ES2856248T3 - Inhibidores de imidazopirazina de la tirosina quinasa de Bruton - Google Patents

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ES2856248T3 ES17829328T ES17829328T ES2856248T3 ES 2856248 T3 ES2856248 T3 ES 2856248T3 ES 17829328 T ES17829328 T ES 17829328T ES 17829328 T ES17829328 T ES 17829328T ES 2856248 T3 ES2856248 T3 ES 2856248T3
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Terry Podoll
Jerry Evarts
Allard Kaptein
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) que tiene las estructuras: **(Ver fórmula)** , o **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de imidazopirazina de la tirosina quinasa de Bruton
CAMPO DE LA INVENCIÓN
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y (II), a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y a su uso en terapia. En algunas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable para uso en un método de tratamiento de un trastorno hiperproliferativo, un trastorno inflamatorio, un trastorno inmunitario, o un trastorno autoinmunitario.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La tirosina quinasa de Bruton (BTK) es una proteína quinasa no receptora de la familia Tec expresada en linfocitos B y células mieloides. Los hallazgos de las investigaciones apoyan un papel clave para BTK en la regulación de la producción de autoanticuerpos en enfermedades autoinmunitarias. Además, parece que la inhibición de BTK es pertinente en particular para los linfomas de linfocitos B debido a la señalización del BCR activo crónico, como se describe en Davis, et al., Nature, 2010, 463, 88-94.
En muchos tumores sólidos, el microentorno de apoyo (que puede constituir la mayor parte de la masa tumoral) es una fuerza dinámica que permite la supervivencia tumoral. El microentorno tumoral se define generalmente como una mezcla compleja de "células, factores solubles, moléculas de señalización, matrices extracelulares y señales mecánicas que provocan una transformación neoplásica, apoyan el crecimiento y la invasión tumorales, protegen al tumor de la inmunidad del hospedador, favorecen la resistencia terapéutica, y proporcionan huecos para que las metástasis dominantes prosperen", como se describe en Swartz, et al., Cancer Res., 2012, 72, 2473. Aunque los tumores expresan antígenos que deberían ser reconocidos por los linfocitos T, la eliminación del tumor por el sistema inmunitario es rara debido a la supresión inmunitaria por el microentorno. También se ha demostrado que dirigirse a las propias células tumorales, por ejemplo con quimioterapia, es insuficiente para superar los efectos protectores del microentorno. Por ello se necesitan urgentemente nuevos enfoques para un tratamiento de los tumores sólidos más eficaz que tengan en cuenta el papel que desempeña el microentorno.
A partir de los documentos WO2015/110923, EP2548877, WO2013/010869, WO2016/109223, WO2016/106627 y WO2008/039218 se conocen compuestos de imidazopirazina que actúan como inhibidores de BTK.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, el inhibidor de BTK es un compuesto de Fórmula (I) que tiene la estructura:
Figure imgf000002_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, el inhibidor de BTK es un compuesto de Fórmula (II) que tiene la estructura:
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto más, la invención se refiere al compuesto de Fórmula (I) o (II) para uso en un método de tratamiento de un trastorno hiperproliferativo, un trastorno inflamatorio, un trastorno inmunitario, o un trastorno autoinmunitario. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
El sumario anterior, así como la siguiente descripción detallada de la invención, se entenderán mejor cuando se lean conjuntamente con los dibujos adjuntos.
La Figura 1 ilustra el espectro de RMN de correlación a dos/tres enlaces 1H-13C del compuesto de Fórmula (I). La Figura 2 ilustra las actividades del compuesto de Fórmula (I) con variación del tiempo de preincubación (0, 30, o 60 min) y concentración de ATP (5, 25, o 100 j M) en el ensayo IMAP de BTK.
La Figura 3 ilustra la CI50 aparente del compuesto de Fórmula (I) a lo largo del tiempo en BTK de tipo silvestre (BTK-WT) y el mutante Cys481Ser de BTK (BTK-C481S) usando el ensayo LanthaScreen.
La Figura 4 ilustra la respuesta a la dosis del compuesto de Fórmula (I) en la ocupación de BTK diana en linfocitos B Ramos.
La Figura 5 ilustra las rutas metabólicas primarias de acalabrutinib.
La Figura 6 ilustra la ruta metabólica de oxidación principal para M27 a partir de acalabrutinib.
La Figura 7 ilustra las rutas metabólicas para M23 a partir de acalabrutinib.
La Figura 8A y la Figura 8B juntas ilustran las rutas de biotransformación de acalabrutinib en seres humanos. La Figura 9 ilustra que acalabrutinib y M27 son inhibidores covalentes de BTK. La figura en la parte izquierda muestra un aumento de la potencia a lo largo del tiempo para BTK-WT debido a la unión covalente a lo largo del tiempo. La figura en la parte derecha muestra una unión reversible (afinidad) de los compuestos a BTK-C481S y no cambia a lo largo del tiempo. La diferencia de potencia entre BTK-WT y BTK-C481S muestra el efecto de la unión covalente.
La Figura 10 ilustra la ocupación de BTK diana (BTK TO) de acalabrutinib y M27 en células Ramos.
La Figura 11 ilustra la caracterización con KINOMEscan de M27 (DiscoveRx scanMAX) a una sola dosis (1 j M). La Figura 12 ilustra las rutas metabólicas para el compuesto de Fórmula (II) a partir de la Fórmula (III).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Aunque en el presente documento se muestran y describen realizaciones preferentes de la invención, tales realizaciones se proporcionan solo a modo de ejemplo y no pretenden limitar de otro modo el ámbito de la invención. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que normalmente entiende alguien con experiencia en la materia a la que pertenece la presente invención. Todas las patentes y publicaciones mencionadas en el presente documento se incorporan por referencia en su totalidad.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales obtenidas a partir de una variedad de contraiones orgánicos e inorgánicos conocidos en la técnica. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden formarse con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos a partir de los que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos a partir de los que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido salicílico. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden formarse con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas a partir de las que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso y aluminio. Las bases orgánicas a partir de las que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas. Los ejemplos específicos incluyen isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, y etanolamina. En realizaciones seleccionadas, la sal de adición de base farmacéuticamente aceptable se elige entre sales de amonio, potasio, sodio, calcio, y magnesio.
"Vehículo farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" pretende incluir todos y cada uno de disolventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas se conoce bien en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, su uso se contempla en las composiciones terapéuticas de la invención. En las composiciones descritas también pueden incorporarse principios activos suplementarios.
Cuando en el presente documento se usan intervalos para describir, por ejemplo, propiedades físicas o químicas tales como peso molecular o fórmulas químicas, se pretende incluir todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y realizaciones específicas en los mismos. El uso del término "aproximadamente" cuando se refiere a un número o intervalo numérico significa que el número o intervalo numérico al que se hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error estadístico experimental), y de ese modo el número o intervalo numérico puede variar, por ejemplo, entre un 1 % y un 15 % del número o intervalo numérico indicado. La expresión "que comprende" (y términos relacionados tales como "comprender" o "comprende" o "que tiene" o "que incluye") incluye realizaciones tales como, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, método o proceso que "consiste en" o "consiste básicamente en" las características descritas.
Compuestos
En una primera realización se proporciona un compuesto de Fórmula (I), también denominado M27:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
un compuesto de Fórmula (II):
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el inhibidor de BTK es un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: 4-(8-amino-3-(4-(but-2-inamido)butanoil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida y 4-(8-amino-3-(4-(but-2-inamido)butanoil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxi-N-(piridin-2-il)benzamida.
En una realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos y sales de Fórmula (I) y (II) pueden existir en formas solvatadas y formas sin solvatar. Por ejemplo, una forma solvatada puede ser una forma hidratada, tal como un hemihidrato, un monohidrato, un dihidrato, un trihidrato o una cantidad alternativa de los mismos.
Del mismo modo, los compuestos y sales de Fórmula (I) y (II) incluyen formas cristalinas y amorfas de los compuestos de Fórmula (I) y (II), incluyendo, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, polimorfos sin solvatar (incluyendo anhidratos), polimorfos conformacionales, y formas amorfas de los compuestos, así como mezclas de los mismos. "Forma cristalina" y "polimorfo" pretenden incluir todas las formas cristalinas y amorfas del compuesto, incluyendo, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, polimorfos sin solvatar (incluyendo anhidratos), polimorfos conformacionales, y formas amorfas, así como mezclas de las mismas, a menos que se haga referencia a una forma cristalina o amorfa en particular.
En una realización se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto está en forma aislada.
Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una "forma aislada" es uno que está sustancialmente libre de otros compuestos, por ejemplo componentes orgánicos encontrados en un organismo vivo.
En una realización se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto tiene una pureza elevada de al menos un 90 % medida por HPLC.
En una realización se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto tiene una pureza elevada de al menos un 95 % medida por HPLC.
En una realización se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto tiene una pureza elevada de al menos un 96 % medida por HPLC.
En una realización se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto tiene una pureza elevada de al menos un 97 % medida por HPLC.
En una realización se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto tiene una pureza elevada de al menos un 98 % medida por HPLC.
En una realización se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto tiene una pureza elevada de al menos un 99 % medida por HPLC.
En una realización se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto tiene un 100 % de pureza medida por HPLC.
En una realización se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto se produjo ex vivo.
"Ex vivo" significa fuera de un organismo vivo, por ejemplo un paciente humano que está en tratamiento para el cáncer u otra enfermedad.
En una realización se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto se produjo mediante síntesis orgánica. Hay disponibilidad de rutas de síntesis orgánica para preparar el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma relativamente pura, por ejemplo con purezas de un 80 % o superior, 90 % o superior, 95 % o superior, 96 % o superior, 97 % o superior, 98 % o superior, y un 99 % o superior medidas por HPLC. Para proporcionar compuestos que sean básicamente puros en un 100 % puede realizarse recristalización y otros métodos de purificación. En la técnica se conocen tales métodos de síntesis y técnicas de purificación y se ilustran de manera no limitante en los Ejemplos que siguen a continuación.
"Síntesis orgánica" significa la realización de reacciones de síntesis en un laboratorio o instalación de producción para obtener un producto.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se proporcionan en forma sustancialmente pura. Sustancialmente puro significa que los compuestos son lo suficientemente puros para su aprobación por la FDA y que sustancialmente no contienen contaminantes u otros materiales, o como alternativa un nivel de impureza que no afecta de forma adversa o inaceptable a las propiedades de los compuestos con respecto a seguridad, eficacia, estabilidad, y otras propiedades deseables.
Composiciones farmacéuticas
En realizaciones seleccionadas, la invención proporciona composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento de cánceres tumorales sólidos, linfomas y leucemia.
Las composiciones farmacéuticas se formulan normalmente para proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I) o (II) como los principios activos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se desee, las composiciones farmacéuticas contienen una sal y/o complejo de coordinación de la misma farmacéuticamente aceptables, y uno o más excipientes, vehículos, incluyendo diluyentes sólidos inertes y cargas, diluyentes, incluyendo soluciones acuosas estériles y diferentes disolventes orgánicos, potenciadores de la permeación, solubilizantes y adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
Cuando se desee, otro agente(s) puede(n) mezclarse en una preparación o ambos componentes pueden formularse en preparaciones separadas para uso en combinación por separado o al mismo tiempo.
En realizaciones seleccionadas, la concentración de cada uno del compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable proporcionada en las composiciones farmacéuticas de la invención es independientemente inferior a un, por ejemplo, 100 %, 90 %, 80 %, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 20 %, 19 %, 18 %, 17 %, 16 %, 15 %, 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,09 %, 0,08 %, 0,07 %, 0,06 %, 0,05 %, 0,04 %, 0,03 %, 0,02 %, 0,01 %, 0,009 %, 0,008 %, 0,007 %, 0,006 %, 0,005 %, 0,004 %, 0,003 %, 0,002 %, 0,001 %, 0,0009 %, 0,0008 %, 0,0007 %, 0,0006 %, 0,0005 %, 0,0004 %, 0,0003 %, 0,0002 % o un 0,0001 % en p/p, p/v o v/v, con respecto a la masa o volumen totales de la composición farmacéutica.
En realizaciones seleccionadas, la concentración de cada uno del compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable proporcionada en las composiciones farmacéuticas de la invención es independientemente superior a un 90 %, 80 %, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 20 %, 19,75 %, 19,50 %, 19,25 % 19 %, 18,75 %, 18,50 %, 18,25 % 18 %, 17,75 %, 17,50 %, 17,25 % 17 %, 16,75 %, 16,50 %, 16,25 % 16 %, 15,75 %, 15,50 %, 15,25 % 15 %, 14,75 %, 14,50 %, 14,25 % 14 %, 13,75 %, 13,50 %, 13,25 % 13 %, 12,75 %, 12,50 %, 12,25 % 12 %, 11,75 %, 11,50 %, 11,25 % 11 %, 10,75 %, 10,50 %, 10,25 % 10 %, 9,75 %, 9,50 %, 9,25 % 9 %, 8,75 %, 8,50 %, 8,25 % 8 %, 7,75 %, 7,50 %, 7,25 % 7 %, 6,75 %, 6,50 %, 6,25 % 6 %, 5,75 %, 5,50 %, 5,25 % 5 %, 4,75 %, 4,50 %, 4,25 %, 4 %, 3,75 %, 3,50 %, 3,25 %, 3 %, 2,75 %, 2,50 %, 2,25 %, 2 %, 1,75 %, 1,50 %, 125 %, 1 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,09 %, 0,08 %, 0,07 %, 0,06 %, 0,05 %, 0,04 %, 0,03 %, 0,02 %, 0,01 %, 0,009 %, 0,008 %, 0,007 %, 0,006 %, 0,005 %, 0,004 %, 0,003 %, 0,002 %, 0,001 %, 0,0009 %, 0,0008 %, 0,0007 %, 0,0006 %, 0,0005 %, 0,0004 %, 0,0003 %, 0,0002 % o un 0,0001 % en p/p, p/v, o v/v, con respecto a la masa o volumen totales de la composición farmacéutica.
En realizaciones seleccionadas, la concentración de cada uno del compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de la invención está independientemente en el intervalo de aproximadamente un 0,0001 % a aproximadamente un 50 %, de aproximadamente un 0,001 % a aproximadamente un 40 %, de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 30 %, de aproximadamente un 0,02 % a aproximadamente un 29 %, de aproximadamente un 0,03 % a aproximadamente un 28 %, de aproximadamente un 0,04 % a aproximadamente un 27 %, de aproximadamente un 0,05 % a aproximadamente un 26 %, de aproximadamente un 0,06 % a aproximadamente un 25 %, de aproximadamente un 0,07 % a aproximadamente un 24 %, de aproximadamente un 0,08 % a aproximadamente un 23 %, de aproximadamente un 0,09 % a aproximadamente un 22 %, de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 21 %, de aproximadamente un 0,2 % a aproximadamente un 20 %, de aproximadamente un 0,3 % a aproximadamente un 19 %, de aproximadamente un 0,4 % a aproximadamente un 18 %, de aproximadamente un 0,5 % a aproximadamente un 17 %, de aproximadamente un 0,6 % a aproximadamente un 16 %, de aproximadamente un 0,7 % a aproximadamente un 15 %, de aproximadamente un 0,8 % a aproximadamente un 14 %, de aproximadamente un 0,9 % a aproximadamente un 12 % o de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 10 % en p/p, p/v o v/v, con respecto a la masa o volumen totales de la composición farmacéutica.
En realizaciones seleccionadas, la concentración de cada uno del compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de la invención está independientemente en el intervalo de aproximadamente un 0,001 % a aproximadamente un 10 %, de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 5 %, de aproximadamente un 0,02 % a aproximadamente un 4,5 %, de aproximadamente un 0,03 % a aproximadamente un 4 %, de aproximadamente un 0,04 % a aproximadamente un 3,5 %, de aproximadamente un 0,05 % a aproximadamente un 3 %, de aproximadamente un 0,06 % a aproximadamente un 2,5 %, de aproximadamente un 0,07 % a aproximadamente un 2 %, de aproximadamente un 0,08 % a aproximadamente un 1,5 %, de aproximadamente un 0,09 % a aproximadamente un 1 %, de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 0,9 % en p/p, p/v o v/v, con respecto a la masa o volumen totales de la composición farmacéutica,
En realizaciones seleccionadas, la concentración de cada uno del compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de la invención es independientemente igual o inferior a 3,0 g, 2,5 g, 2,0 g, 1,5 g, 1,0 g, 0,95 g, 0,9 g, 0,85 g, 0,8 g, 0,75 g, 0,7 g, 0,65 g, 0,6 g, 0,55 g, 0,5 g, 0,45 g, 0,4 g, 0,35 g, 0,3 g, 0,25 g, 0,2 g, 0,15 g, 0,1 g, 0,09 g, 0,08 g, 0,07 g, 0,06 g, 0,05 g, 0,04 g, 0,03 g, 0,02 g, 0,01 g, 0,009 g, 0,008 g, 0,007 g, 0,006 g, 0,005 g, 0,004 g, 0,003 g, 0,002 g, 0,001 g, 0,0009 g, 0,0008 g, 0,0007 g, 0,0006 g, 0,0005 g, 0,0004 g, 0,0003 g, 0,0002 g o 0,0001 g,
En realizaciones seleccionadas, la concentración de cada uno del compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de la invención es independientemente superior a 0,0001 g, 0,0002 g, 0,0003 g, 0,0004 g, 0,0005 g, 0,0006 g, 0,0007 g, 0,0008 g, 0,0009 g, 0,001 g, 0,0015 g, 0,002 g, 0,0025 g, 0,003 g, 0,0035 g, 0,004 g, 0,0045 g, 0,005 g, 0,0055 g, 0,006 g, 0,0065 g, 0,007 g, 0,0075 g, 0,008 g, 0,0085 g, 0,009 g, 0,0095 g, 0,01 g, 0,015 g, 0,02 g, 0,025 g, 0,03 g, 0,035 g, 0,04 g, 0,045 g, 0,05 g, 0,055 g, 0,06 g, 0,065 g, 0,07 g, 0,075 g, 0,08 g, 0,085 g, 0,09 g, 0,095 g, 0,1 g, 0,15 g, 0,2 g, 0,25 g, 0,3 g, 0,35 g, 0,4 g, 0,45 g, 0,5 g, 0,55 g, 0,6 g, 0,65 g, 0,7 g, 0,75 g, 0,8 g, 0,85 g, 0,9 g, 0,95 g, 1 g, 1,5 g, 2 g, 2,5, o 3 g.
Cada uno del compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la invención es eficaz en un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, en el tratamiento de humanos adultos, las dosificaciones varían independientemente de 0,01 a 1000 mg, de 0,5 a 100 mg, de 1 a 50 mg al día, y de 5 a 40 mg al día son ejemplos de dosificaciones que pueden usarse. La dosificación exacta dependerá de la vía de administración, la forma en que el compuesto se administra, el género y la edad del sujeto que se va a tratar, el peso corporal del sujeto que se va a tratar, y la preferencia y experiencia del médico asistente.
A continuación se describen composiciones farmacéuticas y métodos no limitantes para su preparación.
Dosificaciones y regímenes de dosificación
Las cantidades del compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable administradas dependerán del mamífero que se está tratando, la gravedad del trastorno o afección, la tasa de administración, las características de los compuestos y el criterio del médico asistente. Sin embargo, una dosificación eficaz está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal al día, tal como de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en una sola dosis o en dosis divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto podría equivaler de aproximadamente 0,05 a 7 g/día, tal como de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,5 g/día. En algunos casos, los niveles de dosificación inferiores al límite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos aún pueden usarse dosis mayores sin causar ningún efecto secundario nocivo - por ejemplo, dividiendo tales dosis mayores en varias dosis pequeñas para su administración durante el día.
En realizaciones seleccionadas, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable se administra en una sola dosis. Normalmente, tal administración será mediante inyección, por ejemplo mediante inyección intravenosa, para introducir los agentes rápidamente. Sin embargo, si fuera apropiado, pueden usarse otras vías. Para el tratamiento de una afección aguda también puede usarse una sola dosis del compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable.
En realizaciones seleccionadas, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable se administra en múltiples dosis. La dosificación puede realizarse una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces, seis veces, o más de seis veces al día. La dosificación puede producirse una vez al mes, una vez cada dos semanas, una vez a la semana, o una vez cada dos días. En otras realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable se administra de aproximadamente una vez al día a aproximadamente 6 veces al día. En otra realización la administración del compuesto de Fórmula (I) o (II) continúa durante menos de aproximadamente 7 días. En otra realización la administración continúa durante más de aproximadamente 6, 10, 14, 28 días, dos meses, seis meses, o un año. En algunos casos, la dosificación continua se consigue y se mantiene durante tanto tiempo como sea necesario.
La administración de los agentes de la invención puede continuar durante tanto tiempo como sea necesario. En realizaciones seleccionadas, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable se administra durante más de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, o 28 días. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable se administra durante menos de 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, o 1 día. En realizaciones seleccionadas, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable se administra permanentemente de manera regular - por ejemplo, para el tratamiento de efectos crónicos.
Una cantidad eficaz de la combinación del compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable puede administrarse en dosis individuales o múltiples mediante cualquiera de los modos de administración aceptados de agentes que tienen utilidades similares, incluyendo las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica, mediante inyección intraarterial, por las vías intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica, o como un producto para inhalar.
Basándose en estudios in vitro, las enzimas CYP3A metabolizan predominantemente el acalabrutinib, y en menor medida, mediante conjugación con glutatión e hidrólisis de amida. El compuesto de Fórmula (I) se identificó como el metabolito principal en plasma con una exposición media geométrica (AUC) de aproximadamente 2 a 3 veces superior a la exposición del acalabrutinib. El metabolito principal tiene una potencia de aproximadamente un 50 % inferior a la del acalabrutinib con respecto a la inhibición de BTK en un ensayo bioquímico.
El acalabrutinib y el metabolito principal forman un enlace covalente con un resto de cisteína en el sitio activo de BTK, conduciendo a la inhibición de la actividad enzimática de BTK. La unión del acalabrutinib con el resto de cisteína se produce de forma rápida e irreversible y proporciona una alta ocupación de diana en estado de equilibrio. Basándose en estudios clínicos donde los sujetos recibieron una sola dosis oral de 100 mg de acalabrutinib, la semivida (t-io) de eliminación terminal media del acalabrutinib y el metabolito principal fueron 0,9 horas (intervalo: 0,6 a 2,8) y 6,9 horas, respectivamente. La eliminación (CL/F) oral aparente media del acalabrutinib fue 159 l/h con una farmacocinética similar entre pacientes y sujetos sanos basándose en análisis de farmacocinética de población. Es posible que la eliminación más lenta del metabolito principal, que está disponible durante un periodo de tiempo mayor a medida que los niveles séricos del acalabrutinib que se elimina más rápidamente, proporcione un beneficio adicional al inhibir la enzima BTK recién sintetizada y mantener un nivel mayor de ocupación de BTK diana eficaz durante el intervalo de dosificación.
El acalabrutinib es un inhibidor débil de CYP3A4/5, CYP2C8 y CYP2C9, pero no inhibe CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6. Es un inductor débil de CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4. El metabolito principal es un inhibidor débil de CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19, pero no inhibe CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6 y CYP3A4/5. Es un inductor débil de CYP3A4.
Métodos de tratamiento
Se describe un método para tratar un trastorno mediado por BTK en un mamífero que comprende administrar, a dicho mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe un método para tratar un trastorno hiperproliferativo, un trastorno inflamatorio, un trastorno inmunitario, o trastorno autoinmunitario en un mamífero que comprende administrar, a dicho mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe un método para tratar, con el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable, un trastorno hiperproliferativo en un mamífero seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, adenocarcinoma ductal pancreático (PDA), cáncer pancreático, carcinoma de colon, carcinoma de mama, cáncer de mama, fibrosarcoma, mesotelioma, carcinoma de células renales, carcinoma de pulmón, timoma, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de ovarios, leucemia mieloide aguda, cáncer de timo, cáncer cerebral, cáncer de células escamosas, cáncer de piel, cáncer ocular, retinoblastoma, melanoma, melanoma intraocular, cánceres de la cavidad oral y orofaríngeos, cáncer gástrico, cáncer de estómago, cáncer de cuello uterino, cáncer de cabeza, cuello, cáncer renal, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer testicular, cáncer ginecológico, cáncer tiroideo, cánceres relacionados con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) (por ejemplo, linfoma y sarcoma de Kaposi), cáncer inducido por virus, glioblastoma, tumores esofágicos, neoplasias hematológicas, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), leucemia mielocítica crónica, linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL), tumor de esófago, linfoma centrofolicular, tumor de cabeza y cuello, infección por el virus de la hepatitis C, carcinoma hepatocelular, enfermedad de Hodgkin, cáncer de colon metastásico, mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin, tumor de ovarios, tumor de páncreas, carcinoma de células renales, cáncer de pulmón microcítico, o melanoma en estadio IV. También se describe un método para tratar, con un inhibidor de BTK, trastornos tales como trastornos hiperproliferativos, que incluyen, pero no se limitan a, cánceres tales como leucemia mieloide aguda, de timo, cerebro, pulmón, células escamosas, piel, ojo, retinoblastoma, melanoma intraocular, cavidad oral y orofaríngea, vejiga, gástrico, estómago, pancreático, vejiga, mama, cuello uterino, cabeza, cuello, renal, riñón, hígado, ovario, próstata, colorrectal, esófago, testicular, ginecológico, tiroideo, SNC, SNP, relacionados con SIDA (por ejemplo, linfoma y sarcoma de Kaposi) o inducidos por virus. En algunas realizaciones, dicha composición farmacéutica es para uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso, tal como hiperplasia benigna cutánea (por ejemplo, psoriasis), reestenosis, o próstata (por ejemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH)). En realizaciones particulares, el método de tratamiento del trastorno hiperproliferativo comprende administrar al mamífero un compuesto de la invención (por ejemplo, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra directamente al mamífero, pero no se administra simultáneamente al mamífero con otro inhibidor de BTK. En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra directamente al mamífero, pero no se administra simultáneamente al mamífero con acalabrutinib. En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es solo el inhibidor de BTK administrado directamente al mamífero.
También se describe un método para tratar un trastorno inflamatorio, inmunitario, o autoinmunitario en un mamífero con el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En realizaciones particulares el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra directamente al mamífero. En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra directamente al mamífero, pero no se administra simultáneamente al mamífero con otro inhibidor de BTK. En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra directamente al mamífero, pero no se administra simultáneamente al mamífero con acalabrutinib. En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es solo el inhibidor de BTK administrado directamente al mamífero. También se describe un método para tratar una enfermedad con el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste en angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica, artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedades cutáneas tales como psoriasis, eccema, y esclerodermia, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma y melanoma, colitis ulcerosa, dermatitis atópica, reservoritis, espondiloartritis, uveítis, enfermedad de Behcet, polimialgia reumática, arteritis de células gigantes, sarcoidosis, enfermedad de Kawasaki, artritis idiopática juvenil, hidradenitis supurativa, síndrome de Sjogren, artritis psoriática, artritis reumatoide juvenil, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, lupus, enfermedades asociadas a antígenos leucocitarios humanos (HLA), autoanticuerpos, inmunoterapia, enfermedad de Addison, síndrome poliendocrino autoinmunitario de tipo 1 (APS-1), síndrome poliendocrino autoinmunitario de tipo 2 (APS-2), enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, autoinmunidad poliendocrina, autoinmunidad iatrogénica, hipoparatiroidismo idiopático, vitíligo, y nefritis lúpica.
"Administrar directamente" significa que el compuesto de Fórmula (I), o Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos se administra al paciente directamente en lugar de indirectamente mediante la administración de una molécula precursora. Para cualquier realización donde se menciona la administración de un compuesto de Fórmula (I), o Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos a un animal de sangre caliente en un sentido general, se proporciona una realización adicional donde dicho compuesto o sal se administra directamente.
También se describe un método para tratar un trastorno inflamatorio, inmunitario, o autoinmunitario seleccionado entre el grupo que consiste en artritis reumatoide (RA), RA juvenil, artritis idiopática juvenil, osteoartritis, artritis psoriática, psoriasis vulgar, pénfigo, penfigoide ampolloso, osteoartritis, artritis infecciosa, artritis progresiva crónica, polimialgia reumática, artritis deformante, artritis traumática, artritis gotosa, síndrome de Reiter, policondritis, sinovitis aguda, espondilitis anquilosante, espondilitis, síndrome de Sjogren (SS), lupus eritematoso sistémico (SLE), lupus eritematoso discoide (LE discoide), LE túmido, nefritis lúpica (LN), antifosfolipidosis, dermatomiositis, polimiositis, trastornos hematológicos autoinmunitarios, trombocitopenia púrpura idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica, enfermedad autoinmunitaria de aglutininas (frías), anemia hemolítica autoinmunitaria, crioglobulinemia, anemia aplásica, neutropenia, vasculitis autoinmunitaria, enfermedad de Behcet, vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), esclerodermia, esclerodermia sistémica, miastenia gravis, esclerosis múltiple (MS), encefalitis focal crónica, síndrome de Guillian-Barré, síndrome de fatiga crónica, enfermedad sistémica por intolerancia al esfuerzo, neuromielitis óptica, uveítis autoinmunitaria, conjuntivitis, queratoconjutivitis, enfermedad de Graves, oftalmopatía asociada a tiroides, tiroiditis crónica, granulomatosis con poliangitis microscópica, granulomatosis de Wegener, gastritis autoinmunitaria, enfermedades autoinmunitarias inflamatorias intestinales, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de injerto contra hospedador, esprúe idiopático, hepatitis autoinmunitaria, hepatitis activa (aguda y crónica), fibrosis pulmonar idiopática, bronquitis, fibrosis pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, sarcoidosis, nefropatía membranosa idiopática, nefropatía por IgA, glomeruloesclerosis, glomerulonefritis (con o sin síndrome nefrótico), pancreatitis y diabetes de tipo 1 o de tipo 2.
También se describe un método para tratar un trastorno inflamatorio, inmunitario, o autoinmunitario seleccionado entre el grupo que consiste en retinopatía diabética, arteritis de células gigantes, enfermedad de Kawasaki, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad del intestino irritable, esprúe idiopático, enteropatía, neuralgia postherpética, polimialgia reumática, cirrosis biliar primaria, miastenia gravis, dolor inflamatorio, caquexia, enfermedad periodontal, otitis media, neumoconiosis, mononucleosis, enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar, silicosis, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial, Whipple, hiperplasia benigna cutánea (por ejemplo, psoriasis), mialgias causadas por infecciones, caquexia debida a infecciones, enfermedad sistémica por intolerancia al esfuerzo, aterosclerosis, granulomatosis, granulomatosis con poliangitis microscópica, hidradenitis supurativa, degeneración macular relacionada con la edad y amiloidosis.
También se describe un método para tratar un trastorno inflamatorio, inmunitario, o autoinmunitario, en donde el trastorno inflamatorio, inmunitario, o autoinmunitario es una dermatosis en que las señales mediadas por BTK están implicadas en el reclutamiento, activación y/o proliferación de células inflamatorias y producción de mediadores inflamatorios y péptidos antimicrobianos en la piel. También se describe un método para tratar una dermatosis en donde la dermatosis es el resultado de manifestaciones dérmicas de enfermedades sistémicas donde la sensibilización, el reclutamiento de linfocitos, la distorsión de linfocitos por células presentadoras de antígenos locales o de los ganglios linfáticos, la activación de linfocitos residentes en la piel o de migración cutánea, la detección inmunitaria innata, las respuestas antimicrobianas de los queratinocitos, la activación de células dendríticas mieloides residentes o infiltrantes, células dendríticas plasmocitoides, macrófagos, mastocitos, neutrófilos y/o células de Langerhans conduce al desarrollo de lesiones cutáneas. También se describe un método para tratar una dermatosis seleccionada entre el grupo que consiste en psoriasis vulgar, psoriasis guttata, psoriasis eritrodérmica, uñas psoriásicas, psoriasis pustulosa anular, psoriasis pustulosa, psoriasis inversa, artritis psoriática, queratodermia blenorrágica, parapsoriasis, eritema nodoso, hidradenitis palmoplantar, dermatitis atópica, eccema atópico, eccema seborreico, dermatitis seborreica, dishidrosis, rosácea, lupus eritematoso cutáneo, lupus eritematoso cutáneo agudo, lupus eritematoso cutáneo subagudo, lupus eritematoso discoide, lupus eritematoso túmido, nefritis lúpica (LN), lupus eritematoso paniculitis, eritema multiforme, verrugas, lupus eritematoso verrugoso, vitíligo, alopecia areata, prúrigo nodular, liquen plano, prúrigo pigmentoso, pénfigo vulgar, penfigoide ampolloso, pénfigo eritematoso, pénfigo nodular, sarcoidosis eritrodérmica, dermatitis granulomatosa, esclerodermia, esclerosis sistémica, manifestaciones cutáneas de esclerosis sistémica, mastocitosis cutánea difusa, mastocitosis eritrodérmica, granuloma anular, condrodermatitis nodular, dermatitis por contacto, erupciones farmacológicas, dermatosis ampollosa por IgA lineal, dermatitis eosinofílica, queratosis pilaris, papulosis linfomatoidea, pitiriasis liquenoide y varioliforme aguda (PLE-VA), pitiriasis liquenoides crónica (PLC), enfermedad ulceronecrótica febril de Mucha-Habermann (FUMHD), urticaria crónica, dermatitis neutrofílica reumatoide, púrpura crioglobulinémica y púrpura hiperglobulinémica.
También se describe un método para tratar un trastorno hiperproliferativo, en donde el trastorno hiperproliferativo es un trastorno autoinmunitario e inflamatorio crónico óseo en donde la señalización de BTK en osteoclastos, mastocitos y células mieloides está implicada en osteólisis, procesos osteoclásticos, desequilibrio de procesos de remodelación óseos, o pérdida de densidad ósea. Las enfermedades de esta naturaleza, que a menudo tienen un componente autoinmunitario, incluyen osteoatrritis, pérdida ósea por metástasis, lesiones osteolíticas, osteoporosis, espondilitis anquilosante, espondiloartritis, hiperostosis esquelética idiopática difusa, artritis gotosa y trastornos óseos relacionados con el mieloma múltiple. También se describe un método para tratar un trastorno hiperproliferativo, en donde el trastorno hiperproliferativo se selecciona entre el grupo que consiste en osteoartritis, pérdida ósea debido a metástasis, lesiones osteolíticas, osteoporosis, espondilitis anquilosante, espondiloartritis, hiperostosis esquelética idiopática difusa, artritis gotosa, y trastornos óseos relacionados con el mieloma múltiple.
También se describe un método para tratar enfermedades alérgicas y atópicas en donde los linfocitos B activados producen anticuerpos IgE y los mastocitos se desgranulan después del acoplamiento del FceR, conduciendo a la liberación de factores proinflamatorios y activación aguda de respuestas tisulares locales, así como cambios crónicos en células endoteliales, neurorreceptores y otras estructuras proximales que gobiernan la función de los órganos. Tales condiciones incluyen dermatitis atópica, dermatitis por contacto, eccema, eccema atópico, pénfigo vulgar, pénfigo bulloso, prúrigo nodular, síndrome de Stevens-Johnson, asma, hipersensibilidad de las vías respiratorias, broncoespasmo, bronquitis, asma reactiva, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipersensibilidad de tipo 1, hipersensibilidad de tipo 2, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, y otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. Las alergias que pueden tratarse o prevenirse incluyen, entre otras, alergias a alimentos, aditivos alimentarios, venenos de insectos, ácaros del polvo, polen, materiales animales, metales y ciertos fármacos.
También se describe un método para tratar la enfermedad de injerto contra hospedador (GVHD), que comprende la etapa de administrar el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la GVHD se selecciona entre el grupo que consiste en GVHD asociada a trasplante de células madre, GVHD asociada a trasplante de médula ósea, GVHD tímica, GVHD cutánea, GVHD gastrointestinal, GVHD hepática, GVHD aguda, y GVHD crónica. En realizaciones particulares, el compuesto de Fórmula (I) o (Il) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra directamente a un mamífero. En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra directamente al mamífero, pero no se administra simultáneamente al mamífero con otro inhibidor de BTK. En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra directamente al mamífero, pero no se administra simultáneamente al mamífero con acalabrutinib. En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es solo el inhibidor de BTK administrado directamente al mamífero.
En una realización, el medicamento inhibe enfermedades neurodegenerativas que implican la activación de microglía, reclutamiento y activación de macrófagos, infiltración de células inflamatorias incluyendo células mieloides que requieren señalar la BTK para transmitir señales de activación, reconocer integrinas en células endoteliales activadas, extravasarse, o desarrollarse en células productoras de citoquinas y/o quimioquinas in situ. La inhibición de BTK por el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo podría inhibir la actividad de la enfermedad por la progresión de la enfermedad al inhibir las enfermedades neurodegenerativas asociadas a la agregación tóxica de proteínas, tal como acumulación de depósitos beta amiloides (placa amiloide), ovillos neurofibrilares, agregación e hiperfosforilación de tau, cuerpos de inclusión intracitoplasmáticos, filamentos helicoidales emparejados intracitoplasmáticos, inclusiones de poliglucosano, cuerpos de Papp-Lantos, inclusiones que contienen ubiquitina, y trastornos en donde el control inadecuado de la degradación de proteínas y/o incapacidad para eliminar proteínas con plegamiento erróneo conducen a neurodegeneración. Tales enfermedades incluyen enfermedad de Alzheimer esporádica y familiar, deterioro cognitivo leve, angiopatía amiloide cerebral, demencia con cuerpos de Lewy, variante con cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad de Huntington, degeneración estriatonigral, atrofia multisistémica (MSA-P, MSA-C, síndrome de Shy-Drager), esclerosis lateral amiotrófica esporádica o hereditaria (ELA o enfermedad de Lou Gehrig), esclerosis lateral primaria, esclerosis lateral primaria juvenil, tauopatías neurodegenerativas, sinucleinopatías esporádicas o hereditarias, enfermedad de inclusiones intranucleares neuronales, enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal con Parkinson relacionada con el cromosoma 17 (FTDP-17).
También se describe un método para tratar, con el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un trastorno neurodegenerativo en un mamífero en donde la inhibición de procesos inflamatorios en células gliales, células mieloides, células de Schwann, oligodendrocitos y otros tipos de células que proceden de mieloides que se encuentran en el SNC se consigue mediante su interacción covalente con BTK y la inhibición de la señalización mediante la vía BTK. La administración del compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo podría prevenir o reducir la neurodegeneración al inhibir el reconocimiento inmunológico y las respuestas inflamatorias hacia proteínas intracelulares con plegamiento erróneo y/o acumuladas debido a trastornos de repetición de trinucleótidos (enfermedades de poliglutamina), enfermedad de Huntington, ataxia espinocerebelosa de Tipos 1, 2, 3 (enfermedad de Machado-Joseph), 6, 7 y 17; atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-pálido-Luisiana, lipofucsinosis neuronal ceroidea, demencia frontotemporal (enfermedad de Pick, afasia primaria progresiva y demencia semántica), degeneración corticobasal y parálisis supranuclear progresiva. En realizaciones particulares, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra directamente a un mamífero. En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra directamente al mamífero, pero no se administra simultáneamente al mamífero con otro inhibidor de BTK. En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra directamente al mamífero, pero no se administra simultáneamente al mamífero con acalabrutinib. En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es solo el inhibidor de BTK administrado directamente al mamífero.
En otra realización, la administración del compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse para inhibir BTK en un mamífero y por tanto mejorar la muerte neuronal mediada por inflamación y otros efectos neuroinflamatorios debido a enfermedades priónicas esporádicas o hereditarias, trastornos priónicos tales como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, kuru, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, y trastornos que conducen a atrofia olivopontocerebelosa, insomnio mortal esporádico, insomnio familiar mortal. En el caso de trastornos priónicos familiares, la administración del compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un mamífero también puede usarse para prevenir y/o retrasar la aparición de manifestaciones clínicas de la enfermedad, además de reducir los síntomas de la enfermedad y ralentizar la progresión de la enfermedad después iniciarse los signos clínicos. En realizaciones particulares, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra directamente a un mamífero. En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra directamente al mamífero, pero no se administra simultáneamente al mamífero con otro inhibidor de BTK. En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra directamente al mamífero, pero no se administra simultáneamente al mamífero con acalabrutinib. En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es solo el inhibidor de BTK administrado directamente al mamífero.
También se describe un método para tratar, con el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un trastorno neurodegenerativo mediado por el sistema autoinmunitario en el sistema nervioso central y/o periférico. Mediante la inhibición de la producción de autoanticuerpos mediada por BTK, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede reducir la activación de células que proceden de mieloides que se encuentran en los tejidos e inhibir la transcitosis, extravasación e infiltración de células mieloides circulantes, reduciendo de ese modo la inflamación. Además, el tratamiento con el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede reducir la activación de procesos inflamatorios en la interfase endotelio-microglía y espacios intersticiales, donde se han observado agregados linfoides en neuropatías autoinmunitarias, por 1) alteración de la comunicación entre microglía y células endoteliales, 2) inhibición de la activación de linfocitos B y su presentación de antígenos homólogos a linfocitos T circulantes o infiltrantes, y 3) reducción de la producción de citoquinas y/o quimioquinas. Se cree que estos efectos de inhibición de BTK por interacción covalente con el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo reducen la infiltración de linfocitos T autoinmunitarios en la sustancia gris y la sustancia blanca, mediante la inhibición de la activación de linfocitos B, activación de citoquinas y función de las APC, así como alterando el estado de desarrollo y maduración de las APC profesionales, incluyendo monocitos infiltrantes, microglía activada y oligodendrocitos. De ese modo, el método de tratamiento para los trastornos neurodegenerativos mediados por el sistema autoinmunitario con un inhibidor covalente de BTK como los compuestos de Fórmula (I) y (II) puede perjudicar la progresión de la enfermedad al inhibir los procesos inmunitarios innatos, así como al reducir la producción de anticuerpos y la activación de linfocitos T autoinmunitarios. La invención puede retardar la progresión o inducir la remisión de encefalopatía autoinmunitaria experimental en modelos animales, y en neuropatías humanas incluyendo neuromielitis óptica (síndrome de Devic), síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, síndrome clínicamente aislado, esclerosis múltiple recidivante-remitente, esclerosis múltiple maligna, esclerosis múltiple progresiva primaria, enfermedades del espectro de la neuromielitis óptica, esclerosis concéntrica de Balo, esclerosis múltiple de Marburg, esclerosis mielinoclástica difusa, encefalitis focal crónica, encefalitis de Rasmussen, síndrome de la persona rígida, miastenia gravis, polineuropatía asociada a gammapatía monoclonal IgM con anti-MAG. En realizaciones particulares, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra directamente a un mamífero. En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra directamente al mamífero, pero no se administra simultáneamente al mamífero con otro inhibidor de BTK. En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra directamente al mamífero, pero no se administra simultáneamente al mamífero con acalabrutinib. En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es solo el inhibidor de BTK administrado directamente al mamífero.
También se describe un método para tratar, con el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, polineuropatías resultantes de neuroinflamación por infección o después de infección en un mamífero, incluyendo síndrome de Bannworth (enfermedad de Lyme), encefalomielitis crónica (enfermedad de Lyme); neuralgia postherpética; mielopatía asociada a HTLV-1; leucoencefalopatía multifocal progresiva; síndrome de fatiga crónica (CFS), enfermedad sistémica por intolerancia al esfuerzo (SEID), encefalomielitis miálgica (ME), síndrome de fatiga postviral (PVFS), síndrome de disfunción inmunitaria por fatiga crónica (CFIDS); enfermedad de Meniére (vértigo- regulación del líquido endolinfático del oído interno), síndrome de Guillain-Barré, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis bulbar progresiva, parálisis bulbar progresiva infantil (o parálisis bulbar progresiva juvenil), parálisis de Bell, neuritis vestibular, encefalomielitis diseminada aguda, encefalomielitis diseminada recurrente o multifásica y encefalomielitis crónica. En realizaciones particulares, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra directamente a un mamífero. En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra directamente al mamífero, pero no se administra simultáneamente al mamífero con otro inhibidor de BTK. En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra directamente al mamífero, pero no se administra simultáneamente al mamífero con acalabrutinib. En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es solo el inhibidor de BTK administrado directamente al mamífero. En una realización, el mamífero es un ser humano.
En algunas realizaciones, el trastorno hiperproliferativo es un cáncer tumoral sólido seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer de vejiga, carcinoma de células escamosas, cáncer de cabeza y cuello, adenocarcinoma ductal pancreático (PDA), cáncer pancreático, carcinoma de colon, carcinoma de mama, cáncer de mama, fibrosarcoma, mesotelioma, carcinoma de células renales, carcinoma de pulmón, timoma, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de ovarios, leucemia mieloide aguda, cáncer de timo, cáncer cerebral, cáncer de células escamosas, cáncer de piel, cáncer ocular, retinoblastoma, melanoma, melanoma intraocular, cáncer de la cavidad oral, cáncer orofaríngeo, cáncer gástrico, cáncer de estómago, cáncer de cuello uterino, cáncer renal, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer testicular, cáncer ginecológico, cáncer tiroideo, cánceres relacionados con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) (por ejemplo, linfoma y sarcoma de Kaposi), cánceres inducidos por virus tales como carcinoma de cuello uterino (virus del papiloma humano), enfermedad linfoproliferativa de linfocitos B, carcinoma nasofaríngeo (virus de Epstein-Barr), sarcoma de Kaposi y linfomas de efusión primaria (virus del herpes del sarcoma de Kaposi), carcinoma hepatocelular (virus de hepatitis B y hepatitis C) y leucemias de linfocitos T (virus 1 de la leucemia de linfocitos T humanos), glioblastoma, tumores esofágicos, tumores de cabeza y cuello, cáncer de colon metastásico, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, tumor de ovarios, tumor de páncreas, carcinoma de células renales, neoplasias hematológicas, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, melanoma en estadio IV y glioma.
En algunas realizaciones, el trastorno hiperproliferativo es una neoplasia hematológica de linfocitos B seleccionada entre el grupo que consiste en leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia linfocítica de células pequeñas (SLL), linfoma no Hodgkin (NHL), linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma de Hodgkin, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos B (B-ALL), linfoma de Burkitt, macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), linfoma de Burkitt, mieloma múltiple, síndromes mielodisplásicos, o mielofibrosis. También se describe un método para tratar un cáncer en un mamífero, en donde el cáncer es leucemia mielocítica crónica, leucemia mieloide aguda, DLBCL (incluyendo los subtipos de linfocitos B activados (ABC) y de linfocitos B de centros germinales (GCB)), linfoma centrofolicular, enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin indolente, y ALL de linfocitos B maduros.
En algunas realizaciones, el trastorno hiperproliferativo es un subtipo de CLL. Se ha caracterizado un número de subtipos de CLL. A menudo la CLL se clasifica por el estado mutacional de regiones variables de cadenas pesadas de inmunoglobulina (IgVH) en células leucémicas. R. N. Damle, et al., Blood 1999, 94, 1840-47; T. J. Hamblin, et al., Blood 1999, 94, 1848-54. Los pacientes con mutaciones de IgVH generalmente sobreviven más tiempo que los pacientes sin mutaciones de IgVH. La expresión de ZAP70 (positiva o negativa) también se usa para caracterizar la CLL. L. Z. Rassenti, et al., N. Engl. J. Med. 2004, 351, 893-901. La metilación de ZAP-70 en CpG3 también se usa para caracterizar la CLL, por ejemplo mediante pirosecuenciación. R. Claus, et al., J. Clin. Oncol. 2012, 30, 2483-91; J. A. Woyach, et al., Blood 2014,123, 1810-17. La CLL también se clasifica por el estadio de la enfermedad bajo los criterios de Binet o Rai. J. L. Binet, et al., Cancer 1977, 40, 855-64; K. R. Rai, T. Han, Hematol. Oncol. Clin. North Am. 1990, 4, 447-56. Otras mutaciones comunes, tales como deleción de 11q, deleción de 13q, y deleción de 17p pueden evaluarse usando técnicas bien conocidas tales como hibridación fluorescente in situ (FISH). En una realización, la invención se refiere a un método para tratar una CLL en un ser humano, en donde la CLL se selecciona entre el grupo que consiste en CLL negativa para la mutación de IgVH, CLL positiva para ZAP-70, CLL metilada con ZAP-70 en CpG3, CLL positiva para CD38, leucemia linfocítica crónica caracterizada por una deleción de 17p13.1 (17p), y CLL caracterizada por una deleción de 11q22.3 (11q).
En algunas realizaciones, el trastorno hiperproliferativo es una CLL en donde la CLL ha sufrido una transformación de Richter. Los métodos para evaluar la transformación de Richter, que también se conoce como síndrome de Richter, se describen en P. Jain y S. O'Brien, Oncology, 2012, 26, 1146-52. La transformación de Richter es un subtipo de CLL que se observa en un 5-10 % de los pacientes. Implica el desarrollo de linfoma agresivo a partir de la CLL y generalmente tiene un mal pronóstico.
En algunas realizaciones, el trastorno hiperproliferativo es una CLL o SLL en un paciente, en donde el paciente es sensible a la linfocitosis. En una realización, la invención se refiere a un método para tratar CLL o SLL en un paciente, en donde el paciente presenta linfocitosis causada por un trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en una infección vírica, una infección bacteriana, una infección por protozoos, o un estado postesplenectomía. En una realización, la infección vírica en cualquiera de las realizaciones anteriores se selecciona entre el grupo que consiste en mononucleosis infecciosa, hepatitis, y citomegalovirus. En una realización, la infección bacteriana en cualquiera de las realizaciones anteriores se selecciona entre el grupo que consiste en pertussis, tuberculosis, y brucelosis.
En algunas realizaciones, el trastorno hiperproliferativo se selecciona entre el grupo que consiste en trastornos mieloproliferativos (MPD), neoplasias mieloproliferativas, policitemia vera (PV), trombocitopenia esencial (ET), mielofibrosis primaria (PMF), síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena crónica (positiva para BCR-ABL1), leucemia neutrofílica crónica, leucemia eosinofílica crónica, o mastocitosis.
En una realización se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.
En una realización se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la producción de un medicamento.
En una realización se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la producción de un medicamento, donde el medicamento se produce ex vivo.
En cualquier realización donde la producción de un medicamento se menciona en un sentido general, existe una realización adicional donde el medicamento se produce ex vivo.
En una realización se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo, un trastorno inflamatorio, un trastorno inmunitario, o trastorno autoinmunitario en un mamífero.
En una realización se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por BTK, donde la enfermedad es una enfermedad hiperproliferativa. La enfermedad hiperproliferativa puede ser cualquier enfermedad hiperproliferativa mencionada en el presente documento.
EJEMPLOS
Las realizaciones incluidas en el presente documento se describen ahora con referencia a los siguientes ejemplos. Los reactivos que se describen en los ejemplos están disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos que se describe en la bibliografía.
Ejemplo 1 - Métodos analíticos
Los siguientes métodos de cromatografía líquida (LC) y espectrometría de masas (MS) pueden usarse para caracterizar compuestos incluidos en la presente invención.
Método A
Espectrómetro de LC-MS (Agilent)
Detector: DAD (210, 254 y 280 nm)
Detector de masas: API-ES (10-2000 amu, modo ion pos./neg.)
Eluyentes (fase móvil): A: ácido fórmico al 0,1 % en agua MilliQ, B: acetonitrilo
Columna: Waters XTerra C18 MS, 50 x 4,6 mm de DI, 2,5 |jm
Caudal: 0,5 ml/min
Programa de elución en gradiente
Tiempo (min) A (%) B (%)
0,0 90 10
7,0 10 90
7,1 0 100
10,0 90 10
Método B:
HPLC: sistema analítico de HPLC de Gilson
Columna: Phenomenex Luna C18(2) (100 x 2,00 mm, 5 jm )
Detector: UV/Vis (210/240 nm)
Caudal: 1 ml/min
Eluyentes (fase móvil): A: acetonitrilo, B: acetonitrilo / agua MilliQ = 1/9 (v/v), C: TFA al 0,1 % en agua MilliQ.
Programa de elución en gradiente
Tiempo (min) A (%) B (%) C (%)
0,00 0 97 3
11,90 97 0 3
14,40 97 0 3
15,40 0 97 3
Ejemplo 2 - Síntesis del compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000015_0001
Preparación de 4-[8-amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]-N-piridin-2-ilbenzamida.
Este compuesto se preparó básicamente de acuerdo con los métodos descritos en el documento WO2013/010868.
Preparación de 4-[8-amino-3-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]-N-piridin-2-ilbenzamida
Se suspendió 4-[8-amino-3-[(2S)-pirrolidin-2-il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]-N-(2-piridil)benzamida (1,13 g, 2,83 mmol) en DCM (50 ml). Se añadió N-clorosuccinimida (416 mg, 3,11 mmol) y la mezcla se agitó a 21 °C. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción era una solución transparente de color amarillo pálido. Se añadió trietilamina (868 |jl, 6,23 mmol) y la agitación de la mezcla continuó a 21 °C. Después de 15 minutos de agitación, se formó un precipitado de color blanco. El precipitado se recogió sobre un filtro, se lavó con acetonitrilo (20 ml) y secó al aire. Esto proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (800 mg, 70 %). MS (ESl+) m/z 398,2 (M H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 300 K): 8 = 7,72 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,98 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,45 (1H, t, J = 6,9 Hz), 2,99 (1H, s a), 2,77 - 2,90 (2H, m), 2,09 - 2,20 (1H, m), 1,99 - 2,09 (1H, m), 1,78 - 1,89 (1H, m), 1,66 -1,78 (1H, m).
Preparación de 4-(8-amino-3-(4-(but-2-inamido)butanoil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida.
Se dispersó 4-[8-amino-3-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]-N-(2-piridil)benzamida (167 mg, 1,69 mmol) en metanol (26,8 ml). Mientras estaba en agitación, se añadió ácido clorhídrico concentrado (12 M, 670 jl, 8,04 mmol). Después de 30 minutos, se formó un precipitado de color blanco. Todo el disolvente se evaporó, se aclaró con tolueno (10 ml) y se evaporó de nuevo. El sólido de color blanco resultante se dispersó en acetona (70 ml), y se añadió trietilamina (705 jl, 5,06 mmol). Una solución de cloruro de butionilo (207,4 mg, 2,02 mmol) en acetona (2 ml) se añadió gota a gota, y el sólido de color blanco se disolvió gradualmente. Los compuestos volátiles se retiraron al vacío y el residuo se recogió en cloroformo (200 ml), se lavó con agua (200 ml) y solución salina saturada. Las fases acuosas se extrajeron con cloroformo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró por evaporación rotatoria proporcionando 657 mg de un sólido de color amarillo pálido. El producto en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (90 g) eluyendo con MeOH al 2-5 % (que contiene hidróxido de amonio al 10 %) en DCM. Las fracciones de producto puro se combinaron y se concentraron al vacío, proporcionando 228 mg (27 %) de un sólido de color amarillo pálido. LC-MS (Método A) Tr: 3,76 min; m/z 482,1 (M H)+; HPLC (Método B) Tr: 5,79 min; pureza 99,8 %; RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 300 K): 8 = 10,91 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,54 (1H, t, J = 6,0 Hz), 8,42 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,22 (3H, t, J = 8,5 Hz), 7,87 (1H, dt, J1 = 1,9 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,19 (1H, dd, J1 = 0,9 Hz, J2 = 4,8 Hz), 6,47 (2H, s), 3,11 - 3,26 (4H, m), 1,93 (3H, s), 1,83 (2H, m).
Ejemplo 3 - Síntesis del compuesto de Fórmula (II)
Figure imgf000016_0001
A una solución de ácido 4-bromo-2-metoxi-benzoico (15,3 g, 66,2 mmol) en diclorometano (250 ml) se añadió piridin-2-amina (6,9 g, 72,8 mmol) y DIPEA (34,6 ml, 198,7 mmol). Se añadió HATU (32,7 g, 86,1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua (200 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La fase orgánica se concentró a presión reducida. Se añadió DCM (50 ml) y se permitió que la solución cristalizara durante el fin de semana. Los sólidos se retiraron por filtración, se lavaron dos veces con éter dietílico (10 ml) y se secaron a presión reducida para dar 4-bromo-2-metoxi-N-(2-piridil)benzamida (14,4 g, 66,8 %) en forma de cristales de color marrón claro. LC-m S (Método A) Tr: 6,05 min; m/z 307,0 309,0 (1:1) (M H)+.
A una solución de 4-bromo-2-metoxi-N-(2-piridil)benzamida (14,4 g, 46,9 mmol) en 1,4-dioxano (175 ml) se añadió bis(pinacolato)diboro (14,3 g, 56,3 mmol) y acetato potásico (9,2 g, 93,8 mmol). Se añadió PdC12(dppf).DcM (1,9 g, 2,3 mmol) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo del 0 al 50 % en heptano). Las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida. El residuo se suspendió en heptano (150 ml) y se agitó durante 30 minutos. Los sólidos se retiraron por filtración y se lavaron dos veces con heptano (15 ml), para dar 2-metoxi-N-(2-piridil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (10,4 g, 62,6 %) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS (Método A) Tr: 6,86 min; m/z 355,2 (M H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): 8 = 10,51 (1H, s), 8,36 (1H, m), 8,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,89 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,85 (1H, m), 7,41 (1H, dd, J1 = 7,6 Hz, J2 = 0,9 Hz), 7,38 (1H, s), 7,17 (1H, m), 4,01 (3H, s), 1,33 (12H, s).
Figure imgf000017_0001
Preparación de 1-Bromo-3-[(2S)-pirrolidin-2-il]imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Un matraz de fondo redondo de 2000 ml equipado con un agitador magnético se cargó con cloruro de hidrógeno al 37 % (660 ml, 7971 mmol). Se añadió (2S)-2-(8-amino-1-bromo-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidina-1-carboxilato de bencilo ácido sulfúrico (205 g, 399 mmol) en porciones (aprox. 30 min) y la mezcla de reacción se agitó durante 8 horas a 50 °C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla de reacción se lavó con MTBE (3 x 1200 ml). A la fase acuosa se le añadió hidróxido sódico al 33 % en agua (~600 ml) gota a gota hasta alcanzar un pH de aprox. 14, mientras se mantenía la temperatura a 20-30 °C (aparece una fase de MTBE). Después de la adición, la fase acuosa se agitó durante 1 h, y se extrajo con diclorometano (2 x 1500 ml). Se añadió carbón activado (10 g) a las fases de DCM combinadas y la mezcla se agitó durante 1 h a 40 °C. Los sólidos se retiraron por filtración sobre Dicalite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 1-bromo-3-[(2S)-pirrolidin-2-il]imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina (112,3 g, 397,9 mmol, rendimiento de un 99,8 %) en forma de un sólido de color blanquecino. LC-MS (Método A) Tr: 0,673 min; m/z 282,0 284,0 (1:1) (M H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 300 K): 8 = 7,72 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,98 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,45 (1H, t, J = 6,9 Hz), 2,99 (1H, s a), 2,77 - 2,90 (2H, m), 2,09 - 2,20 (1H, m), 1,99 - 2,09 (1H, m), 1,78 - 1,89 (1H, m), 1,66 - 1,78 (1H, m).
Preparación de 4-[8-amino-3-[(2S)-pirrolidin-2-il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]-2-metoxi-N-(2-piridil)benzamida En un matraz de 3 l de tres bocas se cargaron 1-bromo-3-[(2S)-pirrolidin-2-il]imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina (112,3 g, 398,03 mmol), 2-metoxi-N-(2-piridil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (148,04 g, 417,93 mmol) y yoduro potásico (19,82 g, 119,41 mmol). Se añadieron 2-butanol (550 ml) y agua (880 ml) y la suspensión resultante se agitó mientras se burbujeaba gas nitrógeno. Se añadió trietilamina (165,97 ml, 1194,1 mmol), y la suspensión se disolvió lentamente. Se añadió bis(terc-butildiciclohexilfosfina)dicloropaladio(N) (Pd-166, 1,37 g, 1,99 mmol) y la mezcla de reacción se desoxigenó de nuevo durante 10 minutos y se agitó a 82 °C durante una noche para dar una suspensión de color canela. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después, la mezcla se calentó a 40 °C y se añadió agua (1800 ml), y después de la adición se permitió su enfriamiento a temperatura ambiente de nuevo. La mezcla se filtró y la torta se lavó con agua (500 ml) y heptano (300 ml). El sólido se suspendió en heptano (500 ml) y se coevaporó. El sólido se coevaporó de nuevo con heptano (500 ml) y se secó a presión reducida a 50 °C durante una noche para dar 4-[8-amino-3-[(2S)-pirrolidin-2-il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]-2-metoxi-N-(2-piridil)benzamida (142,11 g, 330,9 mmol, rendimiento de un 83,1 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. LC-MS (Método A) Tr: 2,885 min; m/z 430,1 (M H)+; HPLC (Método B) Tr: 1,483 min; pureza 98,1 %; RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 300 K): 8 = 10,49 (1H, s), 8,37 (1H, m), 8,30 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,87 (1H, dt, J1 = 1,9 Hz, J2 = 7,8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,43 (1H, s), 7,39 (1H, dd, J1 = 1,4 Hz, J2 = 8,0 Hz), 7,18 (1H, dd, J1 = 1,0 Hz, J2 = 8,0 Hz), 7,09 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,20 (2H, s), 4,55 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,07 (3H, s), 2,90 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,25 (1H, m), 2,12 (1H, m), 1,89 (1H, m), 1,78 (1H, m).
Preparación de 4-[8-amino-3-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]-2-metoxi-N-(2-piridil)benzamida
Se colocó 4-[8-amino-3-[(2S)-pirrolidin-2-il]imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]-2-metoxi-N-(2-piridil)benzamida (250 mg, 0,58 mmol) y se disolvió parcialmente en DCM (20 ml). Se añadió N-clorosuccinimida (85,1 mg, 0,64 mmol) y la mezcla se agitó a 21 °C. Después de 10 min la mezcla de reacción era una solución de color amarillo transparente. Se añadió trietilamina (177,1 pl, 1,27 mmol) y la agitación de la mezcla continúo a 21 °C. Después de 30 min de agitación se formó un precipitado. El precipitado se aisló usando una centrifugadora, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (187,7 mg, 75,8 %). HPLC (compuesto intermedio de cloro) (Método B) Tr: 5,596 min.
Preparación de triclorhidrato de 4-[8-amino-3-(4-aminobutanoil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]-2-metoxi-N-(2-piridil)benzamida
Se recogió 4-[8-amino-3-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]-2-metoxi-N-(2-piridil)benzamida (187,7 mg, 0,44 mmol) en metanol (8 ml). Se añadió ácido clorhídrico concentrado (174,5 pl, 2,09 mmol). La mezcla se agitó durante 1,5 h. El sólido se obtuvo por filtración, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro con un rendimiento cuantitativo (269 mg). HPLC (Método B) Tr: 3,790 min.
Preparación de 4-(8-amino-3-(4-(but-2-inamido)butanoil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxi-N-(piridin-2-il)benzamida
Se suspendió triclorhidrato de 4-[8-amino-3-(4-aminobutanoil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]-2-metoxi-N-(2-piridil)benzamida (250 mg, 0,451 mmol) en DCM (14 ml) con acetona (2 ml). Se añadieron hAt U (289,7 mg, 0,762 mmol), trietilamina (254,7 pl, 1,833 mmol) y ácido 2-butinoico (64,1 mg, 0,762 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a 21 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó usando cromatografía rápida a media presión (flash) (metanol al 0-7 % en DCM). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se suspendió en metanol (2 ml) y el disolvente se retiró usando una centrifugadora. Los sólidos se lavaron con éter dietílico (2 ml) y se secaron al vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (76,2 mg, 33,1 %). LC-MS (Método A) Tr: 4,300 min; m/z 512,2 (M H)+; HPLC (Método B) Tr: 6,499 min; pureza 98,8 %; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): 8 = 10,51 (1H, s), 8,73 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,55 (1H, t, J = 6,3 Hz), 8,38 (1H, m), 8,30 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,06 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,88 (1H, dt, J1 = 1,9 Hz, J2 = 4,3 Hz), 7,52 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,44 (1H, dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 8,0 Hz), 7,19 (1H, m), 6,55 (2H, s), 4,08 (3H, s), 3,20 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,16 (2H, c, J = 6,0 Hz), 1,93 (3H, s), 1,83 (2H, t, J = 7,9 Hz).
Ejemplo 4 - Medición de la actividad de quinasa de BTK y otras quinasas con cisteína en la misma posición que Cys481 en BTK
Tabla 1
Figure imgf000019_0001
La actividad enzimática de BTK se mide usando el ensayo IMAP (polarización de fluorescencia basada en afinidad de iones metálicos inmovilizados) como se resume a continuación.
La enzima BTK (His-BTK (Millipore n.° 14-552 de catálogo)), se diluye a 0,4 U/ml en tampón KR (Tris-HCl 10 mM, MgCl210 mM, Tween-20 al 0,01 %, NaN al 0,05 %, DTT 1 mM, MnCh 2 mM, pH 7,2).
Las diluciones en serie log10 de 2 mM a 63,2 nM de los compuestos de ensayo se realizan en DMSO al 100 %. A continuación, las diluciones en DMSO se diluyen 50 veces en tampón KR. El intervalo de concentraciones del compuesto final en el ensayo varió de 10 |jM a 0,316 nM.
El ensayo se realiza como sigue a continuación: 5 j l/pocillo del compuesto de ensayo en tampón KR (la concentración final de DMSO en el ensayo es 1 %) se mezclan con 5 j l/pocillo de 0,4 U/ml de enzima BTK (la concentración final en el ensayo es 0,1 U/ml). Los compuestos de ensayo y la enzima BTK se preincuban 60 minutos a temperatura ambiente, antes de añadir 5 j l/pocillo de sustrato peptídico marcado con fluoresceína 200 nM (sustrato Blk/Lyntide, por ejemplo n.° R7188/n.° R7233, Molecular Devices) en tampón KR. La concentración final del sustrato peptídico en el ensayo es 50 nM. El ensayo de quinasa comienza añadiendo 5 j l/pocillo de ATP 20 j M en tampón Kr (la concentración final de ATP es ATP 5 j M, Km para ATP en el ensayo iMAP de BTK). Después de incubación durante 2 horas a temperatura ambiente la reacción enzimática se detiene añadiendo 40 j l/pocillo de solución de unión progresiva para IMAP (de acuerdo con el protocolo de los proveedores (Molecular Devices) usando 1x de tampón A al 75 % y 1x de tampón B al 25 % con solución de unión progresiva a 1:600). Después de 60 min de incubación a temperatura ambiente en la oscuridad, se hace la lectura de la señal de FP. La fluorescencia a 535 nm se mide usando filtros paralelos y perpendiculares para determinar las diferencias de rotación debidas a la unión del sustrato peptídico fosforilado a las perlas. Los valores se calculan como el porcentaje de la diferencia en la lectura (AmPi) de los controles con y sin ATP. Los valores de CI50 se determinan mediante el ajuste de las curvas de los resultados experimentales en Dotmatics. Los resultados se presentan en la Tabla 1.
La actividad enzimática de ITK se mide usando el ensayo IMAP (polarización de fluorescencia basada en afinidad de iones metálicos inmovilizados) como se resume a continuación.
La enzima ITK (Millipore n.° 14-660M) se diluye hasta 0,2 U/ml en tampón KR (Tris-HCl 10 mM, MgCh 10 mM, Tween-20 al 0,01 %, NaNa al 0,1 %, DTT 1 mM, MnCh 2 mM, pH 7,5)
Las diluciones en serie log10 de 2 mM a 63,2 nM de los compuestos de ensayo se realizan en DMSO al 100 %. A continuación, las diluciones en DMSO se diluyen 50 veces en tampón KR. El intervalo de concentraciones del compuesto final en el ensayo varió de 10 j M a 0,316 nM.
El ensayo se realiza como sigue a continuación: 5 j l/pocillo del compuesto de ensayo en tampón KR (la concentración final de DMSO en el ensayo es 1 %) se mezclan con 5 j l/pocillo de 0,2 U/ml de enzima BTK (la concentración final en el ensayo es 0,05 U/ml (8,4 nM)). Los compuestos de ensayo y la enzima BTK se preincuban 60 minutos a temperatura ambiente, antes de añadir 5 j l/pocillo de sustrato peptídico marcado con fluoresceína 200 nM (sustrato Blk/Lyntide n.° R8124, Molecular Devices) en tampón KR. La concentración final del sustrato peptídico en el ensayo es 50 nM. El ensayo de quinasa comienza añadiendo 5 jl/pocillo de ATP 20 j M en tampón KR (la concentración final de ATP es ATP 5 j M, Km para ATP en el ensayo IMAP de BTK). Después de incubación durante 2 horas a temperatura ambiente la reacción enzimática se detiene añadiendo 40 j l/pocillo de solución de unión progresiva para IMAP (de acuerdo con el protocolo de los proveedores (Molecular Devices) usando 1x de tampón A al 60 % y 1x de tampón B al 40 % con perlas diluidas 800x (sistema de unión progresiva, Molecular Devices n.° R8124). Después de 60 min de incubación a temperatura ambiente en la oscuridad, se hace la lectura de la señal de FP. La fluorescencia a 535 nm se mide usando filtros paralelos y perpendiculares para determinar las diferencias de rotación debidas a la unión del sustrato peptídico fosforilado a las perlas. Los valores se calculan como el porcentaje de la diferencia en la lectura (AmPi) de los controles con y sin ATP. Los valores de CI50 se determinan mediante el ajuste de las curvas de los resultados experimentales en Dotmatics.
La actividad enzimática de TEC se mide usando el ensayo LanthaScreen de ThermoFisher como se resume a continuación.
La enzima TEC (LifeTech n.° PV3269) y el anticuerpo Eu-anti-HIS (Invitrogen n.° PV5596) se mezclan y se diluye en tampón de quinasa (Hepes 50 mM pH 7,5 MgCh 10 mM Eg TA 1 mM Brij-35 al 0,01 %) a 3 y 6 nM, respectivamente. Las concentraciones finales en el ensayo para enzima y anticuerpo son 1 y 2 nM, respectivamente. El indicador (Indicador de Quinasa 178, Invitrogen n.° PV5593) se diluye en tampón de quinasa hasta 3 nM. La concentración final en el ensayo es 1 nM
Las diluciones en serie log10 de 1 mM a 3,16 nM de los compuestos de ensayo se realizan en DMSO al 100 %. A continuación, las diluciones en DMSO se diluyen 33 veces en tampón de quinasa (Hepes 50 mM pH 7,5 MgCh 10 mM EGTA 1 mM Brij-35 al 0,01 %).
El ensayo se realiza como sigue a continuación: 5 pl/pocillo de enzima TEC y dilución de anticuerpo EU-anti-His se mezclan con 5 pl/pocillo de dilución de indicador y 5 pl/pocillo de dilución del compuesto en tampón de quinasa. La concentración final del compuesto en el ensayo varió de 10 pM a 0,316 nM, con un 1 % de DMSO de concentración final en el ensayo. Después de una incubación de 2 h a temperatura ambiente, se hace la lectura de la señal de TR-FRET a 615 nm y 665 nm. La relación 665/615 se usó para calcular los valores expresados como porcentaje de la diferencia en la lectura (S/N) de los controles con y sin indicador. Los valores de CI50 se determinan mediante el ajuste de las curvas de los resultados experimentales en Dotmatics.
La actividad de quinasa de BMX, TXK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK se midió usando el ensayo Z'-LYTE en Thermo Fisher. Una respuesta a la dosis de 10 puntos (la concentración final en el ensayo varió de 10 pM a 0,5 nM en una dilución de 3 veces por etapa de dilución) se generó con 1 h de incubación del compuesto de ensayo con la quinasa antes del inicio de la reacción de quinasa mediante la adición de ATP. La concentración de ATP en el ensayo fue Km para ATP para las diferentes quinasas. Los valores de CI50 se determinan mediante el ajuste de las curvas de los resultados experimentales en Thermo Fisher.
Ejemplo 5 - IMAP de BTK con competición de ATP para investigar la unión covalente de los compuestos
La actividad enzimática de BTK con competición de ATP se midió usando el ensayo IMAP (polarización de fluorescencia basada en afinidad de iones metálicos inmovilizados).
La enzima BTK (Millipore) se diluyó hasta 16 nM, respectivamente en tampón de reacción de quinasa (KR) (Tris-HCl 10 mM, MgCl210 mM, Tween-20 al 0,01 %, NaN al 0,1 %, DTT 1 mM, MnCh 2 mM, pH 7,5).
Las diluciones en serie log 10 de 1 mM a 31,6 nM de los compuestos de ensayos se realizaron en DMSO al 100 %. A continuación las diluciones en DMSO se diluyeron 25 veces en tampón KR. Las concentraciones finales del compuesto variaron de 10 pM a 0,316 nM.
El ensayo se realiza como sigue a continuación: 5 pl/pocillo del compuesto de ensayo en tampón KR (la concentración final de DMSO en el ensayo es 1 %) se mezcló con 5 pl/pocillo de enzimas BTK o ITK (la concentración final en el ensayo fue 4 y 8 nM para BTK e ITK, respectivamente). Los compuestos de ensayo y la enzima quinasa se preincubaron 0, 30, o 60 min, antes de añadir 5 pl/pocillo de sustrato peptídico marcado con fluoresceína 200 nM (sustrato Blk/Lyntide, Molecular Devices) en tampón KR. La concentración final del sustrato peptídico en el ensayo fue 50 nM. El ensayo de quinasa comenzó añadiendo 5 pl/pocillo de ATP 20, 100, o 400 pM en tampón KR (la concentración final de ATP fue ATP 5, 25, o 100 pM). Después de incubación durante 2 h a temperatura ambiente la reacción enzimática se detuvo añadiendo 40 pl/pocillo de solución de unión progresiva para IMAP (Molecular Devices), de acuerdo con las instrucciones del producto, usando 1x de tampón A al 60 % y 1x de tampón B al 40 % con perlas diluidas 800x). Después de 60 min de incubación a temperatura ambiente en la oscuridad se hace la lectura de la señal de FP. La fluorescencia a 535 nm se midió usando filtros paralelos y perpendiculares para determinar las diferencias de rotación debidas a la unión del sustrato peptídico fosforilado a las perlas. Los valores se calcularon como el porcentaje de la diferencia en la lectura (AmPi) de los controles con y sin ATP. Los valores de CI50 se determinan mediante el ajuste de las curvas de los resultados experimentales usando Dotmatics.
Aunque el ensayo IMAP estándar mostró que el metabolito M27 es un inhibidor de BTK, se requirieron más ensayos para determinar si M27 era un inhibidor covalente. M27 se sometió a ensayo en los ensayos de competición de ATP para IMAP de BTK con tiempos variables de preincubación (0, 30 y 60 minutos) y concentraciones de ATP (5, 25 y 100 |j M). Los resultados en la Tabla 2 y en la Figura 2 confirman que los M27 son inhibidores covalentes de BTK. El aumento del tiempo de preincubación dio como resultado un cambio de potencia para M27. Además, hay una pérdida de competencia de ATP después de la preincubación de BTK con M27, un resultado que es característico para los compuestos que se unen covalentemente.
Tabla 2:
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Ejemplo 6 - LanthaScreen para BTK-WT y BTK-C481S para investigar la unión covalente de los compuestos La actividad inhibitoria en BTK de tipo silvestre (BTK-WT) y el mutante Cys481 Ser de BTK (BTK-C481S) se midió medido usando la tecnología del ensayo LanthaScreen de ThermoFisher de acuerdo con el protocolo del fabricante. BTK-WT o BTK-C481S (Genscript) se mezclaron y se diluyeron con anticuerpo Eu-anti-GST (Invitrogen) en tampón de quinasa (Hepes 50 mM pH 7,5 MgCh 10 mM Eg TA 1 mM Brij-35 al 0,01 %) hasta 15 y 6 nM, respectivamente. Las concentraciones finales en el ensayo para enzima y anticuerpo son 5 y 2 nM, respectivamente. El indicador (Indicador de Quinasa 236, Invitrogen) se diluye en tampón de quinasa hasta 90 nM. La concentración final en el ensayo es 30 nM.
Las diluciones en serie log10 de 1 mM a 3,16 nM de los compuestos de ensayo se realizan en DMSO al 100 %. A continuación, las diluciones en DMSO se diluyen 33 veces en tampón de quinasa (Hepes 50 mM pH 7,5 MgCh 10 mM EGTA 1 mM Brij-35 al 0,01 %).
El ensayo se realiza como sigue a continuación: 5 j l/pocillo de enzima BTK-WT o BTK-C481S y dilución de anticuerpo EU-anti-GST se mezcla con 5 jl/pocillo de dilución de indicador y 5 j l/pocillo de dilución del compuesto en tampón de quinasa. La concentración final del compuesto en el ensayo varió de 10 j M a 0,316 nM, con un 1 % de DMSO de concentración final en el ensayo. La mezcla se incubó a temperatura ambiente en la oscuridad y en diferentes momentos de incubación (5 min, 10 min, 20 min, 30 min, 40 min, 60 min, 90 min, 120 min, 180 min y 300 min) se hizo la lectura de la señal de TR-FRET a 615 nm y 665 nm. La relación 665/615 se usó para calcular los valores expresados como porcentaje de la diferencia en la lectura (S/N) de los controles con y sin indicador. Los valores de CI50 para cada momento se determinaron mediante ajustes de curvas de los resultados experimentales en Dotmatics.
Para confirmar la inhibición covalente de M27, la actividad inhibitoria de M27 se investigó en BTK-WT y en el mutante Cys481Ser de BTK (BTK C481S), usando la tecnología del ensayo LanthaScreen de ThermoFisher de acuerdo con el protocolo del fabricante. Las mediciones de CI50 se realizaron en diferentes momentos después de incubar los compuestos con BTK y BTK-C481S. Los resultados representados en la Figura 9 confirman la unión covalente de m 27 a BTK. La diferencia de potencia entre BTK-WT y BTK-C481S muestra el efecto de la unión covalente de los compuestos a BTK. La CI50 observada usando BTK-C481 S refleja la potencia de la inhibición reversible y no cambia o apenas cambia a lo largo del tiempo. El aumento de potencia observado con BTK-WT resulta de la capacidad de M27 para unirse covalentemente a C481 en el bolsillo de ATP de BTK. La cinética de la unión covalente se determina mediante la afinidad del compuesto hacia BTK y mediante la reactividad del electrófilo. Usando los datos para M27 a partir del ensayo LanthaScreen en BTK-WT, las constantes de inhibición pueden calcularse para el precursor y el metabolito. Para determinar las constantes de inhibición de forma más precisa, los experimentos de LanthaScreen se repitieron para incluir momentos más precoces adicionales después del inicio de la incubación. Los resultados de estos experimentos se resumen en la Tabla 3. Los parámetros Ki y kinact se obtuvieron a partir de los valores de CI50 a lo largo del tiempo, de acuerdo con el método de Krippendorff et al. (J Biomol Screen. 2009, 14(8):913-23) con Km = 102 nM medida para el indicador usado en el ensayo.
Tabla 3
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Ejemplo 7 - Ocupación de BTK diana en linfocitos B Ramos
Los linfocitos B Ramos (ATCC, n.° de catálogo CRL-1923) se sembraron en placas de cultivo de 24 pocillos a 2 x 106 células por pocillo en un volumen total de 900 j l de DMEMF12 FBS al 10 % L-Glutamina 2 mM Pen/Estrep. Permitir que las células reposen 1 h en CO2 al 5-7 % y 37 °C.
Las diluciones en serie log10 de 10 mM a 316 nM de los compuestos de ensayo se realizan en DMSO al 100 %, seguido de una dilución de 100 veces en medio de cultivo.
Para cada pocillo, a continuación se transfirieron 100 j l a la placa de pocillos que contenía 900 j l de linfocitos B Ramos. El intervalo de concentraciones finales del compuesto en el ensayo varió de 100 jM a 0,316 nM, con una concentración final de DMSO de un 0,1 % y se incubó en CO2 al 5-7 % y 37 °C durante 2 h. A continuación, las células se recogen para la medición de la ocupación de BTK diana usando el ELISA de ocupación de BTK diana como se resume a continuación.
El porcentaje de BTK unida a fármaco en muestras de linfocitos B Ramos se determinó mediante un método basado en ELISA como sigue a continuación: las placas OptiPlate de 96 pocillos (Perkin Elmer) se revistieron con 125 ng/pocillo de Ab anti-BTK (BD Biosciences) y se bloquearon con BSA (Sigma-Aldrich). Las muestras que contenían linfocitos B Ramos se sometieron a lisis en tampón de lisis enfriado con hielo que contenía Tris-HCl 50 mM pH 7,5, sacarosa 250 mM, MgCh 5 mM, ditiotreitol 1 mM (DTT), digitonina al 0,05 %, y cóctel inhibidor de proteasas (Sigma-Aldrich. A continuación los lisados celulares se incubaron durante 1 h en ausencia o presencia de acalabrutinib 1 jM , una concentración de saturación que da como resultado la ocupación completa de BTK. La cantidad final de lisado celular usada por pocillo en el ELISA de ocupación de BTK diana es representativo de 2 x 105 linfocitos B Ramos. La diferencia con la señal de los lisados celulares no incubados con un exceso de acalabrutinib representa la BTK libre (no ocupada con un inhibidor de BTK). Las muestras se incubaron durante 1 h con compuesto marcador de biotina de Fórmula (II) (100 nM). Esta sonda se unirá covalentemente a Cys481 en el bolsillo de ATP en BTK cuando el bolsillo de ATP no esté ocupado por un inhibidor de BTK covalente. A continuación cada muestra se añadió por duplicado a la Optiplate preparada y se incubó durante 2 h a temperatura ambiente. Las placas se lavaron con PBS Tween 20 al 0,05 % cuatro veces. Se añadió estreptavidina-HRP (Invitrogen; calidad para ELISA) a 100 jl/pocillo (120 ng/ml) y se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron con PBS Tween 20 al 0,05 % tres veces y a continuación se lavaron con PBS (sin Tween 20) dos veces. Se añadieron cien jl/pocillo de sustrato ELISA Femto SuperSignal (ThermoFisher Scientific) y a continuación la quimioluminiscencia se midió después de 1 minuto (lector de placas EnVision®; PerkinElmer). El porcentaje de ocupación de BTK para cada muestra se calculó con respecto al control del vehículo. La señal del control de vehículo sin acalabrutinib exógeno representa un 100 % de BTK libre (o un 0 % BTK de ocupada), mientras que la señal del control del vehículo con acalabrutinib exógeno representa un 0 % de BTK libre (o un 100 % de BTK ocupada). La incubación de cada lisado celular con acalabrutinib 1 jM se usó para corregir la señal de fondo no relacionada con la BTK libre:
% de muestra X de BTK libre = (Muestra X - Muestra X fármaco [1 uM]) / (Predosis Día 1 - Predosis Día 1 fármaco [1 uM]) x 100 %
% de BTK Ocupada = 100 % - % de BTK Libre
La unión de M27 a BTK en células se realizó usando la línea de células Ramos (linfoma de Burkitt). Las células Ramos se incubaron con un intervalo de dosis de M27 y la ocupación de BTK diana se determinó mediante ELISA. Los resultados se muestran en la Figura 10 y en la Tabla 4. Estos datos también confirman que M27 se une covalentemente a BTK en células Ramos, ya que dada la configuración del ELISA de ocupación de BTK diana, un inhibidor reversible podría eliminarse durante el ensayo.
Tabla 4
Figure imgf000022_0001
Ejemplo 8 - Ensayo de CD69 en células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) y en el ensayo de WB
La sangre completa se recogió en tubos Vacutainer revestidos con heparina (BD Biosciences, San Jose, CA) y se usó para el aislamiento de las PBMC usando Ficoll-Hypaque (Pharmacia, Uppsala, Suecia). Las PBMC aisladas se crioconservaron en FCS al 90 %/DMSO al 10 % hasta su uso posterior.
Las células del almacenamiento criogénico se descongelaron en un baño de agua a 37 °C, se diluyeron con RPMI/FCS al 1 %, se lavaron 2 veces, y a continuación se sembraron en placas a 2 x 105 células por pocillo en RPMI/FCS al 10 % en placas de 96 pocillos.
Las diluciones en serie log10 de 10 mM a 316 nM de los compuestos de ensayo se realizan en DMSO al 100 %, seguido de una dilución de 100 veces en RPMI/FCS al 1 %. Para cada pocilio, a continuación se transfirieron 10 |jl a la placa de pocillos profundos que contenía 90 j l de células PBMC. El intervalo de concentraciones del compuesto final en el ensayo varió de 10 jM a 0,316 nM, con una concentración final de DMSO de un 0,1 %. Las PBMC a continuación se incuban durante 2 h a 37 °C en presencia o ausencia de compuestos de ensayo, antes de estimular con F(ab')2 de cabra anti-IgM (Southern Biotech, n.° 2022-14, concentración final en el ensayo 5 jg/ml) durante 18 horas.
Después de estimular con anti-IgM, las PBMC se incubaron en hielo durante 30 min con anti-CD69-FITC, anti-CD19-BV421 (BD Biosciences n.° 555530 y n.° 562440, respectivamente) y 7AAD (Life Technologies n.° A1310). Se realizó citometría de flujo y los valores de fluorescencia se obtuvieron a partir del canal de CD69-FITC en linfocitos B vivos seleccionados para CD19+. Los valores de CE50 se determinan mediante el ajuste de curvas de los resultados experimentales usando GraphPad Prism.
Ensayo de PBMC: las PBMC crioconservadas se descongelaron, se lavaron y se suspendieron a 2 x 105 células/pocillo en RPMI FBS al 10 % en placas de 96 pocillos. Los compuestos de ensayo se añadieron usando una valoración de dosis A log (la concentración final fue de 10 jM a 0,316 nM) y se incubaron durante 2 h a 37 °C, CO2 al 5 %. La concentración final de DMSO en el ensayo fue un 0,1 %. Para la parte de lavado del experimento, las PBMC se centrifugaron y el sedimento celular se resuspendió en medio de cultivo sin compuesto de ensayo. Esto se repitió dos veces. A las PBMC con y sin lavado, se añadió anticuerpo IgM F(ab')2 antihumano de cabra (Southern Biotech) (concentración final 5 jg/ml) y las células se incubaron durante un periodo adicional de 18 h. A continuación las células se tiñeron con anticuerpos CD69-FITC y CD19-BV421 (BD Biosciences) durante 30 minutos a 4 °C. Después de retirar mediante lavado el anticuerpo sin unir, se añadió 7-AAD como una medición de la viabilidad, seguido de citometría de flujo usando un instrumento FACSVerse (BD Biosciences). El porcentaje de células positivas para CD69 se obtuvo a partir de la selección de linfocitos B CD19+ usando el software de análisis FC-SExpress (De Novo Software). Los valores de CE50 se determinaron mediante el ajuste de las curvas de los resultados experimentales usando Dotmatics.
Ensayo de WB: se diluyeron cuarenta y cinco j l de sangre a 1:1 en RPMI FBS al 1 % y se incubaron con el compuesto de ensayo, como se ha descrito anteriormente. Las células sanguíneas se estimularon con 10 jg/ml de anticuerpo anti-IgD antihumano de ratón (BD Biosciences, concentración final en el ensayo 10 jg/ml) y se incubaron durante 18 h. Las células se tiñeron con CD69-FITC, CD86-PE, y CD19-BV421 (BD Biosciences) durante 15 minutos a temperatura ambiente, seguido de lisis de RBC con solución de lisado para FACS (BD Biosciences). Las células se lavaron 3 veces con 1 ml/pocillo de PBS BSA al 0,5 %, seguido de análisis de citometría de flujo. Los valores de la intensidad de fluorescencia media para CD69 se obtuvieron a partir de la selección de linfocitos B CD19+ usando el software de análisis FCSExpress (De Novo Software). Los valores de CE50 se determinaron mediante el ajuste de las curvas de los resultados experimentales usando Dotmatics.
La potencia de los inhibidores de BTK en linfocitos B primarios puede evaluarse en ensayos que evalúan los cambios funcionales después de la activación de BCR en presencia de inhibidor. La inhibición de epítopos fosforilados específicos en proteínas de señalización y medidas más distales de activación de BCR tales como el aumento de la expresión de CD86 (B7-2) y CD69 en la superficie celular puede medirse mediante citometría de flujo (véase el informe R2013003A). En este estudio, se evaluaron los efectos de la expresión de M27 en la expresión de CD69. Los resultados de la regulación positiva de CD69 en preparaciones de PBMc humanas y WB se resumen en la Tabla 5.
Tabla 5
Figure imgf000023_0001
Los datos (Tablas 5) confirman los hallazgos de que M27 es inhibidor covalente de BTK, y M27 se une covalentemente y ocupa totalmente la BTK en linfocitos B Ramos.
Ejemplo 9: Caracterización del perfil del quinoma de M27
La caracterización de la quinasa se realizó con M27 en DiscoveRx a una sola dosis de 1 jM en todas las quinasas disponibles (KINOMEscan). La puntuación total de la selectividad de la quinasa se encuentra en la Tabla 6. Los resultados muestran un perfil de selectividad de quinasa total para M27 a 1 jM. Las quinasas que inhibieron > 65 % a 1 jM para M27 se investigaron con una respuesta a la dosis en DiscoveRx. Los valores de Kd determinados a partir de este experimento se enumeran en la Tabla 7. M27 presentaba valores de CI50 < 1 jM para casi el mismo conjunto de quinasas a excepción de TXK, pero con la inhibición adicional de BRK (PTK6).
Tabla 6: Resultados de la puntuación de selectividad a partir de la caracterización con KINOMEscan (DiscoveRx scanMAX) para M27
Figure imgf000024_0001
> =
Figure imgf000024_0002

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) que tiene las estructuras:
Figure imgf000025_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es el compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es el compuesto de Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo, un trastorno inflamatorio, un trastorno inmunitario, o un trastorno autoinmunitario.
5. El compuesto de la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo seleccionado entre el grupo que consiste en leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica de células pequeñas, linfoma no Hodgkin, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma folicular, linfoma de células del manto, linfoma de Hodgkin, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos B, linfoma de Burkitt, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiple, síndromes mielodisplásicos, y mielofibrosis.
6. El compuesto para el uso de la reivindicación 5, en donde el trastorno hiperproliferativo es leucemia linfocítica crónica.
7. El compuesto para el uso de la reivindicación 5, en donde el trastorno hiperproliferativo es leucemia linfocítica de células pequeñas.
8. El compuesto para el uso de la reivindicación 5, en donde el trastorno hiperproliferativo es linfoma de células del manto.
9. El compuesto para el uso de la reivindicación 5, en donde el trastorno hiperproliferativo es linfoma difuso de linfocitos B grandes.
10. El compuesto para el uso de la reivindicación 5, en donde el trastorno hiperproliferativo es macroglobulinemia de Waldenstrom.
11. El compuesto de la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica, artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedad intestinal inflamatoria, psoriasis, eccema, esclerodermia, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, colitis ulcerosa, dermatitis atópica, reservoritis, espondiloartritis, uveítis, enfermedad de Behcet, polimialgia reumática, arteritis de células gigantes, sarcoidosis, enfermedad de Kawasaki, artritis idiopática juvenil, hidradenitis supurativa, síndrome de Sjogren, artritis psoriática, artritis reumatoide juvenil, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, lupus, enfermedades asociadas a antígenos leucocitarios humanos, autoanticuerpos, inmunoterapia, enfermedad de Addison, síndrome poliendocrino autoinmunitario de tipo 1, síndrome poliendocrino autoinmunitario de tipo 2, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, autoinmunidad poliendocrina, autoinmunidad iatrogénica, hipoparatiroidismo idiopático, vitíligo y nefritis lúpica.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, para uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un paciente que lo necesita, en donde el trastorno hiperproliferativo se selecciona entre el grupo que consiste en leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica de células pequeñas, linfoma no Hodgkin, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma folicular, linfoma de células del manto, linfoma de Hodgkin, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos B, linfoma de Burkitt, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiple, síndromes mielodisplásicos, y mielofibrosis.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14 para uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica, artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedad intestinal inflamatoria, psoriasis, eccema, esclerodermia, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, colitis ulcerosa, dermatitis atópica, reservoritis, espondiloartritis, uveítis, enfermedad de Behcet, polimialgia reumática, arteritis de células gigantes, sarcoidosis, enfermedad de Kawasaki, artritis idiopática juvenil, hidradenitis supurativa, síndrome de Sjogren, artritis psoriática, artritis reumatoide juvenil, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, lupus, enfermedades asociadas a antígenos leucocitarios humanos, autoanticuerpos, inmunoterapia, enfermedad de Addison, síndrome poliendocrino autoinmunitario de tipo 1, síndrome poliendocrino autoinmunitario de tipo 2, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, autoinmunidad poliendocrina, autoinmunidad iatrogénica, hipoparatiroidismo idiopático, vitíligo y nefritis lúpica.
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