ES2859487T3 - Métodos para tratar las lesiones renales agudas - Google Patents

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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula estructural siguiente: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso para tratar por vía intravenosa a un paciente humano con lesión renal aguda.

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para tratar las lesiones renales agudas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a métodos para tratar a un paciente humano con lesión renal aguda.
Antecedentes de la invención
La lesión renal aguda (LRA), anteriormente conocida como insuficiencia renal aguda (IRA), es un síndrome clínico caracterizado por un rápido deterioro de la función renal que se produce en unos días. La característica principal de la LRA es una disminución abrupta de la tasa de filtración glomerular (TFG), que da como resultado la retención de desechos nitrogenados (urea, creatinina). En la población mundial en general, anualmente se producen entre 170 y 200 casos de LRA grave por millón de habitantes. Hasta la fecha, no existe un tratamiento específico para la LRA establecida. Se ha descubierto que varios fármacos mejoran profilácticamente la LRA experimental isquémica y tóxica, como se manifiesta por niveles más bajos de creatinina sérica, reducción del daño histológico y recuperación más rápida de la función renal en diferentes modelos animales. Estos incluyen antioxidantes, bloqueadores de los canales de calcio, diuréticos, sustancias vasoactivas, factores de crecimiento, agentes antiinflamatorios y más. Sin embargo, estos fármacos se han estudiado en ensayos clínicos y no mostraron ningún beneficio, y su uso en la LRA clínica no ha sido aprobado. El tratamiento una vez que se ha desarrollado la LRA es aún más difícil.
Fedorova et al. (PLOS ONE 8 (2013), e64436) describe que un agonista de PPAR delta, HPP 593, previene la necrosis renal bajo isquemia crónica, que se corresponde con lo que ocurre durante la lesión renal aguda.
Eun Young Lee et al. (Nephrol. Dial. Transplant. 27 (2012), 4069-4079) describe la eficacia de GW617042, un agonista de PPAR-8 para el tratamiento de la nefropatía diabética.
Los compuestos desvelados en el presente documento son moduladores ilustrativos del receptor delta activado por proliferador de peroxisoma (PPARS). PPARS es un receptor nuclear que es capaz de regular la biosíntesis de mitocondrias. Se ha demostrado que modular la actividad de PPARS es útil para el tratamiento de enfermedades. Sumario de la invención
Se h encontrado ahora que un compuesto, el ácido (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoico, representado por la fórmula estructural siguiente:
Figure imgf000002_0001
(en lo sucesivo en el presente documento "compuesto A")
reduce la lesión renal en un modelo de rata de enfermedad renal agua (véase el ejemplo 2). Específicamente, el compuesto A redujo de manera significativa los niveles de creatinina en plasma, mejora la función renal y reduce el biomarcador de lesión renal temprana NGAL, cuando se administra por vía intravenosa cuatro horas después de que se indujera lesión por reperfusión isquémica a los riñones de ratas de laboratorio.
También se ha encontrado que el compuesto B, representado por la fórmula estructural siguiente:
Figure imgf000002_0002
(en lo sucesivo en el presente documento "compuesto B")
reduce la lesión renal en un modelo de rata de enfermedad renal agua (véase el ejemplo 3). Específicamente, el compuesto B redujo de manera significativa los niveles de creatinina en plasma y mejora la función renal cuando se administra por vía oral cuatro horas después de que se indujera lesión por reperfusión isquémica a los riñones de ratas de laboratorio.
Sobre la base de estos descubrimientos, en el presente documento se divulgan métodos para tratar las lesiones renales agudas.
Se describe un método para tratar a un paciente humano con lesión renal aguda. El método comprende administrar por vía intravenosa al paciente una cantidad eficaz del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe un método para tratar a un paciente humano con lesión renal aguda. El método comprende administrar al paciente una cantidad eficaz del compuesto B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el compuesto B se administra por vía oral; en otra realización, se administra por vía intravenosa.
También se describe un método para tratar a un paciente humano con lesión renal aguda. El método comprende administrar al paciente una cantidad eficaz del compuesto C:
Figure imgf000003_0001
(en lo sucesivo en el presente documento "compuesto C");
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el compuesto C se administra por vía oral; en otra realización, se administra por vía intravenosa.
Una realización de la invención es el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso para tratar por vía intravenosa a un paciente humano con lesión renal aguda.
También se describe el compuesto B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un paciente humano con lesión renal aguda. En una realización, el compuesto B es para administración oral; en otra realización, el compuesto B es para administración intravenosa.
También se describe el compuesto C o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un paciente humano con lesión renal aguda. En una realización, el compuesto C es para administración oral; en otra realización, el compuesto C es para administración intravenosa.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 a, b y c son gráficos de barras que muestran el efecto terapéutico del Compuesto A administrado por vía intravenosa en un modelo de rata de lesión renal aguda. El gráfico de barras la muestra los niveles de creatinina plasmática en mg/dl en ratas 24 horas después de la lesión renal. Las barras de izquierda a derecha representan los niveles de creatinina en plasma en ratas sin lesión renal administradas con vehículo por vía intravenosa y en ratas con lesión renal administradas con vehículo por vía intravenosa; 0,3 mpk de Compuesto A; 1 mpk de Compuesto A; y 3,0 mpk del compuesto A. De manera similar, el gráfico de barras lb muestra los niveles de eliminación de creatinina, una estimación de la función renal o TFG (tasa de filtración glomerular) 24 horas después de la lesión renal y el gráfico de barras lc muestra los niveles urinarios de NGAL (lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos) 48 horas después de la lesión renal. La NGAL es un biomarcador temprano de lesión renal que se usa a menudo en la clínica.
La Figura 2 a y b son gráficos de barras que muestran el efecto terapéutico del Compuesto B en un modelo de rata de lesión renal aguda. El gráfico de barras 2a muestra los niveles de creatinina plasmática en mg/dl en ratas 24 horas después de la lesión renal. Las barras de izquierda a derecha representan los niveles de creatinina plasmática en ratas con cirugía simulada a las que se les administró un vehículo de 30 mpk; ratas con lesión renal aguda a las que se les administró una dosis de vehículo de 30 mpk; y ratas con lesión renal aguda a las que se les administró 30 mpk de Compuesto B. De manera similar, el gráfico de barras 2b muestra los niveles de eliminación de creatinina, una estimación de la función renal o TFG (tasa de filtración glomerular).
Descripción detallada
En el presente documento se describen métodos para tratar la lesión renal aguda en un paciente humano. Tales métodos comprenden administrar una cantidad eficaz de Compuesto A, Compuesto B o Compuesto C, o una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto A, Compuesto B o Compuesto C, al paciente humano. En una realización, el Compuesto A, Compuesto B o Compuesto C, o una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto A, Compuesto B o Compuesto C, se administra después de que el paciente humano desarrolle una lesión renal aguda. El compuesto A se administra preferentemente por vía intravenosa.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "lesión renal aguda" o "LRA", anteriormente denominado "insuficiencia renal aguda" o "IRA", se refiere a un síndrome clínico agudo caracterizado por una rápida disminución de las funciones renales, que es causado por una serie de factores como una reducción del flujo sanguíneo renal, glomerulonefritis, uso de antibióticos nefrotóxicos y agentes anticancerosos.
La lesión renal aguda se define como una disminución abrupta de la función renal y se puede diagnosticar en función de que el paciente presente cambios en uno o más de los niveles de creatinina sérica, tasa de filtración glomerular o producción de orina. Por ejemplo, la lesión renal aguda se puede caracterizar por un nivel de creatinina sérica de al menos 1,5 veces el valor inicial, en donde el valor inicial se refiere al nivel de creatinina sérica del paciente no más de 7 días antes. Por ejemplo, un paciente que tiene una lesión renal aguda puede tener un nivel de creatinina sérica de 1,5 a 1,9 veces el valor inicial, 2,0 a 2,9 veces el valor inicial, o 3,0 o más veces el valor inicial. Como alternativa, la lesión renal aguda se puede caracterizar por un aumento de la creatinina sérica de al menos 0,3 mg/dl o al menos 0,4 mg/dl.
Como alternativa, la lesión renal aguda se puede caracterizar por una tasa de filtración glomerular de menos de 90 ml/min/1,73 m. Por ejemplo, un paciente con lesión renal aguda puede tener una tasa de filtración glomerular de 60­ 89 ml/min/1,73 m2, 30-59 ml/min/1,73 m2, 15-29 ml/min/1,73 m2, o menos de 15 ml/min/1,73 m2
Como alternativa, la lesión renal aguda se puede caracterizar porque el paciente tiene una producción de orina de menos de 0,5 ml/kg durante 6 horas, menos de 0,5 ml/kg durante 12 horas, menos de 0,3 ml/kg durante 12 horas, o anuria durante 12 horas o más.
La lesión renal aguda puede tener lugar con enfermedades renales específicas (por ejemplo, nefritis intersticial aguda, enfermedades renales glomerulares y vasculíticas agudas); afecciones no específicas (por ejemplo, isquemia, lesión tóxica); así como patología extrarrenal (por ejemplo, hiperazoemia prerrenal y nefropatía obstructiva posrenal aguda). Más de una de estas afecciones pueden coexistir en el mismo paciente y, más importante aún, la evidencia epidemiológica apoya la noción de que incluso una LRA leve, reversible tiene importantes consecuencias clínicas, incluido un mayor riesgo de muerte. Adicionalmente, debido a que las manifestaciones y consecuencias clínicas de la LRA pueden ser bastante similares (incluso indistinguibles) independientemente de si la etiología es predominantemente dentro del riñón o predominantemente por tensiones externas en el riñón, el síndrome de LRA abarca tanto la lesión directa del riñón como el deterioro agudo de la función.
En algunas realizaciones, el paciente que está siendo tratado por LRA tiene diabetes, insuficiencia renal subyacente, síndrome nefrítico, enfermedad aterosclerótica, síndrome séptico, hipotensión, hipoxia, mioglobinuria-hematuria o enfermedad hepática. En otras realizaciones, el paciente es anciano, una mujer embarazada, un paciente quirúrgico, o ha estado expuesto a un agente nefrotóxico.
En una realización específica, el paciente que está siendo tratado por LRA es un paciente quirúrgico. En consecuencia, en determinadas realizaciones, el compuesto se administra a un paciente quirúrgico después de la cirugía.
En otra realización, el paciente que está siendo tratado por LRA ha estado expuesto a un agente nefrotóxico. Un agente nefrotóxico es un fármaco o una sustancia química capaz de provocar LRA. Los medicamentos o productos químicos que pueden causar una lesión renal aguda incluyen, pero no se limitan a, cisplatino; gentamicina; cefaloridina; ciclosporina; anfotericina; tetracloruro de carbono; tricloroetileno; y dicloroacetileno.
Como tal, un paciente con AKI de cualquiera de las condiciones mencionadas en los tres párrafos anteriores se puede tratar con el compuesto A, el compuesto B o el compuesto C o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto A, el compuesto B o el compuesto C, de acuerdo con los métodos divulgados.
Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto A, el compuesto B y el compuesto C se pueden usar en los métodos divulgados. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable " se refiere a sales farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación y respuesta alérgica y son proporcionadas con una relación beneficio/riesgo razonable. En la técnica se conocen bien las sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describe sales farmacológicamente aceptables en J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Las sales formadas mediante adición con ácidos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido de meglumina; y mediante adición con bases, por ejemplo, sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y calcio) y sales de bases orgánicas (tales como sales de meglumina y L-lisina).
Composiciones farmacéuticas y administración de las mismas
El compuesto A, el compuesto B o el compuesto C o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto A, el compuesto B o el compuesto C, se pueden usar junto con otros agentes conocidos por tener beneficios sobre la AKI.
La cantidad precisa de compuesto administrado para proporcionar una "cantidad eficaz" al sujeto dependerá del modo de administración, el tipo y la gravedad de la enfermedad y/o afección y de las características del sujeto, tales como la salud general, la edad, el sexo, el peso corporal y la tolerancia a los fármacos. El experto en la técnica podrá determinar las dosis adecuadas dependiendo de estos y otros factores. La expresión "cantidad eficaz" significa una cantidad que cuando se administra al sujeto da como resultado los efectos beneficiosos o deseados, incluyendo resultados clínicos, por ejemplo, inhibe, suprime o reduce los síntomas de la afección que se está tratando en el sujeto en comparación con un control. Por ejemplo, una cantidad eficaz puede ser de 0,1 mg a aproximadamente 50 g por día.
Los términos "administrar", "que administración", "administración" y similares, como se usa en el presente documento, se refieren a métodos que se pueden usar para hacer posible el suministro de las composiciones al sitio de acción biológica deseado. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a, intraarticular (en las articulaciones), intravenoso, intramuscular, intratumoral, intradérmico, intraperitoneal, subcutáneo, oral, tópico, intratecal, inhalatorio, transdérmico, rectal y similares. La administración oral e intravenosa se usan habitualmente, por ejemplo, cuando la afección a tratar es lesión renal aguda. Las técnicas de administración que se pueden emplear con los agentes y los métodos descritos en el presente documento se encuentran en, por ejemplo, Goodman y Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", ed. actual; Pergamon; y Remington's, Pharmaceutical Sciences (edición actual), Mack Publishing Co., Easton, Pa.
Las composiciones farmacéuticas usadas en los métodos divulgados incluyen el compuesto A, el compuesto B o el compuesto C o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto A, el compuesto B o el compuesto C y habitualmente al menos una sustancia adicional, tal como un excipiente, un agente terapéutico conocido distinto de los de la presente divulgación y combinaciones de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas usadas en los métodos divulgados se formulan para ser compatibles con su vía de administración pretendida. En una realización, la composición se formula de acuerdo con procedimientos rutinarios como una composición farmacéutica adaptada para administración intravenosa, subcutánea, intramuscular, oral, intranasal o tópica a los seres humanos.
La administración de agentes terapéuticos mediante formulación intravenosa se conoce bien en la industria farmacéutica. Las formulaciones intravenosas comprenden el agente farmacéuticamente activo (por ejemplo, el compuesto A, el compuesto B o el compuesto C o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto A, el compuesto B o el compuesto C disuelta en un disolvente o solución farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, soluciones salinas normales, solución de Ringer lactado u otras soluciones salinas tales como solución de Ringer. La formulación debe promover la estabilidad general del o de los principios activos, además, la fabricación de la formulación debe ser rentable. Todos estos factores determinan en última instancia el éxito general y la utilidad de una formulación intravenosa.
Habitualmente una formulación oral se prepara en forma de una preparación comprimida en, por ejemplo, la forma de un comprimido o una píldora. Un comprimido puede contener, por ejemplo aproximadamente el 5-10 % del principio activo (por ejemplo, el compuesto A, el compuesto B o el compuesto C o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto A, el compuesto B o el compuesto C), aproximadamente el 80 % de cargas, disgregantes, lubricantes, agentes deslizantes y aglutinantes y el 10% de compuestos que aseguran la desagregación, desintegración y disolución fácil del comprimido en el estómago o el intestino. Las píldoras pueden estar cubiertas con azúcar, barniz o cera para disfrazar el sabor.
Ejemplos
Ejemplo 1
Síntesis de ácido (R)-3-metN-6-(2-((5-metN-2-(6-(trifluorometM)pmdm-3-M)-1H-imidazoM-il)metil)fenoxi)hexanoico (Compuesto A)
Figure imgf000006_0001
En un matraz de fondo redondo de 1 l, se trató una solución de (R)-6-hidroxi-3-metilhexanoato de etilo (65,0 g, 373,56 mmol) en diclorometano (650 ml) con PBr3 (101,0 g, 373,56 mmol) a temperatura ambiente (TA). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. Después de la finalización de la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 500 ml). El extracto orgánico se separó y se secó sobre Na2¿O4 anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener el compuesto del título (57,12 g). Etapa 1: Síntesis de N-(prop-2-in-1-il)-6-(trifluorometil)nicotinamida:
Figure imgf000006_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, una solución en agitación de ácido 6-(trifluorometil)mcotimco (3 g, 15,70 mmol) y prop-2-in-1-amina (1,05 g, 18,84 mmol) en dimetilformamida (DMF: 50 ml) se trató con 3-óxido de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (7,2 g, 18,84 mmol) y trietilamina (3,1 ml, 23,55 mmol) a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 3 h. Después de la finalización de la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua fría y el sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (2,6 g, 72,6 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 59,08 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,4; 2,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,62 (s a, 1H), 4,30-4,28 (m, 2H), 2,33 (t, J = 2,4 Hz, 1H).
LCMS (ESI+, m/z): 229,2 (M+H)+.
Etapa 2: Síntesis de 5-(1-(2-metoxibencil)-5-metil-1H-imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina:
Figure imgf000007_0001
En un tubo con cierre hermético de 50 ml, se trató una solución de N-(prop-2-in-1-il)-6-(trifluorometil)nicotinamida (1,0 g, 4,38 mmol) y 2-metoxifenibencilamina (1,2 g, 8,77 mmol) en tolueno (10 ml) con trifluorometanosulfonato de cinc (0,16 g, 0,43 mmol) a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 12 h. Después de la finalización de la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). El extracto orgánico se lavó con NaHCO3 saturado, salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La solución se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución, EtOAc al 25 % en hexanos) para producir el compuesto del título (0,8 g, 52,6 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,79 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,94-6,87 (m, 2H), 6,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,87 (s, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 348,3 (M+H)+.
Etapa 3: Síntesis de 2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)metil]fenol:
Figure imgf000007_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se trató una solución de 5-(1-(2-metoxibencil)-5-metil-1H-imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina (0,8 g, 2,31 mmol) en diclorometano (300 ml) con BBr3 (0,8 ml, 2,31 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. Después de la finalización de la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se basificó (pH ~ 9) con NaHCO3 acuoso y se extrajo con acetato de etilo (EtOAc). El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,5 g, 65,1 %)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,92 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,87 (d, J = 7,8 Hz 1H), 6,73 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,15 (s, 3H).
LCMS (ESI+, m/z): 334,3 (M+H)+.
Etapa 4: Síntesis de (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoato de etilo:
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se trató una solución en agitación de 2-((5-metil-2-(6-(trifluorometM)piridin-3-il)-1 H-imidazol-1-M)metil)fenol (0,5 g, 1,50 mmol) en DMF (10 ml) con K2CO3 (0,41 g, 3,00 mmol) y (R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etilo (0,710 g, 3,00 mmol) a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se calentó a 60 °C durante 12 h. Después de la finalización de la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo (75 ml X 3). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, 15-30% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (0,45 g, 61,3 %).
Rendimiento: 0,45 g (61,3 %).
LCMS (ESI+, m/z): 491,0 (M+H)+.
Etapa 5: Síntesis de ácido (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoico(Compuesto A):
Figure imgf000008_0001
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, una solución en agitación de (R)-3-metil-6-(2-((5-metN-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoato de etilo (0,45 g, 0,92 mmol) en tetrahidrofurano (THF: 5 ml), etanol (2,5 ml) y agua (2,5 ml) se trató con hidróxido de litio monohidrato (16,0 g, 74,33 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 12 h. Después de la finalización de la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se lavó con EtOAc, se diluyó con agua fría y se acidificó (pH ~5) con HCl 1 N. El sólido se filtró y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,166 g, 39,2 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,96 (s a, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,84 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,19-2,14 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,85-1,80 (m, 1H), 1,68­ 1,66 (m, 2H), 1,38-1,36 (m, 1H), 1,28-1,18 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): 8 -66,46
LCMS (ESI+, m/z): 462,3 (M+H)+.
HPLC: 95,11 % (210 nm).
Preparación de sal de meglumina del compuesto A
Se usaron dos métodos separados para generar sal de meglumina del compuesto A.
Método 1
El compuesto A (102,7 mg) se combinó con meglumina (43,7 mg) y 2 ml de 2-propanol en un recipiente de vidrio de 4 ml. El recipiente se cerró herméticamente con un tapón y los contenidos se sometieron a sonicación a 25 °C durante 20 minutos, seguido de agitación a 50 °C durante 60 minutos. El recipiente se movió a una nueva placa de agitación y la suspensión en el recipiente se agitó a 25 °C.
Método 2
El compuesto A (102,2 mg) se combinó con meglumina (43,2 mg) y 2 ml de acetonitrilo en un recipiente de vidrio de 4 ml. El recipiente se cerró herméticamente con un tapón y los contenidos se sometieron a sonicación a 25 °C durante 20 minutos, seguido de agitación a 50 °C durante 60 minutos. El recipiente se movió a una nueva placa de agitación y la suspensión en el recipiente se agitó a 25 °C.
Tanto en el método 1 como en el método 2, después de 2 días de agitación a 25 °C, ambas muestras se centrifugaron, los sobrenadantes se descargaron y los sólidos se secaron al aire.
Preparación de hidrato de sal de meglumina del compuesto A
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, una solución en agitación del compuesto A (20 g, 43,33 mmol) en THF (100 ml) y agua (100 ml) se trató con meglumina (8,45 g, 43,33 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a t A durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el sólido obtenido se secó a presión reducida (3 h) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (28,5 g, 98,95 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 88,75 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz 1H), 7,26 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,09-3,99 (m, 3H), 3,97-3,77 (m, 2H), 3,74-3,61 (m, 3H), 3,29-3,06 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,99-1,94 (m, 2H), 1,83-1,75 (m, 2H), 1,51-1,38 (m, 1H), 1,32-1,22 (m, 1H), 0,86 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
RMN 19F (400 MHz, CD3OD): 8 -69,39
Análisis elemental: Calc. para C31H43F3N4O8 H2O: C, 55,18; H, 6,72; N, 8,30. Encontrado: C, 54,95; H, 6,89; N, 8,07 Contenido de humedad (Karl Fischer): 2,33 %
Ejemplo 2
El compuesto A reduce la lesión por isquemia-reperfusión cuando se administra por vía intravenosa en un modelo animal de lesión renal aguda
Animales, cirugía y dosificación: En estos experimentos se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley de aproximadamente 280-300 g, con acceso a voluntad a alimento y agua estándar. Las ratas (n = 8/grupo) se anestesiaron con isoflurano y se colocaron ventralmente sobre una plataforma quirúrgica calentada a temperatura controlada. Se hizo una incisión en la piel en la superficie dorsal, exponiendo ambos riñones a través de incisiones en el flanco. Se aplicaron clips vasculares en ambos pedículos renales y la oclusión duró 45 minutos. Después de 45 min, se quitaron los clips, los riñones se controlaron para determinar la reperfusión exitosa y luego se suturaron los sitios quirúrgicos. El grupo simulado (n = 4 ratas) se sometió a procedimientos quirúrgicos similares, excepto que no se aplicaron las pinzas de oclusión. El Compuesto A se formuló como una solución clara diaria reciente del hidrato de la sal de meglumina del Compuesto A (1,5 equivalentes molares del Compuesto A) en dextrosa al 5 %. El compuesto A se dosificó por vía IV a través de la vena de la cola a 3 mg/kg, 1 mg/kg o 0,3 mg/kg 4 horas después de que los animales se despertaran de la cirugía y la cirugía simulada y los animales de control de IRI recibieron una dosis similar con vehículo.
Extracción de sangre: Veinticuatro (24) horas después de la reperfusión, la sangre se extrajo en tubos K2 EDTA mediante sangrado retroorbital de todos los grupos bajo anestesia leve con isoflurano. El plasma se separó por centrifugación a 3000 rpm durante 10 minutos a 4 °C.
Recogida de orina: todos los grupos de animales de estudio se colocaron en jaulas metabólicas inmediatamente después de la recuperación de la cirugía y se recogió la orina durante 24 o 48 horas. El volumen de orina se midió cuidadosamente y luego se centrifugó a 3000 rpm durante 10 min a 4 °C para eliminar los sedimentos. La creatinina en plasma y orina se analizaron utilizando un analizador de bioquímica clínica totalmente automatizado (Siemens Dimension® Xpand® Plus Integrated Chemistry System). La NGAL urinaria se analizó utilizando un kit de ELISA BioPorto. La eliminación de creatinina se calculó de la siguiente manera:
umen de orina (m i)) ,
----------------------------~)/ (100 g Peso corporal)
Figure imgf000009_0001
1440 min (24 h)) '
Análisis de datos y análisis estadístico:
Se usó el programa informático GraphPad Prism, versión 6.05 para hacer los gráficos y las pruebas estadísticas. Se evaluó la distribución normal de creatinina en todos los grupos mediante una prueba de normalidad ómnibus de D'Agostino-Pearson y una prueba de normalidad de Shapiro-Wilk. La significación estadística (p <0,05) se determina mediante un ANOVA unidireccional ordinario seguido de una comparación múltiple de Dunnett utilizando el grupo tratado con IRI como grupo de control. **p<0,01, *** p <0,001 y **** p <0,0001 frente al vehículo IR.
Resultados: Los datos se muestran en la Figura 1. El Compuesto A, dosificado por vía IV 4 horas después de la isquemia, reduce la lesión renal. El compuesto A reduce significativamente la creatinina plasmática, mejora la función renal y reduce el biomarcador de lesión renal temprana NGAL cuando se dosifica a 0,3 mg/kg, 1 mg/kg o 3 mg/kg.
Ejemplo 3
El compuesto B reduce la lesión por isquemia-reperfusión cuando se administra por vía oral en un modelo animal de lesión renal aguda
Animales, cirugía y dosificación: En estos experimentos se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley de aproximadamente 280-300 g, con acceso a voluntad a alimento y agua estándar. Las ratas (n = 8/grupo) se anestesiaron con isoflurano y se colocaron ventralmente sobre una plataforma quirúrgica calentada a temperatura controlada. Se hizo una incisión en la piel en la superficie dorsal, exponiendo ambos riñones a través de incisiones en el flanco. Se aplicaron clips vasculares en ambos pedículos renales y la oclusión duró 45 minutos. Después de 45 min, se quitaron los clips, los riñones se controlaron para determinar la reperfusión exitosa y se suturaron los sitios quirúrgicos. El grupo simulado (n = 4 ratas) se sometió a procedimientos quirúrgicos similares, excepto que no se aplicaron las pinzas de oclusión. El compuesto B se formuló como una suspensión diaria reciente en carboximetilcelulosa de sodio al 0,25 %, Tween-80 al 0,25 % en agua purificada. El compuesto B se dosificó por vía oral a 30 mg/kg 4 horas después de que los animales se despertaran de la cirugía y de la cirugía simulada y los animales de control de IRI recibieron una dosis similar con vehículo.
Extracción de sangre: Veinticuatro (24) horas después de la reperfusión, la sangre se extrajo en tubos K2 EDTA mediante sangrado retroorbital de todos los grupos bajo anestesia leve con isoflurano. El plasma se separó por centrifugación a 3000 rpm durante 10 minutos a 4 °C.
Recogida de orina: todos los grupos de animales de estudio se colocaron en jaulas metabólicas inmediatamente después de la recuperación de la cirugía y se recogió la orina durante 24 horas. El volumen de orina se midió cuidadosamente y luego se centrifugó a 3000 rpm durante 10 min a 4 °C para eliminar los sedimentos.
La creatinina en plasma y orina se analizaron utilizando un analizador de bioquímica clínica totalmente automatizado (Siemens Dimension® Xpand® Plus Integrated Chemistry System). La eliminación de creatinina se calculó de la siguiente manera:
(creatin ina en orina (-S -) X Volumen de orina (m i)) ,
Eliminación de creatinina = (------------------------------- -— fm a \-------------------------------~)/ (100 g Peso corporal) (Creatinina en suero X 1440 min (24 h)) '
Análisis de datos y análisis estadístico:
Se usó el programa informático GraphPad Prism, versión 6.05 para hacer los gráficos y las pruebas estadísticas. Se probó la distribución normal de los datos en todos los grupos mediante una prueba de normalidad ómnibus de D'Agostino-Pearson y una prueba de normalidad de Shapiro-Wilk. Los datos distribuidos normalmente se sometieron a una prueba t de dos vías. Los datos no distribuidos normalmente se sometieron a una prueba de Mann-Whitney (no paramétrica). La significación estadística se determina mediante p <0,05 del vehículo IRI en comparación con los grupos tratados con compuesto. **p <0,01 y *** p<0,001 frente al vehículo IR.
Resultados: El compuesto B, dosificado 4 horas después de la isquemia, reduce la lesión renal. El compuesto B (Figura 2) reduce la creatinina plasmática y mejora la función renal cuando se administra por vía oral. El gráfico de barras a muestra los niveles de creatinina plasmática en mg/dl en ratas 24 horas después de que la lesión renal reduce la creatinina plasmática cuando se administra por vía oral. Las barras de izquierda a derecha representan los niveles de creatinina plasmática en ratas con cirugía simulada a las que se les administró un vehículo; las ratas con lesión renal aguda a las que se les administró vehículo; y ratas con lesión renal aguda a las que se les administró 30 mpk de Compuesto B (Figura 2 a). De manera similar, el gráfico de barras b muestra los niveles de eliminación de creatinina, una estimación de la función renal o TFG (tasa de filtración glomerular) (Figura 2 b)

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula estructural siguiente:
Figure imgf000011_0001
0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso para tratar por vía intravenosa a un paciente humano con lesión renal aguda.
2. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto es una sal de meglumina.
3. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el paciente es un paciente quirúrgico y el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra al paciente después de la cirugía.
4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad eficaz de 0,1 mg a aproximadamente 50 g por día.
5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el paciente está siendo tratado por una lesión renal aguda por nefritis intersticial aguda.
6. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el paciente está siendo tratado por una lesión renal aguda por enfermedad renal glomerular.
7. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el paciente está siendo tratado por lesión renal aguda por enfermedad renal vasculítica aguda.
8. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el paciente está siendo tratado por lesión renal aguda por isquemia.
9. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el paciente está siendo tratado por lesión renal aguda por lesión tóxica.
10. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el paciente está siendo tratado por una lesión renal aguda por azotemia prerrenal.
11. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el paciente está siendo tratado por lesión renal aguda por nefropatía destructiva posrenal aguda.
12. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el paciente está siendo tratado por una lesión renal aguda por diabetes, insuficiencia renal subyacente, síndrome nefrítico, enfermedad aterosclerótica, síndrome séptico, hipotensión, hipoxia, mioglobinuria-hematuria o enfermedad hepática.
13. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el paciente que está siendo tratado por una lesión renal aguda es un anciano, una mujer embarazada, un paciente quirúrgico, o ha estado expuesto a un agente nefrotóxico.
14. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el paciente ha estado expuesto a un agente nefrotóxico y el agente nefrotóxico es un fármaco o una sustancia química capaz de provocar una lesión renal aguda.
15. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de la reivindicación 14, en el que el fármaco o producto químico es uno o más de los compuestos seleccionados del grupo que consiste en cisplatino; gentamicina; cefaloridina; ciclosporina; anfotericina; tetracloruro de carbono; tricloroetileno; y dicloroacetileno.
Ċ
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