RS59851B1

RS59851B1 - Kompozicije glikopeptida

Info

Publication number: RS59851B1
Application number: RS20200080A
Authority: RS
Inventors: Ivona Jasprica; Sabina Keser; Katarina Pindric
Original assignee: Xellia Pharmaceuticals Aps
Priority date: 2014-11-06
Filing date: 2015-11-06
Publication date: 2020-02-28
Also published as: IL252120A0; CN107073072A; KR102603756B1; CY1122960T1; SI3215173T1; AU2015341763B2; AU2015341763A1; US10188697B2; US11517609B2; US20180133286A1; IL252120B; EP3215173B8; US20190160142A1; US20170348385A1; JP6797795B2; HUE053347T2; ZA201702767B; WO2016071495A1; HRP20200101T1; CY1124011T1

Description

Opis

Stanje tehnike

[0001] Vankomicin je triciklični glikopeptidni antibiotik dobijen iz Amycolatopsis

orientalis (ranije Nocardia orientalis).

[0002] U farmaceutskoj primeni, obično se daje kao hidrohloridna so, vankomicin hidrohlorid. Ova so prethodno se obezbeđivala za oralnu i parenteralnu primenu kao suva čvrsta materija ili kao zamrznuti tečni preparat. Do sada, tečne formulacije vankomicin hidrohlorida bile su nepraktične kao farmaceutski preparati zbog ograničene stabilnosti vankomicin hidrohlorida u vodenom rastvoru pogodnom za parenteralnu primenu. Slična ograničenja zapaženja su tečne rastvore pripremljene od glikopeptidnih antibiotika povezanih sa vankomicinom.

[0003] Vankomicin hidrohlorid je indikovan za lečenje ozbiljnih ili teških infekcija izazvanih osetljivim sojevima na meticilin-otpornih (beta-laktam-otpornih) stafilokoka. Indikovan je za pacijente alergične na penicilin, za pacijente koji ne mogu da prime ili koji nisu uspeli da reaguju na druge lekove, uključujući peniciline ili cefalosporine, i za infekcije izazvane na vankomicin-osetljivim organizmima koji su otporni na druge antimikrobne lekove. Povezani glikopeptidni antibiotici, kao što su teikoplanin i telavancin, takođe se primenjuju za lečenje infekcija izazvanih gram-pozitivnim bakterijama otpornim na veći broj lekova.

[0004] Izvedeni su mnogi pokušaji da se stabilišu vankomicin i povezani glikopeptidni antibiotici u tečnim preparatima.

[0005] US4670258 opisuje zaštitu vankomicina protiv toplotnog raspadanja, mešanjem određenih acetilisanih dipeptida ili tripeptida sa vankomicinom u rastvoru u tesnom molarnom odnosu od 1 do 2 mola peptida prema vankomicinu. Primena slično dobijenih pojedinačnih aminokiselina nije predložena ili ispitana. Acetilisani peptidi koji su ispitani u ovom patentu, dizajnirani su da imitiraju vezivanje vankomicina za njegovu metu in vivo, a pronalazači su smatrali da to sprečava inaktivaciju vankomicina blokiranjem formiranja izoaspartata iz asparaginskog ostatka glavnog lanca vankomicina. Međutim, stabilnost vankomicina u rastvoru merena je samo do 66 sati na sobnoj temperaturi i na 80 stepeni Celzijusa.

[0006] WO9719690 opisuje stabilne rastvore vankomicina HCl koje obuhvataju 0.5-30 % vol/vol etanola. Smatra se da su ovi rastvori naročito korisni za skladištenje u tečnom stanju ne zahtevajući niti zamrzavanje, niti sušenje zamrzavanjem radi održavanja stabilnosti.

[0007] JP11080021 pominje vankomicin injekcione rastvore koji pokazuju stabilnost tokom skladištenja, koji obuhvataju vodu, vankomicin i 0.1-10 mas.% aminokiselina (tj. glicin) radi inhibiranja obrazovanja boje.

[0008] US8778873 opisuje ispitivanje stabilnosti za kombinaciju ceftriazona i vankomicina pri pH 8.8. L-arginin, L-lizin i L-histidina smatraju se "agensom kompatibilnosti/stabilisanja ".

[0009] WO2014026052 opisuje da D-AA mešavina pojačava efekat rifampina, klindamicina, i vankomicina dajući značajno redukovanje bakterijskih CFU unutar biofiloma.

[0010] US20140260098A1 pominje da se stabilizatori i/ili sredstva za rastvaranje dodaju rastvoru vankomicin hidrohlorida kako bi se dobila mešavina rastvora vankomicin hidrohlorida i ekscipijenasa. Stabilizatori mogu da obuhvataju sharide i/ili poliole. Formulacaj sa trehalozom i tween-om ima najbolju stabilnost proizvoda.

[0011] WO2014085526 opisuje stabilizovane kompozicije vankomicina na bazi lipida u kojima aminokiseline ili njihovi derivati stabilizuju vankomicin.

[0012] WO2012/159103 opisuje suvu praškastu kompoziciju koja obuhvata vankomicin.

[0013] JP 2008-201778 potvrđuje (strana 5, par. [0002] i strana 6, par. [0005]) sa vankomicin degradira rapidno u vodenim rastvorima, te prematome, sušenje zamrzavanjem je neophodno za obezbeđivanje dugoročne stabilnosti.

[0014] Nekoliko grupa ispitivalo je interakcije vankomicina i povezanih glikopeptidnih antibiotika sa određenim ligandima radi boljeg razumevanja interakcija ciljanih molekula antibiotika in vivo.

[0015] Na primer, McPhail i Cooper, J. Chem. Soc, Faraday Trans., vol 93. br.13, 1997, poredili su termodinamike disocijacije vankomicina i ristocetinskih dimera u prisustvu i odsustvu slabog vezivanja (acetat, N-acetil-D-Ala) i snažnog vezivanja (Nα,Nε-diacetil-Lys-D-Ala-D-Ala) liganada kroz opseg uslova.

[0016] Loll et al, Chemistry and Biology, vol.5 br.5, 1998 opisuje kristalnu strukturu vankomicina u kompleksu sa N-acetil-D-alaninom (AcDA), što pokazuje da vankomicin formira ligandom-posredovane lice-u-lice dimere kao i od liganda-nezavisne naličje-prema-naličju dimere koji su pethodno zapaženi nuklearnom magentnom rezonancom.

[0017] Loll et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1999, Vol.42, No.224715, 1999 pokazuju kako se N-acetil-D-alanin i N-acetil-glicin vezuje za vankomicin.

[0018] Dalje gupe ispitivale su interakciju peptida i pojedinačnih aminokiselinskih liganda za vankomicin u smislu molekulske krutosti i konformacionih promena indukovanih u vankomicinu takvim interakcijama vezivanja. Ove grupe pokazale su da peptidni ligandi ulaze u inetarkcije sa molekulskim glavnim lancem vankomicina i povezanim glikopeptidnim antibioticima na većem broju mesta, dok pojedinačni aminokiselinski ligandi kao što su N-acetil-D-alanin ulaze u interakciju na ograničeniji način. videti, npr., Brown JP et al. (1975), Mol. Pharmacol.11:126-132; Harris CM et al. (1984), J. Antibiotics 38(1): 51-57; Williams DH et al. (1993), Proc. Nat. Acad. Sci. US 90:1172-1178; Pearce CM et al. (1995), J. Chem. Sci. Perkins Trans.2: 159-162; i Rao J et al. (1999), Chem. & Biol.6: 353-359. Harris CM et al. sugerišu da relativna sktukturna krutost prenesena na molekul vankomicina u vezivanju sa di- i tripeptidima u rastvoru, blokira preuređivanje asparagina glavng lanca vankomicina u izoaspartat putem cikličnog imidog intermedijera. Ovo je u skladu sa zapažanjem pronalazača opisanim u gore pomenutom US4670258. Međutim, iako pojedinačni aminokiselinski ligandi kao što su N-acetil-D-alanin mogu biti uključeni u dimerizaciju glikopeptidnog antibiotika u rastvoru pod određenim uslovima, nije jasno da takvi ligandi dodedulju sličnu strukturalnu krutost u kompleksu sa antibioticima kao što su vankomicin kao što to čine di- i tri-peptidni ligandi. Štaviše, ova ispitivanja nisu ispitivala ili raspravljala o dugoročnoj stabilnosti vankomicina i povezanih glikopeptidnih antibiotika u rastvorima za farmaceutsku primenu.

[0019] Raverdy et al (J Antimicrob Chemother 2013; 68: 1179-1182), zapažaju stabilnost intravenoznog rastvora 10 g/L vankomicina u 5% glukozi tokom do 48 sati pod uslovima koji simuliraju dostavljanje ractvora pacijentu, i tokom do 72 sata na 50 stepeni Celzijusa. To ispitivanje takođe ispituje kompatibilnosti rastvora sa raznim supstancama sa kojima se daje putem Y-konektora, tokom kontaktnog vremena od jednog sata na sobnoj temperaturi. Autori su zaključili da, pod zapaženim uslovima i vremenu, vankomicin pokazuje da je stabilan i da N-acetilcistein (upotrebljen kao antioksidans u slučajevima intoksikacije Paracetamolom) i aminokiselinski rastvori (upotrebljeni za parenteralnu ishranu) nisu izazvali izmenu vankomicina kada se daje zajedno sa njima. Međutim, uslovi i komponente potrebne za dugoročnu stabilnost rastvora vankomicina, nisu ispitani ili razmatrani.

[0020] Na taj način, ostaje potreba za rastvorima vankomicina i povezanim glikopeptidima koji imaju dugoročnu stabilnost pod uslovima uobičajene primene i skladištenja, i koji ostaju pogodni za davanje subjektu kroz njihov period stabilnosti.

Kratak pregled ovog pronalaska

[0021] Ova objava odnosi se na stabilizovane farmaceutske kompozicije koje obuhvataju glikopeptidne antibiotike. Na primer, jedna objava odnosi se na stabilizovane farmaceutske kompozicije koje obuhvataju vankomicin.

[0022] Ova objava obezbeđuje antibiotske kompozicije glikopepdita koje obuhvataju N-acetil-D-aminokiselinu ili N-acetil-glicin.

[0023] Ova objava obezbeđuje antibiotske kompozicije glikopepdita koje obuhvataju N-acetil-D-aminokiselinu ili N-acetil-glicin za upotrebu kao lek.

[0024] Ova objava obezbeđuje antibiotske kompozicije glikopepdita koje obuhvataju N-acetil-D-aminokiselinu ili N-acetil-glicin za upotrebu u lečenju bakterijskih infekcija.

[0025] Ova objava obezbeđuje antibiotske kompozicije glikopepdita koje obuhvataju N-acetil-D-alanin ili N-acetil-glicin.

[0026] Ovaj pronalazak obezbeđuje antibiotske kompozicije glikopepdita koje obuhvataju N-acetil-D-alanin ili N-acetil-glicin za upotrebu kao lek, pri čemu je ova kompozicija tečna kompozicija.

[0027] Ovaj pronalazak obezbeđuje antibiotske kompozicije glikopepdita koje obuhvataju N-acetil-D-alanin ili N-acetil-glicin za upotrebu u lečenju bakterijskih infekcija, pri čemu je ova kompozicija tečna kompozicija.

[0028] U jednom načinu izvođenja ovog pronalaska, ove kompozicije su vodene.

[0029] U jednom načinu izvođenja ovog pronalaska, ove kompozicije su vodene i imaju pH od oko 2-7.

[0030] U jednom načinu izvođenja ovog pronalaska, ove kompozicije su vodene i imaju pH od oko 3-6.

[0031] U jednom načinu izvođenja ovog pronalaska, ove kompozicije su vodene i imaju pH od oko 4.0-5.5.

[0032] U jednom načinu izvođenja ovog pronalaska, ove kompozicije su vodene i imaju pH od oko 4.5-5.5.

[0033] U jednom načinu izvođenja ovog pronalaska, ove kompozicije dalje obuhvataju aminokiselinu i/ili organski rastvarač.

[0034] U jednom načinu izvođenja ovog pronalaska, ove kompozicije dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od glicina, alanina, serina, leucina, valina, lizina, arginina i ornitina.

[0035] U jednom načinu izvođenja ovog pronalaska, ove kompozicije dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-alanina, D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-ornitina, D-ornitina ili L-arginina.

[0036] U jednom načinu izvođenja ovog pronalaska, ove kompozicije dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-ornitina, D-ornitina ili L-arginina.

[0037] Kompozicije prema ovom pronalasku pogodne su za skladištenje u tečnom stanju, čime se obezbeđuju ampule, špricevi i "odmah spremni za upotrebu" IV kontejneri, kakvi su poznati u stanju tehnike, koji obuhvataju stabilizovane kompozicije vankomicina. Kada se daju pacijentima, nema potrebe za fazom rekonstituisanja liofilizovanog praha vankomicina; međutim, sadržaj ampula i špriceva može dalje biti razblažen do ciljanje koncentracije pre davanja. Pogodni razblaživači za rastvore ovog pronalaska uključuju bilo koji poznat razblaživač prihvatljiv za farmaceutsku primenu (npr., intravenozno davanje); na primer, voda, fiziološki slani rastvor, 5% rastvor dekstroze, laktiran Ringer-ov rastvor ili njihove kombinacije.

[0038] Ova objava dalje obezbeđuje postupak za stabilisanje glikopeptidnih antibiotika koji uključuje dodavanje N-acetil-D-aminokiselina rastvoru koji obuhvata glikopeptidni antibiotik ili dodavanje glikopeptidnog antibiotika rastvoru koji obuhvata N-acetil-D-aminokiseline.

[0039] U jednoj objavi, takođe se dodaje najmanje jedna dodatna aminokiselina i/ili se dodaje najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv organski rastvarač.

[0040] Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za stabilisanje glikopeptidnog antibiotika koji uključuje dodavanje N-acetil-D-alanina ili N-acetil-glicina rastvoru koji obuhvata glikopeptidni antibiotik ili dodavanje glikopeptidnog antibiotika rastvoru koji obuhvata N-acetil-D-alanin ili N-acetil-glicin.

[0041] U jednom načinu izvođenja, takođe se dodaje najmanje jedna dodatna aminokiselina i/ili se dodaje najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv organski rastvarač.

[0042] Ovaj pronalazak obezbeđuje tečne rastvore koji obuhvataju oko 0.1-1mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina, pri čemu rastvori imaju pH od oko 4-6.

[0043] U jednom načinu izvođenja, rastvori dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-alanina, D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-ornitina, D-ornitina ili L-arginina.

[0044] U još jednom načinu ostvarivanja, rastvori dalje obuhvataju L-lizin.

[0045] U još jednom načinu ostvarivanja, rastvori dalje obuhvataju L-lizin i imaju pH od oko 4.5-5.5.

[0046] U još jednom načinu ostvarivanja, rastvori dalje obuhvataju L-lizin i imaju pH od oko 4.5-5.5, pri čemu molarni odnos glikopeptidnog antibiotika prema L-lizinu iznosi oko 1:5-1:30.

[0047] U još jednom načinu ostvarivanja, rastvori dalje obuhvataju L-lizin i imaju pH od oko 4.5-5.5, pri čemu molarni odnos glikopeptidnog antibiotika prema N-acetil-D-alaninu iznosi oko 1:5-1:40 i pri čemu molarni odnos glikopeptidnog antibiotika prema L-lizinu iznosi oko 1:5-1:30.

[0048] Ovaj pronalazak obezbeđuje tečne rastvore koji obuhvataju oko 3-10mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina, pri čemu rastvori imaju pH od oko 4-6.

[0049] Ovaj pronalazak obezbeđuje tečne rastvore koji obuhvataju oko 0.1-1mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina, pri čemu rastvori imaju pH od oko 4-6.

[0050] Ovaj pronalazak obezbeđuje tečne rastvore koji obuhvataju oko 1-10mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina, pri čemu rastvori imaju pH od oko 4-6.

[0051] U jednom načinu izvođenja, rastvori dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-alanina, D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-ornitina, D-ornitina ili L-arginina.

[0052] U još jednom načinu ostvarivanja, rastvori dalje obuhvataju L-lizin.

[0053] U još jednom načinu ostvarivanja, rastvori dalje obuhvataju L-lizin i imaju pH od oko 4.5-5.5.

[0054] U još jednom načinu ostvarivanja, rastvori dalje obuhvataju L-lizin i imaju pH od oko 4.5-5.5, pri čemu molarni odnos glikopeptidnog antibiotika prema L-lizinu iznosi oko 1:0.5-1:4.

[0055] U još jednom načinu ostvarivanja, rastvori dalje obuhvataju L-lizin i imaju pH od oko 4.5-5.5, pri čemu molarni odnos glikopeptidnog antibiotika prema N-acetil-D-alaninu iznosi oko 1:1-1:4 i pri čemu molarni odnos glikopeptidnog antibiotika prema L-lizinu iznosi oko 1:0.5-1:4.

[0056] Ovaj pronalazak obezbeđuje vodene rastvore koji obuhvataju oko 0.5mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i L-lizin i N-acetil-D-alanin u molarnom odnosu od oko 1:20:30, pri čemu ti rastvori imaju pH od oko 4.5-5.5.

[0057] Ovaj pronalazak obezbeđuje vodene rastvore koji obuhvataju oko 5mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i L-lizin i N-acetil-D-alanin u molarnom odnosu od oko 1:2:2, pri čemu ti rastvori imaju pH od oko 4.5-5.5.

Kratak opis crteža

[0058] FIG.1 prikazuje molekulske strukture vankomicina, teikoplanina, telavancina, dalbavancina i oritavancina kako su ih opisali Kang i Park, Journal of Bacteriology and Virology 2015 vol.45 br.2 stranice 67-78.

Detaljan Opis

[0059] Vankomicin je triciklični glikopeptidni antibiotik. Njegova struktura prikazana je Formulom 1. Njegova čistoća u formulaciji može se odrediti sadržajem vankomicina B.

[0060] "Vankomicin" kako se ovde koristi označava jedinjenje prikazano Formulom 1, a takođe i njegovu farmaceutski prihvatljive sole, na primer vankomicin hidrohlorid.

[0061] Vodene kompozicije koje obuhvataju "vankomicin HCl" namenjene su da pokriju, ali bez ograničavanja, rastvore pripremljene rastvaranjem vankomicin HCl ili dodavanjem ekvimolarnih količina HCl bazi vankomicina.

[0062] Vankomicin degradira u sledeće glavne nečistoće degradacije: DAMS (Des-(amido)-sukcinimidovankomicin B), koji se zatim konvertuje u Des-(amido)-izoaspartat-vankomicin B sporedne/glavne (CDP1-m/M). Nečistoće Des-(amido)-izoaspartat-vankomicin B sporedne/glavne se kvantifikuju kao jedna nečistoća nazvana CDP1.

[0063] Strukture ove dve nečistoće prikazane su ispod kao Formule 2, 3a i 3b.

Formula 2. DamS (Des-(amido)-sukcinimido-vankomicinB)

[0064] Drugi glikopeptidni antibiotici koji su povezani sa vankomicinom takođe su u okviru ovog pronalaska. Kako se ovde koristi, "glikopeptidni antibiotik" označava molekule koji sadrži heptapeptidnu struktura koja obezbeđuje specifičan afinitet za D-alanil-D-alanin terminus peptidoglikanske pentapeptide koji uključuju, na primer, vankomicin, telavancin, oritavancin, teikoplanin i dalbavancin (Videti Parenti & Cavalleri, Journal of Antibiotics, December 1989 page 1882). Strukture za neke od ovih molekula prikazane su na Fig.1, koja je prilagođena iz Kang i Park, Journal of Bacteriology and Virology, 2015 vol.45 br.2 stranice 67-78.

[0065] "Kompozicija" je bilo koja mešavina koja obuhvata više od jednog jedinjenja, na primer mešavina dva aktivna sastojka ili mešavina aktivnog farmaceutskog sastojka i jednog ili više farmaceutskih ekscipijenasa. "Kompozicije" prema ovom pronalasku uključuju, ali se ne ograničavaju na, neupakovane rastvore, rastvore pripremljene rastvaranjem liofilizovanog praha i farmaceutskih rastvora.

[0066] "Farmaceutska kompozicija" je bilo koja kompozicija pogodna i namenjena za in vivo primenu, na primer davanje pacijentu ili subjektu. Kako se ovde koristi, pojmovi "pcijent" i "subjekt" koriste se naizmenično, i odnose na bilo kog humanog ili životinjskog pojedinca koji prima kompoziciju ovog pronalaska.

[0067] "Vodena farmaceutska kompozicija" je rastvor pogodan i namenjen za in vivo primenu, na primer davanje pacijentu, bilo direktno bilo posle razblaživanja pogodnim razblaživačem.

[0068] Pojam "aminokiselina" označava bilo koju aminokiselinu, uključujući, ali se ne ograničavaju na 20 aminokiselina koje se prirodno javljaju u peptidima i u D i L-obliku, a takođe pokriva bilo koju njihovu so, naročito farmaceutski prihvatljive soli. Na primer, pojam "aminokiselina" uključuje alanin, arginin, asparagin, asparaginsku kiselinu, cistein, glutaminsku kiselinu, glutamin, glicin, histidin, izoleucin, leucin, lizin, metionin, fenilalanin, prolin, serin, treonin, triptofan, tirozin, valin i ornitin, i bilo koja njihova konformacija.

[0069] Tako pojam "aminokiselina" uključuje L-alanin, L-arginin, L-asparagin, L-asparaginsku kiselinu, L-cistein, L-glutaminsku kiselinu, L-glutamin, L-histidin, L-izoleucin, L-leucin, L-lizin, L-metionin, L-fenilalanin, L-prolin, L-serin, L-treonin, L-triptofan, L-tirozin, L-valin i L-ornitin.

[0070] Tako je uključen D-alanin, D-arginin, D-asparagin, D-asparaginska kiselina, D-cistein, D-glutaminska kiselina, D-glutamin, D-histidin, D-izoleucin, D-leucin, D-lizin, D-metionin, D-fenilalanin, D-prolin, D-serin, D-treonin, D-triptofan, D-tirozin, D-valin i D-ornitin.

[0071] "N-acetil-glicin" je jedinjenje predstavljeno sledećom strukturom:

ili jedinjenje kakvo je prikazano CAS registarskim brojem 543-24-8.

[0072] Ono može biti prisutno kao kiselina ili u deprotonovanom obliku. Pojam "N-acetil-glicin" takođe pokriva bilo koju njegovu so, naročito farmaceutski prihvatljive soli.

[0073] "N-acetil-D-alanin" je jedinjenje koje može biti predstavljeno sledećom strukturom:

ili jedinjenje kakvo je prikazano CAS registarskim brojem: 19436-52-3.

Ono može biti prisutno kao kiselina ili u deprotonovanom obliku. Pojam "N-acetil-D-alanin" takođe pokriva bilo koju njegovu so, naročito farmaceutski prihvatljive soli.

[0074] "N-acetil-D-aminokiseline" su jedinjenja predstavljena sledećom strukturom

u kojoj R1 predstavlja bočni lanac α-aminokiselina. Primeri takvih bočnih lanaca uključuju - CH3, -CH2OH i -CH(CH3)2koji su bočni lanci alanina, serina i valina, respektivno. Pojam "N-acetil-D-aminokiseline" takođe pokriva bilo koju njegovu so, naročito farmaceutski prihvatljive soli.

[0075] "N-modifikovane-D-aminokiseline" su jedinjenja predstavljena sledećom strukturom

u kojoj R1 je odabrano od -CH3, -CH2OH, -CH(CH3)2,

a R2 je odabrano od -H, -CH3, -CH2CH3.

[0076] Pojam "N-modifikovane-D-aminokiseline" pokriva i njihove soli (uključujući farmaceutskiprihvatljive soli).

1

[0077] "pH" je uobičajena merna jedinica aktivnosti jona vodonika rastvoru na 25°C ukoliko nije specificirana neka druga temperatura.

[0078] "pH od 3-6" uključuje bilo koju vrednost pH od 3-6 uključujući pH 3 i uključujući pH 6 i bilo koju vrednost pH između 3 i 6.

[0079] "pH od 4-5.5" uključuje bilo koju vrednost pH od 4-5.5 uključujući pH 4 i uključujući pH 5.5 i bilo koju vrednost pH između 4 i 5.5.

[0080] Na pH vankomicina kompozicije prema ovom pronalasku utiče koncentracija svakog od sastojaka. pH rastvora vankomicina prema ovom pronalasku može se podesiti na bilo koji pogodan način, npr. dodavanjem vodenih rastvora hlorovodoničnih kiselina ili vodenih rastvora natrijumhidroksida. Takvi rastvori mogu biti razblaženi ili koncentrovani. Tako, pogodan agens za podešavanje pH uključuje, ali se ne ograničava na 0.01 M HCl, 0.1 M HCl, 1 M HCl, 2 M HCl, 3 M HCl, 4 M HCl, 5 M HCl, 6 M HCl, 0.01 M NaOH, 0.1 M NaOH, 1 M NaOH, 2 M NaOH, 3 M NaOH, 4 M NaOH, 5 M NaOH i 6 M NaOH. Tako, pogodan agens za podešavanje pH uključuje, ali se ne ograničava na 0.01-6 M HCl i 0.01-6 M NaOH.

[0081] "Ultračista voda" označava suštinski čistu vodu, npr. vodu prečišćenu destilovanjem ili postupkom prečišćavanja koji je ekvivalentan ili superioran u odnosu na destilaciju u uklanjanju hemikalija.

[0082] "Vodena kompozicija" označava bilo koji rastvor u kojem voda predstavlja glavni rastvarač (jednako ili iznad 50vol./vol.%). Vodeni rastvori uključuju, ali se ne ograničavaju na rastvore koji obuhvataju oko 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ili 99vol./vol.% vode. Vodeni rastvori mogu da obuhvataju farmaceutski prihvatljiv organski rastvarač kao što je etanol, polietilenglikoli (PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 4000 itd.). Vodeni rastvori mogu da obuhvataju oko 50vol./vol.% ili manje farmaceutski prihvatljivog organskog rastvarača kao što je etanol, PEG 300, PEG 400 itd.

[0083] "Neupakovani rastvor" je bilo koji rastvor pogodan za liofilizaciju ili punjenje u ampule, špriceve ili infuzione kontejnere (npr., boce ili IV kese).

[0084] Prema tome, antibiotske kompozicije glikopepdita prema ovom pronalasku su u tečnom stanju; npr., vodeni rastvori sa vodom kao jedinim rastvaračem ili vodeni rastvori koji dalje obuhvataju organski rastvarač (npr., dodavanje od oko 2-50vol./vol.% organskog rastvarača, dodavanje od oko 2-40vol./vol.% organskog rastvarača, oko 5-40vol./vol.% organskog rastvarača, oko 10-30vol./vol.% organskog rastvarača itd.).

[0085] Pogodni organski rastvarači za stabilizovane antibiotske kompozicije glikopepdita prema ovom pronalasku uključuju bilo koji farmaceutski prihvatljiv rastvarač koji može da poveća rastvorljivost aminokiselina u rastvoru glikopeptidnih antibiotika. Oni uključuju, ali se ne ograničavaju na, etanol i polietilenglikole (PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 4000 itd.)

[0086] U skladu sa poželjnim načinom izvođenja ovog pronalaska, antibiotski rastvori glikopeptida obuhvataju oko 5-30vol./vol.% etanola. U skladu sa još jednim poželjnim načinom izvođenja ovog pronalaska, antibiotski rastvori glikopeptida obuhvataju oko 10vol./vol.% etanola.

[0087] U skladu sa još jednim poželjnim načinom izvođenja ovog pronalaska, antibiotski rastvori glikopeptida obuhvataju oko 50-60vol./vol.% polietilenglikola. U skladu sa poželjnim načinom izvođenja ovog pronalaska, antibiotski rastvori glikopeptida obuhvataju oko 50-60vol./vol.% PEG 400. U skladu sa poželjnim načinom izvođenja ovog pronalaska, antibiotski rastvori glikopeptida obuhvataju oko 50-60vol./vol.% PEG 300. U skladu sa poželjnim načinom izvođenja ovog pronalaska, antibiotski rastvori glikopeptida obuhvataju oko 55vol./vol.% PEG 400.

[0088] U poželjnom načinu izvođenja, rastvori ovog pronalaska obuhvataju vankomicin.

[0089] Ovaj pronalazak tako obezbeđuje stabilne ili stabilizovane tečne antibiotske rastvore glikopeptida, na primer rastvore vankomicina. Stabilnost rastvora glikopeptidnog antibiotika prema ovom pronalasku može se odrediti merenjem količine glikopeptidnog antibiotika, na primer vankomicina, koji je preostao u rastvoru ovog pronalaska posle prethodno određenog vremenskog perioda, poželjno izražen kao procenat, na primer kao procenat površine pika hromatograma kako je opisano detaljnije u nastavku. Na primer, stabilan ili stabilizovan rastvor prema ovom pronalasku može biti onaj koji ima najmanje oko 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% ili 100% glikopeptidnog antibiotika, na primer vankomicina, koji je preostao posle prethodno određenog vremenskog perioda.

[0090] Na primer, prethodno određeni vremenski period može biti 18 meseci od datuma proizvodnje. Prethodno određena količina antibiotika ili prethodno određena čistoća antibiotika može biti bilo koja vrednost koja je zahtevana u skladu sa farmaceutskim smernicama ili farmaceutskim upravama, kao što je hromatografska čistoća aktivnog sastojka kakva je izmerena u skladu sa Evropskom Farmakopejom ili USP.

[0091] Alternativno, količina glikopeptidnog antibiotika prema proizvodima razlaganja glikopeptidnih antibiotika, na primer vankomicina prema proizvodima razlaganja vankomicina, u rastvoru posle prethodno određenog vremenskog perioda može biti povezana jedna sa drugom radi izražavanja stabilnosti rastvora, poželjno kao procenat glikopeptidnog antibiotika koji je preostao ili formirane nečistoće glikopeptidnog antibiotika. Na primer, stabilan ili stabilizovani tečni rastvor prema ovom pronalasku može biti onaj koji ima najmanje oko 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% ili 100% glikopeptidnog antibiotika, na primer vankomicin koji je preostao posle prethodno određenog vremenskog perioda.

[0092] Stabilnost ovih rastvora takođe može biti izražena kao količina glikopeptidnog antibiotika, na primer vankomicina, nečistoće prisutne posle prethodno određenog vremenskog perioda. Na primer, stabilan ili stabilizovani rastvor prema ovom pronalasku može biti onaj koji ima no više od oko 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% ili 0.5% nečistoća prisutnih posle prethodno određenog vremenskog perioda.

[0093] Nije potrebno izmeriti sve prisutne vrste proizvoda razlaganja glikopeptidnog antibiotika, na primer prisutne proizvode razlaganja vankomicina. Iz tog razloga ovim pronalaskom predviđeno je, u primernom načinu ostvarivanja, da stabilnost ovih rastvora može biti određena merenjem količine DAMS (Formula 2) u uzorku posle prethodno određenog vremenskog perioda, i izražavajući tu stabilnost, na primer, kao procenat vankomicina koji je preostao ili prisutnog DAMS. Slično tome, ovim pronalaskom se predviđa da stabilnost ovih rastvora može biti određena merenjem količine CDP1-m/M (Formule 3a i 3b) u uzorku posle prethodno određenog vremenskog perioda, i izražavajući tu stabilnost, na primer, kao procenat vankomicina koji je preostao ili prisutnog DAMS i/ili CDP1-m/M. Koncentracija glikopeptidnog antibiotika ili nečistoće glikopeptidnog antibiotika, na primer vankomicina ili nečistoća vankomicina, u ovim rastvorima može biti izmerena bilo kojim pogodnim tehnikama, i izražena bilo kojim odgovarajućim jedinicama (tj., procenat površine pika hromatograma, milimol, itd.). Stručnjak iz ove oblasti razume da postoje drugi načini da se odredi procenat glikopeptida ili proizvoda razlaganja glikopeptida, na primer vankomicina ili proizvoda razlaganja vankomicina, u tečnim rastvorima ovog pronalaska posle prethodno određenog vremenskog perioda.

[0094] Stabilnost ovih rastvora takođe može biti izražena u pojmovima različitim od procenta glikopeptidnog antibiotika ili proizvoda razlaganja glikopeptidnih antibiotika, na primer vankomicina koji je preostao ili proizvoda razlaganja vankomicina, u rastvoru posle prethodno određene vremenske tačke. Stabilnost takođe može biti izražena u pojmovima koncentracije ili apsolutne količine bilo glikopeptidnog antibiotika (na primer kao što je vankomicin B) ili bilo kog glikopeptidnog antibiotika, na primer vankomicina, proizvoda razlaganja ili kombinacije proizvoda razlaganja.

[0095] Stabilnost takođe može biti prikazana kao čistoća aktivnih sastojaka u tečnom rastvoru ovog pronalaska. Na primer, ako rastvor inicijalno sadrži glikopeptidni antibiotik u određenoj čistoći, stabilnost rastvora reflektuje se snižavanjem hromatografske čistoće glikopeptidnog antibiotika tokom vremena. Stabilan rastvor trebalo bi da sadrži glikopeptidni antibiotik u specificiranoj hromatografskoj čistoći posle prethodno određenog vremenskog perioda. U Tabeli 1, početna hromatografska čistoća vankomicina je približno 96% i snižava se do približno 87% tokom skladištenja tokom 4 nedelje na 25°C u rastvorima koji nisu stabilizovani.

[0096] Pogodne tehnike za merenje koncentracije glikopeptidnog antibiotika, na primer vankomicina (koji se generalno meri kao vankomicin B) ili glikopeptidnog antibiotika, na primer vankomicina, proizvoda razlaganja u tim rastvorima poznate su u struci, i uključuju HPLC i druge postupke tečne hromatografije kao što su opisani u Američkoj farmakopeji – nacionalna formula za vankomicin hidrohlorid (USP 36 - NF 31), objava koja je ovde uključena navođenjem. Poželjan postupak za merenje koncentracije glikopeptidnih antibiotika i proizvoda razlaganja glikopeptidnih antibiotika, kao što su

1

vankomicin i/ili proizvodi razlaganja vankomicina, prikazan je u Primerima koji slede i opisan u Evropskoj farmakopeji 8.0, stranice 3525-3527, objava koja je ovde uključena navođenjem.

[0097] Stabilnost ovih rastvora takođe može biti izmerena testiranjem aktivnosti glikopeptidnog antibiotika u rastvoru na kraju prethodno određenog vremenskog perioda. Na primer, sposobnost rastvora radi inhibiranja rasta bakterija može biti izmerena i može se uporediti, na primer, sa aktivnošću dela rastvora koji je ispitan na početku prethodno određenog vremenskog perioda. Alternativno, aktivnost glikopeptidnog antibiotika tečnog rastvora ovog pronalaska posle prethodno određenog vremenskog perioda može se uporediti sa sveže pripremljenim, identičnim rastvorom ili kontrolnim rastvorom glikopeptidnog antibiotika. U poželjnom načinu izvođenja, ovi rastvori obuhvataju vankomicin. Pogodni postupci za određivanje aktivnosti vankomicina u tečnim rastvorima ovog pronalaska uključuju testove za određivanje minimalne inhibitorne koncentracije vankomicina u rastvoru ovog pronalaska kao protiv standardnih test organizama, kao što su Staphylococcus aureus. Poželjan postupak za određivanje aktivnosti vankomicina u ovim rastvorima prikazan je u Primeru 5 u nastavku.

[0098] Ovaj pronalazak obezbeđuje stabilne ili stabilizovane tečne antibiotske rastvore glikopeptida koji se mogu transportovati, uskladištiti i upotrebiti bez specijalnih uslova (tj., držanja u frižideru) kao formulisani do dve godine od kada su proizvedeni. Kako se ovde koristi, stabilan ili stabilizovani rastvor ovog pronalaska može biti rastvor koji je stabilan ili stabilizovan (kako je prethodno navedeno) u tečnom stanju tokom između oko jedne nedelje i 24 meseca. Na primer, stabilan ili stabilizovani rastvor ovog pronalaska može biti rastvor koji je stabilan ili stabilizovan (kako je prethodno navedeno) u tečnom stanju tokom najmanje oko jedne nedelje, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja, 10 nedelja, 11 nedelja ili 12 nedelja. Na primer, stabilan ili stabilizovani rastvor ovog pronalaska može biti rastvor koji je stabilan ili stabilizovan (kako je prethodno navedeno) u tečnom stanju tokom najmanje do oko 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 21, 22, 23 ili 24 meseca pod normalnim uslovima transporta i skladištenje, tj. pri temperaturama od oko 25 stepeni Celzijusa. U jednom načinu izvođenja, rastvori ovog pronalaska su stabilni ili stabilizovani tokom oko 17, 18, 21 ili 24 meseca na oko 25 stepeni Celzijusa.

[0099] Stabilni ili stabilizovani rastvori ovog pronalaska pogodni su za davanje subjektu u bilo kom vremenu tokom njihovog perioda stabilnosti (na primer, tokom između oko jedne nedelje i 24 meseca). Pogodan za davanje subjektu označava da stabilan ili stabilizovan rastvor ovog pronalaska sadrži dovoljno glikopeptidnog antibiotika, na primer vankomicina, i da je dovoljno oslobođen nečistoća (uključujući proizvode razlaganja glikopeptidnih antibiotika) tako da rastvor proizvodi poželjan terapeutski efekat kod subjekta. Tako, ova objava obezbeđuje postupak tretiranja bakterijske infekcije kod subjekta, koje obuhvata davanje rastvora subjektu, tako da that se dostavlja terapeutski efektivna količina glikopeptidnog antibiotika. U poželjnom načinu izvođenja, dostavlja se terapeutski efektivna količina vankomicina.

[0100] Kako se ovde koristi, "terapeutski efektivna količina glikopeptidnog antibiotika" je neka količina koja je dovoljna da izleči bakterijsku infekciju kod subjekta. Bakterijska infekcija je izlečena kada jedan ili više simptoma te infekcije ostanu suštinski isti, ublaženi su do bilo kog stepena, ili je sprečeno njihovo pojavljivanje. Lečenje bakterijske infekcije takođe uključuje ispoljavanje baktericidnih ili bakteriostatičkih efekata. Iskusni lekar može da odredi da li se bakterijska infekcija leči nakon davanja rastvora ovog pronalaska.

[0101] Postupak lečenja prema ovoj objavi takođe uključuje dostavu glikopeptidnog antibiotika subjektu tako da se ispune određeni farmakokinetički parametri. Na primer, rastvori ovog pronalaska, ako se dostavljajuju intravenoznom infuzijom, mogu da proizvedu farmakokinetičke parametre opisane u Tabeli 2 iz Van Bambeke, F (2006), Curr. Opin. Invest. Drugs 7(8): 740-749, objava koja je ovde uključena navođenjem. U poželjnom načinu izvođenja, rastvori koji obuhvataju vankomicin, ako se dostavljaju intravenoznom infuzijom, mogu da proizvedu farmakokinetičke parametre opisane u uputstvima za vankomicin HCl za injekcije od Hospira, ovde uključena navođenjem. Tako, intravenozna dostava rastvora subjektu može da proizvede srednja koncentracija u plazmi od 63 mikrograma/mL odmah posle infuzije 1 grama vankomicina (15 mg/kg) tokom 60 minuta. Višestruko doziranje od 500 mg vankomicin infuziranog tokom 30 minuta može da proizvede srednje koncentracije u plazmi od oko 49 mikrogram/mL nakon isteka infuzije, srednje koncentracije u plazmi od oko 19 mikrogram/mL dva sata posle infuzije, i srednje koncentracije u plazmi od oko 10 mikrogram/mL šest sati posle infuzije.

[0102] Podrazumeva se da rastvori ovog pronalaska mogu da se formulišu i dostave na bilo koji pogodan način, kao što je dobro poznato u struci. Na primer, ovi rastvori mogu da se daju parenteralno; npr., intravenoznom infuzijom. Ovi rastvori takođe mogu da se daju enteralno, na primer oralno.

[0103] Antibiotske kompozicije glikopepdita u tečnom stanju prema ovom pronalasku uključuju bilo koju farmaceutski prihvatljivu koncentraciju glikopeptidnog antibiotika, na primer vankomicina. Dalje je uključena bilo koja koncentracija glikopeptidnog antibiotika koja nakon razblaživanja pogodnim razblaživačem proizvodi farmaceutski prihvatljivu koncentraciju. Npr. koncentracija glikopeptidnog antibiotika, na primer vankomicina, u tečnim rastvorima prema ovom pronalasku uključuje oko 0.1-20mas./vol.%, 0.5-20mas./vol.% 3-15mas./vol.%, 5-15mas./vol.%, ili 3-10mas./vol.%. Poželjna koncentracija glikopeptidnog antibiotika, na primer vankomicina, u tečnim rastvorima prema ovom pronalasku uključuje oko 0.5-15mas./vol.%. Još poželjnije, poželjna koncentracija glikopeptidnog antibiotika, na primer u tečnim rastvorima prema ovom pronalasku uključuje oko 0.5-10mas./vol.%. Takođe su poželjni tečni rastvori koji obuhvataju oko 0.5mas./vol.%, oko 5mas./vol.% ili oko 10mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika, na primer vankomicina.

1

[0104] Prema ovom pronalasku, pogodan molarni odnos N-acetilisane-D-aminokiseline prema glikopeptidnom antibiotiku, na primer vankomicinu, iznosi oko 0.5:1 do 40:1. Prema ovom pronalasku, poželjni molarni odnos N-acetilisane-D-aminokiseline prema glikopeptidnom antibiotiku, na primer vankomicinu, iznosi oko 1:1 do 20:1. Prema ovom pronalasku, poželjni molarni odnos N-acetilisane-D-aminokiseline prema glikopeptidnom antibiotiku, na primer vankomicinu, iznosi oko 1:1 do 30:1

[0105] Prema ovom pronalasku, pogodan molarni odnos N-acetil-D-alanina prema glikopeptidnom antibiotiku, na primer vankomicinu, iznosi oko 0.5:1 do 40:1. Prema ovom pronalasku, poželjni molarni odnos N-acetil-D-alanina prema glikopeptidnom antibiotiku, na primer vankomicinu, iznosi oko 1:1 do 20:1. Prema ovom pronalasku, poželjni molarni odnos N-acetil-D-alanina prema glikopeptidnom antibiotiku, na primer vankomicinu, iznosi oko 1:1 do 30:1.

[0106] Prema ovom pronalasku, pogodan molarni odnos N-acetil-D-alanina prema glikopeptidnom antibiotiku, na primer vankomicinu, iznosi oko 5:1 do 40:1 za rastvor koji obuhvata oko 0.5mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika. Prema ovom pronalasku, poželjni molarni odnos N-acetil-D-alanina prema glikopeptidnom antibiotiku, na primer vankomicinu, iznosi oko 30:1 za rastvor koji obuhvata oko 0.5mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika.

[0107] Prema ovom pronalasku, pogodan molarni odnos N-acetil-D-alanina prema glikopeptidnom antibiotiku, na primer vankomicinu, iznosi oko 0.1:1 do 10:1 za rastvor koji obuhvata oko 5mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika. Prema ovom pronalasku, poželjni molarni odnos N-acetil-D-alanina prema glikopeptidnom antibiotiku, na primer vankomicinu, iznosi oko 2:1 za rastvor koji obuhvata oko 5mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika.

[0108] Prema ovom pronalasku, pogodan molarni odnos N-acetil-glicina prema glikopeptidnom antibiotiku, na primer vankomicinu, iznosi oko 0.5:1 do 40:1. Prema ovom pronalasku, poželjni molarni odnos N-acetil-glicina prema glikopeptidnom antibiotiku, na primer vankomicinu, iznosi oko 1:1 do 30:1. Prema ovom pronalasku, poželjni molarni odnos N-acetil-glicina prema glikopeptidnom antibiotiku, na primer vankomicinu, iznosi oko 1:1 do 20:1.

[0109] Prema ovom pronalasku, pogodan molarni odnos aminokiseline prema glikopeptidnom antibiotiku, na primer vankomicinu, iznosi oko 0.5:1 do 40:1. Prema ovom pronalasku, poželjni molarni odnos aminokiseline prema glikopeptidnom antibiotiku, na primer vankomicinu, iznosi oko 1:1 do 30:1. Prema ovom pronalasku, poželjni molarni odnos aminokiseline prema glikopeptidnom antibiotiku, na primer vankomicinu, iznosi oko 1:1 do 20:1.

[0110] Kako se ovde koristi, "pogodan molarni odnos" je molarni odnos ekscipijensa prema glikopeptidnom antibiotiku, na primer vankomicinu, u tečnim rastvorima ovog pronalaska koji omogućava formiranje stabilnog ili stabilizovanog tečnog rastvora ovog pronalaska kakav je ovde definisan, i uključuje molarne odnose opisane u gornjim paragrafima.

1

[0111] Stabilne ili stabilizovane tečne antibiotske kompozicije glikopepdita prema ovom pronalasku uključuju opciono aminokiselinu. U poželjnom načinu izvođenja, stabilne ili stabilizovane tečne antibiotske kompozicije glikopepdita prema ovom pronalasku obuhvataju vankomicin i uključuju opciono aminokiselinu.

[0112] Poželjne aminokiseline uključuju alanin, serin, leucin, valin, lizin, arginin i ornitin. Najpoželjnije aminokiseline uključuju D-alanin, D-serin, D-leucin, D-valin, L-lizin, D-lizin, L-ornitin, D-ornitin ili L-arginin.

[0113] Aminokiseline mogu se dodati ovim kompozicijama u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Npr. L-lizin može se dodati ovim kompozicijama u obliku hloridne soli; L-lizin hidrohlorid. L-lizin takođe može biti dodat ovim kompozicijama u obliku acetatne soli; L-lizin acetat.

[0114] Najpoželjniji derivati N-acetilisanih aminokiselina uključuju N-acetil-glicin i N-acetil-D-alanin.

[0115] Među mnogim formulacijama koje su obezbeđene prema ovom pronalasku, sledeće su takođe uključene:

● Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:0.5-1:20 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu.

● Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:20 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu.

● Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:30 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu.

● Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu.

● Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:20 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od serina, leucina, valina, lizina, arginina i ornitina.

● Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:30 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od serina, leucina, valina, lizina, arginina i ornitina.

● Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40 koje imaju pH od 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od serina, leucina, valina, lizina, arginina i ornitina.

1

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:20 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-arginina, D-ornitina ili L-ornitina.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:30 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-arginina, D-ornitina ili L-ornitina.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-arginina, D-ornitina ili L-ornitina.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:20 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-arginina, D-ornitina ili L-ornitina u molarnom odnosu prema glikopeptidnom antibiotiku od 1:1 -20:1.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:20 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-arginina, D-ornitina ili L-ornitina u molarnom odnosu prema glikopeptidnom antibiotiku od oko 1:1-30:1.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:30 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-arginina, D-ornitina ili L-ornitina u molarnom odnosu prema glikopeptidnom antibiotiku od oko 1:1-20:1.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:30 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-arginina, D-ornitina ili L-ornitina u molarnom odnosu prema glikopeptidnom antibiotiku od oko 1:1-30:1.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina,

1

L-arginina, D-ornitina ili L-ornitina u molarnom odnosu prema glikopeptidnom antibiotiku od oko 1:1-20:1.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-arginina, D-ornitina ili L-ornitina u molarnom odnosu prema glikopeptidnom antibiotiku od oko 1:1-30:1.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-arginina, D-ornitina ili L-ornitina u molarnom odnosu prema glikopeptidnom antibiotiku od oko 1:1-30:1; koje dalje obuhvataju oko 5-30vol./vol.% farmaceutski prihvatljivog organskog rastvarača.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-arginina, D-ornitina ili L-ornitina u molarnom odnosu prema glikopeptidnom antibiotiku od oko 1:1-30:1; koje dalje obuhvataju oko 5-50vol./vol.% farmaceutski prihvatljivog organskog rastvarača.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-arginina, D-ornitina ili L-ornitina u molarnom odnosu prema glikopeptidnom antibiotiku od 1:1-30:1; koje dalje obuhvataju oko 10vol./vol.% etanola.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-arginina, D-ornitina ili L-ornitina u molarnom odnosu prema glikopeptidnom antibiotiku od oko 1:1-30:1; koje dalje obuhvataju oko 5-50vol./vol.% polietilenglikola.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu oko 1:1-1:20 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od L-lizina, D-lizina, L-arginina, L-ornitina ili D-ornitina u molarnom odnosu prema glikopeptidnom antibiotiku od oko 1:1-20:1.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu oko 1:1-1:30 koje imaju pH od oko 3-6 koje

1

dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od L-lizina, D-lizina, L-arginina, L-ornitina ili D-ornitina u molarnom odnosu prema glikopeptidnom antibiotiku od oko 1:1-30:1.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu oko 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od L-lizina, D-lizina, L-arginina, L-ornitina ili D-ornitina u molarnom odnosu prema glikopeptidnom antibiotiku od oko 1:1-30:1.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu oko 1:1-1:30 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju L-lizin u molarnom odnosu prema glikopeptidnom antibiotiku od oko 1:1-30:1. Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu oko 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju L-lizin u molarnom odnosu prema glikopeptidnom antibiotiku od oko 1:1-30:1. Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.1-1mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu oko 1:5-1:40 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju L-lizin u molarnom odnosu prema glikopeptidnom antibiotiku od oko 1:1-30:1. Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu oko 1:30 koje imaju pH od oko 4.5-6.5 koje dalje obuhvataju L-lizin u molarnom odnosu prema glikopeptidnom antibiotiku od oko 1:20. Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu oko 1:30 koje imaju pH od oko 4-6 koje dalje obuhvataju L-lizin u molarnom odnosu prema glikopeptidnom antibiotiku od oko 1:20.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu oko 1:30 koje imaju pH od oko 4.5-5.5 koje dalje obuhvataju L-lizin u molarnom odnosu prema glikopeptidnom antibiotiku od oko 1:20. Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-modifikovanu-D-aminokiselinu u molarnom odnosu od oko 1:1-1:20 koje imaju pH od oko 3-6 koje opciono dalje obuhvataju aminokiselinu.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-modifikovanu-D-aminokiselinu u molarnom odnosu od oko 1:1-1:30 koje imaju pH od oko 3-6 koje opciono dalje obuhvataju aminokiselinu.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-modifikovanu-D-aminokiselinu u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 3-6 koje opciono dalje obuhvataju aminokiselinu.

2

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-modifikovanu-D-aminokiselinu u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu.

Tečne kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:20 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-arginina, D-ornitina ili L-ornitina u molarnom odnosu prema glikopeptidnom antibiotiku od oko 1:1-20:1; koje dalje obuhvataju oko 10vol./vol.% etanola.

Tečne kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:30 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-arginina, D-ornitina ili L-ornitina u molarnom odnosu prema glikopeptidnom antibiotiku od oko 1:1-20:1; koje dalje obuhvataju oko 10vol./vol.% etanola.

Tečne kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-arginina, D-ornitina ili L-ornitina u molarnom odnosu prema glikopeptidnom antibiotiku od oko 1:1-30:1; koje dalje obuhvataju oko 10vol./vol.% etanola.

Tečne kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:20 koje dalje obuhvataju aminokiselinu.

Tečne kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:30 koje dalje obuhvataju aminokiselinu.

Tečne kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40 koje dalje obuhvataju aminokiselinu.

Tečne kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:20 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu.

Tečne kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:30 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu.

Tečne kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu.

Tečne kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 4-6 koje dalje obuhvataju L-lizin u molarnom odnosu od oko 1:1-1:30 i dalje oko 50-60vol./vol.% polietilenglikola i vodu q.s.

Tečne kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 5-6 koje dalje obuhvataju L-lizin u molarnom odnosu od oko 1:1-1:30 i dalje oko 50-60vol./vol.% PEG 400 ili PEG 300 i vodu q.s.

Tečne kompozicije koje obuhvataju oko 5mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:2 koje imaju pH od oko 4-6 koje dalje obuhvataju L-lizin u molarnom odnosu od oko 1:2 i dalje oko 55vol./vol.% PEG 400 i vodu q.s.

Tečne kompozicije koje obuhvataju oko 5mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:2 koje imaju pH od oko 4.5-5.5 koje dalje obuhvataju L-lizin u molarnom odnosu od oko 1:2 i dalje oko 55vol./vol.% PEG 400 i vodu q.s.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:0.5-1:20 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:20 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:30 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1: 1-1:20 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od serina, leucina, valina, lizina, arginina i ornitina.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:30 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od serina, leucina, valina, lizina, arginina i ornitina.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40 koje imaju pH od 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od serina, leucina, valina, lizina, arginina i ornitina.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:20 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-arginina, D-ornitina ili L-ornitina.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:30 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-arginina, D-ornitina ili L-ornitina.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-arginina, D-ornitina ili L-ornitina.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:20 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-arginina, D-ornitina ili L-ornitina u molarnom odnosu prema vankomicinu of 1:1-20:1. Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:20 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-arginina, D-ornitina ili L-ornitina u molarnom odnosu prema vankomicinu od oko 1:1-30:1. Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:30 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-arginina, D-ornitina ili L-ornitina u molarnom odnosu prema vankomicinu od oko 1:1-20:1. Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:30 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-arginina, D-ornitina ili L-ornitina u molarnom odnosu prema vankomicinu od oko 1:1-30:1. Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-arginina, D-ornitina ili L-ornitina u molarnom odnosu prema vankomicinu od oko 1:1-20:1. Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-arginina, D-ornitina ili L-ornitina u molarnom odnosu prema vankomicinu od oko 1:1-30:1.

2

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-arginina, D-ornitina ili L-ornitina u molarnom odnosu prema vankomicinu od oko 1:1-30:1; koje dalje obuhvataju oko 5-30vol./vol.% farmaceutski prihvatljivog organskog rastvarača.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-arginina, D-ornitina ili L-ornitina u molarnom odnosu prema vankomicinu od oko 1:1-30:1; koje dalje obuhvataju oko 5-50vol./vol.% farmaceutski prihvatljivog organskog rastvarača.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-arginina, D-ornitina ili L-ornitina u molarnom odnosu prema vankomicinu of 1:1-30:1; koje dalje obuhvataju oko 10vol./vol.% etanola.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-arginina, D-ornitina ili L-ornitina u molarnom odnosu prema vankomicinu od oko 1:1-30:1; koje dalje obuhvataju oko 5-50vol./vol.% polietilenglikola.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu oko 1:1-1:20 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od L-lizina, D-lizina, L-arginina, L-ornitina ili D-ornitina u molarnom odnosu prema vankomicinu od oko 1:1-20:1.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu oko 1:1-1:30 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od L-lizina, D-lizina, L-arginina, L-ornitina ili D-ornitina u molarnom odnosu prema vankomicinu od oko 1:1-30:1.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu oko 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od L-lizina, D-lizina, L-arginina, L-ornitina ili D-ornitina u molarnom odnosu prema vankomicinu od oko 1:1-30:1.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu oko 1:1-1:30 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju L-lizin u molarnom odnosu prema vankomicinu od oko 1:1-30:1.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu oko 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju L-lizin u molarnom odnosu prema vankomicinu od oko 1:1-30:1.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.1-1mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu oko 1:5-1:40 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju L-lizin u molarnom odnosu prema vankomicinu od oko 1:1-30:1.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu oko 1:30 koje imaju pH od oko 4.5-6.5 koje dalje obuhvataju L-lizin u molarnom odnosu prema vankomicinu od oko 1:20.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu oko 1:30 koje imaju pH od oko 4-6 koje dalje obuhvataju L-lizin u molarnom odnosu prema vankomicinu od oko 1:20.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu oko 1:30 koje imaju pH od oko 4.5-5.5 koje dalje obuhvataju L-lizin u molarnom odnosu prema vankomicinu od oko 1:20.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-modifikovane-D-aminokiseline u molarnom odnosu od oko 1:1 - 1:20 koje imaju pH od oko 3-6 koje opciono dalje obuhvataju aminokiselinu.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-modifikovane-D-aminokiseline u molarnom odnosu od oko 1:1-1:30 koje imaju pH od oko 3-6 koje opciono dalje obuhvataju aminokiselinu.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-modifikovane-D-aminokiseline u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 3-6 koje opciono dalje obuhvataju aminokiselinu.

Vodene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-modifikovane-D-aminokiseline u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu.

Tečne kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:20 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-arginina, D-ornitina ili L-ornitina u molarnom odnosu prema vankomicinu od oko 1:1-20:1; koje dalje obuhvataju oko 10vol./vol.% etanola.

Tečne kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:30 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-arginina, D-ornitina

2

ili L-ornitina u molarnom odnosu prema vankomicinu od oko 1:1-20:1; koje dalje obuhvataju oko 10vol./vol.% etanola.

Tečne kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu odabranu od D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-arginina, D-ornitina ili L-ornitina u molarnom odnosu prema vankomicinu od oko 1:1-30:1; koje dalje obuhvataju oko 10vol./vol.% etanola.

Tečne kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:20 koje dalje obuhvataju aminokiselinu.

Tečne kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:30 koje dalje obuhvataju aminokiselinu.

Tečne kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40 koje dalje obuhvataju aminokiselinu.

Tečne kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:20 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu.

Tečne kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:30 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu.

Tečne kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 3-6 koje dalje obuhvataju aminokiselinu.

Tečne kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 4-6 koje dalje obuhvataju L-lizin u molarnom odnosu od oko 1:1-1:30 i dalje oko 50-60vol./vol.% polietilenglikola i vodu q.s. Tečne kompozicije koje obuhvataju oko 0.5-15mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40 koje imaju pH od oko 5-6 koje dalje obuhvataju L-lizin u molarnom odnosu od oko 1:1-1:30 i dalje oko 50-60vol./vol.% PEG 400 ili PEG 300 i vodu q.s. Tečne kompozicije koje obuhvataju oko 5mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:2 koje imaju pH od oko 4-6 koje dalje obuhvataju L-lizin u molarnom odnosu od oko 1:2 i dalje oko 55vol./vol.% PEG 400 i vodu q.s.

Tečne kompozicije koje obuhvataju oko 5mas./vol.% vankomicina i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:2 koje imaju pH od oko 4.5-5.5 koje dalje obuhvataju L-lizin u molarnom odnosu od oko 1:2 i dalje oko 55vol./vol.% PEG 400 i vodu q.s.

2

[0116] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupke stabilisanja glikopeptidnog antibiotika, na primer vankomicina, u farmaceutskom tečnom rastvoru ovog pronalaska, koji obuhvataju mešanje N-acetil-D-alanina ili N-acetil glicina i vankomicina. Redosled kojim se ove komponente mešaju nije kritičan. Tako, N-acetil-D-alanin ili N-acetil glicin mogu da se dodaju rastvoru koji obuhvata glikopeptidni antibiotik, ili se glikopeptidni antibiotik može dodati rastvoru koji obuhvata N-acetil-D-alanin ili N-acetil-glicin. U poželjnom načinu izvođenja, N-acetil-D-alanin se dodaje rastvoru koji obuhvata glikopeptidni antibiotik ili se glikopeptidni antibiotik dodaje rastvoru koji obuhvata N-acetil-D-alanin. Pronalazak takođe obezbeđuje postupke za proizvodnju stabilnog vodenog farmaceutskog rastvora glikopeptidnog antibiotika, na primer vankomicina, koji obuhvataju faze mešanja glikopeptidnog antibiotika i ekscipijensa odabranog od N-acetil-D-alanina ili N-acetil-glicina. Ponovo, redosled kojim se ove komponente mešaju nije kritičan. U poželjnom načinu izvođenja, te komponente mešaju se redosledom baza vankomicina razblažen HCl u stehiometrijskoj količini N-Acetil-D-alanin, budući da to daje potpunu konverziju baze vankomicina u vankomicin hidrohlorid. Neograničavajući primerni postupci za stabilisanje vankomicina ili proizvodnju rastvora prema ovom pronalasku prikazani su u Primerima koji slede.

[0117] Rastvori stabilizovani ili proizvedeni prema postupcima ovog pronalaska mogu se pogodno pripremiti za upotrebu kod humanih ili životinjskih subjekata, tehnikama poznatim u struci, na primer sterilizacijom rastvora na bilo koji pogodan način, i zapakivanjem tih rastvora u zatvorene kontejnere iz kojih se taj rastvor može kasnije dodeliti subjektu.

[0118] Objava dalje obezbeđuje komplete koji obuhvataju rastvore ovog pronalaska. Ovi kompleti mogu da obuhvataju jedan ili više kontejnera koji sadrže tečne rastvore ovog pronalaska, poželjno odmah spremni za upotrebu u lečenju bakterijske infekcije kod subjekta. Međutim, takođe je predviđeno da se ovi rastvori mogu razblažiti farmaceutski prihvatljivim razblaživačem u jednom ili više kontejnera pre davanja subjektu. Ovi kompleti dalje mogu da obuhvataju materijale, jedan ili više uređaja ili jedan ili više aparata za dodeljivanje ili dostavljanje rastvora ovog pronalaska subjektu, ili za razblaživanje ovih rastvora. Ovi kompleti mogu dalje da obuhvataju instrukcije za skladištenje i/ili primenu tečnih rastvora ovog pronalaska.

[0119] Pronalazak je prikazan sledećim neograničavajućim primerima:

Primeri

[0120] Procenjen je efekat stabilisanja različitih faktora kao što su primena aminokiselina u vodenim kompozicijama vankomicina, koncentracija vankomicina i pH vodene farmaceutske kompozicije, molarni odnos vankomicina prema aminokiselinama i primena organskih rastvarača (kao što su etanol, PEG 300 i PEG 400) pod standardizovanim uslovima ispitivanja stabilnosti.

2

Opšte tehnike

[0121] Sve formulacijama koje se javljaju u Primerima koji slede, pripremljene su sa početnom zapreminom ultračiste vode koja je iznosila do oko 50% - 80% konačne zapremine šarže. Prikazane vodene kompozicije vankomicina obuhvatale su između 0.5% - 10% (mas./vol.) vankomicina.

[0122] Određene vodene farmaceutske kompozicije obuhvatale su agens za podešavanje pH. Kada je bilo potrebno, pH je podešena primenom razblaženih HCl i/ili NaOH rastvora.

[0123] "Osnovne vankomicin" formulacije (5% i 10% vankomicina, mas./vol.) i formulacije bez N-acetil-D-alanina ili N-acetil-glicina, prikazane su radi poređenja. Svi rastvori ispitani su primenom potvrđenih HPLC postupaka koji mogu da kvantifikuju količinu čistoće vankomicina (sadržaj vankomicina B) i dvaju glavnih nečistoća degradacije DAMS i CDP1. Rastvori su analizirani odmah posle pripreme (početna analiza), sipani u ampule, zaptivne i uskladištene tokom 4 nedelje na 25±2°C/60±5% RH ili 30±2°C i ponovo ispitane po isteku prethodno određenog vremenskog perioda.

[0124] HPLC uslovi koji su upotrebljeni bili su oni koji su opisani u Evropskoj farmakopeji 8.0, stranice 3525-3527, primenjujući prihvatljive varijacije u odnosu na uslove što je jasno stručnjacima iz ove oblasti za određeni uzorak, primenom sledećih uslova:

Tečna hromatografija vankomicina B (2.2.29). Rastvori su upotrebljen unutar 4 sata od pripreme.

Test rastvor (a). Rastvoreno je 10.0 mg supstance koja se ispituje u mobilnoj fazi A i razblažena do 5.0 mL mobilnom fazom A.

Test rastvor (b). Razblaženo je 2.0 mL test rastvora (a) do 50.0 mL mobilnom fazom A.

Test rastvor (c). Razblaženo je 0.5 mL test rastvora (b) do 20.0 mL mobilnom fazom A.

[0125] Referentni rastvor. Rastvoreni su sadržaji bočice vankomicin hidrohlorida CRS u vodi R i razblaženi istim rastvaračem radi dobijanja rastvora koji sadrži 0.5 mg/mL. Zagrevan je na 65 °C tokom 24 h. Ostavljen da se ohladi.

Kolona:

[0126] veličina: 1 = 0.25 m, Ø= 4.6 mm

stacionarna faza: oktadecilsilil silicijum dioksid gel za hromatografiju R (5 pm).

Mobilna faza:

[0127] Mobilna faza A: u 4 mL trietilamina R dodato je 1996 mL vode R i podešeno do pH 3.2 fosfornom kiselinom R; u 920 mL. ovog rastvora dodato je 10 mL. tetrahidrofurana R i 70 mL acetonitrila R;

2

Mobilna faza B: u 4 mL trietilamina R dodato je 1996 mL vode R i podešeno do pH 3.2 fosfornom kiselinom R; u 700 mL ovog rastvora dodato je 10 mL. tetrahidrofurana R i 290 mL acetonitrila R;

Vreme (min) Mobilna faza A (vol./vol. procenat) Mobilna faza B (vol./vol. procenat)

Brzina protoka: 1.0 mL/min.

Detekcija: spektrofotometar pri 280 nm.

Ubrizgavanje: 20 µL.

Pogodnost sistema:

[0128]

rezolucija: minimum 5.0 između 2 glavna pika u hromatogramu dobijenom sa referentnim rastvorom;

signal-prema-ometanju odnos: minimum 5 za glavni pik u hromatogramu dobijenom sa test rastvorom (c);

faktor simetrije: maksimum 1.6 za pik usled vankomicina u hromatogramu dobijenom sa test rastvorom (b).

[0129] Izračunat je procentualni sadržaj vankomicin B hidrohlorida primenom sledeće jednačine:

Ab = površina pika usled vankomicina B u hromatogramu dobijenom sa test rastvorom (b);

At = zbir površina pikova zbog nečistoća u hromatogramu dobijenom sa test rastvorom (a).

[0130] Povezane supstance. Tečna hromatografija (2.2.29) izvedena je kako je opisano u testu za vankomicin B uz sledeće modifikacije:

Ubrizgavanje: test rastvor (a), (b) i (c).

[0131] Izračunat je procentualni sadržaj svake nečistoće primenom sledeće jednačine:

Ai = površina pika usled nečistoća u hromatogramu dobijenom sa test rastvorom (a);

2

Primer 1 - Efekat stabilizacije aminokiselina:

[0132] Vodene farmaceutske kompozicije baze vankomicina i vankomicin hidrohlorida pripremljene su u prethodno određenim koncentracijama i u određenim kompozicijama (kako je prikazano ispod). pH rastvora dalje je podešena primenom razblaženog HCl rastvora ili razblaženog NaOH rastvora. Posle dodavanja vankomicina i aminokiselina rastvoru u molarnim odnosima specificiranim u Tabeli 1 ispod, rastvor je mešan do rastvaranja supstanci.

Primer 2 - Efekat stabilizacije koncentracije vankomicina i pH preparata:

[0133] Vodene farmaceutske kompozicije vankomicina pripremljene su u različitim koncentracijama, i u određenim formulacijama pH dalje je podešena primenom razblaženog HCl rastvora i/ili razblaženog

1

NaOH rastvora. Posle dodavanja vankomicina i aminokiselina u rastvor u molarnim odnosima specificiranim u Tabeli 2 ispod, rastvor je mešan do rastvaranja tih supstanci.

Tabela 2

2

Primer 3 - Efekat stabilizacije molarnog odnosa vankomicina i aminokiselina prisutnih u vodenim farmaceutskim kompozicijama.

[0134] Vodene farmaceutske kompozicije vankomicin hidrohlorida pripremljene su u različitim koncentracijama, i u određeni formulacijama pH dalje je podešena primenom razblaženog HCl rastvora i/ili razblaženog NaOH rastvora. Posle dodavanja vankomicina i aminokiselina u rastvor u molarnim odnosima specificiranim u Tabeli 3 ispod, rastvor je mešan do rastvaranja tih supstanci.

Tabela 3

4

Primer 4 - Efekat stabilizacije organskih rastvarača.

[0135] Farmaceutske kompozicije vankomicin hidrohlorida koje sadrže organski rastvarač (etanol, PEG 300 ili PEG 400) pripremljene su u različitim koncentracijama, i u određeni formulacijama pH dalje je podešena primenom razblaženog HCl rastvora i/ili razblaženog NaOH rastvora. Posle dodavanja vankomicina i aminokiselina u rastvor u molarnom odnosu specificiranom u Tabeli 4 ispod, rastvor je mešan do rastvaranja tih supstanci.

Tabela 4

Primer 5

ISPITIVANJE ANTIBAKTERIJSKE OSETLJIVOSTI

[0136] Ispitivanje je izvedeno primenom postupka razređivanja bujona u skladu sa Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) smernicama M100-S23/S24; M07-A9, objava koja je ovde uključena navođenjem.

[0137] Antibiotska aktivnost osam vodenih farmaceutskih kompozicija je određena i upoređena sa aktivnošću injektirajućeg referentnog pripremljenog proizvoda, Vankocin-a, proizvedenog od strane Flynn Pharma Ltd. Antibiotska aktivnost je određena protiv sojeva za kontrolu

kvaliteta: Staphylococcus aureus ATCC 29213, Enterococcus faecalis ATCC 29212 i Streptococcus pnemoniae ATCC 49619. Ovi rastvori su uskladišteni na 25 stepeni Celzijusa tokom indikovanih vremenskih perioda, a rezultati su prikazani u Tabeli 5 ispod.

[0138] Daljih 13 rastvora je uskladišteno pod istim uslovima kao onim prikazanim u Tabeli 5 tokom indikovanih vremenskih perioda, i ispitani su primenom istog CLSI protokola prema dva različita standarda rastvora vankomicina i standarda amoksicilina. Rezultati su prikazani u Tabeli 6 ispod. Tabela 7 prikazuje opsege referentne minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) za procenu aktivnosti rastvora vankomicina protiv ispitanih sojeva za kontrolu kvaliteta u skladu sa CLSI protokolom. Kako je prikazano u Tabelama 5 i 6, svi ispitani rastvori ovog pronalaska pokazali su antibiotsku aktivnost koja se može porediti sa kontrolnim referentnim rastvoom, a MIC koje su izmerene bile su sve unutar CLSI referentnih MIC opsega, što pokazuje da su ispitani rastvori stabilni.

Tabela 5

Tabela 6

4

Tabela 7

Primer 6 – Nedostatak stabilizcije rastvora koji sadrže vankomicin i peptide.

[0139] Pripremljeni su rastvori koji sadrže N-acetilisane di- i tri-peptide umesto N-acetil-aminokiselina. Otkriveno je da pH formulacija pripremljenih sa N-acetilisanim di- i tri-peptidima nije mogla da se podigne znatno iznad oko pH 3, budući da su rastvori počli da budu zamućeni već na toj pH vrednosti. Takođe, rastvor koji sadrži N-acetil-D-alanin-D-alanin i L-lizin nije mogao biti pripremljen sa koncentracijama vankomicina iznad oko 0.2%, jer je zapaženo da rastvori postaju zamućeni kako se koncentracije vankomicina približavaju oko 0.5%. Štaviše, niske pH vrednosti potrebne da se održi rastvorljivost vankomicina u rastvorima koji sadrže N-acetilisane di- i tri-peptide umesto N-acetilaminokiselina mogle bi da izazovu rapidno raspadanje vankomicina. Tako, ovi rastvori se ne smatraju stabilnim ili pogodnim za upotrebu kao farmaceutski rastvor u kliničkim ispitivanjima. Rezultati ovog eksperimenta prikazani su u Tabeli 8 ispod.

[0140] Rastvori su pripremljeni rastvaranjem bilo N-acetil-D-alanin-D-alanina ili Di-acetil-L-lizin-D-alanin-D-alanina u vodi ili 0.9% natrijum hloridu. U jednoj formulaciji, L-lizin je zatim dodat. Vankomicin je zatim dodat, a u nekim formulacijama, pH je podešena primenom razblažene hlorovodonične kiseline do oko pH 3. Kada je so vankomicin HCl upotrebljena, nije izvedeno pH podešavanje. Za formulacije koje sadrže L-lizin, formulacije su namenje da imaju 0.5mas./vol.% koncentraciju vankomicina, ali posle podešavanje pH na oko 2.5 rastvor je i dalje bio zamućen. Ovaj rastvor je zatim dalje razblažen da bi se razbistrio, i koncentracija od 0.2mas./vol.% vankomicina je dobijena. Koncentracija vankomicina B, DAMS i CDP1 izmerene su pomoću HPLC kako je opisano iznad u Primerima: Opšte tehnike. Rastvori su uskladišteni u staklene ampule i držani na 25 stepeni Celzijusa tokom četiri nedelje, osim u slučaju rastvora koji sadrži Di-acetil-L-lizin-D-alanin-D-alanin vankomicin HCl 4M HCl, za koji su jedino bili dostupni podaci stabilnosti za dve nedelje.

Tabela 8

Primer 7 - Stabilni rastvori vankomicina.

[0141] Vodene farmaceutske kompozicije vankomicina pripremljene su i ispitane kako je opisano u Primerima 1-3, a rezultati su dati u Tabeli 9. Kako je prikazano u Tabeli 9, rastvori ovog pronalaska bili su stabilni tokom 3 i 6 meseci pod ispitanim uslovima. Ovi rezultati, naročito podaci za čistoću vankomicina, DAMS i CDP1 posle 3 i 6 meseci na 25 stepeni Celzijusa, mogu izvesti vrednost kojom se indikuje da su rastvori stabilni ili stabilizovani tokom do oko 21 do >24 meseca.

Tabela 9

4

Claims

Primer 8 - Stabilni antibiotski rastvori glikopeptida. [0142] Vodene farmaceutske kompozicije teikoplanina, telavancina, dalbavancina i oritavancina pripremljene su i ispitane kako je opisano u gornjim Primerima 1-3 i 7. Očekuje se da su rastvori stabilni tokom 3 i 6 meseci na 25 stepeni Celzijusa, i da se iz toga može izvesti vrednost koja indikuje da su rastvori stabilni ili stabilizovani tokom do oko 24 meseca. Patentni zahtevi 1. Kompozicija koja obuhvata glikopeptidni antibiotik i ekscipijens odabran od N-acetil-D-alanina ili N-acetil-glicina za upotrebu kao lek, pri čemu je ova kompozicija tečna kompozicija.
2. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu je ova kompozicija vodena kompozicija.
3. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 2, koja ima pH od oko 3-6 i koja dalje obuhvata aminokiselinu.
4. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 3, u kojoj koncentracija glikopeptidnog antibiotika iznosi oko 0.1-20mas./vol.%.
5. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 4, u kojoj koncentracija glikopeptidnog antibiotika iznosi oko 0.1-1mas./vol.%; a aminokiselina je odabrana od glicina, alanina, serina, leucina, valina, lizina, arginina ili ornitina; i ekscipijens je N-acetil-D-alanin.
6. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 4, u kojoj koncentracija glikopeptidnog antibiotika iznosi oko 0.1-1mas./vol.%; a aminokiselina je odabrana od glicina, alanina, serina, leucina, valina, lizina, arginina ili ornitina; a ekscipijens je N-acetil-D-alanin, pri čemu su glikopeptidni antibiotik, aminokiselina i N-acetil-D-alanin prisutni u molarnom odnosu od oko 1:5:5 do 1:40:40.
7. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, u kojoj glikopeptidni antibiotik predstavlja vankomicin, teikoplanin, telavancin, dalbavancin ili oritavancin.
8. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 4, u kojoj koncentracija glikopeptidnog antibiotika iznosi oko 1-10mas./vol.%; a aminokiselina je odabrana od glicina, alanina, serina, leucina, valina, lizina, arginina ili ornitina; a ekscipijens je N-acetil-D-alanin.
9. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 4, u kojoj koncentracija glikopeptidnog antibiotika iznosi oko 1-10mas./vol.%; a aminokiselina je odabrana od glicina, alanina, serina, leucina, valina, lizina, arginina ili ornitina; a ekscipijens je N-acetil-D-alanin; i pri čemu su glikopeptidni antibiotik, aminokiselina i N-acetil-D-alanin prisutni u molarnom odnosu od oko 1:1:1 do 1:10:10.
10. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata glikopeptidni antibiotik; i ekscipijens odabran od N-acetil-D-alanina ili N-acetil-glicina, pri čemu je ova kompozicija u tečnom obliku.
11. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 10, pri čemu je ta farmaceutska kompozicija pripremljena za parenteralno davanje.
12. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 10 ili 11, pri čemu je ova kompozicija vodena kompozicija.
13. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 10 do 12, koja dalje obuhvata aminokiselinu.
14. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 13, u kojoj je aminokiselina odabrana od glicina, alanina, serina, leucina, valina, lizina, arginina ili ornitina. 4
15. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 13, u kojoj je aminokiselina odabrana od D-alanina, D-serina, D-leucina, D-valina, L-lizina, D-lizina, L-ornitina, D-ornitina ili L-arginina.
16. Farmaceutska kompozicija prema prema bilo kom od zahteva 12-15, koja ima pH od oko 3-6.
17. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 13, pri čemu molarni odnos aminokiseline prema glikopeptidnom antibiotiku iznosi oko 0.5:1 do 40:1
18. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 10, u kojoj glikopeptidni antibiotik predstavlja vankomicin, teikoplanin, telavancin, dalbavancin ili oritavancin.
19. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 13-16, koja dalje obuhvata organski rastvarač odabran od etanola ili polietilenglikola, pri čemu koncentracija organskog rastvarača iznosi 50vol./vol.% ili manje.
20. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12, pri čemu je farmaceutski rastvor stabilan tokom najmanje 4 nedelje na 25 stepeni Celzijusa, kako je pokazano određivanjem količine glikopeptidnog antibiotika koji je preostao u farmaceutskom rastvoru posle najmanje 4 nedelje na 25 stepeni Celzijusa, i pri čemu količina glikopeptidnog antibiotika koji je preostao u farmaceutskom rastvoru iznosi između 85% i 100%.
21. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 10, u kojoj koncentracija glikopeptidnog antibiotika iznosi oko 0.1-20mas./vol.%.
22. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 10, koja obuhvata 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od 1:1-1:40, i aminokiselinu.
23. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12, koja obuhvata oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40, koja ima pH od oko 3-6, i koja dalje obuhvata aminokiselinu.
24. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12, koja obuhvata oko 0.5-15mas./vol.% glikopeptidnog antibiotika i N-acetil-D-alanina u molarnom odnosu od oko 1:1-1:40, koja ima pH od 3-6, i koja dalje obuhvata aminokiselinu odabranu od serina, leucina, valina, lizina, arginina i ornitina. 4
25. Upotreba ekscipijensa odabranog od N-acetil-D-alanina ili N-acetil-glicina za stabilisanje farmaceutskog rastvora koji obuhvata glikopeptidni antibiotik.
26. Postupak za proizvodnju stabilnog vodenog farmaceutskog rastvora, koji obuhvata faze mešanja glikopeptidnog antibiotika i ekscipijensa odabranog od N-acetil-D-alanina ili N-acetil-glicina.
27. Postupak prema zahtevu 26, gde koncentracija glikopeptidnog antibiotika iznosi oko 0.1-20mas./vol.%.
28. Postupak prema zahtevu 26, koji dalje obuhvata dodavanje aminokiseline.
29. Postupak prema zahtevu 28, gde je aminokiselina odabrana od glicina, alanina, serina, leucina, valina, lizina, arginina ili ornitina.
30. Postupak prema zahtevu 29, koji dalje obuhvata podešavanje pH rastvora na između oko pH 3-6.