ES2862201T3 - Novedoso compuesto de aminoácidos que contiene un heterociclo y uso del mismo - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de aminoácidos que contiene un heterociclo, representado por una fórmula (1): **(Ver fórmula)** en la que R1, R2 y R3 son idénticos o diferentes entre sí, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo carboxilo protector seleccionado de grupo alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico, grupo bencilo, grupo p-nitrobencilo, grupo o- nitrobencilo, grupo m-nitrobencilo, grupo 2,4-dinitrobencilo, grupo p-clorobencilo, grupo p-bromobencilo, grupo p- metoxibencilo, grupo acetoximetilo, grupo acetoxietilo, grupo propioniloximetilo, grupo n-butiriloximetilo, grupo iso- butiriloximetilo y grupo pivaloiloximetilo; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo seleccionado de grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, grupo bencilo, grupo p-nitrobencilo, grupo o-nitrobencilo, grupo m-nitrobencilo, grupo 2,4-dinitrobencilo, grupo p-clorobencilo, grupo p-bromobencilo, grupo p-metoxibencilo, grupo trialquilsililo, grupo tetrahidropiran-2-ilo, grupo metoximetilo, grupo metoxietoximetilo y grupo alcoxicarbonilo; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amino seleccionado entre grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, grupo tert-butoxicarbonilo, grupo alqueniloxicarbonilo, grupo aralquiloxicarbonilo, grupo bencilo, grupo p-nitrobencilo, grupo o-nitrobencilo, grupo m-nitrobencilo, grupo 2,4- dinitrobencilo, grupo p-clorobencilo, grupo p-bromobencilo, grupo p-metoxibencilo, grupo acilo, grupo arilsulfonilo y grupo alquilsulfonilo; y n representa un número entero de 1 o 2, o una sal del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Novedoso compuesto de aminoácidos que contiene un heterociclo y uso del mismo
[Campo técnico]
La presente invención se refiere a un novedoso compuesto de aminoácido que contiene heterociclo y al uso del mismo.
[Técnica relacionada]
En el crecimiento de las plantas y el mantenimiento de sus funciones intervienen diversos elementos de metales menores, y las plantas no pueden crecer normalmente si estos elementos de metales menores son deficientes. Por ejemplo, el hierro es un elemento necesario para la respiración, la fotosíntesis, la síntesis de ADN y similares y, especialmente, es un metal central activo de una enzima esencial para la biosíntesis de la clorofila y, de este modo, la deficiencia de hierro causa clorosis (clorosis por deficiencia de hierro) que implica el amarillamiento de las hojas. Por otro lado, el suelo defectuoso que se considera inadecuado para la agricultura ocupa aproximadamente el 67 % de la tierra en todo el mundo, y la mitad del mismo es suelo alcalino defectuoso. En tal suelo alcalino, el hierro está presente en forma de hidróxido férrico trivalente insoluble en agua (Fe(OH)3) y, de este modo, las plantas no pueden absorber satisfactoriamente este hierro de sus raíces, provocando así una deficiencia de hierro de manera desventajosa.
En contraste con esto, se sabe que las plantas gramíneas tales como la cebada, el arroz, el trigo y el maíz secretan desde sus raíces un agente quelante denominado ácido mugineico representado por la siguiente fórmula (A):
Figure imgf000002_0001
o como ácido 2'-desoximuginéico (DMA) representado por la siguiente fórmula (B):
Figure imgf000002_0002
, y que el agente quelante permite la formación de un complejo con hierro para disolver el hierro, de modo que un complejo de ácido mugineico-hierro se toma en los cuerpos de la planta mediante un transportador específico (véase, Documento de Patente 1).
De este modo, las plantas gramíneas pueden absorber eficazmente iones de hierro del suelo alcalino en comparación con las otras plantas, pero generalmente tienen una baja capacidad de secreción de ácido mugineico. Por ejemplo, muchas plantas gramíneas tales como el arroz y el maíz no pueden crecer en suelos alcalinos.
De acuerdo con lo anterior, los presentes inventores tienen como objetivo desarrollar un agente quelante con capacidad de absorción de hierro que pueda suministrarse como fertilizante, con el fin de permitir la agricultura incluso en suelos alcalinos defectuosos.
Los presentes inventores han establecido hasta ahora un procedimiento práctico de síntesis de un ácido mugineico (véase, Documento no de Patente 1) y han confirmado un efecto dramático de este ácido mugineico sobre el crecimiento de plantas gramíneas en condiciones alcalinas (véase, Documento no de Patente 2).
Sin embargo, el ácido mugineico se sintetiza a partir de un ácido azetidínico costoso como materia prima de partida y, de este modo, el suministro del ácido mugineico como fertilizante todavía implica un problema del coste de síntesis del mismo.
Se demanda un compuesto quelato que tenga una capacidad de absorción de metales equivalente a la de los ácidos mugineicos y que se pueda producir a un coste menor que el de los ácidos mugineicos.
RYOICHI ARAKI et al., "2'-Deoxymugineic acid promotes growth of rice (Oryza sativa L.) by orchestrating iron and nitrate uptake processes under high pH conditions", THE PLANT JOURnAl , GB, (20141216), vol. 81, no. 2, páginas 233 - 246, describe que los cultivos hidropónicos de plántulas de arroz (Oryza sativa) muestran una restauración casi completa en la altura de los brotes y los valores de desarrollo del análisis suelo-planta (SPAD) después del tratamiento con DMA 3-30 |iM a pH alto (pH 8,0), en comparación con las plántulas de control sin tratar a pH normal (pH 5,8). Estos cambios fueron acompañados por una acumulación selectiva de Fe sobre otros metales.
SCHOLZ G et al., "Structure-function relationships of nicotianamine analogues", PHYTOCHEMISTRY, PERGAMON PRESS, GB, vol. 27, no. 9, páginas 2749 - 2754 describe la capacidad de los análogos de nicotianamina para producir la normalización fenotípica de la chloronerva mutante de nicotianamina-auxótrofo de tomate que se correlaciona con el comportamiento de coordinación de los análogos hacia iones de metales de transición.
Motofumi Suzuki ET AL, "18th International Symposium on Iron Nutrition and Interaction in Plants", (URL:https://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=33& ved=2a UKEwi9q5TFtIvhAhUm1-AKHQA3A6U4HhAWMA36BAgCEAI&url=http %3A %2F %2Fcongreso.fuam.es
%2Fcomunicaciones %2Fabstracts %2Fabstract 511.docx&usg=AOvVaw2Hr-SD0aHPQmWe2RaEKz-q), describe que el DMA sintético es un promotor del crecimiento del arroz en suelos calcáreos. Se describen novedosos análogos de MA en los que una proporción de azetidina DMA fue reemplazada por pirrolidina, que fueron más eficaces que el Fe-EDDHA para promover el crecimiento del arroz en suelo calcáreo cuando se suministraron cantidades similares de Fe. También se sintetizó un análogo en el que una proporción de azetidina DMA fue reemplazada por piperidina; este análogo también fue un promotor eficaz del crecimiento del arroz en suelos calcáreos.
[Documento técnico anterior]
[Documento de patentel
[Documento de Patente 1] JP-B 4117009
[Documento no de Patente 1] Proc. Japan. Acad., Ser. B, Vol. 54, 469-473 (1978)
[Documento no de Patente 2] Plant. J., 2015, 81, pp. 233-246
[Resumen de la invención]
[Problemas que la invención va a resolver]
Un objeto de la presente invención es proporcionar un novedoso compuesto de aminoácido que contiene heterociclo que tiene una capacidad de absorción de metales equivalente a la de los ácidos mugineicos y se puede producir a un coste menor que el de los ácidos mugineicos.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un fertilizante o un agente regulador del crecimiento de las plantas que contenga dicho novedoso compuesto de aminoácido que contiene heterociclo.
[Medios para resolver los problemas]
Como resultado de estudios serios a la luz de los problemas mencionados anteriormente, los presentes inventores han encontrado un novedoso compuesto de aminoácido que contiene heterociclo que tiene una capacidad de absorción de metales equivalente a la del ácido mugineico y se puede producir a un coste menor que el del el ácido mugineico. Mediante estudios adicionales basados en tal hallazgo, se ha completado la presente invención.
La presente invención proporciona el siguiente compuesto de aminoácido que contiene heterociclo y el uso del mismo.
(Sección 1) Un compuesto de aminoácido que contiene heterociclo representado por una fórmula general (1):
Figure imgf000003_0001
en la que R1, R2 y R3 son idénticos o diferentes entre sí, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo como se define en la reivindicación 1; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo como se define en la reivindicación 1;
R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amino como se define en la reivindicación 1; y n representa un número entero de 1 o 2,
o una sal del mismo.
(Sección 2) El compuesto o sal del mismo según la sección 1, en el que el compuesto de aminoácido que contiene heterociclo representado por la fórmula general (1) es un compuesto representado por una fórmula general (1A):
Figure imgf000004_0001
en la que R1, R2, R3, R4, R5 y n son como se definieron anteriormente.
(Sección 3) El compuesto o sal del mismo según la sección 1 o 2, en el que R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno un átomo de hidrógeno.
(Sección 4) El compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las secciones 1 a 3, en el que n es 1. (Sección 5) Un complejo que comprende el compuesto o una sal del mismo según una cualquiera de las secciones 1 a 4 y un metal.
(Sección 6) El complejo según la sección 5, en el que el metal es hierro.
(Sección 7) Una mezcla que comprende el compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las secciones 1 a 4 y un compuesto metálico.
(Sección 8) La mezcla según la sección 7, en la que el compuesto metálico es un compuesto de hierro. (Sección 9) La mezcla según la sección 7 u 8, que se usa como fertilizante o como agente regulador del crecimiento de las plantas.
(Sección 10) Un fertilizante que comprende el compuesto o una sal del mismo según una cualquiera de las secciones 1 a 4, el complejo metálico según la sección 5 o 6, o la mezcla según una cualquiera de las secciones 7 a 9.
(Sección 11) Un agente regulador del crecimiento de las plantas que comprende el compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las secciones 1 a 4, el complejo metálico según la sección 5 o 6, o la mezcla según una cualquiera de las secciones 7 a 9.
[Efecto de la invención]
El novedoso compuesto de aminoácido que contiene heterociclo o una sal del mismo en la presente invención tiene una capacidad de absorción de metales equivalente a la de los ácidos mugineicos y se puede producir a un coste menor que el de los ácidos mugineicos.
El novedoso compuesto de aminoácido que contiene heterociclo o una sal del mismo en la presente invención se puede usar como fertilizante y como agente regulador del crecimiento de las plantas, y ejerce un gran efecto sobre el crecimiento de plantas (tales como plantas gramíneas) también en suelo alcalino.
[Breve descripción de los dibujos]
La figura 1 muestra un resultado del ejemplo de prueba 1.
La figura 2 muestra un resultado del ejemplo de prueba 2.
La figura 3 es una fotografía que muestra el estado de crecimiento del arroz en la tercera semana después de la siembra en el ejemplo de prueba 3.
La figura 4 es una fotografía que muestra el crecimiento del arroz en la tercera semana después de la siembra cultivado usando cada uno de los líquidos de prueba en el ejemplo de prueba 3.
La figura 5 es un gráfico que muestra las alturas de las hierbas de arroz en la tercera semana después de la siembra cultivada usando cada uno de los líquidos de prueba del ejemplo de prueba 3.
La figura 6 es un gráfico que muestra los valores SPAD de las hojas de arroz en la tercera semana después de la siembra cultivada usando cada uno de los líquidos de prueba en el ejemplo de prueba 3.
[Realizaciones para llevar a cabo la invención]
El compuesto de aminoácido que contiene heterociclo representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo según la presente invención (en lo que sigue, denominado "compuesto de aminoácido (1) que contiene heterociclo de la presente invención" o "compuesto (1) de la presente invención"), y el uso previsto del mismo se describirá en detalle a continuación.
En la especificación, la expresión "contiene" o "comprende", como se usa en la presente memoria, incluye los conceptos de "contiene", "comprende", "consiste sustancialmente en" y "consiste únicamente en".
Compuesto de aminoácidos que contienen heterociclo (1)
En la especificación, el "grupo protector de carboxilo" representado por R1, R2 y R3
se define en la reivindicación 1 e incluye grupos alquilo C1-6 lineales, ramificados o cíclicos, tales como grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo iso-propilo, grupo n-butilo, grupo iso-butilo, grupo tert-butilo, grupo n-hexilo y grupo ciclohexilo; grupos aralquilo que pueden tener un sustituyente, tales como grupo bencilo, grupo p-nitrobencilo, grupo o-nitrobencilo, grupo m-nitrobencilo, grupo 2,4-dinitrobencilo, grupo p-clorobencilo, grupo p-bromobencilo y grupo p-metoxibencilo; grupos alquilcarboniloxi C1-6-alquilo C1-6, tales como grupo acetoximetilo, grupo acetoxietilo, grupo propioniloximetilo, grupo n-butiriloximetilo, grupo iso-butiriloximetilo y grupo pivaloiloximetilo; y similares. Entre otros, el grupo protector de carboxilo es preferentemente un grupo alquilo C1-6, más preferentemente un grupo etilo o un grupo tert-butilo, y en particular preferentemente un grupo etilo.
En la especificación, "n-" significa normal; "iso-" significa iso; "ter-" o "t-" significa terciario; "o-" significa orto; "m-" significa meta; y "p-" significa para.
En la especificación, el "grupo protector de hidroxilo" representado por R4
se define en la reivindicación 1 e incluye grupos alquilo C1-6 lineales o ramificados, tales como grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo iso-propilo, grupo n-butilo, grupo iso-butilo, grupo tert-butilo, y grupo n-hexilo; grupos aralquilo que pueden tener de 1 a 5 sustituyentes, tales como grupo bencilo, grupo p-nitrobencilo, grupo onitrobencilo, grupo m-nitrobencilo, grupo 2,4-dinitrobencilo, grupo p-clorobencilo, grupo p-bromobencilo y grupo pmetoxibencilo; grupos trialquilsililo tales como grupo trimetilsililo, grupo trietileililo y grupo tert-butildimetil sililo; grupos protectores de tipo acetal tales como grupo tetrahidropiran-2-ilo, grupo metoximetilo y grupo metoxietoximetilo; grupos alcoxicarbonilo tales como grupo tert-butoxicarbonilo; y similares.
Entre otros, el grupo protector de hidroxilo es preferentemente un grupo alquilo C1-6, más preferentemente un grupo etilo o un grupo tert-butilo, y en particular preferentemente un grupo tert-butilo.
En la especificación, el "grupo protector de amino" representado por R5 se define en la reivindicación 1 e incluye grupos alcoxicarbonilo que pueden estar sustituidos con halógeno, tales como grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y grupo tert-butoxicarbonilo (BOC); grupos alqueniloxicarbonilo tales como grupo viniloxucarbobilo; grupos aralquiloxicarbonilo tales como grupo benciloxicarbonilo (Cbz) y grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo; grupos aralquilo que pueden tener un sustituyente, tales como grupo bencilo, grupo pnitrobencilo, grupo o-nitrobencilo, grupo m-nitrobencilo, grupo 2,4-dinitrobencilo, grupo p-clorobencilo, grupo pbromobencilo y grupo p-metoxibencilo; grupos acilo tales como grupo formilo, grupo acetilo, grupo trifluoroacetilo y grupo benzoílo; grupos arilsulfonilo tales como grupo p-toluenosulfonilo y grupo bencensulfonilo; grupos alquilsulfonilo tales como grupo metanosulfonilo; y similares.
Entre estos, el grupo protector de amino es preferentemente un grupo alcoxicarbonilo o un grupo aralquiloxicarbonilo, y más preferentemente un Boc o Cbz.
El símbolo "n" es un número entero de 1 o 2. Específicamente, el compuesto donde n es 1 o 2 es el siguiente compuesto (1-1) o (1-2).
Figure imgf000006_0001
El compuesto es uno en el que n es 1 o 2, y preferentemente uno en el que n es 1.
Las sales del compuesto de aminoácido que contiene heterociclo representado por la fórmula general (1) incluyen cualquier tipo de sales siempre que sean agrícolamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, sulfato y nitrato; sales de ácidos orgánicos tales como acetato y metanosulfonato; sales de metales alcalinos tales como sal de sodio y sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sal de magnesio y sal de calcio; y sales de amonio cuaternario tales como dimetilamonio y trietilamonio; y similares.
Entre los compuestos de aminoácidos que contienen heterociclo (1) de la presente invención, un compuesto preferido es un compuesto en el que R1, R2 y R3 son idénticos o diferentes entre sí, y representan átomos de hidrógeno o grupos alquilo C1-6 lineal o ramificado; R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; y R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, o una sal del mismo.
Un compuesto más preferido es un compuesto en el que R1, R2 y R3 son idénticos o diferentes entre sí, y representan átomos de hidrógeno, grupos etilo o grupos t-butilo; R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo tert-butilo; y R5 es un átomo de hidrógeno o una sal del mismo.
Un compuesto adicionalmente preferido es un compuesto en el que R1 y R2 son idénticos o diferentes entre sí, y representan átomos de hidrógeno o grupos etilo; R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo tert-butilo; R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo tert-butilo; y R5 es un átomo de hidrógeno o una sal del mismo.
Un compuesto particularmente preferido es un compuesto en el que R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno un átomo de hidrógeno o una sal del mismo.
Se observa que un compuesto en el que R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno un átomo de hidrógeno, representado por la fórmula (1B-1):
Figure imgf000006_0002
en la que n es un número entero de 1 o 2
también puede estar indicado por un compuesto representado por el siguiente compuesto (1B-2):
Figure imgf000006_0003
en la que n representa un número entero de 1o 2.
Cuando el compuesto (1) de la presente invención tiene isómeros tales como isómeros ópticos, estereoisómeros o isómeros de posición, ya sea uno de los isómeros y las mezclas de los isómeros también se incluyen en el compuesto (1). Cuando están presentes isómeros ópticos en el compuesto (1) de la presente invención, los isómeros ópticos divididos de un cuerpo racémico también se incluyen en el compuesto (1). Cada uno de estos isómeros se puede obtener como un solo producto mediante un procedimiento de síntesis y un procedimiento de separación conocidos (tales como concentración, extracción con disolvente, cromatografía en columna y recristalización).
Los isómeros ópticos que se prefieren como el compuesto (1) de la presente invención son compuestos de fórmula general (1A):
Figure imgf000007_0001
en la que R1, R2, R3, R4, R5 y n son como se definieron anteriormente,
o sales de los mismos.
Como los compuestos representados por la fórmula general (1A), se prefieren los compuestos en los que R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno un átomo de hidrógeno y n es 1.
Complejo que contiene el compuesto de aminoácido que contiene heterociclo (1) de la presente invención y metal El compuesto de aminoácido que contiene heterociclo (1) de la presente invención puede formar un complejo con un metal. Se puede producir un complejo que contiene el compuesto de aminoácido que contiene heterociclo (1) de la presente invención y un metal (en lo que sigue denominado "complejo de la presente invención" en algunos casos), por ejemplo, disolviendo el compuesto de aminoácido que contiene heterociclo (1) de la presente invención y un compuesto metálico que se describirá a continuación en un disolvente apropiado tal como agua y tampón.
El compuesto de aminoácido que contiene heterociclo (1) de la presente invención es idéntico al compuesto (1) descrito anteriormente.
El metal no está particularmente limitado siempre que sea necesario en los cuerpos de las plantas, y ejemplos del mismo incluyen elementos principales tales como magnesio (magnesia, Mg) y calcio (Ca); y elementos menores tales como hierro (Fe), manganeso (Mn), zinc (Zn), molibdeno (Mo) y cobre (Cu). Entre estos, el metal es preferentemente cobre o hierro, y más preferentemente hierro. Estos metales suelen estar presentes en estado de iones metálicos (iones metálicos tales como iones metálicos monovalentes, divalentes y trivalentes), pero a veces forman un complejo en el estado de metales de valencia cero. El metal puede estar contenido individualmente o en combinación de dos o más tipos del mismo.
Un contenido del metal no está particularmente limitado y se puede seleccionar apropiadamente dependiendo del propósito. Entre otros, el contenido de metal se encuentra habitualmente en un intervalo de 0,1 % a 100 % en moles, y preferentemente 100 % en moles con respecto al compuesto (1).
Mezcla que contiene el compuesto de aminoácido que contiene heterociclo (1) de la presente invención y metal El compuesto de aminoácido que contiene heterociclo de la presente invención puede formar una mezcla conteniendo además un compuesto metálico. La mezcla (en lo que sigue, denominada "mezcla de la presente invención" en algunos casos) que contiene el compuesto de aminoácido que contiene heterociclo (1) de la presente invención y un metal se puede producir simplemente mezclando un compuesto sólido (1) de la presente invención y un compuesto metálico sólido.
El compuesto de aminoácido que contiene heterociclo (1) de la presente invención es idéntico al compuesto (1) descrito anteriormente.
El compuesto metálico que se va a mezclar no está particularmente limitado siempre que tenga un metal que sea necesario en los cuerpos de las plantas, y un ejemplo de ello incluye compuestos de magnesio, compuestos de calcio, compuestos de hierro, compuestos de manganeso, compuestos de boro, compuestos de zinc, compuestos de molibdeno, compuestos de cobre y similares.
Los ejemplos de compuestos de magnesio incluyen hidróxido de magnesio, cloruro de magnesio y similares.
Los ejemplos de compuestos de calcio incluyen hidróxido de calcio, carbonato de calcio, cloruro de calcio y similares.
Los ejemplos de compuestos de hierro incluyen sulfato de hierro, nitrato de hierro, óxido de hierro (Fe2O3), cloruro férrico (FeCh) o hidratos de los mismos, y similares.
Los ejemplos de compuestos de manganeso incluyen dióxido de manganeso, sulfato de manganeso pentahidratado, cloruro de manganeso tetrahidratado y similares.
Los ejemplos de compuestos de boro incluyen tetraborato de sodio decahidratado, ácido bórico y similares.
Los ejemplos de compuestos de zinc incluyen sulfato de zinc, cuerpos de zinc y similares.
Los ejemplos de compuestos de molibdeno incluyen molibdato de sodio, molibdato de amonio y similares.
Los ejemplos de compuestos de cobre incluyen sulfato de cobre, cobre y similares.
Entre estos, el compuesto metálico es preferentemente compuestos de cobre o compuestos de hierro, más preferentemente cloruro férrico, y en particular preferentemente un cloruro férrico hexahidratado.
El compuesto metálico puede estar contenido individualmente o en combinación de dos o más tipos del mismo. Un contenido del compuesto metálico no está particularmente limitado y se puede seleccionar apropiadamente dependiendo del propósito. El contenido del compuesto metálico se encuentra habitualmente en un intervalo desde 0,1 % a 100 % en moles, y preferentemente 100 % en moles con respecto al compuesto (1).
Procedimiento de producción del compuesto de aminoácidos (1) que contiene heterociclo de la presente invención Un procedimiento de producción del compuesto de aminoácido que contiene heterociclo (1) de la presente invención incluye las siguientes etapas 1 a 4.
Figure imgf000009_0001
en la que R10, R20 y R30 son idénticos o diferentes entre sí, y representan grupos protectores de carboxilo; R40 representa un grupo protector de hidroxilo; R50 representa un grupo protector de amino; y R5 *10es como se definió anteriormente.
Los grupos protectores de carboxilo, el grupo protector de hidroxilo y el grupo protector de amino indicados en esta fórmula tienen los mismos significados que los respectivos grupos protectores representados por R1, R2, R3, R4 y R5 descritos anteriormente.
En lo que sigue, se describen las etapas respectivas.
(1) Etapa 1
La etapa 1 es un procedimiento para escindir oxidativamente un grupo vinilo de un compuesto representado por la fórmula general (5) (en lo que sigue, denominado compuesto (5)) para formar un aldehído y hacer reaccionar el aldehído con un compuesto representado por la fórmula general (6) (en lo que sigue, denominado compuesto (6)) (reacción de aminación reductora), produciendo así un compuesto representado por la fórmula general (4) (en lo que sigue, denominado compuesto (4)).
El compuesto (5) es alil glicina cuyo grupo amino está protegido por un grupo protector (R50) y ejemplos del mismo incluyen Boc-L-alil glicina, Cbz-L-alil glicina, y un compuesto cuyo grupo carboxilo está protegido por un grupo protector.
Se puede usar un producto comercial como el compuesto (5) o, si no hay un producto comercial, se puede producir Boc-L-alil glicina y Cbz-L-alil glicina a partir de L-alil glicina comercial de acuerdo con el procedimiento descrito en PROTECTIVE GROUPS en ORGANIC SYNTHESIS (escrito por T. W. Green; P. G. M. Wuts).
Los ejemplos del compuesto (6) incluyen prolina, ácido pipecólico, ácido azepina-2a-carboxílico, y similares.
La etapa 1 incluye una etapa de escisión oxidativa de un grupo vinilo del compuesto (5) para producir un aldehído, y una etapa de someter el aldehído a una reacción de aminación reductora con el compuesto (6).
Las proporciones de los compuestos (5) y (6) que se puede usar son particularmente limitadas y pueden seleccionarse apropiadamente de una amplia gama. Normalmente, el compuesto (6) se usa en una cantidad de aproximadamente 1 a 5 moles, y de preferencia aproximadamente 1 a 2 moles por cada 1 mol del compuesto (5). La reacción para la etapa de escisión oxidativa se realiza en presencia de un oxidante. Los ejemplos del oxidante incluyen ozono (O3), permanganatos, RuCh, OsO4-NaIO4 y similares. El oxidante es preferentemente ozono.
La cantidad de oxidante que se va a usar no está particularmente limitada.
La reacción de escisión oxidativa que usa ozono se puede llevar a cabo soplando gas ozono en una solución obtenida disolviendo el compuesto (5) en un disolvente (burbujeo).
Los ejemplos del disolvente incluyen un disolvente orgánico tal como disolventes a base de alcohol que incluyen metanol y etanol; disolventes a base de cloro que incluyen diclorometano y cloroformo; y acetato de etilo. El disolvente es preferentemente un metanol.
La temperatura de reacción para la etapa de escisión oxidativa no está particularmente limitada, y el burbujeo de gas ozono se realiza preferentemente a una temperatura baja que varía desde aproximadamente -100 a -50°C.
El tiempo de reacción para la etapa de escisión oxidativa no está particularmente limitado, y el burbujeo de gas ozono se realiza preferentemente hasta que el color de la solución se vuelve de color azul, ya que la solución es de color azul cuando el ozono está saturado en la solución después de completar la escisión oxidativa por ozono. El gas ozono se puede generar por medio de un generador de gas ozono o similares. Después del burbujeo del gas ozono, preferentemente se burbujea oxígeno, nitrógeno, gas argón o similar en la solución hasta que desaparece el color azul de la solución, con el fin de eliminar el exceso de ozono. De este modo se obtiene un aldehído.
A continuación, se realiza la reacción de aminación reductora entre el aldehído y el compuesto (4) en presencia de un agente reductor. Después de la reacción de escisión oxidativa, la reacción de aminación reductora se puede llevar a cabo en un recipiente. Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo en otro sistema de reacción después de la obtención de un aldehído después de la reacción de escisión oxidativa.
Los ejemplos del agente reductor incluyen compuestos de boro tales como cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. El agente reductor es preferentemente un cianoborohidruro de sodio.
La cantidad de agente reductor que se va a usar no está particularmente limitada y se puede seleccionar apropiadamente de una amplia gama. El agente reductor se usa habitualmente en una cantidad de aproximadamente 1 a 5 moles y de preferencia aproximadamente 1 a 2 moles en relación con 1 mol del compuesto (5).
El pH usado en la reacción de aminación reductora es normalmente de aproximadamente 4 a 7, y de preferencia aproximadamente 6 a 7.
La temperatura de reacción para la reacción de aminación reductora no está particularmente limitada y, en general, la reacción se puede realizar en condiciones de enfriamiento, temperatura ambiente y calentamiento. La reacción se realiza preferentemente en condiciones de temperatura de aproximadamente 25 °C a 50 °C, durante 30 minutos a 24 horas.
El compuesto (4) obtenido en la etapa 1 se puede aislar y purificar de la mezcla de reacción, separando un producto grueso de reacción mediante una operación de aislamiento tal como filtración, concentración o extracción, después de enfriar la mezcla de reacción y llevar a cabo una operación de purificación ordinaria, tales como cromatografía en columna, resinas de intercambio iónico o recristalización. El compuesto (4) también se puede usar para una siguiente reacción sin aislarlo ni purificarlo.
(2) Etapa 2
La etapa 2 es un procedimiento para proteger los grupos carboxilo del compuesto (4) mediante grupos protectores (R10 y R20) y desprotegiendo el grupo protector (R50) del grupo amino, produciendo así un compuesto representado por la fórmula general (3) (en lo que sigue, denominado "compuesto (3)") o una sal del mismo.
La reacción para proteger los grupos carboxilo con grupos protectores (R10 y R20) no está particularmente limitada, y se pueden usar procedimientos conocidos públicamente. Por ejemplo, se usa un procedimiento que incluye una reacción de condensación por deshidratación entre el compuesto (4) y un alcohol. Los ejemplos del alcohol usado para la reacción incluyen metanol, etanol, tert-butanol y similares.
La reacción para desproteger el grupo protector (R50) del grupo amino no está particularmente limitada, y se puede emplear un procedimiento de desprotección usando un ácido o una base, un procedimiento de desprotección mediante reducción catalítica o similares de acuerdo con el procedimiento conocido. descrito en el documento (véase, Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons (1981)).
Los ejemplos del ácido incluyen ácidos inorgánicos tales como cloruro de hidrógeno (o ácido clorhídrico), bromuro de hidrógeno (o ácido bromhídrico), fluoruro de hidrógeno (o ácido fluorhídrico), yoduro de hidrógeno (o ácido yodhídrico), ácido trifluoroacético, cloruro de aluminio, bromuro de aluminio, tricloruro de boro, tribromuro de boro, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido trifluorometanosulfónico; resinas ácidas de intercambio iónico; y similares.
Los ejemplos de la base incluyen bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio e hidróxido de magnesio; bases orgánicas tales como alcóxidos metálicos, aminas orgánicas y sales de amonio cuaternario; resinas de intercambio iónico básicas; y similares.
La cantidad de ácido o base que se va a usar está normalmente en un intervalo desde 1 a 50 moles, y preferentemente de 1 a 30 moles con relación con 1 mol del compuesto (4).
La reacción de desprotección usando un ácido o una base se puede realizar sin disolvente o en un disolvente. Cuando se usa un disolvente, el disolvente no está particularmente limitado siempre que no afecte adversamente a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen un disolvente a base de alcohol tal como metanol y etanol; un disolvente polar aprótico tal como acetonitrilo, DMF y DMSO; un disolvente a base de hidrocarburo halogenado tal como DCM y DCE; o una mezcla de disolventes de los mismos.
Cuando R50 del compuesto (4) es un grupo Boc o similares, la reacción para proteger los grupos carboxilo mediante grupos protectores y la reacción para desproteger el grupo protector (R50) del grupo amino se puede realizar simultáneamente haciendo reaccionar el compuesto (4) y una solución de ácido clorhídrico/etanol. La solución de ácido clorhídrico/etanol se puede preparar, por ejemplo, mediante un procedimiento de adición de cloruro de acetilo (AcCl) a una cantidad excesiva de etanol o un procedimiento de burbujeo de gas de ácido clorhídrico en etanol. Una proporción de etanol a cloruro de acetilo no está particularmente limitada y es de aproximadamente 20 a 50 veces el volumen en relación con 1 volumen de cloruro de acetilo.
Cuando se burbujea ácido clorhídrico en etanol, la cantidad de ácido clorhídrico disuelto t se puede determinar comparando el peso de etanol medido preliminarmente y el peso de etanol después de burbujear el gas de ácido clorhídrico. Una vez completada la reacción en la etapa 2, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida; luego se le agrega tolueno o similares; y la mezcla resultante se somete a destilación azeotrópica, lo que hace posible eliminar por destilación el disolvente. Además, después de la destilación azeotrópica, el producto de reacción se puede succionar mediante una bomba de vacío o similares para secarse.
La temperatura de reacción usada para la etapa 2 no está particularmente limitada, y la reacción se puede realizar bajo cualquiera de enfriamiento, temperatura ambiente y calentamiento. La reacción se realiza preferentemente en condiciones de temperatura de aproximadamente 0 a 100 °C, durante 1 a 30 horas.
El procedimiento de desprotección mediante reducción catalítica se puede aplicar al caso en el que R50 del compuesto (4) sea un grupo que se va a someter a hidrocraqueo. Por ejemplo, un procedimiento que se va a realizar mediante hidrocraqueo mediante un catalizador de metal de transición tal como Pd, Pt, Ru o Rh; un procedimiento que se va a llevar a cabo mediante hidrocraqueo mediante un catalizador que lleva en este un metal de transición tal como Pd-carbono, hidróxido de paladio-carbono (catalizador de Pearlman) o similares; y se puede aplicar un procedimiento de reducción Birch. Entre otros, un catalizador de metal de transición preferido es Pd-carbono.
Una cantidad de catalizador de metal de transición que se va a usar está normalmente en un intervalo desde 0,01 a 5 moles, y preferentemente desde 0,05 a 2 moles en relación con 1 mol del compuesto (4).
La reacción mediante reducción catalítica se realiza en una atmósfera de hidrógeno a una presión normalmente de 1 a 4 atm, y preferentemente de 1 a 2 atm.
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un disolvente. El disolvente no está particularmente limitado siempre que no participe en la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen un disolvente a base de alcohol tal como metanol y etanol; un disolvente a base de éter tales como THF, MTBE, dioxano, éter dietílico, dimetoxietano y diglima; un disolvente a base de éster tal como acetato de metilo y acetato de etilo; un disolvente a base de hidrocarburo halogenado tal como DCM y DCE; agua; o una mezcla de disolventes de los mismos. Se usa preferentemente un disolvente a base de alcohol, tal como metanol y etanol.
La temperatura de reacción para el procedimiento de desprotección mediante reducción catalítica no está particularmente limitada, y la reacción se puede realizar bajo cualquiera de enfriamiento, temperatura ambiente y calentamiento. La reacción se puede realizar preferentemente en condiciones de temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a 40 °C, durante 1 a 24 horas.
El compuesto (3) obtenido en la etapa 2 se puede aislar y purificar de la mezcla de reacción, separando un producto grueso de reacción mediante una operación de aislamiento tal como filtración, concentración o extracción, después de enfriar la mezcla de reacción y llevar a cabo una operación de purificación ordinaria, tal como cromatografía en columna, resinas de intercambio iónico o recristalización. El compuesto (3) también se puede usar para una siguiente reacción sin aislarlo ni purificarlo.
Aunque el compuesto (3) obtenido tiene un grupo amino libre, el grupo amino se puede convertir en una sal de un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico usando un procedimiento conocido.
(3) Etapa 3
La etapa 3 es un procedimiento para provocar una reacción de aminación reductora entre el compuesto (3) y un compuesto de aldehído representado por la fórmula general (2) (en lo que sigue, denominado "compuesto de aldehído (2)"), produciendo así un compuesto representado por la fórmula general (1') (en lo que sigue, denominado "compuesto (1')").
La reacción en la etapa 3 normalmente se puede realizar en presencia de un agente reductor que se usa en la reacción de aminación reductora descrita para la etapa 1 anterior, en un disolvente.
La cantidad de agente reductor que se va a usar está normalmente en un intervalo desde 0,5 a 10 moles, y preferentemente desde 1 a 6 moles en relación con 1 mol del compuesto (3).
El compuesto de aldehído (2) se puede producir fácilmente de acuerdo con, por ejemplo, el procedimiento descrito en Nishimaru, T. et al. Peptide Science 2O06, 42, 263-266.
La cantidad de compuesto de aldehído (2) que se va a usar es normalmente de al menos 1 mol, de preferencia aproximadamente 1 a 5 mol en relación con 1 mol del compuesto (3).
Se puede usar cualquier disolvente siempre que no afecte adversamente a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen un disolvente a base de alcohol tales como metanol, etanol, isopropanol y etilenglicol; un disolvente polar aprótico tal como acetonitrilo, DMF y dimetilsulfóxido; o una mezcla de disolventes de los mismos.
La temperatura de reacción no está particularmente limitada y, en general, la reacción se puede realizar bajo cualquiera de enfriamiento, temperatura ambiente y calentamiento. La reacción se realiza preferentemente en condiciones de temperatura de aproximadamente 0 a 100 °C, durante 1 a 30 horas.
Además, el grupo amino secundario del compuesto obtenido mediante la reacción de aminación reductora se puede proteger mediante un grupo protector de amino (R50) usando un procedimiento conocido.
El compuesto (1') obtenido en la etapa 3 se puede aislar y purificar de la mezcla de reacción, separando un producto grueso de reacción mediante una operación de aislamiento tal como filtración, concentración o extracción, después de enfriar la mezcla de reacción, y llevar a cabo una operación de purificación ordinaria tal como cromatografía en columna, resinas de intercambio iónico o recristalización. El compuesto (1') también se puede usar para una siguiente reacción sin aislarlo ni purificarlo.
(4) Etapa 4
La etapa 4 es un procedimiento para desproteger los grupos protectores de carboxilo (R10, R20 y R30), el grupo protector de hidroxilo (R40) y, según sea necesario, el grupo protector de amino (R50) en el compuesto (1'), produciendo así un compuesto representado por la fórmula general (1B-1) (en lo que sigue, denominado "compuesto (1B-1)").
Los ejemplos del procedimiento de desprotección en la etapa 4 incluyen el procedimiento de desprotección que usa un ácido o una base y el procedimiento de desprotección mediante reducción catalítica como se describe para la etapa 2 anterior y una combinación de los mismos. Se pueden usar procedimientos conocidos como todos estos procedimientos de desprotección.
Cuando todos los grupos protectores R10, R20, R30, R40 y R5 son grupos protectores que se pueden desproteger con un ácido, se puede usar un procedimiento de desprotección que usa un ácido. Cuando todos los grupos protectores R10, R20, R30, R40 y R5 son grupos protectores que pueden ser desprotegidos por una base, se puede usar un procedimiento de desprotección usando una base. Cuando todos los grupos protectores R10, R20, R30, R40 y R5 incluyen tanto grupos protectores que pueden ser desprotegidos por una base como grupos protectores que pueden ser desprotegidos por un ácido, un procedimiento de desprotección usando un ácido y un procedimiento de desprotección usando una base se puede llevar a cabo en combinación.
Específicamente, cuando los grupos protectores R10 y R20 son grupos etilo, R30 y R40 son grupos t-butilo, y R5 es un átomo de hidrógeno (véase, el ejemplo 2), el tratamiento con un ácido y el tratamiento con una base se pueden usar en combinación para la desprotección. Los ejemplos del ácido incluyen ácido trifluoroacético y los ejemplos de la base incluyen hidróxido de sodio (solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N). El orden del tratamiento con ácido y el tratamiento con base no está particularmente limitado, y se puede usar un procedimiento que comprende un tratamiento con base seguido de un tratamiento con ácido o un procedimiento que comprende un tratamiento con ácido seguido de un tratamiento con base.
El procedimiento de desprotección que usa un ácido o una base normalmente se puede realizar en un disolvente. Los ejemplos del disolvente incluyen agua; un disolvente a base de alcohol tal como metanol, etanol y t-butanol; un disolvente a base de hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno (DCM), cloroformo y 1,2-dicloroetano (DCE); un disolvente a base de éter tal como tetrahidrofurano (THF), metil-t-butiléter (MTBE), dioxano, dietiléter, dimetoxietano y diglima; acetato de etilo; un disolvente a base de cetona tal como acetona y metiletilcetona; ácido acético; o mezclas de disolventes de los mismos.
Una cantidad de ácido o base que se va a usar no está particularmente limitada y normalmente está en un intervalo desde 1 a 20 moles, y preferentemente desde 1 a 10 moles en relación con 1 mol del compuesto (1').
En el procedimiento de desprotección que usa un ácido o una base, cuando el ácido o la base en sí es un líquido, también puede desempeñar un papel de disolvente. Por lo tanto, el ácido o la base se pueden agregar en una cantidad excesiva.
La temperatura de reacción no está particularmente limitada, pero la reacción se puede realizar normalmente bajo cualquiera de enfriamiento, temperatura ambiente y calentamiento. La reacción se lleva a cabo preferentemente en condiciones de temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 85 °C, durante 30 minutos a 30 horas.
El compuesto (1B-1) obtenido en la etapa 4 se puede aislar y purificar de la mezcla de reacción, separando un producto grueso de reacción mediante una operación de aislamiento tal como filtración, concentración o extracción, después de enfriar la mezcla de reacción, y llevar a cabo una operación de purificación ordinaria tal como cromatografía en columna, resinas de intercambio iónico o recristalización.
El compuesto de aminoácido que contiene heterociclo (1) de la presente invención es un concepto que abarca el compuesto (1') y el compuesto (1B-1) mencionados anteriormente.
Aplicaciones
El compuesto de aminoácido que contiene heterociclo (1) de la presente invención, el complejo de la presente invención y la mezcla de la presente invención como se describe anteriormente se pueden usar en aplicaciones tales como un fertilizante y un agente regulador del crecimiento de las plantas..
El término "agente regulador del crecimiento de las plantas" significa ya sea uno de un supresor del crecimiento de las plantas (inhibidor del crecimiento de las plantas) o un promotor del crecimiento de las plantas. En la especificación, el "agente regulador del crecimiento de las plantas" como se usa en la presente memoria incluye el significado de "hormona".
El compuesto de aminoácido que contiene heterociclo (1) en el fertilizante o agente regulador del crecimiento de las plantas de la presente invención puede estar contenido individualmente o en combinación de dos o más tipos de los mismos.
El fertilizante o agente regulador del crecimiento de las plantas de la presente invención puede incluir fertilizantes conocidos, agentes reguladores del crecimiento de las plantas conocidos, hormonas vegetales conocidas y similares, además del compuesto de aminoácido que contiene heterociclo (1) de la presente invención, el complejo de la presente invención o la mezcla de la presente invención como se describe anteriormente.
El fertilizante o agente regulador del crecimiento de las plantas de la presente invención es preferentemente un sólido tal como un polvo desde el punto de vista de la conveniencia de distribución, almacenamiento y similares y la estabilidad durante el almacenamiento. Durante el uso, el fertilizante o el agente regulador del crecimiento de las plantas se usa preferentemente en una forma apropiada para un procedimiento de cultivo. En los procedimientos convencionales de cultivo del suelo, el polvo se puede aplicar, tal cual, al suelo. En los procedimientos de cultivo de suelo hidropónico, el polvo se puede disolver en agua que se va a usar en forma de solución acuosa.
En la presente invención, los cultivos abarcan todas las plantas agrícolas y hortícolas que se han cultivado convencionalmente, y ejemplos específicos de las mismas pueden incluir plantas gramíneas tales como arroz, trigo y maíz; verduras; frutas plantas floreciendo; y plantas de follaje.
[Ejemplos]
El compuesto de aminoácido que contiene heterociclo de la presente invención y el procedimiento de producción del compuesto se describirán en detalle mostrando ejemplos y ejemplos comparativos. La presente invención no se limita a los ejemplos.
Las siguientes abreviaturas se usan en algunos casos en los ejemplos y ejemplos comparativos.
Et: grupo etilo
Bu: grupo butilo
MeOH: metanol
EtOH: etanol
NaBHaCN: cianoborohidruro de sodio
TLC: cromatografía en capa fina
CHCh: cloroformo
TFA: ácido trifluoroacético
NH3: amoniaco
Boc: grupo tert-butoxicarbonilo
M: concentración molar, mol/L
Ejemplo de referencia 1: Producción del compuesto (4a-1)
Figure imgf000014_0001
Se enfrió una solución en metanol de Boc-L-alil glicina (5a-1) (197 mg, 0,91 mmol) se enfrió a -78 °C y se burbujeó gas ozono (O3) hasta que la solución se volvió azul. Se burbujeó N2 hasta que desapareció el color azul y, posteriormente, se agregaron a esta solución L-prolina (6a-1) (116 mg, 1,0 mmol) y NaBH3CN (62,8 mmol, 1,0 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente 1 hora. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC y, posteriormente, esta solución se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (CHCh: MeOH = 2:1 ^ 1:1), produciendo así un compuesto oleoso incoloro (4a-1) (326,2 mg, 0,91 mmol).
Compuesto (4a-1):
1H RMN (400 MHz, CD3OD): d =4,08 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H), 3,73 (ddd, J = 10,8, 7,2, 4,0 Hz, 1H), 3,48-3,38 (m, 1H), 3,18-3,05 (m, 2H), 2,47-2,37 (m, 1H), 2,25-2,03 (m, 4H), 2,00-1,88 (m,1H), 1,44 (s, 9H) Ejemplo 1: Producción del compuesto (1a-1)
Figure imgf000015_0001
Se agregó HCl/EtOH anhidro enfriado (HCl/EtOH preparado a partir de cloruro de acetilo (2 ml) y etanol (25 ml)) al compuesto (4a-1) (326,2 mg, 0,91 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC y, posteriormente, esta solución se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se deshidrató mediante azeotropía de tolueno y se secó in vacuo durante varias horas. Se agregaron un compuesto de aldehído (2a-1) (635 mg, 2,76 mmol) y NaBHaCN (180 mg, 2,86 mmol) a una solución de metanol (15 ml) del residuo obtenido y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC y, posteriormente, se agregó una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (30 ml) a esta solución de reacción. Esta solución se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica recogida se secó con sulfato de magnesio. Después de esto, se llevó a cabo una filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (nhexano/acetato de etilo (2:1) ^ acetato de etilo), produciendo así un compuesto oleoso incoloro (1a-1) (38,6 mg, 0,079 mmol, 9 %).
Compuesto (la-1):
1H RMN (400 MHz, CD3OD): d = 4,17 (dq, J = 10,4, 3,2Hz, 4H), 4,02 (dd, J = 6,8, 4,8 Hz, 1H), 3,35 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,20-3,11 (m, 2H), 2,83-2,76 (m, 1H), 2,72-2,65 (m, 1H), 2,60-2,47 (m, 2H), 2,37 (dd, J = 16,4, 8,4 Hz, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,93-1,74 (m, 7H), 1,47 (s, 9H), 1,27 (dt, J = 7,6, 4,4 Hz, 6H), 1,18 (s, 9H)
Ejemplo 2: Producción del compuesto (1b-1)
Figure imgf000015_0002
Se agregó TFA (0,3 ml) a una solución en CH2Ch (0,6 ml) del compuesto (1a-1) (38,6 mg, 0,079 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC y, posteriormente, esta solución se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido, se le agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (0,42 ml) y se agitó a 0 °C, durante 3 horas. Posteriormente, la temperatura de la solución de reacción se aumentó a temperatura ambiente, y la solución se agitó adicionalmente durante 18 horas. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC y, posteriormente, esta solución se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una resina de intercambio iónico (nombre del producto: Dowex 50W (marca registrada) x8, nombre del fabricante: fabricado por The Dow Chemical Company) (H2O ^ NH3 al 5 %), produciendo así un compuesto sólido blanco (1b-1) (27,5 mg, 99 %).
Compuesto (1b-1):
1H RMN (500 MHz, D2O): 8= 3,89 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 2,97 (td, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 2,90 (dt, J = 10,3, 8,0), 2,56 (td, J = 12,0, 5,7 Hz, 1H), 2,52 (td, J = 9,7, 5,7 Hz, 1H), 2,38 (td, J = 10,3, 5,7 Hz, 1H), 2,29 (td, J = 11,5, 4,6 Hz, 1H), 2,22 (q, J = 8,6 Hz, 1H), 1,99 (dtd, J = 12,0, 9,2, 2,9 Hz, 1H), 1,78-1,55 ppm (m, 7H)
Ejemplo de prueba 1: Actividad electrofisiológica en ovocitos de xenopus en los que se expresó el transportador de complejo de hierro y ácido mugineico HvYS1
Se insertó ADNc de HvYSI (Banco de datos de ADN de Japón: No. de acceso del DDBJ AB214183) en los sitios de enzimas de restricción Xbal y BamHI de un vector pSP64Poly (A) (fabricado por Promega), y este vector se usó para preparar ARNc por medio de un kit mMESSAGE mMACHINE fabricado por Ambion.
Se hizo una incisión en el abdomen de una hembra adulta de Xenopus laevis (comprada a Hamamatsu Seibutsu Kyozai Kabushiki Kaisha) para eliminar los ovocitos de xenopus. Los ovocitos se transfirieron a un tubo de centrífuga en el que una solución de OR-2 (NaCl 82,5 mM, KCl 2 mM, MgCh 1 mM, HEPES 5 mM (pH 7,6)) que contenía colagenasa tipo IA (fabricada por Sigma) en una concentración de 2 mg/ml, se incubó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas, luego se lavó con la solución de OR-2 tres veces y se lavó adicionalmente con una solución de ND-96 (NaCl 96 mM, KCl 2 mM, MgCh 1 mM, 1,8 mM CaCh, HEPES 5 mM (pH 7,6)) tres veces. Por medio de un microdispensador digital (Drummond SCIENTIFIC), se inyectó ARNc (500 ng/|il, 50 nL) en los ovocitos de xenopus. Los ovocitos se cultivaron en la solución de ND-96 a 17 °C, durante 72 horas.
A continuación, un complejo de hierro (líquido de prueba 1) de ácido desoximuginéico (DMA) como sustrato de la proteína HvYS1 y un complejo de hierro (líquido de prueba 2) del compuesto de aminoácido que contiene heterociclo (1b-1) (prolina- ácido desoximuginéico, Pro-DMA) de la presente invención se prepararon cada uno de la siguiente manera. DMA y Pro-DMA se disolvieron cada uno en tampón MES/Tris 10 mM (pH 6,0) de modo que las concentraciones de los mismos fueran cada una 200 mM, y se mezclaron 10 |il de una solución acuosa de cloruro férrico 100 mM (FeCh-6H2O) con el respectivas soluciones. Además, se agregaron 113,3 |il de tampón MES/Tris (pH 6,0) y las soluciones se agitaron a temperatura ambiente en una habitación oscura durante 2 horas para preparar los respectivos complejos de hierro (7,5 mM). Los respectivos complejos de hierro se sometieron a filtración centrífuga (Merk, Ultrafree-MC-GV (UFC30GVNB)) a 14,000 rpm durante 15 minutos para formar sustratos de reacción. Los ovocitos en los que se expresó HvYS1 se colocaron en una cámara llena con la solución de ND-96 y se aplicaron 10 |il de los respectivos sustratos preparados (7,5 mM) (concentración final: 50 |iM) para medir la actividad electrofisiológica. Se insertaron en los ovocitos dos microelectrodos llenos de KCl 3 M (resistencia interna: 0,5 a 2 MQ) y se fijó el potencial, en un modo en el que el potencial de un tanque experimental se fijó a 0 mV, usando un amplificador de fijación de potencial de dos electrodos tipo Axoclamp-2 (fabricado por Axon). Se permitió que la corriente pasara a través de un filtro de paso bajo de 1 kHz (-3 dB, filtro Bessel de 8 polos/ciber amplificador, fabricado por Axon), muestreado a 10 kHz usando la interfaz Degidata 1200 (fabricada por Axon) y se digitalizó y almacenó. Se usó el software ORIGIN 6.1 (Software Microcal) para la programación y registro del potencial y análisis de los datos almacenados. La medición se realizó a un potencial fijo de -60 mV. El resultado se muestra en la figura 1. DDW en la figura 1 significa ovocitos de control negativo en los que se inyectó la misma cantidad de agua superpura. El número (n) de mediciones es 3 para DDW y 4 para HvYS1.
<Resultado>
Se observó que el complejo de hierro del compuesto de aminoácido que contiene heterociclo (1b-1) de la presente invención [Pro-DMA-Fe (III)] (líquido de prueba 2) tiene actividad transportadora como el complejo de hierro ácido desoximuginéico [DMAFe (III)] (líquido de prueba 1). A partir de este resultado, se ha descubierto que Pro-DMA tiene la capacidad de transportar iones de hierro a cuerpos vegetales como DMA.
Se ha informado hasta ahora que, cuando el complejo DMA-hierro se toma en los cuerpos de las plantas, el arroz crece significativamente incluso en condiciones alcalinas (Documento no de Patente 2). De este modo, a partir del resultado del ejemplo de prueba 1, se considera que el complejo metálico del compuesto de aminoácido que contiene heterociclo (1b-1) de la presente invención [Pro-DMA-Fe (III)] proporciona excelentes efectos como fertilizante o agente regulador del crecimiento de las plantas debido al hecho de que los iones de hierro se absorben en los cuerpos de las plantas.
Ejemplo de prueba 2: Actividad de la absorción del complejo isotópico de hierro en células de insectos en las que se expresó el transportador de complejo de hierro y ácido mugineico HvYS1
Se aplicó un sistema de expresión de células de insectos (sistema de expresión de baculovirus/Bac-to-Bac (marca registrada)) (Invitrogen Life Technologies) a células de insectos Sf9 (Invitrogen Life Technologies) para introducir un gen marcado con HvYS 1-HIS en un vector de pFast-Bac. Se prepararon un bácmido del vector introducido HvYS1-HIS y un bácmido del vector solo; se agregaron 2 ml de cada uno de los bácmidos a 50 ml (2 x 106 células) cultivados en un medio obtenido mediante la adición de suero bovino al 4 % y una solución mixta de penicilinaestreptomicina (NACALAI TESQUE) a un medio sin suero SF900 II (Invitrogen Life Technologies); y las células se cultivaron a 28 °C y 120 rpm durante 3 días. Se contó el número de células en la solución de cultivo celular y la solución se dispensó en tubos centrífugos de 15 ml de modo que la cantidad de la misma en cada uno de los tubos fuera de 5 ml (2 x 106 células).
A continuación, un complejo de hierro isotópico (líquido de prueba 3) de ácido desoximuginéico (DMA) y un complejo de hierro isotópico (líquido de prueba 4) del compuesto de aminoácido que contiene heterociclo (1b-1) (prolina-ácido desoximuginéico, Pro-DMA) de la presente invención se prepararon cada uno de la siguiente manera. DMA y Pro DMA se disolvieron cada uno en tampón MES/Tris 10 mM (pH 6,0) de modo que las concentraciones de los mismos fueran cada uno de 200 mM. Cloruro férrico (FeCh-6H2O) ciento ochenta (180) mM e isótopo de hierro Fe-5520,4 mM de (NEZ043 Lote 031114B 37,0 MBq (PerkinElmer)) (frío 1/5) se mezclaron cada uno en una cantidad de 22 |il para preparar soluciones de hierro teniendo cada una, una concentración total de 100 mM. Se mezclaron entre sí diez (10) |il de DMA/Pro-DMA (200 mM) y 10 |il de hierro (100 mM); Se agregaron 113,3 |il de tampón MES/Tris (pH 6,0) a las mezclas; las soluciones resultantes se hicieron girar a temperatura ambiente durante 2 horas en una habitación oscura para preparar los respectivos complejos de hierro (7,5 mM). Los respectivos complejos de hierro preparados se sometieron a filtración centrífuga (Merk, Ultrafree-MC-GV (UFC30GVNB)) a 14.000 rpm durante 15 minutos para formar sustratos de reacción.
Se centrifugaron cinco (5) ml de la solución de cultivo de células Sf9 que contenía el vector solo y 5 ml de la solución de cultivo de células Sf9 en la que se expresaba HvYS1-HIS a 1700 x g 5 min para recoger los sobrenadantes; se agregó 1 ml del medio para Sf9 a las células precipitadas; las células se transfirieron a tubos de centrífuga de 2 ml; y se agregaron 7 |il de complejos de Fe (III) 7,5 mM a los tubos respectivos (concentración final: 50 |iM). Los tubos se balancearon ligeramente a temperatura ambiente durante 1 hora para provocar la reacción, y los sobrenadantes se recogieron a 1700 x g 5 min. Después de lavar con 1,0 ml de PBS tres veces, finalmente se eliminó suficientemente el PBS. Se agregaron trescientos (300) |il de NaOH 1 M y 200 |il de PBS a los respectivos tubos y se disolvieron mediante vórtex. En un vial de recuento (WHEATON No. 986492), se colocaron 3 ml de un cóctel (ULTIMA GOLD (marca registrada) PerkinElmer) y se transfirió la cantidad total al mismo para el recuento con un contador de centelleo. El resultado se muestra en la figura 2.
Se observó que el complejo metálico del compuesto de aminoácido que contiene heterociclo (1b-1) de la presente invención [Pro-DMA-Fe (III)] (líquido de prueba 4) tiene una actividad transportadora casi similar a la complejo metálico de ácido desoximuginéico [DMA-Fe (III)] (líquido de prueba 3).
A partir de este resultado, se ha encontrado que el transportador de complejo de hierro y ácido mugineico 1HvYS1 transporta complejos de hierro de Pro-DMA así como DMA.
Ejemplo de prueba 3: Prueba de cultivo de arroz en hidropónicos
Se esterilizaron semillas de arroz (Nipponbare) con solución de peróxido de hidrógeno al 10 % durante 30 minutos, luego se enjuagaron suficientemente con agua destilada (agua desalada) y se incubaron en agua destilada a temperatura ambiente durante la noche. Las semillas se sembraron en una placa de 96 pocillos con el fondo cortado y se inició el cultivo en 250 ml de agua destilada. El agua destilada se reemplazó todos los días y las semillas se cultivaron en una cámara de crecimiento TOMY CFH-415 (un fotoperiodo de 16 h de luz, 8 h de oscuridad a 28 °C, una intensidad de luz de 5.700 lux) durante una semana.
Por otro lado, se realizó una dilución con agua destilada de manera que los respectivos ingredientes indicados en la siguiente tabla 1 llegaran a las concentraciones finales indicadas en la misma. El pH se ajustó a 8,0 usando K2HPO4 0,5 M y KH2PO4 0,5 M, y los líquidos se agregaron al medio, preparando así los líquidos de prueba del medio hidropónico de 5 a 8 para que los líquidos sirvieran como soluciones tampón de fosfato con una concentración final de 5 mM.
Estos cuatro tipos de líquidos de prueba se pusieron cada uno, en una cantidad de 100 ml, en tres tubos de cultivo para cultivar una plántula de arroz en cada uno de los tubos durante dos semanas. Los líquidos de prueba se reemplazaron cada dos o tres días. En la tercera semana después de la siembra, se fotografiaron los estados de las respectivas gramíneas de arroz (Figuras. 3 y 4) y se midieron las alturas de las gramíneas de arroz (Fig. 5). Para las hojas de arroz cultivadas en la tercera semana después de la siembra usando los respectivos líquidos de prueba, se midió el valor SPAD (Fig. 6) usando SPAD-502 Plus fabricado por KONICA MINOlTa . El valor SPAD es un valor que indica el contenido de clorofila.
Figure imgf000018_0001
<Resultado> Como se muestra en las figuras 3 a 6, el líquido de prueba 8 que contiene el compuesto de la presente invención [Pro-DMA-Fe] (ProDMAFe+) proporcionó un buen crecimiento del arroz incluso en el medio alcalino que tiene un pH de 8,0 al mismo nivel que el líquido de prueba 7 [ DMA-Fe] (DMAFe+).
[Aplicabilidad industrial]
El compuesto de aminoácido que contiene heterociclo o una sal del mismo en la presente invención se puede usar como un fertilizante y como un agente regulador del crecimiento de las plantas. El compuesto ejerce un gran efecto sobre el crecimiento de plantas (tales como las plantas gramíneas) también en suelos particularmente alcalinos.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de aminoácidos que contiene un heterociclo, representado por una fórmula (1):
Figure imgf000020_0001
en la que R1, R2 y R3 son idénticos o diferentes entre sí, y representan un átomo de hidrógeno o un grupo carboxilo protector seleccionado de grupo alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico, grupo bencilo, grupo p-nitrobencilo, grupo onitrobencilo, grupo m-nitrobencilo, grupo 2,4-dinitrobencilo, grupo p-clorobencilo, grupo p-bromobencilo, grupo pmetoxibencilo, grupo acetoximetilo, grupo acetoxietilo, grupo propioniloximetilo, grupo n-butiriloximetilo, grupo isobutiriloximetilo y grupo pivaloiloximetilo; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo seleccionado de grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, grupo bencilo, grupo p-nitrobencilo, grupo o-nitrobencilo, grupo m-nitrobencilo, grupo 2,4-dinitrobencilo, grupo p-clorobencilo, grupo p-bromobencilo, grupo p-metoxibencilo, grupo trialquilsililo, grupo tetrahidropiran-2-ilo, grupo metoximetilo, grupo metoxietoximetilo y grupo alcoxicarbonilo; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amino seleccionado entre grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, grupo tert-butoxicarbonilo, grupo alqueniloxicarbonilo, grupo aralquiloxicarbonilo, grupo bencilo, grupo p-nitrobencilo, grupo o-nitrobencilo, grupo m-nitrobencilo, grupo 2,4-dinitrobencilo, grupo p-clorobencilo, grupo p-bromobencilo, grupo p-metoxibencilo, grupo acilo, grupo arilsulfonilo y grupo alquilsulfonilo; y n representa un número entero de 1 o 2,
o una sal del mismo.
2. El compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, en el que el compuesto de aminoácidos que contiene un heterociclo, representado por la fórmula (1) es un compuesto representado por una fórmula (1A):
Figure imgf000020_0002
en la que R1, R2, R3, R4, R5 y n son como se definieron anteriormente.
3. El compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1 o 2, en el que R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno un átomo de hidrógeno.
4. El compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que n es 1.
5. Un complejo que comprende el compuesto o una sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un metal.
6. El complejo según la reivindicación 5, en el que el metal es hierro.
7. Una mezcla que comprende el compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un compuesto metálico.
8. La mezcla según la reivindicación 7, en la que el compuesto metálico es un compuesto de hierro.
9. La mezcla según la reivindicación 7 u 8, para su uso como fertilizante o agente regulador del crecimiento de las plantas.
10. Un fertilizante que comprende el compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, el complejo metálico según la reivindicación 5 o 6, o la mezcla según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8.
11. Un agente regulador del crecimiento de las plantas que comprende el compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, el complejo metálico según la reivindicación 5 o 6, o la mezcla según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8.
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