ES2864327T3 - Composiciones de múltiples polímeros para la administración transdérmica de fármacos - Google Patents

Abstract

Una composición de múltiples polímeros para la administración transdérmica de un fármaco con funcionalidad amina en forma de un sistema finito flexible para aplicación tópica, que comprende una matriz polimérica que comprende (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco con funcionalidad amina; (ii) de aproximadamente 85 % a 95 % p/p de un polímero acrílico; (iii) un polímero de poliisobutileno y (iv) un copolímero de bloques de estireno-isopreno- estireno.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones de múltiples polímeros para la administración transdérmica de fármacos

Campo

Se describen aquí composiciones de múltiples polímeros para la administración transdérmica de fármacos y métodos para prepararlas. En algunas realizaciones, el fármaco es un fármaco con funcionalidad amina, tal como clonidina.

Antecedentes

Muchos factores influyen en el diseño y el rendimiento de las composiciones de administración transdérmica de fármacos. Estos incluyen los propios medicamentos individuales, las características físicas y químicas de los componentes de las composiciones y su rendimiento y comportamiento en relación con otros componentes, condiciones externas y ambientales durante la fabricación y el almacenamiento, propiedades del sitio de aplicación, la tasa deseada de administración del fármaco y el inicio terapéutico, el perfil de administración del fármaco deseado y la duración prevista de la administración, entre otros. Un documento relevante de la técnica anterior es el documento US 2006/0078603 A1. El documento US 2006/0078603 A1 divulga un sistema de administración transdérmica de fármacos que comprende clonidina y adhesivos sensibles a la presión.

Se conocen composiciones para la administración transdérmica de fármacos con funcionalidad amina, pero sigue existiendo la necesidad de composiciones que presenten propiedades físicas y farmacocinéticas adecuadas. Asimismo, existe una necesidad de composiciones que puedan proporcionar la administración de fármacos durante un periodo de tiempo de aproximadamente 24 horas, o que puedan proporcionar la administración de medicamentos durante un periodo de tiempo prolongado, tal como un periodo de aproximadamente 7 días.

Sumario

De acuerdo con algunas realizaciones, se proporcionan composiciones de múltiples polímeros para la administración transdérmica de un fármaco con funcionalidad amina en forma de un sistema finito flexible para aplicación tópica, que comprende una matriz polimérica que comprende (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco con funcionalidad amina; (ii) de aproximadamente 85 % a 95 % p/p de un polímero acrílico; (iii) un polímero de poliisobutileno y (iv) un copolímero de bloques de estireno-isopreno-estireno. En realizaciones específicas, el fármaco con funcionalidad amina comprende clonidina, y la matriz polimérica puede comprender aproximadamente de 1 % a 10 % de clonidina.

En algunas realizaciones, la matriz polimérica comprende dos o más polímeros acrílicos. En cualquier realización, la matriz polimérica puede comprender un polímero acrílico sin funcionalidad ácido,

En cualquier realización, la matriz polimérica puede comprender aproximadamente de 3 % a 5 % p/p de polímero de poliisobutileno. En cualquier realización, la matriz polimérica puede comprender aproximadamente de 1 % a 2 % p/p de copolímero de bloques de estireno-isopreno-estireno.

En cualquier realización, la matriz polimérica puede tener un peso de capa de recubrimiento de aproximadamente 10 a 15 mg/cm2. En algunas realizaciones, el sistema consigue la administración del fármaco con funcionalidad amina durante un periodo de tiempo de aproximadamente 24 horas. En otras realizaciones, el sistema consigue la administración del fármaco con funcionalidad amina durante un periodo de tiempo de aproximadamente 7 días.

En cualquier realización, el sistema comprende además una capa de respaldo y/o un revestimiento desprendible. También se proporcionan composiciones como se describe en el presente documento, para administrar por vía transdérmica un fármaco con funcionalidad amina a la piel o mucosa de un sujeto que lo necesite.

También se proporcionan usos de un fármaco con funcionalidad amina en la preparación de un medicamento para administrar por vía transdérmica un fármaco con funcionalidad amina a la piel o mucosa de un sujeto que lo necesite, en donde el medicamento está en forma de una composición de múltiples polímeros como se describe en el presente documento.

También se proporcionan métodos para la fabricación de una composición como se describe en el presente documento, que comprende:

opcionalmente, secar uno o más de un polímero acrílico, un polímero de poliisobutileno y un copolímero de bloques de estireno-isopreno-estireno para eliminar cualquier disolvente;

disolver un polímero acrílico, un polímero de poliisobutileno y un copolímero de bloques de estireno-isoprenoestireno en un disolvente miscible con el fármaco con funcionalidad amina y los componentes poliméricos, y mezclar para formar una mezcla polimérica;

añadir el fármaco con funcionalidad amina a la mezcla de polímeros y mezclar para formar una matriz polimérica; aplicar la matriz polimérica a un revestimiento desprendible;

eliminar el disolvente de la matriz polimérica; y

dotar a la matriz polimérica de una capa de respaldo.

En realizaciones específicas, el fármaco con funcionalidad amina es clonidina y el disolvente es tolueno.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra los resultados de estudios in vitro de flujo de fármacos de clonidina a partir de un sistema de polímeros múltiples de 1 día descrito en el presente documento (■) en comparación con el parche de clonidina transdérmico Catapres-TTS® disponible en el mercado (♦).

La Figura 2 muestra los resultados de estudios in vitro de flujo de fármacos de clonidina a partir de un sistema de polímeros múltiples de 7 días descrito en el presente documento (▲, •, -x-) en comparación con el parche de clonidina transdérmico Catapres-TTS® disponible en el mercado (♦).

Descripción detallada

En el presente documento se describen composiciones de múltiples polímeros y métodos para prepararlas.

Las composiciones se proporcionan en una forma flexible, finita (p. ej., sistemas de tipo "parche") que comprende una matriz polimérica que incluye un fármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que también está provista de una capa de respaldo. Las composiciones exhiben propiedades físicas satisfactorias al mismo tiempo que consiguen perfiles farmacocinéticos satisfactorios. En realizaciones específicas, la matriz polimérica comprende (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco con funcionalidad amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) de aproximadamente 85 % a 95 % p/p de un polímero acrílico; (iii) uno o más polímeros de poliisobutileno, y (iv) uno o más copolímeros de bloques de estireno-isopreno-estireno. De acuerdo con cualquier realización, la matriz polimérica puede comprender además uno o más potenciadores de la penetración y otros excipientes usados convencionalmente en composiciones de administración de fármacos transdérmicos de tipo matriz polimérica.

Definiciones

Los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen los significados comúnmente entendidos por un experto en la materia a la que se pertenece la presente invención, a menos que se defina lo contrario. En el presente documento se hace referencia a diversas metodologías conocidas por los expertos en la materia.

Se puede utilizar cualquier material y/o método adecuado conocido por los expertos en la materia para llevar a cabo la presente invención. Sin embargo, se describen materiales y métodos específicos. Los materiales, reactivos y similares a los que se hace referencia en la siguiente descripción y ejemplos se pueden obtener de fuentes comerciales, a menos que se indique lo contrario. Como se usa en el presente documento, las formas en singular "un", "uno/una", y "el/la" designan tanto el singular como el plural, a menos que se indique expresamente para designar el singular solamente.

El término "aproximadamente" y el uso de intervalos en general, independientemente de que estén modificados o no por el término "aproximadamente", significa que el número comprendido no está limitado al número exacto establecido en el presente documento, y está destinado a hacer referencia a intervalos sustancialmente dentro del intervalo citado sin alejarse del alcance de la invención. Como se usa en el presente documento, "aproximadamente" será entendido por personas expertas en la materia y variará hasta cierto punto en función del contexto en el que se utilice. Si hay usos del término que no son claros para los expertos en la materia dado el contexto en el que se utilizan, "aproximadamente" significará hasta más o menos un 10 % del valor particular.

La expresión "sustancialmente libre de" como se usa en el presente documento significa que la composición descrita (p. ej., matriz polimérica, etc.) comprende menos de aproximadamente 5 %, menos de aproximadamente 3 %, o menos de aproximadamente 1 % en peso, basado en el peso total de la composición en cuestión, de los componentes excluidos. La expresión "libre de" como se usa en el presente documento significa que la composición descrita (p. ej., matriz polimérica, etc.) se formula sin añadir los componentes excluidos como un componente previsto, aunque pueden estar presentes trazas en otros componentes o como subproducto o contaminante, de manera que la composición comprenda como máximo solo trazas del componente o componentes excluidos.

Como se usa en el presente documento, "sujeto" indica cualquier mamífero que necesite terapia con medicamentos, incluyendo seres humanos. Por ejemplo, un sujeto puede padecer o estar en riesgo de desarrollar una afección que puede tratarse o prevenirse con un fármaco con funcionalidad amina, o puede estar tomando un fármaco con funcionalidad amina para otros fines.

Como se usa en el presente documento, los términos "tópico" y "por vía tópica" significan la aplicación a la piel o la superficie mucosa de un mamífero, mientras que los términos "transdérmico" y "transdermal" connotan el paso a través de la piel o las mucosas (incluyendo mucosa oral, bucal, nasal, rectal y vaginal), en la circulación sistémica. Por tanto, las composiciones descritas en el presente documento pueden aplicarse por vía tópica a un sujeto para conseguir la administración transdérmica de un fármaco con funcionalidad amina.

Como se usa en el presente documento, las expresiones "cantidad terapéuticamente eficaz" y "nivel terapéutico" significan que la dosis del fármaco o la concentración plasmática en un sujeto, respectivamente, que proporciona el efecto farmacológico específico para el que se administra el fármaco en un sujeto que necesita dicho tratamiento. Se enfatiza que una cantidad o nivel terapéuticamente eficaz de un fármaco no siempre será efectivo para tratar las afecciones/enfermedades descritas en el presente documento, incluso aunque los expertos en la materia consideren que dicha dosis es una cantidad terapéuticamente eficaz. Solo por conveniencia, las dosificaciones de ejemplo, las cantidades de suministro de fármacos, las cantidades terapéuticamente eficaces y los niveles terapéuticos se proporcionan a continuación con referencia a sujetos humanos adultos. Los expertos en la materia pueden ajustar dichas cantidades de acuerdo con las prácticas convencionales según sea necesario para tratar un sujeto y/o afección/enfermedad específicos.

Las composiciones descritas en el presente documento están en una "forma flexible, finita". Como se usa en el presente documento, la expresión "forma flexible, finita", significa una forma sustancialmente sólida capaz de adaptarse a una superficie con la que entra en contacto, y capaz de mantener el contacto para facilitar la aplicación tópica. Tales sistemas en general son conocidos en la técnica y están disponibles en el mercado, tal como parches transdérmicos de administración de fármacos.

Las composiciones comprenden una matriz polimérica que contiene fármaco que libera el fármaco tras su aplicación a la piel (o cualquier otra superficie indicada anteriormente). Las composiciones en una forma flexible, finita, también incluyen una capa de respaldo además de la capa de matriz polimérica que contiene el fármaco. En algunas realizaciones, las composiciones en una forma flexible, finita, puede incluir una capa de revestimiento desprendible además de una capa de matriz polimérica que contiene fármaco y una capa de respaldo.

Como se usa en el presente documento, "matriz polimérica que contiene fármaco" se refiere a una composición polimérica que contiene uno o más fármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un polímero, tal como un polímero adhesivo sensible a la presión o un polímero bioadhesivo. Un polímero es un "adhesivo" o "bioadhesivo" si tiene las propiedades de adhesividad por sí mismo. Otros polímeros pueden funcionar como adhesivos o bioadhesivos mediante la adición de agentes de pegajosidad, plastificantes, agentes reticulantes u otros excipientes. Por tanto, en algunas realizaciones, el polímero comprende opcionalmente agentes de pegajosidad, plastificantes, agentes reticulantes u otros aditivos conocidos en la técnica.

Como se usa en el presente documento, la expresión "adhesivo sensible a la presión" se refiere a un material viscoelástico que se adhiere instantáneamente a la mayoría de los sustratos con la aplicación de una presión muy ligera y permanece permanentemente pegajoso. Como se ha indicado anteriormente, un polímero es un polímero adhesivo sensible a la presión si tiene las propiedades de un adhesivo sensible a la presión por sí mismo. Otros polímeros pueden funcionar como un adhesivo sensible a la presión por mezcla con agentes de pegajosidad, plastificantes u otros aditivos. El término adhesivo sensible a la presión también incluye mezclas de diferentes polímeros.

En algunas realizaciones, la matriz polimérica es un adhesivo sensible a la presión a temperatura ambiente y exhibe propiedades físicas deseables, tal como una buena adherencia a la piel, capacidad de ser desprendido o eliminado de otra manera sin un trauma sustancial en la piel, retención de la pegajosidad con el envejecimiento, etc. En algunas realizaciones, la matriz polimérica tiene una temperatura de transición vítrea (Tg), medida utilizando un calorímetro de barrido diferencial, de entre aproximadamente -70 0C y 0 0C.

En algunas realizaciones, las composiciones en una forma flexible, finita, son sistemas "monolíticos" o "monocapa", de modo que la capa de matriz polimérica que contiene fármaco es la única capa polimérica presente además de la capa de respaldo y el revestimiento desprendible, si está presente. En tales realizaciones, la matriz polimérica funciona como portador del fármaco y como medio para fijar el sistema a la piel o las mucosas.

Matriz polimérica

De acuerdo con algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento comprenden una matriz polimérica que comprende, consiste esencialmente en, o consiste en, uno o más fármacos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y polímero(s) acrílico(s), polímero(s) de poliisobutileno y copolímero(s) de bloques de estireno-isopreno-estireno. En este contexto, la expresión "que consiste esencialmente en" significa que la matriz polimérica está sustancialmente libre de otros componentes poliméricos (p. ej., sustancialmente libre de polímeros distintos de los polímero(s) acrílico(s), polímero(s) de poliisobutileno y copolímero(s) de bloques de estirenoisopreno-estireno) y mejoradores de la penetración de la piel, aunque puede incluir otros excipientes que se sabe que son útiles en composiciones transdérmicas (tales como agentes de pegajosidad, plastificantes, agentes reticulantes u otros excipientes conocidos en la técnica) siempre que esos otros excipientes no degraden las propiedades físicas y/o farmacocinéticas de las composiciones a niveles farmacéuticamente inaceptables. De acuerdo con algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento comprenden una matriz polimérica que comprende, consiste esencialmente en, o consiste en, uno o más fármacos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y polímero(s) acrílico(s), polímero(s) de poliisobutileno y copolímero(s) de bloques de estireno-isoprenoestireno y, opcionalmente, uno o más potenciadores de la penetración de la piel. En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento están libres o sustancialmente libres de polímero(s) de silicona.

Fármacos con funcionalidad amina

Aunque las composiciones descritas en el presente documento pueden ser útiles para cualquier fármaco, de acuerdo con algunas realizaciones, las composiciones comprenden uno o más fármacos con funcionalidad amina. El término "con funcionalidad amina" denota un fármaco o agente activo que contiene uno o más radicales de amina primaria tales como fenilpropanolamina, radicales de amina secundaria tales como propranolol, radicales de amina terciaria tales como teofilina y clorfeniramina. La expresión "con funcionalidad amina" también incluye radicales amina heterocíclicos tales como los que se encuentran en teofilina y dietilcarbomazina y sales de fármacos con funcionalidad amina tales como bromhidrato de escopolamina siempre que puedan administrarse por vía transdérmica, pero no incluye radicales de nitrógeno oxidados tales como radicales nitro. Otros ejemplos de fármacos con funcionalidad amina para la administración transdérmica de fármacos incluyen, por ejemplo, tetracaína, efedrina, clonidina, nicotina, ramipril, enalapril, fentanilo y análogos como alfentanilo, carfentanilo, lofentanilo, remifentanilo, sufentanilo y trefentanilo, anfetamina, dextroanfetamina, metanfetamina y atropina. Otros ejemplos de fármacos con funcionalidad amina para su uso en sistemas de administración de fármacos transdérmicos resultarán evidentes para los expertos en la materia. En realizaciones específicas, las composiciones comprenden clonidina. en realizaciones adicionales específicas, las composiciones comprenden clonidina como único componente farmacológico.

La concentración de fármaco para su uso según la presente invención depende del fármaco, pero normalmente está por debajo de aproximadamente el 20 % en peso seco de la composición y, a menudo, está por debajo del 10 %.

Las composiciones descritas en el presente documento pueden formularse con un fármaco en su forma de base libre, o como cualquier sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier combinación de los mismos. Son ejemplos de sales adecuadas farmacéuticamente aceptables sales de ácidos orgánicos e inorgánicos débiles y sales de amonio cuaternario. Estas incluyen, sin limitación, sales con ácidos tales como ácido sulfúrico, fosfórico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfámico, cítrico, láctico, maleico, málico, succínico, tartárico, cinámico, acético, benzoico, glucónico, ascórbico o sales de amonio cuaternario con ésteres orgánicos de ácidos sulfúricos, hidrácidos o sulfónico aromáticos, tales como ésteres de cloruro de metilo, bromuro de metilo, cloruro de etilo, cloruro de propilo, cloruro de butilo, cloruro de isobutilo, cloruro de bencilo, bromuro de bencilo, bromuro de fenetilo, cloruro de naftimetilo, sulfato de dimetilo, bencenosulfonato de metilo, toluenosulfonato de etilo, etilen clorhidrina, propilen clorohidrina, bromuro de alilo, de bromuro de metilalilo o bromuro de crotilo.

Las composiciones descritas en el presente documento incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de fármaco o sal o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En general, la cantidad de fármaco es de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 50 %, incluyendo de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 %, tal como de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 % en peso, tal como aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9 o aproximadamente 10 % en peso, basado en el peso seco total de la matriz polimérica. En realizaciones específicas, la matriz polimérica comprende aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6 o aproximadamente 7 % en peso de clonidina, basado en el peso seco total de la matriz polimérica.

De acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la composición puede incluir al menos una cantidad de fármaco (tal como clonidina) o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para un producto de 1 día, y al menos una cantidad proporcional para un producto de 7 días. Por ejemplo, en la actualidad, la clonidina se administra normalmente a dosis de aproximadamente 0,1,0,2 o 0,3 mg/día en el parche transdérmico Catapres-TTS®. (El producto Catapres-TTS® es un producto multicapa que comprende una capa adhesiva, una membrana de control de velocidad y una capa de depósito de fármaco, además de una capa de respaldo y un revestimiento desprendible. La capa de depósito de fármaco es una formulación adhesiva de clonidina, aceite mineral, poliisobutileno y dióxido de silicona coloidal.)

Polímeros acrílicos

Como se ha indicado anteriormente, en algunas realizaciones, la matriz polimérica comprende uno o más polímeros acrílicos, tales como uno o más polímeros acrílicos adhesivos sensibles a la presión. Se conocen polímeros acrílicos adecuados para su uso en composiciones de matriz polimérica.

de acuerdo con realizaciones específicas, la matriz polimérica comprende uno o más polímeros acrílicos sin funcionalidad ácido. Los polímeros acrílicos sin funcionalidad ácido incluyen los formados a partir de ésteres acrílicos copolimerizados con otros monómeros que no incluyen grupos con funcionalidad ácido. Los polímeros acrílicos sin funcionalidad ácido incluyen homopolímeros, copolímeros, terpolímeros, etc., de ácidos y ésteres acrílicos. Como se usa en el presente documento, "polímero acrílico sin funcionalidad ácido" incluye polímeros que incluyen monómeros que tienen uno o más grupos amida.

Los polímeros acrílicos adecuados pueden obtenerse en el mercado o polimerizando o copolimerizando monómeros adecuados tales como monómeros acrílicos y otros monómeros polimerizables. Los monómeros de acrilato que pueden usarse incluyen ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de butilo, metacrilato de butilo, acrilato de hexilo, metacrilato de hexilo, acrilato de 2-etilbutilo, metacrilato de 2-etilbutilo, acrilato de isooctilo, metacrilato de isooctilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, acrilato de decilo, metacrilato de decilo, acrilato de dodecilo, metacrilato de dodecilo, acrilato de tridecilo y metacrilato de tridecilo. En realizaciones específicas, el polímero acrílico sin funcionalidad ácido incluye monómeros de metacrilato y monómeros de acrilato de 2-etilhexilo. En otras realizaciones específicas, el polímero acrílico sin funcionalidad ácido incluye monómeros de metacrilato, monómeros de acrilato de 2-etilhexilo y monómeros que contienen grupos amida.

En algunas realizaciones, el componente de polímero acrílico sin funcionalidad ácido de la matriz polimérica consiste en un único polímero acrílico sin funcionalidad ácido. En otras realizaciones, el componente de polímero acrílico sin funcionalidad ácido de la matriz polimérica comprende una mezcla de un primer polímero acrílico sin funcionalidad ácido y un segundo polímero acrílico sin funcionalidad ácido y, opcionalmente, incluye polímeros acrílicos adicionales (p. ej., un tercero o más) sin funcionalidad ácido.

Cuando el componente de polímero acrílico incluye más de un polímero acrílico sin funcionalidad ácido, los polímeros pueden estar presentes en cualquier proporción que dé como resultado un producto con propiedades físicas y farmacocinéticas satisfactorias. Por ejemplo, el componente de polímero acrílico puede incluir de 0-100 % de un primer polímero acrílico sin funcionalidad ácido y de 100-0 % de un segundo polímero acrílico sin funcionalidad ácido, basado en el peso seco total del componente acrílico, incluyendo de aproximadamente 10 a aproximadamente 90 %, de aproximadamente 15 a aproximadamente 85 %, de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 %, de aproximadamente 25 a aproximadamente 75 %, de aproximadamente 33 a aproximadamente 66 %, y aproximadamente 50 % del primer polímero acrílico sin funcionalidad ácido, y el resto es el segundo (o tercer, etc.) polímero acrílico sin funcionalidad ácido.

Los polímeros acrílicos adecuados que están disponibles en el mercado incluyen los comercializados por Henkel (Dusseldorf, Alemania), con la marca Duro-Tak® tales como Duro-Tak 87-900A, Duro-Tak 87-9088, Duro-Tak 87-4098 o Duro-Tak 87-9900, y los comercializados por Monsanto (St. Louis, Missouri) con la marca Gelva® Multipolymer Solution, tales como Gelva 3087 y Gelva-3235.

En algunas realizaciones, la matriz polimérica incluye uno o más polímeros acrílicos que incluyen grupos funcionales. Los polímeros de base acrílica que tienen grupos funcionales son copolímeros o terpolímeros que contienen, además de las unidades monoméricas no funcionales descritas anteriormente, otras unidades monoméricas que tienen grupos funcionales libres. Los monómeros pueden ser monofuncionales o polifuncionales. Estos grupos funcionales incluyen grupos carboxilo, grupos hidroxi, grupos amino, grupos amido, grupos epoxi, etc. Los monómeros funcionales que son acrilatos o metacrilatos de alquilo copolimerizables incluyen ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido maleico, anhídrido maleico, acrilato de hidroxietilo, acrilato de hidroxipropilo, acrilamida, dimetilacrilamida, acrilonitrilo, acrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de dimetilaminoetilo, terc-acrilato de butilaminoetilo, terc-metacrilato de butilaminoetilo, acrilato de metoxietilo y metacrilato de metoxietilo, y otros monómeros que tienen al menos un doble enlace insaturado que participa en la reacción de copolimerización en una molécula y un grupo funcional en su cadena lateral tal como un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo sulfoxilo, un grupo amino, un grupo amino y un alcoxilo, etc. Otros ejemplos incluyen monómeros con al menos uno de los siguientes restos: alquileno, alquileno sustituido con hidroxi, alquileno sustituido con ácido carboxílico, vinilalcanoato, vinilpirrolidona, vinilpiridina, vinilpirazina, vinilpirrol, vinilimidazol, vinilcaprolactamo, viniloxazol, vinilacato, vinilpropionato y vinilmorfolina. Los ejemplos de monómeros con funcionalidad carboxilo incluyen ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido itacónico, ácido maleico y ácido crotónico. Los ejemplos de monómeros con funcionalidad hidroxi incluyen metacrilato de 2-hidroxietilo, acrilato de 2-hidroxietilo, acrilato de hidroximetilo, metacrilato de hidroximetilo, acrilato de hidroxietilo, metacrilato de hidroxietilo, acrilato de hidroxipropilo, metacrilato de hidroxipropilo, acrilato de hidroxibutilo, metacrilato de hidroxibutilo, acrilato de hidroxiamilo, metacrilato de hidroxiamilo, acrilato de hidroxiexilo, metacrilato de hidroxihexilo. Los monómeros funcionales pueden estar presentes en cualquier cantidad, tal como de aproximadamente 0,1 a 50 % en peso, basado en el peso seco del polímero, incluyendo de aproximadamente 0,1 a 20 % en peso, de 0,1 a 15 % en peso, de 0,1 a 12 % en peso, de 0,1 a 10 % en peso y de 0,1 a 8 % en peso, basado en el peso seco del polímero.

Por tanto, la matriz polimérica puede incluir uno o más polímeros acrílicos sin funcionalidad ácido y, opcionalmente, uno o más polímeros acrílicos funcionales. Cuando el componente de polímero acrílico incluye polímeros acrílicos con y sin funcionalidad ácido, los polímeros pueden estar presentes en cualquier proporción que dé como resultado un producto con propiedades físicas y farmacocinéticas satisfactorias. Por ejemplo, el componente de polímero acrílico puede incluir de 0-100 % de polímero(s) acrílico(s) sin funcionalidad ácido y de 100-0 % de polímero(s) acrílico(s) funcionales, basado en el peso seco total del componente acrílico, incluyendo de aproximadamente 10 a aproximadamente 90 %, de aproximadamente 15 a aproximadamente 85 %, de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 %, de aproximadamente 25 a aproximadamente 75 %, de aproximadamente 33 a aproximadamente 66 %, y aproximadamente 50 % de polímero(s) acrílico(s) sin funcionalidad ácido, y siendo el resto polímero(s) acrílico(s) funcional(es).

Se conocen en la técnica otros polímeros acrílicos adecuados además de los mencionados anteriormente. Véanse, p. ej., los polímeros acrílicos sin funcionalidad ácido descritos en Satas, ''Acrylic Adhesives, HANDBOOK OF PRESSURE-SENSITIVE ADHESIVE TECHNOLOGY, 2.a ed., págs. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, N. Y. (1989); "Acrylic and Methacrylic Ester Polymers", POLYMER SCIENCE AND ENGINEERING, Vol. 1 ,2a ed., pág.

234-268, John Wiley & Sons, (1984).

Polímeros de poliisobutileno

Como se ha indicado anteriormente, en algunas realizaciones, la matriz polimérica comprende uno o más polímeros de poliisobutileno. Se conocen polímeros de poliisobutileno adecuados para su uso en composiciones de matriz polimérica, e incluyen los comercializados por BASF con la marca Oppanol®, tales como Oppanol® B11. En algunas realizaciones, la matriz polimérica comprende dos o más polímeros de poliisobutileno de diferentes pesos moleculares. De acuerdo con estas realizaciones, las cantidades relativas de polímeros de poliisobutileno se pueden seleccionar y adaptar para producir un producto con propiedades físicas y farmacocinéticas satisfactorias.

Copolímeros de bloques S/S

Como se ha indicado anteriormente, en algunas realizaciones, la matriz polimérica comprende uno o más copolímeros de bloques de estireno-isopreno-estireno. Se conocen copolímeros de bloques de estireno-isopreno-estireno para su uso en composiciones de matriz polimérica, tales como los comercializados por Kraton con la marca Kraton®, tales como Kraton® D111 KT.

Como se ha indicado anteriormente, en algunas realizaciones, las matrices poliméricas de las composiciones descritas en el presente documento consisten esencialmente en el fármaco o la sal o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y uno o más de los polímeros descritos anteriormente, aunque tales composiciones pueden incluir otros componentes no poliméricos que no degraden las propiedades físicas y/o farmacocinéticas de las composiciones a niveles farmacéuticamente inaceptables, tales como uno o más potenciadores de la penetración, como se analiza con mayor detalle posteriormente. Asimismo, como se ha indicado anteriormente, en algunas realizaciones, las matrices poliméricas están libres o sustancialmente libres de polímeros de silicona.

Potenciadores de la penetración

Como se ha indicado anteriormente, en algunas realizaciones, las matrices poliméricas de las composiciones descritas en el presente documento comprenden además uno o más potenciadores de la penetración. Un "potenciador de la penetración" es un agente conocido por acelerar la administración del fármaco a través de la piel. Estos agentes también se han denominado aceleradores, adyuvantes y promotores de la adsorción, y se denominan colectivamente en el presente documento como "potenciadores". Esta clase de agentes incluye aquellos con diversos mecanismos de acción, incluidos los que tienen la función de mejorar la absorción percutánea, por ejemplo, cambiando la capacidad del estrato córneo para retener la humedad, suavizar la piel, mejorando la permeabilidad de la piel, actuando como asistentes de penetración o abridores de folículos pilosos o cambiando el estado de la piel, incluida la capa límite. En realizaciones específicas, el o los potenciadores sirven tanto para mejorar la penetración del fármaco a través del estrato córneo como para retener el fármaco en un sitio local para la administración.

Los potenciadores de la penetración ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, alcoholes polihídricos tales como dipropilenglicol, propilenglicol o polietilenglicol; aceites tales como aceite de oliva, escualeno y lanolina; éteres grasos tales como cetiléter y oleiléter; ésteres de ácidos grasos tales como miristato de isopropilo; urea y derivados de urea tales como alantoína que afectan a la capacidad de la queratina para retener la humedad; disolventes polares tales como dimetilidilfosfóxido, metiloctilsulfóxido, dimetillaurilamida, dodecilpirrolidona, isosorbitol, dimetilacetónido, dimetilsulfóxido, decilmetilsulfóxido y dimetilformamida que afectan a la permeabilidad de la queratina; ácido salicílico que suaviza la queratina; aminoácidos que son auxiliares de la penetración; nicotinato de bencilo que es un abridor de folículos pilosos; y tensioactivos alifáticos de mayor peso molecular tales como sales de lauril sulfato que cambian el estado superficial de la piel y los fármacos administrados. Otros agentes incluyen ácidos oleico y linoleico, ácido ascórbico, pantenol, hidroxitolueno butilado, tocoferol, acetato de tocoferilo, linoleato de tocoferilo, oleato de propilo y palmitato de isopropilo. En algunas realizaciones, se utilizan combinaciones de dos o más potenciadores.

En términos generales, las matrices poliméricas pueden incluir fármaco en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 50 %, incluyendo de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 %, tal como de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 %, incluyendo aproximadamente 1 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 9 % o aproximadamente 10 % en peso, basado en el peso seco total de la matriz polimérica.

En términos generales, el(los) polímero(s) acrílico(s) pueden estar presentes en un intervalo de aproximadamente 50 % a aproximadamente 95 %, incluyendo de aproximadamente 75 % a aproximadamente 95 %, tal como de aproximadamente 85 % a aproximadamente 95 %, incluyendo de aproximadamente 87 % a aproximadamente 91 %, incluyendo aproximadamente 88 %, aproximadamente 89 % y aproximadamente 90 %, en peso, basado en el peso seco total de la matriz polimérica.

En términos generales, el(los) polímero(s) de poliisobutileno pueden estar presentes en un intervalo de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 %, incluyendo de aproximadamente 2 % a aproximadamente 7 %, incluyendo de aproximadamente 3 % a aproximadamente 5 %, incluyendo aproximadamente 2 %, aproximadamente 2.5 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 3,5 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 4,5 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 5,5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 6,5 % y aproximadamente 7 %, en peso, basado en el peso seco total de la matriz polimérica.

En términos generales, el(los) copolímero(s) de bloques de estireno-isopreno-estireno pueden estar presentes en un intervalo de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 %, incluyendo de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 %, incluyendo de aproximadamente 1 % a aproximadamente 2 %, incluyendo aproximadamente 1.5 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 2,5 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 3,5 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 4,5 % y aproximadamente 5 %, en peso, basado en el peso seco total de la matriz polimérica.

En términos generales, el(los) potenciador(es) de la penetración, si están presentes, puede(n) estar presente(s) en una cantidad de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 %, tal como de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 5 %, incluyendo aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,4 %, aproximadamente 0,6 %, aproximadamente 0,8 %, aproximadamente 1,0 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 9 % o aproximadamente 10 %, en peso, basado en el peso seco total de la matriz polimérica. En realizaciones que usan más de un potenciador, cada uno puede estar presente en cualquier cantidad descrita en el presente documento (p. ej., de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 %) o la cantidad total de los potenciadores puede estar dentro de las cantidades descritas en el presente documento (de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 %).

Si bien no se desea quedar ligado a teoría alguna, se cree que las mezclas de polímeros descritas en el presente documento equilibran los objetivos y propiedades en competencia de la solubilidad del fármaco, administración del fármaco y propiedades físicas, tales como propiedades de desgaste. Por ejemplo, mientras que los polímeros acrílicos exhiben buena solubilidad para fármacos con funcionalidad amina, generalmente tienen malas propiedades de desgaste a largo plazo. Si bien se han utilizado polímeros de silicona para mejorar las propiedades de desgaste de las matrices poliméricas que contienen acrílico, la silicona puede interactuar con fármacos con funcionalidad amina, conduciendo a problemas de alta fuerza de desprendimiento. Los presentes inventores encontraron sorprendentemente que las composiciones de matriz de múltiples polímeros que comprenden polímero(s) acrílico, Los polímeros de poliisobutileno y los copolímeros de bloques de estireno-isopreno-estireno consiguen la administración deseada de fármacos con funcionalidad amina mientras que también exhiben propiedades satisfactorias de almacenamiento y desgaste, y sin sufrir problemas de alta fuerza de desprendimiento. Por tanto, si bien no se desea quedar ligado a teoría alguna, los presentes inventores creen que el(los) polímero(s) de poliisobutileno y el(los) copolímero(s) de bloques de estireno-isopreno-estireno mejoran las propiedades físicas de la matriz polimérica y mejoran la estabilidad de la composición de la matriz tanto durante el proceso de fabricación como durante el almacenamiento y uso.

Adicionalmente, las composiciones de matriz de múltiples polímeros descritas en el presente documento consiguen la administración deseada de fármacos con funcionalidad amina, incluyendo un flujo de fármaco relativamente alto y una administración de fármaco sostenida (incluida la administración durante un periodo de 7 días), con una carga de fármaco relativamente baja.

Asimismo, el uso de dos o más polímeros acrílicos de acuerdo con algunas realizaciones descritas en el presente documento permite un control aún mayor sobre las propiedades de la matriz polimérica y la farmacocinética resultante de la administración del fármaco. Por ejemplo, se pueden seleccionar dos o más polímeros acrílicos con diferentes solubilidades para el fármaco o fármacos específicos que se están formulando y/o con diferentes propiedades físicas (p. ej., pegajosidad y desgaste).

En su conjunto, las composiciones descritas en el presente documento consiguen una administración sostenida y efectiva de fármacos con una carga de fármaco relativamente baja y que presentan buenas propiedades físicas, incluida la estabilidad durante el almacenamiento y las propiedades de desgaste.

Capa de respaldo

Las composiciones en una forma flexible, finita, comprenden una matriz polimérica, tal como se ha descrito anteriormente, y una capa de respaldo. La capa de respaldo es impermeable al fármaco (p. ej., impermeable a la anfetamina) y está adyacente a una cara de la matriz polimérica. La capa de respaldo protege a la matriz polimérica del medio ambiente y evita la pérdida del fármaco y/o la liberación de otros componentes al medio ambiente durante el uso. La capa de respaldo puede ser cualquier capa de respaldo conocida en la técnica para sistemas de administración de fármacos transdérmicos.

Revestimiento desprendible

Las composiciones en una forma flexible, finita, pueden comprender además un revestimiento desprendible, normalmente ubicado adyacente a la cara opuesta del sistema en comparación con la capa de respaldo. Cuando está presente, el revestimiento desprendible se retira del sistema antes de su uso para exponer la capa de matriz polimérica antes de la aplicación tópica. Los materiales adecuados para su uso como revestimientos desprendibles son bien conocidos en la técnica y están disponibles en el mercado, tales como revestimientos desprendibles de poliéster, incluidos los revestimientos desprendibles de poliéster recubiertos.

Métodos de fabricación

Las composiciones descritas en el presente documento pueden prepararse por técnicas conocidas en la materia. Como una etapa, las matrices poliméricas descritas en el presente documento se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica, tales como combinar (mezclar) los componentes poliméricos en polvo o en forma líquida con una cantidad apropiada de fármaco en presencia de un disolvente apropiado, tal como un disolvente orgánico volátil, opcionalmente con otros excipientes. Para formar un producto final, la mezcla de fármaco/polímero/disolvente puede verterse sobre un revestimiento desprendible (opcionalmente, a temperatura y presión ambiente) seguido de la evaporación del disolvente o disolventes volátiles, por ejemplo, a temperatura ambiente, temperatura ligeramente elevada, o mediante una etapa de calentamiento/secado, para formar la matriz polimérica que contiene el fármaco sobre un revestimiento desprendible. Puede aplicarse una capa de respaldo para formar un producto final.

Un método general ilustrativo para preparar un producto final unitario de una composición como se describe en el presente documento en una forma flexible, finita, es el siguiente:

1. Se combinan cantidades apropiadas de uno o más polímeros, disolvente(s) y/o codisolvente(s) y excipiente(s) opcional(es), y se mezclan minuciosamente en un recipiente.

2. El fármaco se añade a la mezcla y se agita hasta que el fármaco se mezcla uniformemente en la misma.

3. La composición se transfiere a una operación de recubrimiento en la que se recubre sobre un revestimiento desprendible con un espesor especificado controlado. El disolvente se elimina de la composición recubierta, por ejemplo, haciendo pasar la composición a través de un horno para eliminar todos los disolventes de procesamiento volátiles.

4. La composición se proporciona con una capa de respaldo y, opcionalmente, se enrolla en rollos para su almacenamiento hasta el procesamiento final.

5. Se preparan sistemas de administración de tamaño y forma apropiados, por ejemplo, mediante troquelado del material en rollo y luego se envasan en bolsas.

El orden de las etapas, la cantidad de ingredientes y la cantidad y el tiempo de agitación o mezcla pueden ser variables importantes del proceso que dependerán de los polímeros específicos, los agentes activos, los disolventes y/o codisolventes y los excipientes opcionales utilizados en la composición, pero estos factores pueden ser ajustados por los expertos en la materia. El orden en el que se realiza cada etapa del método se puede cambiar si es necesario, sin restar valor a la invención.

La composición de matriz polimérica se puede aplicar con un peso de recubrimiento típico de los usados en la técnica. En algunas realizaciones, la composición de matriz polimérica se aplica con un peso de recubrimiento de aproximadamente 10 mg/cm2. En algunas realizaciones, la composición de matriz polimérica se aplica con un peso de recubrimiento de aproximadamente 12,5 mg/cm2. En algunas realizaciones, la composición de matriz polimérica se aplica con un peso de recubrimiento de aproximadamente 15 mg/cm2.

Las composiciones de matriz polimérica que comprenden polímero(s) acrílico, polímeros de poliisobutileno y copolímeros de bloques de estireno-isopreno-estireno también se pueden preparar por los siguientes métodos, que abordan las dificultades que se pueden encontrar al mezclar polímero(s) acrílico(s) y polímeros de caucho (tales como polímero(s) de poliisobutileno y copolímero(s) de bloques de estireno-isopreno-estireno) que generalmente no se mezclan bien entre sí. Si algún componente polimérico comprende algún disolvente, tal como puede resultar del proceso de fabricación o como puede estar presente en el componente polimérico proporcionado por el fabricante/proveedor, se elimina el disolvente. Esto puede realizarse por cualquier medio conocido en la técnica, tal como estirando un laminado de cada componente de polímero sobre un revestimiento desprendible y secando el laminado, tal como exponiendo el laminado a temperaturas elevadas para evaporar cualquier disolvente presente, tal como colocando el laminado en un horno a una temperatura adecuada y durante un tiempo adecuado. Para el método, se selecciona un disolvente que exhiba miscibilidad para el fármaco y los componentes poliméricos, tal como un disolvente que disuelva el fármaco y los componentes poliméricos. Por ejemplo, cuando el fármaco es clonidina, el disolvente puede ser tolueno. Los componentes poliméricos se añaden al disolvente con un contenido de sólidos apropiado para formar la matriz, p. ej., para conseguir una viscosidad que conduzca a formar una mezcla estable. Un contenido de sólidos típico está entre el 30 % y el 50 %. Después de mezclar los componentes poliméricos, el fármaco se añade y se mezcla. A continuación, el proceso de fabricación puede continuar como se ha descrito anteriormente, p. ej., recubriendo la composición sobre un revestimiento desprendible, proporcionando una capa de respaldo y formando el producto final.

De acuerdo con cualquiera de las realizaciones de las composiciones descritas en el presente documento, el tamaño del producto final está, en algunas realizaciones, en el intervalo de aproximadamente 2 cm2 a aproximadamente 100 cm2, incluyendo 5 cm2, 10 cm2, 20 cm2, 25 cm2, 30 cm2, 40 cm2, 50 cm2, 60 cm2, 70 cm2, 75 cm2, 80 cm2 y 90 cm2.

Métodos de uso

Las composiciones descritas en el presente documento son útiles en métodos para la administración transdérmica de cualquier fármaco y son particularmente adecuadas para fármacos con funcionalidad amina. Por tanto, las composiciones descritas en el presente documento se pueden usar en el tratamiento de cualquier afección para la que se prescribe un fármaco con funcionalidad amina. En el caso de la clonidina, por ejemplo, las composiciones descritas en el presente documento que comprenden clonidina son útiles para el tratamiento de la hipertensión y otras afecciones cardiovasculares. En tales realizaciones, se aplica por vía tópica una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de clonidina a un sujeto que lo necesite.

En algunas realizaciones, las composiciones consiguen la administración transdérmica del fármaco durante un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 8 horas, incluyendo un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 8 horas a al menos aproximadamente 12 horas, al menos aproximadamente 24 horas o más. En otras realizaciones, las composiciones consiguen la administración transdérmica del fármaco durante un periodo de tiempo más largo, tal como durante un periodo de al menos aproximadamente 2 días, al menos aproximadamente de 3 días, al menos aproximadamente de 4 días, al menos aproximadamente de 5 días, al menos aproximadamente de 6 días, al menos aproximadamente 7 días o más.

Las composiciones descritas en el presente documento consiguen un flujo transdérmico de fármaco (y/o una o más de sus sales farmacéuticamente aceptables) que es suficiente para tener un efecto terapéutico. Como se usa en el presente documento, "flujo" (también llamado "tasa de permeación") se define como la absorción de un fármaco a través de la piel o el tejido mucoso, y se describe mediante la primera ley de difusión de Fick:

J = -D (dCm/dx)

donde J es el flujo en g/cm2/s, D es el coeficiente de difusión del fármaco a través de la piel o mucosa en cm2/s y dCm/dx es el gradiente de concentración del fármaco a través de la piel o la mucosa.

En realizaciones de clonidina, las composiciones descritas en el presente documento pueden conseguir un flujo transdérmico de clonidina suficiente para administrar al menos 0,1 mg, al menos 0,2 mg o al menos 0,3 mg/día durante el periodo de aplicación, p. ej., durante un periodo de aproximadamente 24 horas (para un producto de 1 día) o durante un periodo de aproximadamente 7 días (para un producto de 7 días).

Los siguientes ejemplos específicos se incluyen como ilustrativos de las composiciones descritas en el presente documento. Estos ejemplos no están destinados de ningún modo a limitar el alcance de la invención.

Ejemplo 1

Las composiciones de matriz de múltiples polímeros como se describen en el presente documento se preparan como se ha descrito anteriormente usando tolueno como disolvente durante el proceso de fabricación.

Se evaluó el flujo de fármaco de la Composición 1 durante 24 horas y se comparó con el flujo de fármaco del producto comercial de clonidina Catapres-TTS® 3 (7,5 mg de clonidina en un parche de 10,5 cm2). Los resultados se muestran en la Figura 1. Como demuestran los datos, la composición 1 consiguió un flujo de fármaco más alto que el producto comercial, aunque incluye menos fármaco por unidad de área (0,6 mg/cm2 frente a 0,7 mg/cm2).

Se evaluó el flujo de fármaco de las Composiciones 2, 6 y 7 durante 7 días y se comparó con el flujo de fármaco del producto comercial de clonidina Catapres-TTS® 3 (7,5 mg de clonidina en un parche de 10,5 cm2). Los resultados se muestran en la Figura 2, donde las tres líneas superiores establecen los datos de las Composiciones 2, 6 y 7, y la línea inferior establece los datos de Catapres-TTS® 3. Como demuestran los datos, Las composiciones 2, 6 y 7, consiguieron un flujo de fármaco más alto que el producto comercial, a pesar de que incluyen menos fármaco por unidad de área (0,4 mg/cm2 o 0,6 mg/cm2 frente a 0,7 mg/cm2).

Ejemplo 2

Las propiedades de desprendimiento de las composiciones del Ejemplo 1 se evaluaron midiendo la fuerza de desprendimiento necesaria para eliminar la matriz polimérica de una placa de acero inoxidable. Los resultados se muestran en la Tabla 2.

T l 2

Los resultados muestran que los valores de desprendimiento varían con la composición, indicando que los diferentes polímeros acrílicos y cantidades relativas de los mismos, así como la cantidad de fármaco y el peso de la capa de recubrimiento, pueden afectar a los valores de desprendimiento. Por lo tanto, los resultados confirman que estas propiedades se pueden seleccionar y controlar para conseguir las propiedades físicas deseadas.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Una composición de múltiples polímeros para la administración transdérmica de un fármaco con funcionalidad amina en forma de un sistema finito flexible para aplicación tópica, que comprende una matriz polimérica que comprende (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco con funcionalidad amina; (ii) de aproximadamente 85 % a 95 % p/p de un polímero acrílico; (iii) un polímero de poliisobutileno y (iv) un copolímero de bloques de estireno-isoprenoestireno.

2. La composición de la reivindicación 1, en donde el fármaco con funcionalidad amina comprende clonidina.

3. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la matriz polimérica comprende dos o más polímeros acrílicos.

4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la matriz polimérica comprende un polímero acrílico sin funcionalidad ácido.

5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la matriz polimérica comprende aproximadamente de 1 % a 10 % p/p de clonidina.

6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la matriz polimérica comprende aproximadamente de 3 a 5 % p/p de polímero de poliisobutileno.

7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la matriz polimérica comprende aproximadamente de 1 % a 2 % p/p de copolímero de bloques de estireno-isopreno-estireno.

8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la matriz polimérica tiene un peso de capa de recubrimiento de aproximadamente 10 a 15 mg/cm2.

9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sistema consigue la administración del fármaco con funcionalidad amina durante un periodo de tiempo de aproximadamente 24 horas o aproximadamente 7 días.

10. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además una capa de respaldo y/o un revestimiento desprendible.

11. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en la administración transdérmica de un fármaco con funcionalidad amina a la piel o mucosa de un sujeto que lo necesite.

12. Un método para la fabricación de una composición de la reivindicación 10, que comprende: opcionalmente, secar uno o más de un polímero acrílico, un polímero de poliisobutileno y un copolímero de bloques de estireno-isopreno-estireno para eliminar cualquier disolvente;

disolver un polímero acrílico, un polímero de poliisobutileno y un copolímero de bloques de estireno-isoprenoestireno en un disolvente miscible con el fármaco con funcionalidad amina y los componentes poliméricos, y mezclar para formar una mezcla polimérica;

añadir el fármaco con funcionalidad amina a la mezcla de polímeros y mezclar para formar una matriz polimérica; aplicar la matriz polimérica a un revestimiento desprendible;

eliminar el disolvente de la matriz polimérica; y

dotar a la matriz polimérica de una capa de respaldo.

13. El método de la reivindicación 12, en donde el fármaco con funcionalidad amina es clonidina y el disolvente es tolueno.