ES2852550T3 - Composiciones glicopeptídicas - Google Patents
Composiciones glicopeptídicas Download PDFInfo
- Publication number
- ES2852550T3 ES2852550T3 ES19174849T ES19174849T ES2852550T3 ES 2852550 T3 ES2852550 T3 ES 2852550T3 ES 19174849 T ES19174849 T ES 19174849T ES 19174849 T ES19174849 T ES 19174849T ES 2852550 T3 ES2852550 T3 ES 2852550T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- approximately
- vancomycin
- molar ratio
- lysine
- alanine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 80
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 title description 10
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 title description 10
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 title description 9
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 claims abstract description 351
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 claims abstract description 232
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 claims abstract description 216
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 214
- KTHDTJVBEPMMGL-GSVOUGTGSA-N n-acetylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(C)=O KTHDTJVBEPMMGL-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract description 131
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 94
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 183
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 113
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 110
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 98
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 96
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 52
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 47
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 47
- AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N D-Ornithine Chemical compound NCCC[C@@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 46
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 claims description 46
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 45
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 45
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 claims description 43
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 39
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 claims description 39
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 39
- 229930182819 D-leucine Natural products 0.000 claims description 39
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 39
- 229930182831 D-valine Natural products 0.000 claims description 39
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 18
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 claims description 13
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 8
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 claims description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 8
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 7
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 161
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 106
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LCTORFDMHNKUSG-XTTLPDOESA-N vancomycin monohydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 LCTORFDMHNKUSG-XTTLPDOESA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KGPGQDLTDHGEGT-JCIKCJKQSA-N zeven Chemical compound C=1C([C@@H]2C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=C4)C(=O)NCCCN(C)C)=O)[C@H](O)C5=CC=C(C(=C5)Cl)OC=5C=C6C=C(C=5O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O5)C(O)=O)NC(=O)CCCCCCCCC(C)C)OC5=CC=C(C=C5)C[C@@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@H]6C(=O)N2)=O)C=2C(Cl)=C(O)C=C(C=2)OC=2C(O)=CC=C(C=2)[C@H](C(N5)=O)NC)=CC=C(O)C=1C3=C4O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O KGPGQDLTDHGEGT-JCIKCJKQSA-N 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 229960001572 vancomycin hydrochloride Drugs 0.000 description 18
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 15
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 12
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 11
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 11
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 11
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 11
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 11
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 10
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 10
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 10
- 108010032807 vancomycin B Proteins 0.000 description 10
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 9
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 9
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 9
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 9
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 9
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 9
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 101000689342 Homo sapiens SMAD5 antisense gene protein 1 Proteins 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 cyclic imide Chemical class 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 101000726740 Homo sapiens Homeobox protein cut-like 1 Proteins 0.000 description 5
- 101000761460 Homo sapiens Protein CASP Proteins 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 102100024933 Protein CASP Human genes 0.000 description 5
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 5
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 5
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 4
- ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N telavancin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@@H](O)[C@](NCCNCCCCCCCCCC)(C)C[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC=2C3=CC=4[C@H](C(N[C@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C6=CC(O)=C(CNCP(O)(O)=O)C(O)=C6C=6C(O)=CC=C5C=6)C(O)=O)=O)[C@H](O)C5=CC=C(C(=C5)Cl)O3)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H](O)C3=CC=C(C(=C3)Cl)OC=2C=4)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N 0.000 description 4
- 229960005240 telavancin Drugs 0.000 description 4
- 108010089019 telavancin Proteins 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229960002488 dalbavancin Drugs 0.000 description 3
- 108700009376 dalbavancin Proteins 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229960001607 oritavancin Drugs 0.000 description 3
- 108010006945 oritavancin Proteins 0.000 description 3
- VHFGEBVPHAGQPI-MYYQHNLBSA-N oritavancin Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(NCC=4C=CC(=CC=4)C=4C=CC(Cl)=CC=4)C2)OC2=CC=C(C=C2Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 VHFGEBVPHAGQPI-MYYQHNLBSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- QVIJJBGIPUJPQE-XEEXFCCDSA-N (2r)-2-acetamidopropanoic acid;(2r)-2-aminopropanoic acid Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](C)NC(C)=O QVIJJBGIPUJPQE-XEEXFCCDSA-N 0.000 description 2
- 241001430312 Amycolatopsis orientalis Species 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 2
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 2
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCIBYIIODNXVSL-ZSLBOAEBSA-N (2s)-5-[[(2s)-6-azaniumyl-1-[[(2r)-1-[[(1r)-1-carboxylatoethyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-2-[[(2s)-2-azaniumylpropanoyl]amino]-5-oxopentanoate Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC(=O)N[C@@H](CCCC[NH3+])C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@H](C)C([O-])=O MCIBYIIODNXVSL-ZSLBOAEBSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N D-Asparagine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N D-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- DEFJQIDDEAULHB-QWWZWVQMSA-N D-alanyl-D-alanine Chemical compound C[C@@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C)C([O-])=O DEFJQIDDEAULHB-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 description 1
- 229930182846 D-asparagine Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N D-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229930195715 D-glutamine Natural products 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930195721 D-histidine Natural products 0.000 description 1
- 229930182845 D-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182818 D-methionine Natural products 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 229930182822 D-threonine Natural products 0.000 description 1
- 229930182827 D-tryptophan Natural products 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930195709 D-tyrosine Natural products 0.000 description 1
- 229930195710 D‐cysteine Natural products 0.000 description 1
- 241000943303 Enterococcus faecalis ATCC 29212 Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- DEFJQIDDEAULHB-UHFFFAOYSA-N N-D-alanyl-D-alanine Natural products CC(N)C(=O)NC(C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- RRNJROHIFSLGRA-JEDNCBNOSA-N acetic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical class CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O RRNJROHIFSLGRA-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002829 antibacterial sensitivity test Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- BGTFCAQCKWKTRL-YDEUACAXSA-N chembl1095986 Chemical class C1[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(C(=C(O)C=4)C)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](C(=O)N3)[C@H](O)C=3C=CC(O4)=CC=3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=C(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]5[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O5)O)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C4=CC2=C1 BGTFCAQCKWKTRL-YDEUACAXSA-N 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical group 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 208000027136 gram-positive bacterial infections Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 208000012237 paracetamol poisoning Diseases 0.000 description 1
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N sodium 2-[[2-[[hydroxy-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyphosphoryl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound [Na+].C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072335 vancocin Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Composición farmacéutica acuosa que comprende vancomicina y N-acetil-D-alanina.
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones glicopeptídicas
Antecedentes
La vancomicina es un antibiótico glicopeptídico tricíclico derivado de Amycolatopsis orientalis (anteriormente Nocardia orientalis).
En uso farmacéutico, se administra habitualmente como sal de clorhidrato, clorhidrato de vancomicina. Esta sal se ha suministrado previamente para uso oral y parenteral como un sólido seco o como una preparación líquida congelada. Hasta ahora, las formulaciones líquidas de clorhidrato de vancomicina no han sido prácticas como preparaciones farmacéuticas debido a la estabilidad limitada del clorhidrato de vancomicina en la disolución acuosa adecuada para uso parenteral. Se han observado limitaciones similares para disoluciones líquidas constituidas por antibióticos glicopeptídicos relacionados con la vancomicina.
El clorhidrato de vancomicina se indica para el tratamiento de infecciones serias o graves provocadas por cepas susceptibles de estafilococos resistentes a la meticilina (resistentes a beta-lactámicos). Se indica para pacientes alérgicos a la penicilina, para pacientes que no pueden recibir o que no han respondido a otros fármacos, incluyendo las penicilinas o cefalosporinas, y para infecciones provocadas por organismos susceptibles a la vancomicina que son resistentes a otros fármacos antimicrobianos. Los antibióticos glicopeptídicos relacionados, tales como teicoplanina y telavancina, también se usan para el tratamiento de infecciones bacterianas gram-positivas resistentes a múltiples fármacos.
Se han realizado muchos intentos para estabilizar la vancomicina y antibióticos glicopeptídicos relacionados en preparaciones líquidas.
El documento US4670258 divulgó la protección de vancomicina frente a la degradación térmica mezclando determinados dipéptidos o tripéptidos acetilados con vancomicina en disolución en una estrecha razón molar de 1 a 2 moles de péptido con respecto a vancomicina. No se sugirió o investigó el uso de aminoácidos individuales derivatizados de manera similar. Los péptidos acetilados estudiados en esta patente se diseñan para imitar la unión de la vancomicina a su diana in vivo, y los inventores creían que esto evitaba la inactivación de la vancomicina al bloquear la formación de un isoaspartato a partir del residuo de asparagina de la estructura principal de la vancomicina. Sin embargo, la estabilidad de la vancomicina en disolución sólo se midió hasta 66 horas a temperatura ambiente y a 80°C.
El documento WO9719690 divulgó disoluciones estables de clorhidrato de vancomicina que comprendían el 0,5-30% v/v de etanol. Se reivindica que estas disoluciones son particularmente útiles para el almacenamiento en un estado líquido que no requiere o bien congelación o bien liofilización con el fin de mantener la estabilidad.
El documento JP11080021 mencionó disoluciones de inyección de vancomicina que mostraban estabilidad en almacenamiento que comprendían agua, vancomicina y aminoácidos al 0,1-10% en peso (es decir, glicina) para inhibir la formación de color.
El documento US8778873 divulga un estudio de estabilidad para una combinación de ceftriazona y vancomicina a pH 8,8. Se reivindican L-arginina, L-lisina y L-Histidina como “agente de compatibilidad/estabilización”.
El documento WO2014026052 divulgó que una mezcla de D-AA potenció el efecto de rifampicina, clindamicina y vancomicina dando como resultado reducciones significativas de UFC bacterianas dentro de las biopelículas.
El documento US20140260098A1 mencionó que se añaden estabilizadores y/o solubilizadores a la disolución de clorhidrato de vancomicina para conseguir una disolución de mezcla de clorhidrato de vancomicina y excipientes. Los estabilizadores pueden comprender sacáridos y/o polioles. La formulación con trehalosa y Tween tiene la mejor estabilidad del producto.
El documento WO2014085526 divulga composiciones de vancomicina a base de lípidos estabilizadas en las que los aminoácidos o derivados de los mismos estabilizan la vancomicina.
Varios grupos han estudiado las interacciones de vancomicina y antibióticos glicopeptídicos relacionados con determinados ligandos con el fin de entender mejor las interacciones de las dianas de moléculas antibióticas in vivo. Por ejemplo, McPhail y Cooper, J. Chem. Soc, Faraday Trans., vol 93. n.° 13, 1997, compararon la termodinámica de disociación de dímeros de vancomicina y ristocetina en presencia y ausencia de ligandos de unión débil (acetato, N-acetil-D-Ala) y de unión fuerte (Na,Ng-diacetil-Lys-D-Ala-D-Ala) en una variedad de condiciones.
Loll et al., Chemistry and Biology, vol. 5 n.° 5, 1998 divulgaron la estructura cristalina de vancomicina en complejo con
N-acetil-D-alanina (AcDA), lo que demuestra que la vancomicina forma dímeros cara a cara mediados por ligandos así como los dímeros espalda con espalda independientes del ligando previamente observados mediante resonancia magnética nuclear.
Loll et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1999, vol. 42, n.° 224715, 1999 mostraron cómo la N-acetil-D-alanina y la N-acetil-glicina se unen a la vancomicina.
Todavía otros grupos han estudiado la interacción de ligandos peptídicos y de aminoácidos individuales a la vancomicina en cuanto a la rigidez molecular y los cambios de conformación inducidos en la vancomicina por tales interacciones de unión. Estos grupos mostraron que los ligandos peptídicos interaccionan con la estructura principal molecular de la vancomicina y antibióticos glicopeptídicos relacionados en múltiples lugares, mientras que los ligandos de aminoácidos individuales tales como N-acetil-D-alanina interaccionan de un modo más limitado. Véanse, por ejemplo, Brown JP et al. (1975), Mol. Pharmacol. 11:126-132; Harris CM et al. (1984), J. Antibiotics 38(1): 51-57; Williams DH et al. (1993), Proc. Nat. Acad. Sci. US 90:1172-1178; Pearce CM et al. (1995), J. Chem. Sci. Perkins Trans. 2: 159-162; y Rao J et al. (1999), Chem. & Biol.6: 353-359. Harris CM et al. sugieren que la rigidez estructural relativa transmitida a la molécula de vancomicina en la unión con dipéptidos y tripéptidos en disolución bloqueó el reordenamiento de la estructura principal de la vancomicina de asparagina a isoaspartato por medio de un producto intermedio de imida cíclica. Esto es coherente con la observación de los inventores en el documento US4670258 comentado anteriormente. Sin embargo, aunque pueden estar implicados ligandos de aminoácidos individuales tales como N-acetil-D-alanina en la dimerización de antibióticos glicopeptídicos en disolución en determinadas condiciones, no está claro que tales ligandos confieran rigidez estructural similar en un complejo con antibióticos tales como vancomicina tal como hacen los ligandos dipeptídicos y tripeptídicos. Además, estos estudios no investigaron o comentaron la estabilidad a largo plazo de la vancomicina y antibióticos glicopeptídicos relacionados en disoluciones para uso farmacéutico.
Raverdy et al. (J Antimicrob Chemother 2013; 68: 1179-1182) observaron la estabilidad de una disolución intravenosa de 10 g/l de vancomicina en glucosa al 5% durante hasta 48 horas en condiciones que simulaban la administración de la disolución a un paciente, y durante hasta 72 horas a 50°C. El estudio también examinó la compatibilidad de la disolución con diversas sustancias administradas conjuntamente a través de un conector en Y, durante un tiempo de contacto de una hora a temperatura ambiente. Los autores concluyeron que, en las condiciones y los tiempos observados, la vancomicina era estable y que la N-acetil-cisteína (usada como antioxidante en casos de intoxicación por paracetamol) y las disoluciones de aminoácidos (usadas para la nutrición parenteral) no provocaron la alteración de la vancomicina cuando se administraron conjuntamente. Sin embargo, no se investigaron o comentaron las condiciones y los componentes necesarios para la estabilidad a largo plazo de disoluciones de vancomicina.
Por tanto, sigue existiendo la necesidad de disoluciones de vancomicina y glicopéptidos relacionados que posean estabilidad a largo plazo en condiciones de uso y almacenamiento normales, y que sigan siendo adecuadas para la administración a un sujeto durante todo su periodo de estabilidad.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas estabilizadas que comprenden vancomicina.
La presente invención proporciona composiciones de vancomicina que comprenden N-acetil-D-alanina.
La presente invención proporciona composiciones de vancomicina que comprenden N-acetil-D-alanina para su uso como medicamento.
La presente invención proporciona composiciones de vancomicina que comprenden N-acetil-D-alanina para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.
En la presente invención, las composiciones son acuosas.
En una realización de la presente invención, las composiciones son acuosas y tienen un pH de aproximadamente 2 7.
En una realización de la presente invención, las composiciones son acuosas y tienen un pH de aproximadamente 3 6.
En una realización de la presente invención, las composiciones son acuosas y tienen un pH de aproximadamente 4,0 5,5.
En una realización de la presente invención, las composiciones son acuosas y tienen un pH de aproximadamente 4,5 5,5.
En una realización de la presente invención, las composiciones comprenden además un aminoácido y/o un disolvente orgánico.
En una realización de la presente invención, las composiciones comprenden además un aminoácido seleccionado de glicina, alanina, serina, leucina, valina, lisina, arginina y ornitina.
En una realización de la presente invención, las composiciones comprenden además un aminoácido seleccionado de D-alanina, D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-ornitina, D-ornitina o L-arginina.
En una realización de la presente invención, las composiciones comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-ornitina, D-ornitina o L-arginina.
Las composiciones según la presente invención son adecuadas para su almacenamiento en estado líquido, proporcionado de ese modo viales, jeringas y envases i.v. “ listos para usar”, tal como se conoce en la técnica, que comprenden las composiciones de vancomicina estabilizadas. Cuando estas se administran a pacientes, no hay necesidad de la etapa de reconstituir un polvo de vancomicina liofilizado; sin embargo, el contenido de los viales y las jeringas podría diluirse adicionalmente hasta la concentración objetivo antes de la administración. Los diluyentes adecuados para las disoluciones de la invención incluyen cualquier diluyente conocido aceptable para su uso farmacéutico (por ejemplo, administración intravenosa); por ejemplo, agua, solución salina fisiológica, disolución de dextrosa al 5%, disolución de Ringer lactada o combinaciones de los mismos.
La presente invención proporciona un método para estabilizarvancomicina que implica la adición de N-acetil-D-alanina a una disolución que comprende el antibiótico glicopeptídico o la adición del antibiótico glicopeptídico a una disolución que comprende N-acetil-D-alanina.
En una realización, se añade también al menos un aminoácido adicional y/o se añade al menos un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona disoluciones que comprenden aproximadamente el 0,1-1% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina, en la que las disoluciones tienen un pH de aproximadamente 4-6.
En una realización, las disoluciones comprenden además un aminoácido seleccionado de D-alanina, D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-ornitina, D-ornitina o L-arginina.
En otra realización, las disoluciones comprenden además L-lisina.
En otra realización, las disoluciones comprenden además L-lisina y tienen un pH de aproximadamente 4,5-5,5. En otra realización, las disoluciones comprenden además L-lisina y tienen un pH de aproximadamente 4,5-5,5, en la que la razón molar de antibiótico glicopeptídico con respeto a L-lisina es de aproximadamente 1:5-1:30. Las referencias a “antibiótico glicopeptídico” a continuación se refieren a “vancomicina”.
En otra realización, las disoluciones comprenden además L-lisina y tienen un pH de aproximadamente 4,5-5,5, en la que la razón molar de antibiótico glicopeptídico con respecto a N-acetil-D-alanina es de aproximadamente 1:5-1:40 y en la que la razón molar de antibiótico glicopeptídico con respecto a L-lisina es de aproximadamente 1:5-1:30.
La presente invención proporciona disoluciones que comprenden aproximadamente el 3-10% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina, en la que las disoluciones tienen un pH de aproximadamente 4-6.
La presente invención proporciona disoluciones que comprenden aproximadamente el 0,1-1% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina, en la que las disoluciones tienen un pH de aproximadamente 4-6.
La presente invención proporciona disoluciones que comprenden aproximadamente el 1-10% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina, en la que las disoluciones tienen un pH de aproximadamente 4-6.
En una realización, las disoluciones comprenden además un aminoácido seleccionado de D-alanina, D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-ornitina, D-ornitina o L-arginina.
En otra realización, las disoluciones comprenden además L-lisina.
En otra realización, las disoluciones comprenden además L-lisina y tienen un pH de aproximadamente 4,5-5,5. En otra realización, las disoluciones comprenden además L-lisina y tienen un pH de aproximadamente 4,5-5,5, en la que la razón molar de antibiótico glicopeptídico con respecto a L-lisina es de aproximadamente 1:0,5-1:4.
En otra realización, las disoluciones comprenden además L-lisina y tienen un pH de aproximadamente 4,5-5,5, en la que la razón molar de antibiótico glicopeptídico con respecto a N-acetil-D-alanina es de aproximadamente 1:1-1:4 y en la que la razón molar de antibiótico glicopeptídico con respecto a L-lisina es de aproximadamente 1:0,5-1:4.
La presente invención proporciona disoluciones acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5% p/vde antibiótico glicopeptídico y L-lisina y N-acetil-D-alanina en una razón molar de aproximadamente 1:20:30, en la que las disoluciones tienen un pH de aproximadamente 4,5-5,5.
La presente invención proporciona disoluciones acuosas que comprenden aproximadamente el 5% p/v de antibiótico glicopeptídico y L-lisina y N-acetil-D-alanina en una razón molar de aproximadamente 1:2:2, en la que las disoluciones tienen un pH de aproximadamente 4,5-5,5.
Breve descripción del dibujo
La figura 1 es una representación de las estructuras moleculares de vancomicina, teicoplanina, telavancina, dalbavancina y oritavancina tal como divulgó Kang y Park, Journal of Bacteriology and Virology 2015 vol. 45 n.° 2 páginas 67-78.
Descripción detallada
La vancomicina es un antibiótico glicopeptídico tricíclico. Su estructura se representa en la fórmula 1. Su pureza en la formulación puede evaluarse mediante el contenido de vancomicina B.
Vancomicina tal como se usa en el presente documento significa el compuesto representado en la fórmula 1 y también las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, por ejemplo clorhidrato de vancomicina.
Las composiciones acuosas que comprenden “clorhidrato de vancomicina” cubren, pero no significa que estén limitadas a, disoluciones elaboradas disolviendo clorhidrato de vancomicina o mediante la adición de cantidades equimolares de HCl a la base de vancomicina.
La vancomicina se degrada en las siguientes impurezas de degradación principales: DAMS (Des-(amido)-succinimidovancomicina B), que luego se convierte en Des-(amido)-isoaspartato-vancomicina B menor/mayor (CDP1-m/M). Las impurezas Des-(amido)-isoaspartato-vancomicina B menor/mayor se cuantifican como una impureza denominada CDP1.
Las estructuras de estas dos impurezas se muestran a continuación como las fórmulas 2, 3a y 3b.
Fórmula 3b. CDP1 mayor
Otros antibióticos glicopeptídicos que están relacionados con la vancomicina no están dentro del alcance de la invención. Tal como se usa en el presente documento, “antibiótico glicopeptídico” significa moléculas que contienen una estructura heptapeptídica que proporciona una afinidad específica para el extremo terminal D-alanil-D-alanina del pentapéptido de peptidoglicano, incluyendo, por ejemplo, vancomicina, telavancina, oritavancina, teicoplanina y dalbavancina (véase Parenti y Cavalleri, Journal of Antibiotics, diciembre de 1989, página 1882). Las estructuras para algunas de estas moléculas se muestran en la figura 1, que está adaptada de Kang y Park, Journal of Bacteriology and Virology, 2015 vol. 45 n.° 2 páginas 67-78.
Una “composición” es cualquier mezcla que comprende más de un compuesto, por ejemplo una mezcla de dos principios activos o una mezcla de un principio activo farmacéutico y uno o más excipientes farmacéuticos. Las
“composiciones” según la presente invención incluyen, pero no se limitan a, disoluciones a granel, disoluciones elaboradas disolviendo un polvo liofilizado y disoluciones farmacéuticas.
Una “composición farmacéutica” es cualquier composición adecuada y destinada para su uso in vivo, por ejemplo administración a un paciente o un sujeto. Tal como se usa en el presente documento, los términos “paciente” y “sujeto” son intercambiables, y se refieren a cualquier individuo humano o animal que esté recibiendo una composición de la invención.
Una “composición acuosa farmacéutica” es una disolución adecuada y destinada para su uso in vivo, por ejemplo administración a un paciente, o bien directamente o bien después de la dilución con un diluyente adecuado.
El término “aminoácido” significa cualquier aminoácido, incluyendo, pero sin limitarse a, los 20 aminoácidos que se producen de manera natural en péptidos en ambas formas D y L, y también cubre cualquier sal de los mismos, especialmente sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, el término “aminoácido” incluye alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina y ornitina, y cualesquiera conformaciones de los mismos.
Por tanto, el término “aminoácido” incluye L-alanina, L-arginina, L-asparagina, ácido L-aspártico, L-cisteína, ácido L-glutámico, L-glutamina, L-histidina, L-isoleucina, L-leucina, L-lisina, L-metionina, L-fenilalanina, L-prolina, L-serina, L-treonina, L-triptófano, L-tirosina, L-valina y L-ornitina.
Por tanto, se incluye D-alanina, D-arginina, D-asparagina, ácido D-aspártico, D-cisteína, ácido D-glutámico, D-glutamina, D-histidina, D-isoleucina, D-leucina, D-lisina, D-metionina, D-fenilalanina, D-prolina, D-serina, D-treonina, D-triptófano, D-tirosina, D-valina y D-ornitina.
“N-acetil-glicina” es un compuesto representado por la siguiente estructura:
o el compuesto tal como se indica por el 
Puede existir como un ácido o en forma desprotonada. El término “N-acetil-glicina” también cubre cualquier sal de la misma, especialmente sales farmacéuticamente aceptables.
“N-acetil-D-alanina” es un compuesto que podría representarse por la siguiente estructura:
o el compuesto tal como se indica por el número de registro CAS: 19436-52-3.
Puede existir como un ácido o en forma desprotonada. El término “N-acetil-D-alanina” también cubre cualquier sal de la misma, especialmente sales farmacéuticamente aceptables.
“N-acetil-D-aminoácidos” son compuestos representados por la siguiente estructura
en la que R1 es una cadena lateral de a-aminoácidos. Los ejemplos de tales cadenas laterales incluyen -CH3, -CH2OH y -CH(CH3)2 que son las cadenas laterales de alanina, serina y valina, respectivamente. El término “N-acetil-D-aminoácidos” también cubre cualquier sal de los mismos, especialmente sales farmacéuticamente aceptables.
“D-aminoácidos N-modificados” son compuestos representados por la siguiente estructura
en la que R1 se selecciona de -CH3, -CH2OH, -CH(CH3)2,
y R2 se selecciona de -H, -CH3, -CH2CH3.
El término “D-aminoácidos N-modificados” pretende cubrir sales (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos.
“pH” es la unidad de medición convencional de la actividad de iones de hidrógeno en una disolución a 25°C a menos que se especifique otra temperatura.
“pH de 3-6” pretende incluir cualquier valor de pH desde 3-6 incluyendo pH 3 e incluyendo pH 6 y cualquier valor de pH entre 3 y 6.
“pH de 4-5,5” pretende incluir cualquier valor de pH desde 4-5,5 incluyendo pH 4 e incluyendo pH 5,5 y cualquier valor de pH entre 4 y 5,5.
El pH de las composiciones de vancomicina según la presente invención se ve afectado por la concentración de cada uno de los componentes. El pH de las disoluciones de vancomicina según la presente invención puede ajustarse de cualquier manera adecuada, por ejemplo mediante la adición de disoluciones acuosas de ácido clorhídrico o disoluciones acuosas de hidróxido de sodio. Tales disoluciones pueden diluirse o concentrarse. Por tanto, los agentes de ajuste del pH adecuados incluyen, pero no se limitan a, HCl 0,01 M, HCl 0,1 M, HCl 1 M, HCl 2 M, HCl 3 M, HCl 4 M, HCl 5 M, HCl 6 M, NaOH 0,01 M, NaOH 0,1 M, NaOH 1 M, NaOH 2 M, NaOH 3 M, NaOH 4 M, NaOH 5 M y NaOH 6 M. Por tanto, los agentes de ajuste del pH adecuados incluyen, pero no se limitan a, HCl 0,01-6 M y NaOH 0,01-6 M.
“Agua ultrapura” significa agua sustancialmente pura, por ejemplo agua purificada mediante destilación o un procedimiento de purificación que es equivalente o superior a la destilación en la retirada de productos químicos.
“Composición acuosa” significa cualquier disolución en la que el agua es el principal disolvente (igual o por encima del 50% v/v). Las disoluciones acuosas incluyen, pero no se limitan a, disoluciones que comprenden aproximadamente el 50%, el 60%, el 70%, el 80%, el 85%, el 90%, el 95%, el 98% o el 99% v/v de agua. Las disoluciones acuosas pueden
comprender un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable como etanol, polietilenglicoles (PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 4000, etc.). Las disoluciones acuosas pueden comprender aproximadamente el 50% v/v o menos de un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable como etanol, PEG 300, PEG 400, etc.
“Disolución a granel” es cualquier disolución adecuada para la liofilización o para el llenado en viales, jeringas o recipientes de infusión (por ejemplo, frascos o bolsas de i.v.).
Por tanto, las composiciones antibióticas glicopeptídicas (es decir, vancomicina) según la presente invención pueden estar en un estado líquido; por ejemplo, disoluciones acuosas con agua como el único disolvente o disoluciones acuosas que comprenden además un disolvente orgánico (por ejemplo, la adición de aproximadamente el 2-50% v/v de disolvente orgánico, la adición de aproximadamente el 2-40% v/v de disolvente orgánico, aproximadamente el 5-40% v/v de disolvente orgánico, aproximadamente el 10-30% v/v de disolvente orgánico, etc.).
Los disolventes orgánicos adecuados para las composiciones glicopeptídicas antibióticas estabilizadas según la presente invención incluyen cualquier disolvente farmacéuticamente aceptable capaz de aumentar la solubilidad de los aminoácidos en la disolución antibiótica glicopeptídica. Incluyen, pero no se limitan a, etanol y polietilenglicoles (PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 4000, etc.).
Según una realización preferida de la presente invención, las disoluciones antibióticas glicopeptídicas comprenden aproximadamente el 5-30% v/v de etanol. Según otra realización preferida de la presente invención, las disoluciones antibióticas glicopeptídicas comprenden aproximadamente el 10% v/v de etanol.
Según otra realización preferida de la presente invención, las disoluciones antibióticas glicopeptídicas comprenden aproximadamente el 50-60% v/v de polietilenglicol. Según una realización preferida de la presente invención, las disoluciones antibióticas glicopeptídicas comprenden aproximadamente el 50-60% v/v de PEG 400. Según una realización preferida de la presente invención, las disoluciones antibióticas glicopeptídicas comprenden aproximadamente el 50-60% v/v de PEG 300. Según una realización preferida de la presente invención, las disoluciones antibióticas glicopeptídicas comprenden aproximadamente el 55% v/v de PEG 400.
Las disoluciones de la invención comprenden vancomicina. Por tanto, la presente invención proporciona disoluciones antibióticas glicopeptídicas estables o estabilizadas, en particular, disoluciones de vancomicina. La estabilidad de una disolución antibiótica glicopeptídica según la invención puede determinarse midiendo la cantidad de antibiótico glicopeptídico, por ejemplo vancomicina, restante en una disolución de la invención después de un periodo de tiempo predeterminado, preferiblemente expresado como porcentaje, por ejemplo como porcentaje de área de pico de un cromatograma tal como se describe en más detalle a continuación. Por ejemplo, una disolución estable o estabilizada según la invención puede ser una que tiene al menos aproximadamente el 85%, el 86%, el 87%, el 88%, el 89%, el 90%, el 91%, el 92%, el 93%, el 94%, el 95%, el 96%, el 97%, el 98%, el 99%, el 99,5% o el 100% de antibiótico glicopeptídico, por ejemplo vancomicina, restante después de un periodo de tiempo predeterminado.
Por ejemplo, el periodo de tiempo predeterminado podría ser 18 meses desde la fecha de elaboración. La cantidad de antibiótico predeterminada o la pureza de antibiótico predeterminada podría ser cualquier valor tal como se requiera según guías farmacéuticas o autoridades farmacéuticas, como una pureza cromatográfica dada del principio activo tal como se mide según la Farmacopea Europea o la USP.
Alternativamente, la cantidad de antibiótico glicopeptídico con respecto a productos de descomposición de antibiótico glicopeptídico, por ejemplo vancomicina con respecto a productos de descomposición de vancomicina, en la disolución después de un periodo de tiempo predeterminado puede relacionarse entre sí para expresar estabilidad de la disolución, preferiblemente como porcentaje de antibiótico glicopeptídico restante o de impurezas de antibiótico glicopeptídico formadas. Por ejemplo, una disolución estable o estabilizada según la invención puede ser una que tenga al menos aproximadamente el 85%, el 86%, el 87%, el 88%, el 89%, el 90%, el 91%, el 92%, el 93%, el 94%, el 95%, el 96%, el 97%, el 98%, el 99%, el 99,5% o el 100% de antibiótico glicopeptídico, por ejemplo vancomicina restante después de un periodo de tiempo predeterminado.
La estabilidad de las presentes disoluciones también puede expresarse como la cantidad de impurezas de antibiótico glicopeptídico, por ejemplo vancomicina, presentes después de un periodo de tiempo predeterminado. Por ejemplo, una disolución estable o estabilizada según la invención puede ser una que tenga no más de aproximadamente el 15%, el 14%, el 13%, el 12%, el 11%, el 10%, el 9%, el 8%, el 7%, el 6%, el 5%, el 4%, el 3%, el 2%, el 1% o el 0,5% de impurezas presentes después de un periodo de tiempo predeterminado.
No es necesario medir todos los tipos de productos de descomposición de antibiótico glicopeptídico presentes, por ejemplo productos de descomposición de vancomicina presentes. Por tanto, se contempla por la presente invención, en una realización a modo de ejemplo, que la estabilidad de las presentes disoluciones puede determinarse midiendo la cantidad de DAMS (fórmula 2) en la muestra después de un periodo de tiempo predeterminado, y que expresa esa estabilidad, por ejemplo, como porcentaje de vancomicina restante o de DAMS presente. Asimismo, se contempla por la presente invención que la estabilidad de las presentes disoluciones puede determinarse midiendo la cantidad de CDP1-m/M (fórmulas 3a y 3b) en la muestra después de un periodo de tiempo predeterminado, y que expresa esa
estabilidad, por ejemplo, como porcentaje de vancomicina restante o de DAMS y/o CDP1-m/M presentes. La concentración del antibiótico glicopeptídico o de impurezas de antibiótico glicopeptídico, por ejemplo vancomicina o impurezas de vancomicina, en las presentes disoluciones puede medirse mediante cualquier técnica adecuada, y expresarse en cualquier unidad conveniente (es decir, porcentaje de área de pico de cromatograma, milimolar, etc.). Un experto en la técnica entendería fácilmente que existen otros modos para determinar el porcentaje de glicopéptido o de productos de descomposición glicopeptídicos, por ejemplo vancomicina o productos de descomposición de vancomicina, en disoluciones de la invención después de un periodo de tiempo predeterminado.
La estabilidad de las presentes disoluciones también puede expresarse de manera distinta del porcentaje de antibiótico glicopeptídico o productos de descomposición de antibiótico glicopeptídico, por ejemplo vancomicina restante o de productos de descomposición de vancomicina, en disolución después de un periodo de tiempo predeterminado. La estabilidad también puede expresarse en cuanto a concentración o cantidad absoluta de o bien antibiótico glicopeptídico (por ejemplo, como vancomicina B) o bien de cualquier antibiótico glicopeptídico, por ejemplo vancomicina, producto de descomposición o combinación de productos de descomposición.
La estabilidad también puede representarse como la pureza de los principios activos en una disolución de la invención. Por ejemplo, si la disolución contiene inicialmente el antibiótico glicopeptídico en una determinada pureza, la estabilidad de la disolución se verá reflejada en una disminución en la pureza cromatográfica del antibiótico glicopeptídico con el tiempo. Una disolución estable contendría el antibiótico glicopeptídico en una pureza cromatográfica especificada después de un periodo de tiempo predeterminado. En la tabla 1, la pureza cromatográfica inicial de la vancomicina es de aproximadamente el 96% y disminuye hasta aproximadamente el 87% durante el almacenamiento durante 4 semanas a 25°C en disoluciones que no están estabilizadas.
Las técnicas adecuadas para medir la concentración de antibiótico glicopeptídico, por ejemplo vancomicina (generalmente medida como vancomicina B) o antibiótico glicopeptídico, por ejemplo vancomicina, productos de descomposición en las presentes disoluciones, se conocen en la técnica e incluyen HPLC y otros métodos de cromatografía de líquidos tal como se divulga en la Farmacopea de los Estados Unidos, formulario nacional para clorhidrato de vancomicina (USP 36 - NF 31), cuya divulgación se incorpora en el presente documento como referencia. Un método preferido para medir la concentración de antibióticos glicopeptídicos y productos de descomposición de antibiótico glicopeptídico, tales como vancomicina y/o productos de descomposición de vancomicina, se muestra en los ejemplos a continuación y se divulga en la Farmacopea Europea 8.0, páginas 3525 3527, cuya divulgación se incorpora en el presente documento como referencia.
La estabilidad de las presentes disoluciones también puede medirse sometiendo a prueba la actividad del antibiótico glicopeptídico en la disolución al final de un periodo de tiempo predeterminado. Por ejemplo, puede medirse la capacidad de la disolución para inhibir el crecimiento bacteriano y puede compararse, por ejemplo, con la actividad de una porción de la disolución sometida a prueba al INICIO del periodo de tiempo predeterminado. Alternativamente, puede compararse la actividad del antibiótico glicopeptídico de una disolución de la invención después de un periodo de tiempo predeterminado con aquella de una disolución idéntica recién preparada o una disolución de antibiótico glicopeptídico de control. En una realización preferida, las presentes disoluciones comprenden vancomicina. Los métodos adecuados para determinar la actividad de vancomicina en disoluciones de la invención incluyen pruebas para determinar la concentración mínima inhibitoria de vancomicina en una disolución de la invención frente a organismos de prueba convencionales, tales como Staphylococcus aureus. Un método preferido para determinar la actividad de vancomicina en las presentes disoluciones se muestra en el ejemplo 5 a continuación.
La presente invención proporciona disoluciones antibióticas glicopeptídicas estables o estabilizadas que pueden transportarse, almacenarse y usarse sin condiciones especiales (es decir, refrigeración) tal como se formulan durante hasta dos años desde que se producen. Tal como se usa en el presente documento, una disolución estable o estabilizada de la invención puede ser una disolución que es estable o está estabilizada (tal como se comentó anteriormente) en estado líquido durante entre aproximadamente una semana y 24 meses. Por ejemplo, una disolución estable o estabilizada de la invención puede ser una disolución que es estable o está estabilizada (tal como se comentó anteriormente) en estado líquido durante al menos aproximadamente una semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas o 12 semanas. Por ejemplo, una disolución estable o estabilizada de la invención puede ser una disolución que es estable o está estabilizada (tal como se comentó anteriormente) en estado líquido durante al menos hasta aproximadamente 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 21, 22, 23 ó 24 meses en condiciones normales de envío y almacenamiento, es decir, a temperaturas de aproximadamente 25°C. En una realización, las disoluciones de la invención son estables o están estabilizadas durante aproximadamente 17, 18, 21 ó 24 meses a aproximadamente 25°C.
Las disoluciones estables o estabilizadas de la invención son adecuadas para su administración a un sujeto en cualquier momento durante su periodo de estabilidad (por ejemplo, durante entre aproximadamente una semana y 24 meses). Adecuado para su administración a un sujeto significa que la disolución estable o estabilizada de la invención contiene suficiente antibiótico glicopeptídico, por ejemplo vancomicina, y está suficientemente libre de impurezas (incluyendo productos de descomposición de antibiótico glicopeptídico), que la disolución producirá el efecto terapéutico deseado sobre el sujeto. Por tanto, la invención proporciona un método para tratar una infección bacteriana en un sujeto, que comprende administrar una disolución de la invención a un sujeto, de manera que se administra una
cantidad terapéuticamente eficaz de antibiótico glicopeptídico. En una realización preferida, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de vancomicina.
Tal como se usa en el presente documento, una “cantidad terapéuticamente eficaz de antibiótico glicopeptídico” es una cantidad que es suficiente para tratar una infección bacteriana de un sujeto. Una infección bacteriana se trata cuando uno o más síntomas de esa infección permanecen sustancialmente iguales, se mejoran en cualquier grado o se evita que se produzcan. El tratamiento de una infección bacteriana también incluye la exposición de efectos bactericidas o bacteriostáticos. Un médico experto es capaz de evaluar si una infección bacteriana está tratándose tras la administración de disoluciones de la invención.
El método de tratamiento según la invención también incluye la administración de antibiótico glicopeptídico a un sujeto de manera que se cumplen determinados parámetros farmacocinéticos. Por ejemplo, las disoluciones de la invención, si se administran mediante infusión intravenosa, pueden producir los parámetros farmacocinéticos descritos en la tabla 2 de Van Bambeke, F (2006), Curr. Opin. Invest. Drugs 7(8): 740-749, cuya divulgación se incorpora en el presente documento como referencia. En una realización preferida, las disoluciones de la invención que comprenden vancomicina, si se administran mediante infusión intravenosa, pueden producir los parámetros farmacocinéticos descritos en el prospecto de clorhidrato de vancomicina para inyección de Hospira, incorporado en el presente documento como referencia. Por tanto, la administración intravenosa de las disoluciones de la invención a un sujeto puede producir una concentración media en plasma de 63 microgramos/ml inmediatamente después de la infusión de 1 gramo de vancomicina (15 mg/kg) a lo largo de 60 minutos. La dosificación múltiple de 500 mg de vancomicina infundida a lo largo de 30 minutos puede producir una concentración media en plasma de aproximadamente 49 microgramos/ml al finalizar la infusión, concentraciones medias en plasma de aproximadamente 19 microgramos/ml dos horas después de la infusión, y concentraciones medias en plasma de aproximadamente 10 microgramos/ml seis horas después de la infusión.
Se entiende que las disoluciones de la invención pueden formularse y administrase de cualquier manera adecuada, tal como se conoce bien en la técnica. Por ejemplo, las presentes disoluciones pueden administrarse por vía parenteral; por ejemplo, mediante infusión intravenosa. Las presentes disoluciones también pueden administrarse por vía enteral, por ejemplo por vía oral.
Las composiciones glicopeptídicas antibióticas en estado líquido según la presente invención incluyen cualquier concentración farmacéuticamente aceptable de vancomicina. Además, se incluye cualquier concentración de vancomicina que tras la dilución con un diluyente adecuado proporcionará una concentración farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la concentración de antibiótico glicopeptídico, por ejemplo vancomicina, en las disoluciones según la presente invención incluye aproximadamente el 0,1-20% p/v, el 0,5-20% p/v, el 3-15% p/v, el 5-15% p/v o el 3-10% p/v. La concentración de antibiótico glicopeptídico preferida, por ejemplo vancomicina, en las disoluciones según la presente invención incluye aproximadamente el 0,5-15% p/v. Incluso la concentración de antibiótico glicopeptídico más preferida, por ejemplo en las disoluciones según la presente invención incluye aproximadamente el 0,5-10% p/v. Además, se prefieren disoluciones que comprenden aproximadamente el 0,5% p/v, aproximadamente el 5% p/v o aproximadamente el 10% p/v de antibiótico glicopeptídico, por ejemplo vancomicina.
Según la presente invención, la razón molar adecuada de un N-acetil-D-aminoácido con respecto a antibiótico glicopeptídico, por ejemplo vancomicina, es de aproximadamente 0,5:1 a 40:1. Según la presente invención, una razón molar preferida de un D-aminoácido N-acetilado con respecto a antibiótico glicopeptídico, por ejemplo vancomicina, es de aproximadamente 1:1 a 20:1. Según la presente invención, una razón molar preferida de un D-aminoácido N-acetilado con respecto a antibiótico glicopeptídico, por ejemplo vancomicina, es de aproximadamente 1:1 a 30:1.
Según la presente invención, la razón molar adecuada de N-acetil-D-alanina con respecto a antibiótico glicopeptídico, por ejemplo vancomicina, es de aproximadamente 0,5:1 a 40:1. Según la presente invención, una razón molar preferida de N-acetil-D-alanina con respecto a antibiótico glicopeptídico, por ejemplo vancomicina, es de aproximadamente 1:1 a 20:1. Según la presente invención, una razón molar preferida de N-acetil-D-alanina con respecto a antibiótico glicopeptídico, por ejemplo vancomicina, es de aproximadamente 1:1 a 30:1.
Según la presente invención, la razón molar adecuada de N-acetil-D-alanina con respecto a antibiótico glicopeptídico, por ejemplo vancomicina, es de aproximadamente 5:1 a 40:1 para una disolución que comprende aproximadamente el 0,5% p/v de antibiótico glicopeptídico. Según la presente invención, una razón molar preferida de N-acetil-D-alanina con respecto a antibiótico glicopeptídico, por ejemplo vancomicina, es de aproximadamente 30:1 para una disolución que comprende aproximadamente el 0,5% p/v de antibiótico glicopeptídico.
Según la presente invención, la razón molar adecuada de N-acetil-D-alanina con respecto a antibiótico glicopeptídico, por ejemplo vancomicina, es de aproximadamente 0,1:1 a 10:1 para una disolución que comprende aproximadamente el 5% p/v de antibiótico glicopeptídico. Según la presente invención, una razón molar preferida de N-acetil-D-alanina con respecto a antibiótico glicopeptídico, por ejemplo vancomicina, es de aproximadamente 2:1 para una disolución que comprende aproximadamente el 5% p/v de antibiótico glicopeptídico.
Según la presente invención, la razón molar adecuada de N-acetil-glicina con respecto a antibiótico glicopeptídico, por
ejemplo vancomicina, es de aproximadamente 0,5:1 a 40:1. Según la presente invención, una razón molar preferida de N-acetil-glicina con respecto a antibiótico glicopeptídico, por ejemplo vancomicina, es de aproximadamente 1:1 a 30:1. Según la presente invención, una razón molar preferida de N-acetil-glicina con respecto a antibiótico glicopeptídico, por ejemplo vancomicina, es de aproximadamente 1:1 a 20:1.
Según la presente invención, la razón molar adecuada de un aminoácido con respecto a antibiótico glicopeptídico, por ejemplo vancomicina, es de aproximadamente 0,5:1 a 40:1. Según la presente invención, una razón molar preferida de un aminoácido con respecto a antibiótico glicopeptídico, por ejemplo vancomicina, es de aproximadamente 1:1 a 30:1. Según la presente invención, una razón molar preferida de un aminoácido con respecto a antibiótico glicopeptídico, por ejemplo vancomicina, es de aproximadamente 1:1 a 20:1.
Tal como se usa en el presente documento, un “razón molar adecuada” es la razón molar de un excipiente con respecto a antibiótico glicopeptídico, por ejemplo vancomicina, en las disoluciones de la invención que permite la formación de una disolución estable o estabilizada de la invención tal como se define en el presente documento, e incluye las razones molares descritas en los párrafos anteriores.
Las composiciones glicopeptídicas antibióticas estables o estabilizadas según la presente invención incluyen opcionalmente un aminoácido. En una realización preferida, las composiciones glicopeptídicas antibióticas estables o estabilizadas según la presente invención comprenden vancomicina e incluyen opcionalmente un aminoácido.
Los aminoácidos preferidos incluyen alanina, serina, leucina, valina, lisina, arginina y ornitina. Los aminoácidos más preferidos incluyen D-alanina, D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-ornitina, D-ornitina o L-arginina. Los aminoácidos pueden añadirse a las composiciones en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, puede añadirse L-lisina a las composiciones en forma de sal de cloruro; clorhidrato de L-lisina. También puede añadirse L-lisina a las composiciones en forma de una sal de acetato; acetato de L-lisina.
Los derivados de aminoácido N-acetilado más preferidos incluyen N-acetil-glicina y N-acetil-D-alanina.
Entre las muchas formulaciones proporcionadas según la presente invención, también se incluyen las siguientes, teniendo en cuenta que “antibiótico glicopeptídico” se refiere específicamente a vancomicina:
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:0,5-1:20 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:20 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:30 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:20 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de serina, leucina, valina, lisina, arginina y ornitina.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:30 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de serina, leucina, valina, lisina, arginina y ornitina.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que tienen un pH de 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de serina, leucina, valina, lisina, arginina y ornitina.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:20 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:30 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:20 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina en una razón molar con respecto a antibiótico glicopeptídico de 1:1-20:1.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:20 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina en una razón molar con respecto a antibiótico glicopeptídico de aproximadamente 1:1-30:1.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:30 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina en una razón molar con respecto a antibiótico glicopeptídico de aproximadamente 1:1-20:1.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:30 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina en una razón molar con respecto a antibiótico glicopeptídico de aproximadamente 1:1-30:1.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina en una razón molar con respecto a antibiótico glicopeptídico de aproximadamente 1:1-20:1.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina en una razón molar con respecto a antibiótico glicopeptídico de aproximadamente 1:1-30:1.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina en una razón molar con respecto a antibiótico glicopeptídico de aproximadamente 1:1-30:1; que comprenden además aproximadamente el 5-30% v/v de un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina en una razón molar con respecto a antibiótico glicopeptídico de aproximadamente 1:1-30:1; que comprenden además aproximadamente el 5-50% v/v de un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina en una razón molar con respecto a antibiótico glicopeptídico de 1:1-30:1; que comprenden además aproximadamente el 10% v/v de etanol.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico
glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de 1:1-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina en una razón molar con respecto a antibiótico glicopeptídico de aproximadamente 1:1-30:1; que comprenden además aproximadamente el 5-50% v/v de polietilenglicol.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en una razón molar de aproximadamente 1:1-1:20 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de L-lisina, D-lisina, L-arginina, L-ornitina o D-ornitina en una razón molar con respecto a antibiótico glicopeptídico de aproximadamente 1:1-20:1.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en una razón molar de aproximadamente 1:1-1:30 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de L-lisina, D-lisina, L-arginina, L-ornitina o D-ornitina en una razón molar con respecto a antibiótico glicopeptídico de aproximadamente 1:1-30:1.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en una razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de L-lisina, D-lisina, L-arginina, L-ornitina o D-ornitina en una razón molar con respecto a antibiótico glicopeptídico de aproximadamente 1:1-30:1.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en una razón molar de aproximadamente 1:1-1:30 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además L-lisina en una razón molar con respecto a antibiótico glicopeptídico de aproximadamente 1:1-30:1.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en una razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además L-lisina en una razón molar con respecto a antibiótico glicopeptídico de aproximadamente 1:1-30:1.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,1-1% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en una razón molar de aproximadamente 1:5-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además L-lisina en una razón molar con respecto a antibiótico glicopeptídico de aproximadamente 1:1-30:1.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en una razón molar de aproximadamente 1:30 que tienen un pH de aproximadamente 4,5-6,5 que comprenden además L-lisina en una razón molar con respecto a antibiótico glicopeptídico de aproximadamente 1:20.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en una razón molar de aproximadamente 1:30 que tienen un pH de aproximadamente 4-6 que comprenden además L-lisina en una razón molar con respecto a antibiótico glicopeptídico de aproximadamente 1:20.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en una razón molar de aproximadamente 1:30 que tienen un pH de aproximadamente 4,5-5,5 que comprenden además L-lisina en una razón molar con respecto a antibiótico glicopeptídico de aproximadamente 1:20.
• Composiciones que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:20 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina en una razón molar con respecto a antibiótico glicopeptídico de aproximadamente 1:1-20:1; que comprenden además aproximadamente el 10% v/v de etanol.
• Composiciones que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:30 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina en una razón molar con respecto a antibiótico glicopeptídico de aproximadamente 1:1-20:1; que comprenden además aproximadamente el 10% v/v de etanol.
• Composiciones que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina en una razón molar con respecto a antibiótico glicopeptídico de aproximadamente 1:1-30:1; que comprenden además aproximadamente el 10% v/v de etanol.
• Composiciones que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina
en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:20 que comprenden además un aminoácido.
• Composiciones que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:30 que comprenden además un aminoácido.
• Composiciones que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que comprenden además un aminoácido.
• Composiciones que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:20 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido.
• Composiciones que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:30 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido.
• Composiciones que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido.
• Composiciones que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 4-6 que comprenden además L-lisina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:30 y además aproximadamente el 50-60% v/v de polietilenglicol y agua c.s.p.
• Composiciones que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 5-6 que comprenden además L-lisina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:30 y además aproximadamente el 50-60% v/v de PEG 400 o de PEG 300 y agua c.s.p.
• Composiciones que comprenden aproximadamente el 5% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:2 que tienen un pH de aproximadamente 4-6 que comprenden además L-lisina en la razón molar de aproximadamente 1:2 y además aproximadamente el 55% v/v de PEG 400 y agua c.s.p.
• Composiciones que comprenden aproximadamente el 5% p/v de antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:2 que tienen un pH de aproximadamente 4,5-5,5 que comprenden además L-lisina en la razón molar de aproximadamente 1:2 y además aproximadamente el 55% v/v de PEG 400 y agua c.s.p.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:0,5-1:20 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:20 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:30 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:20 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de serina, leucina, valina, lisina, arginina y ornitina.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:30 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de serina, leucina, valina, lisina, arginina y ornitina.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que tienen un pH de 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de serina, leucina, valina, lisina, arginina y ornitina.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:20 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:30 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:20 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina en una razón molar con respecto a vancomicina de 1:1-20:1.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:20 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina en una razón molar con respecto a vancomicina de aproximadamente 1:1-30:1.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:30 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina en una razón molar con respecto a vancomicina de aproximadamente 1:1-20:1.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:30 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina en una razón molar con respecto a vancomicina de aproximadamente 1:1-30:1.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina en una razón molar con respecto a vancomicina de aproximadamente 1:1-20:1.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina en una razón molar con respecto a vancomicina de aproximadamente 1:1-30:1.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina en una razón molar con respecto a vancomicina de aproximadamente 1:1-30:1; que comprenden además aproximadamente el 5-30% v/v de un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina en una razón molar con respecto a vancomicina de aproximadamente 1:1-30:1; que comprenden además aproximadamente el 5-50% v/v de un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina en una razón molar con respecto a vancomicina de 1:1-30:1; que comprenden además aproximadamente el 10% v/v de etanol.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de 1:1-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina en una
razón molar con respecto a vancomicina de aproximadamente 1:1-30:1; que comprenden además aproximadamente el 5-50% v/v de polietilenglicol.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en una razón molar de aproximadamente 1:1-1:20 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de L-lisina, D-lisina, L-arginina, L-ornitina o D-ornitina en una razón molar con respecto a vancomicina de aproximadamente 1:1-20:1.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en una razón molar de aproximadamente 1:1-1:30 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de L-lisina, D-lisina, L-arginina, L-ornitina o D-ornitina en una razón molar con respecto a vancomicina de aproximadamente 1:1 -30:1.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en una razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de L-lisina, D-lisina, L-arginina, L-ornitina o D-ornitina en una razón molar con respecto a vancomicina de aproximadamente 1:1 -30:1.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en una razón molar de aproximadamente 1:1-1:30 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además L-lisina en una razón molar con respecto a vancomicina de aproximadamente 1:1-30:1.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en una razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además L-lisina en una razón molar con respecto a vancomicina de aproximadamente 1:1-30:1.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,1-1% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en una razón molar de aproximadamente 1:5-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además L-lisina en una razón molar con respecto a vancomicina de aproximadamente 1:1-30:1.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en una razón molar de aproximadamente 1:30 que tienen un pH de aproximadamente 4,5-6,5 que comprenden además L-lisina en una razón molar con respecto a vancomicina de aproximadamente 1:20.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en una razón molar de aproximadamente 1:30 que tienen un pH de aproximadamente 4-6 que comprenden además L-lisina en una razón molar con respecto a vancomicina de aproximadamente 1:20.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en una razón molar de aproximadamente 1:30 que tienen un pH de aproximadamente 4,5-5,5 que comprenden además L-lisina en una razón molar con respecto a vancomicina de aproximadamente 1:20.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y un D-aminoácido N-modificado en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:20 que tienen un pH de aproximadamente 3 6 opcionalmente que comprenden además un aminoácido.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y un D-aminoácido N-modificado en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:30 que tienen un pH de aproximadamente 3 6 opcionalmente que comprenden además un aminoácido.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y un D-aminoácido N-modificado en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 3 6 opcionalmente que comprenden además un aminoácido.
• Composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y un D-aminoácido N-modificado en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 3 6 que comprenden además un aminoácido.
• Composiciones que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:20 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina en una razón molar con respecto a vancomicina de aproximadamente 1:1-20:1; que comprenden además aproximadamente el 10% v/v de etanol.
• Composiciones que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:30 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un
aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina en una razón molar con respecto a vancomicina de aproximadamente 1:1-20:1; que comprenden además aproximadamente el 10% v/v de etanol.
• Composiciones que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido seleccionado de D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-arginina, D-ornitina o L-ornitina en una razón molar con respecto a vancomicina de aproximadamente 1:1-30:1; que comprenden además aproximadamente el 10% v/v de etanol.
• Composiciones que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:20 que comprenden además un aminoácido.
• Composiciones que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:30 que comprenden además un aminoácido.
• Composiciones que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que comprenden además un aminoácido.
• Composiciones que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:20 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido.
• Composiciones que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:30 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido.
• Composiciones que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 3-6 que comprenden además un aminoácido.
• Composiciones que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 4-6 que comprenden además L-lisina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:30 y además aproximadamente el 50-60% v/v de polietilenglicol y agua c.s.p.
• Composiciones que comprenden aproximadamente el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:40 que tienen un pH de aproximadamente 5-6 que comprenden además L-lisina en la razón molar de aproximadamente 1:1-1:30 y además aproximadamente el 50-60% v/v de PEG 400 o de PEG 300 y agua c.s.p.
• Composiciones que comprenden aproximadamente el 5% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:2 que tienen un pH de aproximadamente 4-6 que comprenden además L-lisina en la razón molar de aproximadamente 1:2 y además aproximadamente el 55% v/v de PEG 400 y agua c.s.p.
• Composiciones que comprenden aproximadamente el 5% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en la razón molar de aproximadamente 1:2 que tienen un pH de aproximadamente 4,5-5,5 que comprenden además L-lisina en la razón molar de aproximadamente 1:2 y además aproximadamente el 55% v/v de PEG 400 y agua c.s.p.
La invención también proporciona métodos de estabilización de vancomicina, en una disolución farmacéutica de la invención, que comprenden mezclar N-acetil-D-alanina y vancomicina. El orden en el que se mezclan estos componentes no es crítico. Por tanto, puede añadirse N-acetil-D-alanina a una disolución que comprende antibiótico glicopeptídico, o puede añadirse antibiótico glicopeptídico a una disolución que comprende N-acetil-D-alanina. En una realización preferida, se añade N-acetil-D-alanina a una disolución que comprende antibiótico glicopeptídico o se añade antibiótico glicopeptídico a una disolución que comprende N-acetil-D-alanina. La invención también proporciona métodos de elaboración de una disolución farmacéutica de vancomicina, acuosa estable que comprende las etapas de mezclar antibiótico glicopeptídico y N-acetil-D-alanina. De nuevo, el orden en el que se mezclan estos componentes no es crítico. En una realización preferida, los componentes se mezclan en el orden base de vancomicina HCl diluido en una cantidad estequiométrica N-acetil-D-alanina, ya que esto da como resultado una conversión completa de base de vancomicina a clorhidrato de vancomicina. Los métodos a modo de ejemplo no limitativos para estabilizar vancomicina o elaborar disoluciones según la invención se muestran en los ejemplos a continuación.
Las disoluciones estabilizadas o elaboradas según los métodos de la invención pueden resultar adecuadas para su uso con sujetos humanos o animales mediante técnicas conocidas en la técnica, por ejemplo esterilizando la disolución mediante cualquier medio adecuado, y envasando las disoluciones en recipientes sellados a partir de los cuales luego puede dispensarse la disolución al sujeto.
La invención proporciona además kits que comprenden las disoluciones de las invenciones. Los kits pueden comprender uno o más recipientes que contienen las disoluciones de la invención, preferiblemente listas para su uso, en el tratamiento de una infección bacteriana en un sujeto. Sin embargo, también se contempla que las disoluciones en el uno o más recipientes puedan diluirse con un diluyente farmacéuticamente aceptable antes de su administración a un sujeto. Los kits pueden comprender además materiales, uno o más dispositivos o uno o más aparatos para dispensar o administrar las disoluciones de la invención a un sujeto, o para diluir las presentes disoluciones. Los kits pueden comprender además instrucciones para el almacenamiento y/o el uso de las disoluciones de la invención. La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitativos:
Ejemplos
Se evaluaron los efectos estabilizantes de diferentes factores tales como el uso de aminoácidos en composiciones acuosas de vancomicina, la concentración de vancomicina y el pH de la composición acuosa farmacéutica, la razón molar de vancomicina con respecto a aminoácidos y el uso de disolventes orgánicos (tales como etanol, PEG 300 y PEG 400) en condiciones de prueba de estabilidad convencionales.
Técnicas generales
Todas las formulaciones presentadas en los ejemplos a continuación se prepararon con el volumen inicial de agua ultrapura igual a aproximadamente el 50% - 80% del volumen final del lote. Las composiciones acuosas de vancomicina presentadas comprendían entre el 0,5% -10% (p/v) de vancomicina.
Determinadas composiciones farmacéuticas acuosas comprendían un agente de ajuste del pH. Cuando se requirió, se ajustó el pH usando disoluciones diluidas de HCl y/o NaOH.
Las de formulaciones “vancomicina básica” (el 5% y el 10% de vancomicina, p/v) y las formulaciones sin N-acetil-D-alanina o N-acetil-glicina se muestran con fines comparativos. Todas las disoluciones se sometieron a prueba usando métodos de HPLC validados capaces de cuantificar la pureza de vancomicina (contenido de vancomicina B) y las dos impurezas de degradación principales DAMS y CDP1. Las disoluciones se analizaron inmediatamente después de su preparación (análisis inicial), se llenaron en viales, se taparon y se almacenaron durante 4 semanas a 25±2°C/el 60±5% de HR o 30±2°C, y volvieron a someterse a prueba después de un periodo de tiempo predeterminado finalizado. Las condiciones de HPLC usadas fueron aquellas divulgadas en la Farmacopea Europea 8.0, páginas 3525-3527, empleando variaciones aceptables de las condiciones tal como entenderían los expertos en la técnica para una determinada muestra, usando las siguientes condiciones:
Cromatografía de líquidos de vancomicina B (2.2.29). Las disoluciones se usaron en un plazo de 4 horas de preparación.
Disolución de prueba (a). Se disolvieron 10,0 mg de la sustancia que va a examinarse en la fase móvil A y se diluyeron hasta 5,0 ml con la fase móvil A.
Disolución de prueba (b). Se diluyeron 2,0 ml de disolución de prueba (a) hasta 50,0 ml con la fase móvil A.
Disolución de prueba (c). Se diluyeron 0,5 ml de disolución de prueba (b) hasta 20,0 ml con la fase móvil A.
Disolución de referencia. Se disolvió el contenido de un vial de clorhidrato de vancomicina CRS en agua R y se diluyó con el mismo disolvente para obtener una disolución que contenía 0,5 mg/ml. Se calentó a 65°C durante 24 h. Se dejó enfriar.
Columna:
tamaño: l = 0,25 m, 0= 4,6 mm
fase estacionaria: gel de sílice de octadecilsililo para cromatografía R (5 pm).
Fase móvil:
Fase móvil A: a 4 ml de trietilamina R se le añadieron 1996 ml de agua R y se ajustó a pH 3,2 con ácido fosfórico R; a 920 ml de esta disolución se le añadieron 10 ml de tetrahidrofurano R y 70 ml de acetonitrilo R;
Fase móvil B: a 4 ml de trietilamina R se le añadieron 1996 ml de agua R y se ajustó a pH 3,2 con ácido fosfórico R; a 700 ml de esta disolución se le añadieron 10 ml de tetrahidrofurano R y 290 ml de acetonitrilo R;
Tiempo Fase móvil A Fase móvil B
(min) (% v/v) (% v/v)
0-13 100 0
13-22 100 -> 0 0 -> 100
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min.
Detección: espectrofotómetro a 280 nm.
Inyección: 20 |il.
Idoneidad del sistema:
resolución: mínimo 5,0 entre los 2 picos principales en el cromatograma obtenido con la disolución de referencia; razón señal con respecto a ruido: mínimo 5 para el pico principal en el cromatograma obtenido con la disolución de prueba (c);
factor de simetría: máximo 1,6 para el pico debido a la vancomicina en el cromatograma obtenido con la disolución de prueba (b).
Se calculó el porcentaje de contenido de clorhidrato de vancomicina B usando la siguiente expresión:
(Abxl00)/(Ab+(At/25))
Ab = área del pico debido a la vancomicina B en el cromatograma obtenido con la disolución de prueba (b);
At = suma de las áreas de los picos debidos a impurezas en el cromatograma obtenido con la disolución de prueba (a).
Sustancias relacionadas. La cromatografía de líquidos (2.2.29) se realizó tal como se describe en la prueba para la vancomicina B con las siguientes modificaciones:
Inyección: disolución de prueba (a), (b) y (c).
Por tanto, se calculó el porcentaje de contenido de cada impureza usando la siguiente expresión:
((Ai/25)x 100)/(Ab+(At/25))
Ai = área del pico debido a una impureza en el cromatograma obtenido con la disolución de prueba (a);
Ab = área del pico debido a la vancomicina B en el cromatograma obtenido con la disolución de prueba (b);
At = suma de las áreas de los picos debidos a impurezas en el cromatograma obtenido con la disolución de prueba (a).
Ejemplo 1 - efecto de estabilización de aminoácidos:
Se prepararon composiciones farmacéuticas acuosas de base de vancomicina y clorhidrato de vancomicina en concentraciones predeterminadas y en determinadas composiciones (tal como se muestra a continuación). Se ajustó adicionalmente el pH de la disolución usando disolución diluida de HCl o disolución diluida de NaOH. Después de que se añadieron la vancomicina y los aminoácidos a la disolución en las razones molares especificadas en la tabla 1 a continuación, se mezcló la disolución hasta que se disolvieron las sustancias.
Ejemplo 2 - efecto de estabilización de la concentración de vancomicina y el pH de la preparación:
Se prepararon composiciones farmacéuticas acuosas de vancomicina en concentraciones variables, y se ajustó adicionalmente el pH en determinadas formulaciones usando disolución diluida de HCl y/o disolución diluida de NaOH. Después de que se añadieran la vancomicina y los aminoácidos a la disolución en las razones molares especificadas en la tabla 2 a continuación, se mezcló la disolución hasta que se disolvieron las sustancias.
Ejemplo 3 - efecto de estabilización de la razón molar de vancomicina y aminoácidos presentes en las composiciones farmacéuticas acuosas.
Se prepararon composiciones farmacéuticas acuosas de clorhidrato de vancomicina en concentraciones variables, y se ajustó adicionalmente el pH en determinadas formulaciones usando disolución diluida de HCl y/o disolución diluida de NaOH. Después de que se añadieran la vancomicina y los aminoácidos a la disolución en las razones molares especificadas en la tabla 3 a continuación, se mezcló la disolución hasta que se disolvieron las sustancias.
Ejemplo 4 - efecto de estabilización de disolventes orgánicos.
Se prepararon composiciones farmacéuticas de clorhidrato de vancomicina que contenían un disolvente orgánico (etanol, PEG 300 o PEG 400) en concentraciones variables, y se ajustó adicionalmente el pH en determinadas formulaciones usando disolución diluida de HCl y/o disolución diluida de NaOH. Después de que se añadieran la vancomicina y los aminoácidos a la disolución en la razón molar especificada en la tabla 4 a continuación, se mezcló la disolución hasta que se disolvieron las sustancias.
Ejemplo 5
Prueba de susceptibilidad antibacteriana
Se realizó la prueba usando el método de dilución de caldo según las pautas M100-S23/S24 del Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio (CLSI); M07-A9, cuya divulgación se incorpora en el presente documento como referencia.
Se determinó la actividad antibiótica de ocho composiciones farmacéuticas acuosas y se comparó con la actividad del producto terminado de referencia inyectable, Vancocin, elaborado por Flynn Pharma Ltd. Se determinó la actividad antibiótica frente a cepas de control de calidad: Staphylococcus aureus ATCC 29213, Enterococcus faecalis ATCC 29212 y Streptococcus pneumoniae ATCC 49619. Estas disoluciones se almacenaron a 25°C durante los periodos de tiempo indicados, y los resultados se muestran en la tabla 5 a continuación.
Se almacenaron 13 disoluciones adicionales en las mismas condiciones que aquellas mostradas en la tabla 5 durante los periodos de tiempo indicados, y se sometieron a prueba usando el mismo protocolo del CLSI frente a dos patrones de disolución de vancomicina diferentes y un patrón de amoxicilina. Los resultados se muestran en la tabla 6 a continuación. La tabla 7 muestra los intervalos de concentración mínima inhibitoria (CMI) de referencia para la evaluación de la actividad de la disolución de vancomicina frente a cepas de control de calidad sometidas a prueba según el del CLSI. Tal como se muestra en las tablas 5 y 6, todas las disoluciones de la invención sometidas a prueba demostraron una actividad antibiótica comparable con la disolución de referencia de control, y todas las CMI medidas estaban dentro de los intervalos de CMI de referencia del CLSI, demostrando que las disoluciones sometidas a prueba eran estables.
Tabla 7
Ejemplo 6 - falta de estabilización de disoluciones que contienen vancomicina y péptidos:
Se elaboraron disoluciones que contenían dipéptidos y tripéptidos N-acetilados en lugar de N-acetil-aminoácidos. Se encontró que el pH de las formulaciones elaboradas con los dipéptidos y tripéptidos N-acetilados no pudo elevarse mucho por encima de aproximadamente pH 3, dado que las disoluciones ya comenzaron a parecer turbias a ese valor de pH. Además, no pudo elaborarse una disolución que contenía N-acetil-D-alanina-D-alanina y L-lisina con concentraciones de vancomicina por encima de aproximadamente el 0,2%, ya que se observó que las disoluciones se volvían turbias a medida que las concentraciones de vancomicina se aproximaban a aproximadamente el 0,5%. Además, los valores de pH bajos necesarios para mantener la solubilidad de la vancomicina en disoluciones que contenían dipéptidos y tripéptidos N-acetilados en lugar de N-acetil-aminoácidos provocaría la rápida degradación de la vancomicina. Por tanto, estas disoluciones no se consideraron estables o adecuadas para su uso como disolución farmacéutica en la práctica clínica. Los resultados de este experimento se presentan en la tabla 8 a continuación.
Las disoluciones se elaboraron disolviendo o bien N-acetil-D-alanina-D-alanina o bien di-acetil-L-lisina-D-alanina-D-alanina en agua o cloruro de sodio al 0,9%. En un formulación, después se añadió L-lisina. A continuación, se añadió vancomicina, y en algunas formulaciones se ajustó el pH usando ácido clorhídrico diluido hasta alrededor de pH 3. Cuando se usó sal de clorhidrato de vancomicina, no se realizó un ajuste del pH. Para la formulación que contenía L-lisina, se pretendió que la formulación tuviera el 0,5% p/v de concentración de vancomicina, pero después de ajustar el pH hasta alrededor de 2,5 la disolución todavía era turbia. A continuación, se diluyó adicionalmente la disolución con el fin de hacerla menos turbia, y se obtuvo una concentración del 0,2% p/v de vancomicina. Se midieron las concentraciones de vancomicina B, DAMS y CDP1 mediante HPLC tal como se describió anteriormente en los ejemplos: Técnicas generales. Las disoluciones se almacenaron en viales de vidrio y se mantuvieron a 25°C durante cuatro semanas, excepto para la disolución que contenía di-acetil-L-lisina-D-alanina-D-alanina clorhidrato de vancomicina HCl 4M, para la cual sólo están disponibles datos de estabilidad de dos semanas.
Tabla 8
# Usado como agente de ajuste del pH
Ejemplo 7 - disoluciones de vancomicina estables.
Se prepararon composiciones farmacéuticas acuosas de vancomicina y se sometieron a prueba tal como se describió en los ejemplos 1-3 anteriores, y los resultados se proporcionan en la tabla 9. Tal como se muestra en la tabla 9, las disoluciones de la invención fueron estables durante 3 y 6 meses en las condiciones sometidas a prueba. Estos resultados, en particular los datos para la pureza de vancomicina, DAMS y CDP1 después de 3 y 6 meses a 25°C, pueden extrapolarse para indicar que las disoluciones son estables o están estabilizadas durante hasta aproximadamente 21 a >24 meses.
Ejemplo 8 - disoluciones antibióticas glicopeptídicas estables.
Se preparan composiciones farmacéuticas acuosas de teicoplanina, telavancina, dalbavancina y oritavancina y se someten a prueba tal como se describió en los ejemplos 1-3 y 7 anteriores. Se espera que las disoluciones sean estables durante 3 y 6 meses a 25°C, y que esto pueda extrapolarse para indicar que las disoluciones son estables o están estabilizadas durante hasta aproximadamente 24 meses.
Claims (19)
- REIVINDICACIONESi . Composición farmacéutica acuosa que comprende vancomicina y N-acetil-D-alanina.
- 2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica se prepara para administración parenteral.
- 3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, que comprende además un aminoácido.
- 4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que el aminoácido se selecciona de D-alanina, D-serina, D-leucina, D-valina, L-lisina, D-lisina, L-ornitina, D-ornitina o L-arginina.
- 5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que el aminoácido se selecciona de L-lisina, D-lisina, L-ornitina, D-ornitina o L-arginina.
- 6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la que el aminoácido se selecciona de L-lisina o D-lisina.
- 7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que el aminoácido es L-lisina.
- 8. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que tiene un pH de aproximadamente 3-6.
- 9. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, que comprende el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en una razón molar de 1:1 a 1:30 que tiene un pH de 3-6 y que comprende además un aminoácido.
- 10. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, que comprende el 0,5-15% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en una razón molar de 1:1 a 1:30 que tiene un pH de 3-6 y que comprende además L-lisina en una razón molar con respecto a vancomicina de 1:1 a 30:1.
- 11. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que la razón molar de N-acetil-D-alanina con respecto a vancomicina es de 5:1 a 40:1 y en la que la disolución comprende el 0,5% p/v de vancomicina.
- 12. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que la razón molar de N-acetil-D-alanina con respecto a vancomicina es de 0,1:1 a 10:1 y en la que la disolución comprende el 5% p/v de vancomicina.
- 13. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, que comprende el 0,515% p/v de vancomicina y N-acetil-D-alanina en una razón molar de 1:1-1:40 y que comprende además un aminoácido.
- 14. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, que comprende el 0,5% p/v de vancomicina y L-lisina y N-acetil-D-alanina en una razón molar de 1:20:30 con un pH de 4,5-5,5.
- 15. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un disolvente orgánico seleccionado de etanol y polietilenglicoles.
- 16. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para su uso como medicamento.
- 17. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.
- 18. Uso de N-acetil-D-alanina para estabilizar vancomicina en una disolución farmacéutica.
- 19. Uso según la reivindicación 18, en el que la disolución farmacéutica es estable durante al menos 4 semanas a 25°C, tal como se demuestra determinando la cantidad de vancomicina que queda en la disolución farmacéutica después de al menos 4 semanas a 25°C y en el que la cantidad de vancomicina que permanece en la disolución farmacéutica está entre el 90% y el 100%.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462076400P | 2014-11-06 | 2014-11-06 | |
| US201562168749P | 2015-05-30 | 2015-05-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2852550T3 true ES2852550T3 (es) | 2021-09-13 |
Family
ID=54478023
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES15791287T Active ES2769849T3 (es) | 2014-11-06 | 2015-11-06 | Composiciones glicopeptídicas |
| ES19174849T Active ES2852550T3 (es) | 2014-11-06 | 2015-11-06 | Composiciones glicopeptídicas |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES15791287T Active ES2769849T3 (es) | 2014-11-06 | 2015-11-06 | Composiciones glicopeptídicas |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US10188697B2 (es) |
| EP (4) | EP4147710A1 (es) |
| JP (2) | JP6797795B2 (es) |
| KR (2) | KR102603756B1 (es) |
| CN (1) | CN107073072B (es) |
| AU (1) | AU2015341763B2 (es) |
| BR (1) | BR112017009405B1 (es) |
| CL (1) | CL2017001139A1 (es) |
| CO (1) | CO2017005391A2 (es) |
| CR (1) | CR20170234A (es) |
| CY (2) | CY1122960T1 (es) |
| DK (2) | DK3542812T3 (es) |
| EA (1) | EA035368B1 (es) |
| ES (2) | ES2769849T3 (es) |
| HR (2) | HRP20200101T1 (es) |
| HU (2) | HUE049857T2 (es) |
| IL (1) | IL252120B (es) |
| MX (1) | MX387229B (es) |
| NZ (1) | NZ731955A (es) |
| PH (1) | PH12017500720A1 (es) |
| PL (2) | PL3215173T3 (es) |
| PT (2) | PT3542812T (es) |
| RS (2) | RS61418B1 (es) |
| SA (1) | SA517381446B1 (es) |
| SG (1) | SG11201703568WA (es) |
| SI (2) | SI3215173T1 (es) |
| TN (1) | TN2017000182A1 (es) |
| WO (1) | WO2016071495A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201702767B (es) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102603756B1 (ko) * | 2014-11-06 | 2023-11-16 | 셀리아 파마슈티칼즈 에이피에스 | 글리코펩티드 조성물 |
| ES3028295T3 (en) * | 2015-12-24 | 2025-06-18 | Univ Leiden | Composition and method for treating infections caused by vancomycin-resistant infectious agents in a subject |
| EP3454883A1 (en) * | 2016-05-09 | 2019-03-20 | Xellia Pharmaceuticals ApS | Stabilized glycopeptide antibiotic formulations |
| EP3544616A4 (en) * | 2016-11-23 | 2020-12-09 | Gufic Biosciences Limited | LYOPHILIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DALBAVANCIN |
| JP7118412B2 (ja) * | 2017-07-31 | 2022-08-16 | 東洋製薬化成株式会社 | バンコマイシン懸濁液充填カプセル製剤 |
| CN109725101B (zh) * | 2017-10-31 | 2021-11-19 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 盐酸特拉万星原料中有关物质的检测方法 |
| CN109078001B (zh) * | 2018-09-21 | 2021-05-07 | 深圳浦瑞健康科技有限公司 | 一种万古霉素纳米脂质体组合物及其制备方法 |
| US20220184173A1 (en) | 2019-03-08 | 2022-06-16 | Emphascience, Inc. | Stable pharmaceutical formulations of peptide and protein drugs |
| EP4192247A4 (en) * | 2020-08-04 | 2025-01-08 | Harrow IP, LLC | Antibacterial compositions and methods for fabricating thereof |
| US12343373B2 (en) * | 2020-10-30 | 2025-07-01 | Somerset Therapeutics, Llc | Glycopeptide antibiotics liquid formulations and methods and uses thereof |
| EP4014965A1 (en) | 2020-12-16 | 2022-06-22 | EVER Valinject GmbH | Aqueous solution |
| EP4014969A1 (en) | 2020-12-16 | 2022-06-22 | EVER Valinject GmbH | Aqueous solution |
| WO2022234036A1 (en) * | 2021-05-07 | 2022-11-10 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Oral liquid vancomycin formulations |
| CN115804832A (zh) * | 2021-09-14 | 2023-03-17 | 海南普利制药股份有限公司 | 一种万古霉素水溶液组合物 |
| WO2023171588A1 (ja) * | 2022-03-08 | 2023-09-14 | 国立大学法人大阪大学 | 抗菌薬を含有するｐｌｇａ製剤 |
| GB202207344D0 (en) | 2022-05-19 | 2022-07-06 | Arecor Ltd | Novel composition |
| GB202207345D0 (en) | 2022-05-19 | 2022-07-06 | Arecor Ltd | Novel composition |
| WO2024079223A1 (en) * | 2022-10-12 | 2024-04-18 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Liquid dalbavancin composition |
| UY40481A (es) * | 2022-10-12 | 2024-04-30 | Hikma Pharmaceuticals Usa Inc | Composición líquida de dalbavancina |
| WO2025006267A1 (en) * | 2023-06-26 | 2025-01-02 | Venn Biosciences Corporation | Peptide biomarkers for diagnosing primary sclerosing cholangitis or primary biliary cholangitis |
| GB202405997D0 (en) | 2024-04-29 | 2024-06-12 | Arecor Ltd | Novel compositions |
| GB202405996D0 (en) | 2024-04-29 | 2024-06-12 | Arecor Ltd | Novel compositions |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4670258A (en) | 1984-02-10 | 1987-06-02 | Vanderbilt University | Storable prepackaged aqueous solutions of vancomycin |
| AU703106B2 (en) | 1994-01-28 | 1999-03-18 | Eli Lilly And Company | Glycopeptide antibiotic derivatives |
| AU1407197A (en) | 1995-12-01 | 1997-06-19 | Eli Lilly And Company | Stable vancomycin hydrochloride solutions |
| JPH1180021A (ja) | 1997-09-02 | 1999-03-23 | Kayaku:Kk | バンコマイシン注射剤 |
| US6800608B2 (en) | 2001-06-22 | 2004-10-05 | Beckman Coulter, Inc. | Homogeneous assay of vancomycin using a stable particle-vancomycin conjugate, a novel rate enhancer, and a novel dose response modulator |
| WO2003082273A1 (en) * | 2002-03-26 | 2003-10-09 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Solubilization of weak bases |
| GB0212622D0 (en) * | 2002-05-31 | 2002-07-10 | Natural Technologies Group Ltd | Bacterial transforming agent |
| AU2003248921A1 (en) | 2002-07-09 | 2004-01-23 | Point Therapeutics, Inc. | Boroproline compound combination therapy |
| CN1826129A (zh) * | 2002-07-09 | 2006-08-30 | 尖端医疗有限公司 | 与异亮氨酸硼脯氨酸化合物相关的方法和组合物 |
| AU2003294262B2 (en) | 2002-11-18 | 2007-08-23 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Methods of administering dalbavancin for treatment of bacterial infections |
| PT1848413E (pt) | 2005-02-14 | 2014-07-18 | Venus Remedies Ltd | Terapia de combinação parentérica para afecções infecciosas com bactérias resistentes a fármacos |
| CN1857716A (zh) * | 2006-03-14 | 2006-11-08 | 浙江大学 | 注射用盐酸万古霉素及其制备方法 |
| JP2008201778A (ja) * | 2007-01-25 | 2008-09-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | バンコマイシン液状製剤 |
| US20090186819A1 (en) * | 2007-12-11 | 2009-07-23 | Marieve Carrier | Formulation of insulinotropic peptide conjugates |
| JP2011080021A (ja) | 2009-10-09 | 2011-04-21 | Bridgestone Corp | 熱可塑性エラストマー組成物及びその成形体 |
| MX346244B (es) * | 2011-05-19 | 2017-03-13 | Savara Inc | Composiciones de vancomicina en polvo seco y metodos asociados. |
| US20150182667A1 (en) | 2012-08-08 | 2015-07-02 | Vanderbilt University | Composition with Biofilm Dispersal Agents |
| MX2015006681A (es) * | 2012-11-29 | 2016-04-06 | Insmed Inc | Formulaciones de vancomicina estabilizadas. |
| CN104043104B (zh) | 2013-03-15 | 2018-07-10 | 浙江创新生物有限公司 | 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法 |
| US9616098B2 (en) | 2013-05-30 | 2017-04-11 | Scidose, Llc | Formulations of vancomycin |
| JP6552528B2 (ja) * | 2014-03-14 | 2019-07-31 | キューティスファーマ インコーポレーテッドＣｕｔｉｓｐｈａｒｍａ， Ｉｎｃ． | バンコマイシン経口液体のための組成物および方法 |
| KR102603756B1 (ko) | 2014-11-06 | 2023-11-16 | 셀리아 파마슈티칼즈 에이피에스 | 글리코펩티드 조성물 |
| EP3454883A1 (en) | 2016-05-09 | 2019-03-20 | Xellia Pharmaceuticals ApS | Stabilized glycopeptide antibiotic formulations |
| US12343373B2 (en) | 2020-10-30 | 2025-07-01 | Somerset Therapeutics, Llc | Glycopeptide antibiotics liquid formulations and methods and uses thereof |
| EP4014965A1 (en) | 2020-12-16 | 2022-06-22 | EVER Valinject GmbH | Aqueous solution |
| EP4014969A1 (en) | 2020-12-16 | 2022-06-22 | EVER Valinject GmbH | Aqueous solution |
-
2015
- 2015-11-06 KR KR1020177015221A patent/KR102603756B1/ko active Active
- 2015-11-06 PT PT191748490T patent/PT3542812T/pt unknown
- 2015-11-06 PL PL15791287T patent/PL3215173T3/pl unknown
- 2015-11-06 AU AU2015341763A patent/AU2015341763B2/en active Active
- 2015-11-06 RS RS20210108A patent/RS61418B1/sr unknown
- 2015-11-06 MX MX2017005749A patent/MX387229B/es unknown
- 2015-11-06 JP JP2017523438A patent/JP6797795B2/ja active Active
- 2015-11-06 EP EP22203229.4A patent/EP4147710A1/en active Pending
- 2015-11-06 HR HRP20200101TT patent/HRP20200101T1/hr unknown
- 2015-11-06 EP EP15791287.4A patent/EP3215173B8/en not_active Revoked
- 2015-11-06 KR KR1020237020985A patent/KR102763211B1/ko active Active
- 2015-11-06 HU HUE15791287A patent/HUE049857T2/hu unknown
- 2015-11-06 DK DK19174849.0T patent/DK3542812T3/da active
- 2015-11-06 TN TN2017000182A patent/TN2017000182A1/en unknown
- 2015-11-06 SI SI201531067T patent/SI3215173T1/sl unknown
- 2015-11-06 EA EA201790997A patent/EA035368B1/ru unknown
- 2015-11-06 EP EP19174849.0A patent/EP3542812B1/en active Active
- 2015-11-06 HU HUE19174849A patent/HUE053347T2/hu unknown
- 2015-11-06 SG SG11201703568WA patent/SG11201703568WA/en unknown
- 2015-11-06 BR BR112017009405-3A patent/BR112017009405B1/pt active IP Right Grant
- 2015-11-06 CR CR20170234A patent/CR20170234A/es unknown
- 2015-11-06 CN CN201580060330.2A patent/CN107073072B/zh active Active
- 2015-11-06 SI SI201531539T patent/SI3542812T1/sl unknown
- 2015-11-06 ES ES15791287T patent/ES2769849T3/es active Active
- 2015-11-06 EP EP20215453.0A patent/EP3834837A1/en not_active Withdrawn
- 2015-11-06 ES ES19174849T patent/ES2852550T3/es active Active
- 2015-11-06 DK DK15791287.4T patent/DK3215173T3/da active
- 2015-11-06 US US15/524,653 patent/US10188697B2/en active Active
- 2015-11-06 NZ NZ731955A patent/NZ731955A/en unknown
- 2015-11-06 PT PT157912874T patent/PT3215173T/pt unknown
- 2015-11-06 PL PL19174849T patent/PL3542812T3/pl unknown
- 2015-11-06 WO PCT/EP2015/075918 patent/WO2016071495A1/en not_active Ceased
- 2015-11-06 RS RS20200080A patent/RS59851B1/sr unknown
-
2017
- 2017-04-18 PH PH12017500720A patent/PH12017500720A1/en unknown
- 2017-04-19 ZA ZA2017/02767A patent/ZA201702767B/en unknown
- 2017-05-01 SA SA517381446A patent/SA517381446B1/ar unknown
- 2017-05-04 IL IL252120A patent/IL252120B/en active IP Right Grant
- 2017-05-05 CL CL2017001139A patent/CL2017001139A1/es unknown
- 2017-05-26 CO CONC2017/0005391A patent/CO2017005391A2/es unknown
- 2017-11-30 US US15/827,719 patent/US10039804B2/en active Active
-
2018
- 2018-12-11 US US16/216,446 patent/US10849956B2/en active Active
-
2019
- 2019-11-07 US US16/677,057 patent/US11000567B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-20 CY CY20201100266T patent/CY1122960T1/el unknown
- 2020-07-20 JP JP2020123671A patent/JP7032488B2/ja active Active
-
2021
- 2021-03-01 HR HRP20210342TT patent/HRP20210342T8/hr unknown
- 2021-03-29 US US17/215,675 patent/US11628200B2/en active Active
- 2021-04-09 CY CY20211100307T patent/CY1124011T1/el unknown
-
2022
- 2022-07-08 US US17/860,642 patent/US11517609B2/en active Active
-
2023
- 2023-01-06 US US18/151,155 patent/US12161690B2/en active Active
-
2024
- 2024-10-30 US US18/932,117 patent/US20250288640A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12161690B2 (en) | Glycopeptide compositions | |
| AU2017262943B2 (en) | Stabilized glycopeptide antibiotic formulations | |
| JP2025533238A (ja) | 液体ダルババンシン組成物 | |
| CA2964524C (en) | Glycopeptide compositions | |
| CA3021935C (en) | Stabilized glycopeptide antibiotic formulations |