ES2862314T3 - Compuestos de imidazo[1,2-a]piridina, composiciones que los comprenden, métodos para el tratamiento de enfermedades que los utilizan y métodos para prepararlos - Google Patents

Compuestos de imidazo[1,2-a]piridina, composiciones que los comprenden, métodos para el tratamiento de enfermedades que los utilizan y métodos para prepararlos Download PDF

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Craig J Thomas
Garrett Rhyasen
Katelyn Melgar
Morgan Mackenzie Walker
Jian-Kang Jiang
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US Department of Health and Human Services
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Abstract

Un compuesto seleccionado de la Fórmula (I) **(Ver fórmula)** sales, isómeros ópticos e isómeros geométricos de los mismos, en donde - R1 es halógeno, hidroxi, alquilo C1-C7, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7 o alcoxi C1-C6, cuyo alquilo C1- C7, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7 o alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (- SO3H), metilo, etilo o morfolinilo; - R2 es H, halógeno, hidroxi, -CN, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), alquilo C1-C7, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7, alcoxi C1-C6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cuyo metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), alquilo C1-C7, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7, alcoxi C2-C6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), -NH2, -N(CH3)2, ciano (-CN), etinilo (-CCH), propinilo, sulfo (-SO3H), heterociclilo, arilo, heteroarilo, pirrolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, -CO-morfolin-4-ilo, -CONH2, -CON(CH3)2, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 perfluorado o alcoxi C1-C3; - R3 es H, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3 o alcoxi C1-C2, cuyo alquilo C1-C3, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3 o alcoxi C1-C2 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo o etilo; - R4 es H, halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), sulfo (- SO3H), alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o alcoxi C1-C3, cuyo alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o alcoxi C1-C3 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo o etilo; - R5 es H, halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), sulfo (- SO3H), alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o alcoxi C1-C3, cuyo alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o alcoxi C1-C3 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo o etilo; - R6 es H, halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), sulfo (- SO3H), alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o alcoxi C1-C3, cuyo alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o alcoxi C1-C3 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo o etilo; - Y es **(Ver fórmula)** - R7 es **(Ver fórmula)** - R8 es H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, metanoilo (-COH), etanoilo (-COCH3), benzoilo (-COC6H5), toluoilo, carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN) o -COCH2CN; - n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; - m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y - n+m es al menos 1. SO3H), alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o alcoxi C1-C3, cuyo alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o alcoxi C1-C3 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo o etilo; - en donde R4 es F, Cl, Br, metilo, metilo perfluorado o metoxi, y/o en donde R5 es F, Cl, Br, metilo, etilo o metoxi, y/o en donde R6 es F, Cl, Br, metilo, metilo perfluorado o metoxi; - Y es - R7 es - R8 es H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, metanoilo (-COH), etanoilo (-COCH3), benzoilo (-COC6H5), toluoilo, carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN) o -COCH2CN; - n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; - m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y - n+m es al menos 1.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de imidazo[1,2-a]piridina, composiciones que los comprenden, métodos para el tratamiento de enfermedades que los utilizan y métodos para prepararlos
Derechos gubernamentales
Esta invención se realizó con el apoyo del gobierno de EE. UU. bajo HL111103 otorgado por los Institutos Nacionales de Salud. El gobierno tiene ciertos derechos en la invención.
Antecedentes
Se conocen varios compuestos para tratar el cáncer, pero lo hacen de manera inadecuada. Algunos compuestos conocidos, tales como Quizartinib y Cremolanib, se pueden usar para tratar la leucemia mieloide aguda (LMA). Algunos de estos tratamientos no dan como resultado una remisión completa o una remisión parcial. En algunos casos, el tratamiento puede dar lugar a mutaciones que son resistentes a los inhibidores. Se conocen varios compuestos para tratar los trastornos sanguíneos (por ejemplo, síndromes mielodisplásicos (SMD)), pero lo hacen de manera inadecuada. Ciertas modalidades de la invención pueden abordar una o más de estas deficiencias. Algunas modalidades de la invención incluyen compuestos inventivos (por ejemplo, compuestos de Fórmula (I)). Otras modalidades incluyen composiciones (por ejemplo, composiciones farmacéuticas) que comprenden el compuesto inventivo. Otras modalidades más de la invención incluyen composiciones (por ejemplo, composiciones farmacéuticas) para el tratamiento, por ejemplo, de ciertas enfermedades mediante el uso de los compuestos de la invención. Algunas modalidades incluyen los métodos de uso del compuesto de la invención (por ejemplo, en composiciones o en composiciones farmacéuticas) para la administración y el tratamiento (por ejemplo, enfermedades tales como el cáncer o los trastornos sanguíneos). Otras modalidades incluyen los métodos para preparar los compuestos inventivos. También se comentan en la presente descripción modalidades adicionales de la invención.
Buchley GM y otros, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18 (12), 2008, páginas 3656-3660, describen una clase de inhibidor de IRAK-4 después de la identificación de un potente inhibidor de IRAK a través de una selección cruzada de proyectos de rutina. Buchley G M y otros describen además el SAR de imidazo[1,2-a]piridino-piridinas y bencimidazolo-piridinas.
Eslam Purbasheet y otros, Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 25 (6), 2010, páginas 844-853, describen un modelo lineal cuantitativo de relación estructura-actividad (QSAR) para el modelado y la predicción de la actividad inhibidora de la quinasa 4 asociada al receptor de interleuquina-1 (IRAK-4) de las amidas y las imidazo[1,2-a] piridinas.
Divya Chaudhary y otros, Journal of Medicinal Chemistry, 58 (1), 8, 2015, páginas 96-110, describen que la IRAK4, una quinasa serina/treonina, juega un papel clave tanto en la inflamación como en las enfermedades oncológicas. Divya Chaudhary y otros resumen además la biología que rodea al nodo de señalización de IRAK4 en la enfermedad, revisan las características estructurales clave de IRAK4, que incluye los desafíos de la selectividad, y describen los esfuerzos para descubrir los inhibidores de IRAK4 clínicamente viables.
Resumen
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto seleccionado de Fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
sales, isómeros ópticos e isómeros geométricos de los mismos,
en donde
- R1 es halógeno, hidroxi, alquilo C1-C7, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7 o alcoxi C1-C6, que el alquilo C1-C7, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7 o alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo, etilo o morfolinilo;
- R2 es H, halógeno, hidroxi, -CN, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), alquilo C1-C7, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7, alcoxi C1-C6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cuyo metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), alquilo C1-C7, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7, alcoxi C2-C6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), -NH2, -N(CH3)2, ciano (-CN), etinilo (-CCH), propinilo, sulfo (-SO3H), heterociclilo, arilo, heteroarilo, pirrolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, -CO-morfolin-4-ilo, -CONH2, -c On (CH3)2, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 perfluorado o alcoxi C1-C3; - R3 es H, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3 o alcoxi C1-C2, cuyo alquilo C1-C3, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3 o alcoxi C1-C2 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo o etilo;
- R4 es H, halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), sulfo (-SO3H), alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o alcoxi C1-C3, cuyo alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o alcoxi C1-C3 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo o etilo;
- R5 es H, halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), sulfo (-SO3H), alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o alcoxi C1-C3, cuyo alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o alcoxi C1-C3 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo o etilo;
- R6 es H, halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), sulfo (-SO3H), alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o alcoxi C1-C3, cuyo alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o alcoxi C1-C3 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo o etilo;
- Y es
Figure imgf000003_0002
R7 es
Figure imgf000004_0001
- R8 es H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, metanoilo (-COH), etanoilo (-COCH3), benzoilo (-COC6H5), toluoilo, carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN) o -COCH2CN;
- n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
- m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y
- n+m es al menos 1.
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, en la misma se proporciona un compuesto seleccionado de Fórmula (I)
Figure imgf000004_0002
sales, isómeros ópticos e isómeros geométricos de los mismos,
en donde
- R1 es H;
- R2 es H, halógeno, hidroxi, -CN, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), alquilo C1-C7, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7, alcoxi C1-C6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cuyo metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), alquilo C1-C7, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7, alcoxi C2-C6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), -NH2, -N(CH3)2, ciano (-CN), etinilo (-CCH), propinilo, sulfo (-SO3H), heterociclilo, arilo, heteroarilo, pirrolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, -CO-morfolin-4-ilo, -CONH2, -c On (CH3)2, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 perfluorado o alcoxi C1-C3;
- R3 es H, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3 o alcoxi C1-C2, cuyo alquilo C1-C3, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3 o alcoxi C1-C2 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo o etilo;
- R4 es H, halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), sulfo (-SO3H), alquilo
C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o alcoxi C1-C3, cuyo alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o alcoxi
C1-C3 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo o etilo;
- R5 es H, halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), sulfo (-SO3H), alquilo
C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o alcoxi C1-C3, cuyo alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o al C1-C3 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (COH), carboxi (-CO2H), nitro
(-NO2), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo o etilo;
- R6 es H, halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), sulfo (-SO3H), alquilo
C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o alcoxi C1-C3, cuyo alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o alcoxi
C1-C3 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo o etilo;
- en donde R4 es F, Cl, Br, metilo, metilo perfluorado o metoxi, y/o en donde R5 es F, Cl, Br, metilo, etilo o metoxi, y/o en donde R6 es F, Cl, Br, metilo, metilo perfluorado o metoxi;
- Y es
Figure imgf000005_0001
- R7 es
Figure imgf000005_0002
- R8 es H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, metanoilo (-COH), etanoilo (-COCH3), benzoilo (-COC6H5), toluoilo, carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN) o -COCH2CN;
- n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
- m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y
- n+m es al menos 1.
De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención, en la misma se proporciona un método para preparar un compuesto como se describe en la presente que comprende,
(a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (II) con un compuesto de la Fórmula (III) para dar como resultado una mezcla que comprende un compuesto de la Fórmula (IV);
(b) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (IV) con un compuesto de la Fórmula (V) para dar como resultado una mezcla que comprende un compuesto de la Fórmula (VI);
(c) hacer reaccionar opcionalmente un compuesto de la Fórmula (VI) con un compuesto de la Fórmula (VII) para dar como resultado una mezcla que comprende un compuesto de la Fórmula (VIII);
(d) eliminar uno o más grupos protectores de un compuesto de Fórmula (VI) o de un compuesto de Fórmula (VIII), en donde opcionalmente durante la etapa (d), al menos uno del uno o más de los grupos protectores eliminados es -Boc; y
(e) recuperar la Fórmula (I),
en donde la Fórmula (II) es
Figure imgf000005_0003
la Fórmula (III) es
Figure imgf000005_0004
la Fórmula (IV) es
Figure imgf000006_0001
la Fórmula (V) es
Figure imgf000006_0002
la Fórmula (VI) es
Figure imgf000006_0003
la Fórmula (VII) es
R2Bpin (VII);
y
la Fórmula (VIII) es
Figure imgf000006_0004
opcionalmente, en donde R1 es un alcoxi C1-C6 y el método comprende además (i) la etapa de reacción de la Fórmula (IV) para convertir el alcoxi C1-C6 de R1 a hidroxi y (ii) la etapa de reacción del producto de (i) para convertir el hidroxi de R1 a un morfolino-alcoxi C1-C6; y las etapas (i) y (ii) ocurren después de la etapa (a) y antes de la etapa (b), en donde opcionalmente R2 es un halógeno y el método comprende además la etapa de reacción de la Fórmula (I) para convertir el halógeno de R2 a alquinilo C2-C7, después de la etapa (d).
En algunas modalidades del primer aspecto, R1 es halógeno, hidroxi, alquilo C1-C7 o alcoxi C1-C6, cuyo alquilo C1-C7 o alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo o etilo o morfolinilo. En otras modalidades, R1 es Cl, metilo, 2-(morfolinilo)etoxi o -OCH3. En algunas modalidades, R2 es H, halógeno, hidroxi, -CN, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), alquilo C1-C7, alcoxi C1-C6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cuyo metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), alquilo C1-C7, alcoxi C2-C6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), -NH2, -N(CH3)2, ciano (-CN), etinilo (-CCH), propinilo, sulfo (-SO3H), heterociclilo, arilo, heteroarilo, pirrolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, -CO-morfolin-4-ilo, -CONH2, -c On (CH3)2, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 perfluorado o alcoxi C1-C3. En ciertas modalidades, R2 es -CO-morfolin-4-ilo, -Co N(Ch3)2, Cl, metilo, -CN, etinilo, -CONH2, -CON(CH3)2, 2-(morfolinil)etoxi, etoxi, metoxi, 1H-pirazol-4-ilo, 1 -metil-pirazol-4-ilo, 1- (morfolin-4-il)-pirazol-4-ilo, piridin-3-ilo, 2-metoxi-piridin-5-ilo, piridin-4-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 1 H-pirrol-3-ilo, 3,5-(di-metil)-pirazolilo, pirazol-3-ilo, 5-tetrazolilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, metilo perfluorado o etilo perfluorado. En otras modalidades más, R2 no es H. En ciertas modalidades, R3 es H, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C2, cuyo alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C2 puede sustituirse opcionalmente con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo o etilo. En otras modalidades, R3 es H, metoxi, cuyo metoxi está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos. En otras modalidades más, R3 es H o metoxi. En algunas modalidades, R4 es H, halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), sulfo (-SO3H), alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C3, cuyo alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C3 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-c Oh ), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo o etilo. En otras modalidades, R4 es F, Cl, Br, metilo, metilo perfluorado o metoxi. En algunas modalidades, R5 es H, halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), sulfo (-SO3H), alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C3, cuyo alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C3 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-Co H), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo o etilo. En otras modalidades, R5 es F, Cl, Br, metilo, etilo o metoxi. En algunas modalidades, R6 es H, halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), sulfo (-SO3H), alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C3, cuyo alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C3 pueden sustituirse opcionalmente con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo o etilo. En otras modalidades, R6 es F, Cl, Br, metilo, metilo perfluorado o metoxi. En algunas modalidades, Y es
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En otras modalidades, Y es
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En algunas modalidades, R7 es piperid-2-ilo, piperid-3-ilo, piperid-4-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo o azetidilo. En ciertas modalidades, R8 es H, etanoilo (-COCH3), benzoilo (-COC6H5), etinilo (-CCH) o -COCH2CN. En algunos casos, n es 1, 2 o 3. En otros casos, m es 1, 2 o 3.
En algunas modalidades, el compuesto es I-20, I-21, I-22, I-23, I-24, I-25, I-26, I-27, I-28, I-29, I-30, I-31, I-32, I-33, I-34, I-35, I-36, I-38, I-39, I-40, I-41, I-47, I-48, 1-49, 1-50, 1-53, 1-55, 1-56, 1-61, 1-62, 1-63, 1-65, 1-66, 1-67 o 1-68. En otras modalidades más, el compuesto es I-20, I-22, I-24, I-26, I-27 o 1-53.
Algunas modalidades de la invención incluyen una composición que comprende un compuesto, como se describe en la presente descripción (por ejemplo, Fórmula (I)). En ciertas modalidades, la cantidad del compuesto es de aproximadamente 0,0001 % (en peso de la composición total) hasta aproximadamente 99 %. En otras modalidades, la composición comprende además un ingrediente del formulario, un adyuvante o un portador.
Algunas modalidades de la invención incluyen una composición farmacéutica que comprende un compuesto, como se describe en la presente descripción (por ejemplo, Fórmula (I)). En ciertas modalidades, la cantidad del compuesto es de aproximadamente 0,0001 % (en peso de la composición total) a aproximadamente 50 %. En otras modalidades, la composición farmacéutica comprende además un ingrediente del formulario, un adyuvante o un portador.
Algunas modalidades de la invención incluyen un método para proporcionar a un animal un compuesto que comprende una o más administraciones de una o más composiciones que comprenden un compuesto como se describe en la presente descripción (por ejemplo, Fórmula (I)), donde las composiciones pueden ser iguales o diferentes si hay más de una administración. En otras modalidades, al menos una de la una o más composiciones comprende además un ingrediente del formulario. En ciertas modalidades, al menos una de la una o más composiciones comprende cualquier composición descrita en la presente o cualquier composición farmacéutica descrita en la presente descripción. En otras modalidades más, al menos una de la una o más administraciones comprende administración parenteral, una administración mucosal, administración intravenosa, administración subcutánea, administración tópica, administración intradérmica, administración oral, administración sublingual, administración intranasal o administración intramuscular. En algunas modalidades, si hay más de una administración, al menos una composición usada para al menos una administración es diferente de la composición de al menos otra administración. En otras modalidades, el compuesto de al menos una de la una o más composiciones se administra al animal en una cantidad de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal animal a aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal animal. En ciertas modalidades, el animal es un ser humano, un roedor o un primate.
También se describe un método para el tratamiento de un animal por una enfermedad, que comprende una o más administraciones de una o más composiciones que comprenden cualquier compuesto descrito en la presente (por ejemplo, Fórmula (I)), en donde las composiciones pueden ser iguales o diferentes si existe más de una administración. En algunos casos, al menos una de la una o más composiciones comprende además un ingrediente del formulario. En otras modalidades, al menos una de la una o más composiciones comprende cualquier composición descrita en la presente descripción o cualquier composición farmacéutica descrita en la presente. En ciertas modalidades, al menos una de la una o más administraciones comprende una administración parenteral, administración mucosal, administración intravenosa, administración subcutánea, administración tópica, administración intradérmica, administración oral, administración sublingual, administración intranasal o administración intramuscular. En otras modalidades, si hay más de una administración al menos una composición usada para al menos una administración es diferente de la composición de al menos la otra administración. En otras modalidades más, el compuesto de al menos una de la una o más composiciones se administra al animal en una cantidad de aproximadamente 0,005 mg/kg de peso corporal del animal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del animal. En otras modalidades más, el animal es un ser humano, un roedor o un primate. En ciertas modalidades, el animal necesita el tratamiento. En algunas modalidades, el método es para el tratamiento de un trastorno sanguíneo, SDM, cáncer o LMA. En otras modalidades, el método es para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda, el linfoma, la leucemia, el cáncer de médula ósea, el linfoma no Hodgkin o la macroglobulinemia de Waldenstrom. En otras modalidades más, el método es para el tratamiento del SDM, el SDM con una mutación del factor de corte y empalme, el SDM con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 1 o el SDM con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 2. En ciertas modalidades, el animal es susceptible a ADL o SDM. En otras modalidades, el método previene o mejora las futuras ADL o SDM. En algunas modalidades, el método se produce después de tener uno o más de trastorno sanguíneo, tener síndrome mielodisplásico, tener enfermedad mieloproliferativa, una ocurrencia de exposición química, una exposición a la radiación ionizante o un tratamiento para el cáncer.
En otras modalidades de acuerdo con el tercer aspecto, en la etapa (b), Y no es O. En otras modalidades más, en la etapa (b), Y es O.
También se describen otras modalidades de la invención en la presente descripción.
Breve descripción de las figuras
Las siguientes figuras forman parte de la presente especificación y se incluyen para demostrar además ciertos aspectos de la presente invención. La invención puede entenderse mejor por la referencia a una o más de estas figuras en combinación con la descripción de modalidades específicas presentadas en la presente descripción.
Figura 1: Las actividades inhibidoras de los compuestos de Referencia I-2, I-22, I-24, y quizartinib se determinaron mediante la medición de IC50 frente a las células CD34+ de sangre de cordón umbilical humano transducidas con MLL-AF9 y FLT3-ITD (designado como MA9-FLT3-ITD y también denominado como MLL-AF9/FLT3 ITD).
Figura 2: Algunos compuestos de Fórmula (I) pueden suprimir la activación de FLT3. Figura 2A: Análisis de inmunotransferencia de MV4; 11 células tratadas con AC220 (50 nM), compuesto 1-20 (50 nM) o compuesto 1-24 (50 nM) durante 12 o 24 horas. Figura 2B: Análisis de inmunotransferencia de células MDSL tratadas con las concentraciones indicadas de I-24 o IRAK-Inh (Amgen) durante 24 horas. Figura 2C: La actividad de fosfo (P) -STAT5 se midió mediante el ensayo AlphaLISA en MV4; once células tratadas con las concentraciones indicadas de Referencia 1-15, 1-20, Referencia 1-43 o AC220 durante 5 horas.
Figura 3: La inhibición de FLT3 puede resultar en una activación compensatoria de IRAK1/4 en FLT3-ITD LMA. Figura 3A: Análisis de inmunotransferencia de MA9-FLT3-ITD tratado con AC220 (50 nM) durante los tiempos indicados. Figura 3B: Análisis de inmunotransferencia de MV4; once células tratadas con AC220 (1 o 50 nM) durante los tiempos indicados. Figura 3C: Análisis de inmunotransferencia MA9-FLT3-ITD tratado con AC220 (50 nM), AC220 (50 nM) e IRAK-Inh (10 pM), 1-20 (50 nM) o IRAK-Inh solo (10 pM). Figura 3D: Análisis de inmunotransferencia de células CD34+ de sangre de cordón umbilical humano transducidas con MLL-AF9 y Nras (MA9-NRas) tratadas con AC220 (50 nM), AC220 (50 nM) e IRAK-Inh (10 pM), 1-20 (50 nM) o IRAK-Inh solo (10 pM).
Figura 4: Inhibición sinérgica de FLT3-ITD LMA con inhibidores de FLT3 e IRAK1/4. Figuras. 4A-4B: Perfil de respuesta del mapa de calor (panel izquierdo) y análisis Delta Bliss (panel derecho) para el tratamiento combinado de AC220 e IRAK-Inh (Amgen) de las células MA9-FLT3-ITD. Figura 4A: Los valores de respuesta porcentual del título de las células por Cell-titer glow (CTG) representan el crecimiento normalizado en relación a los controles en base a las intensidades de fluorescencia de SybrGreen. Figura 4B: Los valores de activación de la caspasa en relación a los controles en base a las intensidades de fluorescencia de caspaseglo. Figura 4C: La IC10 de AC220 se estableció en las células MA9-FLT3-ITD después de 48 horas de tratamiento mediante el uso de los valores de respuesta relativa del título de células (CTG) normalizados al crecimiento en comparación con las células de control (DMSO). Figura 4D: Las células MA9-FLT3-ITD se trataron con IRAK-Inh (Amgen) solo o en combinación con 0,3 nM de AC220 (IC10) durante 72 horas. Los valores de respuesta relativa del título de las células (CTG) representan el crecimiento normalizado en comparación con las células de control (DMSO).
Figura 5: Algunos compuestos de Fórmula (I) pueden suprimir la FLT3-ITD LMA. Figura 5A: Generación de dos clones independientes (#3 y #6) derivados de las células CD34+ de sangre de cordón umbilical humano transducidas con MLL-AF9 y luego con FLT3-ITD (MA9-FLT3-ITD) o NRas (MA9-NRas). Figuras. 5B-G: Los clones MA9.3 o MA9.6 que expresaban FLT3-ITD o NRas se trataron con los compuestos indicados durante 72 horas. Los valores de respuesta relativa del título de las células (CTG) representan el crecimiento normalizado en comparación con las células de control (DMSO). Se muestran los valores celulares de IC50 (nM) para cada experimento.
Figura. 6: Algunos compuestos de Fórmula (I) pueden suprimir la AML FLT3-ITD. La viabilidad celular se determinó en las células MLL-AF9/FLT3-ITD tratadas con el compuesto de Referencia 1-15 (1 pM), el compuesto de Referencia 1-43 (1 pM) o el compuesto 1-20 (1 pM) durante 72 horas mediante el análisis de citometría de flujo de Anexina V.
Figura 7: Estudios celulares mediante el uso del compuesto 1-20, el compuesto de Referencia 1-17, el compuesto 1­ 22, y el compuesto I-24. Figuras 7A-B: Las células se trataron con los compuestos indicados durante 72 horas. Los valores de respuesta relativa del título de las células (CTG) representan el crecimiento normalizado en comparación con las células de control (DMSO). Se muestran los valores celulares de IC50 (nM) para cada experimento. Figura 7C: La viabilidad celular se determinó en las células MA9-FLT3-ITD tratadas con 1 pM de los compuestos indicados durante 72 horas mediante el análisis de citometría de flujo de Anexina V. Figura 7D: La formación de colonias leucémicas de las células MA9-FLT3-ITD se determinó en metilcelulosa suplementada con 1 pM de los compuestos indicados. La formación de colonias se determinó después de 10 días. Figura 7E: La formación de colonias de las células CD34+ de sangre de cordón umbilical normal se determinó en metilcelulosa suplementada con 1 pM de los compuestos indicados. La formación de colonias se determinó después de 10 días.
Figura 8: Algunos compuestos de Fórmula (I) pueden prevenir la aparición de LMA FLT3-ITD resistente. Figura 8A: Resumen del diseño experimental: las células MA9-FLT3-ITD se cultivaron en citocinas y luego se trataron con AC220 o con el compuesto 1-20 (1, 2,5 o 5 mM) durante 72 horas. La viabilidad celular se evaluó mediante tinción con Anexina V. Las células restantes se lavaron y se resembraron en medio fresco con citocinas. La recuperación del crecimiento de las células MA9-FLT3-ITD se determinó después de 7 días mediante tinción con Anexina V o exclusión con Azul tripán. Figura 8B: La viabilidad celular en las células MA9-FLT3-ITD después de 72 horas se determinó después del tratamiento con los compuestos indicados o después de 7 días de recuperación. Figura 8C: Resumen del diseño experimental: Las células MA9-FLT3-ITD se cultivaron en citocinas y luego se trataron con AC220, compuesto 1-20 o compuesto 1-24 (5 pM) durante 72 horas. La viabilidad celular se evaluó mediante tinción con Anexina V. Las células restantes se lavaron y se resembraron en medio fresco con citocinas. La recuperación del crecimiento de las células MA9-FLT3-ITD se monitorizó cada 2 días mediante tinción con Anexina V. Figura 8D: La viabilidad celular en las células MA9-FLT3-ITD se determinó después de 72 horas después del tratamiento con los compuestos indicados (Día 0) o cada 2 días después de la recuperación mediante tinción con Anexina V. Las células tratadas con el compuesto 1-24 no se monitorizaron después del Día 2 ya que no quedaron células viables. Figura 8E: Resumen del diseño experimental: las células MA9-FLT3-ITD se cultivaron en citocinas y luego se trataron con AC220 o el compuesto 1-24 (5 pM) durante 72 horas. La viabilidad celular se evaluó mediante tinción con Anexina V. Las células restantes se lavaron y se resembraron en medio fresco con citocinas. Después de recuperarse las células tratadas con AC220 (Día 7), se trataron posteriormente con AC220 (5 mM) o 1-24 (5 pM) ("i") y se monitorizaron cada 2 días mediante tinción con Anexina V. Esta etapa se repitió una vez más en el Día 16 ("ii"). Figuras. 8F-G: La viabilidad celular se determinó en las células MA9-FLT3-ITD después de 72 horas después del tratamiento con los compuestos indicados(Día 0) o cada 2 días después de la recuperación mediante la tinción con Anexina V Figura 8F: o exclusión con Azul Tripán Figura 8G:.
Figura 9: Algunos compuestos de Fórmula (I) pueden ser eficaces frente a los modelos de ratón con xenoinjerto de LMA FLT3-ITD. Figura 9A: Resumen del diseño experimental in vivo: los ratones NRGS se inyectaron i.v. con las células MA9-FLT3-ITD (2 x 105 células/ratón). Después de 10 días, se inyectó PBS o el compuesto 1-24 (30 mg/kg) i.p. durante 5 tratamientos diarios, seguido de un descanso de 2 días. Después del segundo tratamiento, se sacrificó un ratón de cada grupo y las células MA9-FLT3-ITD (GFP+) se aislaron de la BM mediante clasificación de flujo para inmunotransferencia de FLT3 e IRAK4. Un segundo ciclo de inyecciones diarias de PBS o el compuesto 1-24 durante 5 días, seguido de un monitoreo diario de la morbilidad. Figura 9B: Análisis de inmunotransferencia de células BM MA9-FLT3-ITD clasificadas (GFP+) de ratones xenoinjertados después de 2 dosis del compuesto 1-24. Figura 9C: Supervivencia general de ratones NRGS xenoinjertados con MA9-FLT3-ITD tratados con el compuesto 1­ 24 o PBS.
Figura 10: Algunos compuestos de Fórmula (I) pueden ser eficaces contra la función y la viabilidad de las células MDS. Figura 10A: La formación de colonias de células MDSL se determinó en metilcelulosa suplementada con 1 pM o 10 pM de los compuestos indicados. La formación de colonias se determinó después de 10 días. Figura 10B: Las células MDSL se trataron con los compuestos indicados durante 72 horas. Los valores de respuesta relativa del título de las células (CTG) representan el crecimiento normalizado en comparación con las células de control (DMSO).
Descripción detallada
Si bien las modalidades que abarcan los conceptos inventivos generales pueden adoptar diversas formas, en la presente descripción se describirán diversas modalidades, entendiendo que la presente divulgación debe considerarse meramente un ejemplo, y los conceptos inventivos generales no pretenden limitarse a las modalidades descritas.
Algunas modalidades de la invención incluyen compuestos inventivos (por ejemplo, compuestos de Fórmula (I)). Otras modalidades incluyen composiciones (por ejemplo, composiciones farmacéuticas) que comprenden el compuesto inventivo. También se describen composiciones para el tratamiento de ciertas enfermedades, por ejemplo, mediante el uso de los compuestos inventivos. Algunas modalidades incluyen métodos para el uso del compuesto inventivo (por ejemplo, en composiciones o en composiciones farmacéuticas) para la administración y el tratamiento. Otras modalidades incluyen métodos para la preparación del compuesto inventivo.
Como se usa en la presente descripción (a menos que se especifique de cualquier otra manera), el término "alquilo" significa una cadena de hidrocarburo monovalente, lineal o ramificada. Por ejemplo, los términos "alquilo C1-C7" o "alquilo C1-C4" se refieren a grupos hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 7 (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7) o de 1 a 4 (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4), átomos de carbono, respectivamente. Ejemplos de grupos alquilo C1-C7 incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, npentilo, s-pentilo, n-hexilo y n-septilo. Ejemplos de grupos alquilo C1-C4 incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, npropilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo y t-butilo.
Como se usa en la presente descripción (a menos que se especifique de cualquier otra manera), el término "alquenilo" significa una cadena de hidrocarburo monovalente, lineal o ramificada que incluye uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) dobles enlaces. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, y 5-hexenilo.
Como se usa en la presente descripción (a menos que se especifique de cualquier otra manera), el término "alcoxi" significa cualquiera de los grupos alquilo anteriores que está unido al resto de la molécula por un átomo de oxígeno (alquil-O-). Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi (a veces se muestra como MeO-), etoxi, isopropoxi, propoxi, y butiloxi.
Como se usa en la presente descripción (a menos que se especifique de cualquier otra manera), el término "alquinilo" significa una cadena de hidrocarburo monovalente, lineal o ramificada que incluye uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) triples enlaces y que también puede incluir opcionalmente uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) dobles enlaces en la cadena. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, y 5-hexinilo.
Como se usa en la presente descripción (a menos que se especifique de cualquier otra manera), el término "arilo" significa un grupo hidrocarbonado aromático monovalente, monocíclico o bicíclico, de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros que, cuando no se sustituye. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, tolilo y xililo. Para un arilo que es bicíclico, uno o ambos anillos pueden estar sustituidos.
Como se usa en la presente descripción, (a menos que se especifique de cualquier otra manera), el término "cicloalquilo" significa un grupo hidrocarbonado monovalente, monocíclico o bicíclico, de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros. Los anillos pueden estar saturados o parcialmente insaturados. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y bicicloalquilos (por ejemplo, biciclooctanos como [2,2,2] biciclooctano o [3,3,0] biciclooctano, biciclononanos tal como [4,3,0] biciclononano y biciclodecanos tal como [4,4,0] biciclodecano (decalina) o compuestos espiro). Para un cicloalquilo monocíclico, el anillo no es aromático. Para un cicloalquilo bicíclico, si un anillo es aromático, entonces el otro no es aromático. Para un cicloalquilo bicíclico, uno o ambos anillos pueden estar sustituidos.
Como se usa en la presente descripción (a menos que se especifique de cualquier otra manera), el término "halógeno" significa Cl, F, Br o I monovalentes.
Como se usa en la presente descripción (a menos que se especifique de cualquier otra manera), el término "heteroarilo" significa un grupo hidrocarbonado monovalente, monocíclico o bicíclico, de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros, donde 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono se reemplazan por un heteroátomo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno o átomo de azufre y el sistema de anillo monocíclico o bicíclico es aromático. Ejemplos de grupos heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, tienilo (o tiofenilo), furilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiaxolilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1-Mepirazol-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 3,5-dimetilisoxazolilo, 1 H-pirrol-3-ilo, 3,5-di-Me-pirazolilo y 1 H-pirazol-4-il. Para un heteroarilo bicíclico, si un anillo es arilo, el otro es heteroarilo. Para un heteroarilo bicíclico, uno o ambos anillos pueden tener uno o más heteroátomos. Para un heteroarilo bicíclico, uno o ambos anillos pueden estar sustituidos. Como se usa en la presente descripción (a menos que se especifique de cualquier otra manera), el término "heterociclilo" significa un hidrocarburo monovalente, monocíclico o bicíclico, de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros, donde 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono se reemplazan por un heteroátomo seleccionado independientemente de un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y el sistema de anillo monocíclico o bicíclico no es aromático. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, tetrahidropirano, pirrolidinilo (por ejemplo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo o pirrolidin-4-ilo), piperazinilo (por ejemplo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo o piperazin-4-ilo), piperidinilo (por ejemplo, piperadin-1-ilo, piperadin-2-ilo, piperadin-3-ilo o piperadin-4-ilo) y morfolinilo (por ejemplo, morfolin-1 -ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo o morfolin-4-ilo,). Para un heterociclilo bicíclico, si un anillo es aromático (por ejemplo, arilo o heteroarilo monocíclico), entonces el otro anillo no es aromático. Para un heterociclilo bicíclico, uno o ambos anillos pueden tener uno o más heteroátomos. Para un heterociclilo bicíclico, uno o ambos anillos pueden estar sustituidos.
Como se usa en la presente descripción (a menos que se especifique de cualquier otra manera), el término "heteroátomo" significa un átomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
Como se usa en la presente descripción (a menos que se especifique de cualquier otra manera), los términos "hidroxi" o "hidroxilo" significan un grupo -OH monovalente.
Como se usa en la presente descripción (a menos que se especifique de cualquier otra manera), el término "sustituido" (por ejemplo, como en alquilo sustituido) significa que uno o más átomos de hidrógeno de un grupo químico (con uno o más átomos de hidrógeno) pueden estar reemplazados por uno o más sustituyentes nohidrógeno seleccionados de las opciones especificadas. El reemplazo puede ocurrir en una o más posiciones. El término "se sustituye opcionalmente" significa que uno o más átomos de hidrógeno de un grupo químico (con uno o más átomos de hidrógeno) pueden estar, pero no es necesario que estén sustituidos.
Algunos compuestos de la invención pueden tener uno o más centros quirales y pueden existir en y estar aislados en formas ópticamente activas y racémicas, para cualquiera del uno o más centros quirales. Algunos compuestos pueden presentar polimorfismo. Los compuestos de la presente invención (por ejemplo, Fórmula I) abarcan cualquier forma ópticamente activa de estereoisómero, racemato, polimorfismo o sus mezclas. Si un centro quiral no proporciona una indicación de su configuración (es decir, R o S) en una estructura química, debe considerarse que representa R, S o un racemato.
Compuestos y composiciones que incluyen las composiciones farmacéuticas
Algunas modalidades de la invención incluyen compuestos de Fórmula (I):
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En otras modalidades de acuerdo con el primer aspecto, R1 puede ser un halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I), hidroxi, alquilo C1-C7 (por ejemplo, alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6 o C7), alquenilo C2-C7 (por ejemplo, alquenilo C2, C3, C4, C5, C6 o C7), alquinilo C2-C7 (por ejemplo, alquinilo C2, C3, C4, C5, C6 o C7) o alcoxi C1-C6 (alcoxi C1, C2, C3, C4, C5, C6 o C7), cuyo alquilo C1-C7, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7 o alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6) de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I), hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo, etilo o morfolinilo. En ciertas modalidades, R1 puede ser un halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I), hidroxi, alquilo C1-C7 (por ejemplo, alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6 o C7) o alcoxi C1-C6 (alcoxi C1, C2, C3, C4, C5, C6 o C7), cuyo alquilo C1-C7 o alcoxi C1-C6 pueden sustituirse opcionalmente con uno o más (por ejemplo, 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6) de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I), hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo, etilo o morfolinilo. En algunas modalidades, R1 es Cl, metilo, 2-(morfolinil)etoxi o -OCH3.
En algunas modalidades, R2 puede ser Halógeno, H monovalente (por ejemplo, F, Cl, Br o I), hidroxi, -CN, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), alquilo C1-C7 (por ejemplo, alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6 o C7), alquenilo C2-C7 (por ejemplo alquenilo C2, C3, C4, C5, C6 o C7), alquinilo C2-C7 (por ejemplo, alquinilo C2, C3, C4, C5, C6 o C7), alcoxi C1-C6 (por ejemplo, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5, o C6), cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cuyo metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), alquilo C1-C7, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7, alcoxi C2-C6, cicloalquilo, heterociclico, arilo o heteroarilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más (por ejemplo, 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6) de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I), hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), -NH2, -N(CH3)2, ciano (-CN), etinilo (-c Ch ), propinilo, sulfo (-SO3H), heterociclilo, arilo, heteroarilo, pirrolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, -CO-morfolin-4-ilo, -CONH2, -CON(CH3)2, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 perfluorado o alcoxi C1-C3. En otras modalidades, R2 puede ser Halógeno, H monovalente (por ejemplo, F, Cl, Br o I), hidroxi, -CN, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), alquilo C1-C7 (por ejemplo, alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6 o C7), alcoxi C1-C6 (por ejemplo, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6), cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cuyo metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), alquilo C1-C7, alcoxi C2-C6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede sustituirse opcionalmente con uno o más (por ejemplo, 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6) de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I), hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), -NH2, -N(CH3)2, ciano (-CN), etinilo (-CCH), propinilo, sulfo (-SO3H), heterociclilo, arilo, heteroarilo, pirrolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, -cO-morfolin-4-ilo, -CONH2, -CON(CH3)2, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 perfluorado o alcoxi C1-C3. En algunas modalidades, R2 puede ser -CO-morfolin-4-ilo, -CON(CH3)2, Cl, metilo, -CN, etinilo, -CONH2, -CON(CH3)2, 2-(morfolinil)etoxi, etoxi, metoxi, 1 H-pirazol-4-ilo, 1 -metil-pirazol-4-ilo, 1-(morfolin-4-il)-pirazol-4-ilo, piridin-3-ilo, 2-metoxi-piridin-5-ilo, piridin-4-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 1 H-pirrol-3-ilo, 3,5-(di-metil)-pirazolilo, pirazol-3-ilo, 5-tetrazolilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 4-etil-piperazin-1-ilo, metilo perfluorado o etilo perfluorado. En algunas modalidades, R2 puede ser -CO-morfolin-4-ilo, -CON(CH3)2, Cl, metilo, -CN, etinilo, 2-(morfolinil)etoxi, etoxi o metoxi. En ciertas modalidades, R2 puede ser 1 H-pirazol-4-ilo, 1 -metil-pirazol-4-ilo, 1-(morfolin-4-il)-pirazol-4-ilo, piridin-3-ilo, 2-metoxipiridin-5-ilo, piridin-4-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 1 H-pirrol-3-ilo, 3,5-(di-metil)-pirazolilo, pirazol-3-ilo, 5-tetrazolilo, 1H-pirazol-4-ilo o 4-etil-piperazin-1-ilo. En algunas modalidades, R2 puede ser metilo perfluorado o etilo perfluorado. En otras modalidades, R2 no es H.
En algunas modalidades, R2 puede ser isocromanilo (por ejemplo, 3-isocromanilo), cromanilo (por ejemplo, 7-cromanilo), pirrolidinilo (por ejemplo, 2-pirrolidinilo), pirrolinilo (por ejemplo, 2-pirrolina-3-ilo), imidazolidinilo (por ejemplo, 2-imidazolidinilo), imidazolinilo (por ejemplo, 2-imidazolin-4-ilo), pirazolidinilo (por ejemplo, 2-pirazolidinilo), pirazolinilo (por ejemplo, 3-pirazolina-2-ilo), piperidilo (por ejemplo, 2-piperidilo), piperazinilo (por ejemplo, 1-piperazinilo), indolinilo (por ejemplo, 1 -indolinilo), isoindolinilo (por ejemplo, 1 -isoindolinilo), quinuclidinilo (por ejemplo, 2-quinuclidinilo) o morfolinilo (por ejemplo, 3-morfolinilo), donde cada uno puede sustituirse opcionalmente como se describe para R2 (por ejemplo, sustituirse opcionalmente con uno o más (por ejemplo, 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6) de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I), hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), -NH2, -N(CH3)2, ciano (-CN), etinilo (-CCH), propinilo, sulfo (-SO3H), heterociclilo, arilo, heteroarilo, pirrolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, -CO-morfolin-4-ilo, -CONH2, -CON(CH3)2, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 perfluorado o alcoxi C1-C3). En otras modalidades, R2 puede ser tienilo (por ejemplo, 2-tienilo), tiantrenilo (por ejemplo, 2-tiantrenilo), furilo (por ejemplo, 3-furilo), piranilo (por ejemplo, 2H-piran-3-ilo), isobenzofuranilo (por ejemplo, 1-isobenzofuranilo), cromenilo (por ejemplo, 2H-cromen-3-ilo), xantenilo (por ejemplo, 2-xantenilo), fenoxatiinilo (por ejemplo, 2-fenoxatiinilo), 2H-pirrolilo (por ejemplo, 2H-pirrol-3-ilo), pirrolilo (por ejemplo, 3-pirrolilo), imidazolilo (por ejemplo, 2-imidazolilo), pirazolilo (por ejemplo, 1 -pirazolilo), isotiazolilo (por ejemplo, 3-isotiazolilo), isoxazolilo (por ejemplo, 3-isoxazolilo), piridilo (por ejemplo, 3-piridilo), pirazinilo, pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo), piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo), indolizinilo (por ejemplo, 2-indolizinilo), isoindolilo (por ejemplo, 2-isoindolilo), 3H-indolilo (por ejemplo, 3H-indol-2-ilo), indolilo (por ejemplo, 1 -indolilo), indazolilo (por ejemplo, 1H-indazol-3-ilo), purinilo (por ejemplo, 8-purinilo), 4H-quinolizinilo (por ejemplo, 4H-quinolizin-2-ilo), isoquinolilo (por ejemplo, 3-isoquinolilo), quinolilo (por ejemplo, 2-quinolilo), ftalazinilo (por ejemplo, 1-ftalazinilo), naftiridinilo (por ejemplo, 1,8-naftiridin-2-ilo), quinoxalinilo (por ejemplo, 2-quinoxalinilo), quinazolinilo (2-quinazolinilo), cinolinilo (por ejemplo, 3-cinolinilo), pteridinilo (por ejemplo, 2-pteridinilo), 4aH-carbazolilo (por ejemplo, 4aH-Carbazol-2-ilo), carbazolilo (por ejemplo, 2-carbazolilo), carbolinilo (por ejemplo, carbolin-3-ilo), fenantridinilo (por ejemplo, 3-fenantridinilo), acridinilo (2-acridinilo), perimidinilo (por ejemplo, 2-perimidinilo), fenantrolinilo (por ejemplo, 1,7-fenantrolin-3-ilo), fenazinilo (1-fenazinilo), fenarsazinilo (por ejemplo, 2-fenarsazinilo), fenotiazinilo (2-fenotiazinilo), furazanilo (por ejemplo, 3-furazanilo) o fenoxazinilo (por ejemplo, 2-fenoxazinilo), donde cada uno pueden sustituirse opcionalmente como se describe para R2 (por ejemplo, sustituirse opcionalmente con uno o más (por ejemplo, 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6) de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I), hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), -NH2, -N(CH3)2, ciano (-CN), etinilo (-CCH), propinilo, sulfo (-SO3H), heterociclilo, arilo, heteroarilo, pirrolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, -CO-morfolin-4-ilo, -CONH2, -CON(CH3)2, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 perfluorado o alcoxi C1-C3).
En algunas modalidades, R3 puede ser halógeno, H monovalente (por ejemplo, F, Cl, Br o I), hidroxi, alquilo C1-C3 (por ejemplo, alquilo C1, C2 o C3), alquenilo C2-C3 (por ejemplo, alquenilo C2 o C3), alquinilo C2-C3 (por ejemplo, alquinilo C2 o C3) o alcoxi C1-C2 (por ejemplo, alcoxi C1 o C2), cuyo alquilo C1-C3, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3 o alcoxi C1-C2 pueden sustituirse opcionalmente con uno o más (por ejemplo, 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6) de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I), hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo o etilo. En otras modalidades, R3 puede ser halógeno, H monovalente (por ejemplo, F, Cl, Br o I), hidroxi, alquilo C1-C3 (por ejemplo, alquilo C1, C2 o C3) o alcoxi C1-C2 (por ejemplo, alcoxi C1 o C2), cuyo alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C2 pueden sustituirse opcionalmente con uno o más (por ejemplo, 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6) de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I), hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo o etilo. En algunas modalidades, R3 puede ser metilo perfluorado o etilo perfluorado. En algunas modalidades, R3 puede ser H, metoxi, cuyo metoxi está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halógeno (por ejemplo, Cl, F, Br o I). En algunas modalidades, R3 puede ser H o metoxi.
En algunas modalidades, R4 puede ser halógeno, H monovalente (por ejemplo, F, Cl, Br o I), hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), sulfo (-SO3H), alquilo C1-C4 (por ejemplo, alquilo C1, C2, C3 o C4), alquenilo C2-C4 (por ejemplo, alquenilo C2, C3 o C4), alquinilo C2-C4 (por ejemplo, alquinilo C2, C3 o C4) o alcoxi C1-C3 (por ejemplo, alcoxi C1, C2 o C3), cuyo alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o alcoxi C1-C3 pueden sustituirse opcionalmente con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 o 6) de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I), hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo o etilo. En otras modalidades, R4 puede ser halógeno, H monovalente (por ejemplo, F, Cl, Br o I), hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), sulfo (-SO3H), alquilo C1-C4 (por ejemplo, alquilo C1, C2, C3 o C4) o alcoxi C1-C3 (por ejemplo, alcoxi C1, C2 o C3), cuyo alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C3 pueden sustituirse opcionalmente con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 o 6) de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I), hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo o etilo. En algunas modalidades, R4 puede ser F, Cl, Br, metilo, metilo perfluorado o metoxi.
En algunas modalidades, R5 puede ser halógeno, H monovalente (por ejemplo, F, Cl, Br o I), hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), sulfo (-SO3H), alquilo C1-C4 (por ejemplo, alquilo C1, C2, C3 o C4), alquenilo C2-C4 (por ejemplo, alquenilo C2, C3 o C4), alquinilo C2-C4 (por ejemplo, alquinilo C2, C3 o C4) o alcoxi C1-C3 (por ejemplo, alcoxi C1, C2 o C3), cuyo alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o alcoxi C1-C3 pueden sustituirse opcionalmente con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 o 6) de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I), hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo o etilo. En otras modalidades, R5 puede ser halógeno, H monovalente (por ejemplo, F, Cl, Br o I), hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), sulfo (-SO3H), alquilo C1-C4 (por ejemplo, alquilo C1, C2, C3 o C4) o alcoxi C1-C3 (por ejemplo, alcoxi C1, C2 o C3), cuyo alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C3 pueden sustituirse opcionalmente con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 o 6) de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I), hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo o etilo. En algunas modalidades, R5 puede ser F, Cl, Br, metilo, etilo o metoxi. En algunas modalidades, R5 no es F, Cl, Br o metilo perfluorado o no se sustituye con halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I), hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), etinilo (-CCH) o sulfo (-SO3H).
En algunas modalidades, R6 puede ser halógeno, H monovalente (por ejemplo, F, Cl, Br o I), hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), sulfo (-SO3H), alquilo C1-C4 (por ejemplo, alquilo C1, C2, C3 o C4), alquenilo C2-C4 (por ejemplo, alquenilo C2, C3 o C4), alquinilo C2-C4 (por ejemplo, alquinilo C2, C3 o C4) o alcoxi C1-C3 (por ejemplo, alcoxi C i, C2 o C3), cuyo alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o alcoxi C1-C4 pueden sustituirse opcionalmente con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 o 6) de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I), hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo o etilo. En otras modalidades, R6 puede ser halógeno, H monovalente (por ejemplo, F, Cl, Br o I), hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), sulfo (-SO3H), alquilo C1-C4 (por ejemplo, alquilo C1, C2, C3 o C4) o alcoxi C1-C3 (por ejemplo, alcoxi C1, C2 o C3), cuyo alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C3 pueden sustituirse opcionalmente con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 o 6) de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I), hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo o etilo. En algunas modalidades, R6 puede ser F, Cl, Br, metilo, metilo perfluorado o metoxi.
En ciertas modalidades, Y puede ser un bivalente
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En algunas modalidades, Y puede ser
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En otras modalidades, Y puede ser
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En otras modalidades, Y puede ser
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El enlace ondulado de Y a R7 (es decir, >a / w ) indica que, en algunos casos, hay un centro quiral al carbono unido a R7. En algunas modalidades, donde hay un centro quiral en el carbono unido a R7, el enlace ondulado puede indicar un centro quiral R, un centro quiral S o un racemato (por ejemplo, compuestos de Referencia 1-43, Referencia 1-44,
y Referencia 1- 54). En ciertas modalidades, * A /w puede ser '""lililí
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o
En algunas modalidades, R7 puede ser
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En otras modalidades R7 puede ser piperid-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo o azetidilo. En algunas modalidades, R8 puede ser H, alquilo C1-C4 (por ejemplo, alquilo C1, C2, C3 o C4), alquenilo C2-C4 (por ejemplo, alquenilo C2, C3 o C4), alquinilo C2-C4 (por ejemplo, alquinilo C2, C3 o C4), metanoilo (-COH), etanoilo (-COCH3), benzoilo (-COC6H5), toluoilo, carboxi (-CO2H), nitro (-NO2), ciano (-CN) o -COCH2CN. En algunas modalidades, R8 puede ser H, etanoilo (-COCH3), benzoilo (-COC6H5), etinilo (-CCH) o -COCH2CN.
En ciertas modalidades, n puede ser 0, 1, 2, 3, 4 o 5. En algunas modalidades, n puede ser 1, 2 o 3. En otras modalidades, m puede ser 0, 1, 2, 3, 4 o 5. En algunas modalidades, m puede ser 1, 2 o 3. En algunos casos, n+m puede ser al menos 1.
En algunas modalidades, los compuestos de Fórmula (I) pueden ser los especificados en la Tabla 1.
Tabla 1
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continuación
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Figure imgf000017_0001
continuación
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nin i n
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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En algunas modalidades, los compuestos de la invención incluyen uno o más de 1-20, 1-22, 1-24, 1-26, 1-27, y 1-53. En otras modalidades, los compuestos de la invención incluyen uno o más de 1-20, 1-21, 1-22, 1-23, 1-24, 1-25, 1­ 26, 1-27, 1-28, 1-29, I-30, I-31, I-32, I-33, I-34, I-35, I-36, I-38, I-39, I-40, I-41, I- 47, I-48, I-49, I-50, I-53, 1-55, 1-56, 1-61, 1-62, 1-63, 1-65, 1-66, 1-67, y 1-68.
En algunas modalidades, los compuestos de Fórmula (I) pueden estar en forma de sales, isómeros ópticos y geométricos. También se describen, los compuestos pueden estar en diversas formas, tales como moléculas no cargadas, componentes de complejos moleculares o sales no irritantes farmacológicamente aceptables, que incluyen pero no se limitan a hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, nitrato, borato, acetato, maleato, tartrato, y salicilato. En algunos casos, para los compuestos ácidos, las sales pueden incluir metales, aminas o cationes orgánicos (por ejemplo, amonio cuaternario). En otras modalidades más, pueden emplearse derivados simples de los compuestos (por ejemplo, éteres, ésteres o amidas) que tienen características deseables de retención y liberación pero que se hidrolizan fácilmente por el pH corporal, las enzimas, u otros medios adecuados.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen un centro quiral y pueden existir en y aislarse en formas ópticamente activas y racémicas. En otras modalidades, los compuestos pueden presentar polimorfismo. Algunas modalidades de la presente invención abarcan cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica o estereoisomérica o sus mezclas, de un compuesto descrito en la presente descripción. La preparación de formas ópticamente activas pueden realizarse mediante cualquier método adecuado, que incluye, pero no se limita a, la resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, la síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, la síntesis quiral o la separación cromatográfica mediante el uso de una fase estacionaria quiral.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención pueden inhibir la actividad de uno o más de FLT3 (tirosina quinasa 3 similar a FMS), mutaciones de FLT3 (por ejemplo, mutaciones en la región yuxtamembrana de FLT3, mutaciones en el dominio quinasa de FLT3, mutaciones puntuales de FLT3, mutaciones de duplicación interna en tándem de FLT3, la mutación FLT3-ITD, la mutación D835Y de FLT3, la mutación D835V de FLT3, la mutación F691L de FLT3 o la mutación R834Q de FLT3), IRAK4 (quinasa 4 asociada al receptor de interleuquina-1), mutaciones de IRAK4, IRAK1 (quinasa 1 asociada al receptor de interleuquina-1) o mutaciones de IRAKI. En algunas modalidades, los compuestos de la invención pueden inhibir la actividad de uno o ambos de FLT3 y las mutaciones de FLT3 (por ejemplo, mutaciones en la región yuxtamembrana de FLT3, mutaciones en el dominio quinasa de FLT3, mutaciones puntuales de FLT3, mutaciones de duplicación interna en tándem de FLT3, la mutación FLT3-ITD, la mutación D835Y de FLT3, la mutación D835V de FLT3, la mutación F691L de FLT3 o la mutación R834Q de FLT3) e inhibe opcionalmente uno o más de IRAK4, las mutaciones de IRAK4, IRAK1 o las mutaciones de IRAKI. En algunas modalidades, los compuestos de la invención pueden inhibir la actividad de uno o ambos de FLT3 y las mutaciones de FLT3 (por ejemplo, mutaciones en la región yuxtamembrana de FLT3, mutaciones en el dominio quinasa de FLT3, mutaciones puntuales de FLT3, mutaciones de duplicación interna en tándem de FLT3, la mutación FLT3-ITD, la mutación D835Y de FLT3, la mutación D835V de FLT3, la mutación F691L de FLT3 o la mutación R834Qde FLT3) e inhibe opcionalmente uno o ambos de IRAK4 e IRAKI.
En ciertas modalidades, uno o más compuestos de la invención (por ejemplo, Fórmula (I)) pueden ser parte de una composición y pueden estar en una cantidad (en peso de la composición total) de al menos aproximadamente 0,0001 %, al menos aproximadamente 0,001 %, al menos aproximadamente 0,10 %, al menos aproximadamente 0,15 %, al menos aproximadamente 0,20 %, al menos aproximadamente 0,25 %, al menos aproximadamente 0,50 %, al menos aproximadamente 0,75 %, al menos aproximadamente 1 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 %, al menos aproximadamente 99 %, al menos aproximadamente 99,99 %, no más de aproximadamente 75 %, no más de aproximadamente 90 %, no más de aproximadamente 95 %, no más de aproximadamente 99 % o no más de aproximadamente 99,99 %, desde aproximadamente 0,0001 % a aproximadamente 99 %, desde aproximadamente 0,0001 % a aproximadamente 50 %, desde aproximadamente 0,01 % hasta aproximadamente 95 %, desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 95 %, desde aproximadamente 10 % hasta aproximadamente 90 % o desde aproximadamente 25 % hasta aproximadamente 75 %.
En algunas modalidades, uno o más compuestos de la invención (por ejemplo, Fórmula (I)) pueden purificarse o aislarse en una cantidad (en peso de la composición total) de al menos aproximadamente 0,0001 %, al menos aproximadamente 0,001 %, al menos aproximadamente 0,10 %, al menos aproximadamente 0,15 %, al menos aproximadamente 0,20 %, al menos aproximadamente 0,25 %, al menos aproximadamente 0,50 %, al menos aproximadamente 0,75 %, al menos aproximadamente 1 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 %, al menos aproximadamente 99 %, al menos aproximadamente 99,99 %, no más de aproximadamente 75 %, no más de aproximadamente 90 %, no más de aproximadamente 95 %, no más de aproximadamente 99 %, no más de aproximadamente 99,99 %, desde aproximadamente 0,0001 % a aproximadamente 99 %, desde aproximadamente 0,0001 % a aproximadamente 50 %, desde aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 95 %, desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 95 %, desde aproximadamente 10 % hasta aproximadamente 90 % o desde aproximadamente 25 % hasta aproximadamente 75 %.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen composiciones que comprenden uno o más compuestos de la invención (por ejemplo, Fórmula (I)). En ciertas modalidades, la composición es una composición farmacéutica, tal como composiciones que son adecuadas para la administración a animales (por ejemplo, mamíferos, primates, monos, seres humanos, caninos, felinos, porcinos, ratones, conejos o ratas). En algunos casos, la composición farmacéutica no es tóxica, no causa efectos secundarios o ambos. En algunas modalidades, puede haber efectos secundarios inherentes (por ejemplo, puede dañar al paciente o puede ser tóxico o perjudicial hasta cierto grado en algunos pacientes).
"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad efectiva para lograr un efecto deseado y/o beneficioso. Una cantidad efectiva puede administrarse en una o más administraciones. Para algunos propósitos de esta invención, una cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad apropiada para tratar una indicación. Mediante el tratamiento de una indicación se entiende lograr cualquier efecto deseable, tal como uno o más para paliar, mejorar, estabilizar, revertir, ralentizar o retrasar la progresión de la enfermedad, aumentar la calidad de vida o prolongar la vida. Tal logro puede medirse mediante cualquier método adecuado, tal como la medición del tamaño del tumor o el recuento de células sanguíneas.
En algunas modalidades, uno o más compuestos de la invención (por ejemplo, Fórmula (I)) pueden ser parte de una composición farmacéutica y pueden estar en una cantidad de al menos aproximadamente 0,0001 %, al menos aproximadamente 0,001 %, al menos aproximadamente 0,10 %, al menos aproximadamente 0,15 %, al menos aproximadamente 0,20 %, al menos aproximadamente 0,25 %, al menos aproximadamente 0,50 %, al menos aproximadamente 0,75 %, al menos aproximadamente 1 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 %, al menos aproximadamente 99 %, al menos aproximadamente 99,99 %, no más de aproximadamente 75 %, no más de aproximadamente 90 %, no más de aproximadamente 95 %, no más de aproximadamente 99 %, no más de aproximadamente 99,99 %, de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 99 %, de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 99 %, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 95 %, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 90 % o de aproximadamente 25 % a aproximadamente 75 %. En algunas modalidades, la composición farmacéutica puede presentarse en una forma de dosificación que sea adecuada para la vía de administración tópica, subcutánea, intratecal, intraperitoneal, oral, parenteral, rectal, cutánea, nasal, vaginal u ocular. En otras modalidades, la composición farmacéutica puede presentarse en una forma de dosificación que sea adecuada para la administración parenteral, administración mucosal, administración intravenosa, administración subcutánea, administración tópica, administración intradérmica, administración oral, administración sublingual, administración intranasal o administración intramuscular. La composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, tabletas, cápsulas, píldoras, polvos granulados, suspensiones, emulsiones, soluciones, geles (que incluye hidrogeles), pastas, ungüentos, cremas, emplastos, empapados, dispositivos de suministro, supositorios, enemas, inyectables, implantes, pulverizadores, aerosoles u otras formas adecuadas.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica puede incluir uno o más ingredientes del formulario. Un "ingrediente del formulario" puede ser cualquier ingrediente adecuado (por ejemplo, adecuado para el (los) fármaco (s), para la dosis del (los) fármacos (s), para el momento de liberación del (los) fármaco (s), para la enfermedad, para el estado de la enfermedad o para la vía de administración) que incluye, pero no se limita a, agua (por ejemplo, agua hervida, agua destilada, agua filtrada, agua libre de pirógenos o agua con cloroformo), azúcar (por ejemplo, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol, xilitol o jarabes elaborados de los mismos), etanol, glicerol, glicoles (por ejemplo, propilenglicol), acetona, éteres, DMSO, tensioactivos (por ejemplo, tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos, tensioactivos zwitteriónicos o tensioactivos no iónicos (por ejemplo, polisorbatos)), aceites (por ejemplo, aceites animales, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de coco o aceite de cacahuete) o aceites minerales), derivados de aceite (por ejemplo, oleato de etilo, monoestearato de glicerilo o glicéridos hidrogenados), excipientes, conservantes (por ejemplo, cisteína, metionina, antioxidantes (por ejemplo, vitaminas (por ejemplo, A, E o C), selenio, palmitato de retinilo, citrato de sodio, ácido cítrico, cloroformo o parabenos, (por ejemplo, metil parabeno o propil parabeno)) o sus combinaciones.
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas pueden formularse para liberar el ingrediente activo (por ejemplo, uno o más compuestos de la invención tal como la Fórmula (I)) sustancialmente inmediatamente después de la administración o en cualquier momento sustancialmente predeterminado o tiempo después de la administración. Tales formulaciones pueden incluir, por ejemplo, formulaciones de liberación controlada tales como diversas composiciones y recubrimientos de liberación controlada.
Otras formulaciones (por ejemplo, formulaciones de una composición farmacéutica) pueden, en ciertas modalidades, incluir aquellas que incorporan el fármaco (o formulación de liberación controlada) en alimentos, productos alimenticios, piensos o bebidas.
Otras modalidades de la invención pueden incluir los métodos de administración o tratamiento de un organismo, que pueden implicar el tratamiento con una cantidad de al menos un compuesto de la invención (por ejemplo, Fórmula (I)) que sea efectivo para tratar la enfermedad, afección o trastorno que el organismo tiene, se sospecha que tiene, es susceptible a o produce un efecto fisiológico deseado. En algunas modalidades, la composición o composición farmacéutica comprende al menos un compuesto de la invención (por ejemplo, Fórmula (I)) que puede administrarse a un animal (por ejemplo, mamíferos, primates, monos o seres humanos) en una cantidad de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 7 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 0,005 mg/kg, aproximadamente 0,01 mg/kg, aproximadamente 0,05 mg/kg, aproximadamente 0,1 mg/kg, aproximadamente 0,5 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 3 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 5,5 mg/kg, aproximadamente 6 mg/kg, aproximadamente 6,5 mg/kg, aproximadamente 7 mg/kg, aproximadamente 7,5 mg/kg, aproximadamente 8 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 12 mg/kg o aproximadamente 15 mg/kg. Con respecto a algunas afecciones, la dosis puede ser de aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal humano o aproximadamente 6,5 mg/kg de peso corporal humano. En algunos casos, a algunos animales (por ejemplo, mamíferos, ratones, conejos, felinos, porcinos o caninos) se les puede administrar una dosis de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 7 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 0,005 mg/kg, aproximadamente 0,01 mg/kg, aproximadamente 0,05 mg/kg, aproximadamente 0,1 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg o alrededor de 150 mg/kg. Por supuesto, los expertos en la técnica apreciarán que es posible emplear muchas concentraciones en los métodos de la presente invención, y mediante el uso, en parte, de la guía proporcionada en la presente, podrán ajustar y probar cualquier número de concentraciones con el fin de encontrar una que logre el resultado deseado en una circunstancia dada. En otras modalidades, los compuestos de la invención (por ejemplo, Fórmula (I)) pueden administrarse en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos para una enfermedad, afección o trastorno dado.
En algunas modalidades, las composiciones pueden incluir una dosis unitaria de uno o más compuestos de la invención (por ejemplo, Fórmula (I)) en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable y, además, pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, portadores, adyuvantes, diluentes, y excipientes. En ciertas modalidades, el portador, vehículo o excipiente puede facilitar la administración, el suministro y/o mejorar la conservación de la composición. En otras modalidades, el uno o más portadores, incluyen, pero no se limitan a, soluciones salinas tales como solución salina normal, solución de Ringer, PBS (solución salina tamponada con fosfato), y generalmente mezclas de varias sales que incluyen sales de potasio y fosfato con o sin aditivos de azúcar como la glucosa. Los portadores pueden incluir soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, antibióticos bactericidas, y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con los fluidos corporales del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. En otras modalidades, el uno o más excipientes pueden incluir, pero no se limitan a agua, solución salina, dextrosa, glicerol, etanol o similares, y sus combinaciones. También se pueden añadir a la composición sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes, tampones o emulsionantes. Las formulaciones orales pueden incluir excipientes empleados normalmente como, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, y carbonato de magnesio.
Vías de administración y tratamientos de la enfermedad
Los compuestos de la invención (por ejemplo, Fórmula (I)) pueden administrarse a los animales mediante cualquier número de vías de administración o formulaciones adecuadas. Los compuestos de la invención (por ejemplo, Fórmula (I)) de la invención también pueden usarse para tratar animales para una variedad de enfermedades. Los animales incluyen, pero no se limitan a, mamíferos, primates, monos (por ejemplo, macaco, macaco Rhesus o macaco cola de cerdo), humanos, caninos, felinos, bovinos, porcinos, aviares (por ejemplo, pollos), ratones, conejos, y ratas. Como se usa en la presente descripción, el término "sujeto" se refiere tanto a sujetos humanos como animales.
La vía de administración de los compuestos de la invención (por ejemplo, Fórmula (I)) puede ser cualquier vía adecuada. Las vías de administración pueden ser, pero no se limitan a, la vía oral, la vía parenteral, la vía cutánea, la vía nasal, la vía rectal, la vía vaginal, y la vía ocular. En otras modalidades, las vías de administración pueden ser la administración parenteral, la administración mucosal, la administración intravenosa, la administración subcutánea, la administración tópica, la administración intradérmica, la administración oral, la administración sublingual, la administración intranasal o la administración intramuscular. La elección de la vía de administración puede depender de la identidad del compuesto (por ejemplo, las propiedades físicas y químicas del compuesto) así como de la edad y el peso del animal, la enfermedad particular (por ejemplo, cáncer o SMD) y la gravedad de la enfermedad. enfermedad (por ejemplo, estadio o gravedad del cáncer o SMD). Por supuesto, pueden administrarse combinaciones de las vías de administración, según se desee.
Algunas modalidades de la invención incluyen un método para proporcionar a un sujeto con una composición que comprende uno o más compuestos de la invención (por ejemplo, Fórmula (I)) descrito en la presente (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende una o más administraciones de una o más de tales composiciones; las composiciones pueden ser iguales o diferentes si hay más de una administración.
Las enfermedades que pueden tratarse en un animal (por ejemplo, mamíferos, porcinos, caninos, aviares (por ejemplo, pollos), bovinos, felinos, primates, roedores, monos, conejos, ratones, ratas, y humanos) mediante el uso de un compuesto de la invención por ejemplo, Fórmula (I)) incluyen, pero no se limitan a cánceres, trastornos sanguíneos (por ejemplo, trastornos de las células madre hematopoyéticas en la médula ósea o trastornos relacionados con el linaje mieloide), síndromes mielodisplásicos ("SMD"), enfermedad mieloproliferativa y enfermedades (por ejemplo, cánceres) relacionadas con mutaciones en FLT3 (por ejemplo, mutaciones en la región yuxtamembrana de Flt3, mutaciones en el dominio quinasa de FLT3, mutaciones puntuales de FLT3, mutaciones de duplicación interna en tándem de FLT3, la mutación FLT3-ITD, la mutación D835Y de FLT3, la mutación D835V de FLT3, la mutación F691L de FLT3 o la mutación R834Q de FLT3).
En ciertas modalidades, el SMD que se puede tratar en un animal (por ejemplo, mamíferos, porcinos, caninos, aviares (por ejemplo, pollos), bovinos, felinos, primates, roedores, monos, conejos, ratones, ratas, y humanos) mediante el uso de un compuesto de la invención (por ejemplo, Fórmula (I)) incluyen pero no se limitan al SMD con una mutación del factor de corte y empalme, el SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 1, el SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 2, la citopenia refractaria con displasia unilinaje (por ejemplo, anemia refractaria, neutropenia refractaria y trombocitopenia refractaria), la anemia refractaria con sideroblastos anulares, la citopenia refractaria con displasia multilinaje (por ejemplo, citopenia refractaria con displasia multilinaje y sideroblastos anulares y animales con cambios patológicos no restringidos a los glóbulos rojos como los precursores de glóbulos blancos prominentes y la displasia de precursores plaquetarios (megacariocitos)), las anemias refractarias con exceso de blastos I y II, el síndrome 5q, la displasia de megacariocitos con fibrosis, y la citopenia refractaria de la niñez. En algunas modalidades, los s Md que pueden tratarse incluyen, pero no se limitan a, los SMD que se heredan, los SMD con un mayor riesgo de aparición debido a una predisposición hereditaria, los SMD con un mayor riesgo de aparición debido a otros trastornos sanguíneos, los SMD con un mayor riesgo de aparición debido a la exposición química, los SMD con un mayor riesgo de aparición debido a la radiación ionizante, los SMD con un mayor riesgo de aparición debido al tratamiento del cáncer (por ejemplo, una combinación de radiación y los agentes alquilantes radiomiméticos tal como busulfán, nitrosourea o procarbazina (con un período de latencia de 5 a 7 años) o inhibidores de la topoisomerasa del ADN), los SMD que evoluciona a partir de anemia aplásica adquirida después de un tratamiento inmunosupresor y la anemia de Fanconi, los SMD con un mayor riesgo debido a una mutación en los factores de corte y empalme, los SMD con un mayor riesgo debido a una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 1, y los SMD con un mayor riesgo debido a una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 2. Los animales que pueden tratarse incluyen, pero no se limitan a, mamíferos, roedores, primates, monos (por ejemplo, macaco, macaco rhesus, macaco cola de cerdo), humanos, caninos, felinos, porcinos, aves (por ejemplo, pollos), bovinos, ratones, conejos, y ratas. Como se usa en la presente descripción, el término "sujeto" se refiere tanto a sujetos humanos como animales. En algunos casos, el animal necesita el tratamiento (por ejemplo, al mostrar signos de enfermedad o SMD o al tener un recuento bajo de células sanguíneas).
En algunas modalidades, el SMD que puede tratarse en un animal (por ejemplo, mamíferos, porcinos, caninos, aviares (por ejemplo, pollos), bovinos, felinos, primates, roedores, monos, conejos, ratones, ratas, y humanos) mediante el uso de un compuesto de la invención (por ejemplo, Fórmula (I)) incluyen, pero no se limitan a, el SMD que pueden tratarse mediante la inhibición de uno o más de FLT3 (por ejemplo, mediante el uso de inhibidores de FLT3), mutaciones de FLT3 (por ejemplo, mediante el uso de inhibidores de mutantes de FLT3), IRAK4 (por ejemplo, mediante el uso de inhibidores de IRAK4), mutaciones de IRAK4 (por ejemplo, mediante el uso de inhibidores de mutantes de IRAK4), IRAK1 (por ejemplo, mediante el uso de inhibidores de IRAK 1) o mutaciones de IRAK1 (por ejemplo, mediante el uso de inhibidores de mutantes de IRAKI). En ciertas modalidades, los SMD que pueden tratarse incluyen, pero no se limitan a, los SMD que pueden tratarse mediante la inhibición de IRAK4 (o sus mutaciones), los SMD que pueden tratarse mediante la inhibición e IRAK1 (o sus mutaciones) o los SMD que pueden tratarse mediante la inhibición de IRAK4 (o sus mutaciones) e IRAK1 (o sus mutaciones).
En algunas modalidades, los cánceres que pueden tratarse en un animal (por ejemplo, mamíferos, porcinos, canino, aviares (por ejemplo, pollos), bovinos, felinos, primates, roedores, monos, conejos, ratones, ratas, y humanos) mediante el uso de un compuesto de la invención (por ejemplo, Fórmula (I)) incluyen, pero no se limitan a cánceres de la línea mieloide de células sanguíneas, tumores cancerosos (por ejemplo, cloroma que puede encontrarse en cualquier tejido u órgano fuera de la médula ósea, tales pero no se limitan a piel, encías, ganglios linfáticos, intestino delgado, mediastino, pulmones, sitios epidurales, útero, ovarios, y las órbitas de los ojos), cánceres hereditarios, cánceres con un mayor riesgo de aparición debido a una predisposición hereditaria (por ejemplo, Síndrome de Down), cánceres con un mayor riesgo de aparición debido a otros trastornos sanguíneos, cánceres con un mayor riesgo de aparición debido a la exposición química (por ejemplo, terapias contra el cáncer o exposición ocupacional a sustancias químicas), cánceres con un mayor riesgo de aparición debido a la radiación ionizante (por ejemplo, terapias contra el cáncer), cánceres que evolucionan a partir de síndromes mielodisplásicos, cánceres que evolucionan a partir de una enfermedad mieloproliferativa, y cánceres de las células B.
En algunas modalidades, los cánceres que pueden tratarse incluyen, pero no se limitan a, leucemia mieloide aguda (LMA), linfoma, leucemia, cáncer de médula ósea, linfoma no Hodgkin (por ejemplo, linfoma difuso de células B grandes), macroglobulinemia de Waldenstrom, glioblastoma multiforme, cáncer de endometrio, melanoma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, carcinoma de células basales, cáncer de tiroides, carcinoma de células escamosas, neuroblastoma, cáncer de ovario, carcinoma de células renales, carcinoma hepatocelular, cáncer de colon, cáncer de páncreas, leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia linfoblástica aguda, rabdomiosarcoma, meningioma, cáncer gástrico, glioma, cáncer oral, carcinoma nasofaríngeo, cáncer rectal, cáncer de estómago, y cáncer de útero. En algunas modalidades, los cánceres que pueden tratarse incluyen, pero no se limitan a, leucemia mieloide aguda, linfoma, leucemia, cáncer de médula ósea, linfoma no Hodgkin (por ejemplo, linfoma difuso de células B grandes) y macroglobulinemia de Waldenstrom. En algunas modalidades, los cánceres que pueden tratarse incluyen, pero no se limitan a, leucemia mieloide aguda (LMA), LMA que se hereda, LMA con un mayor riesgo de aparición debido a una predisposición hereditaria, LMA con una anomalía genética recurrente (por ejemplo, con inversiones o translocaciones, tal como MLLT3/MLL, que es una translocación entre los cromosomas 9 y 11 ("MLL")), LMA con un mayor riesgo de aparición debido a otros trastornos sanguíneos, LMA con un mayor riesgo de aparición debido a exposición a sustancias químicas, LMA con un mayor riesgo de aparición debido a la radiación ionizante, LMA que evoluciona a partir de síndromes mielodisplásicos, LMA que evoluciona a partir de una enfermedad mieloproliferativa, LMA con un mayor riesgo debido a una mutación de FLT3, LMA con un mayor riesgo debido a una mutación de la región yuxtamembrana de FLT3, LMA con mayor riesgo debido a una mutación de FLT3 de duplicación interna en tándem de la región yuxtamembrana de FLT3, LMA con mayor riesgo debido a una mutación de FLT3 en el dominio quinasa de FLT3, LMA con mayor riesgo debido a la mutación D835Y de FLT3, LMA con mayor riesgo debido a la mutación D835V de FLT3, lMa con mayor riesgo debido a la mutación F691L de FLT3, y LMA con mayor riesgo debido a la mutación R834Q de FLT3. Los animales que pueden tratarse incluyen, pero no se limitan a, mamíferos, roedores, primates, monos (por ejemplo, macaco, macaco rhesus, macaco cola de cerdo), humanos, caninos, felinos, porcinos, aves (por ejemplo, pollos), bovinos, ratones, conejos, y ratas. Como se usa en la presente descripción, el término "sujeto" se refiere tanto a sujetos humanos como animales. En algunos casos, el animal necesita el tratamiento (por ejemplo, al mostrar signos de enfermedad o cáncer o al tener un tumor canceroso).
En algunas modalidades, los cánceres que pueden tratarse en un animal (por ejemplo, mamíferos, porcinos, caninos, aviares (por ejemplo, pollos), bovinos, felinos, primates, roedores, monos, conejos, ratones, ratas, y humanos) mediante el uso de un compuesto de la invención (por ejemplo, Fórmula (I)) incluyen, pero no se limitan a cánceres que pueden tratarse mediante la inhibición (por ejemplo, al reducir la actividad o expresión de) uno o más de FLT3 (por ejemplo, mediante el uso de inhibidores de FLT3), mutaciones de FLT3 (por ejemplo, mediante el uso de inhibidores de los mutantes de FLT3), IRAK4 (por ejemplo, mediante el uso de inhibidores de IRAK4), mutaciones de IRAK4 (por ejemplo, mediante el uso de inhibidores de los mutantes de IRAK4), IRAK1 (por ejemplo, mediante el uso de inhibidores de IRAK 1) o mutaciones de IRAKI (por ejemplo, mediante el uso de inhibidores de los mutantes IRAKI). En ciertas modalidades, los cánceres que pueden tratarse incluyen, pero no se limitan a cánceres que pueden tratarse mediante la inhibición (por ejemplo, al reducir la actividad o expresión de) FLT3 (o sus mutaciones) e IRAK4 (o sus mutaciones), cánceres que pueden tratarse mediante la inhibición (por ejemplo, al reducir la actividad o expresión de) FLT3 (o sus mutaciones) e IRAK1 (o sus mutaciones) o cánceres que pueden tratarse mediante la inhibición (por ejemplo, al reducir la actividad o expresión de) FLT3 (o sus mutaciones), IRAK4 (o sus mutaciones), e IRAK1 (o sus mutaciones).
Como se usa en la presente descripción, el término "tratar" (y sus variaciones, tales como "tratamiento") debe considerarse en su contexto más amplio. En particular, el término "tratar" no implica necesariamente que un animal se trate hasta la recuperación total. Por consiguiente, "tratar" incluye la mejora de los síntomas, el alivio de los síntomas o los efectos asociados con una afección, la disminución de la gravedad de una afección o la prevención, la mejora preventiva de los síntomas o de cualquier otra manera la reducción del riesgo de desarrollar una afección particular. Como se usa en la presente descripción, la referencia a "tratar" un animal incluye, pero no se limita al tratamiento profiláctico y al tratamiento terapéutico. Cualquiera de las composiciones (por ejemplo, composiciones farmacéuticas) descritas en la presente puede usarse para tratar a un animal.
En lo que respecta al tratamiento del SMD (por ejemplo, SMD con una mutación del factor de corte y empalme, SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 1 o SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 2), el tratamiento puede incluir, pero no se limita a, tratamiento profiláctico y tratamiento terapéutico. Como tal, el tratamiento puede incluir, pero no se limita a: prevenir el SMD (por ejemplo, SMD con una mutación del factor de corte y empalme, SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 1 o SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 2); reducir el riesgo de SMD (por ejemplo, SMD con una mutación del factor de corte y empalme, SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 1 o SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 2); mejorar o aliviar los síntomas del SMD (por ejemplo, SMD con una mutación del factor de corte y empalme, SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 1 o SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 2); provocar una respuesta corporal contra el SMD (por ejemplo, SMD con una mutación del factor de corte y empalme, SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 1 o SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 2); inhibir el desarrollo o progresión del SMD (por ejemplo, SMD con una mutación del factor de corte y empalme, SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 1 o SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 2); inhibir o prevenir la aparición de los síntomas asociados con el SMD (por ejemplo, SMD con una mutación del factor de corte y empalme, SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 1 o SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 2); reducir la gravedad del SMD (por ejemplo, SMD con una mutación del factor de corte y empalme, SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 1 o SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 2); que causa una regresión del SMD (por ejemplo, SMD con una mutación del factor de corte y empalme, SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 1 o SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 2) o uno o más de los síntomas asociados con el SMD (por ejemplo, un aumento en el recuento de las células sanguíneas); que causa la remisión del SMD (por ejemplo, SMD con una mutación del factor de corte y empalme, SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 1 o SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 2); al prevenir o minimizar las mutaciones de FLT3 (por ejemplo, mutaciones de duplicación interna en tándem o la mutación D835Y); prevenir la recaída del SMD (por ejemplo, SMD con una mutación del factor de corte y empalme, SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 1 o SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 2); o prevenir la recaída del SMD (por ejemplo, SMD con una mutación del factor de corte y empalme, SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 1 o SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 2) en animales que tienen resistencia intrínseca o adquirida a otros tratamientos del SMD. En algunas modalidades, el tratamiento no incluye el tratamiento profiláctico del SMD (por ejemplo, prevenir o mejorar futuros SMD).
En relación con el tratamiento del cáncer (por ejemplo, leucemia mieloide aguda, linfoma, leucemia, cáncer de médula ósea, linfoma no Hodgkin o macroglobulinemia de Waldenstrom), el tratamiento puede incluir, pero no se limita al tratamiento profiláctico y al tratamiento terapéutico. Como tal, el tratamiento puede incluir, pero no se limita a: prevenir el cáncer (por ejemplo, leucemia mieloide aguda, linfoma, leucemia, cáncer de médula ósea, linfoma no Hodgkin o macroglobulinemia de Waldenstrom); reducir el riesgo de cáncer (por ejemplo, leucemia mieloide aguda, linfoma, leucemia, cáncer de médula ósea, linfoma no Hodgkin o macroglobulinemia de Waldenstrom); mejorar o aliviar los síntomas del cáncer (por ejemplo, leucemia mieloide aguda, linfoma, leucemia, cáncer de médula ósea, linfoma no Hodgkin o macroglobulinemia de Waldenstrom); provocar una respuesta corporal contra el cáncer (por ejemplo, leucemia mieloide aguda, linfoma, leucemia, cáncer de médula ósea, linfoma no Hodgkin o macroglobulinemia de Waldenstrom); inhibir el desarrollo o la progresión del cáncer (por ejemplo, leucemia mieloide aguda, linfoma, leucemia, cáncer de médula ósea, linfoma no Hodgkin o macroglobulinemia de Waldenstrom); inhibir o prevenir la aparición de síntomas asociados con el cáncer (por ejemplo, leucemia mieloide aguda, linfoma, leucemia, cáncer de médula ósea, linfoma no Hodgkin o macroglobulinemia de Waldenstrom); reducir la gravedad del cáncer (por ejemplo, leucemia mieloide aguda, linfoma, leucemia, cáncer de médula ósea, linfoma no Hodgkin o macroglobulinemia de Waldenstrom); causar una regresión del cáncer (por ejemplo, leucemia mieloide aguda, linfoma, leucemia, cáncer de médula ósea, linfoma no Hodgkin o macroglobulinemia de Waldenstrom) o uno o más de los síntomas asociados con el cáncer (por ejemplo, una disminución en el tamaño del tumor); provocar la remisión del cáncer (por ejemplo, leucemia mieloide aguda, linfoma, leucemia, cáncer de médula ósea, linfoma no Hodgkin o macroglobulinemia de Waldenstrom); causar la remisión del cáncer (por ejemplo, leucemia mieloide aguda, linfoma, leucemia, cáncer de médula ósea, linfoma no Hodgkin o macroglobulinemia de Waldenstrom) al prevenir o minimizar las mutaciones de FLT3 (por ejemplo, mutaciones de duplicación interna en tándem o la mutación D835Y); provocar la remisión de la leucemia mieloide aguda al prevenir o minimizar las mutaciones de FLT3 (por ejemplo, mutaciones de duplicación interna en tándem o la mutación D835Y); prevenir la recaída del cáncer (por ejemplo, leucemia mieloide aguda, linfoma, leucemia, cáncer de médula ósea, linfoma no Hodgkin o macroglobulinemia de Waldenstrom); prevenir la recaída del cáncer (por ejemplo, leucemia mieloide aguda, linfoma, leucemia, cáncer de médula ósea, linfoma no Hodgkin o macroglobulinemia de Waldenstrom) en animales que tienen resistencia intrínseca o adquirida a otros tratamientos del cáncer (por ejemplo, de algunos inhibidores de FLT3 o de MLL); o prevenir la recaída de la leucemia mieloide aguda en animales que tienen resistencia intrínseca o adquirida a otros tratamientos del cáncer (por ejemplo, de algunos inhibidores de FLT3 o de MLL). En algunas modalidades, el tratamiento no incluye el tratamiento profiláctico del cáncer (por ejemplo, prevenir o mejorar el cáncer futuro).
El tratamiento de un animal puede ocurrir mediante el uso de cualquier método de administración adecuado (tal como los descritos en la presente) y mediante el uso de cualquier cantidad adecuada de un compuesto de la invención (por ejemplo, Fórmula (I)). También se describen los métodos de tratamiento que comprenden tratar a un animal para el SMD (por ejemplo, SMD con una mutación del factor de corte y empalme, SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 1 o SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 2). También se describen los métodos de tratamiento que comprenden tratar un animal por cáncer (por ejemplo, leucemia mieloide aguda, linfoma, leucemia, cáncer de médula ósea, linfoma no Hodgkin o macroglobulinemia de Waldenstrom). Otras modalidades incluyen el tratamiento después de uno o más de tener un trastorno sanguíneo, tener síndrome mielodisplásico, tener enfermedad mieloproliferativa, una ocurrencia de exposición química, una exposición a la radiación ionizante o un tratamiento para el cáncer (por ejemplo, con quimioterapia, radiación ionizante o ambas). También se describe un método para tratar a un sujeto (por ejemplo, un animal tal como un ser humano o un primate) con una composición que comprende un compuesto de la invención (por ejemplo, Fórmula (I)) (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende uno o más administraciones de una o más de tales composiciones; las composiciones pueden ser iguales o diferentes si hay más de una administración.
También se describe el método de tratamiento que incluye la administración de una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto de la invención (por ejemplo, Fórmula (I)). Como se usa en la presente, el término "cantidad efectiva" se refiere a una dosis o una serie de dosis suficientes para afectar el tratamiento (por ejemplo, para tratar el SMD tal como pero que no se limite al SMD (por ejemplo, SMD con una mutación del factor de corte y empalme, SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 1 o SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 2); o para tratar el cáncer, tal como, pero que no se limite a, leucemia mieloide aguda, linfoma, leucemia, cáncer de médula ósea, linfoma no Hodgkin o macroglobulinemia de Waldenstrom) en un animal. En algunas modalidades, una cantidad efectiva puede abarcar una cantidad terapéuticamente efectiva, como se describe en la presente descripción. En ciertas modalidades, una cantidad efectiva puede variar en dependencia del sujeto y del tratamiento particular que está afectado. La cantidad exacta que se requiere puede, por ejemplo, variar de un sujeto a otro, en dependencia de la edad y el estado general del sujeto, el adyuvante particular que se usa (si es aplicable), el protocolo de administración, y similares. Como tal, la cantidad efectiva puede, por ejemplo, variar en base a las circunstancias particulares, y puede determinarse una cantidad efectiva apropiada en un caso particular. Una cantidad efectiva puede incluir, por ejemplo, cualquier dosis o cantidad de composición descrita en este documento. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la invención (por ejemplo, Fórmula (I) tal como, pero sin limitarse a, los compuestos 1-20,1-22,1-24, 1-26, 1-27 o 1-53) (que puede administrarse a un animal tal como mamíferos, primates, monos o seres humanos) puede ser una cantidad de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 7 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 0,005 mg/kg, aproximadamente 0,01 mg/kg, aproximadamente 0,05 mg/kg, aproximadamente 0,1 mg/kg, aproximadamente 0,5 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 3 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 5,5 mg/kg, aproximadamente 6 mg/kg, aproximadamente 6,5 mg/kg, aproximadamente 7 mg/kg, aproximadamente 7,5 mg/kg, aproximadamente 8 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 12 mg/kg o, aproximadamente 15 mg/kg. Con respecto a algunas modalidades, la dosis puede ser de aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal humano o aproximadamente 6,5 mg/kg de peso corporal humano. En algunos casos, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la invención (por ejemplo, Fórmula (I) tal como, pero sin limitarse a, los compuestos 1-20, 1-22, 1-24, 1-26, 1-27 o 1-53) (que puede administrarse a un animal tal como mamíferos, roedores, ratones, conejos, felinos, porcinos o caninos) puede ser una cantidad de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, aproximadamente de 0,01 a aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 7 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 0,005 mg/kg, aproximadamente 0,01 mg/kg, aproximadamente 0,05 mg/kg, aproximadamente 0,1 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg o aproximadamente 150 mg/kg. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la invención (por ejemplo, Fórmula (I) tal como, pero sin limitarse a, los compuestos 1­ 20, 1-22, 1-24, 1-26, 1-27 o 1-53) (que puede administrarse a un animal como mamíferos, primates, monos o humanos) puede ser una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 10 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 25 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 25 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 150 mg/kg, aproximadamente 200 mg/kg, aproximadamente 300 mg/kg, aproximadamente 400 mg/kg, aproximadamente 500 mg/kg, aproximadamente 600 mg/kg, aproximadamente 700 mg/kg, aproximadamente 800 mg/kg, aproximadamente 900 mg/kg o aproximadamente 1000 mg/kg. Con respecto a algunas afecciones, la dosis puede ser de aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal humano o aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal humano. En algunos casos, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la invención (por ejemplo, Fórmula (I) tal como, pero sin limitarse a, los compuestos 1-20, 1-22, 1-24, 1-26, 1-27 o 1-53) (que puede administrarse a un animal tal como mamíferos, roedores, ratones, conejos, felinos, porcinos o caninos) puede ser una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 10 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 25 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 25 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 150 mg/kg, aproximadamente 200 mg/kg, aproximadamente 300 mg/kg, aproximadamente 400 mg/kg, aproximadamente 500 mg/kg, aproximadamente 600 mg/kg, aproximadamente 700 mg/kg, aproximadamente 800 mg/kg, aproximadamente 900 mg/kg o aproximadamente 1000 mg/kg.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad efectiva para lograr un efecto deseado y/o beneficioso (por ejemplo, disminuir el tamaño del tumor o aumentar el recuento de las células sanguíneas). Una cantidad terapéuticamente efectiva puede administrarse en una o más administraciones. Para algunos propósitos de esta invención, una cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad apropiada para tratar una indicación (por ejemplo, para tratar el cáncer, LDA o SMD). Por tratar una indicación se entiende lograr cualquier efecto deseable, tal como uno o más de paliar, mejorar, estabilizar, revertir, retardar o retrasar la progresión de la enfermedad (por ejemplo, cáncer, LDA o SMD), aumentar la calidad de vida o prolongar la vida. Tal logro puede medirse mediante cualquier método adecuado, tal como, pero sin limitarse a, la medición del tamaño del tumor o el recuento de las células sanguíneas.
En algunas modalidades, los tratamientos también pueden incluir uno o más de intervención quirúrgica, quimioterapia, radioterapia, terapias hormonales, inmunoterapia, y terapias sistemáticas de adyuvantes. Los adyuvantes pueden incluir, pero no se limitan a, quimioterapia (por ejemplo, temozolomida), radioterapia, terapia antiangiogénica (por ejemplo, bevacizumab) y terapias hormonales, tales como la administración de agonistas de LHRH; antiestrógenos, tal como tamoxifeno; progestágenos en dosis altas; inhibidores de la aromatasa; y/o adrenalectomía. La quimioterapia puede usarse como un agente único o como una combinación con terapias nuevas o conocidas.
En algunas modalidades, la administración de al menos un compuesto de la invención (por ejemplo, Fórmula (I)) es una terapia adyuvante del cáncer o parte de una terapia adyuvante del cáncer. Los tratamientos adyuvantes incluyen tratamientos mediante los mecanismos descritos en la presente y de cánceres como se describe en la presente, que incluyen, pero no se limitan a, tumores. Las terapias primarias correspondientes pueden incluir, pero no se limitan a, cirugía, quimioterapia o radioterapia. En algunos casos, el tratamiento adyuvante puede ser una combinación de antagonistas de los receptores de quimiocinas con agentes quimiotóxicos tradicionales o con inmunoterapia que aumenta la especificidad del tratamiento del cáncer y limita potencialmente los efectos secundarios sistémicos adicionales. En otras modalidades más, un compuesto de la invención (por ejemplo, Fórmula (I)) puede usarse como adyuvante con otros agentes quimioterapéuticos. El uso de un compuesto de la invención (por ejemplo, Fórmula (I)) puede, en algunos casos, reducir la duración de la dosis tanto de los fármacos como de las combinaciones de los fármacos, al reducir los efectos secundarios.
En algunas modalidades, los tratamientos descritos en la presente descripción pueden incluir el uso de otros fármacos (por ejemplo, antibióticos) o terapias para tratar enfermedades. Por ejemplo, pueden usarse antibióticos para tratar las infecciones y pueden combinarse con un compuesto de la invención para tratar las enfermedades (por ejemplo, infecciones). En otras modalidades, la terapia con inmunoglobulina intravenosa (IVIG) puede usarse como parte del régimen de tratamiento (es decir, además de la administración del compuesto(s) de la invención).
Métodos para la preparación de compuestos de Fórmula (I)
Algunas modalidades de la presente invención incluyen los métodos para la preparación de los compuestos de Fórmula (I). En ciertas modalidades, puede prepararse un compuesto de Fórmula (I) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (II) con un compuesto de la Fórmula (III) para dar como resultado la Fórmula (IV), que luego se convierte en la Fórmula (I) (por ejemplo, mediante el uso de una o más etapas sintéticas).
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R1 y R3 de la Fórmula (II) son los mismos que los definidos en la Fórmula (I). La Fórmula (II) puede prepararse mediante el uso de cualquier método adecuado o puede comprarse cuando esté disponible (por ejemplo, de Aldrich). R4, R5, y R6 de la Fórmula (III) son los mismos que los definidos en la Fórmula (I). La Fórmula (III) puede prepararse mediante el uso de cualquier método adecuado o puede comprarse cuando esté disponible (por ejemplo, de Aldrich). R1, R3, R4, R5 y R6 de la Fórmula (IV) son los mismos que los definidos en la Fórmula (I). En ciertas modalidades, la reacción de la Fórmula (II) con la Fórmula (III) puede realizarse mediante el uso de la arilación directa a través de activación del enlace CH. En algunas modalidades, la reacción se puede llevar a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno seco en material de vidrio seco. En otras modalidades, los solventes usados son de calidad anhidra (por ejemplo, adquiridos de Aldrich Chemical Co.) y/o pueden usarse tal como se reciben.
En algunas modalidades, la Fórmula (II) se puede hacer reaccionar con la Fórmula (III) bajo las siguientes condiciones: La Fórmula (II) y la Fórmula (III) están en una mezcla que comprende trifenilfosfina, diacetoxipaladio, carbonato de potasio, etanol, y 1,4-dioxano, y se calienta (por ejemplo, con un microondas) a una cierta temperatura (por ejemplo, a aproximadamente 130 °C) durante un cierto período de tiempo (por ejemplo, aproximadamente 1 hora).
En ciertas modalidades, un vial de microondas puede estar equipado con una barra de agitación magnética y puede cargarse con la Fórmula (II) (por ejemplo, aproximadamente 46 mg o aproximadamente 0,25 mmol), la Fórmula (III) (por ejemplo, aproximadamente 89 mg o aproximadamente 0,38 mmol), diacetoxipaladio (por ejemplo, aproximadamente 3 mg o aproximadamente 0,01 mmol), carbonato de potasio (por ejemplo, aproximadamente 69 mg o aproximadamente 0,50 mmol), y trifenilfosfina (por ejemplo, aproximadamente 7 mg o aproximadamente 0,025 mmol). A esto se puede añadir 1,4-dioxano (por ejemplo, aproximadamente 0,4 mL) y etanol (por ejemplo, aproximadamente 0,2 mL), en algunos casos. A continuación, la mezcla puede someterse a calentamiento (por ejemplo, irradiación de microondas), como, por ejemplo, de aproximadamente 90 °C a aproximadamente 180 °C (por ejemplo, aproximadamente 130 °C) durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1,5 horas (por ejemplo, alrededor de 1 h). A continuación la mezcla puede diluirse con, por ejemplo, diclorometano (DCM) (por ejemplo, aproximadamente 10 mL) y H2O (por ejemplo, aproximadamente 10 mL). A continuación, las capas pueden separarse y la capa acuosa puede extraerse con por ejemplo, (3 x 10 mL) DCM. Los extractos orgánicos pueden combinarse y luego lavarse (por ejemplo, con salmuera (1 x 10 mL)), secarse (por ejemplo, sobre sulfato de sodio), filtrarse y concentrarse (por ejemplo, al vacío). A continuación, el producto puede purificarse (por ejemplo, mediante cromatografía ISCO (metanol 0-5 %/DCM)).
En algunas modalidades, donde R1 es alcoxi (por ejemplo, metoxi) en la Fórmula (IV), un morfolino-alcoxi (por ejemplo, morfolinoetoxi) puede sustituirse por el alcoxi (por ejemplo, metoxi) como una etapa de preparación de la Fórmula (I). Esto puede ocurrir en dos etapas: (a) al convertir el alcoxi en -OH y (b) al convertir el -OH en morfolinoalcoxi. La síntesis siguiente es un ejemplo de metoxi -a- morfilinoetoxi, pero se puede usar para convertir cualquier alcoxi -a- morfolinoalcoxi, donde ese alcoxi de partida puede ser igual o diferente que el alcoxi en el morfolinoalcoxi.
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R3, R4, R5, y R6 de la Fórmula (IV) son iguales a los definidos en la Fórmula (I). En algunas modalidades, la reacción se puede llevar a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno seco en material de vidrio seco. En otras modalidades, los solventes usados son de calidad anhidra (por ejemplo, adquiridos de Aldrich Chemical Co.) y/o pueden usarse tal como se reciben.
Para la etapa (a), en algunas modalidades, la Fórmula (IV) (por ejemplo, con R1 como un alcoxi C1 -C6) se puede hacer reaccionar bajo las siguientes condiciones: la Fórmula (IV) (por ejemplo, con R1 como un alcoxi C1 -C6) está en una mezcla que comprende ácido 4-metilbencenosulfónico hidrato, cloruro de litio, y DMF, y luego puede calentarse (por ejemplo, con un microondas) a una cierta temperatura (por ejemplo, aproximadamente 120 °C) durante una cierta cantidad de tiempo (por ejemplo, durante aproximadamente 2 h).
En otras modalidades para la etapa (a), un vial de microondas equipado con una barra de agitación puede cargarse con la Fórmula (IV) (por ejemplo, con R1 como un alcoxi C1 -C6) (por ejemplo, aproximadamente 85 mg o aproximadamente 0,25 mmol), ácido 4-metilbencenosulfónico hidrato (por ejemplo, aproximadamente 239 mg o aproximadamente 1,3 mmol) y cloruro de litio (por ejemplo, aproximadamente 53 mg o aproximadamente 1,3 mmol). Luego puede agregarse DMF (por ejemplo, aproximadamente 1,3 mL) y el vial puede someterse a irradiación con microondas a una temperatura de aproximadamente 90 °C a aproximadamente 150 °C (por ejemplo, aproximadamente 120 °C) durante aproximadamente 1 h aproximadamente 3 h (por ejemplo, aproximadamente 2 h). En algunos casos, el producto resultante puede purificarse (por ejemplo, mediante cromatografía en fase inversa ISCO (1-100 % de acetonitrilo/H2 O)).
En algunas modalidades para la etapa (b), el producto de la etapa (a) puede hacerse reaccionar bajo las siguientes condiciones: el producto de la etapa (a) puede estar en una mezcla que comprende azodicarboxilato de di-tercbutilo, morfolinoalcanol (por ejemplo, 2- morfolinoetanol), THF, y trifenilfosfina, y luego pueden calentarse (por ejemplo, con un microondas) o enfriarse a una cierta temperatura (por ejemplo, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C) o puede estar a temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C) durante un cierto período de tiempo (por ejemplo, aproximadamente 1,5 h).
En algunas modalidades para la etapa (b), un matraz de fondo redondo de 25 mL, equipado con una barra de agitación, puede cargarse con el producto de la etapa (a) (por ejemplo, aproximadamente 70 mg o aproximadamente 0,22 mmol), azodicarboxilato de di-terc-butilo (por ejemplo, aproximadamente 89 mg o aproximadamente 0,39 mmol), morfolinoalcanol (por ejemplo, 2-morfolinoetanol) (por ejemplo, aproximadamente 51 mg o aproximadamente 0,39 mmol), THF (por ejemplo, de aproximadamente 2 mL a aproximadamente 50 mL o de aproximadamente 10 mL a aproximadamente 15 mL) y trifenilfosfina (por ejemplo, aproximadamente 102 mg o aproximadamente 0,39 mmol). La mezcla de reacción puede agitarse entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 30 °C (por ejemplo, temperatura ambiente o aproximadamente 25 °C ) durante aproximadamente 1 h a aproximadamente 2 h (por ejemplo, aproximadamente 1,5 h). A continuación, se puede eliminar el THF (por ejemplo, a l vac ío ) y luego se puede purificar el producto resultante (por ejemplo, mediante cromatografía ISC o (1-10 % de metanol/DCM)) para proporcionar la Fórmula (IV) con un alcoxi-morfolino (por ejemplo, etoxi-morfolino).
En ciertas modalidades, puede prepararse un compuesto de la Fórmula (I) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (IV) con un compuesto de la Fórmula (V) para dar como resultado la Fórmula (VI), que luego se convierte en la Fórmula (I) (por ejemplo, mediante el uso de uno o más etapas sintéticas).
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R1, R3, R4, R5 y R6 de la Fórmula (IV) son los mismos que los definidos en la Fórmula (I). La Fórmula (IV) puede prepararse mediante el uso de cualquier método adecuado (por ejemplo, ver más arriba) o puede comprarse cuando esté disponible. Y (por ejemplo, Y no es O), n, y m de la Fórmula (V) son los mismos que los definidos en la Fórmula (I). La Fórmula (V) puede prepararse mediante el uso de cualquier método adecuado o puede comprarse cuando esté disponible (por ejemplo, de Aldrich). R 1, R3, R4, R5, R6, Y (por ejemplo, Y no es O), n, y m de la Fórmula (VI) son los mismos que los definidos en la Fórmula (I). En ciertas modalidades, la reacción de la Fórmula (IV) con la Fórmula (V) puede realizarse a través del desplazamiento SNAr, tal como, por ejemplo, mediante una aminación Buchwald-Hartwig. En algunas modalidades, la reacción se puede llevar a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno seco en material de vidrio seco. En otras modalidades, los solventes usados son de calidad anhidra (por ejemplo, adquiridos de Aldrich Chemical Co.) y/o pueden usarse tal como se reciben.
En algunas modalidades, la Fórmula (IV) se puede hacer reaccionar con la Fórmula (V) bajo las siguientes condiciones: la Fórmula (IV) y la Fórmula (V) están en una mezcla que comprende 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (XPhos), diacetoxipaladio, carbonato de potasio, y t-butanol, y se calienta (por ejemplo, con un microondas) a una cierta temperatura (por ejemplo, a aproximadamente 110 °C) durante un cierto período de tiempo (por ejemplo, aproximadamente 3 h).
En otras modalidades, la Fórmula (IV) (por ejemplo, aproximadamente 40 mg o aproximadamente 0,12 mmol) en terc-butanol (por ejemplo, aproximadamente 1 mL) en un vial de microondas secado a la llama equipado con una barra de agitación magnética se puede añadir al terc-butil 3-aminopirrolidina-1-carboxilato (por ejemplo, aproximadamente 51 mg o aproximadamente 0,27 mmol), diacetoxipaladio (por ejemplo, aproximadamente 5 mg o aproximadamente 0,02 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (por ejemplo, aproximadamente 28 mg o aproximadamente 0,06 mmol) y carbonato de potasio (por ejemplo, aproximadamente 57 mg o aproximadamente 0,41 mmol). A continuación, la mezcla puede purgarse con nitrógeno, sellarse y someterse a irradiación de microondas a, por ejemplo, de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 140 °C (por ejemplo, aproximadamente 110 °C) durante aproximadamente 1 h a aproximadamente 5 h (por ejemplo, aproximadamente 3 h). A continuación, la mezcla puede diluirse, en algunos casos, con DCM (por ejemplo, aproximadamente 10 mL) y H2 O (por ejemplo, aproximadamente 10 mL). Las capas pueden separarse y la capa acuosa puede extraerse (por ejemplo, con (por ejemplo, 3 x 10 mL) DCM). Los extractos orgánicos pueden combinarse y lavarse (por ejemplo, con salmuera (1 x 10 mL)), secarse (por ejemplo, sobre sulfato de sodio), filtrarse y concentrarse (por ejemplo, a l vacío ). En algunos casos, se puede realizar una purificación adicional, por ejemplo, mediante cromatografía ISCO (0-3 % metanol/DCM).
Cuando Y es O, en algunas modalidades, puede prepararse un compuesto de la Fórmula (I) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (IV) con un compuesto de la Fórmula (V) para dar como resultado la Fórmula (VI), que luego se convierte en la Fórmula (I) (por ejemplo, mediante el uso de una o más etapas sintéticas).
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R1, R3, R4, R5 y R6 de la Fórmula (IV) son los mismos que los definidos en la Fórmula (I). La Fórmula (IV) puede prepararse mediante el uso de cualquier método adecuado (por ejemplo, ver más arriba) o puede comprarse cuando esté disponible. Para la Fórmula (V), n y m son los mismos que los definidos en la Fórmula (I); Y es O en la Fórmula (V). La Fórmula (V) puede prepararse mediante el uso de cualquier método adecuado o puede comprarse cuando esté disponible (por ejemplo, de Aldrich). R 1, R3, R4, R5, R6, n, y m de la Fórmula (VI) son los mismos que los definidos en la Fórmula (I); Y es O. En ciertas modalidades, la reacción se puede llevar a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno seco en material de vidrio seco. En otras modalidades, los solventes usados son de calidad anhidra (por ejemplo, adquiridos de Aldrich Chemical Co.) y/o pueden usarse tal como se reciben.
En algunas modalidades, la Fórmula (IV) se hace reaccionar con la Fórmula (V) bajo las siguientes condiciones: la Fórmula (IV) y la Fórmula (V) están en una mezcla que comprende yoduro de cobre (I), carbonato de cesio, 3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolina, y tolueno, y se sonican y luego se calientan (por ejemplo, con un microondas) a una cierta temperatura (por ejemplo, a aproximadamente 120 °C) durante un cierto período de tiempo (por ejemplo, aproximadamente 3 h).
En otras modalidades, un vial de microondas secado al horno se puede cargar con la Fórmula (IV) (por ejemplo, aproximadamente 100 mg o aproximadamente 0,30 mmol), la Fórmula (V) (por ejemplo, aproximadamente 332 mg o aproximadamente 1,77 mmol), yoduro de cobre (I) (por ejemplo, aproximadamente 14 mg o aproximadamente de 0,07 mmol), carbonato de cesio (por ejemplo aproximadamente 722 mg o aproximadamente 2,22 mmol) y 3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolina (por ejemplo, aproximadamente 35 mg o aproximadamente 0,15 mmol). Puede añadirse tolueno (por ejemplo, aproximadamente 0,83 mL) y purgarse el vial con nitrógeno. A continuación, el vial se puede sonicar antes de someterlo a un calentamiento (por ejemplo, irradiación de microondas) a una temperatura de aproximadamente 90 °C a aproximadamente 150 °C (por ejemplo, aproximadamente 120 °C) durante aproximadamente 1 h a aproximadamente 5 h (por ejemplo, aproximadamente 3 h). A continuación la mezcla puede diluirse con DCM (por ejemplo, aproximadamente 20 mL) y H 2 O (por ejemplo, aproximadamente 20 mL). A continuación, las capas pueden separarse y la capa acuosa puede extraerse (por ejemplo, con DCM (3 x 20 mL)). Los extractos orgánicos pueden combinarse y lavarse (por ejemplo, con salmuera (1 x 20 mL)), secarse (por ejemplo, sobre sulfato de sodio), filtrarse y concentrarse (por ejemplo, a l vacío ). A continuación, el residuo puede purificarse (por ejemplo, mediante cromatografía ISCO (70-100 % EtOAc/hexanos)).
En ciertas modalidades, puede prepararse un compuesto de la Fórmula (I) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (VI) con un compuesto de la Fórmula (VII) para dar como resultado la Fórmula (VIII), que luego se convierte en la Fórmula (I) (por ejemplo, mediante el uso de una o más etapas sintéticas).
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R1, R3, R4, R5, R6, Y, n, y m de la Fórmula (VI) son los mismos que los definidos en la Fórmula (I). La Fórmula (VI) puede prepararse mediante el uso de cualquier método adecuado (por ejemplo, ver más arriba) o puede comprarse cuando esté disponible. R2 de la Fórmula (VII) es el mismo que se define en la Fórmula (I) y, en algunos casos, R2 puede tener un grupo protegido (por ejemplo, mediante Boc) durante la etapa de reacción. La Fórmula (VII) puede prepararse mediante el uso de cualquier método adecuado o puede comprarse cuando esté disponible (por ejemplo, de Aldrich). R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, n, y m de la Fórmula (VIII) son los mismos que los definidos en la Fórmula (I). En ciertas modalidades, la reacción de la Fórmula (VI) con la Fórmula (VII) se puede realizar mediante una estrategia de acoplamiento de Suzuki-Miyaura (por ejemplo, para derivados borónicos heterocíclicos). En algunas modalidades, la reacción se puede llevar a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno seco en material de vidrio seco. En otras modalidades, los solventes usados son de calidad anhidra (por ejemplo, adquiridos de Aldrich Chemical Co.) y/o pueden usarse tal como se reciben.
En algunas modalidades, la Fórmula (VI) se puede hacer reaccionar con la Fórmula (VII) bajo las siguientes condiciones: la Fórmula (VI) y la Fórmula (VII) (por ejemplo, con o sin un grupo de R2 que esté protegido, tal como con un Boc) están en una mezcla que comprende triciclohexilfosfina (PCy3), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (Pd2(dba)3), carbonato de potasio, agua y 1,4 dioxano, y se calienta (por ejemplo, con un microondas) a una cierta temperatura (por ejemplo, a aproximadamente 110 °C) durante un cierto período de tiempo (por ejemplo, aproximadamente 3 h).
En otras modalidades, a un vial de microondas secado al horno equipado con una barra de agitación se puede agregar la Fórmula (VI) (por ejemplo, aproximadamente 150 mg o aproximadamente 0,34 mmol), la Fórmula (VII) (por ejemplo, 4,4,5,5-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-R2 con un grupo en R2 protegido, tal como con Boc) (por ejemplo, aproximadamente 298 mg o aproximadamente 1,01 mmol), triciclohexilfosfina (por ejemplo, aproximadamente 131 pL o aproximadamente 0,08 mmol, aproximadamente 20 % en peso en tolueno), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (por ejemplo, aproximadamente 31 mg o aproximadamente 0,034 mmol) y fosfato de potasio acuoso (por ejemplo, aproximadamente 0,7 mL de aproximadamente 1,3 M). A continuación, se puede añadir 1,4-dioxano (por ejemplo, aproximadamente 2,5 mL) y el vial de microondas puede purgarse con nitrógeno y sellarse. A continuación, la mezcla puede someterse a calor (por ejemplo, irradiación de microondas) a, por ejemplo, de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 140 °C (por ejemplo, aproximadamente 110 °C) durante aproximadamente 1 h a aproximadamente 5 h (por ejemplo 3 h). A continuación la mezcla puede diluirse con acetato de etilo (EtOAc) (por ejemplo, aproximadamente 20 mL) y H2 O (por ejemplo, aproximadamente 20 mL). A continuación, las capas pueden separarse y la capa acuosa puede extraerse con (por ejemplo, 3 x 20 mL), por ejemplo, EtOAc. Los extractos orgánicos pueden combinarse y lavarse, por ejemplo, con salmuera (por ejemplo, 1 x 20 mL), secarse (por ejemplo, sobre sulfato de sodio), filtrarse y concentrarse (por ejemplo, al vacío). A continuación, el producto puede purificarse (por ejemplo, mediante cromatografía ISCO (por ejemplo, 0-10 % metanol/DCM)).
En algunas modalidades, puede prepararse un compuesto de la Fórmula (I) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (VIII) para dar como resultado la Fórmula (I).
Figure imgf000039_0001
R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, n, y m de la Fórmula (VIII) son los mismos que los definidos en la Fórmula (I). En ciertas modalidades, la reacción de la Fórmula (VIII) se puede realizar mediante una estrategia de desprotección (por ejemplo, para eliminar uno o más grupos protectores, tal como uno o más grupos protectores Boc o uno o más de una combinación de diferentes grupos protectores). En algunas modalidades, la reacción se puede llevar a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno seco en material de vidrio seco. En otras modalidades, los solventes usados son de calidad anhidra (por ejemplo, adquiridos de Aldrich Chemical Co.) y/o pueden usarse tal como se reciben.
En algunas modalidades, la Fórmula (VIII) se puede hacer reaccionar bajo las siguientes condiciones: la Fórmula (VIII) está en una mezcla que comprende ácido trifluoroacético (TFA) y diclorometano (DCM), y opcionalmente se calienta (por ejemplo, con un microondas) o se enfría a una cierta temperatura (por ejemplo, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C) o puede estar a temperatura ambiente (por ejemplo, aproximadamente 25 °C). A continuación, el producto puede purificarse (por ejemplo, mediante cromatografía ISCo (50-100 % EtOAc/hexanos)).
En algunas modalidades, cuando R2 es un halógeno (por ejemplo, Cl) en la Fórmula (I), R2 puede alterarse a un alquinilo C2-C7 (por ejemplo, etinilo o un alquinilo C2-C7 donde un triple enlace está en una posición de carbono final (por ejemplo, un 1 -alquinilo)). Por ejemplo, un vial de microondas secado al horno puede cargarse con la Fórmula (I) (por ejemplo, aproximadamente 30 mg o aproximadamente 0,068 mmol), terc-butil(etinil)dimetilsilano (por ejemplo, aproximadamente 0,03 mL o aproximadamente 0,17 mmol), tri-terc-butilfosfina (por ejemplo, aproximadamente 0,135 mL o aproximadamente 0,14 mmol, aproximadamente solución 1 M en tolueno), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (por ejemplo, aproximadamente 2 pL o aproximadamente 0,014 mmol), carbonato de cesio (por ejemplo, aproximadamente 44 mg o aproximadamente 0,14 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (por ejemplo, aproximadamente 5 mg o aproximadamente 0,007 mmol). Luego se puede agregar DMF (por ejemplo, aproximadamente 0,5 mL) y el vial de microondas puede purgarse con nitrógeno y sellarse. A continuación, la mezcla puede someterse a calor (por ejemplo, irradiación de microondas) a, por ejemplo, de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 200 °C (por ejemplo, aproximadamente 150 °C) durante aproximadamente 0,5 h a aproximadamente 2 h (por ejemplo, aproximadamente 1 h). A continuación, el producto puede purificarse (por ejemplo, mediante cromatografía ISCO (50-100 % EtOAc/hexanos)).
En algunas modalidades, puede recuperarse la Fórmula (I) (o cualquier otra fórmula mencionada más arriba). La recuperación puede ocurrir mediante el uso de cualquier método adecuado que incluye pero no se limita a H PLC (por ejemplo, fase inversa), LC, precipitación, centrifugación, cromatografía en columna (por ejemplo, cromatografía de exclusión por tamaño o cromatografía de intercambio iónico), el uso de gel de sílice o sus combinaciones. En algunas modalidades, un método para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) puede comprender una o más de las etapas mencionadas más arriba. En ciertas modalidades, un método para preparar un compuesto de la Fórmula (I) comprende
(a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (II) con un compuesto de la Fórmula (III) para dar como resultado una mezcla que comprende un compuesto de la Fórmula (IV);
(b) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (IV) con un compuesto de la Fórmula (V) para dar como resultado una mezcla que comprende un compuesto de la Fórmula (VI);
(c) hacer reaccionar opcionalmente un compuesto de la Fórmula (VI) con un compuesto de la Fórmula (VII) para dar como resultado una mezcla que comprende un compuesto de la Fórmula (VIII);
(d) eliminar uno o más grupos protectores de un compuesto de la Fórmula (VI) o de un compuesto de la Fórmula (VIII); y
(e) recuperar la Fórmula (I).
La materia objeto de la presente divulgación se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos específicos pero no limitantes. Los siguientes ejemplos pueden incluir compilaciones de datos que son representativos de datos recopilados en varios momentos durante el curso del desarrollo y la experimentación relacionados con la presente invención.
Ejemplos
Ejemplo Conjunto A: métodos sintéticos y caracterización de compuestos
La síntesis del compuesto C se realizó mediante el uso de arilación directa a través de la activación del enlace C-H (Esquema 1). Con el compuesto C en la mano, el desplazamiento SNAr se logró a través una aminación de Buchwald-Hartwig para dar el compuesto E y la instalación del grupo arilo en la posición 6 del anillo de imidazo[1,2-a]piridina utilizó una estrategia de acoplamiento Suzuki-Miyaura para los derivados borónicos heterocíclicos para dar el compuesto F. Para los compuestos no abarcados por este esquema general, los procedimientos de preparación y caracterizaciones espectrales se describen adicionalmente más abajo.
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Esquema 1. (i) PPh3, Pd(OAc)2 , K2 CO3 , EtOH, 1,4-dioxano, PM, 130 °C; (ii) XPhos, Pd(OAc)2 , K2 CO3 , ‘BuOH, PM, 110 °C; (iii) a. R2Bpin, PCy3, Pd2(dba)3, K3 PO4 , H2 O, 1,4-dioxano, PM, 110 °C. b. TFA, DCM, ta.
Métodos generales
A menos que se indique de cualquier otra manera, todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno seco en material de vidrio seco. Las temperaturas de reacción indicadas se refieren a las del baño de reacción, mientras que la temperatura ambiente (ta) se indica como 25 °C. Todos los solventes eran de calidad anhidra adquiridos de Aldrich Chemical Co. y se usaron tal como se recibieron. Los materiales de partida y reactivos disponibles comercialmente se adquirieron de Aldrich y se usaron tal como se recibieron.
La cromatografía analítica en capa fina (TLC) se realizó con placas de TLC Sigma Aldrich (5 x 20 cm, 60 A, 250 pm). La visualización se logró mediante la irradiación bajo una lámpara UV de 254 nm. La cromatografía en gel de sílice se realizó mediante el uso de flujo forzado (líquido) del sistema solvente indicado en cartuchos preempaquetados Biotage KP-Sil y mediante el uso del sistema de cromatografía automático Biotage SP-1. Los espectros de 1HNMR se registraron en un espectrómetro Varian Inova de 400 MHz. Los desplazamientos químicos se expresan en ppm con la resonancia del solvente como patrón interno (DMSO-d6 2,50 ppm para 1H). Los datos se expresan de la siguiente manera: desplazamiento químico, multiplicidad (s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, br = ancho, m = multiplete), constantes de acoplamiento, y número de protones. Los espectros de masas de baja resolución (ionización por electropulverización) se adquirieron en un espectrómetro de cuadrupolo Agilent Technologies 6130 acoplado al sistema de HPLC. Los datos espectrales de masas de alta resolución se recopilaron mediante el uso de un espectrómetro de masas de tiempo de vuelo (TOF) Agilent 6210, también acoplado a un sistema HPLC de la serie Agilent Technologies 1200. Si se necesitaba, los productos se purificaron mediante una HPLC semipreparativa de Waters equipada con una columna C18 de fase inversa Phenomenex Luna® (5 micrones, 30 x 75 mm) que tiene una velocidad de flujo de 45 mL/min. La fase móvil fue una mezcla de acetonitrilo y H2 O que contenía cada una ácido trifluoroacético 0,1 %. Las muestras se analizaron para determinar su pureza en un LC/MS Agilent serie 1200 equipado con una columna de fase inversa Luna® C18 (3 micrones, 3 x 75 mm) que tiene una velocidad de flujo de 0,8-1,0 mL/min sobre un gradiente de 7 minutos y un tiempo de corrida de 8,5 minutos (Método 1). La fase móvil fue una mezcla de acetonitrilo (0,025 % TFA) y H2 O (0,05 % TFA), con la temperatura mantenida a 50 °C. Se determinó que la pureza de los compuestos finales era >95 %, mediante el uso de una inyección de 3 pL con cuantificación por AUC a 220 y 254 nm (Detector de matriz de diodos Agilent).
Método A. Usado para la síntesis de muchos de los compuestos. Este procedimiento se ejemplifica más abajo para el compuesto 1-20.
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Se cargó un vial de microondas equipado con una barra de agitación magnética con 6-cloro-7-metoxiimidazo[1,2-ajpiridina (46 mg, 0,25 mmol), 2,6-dibromopiridina (89 mg, 0,38 mmol), diacetoxipaladio (3 mg, 0,01 mmol), carbonato de potasio (69 mg, 0,50 mmol) y trifenilfosfina (7 mg, 0,025 mmol). A esto se le añadieron 0,4 mL de 1,4-dioxano y 0,2 mL de etanol. La mezcla se sometió a irradiación con microondas a 130 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con diclorometano (DCM) (10 mL) y H2 O (10 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera (1 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a l vacío. A continuación, el residuo bruto se purificó mediante cromatografía ISCO (0-5 % metanol/DCM) para proporcionar el producto (85 mg, 70 % ) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000042_0001
A una suspensión de 3-(6-bromopiridin-2-il)-6-cloro-7-metoxiimidazo[1,2-a]piridina (40 mg, 0,12 mmol) en tercbutanol (1 mL) en un vial de microondas secado a la llama equipado con una barra de agitación magnética se le añadió 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (51 mg, 0,27 mmol), diacetoxipaladio (5 mg, 0,02 mmol), 2 -diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (28 mg, 0,06 mmol) y carbonato de potasio (57 mg, 0,41 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno, luego se selló y se sometió a irradiación de microondas a 110 °C durante 3 h. La mezcla se diluyó con DCM (10 mL) y H2 O (10 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera (1 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a l vacío . A continuación, el residuo bruto se purificó mediante cromatografía ISCO (0-3 % metanol/DCM) para proporcionar el producto (52 mg, 53 % ) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000042_0002
A un vial de microondas secado al horno equipado con una barra de agitación se añadió 6-(6-cloro-7-metoxiimidazo[1,2-a] piridin-3-il)-N-(pirrolidin-3-il)piridin-2-amina (150 mg, 0,34 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (298 mg, 1,01 mmol), triciclohexilfosfina (131 mL, 0,08 mmol, 20 % en peso en tolueno), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (31 mg, 0,034 mmol) y fosfato de potasio acuoso (0,7 mL, 1,3 M). Luego se añadió 1,4-dioxano (2,5 mL) y el vial de microondas se purgó con nitrógeno y se selló. La mezcla se sometió a irradiación con microondas a 110 °C durante 3 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (EtOAc) (20 mL) y H2 O (20 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera (1 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a l vacío . A continuación, el residuo bruto se purificó mediante cromatografía ISCO (0-10 %metanol/DCM) para proporcionar el producto (161 mg, 69 % ) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000042_0003
Referencia N-(azetidin-3-il)-6-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)piridin-2-amina (1-15):
Método A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 68,80 - 8,60 (ancho s, 2H), 8,43 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 9,6, 1,2 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 2H), 6,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,86 - 4,76 (m, 1 H), 4,37 - 4,26 (m, 2H), 4,06 - 3,96 (m, 2H); LC/MS: Método 1, tiempo de retención: 1,534 min; HRMS: m /z (M+H)+ = 299,0938 (Calculado para C15H14ClN5 = 299,0938).
Figure imgf000043_0001
Referencia N-(azetidin-3-il)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)piridin-2-amina (I-12):
Método A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 69,83 (dt, J = 7,1, 1,2 Hz, 1H), 8,90-8,70 (ancho s, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,88 (dt, J = 9,1, 1,2 Hz, 1 H), 7,71 (ddd, J = 8,9, 6,9, 1,3 Hz, 1H), 7,67 - 7,58 (m, 2H), 7,32 (td, J = 7,0, 1,3 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,5, 0,7 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 4,90 - 4,77 (m, 1H), 4,30 - 4,16 (m, 2H), 3,96 - 3,86 (m, 2H); LC/MS: Método 1, tiempo de retención: 1,476 min; HRMS: m /z (M+H)+ = 265,1327 (Calculado para C15H15N5= 265,1327).
Figure imgf000043_0002
N-(azetidin-3-il)-6-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)piridin-2-amina (I-63):
Método A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) □ □ 9,79 (dd, J = 7,6, 0,8 Hz, 1H), 9,00 - 8,85 (ancho s, 1H), 8,85 - 8,75 (ancho s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,97 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 2H), 7,27 - 7,20 (m, 2H), 6,50 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 4,92 - 4,80 (m, 1H), 4,33 - 4,22 (m, 2H), 4,00 - 3,90 (m, 2H); LC/ S: Método 1, tiempo de retención: 1,303 min; HRMS: m /z (M+H)+ = 299,0938 (Calculado para C15H14ClN5 = 299,0938).
Figure imgf000043_0003
N-(azetidin-3-il)-6-(7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)piridin-2-amina (I-61):
Método A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 69,81 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 9,15 - 9,00 (ancho s, 1H), 8,95 - 8,80 (ancho s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 7,84 - 7,82 (m, 1H), 7,74 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,4, 7,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,2, 0,4 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 7,6, 0,4 Hz, 1 H), 6,61 (dd, J = 8,4, 0,4 Hz, 1 H), 4,95 - 4,80 (m, 1 H), 4,30 - 4,20 (m, 2H), 4,00 -3,90 (m, 2H), 2,57 (s, 3H); LC/MS: Método 1, tiempo de retención: 1,634 min; HRMS: m /z (M+H)+ = 279,1484 (Calculado para C 16 H17 N5 = 279,1484).
Figure imgf000044_0001
N-(azet¡d¡n-3-¡l)-6-(7-metox¡¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (I-50):
Método A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 69,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,20 - 9,05 (ancho s, 1H), 8,95 - 8,70 (ancho s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,4, 7,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz), 7,19 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 4,92 - 4,82 (m, 1H), 4,32 - 4,22 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,98 - 3,90 (m, 2H); LC/MS: Método 1, t¡empo de retenc¡ón: 1,627 m¡n; HRMS: m /z (M+H)+ = 295,1433 (Calculado para C 16 H17 N5 O = 295,1433).
Figure imgf000044_0002
Referenc¡a 3-(6-(azet¡d¡n-3-¡lam¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-carbon¡tr¡lo (I-60):
Método A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,22 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 9,00 - 8,80 (ancho s, 2H), 8,42 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1 H), 7,66 - 7,60 (m, 3H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,82 - 4,70 (m, 1 H), 4,37 - 4,26 (m, 2H), 4,06 - 3,90 (m, 2H); LC/MS: Método 1, t¡empo de retenc¡ón: 1,772 m¡n; HRMS: m /z (M+H)+ = 290,1280 (Calculado para C 16 H14 N6 = 290,1280).
Figure imgf000044_0003
Referenc¡a N-(azet¡d¡n-3-¡l)-6-(6-cloro-8-metox¡¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (I-42):
Método A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 69,45 (s, 1H), 8,90- 8,75 (ancho s, 2H), 8,36 (s, 1H), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,83 - 4,70 (m, 1H), 4,37 - 4,25 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,01 - 3,94 (m, 2H); LC/MS: Método 1, t¡empo de retenc¡ón: 1,058 m¡n; HRMS: m /z (M+H)+ = 330,1105 (Calculado para C 16 H17 O N 5 O = 330,1122).
Figure imgf000045_0001
N-(azetidin-3-il)-6-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-4-metoxipiridin-2-amina (I-67):
Método A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 69,96 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 9,00 - 8,80 (ancho s, 2H), 8,48 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,80 - 4,70 (m, 1H), 4,36 - 4,26 (m, 2H), 4,03 - 3,92 (m, 2H), 3,84 (s, 3H); LC/MS: Método 1, tiempo de retención: 1,821 min; HRMS: m /z (M+H)+ = 329,1043 (Calculado para C^H ^ClN sO = 329,1043).
Figure imgf000045_0002
N-(azetidin-3-il)-6-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-4-metilpiridin-2-amina (I-55):
Método A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 69,92 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,90 - 8,70 (ancho s, 2H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 6,32 (t, J = 1,0 Hz, 1 H), 4,80 - 4,70 (m, 1H), 4,37 - 4,25 (m, 2H), 4,05 - 3,92 (m, 2H), 2,27 (s, 3H); LC/MS: Método 1, tiempo de retención: 1,816 min; HRMS: m /z (M+H)+ = 313,1094 (Calculado para C16H16ClN5 = 313,1094).
Figure imgf000045_0003
N-(azetidin-3-il)-6-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-3,5-difluoropiridin-2-amina (I-56):
Método A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 69,58 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 9,00 - 8,80 (ancho s, 2H), 8,16 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,99 (t, J hf = 10,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1 H), 4,90 - 4,82 (m, 1H), 4,34 - 4,24 (m, 2H), 4,18 - 4,08 (m, 2H); LC/MS: Método 1, tiempo de retención: 1,739 min; HRMS: m /z (M+H)+ = 335,0749 (Calculado para C15H12ClF2N5= 335,0749).
Figure imgf000046_0001
Referencia 6-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(pirrolidin-3-il)piridin-2-amina (I-16):
Método A. 1H RMN (400 MHz, DMSO- 6) 6 10,04 (s, 1H), 9,00 - 8,80 (ancho s, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,3, 7,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 7,5, 0,7 Hz, 1H), 7 ,11 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 6,47 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 4,55 - 4,45 (m, 1H), 3,50 - 3,40 (m, 1H), 3,40 - 3,25 (m, 3H), 2,38 - 2,24 (m, 1 H), 2,09 - 1,97 (m, 1H); LC/MS: Método 1, tiempo de retención: 1,750 min; HRMS: m /z (M+H)+ = 313,1094 (Calculado para C16H16ClN5 = 313,1094).
Figure imgf000046_0002
Referencia 6-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)piridin-2-amina (I-17)
Método A. LC/MS: Método 1, tiempo de retención: 1,793 min.
Figure imgf000046_0003
Referencia 6-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(piperidin-4-il)piridin-2-amina (1-2):
Método A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 10 ,15 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,70 - 8,60 (ancho, 1H), 8,60 - 8,55 (ancho, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,4, 7,6 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7,6, 0,8 Hz, 1H), 7,18 - 7,05 (ancho s, 1H), 6,51 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 4,10 - 3,95 (m, 1H), 3,46 -3,36 (m, 2H), 3,14 - 3,02 (m, 2H), 2,24 - 2,14 (m, 2H), 1,80 - 1,66 (m, 2H); LC/MS: Método 1, tiempo de retención: 1,862 min; HRMS: m /z (M+H)+ = 327,1251 (Calculado para C17H1sClN5 = 327,1251).
Figure imgf000047_0001
Referencia 6-(6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(pirrolidin-3-il)piridin-2-amina (I-54):
Método A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 69,94 (s, 1H), 9,10 - 8,95 (ancho s, 1H), 8,90 - 8,80 (ancho s, 1H), 8,53 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,6, 7,5 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,26 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,70 - 4,53 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,40 - 3,27 (m, 1H), 3,26 - 3,10 (m, 3H), 2,20 - 2,10 (m, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 1H); LC/MS: Método 1, tiempo de retención: 1,665 min; HRMS: m /z (M+H)+ = 345,1702 (Calculado para C 19 H19 N7 = 345,1702).
Figure imgf000047_0002
6-(6-cloro-7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(pirrolidin-3-il)piridin-2-amina (1-21):
Método A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 610,14 (s, 1H), 9,05 - 8,75 (ancho s, 2H), 8,40 (s, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,55 - 4,45 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,55 - 3,45 (m, 1H), 3,45 - 3,25 (m, 3H), 2,40 - 2,25 (m, 1H), 2 ,12 - 2,00 (m, 1H); LC/MS: Método 1, tiempo de retención: 1,896 min; HRMS: m /z (M+H)+ = 343,1200 (Calculado para C ^ s C lN a O = 343,1200).
Figure imgf000047_0003
6-(7-metoxi-6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(pirrolidin-3-il)piridin-2-amina (1-20):
Método A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 69,93 (s, 1H), 9,02 (ancho s, 1H), 8,86 (ancho s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,13 (s, 2H), 7,64 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 2H), 6,59 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 4,60 - 4,56 (m, 1 H), 4,10 (s, 3H), 3,39 - 3,31 (m, 1H), 3,19 - 3,14 (m, 3H), 2,19 - 2,10 (m, 1H), 2,07 - 1,99 (m, 1H); LC/MS: Método 1, tiempo de retención: 2,829 min; Hr Ms : m /z (M+H)+ = 375,1808 (Calculado para C 20 H2 1 N7 O = 375,1808).
Figure imgf000048_0001
6-(7-metoxi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a] piridin-3-il)-N-(pirrolidin-3-il)piridin-2-amina (1-24):
Método A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 69,88 (s, 1H), 8,90 (ancho s, 1H), 8,78 (ancho s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,22 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,22 - 7 ,17 (m, 2H), 6,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,59 - 4,55 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,25 - 3,17 (m, 2H), 2,20 - 2 ,11 (m, 1H), 2,08 - 1,99 (m, 1H); LC/MS: Método 1, tiempo de retención: 3,005 min; HRMS: m /z (M+H)+ = 389,1964 (Calculado para C 2 1 H23 N7 O = 389,1964).
Figure imgf000048_0002
6-(7-metoxi-6-(piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(pirrolidin-3-il)piridin-2-amina (I-22):
Método A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 69,92 (s, 1H), 8,98 (ancho s, 1H), 8,90 (ancho s, 1H), 8,82 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,69 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,08 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 2H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,31 - 3,23 (m, 1H), 3,16-3,05 (m, 2H), 2,00 - 1,88 (m, 2H); LC/Ms : Método 1, tiempo de retención: 2,723 min; HRMS: m /z (M+H)+ = 386,1855 (Calculado para C 22 H22 N6O = 386,1855).
Figure imgf000048_0003
6-(7-metoxi-6-(piridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(pirrolidin-3-il)piridin-2-amina (1-23):
Método A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 69,94 (s, 1H), 8,91 (s, H), 8,82 (s, 1H), 8,76 (d, J = 4 Hz, 2H), 8,59 (s, 1H), 7,71 - 7,70 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 7,4, 0,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,56 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,30 - 3,22 (m, 1H), 3,19 - 3,13 (m, 3H), 2,01 - 1,91 (m, 2 h ); LC/MS: Método 1, tiempo de retención: 2,581 min; Hr Ms : m /z (M+H)+ = 386,1855 (Calculado para C 22 H22 N6O = 386,1855).
Figure imgf000048_0004
6-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(pirrolidin-3-il)piridin-2-amina (I-28):
Método A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 69,67 (s, 1H), 8,87 (ancho s, 2H), 8,45 (s, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 1H), 7,38 (s, 1 H), 7,23 - 7,21 (m, 1H), 7 ,11 - 7,09 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,35 - 4,33 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,20 - 3,15 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2 ,11 (s, 3H), 2,07 - 1,91 (m, 2H); LC/MS: Método 1, tiempo de retención: 3,066 min; HRMS: m /z (M+H)+ = 404,1961 (Calculado para C 22 H24 N6O2 = 404,1961).
Figure imgf000049_0001
6-(7-metoxi-6-(1H-pirrol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(pirrolidin-3-il)piridin-2-amina (I-27):
Método A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 611,19 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,02 (ancho s, 1H), 8,89 (ancho s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,37 - 7,35 (m, 2H), 7,27 - 7,22 (m, 2H), 6,91 - 6,90 (m, 1H), 6,59 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1 H), 6,48 - 6,47 (m, 1H), 4,65 - 4,60 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,26 - 3,16 (m, 3H), 2,24 - 2 ,15 (m, 1H), 2,05 -1,97 (m, 1H); Lc /MS: Método 1, tiempo de retención: 3,104 min; HRMS: m /z (M+H)+ = 374,1855 (Calculado para C 2 1 H22 N6O = 374,1855).
Método C. Utilizado para la síntesis del compuesto 1-68.
Figure imgf000049_0002
Se cargó un vial de microondas secado al horno con terc-butil 3-((6-(6-cloro-7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)piridim-2-il) ammo)pirrolidina-1-carboxilato (30 mg, 0,068 mmol), terc-butil(etinil)dimetilsilano (0,03 mL, 0,17 mmol), tri-tercbutilfosfina (0,135 mL, 0,14 mmol, solución 1 M en tolueno), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (2 pL, 0,014 mmol), carbonato de cesio (44 mg, 0,14 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (5 mg, 0,007 mmol). Luego se añadió DMF (0,5 mL) y el vial del microondas se purgó con nitrógeno y se selló. La mezcla se sometió a irradiación con microondas a 150 °C durante 1 h. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía ISCO (50-100 % EtOAc/hexanos) para proporcionar el producto (15 mg, 41 % ) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000049_0003
6-(6-etinil-7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(pirrolidin-3-il)piridin-2-amina (I-68):
Método C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 610,04 (s, 1H), 8,91 (ancho s, 2H), 8,30 (s, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 1H), 7,21 -7,18 (m, 2H), 7,13 - 7 ,12 (m, 1H), 6,57 (ancho s, 1H), 6,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,34 - 2,29 (m, 1H), 2,08 - 2,05 (m, 1H). LC/MS: Método 1, tiempo de retención: 3,084 min; HRMS: m /z (M+H)+ = 333,1590 (Calculado para C 19 H19 N5 O = 333,1590).
Figure imgf000050_0001
6-(6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-metoxiimidazo[1,2-a] piridin-3-il)-N-(pirrolidin-3-il)piridin-2-amina (1-25):
Método A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 69,64 (s, 1H), 8,93 (ancho s, 2H), 8,62 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 7,5, 0,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 4,34 - 4,30 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,32 - 3,26 (m, 1H), 3,17 - 3,03 (m, 2H), 2,08 (s, 6H), 2,00 - 1,90 (m, 2H); LC/MS: Método 1, tiempo de retención: 2,872 min; h Rm S: m/z (M+H)+ = 403,2121 (Calculado para C22 H25 N7 O = 403,2121).
Figure imgf000050_0002
3,5-difluoro-6-(7-metoxi-6-(1H-pirazol-4-il)imidazo [1,2-a]piridin-3-il)-N-(pirrolidin-3-il)piridin-2-amina(1-33) Método A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 69,58 (s, 1H), 8,87 - 8,81 (ancho m, 2H), 8,34 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,12 (s, 2H), 8,02 (dd, J = 10,5, 9,7 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,63 - 4,60 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,38 - 3,26 (m, 2H), 3,24 - 3,16 (m, 1H), 3,14 - 3,06 (m, 1H), 2,17 - 2,01 (m, 2H); LC/MS: Método 1, tiempo de retención: 2,872 min; HRMS: m/z (M+H)+ = 411,1619 (Calculado para C20 H19 F2 N7 O = 411,1619).
Figure imgf000050_0003
6-(7-metoxi-6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)piridin-2-amina (1-29):
Método A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 69,98 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,15 (ancho s, 2H), 7,59 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 7,4, 0,7 Hz, 1H), 7,10 - 7,08 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 4,00 (s, 1H), 3,19 - 3,16 (m, 2H), 2,59 - 2,52 (m, 2H), 2,08 - 2,04 (m, 2H), 1,68 - 1,59 (m, 3H); Lc /m S: Método 1, tiempo de retención: 2,943 min; HRMS: m/z (M+H)+ = 389,1964 (Calculado para C2 1 H23 N7 O = 389,1964).
Método D. Utilizado para la síntesis del compuesto 1-32.
Figure imgf000051_0001
Se cargó un vial de microondas secado en horno con 3-(6-bromopiridin-2-il)-6-cloro-7-metoxiimidazo[1,2-a]piridina (100 mg, 0,30 mmol), terc-butil 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato (332 mg, 1,77 mmol), yoduro de cobre (I) (14 mg, 0,07 mmol), carbonato de cesio (722 mg, 2,22 mmol) y 3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolina (35 mg, 0,15 mmol). Se añadió tolueno (0,83 mL) y el vial se purgó con nitrógeno. El vial se sonicó antes de someterlo a irradiación de microondas a 120 °C durante 3 h. La mezcla se diluyó con DCM (20 mL) y H2 O (20 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera (1 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a l vacío . Después, el residuo bruto se purificó mediante cromatografía ISCO (70-100 % EtOAc/hexanos) para proporcionar el producto (67 mg, 51 % ) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000051_0002
7-metoxi-6-(1H-pirazol-4-il)-3-(6-(pirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (I-32):
Método D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 9,74 (s, 1H), 9,27 (ancho s, 1H), 9,04 (ancho s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,14 (s, 2H), 7,95 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,78 - 5,75 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,55 - 3,51 (m, 1H), 3,37 - 3,30 (m, 2H), 2,34 - 2,29 (m, 1H), 2,19 - 2,09 (m, 1H); LC/MS: Método 1, tiempo de retención: 2,812 min; h Rm S: m /z (M+H)+ = 376,1648 (Calculado para C 20 H20 N6O2 = 376,1648).
Figure imgf000051_0003
6-(7-metoxi-6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-metil-N-(pirrolidin-3-il)piridin-2-amina (1-31):
Método A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 9,92 (s, 1H), 8,94 (s ancho, 1H), 8,81 (ancho s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,09 (s, 2H), 7,75 (dd, J = 8,6, 7,5 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7 ,11 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 5,30 - 5,26 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,20 - 3,17 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 3,00 - 2,93 (m, 1H), 2,23 - 2 ,15 (m, 1 H), 2,10 - 2,02 (m, 1H); LC/MS: Método 1, tiempo de retención: 3,014 min; HRMS: m /z (M+H)+ = 389,1964 (Calculado para C 2 1 H23 N7 O = 389,1964).
Método E. Utilizado para la síntesis del compuesto 1-41.
Figure imgf000052_0001
Un vial de microondas equipado con una barra de agitación se cargó con 3-(6-bromopiridin-2-il)-6-cloro-7-metoxiimidazo[1,2-a]piridina (85 mg, 0,25 mmol), ácido 4-metilbencenosulfónico hidrato (239 mg, 1,3 mmol) y cloruro de litio (53 mg, 1,3 mmol). Luego se añadió DMF (1,3 mL) y el vial se sometió a irradiación con microondas a 120 °C durante 2 h. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía en fase inversa ISCO (1-100 % acetonitrilo/H2 O) para proporcionar el producto (24 mg, 29 %) como un sólido de color blanquecino.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 25 mL, equipado con una barra de agitación, con 3-(6-bromopiridin-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-7-ol (70 mg, 0,22 mmol), azodicarboxilato de di-terc-butilo (89 mg, 0,39 mmol), 2-morfolinoetanol (51 mg, 0,39 mmol), THF (10 mL a 15 mL) y trifenilfosfina (102 mg, 0,39 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. El THF se eliminó al vacío y la mezcla bruta se purificó mediante cromatografía ISCO (1-10 % metanol/DCM) para proporcionar el producto (64 mg, 67 %) como un sólido blanquecino.
Figure imgf000052_0002
6-(7-(2-morfolinoetoxi)-6-(1 H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(pirrolidin-3-il)piridin-2-amina (I-41):
Método E. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) ó 9,93 (s, 1H), 8,99 (ancho s, 1H), 8,87 (ancho s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,16 (s, 2H), 7,62 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,23 - 7,20 (m, = 2H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,64 - 4,55 (m, 3H), 3,78 -3,12 (m, 14H), 2,18 - 2,09 (m, 1H), 2,06 - 1,98 (m, 1H); LC/MS: Método 1, tiempo de retención: 2,406 min; HRMS: m/z (M+H)+ = 474,2492 (Calculado para C25H30N8O2 = 474,2492).
Ejemplo del Conjunto B: ensayos de IC50 y propiedades para algunos compuestos
Métodos - cultivo celular
Las células THP-1 se adquirieron de la American Type Culture Collection (ATCC) y se cultivaron en medio RPMI-1640 (ATCC), 2-mercaptoetanol hasta una concentración final de 0,05 mM y FBS al 10 %. Las Hep G2 se adquirieron de ATCC y se cultivaron en DMEM piruvato de sodio con FBS al 10 % y penicilina-estreptomicina al 1 %.
La línea celular MA9-FLT3-ITD (también denominada MLL-AF9/FLT3 ITD) es una línea celular de leucemia derivada de sangre de cordón CD34+ que alberga tanto la translocación cromosómica MLL-AF9 como la mutación FLT3 ITD expresada de manera estable. La línea celular MA9-FLT3-ITD se proporcionó por el Dr. James Mulloy (Hospital de Niños de Cincinnati) y se cultivó en IMDM con FBS al 20 % (Stemcell Technologies) y penicilina-estreptomicina al 1 %.
Métodos - Protocolo de ensayo Cell Titer Glo
Tabla Complementaria 1: Protocolo final de ensayo en 1536 pocillos
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Métodos - ensayo HotSpot
Los ensayos de cribado y caracterización de quinasas HotSpot® se llevaron a cabo mediante el uso del método de Anastassiadis y otros, Nat. Biotechnol. (2011) Vol. 29, núm. 11, págs. 1039-1045; la concentración inicial fue 10 mM con una serie de diluciones de 3 veces (10 dosis) y la concentración final de ATP fue 10 pM.
Resultados
Las determinaciones de IC50 se midieron frente a las células MA9-FLT3-ITD mediante el uso del ensayo Cell Titer Glo (Tabla 1).
Tabla 1. Determinación de IC50.
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El compuesto 1-50 (cuando R 1 era metoxi) mostró la mejor actividad de destrucción celular para las células MA9-FLT3-ITD de los compuestos ensayados. Con respecto a R2, el compuesto de Referencia 1 -12 y el compuesto 1-61 mostraron una disminución en la actividad en comparación con el Compuesto de Referencia 1-15. La introducción de un pequeño heterociclo en R2, tal como 1-H-pirazol-4-ilo (por ejemplo, compuesto de Referencia 1-54) mejoró ligeramente la actividad. Los compuestos probados con sustituciones en la posición 8 condujeron a una disminución de la actividad como se muestra, por ejemplo, por el compuesto de referencia 1-42; también se observa una disminución en la actividad para los compuestos probados con sustituciones en la posición 2 o 5 (no se muestran los datos). Los compuestos probados con sustitución en el anillo de piridina (por ejemplo, compuestos 1-55, 1-56, y 1 ­ 67) condujeron a una disminución de la actividad de los análogos; los grupos de pequeño tamaño como la sustitución de 3,5-difluoro (por ejemplo, compuesto 1-56) parecían mostrar una modesta disminución de la actividad. Entre los compuestos probados, se encontró que los compuestos con amina cíclica de 5 miembros (compuesto de Referencia 1-16 ) o amina cíclica de 6 miembros (compuesto de Referencia 1 -17 y compuesto de Referencia 1-2) mostraron una mejora de ~2 veces en la potencia en comparación con el compuesto de Referencia 1 -15. Los compuestos probados que tenían alguna derivatización del -NH libre de la amina cíclica condujeron a una aparente pérdida completa de la actividad destructora de las células (no se muestran los datos).
El compuesto 1-21 mostró un valor de IC50 de 6 nM, que fue casi 8 veces más potente que el compuesto de Referencia 1-15. De los compuestos probados, el reemplazo del -Cl con -etinilo (por ejemplo, compuesto 1-68) dio como resultado una potencia ligeramente disminuida. Algunos compuestos probados incluyeron heterociclos sustituidos en R2 mientras que el metoxi en la posición 7 se mantuvo inalterado; los compuestos probados sin sustitución en este anillo heterocíclico (por ejemplo, compuestos I-20, I-22, I-23, I-24, y 1-68) tuvieron una potencia similar en comparación con el compuesto de referencia 1 -54, mientras que los compuestos probados que tenían una sustitución en el anillo heterocíclico tuvieron cambios variables en la actividad (por ejemplo, los compuestos I-25 y 1 ­ 28 disminuyeron en actividad mientras que los compuestos 1-24 aumentaron en actividad).
De los compuestos probados, el reemplazo del anillo de piridina con 3,5-difluoropiridilo (compuesto 1-33) dio como resultado una disminución de la potencia de 10 veces en comparación con el compuesto 1-20. Los compuestos probados que reemplazaron la piridina con un fenilo (no se muestran los datos) o un 1,3-pirimidinilo (no se muestran los datos) mostraron una potencia de intervalo micromolar para las células MA9-FLT3-ITD. Además, el reemplazo del enlace -NH en la posición 2 del anillo de piridina con un enlace éter (compuesto 1-32) o N-Me (compuesto 1-31) condujo a una pérdida de potencia para los compuestos probados. El compuesto 1-29 (con una amina cíclica de 6 miembros) fue 3 veces menos potente que el compuesto 1-20. El compuesto 1-41 se sintetizó mediante la unión del grupo solubilizante 2-(morfolino)etoxi en la posición 1 del anillo 1H-pirazoílo; el compuesto 1-41 mostró una disminución de la potencia de casi 14 veces en comparación con el compuesto 1-20.
Los compuestos de Referencia 1-2, 1-22 y 1-24 y el quizartinib se volvieron a probar con una concentración inicial más baja. El compuesto 1-24 mostró que tenía un valor de IC50 de 0,8 nM, que fue 2 veces más potente que el quizartinib (Figura 1).
Selectividad hacia FLT3 e IRAK1/4: mediante el uso del ensayo HotSpot, determinamos los valores de IC50 para algunos compuestos frente a IRAK1, IRAK4 y FLT3 junto con un panel de otras quinasas (Tabla 2).
Tabla 2. Actividades inhibidoras de los compuestos de Referencia 1-2, 1-22 y 1-24 y quizartinib.
Compuesto IC50 (nM)
Referencia I-2 I-24 I-22 quizartinib <0,5 <0,5 104 >10000 H 177 174 >10000 >10000
<0,5 <0,5 <0,5 2,23
Y) <0,5 <0,5 <0,5 108
) <0,5 <0,5 1 1,93
31,7 22,6 1940 >10000 40 0,8 299 >10000 0,9 <0,5 148 >10000 4,19 2,67 3,57 98,2
0,6 <0,5 1280 17,5
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>10000 >10000 >10000 >10000
Los compuestos de Referencia I-2, I-22, e I-24 inhibieron la FLT3 y la FLT3 (ITD), y también mostraron una potencia sub-nano molar para la FLT3 (D835Y). El quizartinib mostró una actividad más débil (IC50 = 108 nM), lo que indica que los compuestos de Referencia I-2, I-22, e I-24 pueden superar las líneas de células LMA quizartinib resistentes que llevan un punto de mutación FLT3 en TKD. Generalmente, los compuestos de Referencia I-2, I-22, e I-24 mostraron mejores actividades inhibitorias para IRAK4 que para IRAK1, pero el compuesto I-24 se destacó con una potencia sub-nano molar para IRAK4, que, sin estar ligado a la teoría, podría ser la causa de que el compuesto I-24 sea ~27 veces más potente que el compuesto de Referencia I-2 para las células MA9-FLT3-ITD considerando sus perfiles inhibidores similares para otras 10 quinasas seleccionadas. El quizartinib pareció inactivo para ambas quinasas de la familia IRAK.
Los compuestos de Referencia I-2, I-22, e I-24 se probaron frente a las células THP-1 (un tipo de células LMA de tipo salvaje FLT3) y las células Hep G2 (un tipo de células de cáncer de hígado). Ninguno de los compuestos probados mostró actividad inhibitoria frente a las células THP-1 o Hep G2 incluso a una concentración >10 pM (no se muestran los datos), lo que sugiere una alta selectividad para las células MA9-FLT3-ITD y una baja toxicidad debido a la inhibición del objetivo.
Los compuestos de Referencia I-2, I-22, e I-24 mostraron potencia subnamolar tanto para IRAK4 como para FLT3, pero también inhibieron otras quinasas como LCK, RET y PDGFRp.
Perfil ADME: El perfil ADME temprano se realizó mediante el uso de métodos estándar e incluyó la estabilidad microsomal de rata, permeabilidad PAMPA y solubilidad acuosa cinética. En general, los compuestos de Referencia I-2, I-22, e I-24 mostraron una buena estabilidad microsomal de rata (RLM) y solubilidad acuosa (Tabla 3).
Tabla 3. Propiedades ADME in vitro de los compuestos de Referencia I-2, I-22, e I-24. Compuesto_____ IC50a (nM) RLM T1 /2 b (min) Permeabilidad0 (10-6 cm/s) Solubilidad cinéticad (pM) Referencia I-2 22 >30,0 806,9 >48,0
I-24 0,8 >30,0 <1,3 >58,0
I-22 26 >30,0 <3,4 29
a IC50 frente a las células MLL-AF9 FLT3-ITD mediante el uso de un ensayo Cell Titer Glo.
b T1 /2 en microsomas de hígado de rata (RLM) en presencia de NADPH.
c Permeabilidad PAMPA a pH 7,4.
d Solubilidad acuosa cinética en tampón PBS (pH 7,4) medida por cuantificación UV.____
El compuesto de referencia 1-2 también mostró una buena permeabilidad PAMPA. Los compuestos 1-22 y 1-24 podrían mitigar su permeabilidad PAMPA a través de la administración intraperitoneal (IP) en estudios con animales.
Los compuestos de referencia 1 -2 ,1 -22 y 1-24 se evaluaron por sus propiedades farmacocinéticas in v ivo en ratones NRG/NRGS (la cepa de ratones que se utilizará en nuestro modelo de enfermedad LMA MA9-FLT3-ITD). Los compuestos se dosificaron a través de inyección IP a 30 mg/kg y las muestras de plasma se recogieron para su análisis (Tabla 4).
Tabla 4. Evaluaciones farmacocinéticas de los compuestos de Referencia I-2, I-22, e I-24 en ratones NRG/NRGS con inyección IP a 30 mg/kg.a, b
Compuesto AUCinf. (hr*ng/mL) T 1 / 2 (horas) Tmáx.(horas) Cmáx. (ng/mL) Referencia I-2 4,630 3,3 0,5 1,710
I-24 6,800 4,2 0,083 3,570
I-22 4,850 3,9 0,5 1,540
a Los compuestos de Referencia I-2, I-22, e I-24 se formularon todos como una solución en solución salina.
b Las muestras de plasma se recolectaron en un punto de tiempo de 0,083; 0,25; 0,5; 1; 2; 4; 7 y 24 h después de la dosificación
Los compuestos de Referencia I-2, I-22, e I-24 mostraron propiedades farmacocinéticas in v ivo buenas y similares. El compuesto I-24 tuvo una mejor exposición al plasma (AUCinf. = 6,800 h*ng/mL), mayor concentración en plasma (Cmáx = 3,570 ng/mL) y vida media más larga (T1 /2 = 4,2 h) en comparación con los compuestos de Referencia I-2 e I-22.
Ejemplo del conjunto C - Ensayos de quinasa Kd
Ensayos de quinasa. Para la mayoría de los ensayos, se prepararon cepas de fago T7 marcadas con quinasa en un huésped de E. c o li derivado de la cepa BL21. Las E. c o li se cultivaron hasta la fase logarítmica y se infectaron con el fago T7 y se incubaron con agitación a 32 °C hasta la lisis. Los lisados se centrifugaron y se filtraron para eliminar los restos celulares. Las quinasas restantes se produjeron en las células HEK-293 y posteriormente se marcaron con ADN para la detección por qPCR. Las perlas magnéticas recubiertas de estreptavidina se trataron con ligandos biotinilados de moléculas pequeñas durante 30 minutos a temperatura ambiente para generar resinas de afinidad para los ensayos de quinasa. Las perlas ligadas se bloquearon con un exceso de biotina y se lavaron con tampón de bloqueo (SeaBlock (Pierce), BSA al 1 % , Tween 20 al 0,05 % , DTT 1 mM) para eliminar el ligando no unido y reducir las uniones no específicas. Las reacciones de unión se montaron combinando las quinasas, las perlas de afinidad ligadas, y los compuestos de prueba en tampón de unión 1x (SeaBlock al 20 % , p Bs 0,17x, Tween 20 al 0,05 % , DTT 6 mM). Todas las reacciones se realizaron en placas de poliestireno de 96 pocillos en un volumen final de 0,135 ml. Las placas del ensayo se incubaron a temperatura ambiente con agitación durante 1 hora y las perlas de afinidad se lavaron con tampón de lavado (PBS 1x, Tween 20 al 0,05 % ) . Después, las perlas se resuspendieron en tampón de elución (PBS 1x, Tween 20 al 0,05 % , ligando de afinidad no biotinilado 0,5 mM) y se incubaron a temperatura ambiente con agitación durante 30 minutos. La concentración de quinasa en los eluatos se midió mediante qPCR.
Se preparó una dilución en serie de 11 puntos y 3 veces de cada compuesto de prueba en DMSO al 100 % a una concentración de prueba final 100x y posteriormente se diluyó a 1x en el ensayo (concentración final de DMSO = 1 % ). La mayoría de las Kd se determinaron mediante el uso de una concentración superior del compuesto de 30000 nM. Si la Kd inicial determinada fue <0,5 nM (la concentración más baja probada), la medición se repitió con una dilución en serie comenzando con una concentración superior más baja.
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Ejemplo del conjunto D - Ensayos de quinasa IC50 y ADME
Los compuestos se probaron frente a 11 quinasas. Los compuestos se probaron en el modo de 10 dosis de IC50 con una dilución en serie de 3 veces a partir de 10 pM, y son relativos a DMSO, el control negativo. El control positivo, Estaurosporina, se probó en un modo de 10 dosis de IC50 con una dilución en serie de 4 veces a partir de 20 pM. Las reacciones se llevaron a cabo a ATP 10 pM.
Se realizaron ajustes de curvas para determinar IC50 donde las actividades enzimáticas a la concentración más alta de los compuestos eran inferiores al 65 %. Los valores de IC50 inferiores a 5,08 E-10 M o superiores a 1,00E-5 M se estiman en base al mejor ajuste de curva disponible.
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Figure imgf000057_0002
Datos de ADME e IC50 para los compuestos seleccionados
Figure imgf000058_0001
continuación
Figure imgf000059_0001
continuación
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nin i n
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continuación
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nin i n
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continuación
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Ejemplo del conjunto E: datos celulares
Métodos generales: Los métodos siguientes se usan en el Ejemplo del conjunto E, a menos que se indique de cualquier otra manera.
Cultivo celular: Las líneas celulares MLL-AF9 FLT3-ITD y MLL-AF9 ANR se proporcionaron por el Dr. James Mulloy (Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati, OH) (PMID: 19277588) se cultivaron en medio DMEM de Isocov con FBS al 20 % y penicilina-estreptomicina al 1 %. La línea celular MV4; 11 se proporcionó por el Dr. Lee Grimes (CCHMC, Cincinnati, OH) se cultivaron en medio RPMI 1640 con FBS al 10 % y penicilina-estreptomicina al 1 %. Las células MDSL se proporcionaron por el Dr. Kaoru Tohyama (Escuela de Medicina de Kawasaki, Okayama, Japón) (PMID: 20130600). Las células MDSL se cultivaron en medio RPMI 1640 con FBS al 10 %, penicilinaestreptomicina al 1 %, e interleuquina-3 humana recombinante 10 ng/mL (Stemcell Technologies). La sangre humana del cordón umbilical CD34+ se obtuvo del Laboratorio de Apoyo al Desarrollo de la Investigación Traslacional del Hospital de Niños de Cincinnati bajo un protocolo aprobado por la Junta de Revisión Institucional. Estas células se mantuvieron en medios de expansión sin suero StemSpan (Stemcell Techologies) suplementadas con 10 ng/mL de factor de células madre humanas recombinantes (SCF) (Stemcell Technologies), trombopoyetina humana recombinante (TPO) (Stemcell Technologies), interleuquina-3 humana recombinante (IL-3) (Stemcell Technologies), e interleuquina-6 humana recombinante (IL-6) (Stemcell Technologies).
Reactivos: El inhibidor de IRAK1/4 (Amgen Inc.) se adquirió de Sigma-Aldrich (15409). El AC220 se adquirió de Selleckchem.
Ratones: Los ratones NRGS Rag^; hIL-3 ycnuN, hGM-CSF, hSF) se proporcionaron por el Dr. James Mulloy (Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati, OH) (PMID: 25762176).
Inmunotransferencia: se prepararon lisados de proteínas mediante la lisis de células en tampón de lisis RIPA en frío (Tris-HCl 50 mM, NaCl 150 mM, EDTA 1 mM, Titon X-100 al 1 % y SDS al 0,1 %), en presencia de ortovanadato de sodio, PMSF, e inhibidores de proteasas y fosfatasas. La concentración de proteína se cuantificó mediante el uso del ensayo BCA (Pierce). Los lisados de proteínas se separaron mediante electroforesis en gel de poliacrilamida-SDS (BIO-RAD), se transfirieron a membranas de nitrocelulosa (BIO-RAD) y se inmunotransfirieron. Los siguientes anticuerpos se usaron para el análisis de transferencia Western: GAPDh (D16H11, señalización celular, leche 1:1000) FLT3 (3462, señalización celular, BSA 1:1000), fosfo-FLT3 (Tyr591) (3461, señalización celular, BSA 1:500), IRAK4 (4363, señalización celular, BSA 1:1000), fosfo-IRAK4 (Thr345/Ser346) (11927, señalización celular, BsA 1:500), IgG anti-conejo en cabra conjugado con peroxidasa AffiniPure (111-035- 003, Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc., leche 1:10000). Las transferencias se visualizaron mediante el uso del sustrato de transferencia Western ECL (Pierce) y se tomaron imágenes en una película de autorradiografía (HyBlot CL) o en el sistema BIO-RAD ChemiDoc Touch Imaging.
Formación de colonias: Las células se suspendieron a 1000 células/mL (MLL-AF9 FLT3-ITD, MLL-AF9 NRas, y sangre de cordón humana CD34+) o 2000 células/mL (MDSL) en metilcelulosa (MethylCult H4434 Classic) suplementada con el fármaco indicado. Las colonias se contaron 10 días después de la siembra en placa.
Viabilidad y crecimiento celular: Para el análisis de Anexina V, las células se lavaron en tampón de unión Anexina V (eBioscience) y se resuspendieron en tampón de unión de Anexina V con el anticuerpo conjugado a Anexina V (1:100, eBioscience). A una incubación de 15 minutos a temperatura ambiente le siguió un análisis de citometría de flujo. El análisis se realizó mediante el uso de un citómetro de flujo BD FACSCanto con el programa Diva. La exclusión con Azul tripán (MP Biomedicals LLC) se realizó mediante el uso de un contador de células automático (BioRad TC10).
Ensayo de viabilidad luminiscente CellTiter-Glo (Promega): En una placa de cultivo de 96 pocillos (Corning Inc. Costar), se sembraron 25000 células en 200 pL de medio por pocillo. Por triplicado, se añadieron 2 pL del inhibidor indicado (100x en DMSO) a cada pocillo y las células tratadas con 2 pL de DMSO solo se usaron como control. Las células tratadas se incubaron a 37 °C durante 72 horas. En una placa de ensayo blanca de 96 pocillos (Corning Inc.
Costar), se transfirieron 100 mL de las células tratadas y se llevaron a temperatura ambiente. Se añadió a las células un volumen igual de reactivo CellTiter-Glo a temperatura ambiente y la placa se agitó durante 2 minutos, seguido de un reposo de 10 minutos. El análisis se realizó mediante el uso de un luminómetro de microplacas GloMax 96 (Promega) con el programa GloMax.
Ensayo AlphaLISA: Estuche de ensayo AlphaScreen SureFire STAT5 (pTyr694; Tyr699) (Perkin Elmer). El ensayo se realizó de acuerdo con el protocolo del fabricante.
Figura 2 - Métodos: Algunos compuestos de la Fórmula (I) pueden suprimir la activación de FLT3. (Figura 2A) Análisis de inmunotransferencia de las células MV4; 11 (una línea celular humana FLT3-ITD-AML) tratadas con AC220 (50 nM), compuesto 1-20 (50 nM) o compuesto 1-24 (50 nM) durante 12 o 24 horas. (Figura 2B) Análisis de inmunotransferencia de las células MDSL (una línea MDS humana con altos niveles basales de P-IRAK4) tratadas con las concentraciones indicadas del compuesto 1-24 o IRAK-Inh (Amgen; número de registro CAS 509093-47-4) durante 24 horas. (Figura 2C) La actividad de la fosfo (P) - STAT5 se midió mediante el ensayo AlphaLISA en MV4; once células tratadas con las concentraciones indicadas de la Referencia 1-15, 1-20, Referencia 1-43 o AC220 durante 5 horas.
Figura 2 - Resultados y discusión: Algunos compuestos de la Fórmula (I) pueden suprimir la activación de FLT3. Para evaluar la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad de f LT3 en las células humanas relevantes, tratamos MV4; once células (una línea celular FLT3-ITD-AML humana) con AC220, el compuesto 1-20 o el compuesto 1-24 a 50 nM durante 24 horas y se evaluaron las (P)-FLT3 fosforiladas mediante inmunotransferencia (Figura 2A). El compuesto 1-20 y el compuesto 1-24 inhibieron la fosforilación de FLT3 de manera comparable a AC220. MV4; once células mostraron niveles basales bajos de fosforilación de IRAK4, por lo tanto, elegimos las células MDSL (una línea de SMD humana con niveles basales altos de P-IRAK4) para examinar la actividad del compuesto 1-24 sobre la fosforilación de IRAK4. El tratamiento con el compuesto 1-24 de las células MDSL inhibió efectivamente pIRAK4, y fue comparable a IRAK-Inh (Figura 2B). Para determinar la inhibición de la señalización FLT3 aguas abajo, MV4; se trataron once células con compuesto de Referencia 1-15, el compuesto 1-20, el compuesto de Referencia 1-43 o AC220 durante 5 horas y se midió la actividad de P-STAT5 mediante AlphaLISA (Figura 2C). Los tres compuestos inhiben la fosforilación de STAT5 equivalente o ligeramente mejor que la inhibición por AC220 (IC50 = 1,7; 3,6 y 6,6 nM frente a 11,7 nM para AC220). Estos resultados muestran que el compuesto de Referencia 1-15, el compuesto 1-20, el compuesto de Referencia 1-43 son tan eficaces para inhibir la fosforilación de FLT3 y la señalización aguas abajo como AC220 y, adicionalmente, pueden inhibir la fosforilación de IRAK1/4.
Figura 3 - Métodos: La inhibición de FLT3 da como resultado una activación compensatoria de IRAK1/4 en FLT3-ITD AML. (Figura 3A) Análisis de inmunotransferencia de las células de sangre de cordón humano CD34+ transducidas con MLL-AF9 y FLT3-ITD (MA9-FLT3-ITD) tratadas con AC220 (50 nM) durante los tiempos indicados. (Figura 3B) Análisis de inmunotransferencia de MV4; once células tratadas con AC220 (1 o 50 nM) durante los tiempos indicados. (Figura 3C) Análisis de inmunotransferencia de MA9-FLT3-ITD tratado con AC220 (50 nM), AC220 (50 nM) e IRAK-Inh (10 pM), compuesto 1-20 (50 nM) o IRAK-Inh solo (10 pM). (Figura 3D) Análisis de inmunotransferencia de las células de sangre de cordón humano CD34+ transducidas con MLL-AF9 y Nras (MA9-NRas) tratadas con AC220 (50 nM), AC220 (50 nM) e IRAK-Inh (10 pM), compuesto 1-20 (50 nM) o IRAK-Inh solo (10 pM).
Figura 3 - Resultados y discusión: La inhibición de FLT3 da como resultado una activación compensatoria de IRAK1/4 en FLT3-ITD Am L. Cuando las células FLT3-ITD AML se tratan con AC220, los niveles de P-IRAK4 aumentan después de 24 horas de la exposición a AC220. La fosforilación compensatoria de IRAK4 se observa en varias líneas celulares FLT3-ITD AML, e incluso a concentraciones de AC220 tan bajas como 1 nM (Figuras 3A-C). No se observó un aumento de P-IRAK4 en las células de LMA con FLT3 de tipo salvaje (Figura 3D). El compuesto 1­ 20 no dio como resultado una fosforilación compensatoria de IRAK4 (Figura 3C). Sin estar ligados a la teoría, estos datos podrían sugerir que la señalización de IRAK podría actuar como una vía compensatoria para que las células de LMA dependientes de FLT3 sobrevivan a la inhibición de FLT3 y que los compuestos de la Fórmula (I) sean capaces de inhibir esta respuesta.
Figura 4 - Métodos: Inhibición de FLT3-ITD AML. (Figuras 4A-4B) Perfil de respuesta de mapa de calor (panel izquierdo) y análisis Delta Bliss (panel derecho) para el tratamiento combinado de AC220 e IRAK-Inh (Amgen) de las células MA9-FLT3-ITD. (Figura 4a ) Los valores de respuesta porcentual del título de las células (CTG) representan el crecimiento normalizado, en relación con los controles en base a las intensidades de fluorescencia de SybrGreen. (Figura 4B) Valores de activación de caspasa, en relación con los controles en base a las intensidades de fluorescencia de caspasa-glo. (Figura 4C) La IC10 de AC220 se estableció en las células MA9-FLT3-ITD después de 48 horas de tratamiento mediante el uso de los valores de respuesta relativa del título de las células (CTG) normalizado al crecimiento en comparación con las células de control (DMSO). (D) Las células MA9-FLT3-ITD se trataron con IRAK-Inh (Amgen) solo o en combinación con 0,3 nM de AC220 (IC10) durante 72 horas. Los valores de respuesta relativa del título de las células (CTG) representan el crecimiento normalizado en comparación con las células de control (DMSO). Se pueden encontrar más detalles de estos métodos en Mathews Griner y otros, "Highthroughput combinatorial screening identifies drugs that cooperate with ibrutinib to kill activated B-cell-like diffuse large B-cell lymphoma cells" (2014) PNAS, vol. 111, núm. 6, págs. 2349-2354.
Figura 4 - Resultados y discusión: Inhibición de FLT3-ITD AML. Para evaluar si la inhibición de FLT3 e IRAK4 puede suprimir las células de FLT3-ITD AML, realizamos un análisis de matriz de fármacos. Una puntuación de menos de -1 sugiere sinergia entre dos compuestos. El análisis con AC220 y un compuesto IRAK1/4 selectivo disponible comercialmente indicó que la inhibición de la señalización de FLT3 e IRAK se sinergiza para inhibir la proliferación (­ 2,77 como se determinó por el título de las células CTG) y la viabilidad (-1,63 como se determinó por la escisión de la caspasa 8) de FLT3 -ITD AML (Figuras. 4A-B). Para confirmar la sinergia observada, evaluamos la proliferación de las células MA9 FLT3-ITD en presencia de AC220 (0,3 nM = IC50, Figura 4C) y concentraciones crecientes del inhibidor de IRAK1/4 (Figura 4D). De acuerdo con el análisis de matriz, el tratamiento de las células de FLT3-ITD AML con un inhibidor de FLT3 y un inhibidor de IRAK1/4 da como resultado un efecto inhibidor sinérgico. Sin estar ligado a la teoría, el sinergismo entre FLT3 y la inhibición de IRAK podría sugerir que la inhibición simultánea de estas vías sería una estrategia terapéutica efectiva para FLT3-ITD AML
Figuras 5-6 - Métodos: Algunos compuestos de la Fórmula (I) pueden suprimir FLT3-ITD AML. (Figura 5A) Generación de dos clones independientes (#3 y #6) derivados de las células de sangre de cordón humano CD34+ transducidas con MLL-AF9 y luego FLT3-ITD (MA9-FLT3-ITD) o NRas (MA9-NRas). (Figuras 5B-G) Los clones MA9.3 o MA9.6 que expresan FLT3-ITD o NRas se trataron con los compuestos indicados durante 72 horas. Los valores de respuesta relativa del título de las células (CTG) representan el crecimiento normalizado en comparación con las células de control (DMSO). Se muestran los valores celulares de IC50 (nM) para cada experimento. En la Figura 6, la viabilidad celular se determinó en las células MA9-FLT3-ITD tratadas con el compuesto de Referencia 1­ 15 (1 mM), el compuesto 1-20 (1 mM) o el compuesto de Referencia 1-43 (1 mM) durante 72 horas mediante análisis de citometría de flujo de Anexina V. Se pueden encontrar más detalles de estos métodos en Mathews Griner y otros, "High-throughput combinatorial screening identifies drugs that cooperate with ibrutinib to kill activated B-cell-like diffuse large B-cell lymphoma cells" (2014) PNAS, vol. 111, núm. 6, págs. 2349-2354.
Figuras 5-6 - Resultados y discusión: Algunos compuestos de la Fórmula (I) pueden suprimir FLT3-ITD AML. Para evaluar la selectividad de los inhibidores para FLT3-ITD AML, usamos células de LMA que contienen FLT3-ITD y que contienen NRAS creadas a partir de células parentales CD34+ MLL-AF9 humanas isogénicas (Figura 5A). El análisis de la proliferación mediante CellTiter Glo reveló que las células FLT3-ITD AML son más sensibles a todos los compuestos probados en comparación con las células NRAS AML (Figuras 5B-F). Por lo tanto, estos compuestos parecen ser selectivos para las células positivas para FLT3-ITD, en lugar de ser ampliamente citotóxicos, y son efectivos de manera equivalente contra dos clones independientes de MLL-AF9 AML. Además, la eficacia de los compuestos de Referencia I-15, I-20 y de Referencia I-43 para inhibir el crecimiento de las células de LMA (Figura 5G) y la viabilidad (Figura 6) se correlacionó con la potencia relativa de inhibición de IRAK1/4 (Figura 5G). Sin estar ligado a la teoría, la correlación entre el grado de inhibición de IRAK1/4 y la inhibición del crecimiento celular podría sugerir que la actividad de los inhibidores frente a IRAK1/4 contribuye a la eficacia de los inhibidores.
Figura 7 - Métodos: (Figuras 7A-B) Las células MA9-FLT3-ITD se trataron con los compuestos indicados durante 72 horas. Los valores de respuesta relativa del título de las células (CTG) representan el crecimiento normalizado en comparación con las células de control (DMSO). Se muestran los valores celulares de IC50 (nM) para cada experimento. (Figura 7C) La viabilidad celular se determinó en las células MA9-FLT3-ITD tratadas con 1 pM de los compuestos indicados durante 72 horas mediante el análisis de citometría de flujo de Anexina V. (Figura 7D) La formación de colonias leucémicas de las células MA9-FLT3-ITD se determinó en metilcelulosa suplementada con 1 pM de los compuestos indicados. La formación de colonias se determinó después de 10 días. (Figura 7E) La formación de colonias de las células de sangre de cordón umbilical normal CD34+ se determinó en metilcelulosa suplementada con 1 pM de los compuestos indicados. La formación de colonias se determinó después de 10 días.
Figura 7 - Resultados y discusión: Los compuestos de Referencia 1-17,1-22 e I-24 tuvieron una actividad subnanomolar contra las células FLT3-ITD. En particular, el compuesto 1-24 mostró una potencia incrementada para inhibir el crecimiento celular, para inducir la apoptosis y para inhibir la formación de colonias leucémicas, en comparación con el compuesto 1-20 y AC220 (Figuras 7A-D). El compuesto 1-24 inhibió la formación de colonias de las células CD34+ normales (Figura 7E).
Figura 8 - Métodos: (Figura 8A) Resumen del diseño experimental: las células MA9-FLT3-ITD se cultivaron en citocinas y luego se trataron con AC220 o el compuesto 1-20 (1, 2,5 o 5 pM) durante 72 horas. La viabilidad celular se evaluó mediante tinción con Anexina V. Las células restantes se lavaron y se volvieron a sembrar en medio fresco con citocinas. La recuperación del crecimiento de las células MA9-FLT3-ITD se determinó después de 7 días mediante tinción con Anexina V o exclusión con Azul tripán. (Figura 8B) La viabilidad celular se determinó en células MA9-FLT3-ITD después de 72 horas después del tratamiento con los compuestos indicados o después de 7 días de recuperación. (Figura 8C) Resumen del diseño experimental: Las células MA9-FLT3-ITD se cultivaron en citocinas y luego se trataron con AC220, el compuesto 1-20 o el compuesto 1-24 (5 pM) durante 72 horas. La viabilidad celular se evaluó mediante tinción con Anexina V. Las células restantes se lavaron y se volvieron a sembrar en medio fresco con citocinas. La recuperación del crecimiento de las células MA9-FLT3-ITD se monitorizó cada 2 días mediante tinción con Anexina V. (Figura 8D) La viabilidad celular se determinó en las células MA9-FLT3-ITD después de 72 horas después del tratamiento (Día 0) con los compuestos indicados o cada 2 días después de la recuperación mediante tinción con Anexina V. Las células tratadas con el compuesto I-24 no se monitorizaron después del Día 2 ya que no quedaron células viables. (Figura 8E) Resumen del diseño experimental: Las células MA9-FLT3-ITD se cultivaron en citocinas y luego se trataron con AC220 o el compuesto 1-24 (5 pM) durante 72 horas. La viabilidad celular se evaluó mediante tinción con Anexina V. Las células restantes se lavaron y se volvieron a sembrar en medio fresco con citocinas. Después de recuperarse las células tratadas con AC220 (día 7), se trataron posteriormente con AC220 (5 pM) o con el compuesto I-24 (5 mM) ("i") y se monitorizaron cada 2 días mediante tinción con Anexina V. Esta etapa se repitió una vez más en el Día 16 ("ii"). (Figuras 8F-G) La viabilidad celular se determinó en las células MA9-FLT3-ITD después de 72 horas después del tratamiento (Día 0) con los compuestos indicados o cada 2 días después de la recuperación mediante tinción con Anexina V (Figura 8F) o exclusión con Azul tripán (Figura 8G).
Figura 8 - Resultados y discusión: Algunos compuestos de la Fórmula (I) pueden prevenir la aparición de FLT3-ITD AML resistente. La recaída del LMA es un problema clínico después del tratamiento con inhibidores de FLT3. Por lo tanto, evaluamos la recuperación de las células de LMA y la aparición de células resistentes después del tratamiento con AC220 in vitro. Para permitir la aparición de células resistentes a LMA y recapitular mejor las condiciones de las citocinas in vivo, cultivamos células MA9 FLT3-ITD en presencia de las citocinas (IL-3, IL-6, factor de células madre (SCF), FL y trombopoyetina (TPO) a 10 ng/mL). Las células de LMA se trataron con AC220 o con el compuesto 1-20 a 1 pM, 2,5 pM o 5 pM durante 72 horas. Después del tratamiento inicial con los inhibidores, las células se lavaron y se volvieron a sembrar en medio fresco que contenía citocinas (día 0). La viabilidad se evaluó mediante tinción con Anexina V después de 7 días de recuperación (Figura 8A). Mientras que las células tratadas con AC220 mostraron una viabilidad incrementada en 7 días, las células tratadas con el compuesto I-20 permanecieron apoptóticas, particularmente a las dosis más altas (Figura 8B). Para evaluar la cinética de esta recuperación, evaluamos la viabilidad en los días 2 y 4 después del lavado (Figura 8C). La viabilidad de las células de LMA con el tratamiento con AC220 5 pM da como resultado una viabilidad del 15-20 % (día 0). Sin embargo, después de la eliminación de los compuestos, las células tratadas con AC220 alcanzaron una viabilidad del 50 % el día 2,7, mientras que las células tratadas con el compuesto I-20 no alcanzaron la viabilidad del 50 % hasta el día 3,4 (Figura 8D). Por lo tanto, el tratamiento con el compuesto 1-20 pareció reducir la aparición de células LMA después del tratamiento. Y las células tratadas con el compuesto I-24 no se recuperaron. Para determinar si las células FLT3-ITD AML resistentes a AC220 seguían siendo sensibles al compuesto 1-24, tratamos las células con AC220 (5 pM) durante 72 horas, las lavamos, las volvimos a sembrar en medio fresco y monitorizamos la viabilidad y el número de células como se describió más arriba. Una vez que las células se recuperaron el día 7, las tratamos con AC220 o con el compuesto 1-24 (5 mM) durante 72 horas y luego las dejamos recuperarse durante 7 días (Figuras 8E-F). Tras la segunda exposición a AC220, las células eran menos sensibles, con un aumento de la viabilidad del 20 % al 35 % después de la primera exposición. Sin embargo, estas células permanecieron sensibles al compuesto 1-24 (Figuras 8E-F). Este patrón se repitió tras una tercera exposición a AC220, aumentando la viabilidad después del tratamiento al 55 % mientras que no se observó resistencia al compuesto 1-24 después de dos rondas de tratamiento con AC220. La secuenciación del dominio TK de FLT3 en las células que se habían recuperado tratadas con AC220 no reveló mutaciones en el dominio TK, lo que indica (sin desear ligarse a la teoría) que la resistencia a AC220 no parece deberse a una unión disminuida a FLT3-ITD.
Figura 9 - Métodos: (Fig. 9A) Resumen del diseño experimental in vivo: los ratones NRGS se inyectaron i.v. con las células MA9-FLT3-ITD (2 x 105 células/ratón). Después de 10 días, se inyectó PBS o el compuesto 1-24 (30 mg/kg) i.p. durante 5 tratamientos diarios, seguido de un descanso de 2 días. Después del segundo tratamiento, se sacrificó un ratón de cada grupo y se aislaron las células MA9-FLT3-ITD (GFP+) de la médula ósea ("BM") mediante clasificación de flujo por inmunotransferencia de FLT3 e IRAK4. Un segundo ciclo de inyecciones diarias de PBS o el compuesto 1-24 durante 5 días, seguido de un monitoreo diario de la morbilidad. (Figura 9B) Análisis de inmunotransferencia de las células BM MA9-FLT3-ITD clasificadas (GFP+) de ratones xenoinjertos después de 2 dosis del compuesto 1-24. (Figura 9C) Supervivencia general de los ratones NRGS xenoinjertados con MA9-FLT3-ITD tratadas con el compuesto 1-24 o PBS.
Figura 9 - Resultados y discusión: Algunos compuestos de la Fórmula (I) pueden ser efectivos contra los modelos de ratón de xenoinjerto de FLT3-ITD AML. A continuación, evaluamos la eficacia in vivo del compuesto 1-24 mediante el uso de un modelo de xenoinjerto humano de FLT3-ITD AML en ratones NOD.Rag1-/-; Ycnull que expresan IL-3 humana, factor estimulante de granulocitos/macrófagos humano (GM -CSF) y factor de células madre humano (SCF) (NRGS). Los ratones NRGS son radiorresistentes y se ha demostrado que son un modelo de LMA cuando se injertan con células MA9 FLT3-ITD. Las células MLL-AF9 FLT3-ITD (2 x 105 células por ratón) se inyectaron a través de la vena de la cola en los ratones NRGS (n=12). Se permitió que las células se injertaran durante 10 días. A continuación, los ratones se trataron con PBS (n=6) o con el compuesto 1-24 (30 mg/kg) (n=6) una vez al día, por vía intraperitoneal (IP), los días 10 -14 y 17 -21 después del xenoinjerto (Figura 8A). El día 12, se recogió la médula ósea total del grupo PBS y el compuesto 1-24 y se aislaron las células GFP+ mediante citometría de flujo. La fosforilación de FLT3 e IRAK4 se evaluó mediante inmunotransferencia (Figura 9B). La administración IP del compuesto 1-24 dio como resultado la reducción de la fosforilación de FLT3 e IRAK. Para determinar la eficacia del compuesto 1-24, los ratones xenoinjertados NRGS se monitorizaron continuamente para detectar evidencia de LMA. Como se esperaba, los ratones tratados con PBS desarrollaron LMA, como es evidente por la infiltración de las células leucémicas en la BM, el bazo y los pulmones, comenzando en el día 38 (mediana de supervivencia de 40 días). Por el contrario, el tratamiento con el compuesto 1-24 extendió la mediana de supervivencia a 49 días (p=0,004) (Figura 9C).
Figura 10 - Métodos: (Figura 10A) La formación de colonias de las células MDSL se determinó en metilcelulosa suplementada con 1 pM o 10 pM de los compuestos indicados. La formación de colonias se determinó después de 10 días. (Figura 10B) Las células MDSL se trataron con los compuestos indicados durante 72 horas. Los valores de respuesta relativa del título de las células (CTG) representan el crecimiento normalizado en comparación con las células de control (DMSO).
Figura 10 - Resultados y discusión: Algunos compuestos de la Fórmula (I) pueden ser efectivos contra la función y viabilidad de las células SMD. IRAK1 e IRAK4 están hiperactivados en los pacientes con SMD. Las consecuencias del tratamiento de las células SMD con los compuestos de la Fórmula (I) se realizaron midiendo la viabilidad y la función de una línea celular SMD derivada del paciente (MDSL), que muestra IRAK1 e IRAK4 activadas. El efecto de los inhibidores de IRAK sobre la función progenitora de SMD se evaluó en metilcelulosa. Los cuatro compuestos probados inhibieron la formación de colonias de las células MDSL, a 10 pM, todos son más potentes que el inhibidor IRAK1/4 disponible comercialmente. El compuesto 1-24 mostró una mayor capacidad para inhibir el crecimiento de MDSL en comparación con IRAK-Inh. Por lo tanto, además de ser un agente terapéutico efectivo para FLT3-ITD AML, los compuestos de la Fórmula (I) también indican su uso en SMD.
Los títulos utilizados en la divulgación no pretenden sugerir que toda la divulgación relacionada con el título se encuentre dentro de la sección que comienza con ese título. La descripción para cualquier tema se puede encontrar a lo largo de la especificación.
Se observa que los términos como "preferentemente", "comúnmente" y "típicamente" no se usan en la presente descripción para limitar el alcance de la invención reivindicada o para implicar que ciertas características son críticas, esenciales o incluso importantes para la estructura o función de la invención reivindicada. Más bien, estos términos están destinados simplemente a resaltar características alternativas o adicionales que pueden o no pueden utilizarse en una modalidad particular de la presente invención.
Como se usa en la divulgación, "un" o "una" significa uno o más de uno, a menos que se especifique de cualquier otra manera. Como se usa en las reivindicaciones, cuando se usa junto con la palabra "que comprende", las palabras "un" o "una" significan uno o más de uno, a menos que se especifique de cualquier otra manera. Tal como se usa en la divulgación o las reivindicaciones, "otro" significa al menos un segundo o más, a menos que se especifique de cualquier otra manera. Como se usa en la divulgación, las frases "tal como", "por ejemplo" y "por ejemplo" significan ", por ejemplo, pero no se limitan a" en que la lista sigue al término ("tal como", "por ejemplo" o "por ejemplo") proporciona algunos ejemplos, pero la lista no es necesariamente una lista completa. La palabra "que comprende" significa que los elementos que siguen a la palabra "que comprende" pueden incluir elementos o etapas adicionales no citados; es decir, "comprender" no excluye etapas o elementos adicionales no citados.
En ciertos casos, las secuencias descritas en la presente se incluyen en bases de datos disponibles públicamente, tales como GENBANK® y SWISSPROT. A menos que se indique de cualquier otra manera o sea evidente, las referencias a dichas bases de datos disponibles públicamente son referencias a la versión más reciente de la base de datos a la fecha de presentación de esta Solicitud.
A menos que se indique de cualquier otra manera, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades tales como condiciones de reacción, y así sucesivamente usados en la especificación y las reivindicaciones deben entenderse como modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". Por consiguiente, a menos que se indique de cualquier otra manera, los parámetros numéricos expuestos en esta especificación y las reivindicaciones son aproximaciones que pueden variar en dependencia de las propiedades deseadas que se pretenda obtener mediante la materia objeto actualmente descrita.
Como se usa en la presente, el término "aproximadamente", cuando se refiere a un valor o a una cantidad de masa, peso, tiempo, volumen, concentración o porcentaje, pretende abarcar variaciones de, en algunas modalidades, ±20 %, en algunas modalidades ±10 %, en algunas modalidades ±5 %, en algunas modalidades ±1 %, en algunas modalidades ±0,5 % y en algunas modalidades ±0,1 % de la cantidad especificada, ya que tales variaciones son apropiadas para realizar el método descrito.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto seleccionado de la Fórmula (I)
    Figure imgf000070_0001
    - R1 es halógeno, hidroxi, alquilo C 1 -C 7 , alquenilo C 2 -C 7 , alquinilo C 2 -C 7 o alcoxi C 1 -C 6 , cuyo alquilo C 1 -C7, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7 o alcoxi C 1 -C 6 está opcionalmente sustituido con uno o más de
    halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO 2 H), nitro (-NO2 ), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO 3 H), metilo, etilo o morfolinilo;
    - R2 es H, halógeno, hidroxi, -CN, metanoilo (-COH), carboxi (-CO 2 H), alquilo C 1 -C 7 , alquenilo C 2 -C 7 ,
    alquinilo C 2 -C 7 , alcoxi C 1 -C 6 , cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cuyo metanoilo (-COH), carboxi
    (-CO 2 H), alquilo C 1 -C 7 , alquenilo C 2 -C 7 , alquinilo C 2 -C 7 , alcoxi C 2 -C 6 , cicloalquilo, heterociclilo, arilo o
    heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi
    (-CO 2 H), nitro (-NO2 ), -NH2 , -N(CH3)2, ciano (-CN), etinilo (-CCH), propinilo, sulfo (-SO 3 H), heterociclilo,
    arilo, heteroarilo, pirrolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, -CO-morfolin-4-ilo, -CO N H 2 , -CON(CH3)2,
    alquilo C 1 -C 3 , alquilo C 1 -C 3 perfluorado o alcoxi C 1 -C 3 ;
    - R3 es H, halógeno, hidroxi, alquilo C 1 -C 3 , alquenilo C 2 -C 3 , alquinilo C 2 -C 3 o alcoxi C 1 -C 2 , cuyo alquilo
    C 1 -C 3 , alquenilo C 2 -C 3 , alquinilo C 2 -C 3 o alcoxi C 1 -C 2 está opcionalmente sustituido con uno o más de
    halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO 2 H), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO 3 H), metilo o
    etilo;
    - R4 es H, halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO 2 H), nitro (-NO2 ), ciano (-CN), sulfo (-SO 3 H), alquilo C 1 -C 4 , alquenilo C 2 -C 4 , alquinilo C 2 -C 4 o alcoxi C 1 -C 3 , cuyo alquilo C 1 -C 4 , alquenilo C 2 -alquinilo C 2 -C 4 o alcoxi C 1 -C 3 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi,
    metanoilo (-COH), carboxi (-CO 2 H), nitro (-NO2 ), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo o etilo;
    - R5 es H, halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO 2 H), nitro (-NO2 ), ciano (-CN), sulfo (-SO 3 H), alquilo C 1 -C 4 , alquenilo C 2 -C 4 , alquinilo C 2 -C 4 o alcoxi C 1 -C 3 , cuyo alquilo C 1 -C 4 , alquenilo C 2 -alquinilo C 2 -C 4 o alcoxi C 1 -C 3 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi,
    metanoilo (-COH), carboxi (-CO 2 H), nitro (-NO2 ), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo o etilo;
    - R6 es H, halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO 2 H), nitro (-NO2 ), ciano (-CN), sulfo (-SO 3 H), alquilo C 1 -C 4 , alquenilo C 2 -C 4 , alquinilo C 2 -C 4 o alcoxi C 1 -C 3 , cuyo alquilo C 1 -C 4 , alquenilo C 2 -alquinilo C 2 -C 4 o alcoxi C 1 -C 3 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi,
    metanoilo (-COH), carboxi (-CO 2 H), nitro (-NO2 ), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3H), metilo o etilo;
    - Y es
    Figure imgf000070_0002
    - R7 es
    Figure imgf000071_0001
    - R8 es H, alquilo C1 -C4 , alquenilo C2-C4 , alquinilo C2-C4 , metanoilo (-COH), etanoilo (-COCH3 ), benzoilo (-COC6H5 ), toluoilo, carboxi (-CO2 H), nitro (-NO2 ), ciano (-CN) o -COCH2 CN;
    - n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
    - m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y
    - n+m es al menos 1.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es halógeno, hidroxi, alquilo C1 -C7 o alcoxi C1 -C6 , cuyo alquilo C1 -C7 o alcoxi C1 -C6 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-c Oh ), carboxi (-CO2 H), nitro (-NO2 ), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3 H), metilo, etilo o morfolinilo, en donde opcionalmente R1 es Cl, metilo, 2-(morfolinil)etoxi o -OCH3.
    Un compuesto seleccionado de la Fórmula (I)
    Figure imgf000071_0002
    sales, isómeros ópticos e isómeros geométricos de los mismos, en donde
    - R1 es H;
    - R2 es H, halógeno, hidroxi, -CN, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2 H), alquilo C1 -C7 , alquenilo C2-C7 , alquinilo C2-C7 , alcoxi C1 -C6 , cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cuyo metanoilo (-COH), carboxi (-CO2 H), alquilo C1 -C7 , alquenilo C2-C7 , alquinilo C2-C7 , alcoxi C2-C6 , cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2 H), nitro (-NO2 ), -NH2 , -N(CH3)2, ciano (-CN), etinilo (-CCH), propinilo, sulfo (-SO3 H), heterociclilo, arilo, heteroarilo, pirrolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, -CO-morfolin-4-ilo, -CONH2 , -CON(CH3)2, alquilo C1 -C3 , alquilo C1 -C3 perfluorado o alcoxi C1 -C3 ;
    - R3 es H, halógeno, hidroxi, alquilo C1 -C3 , alquenilo C2-C3 , alquinilo C2-C3 o alcoxi C1 -C2 , cuyo alquilo C1 -C3 , alquenilo C2-C3 , alquinilo C2-C3 o alcoxi C1 -C2 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2 H), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3 H), metilo o etilo;
    - R4 es H, halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2 H), nitro (-NO2 ), ciano (-CN), sulfo (-SO3H), alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o alcoxi C1-C3, cuyo alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o alcoxi C1 -C3 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO 2 H), nitro (-NO2 ), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO 3 H), metilo o etilo; - R5 es H, halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO 2 H), nitro (-NO2 ), ciano (-CN), sulfo (-SO 3 H), alquilo C 1 -C 4 , alquenilo C 2 -C 4 , alquinilo C 2 -C 4 o alcoxi C 1 -C 3 , cuyo alquilo C 1 -C 4 , alquenilo C 2 -C 4 , alquinilo C 2 -C 4 o alcoxi C 1 -C 3 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO 2 H), nitro (-NO2 ), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO 3 H), metilo o etilo; - R6 es H, halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO 2 H), nitro (-NO2 ), ciano (-CN), sulfo (-SO 3 H), alquilo C 1 -C 4 , alquenilo C 2 -C 4 , alquinilo C 2 -C 4 o alcoxi C 1 -C 3 , cuyo alquilo C 1 -C 4 , alquenilo C 2 -C 4 , alquinilo C 2 -C 4 o alcoxi C 1 -C 3 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO 2 H), nitro (-NO2 ), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO 3 H), metilo o etilo; - en donde R4 es F, Cl, Br, metilo, metilo perfluorado o metoxi, y/o en donde R5 es F, Cl, Br, metilo, etilo o metoxi, y/o en donde R6 es F, Cl, Br, metilo, metilo perfluorado o metoxi;
    - Y es
    Figure imgf000072_0001
    - R7 es
    Figure imgf000072_0002
    - R8 es H, alquilo C 1 -C 4 , alquenilo C 2 -C 4 , alquinilo C 2 -C 4 , metanoilo (-COH), etanoilo (-CO CH 3 ), benzoilo (-CO C 6H5 ), toluoilo, carboxi (-CO 2 H), nitro (-NO2 ), ciano (-CN) o -C O C H 2 CN;
    - n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
    - m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y
    - n+m es al menos 1.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R2 es H, halógeno, hidroxi, -CN, metanoilo (-COH), carboxi (-CO 2 H), alquilo C 1 -C 7 , alcoxi C 1 -C 6 , cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cuyo metanoilo (-COH), carboxi (-CO 2 H), alquilo C 1 -C 7 , alcoxi C 2 -C 6 , cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO 2 H), nitro (-NO2 ), -NH2 , -N(CH3)2, ciano (-CN), etinilo (-CCH), propinilo, sulfo (-SO 3 H), heterociclilo, arilo, heteroarilo, pirrolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, -CO-morfolin-4-ilo, -CONH 2 , -CON(CH3)2, alquilo C 1 -C 3 , alquilo C 1 -C 3 perfluorado o alcoxi C 1 -C 3 ,
    en donde opcionalmente R2 no es H,
    en donde opcionalmente R2 es -CO-morfolin-4-ilo, -CON(CH3)2, Cl, metilo, -CN, etinilo, -CONH 2 , -CON(CH3)2, 2-(morfolinil)etoxi, etoxi, metoxi, 1 H-pirazol-4-ilo, 1-metil-pirazol-4-ilo, 1-(morfolin-4-il)-pirazol-4-ilo, piridin-3-ilo, 2-metoxi-piridin-5-ilo, piridin-4-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 1 H-pirrol-3-ilo, 3,5-(di-metil)-pirazolilo, pirazol-3-ilo, 5-tetrazolilo, 1H-pirazol- 4-ilo, 4-etil-piperazin-1-ilo, metilo perfluorado o etilo perfluorado.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R3 es H, halógeno, hidroxi, alquilo C 1 -C 3 o alcoxi C 1 -C 2 , cuyo alquilo C 1 -C 3 o alcoxi C 1 -C 2 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-c Oh ), carboxi (-CO 2 H), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO 3 H), metilo o etilo, en donde opcionalmente R3 es H o metoxi,
    en donde opcionalmente un R3 metoxi está sustituido con uno, dos o tres halógenos.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R4 es H, halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO 2 H), nitro (-NO2 ), ciano (-CN), sulfo (-SO 3 H), alquilo C 1 -C 4 o alcoxi C 1 -C 3 , cuyo alquilo C 1 -C 4 o alcoxi C 1 -C 3 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO 2 H), nitro (-NO2 ), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO 3 H), metilo o etilo,
    en donde opcionalmente R4 es F, Cl, Br, metilo, metilo perfluorado o metoxi.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R5 es H, halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO 2 H), nitro (-NO2 ), ciano (-CN), sulfo (-SO 3 H), alquilo C 1 -C 4 o alcoxi C 1 -C 3 , cuyo alquilo C 1 C4 o alcoxi C1 -C3 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2 H), nitro (-NO2 ), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3 H), metilo o etilo,
    en donde opcionalmente R5 es F, Cl, Br, metilo, etilo o metoxi.
    8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R6 es H, halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2 H), nitro (-NO2 ), ciano (-CN), sulfo (-SO3 H), alquilo C1 -C4 o alcoxi C1 -C3 , cuyo alquilo C1 -C4 o alcoxi C1 -C3 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, metanoilo (-COH), carboxi (-CO2 H), nitro (-NO2 ), ciano (-CN), etinilo (-CCH), sulfo (-SO3 H), metilo o etilo,
    en donde opcionalmente R6 es F, Cl, Br, metilo, metilo perfluorado o metoxi.
    9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde Y es
    Figure imgf000073_0001
    en donde opcionalmente Y es
    Figure imgf000073_0002
    10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde R7 es piperid-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo o azetidilo.
    11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde R8 es H, etanoilo (-COCH3 ), benzoilo (COC6H5 ), etinilo (-CCH) o -COCH2 CN.
    12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde n es 1,2 o 3.
    13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde m es 1, 2 o 3.
    14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde el compuesto es:
    Figure imgf000073_0003
    Figure imgf000074_0001
    Figure imgf000075_0001
    Figure imgf000076_0001
    Figure imgf000077_0001
    Figure imgf000078_0001
    Figure imgf000079_0001
    Figure imgf000080_0001
    en donde opcionalmente el compuesto es:
    Figure imgf000080_0002
    Figure imgf000081_0001
    15. Una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14,
    en donde opcionalmente la composición comprende además un ingrediente del formulario, un adyuvante o un portador, en donde opcionalmente la cantidad del compuesto es de 0,0001 % (en peso de la composición total) a aproximadamente 99 %.
    16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para el uso en el tratamiento de un animal por una enfermedad, en donde el compuesto se administra mediante una o más composiciones, en donde las composiciones pueden ser iguales o diferentes si hay más de una administración,
    en donde opcionalmente al menos una de la una o más composiciones comprende además un ingrediente del formulario, en donde además opcionalmente al menos una de la una o más administraciones comprende administración parenteral, una administración mucosal, administración intravenosa, administración subcutánea, administración tópica, administración intradérmica, administración oral, administración sublingual, administración intranasal o administración intramuscular,
    en donde además opcionalmente al menos una de la una o más composiciones comprende la composición de la reivindicación 15, en donde además opcionalmente si hay más de una administración, al menos una composición usada para al menos una administración es diferente de la composición de al menos otra administración.
    17. El compuesto para el uso de la reivindicación 16, en donde el compuesto de al menos una de la una o más composiciones se administra al animal en una cantidad de 0,005 mg/kg de peso corporal animal a 50 mg/kg de peso corporal animal,
    en donde opcionalmente el animal es un ser humano, un roedor o un primate,
    en donde opcionalmente el animal necesita el tratamiento.
    18. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 16-17, en donde:
    (i) la enfermedad a tratar es un trastorno sanguíneo, SMD, cáncer o LMA; y/o
    (ii) la enfermedad a tratar es leucemia mieloide aguda, linfoma, leucemia, cáncer de médula ósea, linfoma no Hodgkin o macroglobulinemia de Waldenstrom; y/o
    (iii) la enfermedad a tratar es SMD, SMD con una mutación del factor de corte y empalme, SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 1 o SMD con una mutación en la isocitrato deshidrogenasa 2; y/o
    (iv) el animal a tratar es susceptible a ADL o SMD; y/o
    (v) el tratamiento previene o mejora las ADL o SMD futuras; y/o
    (vi) el tratamiento ocurre después de tener uno o más de trastorno de la sangre, tener síndrome mielodisplásico, tener enfermedad mieloproliferativa, una ocurrencia de exposición química, una exposición a la radiación ionizante o un tratamiento para el cáncer.
    19. Un método para preparar un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14 que comprende,
    (a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (II) con un compuesto de la Fórmula (III) para dar como resultado una mezcla que comprende un compuesto de la Fórmula (IV);
    (b) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (IV) con un compuesto de la Fórmula (V) para dar como resultado una mezcla que comprende un compuesto de la Fórmula (VI);
    (c) hacer reaccionar opcionalmente un compuesto de la Fórmula (VI) con un compuesto de la Fórmula (VII) para dar como resultado una mezcla que comprende un compuesto de la Fórmula (VIII);
    (d) eliminar uno o más grupos protectores de un compuesto de Fórmula (VI) o de un compuesto de Fórmula (VIII), en donde opcionalmente durante la etapa (d), al menos uno del uno o más de los grupos protectores eliminados es -Boc; y
    (e) recuperar la Fórmula (I),
    en donde la Fórmula (II) es
    Figure imgf000082_0001
    la Fórmula (III) es
    Figure imgf000082_0002
    la Fórmula (IV) es
    Figure imgf000082_0003
    la Fórmula (V) es
    HY
    Figure imgf000082_0004
    ^ (V)
    Boc
    la Fórmula (VI) es
    Figure imgf000083_0001
    la Fórmula (VII) es
    R2Bpin (VII);
    y
    la Fórmula (VIII) es
    Figure imgf000083_0002
    en donde opcionalmente R1 es un alcoxi C1 -C6 y el método comprende además (i) la etapa de hacer reaccionar la Fórmula (IV) para convertir el alcoxi C1 -C6 de R1 en hidroxi y (ii) la etapa de hacer reaccionar el producto de (i) para convertir el hidroxi de R1 en un morfolino-alcoxi C1 -C6; y las etapas (i) y (ii) ocurren después de la etapa (a) y antes de la etapa (b), en donde opcionalmente R2 es un halógeno y el método comprende además la etapa de hacer reaccionar la Fórmula (I) para convertir el halógeno de R2 en alquinilo C2-C7 , después de la etapa (d).
    20. El método de la reivindicación 19, en donde en la etapa (b), Y no es O.
    21. El método de la reivindicación 19, en donde en la etapa (b), Y es O.
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