ES2860695T3 - Composiciones de tetrahidroquinolina como inhibidores de bromodominio BET - Google Patents

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Torsten Herbertz
Goss Stryker Kauffman
Katherine J Kayser-Bricker
George P Luke
Matthew W Martin
David S Millan
Shawn E R Schiller
Adam C Talbot
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Abstract

Un compuesto de Fórmula IV **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde: R4 es -O(CH2)nRd; R8 es alquilo C1-C6, cicloalquilo, O-alquilo C1-C6 o O-cicloalquilo, en donde alquilo C1-C6 o cicloalquilo de R8 se sustituye opcionalmente con uno o más Re; cada Ra y Rb es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, en donde cada alquilo C1-C6 de Ra y Rb se sustituye opcionalmente con una o más Re; cada Rc es independientemente -(CH2)nRa, -(CH2)nORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb-S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, ciano u oxo, en donde cada haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de Rc se sustituye opcionalmente con uno o más Re; Rd es hidrógeno, NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2, alquilo C1-C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo arilo, o heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de Rd se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb y Rc; cada Re es independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, oxo, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 o -S(O)2(alquilo C1-C6); y n es 0, 1 o 2.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones de tetrahidroquinolina como inhibidores de bromodominio BET
Campo de la invención
La presente invención se dirige a inhibidores de la familia de bromodominios bromo y extra terminal (BET) útiles en el tratamiento de enfermedad o trastornos asociados con la modulación de la familia de bromodominios bromo y extra terminal (BET). Específicamente, la invención se refiere a compuestos y composiciones para la inhibición de la familia de bromodominios bromo y extra terminal (BET), métodos para tratar, prevenir o mejorar enfermedades o trastornos asociados con la inhibición de la familia de bromodominios bromo y extra terminal (BET) y métodos de síntesis de estos compuestos.
Antecedentes de la invención
Las proteínas de la familia bromo y extra terminal (BET) contienen cuatro miembros en mamíferos, BRD2, BRD3, BRD4 y BRDT, cada uno de estos contiene dos bromodominios (BRD): un bromodominio en el extremo N conservado (bromodominio 1 [BD1]) y un bromodominio en el extremo C (bromodominio 2 [BD2]). Las proteínas de la familia BET han mostrado tener una función esencial en la proliferación celular y la progresión del ciclo celular.
Se sabe que las proteínas que contienen bromodominio participan en la regulación de la transcripción. En general, se encuentran bromodominios en proteínas que regulan la estructura de la cromatina y la expresión génica. La presencia de estas proteínas es necesaria para la expresión sistemática de varios genes de crecimiento y antiapoptóticos. Además, estas proteínas tienen una función en la progresión del ciclo celular omnipresente, dado que muchas proteínas nucleares tienen bromodominios que interactúan con la cromatina, tal como las histona acetiltransferasas. Una disfunción de proteínas que contienen bromodominio se ha vinculado al desarrollo de varias enfermedades, particularmente, al desarrollo del cáncer. (Muller, S. Filippakopoulos, P. Knapp, S. (2011), Bromodomains as therapeutic targets. Expert Rev. Mol. Med. 13: e29). También se ha vinculado a los bromodominios en procesos inflamatorios (Nicodeme et al., Nature, 2010, tomo 468, pág. 1119).
La proteína BRD4, un producto génico, contiene 1362 aminoácidos. El BD1 de BRD4 tiene —75-147; el BD2 de BRD4 tiene —368-440; por lo tanto, cada tiene 73 residuos de longitud. Para el cribado bioquímico, la biofísica o la cristalografía de rayos X, se expresan y usan varias construcciones proteicas con residuos adicionales en los extremos N y C agregados para ambos bromodominios. Además, también se han usado construcciones proteicas con ambos bromodominios expresados dentro de la misma proteína (—400 aa residuos en total).
La proteína está compuesta por cuatro hélices alfa, todas orientadas hacia la izquierda, lo que está en marcado contraste con la naturaleza secuencial altamente diversa de las proteínas. Las hélices (aZ, aA, aC y aB) están dispuestas de tal modo que las hélices Z y A interactúan y forman el "bucle ZA" largo y las hélices C y B interactúan y forman el "bucle BC" corto. (Dhalluin C., Carlson J.E., Zeng L., He C., Aggarwal A.K., Zhou M.M. (1999), Structure and ligand of a histone acetyltransferase bromodomain. Nature. 399, 491-6.). Estos bucles forman bolsas hidrófobas en la proteína donde la proteína interactúa con residuos lisina acetilados. Los estudios de mutagénesis sugieren que los contactos terciarios entre los residuos hidrófobos y aromáticos entre los dos bucles interhelicoidales contribuyen directamente en la estabilidad estructural de la proteína. ((Dhalluin C., Carlson J.E., Zeng L., He C., Aggarwal A.K., Zhou M.M. (1999), Structure and ligand of a histone acetyltransferase bromodomain. Nature. 399, 491-6.).
Durante mucho tiempo se sugirió que los bromodominios tienen una función importante en el remodelado de la cromatina. En los últimos años, se han identificado ciertas proteínas de la familia de doble bromodominio, incluidas BRD2, BRD3, BRD4 y BRDT, como importantes reguladores epigenéticos en el cáncer humano. Como tal, estos dobles bromodominios parecen tener una función particularmente vital en la proliferación y diferenciación del cáncer humano. Por ejemplo, BRD4 afecta el microambiente y los índices de supervivencia del cáncer de mama. (Crawford, N.P, Alsarraj, J., Lukes, L., Walker, R.C., Officewala, J.S., Yang, H.H., Lee, M.P., Ozato, K., Hunter, K.W. (2008), Bromodomain 4 Activation Predicts Breast Cancer Survival. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105(17): 6380-6385.). BRD4 también tiene una función en el sarcoma de Kaposi y BRD2 constituye un factor en algunas leucemias de linaje mixto. (Guo, N., Faller, D.V., Denis, G.V., Activation-Induced Nuclear Translocation of RING3 (2001), J. Cell Sci. 113(17): 3085-3091.). Además, la atenuación genética mediante iARN o exposición de células a inhibidores de BET ha dado como resultado una disminución transcripcional significativa de MYC, una versión mutada que se encuentra en muchos cánceres. (Delmore J.E., Issa G.C., Lemieux M.E., Rahl, P.B., Shi J., Jacobs H.M. (2011), BET Bromodomain Inhibition as a Therapeutic Strategy to Target c-Myc. Cell.146: 904-17.). Por lo tanto, la inhibición de estas interacciones y la exposición de células a inhibidores de BET da como resultado una disminución transcripcional significativa. Esto, a su vez, proporciona a la comunidad médica una nueva estrategia farmacológica para el tratamiento del cáncer.
La publicación internacional núm. WO 2011/054848 A1 describe derivados de tetrahidroquinolina como inhibidores de bromodominio.
La naturaleza secuencial altamente diferenciada de los bromodominios ha permanecido como un gran obstáculo para el descubrimiento de inhibidores de bromodominios potentes y eficaces. (Dawson, M. A, Prinjha, R.K., Dittman, A. Giotopoulos, G. Bantcheff, M., Chan, W-I., Robson, S.C., Chung, C., Hopf, C., Savitski, M.M., Hutmacher, C., Gudgin, E., Lugo, D., Beinke, S., Chapman. T.D., Roberts, E.J., Soden. P.E., Auger, K.R., Mirguet, O., Doehner, K., Delwel, R., Burnett, A.K., Jeffrey, P., Drewes, G., Lee, K., Huntly, B.J.P. y Kouzarides, T. (2011), Inhibition of BET recruitment of chromatin as an effective treatment of MLL-fusion leukemia. Nature. 0: 1-5; Picaud, S., Da Costa, D. Thanasopoulou, A., Filippakopoulos, P., Fish, P., Philpott, M., Federov, O. Brennan, P., Bunnage, M. E., Owen, D. R., Bradner, J. E., Taniere, P., O'Sullivan, B., Muller, S, Schwaller, J., Stankovic, T., Knapp, S., PFI-1 - A highly Selective Protein Interaction Inhibitor Targeting BET Bromodomains, Cancer Res., 73(11), 2013, 3336-3346). Como resultado, en la actualidad no hay inhibidores de bromodominio aprobados disponibles en el mercado a pesar de su reconocido potencian como agentes terapéuticos anticancerígenos. Por estos motivos, todavía existe una necesidad considerable de nuevos y potentes moduladores de bromodominios BET de molécula pequeña.
Compendio de la invención
La invención se define mediante las reivindicaciones adjuntas.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula IV:
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y sales farmacéuticamente aceptable de estos,
en donde:
R4 es-O(CH2)nRd;
R8 es alquilo C1-C6 , cicloalquilo, O-alquilo C1-C6 o O-cicloalquilo, en donde alquilo C1-C6 o cicloalquilo de R8 se sustituye opcionalmente con uno o más Re;
cada Ra y Rb es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 , en donde cada alquilo C1-C6 de Ra y Rb se sustituye opcionalmente con una o más Re;
cada Rc es independientemente -(CH2)nRa, -(CH2)nORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb,-S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, ciano u oxo, en donde cada haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de Rc se sustituye opcionalmente con uno o más Re;
Rd es hidrógeno, NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2 , alquilo C1-C6 , cicloalquilo, heterocicloalquilo arilo, o heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de Rd se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb y Rc;
cada Re es independientemente hidrógeno, halógeno, OH, alquilo C1-C6 , cicloalquilo, heterocicloalquilo, oxo, haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , alcoxi C1-C6 o S(O)2 (alquilo C1-C6); y
n es 0, 1 o 2.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se describe un método para modular uno o más de los bromodominios de la familia BET. El método comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal, enantiómero, hidrato, solvato, profármaco, isómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de este.
Se describe un método para inhibir uno o más de los bromodominios de la familia BET. El método comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal, enantiómero, hidrato, solvato, profármaco, isómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de este.
Se describe un método para inhibir uno o más de los bromodominios de la familia BET. El método comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de Fórmula I.
Se describe un método para tratar, prevenir, inhibir o eliminar una enfermedad o trastorno en un paciente asociado con la inhibición de uno o más de los bromodominios de la familia BET. El método comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I descrito en la presente memoria, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en cáncer, trastornos inflamatorios, síndrome de intestino irritable, enfermedad intestinal inflamatoria, artritis reumatoide, obesidad y diabetes.
Se describe un anticonceptivo masculino que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I descrito en la presente memoria.
La presente invención proporciona inhibidores de dominios BET que son agentes terapéuticos en el tratamiento de enfermedades tales como cáncer, inflamación, trastornos metabólicos y neurológicos y enfermedades infecciosas.
Descripción detallada de la invención
La invención se define mediante las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención se refiere a compuestos y composiciones que son capaces de modular la actividad de los bromodominios de la familia BET, p. ej., los bromodominios BRD2, BRD3, BRD4 y BRDT. Se describen métodos para tratar, prevenir o mejorar una enfermedad o trastorno asociado con bromodominios BET al administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III) o (IV), o una sal, enantiómero, hidrato, solvato, profármaco, isómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de este. Los métodos se pueden usar en el tratamiento de una variedad de enfermedades y trastornos dependientes del bromodominio BET al inhibir la actividad de un bromodominios BET. La inhibición de bromodominios BET proporciona una nueva estrategia para el tratamiento, la prevención o la mejora de enfermedades que incluyen, pero no se limitan a, cáncer, enfermedades inflamatorias, diabetes y obesidad, y el desarrollo de anticonceptivos masculinos.
Los detalles de la invención se exponen en la descripción adjunta a continuación. Aunque se pueden usar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria para poner en práctica o someter a prueba la presente invención, ahora se describen métodos y materiales ilustrativos. Las realizaciones que no entran dentro del alcance de las reivindicaciones se incluyen solo con fines ilustrativos. Otras características, objetos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción y a partir de las reivindicaciones. En la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares también incluyen el plural a menos que el contexto claramente indique lo contrario. A menos que se definan de cualquier otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto en la técnica al cual corresponde la presente invención.
Definiciones
Como se usaron anteriormente y a lo largo de la presente descripción, se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique de cualquier otra manera, tienen los siguientes significados. Si falta una definición, regirá la definición convencional conocida por un experto en la técnica.
Según se usan en la presente memoria, los términos "que incluye", "que contiene" y " que comprende" se usan en su sentido abierto, no limitante.
Los artículos “un” y “una” se usan en la presente descripción para hacer referencia a uno/a o más de uno/a (es decir, a al menos uno/a) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, “un elemento” significa un elemento o más de un elemento.
El término "y/o" se usa en la presente descripción con el significado de "y" u "o" a menos que se indique de cualquier otra manera.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas proporcionaras en la presente memoria no se califican con el término "aproximadamente". Se entenderá que, se use o no explícitamente el término "aproximadamente", se pretende que cualquier cantidad proporcionada en la presente memoria haga referencia al valor real dado y también se pretende que haga referencia a la aproximación a dicho valor dado que se inferiría razonablemente en función de la habilidad habitual en la técnica, incluidos equivalentes y aproximaciones debido a condiciones experimentales y/o de medición de dicho valor dado. Cada vez que se proporciona un rendimiento como un porcentaje, dicho rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la cual se proporciona el rendimiento con respecto a la cantidad máxima de la misma entidad que podría obtenerse en las condiciones estequiométricas particulares. Las concentraciones que se proporcionan como porcentajes se refieren a relaciones másicas, a menos que se indique algo diferente.
Un "paciente" es un mamífero, p. ej., un humano, ratón, rata, cobayo, perro, gato, caballo, vaca, cerdo o primate no humano, tal como un mono, chimpancé, babuino o rhesus. "Paciente" incluye seres humanos y animales.
El término "inhibidor" se refiere a una molécula tal como un compuesto, un fármaco, enzima o una hormona que bloquea o de cualquier otra manera interfiere con una actividad biológica particular.
El término "inhibidor de bromodominio" denota un compuesto que inhibe la unión de un bromodominio con sus proteínas acetiladas afines. En una realización, el inhibidor de bromodominio es un compuesto que inhibe la unión de uno cualquiera o una combinación de bromodominios a residuos lisina acetilados. En una realización adicional, el inhibidor de bromodominio es un compuesto que inhibe la unión de un bromodominio a residuos lisina acetilados en histonas, particularmente, las histonas H3 y h 4.
El término "inhibidor de bromodominio de la familia BET" o "inhibidor de bromodominio de las proteínas de la familia BET" significa un compuesto que inhibe la unión de bromodominios BET (bromo y extra terminal) BD1 de BRD2, BD2 de BRD2, BD1 de b Rd 3, BD2 de BRD3, BD1 de BRD4, BD2 de BRD4, BD1 de BRDT o BD2 de BRDT. En una realización, los inhibidores de bromodominio de la familia BET son compuestos según las Fórmulas I-IV. Según otra realización, los inhibidores de bromodominio de la familia BET son compuestos seleccionados de la Tabla 1.
Los términos "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" cuando se usan en conexión con un compuesto hacen referencia a una cantidad suficiente del compuesto para proporcionar el resultado biológico deseado. Dicho resultado puede ser la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquiera otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para uso terapéutico es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se describe en la presente memoria requerida para proporcionar una disminución clínicamente significativa en una enfermedad. Una “cantidad eficaz” apropiada en cualquier caso individual puede ser determinada por un experto en la técnica al usar experimentación de rutina. Por lo tanto, la expresión "cantidad eficaz" generalmente se refiere a la cantidad para la cual la sustancia activa tiene efectos terapéuticos. En el presente caso, la sustancia activa es el inhibidor de los bromodominios de las proteínas BET.
Según se usan en la presente memoria, los términos "tratar" o "tratamiento" son sinónimos del término "prevenir" y se pretende que indiquen un aplazamiento del desarrollo de enfermedades, prevenir el desarrollo de enfermedades y/o reducir la gravedad de tales síntomas que se desarrollarán o se espera que se desarrollen. Por lo tanto, estos términos incluyen mejorar los síntomas de la enfermedad existentes, prevenir síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas subyacentes de los síntomas, inhibir el trastorno o enfermedad, p. ej., la interrupción del desarrollo del trastorno o enfermedad, aliviar el trastorno o enfermedad, causar la regresión del trastorno o enfermedad, aliviar una afección causada por la enfermedad o trastorno, o detener o aliviar los síntomas de la enfermedad o trastorno.
El término "trastorno" se usa en la presente descripción con el significado de, y se usa intercambiable con, los términos enfermedad, afección o dolencia, a menos que se indique de cualquier otra manera.
Se entiende por los términos "farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente aceptable" un material que no es biológicamente o, de cualquier otra manera indeseable, el material se puede administrar a un individuo sin causar ningún efecto biológico sustancialmente indeseable ni interactuar de manera nociva con cualquiera de los otros componentes de la composición en la que está contenido.
El término "vehículo", como se usa en la presente descripción, abarca vehículos, excipientes y diluyentes y significa un material, composición o portador, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante, que lleva o transporta un agente farmacéutico desde un órgano, o porción del cuerpo, a otro órgano, o porción del cuerpo de un sujeto. Los excipientes deben seleccionarse sobre la base de la compatibilidad y las propiedades de perfil de liberación de la forma de dosificación deseada. Los materiales vehículo ilustrativos incluyen, p. ej., aglutinantes, agentes de suspensión, agentes de desintegración, agentes de carga, tensioactivos, solubilizantes, estabilizadores, lubricantes, agentes humectantes, diluyentes y similares.
"Materiales vehículo farmacéuticamente compatibles" pueden comprender, p. ej., acacia, gelatina, dióxido de silicio coloidal, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnesio, caseína de sodio, lecitina de soja, cloruro de sodio, fosfato tricálcico, fosfato dipotásico, estearoil lactilato de sodio, carragenano, monoglicérido, diglicérido, almidón pregelatinizado y similares. Ver, p. ej., Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975.
Según se usa en la presente memoria, el término "sujeto" abarca mamíferos y no mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, cualquier miembro de la clase Mammalia: seres humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja tales como ganado, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluidos roedores, tales como ratas, ratones y cobayos y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no se limitan a, pájaros, peces y similares. En una realización de la presente invención, el mamífero es un ser humano.
La presente invención también incluye "profármacos" de compuestos de la invención. El término "profármaco" significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (p. ej., mediante hidrólisis) en un compuesto o ingrediente activo descrito. Los profármacos se pueden preparar mediante técnicas conocidas para el experto en la técnica. Estas técnicas generalmente modifican grupos apropiados funcionales, p. ej., un hidroxi, amino, carboxílico, etc., en un compuesto dado. Estos grupos funcionales modificados, sin embargo, regeneran grupos funcionales originales mediante manipulación habitual o in vivo. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, ésteres (p. ej., derivados acetato, formiato y benzoato), carbamatos (p. ej., N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi o amino en compuestos de la invención, amidas (p. ej., trifluoroacetilamino, acetilamino y similares) y similares. Dado que se sabe que los profármacos potencian numerosas cualidades deseables de los productos farmacéuticos (p. ej., solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, transporte, farmacodinámica, etc.), los compuestos de la presente invención se pueden suministrar en forma de profármaco. Los profármacos, por ejemplo, pueden estar biodisponibles mediante administración oral incluso cuando el fármaco original no. Por lo tanto, la presente invención pretende abarcar los profármacos de los compuestos reivindicados en la presente, los métodos para suministrarlos y las composiciones que los contienen. En términos generales, los profármacos son derivados de fármacos per se que después de la administración sufren una conversión o metabolismo en especies fisiológicamente activas. La conversión puede ser espontánea, tal como hidrólisis en el entorno fisiológico o puede ser catalizada por enzima. Los profármacos incluyen compuestos que se pueden oxidar, reducir, aminar, desaminar, hidroxilar, deshidroxilar, hidrolizar, esterificar, alquilar, desalquilar, acilar, desacilar, fosforilar y/o desfosforilar para producir el compuesto activo.
El término "IC50", según se usa en la presente memoria, se refiere a concentraciones en las que una actividad, fenotipo o respuesta mediable, por ejemplo, la multiplicación o proliferación de células tal como células tumorales, se inhibe un 50 %. Los valores de IC50 se pueden estimar a partir de una curva de dosis-respuesta apropiada, por ejemplo, visualmente o mediante el uso de un ajuste de curva o programa informático estadístico apropiado. De manera más precisa, los valores de IC50 se pueden determinar al usar análisis de regresión no lineal.
Los términos "administrado/a", "administración" o "administrar" como se usan en la presente descripción, se refieren a administrar directamente un compuesto descrito o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto descrito o una composición a un sujeto, o administrar un profármaco derivado o análogo del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o composición al sujeto, que puede formar una cantidad equivalente compuesto activo dentro del cuerpo del sujeto, incluido un animal, que necesita tratamiento al poner en contacto dicho individuo con, o de cualquier otra manera exponer dicho individuo a, dicho compuesto.
Según se usa en la presente memoria, "alquilo" significa una cadena lineal o una cadena saturada ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los grupos alquilo saturados representativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2-metil-1 -propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metil-1 -butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-1-propilo, 2-metil-1 -pentilo, 3-metil-1 -pentilo, 4-metil-1 -pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1 -butilo, 3,3-dimetil-1 -butilo, 2-etil-1 -butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo y similares, y grupos alquilo más largos, tales como heptilo y octilo y similares. Un grupo alquilo puede estar insustituido o sustituido. Los grupos alquilo que contienen tres o más átomos de carbono pueden ser lineales o ramificados. Según se usa en la presente memoria, "alquilo inferior" significa un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Según se usa en la presente memoria, un "alquenilo" incluye una cadena de hidrocarburo no ramificada o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono. El grupo "alquenilo" contiene al menos una unión doble. La unión doble de un grupo alquenilo puede estar no conjugada o conjugada con otro grupo insaturado. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etilenilo, vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, 2-etilhexenilo, 2-propil-2-butenilo, 4-(2-metil-3-buteno)-pentenilo y similares. Un grupo alquenilo puede estar insustituido o sustituido. Alquenilo, como se define en la presente memoria, también puede ser ramificado o lineal.
Según se usa en la presente memoria, un "alquinilo" incluye una cadena de hidrocarburo insaturada no ramificada o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono. El grupo "alquinilo" contiene al menos una unión triple. La unión triple de un grupo alquinilo puede estar no conjugada o conjugada con otro grupo insaturado. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, 4-metil-1 -butinilo, 4-propil-2-pentinilo, 4-butil-2-hexinilo y similares. Un grupo alquinilo puede estar insustituido o sustituido.
El término "alquileno" o "alquilenilo" se refiere a un radical alquilo divalente. Cualquiera de los grupos alquilo monovalentes mencionados anteriormente puede ser un alquileno mediante abstracción de un segundo átomo de hidrógeno del alquilo. Como se define en la presente memoria, un alquileno puede ser también un alquileno C1-C6. Un alquileno puede ser, además, un alquileno C1-C4. Los grupos alquileno típicos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-,-CH(CHa)-, -C(CHa)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CHa)-, -CH2C(CHs)2-, -CH2CH2CH2-,-CH2CH2CH2CH2- y similares.
Los términos "trifluorometilo", "sulfonilo" y "carboxilo" se refieren a CF3 , S(O)2 y C(O)OH, respectivamente.
El término "hidroxilo" o "hidroxi" significa un grupo OH;
El término "hidroxialquilo" significa un grupo alquilo como se definió anteriormente, donde el grupo alquilo se sustituye con uno o más grupos OH. Los ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen HO-CH2-, HO-CH2-CH2- y CH3-CH(OH)-.
El término "alcoxi" según se usa en la presente memoria se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-12 átomos de carbono que contiene un "O" terminal en la cadena, es decir, -O(alquilo). Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, sin limitación, grupos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi o pentoxi.
"Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo alquilo C1-C6 , como se definió en la presente memoria anteriormente, sustituido con un anillo arilo que contiene de 3 a 24 átomos del anillo por anillo. Por ejemplo, los grupos arilalquilo descritos en la presente memoria pueden tener la siguiente fórmula
Figure imgf000007_0001
donde n es un número entero de 1 a 6. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. La unión al resto original es a través del alquilo.
"Cicloalquilalquilo" significa anillos de carbono saturados monocíclicos que contienen 3-18 átomos de carbono sustituidos adicionalmente con grupos alquilo C1-C6. En general, los grupos cicloalquilalquilo descritos en la presente memoria exhiben la siguiente fórmula
Figure imgf000007_0002
donde m es un número entero de 1 a 6 y n es un número entero de 1 a 16.
"Heterocicloalquil-alquilo" significa un grupo alquilo C1-C6 , como se definió en la presente memoria anteriormente, sustituido con un anillo heterocicloalquilo que contiene de 3 a 24 átomos del anillo por anillo. Por ejemplo, un grupo heterocicloalquil-alquilo puede tener la siguiente estructura
Figure imgf000007_0003
donde n es un número entero de 1 a 6. La unión al resto original es a través del alquilo.
"Heteroaril-alquilo" significa un grupo alquilo C1-C6 , como se definió en la presente memoria anteriormente, sustituido con un anillo heteroarilo que contiene de 5 a 24 átomos del anillo por anillo. Por ejemplo, un grupo heteroarilalquilo puede tener la siguiente estructura
Figure imgf000007_0004
donde n es un número entero de 1 a 6. La unión al resto original es a través del alquilo.
Cabe señalar que cualquier carbono, así como heteroátomo con valencias insatisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y Tablas en la presente memoria se asume que tiene el número suficiente de átomo(s) de hidrógeno para satisfacer la valencia.
Según se usan en la presente memoria, las referencias a hidrógeno también pueden hacer referencia a una sustitución de deuterio, si se desea. El término "deuterio" según se usa en la presente memoria significa un isótopo estable de hidrógeno que tiene números impares de protones y neutrones.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "heteroalquilo", según se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo, según se define en la presente memoria, que se sustituye con uno o más halógeno. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, triclorometilo, etc.
El término "haloalcoxi", según se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alcoxi, según se define en la presente memoria, que se sustituye con uno o más halógeno. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometoxi, difluorometoxi, pentafluoroetoxi, triclorometoxi, etc.
El término "ciano" según se usa en la presente memoria significa un sustituyente que tiene un átomo de carbono ligado a un átomo de nitrógeno mediante una unión triple, es decir, C=N.
El término "amina" según se usa en la presente memoria se refiere a aminas primarias (R-NH2 , R ^ H), secundarias (R2-NH, R2 ^ H) y terciarias (R3-N, R ^ H). Se pretende que una amina sustituida signifique una amina donde al menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado mediante el sustituyente.
El término "amino" según se usa en la presente memoria significa un sustituyente que contiene al menos un átomo de nitrógeno. Específicamente, los sustituyentes NH2 , -NH(alquilo) o alquilamino, -N(alquilo)2 o dialquilamino, amida-, carbamida-, urea y sulfamida están incluidos en el término "amino".
El término "(amino)alcoxi" o "aminoalcoxi", según se usa en la presente memoria, significa un grupo alcoxi, como se definió en la presente memoria anteriormente, donde el hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada del alcoxi se sustituye con uno o más grupos amino.
El término "aminoalquilo" o "amino(alquilo)", según se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo, según se define en la presente memoria, que se sustituye una o más veces con uno o más grupos amino.
El término "alquilamino", según se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo amino o NH2 donde uno de los hidrógenos se ha reemplazado con un grupo alquilo, como se definió en la presente memoria anteriormente, es decir, -NH-alquilo. Los ejemplos de grupos alquilamino incluyen, pero no se limitan a, metilamino (es decir, -NHCH3), etilamino, propilamino, iso-propilamino, n-butilamino, sec-butilamino y terc-butilamino.
El término "dialquilamino", según se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo amino o NH2 donde ambos de los hidrógenos se han reemplazado con grupos alquilo, como se definió en la presente memoria anteriormente, es decir, -N(alquilo)2. Los grupos alquilo en el grupo amino pueden ser el mismo o grupos alquilo diferentes. Los ejemplos de grupos alquilamino incluyen, pero no se limitan a, dimetilamino (es decir, -N(CH3)2), dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, di-n-butilamino, di-sec-butilamino, di-terc-butilamino, metil(etil)amino, metil(butilamino), etc.
El término "ariloxi" se refiere a anillo arilo como se definió en la presente memoria que contiene un "O" terminal, es decir, Ar-O-, donde Ar es arilo. Los ejemplos de grupos ariloxi incluyen, sin limitación, fenoxi, bifenoxi y naftiloxi.
El término "metilenodioxi" según se usa en la presente memoria significa un grupo funcional con la fórmula estructural -O-CH2-O- que se conecta a la molécula mediante dos uniones químicas a través de los oxígenos.
Según se usa en la presente memoria, "alcoxialquilo" significa un grupo alquilo, como se definió en la presente memoria, adicionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi como se definió en la presente memoria, es decir, alquilo-O-alquilo-.
El término "(alcoxialquil)amino" según se usa en la presente memoria significa un sustituyente grupo amino que tiene al menos un grupo alcoxi como se definió anteriormente y al menos un grupo amino como se definió anteriormente.
A menos que se defina de cualquier otra manera específicamente, el término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos, cíclicos que tienen 1 a 3 anillos aromáticos, incluidos grupos monocíclicos o bicíclicos tales como fenilo, bifenilo o naftilo. Cuando contiene dos anillos aromáticos (bicíclicos, etc.), los anillos aromáticos del grupo arilo se puede unir en un único punto (p. ej., bifenilo) o fusionarse (p. ej., naftilo). El grupo arilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes, p. ej., 1 a 5 sustituyentes, en cualquier punto del acoplamiento. Los sustituyentes pueden en sí mismos sustituirse opcionalmente. Además, cuando contienen dos anillos fusionados, los grupos arilo definidos en la presente memoria pueden tener un anillo insaturado o parcialmente saturado fusionado con un anillo completamente saturado. Los sistemas de anillo ilustrativos de estos grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, bifenilo, naftilo, antracenilo, fenalenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftalenilo, tetrahidrobenzoanulenilo y similares.
A menos que se defina de cualquier otra manera específicamente, "heteroarilo" significa un radical aromático monocíclico monovalente de 5 a 18 átomos del anillo o un radical aromático policíclico que contiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados de N, O o S, los átomos del anillo restantes son C. Heteroarilo como se define en la presente memoria también significa un grupo bicíclico heteroaromático en donde el heteroátomo se selecciona de N, O S. El radical aromático opcionalmente se sustituye independientemente con uno o más sustituyentes descritos en la presente memoria. Los sustituyentes pueden en sí mismos sustituirse opcionalmente. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, benzotiofeno, furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, indolilo, tiofen-2-ilo, quinolilo, benzopiranilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tieno[3,2-b]tiofeno, triazolilo, triazinilo, imidazo[1,2-b]pirazolilo, furo[2,3-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, indazolilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirazolo[3,4-c]piridinilo, benzoimidazolilo, tieno[3,2-c]piridinilo, tieno[2,3-c]piridinilo, tieno[2,3-b]piridinilo, benzotiazolilo, indolilo, indolinilo, indolinonilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, benzofurano, cromanilo, tiocromanilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzotiazina, dihidrobenzoxanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,6-naftiridinilo, benzo[de]isoquinolinilo, pirido[4,3-b][1,6]naftiridinilo, tieno[2,3-b]pirazinilo, quinazolinilo, tetrazolo[1,5-a]piridinilo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo, isoindolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,4-b]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, imidazo[5,4-b]piridinilo, pirrolo[1,2-a]pirimidinilo, tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidinilo, 3,4-dihidro-2H-1 □2-p¡rrolo[2,1-b]pir¡m¡d¡na, dibenzo[b,d]tiofeno, piridin-2-ona, furo[3,2-c]piridinilo, furo[2,3-c]piridinilo, 1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazinilo, benzooxazolilo, benzoisoxazolilo, furo[2,3-b]piridinilo, benzotiofenilo, 1,5-naftiridinilo, furo[3,2-b]piridina, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo, benzo [1,2,3]triazolilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazolilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazol, 1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona, 3,4-dihidro-2H-pirazolo[1,5-b][1,2]oxazinilo, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinilo, tiazolo[5,4-d]tiazolilo, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolilo, tieno[2,3-b]pirrolilo, 3H-indolilo y derivados de estos. Además, cuando contienen dos anillos fusionados, los grupos heteroarilo definidos en la presente memoria pueden tener un anillo insaturado o parcialmente saturado fusionado con un anillo completamente saturado.
Según se usa en la presente memoria, el término "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo saturado o parcialmente saturado, monocíclico, fusionado o espiro policíclico que tiene de 3 a 18 átomos de carbono por anillo. El anillo cicloalquilo o carbociclo se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes, p. ej., 1 a 5 sustituyentes, en cualquier punto del acoplamiento. Los sustituyentes pueden en sí mismos sustituirse opcionalmente. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, sin limitaciones, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo, ciclooctanilo, norboranilo, norborenilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[2.2.2]octenilo, decahidronaftalenilo, octahidro-1H-indenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexa-1,4-dienilo, ciclohexa-1,3-dienilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, octahidropentalenilo, 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 H-indenilo, 1,2,3,3a-tetrahidropentalenilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[2.1.0]pentanilo, espiro[3.3]heptanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.1]hept-2-enilo, biciclo[2.2.2]octanilo, 6-metilbiciclo[3.1.1]heptanilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptanilo y derivados de estos.
Según se usa en la presente memoria, el término "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo saturada o parcialmente saturada, monocíclica, o fusionada o espiro, policíclica que contiene carbono y heteroátomos tomados de oxígeno, nitrógeno o azufre y en donde no hay n-electrones deslocalizados (aromaticidad) compartidos entre el carbono o los heteroátomos del anillo. La estructura de anillo heterocicloalquilo se puede sustituir por uno o más sustituyentes. Los sustituyentes pueden en sí mismos sustituirse opcionalmente. Los ejemplos de anillos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, piranilo, tiopiranilo, tetrahidropiranilo, dioxalinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S-dióxido de tiomorfolinilo, piperazinilo, azepinilo, oxepinilo, diazepinilo, tropanilo, homotropanilo, dihidrotiofen-2(3H)-onilo, 1, 1 -dióxido de tetrahidrotiofeno, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, imidazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, dihidrofuran-2(3H)-ona, 1,3-dioxolan-2-ona, 1, 1 -dióxido de isotiazolidina, 4,5-dihidro-1 H-imidazolilo, 4,5-dihidrooxazolilo, oxiranilo, pirazolidinilo, 4H-1,4-tiazinilo, tiomorfolinilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazinilo, 1,3-oxazinan-2-ona, 1, 1 -dióxido de tetrahidro-2H-tiopirano, 1, 1 -dióxido de 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, 1,2-tiazepano, octahidro-2H-quinolizinilo, 1,3-diazabiciclo[2.2.2]octanilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azaspiro[4.5]decano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptano, 2,8-diazaspiro[5.5]undecanilo, 2-azaspiro[5.5]undecanilo, 3-azaspiro[5.5]undecanilo, decahidroisoquinolinilo, 1-oxa-8-azaspiro[4.5]decanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 1,4'-bipiperidinilo, azepanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridinilo, 1,4-diazepanilo, fenoxatiinilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4] dioxinilo, 4-(piperidin-4-il)morfolinilo, 3-azaspiro[5.5]undecanilo, decahidroquinolinilo, piperazin-2-ona, 1 -(pirrolidin-2-ilmetil)pirrolidinilo, 1,3'-bipirrolidinilo y 6,7,8,9-tetrahidro-1 H,5H-pirazolo[1,2-a][1,2]diazepinilo.
Se pretende que los rangos numéricos, según se usan en la presente memoria, incluyan números enteros secuenciales. Por ejemplo, un rango expresado como "de 0 a 4" incluiría 0, 1,2, 3 y 4.
Según se usa en la presente memoria, el término "sustituido/a" significa que el grupo o resto especificado tiene uno o más sustituyentes adecuados en donde los sustituyentes pueden conectarse al grupo o resto especificado en una o más posiciones. Por ejemplo, un arilo sustituido con un cicloalquilo puede indicar que el cicloalquilo se conecta a un átomo del arilo con una unión o mediante fusión con el arilo y al compartir dos o más átomos comunes.
Según se usa en la presente memoria, el término "insustituido/a" significa que el grupo especificado no tiene sustituyentes.
El término "opcionalmente sustituido/a" se entiende que significa que un resto químico dado (p. ej., un grupo alquilo) puede (pero no es obligatorio) tener unidos otros sustituyentes (p. ej., heteroátomos). Por ejemplo, un grupo alquilo que está opcionalmente sustituido puede ser una cadena alquilo completamente saturada (es decir, un hidrocarburo puro). Alternativamente, el mismo grupo alquilo opcionalmente sustituido puede tener sustituyentes diferentes de hidrógeno. Por ejemplo, puede, en cualquier punto a lo largo de la cadena, estar unido a un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o cualquier otro sustituyente descrito en la presente memoria. Por lo tanto, el término "opcionalmente sustituido" significa que un resto químico dado tiene el potencial de contener otros grupos funcionales, pero no tiene necesariamente cualesquiera grupos funcionales adicionales. Los sustituyentes adecuados usados en la sustitución opcional de los grupos descritos incluyen, sin limitación, oxo, -halógeno, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6, -Oalquenilo C1-C6 , -Oalquinilo C1-C6 , alquenilo C1-C6 , alquinilo C1-C6 , -OH, CN (ciano), -CH2CN, -OP(O)(OH)2 , -C(O)OH, -OC(O)alquilo C1-C6 , -C(O)alquilo C1-C6 , -C(O)-alquilenilo Cü-C6-cicloalquilo, -C(O)-alquilenilo Cü-C6-heterocicloalquilo, -C(O)-alquilenilo C0-C6-arilo, -C(O)-alquilenilo C0-C6-heteroarilo, -OC(O)Oalquilo C1-C6, NH2 , NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2 , -C(O)NH2 , -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2 , -C(O)NH cicloalquilo,-C(O)N(alquilo C1-C6)cicloalquilo, -C(O)NHheterocicloalquilo, -C(O)N(alquilo C1-C6)heterocicloalquilo,-C(O)NHarilo, -c(o)N(alquilo C1-C6)arilo, -C(O)NHheteroarilo, -C(O)N(alquilo C1-C6)heteroarilo, -S(O)2-alquilo C1-C6 , -S(o )2-haloalquilo C1-C6 , -S(O)2- cicloalquilo, -S(O)2-heterocicloalquilo, -S(O)2- arilo, -S(O)2-heteroarilo -alquilenilo C0-C6-S(O)2NH2 , -S(O)2NHalquilo C1-C6 , -S(O)2N(alquilo C1-C6)2 ,-S(O)2NHcicloalquilo, -S(O)2NHheterocicloalquilo, -S(O)2NHarilo, -S(O)2NHhetereoarilo, -NHS(O)2alquilo C1-C6 , -N(alquilo C1-C6)S(O)2(alquilo C1-C6), -NHS(O)2arilo, -N(alquilo C1-C6)S(O)2 arilo, -NHS(O)2 heteroarilo, -N(alquilo C1-C6)S(O)2 heteroarilo, -NHS(O)2 cicloalquilo, -N(alquilo C1-C6)S(O)2 cicloalquilo,-NHS(O)2 heterocicloalquilo, -N(alquilo C1-C6)S(O)2 heterocicloalquilo, -N(alquilo C1-C6)s (o )2 arilo, alquilenilo C0-C6-arilo, alquilenilo C0-C6-heteroarilo, alquilenilo C0-C6-cicloalquilo, alquilenilo C0-C6-heterocicloalquilo, -O-arilo, -NH-arilo, y N(alquilo C1-C6)arilo. Los sustituyentes pueden en sí mismos sustituirse opcionalmente. Cuando se muestra un resto multifuncional, el punto de acoplamiento al núcleo se indica mediante una línea, p. ej., (cicloalquiloxi)alquil- se refiere a alquilo que es el punto de acoplamiento al núcleo, mientras que el cicloalquilo está acoplado al alquilo a través del grupo oxi. "Opcionalmente sustituido/a" también se refiere a "sustituido/a" o "insustituido/a", con los significados descritos anteriormente.
El término "oxi" según se usa en la presente memoria se refiere a un grupo
El término "oxo", según se usa en la presente memoria se refiere a un grupo "=O".
El término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto y disolvente. Dichos disolventes, a los efectos de la invención, pueden no interferir en la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, EtOH, MeOH y AcOH. Los solvatos en donde el agua es la molécula disolvente típicamente se denominan hidratos. Los hidratos incluyen composiciones que contienen cantidades estequiométricas de agua, así como composiciones que contienen cantidades variables de agua.
El término "isómero" se refiere a compuestos que tienen la misma composición y peso molecular, pero difieren en las propiedades físicas y/o químicas. La diferencia estructural puede ser en la constitución (isómeros geométricos) o en la capacidad de rotar el plano de luz polarizada (estereoisómeros). Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos de fórmula (I), (II), (III) o (IV) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden presentarse como racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros o diastereómeros individuales.
El término "sal(es)", como se emplea en la presente memoria, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de la Fórmula contiene un resto básico, tal como, pero sin limitarse a, una piridina o imidazol, y un resto ácido, tal como, pero sin limitarse a, un ácido carboxílico, se pueden formar zwitteriones ("sales internas") y están incluidos dentro del término "sal(es)" según se usa en la presente memoria. Las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables) se prefieren, aunque otras sales son útiles también. Las sales de los compuestos de la Fórmula se pueden formar, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto de Fórmula con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno el que la sal precipita o en un medio acuoso y con liofilización posterior.
En otra realización de la invención, los compuestos de las Fórmulas (I)-(IV) son enantiómeros. En algunas modalidades, los compuestos son el enantiómero (S). En otras realizaciones, los compuestos son el enantiómero (R). En todavía otras realizaciones, los compuestos de Fórmula (I), (II), (III) o (IV) pueden ser enantiómeros (+) o (-).
Se entenderá que todas las formas isoméricas se incluyen dentro de la presente invención, incluidas las mezclas de estas. Si el compuesto contiene una unión doble, el sustituyente puede estar en la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende que todas las formas tautoméricas estén incluidas.
Los compuestos de las diversas Fórmulas, y sales, solvatos, ésteres y profármacos de estos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como un éter de amida o imino). Todas dichas formas tautoméricas están contempladas en la presente memoria como parte de la presente invención.
Los compuestos de las diversas Fórmulas pueden contener centros asimétricos o quirales, y, por lo tanto, existir en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de las diversas Fórmulas, así como mezclas de estas, incluidas mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de las diversas Fórmulas incorpora una unión doble o un anillo fusionado, ambas formas cis y trans, así como mezclas, están abarcadas dentro del alcance de la invención. Cada compuesto descrito en la presente memoria incluye todos los enantiómeros que conforman la estructura general del compuesto. Los compuestos pueden estar en una forma racémica o enantioméricamente pura, o cualquier otra forma en relación con la estereoquímica. Los resultados de los ensayos pueden reflejar los datos recogidos para la forma racémica, la forma enantioméricamente pura o cualquier otra forma en relación con la estereoquímica.
Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias fisicoquímicas mediante métodos conocidos para los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar al convertir la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (p. ej., auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o un cloruro de ácido de Mosher), al separar los diastereómeros y convertir (p. ej., hidrolizar) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Además, algunos de los compuestos de las diversas Fórmulas pueden ser atropisómeros (p. ej., biarilos sustituidos) y se consideran parte de la presente invención. Los enantiómeros también se pueden separar mediante el uso de una columna de HPLC quiral.
También es posible que los compuestos de las diversas Fórmulas puedan existir en diferentes formas tautoméricas y todas dichas formas están abarcadas dentro del alcance de la invención. Además, por ejemplo, todas las formas cetoenol e imina-enamina de los compuestos están incluidas en la invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluidos los de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos, así como las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluidas formas enantioméricas (que pueden existir incluso en la ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoméricas, están contemplados dentro del alcance de la presente invención, así como los isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). (Por ejemplo, si un compuesto de las diversas Fórmulas incorpora una unión doble o un anillo fusionado, ambas formas cis y trans, así como mezclas, están abarcadas dentro del alcance de la invención. Además, por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos están incluidas en la invención). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con todos los otros estereoisómeros u otros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R, como se define en las recomendaciones de la IUPAC 1974. Se pretende que el uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y similares, se aplique de igual manera a la sal, solvato, éster y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos de la invención.
La presente invención también abarca compuestos etiquetados isotópicamente de la presente invención que son idénticos a los mencionados en la presente memoria, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H (o D), 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente.
Ciertos compuestos etiquetados isotópicamente de las diversas Fórmulas (p. ej., aquellos etiquetados con 3H y 14C) son útiles en ensayos del compuesto y/o distribución en tejido sustrato. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) se prefieren particularmente por su fácil preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica (p. ej., mayor semivida in vivo o requisitos de dosificación reducidos) y, por lo tanto, se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos etiquetados isotópicamente de las diversas Fórmulas se pueden preparar generalmente al seguir procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos a continuación en la presente memoria, al sustituir el reactivo etiquetado isotópicamente apropiado por un reactivo no etiqueta isotópicamente.
Los compuestos de las Fórmulas I a IV pueden formar sales que también están dentro del alcance de la presente invención. La referencia a un compuesto de la Fórmula en la presente memoria se entiende que incluye una referencia a sales de este, a menos que se indique de cualquier otra manera.
La presente invención se refiere a compuestos que son moduladores de uno o más bromodominios de la familia BET. En una realización, los compuestos de la presente invención son inhibidores de uno o más bromodominios de la familia BET.
La invención se dirige a compuestos como se describen en la presente memoria y sales, enantiómeros, hidratos, solvatos, profármacos, isómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables de estos, y composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos como se describen en la presente memoria, o sales, enantiómeros, hidratos, solvatos, profármacos, isómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables de estos. Compuestos
La presente invención se refiere a compuestos, o sales o isómeros farmacéuticamente aceptables de estos, capaces de modular los bromodominios de la familia BET, incluidos BRD2, BRD3, BRD4 y BRDT, que son útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la modulación de los bromodominios de la familia BET. La invención además se refiere a compuestos, o sales o isómeros farmacéuticamente aceptables de estos, que son útiles para inhibir bromodominios de la familia BET.
Un aspecto de la presente descripción es el suministro de composiciones farmacéuticas que comprenden cantidades terapéuticamente eficaces de al menos un compuesto de Fórmula I, II, III o IV.
Se describen compuestos de Fórmula I
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y sales, enantiómeros, hidratos, solvatos, profármacos, isómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables de estos, en donde W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, Rc, Rd y n somo como se describen en la presente memoria.
Se describen compuestos de Fórmula II
Figure imgf000012_0001
y sales, enantiómeros, hidratos, solvatos, profármacos, isómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables de estos,
en donde:
W es O, C(O) o CHR3;
Ar es arilo o heteroarilo;
R2 es hidrógeno o NRaRb;
R3 es hidrógeno, hidroxi o halo;
R4 hidrógeno, -O(CH2)nRd, -O(CH2)nC(O)Rd, -O(CH2)nS(O)2 Rd o -N(CH2)nRd;
R7 es hidrógeno o halo;
R8 es Ra, -ORa o heterocicloalquilo;
Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , cicloalquilo o heterocicloalquilo;
Rc es Ra, -(CH2)nORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb-S(O)2 Ra, halo, u oxo; y
n es 0, 1 o 2.
Rd es hidrógeno, NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2 , alquilo C1-C6 , cicloalquilo, heterocicloalquilo arilo, o heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb y Rc;
y n es 0, 1 o 2.
Se describen compuestos de Fórmula III
Figure imgf000012_0002
y sales, enantiómeros, hidratos, solvatos, profármacos, isómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables de estos,
en donde:
Ar es pirazolilo o fenilo;
R4 es hidrógeno, -O(CH2)nRd, -O(CH2)nC(O)Rd u -O(CH2)nS(O)2Rd;
R8 es metilo, metoxi o ciclopropilo;
Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
Rc es -(CH2)nRa, -(CH2)nORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -(CH2)nS(O)2CH3,-S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, haloalquilo Ci-Ce, haloalcoxi C1-C6 , cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, ciano u oxo;
Rd es hidrógeno, NH(alquilo C1-C6), N(alquilo Ci-C6)2 , alquilo C1-C6 , cicloalquilo, heterocicloalquilo arilo, o heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb y Rc; y n es 0, 1 o 2.
Una realización de la invención se refiere a compuestos de Fórmula IV
Figure imgf000013_0001
y sales farmacéuticamente aceptable de estos,
en donde:
R4 es -O(CH2)nRd;
R8 es alquilo C1-C6 , cicloalquilo, O-alquilo C1-C6 o O-cicloalquilo, en donde alquilo C1-C6 o cicloalquilo de R8 se sustituye opcionalmente con uno o más Re;
cada Ra y Rb es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 , en donde cada alquilo C1-C6 de Ra y Rb se sustituye opcionalmente con una o más Re;
cada Rc es independientemente -(CH2)nRa, -(CH2)nORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb-S(O)2 Ra, -S(O)2NRaRb, haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, ciano u oxo, en donde cada haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de Rc se sustituye opcionalmente con uno o más Re;
Rd es hidrógeno, NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2 , alquilo C1-C6 , cicloalquilo, heterocicloalquilo arilo, o heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de Rd se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb y Rc;
cada Re es independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, alquilo C1-C6 , cicloalquilo, heterocicloalquilo, oxo, haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , alcoxi C1-C6 o -S(O)2(alquilo C1-C6); y
n es 0, 1 o 2.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos que son o pueden ser inhibidores de uno o más bromodominios de la familia BET.
Se describe el uso de un inhibidor de bromodominios de la familia BET para la preparación de un medicamento usado en el tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de tumores.
Se describe el uso de un inhibidor de bromodominios de la familia BET para la preparación de un medicamento usado en el tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de cáncer.
Se describe el uso de un inhibidor de bromodominios de la familia BET para la preparación de un medicamento usado en el tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de enfermedades asociadas con afecciones autoinmunitarias e inflamatorias crónicas.
Se describe el uso de un inhibidor de bromodominios de la familia BET para la preparación de un medicamento usado en el tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de enfermedades asociadas con afecciones inflamatorias agudas.
Se describe el uso de un inhibidor de bromodominios de la familia BET para la preparación de un medicamento usado en el tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de enfermedades asociadas con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.
Se describe el uso de un inhibidor de bromodominios de la familia BET para la preparación de un medicamento usado en el tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de enfermedades o trastornos asociados con infecciones por virus, bacterianas o fúngicas.
Se describe el uso de un inhibidor de bromodominios de la familia BET para la preparación de un medicamento usado en el tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de diabetes u obesidad.
Se describe el uso de un inhibidor de bromodominios de la familia BET para la preparación de un anticonceptivo masculino.
En compuestos de Fórmula I, X puede ser CR4 e Y y Z son CH.
En compuestos de Fórmula I, W puede ser CHR3.
En compuestos de Fórmula II, W puede ser CHR3.
En compuestos de Fórmula II, Ar puede ser pirazol o fenilo.
En compuestos de Fórmula III, Ar puede ser pirazol y Rc puede ser cicloalquilo o heterocicloalquilo.
En compuestos de Fórmula III, Rc puede ser ciclopropilo
En compuestos de Fórmula III, Ar puede ser fenilo, Rc puede ser -(CH2)nS(O)2CH3.
Otra realización de la presente invención se dirige a compuestos de Fórmula IV, en donde Rc es cicloalquilo o heterocicloalquilo.
Otra realización de la presente invención se dirige a compuestos de Fórmula IV, en donde Rc es arilo, heteroarilo o cicloalquilo.
W puede ser CH. W puede ser CH y X puede ser CR4. W puede ser CH, X puede ser CR4 e Y puede ser CH. W puede ser CH, X puede ser CR4 , Y puede ser CH y Z puede ser CR7. W puede ser CH, X puede ser CR4 , Y puede ser CH, Z puede ser CR7 y R1 puede ser alquilo C1-C6. W puede ser CH, X puede ser CR4 , Y puede ser CH, Z puede ser CR7, R1 puede ser alquilo C1-C6 y R2 puede ser H. W puede ser CH, X puede ser CR4 , Y puede ser CH, Z puede ser CR7, R1 puede ser alquilo C1-C6, R2 puede ser H y R8 puede ser Ra u ORa. W puede ser CH, X puede ser CR4 , Y puede ser CH, Z puede ser CR7, R1 puede ser alquilo C1-C6 , R2 puede ser H, R8 puede ser Ra u ORa y Ra puede ser alquilo C1-C6 o cicloalquilo. W puede ser CH, X puede ser CR4 , Y puede ser CH, Z puede ser CR7, R1 puede ser alquilo C1-C6 , R2 puede ser H, R8 puede ser Ra u ORa, Ra puede ser alquilo C1-C6 o cicloalquilo y R4 puede ser ORd. W puede ser CH, X puede ser CR4 , Y puede ser CH, Z puede ser CR7, R1 puede ser alquilo C1-C6 , R2 puede ser H, R8 puede ser Ra u ORa, Ra puede ser alquilo C1-C6 o cicloalquilo, R4 puede ser ORd y Rd puede ser alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , cicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes preferidos. W puede ser CH, X puede ser CR4 , Y puede ser CH, Z puede ser CR7, R1 puede ser alquilo C1-C6 , R2 puede ser H, R8 puede ser Ra u ORa, Ra puede ser alquilo C1-C6 o cicloalquilo, R4 puede ser ORd, Rd puede ser alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , cicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes preferidos y R5 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes preferidos.
W puede ser CH. W puede ser CH y X puede ser CR4. W puede ser CH, X puede ser CR4 e Y puede ser CH. W puede ser CH, X puede ser CR4 , Y puede ser CH, Z puede ser CH o CFW puede ser CH, X puede ser CR4 , Y puede ser CH, Z puede ser CH o CF y R1 puede ser metilo. W puede ser CH, X puede ser CR4 , Y puede ser CH, Z puede ser CH o CF, R1 puede ser metilo y R2 puede ser H. W puede ser CH, X puede ser CR4 , Y puede ser CH, Z puede ser CH o CF, R1 puede ser metilo, R2 puede ser H y R8 puede ser Ra u ORa. W puede ser CH, X puede ser CR4 , Y puede ser CH, Z puede ser CH o CF, R1 puede ser metilo, R2 puede ser H, R8 puede ser Ra u ORa y Ra puede ser alquilo C1-C6 o cicloalquilo. W puede ser CH, X puede ser CR4 , Y puede ser CH, Z puede ser CH o CF, R1 puede ser metilo, R2 puede ser H, R8 es Ra u ORa, Ra puede ser alquilo C1-C6 o cicloalquilo y R4 puede ser ORd. W puede ser CH, X puede ser CR4 , Y puede ser CH, Z puede ser CH o CF, R1 puede ser metilo, R2 puede ser H, R8 es Ra u ORa, Ra puede ser alquilo C1-C6 o cicloalquilo, R4 puede ser ORd y Rd puede ser alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , cicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes preferidos. W puede ser CH, X puede ser CR4 , Y puede ser CH, Z puede ser CH o CF, R1 puede ser metilo, R2 puede ser H, R8 puede ser Ra u ORa, Ra puede ser alquilo C1-C6 o cicloalquilo, R4 puede ser ORd, Rd puede ser alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , cicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes preferidos y R5 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes preferidos.
Se describe también una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se describe una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende cantidades terapéuticamente eficaces de uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Se describe una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende cantidades terapéuticamente eficaces de uno o más agentes terapéuticos adicionales, en donde dichos agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en agente citotóxico, cisplatino, doxorrubicina, taxótero, taxol, etopósido, irinotecán, camptostar, topotecán, paclitaxel, docetaxel, las epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, metotrexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, tipifarnib, R115777, L778,123, BMS 214662, C225, GLEEVEC®, intron®, Peg-Intron®, combinaciones de aromatasa, ara-C, adriamicina, citoxán, gemcitabina, mostaza de uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalán, Clorambucilo, Pipobromán, Trietilenomelamina, Trietilenotiofosforamina, Busulfán, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, leucovirina, oxaliplatino (ELOXATIN®), Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicin, Epirrubicin, Idarrubicina, Mitramicina™, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Tenipósido 17a-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propionato de dromostanolona, Testolactona, Acetato de megestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Acetato de medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserrelina, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametilmelamina, Avastina, herceptina, Bexxar, Velcade, Zevalina, Trisenox, Xeloda, Vinorrelbina, Porfimer, Erbitux, Liposomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalán, Trastuzumab, Lerozol, Fulvestrant, Exemestano, Rituximab, C225, Campath, leucovorina, dexametasona, bicalutamida, carboplatino, clorambucilo, cisplatino, letrozol, megestrol y valrrubicina.
Se describe un método para inhibir uno o más de los bromodominios de la familia BET en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula I.
Se describe un método para inhibir uno o más de los bromodominios de la familia BET en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad eficaz de la composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se describe un método para tratar, prevenir, inhibir o eliminar una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de uno o más de los bromodominios de la familia BET en un paciente que comprende administrar a dicho paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula I.
Se describe un método para tratar, prevenir, inhibir o eliminar una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de uno o más de los bromodominios de la familia BET en un paciente que comprende administrar a dicho paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula I y que comprende, además, administrar a dicho paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente terapéutico.
Se describe un método para tratar, prevenir, inhibir o eliminar una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de uno o más de los bromodominios de la familia BET en un paciente que comprende administrar a dicho paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula I, en donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en cáncer, trastornos inflamatorios, síndrome de intestino irritable, enfermedad intestinal inflamatoria, artritis reumatoide, obesidad y diabetes.
Se describe un anticonceptivo masculino que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I.
Se describe un anticonceptivo masculino que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la Tabla 1.
La descripción se ilustra adicionalmente mediante los compuestos que se muestran en la Tabla 1, con la nomenclatura de la IUPAC y las estructuras de los compuestos. La tabla también proporciona referencia al método para producir cada compuesto como se describe más adelante en los ejemplos.
Los compuestos ilustrativos de la descripción incluyen:
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-{[3-(hidroximetil)oxetan-3-il]metoxi}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1 -{octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il}-1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(3,3-difluorociclobutoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-(1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-(azetidin-3-ilmetoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(3-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l -il]etan-1 -ona;
(2S)-5-(3-clorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(2,2-difluoroetoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(2,2-difluoropropoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-[(1,3-difluoropropan-2-il)oxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; (2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-2-metilpropanamida;
(2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(2-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(3-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; 1 -(2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}etil)pirrolidin-2-ona;
(2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; 2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-1 -(morfolin-4-il)etan-1 -ona; (2S)-5-(2-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; 2- (2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}etil)-1 A6,2-tiazolidina-1,1-diona;
(2S)-5-(3-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; {[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}metanosulfonamida;
(2S)-5-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo; 1 -{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilmetanosulfonamida;
(2S)-2-metil-5-fenoxi-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[2-(oxetan-3-il)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-2-metil-5-fenoxi-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-[(2,2-difluorociclopropil)metoxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
3- {[(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}benzonitrilo; 1
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5- {[3-(hidroximetil)oxetan-3-il]metoxi} -2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(piridin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-[(3-fluorooxetan-3-il)metoxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-5-(3-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(3,3-difluorociclobutoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-5-(azetidin-3-ilmetoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
(2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1 H-pirazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-({1 -[(terc-butoxi)carbonil]azetidin-3-il}oxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(azetidin-3-iloxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo; 1 -[(2S)-5-(azetidin-3-iloxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
(2S)-5-ciclobutoxi-6-[1 -(1,1-dioxo-1 A6-tietan-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-6-[1 -(1,1-dioxo-1 A6-tian-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2R)-2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi} -2-fluoroacetamida; (2S)-2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-2-fluoroacetamida; (2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-[(3-fluorooxetan-3-il)metoxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-2,2-difluoroacetamida; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(2-fluoro-2-metilpropoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1 -(oxan-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
1 -[(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
2-{[(2S)-1-acetil-6-[1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida; (2S)-5-[(dimetilcarbamoil)metoxi]-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-N-etilacetamida;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(2-fluoroetoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-N-ciclopropil-N-metilacetamida;
2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-1 -(azetidin-1 -il)etan-1 -ona; 2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-1 -(piperidin-1 -il)etan-1 -ona; (2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(2,2-difluoroetoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(2-fluoroetoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(2,2-difluoropropoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(carbamoildifluorometoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-[(1,3-difluoropropan-2-il)oxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(2-fluoro-2-metilpropoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-l -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(1 -carbamoil-1 -metiletoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(R)-carbamoil(fluoro)metoxi]-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(S)-carbamoil(fluoro)metoxi]-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-[(etilcarbamoil)metoxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-{[ciclopropil(metil)carbamoil]metoxi}-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-[2-(azetidin-1 -il)-2-oxoetoxi]-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[2-oxo-2-(piperidin-1 -il)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-[2-(1, 1 -dioxo-1 A6,2-tiazolidin-2-il)etoxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(sulfamoilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-[(dimetilsulfamoil)metoxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[2-(oxetan-3-il)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-[(2,2-difluorociclopropil)metoxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(quinazolin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-(1,3-benzoxazol-2-iloxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-5-(1,3-benzoxazol-2-iloxi)-2-metil-6-[1 -(oxetan-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(pirimidin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}piridina-3-carboxamida; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-{1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-iloxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(1,3-tiazol-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}piridina-3-carbonitrilo;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona; 1
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-[(3-cloropiridin-2-il)oxi]-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(pirazin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(piridin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
6-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}piridazina-3-carbonitrilo; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(5-metilpirimidin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1- ona;
(2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
1 -[(2S)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
(2S)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1 -(pirrolidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1 -{octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il}-1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
1 -[6-(4-metanosulfonilfenil)-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -(2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il)etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-ciclopropoxi-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
N-{6-[(2S)-1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]piridin-3-il}metanosulfonamida;
2- {[(2S)-1-acetil-6-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida; 1 -[(2S)-6-(1,3-benzoxazol-2-il)-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-2-metil-5-propoxi-6-{pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-{imidazo[1,2-a]piridin-2-il}-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
(2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
5-[(2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
(2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-(4-cloro-2-cianofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(2-ciano-4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(2-cloro-4-cianofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-ciano-2-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato 2-{[(2S)-1 -acetil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}benzonitrilo; (2S)-5-(2-cianofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(2-cianofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(2-ciano-3-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
4-{[(2S)-1 -acetil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}benzonitrilo;
1 -[(2S)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-5-[(3-cloropiridin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 2-{[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}piridina-3-carbonitrilo; 1 -[(2S)-2-metil-5-[(5-metilpirimidin-2-il)oxi]-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(pirazin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
(2S)-5-(4-cianofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-[(3-cianopiridin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(2-ciano-3-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(3-cloro-2-cianofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
2-{[(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}benzonitrilo;
2-{[(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-6-fluorobenzonitrilo;
4-{[(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-3-fluorobenzonitrilo;
2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}benzonitrilo;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
4-{[(2S)-1 -acetil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}benzamida;
1 -[(2S)-5-(2-clorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-(2-clorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-(4-carbamoilfenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(3-ciano-4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-5-(2-clorofenoxi)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-5-(4-clorofenoxi)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; 4- {[(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}benzonitrilo;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 -ciclopropanocarbonil-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(3-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 -ciclopropanocarbonil-5-(3-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 -ciclopropanocarbonil-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(3-clorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(3-clorofenoxi)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-5-(3-clorofenoxi)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(3,5-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 -ciclopropanocarbonil-5-(3,5-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-(3,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-(3,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
5- [(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(pirrolidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; 4-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}benzamida;
(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-(1 H-pirazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-6-[1 -(1,1-dioxo-1 A6-tian-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(1,1 -dioxo-1 A6-tietan-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-(4-clorofenoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l -il]etan-1 -ona;
(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-(1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
3-{4-[(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1 H-pirazol-1 -il}-1 A6-tietano-1,1-diona;
3- {4-[(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1 H-pirazol-1 -il}-1 A6-tietano-1,1 -diona; 1 -[(2S)-5-(2-clorofenoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-cianofenoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-clorofenoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(2-clorofenoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-carbamoilfenoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; 4- {[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}benzonitrilo;
(2S)-5-(4-cloro-2-cianofenoxi)-2-metil-6-[1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-{[1 -(propan-2-il)azetidin-3-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
2-{[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[1-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}benzonitrilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1 -(1 -metilpirrolidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-{2-metil-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il}-1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(1 -metilpirrolidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-{2-metil-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il}-1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-[(1 -etilazetidin-3-il)oxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-{[1 -(propan-2-il)azetidin-3-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-[(1 -etilazetidin-3-il)oxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(4-metilpiridin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(6-metilpiridin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il] etan-1 -ona; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(isoquinolin-1 -iloxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5 -(2 -fluorofenoxi)-2 -metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
(2S)-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 -ciclopropanocarbonil-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 -ciclopropanocarbonil-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-(2,3-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 -ciclopropanocarbonil-5-(2,3-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-(2,3-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(2,3-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina- 1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina- 1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 -ciclopropanocarbonil-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
1 -[(2S)-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona 1 -[(2S)-5-{[(E)-2-cloroetenil]oxi}-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; (2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-{1 H,2H,3H-pirazolo[1,5-a]imidazol-7-il}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-6-{1-metanosulfonil-1 H,2H,3H-pirazolo[1,5-a]imidazol-7-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-ciclobutoxi-6-[2-(4-hidroxipiperidin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-6-[2-(4-fluoropiperidin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(1 -metilazetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1 -(1 -metilazetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(3-metilpiridin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(5-metilpiridin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-5-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(7H-purin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
(2S)-5-ciclobutoxi-6-[1 -(3-metoxipiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-6-[1 -(3-metoxipiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-6-[1 -(3-metoxi-1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-6-[1 -(3-metoxi-1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
3-{4-[(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1 H-pirazol-1 -il}-1 A6-tiano-1,1-diona; 3-{4-[(2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1 H-pirazol-1 -il}-1 A6-tiano-1,1 -diona;
(2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1 -(2-oxopiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(2-oxopiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-{1-[(2S)-2-metilazetidin-3-il]-1 H-pirazol-4-il}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-{1 -[(2S)-2-metilazetidin-3-il]-1 H-pirazol-4-il}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina- 1 -carboxilato de metilo;
N-{4-[(2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1 -ciclopropil-1 H-pirazol-5-il}metanosulfonamida;
N-{4-[(2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1 -ciclopropil-1 H-pirazol-5-il}acetamida;
(2S)-5-ciclobutoxi-6-[1 -(3-hidroxiciclobutil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[2-(piperidin-4-il)-1 H-imidazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1 -metil-2-(piperidin-4-il)-1 H-imidazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
2-{[(2S)-1 -acetil-2-metil-6-[1 -(oxetan-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi} -N-metilacetamida;
1 -[(2S)-2-metil-5-(1,2-oxazol-5-ilmetoxi)-6-[1 -(oxetan-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; N-(2-{[(2S)-1 -acetil-2-metil-6-[1 -(oxetan-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi} etil)metanosulfonamida; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(1,2-oxazol-5-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; N-(2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi} etil)metanosulfonamida; 2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi} -N-metilacetamida;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(oxetan-3-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-(ciclopentilmetoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(propan-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-ciclobutoxi-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(ciclopropilmetoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi} acetamida;
1 -[(2S)-5-(ciclobutilmetoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-5-(benciloxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(2-metilpropoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-5-(ciclopentiloxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}acetonitrilo;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(2-metoxietoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(piridin-3-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(oxan-4-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida; 1 -[(2S)-5-(ciclohexilmetoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)metoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin- 1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-ciclobutoxi-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-5-ciclobutoxi-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-5-ciclobutoxi-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(oxan-4-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(oxan-4-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(oxan-4-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-2-metil-5-(oxan-4-ilmetoxi)-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
2- {[(2S)-1 -acetil-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida;
2-{[(2S)-1 -acetil-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida;
2-{[(2S)-1 -acetil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi} -N,N-dimetilacetamida; 1 -[(2S)-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(2-metilpropoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(2-metilpropoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(2-metilpropoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-2-metil-5-(2-metilpropoxi)-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-(ciclopentilmetoxi)-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1
1 -[(2S)-5-(ciclopentilmetoxi)-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-(ciclopentilmetoxi)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-5-(ciclopentilmetoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 2-{[(2S)-1 -acetil-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-1 -(pirrolidin-1 -il)etan-1-ona;
2-{[(2S)-1 -acetil-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-1 -(pirrolidin-1 -il)etan-1-ona;
2-{[(2S)-1 -acetil-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-1 -(pirrolidin-1 -il)etan-1 -ona;
2-{[(2S)-1 -acetil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-1 -(pirrolidin-1 -il)etan-1 -ona;
(5R)-5-({[(2S)-1 -acetil-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}metil)pirrolidin-2-ona;
(5R)-5-({[(2S)-1 -acetil-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}metil)pirrolidin-2-ona;
(5R)-5-({[(2S)-1-acetil-6-[1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}metil)pirrolidin-2-ona; (5R)-5-({[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}metil)pirrolidin-2-ona;
N-(2-{[(2S)-1 -acetil-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}etil)-N-metilmetanosulfonamida;
N-(2-{[(2S)-1 -acetil-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}etil)-N-metilmetanosulfonamida;
N-(2-{[(2S)-1 -acetil-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}etil)-N-metilmetanosulfonamida;
N-(2-{[(2S)-1 -acetil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazo1 -4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}etil)-N-metilmetanosulfonamida;
1 -[(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[(3S)-pirrolidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; (2S)-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-ciclobutoxi-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(oxan-4-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(oxan-4-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(oxan-4-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-2-metil-5-(oxan-4-ilmetoxi)-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-[(dimetilcarbamoil)metoxi]-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(dimetilcarbamoil)metoxi]-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(dimetilcarbamoil)metoxi]-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(2-metilpropoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(2-metilpropoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(2-metilpropoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-2-metil-5-(2-metilpropoxi)-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina- 1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-(ciclopentilmetoxi)-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(ciclopentilmetoxi)-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-(ciclopentilmetoxi)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-(ciclopentilmetoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[2-oxo-2-(pirrolidin-1 -il)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[2-oxo-2-(pirrolidin-1 -il)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[2-oxo-2-(pirrolidin-1 -il)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-2-metil-5-[2-oxo-2-(pirrolidin-1 -il)etoxi]-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5- {[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi} -1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5- {[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi} -1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-{[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi} -1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-2-metil-5-{[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1-(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[2-(N-metilmetanosulfonamido)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[2-(N-metilmetanosulfonamido)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[2-(N-metilmetanosulfonamido)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-2-metil-5-[2-(N-metilmetanosulfonamido)etoxi]-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[(3S)-pirrolidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[(3S)-pirrolidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[(3S)-pirrolidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-[(3S)-pirrolidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo; 1
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(5-metil-1,3-oxazol-2-il)metoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(piridin-4-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-5-(1,3-benzoxazol-2-ilmetoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-6-(4-metanosulfonilfenil)-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
2-{[(2S)-1-acetil-6-(4-metanosulfonilfenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida;
1 -[(2S)-6-[4-(etanosulfonil)fenil]-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
2-{[(2S)-1-acetil-6-[4-(etanosulfonil)fenil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida;
1 -[(2S)-6-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
2-{[(2S)-1-acetil-6-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi} -N,N-dimetilacetamida; 1 -[(2S)-2-metil-6-[3-(morfolina-4-carbonil)fenil]-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
2-{[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[3-(morfolina-4-carbonil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi} -N,N-dimetilacetamida; N-{3-[(2S)-1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]fenil}metanosulfonamida;
2-{[(2S)-1-acetil-6-(3-metanosulfonamidofenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida; 1 -[(2S)-6-(3 -metanosulfonilfenil)-2-metil-5 -propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 - ona;
2-{[(2S)-1-acetil-6-(3-metanosulfonilfenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida;
N-{4-[(2S)-1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]fenil}metanosulfonamida;
2-{[(2S)-1-acetil-6-(4-metanosulfonamidofenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida; 1 -[(2S)-2-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
2-{[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi} -N,N-dimetilacetamida; 2-{4-[(2S)-1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]fenil}-1A6,2-tiazolidina-1,1-diona;
2-{[(2S)-1-acetil-6-[4-(1, 1 -dioxo-1 A6,2-tiazolidin-2-il)fenil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida;
1 -[(2S)-6-(1 -metanosulfonil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin- 1 -il]etan-1 -ona; 2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -metanosulfonil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida;
N-{4-[(2S)-1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida;
2- {[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[4-(N-metilmetanosulfonamido)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida;
1 -[(2S)-6-(1 -benzofuran-2-il)-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 H-indol-2-il)-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-ciclobutoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(oxan-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
3- {4-[(2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1 H-pirazol-1 -il}-1 A6-tiano-1, 1 -diona;
3-{4-[(2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1 H-pirazol-1 -il}-1 A6-tietano-1, 1 -diona;
1 -[(2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1
1 -[(2S)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(pirimidin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-2-metil-5-{[6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]oxi}-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-5-[(6-ciclopropilpirimidin-4-il)oxi]-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-5-[(5-ciclopropilpirimidin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1- ona;
1 -[(2S)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
2- {[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}piridina-3-carboxamida; 1 -[(2S)-5-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
6-{[(2S)-1 -acetil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}piridina-3-carboxilato de metilo;
6-{[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}piridina-3-carboxamida; (2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(pirimidin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(pirazin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-2-metil-5-{[6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]oxi}-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(6-ciclopropilpirimidin-4-il)oxi]-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(5-ciclopropilpirimidin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-2-metil-5-[(5-metilpirimidin-2-il)oxi]-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-{[5-(metoxicarbonil)piridin-2-il]oxi}-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(5-carbamoilpiridin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
2-{[(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}piridina-3-carbonitrilo;
(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
1 -[(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxi]-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-{[5-(propan-2-il)pirimidin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-5-[(5-metoxipirimidin-2-il)oxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-[(5-ciclopropilpirimidin-2-il)oxi]-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1- ona;
1 -[(2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-6-(1 -metanosulfonil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-6-(4-metanosulfonilfenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-6-[1 -(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
2- {4-[(2S)-1-acetil-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]fenil}-1 A6,2-tiazolidina-1,1-diona; (2S)-6-[1-(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(pirazin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(pirazin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(pirazin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(pirazin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-[1-(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5- {[3-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(3-cianopiridin-2-il)oxi]-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(3-cianopiridin-2-il)oxi]-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(3-cianopiridin-2-il)oxi]-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(3-cianopiridin-2-il)oxi]-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(5-ciclopropilpirimidin-2-il)oxi]-6-[1-(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(5-ciclopropilpirimidin-2-il)oxi]-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(5-ciclopropilpirimidin-2-il)oxi]-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-[(5-ciclopropilpirimidin-2-il)oxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-6-[1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi} -1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5- {[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[(5-metilpirimidin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[(5-metilpirimidin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[(5-metilpirimidin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(5-metilpirimidin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(3-carbamoilpiridin-2-il)oxi]-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(3-carbamoilpiridin-2-il)oxi]-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-6-[1-(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-6-[1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1- carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(oxan-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
4-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilbenzamida; (2S)-5-(3-cianofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; 1 -[6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -ciclopropanocarbonil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
1 -[(2S)-2-metil-6-[1 -(oxetan-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-[(3R)-pirrolidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-2-metil-6-[1 -(oxetan-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-[(3S)-pirrolidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(3R)-pirrolidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(3S)-pirrolidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[(3S)-pirrolidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
2- {[(2S)-1-acetil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida;
1 -[(2S)-5-(ciclopentilmetoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-({1 -[(1 E)-prop-1 -en-1 -il]-1 H-1,3-benzodiazol-2-il}oxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-({1 -[(1Z)-prop-1 -en-1 -il]-1 H-1,3-benzodiazol-2-il}oxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
(2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1 -metil-2-(piperazin-1 -il)-1 H-imidazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[2-(piperazin-1 -il)-1,3-tiazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-ciclobutoxi-6-[2-(3-hidroxiazetidin-1 -il)-1,3-tiazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1,2-oxazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1,2-oxazol-4-il)-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-8-fluoro-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-8-fluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-8-fluoro-2-metil-6-(1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-8-fluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-(1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
1 -[(2S)-5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-5-ciclobutoxi-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-8-fluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-(1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-1 -ciclopropanocarbonil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-6-(1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-6-(1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
1 -[(2S)-8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-6-(1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-ciclobutoxi-7,8-difluoro-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-5-ciclobutoxi-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-7,8-difluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; (2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1 H-pirazol-1 -il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-(1 H-pirazol-1 -il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-3-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[2-(piperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[5-(piperidin-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-3-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-[2-(piperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-[5-(piperidin-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-8-fluoro-2-metil-6-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-1 -ciclopropanocarbonil-8-fluoro-2-metil-6-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-8-fluoro-2-metil-6-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; 1 -[(2S)-5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-8-fluoro-2-metil-6-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l -il]etan-1 -ona;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-5-[(6-metilpiridin-2-il)oxi]-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-[(2,6-dimetilpiridin-3-il)oxi]-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-[(2,6-dimetilpiridin-4-il)oxi]-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-[(6-cloropiridin-2-il)oxi]-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(pipe ridin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(piridin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-[(6-fluoropiridin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-2-metil-5-[(6-metilpiridin-2-il)oxi]-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(piridin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina- 1 -carboxilato de metilo; 1 -[(2S)-2-metil-5-[(6-metilpiridin-2-il)oxi]-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; (2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[4-(morfolin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-[4-(piperazin-1 -il)-1 H-pirazol-1 -il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-[4-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-2-metil-6-[4-(morfolin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-2-metil-5-fenoxi-6-[4-(piperazin-1 -il)-1 H-pirazol-1 -il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-6-carbonitrilo;
(2S)-1-ciclopropanocarbonil-6-etinil-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-(prop-1 -in-1 -il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-6-ciano-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-etinil-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[2-(azetidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-5-ciclobutoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-6-[2-(3-fluoroazetidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-ciclobutoxi-6-[2-(3-hidroxiazetidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-ciclobutoxi-6-[2-(3-metoxiazetidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-(2-carbamoil-1,3-tiazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[2-(metilcarbamoil)-1,3-tiazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-ciclobutoxi-6-(2-acetamido-1,3-tiazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-1-ciclopropanocarbonil-6-ciclopropil-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-6-ciclopropil-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-8-fluoro-5-(3-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-2-metil-6-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
1 -[(2S)-2-metil-6-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-(3-metoxifenoxi)-2-metil-6-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; 2-{[(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}benzonitrilo; (2S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-(3-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-[(6-metoxipiridin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-[(6-metoxipiridin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
1 -[(2S)-5-[(6-metoxipiridin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; (2S)-5-ciclobutoxi-6-[1 -(1,1-dioxo-1 A6-tian-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
4-{4-[(2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1 H-pirazol-1 -il}-1 A6-tiano-1, 1 -diona;
1 -[(2S)-6-(1 -acetilpiperidin-4-il)-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -metanosulfonilpiperidin-4-il)-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
4-[(2S)-1 -acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridina- 1 -carboxilato de terc-butilo; 1 -[(2S)-2-metil-6-(piperidin-4-il)-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
4-[(2S)-1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-N-etilpiperidina-1-carboxamida;
4-[(2S)-1 -acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]piperidina-1 -carboxilato de metilo;
1 -[(2S)-6-(1 -etilpiperidin-4-il)-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-2-metil-5-(fenilamino)-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
(2S)-5-ciclobutoxi-6-{1-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-6-{1-[(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-6-{1-[(3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-6-{1-[(3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-il} -2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-6-{1-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-6-{1-[(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-6-{1-[(3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-6-{1-[(3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1 -(2-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1 -(2-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-6-{1-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-ciclobutoxi-6-[5-fluoro-1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-6-{1-[(3R*,4S*)-4-fluoropirrolidin-3-il]-1 H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; y
(2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-6-{1 -[(3R*,4S*)-4-fluoropiperidin-3-il]-1 H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina.
En otra realización, los compuestos adecuados de la invención incluyen:
(2S)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(2-fluoro-2-metilpropoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}benzonitrilo;
2-{[(2S)-1 -acetil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}benzonitrilo;
1 -[(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-(2-clorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-2-metil-5-fenoxi-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
(2S)-5-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-2-metil-5-fenoxi-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(2-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-(3-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-(3-clorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-(3-cianofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; 1 -[(2S)-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; (2S)-5-(2-ciano-3-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-S-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[I-(oxan-4-il)-IH-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-6-{1-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(6-metilpiridin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; (2S)-5-(4-clorofenoxi)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; 4-{[(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}benzonitrilo;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
2- {[(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}benzonitrilo;
(2S)-6-[1 -(1,1 -dioxo-A6-tietan-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 -ciclopropanocarbonil-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-5-(2-clorofenoxi)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(3-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-(1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-(3-clorofenoxi)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-(3,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-(3,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(3-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-6-{1-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(2-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-5-(3-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; 3- {4-[(2 S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1 H-pirazol-1 -il}-A6-tietano-1,1-diona;
3-{4-[(2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1 H-pirazol-1 -il}-A6-tiano-1, 1 -diona;
(2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-1 -ciclopropanocarbonil-8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; y 1 -[(2S)-8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l -il]etan-1 -ona.
Método para sintetizar los compuestos
Los compuestos de la presente descripción se pueden producir mediante una variedad de métodos, incluida química estándar. Las vías de síntesis adecuadas se representan en los Esquemas proporcionados más adelante.
Los compuestos de la presente descripción, es decir, compuestos de las Fórmulas (I)-(IV), o sal, enantiómero, hidrato, solvato, profármaco, isómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de estos, se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica como se exponen en parte en los siguientes esquemas sintéticos. En los esquemas descritos a continuación, se entiende que los grupos protectores para grupos sensibles o reactivos se emplean cuando es necesario de acuerdo con los principios generales o la química. Los grupos protectores se manipulan según métodos estándares de síntesis orgánica (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, Wiley, Nueva York 1999). Estos grupos se retiran en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto al usar métodos que resultarán evidentes sin inconvenientes para los expertos en la técnica. Los procesos de selección, así como las condiciones de reacción y el orden de su ejecución estarán en consonancia con la preparación de los compuestos de las Fórmulas (I)-(IV).
Los expertos en la técnica reconocerán si existe un estereocentro en los compuestos de las Fórmulas (I)-(IV). Por consiguiente, la presente invención incluye ambos estereoisómeros posibles (a menos que se especifique en la síntesis) e incluye no solo compuestos racémicos, sino también los enantiómeros y/o diastereómeros individuales. Cuando un compuesto se desea como un enantiómero o diastereómero simple, se puede obtener mediante síntesis estereoespecífica o mediante resolución del producto final o cualquier intermediario conveniente. La resolución del producto final, un intermediario o un material de partida se puede afectar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica. Ver, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994).
Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden producir a partir de materiales de partida disponibles o comercialmente o se pueden sintetizar al usar procesos orgánicos, inorgánicos y/o enzimáticos conocidos.
Preparación de compuestos
Los compuestos de la presente descripción se pueden preparar de varios modos conocidos para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. A modo de ejemplo, los compuestos de la presente descripción se pueden sintetizar al usar los métodos descritos a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones de estos según aprecien los expertos en la técnica. Los métodos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, los métodos descritos a continuación. Los compuestos de la presente descripción se pueden sintetizar al seguir las etapas señaladas en los Esquemas Generales 1 y 2, que comprenden diferentes secuencias para ensamblar intermediarios. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o se producen mediante procedimientos conocidos en la literatura indicada o según se ilustran.
Esquema 1
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en donde R5 y R8 son como se definieron anteriormente.
Las tetrahidroquinolinas (10) sustituidas descritas en la presente memoria se pueden preparar según los procedimientos generales señalados en el Esquema 1. La ciclización oxidativa de 2-cloro-5-metoxianilina y crotonaldehído, al usar cloranil como el oxidante, proporciona metoxiquinolina 2 como su sal de clorhidrato. La hidrogenación catalítica en presencia de base retira de manera reductora el cloro para proporcionar 3 con buen rendimiento. La hidrogenación asimétrica catalítica de 3 con un complejo de rutenio (II) quiral a alta presión proporciona la tetrahidroquinolina 4 deseada con excelente rendimiento. Alternativamente, se puede acceder a la tetrahidroquinolina 4 a través de una hidrogenación de transferencia asimétrica de 3 al usar un complejo de rodio (II) quiral. La conversión de 4 en fenol 7 se puede lograr a través de una de dos vías. La acilación de 4 con un cloruro de ácido o cloroformiato y la desmetilación con tribromuro de boro proporciona 7. También se puede acceder al fenol 7 a través de desmetilación con ácido bromhídrico y posterior acilación con un cloruro de ácido o cloroformiato. La bromuración regioselectiva de 7 con W-bromosuccinimida proporciona 8 como el producto principal. La sustitución aromática nucleófila o alquilación con el haluro de arilo o alquilo apropiado, respectivamente, proporciona 9. El bromuro de arilo 9 se puede convertir en la tetrahidroquinolina 10 deseada a través de acoplamiento cruzado de Suzuki catalizado por paladio al usar el ácido o éster borónico apropiado. Alternativamente, el bromuro de arilo 9 se puede convertir en el éster borónico 11 a través de acoplamiento cruzado catalizado por paladio con bis(pinacolato)diboro. El posterior acoplamiento cruzado de Suzuki catalizado por paladio con el haluro de arilo apropiado proporcionar la tetrahidroquinolina 10 deseada.
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en donde R5 y R8 son como se definieron anteriormente.
Alternativamente, las tetrahidroquinolinas (10) se pueden preparar según los procedimientos señalados en el Esquema 2. El yodofenol 13 está disponible a través de diazotización de 2-amino-3-nitrofenol (12) con nitrato de sodio en presencia de ácido sulfúrico, con la posterior adición de yoduro de potasio. La protección del fenol con metoximetilcloruro proporciona el intermediario 14 que puede someterse a acoplamiento de Sonagashira catalizado por paladio con (R)-but-3-in-2-ol para proporcionar 16. La hidrogenación catalizada por paladio de la unión triple en 16 proporciona 17 que se puede acilar con el cloruro de ácido, anhídrido o cloroformiato apropiado para proporcionar 18. El tratamiento de 18 con cloruro de metanosulfonilo con posterior reacción con hidruro de sodio lleva a la ciclización intramolecular que proporciona la tetrahidroquinolina 20. La extracción del grupo metoximetilo proporciona fenol 7, que se puede convertir en el intermediario 8 a través de bromuración regioselectiva con W-bromosuccinimida. La sustitución aromática nucleófila o alquilación con el haluro de arilo o alquilo apropiado, respectivamente, proporciona 9. El bromuro de arilo 9 se puede convertir en la tetrahidroquinolina 10 deseada a través de acoplamiento cruzado de Suzuki catalizado por paladio al usar el ácido o éster borónico apropiado. Alternativamente, el bromuro de arilo 9 se puede convertir en el éster borónico 11 a través de acoplamiento cruzado catalizado por paladio con bis(pinacolato)diboro. El posterior acoplamiento cruzado de Suzuki catalizado por paladio con el haluro de arilo apropiado proporcionar la tetrahidroquinolina 10 deseada.
Métodos de uso de los compuestos descritos
Se describe un método para modular uno o más de los bromodominios de la familia BET, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III) o (IV).
Se describe un método para inhibir uno o más de los bromodominios de la familia BET, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III) o (IV).
Se describe un método para inhibir uno o más de los bromodominios de la familia BET, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica de la Fórmula (I), (II), (III) o (IV).
Se describe un método para tratar, prevenir, inhibir o eliminar una enfermedad o trastorno en un paciente asociado con la inhibición de uno o más de los bromodominios de la familia BET, el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III) o (IV). En una realización, la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en cáncer, trastornos inflamatorios, síndrome de intestino irritable, enfermedad intestinal inflamatoria, artritis reumatoide, obesidad y diabetes.
Se describe el uso de un inhibidor de bromodominios de la familia BET para la preparación de un medicamento usado en el tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de una enfermedad o trastorno mediado por bromodominios de la familia BET, en donde el medicamento comprende un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III) o (IV).
Se describe un método para la elaboración de un medicamento parar tratar, prevenir, inhibir o eliminar una enfermedad o trastorno mediado por bromodominios de la familia BET, en donde el medicamento comprende un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III) o (IV).
Se describe una composición farmacéutica para uso en un método para tratar una enfermedad o trastorno mediado por bromodominios de la familia BET, en donde la composición farmacéutica comprende un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III) o (IV).
Se describe un compuesto para uso en un método para tratar una enfermedad o trastorno mediado por bromodominios de la familia BET, en donde el compuesto comprende un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III) o (IV).
Se describe el uso de un inhibidor de bromodominios de la familia BET para la preparación de un medicamento usado en el tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de tumores, en donde el medicamento comprende un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III) o (IV).
Se describe el uso de un inhibidor de bromodominios de la familia BET para la preparación de un medicamento usado en el tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de cáncer, en donde el medicamento comprende un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III) o (IV).
Se describe el uso de un inhibidor de bromodominios de la familia BET para la preparación de un medicamento usado en el tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de enfermedades asociadas con afecciones autoinmunitarias, inflamatorias crónicas, afecciones inflamatorias agudas, síndrome de respuesta inflamatoria sistémicas, infecciones por virus, bacterianas o fúngicas, diabetes y/u obesidad. El medicamento preparado puede comprender un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III) o (IV), o una sal, enantiómero, hidrato, solvato, profármaco, isómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de este. Se describe también el uso de un inhibidor de bromodominios de la familia BET para la preparación de un anticonceptivo masculino, en donde el inhibidor comprende un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III) o (IV).
Se describe un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III) o (IV), o una sal, enantiómero, hidrato, solvato, profármaco, isómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de este, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal, enantiómero, hidrato, solvato, profármaco, isómero o tautómero de este y un vehículo farmacéuticamente aceptable que proporciona, después de la administración a un ser humano, una disminución en la carga tumoral y/o las metástasis. La composición farmacéutica se puede administrar por medios orales u otros medios adecuados.
Se describe un compuesto de Fórmula (I), (II), (III) o (IV) o a composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable usado para el tratamiento de cánceres que incluyen, pero no se limitan a, cánceres de cuello uterino, colon, mama, pulmón y estómago; cáncer hematológico, tal como, pero sin limitarse a, leucemia, linfoma y mieloma múltiple; carcinomas de línea media, tumores mesenquimales, hepáticos, renales y neurológicos; y melanoma, carcinoma de células escamosas y linfoma de linfocitos T cutáneo.
Se describe un compuesto de Fórmulas (I), (II), (III) o (IV) o a composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable usado para el tratamiento de una variedad de enfermedades o trastornos relacionados con inflamación sistémica o tisular, respuestas inflamatorias a infección o hipoxia, activación y proliferación celular, metabolismo lipídico, fibrosis y en la prevención o tratamiento de infecciones víricas, Se puede usar la composición farmacéutica.
Se describe un compuesto de Fórmula (I), (II), (III) o (IV) o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable usados para el tratamiento de una variedad de afecciones crónicas e inflamatorias que incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide, osteoartritis, gota aguda, psoriasis, lupus eritematoso sistémico esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad crónica obstructiva de las vías aéreas, neumonitis, miocarditis, pericarditis, miositis, eccema, dermatitis, alopecia, vitiligo, enfermedad de piel ampollosa, nefritis, vasculitis, ateroesclerosis, enfermedad de Alzheimer, depresión, síndrome de Sjogren, siloadenitis, oclusión de la vena retinal central, oclusión de la vena retinal ramificada, síndrome de Irvine-Gass, telangiectasia parafoveal, retinitis pigmentosa, pars planitis, retinocoroidopatía en perdigonada, membrana epirretinal, edema macular quístico, maculopatías, síndromes de tracción vitreomacular, desprendimiento de retina, neurorretinitis, edema macular idiopático, retinitis, ojo seco, queratoconjuntivitis primaveral, queratoconjuntivitis atópica, uveítis anterior, pan uveítis, uveítis posterior, uveítis asociada a edema macular, escleritis, retinopatía diabética, edema macular diabético, distrofia macular relacionada con la edad, hepatitis, pancreatitis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, enfermedad de Addison, hipofisitis, tiroiditis, diabetes tipo I y rechazo agudo de organismos trasplantados.
Se describe un compuesto de Fórmula (I), (II), (III) o (IV) o a composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable usado para el tratamiento de una variedad de afecciones inflamatorias agudas tales como gota aguda, arteritis de células gigantes, nefritis incluida nefritis lúpica, vasculitis con afectación de órganos tal como glomerulonefritis, vasculitis incluida arteritis de células gigantes, granulomatosis de Wegner, Poliarteritis nodosa, enfermedad de Becet, enfermedad de Kawasaki, arteritis de Takayasu, piodermia gangrenosa, vasculitis con afectación de órganos y rechazo agudo de órganos trasplantados.
Se describe un compuesto de Fórmula (I), (II), (III) o (IV) o a composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable usado para el tratamiento de una variedad de enfermedades o trastornos que implican respuestas inflamatorias a infecciones con bacterias, virus, hongos, parásitos o sus toxinas, tales como, pero no se limitan a, sepsis, síndrome séptico, choque séptico, endotoxemia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, síndrome de disfunción multiorgánica, síndrome de choque tóxico, lesión pulmonar aguda, síndrome de dificultad respiratoria aguda, insuficiencia renal aguda, hepatitis fulminante, quemaduras, pancreatitis aguda, síndromes posquirúgicos, sarcoidosis, reacciones de Herxheimer, encefalitis, mielitis, meningitis, malaria, respuestas inflamatorias sistémicas asociadas con infecciones víricas, tales como, pero sin limitarse a, gripe, herpes zoster, herpes simple y coronavirus.
Se describe un compuesto de Fórmulas (I), (II), (III) o (IV) o a composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable usado para el tratamiento de una variedad de afecciones asociadas con la lesión por reperfusión isquémica tal como infarto de miocardio, isquemia cerebrovascular, síndromes coronarios agudos, lesión por reperfusión renal, trasplante de órgano, procedimientos de derivación de arteria coronaria, procedimientos cardio, pulmonares y de derivación, embolia pulmonar, renal, hepática, gastrointestinal y de extremidad periférica.
Se describe un compuesto de Fórmulas (I), (II), (III) o (IV) o a composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable usado para el tratamiento de una variedad de trastornos de metabolismos lipídicos tales como hipercolesterolemia, ateroesclerosis y enfermedad de Alzheimer.
Se describe un compuesto de Fórmulas (I), (II), (III) o (IV) o a composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable usado para el tratamiento de una variedad de afecciones fibróticas tales como, pero sin limitarse a, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis renal, estructura posoperatoria, formación de cicatriz queloide, escleroma y fibrosis cardíaca.
Se describe un compuesto de Fórmulas (I), (II), (III) o (IV) o a composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención usado para el tratamiento de una variedad de infecciones víricas tales como, pero sin limitarse a, virus del herpes, virus del papiloma humano, adenovirus, virus de la viruela y virus de ADN en general.
Se describe un compuesto de Fórmulas (I), (II), (III) o (IV) o a composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable usado para el tratamiento de una variedad de afecciones tales como melanoma no maligno, queratosis actínica, melanoma de células basales, melanoma in situ, carcinoma de células escamosas y linfoma linfocitos T cutáneo.
Se describe un compuesto de Fórmulas (I), (II), (III) o (IV) o a composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable usado para el tratamiento de la obesidad.
Se describe un compuesto de Fórmulas (I), (II), (III) o (IV) o a composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable usado para anticoncepción masculina.
Se describe un método para tratar una enfermedad asociada con el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, tal como, pero sin limitarse a, sepsis, quemaduras, pancreatitis, traumatismo grave, hemorragia e isquemia, el método comprende administrar un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III) o (IV).
Se describe un método para reducir la incidencia de SIRS, aparición de choque, síndrome de disfunción multiorgánica, lesión pulmonar aguda, lesión renal, hepática, cardíaca y gastrointestinal agua en el momento del diagnóstico al administrar un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III) o (IV).
Se describe un método para reducir la incidencia de sepsis, hemorragia, daño tisular y disfunción multiorgánica antes de cirugía o cualquier procedimiento con alto riesgo de sepsis, el método comprende administrar un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III) o (IV).
Los compuestos descritos se pueden administrar en cantidades eficaces para tratar o prevenir un trastorno y/o prevenir el desarrollo de este en sujetos.
Se describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmulas (I), (II), (III) o (IV) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede incluir, además, un excipiente, diluyente, aditivo o tensioactivo.
Los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en la presente memoria se pueden administrar a través de cualquier modo de administración para agentes terapéuticos. Estos modos incluyen administración sistémica o local, tal como modos de administración oral, nasal, parenteral, transdérmica, subcutánea, vaginal, bucal, rectal o tópica.
Dependiendo del modo de administración previsto, los compuestos o composiciones descritos pueden estar en forma de dosificación sólida, semisólida o líquida, tal como, por ejemplo, inyectables, comprimidos, supositorios, pastillas, cápsulas de liberación prolongada, elixires, tinturas, emulsiones, jarabes, polvos, líquidos, suspensiones, o similares, algunas veces en dosificaciones unitarias y en consonancia con las prácticas farmacéuticas convencionales. Asimismo, también se pueden administrar en forma intravenosa (bolo e infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, y todas al usar formas conocidos para los expertos en las técnicas farmacéuticas.
Las composiciones se pueden preparar según métodos convencionales para mezclar, granular o recubrir, respectivamente, y las presentes composiciones farmacéuticas puede contener de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 99 %, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 90 %, o de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 % del compuesto descrito en peso o volumen.
Se describe un método para preparar una composición farmacéutica de la presente invención al mezclar al menos un compuesto farmacéuticamente aceptable de la presente invención, y, opcionalmente, uno o más vehículos, aditivos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Se describe un método para preparar una composición farmacéutica de la presente invención al mezclar al menos un compuesto farmacéuticamente aceptable de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Los agentes terapéuticos adicionales se pueden seleccionar del grupo que consiste en agente citotóxico, cisplatino, doxorrubicina, taxótero, taxol, etopósido, irinotecán, camptostar, topotecán, paclitaxel, docetaxel, las epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, metotrexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, tipifarnib(Zarnestra®), R115777, L778,123, BMS 214662, Iressa®, Tarceva®, C225, GLEEVEC®, intron®, Peg-Intron®, combinaciones de aromatasa, ara-C, adriamicina, citoxán, gemcitabina, mostaza de uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalán, Clorambucilo, Pipobromán, Trietilenomelamina, Trietilenotiofosforamina, Busulfán, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, leucovirina, oxaliplatino (ELOXATIN®), Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicin, Epirrubicin, Idarrubicina, Mitramicina™, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Tenipósido 17a-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propionato de dromostanolona, Testolactona, Acetato de megestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Acetato de medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserrelina, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametilmelamina, Avastina, herceptina, Bexxar, Velcade, Zevalina, Trisenox, Xeloda, Vinorrelbina, Porfimer, Erbitux, Liposomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalán, Trastuzumab, Lerozol, Fulvestrant, Exemestano, Rituximab, C225, Campath, leucovorina, dexametasona, bicalutamida, carboplatino, letrozol, megestrol y valrrubicina.
Las formas de dosificación de la presente descripción pueden contener una mezcla de uno o más compuestos descritos y pueden incluir materiales adicionales conocidos para los expertos en la técnica como excipientes farmacéuticos. Se pueden incorporar aditivos estabilizantes en la disolución del agente de suministro. Con algunos fármacos, la presencia de dichos aditivos promueve la estabilidad y dispersabilidad del agente en la disolución. Los aditivos estabilizantes se pueden emplear a una concentración que varía de aproximadamente 0,1 y 5 % (P/V), preferiblemente aproximadamente 0,5 % (P/V). Los ejemplos adecuados, pero no limitantes, de aditivos estabilizantes incluyen goma acacia, gelatina, metilcelulosa, polietilenglicol, ácidos carboxílicos y sales de estos, y polilisina. Los aditivos estabilizantes pueden ser goma acacia, gelatina y metilcelulosa.
Los ejemplos de excipientes y aditivos farmacéuticos incluyen, pero no se limitan a: se pueden usar como excipientes agentes acidificantes (ácido acético, ácido acético glacial, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido clorhídrico diluido, ácido málico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido fosfórico diluido, ácido sulfúrico, ácido tartárico); Propulsores de aerosol (butano, diclorodifluoro-metano, diclorotetrafluoroetano, isobutano, propano, tricloromonofluoromehano); Desplazamientos de aire (dióxido de carbono, nitrógeno); Desnaturalizantes de alcohol (benzoato de denatonio, metil isobutil cetona, octaacetato de sacarosa); Agentes alcalizantes (disolución de amoníaco fuerte, carbonato de amonio, dietanolamina, diisopropanolamina, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trolamina); Agentes antiaglutinantes (ver fluidificante); Agentes antiespumantes (dimeticona, simeticona); Conservantes antimicrobianos (cloruro de benzalconio, disolución de cloruro de benzalconio, cloruro de benzeltonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, butilparabeno, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, clorocresol, cresol, ácido deshidroacético, etilparabeno, metilparabeno, metilparabeno sódico, fenol, alcohol feniletílico, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, benzoato de potasio, sorbato de potasio, propilparabeno, propilparabeno sódico, benzoato de sodio, deshidroacetato de sodio, propionato de sodio, ácido sórbico, timerosal, timol); Antioxidantes (ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofósforo, monotioglicerol, propil galato sodio formaldehído sulfoxilato de sodio metabisulfito, tiosulfato de sodio, dióxido de azufre, tocoferol, excipiente de tocoferoles); Agentes tampón (ácido acético, carbonato de amonio, fosfato de amonio, ácido bórico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fosfórico, citrato de potasio, metafosfato de potasio, fosfato de potasio monobásico, acetato de sodio, citrato de sodio, disolución de lactato de sodio, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico); Lubricantes para cápsulas (ver lubricante para comprimido y cápsula); Agentes quelantes (edetato disódio, ácido etilenodiaminatetraacético y sales, ácido edético); Agentes de recubrimiento (carboximetilcelulosa sódica, acetato de celulosa, acetato de celulosa, ftalato de etilcelulosa, gelatina, glaseado farmacéutico, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico, metilcelulosa, polietilenglicol, acetato polivinílico ftalato goma laca, sacarosa, dióxido de titanio, cera carnauba, cera microcristalina, zeína); Colorantes (caramelo, rojo, amarillo, negro o combinaciones, óxido férrico); Agentes de formación de complejos (ácido etilenodiaminatetraacético y sales (EDTA), ácido edético, ácido gentísico etanolamida, sulfato de oxiquinolina); Disecantes (cloruro de calcio, sulfato de calcio, dióxido de silicio); Agentes emulsionantes y/o solubilizantes (acacia, colesterol, dietanolamina (adjunto), monoestearato de glicerilo, alcoholes de lanolina, lecitina, mono- y di-glicéridos, monoetanolamina (adjunto), ácido oleico (adjunto), alcohol oleílico (estabilizador), poloxámero, estearato de polioxietileno 50, aceite de ricino polioxilo 35, aceite de ricino polioxilo 40 hidrogenado, éter de oleílo polioxili 10, éter de cetoestearilo polioxilo 20, estearato de polioxilo 40, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, diacetato de propilenglicol, monoestearato de propilenglicol, lauril sulfato de sodio, estearato de sodio, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, ácido esteárico, trolamina, cera emulsionante); Auxiliares de filtración (celulosa en polvo, tierra silícea purificada); Sabores y perfumes (anetol, benzaldehído, vainillina de etilo, mentol, salicilato de metilo, glutamato monosódico, aceite de flor de naranjo, menta piperita, aceite de menta piperita, alcohol de menta piperita, aceite de rosas, agua de rosas más intensa, timol, tintura de bálsamo de tolú, vainilla, tintura de vainilla, vainillina); Fluidificantes y/o agentes antiaglutinantes (silicato de calcio, silicato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, talco); Humectantes (glicerina, hexilenglicol, propilenglicol, sorbitol); Plastificantes (aceite de ricino, monoglicéridos diacetilados, dietil ftalato de glicerina, monoglicéridos mono- y diacetilados, polietilenglicol, propilenglicol, triacetina, citrato de trietilo); Polímeros (p. ej., acetato de celulosa, alquil celulosas, hidroxialquilcelulosas, polímeros y copolímeros acrílicos); Disolventes (acetona, alcohol, alcohol diluido, hidrato de amileno, benzoato de bencilo, alcohol butílico, tetracloruro de carbono, cloroformo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, acetato de etilo, glicerina, hexilenglicol, alcohol isopropílico, alcohol metílico, cloruro de metileno, metil isobutil cetona, aceite mineral, aceite de cacahuate, polietilenglicol, carbonato de propileno, propilenglicol, aceite de sésamo, agua para inyección, agua estéril para inyección, agua estéril para irrigación, agua purificada); Sorbentes (celulosa en polvo, carbón, tierra silícea purificada); Sorbentes de dióxido de carbono (hidróxido de bario, cal, cal sodada); Agentes de endurecimiento (aceite de ricino hidrogenado, alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico, cera de ésteres de cetilo, grasa dura, parafina, excipiente de polietileno, alcohol estearílico, cera emulsionante, cera blanca, cera amarilla); Agentes de suspensión y/o aumento de la viscosidad (acacia, agar, ácido algínico, monoestearato de aluminio, bentonita, bentonita purificada, bentonita magma, carbómero 934p, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa sódica 12, carragenano, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, dextrina, gelatina, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, silicato de magnesio aluminio, metilcelulosa, pectina, óxido de polietileno, alcohol polivinílico, povidona, alginato de propilenglicol, dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal, alginato de sodio, tragacanto, goma xantana); Agentes edulcorantes (aspartamo, dextratos, dextrosa, excipiente de dextrosa, fructosa, manitol, sacarina, sacarina cálcica, sacarina sódica, sorbitol, disolución de sorbitol, sacarosa, azúcar comprimibles, azúcar de repostería, jarabe); Aglutinantes para comprimidos (acacia, ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica, celulosa microcristalina, dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, goma guar, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, óxido de polietileno, povidona, almidón pregelatinizado, jarabe); Diluyentes de comprimidos y/o cápsulas (carbonato de calcio, fosfato cálcico dibásico, fosfato cálcico tribásico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, dextrina, excipiente de dextrosa, fructosa, kaolín, lactosa, manitol, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa, azúcar comprimible, azúcar de repostería); Desintegrantes de comprimidos (ácido algínico, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina potádica, glicolato de almidón sódico, almidón pregelatinizado); Lubricantes de comprimidos y/o cápsulas (estearato de calcio, behenato de glicerilo, estearato de magnesio, aceite mineral ligero, polietilenglicol, fumarato de estearilo sódico, ácido esteárico, ácido esteárico purificado, talco, aceite vegetal hidrogenado, estearato de zinc); Agente de tonicidad (dextrosa, glicerina, manitol, cloruro de potasio, cloruro de sodio); Portador: saborizado y/o edulcorado (elixir aromático, elixir de benzaldehído en compuesto, elixir iso-alcohílico, agua de menta piperita, disolución de sorbitol, jarabe, jarabe de bálsamo de tolú); Portador: oleaginoso (aceite de almendra, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, aceite mineral ligero, alcohol miristílico, octildodecanol, aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite pérsico, aceite de sésamo, aceite de frijol de soja, escualano); Portador: vehículo sólido (esferas de azúcar); Portador: estéril (agua bacteriostática para inyección, inyección de cloruro de sodio bacteriostático); Aumento de viscosidad (ver agente de suspensión); Agente repelente de agua (ciclometicona, dimeticona, simeticona); y Agente humectante y/o solubilizante (cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, cloruro de cetilpiridinio, docusato sódico, nonoxinol 9, nonoxinol 10, octoxinol 9, poloxámero, aceite de ricino polioxilo 35, polioxil 40, aceite de ricino hidrogenado, estearato de polioxilo 50, éter de oleílo polioxilo 10, polioxilo 20, éter de cetoestearilo, estearato de polioxilo 40, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, lauril sulfato sódico, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, tiloxapol). No se pretende que esta lista sea exclusive, sino en cambio meramente representativa de las clases de excipientes y los excipientes particulares que se pueden usar en formas de dosificación de la presente descripción.
Las composiciones farmacéuticas ilustrativas son comprimidos y cápsulas de gelatina que comprenden un Compuesto descrito en la presente memoria y un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como a) un diluyente, p. ej., agua purificada, aceites de triglicérido, tales como aceite vegetal hidrogenado o parcialmente hidrogenado, o mezclas de estos, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceites de pescado tales como EPA o DHA, o sus ésteres y triglicéridos o mezclas de estos, ácidos grasos omega-3 o derivados de estos, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, sodio, sacarina, glucosa y/o glicina; b) un lubricante, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y/o polietilenglicol; para comprimidos también; c) un aglutinante, p. ej., silicato de magnesio aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, carbonato de magnesio, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, ceras y/o polivinilpirrolidona, si se desea; d) un desintegrante, p. ej., almidones, agar, metilcelulosa, bentonita, goma xantana, ácido álgico o sus sal de sodio, o mezclas efervescentes; e) absorbente, colorante, saborizante y edulcorante; f) un agente emulsionante o dispersante, tal como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproílo 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul m Cm , capmul PG-12, captex 355, gelucira, vitamina E TGPS u otro emulsionante aceptable; y/o g) un agente que potencia la absorción del compuesto tal como ciclodextrina, hidroxipropil-ciclodextrina, PEG400, PEG200.
Para preparar composiciones farmacéuticas de los compuestos descritos en la presente descripción, los vehículos farmacéuticamente aceptable inertes pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados se conocen en la técnica, p. ej., carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, obleas y cápsulas también se pueden usar como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Se pueden encontrar ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de producción para varias composiciones en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa.
Las preparaciones de forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, disoluciones en agua o agua-propilenglicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacificantes para disoluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de forma líquida también pueden incluir disoluciones para administración intranasal.
Las composiciones líquidas, particularmente inyectables, se pueden preparar, por ejemplo, mediante disolución, dispersión, etc. Por ejemplo, el compuesto descrito se disuelve o mezcla con un disolvente farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, agua, disolución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para formar así una disolución o suspensión isotónica inyectable. Se pueden usar proteínas tales como albúmina, partículas de quilomicrón o proteínas séricas para solubilizar los compuestos descritos.
La administración inyectable parental se usa generalmente para inyecciones e infusiones subcutáneas, intramusculares o intravenosas. Los inyectables se pueden preparar en formas convencionales, ya sea como disoluciones o suspensiones líquidas o formas sólidas adecuadas para disolución en líquido antes de la inyección.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir disoluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas inerte comprimido, p. ej., nitrógeno.
También se incluyen preparaciones en forma sólida previstas para que se conviertan, poco antes del uso, en preparaciones de forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos descritos también se pueden suministrar transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tener la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico de tipo matriz o reservorio como son convencionales en la técnica para este fin.
Los compuestos descritos también se pueden formular como un supositorio que se puede preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas; al usar polialquilenglicoles tal como propilenglicol, como el vehículo.
Los compuestos descritos también se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas, tal como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípido, que contienen colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. En algunas realizaciones, se hidrata una película de componentes lipídicos con una disolución acuosa de fármaco para formar una capa lipídica que encapsula el fármaco, como se describe en la patente estadounidense núm. 5.262.564.
Los compuestos descritos también se pueden suministrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales al cuales se acoplan los compuestos descritos. Los compuestos descritos también se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármacos dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspanamidafenol o polietilenooxidopolilisina sustituida con residuos palmitoílo. Además, los compuestos descritos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr una liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, caprolactona de poliépsilon, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetalas, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles. En una realización, los compuestos descritos no están unidos covalentemente a un polímero, p. ej., un polímero de ácido policarboxílico, o un poliacrilato.
Si se formulan como una dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de la presente invención dentro del rango de dosificación descrito en la presente memoria, o como conocen los expertos en la técnica.
Dado que los compuestos de la presente invención están previstos para uso en composiciones farmacéuticas, un experto en la técnica entenderá que se pueden proporcionar en formas sustancialmente puras, por ejemplo, al menos 60 % puro, más adecuadamente, al menos 75 % puro, preferiblemente, al menos 85 % puro y lo más preferiblemente al menos 98 % puro (p/p).
La preparación farmacéutica puede estar en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias dimensionadas adecuadamente que contienen cantidades apropiadas del componente activo, p. ej., una cantidad eficaz para lograr el fin deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosificación unitaria de preparación se puede variar o ajustar de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 250 mg, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, según la aplicación particular.
El régimen de dosificación que utiliza el compuesto descrito se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incluyen el tipo, especie, edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la gravedad de la afección que se va a tratar; la vía de administración; la función renal o hepática del paciente; y el compuesto descrito particular empleado. Un médico o veterinario con experiencia en la técnica puede determinar y prescribir sin inconvenientes la cantidad eficaz del fármaco necesario para prevenir, contrarrestar o interrumpir el progreso de la afección.
La dosificación real empleada se puede variar dependiendo de los requisitos del paciente y la gravedad de la afección que se va a tratar. La determinación del régimen de dosificación adecuado para una situación particular está dentro de la experiencia en la técnica. Para que resulte conveniente, la dosificación diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día, según sea necesario.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o las sales farmacéuticamente aceptables de estos será regulada según la opinión del médico tratante que tomaré en cuenta factores tales como, edad, condición y tamaño del paciente, así como la gravedad de los síntomas que se van a tratar. Las cantidades de dosificación eficaces de los compuestos descritos, cuando se usan para los efectos indicados varían de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5000 mg del compuesto descrito, según sea necesario para tratar la afección. Las composiciones para uso in vivo o in vitro pueden contener aproximadamente 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 o 5000 mg del compuesto descrito, o, en un rango de una cantidad a otra cantidad en la lista de dosis. Un régimen de dosificación diario recomendado típico para administración oral puede variar de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 500 mg/día o 1 mg/día a 200 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas.
Los compuestos de las Fórmulas I a IV pueden formar sales. La referencia a un compuesto de la Fórmula en la presente memoria se entiende que incluye una referencia a sales de este, a menos que se indique de cualquier otra manera.
Las sales de adición de ácido ilustrativas incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidrato, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Además, los ácidos que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos se describen, por ejemplo, en P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zúrich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Administración de Medicamentos y Alimentos, Washington, D.C. en su sitio web).
Las sales básicas ilustrativas incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalinotérreo, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil aminas y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básicos se pueden cuarternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (p. ej., cloruros, bromuro y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (p. ej., sulfato de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (p. ej., cloruros, bromuro y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (p. ej., bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
Se pretende que todas dichas sales de ácido y sales de base sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácido y base se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes a los efectos de la invención.
EJEMPLOS
La descripción se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos y esquemas de síntesis. Se entenderá que los ejemplos se proporcionan para ilustrar ciertas realizaciones y que no se pretende con ellos ninguna limitación al alcance de la descripción. Los ejemplos que no entran dentro del alcance de las reivindicaciones se proporcionan solo con fines ilustrativos.
Los esquemas sintéticos se presentan para la síntesis de ciertos compuestos descritos en la presente memoria. También se describen proceso y los resultados de los ensayos que evalúan la inhibición del bromodominio de la familia BET y los efectos sobre la proliferación de una línea celular cancerosa.
Las definiciones usadas en los siguientes Esquemas y en cualquier otra parte en la presente memoria son:
AC2O anhídrido acético
Boc terc-butoxicarbonilo
DCE 1,2-dicloroetano
DCM diclorometano o cloruro de metileno
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMAP 4-(dimetilamino)piridina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DPPA difenilfosforil azida
dppf bis(difenilfosfino)ferroceno
Et3N trietilamina
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
h horas
HATU Hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio HCl cloruro de hidrógeno
HPLC cromatografía de líquidos de alto rendimiento
(/-Pr)2Net N,N-diisopropiletilamina
LC/MS cromatografía líquida/espectrometría de masas
K2CO3 carbonato de potasio
MS espectrometría de masas
NBS N-bromosuccinimida
Ph3P trifenilfosfina
PhCHO benzaldehído
Pd2(dba)3: tris(dibencilidenoacetona)dipaladio
p-TsOH ácido para-toluenosulfónico
rt temperatura ambiente
TFAA anhídrido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
XPhos 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo
Materiales
A menos que se indique de cualquier otra manera, todos los materiales se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Los disolventes anhidros se obtuvieron de Sigma-Aldrich (Milwaukee, WI) y se usaron directamente. Todas las reacciones que implicaron reactivos sensibles al aire o humedad se llevaron a cabo en atmósfera de nitrógeno.
A menos que se indique de cualquier otra manera, la purificación y/o pureza por HPLC accionada por masa y los datos espectrales de masa de baja resolución se midieron al usar: (1) sistema de cromatografía de líquidos de rendimiento ultra alto (UPLC, por sus siglas en inglés) Waters Acquity (Waters Acquity UPLC con organizador de muestras y espectrómetro de masas Waters Micromass ZQ) con detección UV a 220 nm y un modo de electronebulización de ion positivo (ESI, por sus siglas en inglés) de baja resonancia (Columna: Acquity UPLC BEH Cis 1,7 pm 2,1 X 50 mm; gradiente: disolvente B al 5-100 % (95/5/0,09 %: Acetonitrilo/Agua/Ácido Fórmico) en disolvente A (95/5/0,1 %: 10mM Formiato de amonio/Acetonitrilo/Ácido Fórmico) durante 2,2 min después disolvente B al 100-5 % en disolvente A durante 0,01 min después se mantuvo con disolvente B al 5 % en disolvente A durante 0,29 min) o (2) sistema de cromatografía de líquidos de rendimiento alto (HPLC) Waters HT2790 Alliance (Waters 996 PDA y espectrómetro de masas Waters ZQ Single Quad) con detección UV a 220 nm y 254 nm y un modo de ionización por electronebulización (positiva/negativa) (ESI) de baja resonancia (Columna: XBridge Fenilo o C18, 5 pm 4,6 x 50 mm; gradiente: disolvente B al 5-95 % (metanol al 95 %/agua al 5 % con ácido fórmico al 0,1 %) en disolvente A (agua al 95 %/metanol al 5 % con ácido fórmico al 0,1 %) durante 2,5 min después mantener con disolvente B al 95 % en disolvente A durante 1 min (MS de pureza y baja resolución solo).
Ejemplo 1: Intermediario 1--(2S)-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina.
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Etapa 1. Clorhidrato de 8-cloro-5-metoxi-2-metilquinolina
Se cargó un matraz de fondo redondo de 1000 mL de 3 bocas con 2-cloro-5-metoxianilina (50 g, 317 mmol), n-butanol (120 mL), ácido clorhídrico concentrado (37 %, 90 mL) y cloranil (tetracloro-1,4-benzoquinona) (78 g, 317 mmol). La disolución resultante se agitó durante 1 h a 100 °C en un baño de aceite. Se agregó una disolución de (E)-crotonaldehído (28,9 mL, 349 mmol) en n-butanol (50 mL) por goteo durante 1 h. La disolución resultante se agitó durante 1 h a 100 °C en un baño de aceite y después se enfrió hasta 70 °C. Se agregó tetrahidrofurano (650 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 70 °C y después se enfrió hasta 0 °C. El precipitado resultante se mantuvo a 0- 5 °C durante 1 h. La mezcla se filtró, los sólidos se lavaron con THF frío (aprox. 0 °C) (2 x 350 mL) y después se secaron en un horno para proporcionar clorhidrato de 8-cloro-5-metoxi-2-metilquinolina (83,0 g, 74 %) como un sólido amarillo. MS (ES, m/z): 208 [M+H]+
Etapa 2. 5-metoxi-2-metilquinolina
Se cargó un matraz de fondo redondo de 1000 mL con clorhidrato de 8-cloro-5-metoxi-2-metilquinolina (50,0 g, 204,8 mmol), metanol (300 mL), disolución de hidróxido de sodio acuosa (3 M, 205 mL) y paladio al 10 % en carbono activo (25 g). El sistema se purgó con gas hidrógeno y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró al vacío para retirar la mayor parte del metanol. La disolución resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 2000 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente con 0-20 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar 5-metoxi-2-metilquinolina (36 g, 63 %) como un sólido amarillo. MS (ES, m/z): 174 [M+H]+
Etapa 3. (2S)-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (Intermediario 1)
Se cargó un reactor de acero inoxidable de 30 mL revestido con vidrio con una barra de agitación magnética con 5-metoxi-2-metilquinolina (4,0 g, 23,1 mmol), Ru(OTf)(^6-hexametilbenceno)((S,S)-TsDPEN) ([N-[(1 S,2S)-2-(amino-KN-1,2-difeniletil]-4-metilbencenosulfonamidato-KN[(1,2,3,4,5,6-r|)-1,2,3,4,5,6-hexametilbenceno](1,1,1-trifluorometanosulfonato-KO)-rutenio, preparado según el procedimiento en J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 9878-9891) (0,100 g, 0,13 mmol) y metanol (10 mL). El reactor se cerró e inicialmente se introdujo gas hidrógeno a una presión de 50 atm, antes de reducir hasta 1 atm. Después de que este procedimiento se repitió tres veces, el reactor se presurizó con hidrógeno hasta 50 atm. La mezcla resultante se agitó a esta presión de hidrógeno durante 24 h a temperatura ambiente. Después de liberar cuidadosamente el hidrógeno, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente con 0-20 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar (2S)-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (4,0 g, 98 %, >99 % ee) como aceite amarillo. MS (ES, m/z): 178 [M+H]+
Ejemplo 2: Intermediario 1 -- sal de HCl. Clorhidrato de (2S)-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
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Un matraz de fondo redondo con tres bocas de 2 L equipado con un agitador superior, termopar y entrada de nitrógeno se cargó con metanol (1350 mL) y ácido fórmico (51,8 mL, 1350 mmol). El matraz se bajó en un baño de agua helada y cuando la temperatura interna alcanzó 13 °C, se agregó trietilamina (75 mL, 540 mmol) lentamente, lo que provocó que la temperatura interna aumentara hasta 21 °C. A continuación, se agregó 5-metoxi-2-metilquinolina (58,47 g, 338 mmol) en una porción y la disolución resultante se enfrió hasta 0 °C. Finalmente, se agregó Cp*RhCl[(S,S)-TsDPEN] ([N-[(1 S,2S)-2-(amino-KN)-1,2-difeniletil]-4-metilbencenesulfonamidato-KN]cloro[(1,2,3,4,5-r|)-1,2,3,4,5-pentametil-2,4-ciclopentadien-1-il]rodio, preparado según el procedimiento en Org. Lett. 1999, 1, 841) (2,157 g, 3,38 mmol) en una porción. El baño de hielo se dejó en su lugar y se dejó que lentamente se fundiera. Después de 22 h (temperatura interna = 17 °C), se agregó ácido fórmico adicional (12,95 mL, 338 mmol) a la mezcla de reacción. La disolución oscura se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Después de un total de 5 días, la disolución se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción concentrada se redisolvió en acetato de etilo (aprox. 750 mL) y se lavó dos veces con disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (250 mL, después 100 mL) y finalmente con disolución de cloruro de sodio acuosa al 5 %(100 mL). El extracto de acetato de etilo después se concentró a presión reducida para proporcionar 64,7 g de un jarabe oscuro. El análisis por HPLC quiral mostró que el material tenía una enantiopureza de 97,2: 2,8 e.r. (94,4 % ee). (Método de HPLC quiral: Columna: ODH; Método: ODH al 98 % Hexano al 2 % IPA; UV:254, Flujo: 0,5mL/min). La (S)-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina bruta (59,8 g, 338 mmol, 100 % de rendimiento) se usó sin purificación adicional en la formación de la sal (rendimiento supuesto de 100 %). MS (ES, m/z): 178 [M+H]+
Etapa 2. Clorhidrato de (2S)-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (Intermediario 1-sal de HCl)
Un matraz de fondo redondo con tres bocas de 500 mL equipado con una barra de agitación magnética y termopar se cargó con etanol (160 mL) y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Se agregó lentamente cloruro de acetilo (26,4 mL, 372 mmol) en 45 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de 8 °C. El baño de hielo se retiró y se dejó que la disolución de HCl (~2 M) se calentara durante aproximadamente 30 min (temperatura interna = 15 °C).
Un matraz de fondo redondo con tres bocas de 1 L equipado con un agitador superior, termopar y entrada de nitrógeno se cargó con una disolución de (S)-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina bruta (59,9 g, 338 mmol) en acetato de etilo (600 mL). A continuación, se agregó a esta disolución la disolución de HCl preparada en el momento (aprox. 2 M en etanol, 86 mL, 372 mmol) a 17 °C. A medida que se agregaba la disolución de HCl, la mezcla se volvió inicialmente turbia, pero después se volvió una disolución transparente tras la adición completa. La temperatura interna aumentó hasta 26 °C. La disolución transparente se agitó a temperatura ambiente, y después de 10-15 min, se formó un precipitado granular. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 h, después se filtró en un embudo Buchner de vidrio de 600 mL. El matraz y los sólidos se enjuagaron con acetato de etilo nuevo, se filtraron y se secaron sobre el filtro con succión y una presión positiva de nitrógeno para proporcionar clorhidrato de (S)-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (64,43 g, 89 %) como un sólido granular de color crema, fluido. El análisis por HPLC quiral mostró que la sal tenía una enantiopureza de 98,9: 1,1 e.r. (97,8 % ee). (Método de HPLC quiral: Columna: ODH; Método: ODH al 98 % Hexano al 2 % IPA; UV:254, Flujo: 0,5 mL/min). MS (ES, m/z): 178 [M+H]+
Ejemplo 3: Intermediario 2 --(2S)-6-bromo-1-c¡clopropanocarbon¡l-2-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-5-ol
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Un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 1000 mL se cargó con (2S)-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (47,41 g, 267,5 mmol), diclorometano (500 mL) y piridina (38 mL). Se agregó cloruro de ciclopropanocarbonilo (28,4 g, 271,7 mmol) por goteo con agitación a 0 °C y la disolución resultante se agitó durante 3 h a 0 °C. La mezcla de reacción se vertió en 400 mL de agua/hielo y después se lavó con ácido clorhídrico 2 N (1 x 100 mL) y salmuera (3 x 300 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 0-15 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (64,6 g , 98 %) como un sólido amarillo. MS (ES, m/z): 246 [M+H]+
Etapa 2a. (2S)-1-c¡clopropanocarbon¡l-2-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-5-ol
Un matraz de fondo redondo de 1000 mL se cargó con (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (15,0 g, 61,2 mmol) y diclorometano (300 mL). Se agregó una disolución de tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 308 mL, 308 mmol) por goteo a 0 °C y la disolución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. La mezcla de reacción después se vertió en 500 mL de agua/hielo y se extrajo con diclorometano (2 x 500 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 0-80 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-ol (9,4 g , 66 %) como un sólido blanquecino. MS (ES, m/z): 232 [M+H]+
Etapa 1b. Bromh¡drato de (S)-2-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-5-ol
Un matraz de fondo redondo de 500 mL equipado con una manta térmica y un agitador superior se cargó con clorhidrato de (S)-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (20 g, 94 mmol) y posteriormente ácido bromhídrico (48 %, 154 mL, 1361 mmol). La mezcla se calentó hasta 100 °C y la reacción procedió sin inconvenientes con pérdida de bromometano a través de un condensador de reflujo no enfriado. Después de 1 h, los sólidos precipitaron a partir de la disolución. La reacción se completó después de 10 h a 100 °C y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente con agitación durante la noche. La mezcla de reacción se colocó en un baño de hielo y se agitó durante 2 h a 0 - 5 °C. La suspensión blanca resultante se filtró y el recipiente y los sólidos se lavaron con 20 mL de agua helada. La torta del filtro se secó sobre un embudo Buchner bajo una manta de nitrógeno para proporcionar bromhidrato de (S)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-ol (21,71 g, 95 %) como un polvo blanco. MS (ES, m/z): 164 [M+H]+
Etapa 2b. (2S)-1-c¡clopropanocarbon¡l-2-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droquinol¡n-5-ol
Un matraz de fondo redondo de 1000 mL que incluía una entrada de nitrógeno, un agitador superior, embudo de adición y termopar, se cargó con bromhidrato de (S)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-ol (20 g, 82 mmol), posteriormente DMF anhidro (109 mL) y piridina (19,8 mL, 246 mmol). Se agregó cloruro de ciclopropanocarbonilo (7,43 mL, 82 mmol) por goteo durante 30 minutos mientras se mantenía la temperatura por debajo de 20 °C con un baño de agua frío. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. El recipiente se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo y se agregó disolución de HCl acuosa 0,29 M (315 mL) por goteo en 15 minutos. La suspensión se agitó durante 90 minutos en el baño de hielo antes de filtrarse. El recipiente y la torta de filtro se lavaron con 25 mL de agua helada. La torta del filtro se secó en nitrógeno sobre un embudo Buchner para proporcionar (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-ol (17,16 g, 91 %) como un polvo blanquecino. Ms (ES, m/z): 232 [M+H]+
Etapa 3. (2S)-6-bromo-1-c¡clopropanocarbon¡l-2-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-5-ol (Intermed¡ar¡o 2).
En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 1000 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-ol (4,0 g, 17,3 mmol) en acetonitrilo (600 mL) y diclorometano (150 mL). La disolución se enfrió hasta -10 °C y se agregó una disolución de N-bromosuccinimida (3,08 g, 17,3 mmol) en acetonitrilo (50 mL) por goteo en 3 h. La disolución resultante se agitó durante 30 minutos a -10 °C y después se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 0-20 % de acetato de etilo-éter de petróleo) para proporcionar (2S)-6-bromo-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetraquinolin-5-ol (3,6 g, 68 %) como un sólido amarillo claro. MS: (ES, m/z): 310, 312 [M+H]+
Ejemplo 4: Intermed¡ar¡o 3. (S)-1-(6-bromo-5-h¡drox¡-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona
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Un matraz de fondo redondo con tres bocas de 1 L equipado con un agitador superior, termopar y entrada de nitrógeno se cargó con 2-amino-3-nitrofenol (17,5 g, 114 mmol), Dm SO (280 mL) y ácido sulfúrico al 30 % (280 mL, 1575 mmol). La disolución roja-anaranjada oscura se calentó hasta 50 °C. Después de 45 min, se interrumpió el calentamiento y la disolución se enfrió hasta 3 °C (una vez que la disolución alcanzó 13 °C, se formó un precipitado). A continuación, se agregó lentamente una disolución de nitrito de sodio (10,97 g, 159 mmol) en agua (35 mL) a la suspensión mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 5 °C; la adición llevó aprox. 5-7 min. La disolución se agitó a 0 °C. Después de 1 h, se agregó lentamente una disolución de yoduro de potasio (52,8 g, 318 mmol) en agua (105 mL) en un período de 5 min. Después de 1 h, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se dejó entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción se extrajo después con metil terc-butil éter (1 x 800 mL y 1 x 400 mL). Los extractos de metil terc-butil éter combinados se lavaron con disolución de tiosulfato de sodio acuosa al 20 % (2 x 200 mL) y posteriormente disolución de cloruro de sodio acuosa al 5 % (2 x 200 mL). El extracto orgánico se concentró a presión reducida. Se agregó tolueno (200 mL) y después se retiró a presión reducida para proporcionar 2-yodo-3-nitrofenol (30,2 g, 100 %) como un polvo marrón. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 57,44 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1 H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1 H), 5,97 (a, 1 H) ppm.
Etapa 2. 2-yodo-1-(metoximetoxi)-3-nitrobenceno
Un matraz de fondo redondo de 200 mL equipado con una barra de agitación magnética se cargó con acetato de etilo (37 mL), dimetoximetano (12,25 mL, 137 mmol) y acetato de zinc (2,51 mg, 0,014 mmol). A continuación, se agregó lentamente cloruro de acetilo (9,73 mL, 137 mmol) en un período de 20 min. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Esta disolución de clorometil metil éter después se agregó a una disolución de 2-yodo-3-nitrofenol (30,2 g, 114 mmol) en N,N-dimetilformamida (170 mL). La disolución resultante se enfrió hasta 0 °C y lentamente se trató con diisopropiletilamina (49,8 mL, 285 mmol) en un período de 20 min. El baño de hielo se dejó en su lugar y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a medida que el baño de hielo se fundía lentamente. La mezcla de reacción después se diluyó con acetato de etilo y se dividió entre agua (340 mL) y acetato de etilo (500 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con disolución de bicarbonato de sodio acuosa semisaturada (1 x 340 mL) y disolución de cloruro de sodio acuosa al 5 % (1 x 340 mL, después 1 x 200 mL). La capa orgánica después se concentró a presión reducida para proporcionar un jarabe marrón oscuro (33,6 g), que se cristalizó después de reposar. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de diclorometano y se purificó mediante filtración a través de una almohadilla de gel de sílice (14 cm(d) x 6 cm(h), elución con 3:2 hexanos-diclorometano) para proporcionar 2-yodo-1-(metoximetoxi)-3-nitrobenceno (30,2 g, 86 %) como un sólido amarillo pálido 1H RMN (400 MHz, CDC13 ): 57,39 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 3,52 (s, 3 H) ppm.
Etapa 3. (R)-4-(2-(metoximetoxi)-6-nitrofenil)but-3-in-2-ol
Un matraz de fondo redondo con dos bocas de 100 mL equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 2- yodo-1-(metoximetoxi)-3-nitrobenceno (5,0 g, 16,18 mmol), yoduro de cobre(I) (0,154 g, 0,809 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,284 g, 0,404 mmol), W,W-dimetilacetamida (25 mL) y trietilamina (9,02 mL, 64,7 mmol), Se burbujeó nitrógeno a través de la disolución anaranjada oscura durante varios minutos y después se agregó (R)-but-3-in-2-ol (1,33 mL, 17,0 mmol), que provocó que la disolución se aclarara en color considerablemente. La disolución después se calentó hasta 70 °C durante 10 h, en ese momento el calentamiento se interrumpió y la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta rt. Después de agitar a rt durante 10 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de isopropilo y se lavó con agua (50 mL), disolución de cloruro de amonio acuosa saturada (50 mL) y disolución de cloruro de sodio acuosa al 5 % (2 x 50 mL). La capa orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar un jarabe marrón oscuro (4,7 g). El producto bruto se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (elución con 2:1 hexanos-acetato de etilo, después 3:2 hexanos:acetato de etilo y finalmente 1:1 hexanos-acetato de etilo) para proporcionar (R)-4-(2-(metoximetoxi)-6-nitrofenil)but-3-in-2-ol (2,1 g, 52 %). MS (ESI, ion pos.) m/z 274 [M 23]+.
Etapa 4. (R)-4-(2-amino-6-(metoximetoxi)fenil)butan-2-ol
Un frasco Parr de 400 mL cargado con (R)-4-(2-(metoximetoxi)-6-nitrofenil)but-3-in-2-ol (2,9 g, 11,54 mmol), metanol (58 mL) y paladio al 10 % sobre carbono (agua al 50 %, 1,228 g, 0,577 mmol) se presurizó hasta 39 psig con hidrógeno y después se agitó. El hidrógeno se consumió rápidamente y en 15 min, la presión había caído hasta 0 psig. El frasco se represurizó hasta 39 psig y se continuó con la agitación. La presión cayó hasta aprox. 20 psig en los siguientes 15 min y se estabilizó. El frasco se represurizó hasta 34 psig y se mantuvo allí con agitación continuada durante 2 h. La mezcla se purgó con nitrógeno y después se filtró a través de una almohadilla de Celite. El frasco y el catalizador se enjuagaron con metanol, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se agregó tolueno y la mezcla se concentró para proporcionar (R)-4-(2-amino-6-(metoximetoxi)fenil)butan-2-ol (2,60 g, 100 %) como un jarabe amarillo oscuro que se usó sin purificación adicional. MS (ESI, ion pos.) m/z 248 [M 23]+.
Etapa 5. (R)-N-(2-(3-hidroxibutil)-3-(metoximetoxi)fenil)acetamida
Una disolución de (R)-4-(2-amino-6-(metoximetoxi)fenil)butan-2-ol bruto (2,60 g, 11,54 mmol) y piridina (2,80 mL, 34,6 mmol) en diclorometano (52 mL) se enfrió hasta 0 °C y se trató con anhídrido acético (1,14 mL, 12,1 mmol). Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 45 min, la disolución se lavó con disolución de cloruro de sodio acuosa al 5 % (2 x 20 mL) y después se concentró a presión reducida. Se agregó tolueno (aprox. 100 mL) y la mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente con 25-100 % de acetato de etilo-hexanos) para proporcionar (R)-W-(2-(3-hidroxibutil)-3-(metoximetoxi)fenil)acetamida (2,7 g, 88 %) como un jarabe amarillo pálido. MS (ESI, ion pos.) m/z 290 [M 23]+.
Etapa 6. Metanosulfonato de (R)-4-(2-acetamido-6-(metoximetoxi)fenil)butan-2-ilo
Una disolución de (R)-W-(2-(3-hidroxibutil)-3-(metoximetoxi)fenil)acetamida (4,0 g, 14,96 mmol) en acetonitrilo (40 mL) se trató con trietilamina (3,13 mL, 22,44 mmol) y se enfrió hasta 0 °C. Se agregó cloruro de metanosulfonilo (1,46 mL, 18,7 mmol) lentamente y se formó un precipitado inmediatamente. La suspensión se agitó a 0 °C. Después de 3 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se vertió en disolución de cloruro de sodio acuosa al 5 % (50 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con disolución de cloruro de sodio acuosa al 5 % adicional (40 mL). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (50-75 mL), que después se retiró a presión reducida para proporcionar metanosulfonato de (R)-4-(2-acetamido-6-(metoximetoxi)fenil)butan-2-ilo (5,17 g, 100 %) como un jarabe ámbar. El bruto se usó sin purificación adicional. MS (ESI, ion pos.) m/z 250 [M - 95]^ .
Etapa 7. (S)-1-(5-(metoximetoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Se disolvió (R)-4-(2-acetamido-6-(metoximetoxi)fenil)butan-2-il metanosulfonato (3,39 g, 9,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (34 mL). La disolución se enfrió hasta 0 °C y se agregó hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 0,510 g, 12,74 mmol) en una porción. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C con un baño de hielo y se diluyó lentamente con agua (40 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y lavó con disolución de cloruro de sodio acuosa al 5 % (2 x 40 mL). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida para proporcionar un jarabe ámbar oscuro (3,9 g). El producto bruto se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 2:1 hexanos-acetato de etilo, posteriormente 3:2 hexanos-acetato de etilo) para proporcionar (S)-1-(5-(metoximetoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (1,74 g, 71 %) como un jarabe amarillo-anaranjado oscuro. MS (ESI, ion pos.) m/z 250 [M 1]+.
Etapa 8. (S)-1-(5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Una disolución de (S)-1-(5-(metoximetoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (1,6 g, 6,42 mmol) en metanol (16 mL) se trató con ácido clorhídrico concentrado (1,0 mL, 12,8 mmol) a rt. La disolución se calentó hasta 50 °C durante 90 min. El calentamiento se interrumpió y la disolución se dejó enfriar lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche. El metanol se retiró a presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. La capa acuosa se separó y extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo (aprox. 20-30 mL) y después se concentró a presión reducida para proporcionar (S)-1-(5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (1,23 g, 93 %) como un sólido blanquecino a tostado. MS (ESI, ion pos.) m/z 206 [M 1]+.
Etapa 9. (S)-1-(6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (Intermediario 3).
Una disolución de (S)-1-(5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (1,2 g, 5,85 mmol) en acetonitrilo (24 mL) se enfrió hasta 0 °C y trató con N-bromosuccinimida (1,041 g, 5,85 mmol) en una porción. La disolución se volvió de color amarillo-anaranjado oscuro inicialmente, después se atenuó hasta un color anaranjado pálido en los siguientes 10-15 min. Después de 30 min, la disolución se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 8:1 diclorometano-acetato de etilo posteriormente 7:1 diclorometano-acetato de etilo) para proporcionar (S)-1-(6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (1,37 g, 82 %). MS (ESI, ion pos.) m/z 284, 286 [M 1 ]+.
El Intermediario 3 también se podría sintetizar a partir de (2S)-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina al seguir el procedimiento usado para la síntesis de (2S)-6-bromo-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-ol, al sustituir el cloruro de acetilo por cloruro de ciclopropanocarbonilo. MS: (ES, m/z): 284, 286 [M+H]+
Ejemplo 5: Intermediario 4. (S)-6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo
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Se sintetizó (S)-6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo al seguir el procedimiento para (S)-1-(6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona al sustituir cloroformiato de metilo por cloruro de acetilo en la Etapa 5 o a partir de (2S)-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina al seguir el procedimiento usado para la síntesis de (2S)-6-bromo-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetrabidroquinolin-5-ol, al sustituir cloroformiato de metilo por cloruro de ciclopropanocarbonilo. MS: (ES, m/z): 300, 302 [M+H]+
Ejemplo 6: Intermediarios 5 y 6, rac-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (5) y rac-6-bromo-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (6)
Figure imgf000054_0001
Un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 4-cloro-3-nitrofenol (6,0 g, 34,6 mmol) y ácido acético (60 mg). Se agregó hierro en polvo (malla 325) (19,31 g, 346 mmol) y la mezcla se calentó hasta 100 °C durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (40 mL). La mezcla después se filtró a través de una almohadilla de Celite y se enjuagó con agua. El filtrado después se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se concentraron a presión reducida. Se agregó heptano (aprox. 100 mL) al filtrado y después se retiró a presión reducida para retirar el ácido acético y el agua residuales. Esto se repitió. El residuo se disolvió en acetonitrilo y se concentró a presión reducida. El sólido resultante se suspendió en heptano y se concentró a presión reducida para proporcionar 3-amino-4-clorofenol (4,38 g, 88 %) como un sólido púrpura/ámbar pálido. MS (ESI, ion pos.) m/z 144 [M 1].
Etapa 2. 2-cloro-5-fenoxianilina
Un matraz de fondo redondo secado con pistola de calentamiento de 100 mL equipado con una barra de agitación magnética se cargó con fosfato de potasio (5,91 g, 27,9 mmol), ácido picolínico (0,171 g, 1,393 mmol), yoduro de cobre(I) (0,133 g, 0,697 mmol), 3-amino-4-clorofenol (2,0 g, 13,93 mmol), dimetilsulfóxido (27,9 mL) y yodobenceno (3,41 g, 16,72 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 80 °C. Después de 15 h, la mezcla de reacción se sometió a procesamiento acuoso para proporcionar el producto bruto, que después se purificó mediante cromatografía rápida para proporcionar 2-cloro-5-fenoxianilina pura (2,61 g, 85 %). Ms (ESI, ion pos.) m/z 220 [M+1].
Etapa 3. 8-cloro-2-metil-5-fenoxiquinolina
Un matraz de fondo redondo de 50 mL equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 2-cloro-5-fenoxianilina (1,25 g, 5,69 mmol), cloranil (1,399 g, 5,69 mmol), n-butanol (5 mL) y ácido clorhídrico concentrado (1,61 mL, 19,3 mmol). La mezcla se calentó hasta 100 °C y después se agregó lentamente una disolución de (E)-but-2-enal (0,566 mL, 6,83 mmol) en n-butanol (2 mL) en 5 min. La mezcla se volvió una disolución ámbar/marrón oscura. Después de 45 min, se interrumpió el calentamiento. Después de enfriarse, la disolución se diluyó con THF (30 mL). La disolución después se concentró a presión reducida para retirar el THF. Se agregó acetato de etilo y se formó un precipitado. La suspensión se agitó durante 15 min y después se filtró. Los sólidos se enjuagaron con acetato de etilo y se secaron para proporcionar 1,9 g de un sólido amarillo-marrón oscuro. Este material se suspendió en 25 mL de disolución de hidróxido de sodio acuosa 1 N y la suspensión se agitó rápidamente durante 30 min y después se filtró. Los sólidos se enjugaron exhaustivamente con agua y se secaron para proporcionar 8-cloro-2-metil-5-fenoxiquinolina (0,95 g, 62 %) como un sólido blanquecino. MS (ESI, ion pos.) m/z 270 [m 1].
Etapa 4. 2-metil-5-fenoxiquinolina
Un frasco Parr se cargó con 8-cloro-2-metil-5-fenoxiquinolina (0,93 g, 3,45 mmol), metanol (20 mL) y disolución de hidróxido de sodio acuosa 3 M (3,79 mL, 11,38 mmol). El frasco se purgó con nitrógeno y se agregó paladio al 10 % sobre carbono (0,5 g, 0,470 mmol). La mezcla después se agitó en una atmósfera de hidrógeno (30 psig). Después de 4,5 h, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. El frasco y la almohadilla del filtro se enjuagaron con metanol. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo después se dividió entre acetato de etilo y disolución de cloruro de sodio acuosa al 5 % (25 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó nuevamente con disolución de cloruro de sodio acuosa al 5 % (25 mL). Los lavados acuosos se extrajeron una vez con acetato de etilo y los extractos combinados se concentraron para proporcionar 2-metil-5-fenoxiquinolina bruta (0,82 g, 101 %) como un jarabe amarillo-anaranjado pálido que se usó sin purificación adicional. MS (ESI, ion pos.) m/z 236 [M+1].
Etapa 5. rac-2-metil-5-fenox¡-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡na (Intermediario 5)
Un vial de vidrio con tapa de rosca equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 2-metil-5-fenoxiquinolina (0,05 g, 0,213 mmol), metanol (1 mL) y cloruro de níquel(II) (4,96 mg, 0,038 mmol). Después, se agregó borohidruro de sodio (0,032 g, 0,850 mmol) en porciones durante 30 seg a rt. La mezcla de reacción se volvió púrpura oscura (casi negra) y se observó emisión de calor. Después de 10 min, la mezcla de reacción se concentró en una corriente de nitrógeno. El residuo después se trató con disolución de hidróxido de sodio acuosa 1 N (1 mL) y diclorometano (2-3 mL). La emulsión resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró para proporcionar rac-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (0,051 g) como un jarabe amarillo pálido. El producto bruto se llevó adelante sin purificación adicional. MS (ESI, ion pos.) m/z 240 [M+1].
Etapa 6. rac-6-bromo-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡na (Intermediario 6)
Un matraz de fondo redondo de 50 mL equipado con una barra de agitación magnética y termopar se cargó con rac-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (0,574 g, 2,399 mmol) y acetonitrilo (11,5 mL). La disolución se enfrió hasta 0 °C y se agregó N-bromosuccinimida (0,427 g, 2,399 mmol) en una porción. La disolución se volvió amarilla y la temperatura interna se elevó hasta 5 °C antes de caer nuevamente hasta 0 °C. Después de 10 min, se agregó N-bromosuccinimida (0,021 g, 0,120 mmol) adicional. Después de 10 min adicionales, la mezcla de reacción se retiró del baño de hielo y se concentró a presión reducida. El residuo después se dividió entre acetato de etilo y disolución de carbonato de sodio acuosa al 10 %. Las capas se separaron y la capa de acetato de etilo se lavó con disolución de cloruro de sodio acuosa al 5 % (10 mL) y se concentró hasta un aceite amarillo (0,81 g). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (con elución con 12:1 hexanos-acetato de etilo posteriormente 10:1 hexanos-acetato de etilo) para proporcionar rac-6-bromo-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (0,60, 79 %) como un jarabe incoloro. MS (ESI, ion pos.) m/z 318, 320 [M+1].
Ejemplo 7: Intermediario 7-- 1,1-dióxido de 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol-1-il)tietano
Figure imgf000055_0001
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,942 g, 4,85 mmol), N,N-dimetilformamida (20 mL) y carbonato de cesio (3,16 g, 9,71 mmol). Se agregó 1,1-dióxido de 3-bromotietano (0,925 g, 5,00 mmol) y la reacción se agitó a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y después se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se separó y extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se concentraron para proporcionar un aceite. Este material se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 1:5 acetato de etilo-hexanos) para proporcionar 1,1-dióxido de 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1 -il)tietano (0,172 g, 12 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI, ion pos.) m/z 299 [M+H]+.
Ejemplo 8: Intermediario 8 -- 1,1-dióxido de 3-(4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol-1-il)tetrahidro-2H-tiopirano
Figure imgf000055_0002
Se sintetizó 1,1-dióxido de 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)tetrahidro-2H-tiopirano a partir de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol y 1,1-dióxido de 4-bromotetrahidro-2H-tiopirano según el procedimiento señalado anteriormente para 1,1-dióxido de 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)tietano (Intermediario 7). 13C NMR (400 MHz, CDCl3) ó ppm 20.85 (s, 1 C), 24.75 (s, 1 C), 24.77 (s, 4 C), 31.38 (s, 1 C), 50.50 (s, 1 C), 56.62 (s, 1 C), 57.33 (s, 1 C), 83.50 (s, 2 C), 134.95 (s, 1 C), 146.21 (s, 1 C). MS (ESI, ion pos.) m/z 327 [M+H]+.
Ejemplo 9: Intermediario 9-- 8-fluoro-5-metoxi-2-metilqu¡nol¡na
Se sintetizó 8-fluoro-5-metoxi-2-metilquinolina a partir de 2-fluoro-5-metoxianilina (30,0 g, 213 mmol) según los procedimientos descritos anteriormente para clorhidrato de 8-cloro-5-metoxi-2-metilquinolina (Intermediario 1, Etapa 1) con el siguiente cambio: La sal de clorhidrato se disolvió en diclorometano (400 mL) y el pH de la disolución resultante se ajustó hasta 8-9 con disolución de carbonato de potasio acuosa saturada. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 20 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar 8-fluoro-5-metoxi-2-metilquinolina (25,2 g, 62 %) como un sólido amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 192[M+H]+.
Ejemplo 10: Intermediario 10--(S)-8-fluoro-5-metox¡-2-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nolina
Figure imgf000056_0001
Se sintetizó (S)-8-fluoro-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina a partir de 8-fluoro-5-metoxi-2-metilquinolina según los procedimientos descritos anteriormente para (2S)-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (Intermediario 1). MS (ESl, ion pos.) m/z 196[M+H]+.
Ejemplo 11: Intermediario 11-- (S)-(6-bromo-8-fluoro-5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona
Figure imgf000056_0002
Se sintetizó (S)-(6-bromo-8-fluoro-5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona a partir de (S)-8-fluoro-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina según los procedimientos descritos anteriormente para (2S)-6-bromo-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-ol (Intermediario 2, Etapas 1a, 2a y 3). MS (ESl, ion pos.) m/z 328, 330[M+H]+.
Los siguientes intermediarios se prepararon según el procedimiento descrito anteriormente para el Intermediario 11:
Ejemplo 12: Intermediario 12--(S)-1-(6-bromo-8-fluoro-5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000056_0003
MS (ESI, ion pos.) m/z 302, 304[M+H]+.
Ejemplo 13: Intermediario 13--(S)-6-bromo-8-fluoro-5-hidroxi-2-metilo-3,4-dihydroquinoline-1(2H)-carboxilato de metilo
Figure imgf000056_0004
MS (ESI, ion pos.) m/z 318, 320[M+H]+.
Ejemplo 14: Intermediario 14-- (S)-1-(6-bromo-5-ciclobutoxi-7,8-difluoro-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Figure imgf000057_0001
Etapa 1. (3,4-difluorofenoxi)triisopropilsilano
Se agregó lentamente cloruro de triisopropilsililo (166 mL, 961,5 mmol) a una mezcla de 3,4-difluorofenol (125 g, 961,5 mmol) e imidazol (65,4 g, 961,5 mmol) en N,N-dimetiformamida (500 mL) y la disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1500 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 300 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 200 mL) y salmuera (2 x 200 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con éter de petróleo) para proporcionar (3,4-difluorofenoxi)triisopropilsilano (220 g, 80 %) como un aceite incoloro.
Etapa 2. Ácido 2,3-difluoro-5-(triisopropilsililoxi)benzoico
Una disolución de N,N,N',N",N"-pentametildietilenotriamina (60,4 g, 349,1 mmol) en tetrahidrofurano (480 mL) se enfrió hasta -70 °C y se agregó s-butillitio (1,25 M en ciclohexano, 335 mL, 419 mmol) en 10 min. Se agregó (3,4-difluorofenoxi)triisopropilsilano (99,85 g, 349,1 mmol) por goteo en 1 h y la mezcla resultante se agitó durante 2 a -70 °C. Se burbujeó dióxido de carbono en la disolución, y la mezcla resultante se agitó durante 5 h a -70 °C y después 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se vertió en agua (200 mL) y el pH se ajustó hasta 5 con ácido clorhídrico 2 N. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar ácido 2,3-difluoro-5-(triisopropilsililoxi)benzoico (99,1 g, 86 %) como un sólido amarillo claro. MS (ESI, anion neg.) m/z 329[M-H]-.
Etapa 3. Ácido 2,3-difluoro-5-hidroxibenzoico
Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio trihidrato (191 g, 731,8 mmol) en porciones a una disolución de ácido 2,3-difluoro-5-(triisopropilsililoxi)benzoico (99,13 g, 300,0 mmol) en tetrahidrofurano (500 mL) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (1000 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 500 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 2,3-difluoro-5-hidroxibenzoico (50 g, 95 %) como un sólido amarillo claro. MS (ESI, anion neg.) m/z 173[M-H]-.
Etapa 4. 5-ciclobutoxi-2,3-difluorobenzoato de ciclobutilo
Se agregó bromociclobutano (150 g, 1,12 mol) a una mezcla de ácido 2,3-difluoro-5-hidroxibenzoico (50 g, 287 mmol) y carbonato de potasio (230 g, 1,67 mol) en acetonitrilo (1500 mL) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a 90 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con éter de petróleo) para proporcionar 5-ciclobutoxi-2,3-difluorobenzoato de ciclobutilo (49 g, 60 %) como un sólido amarillo verde. MS (ESI, ion pos.) m/z 283[M+H]+.
Etapa 5. Ácido 5-ciclobutoxi-2,3-difluorobenzoico
Una mezcla de 5-ciclobutoxi-2,3-difluorobenzoato de ciclobutilo (49 g, 174 mmol), etanol (300 mL), hidróxido de sodio (20 g, 500 mmol) y agua (300 mL) se agitó a 60 °C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con éter de petróleo (2 x 100 mL). El pH de la capa acuosa se ajustó hasta 5 con ácido clorhídrico 6 M y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar ácido 5-ciclobutoxi-2,3-difluorobenzoico (38 g, 96 %) como un sólido blanco. Ms (ESI, anion neg.) m/z 227[M-H]-.
Etapa 6. 5-ciclobutoxi-2,3-difluorofenilcarbamato de terc-butilo
Una disolución de ácido 5-ciclobutoxi-2,3-difluorobenzoico (38 g, 148 mmol), t-butanol (280 mL), trietilamina (21,4 mL, 154 mmol) y difenilfosforil azida (33,2 mL, 154 mmol) se agitó durante la noche a 90 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió con diclorometano (200 mL), se lavó con hidróxido de sodio 1 M (2 x 100 mL) y salmuera (2 x 50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 5 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar 5-ciclobutoxi-2,3-difluorofenilcarbamato de terc-butilo (32 g, 76 %) como un sólido blanco. MS (eS i, ion pos.) m/z 230[M+H]+.
Etapa 7. Cloruro de 5-ciclobutoxi-2,3-difluoroanilina hidrógeno
Se agregó ácido trifluoroacético (70 mL) a una disolución de 5-ciclobutoxi-2,3-difluorofenilcarbamato de terc-butilo (32 g, 107 mmol) en diclorometano (320 mL) y la disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La disolución de reacción se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (500 mL). Una disolución de HCl (4 M en 1,4-dioxano, 120 mL) se agregó lentamente con agitación. La mezcla resultante se concentró y se vertió sobre éter de etilo (480 mL). El precipitado resultante se filtró y la torta de filtro se secó a presión reducida para proporcionar cloruro de 5-ciclobutoxi-2,3-difluoroanilina hidrógeno (21 g, 89 %) como un sólido amarillo claro. MS (ESI, ion pos.) m/z 200 [M+H]+.
Etapa 8. Clorhidrato de 5-ciclobutoxi-7,8-difluoro-2-metilquinolina
Una mezcla de cloruro de 5-ciclobutoxi-2,3-difluorobencenamina hidrógeno (9,9 g, 42,1 mmol), ácido clorhídrico concentrado (36 mL), cloranil (12,32 g, 49,8 mmol) en n-butanol (60 mL) se agitó durante 1 h a 100 °C. Se agregó (E)-crotonaldehído (19,8 mL, 239 mmol) por goteo y la disolución resultante se agitó durante 1 h a 100 °C y después se enfrió hasta 70 °C. Se agregó tetrahidrofurano (600 mL) y la mezcla se agitó durante otros 30 min a 70 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se vertió en agua (300 mL) y el pH de la mezcla se ajustó hasta 7-8 con disolución de carbonato de potasio acuosa saturada. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 25 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar clorhidrato de 5-ciclobutoxi-7,8-difluoro--2-metilquinolina (6 g, 57 %) como un sólido amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 250 [M+H]+.
Etapa 9. (S)-5-ciclobutoxi-7,8-difluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
Un reactor de acero inoxidable revestido con vidrio de 30 mL se cargó con 5-ciclobutoxi-7,8-difluoro-2-metilquinolina (4,2 g, 16,9 mmol), Cp*Ru(OTf)[(S,S)-TsDPEN] (0,100 g, 0,13 mmol) y metanol (10 mL). El reactor se cerró y se introdujo hidrógeno a una presión de 50 atm, antes de reducir hasta 1 atm. Después de que este procedimiento se repitió tres veces, el reactor se presurizó con hidrógeno hasta 50 atm. La mezcla resultante se agitó a esta presión de hidrógeno durante 24 h a temperatura ambiente. Después de liberar cuidadosamente el hidrógeno, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 25 % acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar (S)-5-ciclobutoxi-7,8-difluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (1,4 g, 33 %, 87 % ee) como aceite incoloro.
MS (ESI, ion pos.) m/z 254 [M+H]+.
Etapa 10. (S)-6-bromo-5-ciclobutoxi-7,8-difluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
Una disolución de N-bromosuccinimida (0,703 g, 3,95 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se agregó por goteo a una disolución a -5 °C de (S)-5-ciclobutoxi-7,8-difluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (1,0 g, 3,95 mmol) en acetonitrilo (80 mL) y diclorometano (15 mL), y la disolución resultante se agitó durante 4 h a -5 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 50 % acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar (S)-6-bromo-5-ciclobutoxi-7,8-difluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (1,05 g, 81 %) como un sólido amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 332,334 [M+H]+.
Etapa 11. (S)-1-(6-bromo-5-ciclobutoxi-7,8-difluoro-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Se agregó cloruro de acetilo (0,21 mL, 3,02 mmol) por goteo a una disolución a 0 °C de (S)-6-bromo-5-ciclobutoxi-7,8-difluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (1,0 g, 3,02 mmol) en diclorometano (20 mL) y piridina (0,6 mL) y la disolución resultante se dejó agitar y entibiar hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (40 mL), se lavó con ácido clorhídrico 1 N (40 mL) y salmuera (40 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar (S)-1-(6-bromo-5-ciclobutoxi-7,8-difluoro-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (1,19 g, 99 %) como aceite amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 374,376[M+H]+.
Ejemplo 15: Intermediario 15--(4-bromo-1H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000059_0001
Etapa 1.4-(1H-imidazol-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 2-bromo-1H-imidazol (1,2 g, 8,16 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (3,0 g, 9,70 mmol), carbonato de sodio (2,1 g, 19,8 mmol) y aducto de [1, 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(M) diclorometano (0,120 g, 0,16 mmol) en 1,4-dioxano (30 mL) y agua (10 mL) se agitó durante la noche 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en acetato de etilo (100 mL), se lavó con agua (30 mL) y salmuera (30 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 25 % acetato de etilo-éter de petróleo) para proporcionar 4-(1 H-imidazol-2-il)-5,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo (0,300 g, 15 %) como un sólido amarillo claro. MS (ESI, ion pos.) m/z 250 [M+H]+.
Etapa 2. 4-(1 H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se agregó paladio sobre carbono (10 % en peso, 0,100 g) a una disolución de 4-(1 H-imidazol-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,300 g, 1,20 mmol) en etanol (20 mL), y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 4-(1H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,300 g, 99 %) como un sólido blanquecino. MS (ESI, ion pos.) m/z 252 [M+H]+.
Etapa 3. 4-(4-bromo-1 H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con 4-(1 H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,300 g, 1,19 mmol) y tetrahidrofurano (10 mL) y la disolución se enfrió hasta -78. Se agregó N-bromosuccinimida (0,185 g, 1,04 mmol) y la disolución resultante se agitó durante a -78 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 2:1, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar 4-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,26 g, 66 %) como un sólido blanco. MS (ESI, ion pos.) m/z 330, 332 [M+H]+.
Ejemplo 16: Intermediario 16-- 4-(4-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000059_0002
Se sintetizó 4-(4-bromo-1-metil-1 H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo según el procedimiento descrito anteriormente para 4-(1H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermediario 15), al sustituir 2-bromo-1-metil-1 H-imidazol por 2-bromo-1 H-imidazol en la Etapa 1. MS (ESI, ion pos.) m/z 264 [M+H]+.
Ejemplo 17: Intermediarios 17 y 18-- 4-(3-bromo-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermediario 17) y 4-(5-bromo-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermediario 18) Etapa 1.4-(metilsulfoniloxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se agregó cloruro de metanosulfonilo (2,90 mL, 37,6 mmol) a una disolución a 0 °C de 4-hidroxipiperidina-l -carboxilato de terc-butilo (5,00 g, 24,8 mmol) y trietilamina (10,4 mL, 74,65 mmol) en diclorometano (50 mL) y la disolución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (200 mL), se lavó con agua (2 x 50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 4-(metilsulfoniloxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (7,00 g, 99 %) como un sólido amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 280 [M+H]+.
Etapa 2. 4-(3-bromo-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboailato de terc-butilo (Intermediario 17) y 4-(5-bromo-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermediario 18)
Una mezcla de 4-(metilsulfoniloxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,837 g, 3,00 mmol), 3-bromo-1 H-pirazol (0,441 g, 3,02 mmol) y carbonato de cesio (2,94 g, 9,02 mmol) en DMF (10 mL) se agitó durante 5 h a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió acetato de etilo (50 mL). La mezcla se lavó con agua (3 x 10 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 10 % de diclorometano/metanol para proporcionar 4-(3-bromo-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,25 g, 25 %) como un sólido blanco. MS (ESI, ion pos.) m/z 330,332 [M+H]+.
También se obtuvo 4-(5-bromo-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,150 g, 15 %) como un sólido blanco. MS (ESI, ion pos.) m/z 330,332 [M+H]+.
Ejemplo 18: Intermediarios 19 y 20-- 4-(4-bromo-2H-1,2,3-triazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermediario 19) y 4-(4-bromo-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermediario 20)
Figure imgf000060_0001
Etapa 1.4,5-dibromo-2H-1,2,3-triazol
Se agregó bromo (11,59 g, 73,35 mmol) por goteo a una disolución a 0 °C de 2H-1,2,3-triazol (5,00 g, 72,46 mmol) en agua (50 mL), y la disolución resultante se dejó entibiar a temperatura ambiente y agitar durante la noche. El precipitado se recogió mediante filtración y se secó para proporcionar 4,5-dibromo-2H-1,2,3-triazol (8,00 g, 49 %) como un sólido blanco. MS (ESI, ion pos.) m/z 228, 226, 230 [M+H]+.
Etapa 2. 4-(4,5-dibromo-2H-1,2,3-triazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo y 4-(4,5-dibromo-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 4,5-dibromo-2H-1,2,3-triazol (2,27 g, 10,08 mmol), 4-(metilsulfoniloxi)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (2,79 g, 10,00 mmol) y carbonato de cesio (9,75 g, 29,91 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL) se agitó durante la noche a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar una mezcla de 4-(4,5-dibromo-2H-1,2,3-triazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo y 4-(4,5-dibromo-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (4,00 g, 97 %) como un aceite amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 411,409, 413 [M+H]+.
Etapa 3. 4-(4-bromo-2H-1,2,3-triazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermediario 19) y 4-(4-bromo-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermediario 20)
Se agregó n-butillitio (2,5 M en hexanos, 2,92 mL, 7,30 mmol) por goteo a una disolución a -78 °C que contenía una mezcla de 4-(4,5-dibromo-2H-1,2,3-triazol-2-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo y 4-(4,5-dibromo-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (3,00 g, 7,35 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL). La disolución resultante se agitó durante 1 hora a -78 °C, y después la mezcla de reacción se vertió en disolución de cloruro de amonio acuosa saturada (20 mL). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 2:1, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar 4-(4-bromo-2H-1,2,3-triazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,800 g, 33 %) como un aceite incoloro. MS (ESI, ion pos.) m/z 331,333[M+H]+.
También se obtuvo 4-(4-bromo-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,500 g, 20 %) como un aceite incoloro. MS (ESI, ion pos.) m/z 331,333 [M+H]+.
Ejemplo 19: Intermediario 21-- 3-(4-bromotiazol-2-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000061_0001
Se agregó 1,2-dibromoetano (0,084 mL, 0,97 mmol) a una mezcla de zinc en polvo (0,520 g, 8,13 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 10 min a 80 °C y después se enfrió hasta temperatura ambiente. Una disolución de clorotrimetilsilano (0,115 mL, 1,22 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) se agregó por goteo con agitación y la mezcla resultante se agitó durante 45 min a temperatura ambiente. Se agregó una disolución de 3-yodoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,74 g, 6,15 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Una disolución de 2,4-dibromotiazol (0,744 g, 3,09 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,354 g, 0,31 mmol) se agregaron y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 1:2, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar 3-(4-bromotiazol-2-il)azetidina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,151 g, 8 %) como aceite amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 319,321 [M+H]+.
Ejemplo 20: Intermediario 22-- 3-(4-bromotiazol-2-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000061_0002
Se agregó n-butillitio (1,6 M en THF, 6,3 mL, 10,1 mmol) por goteo a una disolución a -78 °C de 2,4-dibromotiazol (2,00 g, 8,30 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) y la mezcla se agitó a - 78 °C durante 1 h. Se agregó una disolución de 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,83 g, 16,55 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en disolución de cloruro de amonio acuosa saturada(50 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 20 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar 3-(4-bromotiazol-2-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,890 g, 32 %) como un sólido blanco. MS (ESI, ion pos.) m/z 335, 337 [M+H]+.
Ejemplo 21: Intermediario 23-- N-(4-bromotiazol-2-il)acetamida
Figure imgf000061_0003
Una disolución de 4-bromotiazol-2-amina (0,500 g, 2,81 mmol), anhídrido acético (0,43 mL, 4,50 mmol) y ácido acético (5 mL) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 25 % de acetato de etilo-éter de petróleo) para proporcionar N-(4-bromotiazol-2-il)acetamida (0,300 g, 49 %) como un sólido blanco. MS (ESI, ion pos.) m/z 221,223 [M+H]+.
Ejemplo 22: Intermediario 24-- N-(4-bromotiazol-2-il)acetamida
Figure imgf000061_0004
En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó ácido 4-bromotiazol-2-carboxílico (800 mg, 3,86 mmol, 1,00 equiv), DIEA (1,03 g, 7,92 mmol, 2,00 equiv), tetrahidrofurano (50 mL), NH4Cl (424 mg, 8,00 mmol, 2,07 equiv) y HATU (1,82 g, 4,80 mmol, 1,24 equiv). La mezcla resultante se agitó durante 24 h a 25 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se disolvió en 25 mL de acetato de etilo, se lavó con 3x5 mL de agua, 5 mL de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1). Esto resultó en 500 mg (63 %) de 4-bromotiazol-2-carboxamida como un sólido blanco. MS (ESI, ion pos.) m/z 207, 209 [M+H]+.
Ejemplo 23: Intermediario 25-- 4-bromo-N-metiltiazol-2-carboxamida
Figure imgf000062_0001
Se sintetizó 4-Bromo-N-metiltiazol-2-carboxamida según el procedimiento descrito anteriormente para N-(4-bromotiazol-2-il)acetamida (Intermediario 24), al sustituir metil amina por cloruro de amonio. MS (ESI, ion pos.) m/z 221,223 [M+H]+.
Ejemplo 24: (S)-1-(6-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-propoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-1)
Figure imgf000062_0002
Etapa 1. (S)-1 -(6-bromo-2-metil-5-propoxi-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona
Una mezcla de (S)-1-(6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,150 g, 0,528 mmol), 1-bromopropano (0,24 mL, 2,64 mmol) y terc-butóxido de potasio (0,296 g, 2,64 mmol) en N,N-dimetilformamida (3,0 mL) se calentó hasta 80 °C. Después de 24 h, se agregó una segunda porción de 1-bromopropano (0,24 mL, 2,64 mmol) y terc-butóxido de potasio (0,296 g, 2,64 mmol) y la mezcla se calentó hasta 100 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt y se agregó agua. La mezcla se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se sacaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite amarillo. Este material se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage de 25 g, elución en gradiente con 50-100 % de acetato de etilo-hexano) para proporcionar (S)-1-(6-bromo-2-metil-5-propoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,100 g, 58 %) como un aceite incoloro. MS (ESl, ion pos.) m/z 326, 328 [M+H]+.
Etapa 2. (S)-1-(6-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-propoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Una mezcla de (S)-1-(6-bromo-2-metil-5-propoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,050 g, 0,153 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etanol (0,055 g, 0,230 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il) paladio(ll) (precatalizador XPhos 2da generación) (0,012 g, 0,015 mmol) y carbonato de cesio (0,150 g, 0,460 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 mL) y agua (0,40 mL) se calentó en un microondas a 100 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para proporcionar un aceite anaranjado. Este material se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage 25 g, elución en gradiente con 50-100 % acetato de etilo-hexano posteriormente 10 % de metanol-acetato de etilo) para proporcionar (S)-1-(6-(1-(2-bidroxietbil)-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-propoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,047 g, 86 %) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) ó ppm 0,97 (t, J=7,48 Hz, 3 H), 1,03 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,23 (m, 1 H), 1,64 - 1,80 (m, 2 H), 2,07 (s, 3 H), 2,18 - 2,38 (m, 2 H), 2,75 - 2,90 (m, 1 H), 3,50 - 3,65 (m, 2 H), 3,68 - 3,80 (m, 2 H), 4,17 (t, J=5,57 Hz, 2 H), 4,62 (m, 1 H), 4,84 - 4,94 (m, 1 H), 7,12 (d a, J=8,21 Hz, 1 H), 7,38 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H). MS (ESl, ion pos.) m/z 358 [M+H]+. Los siguientes ejemplos se produjeron según el procedimiento indicado para el Ejemplo 24:
(S)-2-(1-acetil-6-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)-N,N-dimetilacetamida (I-2)
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0,98 - 1,09 (m, 3 H), 1,29 (m, 1 H), 2,08 (s, 3 H), 2,18 - 2,40 (m, 1 H), 2,75 - 2,90 (m, 2 H), 2,81 (s, 3 H), 2,84 (s, 3 H), 3,63 - 3,78 (m, 2 H), 4,05 - 4,18 (m, 2 H), 4,22 - 4,48 (m, 2 H), 4,61 (m, 1 H), 4,82 - 4,95 (m, 1 H), 7,15 (d a, J=8,50 Hz, 1 H), 7,43 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 401 [M+H]+.
(S)-5-(2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi)-6-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-3)
Figure imgf000063_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 5 ppm 1,03 - 1,12 (m, 3 H), 1,48 (td, J=13,12, 6,89 Hz, 1H), 2,09 (td, J=13,63, 5,28 Hz, 1 H), 2,70 - 2,82 (m, 2 H), 2,80 (s, 3 H), 2,84 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 3,72 (c, J=5,77 Hz, 2 H), 4,11 (t, J=5,57 Hz, 2 H), 4,35 (c, J=13,88 Hz, 2 H), 4,42 - 4,56 (m, 1 H), 4,88 (t, J=5,28 Hz, 1 H), 7,23 - 7,34 (m, 1 H), 7,35 - 7,45 (m, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,18 (s, 1H). MS (ESI, ion pos.) m/z 417 [M+H]+.
(S)-2-(1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)-N-etilacetamida (I-4)
Figure imgf000063_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,01-1,15 (m, 7 H), 1,22 (t, J=7,20 Hz, 3 H), 1,29-1,42 (m, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 2,31­ 2,45 (m, 2 H), 2,91-3,01 (m, 1 H), 3,35-3,43 (m, 3 H), 3,65-3,72 (m, 1 H), 4,07 (d, J=14,40 Hz, 1 H), 4,15 (d, J=14,40 Hz, 1 H), 4,71-4,81 (m, 1 H), 7,08-7,15 (m, 1 H), 7,43 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 397 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(2-fluoroetoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-5)
Figure imgf000063_0003
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,01-1,15 (m, 7 H), 1,21-1,39 (m, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 2,22-2,43 (m, 2 H), 2,95-2,07 (m, 1 H), 3,63-3,71 (m, 1 H), 3,81-4,01 (m, 2 H), 4,50-4,62 (m, 1 H), 4,67-4,78 (m, 2 H), 7,02-7,13 (m, 1 H), 7,45 (d, J=8,40Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 358 [M+H]+.
(S)-2-(1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)-N-ciclopropil-N-metilacetamida (I-6)
Figure imgf000063_0004
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,55-0,65 (m, 2 H), 0,72-0,78 (m, 2 H), 1,05-1,15 (m, 7 H), 1,23-1,41 (m, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 2,30-2,42 (m, 2 H), 2,51-2,59 (m, 1 H), 2,98 (s, 3 H), 2,95-3,08 (m, 1 H), 3,65-3,72 (m, 1 H), 4,55 (d, J=14,80 Hz, 1 H), 4,64 (d, J=14,80 Hz, 1 H), 4,71-4,83 (m, 1 H), 7,05-7,20 (m, 1 H), 7,47 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 423 [M+H]+.
(S)-2-(1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)-1-(azetidin-1-il)etanona (I-7)
Figure imgf000064_0001
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,02-1,15 (m, 7 H), 1,24-1,43 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 2,24-2,43 (m, 4 H), 2,90-3,05 (m, 1 H), 3,65-3,75 (m, 1 H), 4,01-4,25 (m, 6 H), 4,65-4,82 (m, 1 H), 7,05-7,15 (m, 1 H), 7,45 (d, J=8,10 Hz, 1H), 7,89 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 409 [M+H]+.
(S)-2-(1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)-1 -(piperidin-1 -il)etanona (I-8)
Figure imgf000064_0002
1H RMN (300MHz, CD3OD) 5 ppm 1,01-1,18 (m, 7 H), 1,21-1,53 (m, 3H), 1,55-1,73 (m, 4 H), 2,18 (s, 3 H), 2,30-2,47 (m, 2 H), 2,94-3,05 (m, 1 H), 3,21-3,38 (m, 2 H), 3,58-3,65 (m, 2 H), 3,66-3,74 (m, 1 H), 4,39 (d, J=14,10 Hz, 1 H), 4,50 (d, J=14,10 Hz, 1 H), 4,73-4,85 (m, 1 H), 7,09-7,17 (m, 1 H), 7,48 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 437 [M+H]+.
(S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-9)
Figure imgf000064_0003
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,01-1,19 (m, 7 H), 1,49-1,68 (m, 1 H), 2,14-2,28 (m, 1 H), 2,50-2,63 (m, 1 H), 2,87­ 3,01 (m, 1 H), 3,65-3,78 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 4,01-4,18 (m, 2 H), 4,55-4,68 (m, 1 H), 7,37 (c, d=8,70 Hz, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 410 [M+H]+.
(S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(2,2-difluoroetoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-10)
Figure imgf000064_0004
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,01 -1,20 (m, 7 H), 1,50-1,62 (m, 1H), 2,20-2,28 (m, 1 H), 2,49-2,59 (m, 1 H), 2,91 -3,01 (m, 1 H), 3,67-3,72 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,79-3,91 (m, 2 H), 4,55-4,62 (m, 1 H), 6,10 (tt, J=54,80, 3,60 Hz, 1 H), 7,37 (s, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 392 [M+H]+.
(S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(2-fluoroetoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-11)
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,01-1,15 (m, 4 H), 1,18 (d, J=6,80 Hz, 3 H), 1,47-1,58 (m, 1 H), 2,18-2,25 (m, 1 H), 2,48-2,58 (m, 1 H), 2,90-2,99 (m, 1 H), 3,63-3,71 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,81-3,87 (m, 1 H), 3,90-3,94 (m, 1 H0, 4,51-4,62 (m, 2 H), 4,68-4,73 (m, 1 H), 7,33 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,38 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 374 [M+H]+.
(S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(2,2-difluoropropoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-12)
Figure imgf000065_0001
1H RMN (300MHz, CD3OD) 5 ppm 1,02-1,19 (m, 7 H), 1,51-1,62 (m, 1 H), 1,77 (t, J=18,90 Hz, 3 H), 2,15-2,25 (m, 1 H), 2,51-2,68 (m, 1 H), 2,89-3,01 (m, 1 H), 3,65-3,71 (m, 1 H), 3,75-3,85 (m, 5 H), 4,55-4,65 (m, 1H), 7,36-7,37 (m, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 406 [M+H]+.
(S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-13)
Figure imgf000065_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,01-1,19 (m, 7 H), 1,48-1,61 (m, 1 H), 2,15-2,27 (m, 1 H), 2,48-2,72 (m, 3 H), 2,85­ 2,95 (m, 1 H), 3,65-3,72 (m, 1H), 3,72-3,83 (m, 5 H), 4,58-4,62 (m, 1 H), 7,28-7,34 (m, 2 H), 7,82 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 424 [M+H]+.
(S)-5-(2-amino-1,1 -difluoro-2-oxoetoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-14)
Figure imgf000065_0003
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,98-1,21 (m, 7 H), 1,25-1,39 (m, 1 H), 2,21 -2,45 (m, 2 H), 2,91 -3,04 (m, 1 H), 3,61 -3,68 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 4,41-4,52 (m, 1 H), 7,37-7,41 (m, 2 H), 7,79 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 421 [M+H]+.
(S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-15) 1
Figure imgf000065_0004
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,98-1,15 (m, 4 H), 1,18 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,35-1,45 (m, 1 H), 2,20-2,31 (m, 1 H), 2,35-2,47 (m, 1 H), 2,95-3,03 (m, 1 H), 3,62-3,69 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 4,05-4,25 (m, 1 H), 4,29-4,33 (m, 1 H), 4,45-4,52 (m, 3 H), 4,61-4,63 (m, 1 H), 7,31 (s, 2 H), 7,78 (s, 1H), 7,99 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 406 [M+H]+.
(S)-6-(1-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(2-fluoro-2-metilpropoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-16)
Figure imgf000066_0001
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,98-1,18 (m, 7 H), 1,37-1,62 (m, 7 H), 2,11 -2,23 (m, 1 H), 2,48-2,59 (m, 1 H), 2,87­ 2,99 (m, 1 H), 3,57 (s, 1 H), 3,58-3,71 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 4,52-4,62 (m, 1 H), 7,28-7,29 (m, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 402 [M+H]+.
(S)-6-(1-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-17)
Figure imgf000066_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,99 (s, 6 H), 1,01-1,18 (m, 7 H), 1,45-1,61 (m, 1 H), 2,17-2,23 (m, 1 H), 2,47-2,57 (m, 1 H), 2,91-3,01 (m, 1 H), 3,30-3,45 (m, 4 H), 3,60-3,71 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 4,51-4,62 (m, 1 H), 7,19-7,30 (m, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 414 [M+H]+.
(S)-5-(1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-iloxi)-6-(1-ciclopropi|-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-18)
Figure imgf000066_0003
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,98-1,38 (m, 14 H), 2,20-2,39 (m, 2 H), 2,92-3,03 (m, 1 H), 3,63-3,72 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 4,38-4,52 (m, 1 H), 7,18-7,28 (m, 2 H), 7,72 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 413 [M+H]+. (S)-5-((R)-2-amino-1 -fluoro-2-oxoetoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-19)
Figure imgf000066_0004
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,01-1,34 (m, 7 H), 1,42-1,58 (m, 1 H), 2,15-2,29 (m, 1 H), 2,48-2,62 (m, 1 H), 2,95­ 3,09 (m, 1 H), 3,59-3,71 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 4,52-4,63 (m, 1 H), 5,41 (d, J=61,20 Hz, 1 H), 7,38 (d, J=8,70 Hz, 1 H), 7,45 (d, J=8,70 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 403 [M+H]+. Estereoquímica de flúor asignada provisionalmente.
(S)-5-((S)-2-amino-1-fluoro-2-oxoetoxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-20)
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,03-1,1.35 (m, 7 H), 1,45-1,55 (m, 1 H), 2,17-2,24 (m, 1 H), 2,49-2,72 (m, 1 H), 3,01-3,12 (m, 1 H), 3,68-3,73 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 4,55-4,65 (m, 1 H), 5,49 (d, J=61,50 Hz, 1 H), 7,41 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=8,70 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 403 [M+H]+. Estereoquímica de flúor asignada provisionalmente.
(S)-6-(1-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(2-(etilamino)-2-oxoetoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-21)
Figure imgf000067_0001
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,01-1,27 (m, 10 H), 1,55-1,65 (m, 1 H), 2,15-2,23 (m, 1 H), 2,58-2,68 (m, 1 H), 2,83-2,93 (m, 1 H), 3,29-3,38 (m, 2 H), 3,65-3,71 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 4,08 (s, 2 H), 4,55-4,65 (m, 1 H), 7,35-7,42 (m, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 413 [M+H]+.
(S)-5-(2-(ciclopropil(metil)amino)-2-oxoetoxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-22)
Figure imgf000067_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,48-0,62 (m, 2 H), 0,65-0,83 (m, 2 H), 1,01-1,09 (m, 4 H), 1,17 (d, J=6,30 Hz, 3 H), 1,48-1,62 (m, 1 H), 2,15-2,25 (m, 1 H), 2,28-2,63 (m, 2 H), 2,78-3,01 (m, 4 H), 3,65-3,72 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 4,049-4,63 (m, 3 H), 7,31-7,41 (m, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 439 [M+H]+.
(S)-5-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetoxi)-6-(1-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-23)
Figure imgf000067_0003
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,99-1,19 (m, 7 H), 1,49-1,62 (m, 1 H), 2,15-2,35 (m, 3 H), 2,49-2,63 (m, 1 H), 2,87­ 2,9 8(m, 1 H), 3,76-3,82 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 4,01-4,20 (m, 6 H), 4,58-4,65 (m, 1 H), 7,36 (s, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 425 [M+H]+.
(S)-6-(1-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(2-oxo-2-(piperidin-1-il)etoxi)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-24) 1
Figure imgf000067_0004
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,99-1,12 (m, 4 H), 1,17 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,38-1,72 (m, 7 H), 2,10-2,23 (m, 1 H), 2,49-2,62 (m, 1 H), 2,85-2,99 (m, 1 H), 3,17-3,21 (m, 2 H), 3,55-3,60 (m, 2 H), 3,61-3,68 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 4,38 (c, J=14,10 Hz, 2 H), 4,51-4,62 (m, 1 H), 7,36 (s, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 453 [M+H]+.
(S)-6-(1-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-25)
Figure imgf000068_0001
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,01-1,19 (m, 7 H), 1,48-1,62 (m, 1 H), 2,03-2,25 (m, 3 H), 2,40-2,58 (m, 3 H), 2,80­ 2,91 (m, 1 H), 3,50-3,61 (m, 4 H), 3,68-3,79 (m, 6 H), 4,55-4,65 (m, 1 H), 7,25-7,32 (m, 2 H), 7,80 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 439 [M+H]+.
(S)-6-(1 -ciclop ropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(2-morfolino-2-oxoetoxi)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-26)
Figure imgf000068_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,01-1,12 (m, 4 H), 1,18 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,52-1,63 (m, 1 H), 2,17-2,23 (m, 1 H), 2,50-2,65 (m, 1 H), 2,89-3,01 (m, 1 H), 3,53-3,73 (m, 7 H), 3,78 (s, 3 H), 4,31-4,45 (m, 2 H), 4,58-4,63 (m, 1 H), 7,30-7,38 (m, 2 H), 7,88 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 455 [M+H]+.
(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-[2-(1,1-dioxo-1A6,2-tiazolidin-2-il)etoxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo (I-27)
Figure imgf000068_0003
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,01-1,19 (m, 7 H), 1,48-1,49 (m, 1 H), 2,15-2,23 (m, 1 H), 2,30-2,41 (m, 2 H), 2,48­ 2,58 (m, 1 H), 2,89-3,01 (m, 1 H), 3,18-3,22 (m, 2 H), 3,35-3,41 (m, 4 H), 3,63-3,79 (m, 6 H), 4,52-4,62 (m, 1 H), 7,32 (s, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 475 [M+H]+.
(S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(sulfamoilmetoxi)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-28)
Figure imgf000068_0004
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,99-1,09 (m, 2 H), 1,11-1,19 (m, 5 H), 1,49-1,62 (m, 1 H), 2,15-2,25 (m, 1 H), 2,52­ 2,68 (m, 1 H), 2,99-2,3.12 (m, 1 H), 3,61-3,70 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 4,50-4,63 (m, 3 H), 7,39 (s, 2 H), 7,89 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 421 [M+H]+.
(S)-6-(1-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-((N,N-dimetilsulfamoil)metoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-29)
Figure imgf000069_0001
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,98-1,19 (m, 7 H), 1,52-1,63 (m, 1 H), 2,15-2,25 (m, 1 H), 2,55-2,73 (m, 1 H), 2,88­ 3,02 (m, 7 H), 3,60-3,72 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 4,50-4,67 (m, 3 H), 7,34 (d, J=8,70 Hz, 1 H), 7,4 1(d, J=8,70 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 449 [M+H]+.
(S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(2-(oxetan-3-il)etoxi)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-30)
Figure imgf000069_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,01-1,19 (m, 7 H), 1,45-1,69 (m, 1 H), 2,03-2,21 (m, 3 H), 2,38-2,53 (m, 1 H), 2,75­ 2,89 (m, 1 H), 3,15-3,20 (m, 1 H), 3,47-3,58 (m, 2 H), 3,65-3,73 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 4,40-4,48 (m, 2 H), 4,49-4,62 (m, 1 H), 4,78-4,83 (m, 2 H), 7,21-7,31 (m, 2 H), 7,80 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 412 [M+H]+.
(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-((2,2-difluorociclopropil)metoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-31)
Figure imgf000069_0003
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,01-1,19 (m, 8 H), 1,45-1,58 (m, 2 H), 1,90-2,05 (m, 1 H), 2,18-2,25 (m, 1 H), 2,45­ 2,55 (m, 1 H), 2,88-2,99 (m, 1 H), 3,57-3,71 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,78-3,83 (m, 1 H), 4,50-4,61 (m, 1 H), 7,32 (s, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 8,02 (s, 1H). MS (ESI, ion pos.) m/z 418 [M+H]+.
(S)-6-(1-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-32)
Figure imgf000069_0004
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,01-1,17 (m, 7 H), 1,45-1,55 (m, 1 H), 2,15-2,25 (m, 1 H), 2,48-2,62 (m, 1 H), 2,88­ 2,99 (m, 1 H), 3,67-3,72 (m, 1 H), 3,75-3,85 (m, 7 H), 4,45-4,63 (m, 5 H), 7,25 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,33 (d, J=8,70 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 428 [M+H]+.
(S)-6-(1-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(3,3-difluorociclobutoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-33)
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,02-1,19 (m, 7 H), 1,38-1,48 (m, 1 H), 2,25-2,31 (m, 1 H), 2,39-2,48 (m, 1 H), 2,53­ 2,82 (m, 4 H), 2,89-2,95 (m, 1 H), 3,68-3,73 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 4,21-4,30 (m, 1 H), 4,48-4,58 (m, 1 H), 7,30 (s, 2 H), 7,79 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 418 [M+H]+.
(S)-4-(1 -acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-3,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato de tercbutilo (I-34)
Figure imgf000070_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,94 (t, 3 H), 1,00 (d, 3 H), 1,20 - 1,30 (m, 2 H), 1,40 (s, 9 H), 1,59 - 1,69 (m, 2 H), 2,05 (s, 3 H), 2,16 - 2,32 (m, 2 H), 2,36 - 2,44 (m, 2 H), 2,70 - 2,81 (m, 1 H), 3,49 (d, 2 H), 3,53 - 3,67 (m, 2 H), 3,94 (t, 2 H), 5,82 (m, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 7,07 (d, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 429 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-35)
Figure imgf000070_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,01 -1,18 (m, 7 H), 1,21 -1,42 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 2,28-2,32 (m, 2 H), 2,95-3,05 (m, 1 H), 3,65-3,75 (m, 1 H), 4,01-4,21 (m, 2 H), 4,68-4,83 (m, 1 H), 7,10-7,20 (m, 1 H), 7,43 (d, J=8,10 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 394 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(2,2-difluoroetoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-36)
Figure imgf000070_0003
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,01 -1,20 (m, 7 H), 1,28-1,43 (m, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 2,28-2,35 (m, 2 H), 2,95-3,05 (m, 1 H), 3,65-3,75 (m, 1 H), 3,85-4,01 (m, 2 H), 4,61 (s, 1 H), 4,69-4,82 (m, 1 H), 6,13 (tt, J=54,60, 3,30Hz, 1 H), 7,05­ 7,15 (m, 1 H), 7,46 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 376 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(2,2-difluoropropoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-37)
Figure imgf000070_0004
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,01-1,18 (m, 7 H), 1,25-1,40 (m, 1 H), 1,77 (t, J=18,80 Hz, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,30-2,42 (m, 2 H), 2,95-3,05 (m, 1 H), 3,68-3,89 (m, 3 H), 4,70-4,82 (m, 1 H), 7,05-7,18 (m, 1 H), 7,44 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 390 [M+H]+.
(S)-1 -(6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (I-38)
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,98-1,30 (m, 8 H), 2,15 (s, 3 H), 2,25-2,49 (m, 2 H), 3,05-3,12 (m, 1 H), 3,65-3,72 (m, 1 H), 4,10-4,32 (m, 2 H), 4,47-4,54 (m, 2 H), 4,65-4,80 (m, 2 H), 7,05-7,15 (m, 1 H), 7,40 (d, J=8,10 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 390 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-39)
Figure imgf000071_0001
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,99 (s, 6 H), 1,05-1,25 (m, 7 H), 1,23-1,35 (m, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 2,23-2,38 (m, 2 H), 3,01-3,13 (m, 1 H), 3,40-3,48 (m, 4 H), 3,65-3,75 (m, 1 H), 4,70-4,83 (m, 1 H), 7,01-7,09 (m, 1 H), 7,35 (d, J=8,00 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 398 [M+H]+.
(S)-2-(1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)-2-metilpropanamida (I-40)
Figure imgf000071_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,98-1,20 (m, 11 H), 1,30 (s, 3 H), 2,05-2,30 (m, 4 H), 2,33-2,45 (m, 1 H), 3,01 -3,12 (m, 1 H), 3,65-3,72 (m, 1 H), 4,60-4,72 (m, 1 H), 7,05-7,12 (m, 1 H), 7,33 (d, J=8,10 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 397 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-41)
Figure imgf000071_0003
1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,07-1,18 (m, 7 H), 1,31-1,37 (m, 1 H), 2,18 (s, 2 H), 2,38-2,41 (m, 2 H), 2,61-2,72 (m, 2 H), 2,97-3,02 (m, 1 H), 3,69-3,75 (m, 1 H), 3,82-3,92 (m, 2 H), 4,78 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,41 (d, J=8,00 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 408 [M+H]+.
(S)-1-(2-(1-acetil-6-(1-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)etil)pirrolidin-2-ona (I-42)
Figure imgf000071_0004
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,01-1,19 (m, 7 H), 1,25-1,39 (m, 1 H), 2,01 -2,19 (m, 5 H), 2,27-2,48 (m, 4 H), 2,85­ 2,95 (m, 1 H), 3,55-3,68 (m, 4 H), 3,59-3,84 (m, 3 H), 4,65-4,78 (m, 1 H), 7,01-7,12 (m, 1 H), 7,37 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 423 [M+H]+.
(S)- 2-(1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)-1-morfolinoetanona (I-43)
Figure imgf000072_0001
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,01-1,15 (m, 7 H), 1,15-1,45 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 2,30-2,43 (m, 2 H), 2,90-3,05 (m, 1 H), 3,50-3,80 (m, 7 H), 4,35-4,55 (m, 2 H), 4,68-4,84 (m, 1 H), 7,05-7,15 (m, 1 H), 7,46 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 439 [M+H]+.
2-(2-{[(2S)-1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}etil)-1A6,2-tiazolidina-1,1-diona (I-44)
Figure imgf000072_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,01 -1,19 (m, 7 H), 1,25-1,35 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 2,28-2,45 (m, 4 H), 2,98-3,05 (m, 1 H), 3,22 (t, J=7,80 Hz, 2 H), 3,28-3,42 (m, 4 H), 3,68-3,86 (m, 3 H), 4,70-4,83 (m, 1 H), 7,05-7,12 (m, 1 H), 7,41 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 459 [M+H]+.
(S)-(1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)metanosulfonamida (I-45)
Figure imgf000072_0003
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,01 -1,25 (m, 7 H), 1,30-1,45 (m, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 2,30-2,45 (m, 2 H), 3,10-3,20 (m, 1 H), 3,68-3,72 (m, 1 H), 4,58-4,68 (m, 2 H), 4,70-4,85 (m, 1 H), 7,10-7,20 (m, 1 H), 7,47 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 405 [M+H]+.
(S)-(1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)-N,N-dimetilmetanosulfonamida (I-46)
Figure imgf000072_0004
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,03-1,23 (m, 7 H), 1,34-1,52 (m, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 2,30-2,52 (m, 2 H), 3,00 (s, 6 H), 3,05-3,15 (m, 1 H), 3,68-3,74 (m, 1 H), 4,67 (d, J=10,80 Hz, 1 H), 4,72-4,79 (m, 2 H), 7,10-7,20 (m, 1 H), 7,45 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 433 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(2-(oxetan-3-il)etoxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-47)
Figure imgf000072_0005
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,05-1,15 (m, 7 H), 1,21 -1,37 (m, 1 H), 2,05-2,15 (m, 5 H), 2,25-2,42 (m, 2 H), 2,82­ 2,95 (m, 1 H), 3,18-3,30 (m, 1 H), 3,55-3,78 (m, 3 H), 4,46 (t, J=6,30 Hz, 2 H), 4,65-4,83 (m, 2 H), 4,83-4,89 (m, 1 H), 7,01-7,11 (m, 1 H), 7,37 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 396 [M+H]+.
1-((S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-((2,2-difluorociclopropil)metoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-48)
Figure imgf000073_0001
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,01-1,15 (m, 8 H), 1,21 -1,35 (m, 1 H), 1,45-1,55 (m, 1 H), 1,90-2,05 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 2,25-2,45 (m, 2 H), 2,95-3,05 (m, 1 H), 3,58-3,75 (m, 2 H), 3,85-3,99 (m, 1 H), 4,67-4,82 (m, 1 H), 7,05-7,12 (m, 1 H), 7,42 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 402 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-49)
Figure imgf000073_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,01-1,19 (m, 7 H), 1,15-1,42 (m, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 2,28-2,45 (m, 2 H), 2,95-3,05 (m, 1 H), 3,68-3,75 (m, 1 H), 3,79-3,95 (m, 4 H), 4,45-4,57 (m, 4 H), 4,68-4,82 (m, 1 H), 7,05-7,12 (m, 1 H), 7,35 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 412 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-((3-fluorooxetan-3-il)metoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-50)
Figure imgf000073_0003
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,99-1,15 (m, 7 H), 1,25-1,41 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 2,28-2,45 (m, 2 H), 2,95-3,05 (m, 1 H), 3,65-3,75 (m, 1 H), 3,99-4,25 (m, 2 H), 4,55-4,85 (m, 5 H), 7,05-7,15 (m, 1 H), 7,41 (d, J=8,70 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 400 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(3,3-difluorociclobutoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-51)
Figure imgf000073_0004
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,01 -1,15 (m, 7 H), 1,15-1,25 (m, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 2,20-2,48 (m, 2 H), 2,55-2,89 (m, 4 H), 2,91-3,01 (m, 1 H), 3,68-3,75 (m, 1 H), 4,25-4,35 (m, 1 H), 4,65-4,80 (m, 1 H), 7,05-7,11 (m, 1 H), 7,38 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 402 [M+H]+.
(S)-1-(5-(azetidin-3-ilmetoxi)-6-(1-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-52) 1H RMN (300 MHz, CDsOD) 5 ppm 1,00-1,15 (m, 7 H), 1,21-1,39 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 2,25-2,45 (m, 2 H), 2,75-3,10 (m, 3 H), 3,48-3,65 (m, 2 H), 3,70-3,95 (m, 4 H), 4,69-4,85 (m, 1 H), 7,05-7,11 (m, 1 H), 7,37 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 381 [M+H]+.
(S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-53)
Figure imgf000074_0001
1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 ppm 0,65-0,67 (m, 1 H), 0,81-0,92 (m, 1 H), 0,93-1,03 (m, 1 H), 1,13 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,23-1,32 (m, 1 H), 1,33-1,42 (m, 1 H), 1,60-1,70 (m, 1 H), 1,83-1,87 (m, 2 H), 2,03-2,26 (m, 4 H), 2,27-2,44 (m, 2 H), 2,91-3,07 (m, 1 H), 4,05-4,28 (m, 4 H), 4,68-4,82 (m, 1 H), 7,15-7,28 (m, 1 H), 7,92-8,08 (m, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 367 [M+H]+.
(S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-54)
Figure imgf000074_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,55-0,65 (m, 1 H), 0,72-0,89 (m, 2 H), 1,13 (d, J=6,60 Hz, 4 H), 1,13-1,40 (m, 2 H), 1,41-1,70 (m, 1 H), 1,71-1,90 (m, 1 H), 1,90-1,93 (m, 4 H), 2,14-2,39 (m, 2 H), 2,90-3,02 (m, 1 H), 3,99-4,16 (m, 1 H), 4,55-4,65 (m, 1 H), 7,05 (d, J=8,10 Hz, 1 H), 7,31 (d, J=8,10 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 352 [M+H]+.
(S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-55)
Figure imgf000074_0003
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,65-0,79 (m, 1 H), 0,85-1,01 (m, 2 H), 1,13 (d, J=6,60 Hz, 4 H), 1,25-1,51 (m, 2 H), 1,51-1,76 (m, 1 H), 1,85-2,01 (m, 1 H), 2,01-2,57 (m, 6 H), 2,99-3,15 (m, 1 H), 3,85-3,04 (m, 3 H), 4,12-4,31 (m, 1 H), 4,61-4,79 (m, 1 H), 7,15 (d, J=8,10 Hz, 1 H), 7,39 (d, J=8,10 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 367 [M+H]+.
(S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1 H-pirazol-5-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-56)
Figure imgf000074_0004
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,61-0,85 (m, 1 H), 0,85-1,03 (m, 2 H), 1,15 (d, J=6,60 Hz, 4 H), 1,25-1,51 (m, 2 H), 1,51 -1,80 (m, 1 H), 1,81 -2,28 (m, 5 H), 2,29-2,60 (m, 2 H), 2,99-3,20 (m, 1 H), 4,06-4,29 (m, 1 H), 4,68-4,82 (m, 1 H), 7,15 (s a, 1 H), 7,04-7,32 (m, 1 H), 7,61 (s a, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 352 [M+H]+.
(S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-metil-1 H-im idazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-57)
Figure imgf000075_0001
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,63-0,78 (m, 1 H), 0,87-0,98(m, 2 H), 1,29 (d, J=13,20 Hz, 4 H), 1,25-1,36 (m, 1 H), 1,37-1,51 (m, 1 H), 1,61-1,77 (m, 1 H), 1,84-1,96 (m, 1 H), 2,05-2,49 (m, 6 H), 2,99-3,13 (m, 1 H),3,81 (s, 3 H), 4,13-4,35 (m, 1 H), 4,62-4,77 (m, 1 H), 7,17 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,64-7,76 (m, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 366 [M+H]+.
(S)-5-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-iloxi)-6-(1-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (i-58)
Figure imgf000075_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,05-1,21 (m, 7 H), 1,39-1,55 (m, 10 H), 2,18-2,28 (m, 1 H), 2,40-2,53 (m, 1 H), 2,85-2,95 (m, 1 H), 3,68-3,75 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,78-4,05 (m, 4 H), 4,50-4,65 (m, 2 H), 7,28-7,30 (m, 2 H), 7,80 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 483 [M+H]+.
(S)-5-(azetidin-3-iloxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-59)
Figure imgf000075_0003
Se preparó (S)-5-(azetidin-3-iloxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo al tratar una disolución de (S)-5-(1 -(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-iloxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo en diclorometano con ácido trifluoroacético según el procedimiento indicado en el Ejemplo 5-1, Etapa 3. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,01-1,15 (m, 7 H), 1,40-1,58 (m, 1 H), 2,15­ 2,25 (m, 1 H), 2,35-2,50 (m, 1 H), 2,80-2,92 (m, 1 H), 3,40-3,59 (m, 2 H), 3,60-3,81 (m, 6 H), 4,43-4,62 (m, 2 H), 7,21­ 7,32 (m, 2 H), 7,75 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 383 [M+H]+.
(S)-1-(5-(azetidin-3-iloxi)-6-(1-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-60)
Figure imgf000075_0004
Se preparó (S)-1 -(5-(azetidin-3-iloxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanono a partir de (S)-3-((1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)oxi)azetidina-1 -carboxilato de terc-butilo como se indicó anteriormente para los Ejemplos 1-58 y 1-59. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,85-1,05 (m, 7 H), 1,10-1,25 (m, 1 H), 2,04 (s, 3 H), 2,05-2,35 (m, 2 H), 2,78-2,88 (m, 1 H), 3,34-3,48 (m, 2 H), 3,55-3,75 (m, 3 H), 4,35-4,45 (m, 1 H), 4,55-4,65 (m, 1 H), 6,85-7,05 (m, 1 H), 7,25 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 367 [M+H]+.
(S)-5-ciclobutoxi-6-(1-(1,1-dioxidotietan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-61)
Figure imgf000076_0001
MS (ESI, ion pos.) m/z 446 [M+H]+.
(2S)-5-ciclobutoxi-6-(1 -(1,1 -dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-62)
Figure imgf000076_0002
MS (ESI, ion pos.) m/z 474 [M+H]+.
(R)-2-((S)-1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)-2-fluoroacetamida (I-63)
Figure imgf000076_0003
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,03-1,30 (m, 7 H), 1,32-1,38 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2,35-2,42 (m, 2 H), 3,08-3,17 (m, 1 H), 3,65-3,72 (m, 1 H), 4,75-4,77 (m, 1 H), 5,42-5,6 3(m, 1 H), 7,22-7,24 (m, 1 H), 7,47-7,50 (m, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 387 [M+H]+. La estereoquímica se asignó arbitrariamente.
2-((S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)-2-fluoroacetamida (I-64)
Figure imgf000076_0004
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,00-1,21 (m, 7 H), 1,21 -1,40 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2,25-2,45 (m, 2 H), 3,03-3,19 (m, 1 H), 3,65-3,72 (m, 1 H), 4,68-4,84 (m, 1 H), 5,53 (d, J=61,20 Hz, 1 H), 7,15-7,25 (m, 1 H), 7,49 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 387 [M+H]+. La estereoquímica se asignó arbitrariamente.
(S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-((3-fluorooxetan-3-il)metoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-65)
Figure imgf000076_0005
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,05-1,23 (m, 7 H), 1,41 -1,71 (m, 1 H), 2,12-2,38 (m, 1 H), 2,47-2,70 (m, 1 H), 2,81 -3,05 (m, 1 H), 3,65-3,73 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,96-4,19 (m, 2 H), 4,55-4,83 (m, 5 H), 7,28-7,41 (m, 2 H), 7,82 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 416 [M+H]+.
(S)-2-(1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)-2,2-difluoroacetamida (I-66)
Figure imgf000077_0001
1H RMN (400 MHz, CDCis) 5 ppm 0,93-1,19 (m, 8 H), 2,06 (s, 3 H), 2,16-2,22 (m, 1 H), 2,30-2,37 (m, 1 H), 2,95-2,98 (m, 1 H), 3,55-3,61 (m, 1 H), 4,61-4,77 (m, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,41 (d, J=8,00 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 405 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(2-fluoro-2-metilpropoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-67)
Figure imgf000077_0002
1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 ppm 1,04-1,17 (m, 7 H), 1,24-1,53 (m, 7 H), 2,17 (s, 3 H), 2,21-2,35 (m, 2 H), 2,96-3,01 (m, 1 H), 3,57-3,64 (m, 3 H), 4,75-4,85 (m, 1 H), 6,91-6,98 (m, 1 H), 7,30-7,33 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 386 [M+H]+.
(S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-68)
Figure imgf000077_0003
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,17 (d, J=6,30 Hz, 3 H), 1,25-1,50 (m, 2 H), 1,55-1,67 (m, 1 H), 2,05-2,21 (m, 8 H), 2,22-2,29 (m, 1 H), 2,35-2,49 (m, 1 H), 2,91-3,01 (m, 1 H), 3,52-3,66 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 4,05-4,21 (m, 3 H), 4,42-4,61 (m, 2 H), 7,25-7,36 (m, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 426 [M+H]+.
(S)-(5-ciclobutoxi-6-(1-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-8-fluoro-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-69)
Figure imgf000077_0004
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,62-0,71 (m, 1 H), 0,85-1,03 (m, 3 H), 1,08-1,20 (m, 8 H), 1,37-1,48 (m, 1 H), 1,59­ 1,71 (m, 2 H), 2,10-2,31 (m, 5 H), 2,41-2,51 (m, 1 H), 3,07-3,13 (m, 1 H), 3,69-3,78 (m, 1 H), 4,10-4,22 (m, 1 H), 4,68­ 4,75 (m, 1 H), 7,28 (d, J=10,80 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 410 [M+H]+.
(S)-(5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-(1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-70) 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0,55-0,89 (m, 4 H), 0,99-1,18 (m, 4 H), 1,26-1,35 (m, 1 H), 1,48-1,61 (m, 2 H), 1,99-2,41 (m, 6 H), 2,90-3,01 (m, 1 H), 4,09-4,13 (m, 1 H), 4,55-4,65 (m, 1 H), 7,43 (d, J=10,80 Hz, 1 H), 7,92-8,21 (m, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 370 [M+H]+.
(S)-5-ciclobutoxi-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-8-fluoro-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-71)
Figure imgf000078_0001
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,08-1,20 (m, 7 H), 1,22-1,41 (m, 2 H), 1,60-1,71 (m, 1 H), 2,05-2,20 (m, 4 H), 2,25­ 2,42 (m, 2 H), 2,96-3,05 (m, 1 H), 3,67-3,80 (m, 4 H), 4,11 -4,19 (m, 1 H), 4,38-4,49 (m, 1 H), 7,14 (d, J=11,20 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 400 [M+H]+.
(S)-5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-(1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-72)
Figure imgf000078_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,17 (d, J=6,30 Hz, 3 H), 1,25-1,35 (m, 2 H), 1,55-1,65 (m, 1 H), 2,01 -2,18 (m,4 H), 2,23-2,41 (m, 2 H), 2,95-3,07 (m, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 4,07-4,15 (m, 1 H), 4,39-4,45 (m, 1 H), 7,15 (d, J=14,40 Hz, 1 H), 8,00 (s, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 360 [M+H]+.
(S)-1-(5-ciclobutoxi-6-(1-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-8-fluoro-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-73)
Figure imgf000078_0003
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,10-1,18 (m, 8 H), 1,35-1,45 (m, 1 H), 1,59-1,70 (m, 1 H), 1,95-2,25 (m, 8 H), 2,42­ 2,51 (m, 1 H), 3,05-3,11 (m, 1 H), 3,70-3,78 (m, 1 H), 4,15-4,20 (m, 1 H), 4,70-4,80 (m, 1 H), 7,29 (d, J=11,20 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 384 [M+H]+.
(S)-1 -(5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-(1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (I-74)
Figure imgf000078_0004
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,10-1,18 (m, 4 H), 1,35-1,45 (m, 1 H), 1,59-1,70 (m, 1 H), 2,05-2,25 (m, 8 H), 2,42­ 2,51 (m, 1 H), 3,05-3,11 (m, 1 H), 4,15-4,20 (m, 1 H), 4,70-4,80 (m, 1 H), 7,31 (d, J=11,20 Hz, 1 H), 8,05 (s a, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 344 [M+H]+.
(S)-1-(5-ciclobutoxi-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-7,8-difluoro-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-75)
Se sintetizó (S)-1 -(5-ciclobutoxi-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-7,8-difluoro-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona a partir de (S)-1-(6-bromo-5-ciclobutoxi-7,8-difluoro-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona según el procedimiento descrito anteriormente en la Etapa 2 de la síntesis de (S)-1 -(6-(1 -(2-bidroxietbil)-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-propoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (Ejemplo 24). 1H Rm N (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,11-1,18 (m, 9 H), 1,56-1,68 (m, 1 H), 1,98-2,47 (m, 9 H), 2,94-3,08 (m, 1 H), 3,70-3,81 (m, 1 H), 4,09-4,20 (m, 1 H), 4,73-4,81 (m, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 402 [M+H]+.
(S)-5-(azetidin-3-ilmetoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-76)
Figure imgf000079_0001
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,01 -1,21 (m, 6 H), 1,48-1,68 (m, 1 H), 2,18-2,28 (m, 1 H), 2,48-2,63 (m, 1 H), 2,83­ 2,99 (m, 1 H), 3,65-3,99 (m, 9 H), 4,55-4,68 (m, 1 H), 7,25-7,35 (m, 2 H), 7,81 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 397 [M+H]+.
Ejemplo 25: (S)-1-(6-(1-ciclopropi|-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(quinazolin-2-i|oxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona. (I-77)
Figure imgf000079_0002
Etapa 1. (S)-1 -(6-bromo-2-metil-5-(quinazolin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanone
Una mezcla de (S)-1-(6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,025 g, 0,088 mmol), 2-cloroquinazolina (0,017 g, 0,106 mmol) y carbonato de potasio (0,024 g, 0,176 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 mL) se agitó en el microondas a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó agua. La mezcla se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se sacaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite amarillo. Este material se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage 10 g, elución en gradiente con 50-100 % de acetato de etilo-hexano) para proporcionar (S)-1-(6-bromo-2-metbil-5-(quinazolin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,023 g, 63 %). MS (ESI, ion pos.) m/z 412, 414 [M+H]+.
Etapa 2. (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(quinazolin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Una mezcla de (S)-1 -(6-bromo-2-metil-5-(quinazolin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (0,025 g, 0,061 mmol), 1-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,017 g, 0,073 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il) paladio(II) (precatalizador XPhos 2da generación) (2,4 mg, 0,003 mmol) y carbonato de cesio (0,059 g, 0,182 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 mL) y agua (0,40 mL) se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para proporcionar un aceite anaranjado. Este material se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage 25 g, elución en gradiente con 25-100 % de acetato de etilo-hexano) para proporcionar (S)-1 -(6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(quinazolin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,012 g, 45 %) como un sólido blanco. MS (ESI, ion pos.) m/z 440. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0,81 - 0,91 (m, 5 H), 1,07 (d, J=6,74 Hz, 3 H), 1,47 (m, 1 H), 2,03 (d ad, J=13,34, 6,89 Hz, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 2,44 (m, 1 H), 3,55 - 3,67 (m, 1 H), 4,63 (m, 1 H), 7,41 (s a, 1 H), 7,51 - 7,70 (m, 3 H), 7,72 (s, 1 H), 7,91 (ddd, J=8,50, 7,04, 1,47 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,10 (d, J=8,21 Hz, 1 H), 9,54 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 440 [M+H]+.
Los siguientes ejemplos se produjeron según el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 25: (S)-1-(5-(benzo[d]oxazol-2-iloxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-78)
Figure imgf000080_0001
MS (ESI, ion pos.) m/z 429 [M+H]+.
(S)-1-(5-(benzo[d[oxazol-2-iloxi)-2-metil-6-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-79)
Figure imgf000080_0002
MS (ESI, ion pos.) m/z 445 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(pirimidin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-80)
Figure imgf000080_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1,04 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,42 (m, 1 H), 1,93 - 2,10 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 2,28 (m, 1 H), 2,40 (t a, J=7,18 Hz, 1 H), 3,64 (c, J=5,47 Hz, 2 H), 4,05 (t, J=5,72 Hz, 2 H), 4,64 (m, 1 H), 4,83 (t, J=5,28 Hz, 1 H), 7,21 (t, J=4,84 Hz, 1 H), 7,38 (s a, 1 H), 7,52 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,60 (d, J=4,69 Hz, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 394 [M+H]+.
(S)-2-(1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)nicotinamida (I-81)
Figure imgf000080_0004
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,91-1,01 (m, 4 H), 1,16 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,35-1,55 (m, 1 H), 2,05-2,35 (m, 4 H), 2,37-2,55 (m, 1 H), 2,70-2,85 (m, 1 H), 3,51-3,59 (m, 1 H), 4,70-4,85 (m, 1 H), 7,11-7,18 (m, 1 H), 7,20-7,35 (m, 1 H), 7,53 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 8,01-8,09 (m, 1 H), 8,35-8,39 (m, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 432 [M+H]+.
(S)-1-(5-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-iloxi)-6-(1-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-82)
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,90-1,01 (m, 4 H), 1,18 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,35-1,52 (m, 1 H), 2,15-2,45 (m, 5 H), 2,60-2,72 (m, 1 H), 3,52-3,59 (m, 1 H), 4,73-4,85 (m, 1 H), 7,25-7,35 (m, 1 H), 7,57 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 9,05 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 430 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(tiazol-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-83)
Figure imgf000081_0001
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,98-1,05 (m, 4 H), 1,15 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,39-1,53 (m, 1 H), 2,15-2,45 (m, 5 H), 2,70-2,82 (m, 1 H), 3,58-3,65 (m, 1 H), 4,70-4,85 (m, 1 H), 6,95 (d, J=4,20 Hz, 1 H), 7,18 (d, J=4,20 Hz, 1 H), 7,30­ 7,45 (m, 1 H), 7,60 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 395 [M+H]+.
(S)-2-(1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)nicotinonitrilo (I-84)
Figure imgf000081_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,95-1,02 (m, 4 H), 1,15 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,35-1,52 (m, 1 H), 2,15-2,38 (m, 5 H), 2,51-2,63 (m, 1 H), 3,53-3,63 (m, 1 H), 4,70-4,85 (m, 1 H), 7,15-7,19 (m, 1 H), 7,25-7,35 (m, 1 H), 7,51 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 8,15-8,25 (m, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 414 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-85)
Figure imgf000081_0003
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,95-1,05 (m, 4 H), 1,16 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,40-1,58(m, 1 H), 2,15-2,45 (m, 5 H), 2,55-2,65 (m, 1 H), 3,55-3,65 (m, 1 H), 4,70-4,85 (m, 1 H), 7,25-7,35 (m, 1 H), 7,53-7,60 (m, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,85 (d, J=5,10 Hz, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 458 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(3-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-86) 1
Figure imgf000081_0004
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,89-1,01 (m, 4 H), 1,05-1,15 (m, 3 H), 1,20-1,45 (m, 1 H), 1,95-2,25 (m, 5 H), 2,75­ 2,89 (m, 1 H), 3,49-3,60 (m, 1 H), 4,70-4,85 (m, 1 H), 7,11 -7,19 (m, 1 H), 7,20-7,35 (m, 1 H), 7,54 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,09-8,19 (m, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 457 [M+H]+.
(S)-1-(5-(3-cloropiridin-2-iloxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (1­ 87)
Figure imgf000082_0001
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,95-1,05 (m, 4 H), 1,16 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,35-1,60 (m, 1 H), 2,10-2,30 (m, 5 H), 2,50-2,63 (m, 1 H), 3,55-3,60 (m, 1 H), 4,70-4,89 (m, 1 H), 6,95-7,09 (m, 1 H), 7,25-7,35 (m, 1 H), 7,54 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,82-7,89 (m, 1 H), 7,91-7,99 (m, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 423 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(pirazin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-88)
Figure imgf000082_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,95-1,01 (m, 4 H), 1,14 (d, J=5,40 Hz, 3 H), 1,30-1,48 (m, 1 H), 2,10-2,40 (m, 5 H), 2,55-2,68 (m, 1 H), 3,50-3,65 (m, 1 H), 4,68-4,85 (m, 1 H), 7,20-7,35 (m, 1 H), 7,52 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,99-8,03 (m, 1 H), 8,22 (d, J=2,70 Hz, 1 H), 8,50 (d, J=1,20 Hz, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 390 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(piridin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-89)
Figure imgf000082_0003
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,95-1,05 (m, 4 H), 1,16 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,32-1,50 (m, 1 H0, 2,10-2,32 (m, 5 H), 2,55-2,72 (m, 1 H), 3,55-3,65 (m, 1 H), 4,72-4,90 (m, 1 H), 6,94 (d, J=8,10 Hz, 1 H0, 7,02-7,10 (m, 1 H), 7,32 (s a, 1 H), 7,58 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,75-7,85 (m, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,05-8,09 (m, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 389 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-90) 1
Figure imgf000082_0004
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,95-1,01 (m, 4 H), 1,14 (d, J=6,30 Hz, 3 H), 1,30-1,49 (m, 1 H), 2,10-2,35 (m, 11 H), 2,52-2,65 (m, 1 H), 3,55-3,65 (m, 1 H), 4,70-4,85 (m, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,20-7,35 (m, 1 H), 7,54 (d, J=8,10 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 418 [M+H]+.
(S)-6-(1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)piridazina-3-carbonitrilo (I-91)
Figure imgf000083_0001
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,95-1,01 (m, 4 H), 1,15 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,45 (s a, 1 H), 2,15-2,32 (m, 5 H), 2,55-2,72 (m, 1 H), 3,52-3,69 (m, 1 H), 4,75-4,90 (m, 1 H), 7,39 (s a, 1 H), 7,54 (d, J=8,10 Hz, 1 H), 7,62-7,69 (m, 2 H), 7,92 (s, 1 H), 8,12 (d, J=9,30 Hz, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 415 [M+H]+.
(S)-1 -(6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(5-metilpirimidin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (I-92)
Figure imgf000083_0002
1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 0,90-0,92 (m, 4 H), 1,04 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,35 (m, 1 H), 2,07-2,14 (m, 8 H), 2,49­ 2,55 (m, 1 H), 3,45-3,51 (m, 1 H), 4,68 (m, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 7,44 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,27 (d, J=4,80 Hz, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 404 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(2-(trifluorometil)pirimidin-4-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-93)
Figure imgf000083_0003
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,02 (s, 4 H), 1,15 (s, 3 H), 1,49 (s, 1 H), 2,19-2,38 (m, 5 H), 2,52-2,63 (m, 1 H), 3,55-3,63 (m, 1 H), 4,76-4,82 (m, 1 H), 7,29-7,49 (m, 2 H), 7,56 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 458 [M+H]+.
Los siguientes ejemplos se produjeron según el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 25, con los siguientes cambios: (1 ) En la Etapa 2, se usó 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 1-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (2) El grupo Boc se retiró según el procedimiento descrito más adelante en la Etapa 3 del Ejemplo 27.
(S)-(5-(6-cloropiridin-2-iloxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-94)
Figure imgf000083_0004
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,73-0,82 (m, 1 H), 0,91 -1,02 (m, 2 H), 1,12-1,21 (m, 4 H), 1,45-1,53 (m, 1 H), 1,85­ 2,00 (m, 2 H), 2,00 (s, 3 H), 2,22-2,41 (m, 2 H), 2,63-2,71 (m, 1 H), 2,72-2,82 (m, 2 H), 3,16-3,24 (m, 2 H), 4,22-4,31 (m, 1 H), 4,71-4,85 (m, 1 H), 6,87 (d, J=8,10 Hz, 1 H), 7,07 (d, J=7,50 Hz, 1 H), 7,39 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,57 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,73-7,77 (m, 2 H), 7,96 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 492 [M+H]+.
(S)-ciclopropil(2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(piridin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-95)
Figure imgf000084_0001
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,73-0,82 (m, 1 H), 0,89-1,01 (m, 2 H), 1,12-1,24 (m, 4 H), 1,41 -1,51 (m, 1 H), 2,05­ 2,37 (m, 7 H), 2,62-2,71 (m, 1 H), 3,14-3,22 (m, 2 H), 3,50-3,64 (m, 2 H), 4,45-4,55 (m, 1 H), 4,78-4,85 (m, 1 H), 6,92 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,04-7,09 (m, 1 H), 7,39 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,59 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,77-7,81 (m, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 8,05 (t, J=3,60 Hz, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 458 [M+H]+.
(S)-2-metil-6-(1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(piridin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-96)
Figure imgf000084_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,16 (d, J=6,90 Hz, 3 H), 1,25-1,33 (m, 1 H), 1,54-1,64 (m, 1 H), 1,73-1,90 (m, 2 H), 1,95-2,15 (m, 3 H), 2,40-2,50 (m, 1 H), 2,53-2,76 (m, 3 H), 3,09-3,16 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 4,15-4,24 (m, 1 H), 4,60-4,71 (m, 1 H), 6,83 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,01-7,09 (m, 1 H), 7,47-7,61 (m, 2 H), 7,70-7,80 (m, 2 H), 7,89 (s, 1 H), 8,06 (m, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 448 [M+H]+.
(S)-ciclopropil(5-(6-fluoropiridin-2-iloxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-97)
Figure imgf000084_0003
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,67-0,74 (m, 1 H), 0,81-0,92 (m, 2 H), 1,02-1,08 (m, 4 H), 1,42-1,49 (m, 1 H), 1,62­ 1,71 (m, 2 H), 1,82-1,95 (m, 3 H), 2,05-2,16 (m, 1 H), 2,05-2,16 (m, 1 H), 2,27-2,34 (m, 1 H), 2,46-2,58 (m, 3 H), 2,95­ 3,05 (m, 2 H), 4,05-4,16 (m, 1 H), 4,66-4,74 (m, 1 H), 6,78-6,81 (m, 1 H), 6,95-7,00 (m, 1 H), 7,33-7,37 (m, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,96-8,05 (m, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 476 [M+H]+.
Ejemplo 26: (S)-ciclopropil(5-(6-metoxipiridin-2-iloxi)-2- metil-6-(1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)metanona (I-98)
Figure imgf000084_0004
Una mezcla de (S)-ciclopropil(5-(6-fluoropiridin-2-iloxi)-2-metil-6-(1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (0,024 g, 0,05 mmol) y metóxido de sodio (0,015 g, 0,28 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se agitó durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (15 mL), se lavó con salmuera (2 x 5 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío.
El residuo se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Waters I): Columna, SunFire Prep C18, 5 um, 19 x 100 mm; fase móvil, agua (bicarbonato de amonio al 0,05 %) y acetonitrilo (16 % a 34 % de acetonitrilo en 10 min, velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector, UV 220 y 254nm. Esto proporcionó (S)-ciclopropil(5-(6-metoxipiridin-2-iloxi)-2-metil-6-(1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)metanona (0,0033 g, 13 %) como un sólido blanco. 1H Rm N (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,79-0,87 (m, 1 H), 0,91-1,00 (m, 2 H), 1,10-1,18 (m, 4 H), 1,39-1,49 (m, 1 H), 1,79-1,84 (m, 2 H), 1,97-2,09 (m, 3 H), 2,18-2,41 (m, 2 H), 2,62-2,79 (m, 3 H), 3,12-3,19 (m, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 4,15-4,27 (m, 1 H), 4,72-4,89 (m, 1 H), 6,41 (t, J=8,00Hz, 2 H), 7,36 (d, J=8,40Hz, 1 H), 7,55-7,65 (m, 2 H), 7,79 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 488 [M+H]+.
Ejemplo 27: (2S)-5-c¡clobutox¡-1-c¡clopropanocarbon¡l-2-met¡l-6-[1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (I-99)
Figure imgf000085_0001
Etapa 1. (2S)-6-bromo-5-c¡clobutox¡-1-c¡clopropanocarbon¡l-2-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡na
Un matraz de fondo redondo de 250 mL se cargó con (2S)-6-bromo-1-ciclopropanecarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-ol (2,00 g, 6,45 mmol), bromociclobutano (1,81 mL, 2,60 g, 19,3 mmol), carbonato de cesio (6,3 g, 19,34 mmol) y acetonitrilo (100 mL). La mezcla resultante se agitó durante 6 h a 80 °C. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente con 0-10 % de acetato de etilo-éter de petróleo) para proporcionar (2S)-6-bromo-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (2,00 g, 85 %) como un aceite incoloro. MS (ES, m/z): 364,366 [M+H]+
Etapa 2. (S)-4-(4-(5-c¡clobutox¡-1-(c¡clopropanocarbon¡l)-2-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Un matraz de fondo redondo de 250 mL se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno y se cargó con (2S)-6-bromo-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (2,0 g, 5,5 mmol), 4-[4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,5 g, 6,63 mmol), aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,45 g, 0,55 mmol), carbonato de potasio (2,3 g, 16,64 mmol), 1,4-dioxano (50 mL) y agua (5 mL). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y después se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente con 0-30 % de acetato de etilo-éter de petróleo) para proporcionar (S)-4-(4-(5-ciclobutoxi-1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1 H-pirazol-1 -ii)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (2,2 g, 75 %) como un sólido amarillo claro. MS (ES, m/z): 535 [M+H]+
Etapa 3. (2S)-5-c¡clobutox¡-1-c¡clopropanocarbon¡l-2-met¡l-6-[1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡na
Se agregó ácido trifluoroacético (0,5 mL, 6,49 mmol) a una disolución a 0 °C de (S)-4-(4-(5-ciclobutoxi-1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,032 g, 0,060 mmol) en diclorometano (2,0 mL). El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a rt durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre diclorometano y disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,022 g, 85 %) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 m Hz , CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,57 - 0,71 (m, 1 H), 0,78 - 0,91 (m, 1 H), 0,92 - 1,04 (m, 1 H), 1,13 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,19 - 1,45 (m, 3 H), 1,53 - 1,71 (m, 2 H), 1,79 - 2,42 (m, 11 H), 2,74 - 2,92 (m, 2 H), 2,94 - 3,09 (m, 1 H), 3,30 (d a, J=12,61 Hz, 2 H), 4,04 - 4,21 (m, 1 H), 4,28 (ddt, J=11,43, 7,62, 3,96, 3,96 Hz, 1 H), 4,66 - 4,84 (m, 1 H), 7,12 (d, J=8,21 Hz, 1 H), 7,28 (d, J=8,21 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 435 [M+H]+.
Los siguientes ejemplos se produjeron según el procedimiento indicado para el Ejemplo 27: (S)-ciclopropil(2-metil-6-(1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-propoxi-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)metanona (I-100)
Figure imgf000086_0001
1H RMN (300 MHz, CDsOD) 5 ppm 0,65-0,778 (m, 1 H), 0,85-0,99 (m, 2 H), 1,01-1,19 (m, 7 H), 1,25-1,42 (m, 1 H), 1,70-1,82 (m, 2 H), 1,85-2,05 (m, 3 H), 2,10-2,21 (m, 2 H), 2,30-2,49 (m, 2 H), 2,75-2,89 (m, 2 H), 2,95-3,07 (m, 1 H), 3,17-3,20 (m, 2 H), 3,58-3,72 (m, 2 H), 4,28-4,42 (m, 1 H), 4,70-4,83 (m, 1 H), 7,19 (d, J=8,10 Hz, 1 H), 7,44 (d, J=8,10 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 423 [M+H]+
(S)-(6-(1-(azetidin-3-i1)-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-101)
Figure imgf000086_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 0,65-0,75 (m, 1 H), 0,85-0,95 (m, 2 H), 1,05-1,15 (m, 4 H), 1,20-1,40 (m, 2 H), 1,50-1,70 (m, 1 H), 1,80-1,95 (m, 1 H), 2,01 -2,45 (m, 6 H), 2,95-3,05 (m, 1 H), 3,92-4,01 (m, 2 H), 4,10-4,25 (m, 3 H), 4,65-4,75 (m, 1 H), 5,25-5,40 (m, 1 H), 7,15 (d, J=8,10 Hz, 1 H), 7,40 (d, J=8,70 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 407 [M+H]+.
(S)-(6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-propoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-102)
Figure imgf000086_0003
(S)-(6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-propoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-102)
Figure imgf000086_0004
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,60-0,75 (m, 1 H), 0,85-0,95 (m, 2 H), 1,00-1,08 (m, 3 H), 1,10-1,18 (m, 4 H), 1,25­ 1,38 (m, 1 H), 1,70-1,80 (m, 2 H), 1,85-1,95 (m, 1 H), 2,30-2,45 (m, 2 H), 2,90-3,05 (m, 1 H), 3,55-2,75 (m, 2 H), 3,95­ 4,05 (m, 2 H), 4,15-4,25 (m, 2 H), 4,65-4,75 (m, 1 H), 5,28-5,38 (m, 1 H), 7,17 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,43 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 395 [M+H]+.
(S)-(5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-103)
Figure imgf000086_0005
1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) 5 ppm 0,56-0,90 (m, 4 H), 0,99-1,17 (m, 4 H), 1,25-1,34 (m, 1 H), 1,47-1,59 (m, 2 H), 1,74-1,81 (m, 2 H), 1,95-2,28 (m, 7 H), 2,31 -2,41 (m, 1 H), 2,55-2,61 (m, 2 H), 2,85-2,93 (m, 1 H), 3,02-3,09 (m, 2 H), 4,05-4,24 (m, 2 H), 4,56-4,67 (m, 1 H), 7,42 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 453 [M+H]+.
Ejemplo 28: (S)-1-(2-met¡l-6-(1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-5-propox¡-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona (I-104)
Figure imgf000087_0001
Etapa 1. (S)-1-(6-bromo-2-met¡l-5-propox¡-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona
Una mezcla de (S)-1-(6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,150 g, 0,528 mmol), 1-bromopropano (0,240 mL, 2,64 mmol) y terc-butóxido de potasio (0,296 g, 2,64 mmol) en DMF (3,0 mL) se calentó a 80 °C. Después de 24 h, se agregó 1-bromopropano (0,240 mL, 2,64 mmol) adicional y la mezcla se agitó a 70 °C durante 16 h. La reacción no se completó, de modo que se agregaron 1-bromopropano (0,240 mL, 2,64 mmol) y tercbutóxido de potasio (0,296 g, 2,64 mmol) y la mezcla se agitó a 100 °C. Después de 24 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta rt y se agregó agua. La mezcla se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se sacaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite amarillo. Este material se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage de 25 g, elución en gradiente con 50-100 % de acetato de etilo-hexano) para proporcionar (S)-1-(6-bromo-2-metil-5-propoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,100 g, 58 %) como un aceite incoloro. MS (ESI, ion pos.) m/z 326, 328 [M+H]+
Etapa 2. (S)-4-(4-(1-acet¡l-2-met¡l-5-propox¡-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Una mezcla de (S)-1-(6-bromo-2-metil-5-propoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,050 g, 0,153 mmol), 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,058 g, 0,153 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il) paladio(II) (precatalizador XPhos 2da generación) (0,012 g, 0,015 mmol) y carbonato de cesio (0,150 g, 0,460 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 mL) y agua (0,40 mL) se calentó en el microondas a 100 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para proporcionar un aceite anaranjado. Este material se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage 25 g, elución en gradiente con 50-100 % de acetato de etilo-hexano) para proporcionar (S)-4-(4-(1 -acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,063 g, 83 %) como un sólido blanquecino. MS (ESI, ion pos.) m/z 497 [M+H]+
Etapa 3. (S)-1-(2-met¡l-6-(1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-5-propox¡-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona
Se agregó ácido trifluoroacético (0,5 mL, 6,49 mmol) a una disolución de (S)-4-(4-(1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1 H-pirazol-1 -M)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,063 g, 0,127 mmol) en diclorometano (2,0 mL) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre diclorometano y disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar (S)-1 -(2-metil-6-(1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-propoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,045 g, 89 %) como un sólido tostado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0,91 - 1,12 (m, 6 H), 1,18 - 1,37 (m, 1 H), 1,57 - 1,88 (m, 5 H), 1,97 (d a, J=10,26 Hz, 2 H), 2,07 (s, 3 H), 2,16 -2,40 (m, 2 H), 2,53 - 2,66 (m, 2 H), 2,73 - 2,89 (m, 1 H), 3,03 (d a, J=12,61 Hz, 2 H), 3,46 - 3,65 (m, 2 H), 4,09 - 4,30 (m, 1 H), 4,62 (d a, J=5,86 Hz, 1 H), 7,11 (d a, J=8,21 Hz, 1 H), 7,38 (d, J=8,21 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 397 [M+H]+.
Los siguientes ejemplos se produjeron según el procedimiento indicado para el Ejemplo 28: (S)-1-(5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-105)
Figure imgf000088_0001
1H RMN (400 MHz, CDsOD) 5 ppm 0,93-1,17 (m, 4 H), 1,27-1,41 (m, 1 H), 1,55-1,68 (m, 1 H), 1,92-2,48 (m, 13 H), 2,70-2,83 (m, 2 H), 3,02-3,10 (m, 1 H), 3,10-3,22 (m, 2 H), 4,05-4,18 (m, 1 H), 4,25-4,43 (m, 1 H), 4,70-4,88 (m, 1 H), 7,15-7,35 (m, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 427 [M+H]+.
(S)-1-(5-ciclobutoxi-7,8-difluoro-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-106)
Figure imgf000088_0002
Se sintetizó (S)-1 -(5-ciclobutoxi-7,8-difluoro-2-metil-6-(1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona a partir de (S)-1-(6-bromo-5-ciclobutoxi-7,8-difluoro-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona según los procedimientos descritos anteriormente en las Etapas 2 y 3 de la síntesis de (S)-1-(2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-propoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (Ejemplo 4-1). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,12-1,28 (m, 4 H), 1,30-1,41 (m, 1 H), 1,56-1,68 (m, 1 H), 1,98-2,20 (m, 11 H), 2,32-2,49 (m, 2 H), 2,75-2,88 (m, 2 H), 2,99-3,10 (m, 1H), 3,21-3,25 (m, 2 H), 4,17-4,20 (m, 1 H), 4,35-4,45 (m, 1 H), 4,75-4,82 (m, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 445 [M+H]+.
Ejemplo 29: (S)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-propoxi-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (1-107)
Figure imgf000088_0003
Etapa 1. (S)-6-bromo-2-metil-5-propoxi-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo
Una mezcla de (S)-6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,110 g, 0,366 mmol), 1 -bromopropano (0,166 mL, 1,832 mmol) y terc-butóxido de potasio (0,103 g, 0,916 mmol) en DMF (3,0 mL) se calentó en un tubo sellado a 100 °C. Después de 24 h, se agregaron 1 -bromopropano (0,166 mL, 1,832 mmol) y terc-butóxido de potasio (0,103 g, 0,916 mmol) adicionales y la mezcla se calentó en un tubo sellado a 100 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt y se agregó agua. La mezcla se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se sacaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite amarillo. Este material se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage 25 g, elución en gradiente con 0-25 % de acetato de etilo-hexano) para proporcionar (S)-6-bromo-2-metil-5-propoxi-3,4-dihidroquinoline-1(2H)-carboxilato de metilo (0,120 g, 96 %) como un aceite incoloro. MS (ESI, ion pos.) m/z 342, 344 [M+H]+.
Etapa 2. (S)-6-(1-(1-(terc-butox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razo1-4-¡l)-2-met¡l-5-propox¡-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1 (2H)-carboxilato de met¡lo
Una mezcla de (S)-6-bromo-2-metil-5-propoxi-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,060 g, 0,175 mmol), 4-(4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)piper¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo (0,066 g, 0,175 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il) paladio(II) (precatalizador XPhos 2da generación) (0,014 g, 0,018 mmol) y carbonato de cesio (0,171 g, 0,526 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 mL) y agua (0,40 mL) se calentó en el microondas a 100 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para proporcionar un aceite anaranjado. Este material se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage 25 g, elución en gradiente con 0-50 % de acetato de etilo-hexano) para proporcionar (S)-6-(1 -(1 -(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-propoxi-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,090 g, 100 %) como un aceite incoloro. MS (ESI, ion pos.) m/z 513 [M+H]+.
Etapa 3. (S)-2-met¡l-6-(1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-5-propox¡-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-carbox¡lato de met¡lo
Se agregó ácido trifluoroacético (0,5 mL, 6,49 mmol) a una disolución de (S)-6-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-propoxi-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,090 g, 0,176 mmol) en diclorometano (2,0 mL) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre diclorometano y disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar (S)-2-metil-6-(1 -(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-propoxi-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,070 g, 97 %) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-dfe) 5 ppm 0,97 (t, J=7,48 Hz, 3 H), 1,05 - 1,13 (m, 3 H), 1,48 (dq, J=13,05, 6,50 Hz, 1H), 1,63 - 1,87 (m, 5 H), 1,88 - 2,03 (m, 2 H), 2,05-2,19 (m, 2 H), 2,53 - 2,66 (m, 2 H), 2,72 - 2,90 (m, 1 H), 3,04 (d a, J=12,61 Hz, 2 H), 3,54 (t a, J=6,60 Hz, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 4,11 - 4,32 (m, 1 H), 4,37 - 4,57 (m, 1 H), 7,21 -7,31 (m, 1 H), 7,31 - 7,40 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 413 [M+H]+. MS (ESI, ion pos.) m/z 413 [M+H]+.
Ejemplo 30: (2S)-5-c¡clobutox¡-2-met¡l-6-(1-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-carbox¡lato de met¡lo (1-108)
Figure imgf000089_0001
Un fondo redondo de 100 mL se cargó con (2S)-6-bromo-5-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo (600 mg, 2,00 mmol), bromociclobutano (807 mg, 5,98 mmol), acetonitrilo (30 mL) y carbonato de cesio (1,96 g, 6,00 mmol). La mezcla se agitó durante 6 h a 80 °C en un baño de aceite. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en 10 mL de agua y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 8:1, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar (S)-6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,67 g, 95 %) como aceite incoloro. MS (ESI, ion pos.) m/z 354, 356[M+H]+.
Etapa 2. (2S)-5-c¡clobutox¡-2-met¡l-6-(1-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-carbox¡lato de met¡lo
Se sintetizó (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1 -(pirrolidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo a partir de (S)-6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato y 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo según los procedimientos indicados anteriormente en las Etapas 2 y 3 para el Ejemplo 29. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,17 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,25-1,65 (m, 3 H), 1,98-2,30 (m, 6 H), 2,31-2,45 (m, 2 H), 2,85-3,08 (m, 2 H), 3,20-3,35 (m, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 4,10­ 4,15 (m, 1 H), 4,49-4,55 (m, 1 H), 4,90-5,05 (m, 1 H),7,20-7,32 (m, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 411 [M+H]+.
Los siguientes ejemplos se produjeron según el procedimiento indicado para el Ejemplo 30: (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (1-109)
Figure imgf000090_0001
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,17 (d, J=6,30 Hz, 3 H), 1,20-1,52 (m, 2 H), 1,55-1,75 (m, 1 H), 1,95-2,30 (m, 7 H), 2,35-2,50 (m, 3 H), 2,85-3,00 (m, 1 H), 3,05-3,20 (m, 4 H), 3,50-3,62 (m, 2 H), 3,77 (s, 1 H), 4,05-4,15 (m, 1 H), 4,45-4,55 (m, 1 H), 4,85-5,00 (m, 1 H), 7,20-7,30 (m, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 451 [M+H]+.
(S)-5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-(1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (1-110)
Figure imgf000090_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,14 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,21-1,38 (m, 2 H), 1,55-1,61 (m, 1 H), 1,90-2,16 (m, 8 H), 2,35-2,40 (m, 2 H), 2,71-2,79 (m, 2 H), 2,95-3,15 (m, 1 H), 3,15-3,22 (m, 2H), 3,71 (s, 3 H), 4,05-4,16 (m, 1 H), 4,25-4,43 (m, 2 H), 7,11 (d, J=11,40 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 443 [M+H]+.
Ejemplo 31: rac-1-(2-metil-6-(4-(metilsulfonil)fenil)-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2W)-il)etanona (I-111)
Figure imgf000090_0003
Etapa 1. rac-1 -(6-bromo-2-metil-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1 (2W)-il)etanona
Una disolución de /-ac-6-bromo-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (0,022 g, 0,069 mmol) en diclorometano (1 mL) y piridina (0,017 mL, 0,207 mmol) se enfrió hasta 0 °C y se trató con cloruro de acetilo (5,41 pL, 0,076 mmol). La mezcla de reacción después se agitó a rt. Después de 10 min, se agregó cloruro de acetilo adicional (3,93 pL, 0,055 mmol) y se continuó con la agitación a rt. Después de 75 min, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con disolución de ácido clorhídrico acuosa 1 N (2 x 0,5 mL) y disolución de cloruro de sodio acuosa al 5 % (0,5 mL). La capa de diclorometano se concentró para proporcionar rac-1-(6-bromo-2-metil-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (0,024 g, 96 %) bruta como una goma casi incolora que se solidificó después de reposar. El producto bruto se usó sin purificación adicional. MS (ESI, ion pos.) m/z 360, 362 [M+H]+.
Etapa 2. rac-1 -(2-metil-6-(4-(metilsulfonil)fenil)-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1 (2W)-il)etanona
Se cargó un vial con tapa de rosca equipado con una barra de agitación magnética con rac-1-(6-bromo-2-metil-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,024 g, 0,067 mmol), ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico (0,020 g, 0,100 mmol), 1,4-dioxano (0,67 mL), bicarbonato de sodio acuoso 1,0 M (0,200 mL, 0,200 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (4,7 mg, 6,7 pmol). El vial se enjuagó con nitrógeno y después se tapó. La mezcla de reacción después se calentó hasta 80 °C durante 3 h y después se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con disolución de cloruro de sodio acuosa al 5 % (0,5 mL) y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo marrón oscuro que después se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa (placa de 1x 1000 micrones; elución con 3:2 acetato de etilo-hexanos). La banda principal se aisló (26 mg) y se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para proporcionar rac-1-(2-metil-6-(4-(metilsulfonil)fenil)-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,17 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,45 (s a, 1 H), 2,07 - 2,24 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,29 - 2,37 (m, 1 H), 2,71 (dt, J=16,13, 6,42 Hz, 1 H), 3,01 (s, 3 H), 4,79 (s a, 1 H), 6,59 - 6,69 (m, 2 H), 6,82 - 6,95 (m, 1 H), 7,15 (t, J=7,70 Hz, 2 H), 7,32 (d a, J=7,33 Hz, 2 H), 7,65 (d, J=8,43 Hz, 2 H), 7,84 (d, J=8,43 Hz, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 436 [M+H]+.
Ejemplo 32: rac-1-(2-met¡l-5-fenox¡-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona (I-112)
Figure imgf000091_0001
Se cargó un vial de vidrio con tapa de rosca equipado con una barra de agitación magnética con una disolución de rac-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (0,050 g, 0,21 mmol) en diclorometano (1 mL) y piridina (0,051 mL, 0,630 mmol). La disolución se enfrió hasta 0 °C y se agregó cloruro de acetilo (0,015 mL, 0,210 mmol). Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a rt. Después de 10 min, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con disolución de ácido clorhídrico acuosa 1 N (2x1 mL), posteriormente disolución de cloruro de sodio acuosa al 5 % (1 mL). La capa orgánica se concentró hasta un aceite amarillo que se cristalizó después de reposar. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa (placa de 1x1000 micrones, elución con 2:1 hexanos-acetato de etilo) para proporcionar 1-(2-metil-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,0189 g, 32 %) como un aceite casi incoloro. 1H r Mn (400 MHz, CDCta) 5 ppm 1,13 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,36 - 1,55 (m, 1 H), 2,11 - 2,27 (m, 4 H), 2,36 (s a, 1 H), 2,85 (dt, J=16,04, 6,09 Hz, 1 H), 4,88 (s a, 1 H), 6,76 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 6,89 - 6,96 (m, 2 H), 6,96 - 7,04 (m, 1 H), 7,04 - 7,11 (m, 1 H), 7,12 - 7,19 (m, 1 H), 7,29 - 7,37 (m, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 282 [M+H]+.
Ejemplo 33: (S)-1-(5-c¡clopropox¡-6-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona (I-113)
Figure imgf000091_0002
Una disolución de (S)-1-(6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (17,05 mg, 0,06 mmol) en DMF (500 pL) se agregó a un vial de reacción para microondas equipado con una barra de agitación magnética. Después, se agregaron bromociclopropano (150 pL, 1,87 mmol), yoduro de sodio (8,99 mg, 0,060 mmol) y carbonato de cesio (98 mg, 0,300 mmol) y la reacción se selló. La reacción se calentó en el microondas a 180 °C durante 6 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar (S)-1-(6-bromo-5-ciclopropoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,019 g, 100 %) que se usó sin purificación adicional. MS (ESI, ion pos.) m/z 324, 326 [M+H]+.
Etapa 2. (S)-1-(5-c¡clopropox¡-6-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona.
Un vial de reacción de 1,5 mL se cargó con (S)-1-(6-bromo-5-ciclopropoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,019 g, 0,06 mmol) y 1,4-dioxano (50 pL). Se agregaron 1-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (disolución 0,2 M en 1,4-dioxano, 540 pL, 0,108 mmol) y carbonato de potasio (disolución 1 M en agua, 180 pL, 0,18 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se agregó aducto de [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) diclorometano (disolución 0,02 M en 1,2-dicloroetano, 300 pL, 0,006 mmol) y la reacción se purgó con nitrógeno y se calentó hasta 80 °C en un agitador con calentamiento durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución de hidróxido de sodio acuosa 1 N. La capa acuosa se separó y se lavó con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se concentraron en una corriente de nitrógeno. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparatoria accionada por masa. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron en un Genovac para proporcionar (S)-1-(5-ciclopropoxi-6-(1-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (0,0039 g, 19 %). m S (ESI, ion pos.) m/z 352 [M+H]+.
Ejemplo 34: (S)-1-(2-met¡l-6-(5-(met¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-propox¡-3,4-d¡h¡droqu¡nolin-1(2H)-¡l)etanona (I-114)
Figure imgf000092_0001
Etapa 1. (S)-1-(2-met¡l-5-propox¡-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona
Una mezcla de (S)-1-(6-bromo-2-metil-5-propoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,127 g, 0,389 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,109 g, 0,428 mmol), acetato de potasio (0,096 g, 0,973 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(M), en complejo con diclorometano (0,028 g, 0,039 mmol) en 1,4-dioxano (3,0 mL) se calentó a 80 °C. Después de 24 h, se agregaron porciones adicionales de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), en complejo con diclorometano (0,028 g, 0,039 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,109 g, 0,428 mmol) y acetato de potasio (0,096 g, 0,973 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt y se filtró a través de Celite para proporcionar un aceite marrón oscuro. Este material se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage 25 g, elución en gradiente con 25-50 % de acetato de etilo-hexano) para proporcionar (S)-1-(2-metil-5-propoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,110 g, 76 %) como un aceite incoloro. MS (ESI, ion pos.) m/z 374 [M+H]+.
Etapa 2. (S)-1-(2-met¡l-6-(5-(met¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-propox¡-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona
Una mezcla de (S)-1 -(2-metil-5-propoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (0,055 g, 0,147 mmol), 2-bromo-5-(metilsulfonil)piridina (0,037 g, 0,155 mmol), precatalizador XPhos 2da generación (0,012 g, 0,015 mmol) y carbonato de cesio (0,144 g, 0,442 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 mL) y agua (0,40 mL) se calentó en un microondas a 100 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para proporcionar un aceite anaranjado. Este material se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage 25 g, elución en gradiente con 25-100 % de acetato de etilo-hexano) para proporcionar (S)-1 -(2-metil-6-(5-(metilsulfonil)piridin-2-il)-5-propoxi-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (0,016 g, 27 %) como un sólido tostado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0,85 (t, J=7,33 Hz, 3 H), 1,07 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,32 - 1,50 (m, 2 H), 1,56 (dt, J=14,07, 7,04 Hz, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 2,19 - 2,33 (m, 1 H), 2,79 - 2,94 (m, 1 H), 3,37 (s, 3 H), 3,50 (td, J=6,30, 2,64 Hz, 2 H), 4,51 - 4,75 (m, 1 H), 7,33 (d a, J=8,50 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 8,08 - 8,21 (m, 1 H), 8,36 (dd, J=8,50, 2,35 Hz, 1 H), 9,14 (d, J=2,05 Hz, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 403 [M+H]+.
Ejemplo 35: (S)-N-(6-(1-acet¡l-2-met¡l-5-propox¡-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)metanosulfonam¡da (I-115)
Figure imgf000092_0002
Etapa 1. N-(6-yodop¡r¡d¡n-3-¡l)metanosulfonam¡da
Se agregó N,N-diisopropiletilamina (0,992 mL, 5,68 mmol) a una disolución de 6-yodopiridin-3-amina (0,500 g, 2,273 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,186 mL, 2,386 mmol) en 1,2-dicloroetano (10,0 mL) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar un aceite marrón que se disolvió en 1,4-dioxano (5,0 mL) y agua (1,0 mL). Se agregó hidróxido de potasio (0,128 g, 2,273 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y después se dividió entre diclorometano y agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite marrón. Este material se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage 25 g, elución en gradiente con 0-50 % de acetato de etilo-hexano) para proporcionar N-(6-yodopiridin-3-il)metanosulfonamida (0,537 g, 79 %) como un sólido tostado. MS (ESI, ion pos.) m/z 299 [M+H]+.
Etapa 2. (S)-N-(6-(1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piridin-3-il)metanosulfonamida
Una mezcla de (S)-1-(2-metil-5-propoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,055 g, 0,147 mmol), N-(6-yodopiridin-3-il)metanosulfonamida (0,046 g, 0,155 mmol), precatalizador XPhos 2da generación (0,012 g, 0,015 mmol) y carbonato de cesio (0,144 g, 0,442 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 mL) y agua (0,40 mL) se calentó en un microondas a 100 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para proporcionar un aceite anaranjado. Este material se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage 25 g, elución en gradiente con 25-100 % de acetato de etilo-hexano) para proporcionar (S)-N-(6-(1 -acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piridin-3-il)metanosulfonamida (0,007 g, 11 %) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 ppm 0,79 - 0,85 (m, 3 H), 1,08 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,17 - 1,55 (m, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,20 - 2,41 (m, 2 H), 2,82 - 3,01 (m, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 3,28 - 3,59 (m, 2 H), 4,76 (s a, 1 H), 6,64 - 6,86 (m, 1 H), 6,98 (s a, 1 H), 7,52 (d, J=8,21 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J=8,79, 2,64 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 8,47 (d, J=2,64 Hz, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 418 [M+H]+.
Los siguientes ejemplos se produjeron según el procedimiento indicado para el Ejemplo 34:
(S)-2-(1-acetil-2-metil-6-(5-(metilsulfonil)piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)-N,N-dimetilacetamida (I-116)
Figure imgf000093_0001
1H RMN (300 MHz, CDCta) 5 ppm 1,09 (d, J=6,74 Hz, 3 H), 2,07 - 2,20 (m, 3 H), 2,20 - 2,42 (m, 2 H), 2,73 (s, 3 H), 2,83 - 2,94 (m, 3 H), 2,94 - 3,07 (m, 1 H), 3,11 (s, 3 H), 4,03 (dt, J=19,35, 6,89 Hz, 1 H), 4,20 - 4,30 (m, 2 H), 4,61 -4,82 (m, 1 H), 7,00 - 7,17 (m, 1 H), 7,63 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 8,15 - 8,20 (m, 2 H), 9,06 - 9,22 (m, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 446 [M+H]+.
(S)-1-(6-(benzo[d]oxazol-2-il)-2-metil-5-propoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-117)
Figure imgf000093_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 5 ppm 1,01 (t, J=7,48 Hz, 3 H), 1,08 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,38 - 1,58 (m, 2 H), 1,79 (dq, J=14,14, 7,01 Hz, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2,20 - 2,32 (m, 1 H), 2,77 - 3,01 (m, 1 H), 3,84 (t, J=6,30 Hz, 2 H), 4,52 - 4,74 (m, 1 H), 7,36 - 7,45 (m, 3 H), 7,71 - 7,85 (m, 2 H), 7,92 (d, J=8,50 Hz, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 365 [M+H]+.
(S)-1-(2-metil-5-propoxi-6-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-118)
Figure imgf000093_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 5 ppm 0,73 (t, J=7,33 Hz, 3 H), 1,03 - 1,10 (m, 6 H), 1,32 - 1,51 (m, 3H), 2,12 (s, 3 H), 2,20 - 2,45 (m, 2 H), 2,89 (dt, J=15,32, 5,09 Hz, 1 H), 3,36 - 3,43 (m, 1 H), 3,94 (s, 1 H), 4,55-4,72 (m, 1 H), 6,93 (t, J=6,89 Hz, 1 H), 7,18 - 7,30 (m, 2 H), 7,33 (d, J=8,21 Hz, 1 H), 7,73 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,71 (dd, J=7,04, 0,88 Hz, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 364 [M+H]+.
(S)-1-(6-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-metil-5-propoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-119)
Figure imgf000094_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0,98 - 1,08 (m, 6 H), 1,21 - 1,56 (m, 1 H), 1,78 - 1,96 (m, 2 H), 2,10 (s, 3 H), 2,21 - 2,44 (m, 2 H), 2,79 - 3,00 (m, 1 H), 3,60 - 3,78 (m, 2 H), 4,44-4,76 (m, 1 H), 6,88 (t, J= 6,74 Hz, 1 H), 7,16 - 7,30 (m, 2 H), 7,56 (d, J=9,09 Hz, 1 H), 8,04 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,65 (d, J=6,74 Hz, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 364 [M+H]+.
(S)-1 -(6-(benzo[d]tiazol-2-il)-2-metil-5-propoxi-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (I-120)
Figure imgf000094_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1,01 - 1,15 (m, 6 H), 1,43 (m, 2 H), 1,82 - 2,04 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 2,29 (d ad, J=12,46, 6,01 Hz, 1 H), 2,82 - 2,98 (m, 1 H), 3,84 (t a, J=6,45 Hz, 2 H), 4,53 - 4,70 (m, 1 H), 7,31 - 7,49 (m, 2 H), 7,49 - 7,61 (m, 1 H), 8,05 (d, J=7,92 Hz, 1 H), 8,16 (t, J=9,09 Hz, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 381 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-5-propoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-121)
Figure imgf000094_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0,88 (t, J=7,33 Hz, 3 H), 1,07 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,36 - 1,52 (m, 2 H), 1,57 -1,79 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 2,22 - 2,38 (m, 1 H), 2,90 (dt, J=15,83, 5,86 Hz, 1 H), 3,50 - 3,72 (m, 2 H), 4,52 - 4,78 (m, 1 H), 7,10 - 7,25 (m, 2 H), 7,33 (d a, J=8,21 Hz, 1 H), 7,51 - 7,60 (m, 1 H), 7,61 - 7,70 (m, 1 H), 7,83 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 12,30 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 364 [M+H]+.
(S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-122)
Figure imgf000094_0004
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,65-0,83 (m, 1 H), 0,85-1,06 (m, 2 H), 1,11-1,22 (m, 4 H), 1,23-1,38 (m, 1 H), 1,41 -1,53 (m, 1 H), 1,53-1,69 (m, 1 H), 1,81-1,94 (m, 1 H), 2,15-2,51 (m, 6 H), 2,84 (s, 3 H), 2,95-2,13 (m, 1 H), 4,32-4,51 (m, 1 H), 4,60-4,79 (m, 1 H), 7,33 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,85-8,12 (m, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 384 [M+H]+.
(S)-(5-ciclobutoxi-6-(isoxazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-123) 1
Figure imgf000094_0005
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,66-0,72 (m, 1 H), 0,76-0,71 (m, 2 H), 0,98-1,08 (m, 4 H), 1,15-1,33 (m, 2 H), 1,50­ 1,58 (m, 1 H), 1,74-1,81 (m, 1 H), 1,96-2,03 (m, 2 H), 2,03-2,14 (m, 2 H), 2,14-2,33 (m, 2 H), 2,89-2,94 (m, 1 H), 4,10 4,16 (m, 1 H), 4,52-4,63 (m, 1 H), 7,11 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,35 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,96 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 353 [M+H]+.
(S)-(5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-(1-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-124)
Figure imgf000095_0001
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,76-0,85 (m, 1 H), 0,91 -1,03 (m, 3 H), 1,04-1,30 (m, 4 H), 1,35-1,47 (m, 1 H), 1,61­ 1,72 (m, 2 H), 2,13-2,36 (m, 5 H), 2,46-2,55 (m, 1 H), 3,05-3,13 (m, 2 H), 4,20-4,27 (m, 4 H), 4,69-4,78 (m, 1 H), 7,69 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 385 [M+H]+.
(S)-5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-125)
Figure imgf000095_0002
1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,21 -1,25 (m, 3 H), 1,25-1,34 (m, 4 H), 1,60-1,70 (m, 1 H), 2,05-2,20 (m, 4 H), 2,26­ 2,41 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 4,13-4,14 (m, 1 H), 4,17 (s, 3 H), 4,42-4,53 (m, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 8,0 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 375 [M+H]+.
(S)-1-(5-ciclobutoxi-8-fluoro-2-metil-6-(1-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-126)
Figure imgf000095_0003
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,11-1,25 (m, 4 H), 1,31-1,45 (m, 1 H), 1,55-1,71 (m, 1 H), 1. 98-2. 55 (m, 9 H), 2,97-3,10 (m, 1 H), 4,20-4,37 (m, 4 H), 4,71 -4,83 (m, 1 H), 7,69 (d, J=11,10 Hz, 1 H), 8,37(s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 359 [M+H]+.
(S)-(6-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-127)
Figure imgf000095_0004
Para (S)-(6-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona, se usó (5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamato de terc-butilo como la fuente de bromuro de arilo. El grupo Boc se retiró como se indicó en el Ejemplo 29, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,65-0,80 (m, 1 H), 0,87-1,01 (m, 2 H), 1,09-1,19 (m, 4 H), 1,21-1,39 (m, 1 H), 1,42-1,59 (m, 1 H), 1,68-1,79 (m, 1 H), 1,82-1,96 (m, 1 H), 2,15-2,53 (m, 6 H), 2,97-3,10 (m, 1 H), 4,32-4,54 (m, 1 H), 4,60-4,75 (m, 1 H), 7,27 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,82-7,94 (m, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 385 [M+H]+.
(S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (1-128)
Figure imgf000096_0001
Para (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona, se usó 1-bencil-4-bromo-1 H-1,2,3-triazol como la fuente de bromuro de arilo. El grupo bencilo se retiró al usar las condiciones de hidrogenación indicadas anteriormente para el Intermediario 1, Etapa 2. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,65­ 0,80 (m, 1 H), 0,87-0,99 (m, 2 H), 1,13 (d, J=6,60 Hz, 4 H), 1,27-1,39 (m, 2 H), 1,53-1,73 (m, 1 H), 1,82-1,97 (m, 1 H), 2,01-2,23 (m, 4 H), 2,27-2,44 (m, 2 H), 2,99-3,16 (m, 1 H), 4,05-4,28 (m, 4 H), 4,65-4,81 (m, 1 H), 7,24 (d, J=7,80 Hz, 1 H),7,72 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 353 [M+H]+.
(S)-6-(2-carbamoiltiazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (1-129)
Figure imgf000096_0002
1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 ppm 1,19 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,21 -1,32 (m, 2 H), 1,46-1,56 (m, 1 H), 2,01 -2,16 (m, 4 H), 2,18-2,27 (m, 1 H), 2,86-3,00 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 4,05-4,13 (m, 1 H), 4,55-4,63 (m, 1 H), 5,58-5,63 (m, 1 H), 7,41 (d, J=8,70 Hz, 1 H), 7,74 (d, J=8,70 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 402 [M+H]+.
(S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(2-(metilcarbamoil)tiazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-130)
Figure imgf000096_0003
1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 ppm 1,16-1,31 (m, 5 H), 1,45-1,59 (m, 2 H), 1,98-2,11 (m, 4 H), 2,15-2,28 (m, 1 H), 2,45­ 2,55 (m, 1 H), 2,90-2,99 (m, 1 H), 3,06 (d, J=5,40 Hz, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 4,05-4,14 (m, 1 H), 4,55-4,65 (m, 1 H), 7,41 (d, J=8,70 Hz, 1 H), 7,72 (d, J=8,70 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 416 [M+H]+.
(S)-6-(2-acetamidotiazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-131)
Figure imgf000096_0004
1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,17 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,25-1,36 (m, 1 H), 1,45-1,66 (m, 1 H), 1,67-1,75 (m, 1 H), 1,92-1,95 (m 3 H), 1,97-2,13 (m, 4 H), 2,16-2,26 (m, 1 H), 2,45-2,51 (m, 1 H), 2,90-3,00 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 4,13­ 4,15 (m, 1 H), 4,55-4,62 (m, 1 H), 7,31 -7,37 (m, 2 H), 7,54-7,57 (m, 1 H), 11,6 (s a, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 416 [M+H]+.
Ejemplo 36: (S)-5-(4-cloro-2-c¡anofenox¡)-2-met¡l-6-(1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-carboxilato de met¡lo (I-132)
Figure imgf000097_0001
Una mezcla de (S)-6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,050 g, 0,167 mmol), 5-cloro-2-fluorobenzonitrilo (0,065 g, 0,416 mmol) y carbonato de cesio (0,136 g, 0,416 mmol) en DMF (2,0 mL) se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó agua. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite marrón. Este material se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage 25 g, elución en gradiente con 0-25 % de acetato de etilo-hexano) para proporcionar (S)-6-bromo-5-(4-cloro-2-cianofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,068 g, 94 %) como un sólido blanquecino. MS (ESI, ion pos.) m/z 435, 437 [M+H]+.
Etapa 2. (S)-6-(1-(1-(terc-butox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-5-(4-cloro-2-c¡anofenox¡)-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-carbox¡lato de met¡lo
Una mezcla de (S)-6-bromo-5-(4-cloro-2-cianofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,068 g, 0,156 mmol), 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,065 g, 0,172 mmol), precatalizador XPhos 2da generación (0,012 g, 0,016 mmol) y carbonato de cesio (0,153 g, 0,468 mmol) en dioxano (2,0 mL) y agua (0,400 mL) se calentó en el microondas a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para proporcionar un aceite anaranjado. Este material se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage 25 g, elución en gradiente con 25-50 % de acetato de etilo-hexano) para proporcionar (S)-6-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(4-cloro-2-cianofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,057 g, 60 %) como un sólido blanquecino. MS (ESI, ion pos.) m/z 606 [M+H]+.
Etapa 3. (S)-5-(4-cloro-2-c¡anofenox¡)-2-met¡l-6-(1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-carbox¡lato de met¡lo
Se agregó ácido trifluoroacético (0,5 mL, 6,49 mmol) a una disolución de (S)-6-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(4-cloro-2-cianofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,057 g, 0,094 mmol) en diclorometano (2,0 mL) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre diclorometano y disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar (S)-5-(4-cloro-2-cianofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,041 g, 86 %) como un sólido blanquecino. 1H Rm N (300 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1,01 - 1,09 (m, 4 H), 1,49 - 1,79 (m, 4 H), 1,80 - 2,07 (m, 4 H), 2,52 - 2,63 (m, 2 H), 2,99 (d a, J=12,31 Hz, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 4,03-4,23 (m, 1 H), 4,45-4,70 (m, 1 H), 6,44 (d a, J=9,09 Hz, 1 H), 7,47 - 7,64 (m, 3 H), 7,67 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,10 (d, J=2,35 Hz, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 506 [M+H]+.
Los siguientes ejemplos se produjeron según el procedimiento indicado para el Ejemplo 36: (S)-5-(2-ciano-4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-133)
Figure imgf000098_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1,00 - 1,12 (m, 4 H), 1,48 - 1,79 (m, 4 H), 1,79 - 2,05 (m, 4 H), 2,51 - 2,61 (m, 2 H), 2,98 (d a, J=12,31 Hz, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,99-4,23 (m, 1 H), 4,38 - 4,67 (m, 1 H), 6,43 (d a, J=5,28 Hz, 1 H), 7,37 (td, J=8,79, 3,22 Hz, 1 H), 7,54 - 7,70 (m, 3 H), 7,89 - 7,98 (m, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 490 [M+H]+.
(S)-5-(2-cloro-4-cianofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-134)
Figure imgf000098_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1,06 (d a, J=1,76 Hz, 4 H), 1,43 - 1,75 (m, 4 H), 1,77 - 2,08 (m, 4 H), 2,52 - 2,68 (m, 2 H), 2,98 (d a, J=12,02 Hz, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 4,09 (t a, J=12,02 Hz, 1 H), 4,44-4,73 (m, 1 H), 6,27-6,66 (m, 1 H), 7,50 - 7,65 (m, 3 H), 7,67 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 506 [M+H]+.
(S)-5-(4-ciano-2-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-135)
Figure imgf000098_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1,00 - 1,12 (m, 4 H), 1,50 - 1,76 (m, 4 H), 1,79 - 2,09 (m, 4 H), 2,47 - 2,64 (m, 2 H), 2,99 (d a, J=12,61 Hz, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 4,01 - 4,21 (m, 1 H), 4,44 - 4,70 (m, 1 H), 6,52 ( a, J=8,65 Hz, 1 H), 7,37 - 7,71 (m, 4 H), 7,94 (s, 1 H), 8,05 (d a, J=11,14 Hz, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 490 [M+H]+.
(S)-2-(1-acetil-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)benzonitrilo (I-136)
Figure imgf000098_0004
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,16 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,47 (s a, 1 H), 1,78-1,93 (m, 2 H), 2,01 -2,09 (m, 2 H), 2,15-2,35 (m, 5 H), 2,55-2,83 (m, 3 H), 3,10-3,21 (m, 2 H), 4,18-4,32 (m, 1 H), 4,78 (s a, 1 H), 6,50 (d, J=8,10 Hz, 1 H), 7,11 (t, J=7,80 Hz, 1 H), 7,35-7,50 (m, 2 H), 7,61 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,71-7,79 (m, 2 H), 7,99 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 456 [M+H]+.
(S)-5-(2-cianofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-137)
Figure imgf000099_0001
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,06 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,48-1,55 (m, 1 H), 1,65-1,74 (m, 1 H), 1,85-2,05 (m, 3 H), 2,20-2,85 (m, 4 H), 2,95-3,05 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 4,05-4,15 (m, 1 H), 4,50-4,60 (m, 1 H), 6,30-6,40 (m, 1 H), 6,93-6,99 (m, 1 H), 7,23-7,30 (m, 1 H), 7,43 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,50-7,60 (m, 1H), 7,59-7,65 (m, 2 H), 7,79 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 472 [M+H]+.
(S)-6-(1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(2-cianofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-138)
Figure imgf000099_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1,00 (d a, J=6,45 Hz, 3 H), 1,39 - 1,62 (m, 2 H), 1,83-2,00 (m, 2 H), 3,29 - 3,51 (m, 2 H), 3,55 - 3,63 (m, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 3,70 - 3,82 (m, 1 H), 4,52 (m, 1 H), 4,80 (d a, J=7,04 Hz, 1 H), 4,95 - 5,16 (m, 1 H), 6,37 (d a, J=8,50 Hz, 1 H), 6,94 - 7,20 (m, 1 H), 7,42 (c, J=7,52 Hz, 1 H), 7,55 (m, 2 H), 7,65 - 7,75 (m, 1 H), 7,75 - 7,90 (m, 1 H), 7,93 - 8,12 (m, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 444 [M+H]+.
(S)-6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(2-ciano-3-fluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-139)
Figure imgf000099_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1,00 (d a, J=5,86 Hz, 3 H), 1,45 - 1,67 (m, 2 H), 1,81-1,99 (m, 2 H), 3,29-3,51 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 3,73 - 4,02 (m, 2 H), 4,40 - 4,65 (m, 1 H), 4,82 (m, 1 H), 4,98 - 5,27 (m, 1 H), 6,25 (d a, J=7,33 Hz, 1 H), 7,08 (t a, J=8,79 Hz, 1 H), 7,38 - 7,64 (m, 3 H), 7,72 (d a, J=6,16 Hz, 1 H), 7,89 - 8,10 (m, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 462 [M+H]+.
(S)-4-(1-acetil-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)benzonitrilo (I-140) 1
Figure imgf000099_0004
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,15 (d, J=6,60 Hz, 3 H),1,20-1,45 (m, 1 H), 1,80-1,95 (m, 2 H), 1,97-2,05 (m, 2 H), 2,10-2,25 (m, 5 H), 2,52-2,69 (m, 1 H), 2,72-2,82 (m, 2 H), 3,20 (d, J=12,90 Hz, 2 H), 4,15-4,25 (m, 1 H), 4,65-4,82 (m, 1 H), 6,93 (d, J=8,70 Hz, 2 H), 7,38 (s a, 1 H), 7,62 (t, J=9,00 Hz, 3 H), 7,75 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 456 [M+H]+.
(S)-1-(2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-141)
Figure imgf000100_0001
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,15 (s, 3 H), 1,20-1,50 (m, 1 H), 1,72-1,87 (m, 2 H), 1,95-2,05 (m, 2 H), 2,07-2,45 (m, 6 H), 2,65-2,75 (m, 2 H), 3,05-3,15 (m, 2 H), 4,10-4,22 (m, 1 H), 4,79 (s a, 1 H), 7,15-7,37 (m, 2 H), 7,56 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,12-8,19 (m, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 500 [M+H]+.
(S)-1-(5-(3-cloropiridin-2-iloxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-142)
Figure imgf000100_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,16 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,45 (s a, 1H), 1,75-1,92 (m, 2 H), 1,97-2,10 (m, 2 H), 2,15-2,32 (m, 5 H), 2,50-2,70 (m, 1 H), 2,69-2,78 (m, 2 H), 3,08-3,15 (m, 2 H), 4,08-4,21 (m, 1 H), 4,72-4,91 (m, 1 H), 6,95-7,05 (m, 1 H), 7,25-7,35 (m, 1 H), 7,55 (d, J=8,10 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,85-7,95 (m, 2 H), 7,96 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 466 [M+H]+.
(S)-2-(1-acetil-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)nicotinonitrilo (I-143)
Figure imgf000100_0003
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,17 (d, J=6,80 Hz, 3 H), 1,38-1,55 (m, 1 H), 1,79-1,92 (m, 2 H), 1,98-2,09 (m, 2 H), 2,15-2,41 (m, 5 H), 2,52-2,70 (m, 1 H), 2,70-2,79 (m, 2 H), 3,10-3,18 (m, 2 H), 4,18-4,28 (m, 1 H), 4,70-4,85 (m, 1 H), 7,12-7,18 (m, 1 H), 7,20-7,39 (m, 1 H), 7,53 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,11-8,22 (m, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 457 [M+H]+.
(S)-1 -(2-metil-5-(5-metilpirimidin-2-iloxi)-6-(1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihdroquinolin-1 (2H)-il)etanona (I-144) 1
Figure imgf000100_0004
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,02 (d, J=6,80 Hz, 3 H), 1,25-1,35 (m, 1 H), 1,65-1,78 (m, 2H), 1,85-95 (m, 2 H), 2,01-2,21 (m, 8 H), 2,45-2,65 (m, 3 H), 2,98-3,059 (m, 2 H), 4,05-4,12 (m, 1 H), 4,58-4,75 (m, 1 H), 7,05-7,20 (m, 1 H), 7,43 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,27 (s, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 447 [M+H]+.
(S)-1-(2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(pirazin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-145)
Figure imgf000101_0001
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,05 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,20-1,45 (m, 1 H), 1,65-1,80 (m, 2 H), 1,82-1,89 (m, 2 H), 2,05-2,25 (m, 5 H), 2,48-2,65 (m, 3 H), 2,95-3,05 (m, 2 H), 4,05-4,15 (m, 1 H), 4,60-4,78 (m, 1 H), 7,10-7,25 (m, 1 H), 7,43 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 8,10 (d, J=2,80 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 433 [M+H]+.
(S)-5-(4-cianofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-146)
Figure imgf000101_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,17 (d, J=6,30 Hz, 3 H), 1,52-1,65 (m, 1 H), 1,75-1,95 (m, 2 H), 1,97-2,15 (m, 3 H), 2,38-2,48 (m, 1 H), 2,55-2,78 (m, 3 H), 3,08-3,15 (m, 2 H), 3,83 (s, 1 H), 4,15-4,29 (m, 1 H), 4,65-4,72 (m, 1 H), 6,89-6,99 (m, 2 H), 7,53-7,70 (m, 5 H), 7,92 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 472 [M+H]+.
(S)-5-(3-cianopiridin-2-iloxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-147)
Figure imgf000101_0003
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,18 (d, J=6,80 Hz, 3 H), 1,59-1,68 (m, 1 H), 1,80-1,95 (m, 2 H), 1,99-2,15 (m, 3 H), 2,30-2,70 (a m, 2 H), 2,70-2,80 (m, 2 H), 3,10-3,19 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 4,15-4,25 (m, 1 H), 4,65-4,71 (m, 1 H), 7,11-7,15 (m, 1 H), 7,45 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,12-8,21 (m, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 473 [M+H]+.
(S)-5-(2-ciano-3-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-148) 1
Figure imgf000101_0004
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,19 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,58-1,72 (m, 1 H), 1,78-1,99 (m, 2 H), 1,98-2,15 (m, 3 H), 2,68-2,82 (m, 2 H), 3,07-3,19 (m, 2 H), 4,20-4,30 (m, 1 H), 4,60-4,75 (m, 1 H), 6,25-6,35 (m, 1 H), 6,96 (t, J=8,40 Hz, 1 H), 7,39-7,55 (m, 2 H), 7,65-7,71 (m, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 490 [M+H]+.
(S)-5-(3-cloro-2-cianofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihdroquinolina-1(2H)-carboxlato de metilo (I-149)
Figure imgf000102_0001
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,05-1,20 (m, 3 H), 1,58-1,72 (m, 1 H), 1,79-1,95 (m, 2 H), 1,98-2,15 (m, 3 H), 2,20­ 2,70 (s a, 1 H), 2,65-2,80 (m, 3 H), 3,05-3,15 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 4,15-4,25 (m, 1 H), 4,60-4,75 (m, 1 H), 6,30-6,50 (m, 1 H), 7,20 (d, J=8,10 Hz, 1 H), 7,38 (t, J=8,40 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=8,70 Hz, 1 H), 7,60-7,75 (m, 2 H), 7,93 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 506 [M+H]+.
(S)-2-(1 -(ciclopropanocarbonil)-2-metil-6-(1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)benzonitrilo (I-150)
Figure imgf000102_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,75-0,90 (m, 1 H), 0,95-1,05 (m, 2 H), 1,15-1,30 (m, 4 H), 1,45-1,65 (m, 1 H), 1,81 -1,99 (m, 2 H), 2,01-2,13 (m, 3 H), 2,20-2,60 (m, 2 H), 2,65-2,82 (m, 3 H), 3,10-3,21 (m, 2 H), 4,20-4,35 (m, 1 H), 4,80­ 4,95 (m, 1 H), 6,50-6,64 (m, 1 H), 7,18 (t, J=7,50 Hz, 1 H), 7,45-7,55 (m, 2 H), 7,67 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,78-7,82 (m, 2 H), 8,03 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 483 [M+H]+.
(S)-2-(1 -(ciclopropanocarbonil)-2-metil-6-(1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)-6-fluorobenzonitrilo (I-151)
Figure imgf000102_0003
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,75-0,82 (m, 1 H), 0,85-1,01 (m, 2 H), 1,10-1,21 (m, 4 H), 1,45-1,60 (m, 1 H), 1,79­ 1,92 (m, 2 H), 1,95-2,10 (m, 3 H), 2,15-2,30 (m, 1 H), 2,30-2,50 (m, 1 H), 2,65-2,79 (m, 3 H), 3,08-3,19 (m, 2 H), 4,15­ 4,30 (m, 1 H), 4,78-4,90 (m, 1 H), 6,30-6,40 (m, 1 H), 6,90-7,00 (m, 1 H), 7,40-7,50 (m, 2 H), 7,62 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 500 [M+H]+.
(S)-4-(1 -(ciclopropanocarbonil)-2-metil-6-(1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)-3-fluorobenzonitrilo (I-152) 1
Figure imgf000102_0004
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,65-0,70 (m, 1 H), 0,78-0,92 (m, 2 H), 0,99-1,11 (m, 4 H), 1,30-1,42 (m, 1 H), 1,65­ 1,80 (m, 2 H), 1,85-1,95 (m, 3 H), 2,08-2,19 (m, 1 H), 2,20-2,30 (m, 1 H), 2,50-2,65 (m, 3 H), 2,95-3,05 (m, 2 H), 4,05­ 4,15 (m, 1 H), 4,65-4,75 (m, 1 H), 6,51 (t, J=8,40 Hz, 1 H), 7,24 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,36 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,51 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,60-7,70 (m, 2 H), 7,80 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 500 [M+H]+.
(S)-2-(1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)benzonitrilo (I-153)
Figure imgf000103_0001
Se sintetizó (S)-2-(1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)benzonitrilo según los procedimientos descritos anteriormente para el Ejemplo 36, con los siguientes cambios: (1) en la Etapa 2, se usó 1-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en lugar de 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3) la Etapa 3 (extracción del grupo protector Boc) se eliminó. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,92-1,05 (m, 4 H), 1,16 (d, J=6,30 Hz, 3 H), 1,35-1,52 (m, 1 H), 2,10-2,40 (m, 5 H), 2,58-2,80 (m, 1 H), 3,55-3,65 (m, 1 H), 4,68-4,8 9(m, 1 H), 6,40-6,55 (m, 1 H), 7,05-7,15 (m, 1 H), 7,30-7,52 (m, 2 H), 7,55-7,65 (m, 1 H), 7,70-7,80 (m, 2 H), 7,96 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 413 [M+H]+.
Ejemplo 37: (S)-2-(1 -(ciclopropanocarbonil)-2-metil-6-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)benzonitrilo (I-154)
Figure imgf000103_0002
Etapa 1. (S)-2-(1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)benzonitrilo
Una mezcla de (S)-2-(6-bromo-1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)benzonitrilo (0,70 g, 0,17 mmol, 1,00 equiv), bis(pinacolato)diboro (0,216 g, 0,85 mmol), aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,015 g, 0,02 mmol), acetato de potasio (0,042 g, 0,43 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se agitó durante la noche a 90 °C. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 25 % de acetato de etilo-éter de petróleo) para proporcionar (S)-2-(1 -(ciclopropanocarbonil)-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)benzonitrilo (0,050 g, 64 %) como aceite amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 459[M+H]+.
Etapa 2. (S)-2-(1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)benzonitrilo
Una mezcla de (S)-2-(1 -(ciclopropanocarbonil)-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)benzonitrilo (0,050 g, 0,11 mmol), 4-bromo-1-metil-1H-1,2,3-triazol (0,025 g, 0,15 mmol), carbonato de cesio (0,110 g, 0,34 mmol), aducto de [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,10 g, 0,01 mmol) en 1,4-dioxano(10 mL) y agua (3 mL) se agitó durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla corta de Celite. El filtrado se concentró y se purificó a través de cromatografía de capa delgada preparativa (elución con 25 % de acetato de etilo-éter de petróleo) para proporcionar (S)-2-(1 -(ciclopropanocarbonil)-2-metil-6-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)benzonitrilo (0,006 g, 13 %) como un sólido blanco. MS (ESI, ion pos.) m/z 414[M+H]+. 1H RMN(400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,75-0,82(m, 1H), 0,88-1,05(m, 2H), 1,15-1,25(m, 3H), 1,28-1,35(m, 1H), 1,45-1,55(m, 1H), 1,97-2,05(m, 1H), 2,15-2,25(m, 1H), 2,27-2,45(m, 1H), 2,60-2,75(m, 1H), 4,09(s, 3H), 4,75-4,85(m, 1H), 6,58(d, J=8,40 Hz, 1H), 7,17(t, J=8,00 Hz, 1H), 7,45-7,51 (m, 1H), 7,57(d, J=8,40 Hz, 1H), 7,78(d, J=1,20 Hz, 1H), 8,03-8,07(m, 2H). MS (ESI, ion pos.) m/z 414[M+H]+.
Ejemplo 38: (S)-4-(1-acet¡l-2-met¡l-6-(1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-5-iloxi)benzamida (I-155)
Figure imgf000104_0001
Un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con un globo cargado con aire se cargó con 1-[(2S)-6-bromo-5-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il]etan-1-ona (0,300 g, 1,06 mmol), ácido (4-carbamoilfenil)borónico (0,437 g,o 2,65 mmol), acetato de cobre (0,386 g, 2,12 mmol), piridina (1 mL), diclorometano (40 mL) y tamices moleculares 4Á (4,0 g). La mezcla resultante se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa (elución con 20-25 % de acetato de etilo-éter de petróleo) para proporcionar 4-[[(2S)-1-acetil-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi]benzamida (0,148 g, 35 %) como un aceite amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 403, 405 [M+H]+.
Etapa 2. 4-[4-[(2S)-1-acet¡l-5-(4-carbamo¡lfenox¡)-2-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-¡l]-1H-p¡razol-1-¡l]p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Una mezcla de 4-[[(2S)-1 -acetil-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi]benzamida (0,080 g, 0,20 mmol), 4-[4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,090 g, 0,24 mmol), carbonato de potasio (0,082 g, 0,59 mmol) y aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,016 g, 0,02 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) y agua (2 mL) se agitó durante la noche a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de capa delgada preparativa (elución con 50 % de acetato de etilo-éter de petróleo) para proporcionar 4-[4-[(2S)-1 -acetil-5-(4-carbamoilfenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1 H-pirazol-1 -il]piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,080 g, 70 %) como un aceite amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 574 [M+H]+.
Etapa 3. (S)-4-(1-acet¡l-2-met¡l-6-(1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-5-¡lox¡)benzam¡da
Se agregó ácido trifluoroacético (3,5 mL) a una disolución de 4-[4-[(2S)-1 -acetil-5-(4-carbamoilfenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1 H-pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,080 g, 0,14 mmol) en diclorometano (30 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL), se lavó con disolución de carbonato de potasio acuosa saturada (3 x 20 mL) y salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-12): Columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150mm 5 um 13 nm; fase móvil: agua (bicarbonato de amonio al 0,05 %) y acetonitrilo (acetonitrilo al 20 % a 95 % en 18 min, velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector, UV 254/220nm. Esto proporcionó 4-[[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi]benzamida (0,033 g, 50 %) como un sólido blanquecino. 1H RMN(300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,15(d, J=6,60 Hz, 3H), 1,25-1,45(m, 1H), 1,72-1,92(m, 2H), 1,95-2,05(m, 2H), 2,15-2,40(m, 5H), 2,60-2,80(m, 3H), 3,05-3,15(m, 2H), 4,15-4,25(m, 1H), 4,79(s a, 1H), 6,87(d, J=8,70 Hz, 2H), 7,38(s a, 1H), 7,64(d, J=8,70 Hz, 1H), 7,75-7,89(m, 3H), 7,96(s, 1H). MS (ESI, ion pos.) m/z 474 [M+H]+.
Los siguientes ejemplos se produjeron según el procedimiento indicado para el Ejemplo 38: (S)-1-(5-(3-metoxifenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-156)
Figure imgf000105_0001
1H RMN (300 MHz, CDsOD) 5 ppm 1,11 (d, J=6,60Hz, 3 H), 1,22-1,42 (m, 1 H), 1,75-1,89 (m, 2 H), 1,98-2,08 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 2,14-2,35 (m, 2 H), 2,64-2,79 (m, 3 H), 3,09-3,18 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 4,15-4,25 (m, 1 H), 4,68-4,83 (m, 1 H), 6,28-35 (m, 2 H), 6,52-6,57 (m, 1 H), 7,14 (t, J=8,10Hz, 1 H), 7,20-7,35 (m, 1 H), 7,61 (d, J=8,40Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 461 [M+H]+.
(S)-1-(5-(2-clorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-157)
Figure imgf000105_0002
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,16 (d, J=6,80 Hz, 3 H), 1,30-1,45 (m, 1 H), 1,75-1,89 (m, 2 H), 1,95-2,05 (m, 2 H), 2,15-2,35 (m, 5 H), 2,55-2,79 (m, 3 H), 3,09-3,15 (m, 2 H), 4,12-4,22 (m, 1 H), 4,78 (s a, 1 H), 6,30-6,35 (m, 1 H), 6,89-6,97 (m, 1 H), 6,99-7,05 (m, 1 H), 7,37 (s a, 1 H), 7,42-7,49 (m, 1 H), 7,64 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 465 [M+H]+.
(S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-158)
Figure imgf000105_0003
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,14 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,48-1,62 (m, 1 H), 1,75-1,91 (m, 2 H), 1,95-2,15 (m, 3 H), 2,35-2,45 (m, 1 H), 2,55-2,78 (m, 3 H), 3,09-3,18 (m, 2 H), 4,15-4,25 (m, 1 H), 4,55-4,68 (m, 1 H), 6,68-6,78 (m, 2 H), 6,91-7,02 (m, 2 H), 7,49-7,52 (m, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 465 [M+H]+.
(S)-5-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-159)
Figure imgf000105_0004
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,15 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,50-1,62 (m, 1 H), 1,75-1,92 (m, 2 H), 1,97-2,15 (m, 3 H), 2,35-2,48 (m, 1 H), 2,52-2,82 (m, 3 H), 3,09-3,18 (m, 2 H), 4,15-4,25 (m, 1 H), 4,55-4,72 (m, 1 H), 6,77 (d, J=8,70 Hz, 2 H), 7,24 (d, J=9,00 Hz, 2 H), 7,45-7,55 (m, 2 H), 7,77 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 481 [M+H]+. (S)-5-(2-clorofenoxi)-2-metil-6-(1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-160)
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,15 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,52-1,68 (m, 1 H), 1,72-1,92 (m, 2 H), 1,95-2,15 (m, 4 H), 2,65-2,80 (m, 3 H), 3,05-3,18 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 4,12-4,25 (m, 1 H), 4,55-4,75 (m, 1 H), 6,28-6,35 (m, 1 H), 6,85-6,95 (m, 1 H), 6,95-7,05 (m, 1 H), 7,42-7,65 (m, 3 H), 7,79 (s, 1 H),7,96 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 481 [M+H]+.
(S)-5-(4-carbamoilfenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-161)
Figure imgf000106_0001
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,16 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,52-1,62 (m, 1 H), 1,83-1,95 (m, 2 H), 1,99-2,13 (m, 3 H), 2,42-2,49 (m, 1 H), 2,55-2,65 (m, 1 H), 2,78-2,85 (m, 2 H), 3,15-3,22 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 4,19-4,25 (m, 1 H), 4,62-4,65 (m, 1 H), 6,84 (d, J=8,80 Hz, 2 H), 7,50-7,60 (m, 2 H), 7,75-7,82 (m, 3 H), 7,91 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 490 [M+H]+.
(S)-5-(3-ciano-4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-162)
Figure imgf000106_0002
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,16 (d, J=6,80 Hz, 3 H), 1,55-1,65 (m, 1 H), 1,80-1,98 (m, 2 H), 1,99-2,12 (m, 3 H), 2,39-2,48 (m, 1 H), 2,60-2,80 (m, 3 H), 3,10-3,20 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 4,19-4,30 (m, 1 H), 4,60-4,70 (m, 1 H), 7,05-7,22 (m, 3 H), 7,50-7,62 (m, 2 H), 7,75 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 490 [M+H]+.
(S)-5-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-163)
Figure imgf000106_0003
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,17 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,52-1,65 (m, 1 H), 1,78-1,95 (m, 2 H0, 1,97-2,15 (m, 3 H), 2,38-2,45 (m, 1 H), 2,58-2,79 (m, 3 H), 3,09-3,15 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 4,15-4,30 (m, 1 H), 4,60-4,72 (m, 1 H), 6,68-6,72 (m, 1 H), 6,85-6,89 (m, 1 H), 7,13 (t, J=9,00 Hz, 1 H), 7,52-7,63 (m, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 499 [M+H]+.
(S)-ciclopropil(5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-164) 1
Figure imgf000106_0004
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,65-0,82(m, 1 H), 0,85-1,01 (m, 2 H), 1,01-1,19 (m, 4 H), 1,30-1,45 (m, 1 H), 1,75­ 1,90 (m, 2 H), 1,90-2,05 (m, 3 H), 2,09-2,35 (m, 2 H), 2,60-2,80 (m, 3 H), 3,05-3,20 (m, 2 H), 4,11 -4,28 (m, 1 H), 4,70 4,82 (m, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 6,90-7,03 (m, 2 H), 7,39 (d, J=8,00 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=8,00 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 475 [M+H]+.
(S)-(5-(2-clorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-i1)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-165)
Figure imgf000107_0001
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,72-0,82 (m, 1 H), 0,90-1,05 (m, 2 H), 1,10-1,25 (m, 4 H), 1,40-1,50 (m, 1 H), 1,78­ 1,95 (m, 2 H), 1,95-2,10 (m, 3 H), 2,20-2,40 (m, 2 H), 2,70-2,90 (m, 3 H), 3,10-3,18 (m, 2 H), 4,15-4,25 (m, 1 H), 4,75­ 4,85 (m, 1 H), 6,35-6,42 (m, 1 H), 6,90-6,98 (m, 1 H), 7,01-7,09 (m, 1 H), 7,40-7,50 (m, 2 H), 7,65 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 491 [M+H]+.
(S)-(5-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-166)
Figure imgf000107_0002
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,72-0,80 (m, 1 H), 0,85-1,05 (m, 2 H), 1,10-1,19 (m, 4 H), 1,35-1,45 (m, 1 H), 1,75­ 1,90 (m, 2 H), 1,95-2,05 (m, 3 H), 2,15-2,35 (m, 2 H), 2,65-2,79 (m, 3 H), 3,10-3,20 (m, 2 H), 4,15-4,30 (m, 1 H), 4,75­ 4,85 (m, 1 H), 6,80 (dd, J=10,80, 2,00 Hz, 2 H), 7,26 (dd, J=10,80, 2,00 Hz, 2 H), 7,40 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 491 [M+H]+.
(S)-4-(1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-6-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)benzonitrilo (I-167)
Figure imgf000107_0003
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,69-0,80 (m, 1 H), 0,83-1,01 (m, 2 H), 1,09-1,22 (m, 4 H), 1,30-1,50 (m, 1 H), 1,70­ 1,90 (m, 2 H), 1,90-2,01 (m, 3 H), 2,11 -2,35 (m, 2 H), 2,60-2,75 (m, 3 H), 3,03-3,12 (m, 2 H), 4,10-4,25 (m, 1 H), 4,70­ 4,85 (m, 1 H), 6,95 (d, J=8,70 Hz, 2 H), 7,41 (d, J=8,40 Hz, 2 H), 7,55-7,68 (m, 3 H), 7,73 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 491 [M+H]+.
(S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-168) 1
Figure imgf000107_0004
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,75-0,80 (m, 1 H), 0,90-1,01 (m, 2 H), 1,10-1,20 (m, 4 H), 1,32-1,45 (m, 1 H), 1,75­ 1,92 (m, 2 H), 1,95-2,05 (m, 3 H), 2,15-2,35 (m, 2 H), 2,65-2,75 (m, 3 H), 3,05-3,15 (m, 2 H), 4,10-4,25 (m, 1 H), 4,70­ 4,82 (m, 1 H), 6,80 (d, J=8,00 Hz, 2 H), 6,98 (t, J=7,20 Hz, 1 H), 7,28 (t, J=8,00 Hz, 2 H), 7,39 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 457 [M+H]+.
(S)-(5-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-169)
Figure imgf000108_0001
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,62-0,72 (m, 1 H), 0,78-0,90 (m, 2 H), 0,98-1,10 (m, 4 H), 1,25-1,35 (m, 1 H), 1,68­ 1,80 (m, 2 H), 1,85-1,95 (m, 3 H), 2,09-2,25 (m, 2 H), 2,55-2,70 (m, 3 H), 2,95-3,05 (m, 2 H), 4,05-4,15 (m, 1 H), 4,65­ 4,75 (m, 1 H), 6,55-6,65 (m, 1 H), 6,75-6,85 (m, 1 H), 7,03 (t, J=8,80 Hz, 1 H), 7,31 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,51 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 509 [M+H]+.
(S)-(6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-170)
Figure imgf000108_0002
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,58-0,70 (m, 1 H), 0,78-0,92 (m, 2 H), 0,95-1,10 (m, 4 H), 1,20-1,30 (m, 1 H), 1,80­ 1,90 (m, 1 H), 2,05-2,18 (m, 2 H), 2,55-2,65 (m, 1 H), 3,75-3,85 (m, 2 H), 3,88-3,95 (m, 2 H), 4,60-4,70 (m, 1 H), 5,01 -5,12 (m, 1 H), 6,65-6,70 (m, 2 H), 6,85-6,90 (m, 2 H), 7,28 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,51 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 447 [M+H]+.
(S)-ciclopropil(5-(3-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-171)
Figure imgf000108_0003
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,62-0,72 (m, 1 H), 0,78-0,90 (m, 2 H), 0,95-1,10 (m, 4 H), 1,20-1,35 (m, 1 H), 1,68­ 1,80 (m, 2 H), 1,85-1,95 (m, 3 H), 2,05-2,25 (m, 2 H), 2,55-2,70 (m, 3 H), 2,95-3,10 (m, 2 H), 4,05-4,15 (m, 1 H), 4,65­ 4,70 (m, 1 H), 6,40-6,52 (m, 2 H), 6,55-6,65 (m, 1 H), 7,10-7,15 (m, 1 H), 7,30 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 475 [M+H]+.
(S)-ciclopropil(5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-172) 1
Figure imgf000108_0004
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,65-0,70 (m, 1 H), 0,75-0,90 (m, 2 H), 0,95-1,10 (m, 4 H), 1,25-1,35 (m, 1 H), 1,65­ 1,80 (m, 2 H), 1,85-1,95 (m, 3 H), 2,05-2,25 (m, 2 H), 2,55-2,65 (m, 3 H), 2,95-3,05 (m, 2 H), 4,05-4,18 (m, 1 H), 4,65­ 4,75 (m, 1 H), 6,40-6,50 (m, 1 H), 6,55-6,70 (m, 1 H), 6,95-7,10 (m, 1 H), 7,30 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,51 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 493 [M+H]+.
(S)-(6-(1-(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(3-fluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-173)
Figure imgf000109_0001
1H RMN (400 MHz, CDsOD) 5 ppm 0,65-0,72 (m, 1 H), 0,75-0,90 (m, 2 H), 0,95-1,10 (m, 4 H), 1,20-1,35 (m, 1 H), 1,85­ 1,95 (m, 1 H), 2,05-2,25 (m, 2 H), 2,55-2,65 (m, 1 H), 3,55-3,70 (m, 1 H), 3,75-3,85 (m, 1 H), 3,90-3,98 (m, 1 H), 4,65­ 4,72 (m, 1 H), 5,05-5,12 (m, 1 H), 6,40-6,50 (m, 2 H), 6,55-6,70 (m, 1 H), 7,05-7,15 (m, 1 H), 7,25-7,30 (m, 1 H), 7,53 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,70-7,79 (m, 1 H), 7,90-8,00 (m, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 447 [M+H]+.
(S)-(6-(1-(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-174)
Figure imgf000109_0002
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,60-0,70 (m, 1 H), 0,75-0,90 (m, 2 H), 0,95-1,10 (m, 4 H), 1,20-1,35 (m, 1 H), 1,85­ 1,90 (m, 1 H), 2,05-2,22 (m, 2 H), 2,55-2,62 (m, 1 H), 3,75-3,85 (m, 2 H), 3,92-3,98 (m, 2 H), 4,65-4,70 (m, 1 H), 5,05­ 5,15 (m, 1 H), 6,40-6,50(m, 1 H), 6,60-6,68 (m, 1 H), 6,95-7,05 (m, 1 H), 7,30 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=8,00 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 465 [M+H]+.
(S)-(6-(1-(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-175)
Figure imgf000109_0003
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,75-0,80 (m, 1 H), 0,85-1,02 (m, 2 H), 1,10-1,20 (m, 4 H), 1,30-1,40 (m, 1 H), 1,92­ 2,02 (m, 1 H), 2,12-2,32 (m, 2 H), 2,65-2,75 (m, 1 H), 4,48 (d, J=7,60, 4 H), 4,75-4,81 (m, 1 H), 5,30-41 (m, 1 H), 6,75­ 6,82 (m, 2 H), 6,95-7,01 (m, 1 H), 7,23-7,29 (m, 2 H), 7,40 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 429 [M+H]+.
(S)-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-176) 1
Figure imgf000109_0004
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,04 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,45-1,52 (m, 1 H), 1,68-1,82 (m, 2 H), 1,87-2,02 (m, 3 H), 2,25-2,35 (m, 1 H), 2,45-2,70 (m, 3 H), 3,00-3,10 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 4,05-4,15 (m, 1 H), 4,48-4,55 (m, 1 H), 6,35-6,42 (m, 1 H), 6,55-6,65 (m, 1 H), 6,95-7,05 (m, 1 H), 7,45-7,55 (m, 2 H), 7,65 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 483 [M+H]+.
(S)-6-(1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(3-clorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-177)
Figure imgf000110_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1,06 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,46-1,67 (m, 1 H), 1,89-2,09 (m, 1 H), 2,37-2,48 (m, 2 H), 3,60-3,90 (m, 7 H), 4,45-4,70 (m, 1 H), 5,03-5,20 (m, 1 H), 6,59-6,64 (m, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 6,95-7,11 (m, 1 H), 7,21-7,33 (m, 1 H), 7,58 (s, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 453 [M+H]+.
(S)-(6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-clorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-178)
Figure imgf000110_0002
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,59-0,75 (m, 1 H), 0,76-0,99 (m, 2 H), 0,99-1,14 (m, 4 H), 1,14-1,41 (m, 1 H), 1,80­ 1,99 (m, 1 H), 2,02-2,31 (m, 2 H), 2,58-2,69 (m, 1 H), 3,48-3,71 (m, 1 H), 3,77-3,98 (m, 1 H), 3,98-4,07 (m, 1 H), 4,58­ 4,71 (m, 1 H), 4,82-4,90 (m, 1 H), 5,00-5,22 (m, 1 H), 6,55-6,67 (m, 1 H), 6,67-6,80 (m, 1 H), 6,80-6,97 (m, 1 H), 7,13­ 7,22 (m, 1 H), 7,23-7,39 (m, 1 H), 7,42-7,49 (m, 1 H), 7,53-7,62 (m, 1 H), 7,62-7,80 (m, 1 H), 7,85-8,08 (m, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 463 [M+H]+.
(S)-(5-(3-clorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-179)
Figure imgf000110_0003
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,69-0,84 (m, 1 H), 0,90-1,09 (m, 2 H), 1,10-1,26 (m, 4 H), 1,37-1,52 (m, 1 H), 1,80­ 1,95 (m, 2 H), 1,98-2,11 (m, 3 H), 2,18-2,39 (m, 1 H), 2,39-2,43 (m, 1 H), 2,68-2,84 (m, 3 H), 3,17-3,22 (m, 2 H), 4,14­ 4,34 (m, 1 H), 4,70-4,89 (m, 1 H), 6,62-6,78 (m, 1 H), 6,80-6,85 (m, 1 H), 6,93-7,07 (m, 1 H), 7,14-7,30 (m, 1 H), 7,34­ 7,46 (m, 1 H), 7,55-7,66 (m, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 491 [M+H]+.
(S)-6-(1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(3,5-difluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-180) 1
Figure imgf000110_0004
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,16 (d, J=6,30 Hz, 3 H), 1,55-1,69 (m, 1 H), 2,06-2,18 (m, 1 H), 2,41-2,55 (m, 1 H), 2,62-2,75 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,90-4,01 (m, 2 H), 4,01-4,15 (m, 1 H), 4,64-4,75 (m, 1 H), 5,21-5,31 (m, 1 H), 6,39 (d, J=8,40 Hz, 2 H), 6,54-6,63 (m, 1 H), 7,55-7,65 (m, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 455 [M+H]+.
(S)-(6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3,5-difluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-181)
Figure imgf000111_0001
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,78-0,81 (m, 1 H), 0,95-1,00 (m, 2 H), 1,13-1,20 (m, 4 H), 1,40-1,53 (m, 1 H), 2,01 -2,08 (m, 1 H), 2,22-2,27 (m, 1 H), 2,29-2,38 (m, 1 H), 2,69-2,74 (m, 1 H), 3,85-3,94 (m, 2 H), 4,04-4,08 (m, 2 H), 4,75­ 4,84 (m, 1 H), 5,22-5,28 (m, 1 H), 6,41-6,48 (m, 2 H), 6,53-6,63 (m, 1 H), 7,44 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 465 [M+H]+.
(S)-5-(3,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-182)
Figure imgf000111_0002
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,17 (m, 3 H), 1,56-1,67 (m, 1 H), 185-1,97 (m, 2 H), 2,01 -2,11 (m, 2 H), 2,11 -2,18 (m, 1 H), 2,43-2,52 (m, 1 H), 2,62-2,69 (m, 1 H), 2,71-2,82 (m, 2 H), 3,14-3,12 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 4,22-4,33 (m, 1 H), 4,75-4,84 (m, 1 H), 6,41-6,48 (m, 2 H), 6,53-6,63 (m, 1 H), 7,54-7,57 (m, 1 H), 7,63-7,65 (m, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 483 [M+H]+.
(S)-ciclopropil(5-(3,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-183)
Figure imgf000111_0003
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,76-7,84 (m, 1 H), 0,91 -1,03 (m, 2 H), 1,11-1,21 (m, 4 H), 1,41 -1,52 (m, 1 H), 1,87­ 2,11 (m, 5 H), 2,22-2,41 (m, 2 H), 3,20-3,28 (m, 2 H), 6,39-6,46 (m, 2 H), 6,53-6,63 (m, 1 H), 7,43 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=8,70 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 493 [M+H]+.
(S)-(6-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-metil-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-184) 1
Figure imgf000111_0004
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,79-0,88 (m, 1 H), 0,92-1,09 (m, 2 H), 1,11-1,25 (m, 4 H), 1,38-1,49 (m, 1 H), 1,96­ 2,08 (m, 1 H), 2,14-2,24 (m, 1 H), 2,24-2,35 (m, 1 H), 2,62-2,73 (m, 1 H), 4,73-4,82 (m, 1 H), 6,75-6,89 (m, 2 H), 6,97­ 7,12 (m, 1 H), 7,20-7,37 (m, 2 H), 7,42-7,53 (m, 1 H), 8,08-8,19 (m, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 407 [M+H]+.
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-185)
Figure imgf000112_0001
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,15 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,48-1,52 (m, 1 H), 2,01-2,11 (m, 2 H), 2,20-2,30 (m, 1 H), 2,38-2,45 (m, 1 H), 2,55-2,70 (m, 1 H), 2,90-3,01 (m, 1 H), 3,02-3,25 (m, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 4,60-4,70 (m, 1 H), 4,80-4,95 (m, 1 H), 6,68-6,75 (m, 2 H), 6,91-7,00 (m, 2 H), 7,50-7,58 (m, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 451 [M+H]+.
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-186)
Figure imgf000112_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,14 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,48-1,62 (m, 1 H), 1,79-1,90 (m, 2 H), 1,98-2,10 (m, 1 H), 2,15-2,25 (m, 2 H), 2,35-2,45 (m, 1 H), 2,58-2,70 (m, 5 H), 2,95-3,05 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 4,58-4,80 (m, 2 H), 6,68-6,72 (m, 2 H), 6,93-7,02 (m, 2 H), 7,50-7,60 (m, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 491 [M+H]+.
(S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-187)
Figure imgf000112_0003
Para (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona, se usó 1 -bencil-4-bromo-1H-1,2,3-triazol como la fuente de bromuro de arilo. El grupo bencilo se retiró al usar las condiciones de hidrogenación indicadas anteriormente para el Intermediario 1, Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,75-0,87 (m, 1 H), 0,91 -1,03 (m, 2 H), 1,11-1,22 (m, 4 H), 1,39-1,52 (m, 1 H), 1,95-2,08 (m, 1 H), 2,17-2,29 (m, 1 H), 2,29-2,38 (m, 1 H), 2,66-2,82 (m, 1 H), 4,73-4,88 (m, 1 H), 6,71-6,89 (m, 2 H), 6,96-7,22 (m, 1 H), 7,21-7,38 (m, 2 H), 7,44-7,53 (m, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,03-8,14 (m, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 375 [M+H]+.
(S)-5-(3-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-188)
Figure imgf000112_0004
MS (ESI, ion pos.) m/z 465 [M+H]+.
(S)-5-(3-clorofenoxi)-2-metil-6-(1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-189)
Figure imgf000113_0001
MS (ESI, ion pos.) m/z 481 [M+H]+.
(S)-1-(5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-190)
Figure imgf000113_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,10-1,15 (m, 3 H), 1,30-1,43 (m, 1 H), 1,76-1,86 (m, 2 H), 1,94-2,10 (m, 2 H), 2,20­ 2,35 (m, 5 H), 2,63-2,76 (m, 3 H), 3,06-3,18 (m, 2 H), 4,15-4,26 (m, 1 H), 4,69-4,81 (m, 1 H), 6,70-6,78 (m, 2 H), 6,97­ 7,03 (m, 2 H), 7,30 (s a, 1 H), 7,61 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 449 [M+H]+. (S)-1-(5-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-191)
Figure imgf000113_0003
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,13 (d, J=6,30 Hz, 3 H), 1,35-1,51 (m, 1 H), 1,75-1,90 (m, 2 H), 1,95-2,10 (m, 2 H), 2,15-2,33 (m, 5 H), 2,63-2,77 (m, 3 H), 3,08-3,15 (m, 2 H), 4,15-4,27 (m, 1 H), 4,68-4,81 (m, 1 H), 6,73-6,80 (m, 2 H), 7,20-7,39 (m, 3 H), 7,59-7,63 (m, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 465 [M+H]+.
(S)-6-(1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-192)
Figure imgf000113_0004
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,04 (d, J=6,80 Hz, 3 H), 1,41-1,48 (m, 1 H), 1,93-2,02 (m, 1 H), 2,29-2,36 (m, 1 H), 2,51-2,57 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,77-3,82 (m, 2 H), 3,93-3,99 (m, 2 H), 4,50-4,60 (m, 1 H), 5,08-5,16 (m, 1 H), 6,40-6,45 (m, 1 H), 6,55-6,64 (m, 1 H), 6,95-7,07 (m, 1 H), 7,40-7,51 (m, 2 H), 7,74 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 455 [M+H]+.
(S)-6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-193) 1
Figure imgf000113_0005
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,03 (d, J=6,80 Hz, 3 H), 1,38-1,48 (m, 1 H), 1,91-2,01 (m, 1 H), 2,35-2,48 (m, 1 H), 2,49-2,58 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,73-3,82 (m, 2 H), 2,85-2,95 (m, 2 H), 4,43-4,53 (m, 1 H), 5,05-5,13 (m, 1 H), 6,65 (d, J=8,80 Hz, 2 H), 6,84-6,89 (m, 1 H), 7,12-7,18 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 419 [M+H]+.
(S)-ciclopropil(5-(2-metoxifenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-194)
Figure imgf000114_0001
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,75-0,81 (m, 1 H), 0,92-1,02 (m, 2 H), 1,14-1,22 (m, 4 H), 1,39-1,49 (m, 1 H), 1,77­ 1,88 (m, 2 H), 2,01-2,09 (m, 3 H), 2,21-2,35 (m, 2 H), 2,69-2,79 (m, 3 H), 3,14-3,19 (m, 2 H), 4,02 (s, 3 H), 4,15-4,25 (m, 1 H), 4,75-4,84 (m, 1 H), 6,30 (d, J=3,60 Hz, 1 H), 6,69-6,73 (m, 1 H), 6,94-6,98 (m, 1 H), 7,11-7,15 (m, 1 H), 7,38 (d, J=6,30 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=6,30 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 487 [M+H]+.
(S)-ciclopropil(5-(3-metoxifenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-195)
Figure imgf000114_0002
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,78-0,85 (m, 1 H), 0,83-1,01 (m, 2 H), 1,12-1,21 (m, 4 H), 1,38-1,46 (m, 1 H), 1,85­ 1,95 (m, 2 H), 1,97-2,09 (m, 3 H), 2,20-2,47 (m, 2 H), 2,69-2,81 (m, 3 H), 3,15-3,20 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 4,21-4,31 (m, 1 H), 4,75-4,85 (m, 1 H), 6,33-6,38 (m, 2 H), 6,55-6,58 (m, 1 H), 7,15-7,19 (m, 1 H), 7,37-7,41 (m, 1 H), 7,64-7,68 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 487 [M+H]+.
(S)-ciclopropil(5-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-196)
Figure imgf000114_0003
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,63-0,71 (m, 1 H), 0,83-0,91 (m, 2 H), 0,96-1,11 (m, 4 H), 1,25-1,31 (m, 1 H), 1,66­ 1,78 (m, 2 H), 1,85-1,95 (m, 3 H), 2,10-2,21 (m, 2 H), 2,57-2,69 (m, 3 H), 3,02-3,08 (m, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 4,09-4,19 (m, 1 H), 4,63-4,69 (m, 1 H), 6,57-6,61 (m, 2 H), 6,70-6,73 (m, 2 H), 7,24 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,51 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 487 [M+H]+.
(S)-5-(2-metoxifenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-197) 1
Figure imgf000114_0004
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,04 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,42-1,49 (m, 1 H), 1,69-1,78 (m, 2 H), 1,90-1,99 (m, 3 H), 2,31-2,39 (m, 1 H), 2,52-2,59 (m, 1 H), 2,61-2,68 (m, 2 H), 3,05-3,11 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 4,05­ 4,15 (m, 1 H), 4,46-4,58 (m, 1 H), 6,15-6,17 (m, 1 H), 6,52-6,58 (m, 1 H), 6,75-6,81 (m, 1 H), 6,96-9,99 (m, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 477 [M+H]+.
(S)-5-(3-metoxifenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-198)
Figure imgf000115_0001
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,15 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,42-1,49 (m, 1 H), 1,78-1,91 (m, 2 H), 2,01-2,13 (m, 3 H), 2,41-2,48 (m, 1 H), 7,26-2,78 (m, 3 H), 3,12-3,20 (m, 2 H), 3,72(s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 4,18-4,28 (m, 1 H), 4,63­ 4,72 (m, 1 H), 6,29-6,36 (m, 1 H), 6,53-6,58 (m, 1 H), 7,10-7,17 (m, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 477 [M+H]+.
(S)-5-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-199)
Figure imgf000115_0002
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,15 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,42-1,49 (m, 1 H), 1,80-1,91 (m, 2 H), 2,01-2,13 (m, 3 H), 2,41-2,48 (m, 1 H), 2,63-2,79 (m, 3 H), 3,12-3,20 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 4,18-4,28 (m, 1 H), 4,63­ 4,69 (m, 1 H), 6,68-6,70 (m, 2 H), 6,80-6,80 (m, 2 H), 7,53 (s, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 477 [M+H]+.
(S)-2-metil-5-fenoxi-6-(1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-200)
Figure imgf000115_0003
1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 ppm 1,10-1,15 (m, 3 H), 1,48-1,59 (m, 1 H), 1,75-1,95 (m, 2 H), 1,96-2,12 (m, 3 H), 2,40­ 2,50 (m, 1 H), 2,56-2,81 (m, 3 H), 3,16-3,37 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 4,08-4,20 (m, 1 H), 4,61-4,72 (m, 1 H), 6,71-6,79 (m, 2 H), 6,89-6,95 (m, 1 H), 7,21-7,26 (m, 2 H), 7,45-7,48 (m, 1 H), 7,63-7,68 (m, 2 H), 7,72 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 447 [M+H]+.
(S)-1 -(2-metil-5-fenoxi-6-(1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (I-201) 1
Figure imgf000115_0004
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,14 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,30-1,43 (m, 1 H), 1,76-1,90 (m, 2 H), 1,97-2,11 (m, 2 H), 2,21-2,32 ((m, 5 H), 2,65-2,80 (m, 3 H), 3,10-3,21 (m, 2 H), 4,15-4,29 (m, 1 H), 4,71-4,84 (m, 1 H), 6,75-6,81 (m, 2 H), 6,98 (d, J=7,20 Hz, 1 H), 7,25-7,34 (m, 3 H), 7,62 (d, J=6,60 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 431 [M+H]+.
(S)-3-(1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)benzonitrilo (I-202)
Figure imgf000116_0001
1H RMN (400 MHz, CDsOD) 5 ppm 0,76-0,83(m, 1 H), 1,13-1,22 (m, 4 H), 1,29-1,38 (m, 1 H), 1,81 -1,94 (m, 2 H), 1,96­ 2,10 (m, 3 H), 2,22-2,38 (m, 2 H), 2,36-2,78 (m, 3 H), 3,15-3,21 (m, 2 H), 4,24-4,31 (m, 1 H), 4,80-4,85 (m, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 482 [M+H]+.
(S)-1-(2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(piridin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-203)
Figure imgf000116_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,11 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,29-1,49 (m, 1 H), 1,75-1,90 (m, 2 H), 1,92-2,01 (m, 2 H), 2,18 (s, 5 H), 2,59-2,69 (m, 1 H), 2,70-2,80 (m, 2 H), 4,15-4,26 (m, 1 H), 4,68-4,81 (m, 1 H), 6,85-6,91 (m, 1 H), 6,95-7,04 (m, 1 H), 7,21-7,33 (m, 1 H), 7,55-7,58 (m, 1 H), 7,71-7,79 (m, 2 H), 7,89 (s, 1 H), 7,97-8,04 (m, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 432 [M+H]+.
(S)-ciclopropil(8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-204)
Figure imgf000116_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0,63-0,95 (m, 4 H), 1,04-1,31 (m, 4 H), 1,60-1,71 (m, 3 H), 1,82-1,91 (m, 2 H), 2,11-2,23 (m, 2 H), 2,54-2,57 (m, 2 H), 2,95-3,05 (m, 1 H), 3,27-3,40 (m, 1 H), 4,60-4,71 (m, 1 H), 6,81 (d, J=8,00 Hz, 2 H), 6,95-7,01 (m, 1 H), 7,25-7,32 (m, 2 H), 7,64-7,70 (m, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 475 [M+H]+.
(S)-8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-205) 1
Figure imgf000116_0004
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,18 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,35-1,46 (m 1 H), 1,76-1,84 (m, 2 H), 1,96-2,05 (m, 2 H), 2,20-2,32 (m, 2 H), 2,68-2,73 (m, 3 H), 3,15-3,20 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 4,17-4,22 (m, 1 H), 4,43-4,53 (m, 1 H), 6,75­ 6,78 (m, 2 H), 6,95-7,00 (m, 1 H), 7,25-7,31 (m, 2 H), 7,45-7,52 (m, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 465 [M+H]+.
(S)-1-(8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-206)
Figure imgf000117_0001
1H RMN (400 MHz, CDsOD) 5 ppm 1,10-1,25 (m, 4 H), 1,78-1,91 (m, 2 H), 1,96-2,07 (m, 2 H), 2,10-2,20 (m, 3 H), 2,25­ 2,37 (m, 2 H), 2,67-2,79 (m, 3 H), 3,10-3,18 (m, 2 H), 4,18-4,18 (m 1 H), 4,77-4,83 (m, 1 H), 6,79-6,82 (m, 2 H), 6,95­ 7,03 (m, 1 H), 7,25-7,30 (m, 2 H), 7,55-7,59 (m, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 449 [M+H]+. (S)-ciclopropil(8-fluoro-5-(3-metoxifenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-207)
Figure imgf000117_0002
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,61 -0,85 (m, 4 H), 1,02-1,11 (m, 4 H), 1,60 (m, 1 H), 2,04-2,20 (m, 6 H), 2,62-2,66 (m, 1 H), 3,03-3,10 (m, 2 H), 3,39-3,42 (m, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 4,37-4,42 (m, 1 H), 4,60-4,67 (m, 1 H), 6,23-6,28 (m, 2 H), 6,46-6,48 (m, 1 H), 7,03-7,08 (m, 1 H), 7,40-7,42 (m, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 505 [M+H]+.
(S)-6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-208)
Figure imgf000117_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0,99 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,33-1,56 (m, 2 H), 1,80 - 2,02 (m, 2 H), 2,22 - 2,40 (m, 2 H), 3,34 - 3,48 (m, 1 H), 3,55 - 3,64 (m, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,69 - 3,84 (m, 1 H), 4,36 - 4,61 (m, 1 H), 4,70-4,93 (m, 1 H), 6,52-6,70 (m, 1 H), 6,87 - 7,04 (m, 1 H), 7,12 - 7,31 (m, 1 H), 7,52 (s, 2 H), 7,69 - 7,79 (m, 1 H), 8,06 (d a, J=13,49 Hz, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 471 [M+H]+.
Ejemplo 39: (S)-4-(1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)benzamida (I-209)
Figure imgf000117_0004
Figure imgf000117_0005
Etapa Etapa
Etapa 1. (S)-4-(1 -acetil-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)benzamida
Un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con un globo cargado con aire se cargó con (S)-1-(6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanono (0,300 g, 1,06 mmol), ácido 4-carbamoilfenilborónico (0,437 g, 2 , 6 5 mmol), piridina (1 mL), diclorometano (40 mL), acetato de cobre (II) (0,580 g, 3,20 mmol) y tamices moleculares 4Á (4,0 g). La mezcla resultante se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa (elución con 3:1, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar (S)-4-(1-acetil-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)benzamida (0,148 g, 35 %) como aceite amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 403, 405[M+H]+.
Etapa 2. (S)-4-(1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)benzamida
Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con (S)-4-(1-acetil-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)benzamida (0,068 g, 0,17 mmol), 1-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,059 g, 0,25 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), en complejo con diclorometano (0,014 g, 0,02 mmol), carbonato de potasio (0,070 g, 0,50 mmol), 1,4-dioxano (20 mL) y agua (2 mL). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 100 °C. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se pasó a través de una almohadilla corta de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa (elución con 1:1, acetato de etilo/éter de petróleo). El producto se purificó, adicionalmente, mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Waters I): Columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19x150 mm 5 um 13 nm; fase móvil, agua (bicarbonato de amonio al 0,05 %) y acetonitrilo (acetonitrilo al 15,0 % a 95 % en 12 min; velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector, UV 254/220nm. Esto proporcionó (S)-4-(1-acetil-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)benzamida (0,029 g, 40 %) como un sólido blanquecino. 1H RMN(300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,93-1,03 (m, 4 H), 1,15 (d, J=6,60 Hz, 3 H, 1,19-1,42 (m, 1 H), 2,18­ 2,27 (m, 5 H), 2,67-2,75 (m, 1 H), 3,56-3,63 (m, 1 H), 4,77-4,79 (m, 1 H), 6,85-6,88 (m, 2 H), 7,37 (m, 1 H), 7,63 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,81-7,85 (m, 2 H), 7,94 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 431 [M+H]+.
Los compuestos a continuación se sintetizaron según los procedimientos indicados anteriormente para el Ejemplo 39:
(S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-210)
Figure imgf000118_0001
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,95-1,02 (m, 4 H), 1,16 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,30-1,48 (m, 1 H), 2,15-2,40 (m, 5 H), 2,65-2,80 (m, 1 H), 3,55-3,65 (m, 1 H), 4,70-4,89 (m, 1 H), 6,35-6,45 (m, 1 H), 6,95-7,00 (m, 2 H), 7,15-7,25 (m, 1 H), 7,29-7,38 (m, 1 H), 7,61 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 406 [M+H]+.
(S)-1 -(5-(2-clorofenoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (I-211)
Figure imgf000118_0002
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,89-1,01 (m, 4 H), 1,15 (d, J=6,80 Hz, 3 H), 1,30-1,45 (m, 1 H), 2,05-2,34 (m, 5 H), 2,55-2,78 (m, 1 H), 3,55-3,65 (m, 1 H), 4,68-4,88 (m, 1 H), 6,31-6,38 (m, 1 H), 6,97 (t, J=7,20 Hz, 1 H), 7,07 (t, J=7,20 Hz, 1 H), 7,25-7,40 (m, 1 H), 7,45-7,50 (m, 1 H), 7,58-7,65 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 422 [M+H]+.
(S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-212)
Figure imgf000118_0003
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,95-1,01 (m, 4 H), 1,13 (d, J=6,80 Hz, 3 H), 1,51-1,65 (m, 1 H), 2,01-2,10 (m, 1 H), 2,35-2,45 (m, 1 H), 2,58-2,71 (m, 1 H), 3,55-3,60 (m, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 4,58-4,62 (m, 1 H), 6,69-6,75 (m, 2 H), 6,91-7,01 (m, 2 H), 7,49-7,59 (m, 2 H), 7,74 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 422 [M+H]+.
Ejemplo 13-5. (S)-5-(4-cianofenoxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-213)
Figure imgf000119_0001
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,97-1,01 (m, 4 H), 1,15 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,55-1,65 (m, 1 H), 1,98-2,15 (m, 1 H), 2,35-2,45 (m, 1 H), 2,55-2,68 (m, 1 H), 3,50-3,60 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,61-4,72 (m, 1 H), 6,90-6,98 (m, 2 H), 7,51-7,71 (m, 5 H), 7,89 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 429 [M+H]+.
(S)-5-(4-clorofenoxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-214)
Figure imgf000119_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,97-1,01 (m, 4 H), 1,16 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,50-1,68 (m, 1 H), 1,99-2,15 (m, 1 H), 2,35-2,48 (m, 1 H), 2,55-2,75 (m, 1 H), 3,52-3,62 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,58-4,70 (m, 1 H), 6,75-6,81 (m, 2 H), 7,20-7,28 (m, 2 H), 7,48-7,60 (m, 2 H), 7,73 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 438 [M+H]+.
(S)-5-(2-clorofenoxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-215)
Figure imgf000119_0003
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,90-1,01 (m, 4 H), 1,15 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,52-1,65 (m, 1 H), 1,99-2,10 (m, 1 H), 2,10-2,90 (a m, 2 H), 3,50-3,60 (m, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 4,61-4,71 (m, 1 H), 6,29-6,38 (m, 1 H), 6,85-6,95 (m, 1 H), 6,98-7,05 (m, 1 H), 7,45-7,62 (m, 3 H), 7,76 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 438 [M+H]+.
(S)-5-(4-carbamoilfenoxi)-6-(1-ciclopropi|-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-216) 1
Figure imgf000119_0004
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,89-1,05 (m, 4 H), 1,16 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,55-1,65 (m, 1 H), 1,98-2,15 (m, 1 H), 2,38-2,48 (m, 1 H), 2,55-2,75 (m, 1 H), 3,50-3,60 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,60-4,75 (m, 1 H), 6,85 (d, J=8,70 Hz, 2 H), 7,50-7,62 (m, 2 H), 7,70-7,92 (m, 4 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 447 [M+H]+.
(S)-4-(1-acetil-6-(1-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)benzonitrilo (I-217)
Figure imgf000120_0001
1H RMN (300 MHz, CDsOD) 5 ppm 0,93-0,99 (m, 4 H), 1,12 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,30-1,45 (m, 1 H), 2,10-2,30 (m, 5 H), 2,55-2,70 (m, 1 H), 3,50-3,60 (m, 1 H), 4,65-4,83 (m, 1 H), 6,93 (d, J=9,00 Hz, 2 H), 7,28-7,35 (m, 1 H), 7,55-7,68 (m, 3 H), 7,71 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 413 [M+h ]+.
(S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(1 H-pirazol-5-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-218)
Figure imgf000120_0002
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,72-0,87 (m, 1 H), 0,95-1,08 (m, 2 H), 1,11-1,22 (m, 4 H), 1,35-1,51 (m, 1 H), 1,95-2,08 (m, 1 H), 2,18-2,28 (m, 1 H), 2,29-2,39 (m, 1 H), 2,69-2,79 (m, 1 H), 4,72-4,84 (m, 1 H), 6,51-6,69 (m, 2 H), 6,71-6,82 (m, 2 H), 6,89-7,02 (m, 1 H), 7,12-7,37 (m, 2 H), 7,39-8,00 (m, 3 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 374 [M+H]+. (S)-ciclopropil(2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-219)
Figure imgf000120_0003
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,63-99 (m, 3 H), 1,03 (d, J=9,90 Hz, 4 H), 1,30-1,50 (m, 1 H), 1,88-2,01 (m, 1 H), 2,01-2,18 (m, 1 H), 2,20-2,39 (m, 1 H), 2,53-2,62 (m, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 4,58-4,79 (m, 1 H), 6,74-6,89 (m, 2 H), 6,90­ 7,09 (m, 1 H), 7,19-7,37 (m, 2 H), 7,42-7,54 (m, 1 H), 8,03-8,15 (m, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 389 [M+H]+.
(S)-ciclopropil(2-metil-6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-220)
Figure imgf000120_0004
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,72-0,89 (m, 1 H), 0,92-1,09 (m, 2 H), 1,11-1,29 (m, 4 H), 1,35-1,52 (m, 1 H), 1,88­ 2,07 (m, 1 H), 2,08-2,27 (m, 1 H), 2,27-2,46 (m, 1 H), 2,62-2,81 (m, 4 H), 4,74-4,83 (m, 1 H), 6,71-6,98 (m, 2 H), 6,89­ 7,19 (m, 1 H), 7,28-7,39 (m, 2 H), 7,39-7,69 (m, 1 H), 8,21-8,39 (m, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 406 [M+H]+.
(S)-ciclopropil(2-metil-6-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-221) 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,72-0,84 (m, 1 H), 0,91 -1,03 (m, 2 H), 1,08-1,19 (m, 4 H), 1,29-1,44 (m, 1 H), 1,88­ 2,07 (m, 1 H), 2,13-2,33 (m, 2 H), 2,62-2,76 (m, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 4,76-4,83 (m, 1 H), 6,74-6,79 (m, 2 H), 6,86-7,06 (m, 1 H), 7,20-7,37 (m, 3 H), 7,38-7,47 (m, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,76-8,02 (m, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 388 [M+H]+.
(2S)-6-(1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-222)
Figure imgf000121_0001
MS (ESI, ion pos.) m/z 514 [M+H]+.
(S)-6-(1-(1,1-dioxidotietan-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-223)
Figure imgf000121_0002
MS (ESI, ion pos.) m/z 486 [M+H]+.
(S)-ciclopropil(2-metil-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-224)
Figure imgf000121_0003
1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 0,75-0,88 (m, 1 H), 0,93-1,04 (m, 2 H), 1,11-1,23 (m, 4 H), 1,38-1,52 (m, 1 H), 1,95­ 2,08 (m, 1 H), 2,17-2,29 (m, 1 H), 2,29-2,38 (m, 1 H), 2,66-2,81 (m, 1 H), 4,72-4,86 (m, 1 H), 6,69-6,89 (m, 2 H), 6,96­ 7,12 (m, 1 H), 7,22-7,37 (m, 2 H), 7,45-7,54 (m, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,00-8,14 (m, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 388 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-225)
Figure imgf000121_0004
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,00-1,03 (m, 4 H), 1,14 (d, J=6,30 Hz, 3 H), 1,36-1,38 (m, 1 H), 2,19-2,24 (m, 5 H), 2,66-2,76 (m, 1 H), 3,57-3,64 (m, 1 H), 4,77 (m, 1 H), 6,75-6,81 (m, 2 H), 6,97-7,04 (m, 2 H), 7,32 (m, 1 H), 7,61 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 406 [M+H]+.
(S)-1 -(5-(4-clorofenoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (I-226) 1H RMN (300 MHz, CDsOD) 5 0,89-0,94 (m, 4 H), 1,15 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,34-1,44 (m, 1 H), 2,26-2,34 (m, 5 H), 2,60-2,65 (m,1 H), 4,70 (m, 1 H), 6,75 (d, J=8,40 Hz, 2 H), 7,35 (m, 1 H), 7,60 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 422 [M+H]+.
(S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-227)
Figure imgf000122_0001
1H RMN(300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,73-0,82(m, 1H), 0,90-1,01(m, 2H), 1,11-1,21 (m, 4H), 1,25-1,31(m, 1H), 1,31-1,44(m, 1H), 1,93-2,09(m, 1H), 2,13-2,45(m, 2H), 2,68-2,77(m, 1H), 4,73-4,81(m, 1H), 6,79(d, J=7,80 Hz, 2H), 6,95-7,02(m, 1 H), 7,28-7,33(m, 2H), 7,39(d, J=8,40 Hz, 1H), 7,66(d, J=8,40 Hz, 1H), 7,91(s, 2H). MS (ESI, ion pos.) m/z 374[M+H]+.
3-[4-[(2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1H-pirazol-1-il]-1A6-tietano-1,1-diona (I-229)
Figure imgf000122_0002
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,92-1,01(m, 2H), 1,12-1,23(m, 4H), 1,37-1,46(m, 1H), 1,96-2,05(m, 1H), 2,11-2,36(m, 2H), 2,65-2,78(m, 1H), 4,56-4,79(m, 4H), 4,73-4,83(m, 1H), 5,22-5,34(m, 1H), 6,75-6,81 (m, 2H), 6,95-7,06(m, 2H), 7,40(d, J=8,40 Hz, 1H), 7,63(d, J=8,80 Hz, 1H), 7,92(s, 1 H), 8,12(s, 1H). MS (ESI, ion pos.) m/z 524[M+H]+.
3-[4-[(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1 H-pirazol-1 -il]-1 A6-tietano-1,1-diona (I-230)
Figure imgf000122_0003
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,64-0,81(m, 1H), 0,89-1,02(m, 2H), 1,12-1,22(m, 4H), 1,33-1,45(m, 1H), 1,92-2,05(m, 1 H), 2,15-4,41 (m, 2H), 2,63-2,77(m, 1 H), 4,54-4,63(m, 4H), 4,75-4,79(m, 1 H), 5,25-5,34(m, 1H), 6,79(d, J=7,80 Hz, 2H), 6,95-7,04(m, 1H), 7,25-7,29(m, 2H), 7,35-7,42(m, 1H), 7,63(d, J=8,40 Hz, 1H), 7,90(s, 1H), 8,11 (s, 1H). MS (ESI, ion pos.) m/z 478[M+H]+.
(S)-ciclopropil(6-(isoxazol-4-il)-2-metil-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-231) 1
Figure imgf000122_0004
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,75-0,82 (m, 1 H), 0,85-1,14 (m, 2 H), 1,11-1,25 (m, 4 H), 1,40-1,49 (m, 1 H), 1,95­ 2,08 (m, 1 H), 2,15-2,34 (m, 2H), 2,67-2,76 (m, 1 H), 4,77-4,85(m, 1 H), 6,78-6,81(m, 2 H), 6,99-7,04 (m, 1H), 7,25­ 7,35 (m, 2H), 7,45-7,53 (m, 1 H), 7,66-7,71 (m, 1 H), 8,78 (s, 1H), 8,88 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 375[M+H]+.
(S)-2-metil-6-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-232)
Figure imgf000123_0001
1H RMN (400 MHz, CDsOD) 5 ppm 1,04 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,39-1,43 (m, 1 H), 1,81-2,02 (m, 1H), 2,25-2,42 (m, 1 H), 2,45-2,62 (m, 1 H), 3,71 (s, 1 H), 3,92 (s, 2 H), 4,42-4,65 (m, 1 H), 6,68 (d, J=8,00Hz, 2 H), 6,88 (t, J=7,20Hz, 1 H), 7,16-7,13 (m, 2 H), 7,55 (d, J=8,80Hz, 1 H), 7,88 (t, J=6,40Hz, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 379[M+H]+.
(S)-1-(2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-233)
Figure imgf000123_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,16 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,30-1,40 (m, 1H), 2,15-2,26 (m, 5 H), 2,64-2,74 (m, 1 H), 4,04 (s, 3 H), 4,76-4,80 (m, 1 H), 6,80-6,83 (m, 2 H), 6,99-7,02 (m, 1 H), 7,24-7,30 (m, 2 H), 7,41-7,43 (m, 1 H), 8,01(s, 1 H), 8,08 (d, J=8,40 Hz, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 363[M+H]+.
(S)-ciclopropil(5-(3-metoxifenoxi)-2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-234)
Figure imgf000123_0003
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,70-0,80 (m, 1 H), 0,89-1,02 (m, 2 H), 1,13-1,20 (m, 4 H), 1,30-1,45 (m, 1 H), 1,98­ 2,05 (m, 1 H), 2,15-2,35 (m, 2H), 2,70-2,75 (m, 1 H), 3,75 (s, 3H), 4,06 (s, 3 H), 4,79-4,83 (m, 1 H), 6,33-6,37 (m, 1 H), 6,41-6,43 (m, 1 H), 6,57-6,61 (m, 1 H), 7,14-7,19 (m, 1 H), 7,48 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,07 (d, J=8,40 Hz, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 419[M+H]+.
(S)-ciclopropil(5-(3-fluorofenoai)-2-metil-6-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)metanona (I-235) 1
Figure imgf000123_0004
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,75-0,83(m, 1 H), 0,89-1,05 (m, 2 H), 1,10-1,25 (m, 4 H), 1,35-1,45 (m, 1 H), 1,95­ 2,05 (m, 1 H), 2,15-2,48 (m, 2 H), 2,65-2,75 (m, 1 H), 4,06(s, 3 H), 4,75-4,85 (m, 1 H), 6,55-6,67 (m, 2 H), 6,69-6,77 (m, 1 H), 7,09-7,27 (m, 1 H), 7,51 (d, J=8,70 Hz, 1 h ), 8,04 (s, 1 h ), 8,07 (d, J=8,40 Hz, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 407[M+H]+.
(S)-ciclopropil(5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)metanona (I-236)
Figure imgf000124_0001
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,72-0,82 (m, 1 H), 0,87-1,02 (m, 2 H), 1,08-1,21 (m, 4 H), 1,37-1,48 (m, 1 H), 1,95­ 2,05 (m, 1 H), 2,15-2,36 (m, 2 H), 2,65-2,78 (m, 1 H), 4,71-4,85 (m, 1 H), 6,75-6,83 (m, 2 H),6,95-7,05 (m, 2 H), 7,48(d, J=8,40 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,07 (d, J=8,70 Hz, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 407[M+H]+.
(S)-ciclopropil(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-237)
Figure imgf000124_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 5 ppm 0,63-0,72 (m, 1 H), 0,83-0,99 (m, 5 H), 1,04-1,31(m, 4 H), 1,60-1,71 (m, 3 H), 2,11 -2,33 (m, 2 H), 2,68-2,77 (m, 1 H), 3,52-3,59 (m, 1 H), 4,71 -4,78 (m, 1 H), 6,73-6,78 (m, 2 H), 6,95-7,01 (m, 1 H), 7,25-7,32 (m, 2 H), 7,45-7,55 (m, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 432[M+H]+.
(S)-ciclopropil(8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-238)
Figure imgf000124_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 5 ppm 0,69-0,80 (m, 1 H), 0,91-1,08 (m, 3 H), 1,10-1,36 (m, 4 H), 1,70-1,80 (m, 1 H), 2,11-2,33 (m, 2 H), 2,71-2,79 (m, 1 H), 4,73-4,80 (m, 1 H), 6,76-6,82 (m, 2 H), 6,95-7,03 (m, 1 H), 7,25-7,32 (m, 2 H), 7,51-7,62 (m, 1 H), 7,93 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 392[M+H]+.
(S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-239)
Figure imgf000124_0004
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,95-1,01 (m, 4 H), 1,18 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,35-1,46 (m 1 H), 2,20-2,32 (m, 2 H), 2,68-2,73 (m, 1 H), 3,55-3,62 (m, 1 H), 3,79 (s, 3H), 4,43-4,53 (m, 1 H), 6,75-6,78 (m, 2 H), 6,95-7,02 (m, 1 H), 7,25­ 7,29 (m, 2 H), 7,41-7,45 (m, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 422[M+H]+.
(S)-8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-6-(1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-240)
Figure imgf000124_0005
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,19 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,35-1,46(m 1 H), 2,20-2,32(m, 2 H), 2,68-2,73(m, 1 H), 3,79(s, 3 H), 4,46-4,53(m, 1 H), 6,77-6,79 (m, 2 H), 6,95-7,02 (m, 1 H), 7,25-7,29 (m, 2 H), 7,42-7,45 (m, 1 H), 7,91 (s a, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 382[M+H]+.
(S)-1-(6-(1-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-241)
Figure imgf000125_0001
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,95-1,02 (m, 4 H), 1,10-1,23 (m, 4 H), 2,16-2,15 (m, 3 H), 2,24-2,37 (m, 2 H), 2,68­ 2,80 (m, 1H), 3,55-3,64 (m, 1H), 4,76-4,85 (m, 1 H), 6,77-6,82 (m, 2H), 6,95-7,03 (m, 1 H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,49­ 7,54 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 406[M+H]+.
(S)-1 -(8-fluoro-2-metil-5-fenoxi-6-(1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (I-242)
Figure imgf000125_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,09-1,30(m, 4 H), 2,11-2,37 (m, 5 H), 2,71-2,81 (m, 1 H), 4,75-4,85 (m, 1 H), 6,81 (d, J=7,80 Hz, 2 H), 7,00 (t, J=7,20 Hz, 1 H), 7,29 (t, J=8,10 Hz, 2 H), 7,57 (d, J=10,80 Hz, 2 H), 7,95 (s, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 366[M+H]+.
(S)-ciclopropil(6-ciclopropil-2-metil-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-243)
Figure imgf000125_0003
1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 ppm 0,57-0,72 (m, 3 H), 0,79-0,91 (m, 3 H), 1,91 -2,03 (m, 1 H), 1,09 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,25-1,31 (m, 1 H), 1,32-1,34 (m, 1 H), 1,84-1,91 (m, 2 H), 2,13-2,21 (m, 1 H), 2,25-2,37 (m, 1 H), 2,66-2,75 (m, 1 H), 4,78-4,65 (m, 1 H), 6,73-6,81 (m, 3 H), 6,95-7,04 (m, 1 H), 7,19 (d, J=7,80 Hz, 1 H), 7,26-7,33 (m, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 348[M+H]+.
(S)-6-ciclopropil-2-metil-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-244) 1
Figure imgf000125_0004
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,55-0,60(m, 2 H), 0,62-0,77 (m, 2 H), 1,11 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,49-1,59 (m, 1 H), 1,82-1,88 (m, 1 H), 2,00-2,07 (m, 1 H), 2,39-2,49 (m, 1 H), 2,58-2,67 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 4,62-4,68 (m, 1 H), 6,73­ 6,80 (m, 3 H), 6,95-7,00 (m, 1 H), 7,23-7,26 (m, 1 H), 7,25-7,27 (m, 1 H), 7,43 (d, J=8,70 Hz, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 338[M+H]+.
Ejemplo 40: (S)-5-(4-cloro-2-cianofenoxi)-2-metil-6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-245)
Figure imgf000126_0001
Se agregó formaldehído (disolución acuosa al 37 %, 0,015 mL, 0,198 mmol) a una disolución de (S)-5-(4-cloro-2-cianofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,010 g, 0,020 mmol) en metanol (1,0 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (8,4 mg, 0,040 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C y se dejó entibiar hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar (S)-5-(4-cloro-2-cianofenoxi)-2-metil-6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,0095 g, 92 %) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1,06 (d a, J=6,74 Hz, 3 H), 1,47 - 1,69 (m, 4 H), 1,71 - 2,13 (m, 4 H), 2,19 (s, 3 H), 2,71 - 2,90 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,93 - 4,13 (m, 1 H), 4,32 - 4,45 (m, 1 H), 4,50 - 4,65 (m, 1 H), 6,35 - 6,54 (m, 1 H), 7,45 - 7,65 (m, 4 H), 7,65 - 7,72 (m, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 8,11 (d, J=2,64 Hz, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 521 [M+H]+.
Ejemplo 41: (S)-2-((1-acetil-2-metil-6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)oxi)benzonitrilo (I-246)
Figure imgf000126_0002
Una mezcla de (S)-2-((1-acetil-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)oxi)benzonitrilo (0,017 g, 0,044 mmol), 1-metil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina (0,030 g, 0,101 mmol), precatalizador XPhos 2da generación (3,47 mg, 4,41 pmol) y carbonato de cesio (0,058 g, 0,177 mmol) en dioxano (2,0 mL) y agua (0,400 mL) se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para proporcionar un aceite anaranjado. Este material se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage 25 g, elución en gradiente con 0-50 % (90:10:1, diclorometano/metanol/hidróxido de amonio)-diclorometano) para proporcionar (S)-2-((1 -acetil-2-metil-6-(1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)oxi)benzonitrilo (0,017 g, 82 %) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1,04 (d, J=7,04 Hz, 3 H), 1,27 - 1,58 (m, 2 H), 1,77 - 1,97 (m, 4 H), 1,97 - 2,14 (m, 4 H), 2,17 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,81 (d a, J=11,43 Hz, 2 H), 3,90 - 4,17 (m, 1 H), 4,62 (s a, 1 H), 6,48 (s a, 1 H), 7,14 (t, J=7,62 Hz, 1 H), 7,39 - 7,56 (m, 2 H), 7,61 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,89 (dd, J=7,77, 1,61 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 470 [M+H]+.
Ejemplo 42: (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1 -(1 -metilpirrolidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-247)
Se sintetizó (2S)- 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo a partir de (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo según el procedimiento indicado anteriormente para el Ejemplo 40. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,17 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,25-1,48 (m, 2 H), 1,55-1,65 (m, 1 H), 1,99-2,20 (m, 4 H), 2,21 -2,28 (m, 1 H), 2,30-2,50 (m, 2 H), 2,75-2,99 (m, 2 H), 3,01-3,20 (m, 3 H), 3,30-3,40 (m, 1 H), 3,55-3,72 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,90-4,05 (m, 2 H), 4,10-4,25 (m, 1 H), 4,48-4,60 (m, 1 H), 7,20-7,30 (m, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 425[M+H]+.
Ejemplo 43: (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(2-metil-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-248)
Figure imgf000127_0001
Se sintetizó (2S)- 5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(2-metil-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo a partir de (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo según el procedimiento indicado anteriormente para el Ejemplo 40. 1H RMN(400 MHz, CD3OD) 1,17(d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,28-1,48(m, 2H), 1,55-1,70(m, 1 H), 1,99-2,20(m, 6 H), 2,21-2,50(m, 9H), 2,79-2,98(m, 5 H), 3,78(s, 3H), 4,05-4,15(m, 1 H), 4,45-4,55(m, 1 H), 4,85-4,95(m, 1 H), 7,20-7,30(m, 2 H), 7,83(s, 1 H), 8,01 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 465[M+H]+.
Ejemplo 44: (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-249)
Figure imgf000127_0002
Se sintetizó (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1 -(1 -metilpirrolidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo a partir de (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1 -(pirrolidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo según el procedimiento indicado anteriormente para el Ejemplo 40. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,15 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,48-1,65 (m, 1 H), 2,01-2,10 (m, 1 H), 2,12-2,23 (m, 1 H), 2,38-2,45 (m, 1 H), 2,55-2,85 (m, 2 H), 2,92-3,05 (m, 3 H), 3,20-3,30 (m, 1 H), 3,40-4,60 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,89-3,95 (m, 2 H), 4,58-4,65 (m, 1 H), 5,15-5,25 (m, 1 H), 6,68-6,74 (m, 2 H), 6,95-7,02 (m, 2 H), 7,48-6,60 (m, 2 H), 7,89 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 465[M+H]+.
Ejemplo 45: (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1 -(2-metil-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-250)
Figure imgf000127_0003
Se sintetizó (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1 -(2-metil-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo a partir de (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo según el procedimiento indicado anteriormente para el Ejemplo 40. 1H RMN(300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,14 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,50-1,62 (m, 1 H), 1,85-1,99 (m, 2 H), 2,01-2,20 (m, 3 H), 2,25-2,45 (m, 6 H), 2,55-2,75(m, 5 H), 4,55-4,70 (m, 1 H), 4,70-4,82 (m, 1 H), 6,65-6,75 (m, 2 H), 6,90-7,02 (m, 2 H), 7,48-7,52 (m, 2 H), 7,75 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 505[M+H]+.
Ejemplo 46: (S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(1-etilazetidin-3-iloxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-251)
Figure imgf000128_0001
Se sintetizó (S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 -etilazetidin-3-iloxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo a partir de (S)-5-(azetidin-3-iloxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo y acetaldehído según el procedimiento indicado anteriormente para el Ejemplo 40. 1H RMN(400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,96(t, J=7,20 Hz, 3 H), 1,05-1,20(m, 7 H), 1,42-1,55 (m, 1 H), 2,15-2,25 (m, 1 H), 2,40-2,52 (m, 3 H), 2,81-2,95 (m, 1 H), 3,01-3,15 (m, 2 H), 3,41-3,52 (m, 2 H), 3,68-3,71 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 4,21-4,28 (m, 1 H), 4,51-4,61 (m, 1 H), 7,20-7,32 (m, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 411[M+H]+.
Ejemplo 47: (S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(1-isopropilazetidin-3-iloxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-252)
Figure imgf000128_0002
Se sintetizó (S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 -isopropilazetidin-3-iloxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo a partir de (S)-5-(azetidin-3-iloxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo y acetona según el procedimiento indicado anteriormente para el Ejemplo 40. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,85-0,95 (m, 6 H), 1,05-1,15 (m, 7 H), 1,45-1,55 (m, 1 H), 2,15-2,52 (m, 3 H), 2,80-2,90 (m, 1 H), 3,01-3,11 (m, 2 H), 3,40-3,50 (m, 2 H), 3,67-3,71 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 4,15-4,25 (m, 1 H), 4,51-4,62 (m, 1 H), 7,20-7,35 (m, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 425[M+H]+.
Ejemplo 48: (S)-1-(6-(1-ciclopropi|-1H-pirazol-4-il)-5-(1-etilazetidin-3-iloxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-253)
Figure imgf000128_0003
Se sintetizó (S)-1 -(6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 -etilazetidin-3-iloxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona a partir de (S)-1 -(5-(azetidin-3-iloxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona y acetaldehído según el procedimiento indicado anteriormente para el Ejemplo 40. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,97 (t, J=7,20 Hz, 3 H), 1,05-1,18 (m, 7 H), 1,10-1,35 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 2,20-2,40 (m, 2 H), 2,51 (c, J=7,20 Hz, 2 H), 2,88-2,98 (m, 1 H), 3,07 (t, J=7,20 Hz, 1 H), 3,15 (t, J=7,20 Hz, 1 H), 3,41-3,55 (m, 2 H), 3,68-3,75 (m, 1 H), 4,25­ 4,32 (m, 1 H), 4,65-4,80 (m, 1 H), 7,01-7,12 (m, 1 H), 7,37 (d, J=8,00 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 395[M+H]+.
Ejemplo 49: (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(1-isopropilazetidin-3-iloxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-254)
Figure imgf000128_0004
Se sintetizó (S)-1 -(6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 -isopropilazetidin-3-iloxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona a partir de (S)-1 -(5-(azetidin-3-iloxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H) il)etanona y acetona según el procedimiento indicado anteriormente para el Ejemplo 40. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,89-1,01 (m, 6 H), 1,01-1,15 (m, 7 H), 1,21-1,35 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 2,25-2,45 (m, 3 H), 2,85-2,95 (m, 1 H), 3,06 (t, J=7,20 Hz, 1 H), 3,15 (t, J=7,20 Hz, 1 H), 3,41-3,55 (m, 2 H), 3,68-3,73 (m, 1 H), 4,21-4,29 (m, 1 H), 4,65-4,81 (m, 1 H), 7,01 -7,12(m, 1 H), 7,36 (d, J=8,00 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 409[M+H]+.
Ejemplo 50: 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(4-metilpiridin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il]etan-1-ona (i-255)
Figure imgf000129_0001
Etapa 1.1-[(2S)-6-bromo-2-metil-5-[(4-metilpiridin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il]etan-1-ona
Un tubo de microondas de 20 mL se cargó con 1 -[(2S)-6-bromo-5-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona (200 mg, 0,70 mmol), 2-cloro-4-metilpiridina (180 mg, 1,41 mmol), N,N-dimetilformamida (15 mL), yoduro de cobre(I) (133 mg, 0,70 mmol) y carbonato de cesio (700 mg, 2,10 mmol). La mezcla de reacción se calentó con radiación de microondas durante 8 h a 120 °C. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó con agua (3 x 15 mL) y salmuera (15 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 2:1, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar 1 -[(2S)-6-bromo-2-metil-5-[(4-metilpiridin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il]etan-1-ona (111 mg, 42 %) como un sólido amarillo claro. MS (ESI, ion pos.) m/z 375, 377 [M+H]+.
Etapa 2. 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(4-metilpiridin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il]etan-1-ona
Un matraz de fondo redondo de 50 mL se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno y se cargó con 1-[(2S)-6-bromo-2-metil-5-[(4-metilpiridin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il]etan-1-ona (111 mg, 0,30 mmol), 1,4-dioxano (15 mL), 1-ciclopropil-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (139 mg, 0,59 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (30 mg, 0,04 mmol), carbonato de potasio (124 mg, 0,90 mmol) y agua (5 mL). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 100 °C. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la disolución se diluyó con acetato de etilo (10 mL). La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 1:1, acetato de etilo/éter de petróleo). Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron al vacío. El producto bruto se purificó, adicionalmente, mediante HPLC-Prep con las siguientes condiciones (Waters I): Columna, SunFire Prep C18, 5 um, 19 x 100 mm; fase móvil, agua (bicarbonato de amonio al 0,05 %) y acetonitrilo (65 % a 85 % de acetonitrilo en 7 min, velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector, UV 220 y 254nm. Esto proporcionó 1-[(2S)-6-(1-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(4-metilpiridin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona (63,6 mg, 53 %) como un sólido blanquecino. 1H Rm N (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,95-1,01 (m, 4H), 1,14 (d, J=6,30 Hz, 3H), 1,30-1,45 (m, 1H), 2,10-2,30 (m, 5H), 2,34 (s, 3H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 4,68-4,85 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,85­ 6,95 (m, 1 H), 7,20-7,32 (m, 1 H), 7,55-7,58 (m, 1 H), 7,72 (s, 1H), 7,89-7,93 (m, 2H). MS (ESI, ion pos.) m/z 403[M+H]+.
Los siguientes ejemplos se produjeron según el procedimiento indicado para el Ejemplo 50:
(S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(6-metilpiridin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-256)
Figure imgf000129_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,91-0,99 (m, 4 H), 1,12 (d, J=6,60 Hz, 3 H),1,25-1,45 (m, 1 H), 2,10-2,30 (m, 5 H), 2,37 (s, 3 H), 2,55-2,68 (m, 1 H), 3,55-3,62 (m, 1 H), 4,65-4,83 (m, 1 H), 6,45 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 6,89 (d, J=7,50 Hz, 1 H), 7,20-7,35 (m, 1 H), 7,50-7,62 (m, 2 H), 7,73 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 403[M+H]+.
(S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(isoquinolin-1-iloxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-257)
Figure imgf000130_0001
Un matraz de fondo redondo de 50 mL se purgó y mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno y se cargó con 1-[(2S)-6-bromo-5-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il]etan-1-ona (350 mg, 1,23 mmol), N,N-dimetilformamida (10 mL), 1,2-difluoro-4-nitrobenceno (415 mg, 2,61 mmol) y carbonato de cesio (1,3 g, 3,99 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a 110 °C. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en diclorometano (50 mL), se lavó con agua (10 mL) y salmuera (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 5:1, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar 1 -[(2S)-6-bromo-5-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il]etan-1-ona (450 mg, 86 %) como aceite amarillo. MS (ESI, ion neg.) m/z 421,423[M-H].
Etapa 2. 1 -[(2S)-5-(4-amino-2-fluorofenoxi)-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se purgó y mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno y se cargó con 1 -[(2S)-6-bromo-5-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il]etan-1-ona (500 mg, 1,18 mmol), hierro en polvo (331 mg, 5,91 mmol), cloruro de amonio (128 mg, 2,37 mmol), tetrahidrofurano (9 mL), etanol (3 mL) y agua (9 mL). La mezcla resultante se agitó durante 12 h a 80 °C y después se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 1 -[(2S)-5-(4-amino-2-fluorofenoxi)-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona (370 mg, 80 %) como un sólido marrón claro. MS (ESI, ion pos.) m/z 393, 395 [M+H]+.
Etapa 3. 1 -[(2S)-6-bromo-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con 1-[(2S)-5-(4-amino-2-fluorofenoxi)-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il]etan-1-ona (370 mg, 0,92 mmol) y ácido acético (5 mL). Se agregó nitrito de sodio (1,3 g, 18,8 mmol) en porciones y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregaron bisulfito de sodio (2,0 g, 18,8 mmol) y etanol (5 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 5:1, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar 1 -[(2S)-6-bromo-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il]etan-1-ona (300 mg, 86 %) como aceite amarillo. m S (ESI, ion pos.) m/z 378, 380 [M+H]+.
Etapa 4. (S)- 4-(4-(1-acetil-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se purgó y mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno y se cargó con 1 -[(2S)-6-bromo-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il]etan-1-ona (300 mg, 0,79 mmol), 1,4-dioxano (18 mL), agua (3 mL), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (65 mg, 0,08 mmol), carbonato de cesio (776 mg, 2,37 mmol) y 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (378 mg, 1,00 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 12 h a 80 °C. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se pasó a través de una almohadilla corta de Celite y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 5:1, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar (S)-4-(4-(1 -acetil-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (370 mg, 85 %) como aceite amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 549 [M+H]+.
Etapa 5. (S)-1-(5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-i1)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con (S)-4-(4-(1-acetil-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (370 mg, 0,67 mmol), diclorometano (10 mL) y ácido trifluoroacético (4 mL). La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El valor del pH de la disolución se ajustó hasta 8 con disolución de carbonato de potasio acuosa saturada. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 5:1, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar (S)-1 -(5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1 -(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (141 mg, 47 %) como un sólido blanco. 1H r Mn (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,15 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,25-1,45 (m, 1 H), 1,75-1,95 (m, 2 H), 1,97-2,08 (m, 2 H), 2,15-2,35 (m, 5 H), 2,65-2,89 (m, 3 H), 3,09-3,20(m, 2 H), 4,15-4,29 (m, 1 H), 4,65-4,85 (m, 1 H), 6,35-6,48 (m, 1 H), 6,85-6,98 (m, 2 H), 7,13-7,22 (m, 1 H), 7,27-7,42 (m, 1 H), 7,61 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 449[M+H]+.
Los siguientes ejemplos se produjeron según el procedimiento indicado para el Ejemplo 51:
(S)-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-259)
Figure imgf000131_0001
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,17 (d, J=6,80 Hz, 3 H), 1,55-1,68 (m, 1 H), 1,78-1,92 (m, 2 H), 1,97-2,13 (m, 3 H), 2,45-2,55 (m, 1 H), 2,60-2,79 (m, 3 H), 3,11-3,18 (m, 2 H), 4,18-4,25 (m, 1 H), 4,62-4,70 (m, 1 H), 6,38-6,42 (m, 1 H), 6,85-6,95 (m, 2 H), 7,15-7,25 (m, 1 H), 7,50-7,62 (m, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 465[M+H]+.
(S)-ciclopropil(5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-260)
Figure imgf000131_0002
1H RMN(400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,75-0,85 (m, 1 H), 8,87-1,01 (m, 2 H), 1,10-1,20 (m, 4 H), 1,39-1,50 (m, 1 H), 1,78­ 1,90 (m, 2 H), 1,95-2,09 (m, 3 H), 2,15-2,38 (m, 2 H), 2,65-2,80 (m, 3 H), 3,11-3,19 (m, 2 H), 4,18-4,28 (m, 1 H), 4,75­ 4,85 (m, 1 H), 6,41-6,48 (m, 1 H), 6,85-6,99 (m, 2 H), 7,18-7,28 (m, 1 H), 7,42 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 475[M+H]+.
(S)-6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-261)
Figure imgf000132_0001
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,16(d, J=6,40 Hz, 3H), 1,55-1,64 (m, 1 H), 2,05-2,14 (m, 1 H), 2,45-2,52 (m, 1 H), 2,63-2,72 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,90-3,98 (m, 2 H), 4,03-4,11 (m, 2 H), 4,63-4,73 (m, 1 H), 5,19-5,29 (m, 1 H), 6,35­ 6,42 (m, 1 H), 6,83-6,95 (m, 2 H), 7,17-7,25 (m, 1 H), 7,20-7,25 (m, 1 H), 7,53-7,62 (m, 2 H), 7,65-7,70 (m, 1 H), 8,03 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 437[M+H]+.
(S)-(6-(1-(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-262)
Figure imgf000132_0002
1H RMN(400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,60-0,70 (m, 1 H), 0,75-0,90 (m, 2 H), 1,00-1,10 (m, 4 H), 1,20-1,30 (m, 1 H), 1,80­ 1,92 (m, 1 H), 2,05-2,25 (m, 2 H), 2,55-2,65 (m, 1 H), 3,72-3,80 (m, 2 H), 3,85-3,95 (m, 2 H), 4,65-4,75 (m, 1 H), 5,05­ 5,15 (m, 1 H), 6,25-6,35 (m, 1 H), 6,70-6,90 (m, 2 H), 7,05-7,15 (m, 1 H), 7,30 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,51 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 447[M+H]+.
Los ejemplos a continuación se produjeron según el procedimiento indicado anteriormente para el Ejemplo 51, con los siguientes cambios en la Etapa 1: (1) Se usó 1,2,5-trifluoro-3-nitrobenceno en lugar de 1,2-difluoro-4-nitrobenceno; (2) se usó terc-butóxido de potasio en lugar de carbonato de cesio; (3) se usó tetrahidrofurano como el disolvente en lugar de DMF; (4) la reacción se llevó a cabo a 0 °C durante 1 hora en lugar de 3 h a 110 °C.
(S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (1-263)
Figure imgf000132_0003
1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,15(d, J=6,80 Hz, 3 H), 1,55-1,65 (m, 1 H), 1,80-1,95 (m, 2 H), 2,01-2,15 (m, 3 H), 2,35-2,45 (m, 1 H), 2,60-2,80(m, 3 H), 3,20-3,30 (m, 2 H), 4,08-4,20 (m, 1 H), 4,60-4,70 (m, 1 H), 6,30-6,40 (m, 1 H), 6,50-6,60 (m, 1 H), 6,85-6,95 (m, 1 H), 7,41 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,60 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,69-7,62 (m, 2H). MS (ESI, ion pos.) m/z 483[M+H]+.
(S)-ciclopropil(5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-264) 1
Figure imgf000132_0004
1H RMN(400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,70-0,80(m, 1 H), 0,89-1,03 (m, 2 H), 1,09-1,20 (m, 4 H), 1,35-1,45 (m, 1 H), 1,80­ 2,10 (m, 5 H), 2,15-2,40 (m, 2 H), 2,68-2,80 (m, 3 H), 3,10-3,20(m, 2 H), 4,20-4,30 (m, 1 H), 4,75-4,85 (m, 1 H), 6,40 6,50 (m, 1 H), 6,70-6,80 (m, 1 H), 7,05-7,12 (m, 1 H), 7,42 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 493 [M+H]+.
(S)-(6-(1-(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-265)
Figure imgf000133_0001
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,70-0,82 (m, 1 H), 0,89-1,02 (m, 2 H), 1,10-1,22 (m, 3 H), 1,40-1,52 (m, 1 H), 1,95­ 2,05 (m, 1 H), 2,15-2,42 (m, 2 H), 2,68-2,80 (m, 1 H), 3,65-3,85 (m, 2 H), 4,10-4,30 (m, 2 H), 4,75-4,85 (m, 1 H), 4,90­ 5,05 (m, 1 H), 6,40-6,50 (m, 1 H), 6,65-6,75 (m, 1 H), 7,05-7,15 (m, 1 H), 7,43 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,55-7,65 (m, 1 H), 7,80-8,10 (m, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 465[M+H]+.
(S)-6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-266)
Figure imgf000133_0002
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,17 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,56-1,66 (m, 1 H), 2,07-2,15 (m, 1 H), 2,45-2,51 (m, 1 H), 2,63-2,71 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,92-3,97 (m, 2 H), 4,06-4,12 (m, 2 H), 4,65-4,71 (m, 1 H), 7,51-7,56 (m, 1 H), 7,57-7,64 (m, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 8,05 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 455[M+H]+.
Los ejemplos a continuación se produjeron según el procedimiento indicado anteriormente para el Ejemplo 51, con los siguientes cambios en la Etapa 1: (1) Se usó 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenceno en lugar de 1,2-difluoro-4-nitrobenceno; (2) se usó terc-butóxido de potasio en lugar de carbonato de cesio; (3) se usó tetrahidrofurano como el disolvente en lugar de DMF; (4) la reacción se llevó a cabo a 0 °C durante 1 hora en lugar de 3 h a 110 °C.
(S)-ciclopropil(5-(2,3-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-i1)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-267)
Figure imgf000133_0003
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,75-0,80 (m, 1 H), 0,85-1,01 (m, 2 H), 1,10-1,21 (m, 4 H), 1,40-1,50 (m, 1 H), 1,80­ 2,10 (m, 5 H), 2,15-2,40 (m, 2 H), 2,68-2,82 (m, 3 H), 3,10-3,25 (m, 2H), 4,20-4,34 (m, 1 H), 4,75-4,85 (m, 1 H), 6,20­ 6,30 (m, 1 H), 6,80-6,95 (m, 2H), 7,44 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 493[M+H]+.
(S)-(6-(1-(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(2,3-difluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-268)
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,72-0,80 (m, 1 H), 0,85-1,01 (m, 2 H), 1,10-1,20 (m, 4 H), 1,40-1,52 (m, 1 H), 1,95­ 2,05 (m, 1 H), 2,15-2,45 (m, 2 H), 2,65-2,80 (m, 1 H), 3,60-3,82 (m, 1 H), 3,85-4,12 (m, 3 H), 4,75-4,85 (m, 1 H), 5,15­ 5,30 (m, 1 H), 6,20-6,30 (m, 1 H), 6,82-6,95 (m, 2 H), 7,44 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,80-7,90 (m, 1 H), 8,02-8,12 (m, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 465[M+H]+.
(S)-5-(2,3-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-269)
Figure imgf000134_0001
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 1,05 (d, J=6,80 Hz, 3 H), 1,55-1,65 (m, 1 H), 1,65-1,80 (m, 2 H), 1,85-2,05 (m, 3 H), 2,30­ 2,42 (m, 1 H), 2,50-2,65 (m, 3 H), 3,01-3,10 (m, 2 H), 3,71 (s, 1 H), 4,05-4,15 (m, 1 H), 4,52-4,62 (m, 1 H), 6,05-6,15 (M, 1 H), 6,68-6,78 (m, 2 H), 7,41 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,51 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 483[M+H]+.
(S)-6-(1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(2,3-difluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-270)
Figure imgf000134_0002
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,09 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,60-1,66 (m, 1 H), 2,08-2,13 (m, 1 H), 2,46-2,52 (m, 1 H), 2,63-2,71 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,92-3,98 (m, 2 H), 4,06-4,13 (m, 2 H), 4,64-4,71 (m, 1 H), 5,21-5,28(m, 1 H), 6,21-6,28 (m, 1 H), 6,84-6,91 (m, 2 H), 7,54 (d, J=8,80 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 455[M+H]+.
Los ejemplos a continuación se produjeron según el procedimiento indicado anteriormente para el Ejemplo 51, con los siguientes cambios en la Etapa 1: (1) Se usó 1,2,4-trifluoro-5-nitrobenceno en lugar de 1,2-difluoro-4-nitrobenceno; (2) se usó terc-butóxido de potasio en lugar de carbonato de cesio; (3) se usó tetrahidrofurano como el disolvente en lugar de DMF; (4) la reacción se llevó a cabo a 0 °C durante 1 hora en lugar de 3 h a 110 °C.
(S)-6-(1 -(azetidi n-3-i l)-1 H-pirazol-4-il)-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-271) 1
Figure imgf000134_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 5 ppm 0,98-1,16 (m, 3 H), 1,49-1,55 (m, 1 H), 1,95-2,06 (m, 1 H), 2,36-2,44 (m, 2 H), 3,61-3,68 (m, 2 H), 3,69-3,75 (m 3 H), 3,77-3,85 (m, 2 H), 4,46 (m, 1 H), 5,02-5,20 (m, 1 H), 6,35-6,61 (m, 1 H), 6,85­ 7,11 (m, 1 H) , 7,18-7,43(m, 1 H) , 7,58 (s, 2 H), 7,79 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 455[M+H]+.
(S)-(6-(1-(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-272)
Figure imgf000135_0001
1H RMN (400 MHz, CDsOD) 5 ppm 0,59-0,72 (m, 1 H), 0,82-0,93 (m, 2 H), 1,02-1,09 (m, 4 H), 1,30-1,43 (m, 1 H), 1,88­ 1,95 (m, 1 H), 2,13-2,23(m, 1 H), 2,60-2,70(m, 1H), 3,53-3,69(m, 1 H), 3,82-4,05(m, 3 H), 4,69-4,74(m, 1 H), 5,13-5,19(m, 1 H), 6,03-6,11 (m, 1 H), 7,08-7,19(m, 1 H), 7,34-7,38(m, 1 H), 7,50-7,55(m, 1 H), 7,73-7,77(m, 1 H), 7,93-7,99(m, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 465[M+H]+.
(S)-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-273)
Figure imgf000135_0002
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,18 (d, J=6,80 Hz, 3 H), 1,50-1,59 (m, 1 H), 2,11-2,22 (m, 5 H), 2,45-2,54 (m, 1 H), 2,63-2,72 (m, 1 H), 3,04-3,11 (m, 2 H), 3,39-3,46 (m, 2 H), 3,83 (m, 3 H), 4,49-4,59 (m, 1 H), 4,66-4,71 (m, 1 H), 6,08-6,16 (m, 1 H), 6,62-6,74 (m, 1 H), 7,18-7,27 (m, 1 H), 7,56 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1H), 7,96 (s, 1 H), 8,57 (s a, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 483[M+H]+.
(S)-ciclopropil(5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-i1)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-274)
Figure imgf000135_0003
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,75-0,82 (m, 1 H), 0,91 -1,02 (m, 2 H), 1,11-1,22 (m, 4 H), 1,41 -1,52 (m, 1 H), 1,80­ 1,91 (m, 2 H), 1,98-2,07 (m, 3 H), 2,21-2,32 (m, 1 H), 2,33-2,41 (m, 1 H), 2,64-2,79 (m, 3 H), 3,11-3,15 (m, 2 H), 4,18­ 4,29 (m, 1 H), 4,71-4,83 (m, 1 H), 6,12-6,21 (m, 1 H), 6,63-6,74 (m, 1 H), 7,22-7,29 (m, 1 H), 7,45 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,80 (m, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 493[M+H]+.
Ejemplo 52: (S)-1-(5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-275)
y (S)-1-(5-(2,5-d¡fluorofenox¡)-2-met¡l-6-(1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona (I-276)
Figure imgf000136_0001
Etapa 1. (S)-(6-bromo-5-(2,5-d¡fluoro-4-n¡trofenox¡)-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)(c¡cloprop¡l)metanona y (S)-(6-bromo-5-(4,5-d¡fluoro-2-n¡trofenox¡)-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)(c¡cloprop¡l)metanona
Un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 100 mL se cargó con una disolución de (S)-(6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (2,00 g, 6,45 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL). Se agregó tercbutóxido de potasio (0,797 g, 7,10 mmol) en porciones a 0 °C y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Después, se agregó 1,2,4-trifluoro-5-nitrobenceno (1,72 g, 9,71 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 3 h. Se agregó ácido clorhídrico (acuoso 1 N, 10 mL) y la fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 1:10, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar una mezcla de (S)-(6-bromo-5-(2,5-difluoro-4-nitrofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona y (S)-(6-bromo-5-(4,5-difluoro-2-nitrofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona (2,1 g, 70 %) como aceite amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 467,469[M+H]+
Etapa 2. (S)-(5-(4-am¡no-2,5-d¡fluorofenox¡)-6-bromo-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)(c¡cloprop¡l)metanona y (S)-(5-(2-am¡no-4,5-d¡fluorofenox¡)-6-bromo-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)(c¡cloprop¡l)metanona
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con una mezcla de (S)-(6-bromo-5-(2,5-difluoro-4-nitrofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona y (S)-(6-bromo-5-(4,5-difluoro-2-nitrofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (2,1 g, 4,49 mmol), hierro en polvo (1,26 g, 22,5 mmol), cloruro de amonio (0,476 g, 8,90 mmol), tetrahidrofurano (10 mL), etanol (10 mL) y agua (3 mL). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 80 °C. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío para proporcionar una mezcla de (S)-(5-(4-amino-2,5-difluorofenoxi)-6-bromo-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona y (S)-(5-(2-amino-4,5-difluorofenoxi)-6-bromo-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona (1,8 g, 96 %) como aceite marrón, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. m S (ESI, ion pos.) m/z 437,439[M+H]+
Etapa 3. (S)-(6-bromo-5-(3,4-d¡fluorofenox¡)-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)(c¡cloprop¡l)metanona y (S)-(6-bromo-5-(2,5-d¡fluorofenox¡)-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)(c¡cloprop¡l)metanona
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con una mezcla de (S)-(5-(2-amino-4,5-difluorofenoxi)-6-bromo-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona y (S)-(5-(4-amino-2,5-difluorofenoxi)-6-bromo-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (1,8 g, 4,12 mmol) y N,N-dimetilformamida (10 mL). Una disolución de nitrito de terc-butilo (1,2 g, 11,64 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se agregó por goteo y la disolución resultante se agitó durante 4 h a 50 °C. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 20 mL) y salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 1:10, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar una mezcla de (S)-(6-bromo-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona y (S)-(6-bromo-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-3.4- dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,600 g, 35 %) como aceite amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 422,424[M+H]+.
Etapa 4. 4-[4-[(2S)-1-acet¡l-5-(3,4-d¡fluorofenox¡)-2-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nolin-6-¡l]-1H-p¡razol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-but¡lo y 4-[4-[(2S)-1-acet¡l-5-(2,5-difluorofenox¡)-2-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-¡l]-1H-p¡razol-1-¡l]p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con una mezcla de (S)-1 -(6-bromo-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona y (S)-1 -(6-bromo-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (0,130 g, 0,33 mmol), 4-[3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,149 mg, 0,39 mmol), aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,027 g, 0,03 mmol), carbonato de potasio (0,137 mg, 0,99 mmol), 1,4-dioxano (15 mL) y agua (3 mL). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 100 °C. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se pasó a través de una almohadilla corta de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de capa delgada preparativa (elución con 1:1, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar una mezcla de 4-[4-[(2S)-1 -acetil-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1 H-pirazol-1 -il]piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo y 4-[4-[(2S)-1 -acetil-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1 H-pirazol-1 -il]piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,160 g, 86 %) como aceite amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 567[M+H]+.
Etapa 5. (S)-1-(5-(3,4-d¡fluorofenox¡)-2-met¡l-6-(1-(p¡perid¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-il)etanona y (S)-1-(5-(2,5-d¡fluorofenox¡)-2-met¡l-6-(1-(p¡perid¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con una mezcla de (S)-4-(4-(1-acetil-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo y (S)-4-(4-(1-acetil-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,160 g, 0,28 mmol), diclorometano (9 mL) y ácido trifluoroacético (3 mL). La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El pH de la disolución se ajustó hasta 7-8 con disolución de carbonato de potasio acuosa saturada. La capa acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Waters I): Columna: XBridge RP C18, 19x150 mm, 5 um; fase móvil: agua (bicarbonato de amonio al 0,05 %) y acetonitrilo; (acetonitrilo al 5 % a 60 % en 7,0 min, velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector, UV 254 y 220nm. Esto proporcionó:
(S)-1 -(5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (0,031 g, 24 %) como un sólido amarillo claro. 1H RMN(300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,10(d, J=6,60 Hz, 3H), 1,18-1,41(m, 1 H), 1,72-1,89 (m, 2 H), 1,92-2,01 (m, 2 H), 2,10-2,31 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,58-2,74 (m, 3 H), 3,3.08-3,12 (m, 2 H), 4,10­ 4,23 (m, 1 H), 4,63-4,83 (m, 1 H), 6,45-6,52 (m, 1 H), 6,60-6,73 (m, 1 H), 7,11 (c, J=9,30 Hz, 1 H), 7,20-7,33 (m, 1 H), 7,57 (d, J=8,40Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 467[M+H]+.
y
(S)-1 -(5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (0,006 g, 5 %) como un sólido amarillo claro. 1H r Mn (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,11 (d, J=6,60Hz, 3H), 1,25-1,49(m, 1 H), 1,71­ 1,87 (m, 2 H), 1,92-2,05 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 2,15-2,38 (m, 2 H), 2,59-2,73 (m, 3 H), 3,11 (d, J=12,60 Hz, 2 H), 4,10­ 4,22 (m, 1 H), 4,65-4,85 (m, 1 H), 6,05-6,15 (m, 1 H), 6,57-6,71 (m, 1 H), 7,13-7,21 (m, 1 H), 7,22-7,39 (m, 1 H), 7,58 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 467[M+H]+.
Ejemplo 53: (S,E)-1-(5-(2-clorov¡n¡lox¡)-6-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razo1-4-¡l)-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-il)etanona (I-277)
Figure imgf000138_0001
Etapa 1. 1-[(2S)-6-bromo-5-(2,2-d¡cloroetox¡)-2-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-1-¡l]etan-1-ona
Un tubo resellable de 40 mL se cargó con 1-[(2S)-6-bromo-5-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il]etan-1-ona (90 mg, 0,32 mmol), metanosulfonato de 2,2-dicloroetilo (82 mg, 0,42 mmol), carbonato de potasio (135 mg, 0,96 mmol) y N,N-dimetilformamida (10 mL). La mezcla resultante se agitó durante 48 h a 110 °C. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa (elución con éter de petróleo/acetato de etilo, 10:1 después 1:2) para proporcionar 1-[(2S)-6-bromo-5-(2,2-dicloroetoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il]etan-1-ona (56 mg, 46 %) como aceite amarillo claro. MS (ESI, ion pos.) m/z 31,383 [M+H]+.
Etapa 2. (S,E)-1-(5-(2-clorov¡n¡lox¡)-6-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona
Un matraz de fondo redondo de 50 mL se purgó y mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno y se cargó con 1-[(2S)-6-bromo-5-(2,2-dicloroetoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il]etan-1-ona (43 mg, 0,11 mmol), 1-ciclopropil-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (40 mg, 0,17 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (8 mg, 0,01 mmol), carbonato de potasio (31 mg, 0,22 mmol), 1,4-dioxano (24 mL) y agua (4 mL). La mezcla resultante se agitó durante 15 h a 100 °C en un baño de aceite. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se pasó por una almohadilla corta de Celite y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa (elución con diclorometano/metanol, 50:1 después 20:1) para proporcionar (S,E)-1 -(5-(2-cloroviniloxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (12 mg, 26 %) como un sólido blanco. 1H RMN(300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,05-1,15 (m, 7 H), 1,35-1,58 (m, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 2,25­ 2,50 (m, 2 H), 2,80-2,93 (m, 1 H), 3,65-3,75 (m, 1 H), 4,61 (s, 1 H), 4,70-4,85 (m, 1 H), 5,52 (d, J=4,20 Hz, 1 H), 6,52 (d, J=4,20 Hz, 1 H), 7,15-7,25 (m, 1 H), 7,54 (d, J=8,40 Hz, 1 H),7,89 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 372[M+H]+.
Ejemplo 54: ((2S)-5-c¡clobutox¡-6-(2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡razolo[1,5-a]¡m¡dazol-7-¡l)-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1 (2H)-¡l)(c¡cloprop¡l)metanona (I-278)
Figure imgf000138_0002
Etapa 1.5-Am¡no-1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo.
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con 2-(etoximetileno)malononitrilo (4,88 g, 39,96 mmol), etanol (50 mL) y 2-hidraziniletan-1-ol (4,4 g, 57,82 mmol). La disolución resultante se agitó durante 10 h a 95 °C. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 9:1, diclorometano/metanol) para proporcionar 5-amino-1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-carbonitrilo (3,9 g, 63 %) como un sólido amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 153 [M+H]+.
Etapa 2. 2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-b]pirazol.
Un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 250 mL se cargó con 5-amino-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (6,00 g, 39,4 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (80 mL). La disolución resultante se agitó durante la noche a 170 °C. Después de enfriarse hasta 0 °C con un baño de hielo/agua, el pH de la disolución se ajustó hasta 8 con hidróxido de sodio. La disolución resultante se extrajo con cloroformo (4 x 500 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 1:4, acetato de etilo/éter de petróleo). El producto bruto se purificó adicionalmente mediante recristalización con éter dietílico para proporcionar 2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-b]pirazol (2,0 g, 46 %) como un sólido amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 110 [M+H]+.
Etapa 3. Bromhidrato de 7-bromo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol.
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con 2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-b]pirazol (1,7 g, 15,6 mmol) y ácido acético (5 mL). Después, se agregó lentamente una disolución de bromo (7,39 g, 46,2 mmol) en ácido acético (47 mL). La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar bromhidrato de 7-bromo-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-b]pirazol (3,0 g, 72 %) como un sólido amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 188, 190 [M+H]+.
Etapa 4. 7-bromo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo.
Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con una disolución de bromhidrato de 7-bromo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol (100 mg, 0,53 mmol) en diclorometano (5 mL). Se agregó hidruro de sodio (30 mg, 1,20 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se agregaron dicarbonato de di-terc-butilo (232 mg, 1,06 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (6,5 mg, 0,05 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 3,5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en 10 mL de agua y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 35 % de acetato de etilo-éter de petróleo) para proporcionar 7-bromo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 65 %) como un sólido blanco. MS (ESI, ion pos.) m/z 288, 290 [M+h ]+.
Etapa 5. (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina.
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con (2S)-6-bromo-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (1,54 g, 4,25 mmol), bis(pinacolato)diboro (3,22 g, 12,68 mmol), aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (347 mg, 0,04 mmol), acetato de potasio (1,04 g, 10,60 mmol) y 1,4-dioxano (15 mL). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 80 °C. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en 50 mL de agua y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 9 % de acetato de etilo-éter de petróleo) para proporcionar (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (0,9 g, 55 %) como aceite amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 386 [M+H]+.
Etapa 6. 7-((2S)-5-ciclobutoxi-1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2,3-dihidroim idazo[1,2-b]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo.
Se cargó un tubo resellable de 8 mL con (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (60 mg, 0,15 mmol), 7-bromo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (45 mg, 0,16 mmol), aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (11 mg, 0,02 mmol), carbonato de sodio (30 mg, 0,28 mmol), 1,4-dioxano (1,5 mL) y agua (0,5 mL). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 80 °C. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en 20 mL de acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 40 % de acetato de etilo-éter de petróleo) para proporcionar 7-((2S)-5-ciclobutoxi-1 -(ciclopropanocarbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2,3-dihidroimidazo[1,2-b]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 69 %) como un sólido negro. MS (ESI, ion pos.) m/z 493 [M+H]+.
Etapa 7. ((2S)-5-ciclobutoxi-6-(2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona.
Se cargó un vial de 8 mL con 7-((2S)-5-ciclobutoxi-1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2,3-dihidroimidazo[1,2-b]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,10 mmol), diclorometano (3 mL) y ácido trifluoroacético (1 mL). La disolución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de capa delgada preparativa (elución con 30 % de acetato de etilo-éter de petróleo) para proporcionar ((2S)-5-ciclobutoxi-6-(2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (11,7 mg, 20 %) como un sólido blanco. 1H RMN(400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,65-0,75 (m, 1 H), 0,85-0,95 (m, 2 H), 1,05-1,15 (m, 4 H), 1,20-1,45 (m, 2 H), 1,58-1,72 (m, 1 H), 1,85­ 1,95 (m, 1 H), 1,98-2,45 (m, 6 H), 3,01-3,09 (m, 1 H), 3,99-4,09 (m, 2 H), 4,10-4,22 (m, 3 H), 4,65-4,75 (m, 1 H), 7,14 (d, J=8,00 Hz, 1 H), 7,30 (d, J=8,00 Hz, 1 H).7,65 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 393 [M+H]+.
Ejemplo 55: ((2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirazolo[1,5-a]imidazol-7-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-279)
Figure imgf000140_0001
Se preparó ((2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1 -(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-pirazolo[1,5-a]imidazol-7-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona según el procedimiento indicado anteriormente para (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (Ejemplo 54) con los siguientes cambios: (1) en la Etapa 4, se usó trietilamina como la base en lugar de hidruro de sodio, se sustituyó el cloruro de metanosulfonilo por dicarbonato de di-terc-butilo y no se agregó DMAP (2) la Etapa 7 (desprotección de Boc) se eliminó. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,72 (d, J=7,60 Hz, 1 H), 0,85-0,96 (m, 2 H), 1,14 (d, J=7,60 Hz, 4 H), 1,28-1,46 (m, 2 H), 1,55-1,60 (m, 1 H), 1,88-2,21 (m, 5 H), 2,21-2,33 (m, 2 H), 2,95-3,05 (m, 1 H), 3,08 (s, 3 H), 4,05-4,18 (m, 1 H), 4,26-4,51 (m, 2 H), 4,51-4,69 (m, 2 H), 4,70-4,80 (m, 1 H), 7,13 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,24 (d, J=8,00 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 471 [M+H]+.
Ejemplo 56: (S)-5-ciclobutoxi-6-(2-(4-hidroxipiperidin-4-il)tiazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-280)
Figure imgf000140_0002
Se agregó n-butillitio (1,6 M en hexanos, 1,48 mL, 2,37 mmol) por goteo a una disolución a -78 °C de 2,4-dibromotiazol (0,524 g, 2,16 mmol) en diclorometano (11 mL). La mezcla se agitó a -78 °C durante 20 minutos y después se agregó 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,516 g, 2,59 mmol) en 8 porciones. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 10 minutos. El baño de enfriamiento se retiró y la reacción se dejó entibiar hasta rt en 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta -30 °C y después se inactivó mediante la adición de disolución de cloruro de amonio acuosa saturada. La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage de 50 g, elución en gradiente con 5-60 % de acetato de etilo-hexano) para proporcionar 4-(4-bromotiazol-2-il)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,744 g, 95 %). MS (ESI, ion pos.) m/z 363, 365 [M+H]+.
Etapa 2. (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo
Una mezcla de (S)-6-bromo-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (0,534 g, 1,51 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,421 g, 1,66 mmol), acetato de potasio (0,370 g, 3,77 mmol) y aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,123 g, 0,151 mmol) en 1,4-dioxano (5,0 mL) se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage 25 g, elución en gradiente con 5-10 % de acetato de etilo-hexano) para proporcionar (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (0,217 g, 36 %) como un aceite incoloro. MS (ESI, ion pos.) m/z 402 [M+H]+.
Etapa 3. (S)-6-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)tiazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo
Una mezcla de (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (0,109 g, 0,273 mmol), 4-(4-bromotiazol-2-il)-4-hidroxipiridina-1-carboxilato de terc-butilo (0,090 g, 0,248 mmol), precatalizador XPhos 2da generación (0,019 g, 0,025 mmol) y carbonato de cesio (0,242 g, 0,743 mmol) en 1,4-dioxano (1,0 mL) y agua (0,2 mL) se calentó a 100 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage 25 g, elución en gradiente con 5-50 % de acetato de etilo-hexano) para proporcionar (S)-6-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)tiazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (0,128 g, 93 %). MS (ESI, ion pos.) m/z 558 [M+H]+.
Etapa 4. (S)-5-ciclobutoxi-6-(2-(4-hidroxipiperidin-4-il)tiazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo
Se agregó HCl (4 M en 1,4-dioxano, 0,58 mL, 2,30 mmol) a una disolución de (S)-6-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)tiazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,128 g, 0,230 mmol) en 1,4-dioxano (1,0 mL) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en diclorometano y después se filtró a través de un tapón de gel de sílice (elución con 10 % de etanol-acetato de etilo). El filtrado se concentró para proporcionar (S)-5-ciclobutoxi-6-(2-(4-hidroxipiperidin-4-il)tiazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (62 mg, 59 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,11 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,22 - 1,72 (m, 6 H), 1,93 - 2,24 (m, 7 H), 2,39 - 2,49 (m, 2 H), 2,71-2,96 (m, 4 H), 3,69 (s, 3 H), 4,05 - 4,20 (m, 1 H), 4,47 (dq, J=13,05, 6,50 Hz, 1 H), 5,88 (s, 1 H), 7,33 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 458 [M+H]+.
Ejemplo 57: (S)-5-ciclobutoxi-6-(2-(4-fluoropiperidin-4-il)tiazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-281)
Etapa 1.4-(4-bromot¡azol-2-¡l)-4-fluorop¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo
Se agregó trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) (0,083 mL, 0,627 mmol) a 0 °C de 4-(4-bromotiazol-2-il)-4-hidroxipiperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,207 g, 0,570 mmol) en diclorometano (2,8 mL). Después de 5 minutos, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y la fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage 25 g, elución en gradiente con 5-50 % de acetato de etilo-hexano) para proporcionar 4-(4-bromotiazol-2-il)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,163 g, 78 %) como un sólido ceroso, incoloro. MS (ESI, ion pos.) m/z 387, 389 [M+Na]+.
Etapa 2. (S)-6-(2-(1-(terc-butox¡carbon¡l)-4-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)t¡azol-4-¡l)-5-c¡clobutox¡-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-carbox¡lato de met¡lo
Una mezcla de (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (0,099 g, 0,247 mmol), 4-(4-bromotiazol-2-il)-4-fluoropiridina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,082 g, 0,224 mmol), precatalizador XPhos 2da generación (0,018 g, 0,022 mmol) y carbonato de cesio (0,219 g, 0,673 mmol) en 1,4-dioxano (1,0 mL) y agua (0,2 mL) se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage 25 g, elución en gradiente con 25-50 % de acetato de etilo-hexano) para proporcionar (S)-6-(2-(1 -(terc-butoxicarbonil)-4-fluoropiperidin-4-il)tiazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,072 g, 57 %). MS (ESI, ion pos.) m/z 558 [M+H]+.
Etapa 3. (S)-5-c¡clobutox¡-6-(2-(4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-4-¡l)t¡azol-4-¡l)-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-carbox¡lato de met¡lo
Se agregó HCl (4 M en 1,4-dioxano, 0,32 mL, 1,28 mmol) a una disolución de (S)-6-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoropiperidin-4-il)tiazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,072 g, 0,128 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparatoria accionada por masa. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron en un Genovac para proporcionar (S)-5-ciclobutoxi-6-(2-(4-hidroxipiperidin-4-il)tiazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo. MS (ESI, ion pos.) m/z 460 [M+H]+.
Ejemplo 58: (S)-5-(4-fluorofenox¡)-2-met¡l-6-(1-(1-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-carbox¡lato de met¡lo (I-282)
Figure imgf000142_0001
Una mezcla de (S)-6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (2,00 g, 6,66 mmol), ácido (4-fluorofenil)borónico (1,865 g, 13,33 mmol), acetato de cobre(II) (1,33 g, 7,33 mmol), tamices moleculares 4 Á (1 g), trietilamina (0,93 mL, 6,66 mmol) y piridina (1,08 mL, 13,33 mmol) en diclorometano (30 mL) se agitó abierta al aire a rt durante dos días. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró para proporcionar un aceite marrón. Este material se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage 25 g, elución en gradiente con 0-10 % de acetato de etilo-hexano) para proporcionar (S)-6-bromo-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (1,81 g, 69 %) como una película incolora. MS (ESI, ion pos.) m/z 394, 396 [M+H]+.
Etapa 2. (S)-6-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo
Una mezcla de (S)-6-bromo-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,100 g, 0,254 mmol), 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,106 g, 0,304 mmol), precatalizador XPhos 2da generación (0,004 g, 0,005 mmol) y carbonato de cesio (0,246 g, 0,761 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 mL) y agua (0,40 mL) se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para proporcionar un aceite verde. Este material se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage de 10 g, elución en gradiente con 25-50 % de acetato de etilo-hexano) para proporcionar (S)-6-(1 -(1 -(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,098 g, 72 %) como un aceite incoloro. MS (ESI, ion pos.) m/z 537 [M+H]+.
Etapa 3. (S)-6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo
Se agregó ácido trifluoroacético (1,0 mL, 6,49 mmol) a una disolución de (S)-6-(1 -(1 -(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (0,098 g, 0,033 mmol) en diclorometano (1,0 mL) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 2 h. La mezcla después se concentró y el residuo se dividió entre diclorometano y disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar (S)-6-(1-(1-(tercbutoxicarbonil)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-l(2H)-carboxilato de metilo (0,105 g, 100 %) como un sólido blanquecino. MS (ESI, ion pos.) m/z 437 [M+H]+.
Etapa 4. (S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo
Se disolvió (S)-6-(1-(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (105 mg, 0,241 mmol) en metanol y se agregó formaldehído (179 pL, 2,41 mmol). La reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y después se enfrió hasta 0 °C. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0,102 g, 0,481 mmol) y la reacción se entibió lentamente a temperatura ambiente. Después de 16 h, la reacción se completó y la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para proporcionar (S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(1-metilazetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,086 g, 79 %) como un aceite anaranjado pálido. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 1,13 (d, J=6,45 Hz, 3 H) 1,18 - 1,20 (m, 1 H) 1,20 - 1,33 (m, 1 H) 1,55 (d ad, J=13,34, 5,42 Hz, 1 H) 1,94 - 2,18 (m, 4 H) 2,22 - 2,49 (m, 1 H) 2,49 - 2,69 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 4,26 (s a, 1 H) 4,61 - 4,89 (m, 2 H) 5,13 - 5,32 (m, 1 H) 6,63 - 6,82 (m, 2 H) 6,83 - 7,01 (m, 2 H) 7,40 (d, J=8,79 Hz, 1 H) 7,54 - 7,67 (m, 2 H) 7,79 - 8,02 (m, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 451 [M+H]+.
Ejemplo 59: (S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-283)
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Se sintetizó (S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo a partir de (S)-6-bromo-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo y 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo según el procedimiento indicado anteriormente para el Ejemplo 58. 1H Rm N (300 MHz, CDCh) 5 ppm 0,74 - 1,01 (m, 1 H), 1,14 (d, J=6,74 Hz, 3 H), 1,47 - 1,82 (m, 2 H), 1,99 - 2,07 (m, 1 H), 2,31 (s a, 1 H), 2,44 (dt, J=17,00, 5,72 Hz, 1 H), 2,52 -2,72 (m, 1 H), 2,77 (s, 3 H), 3,16 (s a, 1 H), 3,27 - 3,62 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 4,43 (s a, 1 H), 4,57 - 4,84 (m, 2 H), 4,85 - 5,10 (m, 1 H), 6,68 - 6,75 (m, 2 H), 6,86 - 6,98 (m, 2 H), 7,27 (s, 1 H), 7,41 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 7,57 - 7,78 (m, 2 H).
MS (ESI, ion pos.) m/z 479 [M+H]+.
Ejemplo 60: (S)-5-c¡clobutox¡-2-met¡l-6-(1-(1-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-carboxilato de met¡lo (I-284)
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Etapa 1. (S)-6-(1-(1-(terc-butox¡carbon¡l)azet¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-5-c¡clobutox¡-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-carbox¡lato de met¡lo
Una mezcla de (S)-6-bromo-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,096 g, 0,254 mmol), 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,113 g, 0,325 mmol) y carbonato de cesio (0,264 g, 0,811 mmol) en dioxano (2,0 mL) y agua (0,40 mL) se purgó con nitrógeno para retirar todo oxígeno. Se agregó el precatalizador XPhos 2da generación (0,020 g, 0,027 mmol) y la reacción se purgó con nitrógeno y después se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La fase acuosa se separó y extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se concentraron para proporcionar un aceite. Este material se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage 10 g, elución en gradiente con 25­ 50 % de acetato de etilo-hexano) para proporcionar (S)-6-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,132 g, 98 %) como un aceite incoloro. MS (ESI, ion pos.) m/z 497 [M+H]+.
Etapa 2. (S)-6-(1-(azet¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-5-(4-fluorofenox¡)-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-carbox¡lato de met¡lo
Se agregó ácido trifluoroacético (1,0 mL, 6,49 mmol) a una disolución de (S)-6-(1 -(1 -(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (0,132 g, 0,265 mmol) en diclorometano (1,0 mL) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre diclorometano y disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar (S)-6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,115 g, 88 %) como un sólido blanquecino. MS (ESI, ion pos.) m/z 396 [M+H]+.
Etapa 3. (S)-5-c¡clobutox¡-2-met¡l-6-(1-(1-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-carbox¡lato de met¡lo
Se disolvió (S)-6-(1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato (0,115 g, 0,290 mmol) en metanol (3,6 mL) y se agregó formaldehído (216 pL, 2,90 mmol). La reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y se enfrió hasta 0 °C. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0,123 g, 0,58 mmol) y la reacción se entibió lentamente a temperatura ambiente. Después de 16 h, la reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,115 g, 97 %) como un aceite anaranjado pálido. 1H RMN (300 m Hz , CDCl3) 5 ppm 1,16 - 1,33 (m, 4 H), 1,33 - 1,41 (m, 1 H), 1,41 - 1,54 (m, 1 H), 1,55 - 1,68 (m, 1 H), 1,95 - 2,30 (m, 4 H), 2,34 - 2,67 (m, 1 H), 2,92 (dt, J=15,68, 6,08 Hz, 1 H), 3,06 (s, 2 H), 3,22 (d a, J=15,54 Hz, 1 H), 3,33 - 3,64 (m, 2 H), 3,69 - 3,89 (m, 3 H), 4,33 (s a, 2 H), 4,54 (dq, J=13,34, 6,69 Hz, 1 H), 4,78 - 4,97 (m, 1 H), 5,32 (quin, J=7,40 Hz, 1 H), 7,08 - 7,43 (m, 2 H), 7,68 - 7,87 (m, 1 H), 7,96 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 411 [M+H]+.
Ejemplo 61: (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-285)
Figure imgf000145_0001
Se sintetizó (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo a partir de (S)-6-bromo-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo y 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo según el procedimiento indicado anteriormente para el Ejemplo 60. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 ppm 0,64 - 0,99 (m, 1 H), 1,12 - 1,26 (m, 4 H), 1,39 - 1,52 (m, 1 H), 1,55 - 1,67 (m, 1 H), 1,97 - 2,14 (m, 5 H), 2,14 - 2,27 (m, 1 H), 2,30 - 2,58 (m, 2 H), 2,63 (s a, 1 H), 2,73 - 2,78 (m, 1 H), 2,79 (s, 3 H), 2,84 - 3,09 (m, 1 H), 3,15 (s a, 1 H), 3,37 - 3,63 (m, 4 H), 3,64 - 3,92 (m, 3 H), 4,54 (s, 1 H), 7,14 - 7,39 (m, 2 H), 7,81 (d, J=8,21 Hz, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 439 [M+H]+.
Ejemplo 62: (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(3-metilpiridin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (1-286)
Figure imgf000145_0002
Un matraz de fondo redondo de 100 mL con 3 bocas se cargó con 2-bromo-3-metilpiridina (1,00 g, 5,81 mmol) y éter dietílico (30 mL). Se agregó una disolución de cloruro de isopropilmagnesio (2 M en THF, 8,0 mL, 16,0 mmol) por goteo con agitación a 0 °C y la disolución resultante se agitó durante 3 h a 0 °C. Se agregó borato de triisopropilo (2,6 g, 13,8 mmol) y la disolución se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La reacción después se inactivó mediante la adición de disolución de cloruro de amonio acuosa saturada (10 mL). La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 3-metilpiridin-2-ilborónico (0,730 g, 92 %) como un aceite amarillo claro. MS (ESI, ion pos.) m/z 138 [M+H]+.
Etapa 2. (S)-1-(6-bromo-2-metil-5-(3-metilpiridin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con un globo cargado con aire se cargó con (S)-1-(6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (0,200 g, 0,70 mmol), piridina (1 mL), acetato de cobre(II) (0,382 g, 2,10 mmol), ácido 3-metilpiridin-2-ilborónico 0,190 g, 1,39 mmol) y N,N-dimetilformamida (8 mL). La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante la noche. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 1:8, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar (S)-1-(6-bromo-2-metil-5-(3-metilpiridin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,129 g, 49 %) como aceite amarillo. m S (ESI, ion pos.) m/z 375, 377 [M+H]+.
Etapa 3. (S)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(3-metilpiridin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con (S)-1-(6-bromo-2-metil-5-(3-metilpiridin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (0,129 g, 0,34 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,025 g, 0,03 mmol), carbonato de potasio (0,142 g, 1,03 mmol), 1-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,243 g, 1,04 mmol), 1,4-dioxano (10 mL) y agua (2 mL). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 100 °C. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se pasó a través de una almohadilla corta de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa (elución con 50 % de acetato de etilo-éter de petróleo). El producto se purificó, adicionalmente, mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Waters I): Columna, SunFire Prep C18, 19 x 150 mm; fase móvil, agua (bicarbonato de amonio al 0,05 %) y acetonitrilo (54 % a 80 % de acetonitrilo en 10 min, velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector, UV 220 y 254nm. Esto proporcionó (S)-1 -(6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(3-metilpiridin 2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,0285 g, 21 %) como un sólido blanquecino. 1H RMN(300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,00-1,03 (m, 4 H), 1,16 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,32-1,42 (m, 1 H), 2,20-2,28 (m, 5 H), 2,48 (s, 3 H), 2,54-2,59 (m, 1 H), 3,57-3,64 (m, 1 H), 4,75-4,80 (m, 1 H), 6,95-7,00 (m, 1 H), 7,22-7,27 (m, 1 H), 7,54 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,72-7,77 (m, 2 H), 7,80 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 403[M+H]+.
Los siguientes ejemplos se produjeron según el procedimiento indicado para el Ejemplo 62:
(S)-1 -(6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(5-metilpiridin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (I-287)
Figure imgf000146_0001
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,01-1,04 (m, 4 H), 1,16 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,30-1,40 (m, 1 H), 2,06-2,27 (m, 8 H), 2,63-2,68 (m, 1 H), 3,57-3,62 (m, 1 H), 4,80 (m, 1 H), 6,80 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,31-7,32 (m, 1 H), 7,56-7,66 (m, 2 H), 7,74 (s, 1 H), 7,88-7,92 (m, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 403[M+H]+.
(S)-1-(5-(5-cloropiridin-2-iloxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-288)
Figure imgf000146_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 0,90-1,02 (m, 4H), 1,14 (d, J=6,30 Hz, 3H), 1,42 (s a, 1H), 2,10-2,32 (m, 5H), 2,55-2,69 (m, 1 H), 3,52-3,69 (m, 1H), 4,65-4,90 (m, 1H), 7,00 (d, J=8,70 Hz, 1H), 7,30 (s a, 1H), 7,53 (d, J=8,70 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1H), 7,75-7,85 (m, 1 H), 7,90 (s, 1H), 8,00 (d, J=2,70 Hz, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 423[M+H]+.
Ejemplo 63: (S)-1 -(5-(7H-purin-2-iloxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-i1 )-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (I-289)
Figure imgf000146_0003
Etapa 1. 2-cloro-7-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-7H-purina
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con 2-cloro-7H-purina (0,200 g, 1,29 mmol), tolueno (20 mL), ácido p-tolueno sulfónico (0,011 g, 0,06 mmol), 3,4-dihidro-2H-piran (0,328 g, 3,90 mmol) y la disolución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 1:5, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar 2-cloro-7-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-7H-purina (0,245 g, 79 %) como aceite marrón. MS (ESI, ion pos.) m/z 239[M+H]+.
Etapa 2. 1-((S)-6-bromo-2-metil-5-(7-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-7H-purin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con (S)-1-(6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,170 g, 0,60 mmol), 2-cloro-7-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-7H-purina (0,200 g, 0,84 mmol), carbonato de potasio (0,247 g, 1,79 mmol) y N,N-dimetilformamida ( 6 mL). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 110 °C. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa (elución con 1 :1 , acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar 1 -((S)-6-bromo-2-metil-5-(7-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-7H-purin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolinl(2H)-il)etanona (0,200 g, 69 %) como aceite amarillo. m S (ESI, ion pos.) m/z 486, 488 [M+H]+.
Etapa 3. 1-((S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(7-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-7H-purin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con 1-((S)-6-bromo-2-metil-5-(7-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-7H-purin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,200 g, 0,41 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,030 g, 0,04 mmol), carbonato de potasio (0,170 g, 1,23 mmol), 1 -ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0,288 g, 1,23 mmol), 1,4-dioxano (20 mL) y agua (2 mL). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 100 °C. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se pasó a través de una almohadilla corta de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa (elución con 1:2, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar 1 -((S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(7-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-7H-purin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1 (2 H)-il)etanona (0,150 g, 71 %) como aceite amarillo claro. MS (ESI, ion pos.) m/z 514[M+H]+.
Etapa 4. (S)-1-(5-(7H-purin-2-iloxi)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con 1 -((S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(7-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-7H-purin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (0,150 g, 0,29 mmol), HCl (disolución acuosa 6 M, 3 mL) y metanol (20 mL). La disolución resultante se agitó durante la noche a 40 °C. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el pH de la mezcla de reacción se ajustó hasta 7-8 con disolución de carbonato de sodio acuosa saturada. La mezcla resultante se concentró para retirar el metanol y se agregó acetato de etilo. La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Waters I): Columna, SunFire Prep C18, 19 x 150 mm; fase móvil, agua (bicarbonato de amonio al 0,05 %) y acetonitrilo (37 % de acetonitrilo hasta 58 % en 10 min, velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector, UV 220 y 254nm. Esto proporcionó (S)-1 -(5-(7H-purin-2-iloxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (0,030 g, 24 %) como sólido amarillo. 1H Rm N (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0 ,8 6 -1 ,0 0 (m, 4 H), 1,16 (d, J=6,30 Hz, 3 H), 1,21-1,49 (m, 1 H), 2,18-2,47 (m, 5 H), 2,63-2,72 (m, 1 H), 3,52-3,59 (m, 1 H), 4,72-4,80 (m, 1 H), 7,19-7,30 (m, 1 H), 7,56 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 430[M+H]+.
Ejemplo 64: (2S)-5-ciclobutoxi-6-(1-(3-metoxipiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-290)
Figure imgf000147_0001
Etapa 1. (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con 4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de terc-butilo (250 mg, 0,85 mmol), (S)-6-bromo-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (317 mg, 0,89 mmol), carbonato de sodio (150 mg, 1,42 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (58 mg, 0,18 mmol), 1,4-dioxano (10 mL) y agua (2 mL). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en 10 mL de agua y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 5:1, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (200 mg, 52 %) como aceite amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 342[M+H]+.
Etapa 2. (2S)-6-(1 -[1 -[(terc-butoxi)carbonil]-3-hidroxipiperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (200 mg, 0,59 mmol) y N,N-dimetilformamida (10 mL). Se agregó hidruro de sodio (47 mg, 1,96 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de terc-butilo (995 mg, 4,99 mmol) y la disolución resultante se agitó durante la noche a 80 °C en un baño de aceite. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (50 mL), se lavó con agua (3 x 10 mL) y salmuera (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 10:1, diclorometano/metanol) para proporcionar (2S)-6-(1-[1-[(terc-butoxi)carbonil]-3-hidroxipiperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo (250 mg, 78 %) como aceite amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 541[M+H]+.
Etapa 3. (2S)-6-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)-3-metoxipiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo
Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con (2S)-6-(1-[1-[(terc-butoxi)carbonil]-3-hidroxipiperidin-4-il]-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo (250 mg, 0,46 mmol) y N,N-dimetilformamida (5 mL). Se agregó hidruro de sodio (78 mg, 3,25 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó yoduro de metilo (0,079 mL, 1,28 mmol) y la disolución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se vertió en 20 mL de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 1:5, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar (2S)-6-(1 -(1 -(terc-butoxicarbonil)-3-metoxipiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (80 mg, 31 %) como aceite incoloro. MS (ESI, ion pos.) m/z 555[M+H]+.
Etapa 4. (2S)-5-ciclobutoxi-6-(1 -(3-metoxipiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo
Un matraz de fondo redondo de 25 mL se cargó con (2S)-6-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)-3-metoxipiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (40 mg, 0,07 mmol), diclorometano (3 mL) y ácido trifluoroacético (1 mL). La disolución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC-Prep con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge RP C18, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvil agua (ácido trifluoroacético al 0,05 %), acetonitrilo (15 % a 43 % de acetonitrilo en 9 min, velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector, 254/220nm. Las fracciones se combinaron y concentraron al vacío y el residuo se purificó adicionalmente a través de cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/agua (bicarbonato de amonio al 0,05 %) = 5/95-95/5). Las fracciones se combinaron, se concentraron y liofilizaron para proporcionar (2S)-5-ciclobutoxi-6-[1 -(3-metoxipiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo (14 mg, 43 %) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,10-1,20 (m, 3 H), 1,25-1,50 (m, 2 H), 1,50-1,70 (m, 1 H), 1,95-2,52 (m, 8 H), 2,80-3,10 (m, 2 H), 3,10-3,35 (m, 4 H), 3,55-3,90 (m, 6 H), 4,05-3,15 (m, 1 H), 4,40-4,65 (m, 2 H), 7,18-7,35 (m, 2 H), 7,93 (s, 1 H), 8,01-8,12 (m, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 455[M+H]+.
Ejemplo 65: (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-6-(1-(3-metoxipiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (1-291)
Se sintetizó (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-6-(1 -(3-metoxipiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo a partir de (S)-6-bromo-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo según el procedimiento indicado para el Ejemplo 52. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,16 (d, J=6,40 Hz, 3H), 1,55­ 1,65 (m, 1 H), 2,01-2,12 (m, 1 H), 2,20-2,50 (m, 3 H), 2,60-2,72 (m, 1 H), 2,90-3,01 (m, 3 H), 3,08-3,15 (m, 2 H), 3,45­ 3,75 (m, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 4,25-4,35 (m, 1 H), 4,60-4,70 (m, 1 H), 6,65-4,75 (m, 2 H), 6,90-7,00 (m, 2 H), 7,50-7,60 (m, 2 H), 7,82-8,01 (m, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 495[M+H]+.
Ejemplo 69: (2S)-5-ciclobutoxi-6-(1-(3-metoxi-1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (1-292)
Figure imgf000149_0001
Se sintetizó (2S)-5-ciclobutoxi-6-(1 -(3-metoxi-1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo a partir de (2S)-6-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)-3-metoxipiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo y formaldehído según el procedimiento indicado anteriormente para el Ejemplo 40. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,19(d, J=6,00 Hz, 3 H), 1,20-1,50 (m, 2 H), 1,55-1,85 (m, 1 H), 2,01-2,22 (m, 4 H), 2,22-2,68 (m, 4 H), 2,88-3,08 (m, 5 H), 3,10-3,22 (m, 2 H), 3,50-3,60 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,81-4,01 (m, 1 H), 4,05-4,25 (m, 1 H), 4,30-4,45 (m, 1 H), 4,48-4,70 (m, 1 H), 7,20-7,40 (m, 2 H), 7,85-8,10 (m, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 469[M+H]+.
Ejemplo 70: (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-6-(1-(3-metoxi-1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-293)
Figure imgf000149_0002
Se sintetizó (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-6-(1 -(3-metoxi-1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo a partir de (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-6-(1-(3-metoxipiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo y formaldehído según el procedimiento indicado anteriormente para el Ejemplo 40. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,16 (d, J=6,80 Hz, 3 H), 1,50-1,65 (m, 1 H), 1,98-2,11 (m,1 H), 2,15­ 2,22 (m, 1 H), 2,40-2,70 (m, 3 H), 2,78-3,01 (m, 5 H), 3,02-3,18 (m, 1 H), 3,42-3,85 (m, 8 H), 4,15-4,25 (m, 1 H), 4,55­ 4,72 (m, 1 H), 6,72-6,80 (m, 2 H), 6,90-7,01 (m, 2 H), 7,50-7,62 (m, 2 H), 7,80-8,10 (m, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 509[M+H]+.
Ejemplo 71: 3-{4-[(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1 H-pirazol-1 -il}-1A6-tiano-1,1-diona (I-294)
Figure imgf000149_0003
Etapa 1. (S)-(6-bromo-2-metil-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona
Un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con un globo cargado con aire se cargó con (S)-(6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,800 g, 2,58 mmol), ácido fenilborónico (0,937 g, 7,68 mmol), piridina (0,83 mL, 10,30 mmol), diclorometano (50 mL) y acetato de cobre(II) (0,934 g, 5,14 mmol). La mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 1 día. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente con 5-10 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar (S)-(6-bromo-2-metil-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,700 g, 70 %) como un sólido blanco. MS (ESI, ion pos.) m/z 386, 388[M+H]+.
Etapa 2. (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)metanona
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con (S)-(6-bromo-2-metil-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,400 g, 1,04 mmol), aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,083 g, 0,10 mmol), carbonato de cesio (0,985 g, 3,02 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,343 g, 1,17 mmol), 1,4-dioxano (10 mL) y agua (3 mL). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante la noche y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se pasó a través de una almohadilla corta de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente con 10-25 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (0,200 g, 52 %) como un sólido amarillo claro. MS (ESI, ion pos.) m/z 374[M+H]+.
Etapa 3. 3-{4-[(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1H-pirazol-1-il}-1A6-tiano-1,1-diona
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (0,200 g, 0,56 mmol), carbonato de cesio (0,114 g, 0,35 mmol), N,N-dimetilformamida (5 mL) y 4-bromo-1A6-tiano-1,1-diona (0,114 g, 0,53 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 4 h y después se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (3 x 10 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente con 25­ 50 % de acetato de etilo/petróleo). El producto se purificó, adicionalmente, mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Waters I): Columna, SunFire Prep C18, 5 um, 19 x 100 mm; fase móvil, agua y acetonitrilo (55 % a 75 % de acetonitrilo en 7 min, velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector, UV 220 y 254nm. Esto proporcionó 3-{4-[(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1 H-pirazol-1 -il}-1 A6-tiano-1,1 -diona (0,122 g, 43 %) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,76-0,82 (m, 1 H), 0,92-1,02 (m, 2 H), 1,13-1,22 (m, 4 H), 1,42-1,50 (m, 1 H), 1,95-2,08 (m, 3 H), 2,08-2,13 (m, 1 H), 2,14-2,37 (m, 3 H), 2,68-2,77 (m, 1 H), 3,11-3,19 (m, 2 H), 3,37 (s, 1 H), 3,53-3,60 (m, 1 H), 4,66-4,72 (m, 1 H), 4,74-4,81 (m, 1 H), 6,79(d, J=8,00 Hz, 2 H), 6,98 (t, J=7,60 Hz, 1 H), 7,23 (t, J=7,60 Hz, 2 H), 7,62 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 506[M+H]+.
El siguiente ejemplo se produjo según el procedimiento indicado para el Ejemplo 71:
3- {4-[(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1 H-pirazol-1 -il}-1 A6-tiano-1,1-diona (1-295)
Figure imgf000150_0001
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,73-0,81 (m, 1 H), 0,91 -1,01 (m, 2 H), 1,13 (d, J=6,30 Hz, 4 H), 1,32-147 (m, 1 H), 1,94-2,15 (m, 5 H), 2,16-2,34 (m, 3 H), 2,78-2,87 (m, 1 H), 3,13-3,19 (m, 2 H), 3,53-3,62 (m, 1 H), 4,65-4,79 (m, 2 H), 6,74-6,79 (m, 2 H), 6,93-7,02 (m, 2 H), 7,38 (d, J=8,70 Hz, 1 H), 7,60 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 524[M+H]+.
Ejemplo 72: (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(2-oxopiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-296)
Etapa 1.4-(metilsulfoniloxi)-2-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con una disolución de 4-hidroxi-2-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,00 g, 4,65 mmol) en diclorometano (30 mL). Se agregaron trietilamina (1,03 mL, 7,42 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,057 g, 0,47 mmol) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se agregó cloruro de metanosulfonilo (0,47 mL, 6,05 mmol) por goteo y la disolución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 10 mL) y disolución de HCl acuosa 0,1 M (2 x 10 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 4-(metilsulfoniloxi)-2-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0, 900 g, 66 %) como un sólido marrón. MS (ESI, ion pos.) m/z 294[M+H]+.
Etapa 2. (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con 4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de terc-butilo (0,250 g, 0,85 mmol), (S)-6-bromo-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,317 g, 0,89 mmol), carbonato de sodio (0,150 g, 1,42 mmol), aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,070 g, 0,085 mmol), 1,4-dioxano (10 mL) y agua (2 mL). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 100 °C, se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó agua (10 mL). La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 5:1, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,200 g, 52 %) como aceite amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 342[M+H]+.
Etapa 3. (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1 -(2-oxopiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo
Un tubo resellable de 8 mL se cargó con (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,050 g, 0,15 mmol) y N,N-dimetilformamida (2 mL). Se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 0,012 g, 0,50 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Se agregó 4-(metilsulfoniloxi)-2-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,141 g, 0,48 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a 50 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó agua (10 mL). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Waters I): Columna, Xbridge RPC18, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (bicarbonato de amonio al 0,05 %) y acetonitrilo (13 % a 60 % de acetonitrilo en 8 min; velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector, UV254 y 220. Esto proporcionó (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(2-oxopiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,0091 mg, 14 %) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,17-1,20 (m, 3 H), 1,29-1,40 (m, 1 H), 1,40-1,51 (m, 1 H), 1,58-1,68 (m, 1 H), 2,03-2,19 (m, 4 H)m 2,22-2,35 (m, 3 H), 2,41-2,49 (m, 1 H), 2,92-2,99 (m, 1 H), 3,32-3,48 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 4,12-4,22 (m, 1 H), 4,50-4,60 (m, 1 H), 4,78-4,88 (m, 1 H), 7,25-7,33 (m, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 439[M+H]+.
El siguiente ejemplo se produjo según el procedimiento indicado para el Ejemplo 72:
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-(2-oxopiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (1-297)
Figure imgf000151_0001
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,17-1,20 (m, 3 H), 1,54-1,62 (m, 1 H), 2,13-2,20 (m, 3 H), 2,41 -2,50 (m, 1 H), 2,60­ 2,71 (m, 1 H), 2,75-2,81 (m, 2 H), 6,72-6,79 (m, 2 H), 2,92-2,99 (m, 1 H), 3,32-3,48 (m, 2 H), 3,78(s, 3 H), 4,62-4,75 (m, 1 H), 6,72-6,79 (m, 2 H), 6,95-7,02 (m, 2 H), 7,52-7,61 (m, 2 H), 7,81 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 479[M+H]+.
Ejemplo 73: (2S)-5-(4-fluorofenox¡)-2-met¡l-6-(1-(2-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-il)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-carboxilato de met¡lo (I-298)
Figure imgf000152_0001
Un matraz de fondo redondo de 2000 mL se cargó con (E)-1-bromobut-2-eno (50,0 g, 370,4 mmol) y diclorometano (1000 mL). Se agregó ácido 3-clorobenzoperoxoico (75 % en peso, 94 g, 407 mmol) en porciones en 1,5 h y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (3 x 200 mL) y salmuera (2 x 200 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 2-(bromometil)-3-metiloxirano (42,4 g, 84 %) como un aceite amarillo claro. MS (ESI, ion pos.) m/z 192, 194[M+H+MeCN]+.
Etapa 2. 1-benzh¡dr¡l-2-met¡lazet¡d¡n-3-ol
Un matraz de fondo redondo de 500 mL se cargó con 2-(bromometil)-3-metiloxirano (42,4 g, 280 mmol), metanol (120 mL) y difenilmetanamina (44 mL, 260 mmol), y la disolución resultante se agitó durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 50:1, diclorometano/metanol) para proporcionar 1 -benzhidril-2-metilazetidin-3-ol (25 g, 35 %) como un sólido blanco. MS (ESI, ion pos.) m/z 254[M+H]+.
Etapa 3. Metanosulfonato de 1-benzh¡dr¡l-2-met¡lazet¡d¡n-3-¡lo
Un matraz de fondo redondo de 500 mL se cargó con 1-benzhidril-2-metilazetidin-3-ol (15,0 g, 59,2 mmol), diclorometano (30 mL) y N,N-diisopropilamina (21 mL, 160 mmol) y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Se agregó una disolución de cloruro de metanosulfonilo (6,2 mL, 77 mmol) en diclorometano (10 mL) y la disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en 200 mL de agua y la fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 20:1, diclorometano/acetato de etilo). El producto se purificó adicionalmente mediante recristalización a partir de hexano para proporcionar metanosulfonato de 1-benzhidril-2-metilazetidin-3-ilo (5,6 g, 29 %) como un sólido blanco. MS (ESI, ion pos.) m/z 332[M+H]+.
Etapa 4. (2S)-6-(1-(1-benzh¡dr¡l-2-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-5-(4-fluorofenox¡)-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-carbox¡lato de met¡lo
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con (S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (0,300 g, 0,79 mmol) y N,N-dimetilformamida (10 mL), y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 0,047 g, 1,17 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se agregó metanosulfonato de 1 -benzhidril-2-metilazetidin-3-ilo (0,286 g, 0,86 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a 50 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua (30 mL). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 25 % de acetato de etilo-éter de petróleo) para proporcionar (2S)-6-(1-(1-benzhidril-2-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,100 g, 21 %) como aceite amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 617[M+H]+.
Etapa 5. (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1 -(2-metilazetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo
Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con (2S)-6-(1-(1-benzhidril-2-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,020 g, 0,03 mmol), 1,2-dicloroetano (5 mL) y cloroformiato de 1 -cloroetilo (1 mL) y la disolución resultante se agitó durante 3 h a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y después se diluyó con acetato de etilo (20 mL). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 25 % de acetato de etilo-éter de petróleo). El producto se purificó, adicionalmente, mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Waters I): Columna, Xbridge RP C18, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (bicarbonato de amonio al 0,05 %) y acetonitrilo (20 % a 80 % de acetonitrilo en 10 min; velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector, UV254 y 220. Esto proporcionó (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1 -(2-metilazetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (0,0021 g, 14 %) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,75 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 0,85-0,97 (m, 1 H), 1,10­ 1,18 (m, 3 H), 1,29-1,39 (m, 3 H), 1,52-1,65 (m, 1 H), 1,99-2,25 (m, 2 H), 2,41-2,75 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 4,05-4,17 (m, 2 H), 4,26-4,35 (m, 1 H), 4,62-4,73 (m, 1 H), 5,16-5,23 (m, 1 H), 6,73-6,81 (m, 2 H), 6,93-6,99 (m, 2 H), 7,51-7,62 (m, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 451 [M+H]+.
El siguiente ejemplo se produjo según el procedimiento indicado para el Ejemplo 73:
(2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1 -(2-metilazetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (1 -299)
Figure imgf000153_0001
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,85-0,92 (m, 1 H), 1,17-1,19 (m, 6 H), 1,25-1,51 (m, 11 H), 1,52-1,70 (m, 2 H), 1,99-2,32 (m, 7 H), 2,38-2,48 (m, 1 H), 2,90-3,01 (m, 1 H), 3,77 (s, 1 H), 4,14-4,19 (m, 1 H), 4,49-4,68 (m, 2 H), 4,72­ 4,82 (m, 1 H), 4,92-5,10 (m, 1 H), 5,31 -5,45 (m, 1 H), 7,26-7,33 (m, 2 H), 8,03 (s, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 411 [M+H]+.
Ejemplo 74: N-(4-((2S)-5-ciclobutoxi-1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)metanosulfonamida (I-300)
Figure imgf000153_0002
Etapa 1. 1-ciclopropil-1H-pirazol-5-amina
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con 3,3-dietoxipropanonitrilo (0,600 g, 4,19 mmol), diclorhidrato de ciclopropilhidrazina (0,610 g, 4,21 mmol) y etanol (20 mL), y la disolución resultante se agitó durante 18 h a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (con elución con 10:1, diclorometano/metanol) para proporcionar 1-ciclopropil-1 H-pirazol-5-amina (0,206 g, 36 %) como aceite amarillo claro. MS (ESI, ion pos.) m/z 124[M+H]+.
Etapa 2. 1-ciclopropil-4-yodo-1 H-pirazol-5-amina
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con 1-ciclopropil-1H-pirazol-5-amina (0,410 g, 3,33 mmol) y N,N-dimetilformamida (10 mL). Se agregó N-yodosuccinimida (0,820 g, 3,64 mmol) y la disolución resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en disolución de bisulfito de sodio acuosa saturada (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 1:1, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar 1-ciclopropil-4-iodo-1H-pirazol-5-amina (0,440 g, 48 %) como aceite amarillo claro. MS (ESI, ion pos.) m/z 250[M+H]+.
Etapa 3. ((2S)-6-(5-amino-1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona
Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,140 g, 0,34 mmol), 1-ciclopropil-4-yodo-1H-pirazol-5-amina (0,071 g, 0,29 mmol), aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (23,2 mg, 0,03 mmol, 0,10 equiv), carbonato de sodio (0,061 g, 0,58 mmol), 1,4-dioxano (10 mL) y agua (3 mL). La mezcla resultante se agitó durante 18 h a 80 °C y después se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla corta de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 1:5, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar ((2S)-6-(5-amino-1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,025 g (20 %) como aceite amarillo claro. MS (ESI, ion pos.) m/z 407[M+H]+.
Etapa 4. N-(4-((2S)-5-ciclobutoxi-1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)metanosulfonamida
Un matraz de fondo redondo de 8 mL se cargó con ((2S)-6-(5-amino-1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3.4- dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,020 g, 0,05 mmol), 1,4-dioxano (1 mL) y disolución de hidróxido de sodio acuosa 4 M (1 mL). Se agregó cloruro de metanosulfonilo (0,028 g, 0,019 mL, 0,24 mmol) y la disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El pH de la mezcla de reacción se ajustó hasta 7 con disolución de HCl acuosa 1 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Waters I): Columna, SunFire Prep C18, 5 um, 19 x 100 mm; fase móvil, agua (bicarbonato de amonio al 0,05 %) y acetonitrilo (20 % a 80 % de acetonitrilo en 10 min, velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector, UV 220 y 254nm. Esto proporcionó N-(4-((2S)-5-ciclobutoxi-1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-6-il)-1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)metanosulfonamida (0,010 g, 42 %) como aceite amarillo.
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,63-0,75 (m, 1 H), 0,80-1,00 (m, 2 H), 1,00-1,18 (m, 8 H), 1,25-1,34 (m, 2 H), 1,51­ 1,68 (m, 1 H), 1,85-2,11 (m, 5 H), 2,25-2,42 (m, 2 H), 2,99-3,08 (m, 1 H), 3,13 (s, 3 H), 3,65-3,75 (m, 1 H), 3,96-4,17 (m, 1 H), 4,66-4,74 (m, 1 H), 7,15 (d, J=8,10 Hz, 1 H), 7,38 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 485[M+H]+.
Ejemplo 75: N-(4-((2S)-5-ciclobutoxi-1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)acetamida (I-301)
Figure imgf000154_0001
Etapa 1. N-(1-ciclopropil-4-yodo-1H-pirazol-5-il)acetamida
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con 1-ciclopropil-4-yodo-1H-pirazol-5-amina (0,250 g, 1,00 mmol), N,N-diisopropilamina (0,52 mL, 2,99 mmol) y diclorometano (8 mL), y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Se agregó una disolución de cloruro de acetilo (0,085 mL, 1,19 mmol) en diclorometano (2 mL) por goteo y la disolución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente con 0,5-50 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar N-(1-ciclopropil-4-yodo-1H-pirazol-5-il)acetamida (0,300 g, 92 %) como un aceite amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 292[M+H]+.
Etapa 2. N-(4-((2S)-5-c¡clobutox¡-1-(c¡clopropanocarbon¡l)-2-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-¡l)-1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)acetam¡da
Un matraz de fondo redondo de 25 mL se cargó con N-(1-ciclopropil-4-iodo-1H-pirazol-5-il)acetamida (0,067 g, 0,23 mmol), (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,103 g, 0,25 mmol), aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,019 mg, 0,02 mmol), carbonato de sodio (0,048 g, 0,45 mmol), 1,4-dioxano (10 mL) y agua (3 mL). La mezcla resultante se agitó durante 18 h a 80 °C y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla corta de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente con 0,5-50 % de acetato de etilo/éter de petróleo). El producto se purificó, adicionalmente, mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Waters I): Columna, columna XBridge RP C18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; fase móvil, agua (amoníaco acuoso al 0,03 %) y acetonitrilo (16 % a 34 % de acetonitrilo en 10 min, velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector, UV 254 y 220 nm. Esto dio como resultado 23 mg (22%) de N-(4-((2S)-5-ciclobutoxi-1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)acetamida como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,68-0,80 (m, 1 H), 0,91-0,99 (m, 2 H), 1,06-1,19 (m, 8 H), 1,28-1,45 (m, 3 H), 1,55-1,68 (m, 1 H), 1,90-2,11 (m, 8 H), 2,29-2,48 (m, 2 H), 2,94-3,15 (m, 1 H), 3,62-3,78 (m, 1 H), 4,00-4,20 (m, 1 H), 4,67-4,83 (m, 1 H), 7,14 (d, J=8,00 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 449[M+H]+.
Ejemplo 76: (S)-5-c¡clobutox¡-6-(1-(3-h¡drox¡c¡clobut¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-carbox¡lato de met¡lo (I-302)
Figure imgf000155_0001
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con 3-(benciloxi)ciclobutanona (2,00 g, 11,4 mmol), tetrahidrofurano (20 mL) y metanol (1 mL), y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Se agregó borohidruro de sodio (0,475 g, 12,5 mmol) en porciones y la mezcla resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 3-(benciloxi)ciclobutanol (1,83 g, 90 %) como aceite amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 179[M+H]+.
Etapa 2. Metanosulfonato de 3-(benc¡lox¡)c¡clobut¡lo
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con 3-(benciloxi)ciclobutanol (1,83 g, 10,3 mmol), diclorometano (20 mL) y trietilamina (2,15 mL, 15,4 mmol) y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Se agregó cloruro de metanosulfonilo (1,20 mL, 1,77 g, 15,4 mmol) por goteo y la disolución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar metanosulfonato de 3-(benciloxi)ciclobutilo (2,60 g, 99 %) como un sólido amarillo claro. MS (ESI, ion pos.) m/z 257 [M+H]+.
Etapa 3. 1-(3-(benc¡lox¡)c¡clobut¡l)-4-yodo-1H-p¡razol
Un matraz de fondo redondo de 250 mL se cargó con 4-yodo-1H-pirazol (1,97 g, 10,2 mmol), N,N-dimetilformamida (20 mL), mentanosulfonato de 3-(benciloxi)ciclobutilo (2,60 g, 10,2 mmol) y carbonato de cesio (9,75 g, 29,9 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 1-(3-(benciloxi)ciclobutil)-4-yodo-1H-pirazol (3,00 g, 83 %) como aceite amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 355[M+H]+.
Etapa 4. (S)-6-(1-(3-(benciloxi)ciclobutil)-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo
Un matraz de fondo redondo de 25 mL se cargó con (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (0,100 g, 0,25 mmol), 1-(3-(benciloxi)ciclobutil)-4-yodo-1 H-pirazol (0,106 g, 0,30 mmol), aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,020 g, 0,02 mmol), carbonato de sodio (0,053 g, 0,50 mmol), 1,4-dioxano (10 mL) y agua (3 mL). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 80 °C y después se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mL), se lavó con agua (10 mL) y salmuera (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente con 1­ 10 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar (S)-6-(1-(3-(benciloxi)ciclobutil)-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,060 g, 48 %) como un sólido amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 502[M+H]+.
Etapa 5. (S)-5-ciclobutoxi-6-(1-(3-hidroxiciclobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo
Se agregó paladio sobre carbono (10 % en peso, 0,060 g) a una disolución de (S)-6-(1-(3-(benciloxi)ciclobutil)-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,060 g, 0,12 mmol) en metanol (10 mL), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Waters I): Columna, columna XBridge Prep Shield RP18 OBD, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (bicarbonato de amonio al 0,05 %) y acetonitrilo (acetonitrilo al 30 % a 50 % en 10 min, velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector, UV 254/220nm. Esto proporcionó (S)-5-ciclobutoxi-6-(1-(3-hidroxiciclobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,031 g, 63 %) como un sólido blanco. 1H Rm N (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,16(d, J=6,30 Hz, 3 H), 1,32-1,51 (m, 2 H), 1,55-1,68 (m, 1 H), 2,00-2,33 (m, 5 H), 2,33-2,58 (m, 3 H), 2,76­ 2,84 (m, 2 H), 2,93-3,01 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 4,12-4,19 (m, 1 H), 4,51-4,64 (m, 2 H), 4,99-5,08 (m, 1 H), 7,24-7,35 (m, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 412[M+H]+.
Ejemplo 77: (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-303)
Figure imgf000156_0001
Etapa 1. (S)-6-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo
Una mezcla de (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (0,080 g, 0,20 mmol), 4-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,200 g, 0,61 mmol), carbonato de sodio (0,45 g, 0,42 mmol) y aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,010 g, 0,01 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y agua (3 mL) se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla corta de Celite y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de capa delgada preparativa (elución con 1:1, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar (S)-6-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1 H-imidazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (0,050 g, 48 %) como un sólido amarillo claro. MS (ESI, ion pos.) m/z 525[M+H]+.
Etapa 2.(S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo Se agregó ácido trifluoroacético (3 mL) a una disolución de (S)-6-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,050 g, 0,09 mmol) en diclorometano (6 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó a través de HPLC preparativa (Waters I): Columna: Waters HSS C18, 2,1 x 50 mm, 1,8 um; fase móvil agua (bicarbonato de amonio al 0,05 %) y acetonitrilo (5 % a 95 % de acetonitrilo en 10 min, velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector: UV254 y 220 nm. Esto proporcionó (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,0039 g, 10 %) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,15-1,26 (m, 2 H), 1,32-1,68 (m, 3 H), 1,95-2,55 (m, 8 H), 2,97-3,19 (m, 3 H), 3,40-3,47 (m, 2 H), 3,77-3,82 (m, 2 H), 4,13-4,25 (m, 1 H), 4,51-4,71 (m, 3 H), 7,28-7,47 (m, 2 H), 8,55-8,61 (m, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 425[M+H]+.
El siguiente ejemplo se produjo según el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 77:
(S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-metil-2-(piperidin-4-il)-1 H-imidazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de
metilo (I-304)
Figure imgf000157_0001
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,17 (d, J=6,30 Hz, 3 H), 1,25-1,33 (m, 1 H), 1,85-1,99 (m, 8 H), 2,18-2,27 (m, 1
H), 2,50-2,61 (m, 1 H), 2,81-2,95 (m, 3 H), 3,01-3,15 (m, 1 H), 3,21-3,26 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 3,93­
3,99 (m, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 7,08 (d, J=8,70 Hz, 1 H), 7,37 (d, J=8,70 Hz, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 439[M+H]+.
(S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-3-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona
(I-305)
Figure imgf000157_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0,63-0,68 (m, 1 H), 0,75-0,80 (m, 1 H), 0,80-0,85 (m, 1 H), 0,95-1,01 (m, 1 H),
1,05 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,22-1,35 (m, 2 H), 1,52-1,61 (m, 1 H), 1,75-1,87 (m, 3 H), 1,93-2,12 (m, 5 H), 2,27-2,33 ( 2 H), 2,55-2,61 H), 2,89-2,95 (m, 1 H), 3,01-3,07 (m, 2 H), 4,15-4,28 (m, 2 H), 4,59-4,68 (m, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 7,13 (d, J=8,4
Figure imgf000157_0003
1 H), 7,64 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 435[M+H]+.
((2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-5-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-306)
Figure imgf000157_0004
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0,67-0,75(m, 1H), 0,75-0,85 (m, 1 H), 0,85-0,89 (m, 1 H), 0,99-1,05 (m, 1 H),
1,07 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,17-1,23 (m, 1 H), 1,41 -1,51 (m, 2 H), 1,67-1,78(m, 3 H), 1,78-1,99 (m, 6 H), 2,22-2,29(m, 1
H), 2,31-2,49 (m, 3 H), 2,83-2,91 (m, 1 H), 2,92-3,01 (m, 2 H), 3,85-3,96 (m, 2 H), 4,86-4,78 (m, 1 H), 6,24 (s, 1 H),
7,11 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,23 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 435[M+H]+.
(S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-3-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)metanona (I-307) 1
Figure imgf000157_0005
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0,68-0,75 (m, 1 H), 0,81-0,89 (m, 1 H), 0,90-0,97 (m, 1 H), 1,01-1,08 (m, 4 H),
1,31-1,42 (m, 1 H), 1,69-1,79 (m, 2 H), 1,81-1,98 (m, 3 H), 2,05-2,15 (m, 1 H), 2,21-2,32 (m, 1 H), 2,51-2,60 (m, 3 H),
2,99-3,05 (m, 2 H), 4,11-4,19 (m, 1 H), 4,65-4,77 (m, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,76-6,82 (m, 2 H), 6,96-7,01 (m, 1 H), 7,28­
7,33 (m, 2 H), 7,36-7,41 (m, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,93 (m, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 457[M+H]+.
ciclopropil((2S)-2-metil-5-fenoxi-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-5-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-308)
Figure imgf000158_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0,72-0,88 (m, 2 H), 0,90-0,97 (m, 1 H), 1,01-1,08 (m, 4 H), 1,45-1,51 (m, 2 H), 1,55-1,62 (m, 1 H), 1,77-1,95 (m, 2 H), 1,97-2,03 (m, 1 H), 2,05-2,14 (m, 1 H), 2,32-2,41 (m, 3 H), 2,53-2,59 (m, 1 H), 2,91-2,99 (m, 2 H), 3,89-3,95 (m, 1 H), 4,73-4,81 (m, 1 H), 6,08 (s, 1 H), 6,62-6,67 (m, 2 H), 6,91-6,96 (m, 1 H), 7,20­ 7,40 (m, 3 H), 7,36 (s, 1 h ), 7,47 (m, 1 h). MS (ESI, ion pos.) m/z 457[M+H]+.
(S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(2-(piperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (3929975) (I-309)
Figure imgf000158_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,68-0,77(m, 1 H), 0,89-0,99 (m, 2 H), 1,13 (d, J=6,60 Hz, 4 H), 1,25-1,42 (m, 2 H), 1,61 -1,72 (m, 1 H), 1,85-1,96 (m, 1 H), 2,05-2,26 (m, 9 H), 2,29-2,56 (m, 2 H), 2,75-2,88 (m, 2 H), 3,02-3,11 (m, 1 H), 3,19-3,28 (m, 2 H), 4,17-4,19 (m, 1H), 4,63-4,74 (m, 2 H), 7,22 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,72 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 436[M+H]+. La regioquímica de triazol se asignó provisionalmente.
(S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1 -(piperidin-4-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-i1 )-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-310 )
Figure imgf000158_0003
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,68-0,77 (m, 1 H), 0,89-0,99 (m, 2 H), 1,13 (d, J=6,60 Hz, 4 H), 1,25-1,47 (m, 2 H), 1,61-1,69 (m, 1 H), 1,85-1,96 (m, 1 H), 2,05-2,48 (m, 10 H), 2,82-3,11 (m, 3 H), 3,23-3,28 (m, 2 H), 4,17-4,26 (m, 1 H), 4,70-4,81 (m, 2 H), 7,25 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 436[M+H]+. La regioquímica de triazol se asignó provisionalmente.
(S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(2-(piperidin-4-il)-2H -1,2,3-triazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-311) 1
Figure imgf000158_0004
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,75-0,87 (m, 1 H), 0,90-1,07 (m, 2 H), 1,12-1,23 (m, 4 H), 1,31 -1,49 (m, 1 H), 1,95­ 2,40 (m, 7 H), 2,69-2,83 (m, 3 H), 3,11-3,19 (m, 2 H), 3,34 (s, 1 H), 4,53-4,66 (m, 1 H), 4,80-4,85 (m, 1 H), 6,78-6,83 (m, 2 H), 6,95-7,03 (m, 1 H), 7,24-7,30 (m, 2 H), 7,43-7,59 (m, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,98 (d, J=8,40 Hz, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 458[M+H]+. La regioquímica de triazol se asignó provisionalmente.
(S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(1 -(piperidin-4-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)metanona (I-312)
Figure imgf000159_0001
1H RMN (300 MHz, CDsOD) 5 ppm 0,73-0,83 (m, 1 H), 0,90-1,05 (m, 2 H), 1,11-1,22 (m, 4 H), 1,35-1,47 (m, 1 H), 1,83­ 2,10 (m, 5 H), 2,17-2,41 (m, 2 H), 2,69-2,80 (m, 3 H), 3,10-3,20 (m, 2 H), 4,51-4,62 (m, 1 H), 4,75-4,83 (m, 1 H), 6,78­ 6,82 (m, 2 H), 6,93-7,01 (m, 1 H), 7,23-7,30 (m, 2 H), 7,45-7,51 (m, 1 H), 8,04-8,09 (m, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 458[M+H]+. La regioquímica de triazol se asignó provisionalmente.
(S)-6-(2-(azetidin-3-il)tiazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-313)
Figure imgf000159_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,13-1,21 (m, 3 H), 1,23-1,41 (m, 1 H), 1,45-1,64 (m, 2 H), 1,95-2,14 (m, 4 H), 2,18­ 2,31 (m, 1 H), 2,45-4,53 (m, 1 H), 2,91-3,02 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 4,01-4,19 (m, 5 H), 4,33-4,48 (m, 1 H), 4,51-4,65 (m, 1 H), 7,34 (d, J=8,70 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 414[M+H]+.
(S)-5-ciclobutoxi-6-(2-(3-hidroxiazetidin-3-il)tiazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (1-314)
Figure imgf000159_0003
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,08 (d, J=6,40 Hz, 3H), 1,16-1,25 (m, 1 H), 1,33-1,45 (m, 1 H), 1,46-1,52 (m, 1 H), 1,90-2,09 (m, 4 H), 2,12-2,21 (m, 1 H), 2,35-2,42 (m, 1H), 2,83-2,92 (m, 1 H), 3,68 (s, 3H), 3,76-3,78 (m, 2 H), 3,80­ 3,86 (m, 1 H), 4,03-4,12 (m, 3 H), 4,45-4,51 (m, 1 H), 7,24-7,27 (m, 1 H), 7,67-7,73 (m, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 430[M+H]+.
Ejemplo 78: (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-metil-2-(piperazin-1-il)-1H-imidazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-315)
Figure imgf000159_0004
Etapa 1. 1-(4-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-il)piperazina
Un tubo resellable de 20 mL se cargó con 2,4-dibromo-1-metil-1 H-imidazol (0,480 g, 2,00 mmol) y piperazina (3,4 g, 39,5 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 3 h a 130 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (20 mL), se lavó con agua (2 x 10 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 10:1, diclorometano/metanol) para proporcionar 1-(4-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-il)piperazina (0,300 g, 61 %) como un sólido amarillo claro. MS (ESI, ion pos.) m/z 245,247[M+H]+.
Etapa 2. (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,580 g, 1,47 mmol), 1-(4-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-il)piperazina (0,300 g, 1,22 mmol), aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,100 g, 0,12 mmol), carbonato de sodio (0,260 g, 2,45 mmol), 1,4-dioxano (9 mL) y agua (3 mL). La mezcla resultante se agitó durante 18 h a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla corta de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 10:1, diclorometano/metanol). El producto se purificó, adicionalmente, mediante HPLC-Prep con las siguientes condiciones (Waters I): Columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; fase móvil, agua (amoníaco acuoso al 0,03 %) y acetonitrilo (acetonitrilo al 16,0 % a 34,0 % en 10 min; velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector, UV 220 y 254 nm. Esto proporcionó (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,015 g, 6 %) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,17 (d, J=4,80 Hz, 3 H), 1,25-1,33 (m, 1 H), 1,34-1,49 (m, 2 H), 1,57-1,68 (m, 1 H), 2,03-2,28 (m, 5 H), 2,39-2,49 (m, 1 H), 2,93-2,99 (m, 1 H), 2,99-3,02 (m, 4 H), 3,09-3,13 (m, 4 H), 3,59 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 4,18-4,23 (m, 1 H), 4,51-4,53 (m, 1 H), 7,18-7,29 (m, 2 H), 7,53-7,57 (m, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 440[M+H]+.
Ejemplo 79: (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(2-(piperazin-1-il)tiazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-316)
Figure imgf000160_0001
Etapa 1.4-(4-bromotiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con 2,4-dibromotiazol (1,00 g, 4,12 mmol), piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,918 g, 4,93 mmol), trietilamina (1,72 mL, 12,35 mmol) y N,N-dimetilformamida (20 mL). La disolución resultante se agitó durante 18 h a 120 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 10:1, diclorometano/metanol) para proporcionar 4-(4-bromotiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,350 g, 23 %) como aceite marrón. MS (ESI, ion pos.) m/z 348, 350[M+H]+.
Etapa 2. (S)-6-(2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)tiazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo
Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,080 g, 0,20 mmol), 4-(4-bromotiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,083 g, 0,24 mmol), carbonato de sodio (0,042 g, 0,40 mmol), aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,081 g, 0,10 mmol), 1,4-dioxano (10 mL) y agua (3 mL). La mezcla resultante se agitó durante 4 h a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla corta de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de capa delgada preparativa (elución con 10:1, diclorometano/metanol) para proporcionar (S)-6-(2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1 -il)tiazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (0,070 g, 64 %) como un sólido amarillo claro. MS (ESI, ion pos.) m/z 543[M+H]+.
Etapa 3. (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(2-(piperazin-1-il)tiazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo
Se agregó ácido trifluoroacético (1 mL) a una disolución de (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,070 g, 0,13 mmol) en diclorometano (3 mL) y la disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La disolución de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Waters 1): Columna, SunFire Prep C18, 5 um, 19 x 100 mm; fase móvil, agua (bicarbonato de amonio al 0,05 %) y acetonitrilo (55 % a 75 % de acetonitrilo en 7 min, velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector, UV 220 y 254nm. Esto proporcionó (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(2-(piperazin-1-il)tiazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,010 mg, 9 %) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1,19 (d, J=6,30 Hz, 3 H), 1,20-1,45 (m, 3 H), 1,45-1,52 (m, 1 H), 2,03-2,21 (m, 5 H), 2,80-2,86 (m, 4 H), 3,33-3,42 (m, 5 H), 3,68 (s, 3 H), 4,15-4,22 (m, 1 H), 4,40-4,50 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,27 (d, J=8,70 Hz, 1 H), 7,67 (d, J=8,70 Hz, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 443[M+H]+.
Ejemplo 80: (S)-5-c¡clobutox¡-6-(2-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)t¡azol-4-¡l)-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-carboxilato de met¡lo (I-317)
Figure imgf000161_0001
Una mezcla de 2,4-dibromotiazol (1,00 g, 4,12 mmol), clorhidrato de azetidin-3-ol (0,543 g, 4,96 mmol) y carbonato de cesio (4,03 g, 12,37 mmol) en acetonitrilo (30 mL) se agitó durante 18 h a 70 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 10:1, diclorometano/metanol) para proporcionar 1 -(4-bromotiazol-2-il)azetidin-3-ol (0,535 g, 53 %) como un sólido amarillo claro. MS (ESI, ion pos.) m/z 235, 237[M+H]+.
Etapa 2. (S)-5-c¡clobutox¡-6-(2-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)t¡azol-4-¡l)-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-carbox¡lato de met¡lo
Una mezcla de (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (0,080 g, 0,20 mmol), 1-(4-bromotiazol-2-il)azetidin-3-ol (0,056 g, 0,24 mmol), carbonato de sodio (0,042 g, 0,40 mmol) y aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,081 g, 0,10 mmol) en 1 ,4-dioxano ( 10 mL) y agua (3 mL) se agitó durante 4 h a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla corta de Celite. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 2:1, acetato de etilo/éter de petróleo). El producto se purificó, adicionalmente, mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Waters I): Columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; fase móvil, agua (amoníaco acuoso al 0,03 %) y acetonitrilo (acetonitrilo al 16,0 % a 34,0 % en 10 min; velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector: UV 254 y 220nm. Esto proporcionó (S)-5-ciclobutoxi-6-(2-(3-hidroxiazetidin-1 -il)tiazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (0,030 g, 34 %) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,17 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,32-1,41 (m, 1 H), 1,42­ 1,54 (m, 1 H), 1,55-1,67 (m, 1 H), 2,04-2,18 (m, 4 H), 2,21-2,29 (m, 1 H), 2,45-2,55 (m, 1 H), 2,91-3,00 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,90-3,96 (m, 2 H), 4,15-4,21 (m, 1 H), 4,32-4,39 (m, 2 H), 4,53-4,59 (m, 1 H), 4,73-4,80(m, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 7,28-7,30 (m, 1 H), 7,53-7,55 (m, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 430[M+h ]+.
Ejemplo 81: (S)-c¡cloprop¡l(5-(2,5-d¡fluorofenox¡)-2-met¡l-6-(1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-il)metanona (1-318) y (S)-c¡cloprop¡l(5-(3,4-d¡fluorofenox¡)-2-met¡l-6-(1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)metanona (I-319)
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000162_0002
Etapa 1. (S)-(6-Bromo-5-(3,4-d¡fluorofenox¡)-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)(c¡cloprop¡l)metanona y (S)-(6-bromo-5-(2,5-d¡fluorofenox¡)-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)(c¡cloprop¡l)metanona
Se prepararon (S)-(6-bromo-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona y (S)-(6-bromo-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona a partir de (S)-(6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona y 1,2,4-trifluoro-5-nitrobenceno según el procedimiento descrito anteriormente para (S)-(6-bromo-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona y (S)-(6-bromo-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona (Ejemplo 52, Etapas 1-3). MS (ESI, ion pos.) m/z 422,424[M+H]+.
Etapa 2. (S)-c¡cloprop¡l(5-(3,4-d¡fluorofenox¡)-2-met¡l-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)metanona y (S)-c¡cloprop¡l(5-(2,5-d¡fluorofenox¡)-2-met¡l-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)metanona
Una mezcla de (S)-(6-bromo-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona y (S)-(6-bromo-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,100 g, 0,24 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,600 g, 2,37 mmol), aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,019 g, 0,02 mmol) y acetato de potasio (0,046 mg, 0,47 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se agitó durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa (elución con 1:5, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar una mezcla de (S)-ciclopropil(5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)metanona y (S)-ciclopropil(5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)metanona (0,080 g, 72 %) como aceite amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 470[M+H]+.
Etapa 3. (S)-c¡cloprop¡l(5-(2,5-d¡fluorofenox¡)-2-met¡l-6-(1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)metanona y (S)-c¡cloprop¡l(5-(3,4-d¡fluorofenox¡)-2-met¡l-6-(1-met¡l-1H-1,23-tr¡azol-4-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)metanona
Una mezcla de (S)-ciclopropil(5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)metanona y (S)-ciclopropil(5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)metanona (0,080 g, 0,09 mmol), 4-bromo-1 -metil-1 H-1,2,3-triazol (0,062 g, 0,38 mmol), aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,021 g, 0,03 mmol) y carbonato de cesio (0,167 g, 0,51 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y agua (3 mL) se agitó durante la noche a 90 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 1:5, acetato de etilo/éter de petróleo). El producto se purificó, adicionalmente, mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Waters I): Columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 150mm; fase móvil: agua (hidróxido de amonio al 0,03 %) y acetonitrilo (acetonitrilo al 16 % a 34 % en 10 min, velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector, UV 254 y 220nm.
Esto proporcionó:
(S)-ciclopropil(5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)metanona (0,0083 g, 23 %) (1-318) como un sólido blanco. 1H RMN(300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,75-0,82 (m, 1 H), 0,85-1,05 (m, 2 H), 1,10-1,23 (m, 4 H), 1,38-1,52 (m, 1 H), 1,95-2,05 (m, 1 H), 2,17-2,42 (m, 2 H), 2,65-2,79 (m, 1 H), 4,08 (s, 3 H), 4.75- 4,88 (m, 1 H), 6,18-6,28 (m, 1 H), 6,67-6,78 (m, 1 H), 7,23-7,31 (m, 1 H), 7,54 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 8,01-8,10 (m, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 425[M+H]+.
y
(S)-ciclopropil(5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)metanona (0,0053 g, 15 %) (1-319) como un sólido blanco. 1H RMN(300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,72-0,83 (m, 1 H), 0,89-1,02 (m, 2 H), 1,11-1,22 (m, 4 H), 1,35-1,49 (m, 1 H), 1,96-2,05 (m, 1 H), 2,18-2,39 (m, 2 H), 2,67-2,75 (m, 1 H), 4,07 (s, 3 H), 4.75- 4,88 (m, 1 H), 6,51-6,62 (m, 1 H), 6,78-6,89 (m, 1 H), 7,13 (d, J=9,00 Hz, 1 H), 7,20 (d, J=9,00 Hz, 1 H), 7,51 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 8,03-8,09 (m, 2 H). Ms (ESI, ion pos.) m/z 425[M+H]+.
Ejemplo 82: (S)-c¡cloprop¡l(5-(2-fluorofenox¡)-2-met¡l-6-(1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-il)metanona (1-320)
Figure imgf000163_0001
Etapa 1. (S)-c¡cloprop¡l(5-(2-fluorofenox¡)-2-met¡l-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)metanona
Una mezcla de (S)-(6-bromo-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (preparada según los procedimientos descritos para 1 -[(2S)-6-bromo-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona (Ejemplo 51, Etapas 1-3), 0,270 g, 0,67 mmol), bis(pinacolato)diboro (3,30 g, 13,00 mmol), aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (50 mg, 0,07 mmol) y acetato de potasio (0,170 g, 1,73 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se agitó durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (920 mL), se lavó con agua (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 5-10 % de acetato de etilo-éter de petróleo) para proporcionar (S)-ciclopropil(5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)metanona (0,140 g, 46 %) como un sólido amarillo claro. MS (ESI, ion pos.) m/z 452 [M+H]+.
Etapa 2. (S)-c¡cloprop¡l(5-(2-fluorofenox¡)-2-met¡l-6-(1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)metanona
Una mezcla de (S)-ciclopropil(5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (0,140 g, 0,31 mmol), 4-bromo-1-metil-1H-1,2,3-triazol (0,050 g, 0,31 mmol), carbonato de sodio (0,090 g, 0,85 mmol) y aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,010 g, 0,01 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y agua (3 mL) se agitó durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla corta de Celite y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de capa delgada preparativa (elución con 2:1, éter de petróleo-acetato de etilo). El producto se purificó, adicionalmente, mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Waters I): Columna, Xbridge C18, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvil agua (bicarbonato de amonio al 0,05 %) y acetonitrilo (35 % a 65 % de acetonitrilo en 10 min; velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector: UV254 y 220 nm. Esto proporcionó (S)-ciclopropil(5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)metanona (0,033 g, 26 %) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,74-0,81 (m, 1 H), 0,89-1,03 (m, 2 H), 1,11-1,21 (m, 4 H), 1,35-1,47 (m, 1 H), 1,95-2,05 (m, 1 H), 2,17-2,40 (m, 2 H), 2,65-2,78 (m, 1 H), 4,07 (s, 3 H), 4,75-4,81 (m, 1 H),6,40-6,49 (m, 1 H), 6,89-6,97 (m, 2 H), 7,21-7,27 (m, 1 H), 7,51 (d, J=8,40Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,08 (d, J=8,40 Hz, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 407[M+H]+.
El siguiente ejemplo se produjo según el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 82: (S)-ciclopropil(8-fluoro-2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-321)
Figure imgf000164_0001
1H RMN (400 MHz, CDsOD) 5 ppm 0,64-0,87 (m, 1 H), 0,92-1,10 (m, 3 H), 1,10-1,35 (m, 4 H), 1,65-1,80 (m, 1 H), 2,10­ 2,41 (m, 2 H), 2,68-2,79 (m, 1 H), 4,05 (s, 3 H), 4,70-4,89 (m, 1 H), 6,85 (d, J=8,00 Hz, 2 H), 7,03 (t, J=7,60 Hz, 1 H), 7,31 (t, J=8,00 Hz, 2 H), 7,93-7,97 (m, 1 H), 8,06 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 407[M+H]+.
(S)-8-fluoro-2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-322)
Figure imgf000164_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1,11 (d, J=6,60, 3 H), 1,21-1,36 (m, 2 H), 2,05-2,15 (m, 1 H), 2,17-2,30 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 4,40 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 4,35-4,45 (m, 1 H), 6,81 (d, J=7,80 Hz, 2 H), 7,01 (t, J=7,50 Hz, 1 H), 7,28-7,34 (m, 2 H), 7,84 (d, J=11,4 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 397[M+H]+.
(S)-1-(8-fluoro-2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-323)
Figure imgf000164_0003
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,05-1,31 (m, 4 H), 2,10-2,44 (m, 5 H), 2,61-2,80 (m, 1 H), 4,05 (s, 3 H), 4,70-4,90 (m, 1 H), 6,78-6,90 (m, 2 H), 6,95-7,10 (m, 1 H), 7,25-7,40 (m, 2 H), 7,90-8,10 (m, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 381 [M+H]+.
Ejemplo 83: (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1H-pirazol-1-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-324)
Figure imgf000164_0004
Una mezcla de (S)-(6-bromo-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,182 g, 0,50 mmol), 1H-pirazol (0,340 g, 5,00 mmol), yoduro de cobre(I) (0,038 g, 0,20 mmol), (1R,2R)-N\N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,57 g, 0,40 mmol) y carbonato de potasio (0,276 g, 2,00 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se agitó durante 18 h a 120 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en acetato de etilo (50 mL). La mezcla se lavó con agua (3 x 10 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa (elución con 1:2, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1 H-pirazol-1 -il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,023 g, 13 %) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0,63-0,72 (m, 1 H), 0,77-0,91 (m, 2 H), 0,99-1,10 (m, 4 H), 1,15-1,19 (m, 1 H), 1,30-1,53 (m, 2 H), 1,72-1,95 (m, 5 H), 2,22-2,43 (m, 2 H), 2,95-2,96 (m, 1 H), 3,88-3,95 (m, 1 H), 4,63-4,71 (m, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 7,24 (d, J=8,70 Hz, 1 H), 7,41 (d, J=8,70 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 352[M+H]+.
El siguiente ejemplo se preparó según los procedimientos descritos anteriormente para el Ejemplo 83:
(S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(1 H-pirazol-1-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-325)
Figure imgf000165_0001
1H RMN(300 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0,65-0,99 (m, 3 H), 0,95-1,11 (m, 4 H), 1,35-1,50 (m, 1 H), 1,85-2,00 (m, 1 H), 2,02-2,15 (m, 1 H), 2,23-2,42 (m, 1 H), 2,50-2,65 (m, 1 H), 4,65-4,75 (m, 1 H), 6,31-6,35 (m, 1 H), 6,71-6,78 (m, 2 H), 6,90-7,01 (m, 1 H), 7,18-7,30 (m, 2 H), 7,45-7,50 (m, 1 H), 7,58-7,68 (m, 2 H), 8,02 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 374 [M+H]+.
Ejemplo 84: (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (I-326)
Figure imgf000165_0002
Etapa 1. (S)-ciclopropil(5-hidroxi-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)metanona
Una mezcla de (S)-(6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (1,20 g, 3,87 mmol), 2H-1,2,3-triazol (0,258 g, 3,74 mmol), yoduro de cobre(I) (0,030 g, 0,16 mmol), (1 R,2R)-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,044 g, 0,31 mmol) y carbonato de potasio (1,60 g, 11,61 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL) se agitó durante 24 h a 120 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en acetato de etilo (100 mL). La mezcla se lavó con agua (3 x 20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 1:3, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar (S)-ciclopropil(5-hidroxi-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (0,150 g, 13 %) como aceite amarillo claro. MS (ESI, ion pos.) m/z 299[M+H]+.
Etapa 2. (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona
Una mezcla de (S)-ciclopropil(5-hidroxi-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)metanona (0,055 g, 0,18 mmol), bromociclobutano (0,050 g, 0,37 mmol) y carbonato de cesio (0,150 g, 0,46 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó durante 18 h a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Waters 1): Columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 150mm; fase móvil, agua (amoníaco acuoso al 0,03 %) y acetonitrilo (acetonitrilo al 16 % a 34 % en 10 min, velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector: UV 220 y 254nm. Esto proporcionó (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,030 g, 45 %) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,67-0,75 (m, 1H), 0,85-0,95 (m, 2H), 1,11-1,17 (m, 4H), 1,22-1,55 (m, 3H), 1,74-2,01 (m, 5H), 2,31 -2,46 (m, 2H), 2,95-3,07 (m, 1H), 3,88-3,94 (m, 1H), 4,72-4,82 (m, 1H), 7,28 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,37 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,99 (s, 2H). MS (ESI, ion pos.) m/z 353[M+H]+.
Ejemplo 85: (S)-c¡cloprop¡l(2-met¡l-5-fenox¡-6-(2H-1,23-tr¡azol-2-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)metanona (I-327)
Figure imgf000166_0001
Un matraz de fondo redondo de 50 mL equipado con globo de aire se cargó con (S)-ciclopropil(5-hidroxi-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)metanona (0,150 g, 0,50 mmol), ácido fenilborónico (0,185 g, 1,52 mmol), acetato de cobre(II) (0,228 g, 1,26 mmol), piridina (0,12 mL, 1,49 mmol), trietilamina (0,10 mL, 0,75 mmol) y diclorometano (4 mL), y la mezcla resultante se agitó durante 18 h a 40 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 5 % de diclorometano/metanol). El producto se purificó, adicionalmente, mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Waters I): Columna, SunFire Prep C18, 5 um, 19 x 100 mm; fase móvil, agua (bicarbonato de amonio al 0,05 %) y acetonitrilo (55 % a 75 % de acetonitrilo en 7 min, velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector, UV 220 y 254nm. Esto proporcionó (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)metanona (0,025 g, 14 %) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,76-0,84 (m, 1 H), 0,91-1,06 (m, 2 H), 1,15-1,23 (m, 4 H), 1,43-1,52 (m, 1 H), 1,94-2,04 (m, 1 H), 2,21-2,49 (m, 2 H), 2,75-2,88 (m, 1 H), 4,75-4,83 (m, 1 H), 6,65-6,74 (m, 2 H), 6,92 (d, J=7,20 Hz, 1 H), 7,17 (t, J=7,50 Hz, 2 H), 7,52 (d, J=8,70 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=8,70 Hz, 1 H), 7,75 (s, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 375[M+H]+.
Ejemplo 86: (S)-(5-c¡clobutox¡-2-met¡l-6-(5-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)(c¡cloprop¡l)metanona (I-328)
Figure imgf000166_0002
Se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 0,212 g, 5,30 mmol) en porciones a una disolución a 0 °C de 2,5-dibromo-1H-imidazol (0,600 g, 2,67 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mL), y la mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. Se agregó una disolución de cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (0,665 g, 4,01 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 mL) a 0 °C y la disolución resultante se agitó durante 2,5 h adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (20 mL), se lavó con salmuera (3 x 5 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 10:1, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar 2,5-dibromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-imidazol (0,390 g, 41 %) como aceite amarillo claro. MS (ESI, ion pos.) m/z 357, 355, 359[M+H]+.
Etapa 2. ((S)-6-(5-bromo-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-5-c¡clobutox¡-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)(c¡cloprop¡l)metanona
Una mezcla de (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,200 g, 0,49 mmol), 2,5-dibromo-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-imidazol (0,178 g, 0,50 mmol), aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,046 g, 0,06 mmol) y carbonato de cesio (0,549 g, 1,68 mmol) en agua (3 mL) y 1,4-dioxano (10 mL) se agitó durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla corta de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa (elución con 50 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar ((S)-6-(5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,091 g, 32 %) como un sólido blanco. MS (ESI, ion pos.) m/z 560,562[M+H]+.
Etapa 3. 4-(2-((S)-5-ciclobutoxi-1 -(ciclopropanocarbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-imidazol-5-il)-5,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de ((S)-6-(5-bromo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-imidazol-2-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinotin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,0,091 g, 0,16 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,050 g, 0,16 mmol), aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,013 g, 0,02 mmol) y carbonato de cesio (0,159 g, 0,49 mmol) en agua (3 mL) y 1,4-dioxano (10 mL) se agitó durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla corta de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa (elución con 1:2, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar 4-(2-((S)-5-ciclobutoxi-1 -(ciclopropanocarbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-5-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,094 g, 87 %) como un sólido amarillo claro. MS (ESI, ion pos.) m/z 663[M+H]+.
Etapa 4. 4-(2-((S)-5-ciclobutoxi-1 -(ciclopropanocarbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-im idazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 4-[2-[(2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-imidazol-5-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,094 g, 0,14 mmol) y paladio sobre carbono (10 % en peso, 0,047 g) en metanol (4 mL) se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 4-(2-((S)-5-ciclobutoxi-1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-imidazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,094 g, 100 %) como un sólido amarillo claro. MS (ESI, ion pos.) m/z 665[M+H]+.
Etapa 5. (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(5-(piperidin-4-il)-1 H-imidazol-2-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona
Se burbujeó cloruro de hidrógeno (gas) en una disolución de 4-(2-((S)-5-ciclobutoxi-1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-imidazol-5-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,094 g, 0,14 mmol) en diclorometano (4 mL) y tetrahidrofurano (1 mL), y la disolución resultante se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en metanol (5 mL). El pH de la disolución se ajustó hasta 8 con disolución de carbonato de carbonato de sodio acuosa saturada y la disolución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Waters I): Columna, SunFire Prep C18, 5 um, 19 x 100 mm; fase móvil, agua (bicarbonato de amonio al 0,05 %) y acetonitrilo (55 % a 75 % de acetonitrilo en 7 min, velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector, UV 220 y 254nm. Esto proporcionó (S)-(5-ciclobutoxi-2-metil-6-(5-(piperidin-4-il)-1 H-imidazol-2-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,0018 g, 3 %) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,71-0,78 (m, 1 H), 0,82-0,99 (m, 2 H), 1,13-1,18 (m, 4 H), 1,21-1,41 (m, 5 H), 1,55-1,65 (m, 1 H), 1,75-2,21 (m, 9 H), 2,32-2,48 (m, 2 H), 2,89-3,11 (m, 4 H), 3,31-3,34 (m, 1 H), 4,16-4,21 (m, 1 H), 4,70-4,81 (m, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 7,26 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=8,40 Hz, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 435[M+H]+.
El siguiente ejemplo se preparó según los procedimientos descritos anteriormente para el Ejemplo 86:
(S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(5-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-2-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-329)
Figure imgf000167_0001
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,75-0,83 (m, 1 H), 0,85-1,01 (m, 4 H), 1,14-1,18 (m, 3 H), 1,18-1,21 (m, 1 H), 1,25­ 1,40 (m, 2 H), 1,42-1,51 (m, 1 H), 1,52-1,77 (m, 3 H), 1,93-2,14 (m, 4 H), 2,18-2,22 (m, 2 H), 2,31 -2,42 (m, 2 H), 2,72­ 2,89 (m, 2 H), 2,89-2,99 (m, 2 H), 3,20-3,31 (m, 2 H), 4,75 (s, 1 H), 4,81-4,86 (m, 1 H), 6,72-6,82 (m, 3 H), 6,92-6,99 (m, 1 H), 7,20-7,25 (m, 2 H), 7,48 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=8,40 Hz, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 457[M+H]+.
Ejemplo 87: (S)-c¡cloprop¡l(5-(2,6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡lox¡)-2-met¡l-6-(1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-pirazol-4-¡l)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-330)
Figure imgf000168_0001
Etapa 1. (S)-4-(4-(1-(c¡clopropanocarbonil)-5-h¡drox¡-2-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-¡l)-1H-p¡razol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de (S)-(6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (1,00 g, 3,24 mmol), 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,40 g, 6,37 mmol), carbonato de sodio (0,686 g, 6,47 mmol), aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,263 g, 0,32 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) y agua (5 mL) se agitó durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 70 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar (S)-4-(4-(1 -(ciclopropanocarbonil)-5-hidroxi-2-metil-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,400 g, 26 %) como un sólido rojo oscuro. MS (ESI, ion pos.) m/z 481 [M+H]+.
Etapa 2. (S)-4-(4-(1-(c¡clopropanocarbon¡l)-5-(2,6-d¡met¡lp¡rid¡n-4-¡lox¡)-2-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-¡l)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de (S)-4-(4-(1 -(ciclopropanocarbonil)-5-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,100 g, 0,21 mmol), 4-bromo-2,6-dimetilpiridina (0,077 g, 0,42 mmol), yoduro de cobre(I) (0,004 g, 0,02 mmol), ácido picolínico (0,013 g, 0,10 mmol) y fosfato de potasio (0,133 g, 0,63 mmol) en DMSO (2 mL) se agitó durante la noche a 90 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua (5 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 1;2, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar (S)-4-(4-(1-(ciclopropanocarbonil)-5-(2,6-dimetilpiridin-4-iloxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,030 g, 25 %) como aceite amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 586[M+H]+.
Etapa 3. (S)-c¡cloprop¡l(5-(2,6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-ilox¡)-2-met¡l-6-(1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona
Se agregó ácido trifluoroacético (1 mL) a una disolución de (S)-4-(4-(1-(ciclopropanocarbonil)-5-(2,6-dimetilpiridin-4-iloxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,030 g, 0,05 mmol) en diclorometano (3 mL) y la disolución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 1:2, acetato de etilo/éter de petróleo).El producto bruto se purificó, adicionalmente, mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Waters I): Columna, SunFire Prep C18, 5 um, 19 x 100 mm; fase móvil, agua (bicarbonato de amonio al 0,05 %) y acetonitrilo (65 % a 85 % de acetonitrilo en 7 min, velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector, UV 220/254nm. Esto proporcionó (S)-ciclopropil(5-(2,6-dimetilpiridin-4-iloxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)metanona (0,003 g, 12 %) como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,73-0,84(m, 1 H), 0,92-1,03(m, 2 H), 1,12-1,21 (m, 4 H), 1,42-1,51 (m, 1 H), 1,99-2,20 (m, 5 H), 2,20-2,29 (m, 2 H), 2,29­ 2,41 (m, 6 H), 2,63-2,72 (m, 1 H), 2,95-3,04 (m, 2 H), 3,31-3,41 (m, 2 H), 4,35-4,45 (m, 1 H), 4,79-4,90 (m, 1 H), 6,53 (s, 2 H), 7,45 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 486[M+H]+.
Los siguientes ejemplos se produjeron según el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 87:
(S)-ciclopropil(2-metil-5-(6-metilpiridin-2-iloxi)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-331)
Figure imgf000169_0001
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,62-0,71 (m, 1 H), 0,80-0,90 (m, 2 H), 1,03-1,10 (m, 4 H), 1,31-1,38 (m, 1 H), 1,70­ 1,81 (m, 2 H), 1,89-1,97 (m, 3 H), 2,11 -2,27 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,55-2,69 (m, 3 H), 3,03-3,09 (m, 2 H), 4,05-4,16 (m, 1 H), 4,68-4,73 (m, 1 H), 6,39 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 6,80 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,28 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,46-7,51 (m, 2 H), 7,67 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 472[M+H]+.
(S)-ciclopropil(5-(2,6-dimetilpiridin-3-iloxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-332)
Figure imgf000169_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,73-0,84 (m, 1H), 0,88-1,01 (m, 2 H), 1,11-1,23 (m, 4 H), 1,25-1,33 (m, 1 H), 1,36­ 1,43 (m, 1 H), 1,91 -2,11 (m, 5 H), 2,19-2,37 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,53-2,71 ((m, 4 H), 2,80-2,92 (m, 2 H), 3,22-3,27 (m, 1 H), 4,28-4,37 (m, 1 H), 4,76-4,85 (m, 1 H), 6,58 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 6,88 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,38-7,41 (m, 1 H), 7,55-7,61 (m, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 486[M+H]+.
(S)-2-metil-5-(6-metilpiridin-2-iloxi)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-333)
Figure imgf000169_0003
1H RMN(300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,13-1,19 (m, 3 H), 1,54-1,64 (m, 1 H), 1,88-1,99 (m, 2 H), 2,00-2,14 (m, 3 H), 2,41 (s, 4 H), 2,54-2,67 (m, 1 H), 2,69-2,79 (m, 2 H), 3,14-3,22 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 4,18-4,41 (m, 1 H), 4,65-4,73 (m, 1 H), 6,41 (d, J=8,10 Hz, 1 H), 6,91 (d, J=7,50 Hz, 1 H), 7,50-7,62 (m, 3 H), 7,76 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 462[M+H]+.
(S)-1-(2-metil-5-(6-metilpiridin-2-iloxi)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (I-334) 1
Figure imgf000169_0004
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,09-1,21 (m, 3 H), 1,35-1,51 (m, 1 H), 1,81 -1,95 (m, 2 H), 1,96-2,10 (m, 2 H), 2,16­ 2,31 (m, 5 H), 2,38 (s, 3 H), 2,61-2,81 (m, 3 H), 3,13-3,21 (m, 2 H), 4,19-4,29 (m, 1 H), 4,72-4,83 (m, 1 H), 6,49 (d, J=8,70 Hz, 1 H), 6,90 (d, J=7,20 Hz, 1 H), 7,32 (s a, 1 H), 7,55-7,63 (m, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 446[M+H]+.
(S)-5-(6-metoxipiridin-2-iloxi)-2-metil-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-335)
Figure imgf000170_0001
Un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con un globo cargado con aire se cargó con (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (0,240 g, 0,55 mmol), 4-nitro-1H-pirazol (0,188 g, 1,66 mmol), acetato de cobre(II) (0,301 g, 1,66 mmol), piridina (0,2 mL) y N,N-dimetilformamida (5 mL), y la mezcla resultante se agitó durante la noche a 90 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa (elución con 1:3, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar (S)-ciclopropil(2-metil-6-(4-nitro-1 H-pirazol-1 -il)-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)metanona (0,060 g, 26 %) como aceite amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 419[M+H]+.
Etapa 2. (S)-(6-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-2-metil-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona
Una mezcla de (S)-ciclopropil(2-metil-6-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (0,060 g, 0,15 mmol), hierro en polvo (0,040 g, 0,72 mmol), cloruro de amonio (0,023 g, 0,43 mmol), tetrahidrofurano (4 mL), etanol (4 mL) y agua (1 mL) se agitó durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa (elución con 1:1, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar (S)-(6-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-2-metil-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,045 g, 81 %) como un sólido marrón. MS (ESI, ion pos.) m/z 389[M+H]+.
Etapa 3. (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(4-(piperazin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona
Una mezcla de (S)-(6-(4-amino-1 H-pirazol-1 -il)-2-metil-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,020 g, 0,05 mmol), bis(2-bromoetil)amina (0,020 g, 0,09 mmol), yoduro de sodio (0,003 g, 0,02 mmol) y carbonato de cesio (0,084 g, 0,26 mmol) en acetonitrilo (2 mL) se agitó durante la noche a 85 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa (elución con 10% de metanol/diclorometano). El producto se purificó, adicionalmente, mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge r P C18, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvil: agua (bicarbonato de amonio al 0,05 %) y acetonitrilo (acetonitrilo al 5 % a 60 % en 7,0 min, velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector: UV 220 y 254 nm. Esto proporcionó (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(4-(piperazin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (0 , 0011 g, 5 %) como un sólido amarillo claro. 1H Rm N(300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,96-0,82 (m, 1 H), 0,91 -1,06 (m, 2 H), 1,15-1,22 (m, 3 H), 1,31 -1,38 (m, 2 H), 1,42-1,51 (m, 1 H), 1,95-2,07 (m, 1 H), 2,21-2,32 (m, 1 H), 2,33-2,45 (m, 1 H), 2,73-2,92 (m, 9 H), 4,55-4,65 (m, 1 H), 6,71-6,79 (m, 2 H), 6,93-7,01 (m, 1 H), 7,19-7,26 (m, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 7,45-7,50 (m, 1 H), 7,54-7,63 (m, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 458[M+H]+. Los siguientes ejemplos se produjeron según el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 8 8 :
(S)-ciclopropil(2-metil-6-(4-morfolino-1H-pirazol-1-il)-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (1-338)
Figure imgf000171_0001
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,74-0,86 (m, 1 H), 0,89-1,03 (m, 2 H), 1,13-1,24 (m, 4 H), 1,42-1,51 (m, 1 H), 1,93­ 2,07 (m, 1 H), 2,21-2,33 (m, 1 H), 2,33-2,47 (m, 1 H), 2,78-2,88 (m, 5 H), 3,70-3,80 (m, 4 H), 4,78-4,81 (m, 1 H), 6,74­ 6,78 (m, 2 H), 6,93-7,01 (m, 1 H), 7,18-7,24 (m, 2 H), 7,40-7,51 (m, 2 H), 7,55-7,63 (m, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 459[M+H]+.
(S)-2-metil-6-(4-morfolino-1 H-pirazol-1 -il)-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (I-339)
Figure imgf000171_0002
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,17 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,55-1,64 (m, 1 H), 2,05-2,18 (m, 1 H), 2,49-2,58 (m, 1 H), 2,67-2,80 (m, 1 H), 2,80-2,86 (m, 4 H), 3,72-3,80 (m, 4 H), 3,84 (s, 3 H), 4,65-4,74 (m, 1 H), 6,68-6,73 (m, 2 H), 6,93-7,01 (m, 1 H), 7,16-7,23 (m, 2 H), 7,37 (s, 1 H), 7,49-7,55 (m, 2 H), 7,65-7,71 (m, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 449[M+H]+.
(S)-2-metil-5-fenoxi-6-(4-(piperazin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-340)
Figure imgf000171_0003
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,17 (d, J=6,30 Hz, 3 H), 1,29-1,34 (m, 1 H), 1,56-1,65 (m, 1 H), 2,05-2,13 (m, 1 H), 2,50-2,59 (m, 1 H), 2,65-2,78 (m, 1 H), 2,82-2,91 (m, 4 H), 2,92-2,97 (m, 4 H), 3,82 (s, 3 H), 4,64-4,72 (m, 1 H), 6,68-6,74 (m, 2 H), 6,91-6,99 (m, 1 H), 7,15-7,24 (m, 2 H), 7,39 (s, 1 H), 7,50-7,54 (m, 2 H), 7,64-7,70 (m, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 448 [M+H]+.
Ejemplo 89: (2S)-5-ciclobutoxi-6-[1-(1,1-dioxo-1A6-tian-4-il)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo (I-341)
Figure imgf000172_0001
Se agregó trietilamina (7,80 mL, 55,9 mmol) a una disolución de 1,1 -dióxido de 4-hidroxitetrahidro-2H-tiopirano (3,5 g, 23,3 mmol) en diclorometano (35,0 mL). La disolución de reacción se enfrió hasta 0 °C y se agregó cloruro de metanosulfonilo (3,25 ml, 41,9 mmol). Después de 10 minutos, la disolución de reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La reacción se inactivó a través de la adición de disolución de cloruro de amonio acuosa saturada (15 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (15 mL) y salmuera (15 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un sólido blanquecino. El residuo sólido se suspendió en acetato de etilo (20 mL) y se filtró. El sólido filtrado después se recogió y secó al vacío para proporcionar metanosulfonato de 1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo (5,1 g, 95 %) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCta) ó ppm 2,38 - 2,56 (m, 4 H) 2,94 - 3,06 (m, 2 H) 3,10 (s, 3 H) 3,23 - 3,39 (m, 2 H) 5,03 (tt, J=4,74, 2,49 Hz, 1 H)
Etapa 2. (2S)-5-ciclobutoxi-6-[1-(1,1-dioxo-1A6-tian-4-il)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo
Una mezcla de (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,160 g, 0,47 mmol), metanosulfonato de 1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo (0,320 g, 1,40 mmol) y carbonato de cesio (0,457 g, 1,40 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) se agitó durante la noche a 110 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa (elución con 50 % de acetato de etilo/éter de petróleo). El producto se purificó, adicionalmente, mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Waters i): Columna, Xbridge Prep RP185 um, 19 x 150 mm; fase móvil, agua (bicarbonato de amonio al 0,05 %) y acetonitrilo (40 % a 80 % de acetonitrilo en 10 min; velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector, UV 220 y 254nm. Esto proporcionó (2S)-5-ciclobutoxi-6-[1-(1,1 -dioxo-1 A6-tian-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo (0,040 g, 18 %) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) ó ppm 1,18 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,29-1,31 (m, 1 H), 1,47-1,49 (m, 1 H), 1,60-1,62 (m, 1 H), 2,01-2,08 (m, 4 H), 2,11-2,24 (m, 1 H), 2,45-2,47 (m, 1 H), 2,63-2,68 (m, 4 H), 2,90-2,94 (m, 1 H), 3,10-3,17 (m, 2 H), 3,45-3,47 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 4,06-1,10 (m, 1 H), 4,45-4,58 (m, 2 H), 7,22 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,31 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,81(s, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 474[M+H]+.
Los siguientes ejemplos se produjeron según el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 89:
4-[4-[(2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1 H-pirazol-1-il]-1A6-tiano-1,1-diona (I-342)
Figure imgf000172_0002
1H RMN (400 MHz, CD3OD) ó ppm 0,64-0,66 (m, 1 H), 0,83-0,85 (m, 1 H), 0,98-0,99 (m, 1 H), 1,13 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,24-1,37 (m, 3 H), 1,58-1,65 (m, 1 H), 1,82-1,85 (m, 1 H), 2,05-2,17 (m, 4 H), 2,32-2,36 (m, 2 H), 2,65-2,68 (m, 4 H), 2,92-2,99 (m, 1 H), 3,01-3,17 (m, 2 H), 3,45-3,46 (m, 2 H), 4,11-4,15 (m, 1 H), 4,50-4,58 (m, 1 H), 4,75-4,77 (m, 1 H), 7,14 (d, J=8,00 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=8,00 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 484[M+H]+.
Ejemplo 90: (S)-1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-6-carbonitrilo (I-343)
Figure imgf000173_0001
Una mezcla de (S)-(6-bromo-2-metil-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,100 g, 0,26 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,30 g, 0,03 mmol) y cianuro de zinc (0,036 g, 0,31 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se calentó con irradiación de microondas durante 30 min a 160 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en acetato de etilo (10 mL), se lavó con agua (3 x 2 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 1:8 , acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar (S)-1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-6-carbonitrilo (0,27 g, 32 %) como un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 ppm 0,74-0,82 (m, 1 H), 0,90-1,10 (m, 2 H), 1,10-1,18 (m, 3 H), 1,28-1,39 (m, 1 H), 1,49-1,61 (m, 1 H), 1,80-1,91 (m, 1 H), 2,10-2,22 (m, 1 H), 2,39-2,51 (m, 1 H), 2,67-2,80 (m, 1 H), 4,71-4,89 (m, 1 H), 6,85 (d, J=8,10 Hz, 2 H), 7,08 (t, J=7,50 Hz, 1 H), 7,28-7,38 (m, 2 H), 7,40-7,47 (m, 1 H), 7,49-7,55 (m, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 333[M+H]+.
(S)-6-ciano-2-metil-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-344)
Figure imgf000173_0002
Se sintetizó (S)-6-ciano-2-metil-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo según el procedimiento indicado anteriormente para (S)-1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-6-carbonitrilo (Ejemplo 90). 1H RMN (300 MHz, CD3CO 5 ppm 1,12 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,52-1,70 (m, 1 H), 1,88-2,10 (m, 1 H), 2,42­ 2,72 (m, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 4,62-4,80 (m, 1 H), 6,82 (d, J=8,10 Hz, 2 H), 7,06 (t, J=7,50 Hz, 1 H), 7,20-7,35 (m, 2 H), 7,48 (d, J=8,70 Hz, 1 H), 7,75 (d, J=8,70 Hz, 1 H).MS (ESI, ion pos.) m/z 323[M+H]+.
Ejemplo 91: (S)-ciclopropil(6-etinil-2-metil-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (I-345)
Figure imgf000173_0003
Una mezcla de (S)-(6-bromo-2-metil-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,030 g, 0,08 mmol), tributil(etinil)estannano (0,030 g, 0,09 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,037 g, 0,03 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 mL) se agitó durante la noche a 120 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en acetato de etilo (15 mL), se lavó con agua (2 x 5 mL) y salmuera (5 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de capa delgada preparativa (elución con 1:5, acetato de etilo/éter de petróleo). El producto se purificó, adicionalmente, mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Waters III): Columna, Xbridge RP C18, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (bicarbonato de amonio al 0,05 %) y acetonitrilo (50 % a 100 % de acetonitrilo en 10 min; velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector, UV 220 y 254 nm. Esto proporcionó (S)-ciclopropil(6-etinil-2-metil-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (0,004 g, 16 %) como un semisólido marrón. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,65-0,85 (m, 1 H), 0,87-1,04 (m, 2 H), 1,05-1,25 (m, 4 H), 1,38-1,52 (m, 1 H), 1,85-2,02 (m, 1 H), 2,11 -2,47 (m, 2 H), 2,62-2,85 (m, 1 H), 3,47 (m, 1 H), 4,75-4,82 (m, 1 H), 6,79 (d, J=8,10 Hz, 2 H), 6,95-7,05 (m, 1 H), 7,19-7,39 (m, 3 H), 7,45 (d, J=8,40 Hz, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 332[M+H]+.
Ejemplo 92: (S)-6-et¡n¡l-2-met¡l-5-fenox¡-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-carbox¡lato de metilo (I-346)
Figure imgf000174_0001
Se sintetizó (S)-6-etinil-2-metil-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo según el procedimiento indicado anteriormente para (S)-ciclopropil(6-etinil-2-metil-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)metanona (Ejemplo 91).
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,06 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,49-1,71 (m, 1 H), 1,85-2,06 (m, 1 H), 2,33-2,49 (m, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 4,07 (s, 1 H), 4,54-4,60 (m, 1 H), 6,76 (d, J=7,80 Hz, 2 H), 7,01 (t, J=7,50 Hz, 1 H), 7,45-7,21 (m, 3 H), 7,57 (d, J=8,70 Hz, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 322[M+H]+.
Ejemplo 93: (S)-c¡cloprop¡l(2-met¡l-5-fenox¡-6-(prop-1-¡n¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)metanona (I-347)
Figure imgf000174_0002
Una mezcla de (S)-(6-bromo-2-metil-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,050 g, 0,13 mmol), precatalizador RuPhos 3a generación (metanosulfonato de (2-diciclohexilfosfino-2',6'-diipopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II)) (0,011 g, 0,01 mmol), fluoruro de cesio (0,099 g, 0,65 mmol) y tributil(prop-1-inil)estannano (0,107 g, 0,32 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL) se calentó con irradiación de microondas durante 1 h a 160 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se pasó a través de una almohadilla corta de Celite y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de capa delgada preparativa (elución con 1:5, acetato de etilo/éter de petróleo). El producto se purificó, adicionalmente, mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Waters I): Columna, SunFire Prep C18, 5 um, 19 x 100 mm; fase móvil, agua (bicarbonato de amonio al 0,05 %) y acetonitrilo (50 % a 100 % de acetonitrilo en 10 min, velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector: UV 220 y 254nm. Esto proporcionó (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(prop-1-inil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (0,011 g, 26 %) como un semisólido marrón claro. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,65-0,85(m, 1H), 1,02-0,87 (m, 2 H), 1,03-1,22 (m, 4 H), 1,37-1,51 (m, 1 H), 1,82 (s, 3 H), 1,88-2,03 (m, 1 H), 2,07-2,42 (m, 2 H), 2,58-2,82 (m, 1 H), 4,85-4,72 (m, 1 H), 6,78 (d, J=7,80 Hz, 2 H) 7,00 (t, J=7,50 Hz, 1 H), 7,25-7,31 (m, 4 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 346[M+H]+.
Ejemplo 94: (S)-c¡cloprop¡l(2-met¡l-5-fenox¡-6-(4-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-il)metanona (I-348)
Figure imgf000175_0001
Una mezcla de (S)-(6-bromo-2-metil-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,300 g, 0,78 mmol), IH-pirazol (0,053 g, 0,78 mmol), óxido de cobre(I) (0,056 g, 0,39 mmol), carbonato de cesio (0,508 g, 1,56 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) se agitó durante 18 h a 100 °C. La mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de capa delgada preparativa (elución con 1:10, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(1H-pirazol-1-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (0,050 g, 17 %) como un sólido amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 374[M+H]+.
Etapa 2. (S)-(6-(4-bromo-1H-p¡razol-1-¡l)-2-met¡l-5-fenox¡-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)(c¡cloprop¡l)metanona
Se agregó N-bromosuccinimida (0,025 g, 0,15 mmol) a una disolución de (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(1 H-pirazol-1-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (0,050 g, 0,13 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL), y la disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de capa delgada preparativa (elución con 1:10, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar (S)-(6-(4-bromo-1 H-pirazol-1-il)-2-metil-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,055 g, 91 %) como aceite amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 452,454[M+H]+.
Etapa 3. (S)-4-(1-(1-(c¡clopropanocarbon¡l)-2-met¡l-5-fenox¡-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-5,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-1(2H)-carbox¡lato de terc-but¡lo
Una mezcla de (S)-(6-(4-bromo-1 H-pirazol-1 -il)-2-metil-5-fenoxi-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona (0,060 g, 0,14 mmol), 4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina-1-carboxilato de terc-butilo (0,049 g, 0,16 mmol), aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,011 g, 0,01 mmol) y carbonato de cesio (0,085 g, 0,26 mmol) en 1,4-dioxano (8 mL) y agua (2 mL) se agitó durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se pasó a través de una almohadilla corta de Celite y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de capa delgada preparativa (elución con 50% acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar (S)-4-(1-(1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4 tetrahidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-4-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,050 g, 68 %) como un sólido blanco. MS (ESI, ion pos.) m/z 555[M+H]+.
Etapa 4. (S)-4-(1-(1-(c¡clopropanocarbon¡l)-2-met¡l-5-fenox¡-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-¡l)-1H-pirazol-4-il)piperidina-1-carboxilato de terc-but¡lo
Una mezcla de (S)-4-(1-(1-(ciclopropanocarbonil)-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-4-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,050 g, 0,09 mmol) y paladio sobre carbón (10 % en peso, 0,040 g) en metanol (15 mL) se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 20 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío para proporcionar (S)-4-(1 -(1 -(ciclopropanocarbonil)-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1 H-pirazol-4-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,048 g, 99 %) como un sólido blanco. MS (ESI, ion pos.) m/z 557[M+H]+.
Etapa 5. (S)-c¡cloprop¡l(2-met¡l-5-fenox¡-6-(4-(p¡perid¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)metanona
Se agregó ácido trifluoroacético (3 mL) a una disolución de (S)-4-(1 -(1 -(ciclopropanocarbonil)-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1 H-pirazol-4-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,048 g, 0,09 mmol) en diclorometano (10 mL) y la disolución resultante se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. El pH de la disolución se ajustó hasta 8 con disolución de carbonato de potasio acuosa saturada y la disolución resultante se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Waters I): Columna, SunFire Prep C18, 5 um, 19 x 100 mm; fase móvil, agua (bicarbonato de amonio al 0,05 %) y acetonitrilo (20 % a 50 % de acetonitrilo en 10 min, velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector, UV 220 y 254 nm. Esto proporcionó (S)-ciclopropil(2-metil-5-fenoxi-6-(4-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)metanona (0,0095 g, 24 %) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 0,65-0,78 (m, 1H), 0,89-0,99 (m, 2 H), 1,03-1,16 (m, 4 H), 1,28­ 1,45 (m, 3 H), 1,61-1,82 (m, 2 H), 1,83-2,02 (m, 1 H), 2,18-2,22 (m, 1 H), 2,24-2,38 (m, 1 H), 2,45-2,62 (m, 3 H), 2,68­ 2,82 (m, 1 H), 2,88-3,01 (m, 2 H), 4,69-4,78 (m, 1 H), 6,64 (d, J=8,80 Hz, 2 H), 6,84 (t, J=7,60 Hz, 1 H), 7,08-7,11 (m, 2 H), 7,42-7,28 (m, 2 H), 7,38 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 457[M+H]+.
Ejemplo 95: (S)-5-c¡clobutox¡-6-(2-(3-fluoroazet¡din-3-¡l)t¡azol-4-¡l)-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-carboxilato de metilo (1-349)
Figure imgf000176_0001
Etapa 1. (S)-6-(2-(1-(terc-butox¡carbon¡l)-3-h¡droxiazet¡d¡n-3-¡l)t¡azol-4-¡l)-5-c¡clobutox¡-2-met¡l-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo
Una disolución de (S)5-ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (0,400 g, 1,00 mmol), 3-(4-bromotiazol-2-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,367 g, 1,10 mmol), carbonato de sodio (0,212 g, 2,00 mmol) y aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,082 g, 0,10 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y agua (3 mL) se agitó durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 30% acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar (S)-6-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il)tiazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,366 g, 69 %) como un sólido amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 530[M+H]+.
Etapa 2. (S)-6-(2-(1-(terc-butox¡carbon¡l)-3-fluoroazet¡d¡n-3-¡l)t¡azol-4-¡l)-5-ciclobutox¡-2-met¡l-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de met¡lo
Se agregó trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) (0,152 g, 0,94 mmol) a una disolución a -78 °C de (S)-6-(2-(1 -(tercbutoxicarbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il)tiazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (0,100 g, 0,19 mmol) en diclorometano (4 mL) y la disolución resultante se agitó durante 2 h a -78 °C. La mezcla de reacción se vertió en disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (20 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de capa delgada preparativa (elución con 30 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar (S)-6-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il)tiazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,059 g, 59 %) como un sólido amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 532[M+H]+.
Etapa 3. (S)-5-c¡clobutox¡-6-(2-(3-fluoroazet¡d¡n-3-il)t¡azol-4-¡l)-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-carbox¡lato de met¡lo
Se agregó ácido trifluoroacético (1 mL) a una disolución de (S)-6-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il)tiazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,059 g, 0,11 mmol) en diclorometano (3 mL) y la disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Waters I): Columna, Xbridge C18, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvil: agua (bicarbonato de amonio al 0,05 %) y acetonitrilo (5 % a 95 % de acetonitrilo en 8 min; velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector: UV 220 y 254 nm. Esto proporcionó (S)-5-ciclobutoxi-6-(2-(3-fluoroazetidin-3-il)tiazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (0,025 g, 53 %) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,20 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,31 -1,40 (m, 1 H), 1,45-1,55 (m, 1 H), 1,55-1, 66 (m, 1 H), 2,02­ 2,18 (m, 4 H), 2,22-2,31 (m, 1 H), 2,49-2,55 (m, 1 H), 2,95-3,06 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 4,08-4,20 (m, 3 H), 4,28-4,36 (m, 2 H), 4,56-4,64 (m, 1 H), 7,24-7,27 (m, 1 H), 7,67-7,73 (m, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 432[M+H]+.
Ejemplo 96: (S)-5-c¡clobutox¡-6-(2-(3-metox¡azet¡din-3-¡l)t¡azol-4-¡l)-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-carboxilato de metilo (I-350)
Figure imgf000177_0001
Etapa 1. (S)-6-(2-(1-(terc-butox¡carbon¡l)-3-metoxiazet¡d¡n-3-¡l)t¡azol-4-¡l)-5-c¡clobutox¡-2-met¡l-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo
Se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 0,012 g, 0,30 mmol) a una disolución de (S)-6-(2-(1 -(terc-butoxicarbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il)tiazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (0,100 g, 0,19 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL), y la mezcla resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se agregó yoduro de metilo (0,014 mL, 0,23 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en 10 mL de agua y se extrajo con 3 x 10 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante Prep-TLC con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3). Esto dio como resultado 70 mg ( 68 %) de (S)-6-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)-3-metoxiazetidin-3-il)tiazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo como aceite incoloro. MS (ESI, ion pos.) m/z 544[M+H]+.
Etapa 2. (S)-5-c¡clobutox¡-6-(2-(3-metox¡azet¡d¡n-3-il)t¡azol-4-¡l)-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-carbox¡lato de met¡lo
Se agregó ácido trifluoroacético (1 mL) a una disolución de (S)-6-(2-(1 -(terc-butoxicarbonil)-3-metoxiazetidin-3-il)tiazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,070 g, 0,13 mmol) en diclorometano (3 mL) y la disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Waters I): Columna, Xbridge C18, 5 um, 19 x 150 nm; fase móvil, agua (bicarbonato de amonio al 0,05 %) y acetonitrilo (25 % a 65 % de acetonitrilo en 10 min; velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector, 220 y 254 nm. Esto proporcionó (S)-5-ciclobutoxi-6-(2-(3-metoxiazetidin-3-il)tiazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (0,037 g, 65 %) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDaOD) 1,20 (d, J=6,80 Hz, 3 H), 1,25-65 (m, 3 H), 1,95-2,20 (m, 4 H), 2,20-2,31 (m, 1 H), 2,45-2,55 (m, 1 H), 2,90-3,01 (m, 1 H), 3,30 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,92-3,98 (m, 2 H), 4,10-4,22 (m, 3 H), 4,55­ 4,62 (m, 1 H), 7,36 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 444[M+H]+.
Ejemplo 97: (S,E)-1-(6-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-met¡l-5-(1-(prop-1-en¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡lox¡)-3,4-d¡h¡droqu¡nolin-1(2H)-¡l)etanona (1-351) y (S,Z)-1-(6-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-met¡l-5-(1-(prop-1-en¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡lox¡)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etanona (1-352)
Figure imgf000178_0001
Etapa 1. 1-al¡l-2-bromo-1H-benzo[d]¡m¡dazol
Una mezcla de 2-bromo-1 H-benzo[d]imidazol (0,400 g, 2,04 mmol), bromuro de alilo (0,35 mL, 4,08 mmol), 1,4-dioxano (15 mL) y disolución de hidróxido de sodio acuosa 2 M (15 mL, 3,00 mmol) se agitó durante 2 h a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (50 mL). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de capa delgada preparativa (elución con 20 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar 1 -alil-2-bromo-1 H-benzo[d]imidazol (0,251 g, 52 %) como un aceite amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z 237, 239 [M+H]+.
Etapa 2. (S)-5-(1-all¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡lox¡)-6-bromo-2-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡na
Una mezcla de (S)-1-(6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,200 g, 0,71 mmol), 1 -alil-2-bromo-1 H-benzo[d]imidazol (0,340 g, 1,44 mmol) y carbonato de potasio (0,293 g, 2,12 mmol) en N,N-dimetilacetamida (10 mL) se calentó en el microondas durante 2 h a 200 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de capa delgada preparativa (elución con 20 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar (S)-5-(1-alil-1H-benzo[d]imidazol-2-iloxi)-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (0,115 g, 41 %) como un sólido amarillo claro. MS (ESI, ion pos.) m/z 398,400 [M+H]+.
Etapa 3. (E/Z)-(S)-6-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-met¡l-5-((1-(prop-1-en-1-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)ox¡)-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡na
Una mezcla de (S)-5-(1-allil-1H-benzo[d]imidazol-2-iloxi)-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (0,115 g, 0,29 mmol), 1-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,269 g, 1,15 mmol), carbonato de potasio (0,118 g, 0,85 mmol) y aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,023 g, 0,03 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y agua (3 mL) se agitó durante 3 h a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla corta de Celite y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de capa delgada preparativa (elución con 1:2, acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar (S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-((1 -(prop-1 -en-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (0,106 g, 86 %) como un aceite rojo que es mezcla de los isómeros E y Z. MS (ESI, ion pos.) m/z 426 [M+H]+.
Etapa 4. E- y Z-(S)-1-(6-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-met¡l-5-(1-(prop-1-en¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡lox¡)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Se agregó cloruro de acetilo (0,035 mL, 0,49 mmol) por goteo a una disolución a 0 °C de E- y Z-(S)-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(1-(prop-1-enil)-1H-benzo[d]imidazol-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (0,070 g, 0,16 mmol) y piridina (0,029 mL, 0,36 mmol) en diclorometano (20 mL). La disolución resultante estuvo durante 2 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Waters I): Columna, Xbridge Prep C18, 19 x 150 mm; fase móvil, agua (bicarbonato de amonio al 0,05 %) y acetonitrilo (37 % a 56 % de acetonitrilo en 10 min; velocidad de flujo: 20 mL/min); Detector, UV 220 y 254 nm. Esto proporcionó (S,E)-1 -(6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(1 -(prop-1 -enil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (2,6 mg, 3 %) como un sólido amarillo claro. (1-351) 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,92-1,00 (m, 4 H), 1,19 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,51 (s a, 1 H), 1,71 -1,80 (m, 3 H), 2,15-2,30 (m, 4 H), 2,31 -2,45 (m, 1 H), 2,67-2,81 (m, 1 H), 3,51-3,65 (m, 1 H), 4,70-4,92(m, 1 H), 6,11-6,25 (m, 1 H), 6,70-6,79 (m, 1 H), 7,10-7,25 (m, 3 H), 7,29-7,45(m, 2 H), 7,54 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 468 [M+H]+. Estereoquímica de E-Propeno asignada provisionalmente. También se obtuvo (S,Z)-1-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(1-(prop-1-enil)-1H-benzo[d]imidazol-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (2,4 mg, 3 %) como un sólido amarillo claro. (1-352). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,88-1,00 (m, 4 H), 1,18(d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,50 (s a, 1 H), 2,01-2,05 (m, 3 H), 2,15-2,30 (m, 4 H), 2,31-2,45 (m, 1 H), 2,65-2,82 (m, 1 H), 3,48-3,62 (m, 1 H), 4,72-4,92 (m, 1 H), 6,25-6,42 (m, 1 H), 7,05-7,35 (m, 4 H), 7,36-7,45 (m, 1 H), 7,48-7,58 (m, 2 H), 7,65 (s, 1 H), 7,84 (s, 1H). MS (ESI, ion pos.) m/z 468 [M+H]+. Estereoquímica de Z-Propeno asignada provisionalmente.
Ejemplo 98: (S)-1-(2-met¡l-6-(p¡perid¡n-4-¡l)-5-propox¡-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etan-1-ona (1-353)
Figure imgf000179_0001
Etapa 1. (S)-4-(1-acet¡l-2-met¡l-5-propoxi-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-¡l)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo
Un globo con hidrógeno presurizado se cargó en un matraz de fondo redondo que contenía una suspensión de (S)-4-(1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,17 mmol) e hidróxido de paladio al 20 % sobre carbono (30 mg, 0,21 mmol) en metanol (10 mL). La reacción se agitó con presión de globo durante 2 horas. La reacción se descargó a nitrógeno y se filtró a través de una almohadilla de Celite. La disolución filtrada se concentró al vacío y se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage de 25 g, elución en gradiente con 20-40 % de acetato de etilo-hexano) para proporcionar (S)-4-(1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 100 %) como un aceite incoloro. MS (ESI, ion pos.) m/z 432 [M+H]+.
Etapa 2. (S)-1-(2-met¡l-6-(p¡perid¡n-4-¡l)-5-propox¡-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etan-1-ona
Una disolución de cloruro de hidrógeno (4,0 N en 1,4-dioxano, 1,4 mL, 5,6 mmol) se agregó a una disolución de (S)-4-(1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (480 mg, 1,1 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL). La reacción se agitó durante 3 horas y dio como resultado un precipitado blanco. La disolución de reacción se diluyó con éter dietílico (10 mL) y el precipitado se recogió mediante filtración. El filtrado se lavó adicionalmente con éter dietílico (10 mL), se recogió y secó al vacío para proporcionar la sal de clorhidrato del compuesto del título como un polvo blanco. La sal se hizo de base libre a través de neutralización en acetato de etilo con disolución de carbonato de sodio acuosa saturada hasta que se alcanzó un pH = 7,5. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar (S)-1-(2-metil-6-(piperidin-4-il)-5-propoxi-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etan-1-ona (356 mg, 97 %) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0,96 - 1,06 (m, 6 H), 1,11 - 1,26 (m, 1 H), 1,38 - 1,61 (m, 4 H), 1,66 - 1,89 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,16 - 2,28 (m, 2 H), 2,52 (m, 2 H), 2,67 - 2,80 (m, 2 H), 2,83 - 2,94 (m, 1 H), 2,99 (d a, J=12,02 Hz, 2 H), 3,58 - 3,72 (m, 2 H), 4,40 -4,63 (d a, J=6,75 Hz, 1H), 7,03 (s a, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 331 [M+H]+.
Ejemplo 99: (S)-1-(4-(1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (I-354)
Figure imgf000180_0001
Se agregó cloruro de acetilo (6 pL, 0,08 mmol) a una disolución de (S)-1-(2-metil-6-(piperidin-4-il)-5-propoxi-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (26,1 mg, 0,07 mmol) y trietilamina (0,03 mL, 0,21 mmol) en diclorometano (1,0 mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La disolución de reacción se purificó directamente a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage de 10 g, elución en gradiente con 10-20 % de metanol en acetato de etilo) para proporcionar (S)-1-(4-(1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (19 mg, 71 %) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) ó ppm 0,98 - 1,05 (m, 6 H), 1,17 - 1,29 (m, 1 H), 1,38 - 1,47 (m, 1 H), 1,54 - 1,59 (m, 1 H), 1,65 - 1,81 (m, 5 H), 2,01 (s, 6 H), 2,16 - 2,35 (m, 2 H), 2,48 - 2,59 (m, 1 H), 2,71 - 2,78 (m, 1 H), 3,01 - 3,03 (m, 2 H), 3,55 - 3,76 (m, 2 H), 3,90 (d a, J=14,66 Hz, 1 H), 4,52 (d a, J=13,20 Hz, 1 H), 7,04 (s a, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 373 [M+H]+.
Ejemplo 100: (S)-1-(2-metil-6-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-5-propoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etan-1-ona (I-355)
Figure imgf000180_0002
Se agregó cloruro de metanosulfonilo (4 pL, 0,05 mmol) a una disolución de (S)-1-(2-metil-6-(piperidin-4-il)-5-propoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (17,0 mg, 0,05 mmol) y trietilamina (0,02 mL, 0,14 mmol) en diclorometano (1,0 mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La disolución de reacción se purificó directamente a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage de 10 g, elución en gradiente con 10-0 % de hexanos en acetato de etilo) para proporcionar (S)-1-(2-metil-6-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-5-propoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etan-1-ona (14 mg, 72 %) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ófe) ó ppm 0,98 -1,04 (m, 6 H), 1,19 - 1,26 (m, 1 H), 1,58 - 1,81 (m, 6 H), 2,02 (s, 3 H), 2,17 - 2,30 (m, 2 H), 2,68 - 2,85 (m, 3 H), 2,89 (s, 3 H), 2,89 - 2,99 (m, 1 H), 3,60 - 3,76 (m, 4 H), 4,57 (d a, J=6,45 Hz, 1 H), 7,09 (s a, 2H). MS (ESI, ion pos.) m/z 409 [M+H]+.
Ejemplo 101: (S)-4-(1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-N-etilpiperidina-1-carboxamida (I-356)
Figure imgf000180_0003
Se agregó trietilamina (0,05 mL, 0,35 mmol) a una disolución de (S)-1-(2-metil-6-(piperidin-4-il)-5-propoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (20,0 mg, 0,06 mmol) en diclorometano (5 mL). La reacción se enfrió hasta 0 °C y se agregó trifosgeno (6,3 mg, 0,02 mmol) disuelto en diclorometano (3 mL). La mezcla de reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Después, se agregaron piridina (3 pL, 0,03 mmol) y etilamina (2,7 mg, 0,06 mmol) en secuencia y la disolución se agitó durante la noche. La reacción se inactivó a través de la adición de agua (5 mL) y ácido cítrico 1 M (1 mL). La capa orgánica se recogió y se lavó adicionalmente con agua (5 mL) y salmuera (5 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage de 10 g, elución en gradiente con 0-5 % de metanol en acetato de etilo) para proporcionar (S)-4-(1 -acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-N-etilpiperidina-1-carboxamida (15 mg, 61 %) como un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ate) ó ppm 0,97 - 1,05 (m, 6 H), 1,15 (t, J=7,04 Hz, 3 H), 1,18 - 1,27 (m, 1 H), 1,37 - 1,53 (m, 2 H), 1,63 (d a, J = 11,73Hz, 2 H), 1,69 -1,78 (m, 2 H), 2,02 (s, 3 H), 2,15 - 2,30 (m, 2 H), 2,63 - 2,79 (m, 3 H), 2,90 - 3,07 (m, 3 H), 3,60 - 3,75 (m, 2 H), 4,07 (brd, J = 16,12 Hz, 2 H), 4,50 - 4,62 (m, 1 H), 6,45 (t a, J=5,42 Hz, 1H), 7,03 (s a, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 402
[M+H]+.
Ejemplo 102: (S)-4-(1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidina-1-carboxilato de metilo (I-357)
Figure imgf000181_0001
Se agregó cloroformiato de metilo (5 gL, 0,06 mmol) a una disolución de (S)-1-(2-metil-6-(piperidin-4-il)-5-propoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (20 mg, 0,05 mmol) y trietilamina (0,04 mL, 0,27 mmol) en diclorometano (0,5 mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó a través de la adición de agua (5 mL). La capa orgánica se recogió y se lavó adicionalmente con agua (5 mL) y salmuera (5 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage de 10 g, elución en gradiente con 10-20 % de metanol en acetato de etilo) para proporcionar (S)-4-(1-acetil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piperidina-1-carboxilato de metilo (19 mg, 89 %) como un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ate) ó ppm 0,94 - 1,07 (m, 6 H), 1,17 - 1,26 (m, 1 H), 1,43 - 1,57 (m, 2 H), 1,60 - 1,79 (m, 4 H), 2,01 (s, 3 H), 2,16 - 2,31 (m, 2 H), 2,68 - 2,91 (m, 3 H), 2,95 - 3,03 (m, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,61 - 3,73 (m, 2 H), 4,04 - 4,15 (m, 2 H), 4,56 (d a, J=6,45 Hz, 1 H), 7,05 (s a, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 389 [M+H]+.
Ejemplo 103: (S)-1-(6-(1-etilpiperidin-4-il)-2-metil-5-propoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etan-1-ona (I-358)
Figure imgf000181_0002
Se agregó yodoetano (5 gl, 0,06 mmol) a una disolución de (S)-1-(2-metil-6-(piperidin-4-il)-5-propoxi-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (20 mg, 0,06 mmol) y carbonato de potasio (38 mg, 0,27 mmol) en DMF (1,0 mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó a través de la adición de agua (5 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10mL). La capa orgánica se recogió y se lavó adicionalmente con agua (5 mL) y salmuera (5 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage de 10 g, elución en gradiente con 50-80 % de metanol en acetato de etilo) para proporcionar (S)-1-(6-(1-etilpiperidin-4-il)-2-metil-5-propoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etan-1-ona (10 mg, 51 %) como un aceite amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) ó ppm 0,96 - 1,06 (m, 6 H), 1,15 (t, J=7,04 Hz, 3 H), 1,15 - 1,26 (m, 1 H), 1,38 - 1,61 (m, 4 H), 1,66 - 1,89 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,16 - 2,28 (m, 2 H), 2,52 (m, 2 H), 2,67 - 2,80 (m, 2 H), 2,83 - 2,94 (m, 1 H), 2,92 - 3,07 (m, 3 H), 3,58 - 3,72 (m, 2 H), 4,40 - 4,63 (d a, J=6,75 Hz, 1H), 7,03 (s a, 2 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 359 [M+H]+.
Ejemplo 104: (S)-1-(2-met¡l-5-(fen¡lam¡no)-6-(1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etan-1-ona (I-359)
Figure imgf000182_0001
Etapa 1. (S)-4-(4-(1-acet¡l-5-h¡drox¡-2-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Se agregó precatalizador XPhos 2a generación (0,186 g, 0,24 mmol) a una disolución purgada con nitrógeno de (S)-1-(6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,672 g, 2,36 mmol), 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,892 g, 2,36 mmol) y fosfato de potasio (2,51 g, 11,8 mmol) en 1,4-dioxano (4,0 mL) y agua (0,8 mL), y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción bruta se purificó directamente a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage 25 g, elución en gradiente con 30-10 % de hexanos en acetato de etilo) para proporcionar (S)-4-(4-(1 -acetil-5-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (225 mg, 21 %) como un polvo suave blanco. MS (ESI, ion pos.) m/z 455 [M+H]+.
Etapa 2. (S)-4-(4-(1-acet¡l-2-met¡l-5-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡)-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Se agregaron trietilamina (0,07 mL, 0,54 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (6,1 mg, 0,049 mmol) a una disolución de (S)-4-(4-(1 -acetil-5-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (225 mg, 0,495 mmol) en diclorometano (4,5 mL). La disolución de reacción se enfrió hasta 0 °C y se agregó N-(5-cloropiridin-2-il)-1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (214 mg, 0,544 mmol) por goteo (la disolución transparente se vuelve de un color amarillo anaranjado claro). La mezcla de reacción después se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 2 horas. La disolución de reacción se purificó directamente a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage de 25 g, elución en gradiente con 0-4 % de MeOH en diclorometano) para proporcionar (S)-4-(4-(1-acetil-2-metil-5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (290 mg, 100 %) como un sólido blanco. MS (ESI, ion pos.) m/z 587 [M+H]+.
Etapa 3. (S)-4-(4-(1-acet¡l-2-met¡l-5-(fen¡lam¡no)-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Se agregó precatalizador XPhos 2a generación (10,7 mg, 0,014 mmol) a una disolución purgada con nitrógeno de (S)-4-(4-(1 -acetil-2-metil-5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinoln-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (40 mg, 0,068 mmol), anilina (7 pL, 0,075 mmol) y fosfato de potasio (43,4 g, 0,20 mmol) en 1.4- dioxano (0,5 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción bruta se purificó directamente a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage 25 g, elución en gradiente con 25-40 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar una mezcla de (S)-4-(4-(1-acetil-2-metil-5-(fenilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo y (S)-4-(4-(1-acetil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (31 mg) como un aceite amarillo claro. MS (ESI, ion pos.) m/z 530 [M+H]+ y 438 [M+H]+.
Etapa 4. (S)-4-(4-(1-acet¡l-5-((terc-butox¡carbon¡l)(fen¡l)am¡no)-2-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-¡l)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-but¡lo
Se agregó dicarbonato de di-terc-butilo (0,02 mL, 0,088 mmol) a una disolución a 0 °C que contenía una mezcla de (S)-4-(4-(1 -acetil-2-metil-5-(fenilamino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de tercbutilo y (S)-4-(4-(1 -acetil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (31 mg, 0,059 mmol) y DMAP (7,2 mg, 0,059 mmol) en THF (1,0 mL). La mezcla de reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La disolución de reacción se concentró al vacío y el producto bruto se purificó directamente a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage de 25 g, elución en gradiente con 40-50 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar (S)-4-(4-(1-acetil-5-((tercbutoxicarbonil)(fenil)amino)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de tercbutilo (29,5 mg, 80 %) como un sólido blanco. MS (eS i, ion pos.) m/z 630 [M+H]+.
Etapa 5. (S)-1-(6-(1-et¡lp¡per¡din-4-¡l)-2-met¡l-5-propox¡-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)etan-1-ona
Se agregó cloruro de hidrógeno (4 N en 1,4-dioxano, 0,024 mL, 0,095 mmol) a una disolución de (S)-4-(4-(1-acetil-5-((terc-butoxicarbonil)(fenil)amino)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinoln-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (12 mg, 0,019 mmol) en dioxano (1,0 mL). La disolución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y dio como resultado un precipitado blanco. La disolución de reacción se concentró en una corriente de nitrógeno, se agregó éter dietílico (1 mL) y el producto se neutralizó a través de la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 mL). La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar (S)-1-(6-(1-etilpiperidin-4-il)-2-metil-5-propoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etan-1-ona (5,1 mg, 62 %) como un sólido ceroso amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1,03 (d, J=6,74 Hz, 3 H), 1,11 -1,25 (m, 2 H), 1,35 - 1,52 (m, 1H), 1,61 - 1,69 (m, 1 H), 1,76 - 1,90 (m, 2 H), 1,97 - 2,10 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 2,19 -2,30 (m, 1 H), 2,36 - 2,44 (m, 1 H), 2,91 - 3,01 (m, 2 H), 3,98 - 4,16 (m, 1 H), 4,53 - 4,68 (m, 1 H), 6,84 - 7,04 (m, 2 H), 7,04 - 7,11 (m, 1 H), 7,12 - 7,19 (m, 1 H), 7,29 - 7,37 (m, 3 H), 7,83 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 10,02 (s a, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 430 [M+H]+.
Ejemplo 105: (S)-5-c¡clobutox¡-6-(5-fluoro-1-(p¡per¡din-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-carboxilato de metilo (I-360)
Figure imgf000183_0001
Etapa 1. 1-bencil-4-(4-bromo-1H-p¡razol-1-¡l)piper¡d¡na
Se agregaron bromuro de bencilo (0,42 mL, 3,56 mmol) y carbonato de potasio (670 mg, 4,85 mmol) a una disolución de 4-(4-bromo-1 H-pirazol-1 -il)piperidina (743,7 mg, 3,23 mmol) en DMF (10 mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con la adición de agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con agua (2 x 50 mL) y salmuera (30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó directamente a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage 25 g, elución en gradiente con 20-30 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 1 -bencil-4-(4-bromo-1 H-pirazol-1 -il)piperidina (673 mg, 65 %) como un aceite amarillo claro. MS (ESI, ion pos.) m/z 321 [M+H]+.
Etapa 2. 1-benc¡l-4-(4-bromo-5-fluoro-1H-p¡razol-1-il)p¡per¡d¡na
Una disolución de diisopropilamida de litio (1,0 M en THF/hexanos) (1,25 mL, 1,25 mmol) se agregó lentamente a una disolución a -78 °C de 1-bencil-4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)piperidina (200 mg, 0,625 mmol) en THF (2,0 mL), y la reacción se dejó en agitación a -78 °C durante 1 hora. Se agregó N-fluoro-N-(fenilsulfonil)bencenosulfonamida (295 mg, 0,937 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora adicional a -78 °C. La reacción se inactivó a través de la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (5 mL). La reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se agregó acetato de etilo (25 mL) y la disolución orgánica se lavó con agua (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó directamente a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage 25 g, elución en gradiente con 20-30 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 1 -bencil-4-(4-bromo-5-fluoro-1 H-pirazol-1 -il)piperidina (53 mg, 25 %) como un aceite amarillo claro. MS (ESI, ion pos.) m/z 339 [M+H]+.
Etapa 3. (S)-6-(1-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-5-fluoro-1H-p¡razol-4-¡l)-5-c¡clobutox¡-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-carbox¡lato de met¡lo
Se agregó precatalizador XPhos 2a generación (6,0 mg, 0,008 mmol) a una disolución purgada con nitrógeno de (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (30,8 mg, 0,077 mmol), 1-bencil-4-(4-bromo-5-fluoro-1H-pirazol-1-il)piperidina (26,0 mg, 0,077 mmol) y fosfato de potasio (81 g, 0,384 mmol) en 1,4-dioxano (1,00 mL) y agua (0,20 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción bruta se purificó directamente a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage 25 g, elución en gradiente con 10-20 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar (S)-6-(1 -(1 -bencilpiperidin-4-il)-5-fluoro-1 H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (16 mg, 39 %) como un sólido blanco. MS (ESI, ion pos.) m/z 533 [M+H]+.
Etapa 4. (S)-5-c¡clobutox¡-6-(5-fluoro-1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-carbox¡lato de met¡lo
Un globo cargado con hidrógeno se cargó en una suspensión purgada con nitrógeno de (S)-6-(1 -(1 -bencilpiperidin-4-il)-5-fluoro-1 H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (15,0 mg, 0,028 mmol) e hidróxido de paladio al 20 % sobre carbono (40 mg, 0,285 mmol) en metanol (10 mL). El matraz de reacción se rellenó con hidrógeno 3 veces. La disolución de reacción después se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. El matraz se purgó con nitrógeno y la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el lecho de Celite se lavó con acetato de etilo (10 mL). El disolvente filtrado después se concentró al vacío. El producto bruto se agregó directamente a un tapón de gel de sílice y se eluyó con 30 % de acetato de etilo en metanol para proporcionar (S)-5-ciclobutoxi-6-(5-fluoro-1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (7,2 mg, 58 %) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1,09 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,21 - 1,30 (m, 2 H), 1,42 - 1,57 (m, 1 H), 1,76 - 1,88 (m, 3 H), 1,89 - 2,01 (m, 5 H), 2,34 - 2,43 (m, 2 H), 2,53 - 2,61 (m, 1 H), 2,71 - 2,85 (m, 2 H), 3,03 (d a, J=12,31 Hz, 1 H), 3,13 - 3,21 (m, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,95 - 4,05 (m, 1 H), 4,15 - 4,30 (m, 1 H), 4,41 - 4,52 (m, 1 H), 7,14 (d, J=8,15 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 443 [M+H]+.
Ejemplo 106: (S)-5-c¡clobutox¡-6-(1-((3S,4R)-3-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-carbox¡lato de met¡lo (I-361)
Etapa 1. (3S,4S)-3-fluoro-4-((metilsulfonil)oxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se agregó trietilamina (0,95 mL, 6,8 mmol) a una disolución de 0 °C de (3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (500,0mg, 2,28 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,27 mL, 3,4 mmol) en diclorometano (9 mL) y la mezcla resultante se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL). Se agregó diclorometano adicional (10 mL) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso 1M (10 mL) y salmuera (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó directamente a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage 50 g, elución en gradiente con 20-30 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar (3S,4S)-3-fluoro-4-((metilsulfonil)oxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (629 mg, 93 %) como un aceite incoloro que se solidificó hasta un sólido blanco después de reposar. 1H RMN (300 MHz, CDCh) ó ppm 1,46 (s, 9 H), 1,73 - 1,87 (m, 1 H), 2,15 - 2,25 (m, 1 H), 2,97 - 3,12 (m, 2 H), 3,08 (s, 3 H), 3,85 - 3,95 (m, 1 H), 4,39 - 4,46 (m, 1 H), 4,55 - 4,62 (m, 1 H), 4,65 - 4,78 (m, 1 H).
Etapa 2. (S)-6-(1-((3S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-fluoropiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo
Se agregó (3S,4S)-3-fluoro-4-((metilsulfonil)oxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (96 mg, 0,322 mmol) a una disolución de (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (100 mg, 0,293 mmol) y carbonato de cesio (153 mg, 0,469 mmol) en DMF (1,0 mL), y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 hora. La disolución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 25 mL) y salmuera (25 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage 25 g, elución en gradiente con 20-30 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar (S)-6-(1 -((3S,4R)-1 -(terc-butoxicarbonil)-3-fluoropiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (89 mg, 56 %) como un aceite incoloro. MS (ESI, ion pos.) m/z 543 [M+H]+.
Etapa 3. (S)-5-ciclobutoxi-6-(1-((3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo
Se agregó cloruro de hidrógeno (4,0 N en 1,4-dioxano, 0,23 mL, 0,931 mmol) a una disolución de (S)-6-(1 -((3S,4R)-1 -(terc-butoxicarbonil)-3-fluoropiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (101 mg, 0,186 mmol) en 1,4-dioxano (1,0 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La disolución de reacción se concentró en una corriente de nitrógeno, se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 mL). Las capas orgánicas combinadas se agregaron directamente a un tapón de gel de sílice y se eluyeron con 30 % de acetato de etilo en metanol para proporcionar (S)-5-ciclobutoxi-6-(1 -((3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (38 mg, 47 %) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1,07 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,19 -1,39 (m, 2 H), 1,47 - 1,58 (m, 1 H), 1,96 - 2,18 (m, 8 H), 2,34 - 2,43 (m, 2 H), 2,55 - 2,72 (m, 1 H), 2,77 - 2,89 (m, 2 H), 3,00 - 3,13 (m, 1 H), 3,14 (d a, J=4,98 Hz, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 4,02 - 4,12 (m, 1 H), 4,37 - 4,49 (m, 1 H), 4,78 - 4,94 (m, 1 H), 7,21 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 7,32 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 443 [M+H]+.
El siguiente ejemplo se produjo según el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 106:
(2S)-5-ciclobutoxi-6-{1 -[(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo (I-362)
Figure imgf000185_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1,07 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,19 - 1,39 (m, 2 H), 1,47 - 1,58 (m, 1 H), 1,96 - 2,18 (m, 8 H), 2,34 - 2,43 (m, 2 H), 2,55 - 2,72 (m, 1 H), 2,77 - 2,89 (m, 2 H), 3,00 - 3,13 (m, 1 H), 3,14 (d a, J=4,98 Hz, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 4,02 - 4,12 (m, 1 H), 4,31 - 4,49 (m, 1 H), 4,72 - 4,94 (m, 1 H), 7,21 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 7,32 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 443 [M+H]+.
(2S)-5-ciclobutoxi-6-{1-[(3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]-1H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo (I-363)
Figure imgf000186_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1,06 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,19 - 1,39 (m, 2 H), 1,47 - 1,58 (m, 1 H), 1,89 - 2,18 (m, 8 H), 2,34 - 2,43 (m, 2 H), 2,55 - 2,72 (m, 1 H), 2,77 - 2,87 (m, 2 H), 2,88 - 2,95 (m, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 4,01 - 4,11 (m, 1 H), 4,31 - 4,45 (m, 1 H), 4,60 - 4,84 (m, 1 H), 7,21 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 7,28 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 443 [M+H]+.
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-6-{1-[(3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]-1H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo (I-364)
Figure imgf000186_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 5 ppm 1,04 (d, J=6,74 Hz, 3 H), 1,51 (dd, J=13,34, 5,72 Hz, 1 H), 1,79 - 1,98 (m, 4 H), 2,34 - 2,46 (m, 4 H), 2,87 (d a, J=9,09, 1 H), 3,19 - 3,29 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 4,17 - 4,35 (m, 1 H), 4,50 - 4,77 (m, 2 H), 6,73 - 6,77 (m, 2 H), 7,06 - 7,12 (m, 2 H), 7,54 (d, J=2,93 Hz, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 483 [M+H]+.
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-6-{1-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo (I-365)
Figure imgf000186_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1,04 (d, J=6,74 Hz, 3 H), 1,51 (dd, J=13,92, 4,84 Hz, 1 H), 1,71 - 1,80 (m, 1 H), 1,90 - 2,04 (m, 3 H), 2,34 - 2,46 (m, 4 H), 2,93 - 3,10 (m, 1 H), 3,11 - 3,19 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 4,27 - 4,42 (m, 1H), 4,48 - 4,57 (m, 1 H), 4,65 - 4,84 (m, 1 H), 6,72 - 6,76 (m, 2 H), 7,06 - 7,12 (m, 2 H), 7,51 - 7,61 (m, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 483 [M+H]+.
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-6-{1-[(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo (I-366) 1
Figure imgf000186_0004
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1,04 (d, J=6,74 Hz, 3 H), 1,51 (dd, J=13,92, 4,84 Hz, 1 H), 1,71 - 1,80 (m, 1 H), 1,90 - 2,04 (m, 3 H), 2,34 - 2,46 (m, 4 H), 2,93 - 3,10 (m, 1 H), 3,11 - 3,19 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 4,27 - 4,42 (m, 1H), 4,48 - 4,57 (m, 1 H), 4,63 - 4,85 (m, 1 H), 6,72 - 6,76 (m, 2 H), 7,06 - 7,12 (m, 2 H), 7,51 - 7,61 (m, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 483 [M+H]+.
(2S)-5-ciclobutoxi-6-{1-[(3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo (I-367)
Figure imgf000187_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1,06 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,17 - 1,28 (m, 1 H), 1,29 - 1,42 (m, 1H), 1,47 - 1,56 (m, 1 H), 1,86 - 2,17 (m, 8 H), 2,34 - 2,43 (m, 2 H), 2,55 - 2,72 (m, 1 H), 2,77 - 2,87 (m, 2 H), 2,88 - 2,95 (m, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 4,01 - 4,11 (m, 1 H), 4,31 - 4,45 (m, 1 H), 4,60 - 4,84 (m, 1 H), 7,21 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 7,28 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 443 [M+H]+.
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-6-{1-[(3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-1H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo (I-368)
Figure imgf000187_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1,04 (d, J=6,74 Hz, 3 H), 1,51 (dd, J=13,92, 4,84 Hz, 1 H), 1,71 - 1,84 (m, 2 H), 1,90 - 2,04 (m, 3 H), 2,67 - 2,73 (m, 1 H), 2,81 - 2,93 (m, 2 H), 3,11 - 3,19 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 4,23 - 4,36 (m, 1H), 4,50 - 4,60 (m, 1 H), 4,63 - 4,83 (m, 1 H), 6,72 - 6,76 (m, 2 H), 7,06 - 7,12 (m, 2 H), 7,54 (d, J=2,93 Hz, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 483 [M+H]+.
(2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-6-{1-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (I-369)
Figure imgf000187_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0,59 - 0,68 (m, 1 H), 0,73 - 0,87 (m, 2 H), 0,91 - 0,98 (m, 1 H), 1,01 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,17 - 1,31 (m, 2 H), 1,49 - 1,59 (m, 1 H), 1,73 - 1,93 (m, 2 H), 1,96 - 2,17 (m, 6 H), 2,23 - 2,33 (m, 2 H), 2,60 - 2,77 (m, 1 H), 2,86 - 2,95 (m, 2 H), 4,05 - 4,18 (m, 1 H), 4,29 - 4,39 (m, 1 H), 4,43 - 4,62 (m, 2 H), 4,74 - 4,97 (m, 1 H), 7,08 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 453 [M+H]+.
(2S)-5-ciclobutoxi-6-{1-[(3R,4S)-4-fluoropirrolidin-3-il]-1 H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo (I-370) y (2S)-5-ciclobutoxi-6-{1-[(3S,4R)-4-fluoropirrolidin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo (I-371)
Figure imgf000187_0004
2:1 Mezcla de isómeros. Isómero principal: 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1,09 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,19 - 1,43 (m, 2 H), 1,49 - 1,60 (m, 1 H), 1,99 - 2,22 (m, 4 H), 2,35 - 2,43 (m, 1 H), 2,79 - 3,11 (m, 4 H), 3,68 (s, 3 H), 4,07 - 4,15 (m, 1 H), 4,40 - 4,47 (m, 1 H), 4,69 - 4,85 (m, 1 H), 5,01 - 5,18 (m, 2 H), 5,26 - 5,37 (m, 1 H), 7,23 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 7,33 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 429 [M+H]+.
(2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-6-{1-[(3R,4S)-4-fluoropiperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (I-372) y (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-6-{1-[(3S,4R)-4-fluoropiperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (I-373)
Figure imgf000188_0001
1:1 mezcla de isómeros. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm 0,51 - 0,62 (m, 1 H), 0,73 - 0,83 (m, 2 H), 0,87 - 0,95 (m, 1 H), 1,06 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,12 - 1,30 (m, 4 H), 1,50 - 1,63 (m, 1 H), 1,73 - 1,82 (m, 1 H), 1,90 - 2,15 (m, 7 H), 2,23 - 2,33 (m, 2 H), 2,88 - 2,98 (m, 1 H), 3,05 - 3,32 (m, 1 H), 3,41 - 3,62 (m, 1 H), 4,00 - 4,11 (m, 1 H), 4,60 - 4,73 (m, 1 H), 4,96 - 5,29 (m, 1 H), 7,06 (d, J=8,21 Hz, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 453 [M+H]+.
Ejemplo 107: (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-((2S,4R)-2-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (1-374) y (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-((2R,4S)-2-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-375)
Figure imgf000188_0002
Etapa 1.2-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se agregó dicarbonato de di-terc-butilo (1,09 g, 5,01 mmol) a una disolución a 0 °C de clorhidrato de 2-metilpiperidin-4-ona (1:1 mezcla de isómeros, 0,500 g, 3,34 mmol) y DMAP (0,817 g, 6,68 mmol) en THF seco (10 mL) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 h. La reacción se inactivó mediante la adición de disolución de cloruro de amonio acuosa saturada (50 mL) y se agregó acetato de etilo (70 mL). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage de 50 g, elución en gradiente con 25-35 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 2-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,660 g, 93 %) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, D M SO d) 5 ppm 1,06 (d, J=6,74 Hz, 3 H), 1,40 (s, 9 H), 2,11 - 2,25 (m, 2 H), 2,36 - 2,45 (m, 1 H), 2,68 (dd, J=14,51,6,6 Hz, 1 H), 3,25 - 3,36 (m, 1 H), 3,93 - 4,06 (m, 1 H), 4,42 - 4,48 (m, 1 H).
Etapa 2. (rac)-(cis)-4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo y (rac)-(trans)-4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilat de terc-butilo
Se siguió el procedimiento encontrado en Plettenburg, Oliver et. Al (PCT Int. Appl., 2007012421), se agregó borohidruro de sodio (213 mg, 5,6 mmol) en porciones a una disolución de 2-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 4,7 mmol) en etanol (10 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La disolución se concentró al vacío y después se dividió entre agua (40 mL) y acetato de etilo (40 mL). La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (40 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage de 50 g, elución en gradiente con 40-50 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar (rac)-(cis)-4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (367 mg, 36 %) y (rac)-(trans)-4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (205 mg, 20 %) como sólidos blancos.
Etapa 3. (rac)-(c¡s)-2-met¡l-4-((met¡lsulfon¡l)ox¡)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo
Se agregó trietilamina (0,49 mL, 3,49 mmol) a una disolución a 0 °C de (rac)-(cis)-4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 1,16 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,14 mL, 1,74 mmol) en diclorometano (4,5 mL). La mezcla resultante se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL) y se agregó diclorometano (10 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con ácido cítrico acuoso 1M (10 mL) y salmuera (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage 50 g, elución en gradiente con 20-30 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar (rac)-(cis)-2-metil-4-((metilsulfonil)oxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (315 mg, 92 %) como un aceite incoloro que se solidificó lentamente hasta un sólido blanco después de reposar. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1,17 (d, J=7,04 Hz, 3 H), 1,38 (s, 9 H), 1,63 - 1,76 (m, 1 H), 1,85 - 1,90 (m, 3 H), 2,96 - 3,06 (m, 1 H), 3,18 (s, 3 H), 3,72 - 3,78 (m, 1 H), 4,16 - 4,24 (m, 1 H), 4,93 - 4,98 (m, 1 H).
Etapa 4. (S)-6-(1-((2S,4R)-1-(terc-butox¡carbon¡l)-2-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-5-c¡clobutox¡-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-carbox¡lato de met¡lo y (S)-6-(1-((2R,4S)-1-(terc-butox¡carbon¡l)-2-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-5-c¡clobutox¡-2-met¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-carbox¡lato de met¡lo
Se agregó (rac)-(cis)-4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (55,9 mg, 0,190 mmol) a una disolución de (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (50,0 mg, 0,146 mmol) y carbonato de cesio (76 mg, 0,234 mmol) en DMF (1,0 mL), y la mezcla de reacción se calentó hasta 100°C y se dejó en agitación durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 25 mL) y salmuera (25 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage 25 g, elución en gradiente con 20-30 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar una mezcla 1:1 de (S)-6-(1-((2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo y (S)-6-(1-((2R,4S)-1-(tercbutoxicarbonil)-2-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (54,2 mg, 69 %) como un aceite incoloro. MS (ESI, ion pos.) m/z 539 [M+H]+.
Etapa 5. (S)-5-c¡clobutox¡-2-met¡l-6-(1-((2S,4R)-2-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-carbox¡lato de met¡lo y (S)-5-c¡clobutox¡-2-met¡l-6-(1-((2R,4S)-2-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-carbox¡lato de met¡lo
Se agregó cloruro de hidrógeno (4,0 N en 1,4-dioxano, 0,126 mL, 0,503 mmol) a una disolución que contenía una mezcla 1:1 de (S)-6-(1-((2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo y (S)-6-(1-((2R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-ciclobutoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (54,2 mg, 0,101 mmol) en 1,4-dioxano (1,0 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La disolución se concentró en una corriente de nitrógeno, se diluyó con disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (1,0 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 1,0 mL). Las capas orgánicas combinadas se agregaron directamente a un tapón de gel de sílice y el producto se eluyó con 30 % de acetato de etilo en metanol para proporcionar una mezcla 1:1 de (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1 -((2S,4R)-2-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo y (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-((2R,4S)-2-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de metilo (18,1 mg, 41 %) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ak) 5 ppm 0,81 (d, J=6,74 Hz, 3 H), 1,05 (d, J=6,74 Hz, 3 H), 1,22 - 1,43 (m, 3 H), 1,48 - 1,65 (m, 2 H), 1,81 - 2,22 (m, 8 H), 2,34 - 2,43 (m, 1 H), 2,72 - 2,87 (m, 2 H), 2,90 - 3,00 (m, 1 H), 3,10 - 3,17 (m, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 4,05 - 4,12 (m, 1 H), 4,40 - 4,52 (m, 1 H), 7,21 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 7,30 (d, J=9,38 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 439 [M+h ]+.
El siguiente ejemplo se produjo según el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 107: (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-((2S,4S)-2-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (1-376) y (S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-((2R,4R)-2-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (I-377)
Figure imgf000190_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,80 (d, J=6,45 Hz, 3 H), 1,05 (d, J=6,74 Hz, 3 H), 1,22 - 1,43 (m, 3 H), 1,48 -1.75 (m, 2 H), 1,90 - 2,13 (m, 8 H), 2,34 - 2,45 (m, 1 H), 2,58 - 2,70 (m, 2 H), 2,76 - 2,86 (m, 1 H), 2,99 - 3,05 (m, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 4,02 - 4,12 (m, 1 H), 4,15 - 4,264,36 - 4,48 (m, 1 H), 7,20 (d, J=8,79 Hz, 1 h ), 7,29 (d, J=9,38 Hz, 1 h ), 7.76 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 439 [M+H]+.
Ejemplo 108: Protocolo de biblioteca A
Figure imgf000190_0002
Un vial semi dram se cargó con (S)-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-ol A (0,2 M en N,N-dimetilacetamida, 150 pL, 30 pmol) y terc-butóxido de potasio (1 M en THF, 36 pL, 36 pmol) y la mezcla se agitó durante 5 segundos. Se agregó haluro de alquilo B (0,2 M en N,N-dimetilacetamida, 180 pL, 36 pmol) y el sistema se selló y se agitó a 80 °C durante 14 h. Se agregaron acetato de etilo (0,7 mL) e hidróxido de sodio 1 N en salmuera (0,5 mL) y la mezcla se agitó. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1,0 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se disolvió en 1,4-dioxano anhidro (100 pL). Se agregaron éster aril borónico C (0,2 M en 1,4-dioxano, 270 pL, 54 pmol), carbonato de potasio (disolución acuosa 1 M, 90 pL, 90 pmol) y aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) diclorometano (0,02 M en 1,2-dicloroetano, 150 pL, 3 pmol) y la mezcla se selló y agitó a 80 °C durante 14 h. Se agregaron acetato de etilo (0,5 mL) e hidróxido de sodio 1 N en salmuera (0,4 mL) y la mezcla se agitó. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1,0 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentraron para proporcionar el producto bruto. Este material se purificó mediante HPLC preparatoria accionada por masa. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron en un Genovac para proporcionar el producto deseado.
Los siguientes compuestos en la Tabla 1 se sintetizaron según el protocolo indicado anteriormente:
Tabla 1
Figure imgf000190_0003
Figure imgf000191_0001
Figure imgf000192_0001
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Ejemplo 109: Protocolo de biblioteca B
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Un vial semi dram se cargó con (S)-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-ol A (0,2 M en acetonitrilo, 200 pL, 40 pmol) y haluro de arilo B (0,4 M en acetonitrilo, 200 pL, 80 pmol). Se agregó carbonato de cesio (66 mg, 200 pmol) y el sistema se selló y se agitó a 80 °C durante 14 h. Se agregaron acetato de etilo (0,7 mL) e hidróxido de sodio 1 N en salmuera (0,5 mL) y la mezcla se agitó. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1,0 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se disolvió en 1,4-dioxano anhidro (100 pL). Se agregaron éster pirazol borónico C (0,2 M en 1,4-dioxano, 360 pL, 72 pmol) y carbonato de potasio (disolución acuosa 1 M, 120 pL, 120 pmol) y la reacción se pasó a una cabina estanca con guantes. Se agregó aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,02 M en 1,2-dicloroetano, 200 pL, 4 pmol) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se selló y agitó a 80 °C durante 14 h. Se agregaron acetato de etilo (0,5 mL) e hidróxido de sodio 1 N en salmuera (0,4 mL) y la mezcla se agitó. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1,0 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se disolvió en 1,4-dioxano anhidro (200 pL). Se agregó HCl (4 M en 1,4-dioxano, 100 pL) y el sistema se selló y agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla se concentró y se disolvió en acetato de etilo (500 pL). La disolución se transfirió a una columna de intercambio catiónico con base de sílice (SCX 0,5 g) y se lavó con acetato de etilo/metanol (3:1,3 mL) (para eluir el desecho) y posteriormente con amoníaco (2 M en metanol, 3 mL) (para eluir producto). La disolución de amoníaco se concentró para proporcionar el producto bruto. Este material se purificó mediante HPLC preparatoria accionada por masa. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron en un Genovac para proporcionar el producto deseado.
Los siguientes compuestos en la Tabla 2 se sintetizaron según el protocolo indicado anteriormente:
Tabla 2
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Ejemplo 110: Protocolo de biblioteca C
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Un vial semi dram se cargó con (S)-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-ol A (0,2 M en acetonitrilo, 150 pL, 30 pmol) y haluro de arilo B (0,4 M en acetonitrilo, 150 pL, 60 pmol). Se agregó carbonato de cesio (50 mg, 150 pmol) y el sistema se selló y se agitó a 80 °C durante 14 h. Se agregaron acetato de etilo (0,7 mL) e hidróxido de sodio 1 N en salmuera (0,5 mL) y la mezcla se agitó. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1,0 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se disolvió en 1,4-dioxano anhidro (100 pL). Se agregaron éster aril borónico C (0,2 M en 1,4-dioxano, 270 pL, 54 pmol) y carbonato de potasio (disolución acuosa 1 M, 90 pL, 90 pmol) y la reacción se transfirió a una cabina estanca con guantes. Después, se agregó aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,02 M en 1,2-dicloroetano, 150 pL, 3 pmol) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se selló y agitó a 80 °C durante 14 h. Se agregaron acetato de etilo (0,5 mL) y salmuera (0,5 mL) y la mezcla se agitó. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1,0 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó mediante HPLC preparatoria accionada por masa. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron en un Genovac para proporcionar el producto deseado.
Los siguientes compuestos en la Tabla 3 se sintetizaron según el protocolo indicado anteriormente:
Tabla 3
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Ejemplo 111: Protocolo de biblioteca D
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Un vial semi dram se cargó con ácido aril borónico B (0,2 M en 1,4-dioxano, 500 pL, 100 pmol) y acetato de cobre(II) (0,2 M en agua, 260 pL, 52 pmol). La mezcla se concentró y se agregaron tamices moleculares (50 mg). Se agregaron (S)-6-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-ol A (0,2 M en 1,2-dicloroetano, 200 pL, 40 pmol) y piridina (0,5 M en 1,2-dicloroetano, 400 pL, 200 pmol) y el sistema se selló y se agitó a 80 °C durante 14 h. Se agregaron acetato de etilo (0,7 mL) y disolución de cloruro de amonio acuosa saturada (0,5 mL) y la mezcla se agitó. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1,0 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se disolvió en 1,4-dioxano anhidro (100 pL). Se agregaron éster pirazol borónico C (0,2 M en 1,4-dioxano, 400 pL, 80 pmol) y carbonato de potasio (disolución acuosa 1 M, 120 pL, 120 pmol) y la reacción se transfirió a una cabina estanca con guantes. Después, se agregó aducto de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,02 M en 1,2-dicloroetano, 200 pL, 4 pmol) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se selló y agitó a 80 °C durante 14 h. Se agregaron acetato de etilo (0,5 mL) e hidróxido de sodio 1 N en salmuera (0,4 mL) y la mezcla se agitó. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1,0 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se disolvió en 1,4-dioxano anhidro (200 pL). (NOTA: En los ejemplos que carecen de un intermediario protegido por Boc, se omitieron la etapa de hidrólisis de ácido y la purificación por SCX siguientes). Se agregó HCl (4 M en 1,4-dioxano, 100 pL) y el sistema se selló y agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla se concentró y se disolvió en acetato de etilo (500 pL). La disolución se transfirió a una columna de intercambio catiónico con base de sílice (SCX 0,5 g) y se lavó con acetato de etilo/metanol (3:1,3 mL) (para eluir el desecho) y posteriormente con amoníaco (2 M en metanol, 3 mL) (para eluir producto). La disolución de amoníaco se concentró para proporcionar el producto bruto. Este material se purificó mediante HPLC preparatoria accionada por masa. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron en un Genovac para proporcionar el producto deseado.
Los siguientes compuestos en la Tabla 4 se sintetizaron según el protocolo indicado anteriormente:
Tabla 4
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Ejemplo 112: Protocolo de biblioteca E
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Un vial de reacción se cargó con 6-bromo-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (0,2 M en 1,2-dicloroetano, 0,10 mL, 0,02 mmol), N,N-diisopropiletil amina (10,5 pL, 0,06 mmol) y un cloruro de ácido o cloroformiato (A) (0,5 M en 1,2-dicloroetano, 0,05 mL, 0,025 mmol), y la mezcla se agitó a 50 °C durante 2 h. Se agregaron acetato de etilo y agua y la mezcla se agitó. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se disolvió en 1,4-dioxano anhidro (100 pL). Se agregaron 1 -ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,2 M en 1,4-dioxano, 0,10 mL, 0,02 mmol) y bicarbonato de sodio (disolución acuosa 1 M, 0,06 mL, 0,06 mmol) y la reacción se transfirió a una cabina estanca con guantes. Después, se agregó aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,02 M en 1,2-dicloroetano, 0,05 mL, 0,001 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se selló y agitó a 80 °C durante 18 h. Se agregaron acetato de etilo y agua y la mezcla se agitó. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentraron para proporcionar el producto bruto. Este material se purificó mediante HPLC preparatoria accionada por masa. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron en un Genovac para proporcionar el producto deseado.
Los siguientes compuestos en la Tabla 5 se sintetizaron según el protocolo indicado anteriormente:
Tabla 5
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Ejemplo 113: Protocolo de biblioteca F
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Un vial de reacción se cargó con (S)-1-(6-bromo-5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,2 M en N,N-dimetilacetamida, 0,100 mL, 0,02 mmol) y (R)- o (S)-3-(bromometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo A (0,2 M en N,N-dimetilacetamida, 0,12 mL, 0,024 mmol). Se agregó terc-butóxido de potasio (1 M en THF, 0,024 mL, 0,024 mmol)y el sistema se selló y agitó a 80 °C durante la noche. Se agregaron acetato de etilo e hidróxido de sodio 1N en salmuera y la mezcla se agitó. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se disolvió en 1,4-dioxano anhidro (100 pL). Se agregaron éster pirazol borónico B (0,2 M en 1,4-dioxano, 0,15 mL, 0,030 mmol) y carbonato de potasio (disolución acuosa 1 M, 0,060 mL, 0,060 mmol) y la reacción se transfirió a una cabina estanca con guantes. Después, se agregó aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,02 M en 1,2-dicloroetano, 0,10 mL, 2,0 pmol) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se selló y agitó a 80 °C durante 4 h. Se agregaron acetato de etilo e hidróxido de sodio 1N en salmuera y la mezcla se agitó. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1,0 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentraron para proporcionar el producto bruto. El residuo se disolvió en 1,2-dicloroetano (0,1 mL), se agregó ácido trifluoroacético (0,1 mL, 1,3 mmol) y la mezcla se agitó a rt durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se concentraron en una corriente de nitrógeno y al vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparatoria accionada por masa. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron en un Genovac para proporcionar el producto deseado.
Los siguientes compuestos en la Tabla 6 se sintetizaron según el protocolo indicado anteriormente:
Tabla 6
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Ejemplo 114: Protocolo de biblioteca G
Un vial de reacción de 1,5 mL se cargó con (S)-1 -(5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)etanona (disolución 0,2 M en N,N-dimetilacetamida, 0,1 mL g, 0,02 mmol) y terc-butóxido de potasio (1 M en Th F, 0,024 mL, 0,024 mmol). Después, se agregó el haluro de arilo (A) (disolución 0,2 M en N,N-dimetilacetamida, 0,12 mL, 0,024 mmol) y la reacción se calentó hasta 80 °C en un agitador con calentamiento durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución de hidróxido de sodio acuosa 1 N. La capa acuosa se separó y se lavó con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se concentraron en una corriente de nitrógeno y al vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparatoria accionada por masa. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron en un Genovac para proporcionar el producto deseado.
Los siguientes ejemplos en la Tabla 7 se produjeron según el protocolo indicado anteriormente:
Tabla 7
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Ejemplo 119: Ensayo de unión AlfaScreen
La unión de los compuestos de Ejemplo al bromodominio 1 de BRD4 y el bromodominio 2 de BRD4 se evaluó al usar tecnología de ensayo AlfaScreen de 384 pocillos. Se clonaron BD144-168 de BRD4 y BD2333-460 de BRD4 identificados en el epítopo de His, se expresaron y se purificaron hasta la homogeneidad. La unión e inhibición de BD1 de BRD4 y BD2 de BRD4 se evaluaron al monitorizar el acoplamiento del péptido biotinilado Histona H4 (1-21) K5/8/12/16 tetraacetilado con las dianas al usar la tecnología AlfaScreen (PerkinElmer). Específicamente, en una placa de fondo plano negra o blanca de 384 pocillos, se combinó BD1 de BRD4 (50 nM final) o BD2 de BRD4 (100 nM final) con el péptido (50 nM final para BD1 o 100 nM final para BD2) en 50 mM He PES (pH 7,3), 100 mM NaCl, BSA al 0,1 % (p/v) y Triton X-100 al 0,01 % (p/v) en presencia de DMSO (final DMSO al 1,25 %) o series de dilución del compuesto en DMSO. Se agregaron perlas donantes de alfa estreptavidina y perlas aceptoras de quelato de níquel hasta una concentración final de 10 pg/ml cada una. Después de un mínimo de 1 hora de equilibrio, se leyeron las placas en un lector multietiqueta BMG PHERAstar FS (BMG LabTec). Los valores de la mitad de la concentración inhibidora máxima (IC50) se calcularon al usar el programa informático IDBS Activity Base con un ajuste de curva logística de cuatro parámetros mediante la ecuación y = A ((B-A)/(1+((C/x)AD))), en donde A denota la meseta inferior de la curva, B denota la meseta superior de la curva, C denota el valor x en el medio de la curva, D denota el factor de pendiente, x denota los valores x originales conocidos e y denota los valores y originales conocidos. Los datos se ajustaron al usar el algoritmo Levenburg Marquardt.
La Tabla 8 a continuación proporciona la actividad de compuestos representativos según la inhibición de BD1 de BRD4. Los compuestos están agrupados en cuatro categorías; inhibición a una concentración <0,1 gM; inhibición a una concentración entre 0,1 gM y 1 gM; inhibición a una concentración entre 1 gM y 10 gM; inhibición a una concentración >10 gM.
Tabla 8. Compuestos ilustrativos dispuestos según la inhibición de BD1 de BRD4.
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La Tabla 9 proporciona los compuestos dispuestos según la inhibición de BD2 de BRD4. Los compuestos se agruparon en tres grupos; IC50 <0,05 pM; 0,05 > IC50 ^0,5 pM; y IC50 >0,5 pM.
Tabla 9, Compuestos ilustrativos dispuestos según la inhibición de ED2 de ERD4.
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Ejemplo 120: Ensayo de crecim iento celular en oncología
El impacto de los compuestos de Ejemplo sobre la proliferación de células cancerosas se determinó al usar la línea celular de leucemia mielocítica aguda (AML, por sus siglas en inglés) MV4-11 (ATCC) en un ensayo de proliferación de 3 días. Las células MV4-11 se mantuvieron en medios RPMI 1640 complementados con FBS a 10 % a 37°C y una atmósfera de CO2 al 5 %. Para evaluar el compuesto, se prepararon series de diluciones del compuesto en DMSO a través de una dilución en serie 3 veces de 2 mM a 0,001 mM en placas de fondo plano blancas de 384 pocillos. Las concentraciones de compuesto finales en los pocillos fueron 10, 3,3, 1,1, 0,37, 0,12, 0,041, 0,013 y 0,0045 pM. Las células MV4-11 se colocaron en placas a una densidad de 3000 células/pocillo en un volumen final de 50 pl de medios de cultivo y se incubaron durante 72 horas. Las cantidades de células viables se determinaron al usar el kit de ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo (Promega) según el protocolo sugerido por el fabricante. La señal luminiscente del ensayo CellTiter-Glo se leyó en un lector de placa multietiqueta EnVision (PerkinElmer). Los valores para la concentración que inhibió el crecimiento celular un 50 % (CIg5ü) entre el testigo DMSO y el testigo de fondo (sin células) se determinaron al usar el programa informático IDBS Activity Base con un ajuste de curva logística de cuatro parámetros mediante la ecuación y = A ((B-A)/(1+((C/x)AD))), en donde A denota la meseta inferior de la curva, B denota la meseta superior de la curva, C denota el valor x en el medio de la curva, D denota el factor de pendiente, x denota los valores x originales conocidos e y denota los valores y originales conocidos. Los datos se ajustaron al usar el algoritmo Levenburg Marquardt.
La Tabla 10 proporciona los compuestos dispuestos según la inhibición de la proliferación de la línea celular MV411. Los compuestos se agruparon en tres grupos; IC50 <0,5 pM; 0,5 pM > IC50 <1,0 pM; y IC50 >1,0 pM.
Tabla 10. Compuestos ilustrativos dispuestos según la inhibición de MV411.
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Se espera e indica en la literatura que todos los inhibidores de la familia BET tengan alguna actividad para todos los bromodominios BET.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula IV
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o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
en donde:
R234567es -O(CH2)nRd;
R8 es alquilo C1-C6 , cicloalquilo, O-alquilo C1-C6 o O-cicloalquilo, en donde alquilo C1-C6 o cicloalquilo de R8 se sustituye opcionalmente con uno o más Re;
cada Ra y Rb es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 , en donde cada alquilo C1-C6 de Ra y Rb se sustituye opcionalmente con una o más Re;
cada Rc es independientemente -(CH2)nRa, -(CH2)nORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb-S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, ciano u oxo, en donde cada haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de Rc se sustituye opcionalmente con uno o más Re;
Rd es hidrógeno, NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2 , alquilo C1-C6 , cicloalquilo, heterocicloalquilo arilo, o heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de Rd se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb y Rc;
cada Re es independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, alquilo C1-C6 , cicloalquilo, heterocicloalquilo, oxo, haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , alcoxi C1-C6 o -S(O)2(alquilo C1-C6); y
n es 0, 1 o 2.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Rc es cicloalquilo o heterocicloalquilo, en donde cada cicloalquilo y heterocicloalquilo de Rc se sustituye opcionalmente con uno o más Re.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde Rc es heterocicloalquilo insustituido.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Rd es arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en donde cada arilo, heteroarilo o cicloalquilo de Rd se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, Rb y Rc.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde Rd es cicloalquilo insustituido.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R8 es cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más Re.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde R8 es cicloalquilo insustituido.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde n es 0.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-{[3-(hidroximetil)oxetan-3-il]metoxi}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1 -{octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il}-1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(3,3-difluorociclobutoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(azetidin-3-ilmetoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-(3-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
(2S)-5-(3-clorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(2,2-difluoroetoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(2,2-difluoropropoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-[(1,3-difluoropropan-2-il)oxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; (2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-2-metilpropanamida;
(2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(2-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(3-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; 1 -(2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}etil)pirrolidin-2-ona;
(2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-5-(2-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; 2-(2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}etil)-1 A6,2-tiazolidina-1,1-diona;
(2S)-5-(3-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; {[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}metanosulfonamida;
(2S)-5-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo; 1 -{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilmetanosulfonamida;
(2S)-2-metil-5-fenoxi-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[2-(oxetan-3-il)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-2-metil-5-fenoxi-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-[(2,2-difluorociclopropil)metoxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
3-{[(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}benzonitrilo;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-{[3-(hidroximetil)oxetan-3-il]metoxi}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(piridin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-[(3-fluorooxetan-3-il)metoxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-5-(3-metoxifenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(3,3-difluorociclobutoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-5-(azetidin-3-ilmetoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
(2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-({1 -[(terc-butoxi)carbonil]azetidin-3-il}oxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(azetidin-3-iloxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo; 1 -[(2S)-5-(azetidin-3-iloxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
(2S)-5-ciclobutoxi-6-[1 -(1,1-dioxo-1 A6-tietan-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-6-[1 -(1,1-dioxo-1 A6-tian-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2R)-2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-2-fluoroacetamida; (2S)-2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-2-fluoroacetamida; (2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-[(3-fluorooxetan-3-il)metoxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-2,2-difluoroacetamida; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(2-fluoro-2-metilpropoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1 -(oxan-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
1 -[(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
2-{[(2S)-1-acetil-6-[1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida; (2S)-5-[(dimetilcarbamoil)metoxi]-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-N-etilacetamida;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(2-fluoroetoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(2,2-difluoroetoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(2-fluoroetoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(2,2-difluoropropoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(carbamoildifluorometoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-[(1,3-difluoropropan-2-il)oxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(2-fluoro-2-metilpropoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(1 -carbamoil-1 -metiletoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(R)-carbamoil(fluoro)metoxi]-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(S)-carbamoil(fluoro)metoxi]-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-[(etilcarbamoil)metoxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-[2-(azetidin-1 -il)-2-oxoetoxi]-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[2-oxo-2-(piperidin-1 -il)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-[2-(1, 1 -dioxo-1 A6,2-tiazolidin-2-il)etoxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(sulfamoilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-[(dimetilsulfamoil)metoxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[2-(oxetan-3-il)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-[(2,2-difluorociclopropil)metoxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(quinazolin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-(1,3-benzoxazol-2-iloxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-5-(1,3-benzoxazol-2-iloxi)-2-metil-6-[1 -(oxetan-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(pirimidin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}piridina-3-carboxamida; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-{1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-iloxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(1,3-tiazol-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}piridina-3-carbonitrilo;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-[(3-cloropiridin-2-il)oxi] -6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(pirazin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(piridin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
6-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}piridazina-3-carbonitrilo; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(5-metilpirimidin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1- ona;
(2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
1 -[(2S)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
(2S)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1 -(pirrolidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina- 1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1 -{octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il}-1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
1 -[(2S)-5-ciclopropoxi-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
(2S)-5-(4-cloro-2-cianofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(2-ciano-4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(2-cloro-4-cianofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-ciano-2-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato 2- {[(2S)-1 -acetil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}benzonitrilo;
(2S)-5-(2-cianofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(2-cianofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(2-ciano-3-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
4-{[(2S)-1 -acetil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}benzonitrilo;
1 -[(2S)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-5-[(3-cloropiridin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 2-{[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}piridina-3-carbonitrilo; 1 -[(2S)-2-metil-5-[(5-metilpirimidin-2-il)oxi]-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(pirazin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
(2S)-5-(4-cianofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-[(3-cianopiridin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(2-ciano-3-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(3-cloro-2-cianofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
2-{[(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}benzonitrilo;
2-{[(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-6-fluorobenzonitrilo;
4-{[(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-3-fluorobenzonitrilo;
2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}benzonitrilo;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
4-{[(2S)-1 -acetil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}benzamida;
1 -[(2S)-5-(2-clorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-(2-clorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-(4-carbamoilfenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(3-ciano-4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-5-(2-clorofenoxi)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-5-(4-clorofenoxi)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; 4-{[(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}benzonitrilo;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 -ciclopropanocarbonil-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(3-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 -ciclopropanocarbonil-5-(3-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 -ciclopropanocarbonil-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(3-clorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(3-clorofenoxi)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-5-(3-clorofenoxi)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(3,5-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 -ciclopropanocarbonil-5-(3,5-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-(3,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-(3,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(pirrolidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; 4-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}benzamida;
(2S)-6-[1 -(1,1-dioxo-1 A6-tian-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(1,1 -dioxo-1 A6-tietan-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-(4-clorofenoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(2-ffuorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
3-{4-[(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1 H-pirazol-1 -il}-1 A6-tietano-1,1-diona;
3- {4-[(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1 H-pirazol-1 -il}-1 A6-tietano-1,1 -diona; 1 -[(2S)-5-(2-clorofenoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-cianofenoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-clorofenoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(2-clorofenoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-carbamoilfenoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; 4- {[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}benzonitrilo;
(2S)-5-(4-cloro-2-cianofenoxi)-2-metil-6-[1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-{[1 -(propan-2-il)azetidin-3-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
2-{[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[1-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}benzonitrilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1 -(1 -metilpirrolidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-(1-{2-metil-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il}-1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(1 -metilpirrolidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-(1-{2-metil-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il}-1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-[(1 -etilazetidin-3-il)oxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-{[1 -(propan-2-il)azetidin-3-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-[(1 -etilazetidin-3-il)oxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-6-(-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(4-metilpiridin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(6-metilpiridin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(isoquinolin-1 -iloxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
(2S)-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 -ciclopropanocarbonil-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 -ciclopropanocarbonil-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-(2,3-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 -ciclopropanocarbonil-5-(2,3-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-(2,3-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(2,3-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 -ciclopropanocarbonil-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
1 -[(2S)-5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-5-(2,5-difluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(1 -metilazetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1 -(1 -metilazetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(3-metilpiridin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(5-metilpiridin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-5-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(7H-purin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
(2S)-5-ciclobutoxi-6-[1 -(3-metoxipiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-6-[1 -(3-metoxipiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-6-[1 -(3-metoxi-1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-6-[1 -(3-metoxi-1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
3-{4-[(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1 H-pirazol-1 -il}-1 A6-tiano-1,1-diona; 3-{4-[(2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1 H-pirazol-1 -il}-1 A6-tiano-1,1-diona;
(2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1 -(2-oxopiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(2-oxopiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-{1-[(2S)-2-metilazetidin-3-il]-1 H-pirazol-4-il}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-{1-[(2S)-2-metilazetidin-3-il]-1 H-pirazol-4-il}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-6-[1 -(3-hidroxiciclobutil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; 2-{[(2S)-1 -acetil-2-metil-6-[1 -(oxetan-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-N-metilacetamida;
1 -[(2S)-2-metil-5-(1,2-oxazol-5-ilmetoxi)-6-[1 -(oxetan-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; N-(2-{[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[1-(oxetan-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}etil)metanosulfonamida; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(1,2-oxazol-5-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; N-(2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi} etil)metanosulfonamida; 2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-N-metilacetamida;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(oxetan-3-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-(ciclopentilmetoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(propan-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-ciclobutoxi-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(ciclopropilmetoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi} acetamida;
1 -[(2S)-5-(ciclobutilmetoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-(benciloxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(2-metilpropoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-5-(ciclopentiloxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi} acetonitrilo;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-(2-metoxietoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(piridin-3-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(oxan-4-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
2-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida; 1 -[(2S)-5-(ciclohexilmetoxi)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)metoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-ciclobutoxi-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-5-ciclobutoxi-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-5-ciclobutoxi-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(oxan-4-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(oxan-4-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(oxan-4-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-2-metil-5-(oxan-4-ilmetoxi)-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
2-{[(2S)-1 -acetil-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida;
2-{[(2S)-1 -acetil-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida;
2-{[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida; 1 -[(2S)-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(2-metilpropoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(2-metilpropoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(2-metilpropoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-2-metil-5-(2-metilpropoxi)-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-(ciclopentilmetoxi)-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-(ciclopentilmetoxi)-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-(ciclopentilmetoxi)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-5-(ciclopentilmetoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 2-{[(2S)-1 -acetil-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-1 -(pirrolidin-1 -il)etan-1-ona;
2-{[(2S)-1 -acetil-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-1 -(pirrolidin-1 -il)etan-1-ona;
2-{[(2S)-1 -acetil-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-1 -(pirrolidin-1 -il)etan-1 -ona;
2-{[(2S)-1 -acetil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-1 -(pirrolidin-1 -il)etan-1 -ona;
(5R)-5-({[(2S)-1 -acetil-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}metil)pirrolidin-2-ona;
(5R)-5-({[(2S)-1 -acetil-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}metil)pirrolidin-2-ona;
(5R)-5-({[(2S)-1-acetil-6-[1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}metil)pirrolidin-2-ona; (5R)-5-({[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}metil)pirrolidin-2-ona;
N-(2-{[(2S)-1 -acetil-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}etil)-N-metilmetanosulfonamida;
N-(2-{[(2S)-1 -acetil-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}etil)-N-metilmetanosulfonamida;
N-(2-{[(2S)-1 -acetil-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}etil)-N-metilmetanosulfonamida;
N-(2-{[(2S)-1 -acetil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}etil)-N-metilmetanosulfonamida;
1 -[(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[(3S)-pirrolidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
(2S)-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-ciclobutoxi-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(oxan-4-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(oxan-4-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(oxan-4-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-2-metil-5-(oxan-4-ilmetoxi)-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-[(dimetilcarbamoil)metoxi]-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(dimetilcarbamoil)metoxi]-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(dimetilcarbamoil)meto-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-[1-(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(2-metilpropoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(2-metilpropoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(2-metilpropoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-2-metil-5-(2-metilpropoxi)-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-(ciclopentilmetoxi)-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(ciclopentilmetoxi)-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-(ciclopentilmetoxi)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-(ciclopentilmetoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[2-oxo-2-(pirrolidin-1 -il)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[2-oxo-2-(pirrolidin-1 -il)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[2-oxo-2-(pirrolidin-1 -il)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-2-metil-5-[2-oxo-2-(pirrolidin-1 -il)etoxi]-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1-(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5- {[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-{[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-{[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-2-metil-5-{[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1-(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[2-(N-metilmetanosulfonamido)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[2-(N-metilmetanosulfonamido)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[2-(N-metilmetanosulfonamido)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-2-metil-5-[2-(N-metilmetanosulfonamido)etoxi]-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[(3S)-pirrolidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[(3S)-pirrolidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[(3S)-pirrolidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-[(3S)-pirrolidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(5-metil-1,3-oxazol-2-il)metoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(piridin-4-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-ciclobutoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(oxan-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
3-{4-[(2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1 H-pirazol-1 -il}-1 A6-tiano-1, 1 -diona;
3-{4-[(2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1 H-pirazol-1 -il}-1 A6-tietano-1,1-diona;
1 -[(2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(pirimidin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-2-metil-5-{[6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]oxi}-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-5-[(6-ciclopropilpirimidin-4-il)oxi]-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-5-[(5-ciclopropilpirimidin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1- ona;
1 -[(2S)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
2- {[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}piridina-3-carboxamida; 1 -[(2S)-5-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
6-{[(2S)-1 -acetil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}piridina-3-carboxilato de metilo;
6-{[(2S)-1-acetil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}piridina-3-carboxamida; (2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(pirimidin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(pirazin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-2-metil-5-{[6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]oxi}-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(6-ciclopropilpirimidin-4-il)oxi]-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(5-ciclopropilpirimidin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-2-metil-5-[(5-metilpirimidin-2-il)oxi]-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1- carboxilato de metilo;
(2S)-5-{[5-(metoxicarbonil)piridin-2-il]oxi}-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(5-carbamoilpiridin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
2- {[(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}piridina-3-carbonitrilo;
(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
1 -[(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxi]-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-{[5-(propan-2-il)pirimidin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-5-[(5-metoxipirimidin-2-il)oxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -[(2S)-5-[(5-ciclopropilpirimidin-2-il)oxi]-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
1 -[(2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-6-[1 -(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
(2S)-6-[1-(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(pirazin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(pirazin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-(pirazin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-(pirazin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-[1-(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(3-cianopiridin-2-il)oxi]-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(3-cianopiridin-2-il)oxi]-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(3-cianopiridin-2-il)oxi]-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(3-cianopiridin-2-il)oxi]-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(5-ciclopropilpirimidin-2-il)oxi]-6-[1-(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(5-ciclopropilpirimidin-2-il)oxi]-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(5-ciclopropilpirimidin-2-il)oxi]-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-[(5-ciclopropilpirimidin-2-il)oxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-6-[1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi} -1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5- {[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[(5-metilpirimidin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[(5-metilpirimidin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[(5-metilpirimidin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(5-metilpirimidin-2-il)oxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(3-carbamoilpiridin-2-il)oxi]-6-[1 -(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-[(3-carbamoilpiridin-2-il)oxi]-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-6-[1-(2-metanosulfoniletil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-6-[1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(oxan-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
4-{[(2S)-1 -acetil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilbenzamida; (2S)-5-(3-cianofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; 1 -[6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
1 -ciclopropanocarbonil-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
1 -[(2S)-2-metil-6-[1 -(oxetan-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-[(3R)-pirrolidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-2-metil-6-[1 -(oxetan-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-[(3S)-pirrolidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(3R)-pirrolidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-6-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-5-[(3S)-pirrolidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; 1 -[(2S)-6-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-5-[(3S)-pirrolidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1-ona;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-5-[(6-metilpiridin-2-il)oxi]-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-[(2,6-dimetilpiridin-3-il)oxi]-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-[(2,6-dimetilpiridin-4-il)oxi]-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-[(6-cloropiridin-2-il)oxi]-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(piridin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-[(6-fluoropiridin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-2-metil-5-[(6-metilpiridin-2-il)oxi]-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(piridin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; 1 -[(2S)-2-metil-5-[(6-metilpiridin-2-il)oxi]-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; (2S)-1 -ciclopropanocarbonil-5-[(6-metoxipiridin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-[(6-metoxipiridin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
1 -[(2S)-5-[(6-metoxipiridin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; (2S)-5-ciclobutoxi-6-[1 -(1,1-dioxo-1 A6-tian-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
4-{4-[(2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-1 H-pirazol-1 -il}-1 A6-tiano-1, 1 -diona;
(2S)-5-ciclobutoxi-6-{1-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-6-{1-[(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-6-{1-[(3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-6-{1-[(3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-6-{1-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-6-{1-[(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-6-{1-[(3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-6-{1-[(3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1 -(2-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-ciclobutoxi-2-metil-6-[1 -(2-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-6-{1-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-5-ciclobutoxi-6-[5-fluoro-1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-ciclobutoxi-6-{1 -[(3R*,4S*)-4-fluoropirrolidin-3-il]-1 H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; y
(2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-6-{1 -[(3R*,4S*)-4-fluoropiperidin-3-il]-1 H-pirazol-4-il}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000266_0001
Figure imgf000267_0001
Figure imgf000268_0001
Ċ
5
Figure imgf000269_0001
Figure imgf000270_0001
11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de:
(2S)-5-ciclobutoxi-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(4-ciano-2-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(2-cianofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-[(3-cianopiridin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(2-ciano-3-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-5-(3-cloro-2-cianofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
2-{[(2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il]oxi}-6-fluorobenzonitrilo;
1 -[(2S)-5-(2-clorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona;
(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[l-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; (2S)-5-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo;
(2S)-1-ciclopropanocarbonil-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-1 -ciclopropanocarbonil-2-metil-5-fenoxi-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(2S)-6-[1 -(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 -ciclopropanocarbonil-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; (2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(pirrolidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo; 1 -[(2S)-5-(4-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il]etan-1 -ona; y (2S)-5-(2-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es (2S)-5-ciclobutoxi-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto (2S)-1-ciclopropanocarbonil-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina.
14. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es (2S)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-5-propoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato.
15. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es (2S)-5-(4-ciano-2-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato.
16. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es (2S)-5-(2-cianofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato.
17. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es (2S)-5-[(3-cianopiridin-2-il)oxi]-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato.
18. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es (2S)-5-(2-ciano-3-fluorofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato.
19. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es (2S)-5-(3-cloro-2-cianofenoxi)-2-metil-6-[1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato.
20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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