ES2856324T3

ES2856324T3 - Formulaciones para el tratamiento del hipertiroidismo

Info

Publication number: ES2856324T3
Application number: ES15734557T
Authority: ES
Inventors: Sam More
Original assignee: Dendropharm GmbH
Current assignee: Dendropharm GmbH
Priority date: 2014-05-13
Filing date: 2015-05-12
Publication date: 2021-09-27
Anticipated expiration: 2035-05-12
Also published as: EP3142641B1; WO2015172769A3; EP3142641A2; DE112015002229A5; PL3142641T3; CA2975163A1; PT3142641T; WO2015172769A2; CN106714794B; US20170143675A1; CA2975163C; US10369135B2; CN106714794A

Abstract

Composición que comprende a) un agente activo seleccionado del grupo que consiste en tiamazol y/o carbimazol, en la que la composición comprende 2,5-15% (p/p) de tiamazol y/o 5-20% (p/p) de carbimazol; b) 5-18% (p/p) de cera de abeja; y c) 45-75% (p/p) de al menos un aceite graso seleccionado del grupo que consiste en aceite de almendras, aceite de cacahuete, aceite de girasol, aceite de linaza, aceite de oliva o aceite de onagra, d) 0,25-3,5% (p/p) de un nanoportador anfifílico unimolecular de estructura dendrítica, compuesto por un núcleo dendrítico y al menos dos cubiertas, en la que una cubierta interna se acopla al núcleo dendrítico a través de un primer enlazador, y una cubierta externa se acopla a la cubierta interna a través de un segundo enlazador, en la que i) el núcleo dendrítico del nanoportador está fabricado de poliglicerol, y/o ii) la cubierta interna del nanoportador es una cadena de alquilo con una longitud de carbonos de C2 a C40; y/o iii) la cubierta externa es polietilenglicol que tiene la fórmula estructural (CH2CH2O)n con n = 3-130, que contiene un grupo metilo terminal, un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo; y/o iv) el primer enlazador es un enlace éster o amida, y/o v) el segundo enlazador es un enlace éster, en la que preferentemente se aplican todas las características i-v.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones para el tratamiento del hipertiroidismo

[0001] La presente invención se refiere a composiciones según las reivindicaciones, en particular para el tratamiento de hipertiroidismo, especialmente en gatos. Estas composiciones están formuladas para la administración transdérmica de una sustancia activa y pueden aplicarse, por ejemplo, en la aurícula (o pinna) del gato. Comprenden un agente activo, tal como el metimazol (o 2-mercapto-1-metilimidazol) o carbimazol, al menos una cera, al menos un aceite graso, y un emulsionante según las reivindicaciones.

[0002] Como emulsionante se utiliza un nanoportador. Es un nanoportador unimolecular de estructura dendrítica, donde el nanoportador comprende un núcleo dendrítico y al menos dos cubiertas, donde una cubierta interna se acopla al núcleo dendrítico a través de un primer enlazador, y una cubierta externa se acopla a la cubierta interna a través de un segundo enlazador, de acuerdo con las reivindicaciones.

[0003] En una realización, la composición se proporciona como una barra. En una realización adicional, la composición se proporciona como una formulación semisólida en un aplicador adecuado que puede comprender una o más unidades de dosificación.

[0004] El hipertiroidismo es una hiperactividad patológica de la tiroides, que se manifiesta en la producción excesiva de hormonas tiroideas, de manera que se produce un sobresuministro correspondiente dentro del organismo. En consecuencia, pueden aparecer una variedad de síntomas, tales como sudoración severa, latidos cardíacos rápidos, pérdida de peso, nerviosismo y temblor. Las causas más comunes del hipertiroidismo en los seres humanos son la enfermedad de Graves y la autonomía tiroidea, ambas asociadas con un aumento de la función secretora de la glándula tiroides, así como una mayor captación de hormonas tiroideas en forma de fármacos (Thyreotoxicosis factitia). Una forma extrema de sobrefunción potencialmente mortal se llama "crisis tirotóxica" (sinónimo de tirotoxicosis, "intoxicación por hormona tiroidea") (wikipedia).

[0005] El hipertiroidismo no sólo aparece en las personas, sino también en animales. Es el trastorno endocrino más común del gato. Las opciones de tratamiento son radioterapia de yodo, tiroidectomía o tratamiento farmacológico. Durante la terapia farmacológica, a los que se encuentran afectados, se prescriben fármacos antitiroideos, que inhiben la formación de hormonas tiroideas, durante el tiempo y en una cantidad para que se logre una normalización de valores de laboratorio (eutireosis). Con frecuencia, se utilizan fármacos antitiroideos sulfurosos (propiltiouracilo, carbimazol, metimazol y otros), que, sin embargo, tienen un período de latencia de aproximadamente una semana. Si es necesario un inicio rápido de la acción, se puede utilizar perclorato de sodio, que inhibe la absorción de yodo en la glándula tiroides. Los medicamentos antitiroideos son ineficaces si el hipertiroidismo es causado por una inflamación de la glándula tiroides (tiroiditis), ya que no pueden influir en la liberación de las hormonas almacenadas en la tiroides ("hormonas preformadas") debido al proceso inflamatorio, pero funcionan bien para otras causas de hipertiroidismo. El propranolol (un p-bloqueador no cardioselectivo) se puede utilizar adicionalmente en la taquicardia, pero también alivia los síntomas no cardíacos de hipertiroidismo e inhibe la conversión de T⁴a T³.

[0006] La radioterapia es costosa e irreversible. Los problemas renales, que a menudo también existen en gatos mayores, se exacerban por el fallo de la glándula tiroides, por lo tanto, un tratamiento farmacológico bien controlado que permite una dosificación variable con metimazol/carbimazol, es más ventajoso, porque la presión arterial puede permanecer ligeramente aumentada: el riñón se depura mejor. En muchos países, el tratamiento farmacológico es el tratamiento de elección. El carbimazol, un derivado de la tiourea, es un profármaco y se convierte en su forma activa de metimazol inmediatamente después de la resorción.

[0007] El metimazol y el carbimazol generalmente también se utilizan antes de la radioterapia o la tiroidectomía (especialmente en seres humanos). Ambos agentes se pueden utilizar en gatos con insuficiencia renal para la terapia a largo plazo, o como una prueba para averiguar si T⁴en suero puede reducirse de forma segura mediante irradiación o mediante una tiroidectomía sin provocar una insuficiencia renal con fallo renal, que es difícil de tratar. El metimazol inhibe la peroxidasa tiroidea, una enzima que desempeña un papel en la oxidación de yoduro a yodo elemental, la incorporación de yodo en la tiroglobulina y la incorporación de residuos de tirosilo, así como su combinación para formar T³y T⁴.

[0008] Habitualmente, el metimazol se administra por vía oral, donde una dosis una vez al día es generalmente suficiente en los seres humanos. En gatos, se ha demostrado que la administración dos veces al día es más efectiva que una vez al día (Trepanier, 2007 Vet Clin Small Anim 37: 775-788). El tratamiento con carbimazol también debe realizarse diariamente. En aproximadamente el 20% de los gatos tratados, la administración oral conduce a efectos secundarios (especialmente vómitos, letargo, prurito, enfermedad hepática, cambios en el recuento sanguíneo), que en su mayoría desaparecen después de la interrupción del medicamento. El vómito, la anorexia y el letargo se producen en aproximadamente el 10%-18% de los casos de administración oral de metimazol. La administración transdérmica de metimazol se asocia con significativamente menos efectos secundarios gastrointestinales que la administración oral (Sartor et al, 2004 J Vet Intern Med. 18: 651- 655). El fármaco es generalmente aplicado por el propietario del gato en el lado interno de la pinna, por lo que se debe evitar el contacto con la piel del propietario, normalmente usando guantes o fundas para dedos. Hasta ahora no existe una formulación de carbimazol o metimazol transdérmica aprobados en la UE.

[0009] Hasta ahora, el metimazol se administra predominantemente de forma transdérmica en organogel plurónico de lecitina (PLO). El PLO actúa como un potenciador de permeación a través del estrato córneo. Aunque se demostró que la absorción transdérmica de metimazol después de una sola dosis en el PLO era mala (Hoffmann et al, 2002, J. Pharmacol Therap. 25:189-193), la administración transdérmica crónica fue eficaz para la reducción de la concentración sérica de T⁴(Lecuyer et al, 2006 Can J Vet 47:131-135, Hoffmann et al, 2003, Journal of Feline Medicine and Surgery 5: 77- 82). En un ensayo aleatorio, sólo el 4% en lugar del 24% (administración oral) de gatos tuvieron efectos secundarios gastrointestinales (Sartor et al, 2004 J Vet Intern Med. 18: 651- 655). Las desventajas de administrar metimazol en el PLO son mala absorción, enrojecimiento en el sitio de aplicación, aumento del coste de formulación y estabilidad poco clara de la composición. (Sartor et al, 2004 J Vet Intern Med. 18: 651-655, Trepanier, 2007 Vet Clin Small Anim 37: 775- 788).

[0010] Una formulación de metimazol se describe en el informe de evaluación de extracción de Nexcyon Pharmaceuticals Ltd y Enthryv (EMEAN/C/002808/0000). Se utilizó una solución etanólica de metimazol que contenía octisalato y padimato-O como potenciador de penetración o modulador de penetración. Las opciones de dosificación fueron 0,25 ml (18,75 mg), 0,5 ml (37,5 mg) o 0,75 ml (56,25 mg de metimazol), que debía administrarse transdérmicamente cada 2 a 3 días. Las cantidades aplicadas fueron de 0,25 ml, 0,5 ml y 0,75 ml, respectivamente. Sin embargo, la eficacia del tratamiento se evaluó como no equivalente a la terapia oral. Además, no había seguridad para el usuario, ya que los residuos de metimazol en el pelaje del gato eran demasiado altos.

[0011] Buijtels et al, 2006 (Tijdschrift voor Diergeneeskunde 131 (13): 478-482) describen una formulación para la administración transdérmica de carbimazol en un pomada ocular con lecitina. Sin embargo, el uso de lecitina no es deseable, ya que esto hace la formulación pegajosa y difícil de aplicar, y además no tiene buenas características de absorción.

[0012] El documento US 2010/0137389 A1 describe una composición antihipertiroidea para la administración transdérmica, que comprende al menos un disolvente polar aprótico, al menos un poliol, en particular PEG4000, y al menos un ácido graso. Las desventajas de los ejemplos de formulación descritos en la solicitud son, por ejemplo, el alto contenido de ácido oleico sensible a la oxidación, y el alto contenido de propilenglicol, que puede conducir a la irritación de la piel en las cantidades descritas (>35%). Además, se propone Nm P como potenciador de penetración, aquí existe un riesgo de irritación de la piel.

[0013] Buijtels et al, 2006, y el documento US 2010/0137389 A1 enseñan que a menudo es difícil encontrar una formulación para un agente activo con un potenciador de penetración, un modulador de penetración o un arrastrador que tenga propiedades adecuadas, ya que esto necesita ser probado individualmente para cada agente activo, y para cada perfil de liberación de fármacos deseado. Por lo tanto, las características como potenciador de penetración son específicas para cada agente activo o cada perfil de liberación de fármacos, o al menos sólo es predecible para sustancias activas estrechamente relacionadas con características físico-químicas similares.

[0014] En cambio, los inventores se pusieron a la tarea de proporcionar una nueva composición para la administración transdérmica de metimazol y/o carbimazol, que preferiblemente supera al menos algunas de estas desventajas. Además, es ventajoso desde el punto de vista del usuario aplicar una cantidad lo más pequeña posible tanto del agente activo como de la formulación de pomada que contiene el agente activo. Esto se debe al hecho de que el principio activo es teratogénico y, por lo tanto, no debe ser absorbido por el propietario del gato. El riesgo asociado a esto se reduce por las pequeñas cantidades aplicadas, es decir, 25-100 pl como una cantidad de aplicación típica para gatos con una disminución promedio del valor de TT⁴. Estas cantidades aplicadas son hasta un 75% inferiores a la cantidad descrita en la literatura para formulaciones dérmicas anteriores. Esta tarea se resuelve mediante la presente invención, especialmente con el objeto de las reivindicaciones.

[0015] El objeto de la invención es una composición que comprende

a) un principio activo seleccionado del grupo que consiste en metimazol y/o carbimazol;

b) al menos una cera de abeja, y

c) al menos un aceite graso seleccionado del grupo que comprende aceite de cacahuete, aceite de almendras, aceite de girasol, aceite de linaza, aceite de oliva o aceite de onagra, así como

d) un nanoportador unimolecular anfifílico, según las reivindicaciones.

[0016] Se prefiere el principio activo de metimazol. El carbimazol también se puede utilizar, que actúa como un profármaco de metimazol.

[0017] Las ceras son materiales definidos por sus propiedades mecánico-físicas. Su composición química y origen, sin embargo, es muy diferente. Una sustancia se llama cera cuando se puede amasar a 20°C., es de sólida a dura quebradiza, tiene una estructura de amorfa a cristalina fina que tiene color-translúcido a opaco, pero no vidrioso; cuando se funde por encima de 40°C sin descomposición, es ligeramente líquida (con baja viscosidad) ligeramente por encima del punto de fusión, tiene una consistencia y solubilidad altamente dependientes de la temperatura y se puede pulir bajo presión ligera. Las ceras animales y vegetales son ceras en el sentido más estrecho, se cuentan entre los lípidos. Los componentes principales de estas mezclas son generalmente ésteres de ácidos grasos (también llamados ácidos de cera) con alcoholes alifáticos, primarios, de cadena larga, los llamados alcoholes grasos. Estos ésteres difieren en la estructura de las grasas y los aceites grasos, que son triglicéridos con ácidos grasos. Además, estas ceras contienen ácidos carboxílicos alifáticos libres de cadena larga, cetonas, alcoholes e hidrocarburos (Wikipedia).

[0018] La cera utilizada en la invención es cera de abeja.

[0019] El aceite graso preferentemente es aceite de cacahuete, aceite de almendras, aceite de girasol, aceite de linaza, aceite de oliva o aceite de onagra. Se prefiere el aceite de almendras.

[0020] La composición de la presente invención incluye un nanoportador anfifílico adicional como emulsionante, tal como se define en las reivindicaciones. Sorprendentemente, se ha encontrado que el propio principio activo actúa como un emulsionante, y la adición de un emulsionante adicional no es, por tanto, necesaria. Sin embargo, también se puede añadir un emulsionante adicional. Dicho emulsionante adicional puede ser polivinilpirrolidona (PVP), alcohol cetoestearílico, propilenglicol o una combinación de los mismos. El PEG también puede actuar como un emulsionante adicional. El alcohol cetoestearílico es una mezcla de alcohol cetílico (hexadecanol) y alcohol estearílico (octadecanol), que aumenta la estabilidad de las emulsiones y puede mejorar la textura de las preparaciones.

[0021] El emulsionante preferentemente también actúa como un potenciador de penetración o un arrastrador. En una realización preferida, el emulsionante es polivinilpirrolidona, preferiblemente con un peso molecular de aproximadamente 2.500 a 100.000 Da, de 5000 a 40.000 Da, en particular de aproximadamente 8000 a 20.000 Da, o de 10.000 a 15.000 Da. Preferiblemente, el propilenglicol se evita o se evita sustancialmente, ya que esto puede conducir a la irritación de la piel, especialmente en concentraciones más grandes.

[0022] Según la invención, se utiliza un nanoportador anfifílico como un emulsionante o como un modulador de penetración, en particular un nanoportador unimolecular de estructura dendrítica, en el que el nanoportador se compone preferentemente de un núcleo dendrítico y al menos dos cubiertas, en las que una cubierta interna se acopla al núcleo dendrítico a través de un primer enlazador, y una cubierta externa se acopla a la cubierta interna a través de un segundo enlazador, tal como se define en las reivindicaciones. En una realización, los nanoportadores son neutros o aniónicos. Los nanoportadores correspondientes se divulgan, por ejemplo, en WO 2006/018295 A2. Los nanoportadores divulgados en Radowski et al (Angew Chem Int Ed 200746, 1265-1269); Fleige et al (Macromolecules 2012, 45, 9452-9459), Fleige et al. (Nanocarriers, Vol. 1,2013, 1-9, WO2011/095311), o Haag et al. (Macromolecules, 2000, 33, 8158-8166) también se pueden utilizar en el contexto de la invención. También se puede utilizar un nanoportador polianiónico sulfatado unimolecular, especialmente una micela de poliglicerol polianiónica unimolecular con una cubierta hidrófila y un núcleo hidrófobo (solicitud EP No. 14161 579.9).

[0023] El nanoportador puede configurarse de tal manera que

a) el núcleo dendrítico del nanoportador está fabricado de poliglicerol, preferiblemente con un peso molecular de 3-20 kDa, más preferiblemente de 7-10 ó 8-9 kDa; y/o

b) la cubierta interna del nanoportador es preferentemente una cadena de alquilo lineal con una longitud de carbonos de C2 a C40, preferiblemente de C8-C14 o de C10-C12; y/o

c) la cubierta externa es polietilenglicol que tiene la fórmula estructural (—CH²-CH²O—)n, con n = 3-130, que contiene un grupo de metilo terminal, un grupo de hidroxilo o un grupo de carboxilo, preferiblemente un grupo de metilo y/o

d) el primer enlazador es un enlace éster o amida; y/o

e) el segundo enlazador es un enlace éster,

en el que se aplican preferentemente todas las características de a-e.

[0024] Los nanoportadores pueden comprender glicolato de polietileno de ácido de poligliceroldodecánico dendrítico.

Se puede caracterizar a modo de ejemplo de la siguiente manera:

Fórmula de nomenclatura: hPG10000(-NH2)0,7(C12mPEG350)1,0 (Mn=350)

Nomenclatura alternativa: hPG10000(-NH2)0,7(C12mPEG6)1,0 (6 unidades repetitivas de promedio)

[0025] hPG10k tiene aproximadamente 135 grupos funcionales, aproximadamente 40-80% de ellos, por ejemplo, aproximadamente 70% habiendo reaccionado a las aminas (número de índice 0,7).

[0026] El nanoportador puede agregar y puede absorber moléculas huésped (por ejemplo, el agente activo) durante esta agregación. Los unímeros y los agregados están en equilibrio, que se desplaza con una dilución creciente en la dirección de los unímeros, pero con cinética lenta. Además, especialmente dependiendo de la polaridad y el pH del medio, se produce una liberación de las moléculas huésped de los agregados. Por lo tanto, el nanoportador no sólo actúa como emulsionante, sino también como un modulador de permeación, mejorando, por un lado, la cinética de la liberación de fármacos, y, por otro lado, ayudando a superar la barrera dérmica. Debido a una interacción con el estrato córneo, se puede lograr una inserción óptima en las capas superiores de la piel con un perfil de liberación favorable posterior. Preferiblemente, una composición de la presente invención comprende 2,5-15% p/p de metimazol, preferiblemente aproximadamente 10-15% p/p o 11-12% p/p de metimazol, o aproximadamente de 5 a 20% p/p de carbimazol. La concentración preferida de carbimazol puede ser aproximadamente 1,6-2 veces más alta que la concentración de metimazol preferida, o alternativamente se administrarán aproximadamente 1,6-2 veces de la cantidad.

[0027] En una realización preferida, una composición de la invención comprende

a) 2,5-15% p/p de metimazol y/o 5-20% p/p de carbimazol, preferiblemente metimazol;

b) 5-18% p/p de cera, preferiblemente aproximadamente 12-16% p/p, o aproximadamente 14,3% p/p; c) 45-70% p/p de aceite graso, preferiblemente aproximadamente 60-70%, o aproximadamente 67,5% p/p; d) 0-25% p/p de emulsionante.

[0028] Como el emulsionante es un nanoportador, la composición de la presente invención puede comprender, por ejemplo, 0,05-25% (p/p) del nanoportador, preferiblemente aproximadamente 1-5% (p/p), de aproximadamente 0,25 a 3,5% (p/p) o aproximadamente 0,5% (p/p). Para otros emulsionantes, por ejemplo, PVP, la concentración es preferiblemente mayor, por ejemplo, 1-10%, preferiblemente aproximadamente 5-8% p/p, o aproximadamente 6,5-7% p/p. Por supuesto, el nanoportador y otros emulsionantes, por ejemplo, PVP, pueden combinarse, por ejemplo, en las cantidades mencionadas.

[0029] La composición puede incluir otros excipientes, sustancias activas, por ejemplo, dexpantenol, o portadores, por ejemplo, agua o etanol, sin embargo, esto no es necesario. Por lo tanto, la composición puede estar libre de agua. Preferiblemente, la composición está libre de agua, PEG y propilenglicol.

[0030] Se prefiere la adición de un derivado de tocoferol (vitamina E o derivados antioxidantemente activos del mismo), por ejemplo, en una concentración de 0,01-0,5%, preferiblemente 0,02-0,2% p/p, u otro antioxidante apto para la piel.

[0031] En una realización, la composición de la presente invención es una barra de grasa o que la comprende. Cuando se utiliza una barra de grasa para la administración, el contacto con la piel del usuario (por ejemplo, el propietario de gato o el personal de enfermería) se minimiza, de modo que, preferiblemente, ya no se necesitan las medidas de protección como guantes o fundas para dedos. Esto simplifica la aplicación y aumenta, especialmente para el tratamiento de animales, tales como gatos, la complacencia. Se ha encontrado que animales, tales como gatos, toleran muy bien la aplicación de una barra de grasa.

[0032] Una barra de grasa de la presente invención es preferiblemente sólida o altamente viscosa y se puede aplicar sobre la piel con una ligera presión. La barra de grasa es preferiblemente tixotrópica.

[0033] La composición según la presente invención, por ejemplo, la barra de grasa, puede estar contenida o fijada en un dispositivo de sujeción y dosificación (aplicador), que puede construirse de una manera similar a una funda de lápiz labial. Con el dispositivo, la composición puede avanzarse por una longitud definida, que corresponde a una unidad de dosificación aplicada por vía transdérmica, por ejemplo, por medio de una rotación definida. Preferiblemente, la finalización de esta rotación definida está marcada de una manera que puede ser sentida o vista por la persona que está utilizando el dispositivo, por ejemplo, por una resistencia al giro, o una marca visual.

[0034] La composición según la presente invención puede ser un gel o una pomada o una crema. Puede ser una suspensión de agua en aceite o una suspensión de aceite en agua, pero en una realización preferida, la composición está libre de agua, más preferiblemente lipofílica y libre de agua. Un gel, pomada o crema son semisólidos y extendibles, preferiblemente también tixotrópicos. En una realización preferida, el gel, la pomada o la crema están contenidos en un aplicador, desde el cual la composición puede ser empujada desde el aplicador (por ejemplo, 35-40 pl/dosis), por ejemplo, por rotación. Puede ser un aplicador multidosis. El aplicador puede comprender un accesorio para la administración en el interior de la aurícula/pinna, por ejemplo, en forma de pincel. La composición también se puede aplicar con un guante/dedil.

[0035] Una composición formulada según la presente invención, por ejemplo, una barra de grasa o preferiblemente una composición lipofílica sin agua, comprende preferentemente metimazol, cera de abeja y un aceite graso, tal como aceite de almendras, además opcionalmente pVp y/o un nanoportador. Las mezclas de varias ceras, particularmente de PEG líquido, semisólido y/o sólido se pueden utilizar para lograr una viscosidad adecuada. Las formulaciones básicas de ejemplo, a las que según la invención se sigue añadiendo el principio activo y, opcionalmente, un emulsionante, se divulgan, por ejemplo, en el documento WO/2008/009562 o en la fabricación de lápices labiales o formulaciones lipofílicas viscosas. No es necesario incluir un colorante/pigmento.

[0036] La composición de la invención preferentemente es una composición farmacéutica, especialmente una composición farmacéutica formulada para la administración transdérmica.

[0037] Un objeto de la presente invención también es la composición de la invención para su uso en el tratamiento del hipertiroidismo. Un método para el tratamiento del hipertiroidismo, que comprende la administración transdérmica de una composición de la invención a un paciente, es también un objeto de la invención.

[0038] Según la presente invención, el hipertiroidismo puede tratarse en un gato. Alternativamente, el paciente a tratar es un ser humano, un perro, un caballo, un camello, un cerdo, una vaca, un conejo, un conejillo de indias, un ratón o una rata.

[0039] La composición puede formularse para la administración tópica en el interior de la aurícula, en particular en el interior de la pinna de un gato.

[0040] La composición transdérmica de la invención tiene ventajas particulares en el tratamiento del hipertiroidismo en personas mayores y/o multimórbidas, porque los efectos secundarios de la administración oral de los compuestos activos también se pueden evitar aquí. En las personas, una administración transdérmica, por ejemplo, hacia el interior del antebrazo, es posible de una manera sencilla, y permite la automedicación o la administración por parte de terceros, tal como el personal de enfermería.

[0041] La composición de la invención se puede utilizar cada dos días, diariamente o dos veces al día. La terapia a largo plazo (durante varios meses o años) o terapia farmacológica antes de la radioterapia o, especialmente en humanos, antes de una tiroidectomía es posible.

[0042] Una composición para la administración transdérmica de un principio activo, concretamente metimazol o carbimazol, a un gato también es materia de la presente invención, donde la composición es una barra, en particular una barra de grasa según la presente invención. La invención también se refiere a una composición para la administración transdérmica de un principio activo, concretamente metimazol o carbimazol, a un gato, siendo la composición una crema que está contenida en un aplicador para su administración en la pinna. Preferiblemente, el aplicador es un aplicador multiusos.

[0043] Los inventores han descubierto que la composición según la presente invención hace posible una reducción significativa en la cantidad del agente terapéutico en comparación con las composiciones de la técnica anterior (documento US 2010/01373838 A1). Esto se debe, por ejemplo, a la liberación a largo plazo del principio activo.

[0044] La presente invención está ilustrada con los siguientes ejemplos, que deben contribuir a la comprensión de la invención, pero no deben limitarla. En el contexto de la presente invención, "un/una" siempre significa "uno o más", a menos que se excluya explícitamente.

EJEMPLOS

Ejemplo 1 Preparación de Varias Composiciones (ejemplos comparativos)

Ejemplo 2:

[0046] Se trató un gato hipertirotrófico de 14 años de vida, esterilizado, con una formulación de tipo Z7 y Z8, así como Z9. El valor de TT4 al comienzo del tratamiento fue de 23,7. Después de 4 semanas de tratamiento con una dosis de 100 |jl de formulación tipo Z7, el valor de TT4 disminuyó a un valor de 8,7 y la condición del gato mejoró significativamente. Después de un aumento de la dosis a 14 mg/día mediante aplicación dos veces al día del tipo Z8, el valor disminuyó al rango eutiroideo inferior. Posteriormente, se realizó un ajuste de dosis a 11,2 mg por día (tipo Z9) para lograr un valor estable en el rango eutiroideo de medio a superior. El tiempo total de tratamiento fue de 270 días. Ejemplo 3:

[0047] Se trataron dos gatos hipertiroídicos con una formulación lipofílica, libre de agua, de tipo Z7. La dosis fue de 5 mg/día. Ambos gatos tenían un valor de TT4 de 8,6 ± 0,5 antes del tratamiento y un valor de TT4 de 3,7-4,3 después de 14 días de tratamiento.

Ejemplo 4:

[0048] Cuatro gatos hipertiroídicos recibieron una formulación lipofílica, libre de agua, del tipo de ejemplo Z9. La dosis inicial fue de 5,5 mg/día, que se ajustó individualmente después de 28 días de 3,5 mg/día a 5,5 mg. El valor promedio de TT4 de los gatos fue de 9,81 antes del tratamiento.

[0049] Después de 7 a 14 días, el valor promedio de TT4 fue 5,7, después de 90 días, 4,5. Los gatos estaban así en el rango eutiroideo, que está entre 4,5 y 1,0.

Ejemplo 5:

[0050] Se administró a cuatro gatos hipertiroídicos una formulación de tipo Z9 durante 10 a 14 días. En todos los gatos, se observó una reducción significativa del valor de TT4 (de originalmente 9,8 ± 2,2 a 7,4 ± 2,5). La dosis fue de 5,5 mg cada 2 días. Los valores de TT4 en días libres de tratamiento no diferían significativamente de los valores de TT4 en días con tratamiento. Esto sugiere que, sorprendentemente, los tipos de formulación libres de agua descritos en la presente invención con una fuerza de dosificación suficiente también pueden utilizarse como una formulación de liberación sostenida.

Ejemplo 6:

[0051] Las formulaciones del tipo Z7 se almacenaron durante 90 días a 30 °C, 40 °C y 50 °C. No se observó ninguna reducción del contenido de metimazol.

Ejemplo 7:

[0052] Se frotaron 22,4 g de metimazol y 13,0 g de PVP en un mortero con una pequeña cantidad (aproximadamente 5 g) de oleum amygdalarum (aceite de almendras). 28,60 g de Cera Alba, 1,0 g de nanoportador y 130 g se fundieron en un baño de agua. Esto fue seguido por el enfriamiento hasta temperatura ambiente con agitación, y se incorporó la mezcla de metimazol/PVP al lote.

Ejemplo 8:

[0053] El principio activo de metimazol fue molido con 30 g de aceite de almendras y, opcionalmente, el nanoportador.

30 g de aceite de almendras se derritieron junto con la cera de abeja y el aceite de almendras en un baño de agua y, a continuación, se agitaron hasta que se enfriaron. El principio activo se incorporó, a continuación, a la base de pomada.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composición que comprende

a) un agente activo seleccionado del grupo que consiste en tiamazol y/o carbimazol, en la que la composición comprende 2,5-15% (p/p) de tiamazol y/o 5-20% (p/p) de carbimazol;

b) 5-18% (p/p) de cera de abeja; y

c) 45-75% (p/p) de al menos un aceite graso seleccionado del grupo que consiste en aceite de almendras, aceite de cacahuete, aceite de girasol, aceite de linaza, aceite de oliva o aceite de onagra,

d) 0,25-3,5% (p/p) de un nanoportador anfifílico unimolecular de estructura dendrítica, compuesto por un núcleo dendrítico y al menos dos cubiertas, en la que una cubierta interna se acopla al núcleo dendrítico a través de un primer enlazador, y una cubierta externa se acopla a la cubierta interna a través de un segundo enlazador, en la que

i) el núcleo dendrítico del nanoportador está fabricado de poliglicerol, y/o

ii) la cubierta interna del nanoportador es una cadena de alquilo con una longitud de carbonos de C2 a C40; y/o

iii) la cubierta externa es polietilenglicol que tiene la fórmula estructural (CH²CH²O)n con n = 3-130, que contiene un grupo metilo terminal, un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo; y/o

iv) el primer enlazador es un enlace éster o amida, y/o

v) el segundo enlazador es un enlace éster,

en la que preferentemente se aplican todas las características i-v.

2. Composición, según la reivindicación 1, en la que la composición está libre de agua.

3. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente activo es tiamazol o carbimazol.

4. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el aceite graso es aceite de almendras.

5. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende, además, al menos un emulsionante seleccionado del grupo que comprende polivinilpirrolidona, polietilenglicol, alcohol cetoestearílico y propilenglicol.

6. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que

a) el núcleo dendrítico del nanoportador con un peso molecular de 3-20 kDa está fabricado de poliglicerol, preferiblemente 7-10 u 8-9 kDa; y

b) la cubierta interna del nanoportador es una cadena de alquilo lineal con una longitud de carbonos de C2 a C40, preferiblemente C8-C14 o C10-C12; y

c) la cubierta externa es polietilenglicol que tiene la fórmula estructural (CH²CH²O)n con n = 3-130, que contiene un grupo metilo terminal, un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo, preferiblemente un grupo metilo; y

d) el primer enlazador es un enlace éster o amida; y

e) el segundo enlazador es un enlace éster.

7. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 5-6, en la que el emulsionante es polivinilpirrolidona, preferiblemente con un peso molecular de aproximadamente 5000-40000 Da, en particular de aproximadamente 7000 17000 Da, de aproximadamente 8000-15000 o de aproximadamente 10000 Da.

8. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende 2,5-15% (p/p) de tiamazol y/o carbimazol, preferiblemente aproximadamente del 10-12% (p/p) de tiamazol o aproximadamente del 11 al 11,2% (p/p) de tiamazol.

9. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende

b) 11-15% (p/p) de cera, preferiblemente 14-15% (p/p) o aproximadamente del 14,3% (p/p);

c) 60-70% (p/p) de aceite graso, preferiblemente aproximadamente del 65-75% (p/p) o aproximadamente del 67,5% (p/p);

d) 0,25-25% (p/p) de emulsionante, preferiblemente aproximadamente 0,25-10%, aproximadamente 5-8% (p/p) o aproximadamente 6,5-7% (p/p).

10. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es una pomada en un aplicador adecuado o que la comprende, en la que la composición comprende preferentemente tiamazol, cera de abeja y un aceite graso, tal como aceite de almendras.

11. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es una composición farmacéutica, preferiblemente una composición farmacéutica formulada para la administración transdérmica.

12. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en el tratamiento del hipertiroidismo, en la que se trata preferentemente el hipertiroidismo de un gato.

13. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 12, en la que la composición es para la administración tópica en el interior de la pinna, especialmente en el interior de la pinna de un gato.

14. Aplicador con múltiples unidades de dosificación, que comprende la composición, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en el tratamiento del hipertiroidismo de un gato, en el que la composición es un gel, una pomada o una crema y se administra por vía transdérmica, en el que el aplicador comprende un accesorio para la administración en el interior de la pinna, teniendo forma de pincel.