ES2297943T3 - Dihidro-benzo(1,4)oxacinas y tetrahidroquinoxalinas. - Google Patents
Dihidro-benzo(1,4)oxacinas y tetrahidroquinoxalinas. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (Ia): en el que: R2 significa hidrógeno, halógeno, alquilo-(C1-4) o alcoxi-(C1-4); R3 es arilo opcionalmente sustituido; A1 significa etileno; Ar1 es fenileno opcionalmente sustituido; L1 significa un enlace de etileno, sustituido opcionalmente con alquilo-(C1-4), o arilo opcionalmente sustituido; L4 significa alquileno-(C1-4); Y es carboxi; Z1 significa O; y "arilo" como grupo o parte de un grupo, significa: (i) un resto carbocíclico aromático, monocíclico o multicíclico, opcionalmente sustituido, de 6 a 14 átomos de carbono; o (ii) un resto carbocíclico aromático, multicíclico, parcialmente saturado y opcionalmente sustituido, en el que un arilo y un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo están fusionados para formar una estructura cíclica, en donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido con uno o múltiples sustituyentes arilo seleccionados de acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilen-dioxi, alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, alquiltio, aroílo, aroil-amino, arilo, aril-alquiloxi, aril-alquil-oxicarbonilo, aril-alquiltio, ariloxi, aril-oxicarbonilo, aril-sulfinilo, aril-sulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroaril-alquiloxi, heteroaroilamino, heteroariloxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, y alquilo opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, hidroxilo; y los correspondientes N-óxidos; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos.
Description
Dihidro-benzo(1,4)oxacinas
y tetrahidroquinoxalinas.
Esta invención se dirige a
aza-biciclos, a su preparación, a composiciones
farmacéuticas que contienen estos compuestos, y a su uso
farmacéutico en el tratamiento de estados patológicos susceptibles
de ser modulados por la inhibición de la adhesión celular.
La adhesión celular es un proceso mediante el
cual las células se asocian entre sí, migran hacia objetivos
específicos, o se localizan dentro de la matriz extracelular. Muchas
de las interacciones célula-célula y
célula-matriz extracelular están mediadas por
ligandos de proteínas (por ejemplo, fibronectina,
VCAM-1 y vitronectina) y sus receptores de
integrina [por ejemplo, \alpha5\beta1 (VLA-5),
\alpha4\beta1 (VLA-4) y \alphaV\beta3].
Estudios recientes han demostrado que estas interacciones juegan un
papel importante en muchas situaciones fisiológicas (por ejemplo,
desarrollo embrionario y cicatrización de heridas) y patológicas
(por ejemplo, invasión de células tumorales y metástasis,
inflamación, aterosclerosis, y enfermedades autoinmunes).
Una extensa gama de proteínas actúan como
ligandos para los receptores de integrina. En general, las proteínas
reconocidas por las integrinas pertenecen a una de las tres clases
siguientes: proteínas de la matriz extracelular, proteínas
plasmáticas y proteínas de la superficie celular. Las proteínas de
la matriz extracelular tales como colágeno, fibronectina,
fibrinógeno, laminina, trombospondina y vitronectina, se unen a una
serie de integrinas. Muchas de las proteínas adhesivas circulan
también en el plasma y se unen a células hemáticas activadas.
Componentes plasmáticos adicionales que actúan como ligandos para
las integrinas incluyen fibrinógeno y factor X. El complemento C3bi
unido a las células y varias proteínas transmembranosas, tales como
la molécula de adhesión celular semejante a Ig
(ICAM-1,2,3) y la molécula de adhesión a células
vasculares (VCAM-1), que son miembros de la
superfamilia Ig, actúan también como ligandos de la superficie
celular para algunas integrinas.
Las integrinas son receptores heterodímeros de
la superficie celular, consistentes en dos subunidades denominadas
\alpha y \beta. Existen al menos quince subunidades \alpha
diferentes (\alpha1-\alpha9,
\alpha-L, \alpha-M,
\alpha-X, \alpha-IIb,
\alpha-V y \alpha-E), y al menos
siete subunidades \beta diferentes
(\beta1-\beta7). La familia de las integrinas se
puede subdividir en clases basadas en estas subunidades \beta,
que pueden estar asociadas con una o más subunidades \alpha. Las
integrinas más extensamente distribuidas pertenecen a la clase
\beta1, también conocida como los antígenos muy tardíos (VLA, por
sus siglas en inglés). La segunda clase de integrinas está formada
por receptores específicos para leucocitos, y consisten en una de
tres subunidades \alpha (\alpha-L,
\alpha-M o \alpha-X), formando
complejo con proteínas \beta2. Las citoadhesinas
\alpha-IIb\beta3 y
\alpha-V\beta3 constituyen la tercera clase de
integrinas.
La presente invención se refiere principalmente
a agentes que modulan la interacción del ligando
VCAM-1 con su receptor de integrina
\alpha4\beta1 (VLA-4), que se expresa en
numerosas células hematopoyéticas y líneas celulares establecidas,
incluidos los precursores hematopoyéticos, linfocitos T periféricos
y citotóxicos, linfocitos B, monocitos, timocitos, y
eosinófilos.
La integrina \alpha4\beta1 media
interacciones tanto célula-célula como
célula-matriz. Las células que expresan
\alpha4\beta1 se unen al dominio
carboxi-terminal de unión celular
(CS-1) de la proteína de la matriz extracelular
fibronectina, a la proteína de superficie de las células
endoteliales inducibles por citoquinas VCAM-1, y
entre sí para promover la agregación homotípica. La expresión de
VCAM-1 por células endoteliales está regulada
positivamente por citoquinas proinflamatorias tales como
INF-\gamma, TNF-\alpha,
IL-1\beta, e IL-4.
La regulación de la adhesión celular mediada por
\alpha4\beta1 es importante en numerosos procesos fisiológicos,
incluida la proliferación de células T, localización de células B a
centros germinales, y adhesión de células T y eosinófilos activados
a células endoteliales. Mediante la investigación del papel del
péptido CS-1 (la región variable de fibronectina a
la que se une \alpha4\beta1 a través de la secuencia
Leu-Asp-Val) y de anticuerpos
específicos contra VLA-4 o VCAM-1 en
diversos modelos experimentales in vitro e in vivo de
inflamación, se han acumulado pruebas de la implicación de la
interacción VLA-4/VCAM-1 en diversos
procesos patológicos tales como la división de células del melanoma
en metástasis, infiltración de células T de las membranas
sinoviales en la artritis reumatoide, diabetes autoinmune, colitis,
y penetración de leucocitos en la barrera
hemático-cerebral en la encefalomielitis autoinmune,
aterosclerosis, vasculopatías periféricas, enfermedades
cardiovasculares y esclerosis múltiple experimentales. Por ejemplo,
en un modelo experimental de artritis en la rata, inducido por la
pared celular estreptocócica, la administración intravenosa de
CS-1 al inicio de la artritis suprime la
inflamación tanto aguda como crónica (S.M. Wahl et al., J.
Clin. Invest., 1994, 94, páginas 655-662). En
el modelo de inflamación por sensibilización con oxazalona
(respuesta de contacto de hipersensibilidad) en el ratón, la
administración intravenosa de anticuerpos monoclonales
anti-\alpha4 específicos inhibió de forma
significativa (reducción de 50-60% de la respuesta
de inflamación de la oreja) la respuesta eferente (P.L. Chisholm
et al., J. Immunol., 1993, 23, páginas
682-688). En un modelo ovino de broncoconstricción
alérgica, HP1/2, un anticuerpo monoclonal
anti-\alpha4 administrado por vía intravenosa o
por aerosol, bloqueó la respuesta tardía y el desarrollo de una
hiperrespuesta de las vías aéreas (W.M. Abraham et al.,
J. Clin. Invest., 1994, 93, páginas
776-787).
Los presentes inventores han encontrado ahora un
nuevo grupo de aza-biciclos que tienen valiosas
propiedades farmacéuticas, en particular, la capacidad de regular
la interacción de VCAM-1 y fibronectina con la
integrina VLA-4 (\alpha4\beta1).
De esta forma, en un aspecto, la presente
invención se dirige a aza-biciclos de la fórmula
general (Ia):
en la
cual:
R^{2} significa hidrógeno, halógeno,
alquilo-(C_{1-4}) o
alcoxi-(C_{1-4});
R^{3} es arilo opcionalmente sustituido;
A^{1} significa etileno;
Ar^{1} es fenileno opcionalmente
sustituido;
L^{1} significa un enlace de etileno,
sustituido opcionalmente con alquilo-(C_{1-4}), o
arilo opcionalmente sustituido;
L^{4} significa
alquileno-(C_{1-4});
Y es carboxi;
Z^{1} significa O; y
"arilo" como grupo o parte de un grupo,
significa: (i) un resto carbocíclico aromático, monocíclico o
multicíclico, opcionalmente sustituido de 6 a 14 átomos de carbono;
o (ii) un resto carbocíclico aromático, multicíclico, parcialmente
saturado y opcionalmente sustituido, en el que un arilo y un grupo
cicloalquilo o cicloalquenilo están fusionados para formar una
estructura cíclica, en donde el grupo arilo está opcionalmente
sustituido con uno o múltiples sustituyentes arilo seleccionados de
acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo,
alquileno-dioxi, alquil-sulfinilo,
alquil-sulfonilo, alquiltio, aroílo,
aroil-amino, arilo, aril-alquiloxi,
aril-alquil-oxicarbonilo,
aril-alquiltio, ariloxi,
aril-oxicarbonilo, aril-sulfinilo,
aril-sulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo,
heteroaroílo, heteroarilo, heteroaril-alquiloxi,
heteroaroilamino, heteroariloxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, y
alquilo opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo,
hidroxilo;
y los correspondientes N-óxidos; y sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
En la presente especificación, se entiende que
la expresión "compuestos según la invención", y expresiones
equivalentes, comprenden compuestos de la fórmula general (Ia) tales
como los descritos anteriormente, en donde la expresión incluye los
derivados protegidos de los compuestos de la fórmula (Ia) que
contienen uno o múltiples grupos ácidos funcionales y/o cadenas
laterales de aminoácidos, las sales y los solvatos farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo, hidratos, cuando el contexto así lo
permite. De manera similar, se entiende que la referencia a
intermedios, tanto si están reivindicados o no en sí mismos,
comprende sus sales y solvatos, cuando el contexto así lo permite.
Por razones de claridad, cuando el contexto lo permite, en ocasiones
se indican ejemplos particulares en el texto, si bien estos
ejemplos son meramente ilustrativos y no pretenden excluir otros
ejemplos, cuando el contexto así lo permite.
Como se utiliza anteriormente, y a lo largo de
toda la descripción de la invención, se entenderá que los siguientes
términos o expresiones, a menos que se indique lo contrario, deben
tener los siguientes significados:
"Paciente" incluye tanto seres humanos como
otros mamíferos.
"Grupo ácido funcional" significa un grupo
con un hidrógeno ácido en su estructura. Los "correspondientes
derivados protegidos" son aquéllos en los que el átomo de
hidrógeno ácido ha sido sustituido con un grupo protector
apropiado. Como grupos protectores apropiados véase T.W. Greene y
P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John
Wiley and Sons, 1991. Ejemplos de grupos ácidos funcionales incluyen
carboxilo (y bioésteres ácidos), hidroxi, mercapto e imidazol.
Ejemplos de derivados protegidos incluyen ésteres de grupos carboxi
(es decir, -CO_{2}R^{14}), éteres de grupos hidroxi (es decir,
-OR^{14}), tioéteres de grupos mercapto (es decir, -SR^{14}), y
derivados N-bencílicos de imidazoles.
"Acilo" significa un grupo
H-CO- o alquil-CO, en donde el grupo
alquilo es como se describe en este documento.
"Acilamino" es un grupo
acil-NH, en donde acilo es como se define en este
documento.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo
alifático que contiene un doble enlace
carbono-carbono, y que puede ser lineal o
ramificado, con aproximadamente 12 hasta aproximadamente 15 átomos
de carbono en la cadena. Grupos alquenilo preferidos tienen 2 hasta
aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y, más
preferentemente, aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 átomos
de carbono en la cadena. "Ramificado", tal como se usa en este
documento y en todo el texto, significa que uno o múltiples grupos
alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo se encuentran
unidos a una cadena lineal; en este caso, una cadena de alquenilo
lineal. "Alquenilo inferior" significa la presencia de
aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono en la
cadena, que puede ser lineal o ramificada. Ejemplos de grupos
alquenilo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo,
i-butenilo,
3-metilbutil-2-enilo,
n-pentenilo, heptenilo, octenilo,
ciclohexilbutenilo, y decenilo.
"Alquenileno" significa un radical
alifático, derivado de un grupo alquenilo lineal o ramificado, en el
cual el grupo alquenilo es como se describe en este documento.
Ejemplos de radicales alquenileno incluyen vinileno y
propileno.
"Alcoxi" significa un grupo
alquil-O en el que el grupo alquilo es como se
describe en este documento. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen
metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi, y heptoxi.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo
alquil-O-CO-, en el que el grupo
alquilo es como se describe en este documento. Ejemplos de grupos
alcoxicarbonilo incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
"Alquilo" significa, a menos que se
especifique lo contrario, un grupo hidrocarburo alifático que puede
ser lineal o ramificado, y que tiene aproximadamente 1 hasta
aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena y, cuando así se
especifique, está opcionalmente sustituido con alcoxi o con uno o
múltiples átomos de halógeno. Grupos alquilo particulares tienen de
1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono. "Alquilo inferior"
como grupo o parte de un grupo alcoxi inferior, alquiltio inferior,
alquilsulfinilo inferior o alquilsulfonilo inferior significa, a
menos que se indique lo contrario, un grupo hidrocarburo alifático
que puede ser lineal o ramificado, y que tiene aproximadamente 1
hasta aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ejemplos de
grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
s-butilo, t-butilo,
n-pentilo, 3-pentilo, heptilo,
octilo, nonilo, decilo, y dodecilo.
"Alquileno" significa un radical bivalente
alifático, derivado de un grupo alquilo lineal o ramificado, en el
que el grupo alquilo es como se describe en este documento. Ejemplos
de radicales alquileno incluyen metileno, etileno, y
trimetileno.
"Alquilen-dioxi" significa
un grupo -O-alquil-O-, en el que el
grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. Ejemplos de
grupos alquilen-dioxi incluyen
metilen-dioxi y etilen-dioxi.
"Alquilsulfinilo" significa un grupo
alquil-SO- en el que el grupo alquilo es como se ha
descrito anteriormente. Grupos alquilsulfinilo preferidos son
aquéllos en los que el grupo alquilo es
alquilo-(C_{1-4}).
"Alquilsulfonilo" significa un grupo
alquil-SO_{2}- en el que el grupo alquilo es como
se ha definido anteriormente. Grupos alquilsulfonilo preferidos son
aquéllos en los que el grupo alquilo es
alquilo-(C_{1-4}).
"Alquilsulfonil-carbamoílo"
significa un grupo
alquil-SO_{2}-NH-C(=O)-
en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente.
Grupos alquilsulfonil-carbamoílo preferidos son
aquéllos en los que el grupo alquilo es
alquilo-(C_{1-4}).
"Alquiltio" significa un grupo
alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha
descrito anteriormente. Ejemplos de grupos alquiltio incluyen
metiltio, etiltio, isopropiltio y heptiltio.
"Alquinilo" significa u grupo hidrocarburo
alifático que contiene un triple enlace
carbono-carbono, y que puede ser lineal o
ramificado, con aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 átomos de
carbono en la cadena. Grupos alquinilo preferidos tienen 2 hasta
aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y, más
preferentemente, aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 átomos
de carbono en la cadena. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen
etinilo, propinilo, n-butinilo,
i-butinilo,
3-metilbut-2-inilo,
y n-pentinilo.
"Alquinileno" significa un radical
alifático bivalente derivado de un grupo alquinilo lineal o
ramificado, en el que el grupo alquinilo es como se describe en
este documento. Ejemplos de radicales alquinileno incluyen
etinileno y propinileno.
"Cadenas laterales de aminoácidos"
significan el sustituyente hallado en el carbono entre los grupos
amino y carboxi en aminoácidos \alpha. Como ejemplos de
"correspondientes derivados protegidos" de cadenas laterales
de aminoácidos, véase T.W. Greene y P.G.M. Wuts en "Protective
Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
"Aroílo" significa un grupo
aril-CO- en el que el grupo arilo es como se
describe en este documento. Ejemplos de grupos aroílo incluyen
benzoílo y 1- y 2-naftoílo.
"Aroilamino" es un grupo
aroílo-NH- en el que aroílo es como se ha definido
anteriormente.
\newpage
"Arilo" como grupo o parte de un grupo
significa: (i) un resto carbocíclico aromático, monocíclico o
multicíclico, opcionalmente sustituido, de aproximadamente 6 hasta
aproximadamente 14 átomos de carbono, tales como fenilo o naftilo;
o (ii) un resto carbocíclico aromático multicíclico, parcialmente
saturado y opcionalmente sustituido, en el que un grupo arilo y un
grupo cicloalquilo o cicloalquenilo están fusionados para formar una
estructura cíclica tal como tetrahidronaftilo, indenilo o anillo
indanilo. Los grupos arilo pueden estar sustituidos con uno o
múltiples sustituyentes del grupo arilo, que pueden ser idénticos o
diferentes, en donde los "sustituyentes del grupo arilo"
incluyen, por ejemplo, acilo, Acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo,
alquilen-dioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo,
arilalquil-oxi,
arilalquil-oxicarbonilo,
aril-alquiltio, ariloxi,
aril-oxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo,
ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo,
heteroarilalquil-oxi, heteroaroilamino,
heteroariloxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, o alquilo
opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, hidroxi.
"Arilalquenilo" significa un grupo
aril-alquenil- en el cual arilo y alquenilo son como
se han descrito anteriormente. Arilalquenilos preferidos contienen
un resto alquenilo inferior. Ejemplos de grupos arilalquenilo
incluyen estirilo y fenilalilo.
"Arilalquilo" significa un grupo
aril-alquil- en el cual los restos arilo y alquilo
son como se han descrito anteriormente. Grupos arilalquilo
preferidos contienen un resto alquilo-(C_{1-4}).
Ejemplos de grupos arilalquilo incluyen bencilo,
2-fenetilo y naftilen-metilo.
"Arilalquil-oxi" significa
un grupo arilalquil-O- en el que los grupos
arilalquilo son como se han descrito anteriormente. Ejemplos de
grupo arilalquil-oxi incluyen benciloxi y 1- o
2-naftalen-metoxi.
"Arilalquil-oxicarbonilo"
significa un grupo arilalquil-O-CO-
en el cual los grupos arilalquilo son como se han descrito
anteriormente. Un ejemplo de grupo
arilalquil-oxicarbonilo es benciloxicarbonilo.
"Arilalquil-tio" significa
un grupo arilalquil-S- en el cual el grupo
arilalquilo es como se ha descrito anteriormente. Un ejemplo de
grupo arilalquil-tio es benciltio.
"Arilalquinilo" significa un grupo
aril-alquinil- en el cual los grupos arilo y
alquinilo son como se han descrito anteriormente. Ejemplos de
grupos arilalquinilo incluyen fenil-etinilo y
3-fenilbut-2-inilo.
"Arileno" significa un radical bivalente,
opcionalmente sustituido, derivado de un grupo arilo. Ejemplos de
grupos arileno incluyen fenileno, naftileno e indanileno
opcionalmente sustituidos. Cuando Ar^{1} es arileno, puede
representar especialmente un fenileno opcionalmente sustituido.
Sustituyentes apropiados incluyen uno o múltiples "sustituyentes
del grupo arilo" como se han definido anteriormente, en
particular halógeno, metilo o metoxi.
"Ariloxi" significa un grupo
aril-O- en el que el grupo arilo es como se ha
descrito anteriormente. Ejemplos de grupos ariloxi incluyen fenoxi
y naftoxi opcionalmente sustituidos.
"Aril-oxicarbonilo"
significa un grupo aril-O-C(=O)-, en
el cual el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente.
Ejemplos de grupos aril-oxicarbonilo incluyen
fenoxi-carbonilo y
naftoxi-carbonilo.
"Arilsulfinilo" significa un grupo
aril-SO- en el que el grupo arilo es como se ha
descrito anteriormente.
"Arilsulfonilo" significa un grupo
aril-SO_{2}- en el que el grupo arilo es como se
ha descrito anteriormente.
"Arilsulfonil-carbamoílo"
significa un grupo
aril-SO_{2}-NH-C(=O)-
en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente.
"Ariltio" significa un grupo
aril-S- en el que el grupo arilo es como se ha
descrito anteriormente. Ejemplos de grupos ariltio incluyen
feniltio y naftiltio.
"Azaheteroarilo" significa un resto
carbocíclico aromático de aproximadamente 5 a aproximadamente 10
miembros de anillo, en el cual uno de los miembros de anillo es
nitrógeno, y los restantes miembros de anillo se seleccionan de
carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno. Ejemplos de grupo
azaheteroarilo incluyen piridilo, pirimidinilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinazolinilo, imidazolilo, y benzimidazolilo.
"Azaheteroarildiilo" significa un radical
bivalente, opcionalmente sustituido, derivado de un grupo
heteroarilo.
"Amina cíclica" significa un sistema de
anillo cicloalquilo monocíclico, de 3 a 8 miembros, en el que uno
de los átomos de carbono del anillo está sustituido por nitrógeno y
que (i) puede contener, opcionalmente, un heteroátomo adicional
seleccionado de O, S o NY^{3} (en donde Y^{3} es hidrógeno,
alquilo, arilalquilo, y arilo), y (ii) puede estar fusionado con un
anillo arilo o heteroarilo adicional para formar un sistema de
anillo bicíclico. Ejemplos de aminas cíclicas incluyen pirrolidina,
piperidina, morfolina, piperazina, indolino y pirindolino.
"Cicloalquenilo" significa un sistema de
anillo monocíclico o multicíclico, no aromático, que contiene al
menos un doble enlace carbono-carbono, y tiene
aproximadamente 3 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono.
Ejemplos de anillos cicloalquenilo monocíclicos incluyen
ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo.
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"Cicloalquenil-alquilo"
significa un grupo cicloalquenil-alquil- en el que
los restos cicloalquenilo y alquilo son como se han descrito
previamente. Ejemplos de grupos
cicloalquenil-alquilo incluyen
ciclopentenil-metilo,
ciclohexenil-metilo o
cicloheptenil-metilo.
"Cicloalquenileno" significa un radical
bivalente derivado de un hidrocarburo monocíclico insaturado de
aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, por
la eliminación de un átomo de hidrógeno de cada uno de dos
diferentes átomos de carbono del anillo. Ejemplos de radicales
cicloalquenileno incluyen ciclopentenileno y ciclohexenileno.
"Cicloalquilo" significa un sistema de
anillo monocíclico o bicíclico saturado de aproximadamente 3 hasta
aproximadamente 10 átomos de carbono, sustituidos opcionalmente con
oxo. Ejemplos de anillos cicloalquilo monocíclicos incluyen anillos
de cicloalquilo-(C_{3-8}) tales como ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo.
"Cicloalquil-alquenilo"
significa un grupo cicloalquil-alquenil- en el que
los restos cicloalquilo y alquenilo son como se han descrito
anteriormente. Ejemplos de grupos
cicloalquil-alquenilo monocíclicos incluyen
ciclopentil-vinileno y
ciclohexil-vinileno.
"Cicloalquil-alquilo"
significa un grupo cicloalquil-alquil- en el que los
restos cicloalquilo y alquilo son como se han descrito
anteriormente. Ejemplos de grupos
cicloalquil-alquilo monocíclicos incluyen
ciclopropil-metilo,
ciclopentil-metilo,
ciclohexil-metilo, y
cicloheptil-metilo.
"Cicloalquil-alquinilo"
significa un grupo cicloalquil-alquinil- en el que
los restos cicloalquilo y alquinilo son como se han descrito
anteriormente. Ejemplos de grupos
cicloalquil-alquinilo monocíclicos incluyen
ciclopropil-etinilo,
ciclopentil-etinilo, y
ciclohexil-etinilo.
"Cicloalquileno" significa un radical
bivalente derivado de un hidrocarburo monocíclico saturado de
aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, por
la eliminación de un átomo de hidrógeno de cada uno de dos
diferentes átomos de carbono del anillo. Ejemplos de radicales
cicloalquileno incluyen ciclopentileno y ciclohexileno.
"Halo" o "halógeno" significa flúor,
cloro, bromo o yodo. Se prefiere flúor o cloro.
"Heteroaroílo" significa un grupo
heteroaril-C(=O)- en el que el grupo heteroarilo es
como se describe en este documento. Ejemplos de grupos incluyen
piridil-carbonilo.
"Heteroaroil-amino"
significa un grupo heteroaroil-NH- en el que el
resto heteroaroílo es como se ha descrito anteriormente.
"Heteroarilo" como grupo o parte de un
grupo indica: (o) un resto orgánico aromático, monocíclico o
multicíclico, opcionalmente sustituido, de aproximadamente 5 hasta
aproximadamente 10 miembros de anillo, en el que uno o múltiples
miembros del anillo es/son elemento(s) diferentes del
carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre (ejemplos de
tales grupos incluyen benzimidazolilo, benztiazolilo, furilo,
imidazolilo, indolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo,
isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo,
piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo,
1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y grupos
triazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o múltiples
sustituyentes del grupo arilo como se han definido anteriormente;
(ii) un resto heterocarbocíclico multicíclico, parcialmente saturado
y opcionalmente sustituido, en el que un heteroarilo y un grupo
cicloalquilo o cicloalquenilo están fusionados para formar una
estructura cíclica (ejemplos de tales grupos incluyen grupos
pirindanilo). Sustituyentes opcionales incluyen uno o múltiples
"sustituyentes del grupo arilo" como se han definido
anteriormente.
"Heteroaril-alquenilo"
significa un grupo heteroaril-alquenil- en el que
los restos heteroarilo y alquenilo son como se han descrito
anteriormente. Los grupos heteroaril-alquenilo
preferidos contienen un resto alquenilo inferior. Ejemplos de grupo
heteroaril-alquenilo incluyen
piridil-etenilo y piridil-alilo.
"Heteroarilalquilo" significa un grupo
heteroaril-alquil- en el que los restos heteroarilo
y alquilo son como se han descrito anteriormente. Los grupos
heteroarilalquilo preferidos contienen un resto
alquilo-(C_{1-4}). Ejemplos de grupos
heteroaril-alquilo incluyen
piridil-metilo.
"Heteroarilalquil-oxi"
significa un grupo heteroarilalquil-O- en el que el
grupo heteroarilalquilo es como se ha descrito anteriormente.
Ejemplos de grupos heteroarilalquil-oxi incluyen
piridil-metoxi opcionalmente sustituido.
"Heteroaril-alquinilo"
significa un grupo heteroaril-alquinil- en el que
los restos heteroarilo y alquinilo son como se han descrito
anteriormente. Ejemplos de grupos
heteroaril-alquinilo incluyen
piridil-etinilo y
3-piridilbut-2-inilo.
"Heteroarildiilo" significa un radical
bivalente derivado de un resto orgánico aromático, monocíclico o
multicíclico, de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10
miembros de anillo, en el que uno o múltiples miembros del anillo
es/son elemento(s) diferentes del carbono, por ejemplo,
nitrógeno, oxígeno o azufre, y sustituido opcionalmente con uno o
múltiples "sustituyentes del grupo arilo", como se han definido
anteriormente. Cuando Ar^{1} es un grupo heteroarildiilo
opcionalmente sustituido, éste puede representar, en particular, un
grupo "azaheteroarildiilo" opcionalmente sustituido.
\global\parskip1.000000\baselineskip
"Heteroariloxi" significa un grupo
heteroaril-O- en el que el grupo heteroarilo es como
se ha descrito anteriormente. Ejemplos de grupos heteroariloxi
incluyen piridiloxi opcionalmente sustituido.
"Heteroaril-sulfonilcarbonilo"
significa un grupo
heteroaril-SO_{2}-NH-C(=O)-,
en el que el grupo heteroarilo es como se ha descrito
anteriormente.
"Heterocicloalquilo" significa: (i) un
grupo cicloalquilo de aproximadamente 3 a 7 miembros de anillo, que
contiene uno o múltiples heteroátomos seleccionados de O, S o
NY^{3}, y que puede estar opcionalmente sustituido con oxo; (ii)
un resto heterocarbocíclico multicíclico, parcialmente saturado y
opcionalmente sustituido, en el que un arilo (o anillo heteroarilo)
y un grupo heterocicloalquilo se fusionan para formar una estructura
cíclica (ejemplos de tales grupos incluyen los grupos cromanilo,
dihidrobenzofuranilo, indolinilo, y pirindolinilo).
"Heterocicloalquil-alquilo"
significa un grupo heterocicloalquil-alquil- en el
que los restos heterocicloalquilo y alquilo son como se han
descrito anteriormente.
"Heterociclo-alquileno"
significa un radical bivalente derivado de un hidrocarburo
monocíclico saturado de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 7
átomos, que contiene uno o múltiples heteroátomos seleccionados de
O, S o NY^{3} y está opcionalmente sustituido con oxo, por la
eliminación de un átomo de hidrógeno de cada uno de dos diferentes
átomos de carbono del anillo, o cuando NY^{3} es NH, por la
eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del
anillo y de un átomo de hidrógeno de NH, o cuando el anillo
contiene dos heteroátomos NY^{3} y NY^{3} es NH, por la
eliminación de un átomo de hidrógeno de ambos átomos de nitrógeno.
Cuando L^{1} es un grupo heterociclo-alquileno,
éste puede representar, en especial, un radical bivalente derivado
de pirrolidina, en particular
3,4-pirrolidinodiilo.
"Profármaco estérico" significa un
compuesto éster que es convertible in vivo, por medios
metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis) en compuestos de la
fórmula (Ia), incluyendo sus N-óxidos. Por ejemplo, un éster de un
compuesto de la fórmula (Ia) que contiene un grupo hidroxi, puede
ser convertible por hidrólisis in vivo en la molécula
parental. De manera alternativa, un éster de un compuesto de la
fórmula (Ia) que contiene un grupo carboxi puede ser convertible
por hidrólisis in vivo en la molécula parental.
Ésteres apropiados de compuestos de la fórmula
(Ia) que contienen un grupo hidroxi son, por ejemplo, acetatos,
citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos,
propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos,
metilen-bis-\beta-hidroxinaftoatos,
gentisatos, isetionatos,
di-p-tolil-tartratos,
metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos,
p-toluenosulfonatos,
ciclohexil-sulfamatos y quinatos.
Ésteres apropiados de compuestos de la fórmula
(Ia) que contienen un grupo carboxi son, por ejemplo, los descritos
por F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, página
379.
Ésteres apropiados de compuestos de la fórmula
(Ia) que contienen tanto un grupo carboxi como un grupo hidroxi en
el resto -L^{1}-Y- incluyen lactonas, formadas por
la pérdida de agua entre dichos grupos carboxi e hidroxi. Ejemplos
de lactonas incluyen caprolactonas y butirolactonas.
Es posible formar una clase especialmente útil
de ésteres de compuestos de la fórmula (Ia) que contienen un grupo
hidroxi a partir de restos ácidos seleccionados de los descritos por
Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, páginas
2503-2507, e incluye benzoatos de aminometilo
sustituidos, por ejemplo, benzoatos de
dialquilamino-metilo, en los que los dos grupos
alquilo pueden estar unidos y/o interrumpidos por un átomo de
oxígeno o por un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, por
ejemplo, un átomo de nitrógeno alquilado, más especialmente
benzoatos de morfolino-metilo, por ejemplo,
benzoatos de 3- ó 4-(morfolino-metilo), y benzoatos
de
(4-alquil-piperazin-1-ilo),
por ejemplo, benzoatos de 3- ó
4-(4-alquil-piperazin-1-ilo).
Cuando el compuesto según la invención contiene
un grupo carboxi, se pueden formar sales por adición de bases y
son, sencillamente, una forma más conveniente para utilizar; y en la
práctica, el uso de la forma de sal equivalente, de manera
inherente, al uso de la forma ácida libre. Las bases que se pueden
utilizar para preparar las sales por adición de bases incluyen,
preferentemente, aquéllas que producen, cuando se les combina con
el ácido libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales
cuyos cationes son atóxicos para el paciente a dosis farmacéuticas
de las sales, de manera que los efectos inhibitorios beneficiosos
inherentes de la base libre no resulten afectados por efectos
secundarios atribuibles a los cationes. Sales farmacéuticamente
aceptables, incluidas las derivadas de sales de metales alcalino y
alcalino-térreos, dentro del alcance de la
invención, incluyen los derivados de las siguientes bases: hidruro
sódico, hidróxido sódico, hidróxido de potasio, hidróxido de
calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de
magnesio, hidróxido de cinc, amoniaco, etilendiamina,
N-metil-glucamina, lisina, arginina,
ornitina, colina,
N,N'-dibencil-etilendiamina,
cloroprocaína, dietanolamina, procaína,
N-bencil-fenetilamina, dietilamina,
piperazina, tris(hidroximetil)-aminometano,
hidróxido de tetrametilamonio, y similares.
Algunos de los compuestos de la presente
invención son básicos, y tales compuestos son de utilidad en forma
de la base libre o en forma de sales de adición de ácido,
farmacéuticamente aceptables, de las mismas.
\newpage
Las sales de adición de ácido son una forma más
conveniente de uso; y en la práctica, la forma de sal equivale de
manera inherente al uso de la forma de base libre. Los ácidos que se
pueden utilizar para preparar las sales de adición de ácido
incluyen, preferentemente, aquéllos que producen, cuando se les
combina con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es
decir, sales cuyos aniones sean atóxicos para el paciente a dosis
farmacéuticas de las sales, de forma que el efecto inhibitorio
beneficioso inherente de la base libre no resulte afectado por
efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aun cuando se
prefieren sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos
básicos, todas las citadas sales de adición de ácido son útiles como
fuentes de la forma de base libre, incluso si la sal particular,
por sí misma, resulta deseable sólo como producto intermedio como,
por ejemplo, cuando la sal se forma sólo a efectos de purificación e
identificación, o cuando se utiliza como intermedio en la
preparación de una sal farmacéuticamente aceptable por
procedimientos de intercambio iónico. Sales farmacéuticamente
aceptables dentro del alcance de la invención incluyen las derivadas
de ácidos minerales y ácidos orgánicos, e incluyen hidrohaluros,
por ejemplo, hidrocloruros e hidrobromuros, sulfatos, fosfatos,
nitratos, sulfamatos, acetatos, citratos, lactatos, tartratos,
malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos,
fumaratos, maleatos,
metilen-bis-b-hidroxinaftoatos,
gentisatos, isetionatos,
di-p-tolil-tartratos,
metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos,
p-toluenosulfonatos,
ciclohexil-sulfamatos y quinatos.
Además de ser útiles en sí mismas como
compuestos activos, las sales de los compuestos según la invención
son útiles con fines de purificación de los compuestos, por ejemplo,
por la explotación de las diferencias de solubilidad entre las
sales y los compuestos parentales, productos secundarios y/o
materiales de partida, mediante técnicas bien conocidas por los
expertos.
Con referencia a la fórmula (Ia) anterior, las
siguientes son agrupaciones particulares y preferidas.
Se debe entender que esta invención abarca todas
las combinaciones apropiadas de las agrupaciones particulares y
preferidas a las que se hace referencia en este documento.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ia)
en los que R^{3} representa un grupo arilo opcionalmente
sustituido, en especial un grupo fenilo opcionalmente sustituido tal
como fenilo 2-sustituido, especialmente
2-metilfenilo.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ia)
en los que Ar^{1} representa un fenileno opcionalmente sustituido,
en especial m- o p-fenileno opcionalmente
sustituido, más especialmente p-fenileno
opcionalmente sustituido. Se prefieren especialmente los compuestos
de la fórmula (Ia) en los que Ar^{1} representa
p-fenileno 3-sustituido, en donde
el sustituyente es orto con respecto al grupo
R^{3}-NH-C(=O)-NH-.
Sustituyentes opcionales preferidos incluyen halo,
alquilo-(C_{1-4}),
alcoxi-(C_{1-4}),
alquil-(C_{1-4})-tio,
alquil-(C_{1-4})-sulfinilo, y
alquil-(C_{1-4})-sulfonilo,
especialmente cloro, metilo, etilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo
y metilsulfonilo.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ia)
en los que L^{4} representa una cadena de
alquileno-(C_{1-4}) tal como metileno o etileno,
especialmente metileno.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ia)
en los que R^{2} representa hidrógeno.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ia)
en los que L^{1} representa etileno opcionalmente sustituido, en
especial etileno opcionalmente sustituido con alquilo inferior, o
arilo opcionalmente sustituido. En una realización preferida,
L^{1} es un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{5} es hidrógeno o
alquilo inferior (por ejemplo, metilo), y R^{15} representa
hidrógeno o alquilo inferior, o en donde R^{5} es hidrógeno y
R^{15} representa arilo opcionalmente sustituido y es, más
preferentemente, un
grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en
particular
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{15} representa
hidrógeno, alquilo inferior o arilo opcionalmente sustituido. En
otra realización preferida, L^{1} es un
grupo
en el que R^{5} es hidrógeno o
alquilo inferior (por ejemplo, metilo) y R^{15a} representa
alquilo inferior, o en donde R^{5} es hidrógeno y R^{15a}
representa arilo opcionalmente
sustituido.
Un grupo preferido de compuestos según la
invención son compuestos de la fórmula (Ia) en los que: R^{2} es
hidrógeno; R^{3} es un fenilo 2-sustituido [en
especial, 2-metil (o metoxi)-fenilo;
A^{1} es etileno; Ar^{1} es m- o p-fenileno
opcionalmente sustituido (en especial,
3-cloro-p-fenileno,
3-metil-p-fenileno,
3-etil-p-fenileno,
3-metoxi-p-fenileno,
3-metiltio-p-fenileno,
3-metilsulfinil-p-fenileno,
y
3-metilsulfonil-p-fenileno);
L^{1} es un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
en particular, un
grupo
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{15} representa
hidrógeno, alquilo inferior o arilo opcionalmente sustituido;
L^{4} representa una cadena de
alquileno-(C_{1-4}) lineal o ramificada, en
especial metileno; Y representa carboxi; y Z^{1} representa O; y
los correspondientes N-óxidos, y sus profármacos estéricos; y sales
y solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de
tales compuestos, y sus N-óxidos y profármacos
estéricos.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ia)
en los que R^{15} representa hidrógeno.
Se prefieren también los compuestos de la
fórmula (Ia) en los que R^{15} representa alquilo inferior (por
ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo).
Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ia)
en los que R^{15} representa arilo opcionalmente sustituido (por
ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido).
Compuestos particulares según la invención se
seleccionan de los compuestos formados por la unión del átomo de
carbono de acilo (C*) de uno de los fragmentos (A1 a A5) que se
muestran en la Tabla 1, con el átomo de nitrógeno (N*) de uno de
los fragmentos aza-bicíclicos (B1 a B2) que se
muestran en la Tabla 2, y uniendo el átomo de carbono (C*) del
anillo fenilo en uno de los fragmentos
aza-bicíclicos (B1 a B2) que se muestran en la
Tabla 2, con el átomo de carbono (C*) de uno de los fragmentos
ácidos (C1 a C10) que aparecen en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Compuestos particulares de la invención son:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
De esta forma, por ejemplo, en la lista anterior
el compuesto reseñado como A1-B1-C1
es el producto de la combinación del grupo A1 en la Tabla 1, B1 de
la Tabla 2, y C1 de la Tabla 3, a saber
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos preferidos de la invención son:
ácido
3-(4-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-5-metil-hexanoico;
ácido
3-(4-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-3-fenil-propanoico;
ácido
3-(4-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-3-o-tolil-propa-
noico;
noico;
ácido
3-(4-([3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-butanoico;
ácido
3-(4-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-4-metil-pentanoico;
y los correspondientes N-óxidos, y
sus profármacos estéricos; y sales y solvatos (por ejemplo,
hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, y sus
N-óxidos y profármacos
estéricos.
Los compuestos según la invención muestran una
actividad farmacéutica útil y, en consecuencia, se incorporan en
composiciones farmacéuticas, y se utilizan en el tratamiento de
pacientes que padecen determinados trastornos médicos. Por lo
tanto, la presente invención ofrece, de acuerdo con un aspecto
adicional, compuestos según la invención y composiciones que
contienen compuestos según la invención para su uso terapéutico.
Los compuestos dentro del alcance de la presente
invención bloquean la interacción del ligando VCAM-1
a su receptor de integrina VLA-4
(\alpha4\beta1) de acuerdo con ensayos descritos en la
bibliografía, y procedimientos in vitro e in vivo
descritos a continuación en este documento, y se considera que los
resultados de dichos ensayos se correlacionan con la actividad
farmacológica en el ser humano y otros mamíferos. De este modo, en
una realización adicional, la presente invención proporciona
compuestos según la invención y composiciones que contienen
compuestos según la invención para utilizar en el tratamiento de un
paciente que padece, o se encuentra sometido a afecciones que
pueden ser mejoradas por la administración de un inhibidor de la
adhesión celular mediada por \alpha4\beta1. Por ejemplo, los
compuestos de la presente invención son de utilidad en el
tratamiento de enfermedades inflamatorias, por ejemplo, inflamación
articular, incluida artritis, artritis reumatoide y otros
trastornos artríticos tales como espondilitis reumatoide, artritis
gotosa, artritis traumática, artritis de rubéola, artritis
psoriásica, y osteoartritis. Adicionalmente, los compuestos pueden
ser de utilidad en el tratamiento de la sinovitis aguda, diabetes
autoinmune, encefalomielitis autoinmune, colitis, aterosclerosis,
enfermedad vascular periférica, enfermedades cardiovasculares,
esclerosis múltiple, asma, re-estenosis psoriásica,
miocarditis, enfermedad intestinal inflamatoria, y la división de
células del melanoma en metástasis.
Una realización especial de los métodos
terapéuticos según la presente invención es el tratamiento del
asma.
Otra realización especial de los métodos
terapéuticos de la presente invención es el tratamiento de la
inflamación articular.
Otra realización especial de los métodos
terapéuticos de la presente invención es el tratamiento de la
enfermedad inflamatoria del intestino.
De acuerdo con una característica adicional de
la invención, se ofrece el uso de una cantidad efectiva de un
compuesto según la invención en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de trastornos que pueden ser mejorados por la
administración de un inhibidor de la interacción del ligando
VCAM-1 con su receptor de integrina
VLA-4 (\alpha4\beta1), por ejemplo, trastornos
que se han descrito anteriormente. "Cantidad efectiva"
pretende describir una cantidad de compuesto de la presente
invención, efectiva para inhibir la interacción del ligando
VCAM-1 con su receptor de integrina
VLA-4 (\alpha4\beta1), produciendo, de esta
forma, el efecto terapéutico deseado.
Se debe entender que las referencias al
tratamiento en este documento incluyen tanto el tratamiento
profiláctico como el tratamiento de trastornos establecidos.
La presente invención incluye también, dentro de
su alcance, composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno
de los compuestos según la invención en asociación con un vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos según la invención se pueden
administrar por cualquier medio apropiado. En la práctica, los
compuestos de la presente invención se deben administrar, en
general, por vía parenteral, tópica, rectal, oral o por inhalación,
en especial por vía oral.
Las composiciones según la invención se pueden
preparar de acuerdo con métodos convencionales, utilizando uno o
múltiples coadyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los coadyuvantes comprenden, entre otros, diluyentes, medios
acuosos estériles, y los diversos disolventes orgánicos atóxicos.
Las composiciones se pueden presentar en forma de comprimidos,
píldoras, gránulos, polvos, soluciones o suspensiones acuosas,
soluciones inyectables, elixires o jarabes, y pueden contener uno o
múltiples agentes seleccionados del grupo que comprende
edulcorantes, saborizantes, colorantes, o estabilizadores, al objeto
de obtener preparaciones farmacéuticamente aceptables. La elección
del vehículo y el contenido de sustancia activa en el vehículo se
determinan, por lo general, de acuerdo con la solubilidad y
propiedades químicas del compuesto activo, la vía de administración
particular, y las provisiones que se han de observar en la práctica
farmacéutica. Por ejemplo, excipientes tales como lactosa, citrato
sódico, carbonato de calcio, fosfato dicálcico, y desintegrantes
tales como almidón, ácidos algínicos, y determinados silicatos
complejos combinados con lubricantes tales como estearato de
magnesio, laurilsulfato sódico, y talco se pueden utilizar para la
preparación de comprimidos. Para preparar una cápsula, es
conveniente utilizar lactosa y polietilenglicoles de alto peso
molecular. Cuando se utilizan suspensiones acuosas, éstas pueden
contener agentes emulsionantes o agentes que facilitan la
suspensión. También se pueden usar diluyentes tales como sacarosa,
etanol, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol, y cloroformo, o
mezclas de los mismos.
Para la administración parenteral, se usan
emulsiones, suspensiones o soluciones de los productos según la
invención en aceite vegetal, por ejemplo, aceite de sésamo, aceite
de cacahuete o aceite de oliva, o soluciones
acuoso-orgánicas tales como agua y propilenglicol,
ésteres orgánicos inyectables tales como oleato etílico, así como
soluciones acuosas estériles de las sales farmacéuticamente
aceptables. Las soluciones de las sales de los productos según la
invención son especialmente útiles para la administración por vía
intramuscular o subcutánea. Las soluciones acuosas, que comprenden
también soluciones de las sales en agua destilada pura, se pueden
utilizar para la administración intravenosa, con la condición de que
su pH esté adecuadamente ajustado, que hayan sido sometidas a un
cuidadoso tamponamiento y convertidas en isotónicas con una cantidad
suficiente de glucosa o cloruro sódico, y que estén esterilizadas
por calor, irradiación o microfiltración.
Para la administración tópica, pueden usarse
geles (con base acuosa o alcohólica), cremas o ungüentos que
contienen los compuestos según la invención. Los compuestos según la
invención se pueden incorporar también en un gel o base de matriz
para su aplicación mediante parches, lo que permitiría una
liberación controlada del compuesto a través de la barrera
transdérmica.
Para la administración por inhalación, los
compuestos según la invención se pueden disolver o suspender en un
vehículo apropiado para ser usado en un nebulizador o un aerosol de
suspensiones o soluciones, o pueden ser absorbidos o adsorbidos en
un vehículo sólido adecuado, para ser utilizados en un inhalador de
polvo seco.
Las composiciones sólidas para administración
rectal incluyen supositorios formulados de acuerdo con métodos
conocidos, y que contienen al menos un compuesto según la
invención.
El porcentaje de ingrediente activo en las
composiciones según la invención puede variar, siendo necesario que
represente una proporción tal que permita obtener una dosificación
apropiada. Evidentemente, es posible administrar varias formas de
dosificación unitaria de manera aproximadamente simultánea. La dosis
utilizada será determinada por el médico, y depende del efecto
terapéutico deseado, la vía de administración, la duración del
tratamiento, y del estado del paciente. EN el adulto, las dosis se
encuentran generalmente dentro del intervalo de aproximadamente
0,001 hasta aproximadamente 50, preferentemente alrededor de 0,001
hasta aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal al día por
inhalación, desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 100,
preferentemente 0,1 hasta 70, más especialmente 0,5 hasta 10 mg/kg
de peso corporal en la administración oral, y desde aproximadamente
0,001 hasta aproximadamente 10, preferentemente 0,01 a 1 mg/kg de
peso corporal en la administración intravenosa. En cada caso
particular, las dosis se determinarán de acuerdo con los factores
distintos del sujeto a tratar tales como edad, peso, estado general
de salud, y otras características que pueden influir sobre la
eficacia del producto medicinal.
Los compuestos según la invención se pueden
administrar tan frecuentemente como sea necesario para obtener el
efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder
rápidamente a una dosis mayor o menor, pudiendo encontrar adecuadas
las dosis de mantenimiento más bajas. Para otros pacientes, puede
ser preciso instaurar tratamientos a largo plazo, con una
frecuencia de 1 a 4 dosis al día, de acuerdo con los requisitos
fisiológicos de cada paciente en particular. En general, el
producto activo se puede administrar por vía oral 1 a 4 veces al
día. Por supuesto, en el caso de algunos pacientes, será necesario
prescribir no más de una o dos dosis al día.
Los compuestos según la invención se pueden
preparar por la aplicación o adaptación de métodos conocidos, es
decir, métodos utilizados hasta la fecha o descritos en la
bibliografía, por ejemplo, los que describe R.C. Larock en
Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers,
1989.
En las reacciones descritas a continuación,
puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por
ejemplo, los grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando se
desea que estén presentes en el producto final, para evitar su
participación no deseada en las reacciones. Se pueden usar grupos
protectores convencionales de acuerdo con prácticas convencionales;
véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en "Protective
Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
Los compuestos de la fórmula (Ia), en los que
R^{2}, A^{1}, L^{1} y Z^{1} son como se han definido
anteriormente, y en los que Y es carboxi, pueden prepararse por
hidrólisis de ésteres de la fórmula (Ia), en los que R^{2},
A^{1}, L^{1} y Z^{1} son como se han definido anteriormente, e
Y es un grupo -CO_{2}R^{16} (en donde R^{16} es alquilo,
alquenilo o arilalquilo). La hidrólisis se puede llevar a cabo,
convenientemente, por hidrólisis alcalina, usando una base tal como
un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio, o
un carbonato de metal alcalino, por ejemplo, carbonato de potasio,
en presencia de una mezcla de disolventes acuosos/orgánicos,
utilizando disolventes orgánicos tales como dioxano,
tetrahidrofurano o metanol, a una temperatura de aproximadamente
ambiente a aproximadamente de reflujo. La hidrólisis de los ésteres
se puede llevar a cabo también por hidrólisis ácida, usando un
ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, en presencia de una
mezcla de disolventes acuosos/orgánicos inertes, empleando
disolventes orgánicos tales como dioxano o tetrahidrofurano, a una
temperatura de aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 80ºC.
Como ejemplo adicional, los compuestos de la
fórmula (Ia), en los que R^{2}, A^{1}, L^{1} y Z^{1} son
como se han definido anteriormente, y en los que Y es carboxi, se
pueden preparar por la separación catalizada por ácido del grupo
terc-butilo de los ésteres
terc-butílicos de la fórmula (Ia), en los que
R^{2}, A^{1}, L^{1} y Z^{1} son como se han definido
anteriormente, e Y es un grupo -CO_{2}R^{16} (en donde R^{16}
es terc-butilo), utilizando condiciones
convencionales de reacción, por ejemplo, reacción con ácido
trifluoroacético a una temperatura de aproximadamente temperatura
ambiente.
Como otro ejemplo adicional, los compuestos de
la fórmula (Ia), en los que R^{2}, A^{1}, L^{1} y Z^{1} son
como se han definido anteriormente, y en los que Y es carboxi, se
pueden preparar por hidrogenación de compuestos de la fórmula (Ia)
en los que R^{2}, A^{1}, L^{1} y Z^{1} son como se han
definido anteriormente, y en los que Y es un grupo
-CO_{2}R^{16} (en donde R^{16} es arilmetilo, por ejemplo,
bencilo). La reacción se puede llevar a cabo en presencia de
formiato de amonio y un catalizador metálico apropiado, por
ejemplo, paladio, soportado sobre un vehículo inerte tal como
carbón, preferentemente en un disolvente tal como metanol o etanol,
y a una temperatura de aproximadamente temperatura de reflujo. De
manera alternativa, la reacción se puede llevar a cabo en presencia
de un catalizador metálico apropiado, por ejemplo, paladio o
paladio opcionalmente soportado sobre un vehículo inerte tal como
carbón, preferentemente en un disolvente tal como metanol o etanol.
Esta reacción es especialmente adecuada para compuestos de la
fórmula (Ia) en los que L^{1} no contiene enlaces múltiples de
carbono-carbono.
En un proceso A, se pueden preparar compuestos
de la fórmula (Ia) que contienen un enlace amida, mediante el
acoplamiento de un ácido [o un haluro (o anhídrido) ácido] con una
amina, para dar un enlace amida, utilizando procedimientos
convencionales de acoplamiento de péptidos, tal como se describe más
adelante.
Como un ejemplo del proceso A, se pueden
preparar ésteres de la fórmula (Ia), en los que R^{2}, A^{1},
L^{1} y Z^{1} son como se han definido anteriormente, e Y es un
grupo -CO_{2}R^{16} (en donde R^{16} es como se ha definido
anteriormente), haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula
(II):
(II)R^{18}-C(=O)-X^{1}
en la cual R^{18} es
R^{3}-NH-C(=O)-NH-Ar^{1}-L^{4}
(en donde R^{3}, Ar^{1} y L^{4} son como se han definido
anteriormente), y X^{1} es un grupo hidroxi, un halógeno,
preferentemente un átomo de cloro, con una amina de la fórmula
(III):
en donde R^{2}, R^{16},
A^{1}, L^{1} y Z^{1} son como se han definido anteriormente.
Cuando X^{1} es un grupo hidroxi, la reacción se puede llevar a
cabo usando procedimientos convencionales de acoplamiento de
péptidos, por ejemplo, acoplamiento en presencia de
hexafluorofosfato de
O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
y trietilamina (o diisopropil-etilamina) en
tetrahidrofurano (o dimetilformamida), a temperatura ambiente.
Cuando X^{1} es un átomo de halógeno, la reacción de acilación se
puede llevar a cabo con ayuda de una base tal como piridina,
preferentemente en un disolvente tal como tetrahidrofurano, y a una
temperatura de aproximadamente temperatura ambiente. Los ésteres de
la fórmula (Ia), en los que R^{2}, A^{1}, L^{1} y Z^{1} son
como se han definido anteriormente, e Y es un grupo
-CO_{2}R^{16} (en donde R^{16} es como se ha definido
anteriormente), se pueden preparar por sulfonilación de un compuesto
de la fórmula (III), en donde R^{2}, R^{16}, A^{1}, L^{1} y
Z^{1} son como se han definido anteriormente, utilizando un
cloruro de sulfonilo de la fórmula
(IV):
(IV)R^{18}-SO_{2}-Cl
en donde R^{18} es como se ha
definido anteriormente. La reacción se lleva a cabo,
preferentemente, con ayuda de una base tal como una amina
terciaria, por ejemplo trietilamina, preferentemente en un
disolvente tal como tetrahidrofurano, y a una temperatura de
aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente temperatura
ambiente.
De acuerdo con una característica adicional de
la presente invención, los compuestos según la invención se pueden
preparar por interconversión de otros compuestos según la
invención.
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (Ia),
en los que R^{2}, A^{1}, L^{1} y Z^{1} son como se han
definido anteriormente, e Y es un grupo -C(=O)-NHOH,
se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de la fórmula
(Ia), en los que R^{2}, A^{1}, L^{1} y Z^{1} son como se han
definido anteriormente, e Y es carboxi, con hidroxilamina, usando
procedimientos convencionales de acoplamiento de péptidos tales
como tratamiento con carbodiimida, por ejemplo,
diciclohexil-carbodiimida, en presencia de
trietilamina, en un disolvente inerte tal como diclorometano o
tetrahidrofurano, y a una temperatura de aproximadamente temperatura
ambiente. Igualmente, el acoplamiento se puede llevar a cabo usando
1-hidroxibenzotriazol y
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
en diclorometano a temperatura ambiente. Asimismo, la preparación
se puede efectuar usando una hidroxilamina
O-protegida tal como
O-(trimetilsilil)-hidroxilamina,
O-(t-butil-dimetilsilil)-hidroxilamina,
u O-(tetrahidroxipiranil)-hidroxilamina, seguido de
tratamiento con ácido.
Como un ejemplo adicional del proceso de
interconversión, se pueden preparar compuestos de la fórmula (Ia)
que contienen enlaces sulfóxido por la oxidación de compuestos
correspondientes que contienen enlaces -S-. Por ejemplo, la
oxidación se puede llevar a cabo de manera conveniente mediante una
reacción con un peroxiácido, por ejemplo, ácido
3-cloroperbenzoico, preferentemente en un disolvente
inerte, por ejemplo, diclorometano, preferentemente a temperatura
ambiente o próxima a ésta o, de manera alternativa, por medio de
hidrógeno-peroxomonosulfato de potasio (PÁG. 26,
línea 26) en un medio tal como metanol acuoso, tamponado a
aproximadamente pH 5, a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y
temperatura ambiente. Este último método es preferible para
compuestos que contienen un grupo lábil a ácidos.
Como un ejemplo adicional del proceso de
interconversión, se pueden preparar compuestos de la fórmula (Ia)
que contienen enlaces sulfona por la oxidación de compuestos
correspondientes que contienen enlaces -S- o sulfóxido. Por
ejemplo, la oxidación se puede llevar a cabo, de forma conveniente,
por medio de una reacción con un peroxiácido, por ejemplo, ácido
3-cloro-perbenzoico, preferentemente
en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, preferentemente
a temperatura ambiente o próxima a ésta.
Como otro ejemplo del proceso de
interconversión, se pueden preparar compuestos de la fórmula (Ia) en
la que R^{2}, A^{1}, Z^{1} e Y son como se han definido
anteriormente, y L^{1} es etileno opcionalmente sustituido, por
hidrogenación de los correspondientes compuestos de la fórmula (Ia),
en la que L^{1} es el correspondiente etileno opcionalmente
sustituido. La hidrogenación se puede llevar a cabo utilizando
hidrógeno (opcionalmente, bajo presión), en presencia de un
catalizador metálico apropiado, por ejemplo, platino o paladio,
opcionalmente sobre un soporte inerte tal como carbón,
preferentemente en un disolvente tal como metanol o etanol, y a una
temperatura de aproximadamente temperatura ambiente.
Como ejemplo adicional del proceso de
interconversión, se pueden oxidar compuestos según la invención que
contienen un grupo heterocíclico, en donde el heteroátomo es un
átomo de nitrógeno, para formar sus correspondientes N-óxidos. De
manera conveniente, la oxidación se puede llevar a cabo mediante la
reacción con una mezcla de peróxido de hidrógeno y un ácido
orgánico, por ejemplo, ácido acético, preferentemente a temperatura
ambiente o superior, por ejemplo, a una temperatura de
aproximadamente 60-90ºC. De manera alternativa, la
oxidación se puede llevar a cabo mediante reacción con un perácido,
por ejemplo, ácido peracético o ácido
m-cloro-perbenzoico, en un
disolvente inerte tal como cloroformo o diclorometano, a una
temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta
reflujo, preferentemente a temperatura elevada. De manera
alternativa, la oxidación se puede llevar a cabo por reacción con
peróxido de hidrógeno en presencia de tungstato sódico, a
temperaturas entre temperatura ambiente y aproximadamente 60ºC.
Se podrá apreciar que los compuestos de la
presente invención pueden contener centros asimétricos. Estos
centros asimétricos pueden estar, de forma independiente, en la
configuración R o S. Para los expertos en la técnica, resultará
evidente que determinados compuestos según la invención pueden
exhibir, igualmente, isomerismo geométrico. Se debe entender que la
presente invención incluye isómeros y estereoisómeros geométricos y
mezclas de los mismos, incluidas mezclas racémicas, de los
compuestos de la fórmula (Ia) anterior. Estos isómeros se pueden
separar de sus mezclas mediante la aplicación o adaptación de
métodos conocidos, por ejemplo técnicas cromatográficas y técnicas
de recristalización, o se preparan por separado a partir de los
isómeros apropiados de sus intermedios.
De acuerdo con una característica adicional de
la invención, las sales de adición de ácido de los compuestos según
esta invención se pueden preparar por la reacción de la base libre
con el ácido apropiado, mediante la aplicación o la adaptación de
métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición de ácido de los
compuestos de esta invención se pueden preparar disolviendo la base
libre en agua o una solución alcohólica acuosa, u otros disolventes
adecuados que contienen el ácido apropiado, y aislando la sal por
evaporación de la solución, o haciendo reaccionar la base libre y
el ácido en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separar
directamente, o se puede obtener por la concentración de la
solución.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
según esta invención se pueden regenerar a partir de las sales
mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por
ejemplo, los compuestos parentales de la invención se pueden
regenerar a partir de sus sales de adición de ácido mediante
tratamiento con un álcali, por ejemplo, una solución acuosa de
bicarbonato sódico, o una solución acuosa de amoniaco.
Los compuestos según esta invención se pueden
regenerar a partir de sus sales de adición de base mediante la
aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, es
posible regenerar los compuestos parentales de la invención a
partir de sus sales de adición de base por tratamiento con un ácido,
por ejemplo, ácido clorhídrico.
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar convenientemente, o generar durante el proceso de
la invención, en forma de solvatos (por ejemplo, hidratos). Los
hidratos de compuestos según la presente invención se pueden
preparar, de manera conveniente, por recristalización de una mezcla
de disolventes acuosos/orgánicos, utilizando disolventes orgánicos
tales como dioxano, tetrahidrofurano o metanol.
De acuerdo con una característica adicional de
la invención, se pueden preparar sales de adición de base de los
compuestos según esta invención por la reacción del ácido libre con
la base apropiada, mediante la aplicación o adaptación de métodos
conocidos. Por ejemplo, las sales de adición de base de los
compuestos de esta invención se pueden preparar disolviendo el
ácido libre en agua o en una solución alcohólica acuosa, u otros
disolventes apropiados que contienen la base adecuada, y aislando
la sal por evaporación de la solución, o haciendo reaccionar el
ácido libre y la base en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal
se separar directamente, o se puede obtener por la concentración de
la solución.
Los materiales de partida e intermedios se
pueden preparar por la aplicación o adaptación de métodos conocidos,
por ejemplo métodos como los descritos en los Ejemplos de
Referencia o sus equivalentes químicos evidentes.
Los compuestos de la fórmula (II), en los que
R^{18} es el grupo
R^{3}-NH-C(=O)-NH-Ar^{1}-L^{4}
(en donde R^{3}, L^{4} y Ar^{1} son como se han definido
anteriormente), se pueden preparar por la aplicación o adaptación
de métodos descritos en la especificación de la Publicación de
Solicitud de Patente Internacional Nº WO 96/22966.
Los cloruros ácidos de la fórmula (II), en los
que R^{18} es como se ha definido anteriormente y X^{1} es un
átomo de cloro, se pueden preparar a partir de los correspondientes
ácidos de la fórmula (II), en la que R^{18} es como se ha
definido anteriormente y X^{1} es hidroxi, mediante la aplicación
de procedimientos convencionales para la conversión de ácidos en
cloruros ácidos, por ejemplo, por reacción con cloruro de
oxalilo.
Se pueden preparar compuestos de la fórmula
(III), en la que R^{2}, R^{16}, A^{1}, L^{1} y Z^{1} son
como se han definido anteriormente, por medio de la separación
catalizada con ácido del grupo
terc-butil-oxicarbonilo en
compuestos de la fórmula (2):
en donde R^{2}, R^{16},
A^{1}, L^{1} y Z^{1} son como se han definido anteriormente, y
R^{20} es -COO^{t}Bu. La reacción se puede llevar a cabo,
convenientemente, usando ácido trifluoroacético en un disolvente
inerte tal como diclorometano, a una temperatura de aproximadamente
0ºC.
Los compuestos de la fórmula (III), en donde
R^{2}, A^{1} y Z^{1} son como se han definido anteriormente,
R^{16} es alquilo y L^{1} es etileno, se pueden preparar por
hidrogenación de compuestos de la fórmula (2), en los que R^{2},
A^{1} y Z^{1} son como se han definido anteriormente, R^{16}es
alquilo, R^{20} es H [o un grupo protector (por ejemplo, bencilo)
que se separa convenientemente durante la hidrogenación], y L^{1}
es etenileno o etinileno. La hidrogenación se puede llevar a cabo
usando hidrógeno (opcionalmente, bajo presión), en presencia de un
catalizador adecuado, por ejemplo hidróxido de paladio soportado
sobre un vehículo inerte tal como carbón, en ácido acético y,
opcionalmente, en presencia de un co-disolvente tal
como metanol o etanol, ya una temperatura de aproximadamente
temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula (2), en donde
R^{2}, A^{1} y Z^{1} son como se han definido anteriormente,
R^{16} es alquilo, R^{20} es un grupo protector adecuado tal
como terc-butil-oxicarbonilo, y
L^{1} es etileno, se pueden preparar por la reducción de
compuestos de la fórmula (2) en donde R^{2}, A^{1} y Z^{1}
son como se han definido anteriormente, R^{16} es alquilo,
R^{20} es un grupo protector adecuado tal como
terc-butil-oxicarbonilo, y L^{1}
es etenileno o etinileno. La reducción se puede llevar a cabo en
presencia de formiato de amonio y un catalizador metálico
apropiado, por ejemplo paladio soportado sobre un vehículo inerte
tal como carbón, preferentemente en un disolvente tal como metanol o
etanol, y a una temperatura de aproximadamente temperatura de
reflujo.
El intermedio de la fórmula (III) es un
compuesto nuevo y, como tal, (III) y su proceso descrito en este
documento para su preparación, representan una característica
adicional de la presente invención.
Adicionalmente, la presente invención se
ejemplifica por medio de los siguientes Ejemplos ilustrativos y
Ejemplos de Referencia.
Los espectros de resonancia magnética nuclear
(RMN) ^{1}H a 400 MHz se registraron en un dispositivo Bruker 400
DMX. Los espectros de resonancia magnética nuclear ^{1}H a 300 MHz
se registraron en un dispositivo Bruker 300 AC o un dispositivo
Bruker 300 DPX. En los espectros de resonancia magnética nuclear
(RMN), las desviaciones químicas (\delta) se expresan en ppm en
relación con tetrametilsilano. Las abreviaturas tienen los
siguientes significados: s = singlete; d = doblete; t = triplete; m
= multiplete; q = cuartete; dd = doblete o dobletes; ddd = doblete
de dobles dobletes.
Los Espectros de Masa por Impacto de Electrones,
MS (EI), se registraron en un espectrómetro Finnigan SSQ 7000 a 70
eV.
Los Espectros de Masa de Ionización Química por
Desorción, MS(CI), se registraron en un espectrómetro
Finnigan SSQ 7000, usando amoniaco como gas de reacción.
Los Espectros de Masa de Iones Secundarios
Líquidos, MS(LSIMS), se registraron en un espectrómetro VG
AutoSpec, usando una mezcla de glicerol-tioglicerol
50/50 como matriz.
Los Espectros de Masa por Electrospray,
MS(ES), se registraron en un espectrómetro Micromass Platform
II.
Una solución de
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-il)-propanoato
etílico (0,16 g, Ejemplo de Referencia 1) en etanol anhidro (3 ml),
a 25ºC, se trató, gota a gota, con una solución de hidróxido de
litio monohidrato (22 mg) en agua destilada (1 ml). Después de
agitar durante 4 horas a 25ºC, se agregó una porción adicional (10
mg) de hidróxido de litio monohidrato, y se prosiguió la agitación
durante 16 horas a 25ºC. La mezcla de reacción se evaporó bajo
presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC, y se trató el residuo con agua
destilada (40 ml). La solución resultante se lavó dos veces con éter
dietílico (20 ml), se acidificó a continuación a pH 3 por adición
de ácido clorhídrico (1,3 ml, 1N) y, seguidamente, se extrajo tres
veces con acetato etílico (25 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron dos veces con agua (5 ml), se secaron
entonces sobre sulfato de magnesio, y a continuación se evaporaron
bajo presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC para dar el compuesto del
título (132 mg) en forma de sólido espumoso. ^{1}H RMN [400
MHz, (CD_{3})_{2}SO]: \delta 2,2 (s, 3H); 2,5 (bq,
2H); 2,7 (t ancho, 2H); 3,2 (s ancho, 2H); 3,65 (s ancho, 2H); 3,8
(s, 5H); 6,1 (s ancho, 1H); 6,4 (s ancho, 1H); 6,45 (s ancho, 1H);
6,7 (s muy ancho, 1H); 6,9 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,15 (m, 3H); 7,8 (d,
J = 8 Hz, 1H); 8 (s ancho, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,6 (s, 1H); 12,1 (s
ancho, 1H), MS (LSIMS: glicerol + tioglicerol): 503 (MH^{+}).
b) Procediendo de manera similar al Ejemplo
1(a), pero utilizando
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-il)-butanoato
etílico (Ejemplo de Referencia 17), y tras someter el producto
bruto a cromatografía preparativa de capa gruesa sobre sílice
(placas de 20 x 20 cm, 0,25 mm de espesor), por elución con acetato
etílico se preparó ácido
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-il)-butírico
en forma de polvo blanco. ^{1}H RMN [400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO, a temperatura ambiente, una mezcla de
rotámeros]: \delta 1,18 (d, J = 7 Hz, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,43 (m,
2H); 3,00 (banda ancha, 1H); 3,20 (banda ancha, 2H); 3,67 (m, 2H);
3,83 (banda ancha, 2H); 3,83 (s, 3H); desde 6,00 hasta 7,60 (m, 9H);
7,80 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,01 (banda ancha, 1H); 8,48 (s ancho, 1H);
8,58 (s ancho, 1H). MS (EI): 516 (M^{+}).
(c) Procediendo de la manera similar al Ejemplo
1(a), pero utilizando
3-(4-acetil-1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-il)-propanoato
etílico [Ejemplo de Referencia 16(b)], y tras someter el
producto de reacción a cromatografía preparativa de capa gruesa
sobre sílice (placas de 20 x 20 cm, 0,25 mm de espesor), por elución
con una mezcla de diclorometano y metanol, 9:1, v/v, se preparó
ácido
3-(4-acetil-1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-il)-propiónico,
en forma de espuma blanca después de triturar con éter
diisopropílico. ^{1}H RMN [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO, a
temperatura ambiente, una mezcla de rotámeros]: \delta 2,01 (banda
ancha, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,56 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 2,83 (t
ancho, J = 7,5 Hz, 2H); desde 3,70 hasta 3,95 (m, 9H); desde 6,45
hasta 6,85 (banda muy ancha, 2H); 6,95 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H);
desde 7,05 hasta 7,25 (m, 3H); desde 7,20 hasta 7,70 (banda muy
ancha, 2H); 7,80 (d ancho, J = 8 Hz, 1H); 7,96 (d muy ancho, J = 8
Hz, 1H); 8,47 (s ancho, 1H); 8,55 (s ancho, 1H). MS (CI): 545
(MH^{+}).
(d) Procediendo de manera similar al Ejemplo
1(a), pero utilizando
3-(4-benzoil-1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-il)-propanoato
etílico [Ejemplo de Referencia 16(c)], seguido por
trituración del producto de reacción con éter diisopropílico, se
preparó ácido
3-(4-benzoil-1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-il)-propiónico
en forma de polvo blanco. ^{1}H RMN [400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO, a una temperatura de 373ºK):\delta 2,19
(t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 2,27 (s, 3H); 2,58 (t ancho, J = 7,5 Hz,
2H); 3,83 (s, 3H); 3,92 (m, 2H); 3,95 (s, 2H); 4,00 (M, 2H); 6,65
(s ancho, 1H); 6,76 (dd, J = 8 y 1,5 Hz, 1H); 6,88 (d, J = 1,5 Hz,
1H); desde 6,95 hasta 7,05 (m, 2H); desde 7,15 hasta 7,25 (m, 4H);
7,34 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 7,42 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,45
(d, J = 8 Hz, 1H); 7,77 (d ancho, J = 8 Hz, 1H); 8,02 (d, J = 8 Hz,
1H); 8,21 (s ancho, 1H); 8,27 (s ancho, 1H). MS, LSIMS 607
(MH^{+}).
(e) Procediendo de manera similar al Ejemplo
1(a), pero utilizando
4-(7-(2-etoxicarbonil-etil)-(4-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il)-4-oxo-butanoato
etílico [Ejemplo de Referencia 16(d)], y tras someter el
producto de reacción a HPLC de fase inversa [columna
RP-C18 Uptisphere 3 \mu, Pieza nº
UP30DB-10M Interchim, Montluçon, Francia; tamaño 10
x 100 mm; Caudal: 2 ml/minuto, acetonitrilo:agua, 80:20, v/v
durante 5 min y, a continuación hasta 50:50, v/v en 3 min y,
seguidamente durante 30 minutos, longitud de onda 254 nm), se
preparó ácido
4-(7-(2-carboxi-etil)-4-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il)-4-oxo-butírico,
en forma de espuma blanca. HPLC: R_{T} = 24,07 minutos.
(f) Procediendo de manera similar al Ejemplo
1(a), pero utilizando
3-(4-(3-dimetilamino-propionil)-1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-il)-4-propanoato
etílico [Ejemplo de Referencia 21], y tras someter el producto de
reacción a cromatografía preparativa de capa gruesa sobre sílice
(placas de 20 x 20 cm, 1 mm de espesor) y eluir con una mezcla de
diclorometano y metanol, 9:1, v/v, se preparó ácido
3-(4-(3-dimetilamino-propionil)-1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-il)-propiónico
en forma de espuma blanca. ^{1}H RMN [400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO, a una temperatura de 373ºK):\delta
2,19 (s, 6H); 2,28 (s, 3H); desde 2,50 hasta 2,60 (m, 4H); 2,65 (t
ancho, J = 6,5 Hz, 2H); 2,90 (t, J = 7,5 Hz, 2H); desde 3,80 hasta
3,90 (m, 7H); 3,91 (m, 2H); 6,69 (d ancho, J = 8 Hz, 1H); 6,81 (s
ancho, 1H); 6,98 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); desde 7,10 hasta 7,20
(m, 3H); 7,40 (s ancho, 1H); 7,56 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,68 (d ancho,
J = 8 Hz, 1H); 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,22 (banda ancha, 1H);
8,29 (s ancho, 1H). MS, LSIMS 602 (MH^{+}).
(g) Procediendo de manera similar al Ejemplo
1(a), pero utilizando éster terc-butílico del
ácido
7-(2-etoxicarbonil-etil)-4-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico
(Ejemplo de Referencia 2), se preparó éster
terc-butílico del ácido
7-(2-carboxi-etil)-4-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico
en forma de sólido blanco. ^{1}H RMN [400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO, a temperatura ambiente, una mezcla de
rotámeros]: \delta 1,48 (s, 9H); 2,26 (s, 3H); 2,55 (m, 2H); 2,83
(t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 3,63 (m, 2H); desde 3,75 hasta 3,90 (m,
7H); desde 6,55 hasta 6,85 (banda muy ancha, 2H); desde 6,90 hasta
7,05 (m, 2H); desde 7,10 hasta 7,25 (m, 2H); 7,45 (banda ancha,
1H); 7,63 (s ancho, 1H); 7,78 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,03 d ancho, J =
8 Hz, 1H); 8,50 (s, 1H); 8,56 (s ancho, 1H); desde 11,80 hasta 12,60
(banda muy ancha, 1H). MS (DCI): 620 (MNH_{4}^{+}), 603
(MH^{+}).
Una solución de
(R,S)-3-(4-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-5-metil-hexanoato
etílico [95 mg, Ejemplo de Referencia 10(a)] en metanol (20
ml) se trató con solución acuosa de hidróxido de litio (2 ml, 2M).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla
se calentó a 50ºC durante 1 hora, a continuación se evaporó a un
volumen bajo y, entonces, se trató con agua. La solución se
acidificó a pH = 1 por adición de ácido clorhídrico acuoso (1M). Se
recogió el precipitado, se secó por aspiración y, a continuación,
se secó en un desecador a 60ºC para dar el compuesto del
título (85 mg). LC-MS: R_{T} = 3,74 min (89%
de por ELSD); MS (ES^{+}) 559 (MH^{+}).
(b) Procediendo de manera similar al Ejemplo 2,
pero utilizando
(R,S)-3-(4-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-3-fenil-propanoato
etílico [Ejemplo de Referencia 10(c)] se preparó ácido
(R,S)-3-(4-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-3-fenil-propanoico,
en forma de un sólido semi-blanco.
LC-MS: R_{T} = 3,59 min (99% por ELSD); MS
(ES^{+}) 580 (MH^{+}), 602 (MNa^{+}).
(c) Procediendo de manera similar al Ejemplo 2,
pero utilizando
(R,S)-3-(4-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-3-o-tolil-propanoato
etílico [Ejemplo de Referencia 10(d)] se preparó ácido
(R,S)-3-(4-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-3-o-tolil-propanoico,
en forma de un sólido blanco. LC-MS: R_{T} = 3,67
min (100% por ELSD); MS (ES^{+}) 594 (MH^{+}), 616
(MNa^{+}).
(d) Procediendo de manera similar al Ejemplo 2,
pero utilizando
(R,S)-3-(4-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-butanoato
etílico [Ejemplo de Referencia 10(e)] se preparó ácido
(R,S)-3-(4-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-butanoico,
en forma de un sólido blancuzco. LC-MS: R_{T} =
3,36 min (95% por ELSD); MS (ES^{+}) 518 (MH^{+}), 540
(MNa^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(R,S)-3-(4-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-4-metil-pentanoato
etílico [100 mg, Ejemplo de Referencia 10(b)] en metanol (20
ml) se trató con hidróxido sódico acuoso (3 ml, 1M). La mezcla se
calentó a 50ºC durante 1 hora, a continuación se dejó reposar a
temperatura ambiente durante 16 horas y, seguidamente, se evaporó a
un volumen bajo y, entonces, se trató con agua (20 ml). La solución
se acidificó a pH = 1 por adición de ácido clorhídrico acuoso (1M),
y se recogió el precipitado resultante, se secó por aspiración y, a
continuación, se secó en un desecador a 60ºC para dar el compuesto
del título (80 mg) en forma de sólido blanco.
LC-MS: R_{T} = 3,62 min (100% de por ELSD); MS
(ES^{+}) 546 (MH^{+}), 568 (MNa^{+}).
(b) Procediendo de manera similar al Ejemplo
3(a), pero utilizando
(R,S)-3-{4-[3-(2-o-tolil-amino-benzoxazol-6-il)-propionil]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il}-butanoato
etílico [Ejemplo de Referencia 10(f)] se preparó ácido
3-{4-[3-(2-o-tolil-amino-benzoxazol-6-il)-propionil}-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-butanoico.
LC-MS: R_{T} = 3,43 min (100% por ELSD); MS
(ES^{+}) 500 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución agitada de
3-(4-benzoil-1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-il)-butanoato
etílico ]0,124 g, Ejemplo de Referencia 16(a)] en metanol (5
ml) se trató con solución de hidróxido sódico (764 \mul, al 15%).
La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 30 min, a
continuación se enfrió a 40ºC y, seguidamente, se evaporó (40 mbar,
40ºC). El residuo se trató con agua destilada (40 ml), y la solución
acuosa se lavó tres veces con éter (20 ml), luego se trató con
ácido clorhídrico (4 ml, 1M) y, entonces, se extrajo tres veces con
acetato etílico (25 ml). Los extractos combinados se secaron sobre
sulfato de magnesio y, a continuación, se evaporaron hasta sequedad
(40 mbar, 40ºC). El residuo bruto (91 mg) se sometió a cromatografía
preparativa de capa fina sobre sílice (placas de 20 x 20 cm,
espesor de 0,25 mm), se eluyó con una mezcla de diclorometano y
metanol (9:1, v/v) para dar el compuesto del título en forma
de polvo blanco (15 mg). ^{1}H RMN [400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO, a una temperatura de 373ºK):\delta 0,92
(d, J = 7 Hz, 3H); 2,16 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 2,27 (s, 3H); 2,80 a
3,05 (m, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,94 (m, 2H); 3,96 (s, 2H); 4,01 (m,
2H); 6,60 (s ancho, 1H); 6,76 (d ancho, J = 8 Hz, 1H); 6,88 (s
ancho, 1H); 6,95 a 7,05 (m, 2H); 7,10 a 7,20 (m, 4H); 7,33 (t
ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 7,40 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,56 (d, J =
8 Hz, 1H); 7,68 (d ancho, J = 8 Hz, 1H); 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H);
8,23 (s ancho, 1H). MS (ES): 621 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
1
Una solución de éster
terc-butílico de ácido
7-(2-etoxicarbonil-etil)-4-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-ace-
til}-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico (0,3 g, Ejemplo de Referencia 2) en diclorometano (3 ml), a 0ºC, se trató, gota a gota, con ácido trifluoroacético (0,5 ml). Después de agitar durante 2 horas a 0ºC, se agregó una porción adicional de ácido trifluoroacético (0,5 ml) y se continuó la agitación durante una hora más, a 10ºC. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado (50 ml), se ajustó el pH de esta mezcla a 8 mediante la adición, gota a gota. de hidróxido sódico (20 ml, 1N) y, a continuación, la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano (25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua (5 ml), se secaron, entonces, sobre sulfato de magnesio, y seguidamente se evaporaron bajo presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. El sólido espumoso de color blanco resultante (235 mg) se sometió a cromatografía instantánea sobre sílice (0,040-0,063 mm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (99:1, v/v), para dar el compuesto del título (170 mg) en forma de sólido espumoso blanco. ^{1}H RMN, 300 MHz, (CD_{3})_{2}SO: \delta 1,2 (t, 3H); 2,3 (s, 3H); 2,6 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,25 (m, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,85 (s, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,1 (q, 2H); 5,8 (s ancho, 1H); 6,4 (dd, J = 8 Hz y 1,5 Hz, 1H); 6,5 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 6,7 (dd, J = 8 Hz y 1,5 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 7 (ddd, J = 8,8 y 1,5 Hz, 1H); 7,2 (m, 3H); 7,7 (d ancho, J = 8 Hz, 1H); 8 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,35 (s, 1H). MS (CI, NH_{3}): MNH_{4}^{+} 548, MH^{+} 531.
til}-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico (0,3 g, Ejemplo de Referencia 2) en diclorometano (3 ml), a 0ºC, se trató, gota a gota, con ácido trifluoroacético (0,5 ml). Después de agitar durante 2 horas a 0ºC, se agregó una porción adicional de ácido trifluoroacético (0,5 ml) y se continuó la agitación durante una hora más, a 10ºC. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado (50 ml), se ajustó el pH de esta mezcla a 8 mediante la adición, gota a gota. de hidróxido sódico (20 ml, 1N) y, a continuación, la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano (25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua (5 ml), se secaron, entonces, sobre sulfato de magnesio, y seguidamente se evaporaron bajo presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. El sólido espumoso de color blanco resultante (235 mg) se sometió a cromatografía instantánea sobre sílice (0,040-0,063 mm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (99:1, v/v), para dar el compuesto del título (170 mg) en forma de sólido espumoso blanco. ^{1}H RMN, 300 MHz, (CD_{3})_{2}SO: \delta 1,2 (t, 3H); 2,3 (s, 3H); 2,6 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,25 (m, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,85 (s, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,1 (q, 2H); 5,8 (s ancho, 1H); 6,4 (dd, J = 8 Hz y 1,5 Hz, 1H); 6,5 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 6,7 (dd, J = 8 Hz y 1,5 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 7 (ddd, J = 8,8 y 1,5 Hz, 1H); 7,2 (m, 3H); 7,7 (d ancho, J = 8 Hz, 1H); 8 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,35 (s, 1H). MS (CI, NH_{3}): MNH_{4}^{+} 548, MH^{+} 531.
\newpage
Ejemplo de referencia
2
Una mezcla agitada de éster
terc-butílico de ácido
4-bencil-7-(2-etoxicarbonil-vinil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-1-carboxílico
(1,83 g, Ejemplo de Referencia 4), ácido acético (2 ml), metanol
(40 ml), y dihidróxido de paladio al 20% sobre polvo de carbón
(0,49 g) se hidrogenó en un reactor de presión de acero inoxidable
de 250 ml, a una presión de 30 bar de hidrógeno. Después de agitar
durante 20 horas a 25ºC, la mezcla de reacción se filtró a través
de una almohadilla de celita y la almohadilla de filtro se lavó con
diclorometano (25 ml), a continuación, con metanol (25 ml). El
filtrado y los lavados combinados se evaporaron bajo presión
reducida (2,7 kPa) a 40ºC. El aceite pardo resultante (1,99 g) se
sometió a cromatografía instantánea sobre sílice
(0,040-0,063 mm), eluyendo inicialmente con una
mezcla de ciclohexano y acetato etílico (9:1, v/v) y, luego, con una
mezcla de ciclohexano y acetato etílico (7:3, v/v) para dar el
compuesto del título (0,856 g) en forma de aceite
amarillo.
^{1}H RMN, 300 MHz, (CD_{3})_{2}SO:
\delta 1,2 (t, 3H); 1,5 (s, 9H); 2,5 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 3,25
(m, 2H); 3,6 (t ancho, 2H); 4,1 (q, 2H); 6 (s ancho, 1H); 6,5 (d, J
= 8 Hz, 1H); 6,7 (dd, J = 8 Hz y 1,5 Hz, 1H); 7,2 (s ancho, 1H). MS
(EI): M^{+} 334 (40%), 278 (20%), 234 (100%), 189 (10%), 159
(19%), 147 (40%), 57 (40%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
4
Una mezcla de éster
terc-butílico de ácido
4-bencil-7-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-1-carboxílico
(2,4 g, Ejemplo de Referencia 5),
tri-o-tolil-fosfina
(96 mg), acetato de paladio (II) (24 mg), y acrilato etílico (1,3
ml) en tributilamina (20 ml) se calentó a 110ºC. Después de agitar
durante 2 horas a 110ºC, la mezcla se trató con porciones
adicionales de acrilato etílico (1,3 ml),
tri-o-tolil-fosfina
(96mg), y acetato de paladio (II) (24 mg), y se prosiguió la
agitación durante otras 16 horas a 110ºC. La mezcla de reacción se
trató, entonces, con acrilato etílico (2,6 ml) y se continuó
agitando durante 5 horas adicionales a 110ºC. La mezcla de reacción
se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó entonces a pH 2 por
la adición de ácido clorhídrico (50 ml, 1N) y, a continuación, se
extrajo tres veces con acetato etílico (50 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de
hidrógeno-carbonato sódico (20 ml), luego tres
veces con agua (20 ml), se secó, entonces, sobre sulfato de magnesio
y, seguidamente, se evaporó bajo presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC.
El aceite pardo resultante (5 g) se sometió a cromatografía
instantánea sobre sílice (0,040-0,063 mm), eluyendo
con una mezcla de ciclohexano y acetato etílico (9:1, v/v) para dar
el compuesto del título (1,83 g) en forma de aceite amarillo.
^{1}H RMN, 400 MHz, (CD_{3})_{2}SO: \delta 1,3 (t,
3H); 1,5 (s, 9H); 3,5 (t ancho, 2H); 3,8 (t ancho, 2H); 4,15 (q,
2H); 4,65 (s, 2H); 6,25 (d, J = 16 Hz, 1H); 6,65 (d J = 8 Hz, 1H);
7,3 (m, 4H); 7,4 (t, 2H); 7,5 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,7 (s ancho, 1H).
MS (EI): M^{+} 422 (50%), 366 (60%), 322 (40%), 277 (20%), 231
(40%), 185 (10%), 157 (15%), 91 (100%), 57 (40%).
(b) Procediendo de manera similar al Ejemplo de
Referencia 4(a), pero utilizando
4-terc-butil-oxicarbonil-7-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacina
[Ejemplo de Referencia 5(b)] y
(E)-5-metil-hex-2-enoato
etílico, y llevando a cabo la reacción en dimetilformamida a 140ºC,
se preparó el éster etílico de ácido (E)- y
(Z)-3-(4-terc-butil-oxicarbonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-5-metil-hex-2-enoico
(240 mg).
(c) Procediendo de manera similar al Ejemplo de
Referencia 4(a), pero utilizando
4-terc-butil-oxicarbonil-7-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacina
[Ejemplo de Referencia 5(b)] y
(E)-5-metil-pent-2-enoato
etílico, y llevando a cabo la reacción en dimetilformamida a 140ºC,
se preparó el éster etílico de ácido (E)- y
(Z)-3-(4-terc-butil-oxicarbonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-5-metil-pent-2-enoico
(240 mg).
(d) Procediendo de manera similar al Ejemplo de
Referencia 4(a), pero utilizando
4-terc-butil-oxicarbonil-7-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacina
[Ejemplo de Referencia 5(b)] y cinamato etílico, y llevando
a cabo la reacción en dimetilformamida a 140ºC, se preparó el
éster etílico de ácido (E)- y
(Z)-3-(4-terc-butil-oxicarbonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-3-fenil-prop-2-enoico.
(e) Procediendo de manera similar al Ejemplo de
Referencia 4(a), pero utilizando
4-terc-butil-oxicarbonil-7-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacina
[Ejemplo de Referencia 5(b)] y
(E)-3-(2-metilfenil)-prop-2-enoato
etílico, y llevando a cabo la reacción en dimetilformamida a 140ºC,
se preparó el éster etílico de ácido (E)- y
(Z)-3-(4-terc-butil-oxicarbonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-3-o-tolil-prop-2-enoico.
(f) Procediendo de manera similar al Ejemplo de
Referencia 4(a), pero utilizando
4-terc-butil-oxicarbonil-7-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacina
[Ejemplo de Referencia 5(b)] y crotonoato etílico, y
llevando a cabo la reacción en dimetilformamida a 130ºC, se preparó
el éster etílico de ácido (E)- y
(Z)-3-(4-terc-butil-oxicarbonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-but-2-enoico.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo de referencia
5
Una mezcla de
4-bencil-7-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalina
(3,28 g, Ejemplo de Referencia 6), dicarbonato
di-terc-butílico (2,71 g), e
hidrógeno-carbonato sódico (0,91 g) en diclorometano
anhidro (20 ml), se agitó durante 16 horas a 25ºC, a continuación,
se agregaron porciones adicionales de dicarbonato
di-terc-butílico (2,71 g) e
hidrógeno-carbonato sódico (0,91 g), y la agitación
se continuó durante 72 horas a 25ºC. La mezcla de reacción se trató
con agua destilada (50 ml) y se separó la fase orgánica. La fase
acuosa se extrajo dos veces con diclorometano (20 ml), y las fases
orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua (20 ml), se
secaron, entonces, sobre sulfato de magnesio, y a continuación, se
evaporaron bajo presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. El sólido
residual (7,4 g) recristalizó en éter diisopropílico para dar el
compuesto del título (3,5 g) en forma de sólido de color
marrón claro. ^{1}H RMN, 400 MHz, (CD_{3})_{2}SO:
\delta 1,5 (s, 9H); 3,5 t ancho, 2H); 3,8 (t ancho, 2H); 4,6 (s,
2H); 6,6 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,0 (dd, J = 8 Hz y J = 1,5 Hz, 1H);
7,2 (m, 3H); 7,4 (t, 2H); 7,6 (s ancho, 1H). MS (EI): M^{+} 404 y
402 (20%), 348 y 346 (90%), 303 y 301 (15%), 257 y 255 (20%), 213 y
211 (20%), 91 (100%), 57 (40%).
(b) Procediendo de manera similar al Ejemplo de
Referencia 5(a), pero utilizando
7-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacina
(Ejemplo de Referencia 12), y llevando a cabo la reacción en
ausencia de hidrógeno-carbonato sódico en
tetrahidrofurano a 50ºC, se preparó
4-terc-butil-oxicarbonil-7-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacina
en forma de sólido cristalino blanco.
Ejemplo de referencia
6
Una mezcla agitada de
bencil-(4-bromo.2.nitro-fenil)-(2-yodo-etil)-amina
(23,55 g, Ejemplo de Referencia 7), cloruro de estaño (II)
dihidrato (41,48 g), ácido clorhídrico 12N (21,28 ml) y agua
destilada (45 ml) se calentó a 80ºC durante una hora y, a
continuación, se enfrió a temperatura ambiente y se trató,
seguidamente, con agua destilada (200 ml). La mezcla de reacción se
neutralizó a pH 7-8 por la adición de una solución
acuosa de amonio al 32% (50 ml), y se filtró a través de una
almohadilla de celita. La almohadilla de filtro se lavó tres veces
con diclorometano (250 ml). Se combinaron el filtrado y los lavados.
Se separó la fase orgánica y se lavó, entonces, cuatro veces con
agua destilada (200 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio y, a
continuación se evaporó bajo presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. El
aceite pardo resultante (14,47 g) se sometió a cromatografía
instantánea sobre sílice (0,040-0,063 mm), eluyendo
inicialmente con una mezcla de ciclohexano y acetato etílico (9:1,
v/v) y, seguidamente, con una mezcla de ciclohexano y acetato
etílico (7:3, v/v) para dar el compuesto del título (3,28 g)
en forma de sólido de color marrón claro. ^{1}H RMN, 300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO: \delta 3,1 (s ancho, 4H); 4,2 (s, 2H);
5,6 (s ancho, 1H); 6,1 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,2 (dd, J = 8 Hz y J =
1,5 Hz, 1H); 6,3 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 7,25 (m, 5H). MS (EI):
M^{+} 304 y 302 (100%); 213 y 211 (100%), 132 (85%), 91 (60%).
Ejemplo de referencia
7
Una mezcla de éster
2-[bencil-(4-bromo-2-nitro-fenil)-amino]-etílico
de ácido metanosulfónico (25 g, Ejemplo de Referencia 8) y yoduro
sódico (16,23 g) en acetona anhidra (100 ml) se calentó a reflujo
durante 4 horas, cuando se agregó una porción adicional de yoduro
sódico (8,12 g), y se continuó el reflujo durante otras 16 horas.
La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida (2,7 kPa) a
40ºC, y el residuo se trató con agua destilada (200 ml). La mezcla
resultante se extrajo tres veces con diclorometano (150 ml). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio
y, a continuación, se evaporaron bajo presión reducida (2,7 kPa) a
40ºC. El aceite pardo resultante (29,16 g) se sometió a
cromatografía instantánea sobre sílice (0,040-0,063
mm), eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato etílico (9:1,
v/v), para dar el compuesto del título (23,55 g) en forma de
aceite amarillo. ^{1}H RMN, 300 MHz, (CD_{3})_{2}SO:
\delta 3,3 (m, 4H); 4,4 (s, 2H); 7,25 (m, 5H); 7,4 (d, J = 8 Hz,
1H); 7,6 (dd, J = 8 Hz y J = 1,5 Hz, 1H); 8 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS
(EI): M^{+} 462 y 460 (5%), 445 y 443 (20%), 321 y 319 (10%), 91
(100%).
Ejemplo de referencia
8
Una solución de
2-[bencil-(4-bromo-2-nitro-fenil)-amino]-etanol
(19,25 g, Ejemplo de Referencia 9) y trietilamina (7,8 ml) en
tetrahidrofurano anhidro (95 ml), a 25ºC, se trató, gota a gota, con
cloruro de metanosulfonilo (4,75 ml). Después de agitar durante 4
horas a 25ºC, se agregó una porción adicional de cloruro de
metanosulfonilo (4,75 ml), y se prosiguió la agitación durante
otras 16 horas a 25ºC. La mezcla de reacción se trató con agua (100
ml), se separó la fase orgánica, y la fase acuosa se extrajo tres
veces con acetato etílico (150 ml). Las fases orgánicas combinadas
se lavaron con una solución acuosa saturada de
hidrógeno-carbonato sódico (50 ml) y, a
continuación, tres veces con agua destilada (50 ml), se secaron
entonces sobre sulfato de magnesio y, seguidamente, se evaporaron
bajo presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC para dar el compuesto del
título (25,41 g) en forma de aceite pardo. ^{1}H RMN, 300
MHz, (CD_{3})_{2}SO: \delta 3,1 (s, 3H); 3,4 (t, 2H);
4,2 (t, 2H); 4,4 (s, 2H); 7,2 (m, 5H); 7,4 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,7
(dd, J = 8 Hz y J = 1,5 Hz, 1H); 8 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS (EI):
M^{+} 430 y 428 (5%), 321 y 319 (20%), 91 (100%).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
9
Una mezcla de
2,5-dibromo-nitrobenceno (40 mg) y
N-bencil-etanolamina (40,4 ml) en
1-butanol (160 ml) se calentó a reflujo durante 18
horas, entonces se agregó una porción adicional (20,2 ml) de
N-bencil-etanolamina y se continuó
el reflujo durante una hora más. La mezcla de reacción se evaporó
bajo presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC y el residuo se trató con
agua (500 ml) y, seguidamente, la mezcla se extrajo tres veces con
éter dietílico (250 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con ácido clorhídrico (180 ml, 1N), a continuación, con una
solución acuosa de hidrógeno-carbonato sódico (20
ml, al 5%) y, entonces, dos veces con agua destilada (50 ml), se
secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron, luego, bajo
presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. EL aceite pardo resultante (47,1
g) se sometió a cromatografía instantánea sobre sílice
(0,040-0,063 mm), eluyendo con diclorometano para
dar el compuesto del título (19,66 g) en forma de aceite
rojo. ^{1}H RMN, 400 MHz, (CD_{3})_{2}SO: \delta 3,1
(t, 2H); 3,5 (q, 2H); 4,5 (s, 2H); 4,6 (t, 1H); 7,3 (m, 6H); 7,6
(dd, J = 8 Hz y J = 1,5 Hz, 1H); 8 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS (EI):
M^{+} 352 y 350 (5%), 321 y 319 (20%), 91 (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
10
Una solución de éster etílico de ácido
(R,S)-3-(4-terc-butil-oxicarbonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-5-metil-hexanoico
[90 mg, Ejemplo de Referencia 11(a)] en diclorometano (5
ml), se trató con ácido trifluoroacético (2 ml). Después de agitar
durante 30 min, la mezcla se evaporó a sequedad. El residuo se
disolvió en dimetilformamida (10 ml), y la solución se trató con
diisopropil-etilamina (96 mg), luego con ácido
[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil-acético
(80 mg), y luego con hexafluorofosfato de
O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3,tetrametil-uronio
(96 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas, y a continuación, se dividió entre acetato etílico (50 ml) y
ácido clorhídrico acuoso (50 ml, 1M). La fase orgánica se lavó con
bicarbonato sódico acuoso (50 ml), luego se secó sobre sulfato de
magnesio y, a continuación, se evaporó. El residuo se sometió a
cromatografía instantánea sobre sílice, eluyendo con una mezcla de
acetato etílico y ciclohexano (1:1, v/v) para dar el compuesto
del título (95 mg) en forma de aceite incoloro.
(b) Procediendo de manera similar al Ejemplo de
Referencia 10(a), pero utilizando éster etílico de ácido
(R,S)-3-(4-terc-butil-oxicarbonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-4-metil-pentanoico
[Ejemplo de Referencia 11(b)], se preparó (R,S)
3-(4-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-4-metil-pentanoato
etílico, en forma de espuma de color crema.
(c) Procediendo de manera similar al Ejemplo de
Referencia 10(a), pero utilizando éster etílico de ácido
(R,S)-3-(4-terc-butil-oxicarbonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-3-fenil-propanoico
[Ejemplo de Referencia 11(c)], se preparó (R,S)
3-(4-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-3-fenil-propanoato
etílico, en forma de sólido blanco.
(d) Procediendo de manera similar al Ejemplo de
Referencia 10(a), pero utilizando éster etílico de ácido
(R,S)-3-(4-terc-butil-oxicarbonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-3-o-tolil-propanoico
[Ejemplo de Referencia 11(d)], se preparó (R,S)
3-(4-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-3-o-tolil-propanoato
etílico, en forma de sólido blanco.
(e) Procediendo de manera similar al Ejemplo de
Referencia 10(a), pero utilizando éster etílico de ácido
(R,S)-3-(4-terc-butil-oxicarbonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-butanoico
[Ejemplo de Referencia 11(e)], se preparó (R,S)
3-(4-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-butanoato
etílico, en forma de aceite incoloro.
(f) Procediendo de manera similar al Ejemplo de
Referencia 10(a), pero utilizando éster etílico de ácido
(R,S)-3-(4-terc-butil-oxicarbonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-butanoico
[Ejemplo de Referencia 11(e)], y ácido
3-(2-o-tolil-amino-benzoxazol-6-il)-propanoico
(Ejemplo de Referencia 14) se preparó (R,S)
3-(4-[3-(2-o-tolil-amino-benzoxazol-6-il)-propionil]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-butanoato
etílico, en forma de goma incolora.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
11
Una mezcla de éster etílico de ácido (E)- y
(Z)-3-(4-terc-butil-oxicarbonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-5-metil-hex-2-enoico
[240 mg, Ejemplo de Referencia 4(b)] y 10% de paladio sobre
carbón (40 mg) en etanol (30 ml), se trató con formiato de amonio
sólido (2 g), y se calentó a 60ºC durante 1 hora. Se agregaron
partes alícuotas adicionales de paladio sobre carbón (40 mg) a
intervalos horarios durante 5 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de tierra de
diatomeas, y el filtrado se evaporó a bajo volumen y, luego, se
dividió entre acetato etílico (50 ml) y agua (50 ml). La fase
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar el
compuesto del título (200 mg).
(b) Procediendo de manera similar al Ejemplo de
Referencia 11(a), pero utilizando éster etílico de ácido (E)-
y
(Z)-3-(4-terc-butil-oxicarbonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-4-metil-pent-2-enoico
[Ejemplo de Referencia 4(c)], se preparó éster etílico de
ácido
(R,S)-3-(4-terc-butil-oxicarbonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-4-metil-pentanoico.
(c) Procediendo de manera similar al Ejemplo de
Referencia 11(a), pero utilizando éster etílico de ácido (E)-
y
(Z)-3-(4-terc-butil-oxicarbonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-3-fenil-prop-2-enoico
[Ejemplo de Referencia 4(d)], se preparó éster etílico de
ácido
(R,S)-3-(4-terc-butil-oxicarbonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-3-fenil-propanoico.
(d) Procediendo de manera similar al Ejemplo de
Referencia 11(a), pero utilizando éster etílico de ácido (E)-
y (Z)-
3-(4-terc-butil-oxicarbonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-3-o--tolil-prop-2-enoico [Ejemplo de Referencia
4(e)], se preparó éster etílico de ácido (R,S)-3-(4-terc-butil-oxicarbonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-3-o-tolil-propanoico.
3-(4-terc-butil-oxicarbonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-3-o--tolil-prop-2-enoico [Ejemplo de Referencia
4(e)], se preparó éster etílico de ácido (R,S)-3-(4-terc-butil-oxicarbonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-3-o-tolil-propanoico.
(e) Procediendo de manera similar al Ejemplo de
Referencia 11(a), pero utilizando éster etílico de ácido (E)-
y
(Z)-3-(4-terc-butil-oxicarbonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-but-2-enoico
[Ejemplo de Referencia 4(f)], se preparó éster etílico de
ácido
(R,S)-3-(4-terc-butil-oxicarbonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-butanoico,
en forma de aceite incoloro.
Ejemplo de referencia
12
Una solución de
4-acetil-7-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacina
(9,5 g, Ejemplo de Referencia 13) en metanol (200 ml), se trató con
hidróxido sódico acuoso (50 ml, 3M), y se agitó a 50ºC durante 2
horas. La mezcla se evaporó hasta escaso volumen y luego se diluyó
con agua (100 ml) y, entonces, se extrajo tres veces con
diclorometano (200 ml). Los extractos combinados se secaron sobre
sulfato de magnesio y, a continuación, se evaporaron para dar el
compuesto del título (6,0 g) en forma de aceite pardo.
Ejemplo de referencia
13
Una mezcla de
4-bromo-2-hidroxiacetanilida
(9,4 g), hidróxido sódico en polvo (6,56 g), aliquat 336 (2,0 g) y
1,2-dibromo-etano (30,8 g), en una
mezcla de diclorometano (100 ml) y acetonitrilo (60 ml), se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas, y se dejó reposar, a
continuación, durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de
tierra de diatomeas y la almohadilla de filtro se lavó con
diclorometano. El filtrado y los lavados combinados se evaporaron y
el residuo se purificó por cromatografía instantánea (sílice, usando
acetato etílico/ciclohexano 1:1, v/v como eluyente), para dar el
compuesto del título (9,5 g) en forma de aceite claro.
Ejemplo de referencia
14
Una solución de
3-(2-o-tolil-amino-benzoxazol-6-il)propanoato
etílico (Ejemplo de Referencia 15) en metanol (50 ml) se trató con
hidróxido sódico acuoso (5 ml, 1M). Después de agitar a 40ºC durante
2 horas, la mezcla se evaporó hasta bajo volumen y se dividió entre
acetato etílico (50 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se separó y
acidificó con ácido clorhídrico acuoso (10 ml, 1M). El precipitado
resultante se secó a 60ºC para dar el compuesto del título
(1,1 g).
Ejemplo de referencia
15
Una solución de
3-(4-amino-3-hidroxifenil)-propionato
etílico (1,94 g) en etanol (50 ml) se trató con isotiocianato de
o-tolilo (1,66 g) y, luego, se calentó a 40ºC
durante 2 horas. La mezcla se evaporó y, a continuación, se trató
con etanol (50 ml), luego con
diisopropil-carbodiimida (3 ml) y, luego, se agitó a
40ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó y el residuo se trató con
éter dietílico (50 ml) y, seguidamente, se filtró. El filtrado se
evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía
instantánea sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato
etílico y ciclohexano (2:2, v/v) para dar el compuesto del
título (1,6 g) en forma de aceite incoloro.
\newpage
Ejemplo de referencia
16
A una mezcla agitada de éster etílico de ácido
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-il)-butírico
(0,110 g, Ejemplo de Referencia 17) y trietilamina (87,8 \mul) en
tetrahidrofurano (10 ml), enfriada a 0ºC, y bajo atmósfera de
argón, se agregó cloruro de benzoílo (22 \mul). La mezcla se agitó
durante 1 hora a 0ºC, se dejó calentar a 20ºC, se agitó, entonces,
a esta temperatura durante 2 horas y, a continuación, se trató con
una parte alícuota adicional de cloruro de benzoílo (11 \mul).
Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se trató
con agua (20 ml) y, luego, se extrajo tres veces con acetato etílico
(25 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de
magnesio, se evaporaron (40ºC, 40 mbar). El residuo bruto (147 mg)
se sometió a cromatografía instantánea sobre sílice (20 mg,
0,040-0,063 mm de tamaño de partícula), eluyendo
con una mezcla de diclorometano y metanol (99:1, v/v) para dar el
compuesto del título en forma de espuma blanca (132 mg).
TLC: R_{F} 13/56 (ciclohexano:acetato etílico, 9:1, v/v). ^{1}H
RMN [400 MHz, (CD_{3})_{2}SO, a una temperatura de
388ºK]: \delta 0,96 (d, J = 7 Hz, 3H); 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H);
2,24 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,93 (m, 1H); 3,83 (s, 3H);
3,94 (m, 2H); 3,96 (s, 2H); 4,02 (m, 2H); 4,04 (q, J = 7 Hz, 2H);
6,63 (s ancho, 1H); 6,76 (d ancho, J = 8 Hz, 1H); 6,90 (s ancho,
1H); 6,99 (m, 2H); desde 7,10 hasta 7,20 (m, 4H); 7,34 (t ancho, J
= 7,5 Hz, 2H); 7,41 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 8 Hz,
1H); 7,67 (d, ancho, J = 9 Hz, 1H); 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,16
(s ancho, 1H); 8,24 (s ancho, 1H). MS (EI): 648 (M^{+}).
(b) Procediendo de manera similar al Ejemplo de
Referencia 16(a), pero utilizando cloruro de acetilo y
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-il)-propanoato
etílico (Ejemplo de Referencia 1), y tras someter el producto de
reacción a cromatografía instantánea sobre sílice, eluyendo con una
mezcla de ciclohexano y acetato etílico (6:4 a 7:3, v/v), se preparó
éster etílico de ácido
3-(4-acetil-1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-il)-propiónico,
en forma de espuma blanca. ^{1}H RMN [300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO, a temperatura ambiente, una mezcla de
rotámeros]: \delta 1,17 (d, J = 7 Hz, 3H); desde 1,85 hasta 2,15
(banda ancha, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,65 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H);
2,86 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); desde 3,70 hasta 3,95 (m, 9H); 4,06
(m, 2H); desde 6,40 hasta 7,70 (m, 8H); 7,81 (d ancho, J = 8 Hz,
1H); 7,95 (banda ancha, 1H); 8,48 (s ancho, 1H); 8,56 (banda ancha,
1H). MS (ES): 572 (M^{+}).
(c) Procediendo de manera similar al Ejemplo de
Referencia 16(a), pero utilizando
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-il)-propanoato
etílico (Ejemplo de Referencia 1), se preparó
3-(4-benzoil-1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-il)-propanoato
etílico, en forma de polvo blanco después de la trituración con
éter diisopropílico. ^{1}H RMN [400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO, a temperatura ambiente, una mezcla de
rotámeros]: \delta 1,17 (d, J = 7 Hz, 3H); 2,14 (t ancho, J = 7
Hz, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,51 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,89 (m, 2H);
desde 3,90 hasta 4,00 (m, 2H); 3,97 (s, 2H); 4,02 (m, 2H); 6,48
(banda ancha, 1H); 6,71 (banda ancha, 1H); 6,83 (banda ancha, 1H);
desde 6,90 hasta 7,25 (m, 6H); 7,31 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 7,40
(t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,60 (banda ancha, 1H); 7,77 (d ancho, J
= 8 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,47 (s ancho, 1H); 8,54 (s
ancho, 1H). MS (EI): 634 (M^{+}).
(d) Procediendo de manera similar al Ejemplo de
Referencia 16(a), pero utilizando cloruro de
succinil-etilo y
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-il)-propanoato
etílico (Ejemplo de Referencia 1), y tras someter el producto de
reacción a cromatografía instantánea sobre sílice, eluyendo con una
mezcla de ciclohexano y acetato etílico (9:1 a 1:1, v/v), se preparó
4-(7-(2-etoxicarbonil-etil)-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il)-4-oxo-butanoato
etílico, en forma de espuma blanca. ^{1}H RMN [400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO, a temperatura ambiente, una mezcla de
rotámeros]: \delta 1,16 (m, 6H); 2,26 (s, 3H); 2,52 (m, 2H); 2,64
(t ancho, J = 7,5 Hz, 4H); 2,87 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); desde
3,75 hasya 3,90 (m, 9H); 4,05 (m, 4H); desde 6,50 hasta 6,85 (banda
muy ancha, 2H); 6,95 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); desde 7,05 hasta
7,20 (m, 3H); desde 7,30 hasta 7,75 (banda muy ancha, 2H); 7,79 (d,
J = 8 Hz, 1H); 8,00 (d ancho, J = 8 Hz, 1H); 8,21 (s ancho, 1H);
8,27 (banda ancha, 1H). MS (EI): 658 (M^{+}).
Ejemplo de referencia
17
A una solución agitada de éster
terc-butílico de ácido
7-(2-etoxicarbonil-1-metil-etil)-4-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il)-carboxílico
(376 mg, Ejemplo de Referencia 18) en diclorometano (4 ml) a 0ºC,
se agregó ácido trifluoroacético (574 \mul). Después de agitar a
0ºC durante 2 horas, se agregó una parte alícuota adicional de ácido
trifluoroacético (3,5 ml), y se prosiguió la agitación a 0ºC
durante 4 horas más. La mezcla de reacción se vertió sobre una
mezcla de hielo (75 ml) y solución de hidróxido sódico (55 ml, 1M).
La mezcla resultante se extrajo tres veces con diclorometano (50
ml). Los extractos combinados se lavaron dos veces con agua (20 ml),
se secaron, a continuación, sobre sulfato de magnesio, y se
evaporaron, entonces, (40 mbar, 40ºC). EL residuo se sometió a
cromatografía instantánea (20 g de sílice,
0,040-0,063 mm de tamaño de partícula), eluyendo con
una mezcla de diclorometano y metanol (99:1, v/v) para dar el
compuesto del título en forma de polvo blanco (279 mg). TLC:
R_{F} = 43/64 (diclorometano:metanol, 9:1). ^{1}H RMN [250 MHz,
(CD_{3})_{2}SO, a una temperatura de 373ºK)]: \delta
1,16 (t, J = 7 Hz, 3H); 1,23 (d, J = 7,5 Hz, 3H); 2,28 (s, 3H);
desde 2,45 hasta 2,55 (m, 2H); 3,06 (m, 1H); 3,25 (m, 2H); 3,69 (m,
2H); 3,82 (s, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H); 5,73 (banda
ancha, 1H); 6,43 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H); 6,50 (d, J = 2 Hz, 1H);
6,70 (dd, J = 9 y 1,5 Hz, 1H); 6,81 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 6,97 (t
ancho, J = 7,5 Hz, 1H); desde 7,10 hasta 7,30 (m, 3H); 7,71 (d
ancho, J = 9 Hz, 1H); d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,25 (s ancho, 1H); 8,29
(s ancho, 1H). MS (EI): 544 (M^{+}).
Ejemplo de referencia
18
Una mezcla de ácido
[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético
(0,536 g) y éster terc-butílico de ácido
7-(2-etoxicarbonil-1-metil-etil)-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico
(396 mg, Ejemplo de Referencia 19) en tetrahidrofurano (10 ml), que
contiene tamices moleculares de 4 Angström (0,5 g), se trató con
trietilamina (638 \mul), hexafluorofosfato de
O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
(518 mg) y 4-dimetil-aminopiridina
(14 mg). Después de agitar durante 5 horas, se agregaron partes
alícuotas adicionales de ácido
[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético
(0,178 g) y hexafluorofosfato de
O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
(172 mg), y se continuó agitando durante 18 horas más. La mezcla de
reacción se filtró a través de celita y la almohadilla del filtro
se lavó con acetato etílico (50 ml). El filtrado y lavados
combinados se lavaron tres veces con cloruro de amonio acuoso
saturado (20 ml), se secaron a continuación sobre sulfato de
magnesio, y luego, se evaporaron (40ºC, 40 mbar). El residuo (1,2
g) se sometió a cromatografía (36 g de sílice,
0,040-0,063 mm de tamaño de partícula), eluyendo
con una mezcla de ciclohexano y acetato etílico (70:30, v/v) para
dar el compuesto del título, en forma de polvo blanco (379 mg).
TLC: R_{F} = 15/65 (ciclohexano:acetato etílico, 1:1). ^{1}H
RMN (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO, a temperatura ambiente, los
presentes inventores observan una mezcla de rotámeros): \delta
1,14 (t, J = 7 Hz, 3H); 1,24 (d, J = 7 Hz, 3H); 1,48 (s, 9H); 2,26
(s, 3H); 2,58 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 3,17 (m, 1H); 3,64 (m, 2H);
desde 3,75 hasta 3,90 (m, 7H); 4,04 (q, J = 7 Hz, 2H); desde 6,55
hasta 6,85 (banda muy ancha, 2H); 6,96 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,00 (d
ancho, J = 8 Hz, 1H); desde 7,10 hasta 7,20 (m, 2H); 7,46 (banda
ancha, 1H); 7,64 (s ancho, 1H); 7,78 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,01 (d, J =
8 Hz, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,54 (s ancho, 1H). MS (EI): 644
(M^{+}).
Ejemplo de referencia
19
A una suspensión agitada de dihidróxido de
paladio sobre carbón (240 mg, al 20%) en ácido acético, se agregó
éster terc-butílico de ácido
4-bencil-7-(2-etoxicarbonil-1-metil-vinil)-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico
(0,905 g, Ejemplo de Referencia 20), y se sometió a hidrogenación
(30 bar) a 15ºC durante la noche. La mezcla bruta resultante se
filtró a través de celita y la almohadilla de filtro se lavó con
acetato etílico. El filtrado y los lavados combinados se evaporaron
(40 mbar, 40ºC). EL residuo se sometió a cromatografía (30 g de
sílice, 0,040-0,063 mm de tamaño de partícula),
eluyendo con diclorometano para dar el compuesto del título
en forma de aceite incoloro (485 mg). TLC: R_{F} = 25/65
(ciclohexano:acetato etílico, 7:3, v/v). ^{1}H RMN (400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO): \delta 1,14 (m, 6H); 1,48 (s, 9H);
2,47 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 3,00 (m, 1H); 3,22 (m, 2H); 3,57 (m, 2H);
4,01 (q, J = 7 Hz, 2H); 5,90 (banda ancha, 1H); 6,47 (d, J = 8 Hz,
1H); 6,70 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H); 7,20 (banda ancha, 1H). MS (EI):
348 (M^{+}).
Ejemplo de referencia
20
Una mezcla de
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-il)-propionato
etílico (4,4 g, Ejemplo de Referencia 1), tributilamina (50 ml),
tri-orto-tolil-fosfina
(177 mg), y acetato de paladio (444 mg), se calentó durante 15 min
a 80ºC, a continuación, se trató con crotonato etílico (2,74 ml), y
la mezcla resultante se calentó durante la noche a 120ºC. Después de
enfriar a 20ºC, la mezcla de reacción se trató con ácido
clorhídrico (350 ml, 1M), y se extrajo cuatro veces con acetato
etílico (200 ml). Los extractos combinados se lavaron con solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico (200 ml), luego con agua (200
ml) y, seguidamente, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se
evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía sobre sílice (260
g, 0,040-0,063 mm de tamaño de partícula), eluyendo
con una mezcla de ciclohexano y acetato etílico (95:5, v/v), para
dar el compuesto del título en forma de aceite incoloro (910
mg). Espectro de ^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO:
\delta 1,23 (t, J = 7 Hz, 3H); 1,49 (s, 9H); 2,47 (d, J = 1,5 Hz,
3H); 3,49 (m, 2H); 3,78 (m, 2H); 4,11 (q, J = 7 Hz, 2H); 4,62 (s,
2H); 6,04 (m, 1H); 6,64 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,19 (dd, J = 9 y 1 Hz,
1H); 7,27 (m, 3H); 7,36 (t ancho, J = 7,5 Hzz, 2H); 7,63 (s ancho,
1H). MS (EI): 436 (M^{+}).
Ejemplo de referencia
21
Una mezcla agitada de
3-(4-acriloil-1-{[2-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-il)-propanoato
etílico (283 mg, Ejemplo de Referencia 22), y metilamina (115
\mul) en etanol (5 ml), se calentó a reflujo durante 8 horas, se
trató, a continuación, con una parte alícuota adicional de
metilamina (50 \mul), y se calentó entonces a reflujo durante 2
horas más. La mezcla de reacción se enfrió a 20ºC, se diluyó
seguidamente con acetato etílico, se trató con ácido clorhídrico
(50 ml, 0,1M), y se separó. La fase de acetato etílico se lavó con
bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml), se lavó, a continuación,
tres veces con agua (10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, y
se evaporó bajo presión reducida. La fase acuosa anterior se extrajo
tres veces con diclorometano (50 ml). Los extractos de
diclorometano se combinaron con el anterior residuo de acetato
etílico, se secó sobre sulfato de magnesio, y seguidamente, se
evaporó bajo presión reducida. El residuo bruto (331 mg) se sometió
a cromatografía instantánea sobre sílice (30 g,
0,040-0,063 mm de tamaño de partícula),eluyendo con
una mezcla de diclorometano y metanol (99:1 a 96:4, v/v), para dar
el compuesto del título, en forma de espuma blanca (275 mg).
^{1}H RMN, [400 MHz, (CD_{3})_{2}
SO, a una temperatura de 383ºK]: \delta 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H); 2,19 (s, 6H); 2,28 (s, 3H); desde 2,55 hasta 2,70 (m, 6H); desde 2,75 hasta 3,00 (m, 2H); desde 3,80 hasta 3,90 (m, 2H); 3,83 (s, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,90 (m, 2H); 4,11 (q, J = 7 Hz, 2H); 6,67 (d ancho, J = 8 Hz, 1H); 6,81 (s ancho, 1H); 6,99 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); desde 7,05 hasta 7,25 (m, 3H); 7,42 (s ancho, 1H); 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,69 (d ancho, J = 8 Hz, 1H); 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,17 (s ancho, 1H); 8,25 (s ancho, 1H). MS (CI): 630 (MH^{+}).
SO, a una temperatura de 383ºK]: \delta 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H); 2,19 (s, 6H); 2,28 (s, 3H); desde 2,55 hasta 2,70 (m, 6H); desde 2,75 hasta 3,00 (m, 2H); desde 3,80 hasta 3,90 (m, 2H); 3,83 (s, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,90 (m, 2H); 4,11 (q, J = 7 Hz, 2H); 6,67 (d ancho, J = 8 Hz, 1H); 6,81 (s ancho, 1H); 6,99 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); desde 7,05 hasta 7,25 (m, 3H); 7,42 (s ancho, 1H); 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,69 (d ancho, J = 8 Hz, 1H); 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,17 (s ancho, 1H); 8,25 (s ancho, 1H). MS (CI): 630 (MH^{+}).
Ejemplo de referencia
22
A una suspensión agitada de éster etílico de
ácido
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-il)-propiónico
(0,229 g, Ejemplo de Referencia 1) y trietilamina (680 \mul) en
tetrahidrofurano (10 ml), enfriada a 0ºC, y bajo atmósfera de
argón, se agregó bromuro de
3-bromo-propionilo (262 \mul).
Después de agitar a 0ºC durante 1 hora y, a continuación, a 20ºC
durante la noche, la mezcla se trató con bromuro de
3-bromo-propionilo (90 \mul) y se
continuó la agitación durante 2 horas a 21ºC. La mezcla de reacción
se trató con agua (25 ml) y, después de agitar durante 15 min a
20ºC, la mezcla se extrajo tres veces con acetato etílico (25 ml).
Los extractos combinados se lavaron con bicarbonato sódico acuoso
saturado (10 ml), se lavaron, entonces, cuatro veces con agua (10
ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y, a continuación, se
evaporaron a sequedad bajo presión reducida (40ºC, 40 mbar). El
residuo (1,7 g) se sometió a cromatografía instantánea sobre sílice
(50 g, 0,040-0,063 mm de tamaño de partícula),
eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato etílico (1;1,
v/v), para dar el compuesto del título en forma de espuma
amarilla (550 mg). TLC: R_{F} = 30/72, sílice, elución con una
mezcla de diclorometano y metanol (9:1, v/v). ^{1}H RMN [400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO, a una temperatura de 373ºK]: \delta
1,20 (t, J = 7 Hz, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,64 (t. J = 7,5 Hz, 2H); 2,91
(t, J = 7,5 Hz, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,84 (s, 2H); 3,87 (m, 2H); 3,93
(m, 2H); 4,11 (q, J = 7 Hz, 2H); 5,68 (dd, J = 10,5 y 2 Hz, 1H);
6,21 (dd, J = 17 y 2 Hz, 1H); 6,38 (dd, J = 17 y 10,5 Hz, 1H); 6,58
(d ancho, J = 8 Hz, 1H); 6,75 (s ancho, 1H); 6,99 (t ancho, J = 7,6
Hz, 1H); desde 7,10 hasta 7,25 (m, 4H); 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H);
7,69 (d ancho, J = 8 Hz, 1H); 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,18 (s
ancho, 1H); 8,28 (s ancho, 1H). MS (EI): 584 (M^{+}).
Las células RAMOS (una línea celular
pre-B de ECACC, Porton Down, RU) se cultivan en
medio de cultivo RPMI (Gibco, RU), suplementado con suero de ternero
fetal al 5% (FCS, Gibco, RU). Antes del ensayo, las células se
suspenden a una concentración de 0,5 x 10^{6} células/ml de RPMI y
se marcan con 400 \muCi/100 ml de
[^{3}H]-metionina (Amersham, RU) durante 18 horas
a 37ºC.
Placas Cytostar (Amersham, RU) se recubrieron
con 50 \mul/pocillo de 3 \mug/ml VCAM-1 soluble
humano (R&D Systems Ltd., RU) o 28,8 \mug/ml de fibronectina
tisular humana (Sigma, RU). En los pocillos de unión inespecífica de
control, se agregaron 50 \mul de solución salina tamponada con
fosfato. Las placas se dejaron secar, entonces, en un incubador a
25ºC durante la noche. Al día siguiente, las placas se bloquearon
con 200 \mul/pocillo de tampón Pucks (Gibco, RU), suplementado
con BSA al 1% (sigma, RU). Las placas se dejaron a temperatura
ambiente, en la oscuridad, durante 2 horas. A continuación, se
retiró el tampón de bloqueo y las placas se secaron invirtiéndolas y
dando suaves golpes sobre un pañuelo de papel. Se agregaron 50
\mul/pocillo de dimetilsulfóxido al 3,6% en tampón Pucks,
suplementado con cloruro de manganeso 5 mM (para activar el
receptor de integrina, Sigma, RU) y BSA al 0,2% (Sigma, RU) a los
pocillos de ensayo de unión de control y de unión no específica
apropiados. Se agregaron a los pocillos de ensayo 50 \mul/pocillo
de los compuestos de ensayo a las concentraciones adecuadas,
diluidos en dimetilsulfóxido al 3,6%, en tampón Pucks suplementado
con cloruro de manganeso 5 mM y BSA al 0,2%.
Las células marcadas metabólicamente se
suspendieron a 4 x 10^{6} células/ml en tampón Pucks, que se
suplementó con cloruro de manganeso y BSA de la forma descrita
anteriormente. Se agregaron a todos los pocillos de placas 50
\mul/pocillo de células en dimetilsulfóxido al 3,6% en tampón
Pucks, y los correspondientes suplementos.
Se encuentra disponible el mismo procedimiento
para placas recubiertas con VCAM-1 o fibronectina, y
los datos se determinan para la inhibición mediante los compuestos
de la unión celular a ambos sustratos.
Las placas que contienen células en los ensayos
de control o de compuestos se incuban en la oscuridad a temperatura
ambiente durante 1 hora.
A continuación, las placas se someten a recuento
sobre un contador de escintilación Wallac Microbeta (Wallac, RU) y
los datos recopilados se procesan en Microsoft Excel (Microsoft,
EE.UU.). Los datos se expresaron como CI_{50}, a saber, la
concentración de inhibidor a la que se produce 50% de la unión de
control. La unión porcentual se determina a partir de la
ecuación:
\{[(C_{TB} -
C_{NS}) - (C_{I} - C_{NS})]/(C_{TB} - C_{NS})\} \ x \ 100 = % \ de \
unión
en donde C_{TB} es el recuento de
unión a pocillos recubiertos con fibronectina (o
VCAM-1) sin presencia de inhibidor, C_{NS} es el
recuento registrado en pocillos sin sustrato, y C_{I} es el
recuento presente en los pocillos que contienen un inhibidor de la
adhesión
celular.
"Los datos compuestos de esta invención se
expresan para CI_{50} para la inhibición de la adhesión celular a
fibronectina y VCAM-1. Compuestos particulares de la
invención inhiben la adhesión celular a fibronectina y
VCAM-1 con CI_{50} dentro del intervalo de 100
micromolar a 0,1 nanomolar. Compuestos preferidos de la invención
inhiben la adhesión celular a fibronectina y VCAM-1
con CI_{50} dentro del intervalo de 10 nanomolar a 0,1
nanomolar".
Las ratas (Brown Norway, Harland Olac, RU) se
sensibilizan los días 0, 12 y 21 con ovalbúmina (100 \mug,
intraperitoneal [i.p.], Sigma, RU), administrada con coadyuvante de
hidróxido de aluminio (100 mg, i.p., Sigma, RU), en solución salina
(1 ml, i.p).
Adicionalmente, los ratones (C57) se
sensibilizan los días 0 y 12 con ovalbúmina (10 \mug, i.p.),
administrada con coadyuvante de hidróxido de aluminio (20 mg, i.p.)
en solución salina (0,2 ml, i.p.).
Las ratas son estimuladas cualquier día entre
los días 28-38, en tanto que los ratones lo son
cualquier día entre los días 20-30.
La estimulación de los animales se lleva a cabo
por exposición durante 30 min (ratas) o 1 hora (ratones) a un
aerosol de ovalbúmina (10 g/l), generado por un nebulizador
ultrasónico (de Vilbiss Ultraneb, EE.UU.) y transferido a una
cámara de exposición.
Los animales son tratados de la forma requerida,
antes o después de la estimulación antigénica. Los compuestos
hidrosolubles de esta invención se pueden preparar en agua (para
administración oral, p.o), o en solución salina (para
administración intratraqueal, i.t.). Los compuestos no solubles se
preparan como suspensiones, triturando y degradación ultrasónica
del sólido en metilcelulosa al 0,5% / polisorbato 80 al 0,2% en agua
(para administración p.o., ambos de Merck UK Ltd. RU), o solución
salina (para administración i.t.). Los volúmenes de dosis son: para
la rata, 1 ml/kg p.o. o 0,5 mg/kg i.t.; en el caso del ratón, 10
ml/kg, p.o., o 1 ml/kg, i.t.
La acumulación celular en los pulmones se evalúa
24 horas después de la estimulación (ratas), o 48-72
horas después de la estimulación (ratones). Los animales son
sacrificados por eutanasia con pentobarbital sódico (200 mg/kg,
i.p., Pasteur Merieux, Francia) y la tráquea se canula de inmediato.
Se recuperan células de la luz de las vías respiratorias por lavado
bronco-alveolar (BAL) y del tejido pulmonar por
desagregación enzimática (colagenasa, Sigma, RU), de la forma
siguiente:
La técnica BAL se lleva a cabo haciendo pasar a
través de las vías respiratorias 2 partes alícuotas (cada una de 10
ml/kg) de medio RPMI 1640 (Gibco, RU), que contiene suero bovino
fetal al 10% (FCS, Serotec Ltd., RU). Las partes alícuotas de BAL
recuperadas se combinan y se procede al recuento celular de la forma
descrita más adelante.
Inmediatamente después del BAL, se hace pasar
RPMI 1640/FCS a través de los vasos sanguíneos pulmonares para
separar la combinación hemática de células. Se retiran los lóbulos
pulmonares y se cortan en secciones de 0,5 mm. Las muestras (ratas:
400 mg; ratones: 150 mg) de tejido pulmonar homogéneo de incuban en
RPMI 1640/FCS con colagenasa (20 U/ml durante 2 horas y, a
continuación, 60 U/ml durante 1 hora, 37ºC) para desagregar las
células del tejido. Las células recuperadas se lavan en RPMI
1640/FCS.
El recuento de leucocitos totales recuperados de
la luz de las vías respiratorias y del tejido pulmonar se lleva a
cabo en un contador automático de células (Cobas Argos, EE.UU.). Se
efectúan recuentos diferenciales de eosinófilos, neutrófilos y
células mononucleares por microscopia óptica de preparaciones de
cito-centrifugación teñidas con tinción de
Wright-Giemsa (Sigma, RU). Las células T se cuentan
por citometría de flujo (EPICS XL, Coulter Electronics, EE.UU.),
usando anticuerpos marcados con fluoróforos contra CD2 (un marcador
global de células T usado para cuantificar el total de células T),
CD4, CD8 y CD25 (un marcador de células T activadas). Todos los
anticuerpos fueron suministrados por Serotec Ltd., RU.
Los datos celulares se expresaron como número
medio de células en grupos no estimulados, estimulados y tratados
con vehículo, y en grupos estimulados y tratados con compuestos,
incluido el error estándar de las medias. El análisis estadístico
de la diferencia entre los grupos de tratamiento se evaluó usando el
análisis de una sola vía de varianza a través del ensayo de
Mann-Whitney. Cuando p < 0,05, no hubo
significación estadística.
Claims (21)
1. Un compuesto de la fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
R^{2} significa hidrógeno, halógeno,
alquilo-(C_{1-4}) o
alcoxi-(C_{1-4});
R^{3} es arilo opcionalmente sustituido;
A^{1} significa etileno;
Ar^{1} es fenileno opcionalmente
sustituido;
L^{1} significa un enlace de etileno,
sustituido opcionalmente con alquilo-(C_{1-4}), o
arilo opcionalmente sustituido;
L^{4} significa
alquileno-(C_{1-4});
Y es carboxi;
Z^{1} significa O; y
"arilo" como grupo o parte de un grupo,
significa: (i) un resto carbocíclico aromático, monocíclico o
multicíclico, opcionalmente sustituido, de 6 a 14 átomos de
carbono; o (ii) un resto carbocíclico aromático, multicíclico,
parcialmente saturado y opcionalmente sustituido, en el que un arilo
y un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo están fusionados para
formar una estructura cíclica, en donde el grupo arilo está
opcionalmente sustituido con uno o múltiples sustituyentes arilo
seleccionados de acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo,
alquilen-dioxi, alquil-sulfinilo,
alquil-sulfonilo, alquiltio, aroílo,
aroil-amino, arilo, aril-alquiloxi,
aril-alquil-oxicarbonilo,
aril-alquiltio, ariloxi,
aril-oxicarbonilo, aril-sulfinilo,
aril-sulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo,
heteroaroílo, heteroarilo, heteroaril-alquiloxi,
heteroaroilamino, heteroariloxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, y
alquilo opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo,
hidroxilo;
hidroxilo;
y los correspondientes N-óxidos; y sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus
N-óxidos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{3} es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos grupos
ariloxi, ciano, halo, alcoxi-(C_{1-4}),
alquilo-(C_{1-4}), nitro o CF_{3}.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{3} es fenilo sustituido en posición 2 con
alquilo-(C_{1-4}).
4. Un compuesto según cualquier reivindicación
anterior, en el que Ar^{1} es p-fenileno o
p-fenileno sustituido en posición 3 con halo,
alquilo-(C_{1-4}),
alcoxi-(C_{1-4}),
alquil-(C_{1-4})-tio,
alquil-(C_{1-4})-sulfinilo, o
alquil-(C_{1-4})-sulfonilo.
5. Un compuesto según cualquier reivindicación
anterior, en el que L^{4} es metileno.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que L^{4} es metileno, Ar^{1} es p-fenileno
opcionalmente sustituido, y R^{3} es fenilo opcionalmente
sustituido.
7. Un compuesto según cualquier reivindicación
anterior, en el que R^{2} es hidrógeno.
\newpage
8. Un compuesto según cualquier reivindicación
anterior, en el que L^{1} es un grupo
en el cual R^{5} es hidrógeno o
alquilo-(C_{1-4}), y R^{15} es hidrógeno o
alquilo-(C_{1-4}), en donde R^{5} es hidrógeno
y R^{15} es arilo opcionalmente
sustituido.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que L^{1} es un grupo
en el cual R^{15} es hidrógeno,
alquilo-(C_{1-4}), o arilo opcionalmente
sustituido.
10. Un compuesto según la reivindicación 9, en
el que L^{1} es un grupo
en el cual R^{15} es hidrógeno,
alquilo-(C_{1-4}), o arilo opcionalmente
sustituido.
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que L^{1} es un grupo
en el cual R^{5} es hidrógeno o
alquilo-(C_{1-4}), y R^{15a} es hidrógeno o
alquilo-(C_{1-4}), o en donde R^{5} es
hidrógeno y R^{15a} significa arilo opcionalmente
sustituido.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que R^{2} es hidrógeno, R^{3} es fenilo
2-sustituido, Ar^{1} es
m-fenileno o p-fenileno
opcionalmente sustituido, y L^{1} es un grupo
en el cual R^{15} significa
hidrógeno, alquilo-(C_{1-4}), o arilo
opcionalmente sustituido; y los correspondientes N-óxidos y sus
profármacos estéricos; y sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables de dichos compuestos, y sus N-óxidos y profármacos
estéricos.
13. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de:
ácido
3-(4-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-5-metil-hexanoico;
ácido
3-(4-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-3-fenil-propanoico;
\newpage
ácido
3-(4-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-3-o-tolil-propa-
noico;
noico;
ácido
3-(4-([3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-butanoico;
ácido
3-(4-([3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacin-7-il)-4-metil-pentanoico;
y los correspondientes N-óxidos, y sus
profármacos estéricos; y sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables de dichos compuestos, y de sus N-óxidos y profármacos
estéricos.
14. Una composición farmacéutica que comprende
una dosis efectiva de un compuesto según la reivindicación 1, o un
correspondiente N-óxido, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable de dicho compuesto, o de su N-óxido, en asociación con un
vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto según la reivindicación 1, o un
correspondiente N-óxido, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable de dicho compuesto, o del N-óxido del mismo, para ser
usado en terapia.
16. Un compuesto según la reivindicación 1, o un
correspondiente N-óxido del mismo; o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o del N-óxido del
mismo, para ser usado en el tratamiento de un paciente afectado
por, o sometido a trastornos que pueden mejorar por la
administración de un inhibidor de la adhesión celular mediada por
\alpha4\beta1.
17. Una composición según la reivindicación 14,
para ser usada en el tratamiento de un paciente afectado por, o
sometido a trastornos que pueden mejorar por la administración de un
inhibidor de la adhesión celular mediada por \alpha4\beta1.
18. Un compuesto o composición según la
reivindicación 1 ó 14, respectivamente, para ser usado en el
tratamiento de enfermedades inflamatorias.
19. Un compuesto o composición según la
reivindicación 1 ó 14, respectivamente, para ser usado en el
tratamiento del asma.
20. Uso de un compuesto según la reivindicación
1, o un correspondiente N-óxido del mismo; o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o del N-óxido del
mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
un paciente afectado por, o sometido a un trastorno que pueden
mejorar por la administración de un inhibidor de la adhesión
celular mediada por \alpha4\beta1, en donde dicho trastorno se
selecciona del grupo consistente en inflamación articular,
sinovitis aguda, diabetes autoinmune, encefalomielitis autoinmune,
colitis, aterosclerosis, vasculopatías periféricas, enfermedades
cardiovasculares, esclerosis múltiple, asma, psoriasis,
re-estenosis, miocarditis, enfermedad intestinal
inflamatoria, y división de células de melanoma en metástasis.
21. Uso de un compuesto según la reivindicación
1, o un correspondiente N-óxido del mismo; o de una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de su N-óxido, en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento del asma.
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