il}-2-[(S)-2-
Figure imgf000055_0001
0 , 002 1 ,21
Ácido 4-{(S)-2-[2-(terc-butilsulfonilmetil)tiazol-4-il]-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico
(continuación)
Compuesto HPTPP PTP1B IC50 pM IC50 pM
Figure imgf000056_0003
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropionamido]-2-(2-
Figure imgf000056_0004
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico
Figure imgf000056_0005
Ácido 4-{(S)-2-[2-(3-clorotiofen-2-il)tiazol-4-il]-2-[(S)-2-
Figure imgf000056_0001
<5x10-8 1,09
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(3-metiltiofen-2-il tiazol-4-iletil fenilsulfámico
Figure imgf000056_0002
0,0004 5
Ácido 4-{[(S)-2-(2-(furan-2-il)tiazol-4-il]-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico
(continuación)
Compuesto HPTPP PTP1B IC50 pM IC50 pM
Figure imgf000057_0004
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-[2-
Figure imgf000057_0005
Ácido 4-[(S)-2-((S)-2-acetamido-3-fenilpropanamido)-2-(4-etiltiazol-2 -il)etil]fenilsulfámico
Figure imgf000057_0001
0,003 1,52
Ácido 4-[(S)>2-((S)-2-acetamido-3-fenilpropanamido)-2-(4-tercbutiltiazol-2 -il)etil]fenilsulfámico
Figure imgf000057_0002
0,00024 1,16
Ácido 4-{(S)-2-((S)-2-acetamido-3-fenilpropanamido)-2-[4-(tiofen-3-
Figure imgf000057_0003
0,006 1,06
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-metilbutanamido]-2-(4-etiltiazol-2 -il)etil}fenilsulfámico
(continuación)
Compuesto HPTPP PTP1B IC50 pM IC50 pM
Figure imgf000058_0004
Ácido (S)-4-{2-[2-(terc-butoxicarbonil)acetamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico
Figure imgf000058_0005
Ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-
Figure imgf000058_0001
0 , 001 0,48
Ácido 4-{(S)2-[(S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-metilpentanamido]-2-(4-etiltiazol-2 -il)etil}fenilsulfámico
Figure imgf000058_0002
0,0003 0,007
Ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-4-metilpentanamido]etil}fenilsulfámico
0,0003 0,299
Figure imgf000058_0003
Ácido 4-((S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-{(S)-2-[2-(metoxicarbonil)-acetamido]-3-fenilpropanamido}etil)fenilsulfámico
(continuación)
Compuesto HPTPP PTP1B IC50 pM IC50 pM
Figure imgf000059_0006
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-4-metilpentanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico
0,028 16,0
Figure imgf000059_0001
Ácido (S)-4-{2-[2-(terc-butoxicarbonil)acetamido]-2-(4-etiltiazol-2-
Figure imgf000059_0007
02
Éster terc-butílico del ácido [1-(S)-(feniltiazol-2-il)-2-(4-sulfoaminofenil)etil]-carbámico
0 , 112 50
Figure imgf000059_0002
Ácido (S)-4-(2-(4-metiltiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico
0,085 142
Figure imgf000059_0003
Ácido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico
0,266 50
Figure imgf000059_0004
Ácido (S)-4-{2-[4-(hidroximetil)tiazol-2-il]-2-pivalamidoetil}fenilsulfámico
0,584 44,9
Figure imgf000059_0005
Ácido (S)-4-{[2-(4-etoxicarbonil)tiazol-2-il]-2-il]-2-pivalamidoetil}fenilsulfámico
(continuación)
Compuesto HPTPP PTP1B IC M IC M
Figure imgf000060_0005
Ácido (S)-4-(2-(4-feniltiazol-2-il)-2 □ pivalamidoetil)fenilsulfámico
Figure imgf000060_0001
0 , 110 40,1
Ácido 4-((S)-2-(4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico
Figure imgf000060_0006
Ácido 4-((S)-2-(4-(2,4-dimetoxifenil)tiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico
Figure imgf000060_0002
0,113 38,2
Ácido (S)-4-(2-(4-benciltiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico
Figure imgf000060_0003
0,132 f50
Ácido (S)-4-(2-(4-(3-metoxibencil)tiazol-2-il)-2-
Figure imgf000060_0007
Ácido 4-((S)-2-(4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)tiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico
Figure imgf000060_0004
0,098 50,5
Ácido (S)-4-(2-(5-metil-4-feniltiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico
(continuación)
Compuesto HPTPP PTP1B IC50 pM IC50 pM
Figure imgf000061_0005
Ácido (S)-4-(2-(4-(bifen-4-il)tiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico
Figure imgf000061_0001
0,086 43,1
Ácido 4-((S)-2-(4-(2,4-dimetoxifenil)tiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico
Figure imgf000061_0002
0,04 35,6
Ácido (S)-4-(2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-propiltiazol-2-il)etil)fenilsulfámico
Figure imgf000061_0006
Ácido (S)-4-(2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-terc-butiltiazol-2-
Figure imgf000061_0003
0,18 27,6
Ácido (S)-4-(2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-(metoximetil)tiazol-2-il)etil)-fenilsulfámico
Figure imgf000061_0004
0,644 31,6
Ácido (S)-4-(2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)etil)fenilsulfámico
(continuación)
Compuesto HPTPP PTP1B
IC50 pM IC50 pM
Figure imgf000062_0005
Ácido (S)-4-(2-terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-(2-etoxi-2-oxoetil)tiazol-2 -il)etil)fenilsulfámico
Figure imgf000062_0001
0,132 50
Ácido (S)-4-(2-(terc-butoxicarbonil)-2-(4-(2-(2-metoxi-2-oxoetilamino)-2 -oxoetil)tiazol-2 -il)etil)fenilsulfámico
Figure imgf000062_0002
0,555 9,12
Ácido (S)-4-(2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2-pivalamidotiazol-4-il)etil)fenilsulfámico
Figure imgf000062_0003
0,308 11,4
Ácido (S)-4-(2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(5-feniltiazol-2-il)etil)-fenilsulfámico
Figure imgf000062_0006
Ácido 4-((S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-(3-(trifluorometil)fenil)tiazol-2 -il)etil)-fenilsulfámico
0,045 14,6
Figure imgf000062_0004
Ácido 4-((S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il)etil)fenilsulfámico
El modelo de patas traseras de rata se usa para evaluar las propiedades angiogénicas de nuevos inhibidores de HPTPb. Específicamente para determinar si hay un aumento del flujo sanguíneo a la región dependiente colateral de la pierna después de la isquemia cuando el animal está en un estado de desafío al ejercicio. El compuesto específico al que se accede en este ejemplo es ácido (4-{(S)-2-[(S)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2 -il)etil}fenilsulfámico.
Modelo de desarrollo colateral de patas traseras de rata
Selección de animales
En un esfuerzo por controlar las variables que afectan la ejecución de la caminadora, las ratas se familiarizaron con el ejercicio en la caminadora (tmill) una semana antes de la cirugía. Esto consistió en que la rata corriera en la tmill durante episodios intermitentes por un total de cinco minutos diarios a velocidades entre 20-25 m/s y una elevación de 7°. La experiencia previa demostró que los animales que no corrieron bien durante el período de familiarización se desempeñaron igualmente mal durante las determinaciones posteriores del flujo sanguíneo, posiblemente alterando las mediciones colaterales del flujo sanguíneo. Sobre la base de esta experiencia, las ratas que no se desempeñaron bien durante el período de familiarización no se incluyen en este estudio.
Procedimientos quirúrgicos
Se realiza una cirugía inicial para crear isquemia de las patas traseras e implantar bombas osmóticas esencialmente como se describió anteriormente con alteraciones menores. En resumen, primero se colocan ratas macho adultas Sprague-Dawley (peso 340-390 gramos) en una cámara de inducción con una velocidad de flujo de O2 de 1 l/min e isoflurano (ISO) 2,5 %, la temperatura corporal se mantiene a través de una almohadilla térmica bajo la cámara. Después de la inducción, los animales se transfieren a una esterilla quirúrgica y se continúa con la anestesia a través de un circuito sin reinspiración. Se ubica una lámpara de calentamiento sobre la rata y se coloca una sonda rectal para controlar la temperatura corporal del animal. Las áreas de la ingle se recortan bilateralmente y se preparan con frotaciones alternadas de Betadine y alcohol (3x) y se coloca un paño estéril sobre la rata. La arteria femoral izquierda se expone a través de una incisión en la piel y posteriormente se liga en dos posiciones separadas por 1 cm; distal al ligamento inguinal y proximal a la arteria circunfleja femoral. La piel se cierra usando grapas para la piel o Vetbond. El mismo procedimiento se repite en el lado derecho. A los animales en los grupos de infusión continua se les insertó una bomba Alzet 2ML2 (ya cebada) en el espacio SubQ en la espalda, la cual suministra 15 mg/kg/d o 5 mg/kg/d de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico, o vehículo, dependiendo de los grupos de tratamiento. Los animales del grupo de tratamiento con VEGF se sometieron a un procedimiento adicional para la colocación de una bomba osmótica (Alert™ modelo # 2004) en su cuello. Antes de la implantación, las bombas osmóticas se llenan con solución de VEGF165 a una dosis de 15mg/kg/día, y se ceban durante una noche dentro de vasos de precipitados de solución salina estéril en un baño de agua (37 °C). Los catéteres de PE50 estirados recubiertos con PPG (Polipropilenglicol Aldrich # 20-235-5) se fijan la tarde anterior a la cirugía usando una técnica estéril y de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Para la colocación de la bomba, se hace una incisión para exponer la vena yugular derecha, se tuneliza un área SubQ desde el lado derecho del cuello hacia la espalda y la bomba se coloca en el bolsillo SubQ resultante. El vaso se liga con seda 4-0, se hace un corte en el vaso justo distal a la atadura y el catéter de la bomba osmótica se enrosca corriente abajo (aproximadamente 2 cm) y se asegura con una segunda atadura. La piel se cierra de la misma manera que antes.
Evaluación del flujo sanguíneo
Colocación del catéter
Dos semanas después de la cirugía de ligadura, la rata se sometió a una segunda cirugía aguda para colocar catéteres permanentes para mediciones de microesferas. Las ratas se anestesian como se describió anteriormente. El animal se corta, se prepara y se aplica crema EMLA en cada sitio de entrada. Primero se hace una incisión longitudinalmente en la base ventral de la cola con una cuchilla de 10. Se inserta un catéter PE 50 cónico aproximadamente 3 cm en la arteria ventral de la cola y se ancla en su lugar. El extremo del catéter después se envuelve alrededor de la cola y se tuneliza SubQ sobre la espalda, saliendo entre los omóplatos. Después de la canulación de la arteria de la cola, se realiza una incisión en la línea media del cuello para exponer la arteria carótida izquierda para la canulación oclusiva. Se coloca un catéter PE 50 cónico 3 cm en la carótida y el extremo distal se tuneliza SubQ, saliendo entre los omóplatos. Se cierra el cuello con grapas para la piel o Vetbond y se aplica la crema EMLA. El sitio de salida se cierra alrededor de los catéteres con una sutura en bolsa de tabaco. Los extremos de los catéteres se cauterizan y se deja que la rata se recupere de la anestesia durante al menos 4 horas.
Protocolo de la caminadora y mediciones de microesferas
Para medir el flujo sanguíneo, las ratas se colocan en la caminadora y los catéteres se conectan al tubo de extensión a través de conectores macho-macho de calibre 22. Para las extracciones de microesferas y las mediciones de la presión arterial, el catéter de la arteria de la cola se conecta a una jeringa (recubierta con Tween y heparina), que es "T" Ed a una bomba de extracción y un transductor de presión. El catéter carotídeo se usa para inyectar las microesferas. La rata comenzó a correr a una velocidad de 20 m/min y una elevación de 7°. Un minuto después de la carrera, la bomba se enciende a una velocidad de 0,5 ml/min, diez segundos después se infunden 0,5 ml (1 x 106 esferas/ml) de microesferas fluorescentes en la línea carotídea seguido de 0,5 ml de enjuague durante 30 segundos. La bomba está configurada para detenerse a los 90 segundos. Se detiene la tmill, se reemplazan las líneas de extensión y se enjuagan las líneas del animal y se deja que el animal descanse. La jeringa y las líneas se retiran de la bomba y la muestra de sangre de referencia se coloca en un tubo etiquetado para su procesamiento. La jeringa de extracción y las líneas de extensión se enjuagan 3 veces con Tween 2 %, los desechos se eliminan por el tubo de sangre de referencia. Se colocan una nueva jeringa y líneas en la bomba y el procedimiento se repite con el animal corriendo a una velocidad más rápida (25 m/min) y se inyecta un color de microesferas diferente. Al finalizar la segunda carrera, el animal se sacrifica con 0,3 ml de Buthaneasia.
Recolección y análisis de tejidos
Después de la eutanasia, se extraen los tejidos, se recortan, se pesan, se registran y se colocan en tubos marcados para su procesamiento. Las muestras son las siguientes para el lado izquierdo y el derecho; Soleus, Plantaris, Gastroc, Red Quads y Riñones. Las muestras de sangre se digieren con 0,75 ml de KOH 16 N durante una noche. El tejido se digiere con 5 ml de KOH 4 N durante una noche. A continuación, las muestras se filtran al vacío usando filtros de policarbonato de 8 micras, y el papel de filtro se coloca en un vial etiquetado con 1 ml de acetato de 2 -etoxietilo (2EEA). Después de la digestión durante una noche, las muestras se leen usando una placa de polipropileno negra en un fluorómetro ajustado en las longitudes de onda 495-506 y 534-552. Se pipetean exactamente 270 ml de muestra en cada pocillo. Cualquier necesidad adicional de diluciones se anota en la hoja de datos del animal y se corrige en los datos brutos de fluorescencia. Los datos brutos se convierten en flujo sanguíneo en términos de ml/min/100 g de tejido mediante la ecuación ({(Fluorescencia tisular/Peso tisular en g)/(Fluorescencia de la sangre de referencia/Tasa de extracción de sangre en ml/min)} * 100 g). Los valores de flujo para los tejidos de la pierna izquierda y derecha se promedian juntos para crear un valor para cada animal, siempre que se muestre una distribución uniforme entre los riñones.
En este estudio, los grupos de tratamiento con VEGF tuvieron la mejora significativa esperada en el flujo sanguíneo GPS sobre los grupos de control de vehículos. En cuanto a los datos hemodinámicos, la única diferencia significativa entre cualquiera de los grupos se observa en la presión arterial de los grupos de tratamiento. Estas presiones son en realidad más bajas que las de los grupos VEGF y/o vehículo, lo que sugiere que las presiones de perfusión al GPS también serían ligeramente bajas. Esto significa que cualquier cambio medido en el flujo sanguíneo es real, no solo un artefacto de cálculo. Los flujos sanguíneos de la infusión continua SubQ mostraron una mejora significativa en el flujo sanguíneo de la pantorrilla en comparación con el vehículo para ambas dosis (5 mg/kg/d y 15 mg/kg/d) del compuesto. Los datos también revelaron que la dosis más baja (5 mg/kg/d) no provocó una respuesta máxima de VEGF, lo que sugiere una posible dependencia de la dosis con este compuesto.
Los resultados de este experimento se resumen a continuación.
TABLA IX
Figure imgf000064_0001
Datos expresados como media SE. Análisis ANOVA usando la prueba de Tukey *significativamente diferente del vehículo, significativa+mente diferente p < 0,05 vs VEGF
TABLA X
Figure imgf000065_0001
Datos expresados como media ± SE. Análisis ANOVA usando la prueba de Tukey *significativamente diferente del vehículo, f significativamente diferente p < 0,05 vs VEGF.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto que tiene la fórmula:
    Figure imgf000066_0001
    en donde R es una unidad de tiazolilo sustituida o no sustituida que tiene la fórmula:
    Figure imgf000066_0002
    en donde cada R4 y R5 se escogen independientemente entre:
    i) hidrógeno;
    ii) alquilo Ci-Ca lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido;
    iii) fenilo sustituido o no sustituido;
    iv) heteroarilo sustituido o no sustituido; o
    v) R4 y R5 juntos para formar un anillo saturado o insaturado que tiene de 5 a 7 átomos; Ra es una unidad escogida entre:
    i) hidrógeno
    ii) alquilo Ci-Ca lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido;
    iii) fenilo sustituido o no sustituido;
    iv) heteroarilo sustituido o no sustituido que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo; y Z es
    Figure imgf000066_0003
    en donde R1 es una unidad escogida entre:
    i) bencilo sustituido o no sustituido;
    ii) fenilo sustituido o no sustituido;
    iii) alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
    R2 se escoge de:
    i) alquilo Ci-Ca lineal o ramificado; o
    ii) alcoxi Ci-Ca lineal o ramificado; y
    R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde R tiene la fórmula:
    Figure imgf000066_0004
    en donde R4 y R5 se escogen cada uno independientemente entre:
    ii) hidrógeno;
    ii) alquilo Ci-Ca lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido;
    iii) fenilo sustituido o no sustituido;
    iv) heteroarilo sustituido o no sustituido; o
    R4 y R5 juntos forman un anillo saturado o insaturado que tiene de 5 a 7 átomos.
    3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde R4 es una unidad escogida entre metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, ciclopropilo, n-hexilo, 4-metilpentilo y ciclohexilo.
    4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R5 es hidrógeno.
    5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R tiene la fórmula:
    Figure imgf000067_0001
    en donde R6 es una unidad escogida entre:
    i) hidrógeno;
    ii) alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico, sustituido o no sustituido;
    iii) fenilo sustituido o no sustituido; o
    iv) heteroarilo sustituido o no sustituido.
    6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5, en donde R6 es una unidad escogida entre metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo y terc-butilo.
    7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 y 6, en donde R6 es etilo.
    8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5, en donde R6 es heteroarilo sustituido o no sustituido.
    9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 y 8, en donde R6 es tiofen-2-ilo sustituido o no sustituido.
    10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde R1 se escoge de fenilo sustituido o no sustituido y bencilo sustituido o no sustituido, en donde R2 es alcoxi C1-C6 lineal o ramificado.
    11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde R1 es bencilo no sustituido.
    12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde R2 es alcoxi lineal C1-C6.
    13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde R2 es alcoxi C1-C6 ramificado.
    14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, 10, 11 y 13, que tiene la fórmula:
    Figure imgf000067_0002
    15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para su uso en el tratamiento de una afección escogida entre retinopatía diabética, degeneración macular, uveítis/vitritis crónica, retinopatía del prematuro, enfermedad de Eales, enfermedad de Behcet, retinitis, coroiditis, histoplasmosis ocular, enfermedad de Best, miopía, fosas ópticas, enfermedad de Stargardt, pars planitis, desprendimiento crónico de la retina, traumatismos y complicaciones después del láser, rubeosis y vitreorretinopatía proliferativa en un paciente que lo necesite.
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