ES2621915T3 - Composiciones y métodos para la administración transdérmica de anfetamina - Google Patents
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Abstract
Una composición para la administración transdérmica de anfetamina en la forma de un sistema flexible, finito para aplicación tópica, que comprende (i) una matriz polimérica que comprende anfetamina o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma y (ii) una capa de soporte que comprende (a) una capa de película de poliuretano y (b) una capa de película de poliéster, en donde un adhesivo de poliuretano está dispuesto entre la capa de película de poliuretano y la capa de película de poliéster, en donde la capa de película de poliuretano de la capa de soporte está adyacente a la matriz polimérica.
Description
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DESCRIPCION
Composiciones y metodos para la administracion transdermica de anfetamina Antecedentes
La presente invencion se refiere en general a la administracion transdermica de anfetamina, y a los metodos de administracion transdermica de anfetamina, tal como se desee para conseguir la estimulacion del sistema nervioso central, tal como para el tratamiento del trastorno por deficit de atencion (ADD), trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (ADHD), o para el tratamiento de la narcolepsia.
Muchos factores influyen en el diseno y el rendimiento de las composiciones de administracion transdermica del farmaco. Estos incluyen los propios farmacos en si, las caracteristicas fisicas y quimicas de los componentes de las composiciones y su desempeno y comportamiento con relacion a otros componentes, las condiciones externas y ambientales durante la fabricacion y el almacenamiento, las propiedades del sitio de aplicacion, la velocidad deseada de administracion del farmaco y el inicio terapeutico, el perfil de administracion del farmaco deseado, y la duracion prevista de la administracion, entre otros
Las composiciones para la administracion transdermica de anfetamina son conocidas, pero sigue existiendo la necesidad de composiciones que presenten propiedades fisicas y farmacocineticas apropiadas.
Resumen de la invencion
La Solicitud de Patente de los Estados Unidos 2006/0078604 A1 (Kanios et al.; publicada el 13 de abril de 2006) se refiere a sistemas de administracion transdermica del farmaco para la aplicacion topica de ingredientes activos contenidos en una o mas capas portadoras polimericas y/o adhesivas, proximo a una capa de soporte polimerica que no contiene farmaco.
Se describen en este documento composiciones para la administracion transdermica de anfetamina en la forma de un sistema flexible, finito para aplicacion topica, que comprende (i) una matriz polimerica que comprende anfetamina o una sal o profarmaco farmaceuticamente aceptable de la misma y (ii) una capa de soporte que comprende (a) una capa de pelicula de poliuretano y (b) una capa de pelicula de poliester, en donde un adhesivo esta dispuesto entre la capa de pelicula de poliuretano y la capa de pelicula de poliester, en donde la capa de pelicula de poliuretano de la capa de soporte esta adyacente a la matriz polimerica. En algunas realizaciones, la capa de pelicula de poliuretano esta compuesta por un polimero polieter de poliuretano aromatico. En algunas realizaciones, la capa de pelicula de poliuretano tiene un espesor de aproximadamente 1.5 mils. En algunas realizaciones, la capa de pelicula de poliester tiene un espesor desde aproximadamente 0.4 mils a 0.6 mils. En algunas realizaciones, el adhesivo es un adhesivo de poliuretano.
De acuerdo con cualquiera de las realizaciones, el adhesivo de la capa de soporte puede ser un adhesivo de poliuretano, tal como un uretano de polieter terminado en isocianato o un uretano de poliester terminado en isocianato, y opcionalmente puede ser un adhesivo curado, tal como un uretano de polieter terminado en isocianato curado o un uretano de poliester terminado en isocianato curado, tal como un adhesivo curado por humedad o un agente de curado, tal como un agente de curado epoxi. Adicional o alternativamente, de acuerdo con cualquiera de las realizaciones, el adhesivo puede ser un adhesivo de dos componentes, tal como un adhesivo que comprende un adhesivo de poliuretano y un correactivo.
De acuerdo con cualquiera de las realizaciones, la anfetamina puede ser una base libre de d-anfetamina. De acuerdo con cualquiera de las realizaciones, la matriz polimerica puede comprender al menos un polimero acrilico, que incluye al menos un polimero acrilico de funcion no acido, tal como un polimero acrilico de funcion no acido que incluye metacrilato (o acrilato de metilo) y monomeros de acrilato de 2-etilhexilo y/o metacrilato (acrilato de metilo), acrilato de 2-etilhexilo y monomeros que contienen un grupo amida, y opcionalmente monomeros de acrilato de butilo y/o monomeros de metacrilato de metilo. De acuerdo con cualquiera de las realizaciones, la matriz polimerica comprende aproximadamente 10-20% en peso de anfetamina o una sal o profarmaco farmaceuticamente aceptable de la misma. De acuerdo con algunas realizaciones, la matriz polimerica comprende (a) un primer polimero acrilico de funcion no acido que incluye 50% de monomeros de metacrilato (acrilato de metilo) y 50% de monomeros de acrilato de 2-etilhexilo, en base al peso del primer polimero acrilico; (b) un segundo polimero acrilico de funcion no acido que incluye monomeros de metacrilato (acrilato de metilo), monomeros de acrilato de 2-etilhexilo y monomeros que contienen un grupo amida, y opcionalmente monomeros de acrilato de butilo, y (c) aproximadamente 10-20% en peso de anfetamina o una sal o profarmaco farmaceuticamente aceptable de la misma, tal como que comprende 67.5% en peso del primer polimero acrilico de funcion no acido, 17.5% en peso del segundo polimero acrilico de funcion no acido y 15% en peso de anfetamina, en base al peso seco total de la matriz polimerica.
De acuerdo con cualquiera de las realizaciones, la matriz polimerica puede tener un peso de recubrimiento de aproximadamente 6-8 mg/cm2, en base al area de superficie activa de la matriz polimerica. De acuerdo con cualquiera de las realizaciones, la composicion puede comprender aproximadamente 1 mg/cm2 de anfetamina. De
acuerdo con cualquiera de las realizaciones, el sistema flexible, finito puede tener un tamano desde aproximadamente 2 cm2 a aproximadamente 60 cm2, o desde aproximadamente 5 cm2 a aproximadamente 30 cm2. De acuerdo con cualquiera de las realizaciones, la composicion puede comprender ademas un revestimiento desprendible.
5 De acuerdo con cualquiera de las realizaciones, la composicion puede administrar anfetamina durante un periodo de tiempo de aproximadamente 8-10 horas. De acuerdo con cualquiera de las realizaciones, la composicion puede presentar un periodo de inicio desde aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 90 minutos. De acuerdo con cualquiera de las realizaciones, la composicion puede presentar una duracion del efecto terapeutico de al menos aproximadamente 12 horas desde el momento de aplicacion de la composicion, cuando se elimina a 10 aproximadamente 9 horas despues de la aplicacion. De acuerdo con cualquiera de las realizaciones, la composicion puede presentar un agotamiento del farmaco de al menos aproximadamente 85 % a aproximadamente 93 % a aproximadamente 8 a 10 horas despues de la aplicacion.
Tambien se describen metodos para la administracion transdermica de anfetamina, que comprende la aplicacion topica de cualquier composicion como se describe en este documento a la piel o mucosa de un sujeto que lo 15 necesite. De acuerdo con cualquiera de las realizaciones, el periodo de inicio puede ser desde aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 90 minutos. De acuerdo con cualquiera de las realizaciones, la duracion del efecto terapeutico puede ser al menos aproximadamente 12 horas desde el momento de aplicacion de la composicion, cuando se elimina aproximadamente 9 horas despues de la aplicacion. De acuerdo con cualquiera de las realizaciones, la composicion puede presentar un agotamiento del farmaco de al menos aproximadamente 85% a 20 aproximadamente 93% a aproximadamente 8 a 10 horas despues de la aplicacion.
Tambien se describen composiciones para la administracion transdermica de anfetamina en la forma de un sistema flexible, finito para aplicacion topica, en donde la composicion presenta uno o mas de: (a) un periodo de inicio de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 90 minutos; (b) una duracion del efecto terapeutico de al menos aproximadamente 12 horas; y/o (c) un agotamiento del farmaco de tal manera que al menos aproximadamente el 25 85% a aproximadamente el 93% del farmaco formulado en las composiciones se administra o se agota de la
composicion a aproximadamente 8-10 horas despues de la aplicacion.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1A muestra los niveles en plasma de d-anfetamina (mg/mL) durante 48 horas despues del tratamiento A (♦), tratamiento B (■) o tratamiento C (A) del Ejemplo 4 a continuacion.
30 La figura 1B es una vista ampliada de los datos de 0-24 horas de la figura 1 A.
La figura 2 muestra los niveles en plasma de d-anfetamina (mg/mL) durante 36 horas despues del tratamiento A (♦), tratamiento B (■) o tratamiento C (A) del Ejemplo 5 a continuacion.
Descripcion detallada
Se describen en este documento composiciones y metodos para la administracion transdermica de anfetamina en 35 una forma flexible, finita (por ejemplo, sistemas de tipo "parche"). Las composiciones en la forma flexible, finita comprenden una matriz polimerica que incluye anfetamina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y una capa de soporte. Las composiciones presentan propiedades fisicas satisfactorias mientras que tambien alcanzan perfiles farmacocineticos satisfactorios.
Definiciones
40 Los terminos tecnicos y cientificos utilizados en este documento tienen los significados comunmente entendidos por un experto en el arte al que pertenece la presente invencion, a menos que se defina lo contrario. Se hace referencia en este documento a diversas metodologias conocidas para los expertos en el arte. Las publicaciones y otros materiales que exponen tales metodologias conocidas a las que se hace referencia se incorporan en este documento por referencia en su totalidad como si se expusieran en su totalidad. Se pueden utilizar cualesquiera 45 materiales y/o metodos apropiados conocidos para los expertos en el arte para llevar a cabo la presente invencion. Sin embargo, se describen materiales y metodos especificos. Los materiales, reactivos y similares a los que se hace referencia en la siguiente descripcion y ejemplos se pueden obtener a partir de fuentes comerciales, a menos que se indique lo contrario.
Como se utiliza en este documento, las formas singulares "un", "uno" y "el" designan tanto el singular como el plural, 50 a menos que se indique expresamente que solo se designa el singular.
El termino "aproximadamente" y el uso de intervalos en general, independientemente de que este o no calificado por el termino aproximadamente, significa que el numero comprendido no esta limitado al numero exacto establecido en este documento, y se pretende que se refiera a intervalos sustancialmente dentro del intervalo citado mientras no se
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aleja del alcance de la invencion. Como se utiliza en este documento, "aproximadamente" sera entendido por personas con conocimientos ordinarios en el arte y variara en cierta medida en el contexto en el cual se usa. Si hay usos del termino que no son claros para las personas con conocimientos ordinarios en el arte dado el contexto en el cual se utiliza, "aproximadamente" significara hasta mas o menos el 10% del termino en particular.
La frase "sustancialmente libre" como se utiliza en este documento significa que la composicion descrita (por ejemplo, matriz polimerica, etc.) comprende menos de aproximadamente 5%, menos de aproximadamente 3%, o menos de aproximadamente 1% en peso, en base al peso total de la composicion en cuestion, del(los) componente(s) excluido(s).
Como se utiliza en este documento, "sujeto" indica cualquier mamifero que necesite terapia con farmacos, incluyendo seres humanos. Por ejemplo, un sujeto puede estar sufriendo o en riesgo de desarrollar una afeccion que se puede tratar o prevenir con anfetamina (tal como ADD, ADHD o narcolepsia), o puede estar tomando anfetamina para otros fines.
Como se utiliza en este documento, los terminos "topica" y "por via topica" significan aplicacion a una superficie de la piel o de la mucosa de un mamifero, mientras que los terminos "transdermico" y "transdermica" implican un paso a traves de la piel o mucosa (incluyendo mucosa oral, bucal, nasal, rectal y vaginal), en circulacion sistemica. De este modo, las composiciones descritas en este documento se pueden aplicar por via topica a un sujeto para conseguir la administracion transdermica de anfetamina.
Como se utiliza en este documento, las frases "cantidad terapeuticamente eficaz" y "nivel terapeutico" significan que la dosis del farmaco o la concentracion en plasma en un sujeto, respectivamente, que proporciona el efecto farmacologico especifico para el cual el farmaco se administra en un sujeto que necesita dicho tratamiento. Se hace hincapie en que una cantidad terapeuticamente eficaz o nivel terapeutico de un farmaco no siempre sera eficaz en el tratamiento de las afecciones/enfermedades descritas en este documento, a pesar de que dicha dosis sea considerada como una cantidad terapeuticamente eficaz por los expertos en el arte. Solo por conveniencia, a continuacion, se proporcionan dosis de ejemplo, cantidades de administracion del farmaco, cantidades terapeuticamente eficaces y niveles terapeuticos con referencia a sujetos humanos adultos. Los expertos en el arte pueden ajustar tales cantidades de acuerdo con las practicas estandar que sean necesarias para tratar un sujeto y/o afeccion/enfermedad especifica.
Como se utiliza en este documento, "area de superficie activa" significa el area superficial de la matriz polimerica que contiene el farmaco del sistema de administracion transdermica del farmaco.
Las composiciones descritas en este documento estan en una "forma flexible, finita". Como se utiliza en este documento, la frase "forma flexible, finita" significa una forma sustancialmente solida capaz de adaptarse a una superficie con la que entra en contacto y capaz de mantener el contacto para facilitar la aplicacion topica. Tales sistemas en general son conocidos en la tecnica y disponibles comercialmente, tales como parches transdermicos de administracion del farmaco.
Las composiciones comprenden una matriz polimerica que contiene el farmaco que libera anfetamina tras la aplicacion a la piel (o cualquier otra superficie indicada anteriormente). Las composiciones en la forma flexible, finita incluyen tambien una capa de soporte ademas de la capa de matriz polimerica que contiene el farmaco. En algunas realizaciones, las composiciones en la forma flexible, finita pueden incluir una capa de revestimiento desprendible ademas de una capa de matriz polimerica que contiene el farmaco y una capa de soporte.
Como se utiliza en este documento, "matriz polimerica que contiene el farmaco" se refiere a una composicion polimerica que contiene uno o mas farmacos, tales como anfetamina, y un polimero, tal como un polimero adhesivo sensible a la presion o un polimero bioadhesivo. Un polimero es un "adhesivo" o "bioadhesivo" si tiene las propiedades de adhesividad per se. Otros polimeros pueden funcionar como un adhesivo o bioadhesivo mediante la adicion de agentes de pegajosidad, plastificantes, agentes de reticulacion u otros excipientes. De este modo, en algunas realizaciones, el polimero comprende opcionalmente agentes de pegajosidad, plastificantes, agentes de reticulacion u otros aditivos conocidos en la tecnica.
Como se utiliza en este documento, el termino "adhesivo sensible a la presion" se refiere a un material viscoelastico que se adhiere instantaneamente a la mayoria de los sustratos con la aplicacion de una presion muy pequena y permanece permanentemente pegajoso. Como se ha indicado anteriormente, un polimero es un polimero adhesivo sensible a la presion si tiene las propiedades de un adhesivo sensible a la presion per se. Otros polimeros pueden funcionar como un adhesivo sensible a la presion por mezcla con agentes de pegajosidad, plastificantes u otros aditivos. El termino adhesivo sensible a la presion tambien incluye mezclas de diferentes polimeros.
En algunas realizaciones, la matriz polimerica es un adhesivo sensible a la presion a temperatura ambiente y presenta propiedades fisicas deseables, tales como buena adherencia a la piel, capacidad para ser pelada o eliminada de otro modo sin traumatismo sustancial a la piel, retencion de pegajosidad con envejecimiento, etc. En
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algunas realizaciones, la matriz polimerica tiene una temperatura de transicion vitrea (Tg), medida utilizando un calorimetro de barrido diferencial, entre aproximadamente -70°C y 0°C.
En algunas realizaciones, las composiciones en la forma flexible, finita son sistemas "monoliticos" o "monocapa", de tal manera que la capa de matriz polimerica que contiene el farmaco es la unica capa polimerica presente distinta de la capa de soporte y el revestimiento desprendible, si esta presente. En tales realizaciones, la matriz polimerica funciona tanto como el portador de farmaco como los medios para fijar el sistema a la piel o a la mucosa.
Matriz polimerica
De acuerdo con algunas realizaciones, las composiciones descritas en este documento comprenden una matriz polimerica que comprende, consiste esencialmente en o consta de anfetamina y/o sale(s) farmaceuticamente aceptable(s) de la misma y al menos un polimero acrilico. En este contexto, la frase "consiste esencialmente en" significa que la matriz polimerica esta sustancialmente libre de otros componentes polimericos (por ejemplo, sustancialmente libres de polimeros distintos de uno o mas polimeros acrilicos) y potenciadores de permeacion de la piel, aunque puede incluir otros excipientes conocidos para ser utiles en composiciones transdermicas (tales como agentes de pegajosidad, plastificantes, agentes de reticulacion u otros excipientes conocidos en la tecnica) siempre y cuando estos otros excipientes no degraden las propiedades fisicas y/o farmacocineticas de las composiciones a niveles farmaceuticamente inaceptables.
Anfetamina
La anfetamina (alfa-metilfenetilamina) es un farmaco quiral. El producto de anfetamina oral comercialmente disponible Adderall® comercialmente disponible incluye varias sales de anfetamina diferentes, incluyendo sulfato de anfetamina, sacarato de anfetamina y monohidrato de aspartato de anfetamina, en una relacion global de d- anfetamina a 1-anfetamina de 3:1. Las composiciones descritas en este documento se pueden formular con una base libre de anfetamina o cualquier sal de anfetamina, o cualquier profarmaco de la misma, o cualquier combinacion de los mismos, y con cualquier contenido isomerico, y cualquier combinacion de los mismos. En realizaciones especificas, las composiciones comprenden d-anfetamina. En otras realizaciones especificas, el componente de anfetamina consiste esencialmente en d-anfetamina (por ejemplo, no contiene mas que cantidades traza de otras especies de anfetamina). En aun otras realizaciones especificas, el componente de anfetamina consiste en d-anfetamina. En otras realizaciones especificas, la composicion comprende un profarmaco de d- anfetamina, tal como lisdexanfetamina, en la base libre o cualquier forma de sal, tal como dimesilato de lisdexanfetamina.
Ademas de las sales mencionadas anteriormente, las sales farmaceuticamente aceptables apropiadas de ejemplo de anfetamina son sales de acidos inorganicos y organicos debiles y sales de amonio cuaternario. Estas incluyen, sin limitacion, sales con acidos tales como acido sulfurico, fosforico, clorhidrico, bromhidrico, hidroxido, sulfamico, citrico, lactico, maleico, malico, succinico, tartarico, cinamico, acetico, benzoico, gluconico o ascorbico o sales de amonio cuaternario con esteres organicos de acido sulfurico, hidrogenado o acidos sulfonicos aromaticos, tales como esteres de cloruro de metilo, bromuro de metilo, cloruro de etilo, cloruro de propilo, cloruro de butilo, cloruro de isobutilo, cloruro de bencilo, bromuro de bencilo, bromuro de fenetilo, cloruro de naftimetilo, sulfato de dimetilo, metilbencenosulfonato, etiltoluenosulfonato, clorhidrina de etileno, clorhidrina de propileno, bromuro de alilo, bromuro de metilalilo o bromuro de crotilo.
Las composiciones descritas en este documento incluyen una cantidad terapeuticamente eficaz de anfetamina y/o sal(es) y/o profarmaco(s) farmaceuticamente aceptable(s) de la misma. Generalmente, la cantidad de anfetamina es desde aproximadamente 1% a aproximadamente 50%, incluyendo desde aproximadamente 5% a aproximadamente 40%, tal como desde aproximadamente 10% a aproximadamente 20% en peso, en base al peso seco total de la matriz polimerica. En realizaciones especificas, la matriz polimerica comprende aproximadamente 15% en peso de anfetamina, en base al peso seco total de la matriz polimerica. En otras realizaciones especificas, la matriz polimerica comprende aproximadamente 10% en peso de anfetamina, en base al peso seco total de la matriz polimerica. En otras realizaciones especificas, la matriz polimerica comprende aproximadamente 20% en peso de anfetamina, en base al peso seco total de la matriz polimerica.
De acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas en este documento, la composicion puede incluir desde aproximadamente 5 a aproximadamente 30 mg de base de anfetamina o una cantidad equivalente de una sal o profarmaco farmaceuticamente aceptable de la misma, incluyendo aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25 o 30 mg de base de anfetamina o equivalente.
Polimeros acrilicos
Como se ha indicado anteriormente, en algunas realizaciones la matriz polimerica comprende uno o mas polimeros acrilicos, tales como uno o mas polimeros acrilicos adhesivos sensibles a la presion. Se conocen composiciones de matriz polimerica que comprenden polimeros acrilicos. En el contexto de composiciones transdermicas de anfetamina, se han descrito matrices polimericas que incluyen una mezcla de polimeros acrilicos que tienen
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diferentes funcionalidades (por ejemplo, diferentes tipos y/o cantidades de grupos de funcion) que proporciona un parametro de solubilidad neta para el agente activo (por ejemplo, anfetamina). Vease, por ejemplo, la Publicacion de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos 2003/0170195.
De acuerdo con realizaciones especificas, la matriz polimerica comprende o consta de uno o mas polimeros acrilicos de funcion no acido como el componente polimerico. Los polimeros acrilicos de funcion no acido incluyen los formados a partir de esteres acrilicos copolimerizados con otros monomeros que no incluyen grupos de funcion acido. Los polimeros acrilicos de funcion no acido incluyen homopolimeros, copolimeros, terpolimeros, etc., de acidos acrilicos y esteres. Como se utiliza en este documento, "polimero acrilico de funcion no acido" incluye polimeros que incluyen monomeros que tienen uno o mas grupos amida.
Los polimeros acrilicos apropiados se pueden obtener comercialmente o polimerizando o copolimerizando monomeros apropiados tales como monomeros acrilicos y otros monomeros polimerizables. Los monomeros de acrilato que se pueden utilizar incluyen acido acrilico, acido metacrilico, metacrilato de metilo, acrilato de butilo, metacrilato de butilo, acrilato de hexilo, metacrilato de hexilo, acrilato de 2-etilbutilo, metacrilato de 2-etilbutilo, acrilato de isooctilo, metacrilato de isooctilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, acrilato de decilo, metacrilato de decilo, acrilato de dodecilo, metacrilato de dodecilo, acrilato de tridecilo y metacrilato de tridecilo. En realizaciones especificas, el polimero acrilico de funcion no acido incluye monomeros de metacrilato (acrilato de metilo) y monomeros de acrilato de 2-etilhexilo. En otras realizaciones especificas, el polimero acrilico de funcion no acido incluye monomeros de metacrilato (acrilato de metilo), monomeros de acrilato de 2-etilhexilo y monomeros que contienen un grupo amida y opcionalmente monomeros de acrilato de butilo. En otras realizaciones especificas, el polimero acrilico de funcion no acido adicional o alternativamente incluye monomeros de metacrilato de metilo
En algunas realizaciones, el componente de polimero acrilico de funcion no acido de la matriz polimerica consiste en un unico polimero acrilico de funcion no acido. En otras realizaciones, el componente de polimero acrilico de funcion no acido de la matriz polimerica comprende una mezcla de un primer polimero acrilico de funcion no acido y un segundo polimero acrilico de funcion no acido, y opcionalmente incluye polimeros acrilicos de funcion no acido adicionales (por ejemplo, un tercio o mas).
Los polimeros acrilicos aleatorios de funcion no acido apropiados que estan disponibles comercialmente incluyen los vendidos por Henkel North America bajo la marca comercial Duro-Tak®, tales como Duro-Tak® 87-900A, 87-901A, 87-9085, 87-9088, 87-9301A, y por Cytec Inustries Inc. bajo la marca comercial Gelva® GMS, tal como Gelva® GMS 3067, 3071, 3083, 3087 y 3235. Otros polimeros acrilicos apropiados son conocidos en la tecnica. Vease, por ejemplo, los polimeros acrilicos de funcion no acido descritos en Satas, "Acrylic Adhesives, HANDBOOK OF PRESSURE-SENSITIVE ADHESIVE TECHNOLOGY, 2nd ed., pp. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, N. Y. (1989); "Acrylic and Methacrylic Ester Polymers," POLYMER SCIENCE AND ENGINEERING, Vol. 1, 2nd ed., pp 234-268, John Wiley & Sons, (1984).
Cuando el componente de polimero acrilico incluye mas de un polimero acrilico de funcion no acido, los polimeros pueden estar presentes en cualquier proporcion que da como resultado un producto con propiedades fisicas y farmacocineticas satisfactorias. Por ejemplo, el componente de polimero acrilico puede incluir de 0-100% de un primer polimero acrilico de funcion no acido y de 100-0% de un segundo polimero acrilico de funcion no acido, en base al peso seco total del componente acrilico, incluyendo de aproximadamente 10 a aproximadamente 90%, aproximadamente 15 a aproximadamente 85%, aproximadamente 20 a aproximadamente 80%, aproximadamente 25 a aproximadamente 75%, aproximadamente 33 a aproximadamente 66%, y aproximadamente 50% del primer polimero acrilico de funcion no acido, y siendo el resto el segundo (o tercer, etc.) polimero(s) acrilico(s) de funcion no acido. En realizaciones especificas, el componente de polimero acrilico incluye aproximadamente el 80% de un primer polimero acrilico de funcion no acido y aproximadamente el 20% de un segundo polimero acrilico de funcion no acido, en base al contenido total del polimero.
Como se ha indicado anteriormente, en algunas realizaciones, las matrices polimericas de las composiciones descritas en este documento consisten esencialmente en anfetamina o sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) de la misma y al menos un polimero acrilico de funcion no acido, aunque dichas composiciones pueden incluir otros componentes no polimeros que no degradan las propiedades fisicas y/o farmacocineticas de las composiciones a niveles farmaceuticamente inaceptables. Generalmente, para matrices polimericas que incluyen anfetamina en una cantidad desde aproximadamente 1% a aproximadamente 50%, incluyendo desde aproximadamente 5% a aproximadamente 40%, tal como desde aproximadamente 10% a aproximadamente 35%, o 30%, o 25% en peso, en base al peso seco total de la matriz polimerica, el uno o mas polimeros acrilicos de funcion no acido constituiran desde aproximadamente 99% a aproximadamente 50%, incluyendo desde aproximadamente 95% a aproximadamente 60%, tal como desde aproximadamente 90% a aproximadamente 65%, o 85% en peso de la matriz polimerica, en base al peso seco total de la matriz polimerica, siendo este numero ajustado para tener en cuenta cualquier excipiente. En realizaciones especificas, la matriz polimerica comprende aproximadamente 85% en peso de uno o mas polimeros acrilicos de funcion no acido, en base al peso seco total de la matriz polimerica.
Capa de soporte
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Las composiciones en la forma flexible, finita comprenden una matriz polimerica, tal como se describe anteriormente, y una capa de soporte. La capa de soporte es impermeable al farmaco (por ejemplo, impermeable a la anfetamina) y esta adyacente a una cara de la matriz polimerica. (Por "impermeable" al farmaco se entiende que no se observa ninguna cantidad sustancial de perdida de farmaco a traves de la capa de soporte). La capa de soporte protege la matriz polimerica del medio ambiente y evita la perdida del farmaco y/o la liberacion de otros componentes al medio ambiente durante el uso.
En la presente invencion se descubrio sorprendentemente que la composicion de la capa de soporte podria afectar tanto el perfil de administracion del farmaco (esto es, el perfil farmacocinetico) como a las propiedades fisicas de la composicion. Por lo tanto, de acuerdo con algunas realizaciones, la capa de soporte se selecciona para conseguir un perfil de administracion del farmaco deseado y/o propiedades fisicas deseadas. En realizaciones especificas, la capa de soporte es una capa de soporte multicapa, tal como un laminado multicapa, que incluye una capa de pelicula de poliuretano y una capa de pelicula de poliester, con un adhesivo dispuesto entre las dos capas. En algunas realizaciones, la capa de soporte consiste en una capa de pelicula de poliester, una capa de pelicula de poliuretano y un adhesivo dispuesto entre las dos capas. De acuerdo con estas realizaciones, en el contexto del sistema flexible, finito en su conjunto, la capa de poliuretano de la capa de soporte esta adyacente a la matriz polimerica. De acuerdo con algunas realizaciones, la capa de soporte tiene un calibre desde aproximadamente 2 mils a aproximadamente 5 mils, o mas grueso. De acuerdo con algunas realizaciones, la capa de soporte tiene un calibre de aproximadamente 200 (aproximadamente 2.0 mils) +/- 20%.
De acuerdo con realizaciones especificas, la capa de poliuretano esta compuesta por una pelicula de poliuretano de polieter aromatico, tal como ST-1882-82 disponible de Stevens Urethane (Easthampton, MA), que tiene una gravedad especifica de aproximadamente 1.14 y un intervalo del punto de fusion de aproximadamente 284 a 320 F (aproximadamente 140 a 160 C), o ST-1882P-82 disponible de Stevens Urethane (Easthampton, MA) que tiene una gravedad especifica de aproximadamente 1.14 y un intervalo de punto de fusion de aproximadamente 290 a 330 F (aproximadamente 143 a 166 C).
En la presente invencion tambien se descubrio sorprendentemente que la presencia y el espesor de la capa de poliuretano de la capa de soporte sorprendentemente podrian afectar tanto al perfil de administracion del farmaco (esto es, al perfil farmacocinetico) como a las propiedades fisicas de la composicion (esto es, niveles aceptables de flujo frio, incluyendo un flujo frio minimo). Por lo tanto, de acuerdo con algunas realizaciones, el espesor de la capa de poliuretano de la capa de soporte se selecciona para conseguir un perfil de administracion del farmaco deseado y/o propiedades fisicas deseadas. En algunas realizaciones, la capa de pelicula de poliuretano tiene un espesor desde aproximadamente 1.0 mils a aproximadamente 2.0 mils. Como se ha indicado anteriormente, en realizaciones especificas, la capa de pelicula de poliuretano tiene un espesor de aproximadamente 1.5 mils.
De acuerdo con realizaciones especificas, la capa de poliester esta compuesta de una pelicula de poliester, tal como Mylar® 813 disponible de Dupont Tejin Films (Easthampton, MA). De acuerdo con realizaciones especificas, la pelicula de poliester es una pelicula no metalizada con una velocidad de transmision de vapor de humedad de aproximadamente 2.0 g/100 in2/24 horas. En general, el espesor de la capa de poliester se selecciona y se controla para conseguir propiedades de desgaste y confort apropiadas, y por lo tanto la capa de poliester puede tener cualquier espesor que presente propiedades de desgaste y confort aceptables. De acuerdo con algunas realizaciones, la pelicula de poliester tiene un calibre de aproximadamente 40-60, incluyendo un calibre de aproximadamente 48 o 50 (aproximadamente 0.5 mils), aunque las peliculas con un calibre de hasta 100 o mas alto (tal como hasta 300) puede ser apropiado. En realizaciones especificas, la capa de pelicula de poliester tiene un espesor de aproximadamente 0.5 mils.
El adhesivo se puede seleccionar para equilibrar propiedades competidoras para conseguir el desempeno deseado bajo condiciones de almacenamiento, ensayos clinicos y uso clinico. Por ejemplo, el adhesivo se puede seleccionar para minimizar el riesgo de separacion/delaminacion de las capas, y/o para conseguir un sistema flexible, finito con la flexibilidad deseada, y/o para exhibir estabilidad en condiciones de almacenamiento tipicas. En algunas realizaciones, el adhesivo es un adhesivo de poliuretano, tal como un uretano de polieter terminado en isocianato o un uretano de poliester terminado en isocianato. De acuerdo con cualquiera de las realizaciones, el adhesivo puede ser un adhesivo curado, tal como un uretano de polieter terminado en isocianato curado o un uretano de poliester terminado en isocianato curado. Por ejemplo, el adhesivo se puede curar mediante humedad o un agente de curado, tal como un agente de curado epoxi. Adicional o alternativamente, de acuerdo con cualesquiera realizaciones, el adhesivo puede ser un adhesivo de dos componentes, tal como un adhesivo que comprende un adhesivo de poliuretano y un coreactivo. En realizaciones especificas, el adhesivo es un adhesivo de poliuretano, tal como SW- 138 disponible en Worthen Industries (UPACO Adhesives Division) (Nashua, NH). Otros adhesivos apropiados incluyen SW-042 (tambien de Worthen). En realizaciones especificas, el adhesivo es curado SW-042 con SW-043 (un curativo para adhesivos de uretano, tambien de Worthen). Tales adhesivos proporcionan una resistencia de union suficiente para minimizar el riesgo de separacion/delaminacion tras la exposicion al agua, al tiempo que presentan la flexibilidad requerida para el desgaste y adhesion apropiados del sistema flexible, finito y tambien son estables bajo condiciones de almacenamiento tipicas. Otros adhesivos candidatos pueden ser rastreados para estas propiedades utilizando protocolos conocidos en la tecnica, tales como los ilustrados en los ejemplos. En algunas realizaciones, el adhesivo se aplica a un espesor de aproximadamente 0.1 mils a aproximadamente 1.0 mils,
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incluyendo aproximadamente 0.5 mils. En realizaciones especificas, el adhesivo se aplica a un espesor de aproximadamente 0.1 mils
En la presente invencion se descubrio sorprendentemente que la eleccion de la capa de soporte como se describe en este documento y la eleccion del adhesivo utilizado en una capa de soporte como se describe en este documento puede afectar a la estabilidad de la composicion. Por ejemplo, las composiciones de anfetamina transdermica hechas con una capa de soporte como se describe en este documento pueden presentar perfiles de degradacion favorables, y pueden no presentar la formacion de degradantes que se pueden formar con otras capas de soporte. De acuerdo con algunas realizaciones, los sistemas finitos, flexibles como se describen en este documento son mas estables frente a la formacion de degradantes en comparacion con sistemas comparables preparados con una capa de soporte diferente, tal como exhibiendo la formacion de productos menos degradantes y/o una cantidad menor de productos degradantes. Como se utiliza en este documento, el termino "degradante" y "productos degradantes" se refiere a productos de degradacion de la anfetamina (o sal o profarmaco farmaceuticamente aceptable de la misma), tambien denominados en la tecnica como "asociados" o "relacionados". En algunas realizaciones, un sistema flexible, finito como el descrito en este documento presenta, despues del almacenamiento a 40°C, durante 3.5 meses (opcionalmente a una humedad relativa del 75%), la formacion de hasta un maximo de aproximadamente 1.0% p/p de degradantes, en base al peso total de anfetamina (o sal o profarmaco farmaceuticamente aceptable de la misma) formulado en el sistema. En otras realizaciones, un sistema flexible, finito como el descrito en este documento presenta, despues del almacenamiento a 40°C, durante 3.5 meses (opcionalmente a una humedad relativa del 75%), la formacion de hasta un maximo de aproximadamente 0.75% p/p de degradantes, en base al peso total de anfetamina (o sal o profarmaco farmaceuticamente aceptable de la misma) formulado en el sistema. En otras realizaciones, un sistema flexible, finito como el descrito en este documento presenta, despues del almacenamiento a 40°C, durante 3.5 meses (opcionalmente a una humedad relativa del 75%), la formacion de hasta aproximadamente 0.5% p/p de degradantes, en base al peso total de anfetamina (o sal o profarmaco farmaceuticamente aceptable de la misma) formulada en el sistema. Como se ha indicado anteriormente, las capas de soporte candidatas especificas y los adhesivos candidatos para las mismas se pueden examinar para determinar su impacto sobre la estabilidad utilizando protocolos conocidos en la tecnica, tales como los ilustrados en los siguientes ejemplos.
Revestimiento desprendible
Las composiciones en la forma flexible, finita pueden comprender ademas un revestimiento desprendible, por lo general situado adyacente a la cara opuesta del sistema como la capa de soporte. Cuando esta presente, el revestimiento desprendible se retira del sistema antes de su uso para exponer la capa de matriz polimerica antes de la aplicacion topica. Los materiales apropiados para usar como revestimientos desprendibles son bien conocidos en la tecnica y disponibles comercialmente, tales como revestimientos desprendibles de poliester, incluyendo revestimientos desprendibles de poliester recubiertos, tales como revestimientos desprendibles de poliester siliconizados o revestidos con fluoro. En realizaciones especificas, el revestimiento desprendible es un revestimiento desprendible de poliester recubierto de silicio, tales como los disponibles de Loparex Inc. (Iowa City, IA), incluyendo los vendidos como producto D 3.0 CL PET 4000E/000, con un espesor de aproximadamente 3 mils (+/- 10%). En otras realizaciones especificas, el revestimiento desprendible es un revestimiento desprendible de poliester revestido con fluoropolimero, tales como los disponibles de 3M (St. Paul, MN), incluyendo los vendidos como Scotchpak™ 9744, que tiene un espesor de aproximadamente 2.9 mils (+/- 0.2 mils).
Metodos de Fabricacion
Las composiciones descritas en este documento se pueden preparar por metodos conocidos en la tecnica. Como una etapa, las matrices polimericas descritas en la presente invencion se pueden preparar por metodos conocidos en la tecnica, tales como mezclar (mezcla) el al menos un polimero(s) acrilico(s) de funcion no acido en forma de polvo o liquido con una cantidad apropiada de farmaco en la presencia de un solvente apropiado, tal como un solvente organico volatil, opcionalmente con otros excipientes. Para formar un producto final, la mezcla de farmaco/polimero/solvente se puede colar sobre un revestimiento desprendible (opcionalmente, a temperatura y presion ambiente) seguido por evaporacion del o del(los) solvente(s) volatil(es), por ejemplo, a temperatura ambiente, temperatura ligeramente elevada, o mediante una etapa de calentamiento/secado, para formar la matriz polimerica que contiene el farmaco sobre un revestimiento desprendible. Se puede aplicar una capa de soporte preformada para formar un producto final.
Un metodo general de ejemplo para preparar un producto final unitario de una composicion como se describe en este documento en una forma flexible, finita, es como sigue:
1. Se combinan cantidades apropiadas de uno o mas polimeros acrilicos de funcion no acido, solvente(s) y/o cosolvente(s) y excipiente(s) opcional(es), y se mezclan a fondo en un recipiente. 2
2. Se adiciona la anfetamina a la mezcla y se lleva a cabo la agitacion hasta que el farmaco se mezcla de forma uniforme en la misma. (Alternativamente, todos los componentes se pueden combinar en un recipiente de mezcla tal como un tambor antes de que se produzca cualquier mezcla, y la mezcla se puede efectuar volteando el tambor).
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3. La composicion se transfiere a una operacion de revestimiento donde se recubre sobre un revestimiento desprendible a un espesor especificado controlado. A continuacion, la composicion recubierta se hace pasar a traves de un horno con el fin de expulsar todos los solventes de procesamiento volatiles.
4. La composicion revestida sobre el revestimiento desprendible se pone entonces en contacto con una capa de soporte previamente preparada y se envuelve en rollos.
5. Los sistemas de administracion de tamano y forma apropiados se cortan con troquel del material en rollo y despues se embolsan.
Como se ha establecido anteriormente, se puede preparar una capa de soporte mediante el laminado de una capa de pelicula de poliester y una capa de pelicula de poliuretano, con un adhesivo aplicado entre las dos capas.
El orden de las etapas, la cantidad de los ingredientes y la cantidad y el tiempo de agitacion o mezcla pueden ser variables de proceso importantes que dependeran de los polimeros, agentes activos, solventes y/o cosolventes especificos, y los excipientes opcionales utilizados en la composicion, pero estos factores pueden ser ajustados por los expertos en el arte. El orden en el cual se lleva a cabo cada etapa del metodo se puede cambiar si es necesario sin desvirtuar la invencion.
De acuerdo con cualquiera de las realizaciones de las composiciones descritas en este documento, el peso de recubrimiento de la matriz polimerica puede ser, en algunas realizaciones, desde aproximadamente 3 mg/cm2 a aproximadamente 10 mg/cm2, en base al area de superficie activa de la matriz polimerica. Ejemplos de pesos de recubrimiento incluyen aproximadamente 3 mg/cm2, aproximadamente 4 mg/cm2, aproximadamente 5 mg/cm2, aproximadamente 5.5 mg/cm2, aproximadamente 6 mg/cm2, aproximadamente 6.5 mg/cm2, aproximadamente 7 mg/cm2, aproximadamente 7.5 mg/cm2, aproximadamente 8 mg/cm2, aproximadamente 8.5 mg/cm2, aproximadamente 9 mg/cm2, aproximadamente 9.5 mg/cm2, y aproximadamente 10 mg/cm2. En realizaciones especificas, el peso de recubrimiento de la matriz polimerica es de aproximadamente 6.0 a aproximadamente 8.0 mg/cm2, incluyendo aproximadamente 7.0 mg/cm2, en base al area de superficie activa de la matriz polimerica.
De acuerdo con cualquiera de las realizaciones de las composiciones descritas en este documento, la anfetamina puede estar presente, en algunas realizaciones, en una cantidad desde aproximadamente 0.5 mg/cm2 a aproximadamente 3 mg/cm2, en base al area de superficie activa de la matriz polimerica, tal como aproximadamente 1 mg/cm2, incluyendo aproximadamente 1.05 mg/cm2, en base al area de superficie activa de la matriz polimerica. Otras cantidades de ejemplo incluyen aproximadamente 0.75 mg/cm2, 0.8 mg/cm2, 0.9 mg/cm2, 1.0 mg/cm2, 1.05 mg/cm2, 1.1 mg/cm2, 1.2 mg/cm2, y 1.25 mg/cm2, 1.5 mg/cm2, 2.0 mg/cm2, 2.5 mg/cm2, y 3.0 mg/cm2.
De acuerdo con cualquiera de las realizaciones de composiciones descritas en este documento, el tamano del producto final (por ejemplo, la composicion en la forma de un sistema flexible, final) puede ser, en algunas realizaciones, en el intervalo desde aproximadamente 2 cm2 a aproximadamente 60 cm2, incluyendo desde aproximadamente 5 cm2 a aproximadamente 30 cm2, incluyendo aproximadamente 4.75 cm2, 5 cm2, 10 cm2, 15 cm2, 20 cm2, 25 cm2, y 30 cm2. En realizaciones especificas, el producto final incluye una cantidad de anfetamina de aproximadamente 1.05 mg/cm2, de tal manera, por ejemplo, un sistema flexible, finito de 5 cm2 incluye aproximadamente 5.25 mg de anfetamina y sistemas finitos, flexibles que tienen un tamano de 10 cm2, 15 cm2, 20 cm2, 25 cm2, y 30 cm2 tienen cantidades proporcionadas de anfetamina.
Metodos de uso
Las composiciones descritas en este documento son utiles en metodos para la administracion transdermica de anfetamina, incluyendo metodos para tratar trastorno por deficit de atencion, trastorno por deficit de atencion con hiperactividad y/o narcolepsia. En tales realizaciones, una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de anfetamina como se describe en este documento se aplica por via topica a un sujeto que lo necesite.
Las composiciones descritas en este documento logran un flujo transdermico de anfetamina (y/o una o mas sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) de la misma) que es suficiente para tener un efecto terapeutico. Como se utiliza en este documento, el "flujo" (tambien denominado "velocidad de permeacion") se define como la absorcion de un farmaco a traves del tejido cutaneo o de mucosa, y se describe por la primera ley de difusion de Fick:
J = -D (dCm/dx)
donde J es el flujo en g/cm2/s, D es el coeficiente de difusion del farmaco a traves de la piel o mucosa en cm2/seg y dCm/dx es el gradiente de concentracion del farmaco a traves de la piel o mucosa.
En algunas realizaciones, las composiciones consiguen la administracion transdermica de anfetamina durante un periodo de tiempo de aproximadamente 8 a 10 horas, incluyendo un periodo de tiempo de aproximadamente 9
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horas, aunque la composicion se puede aplicar durante un periodo de tiempo mas corto o mas largo. En algunas realizaciones, las composiciones consiguen administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de anfetamina durante un periodo de tiempo de aproximadamente 8 a 10 horas, incluyendo un periodo de tiempo de aproximadamente 9 horas, aunque la composicion se puede aplicar en el sitio de aplicacion para un periodo de tiempo mas corto o mas largo.
De acuerdo con algunas realizaciones, las composiciones descritas en este documento alcanzan la administracion de al menos aproximadamente 80% de la anfetamina dentro de un periodo de tiempo de aproximadamente 8 a 10 horas, incluyendo al menos aproximadamente 90% o mas. Estas realizaciones ofrecen ventajas, tales como la capacidad de dejar las composiciones en su lugar sin resultar en la administracion de anfetamina adicional, lo que puede no ser deseable una vez que se ha administrado la dosis prevista.
De acuerdo con otro aspecto, se proporcionan composiciones transdermicas en la forma flexible, finita que presentan un periodo de inicio corto y una duracion prolongada del efecto terapeutico. Los dos productos orales disponibles comercialmente, el producto Adderall® y el producto Vyvanse®, presentan uno o el otro efecto. Por ejemplo, Adderall® tiene un inicio rapido de aproximadamente 30 minutos, pero una duracion del efecto terapeutico o solamente 6-8 horas. Por otra parte, Vyvanse® (un producto farmaceutico oral que comprende una capsula de lisdexanfetamina dimesilato, un profarmaco de d-anfetamina), tiene una duracion del efecto terapeutico mas larga, pero un periodo de inicio de aproximadamente 2 horas. Por el contrario, se proporcionan en este documento composiciones transdermicas en la forma flexible, finita que consiguen un perfil de administracion del farmaco que presenta tanto un inicio rapido como una duracion prolongada del efecto terapeutico y, de este modo, consigue efectos farmacocineticos deseables que hasta ahora no han sido posibles.
De este modo, de acuerdo con realizaciones especificas, se proporcionan en este documento composiciones transdermicas en la forma flexible, finita que presentan un periodo de inicio periodo de inicio de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 90 minutos, o aproximadamente 45 a aproximadamente 60 minutos, incluyendo aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 45 minutos, aproximadamente 60 minutos, y aproximadamente 75 minutos. Como se utiliza en este documento, "periodo de inicio" se refiere al tiempo que se tarda en alcanzar los niveles en sangre circulante (plasma) de anfetamina despues de la aplicacion de la composicion, tales como niveles circulantes en sangre (plasma) de al menos aproximadamente 2 ng/mL, incluyendo aproximadamente 2 ng/mL a aproximadamente 5 ng/mL, o aproximadamente 3 ng/mL a aproximadamente 4 ng/mL. Tambien se proporcionan en este documento composiciones transdermicas en la forma flexible, finita que, adicional o alternativamente, presentan una duracion del efecto terapeutico de al menos aproximadamente 12 horas, incluyendo de aproximadamente 12 a aproximadamente 16 horas, incluyendo de aproximadamente 14 horas, desde el momento de aplicacion de la composicion, cuando se elimina a aproximadamente 9 horas despues de la aplicacion. Tambien se proporcionan en este documento composiciones transdermicas en la forma flexible, finita que, adicional o alternativamente, presentan un agotamiento del farmaco de tal manera que al menos aproximadamente 85% a aproximadamente 93% del farmaco formulado en las composiciones, incluyendo aproximadamente 90%, se administra o se agota de la composicion a aproximadamente 8-10 horas despues de la aplicacion, tal como a aproximadamente 9 horas despues de la aplicacion. (Los parametros anteriores se describen con referencia a un periodo de aplicacion de 9 horas porque los protocolos actualmente aprobados para la administracion de parches transdermicos de metilfenidato requieren su eliminacion por aproximadamente 9 horas despues de la aplicacion. Este detalle no es limitante del alcance de la invencion o de las propiedades de farmacocinetica de las composiciones descritas en este documento).
De acuerdo con algunas realizaciones, las composiciones descritas anteriormente en este documento mas detalladamente (por ejemplo, que comprenden una matriz polimerica y un soporte como se describe anteriormente en este documento y se ilustran en los ejemplos) presentan uno o mas de (a) un periodo de inicio de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 90 minutos, o aproximadamente 45 a aproximadamente 60 minutos, incluyendo de aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 45 minutos, aproximadamente 60 minutos, y aproximadamente 75 minutos; (b) una duracion del efecto terapeutico de al menos aproximadamente 12 horas, incluyendo de aproximadamente 12 a aproximadamente 16 horas, incluyendo de aproximadamente 14 horas, desde el momento de aplicacion de la composicion, cuando se elimina a aproximadamente 9 horas despues de la aplicacion; y/o (c) un agotamiento del farmaco de tal manera que al menos de aproximadamente 85% a aproximadamente 93% del farmaco formulado en las composiciones, incluyendo aproximadamente 90%, se administra o se agota de la composicion a aproximadamente 8-10 horas despues de la aplicacion, tal como a aproximadamente 9 horas despues de la aplicacion. Sin embargo, este aspecto de la invencion no se limita a estas realizaciones especificas.
Los siguientes ejemplos especificos se incluyen como ilustrativos de las composiciones descritas en este documento. Estos ejemplos no pretenden en modo alguno limitar el alcance de la invencion. Otros aspectos de la invencion seran evidentes para los expertos en el arte a los que pertenece la invencion.
Ejemplo 1A
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se prepara una composicion de matriz polimerica con los siguientes componentes, en base al peso en seco de la matriz polimerica:
67.5% en peso de un polimero acrilico sensible a la presion compuesto por 50% de monomeros de metacrilato (MA) y 50% de monomeros de acrilato de 2-etilhexilo (2-EHA)
17.5% en peso de un polimero acrilico sensible a la presion compuesto por monomeros MA,
monomeros 2-EHA, monomeros de acrilato de butilo y monomeros que contienen un grupo amida 15% en peso de d-anfetamina
La matriz polimerica se aplica a un revestimiento desprendible y se seca.
Se prepara una capa de soporte laminada, mediante el laminado de una capa de pelicula de poliuretano de 1.5 mils de espesor (ST-1882-82, Stevens Urethane) a una capa de pelicula de poliester de 0.5 mils de espesor (Mylar® 813, Dupont Teijin Film) con adhesivo SW-138 (Worthen Industries), aplicada a un espesor de aproximadamente 0.1 mils.
La capa de soporte se aplica a la matriz polimerica para formar un sistema flexible, finito con la capa de pelicula de poliuretano adyacente a la capa de matriz polimerica.
Ejemplo 1B
Se prepara una composicion de matriz polimerica con los siguientes componentes, en base al peso seco de la matriz polimerica:
67.5% en peso de un polimero acrilico sensible a la presion compuesto por 50% de monomeros de metacrilato (MA) y 50% de monomeros de acrilato de 2-etilhexilo (2-EHA)
17.5% en peso de un polimero acrilico sensible a la presion compuesto por monomeros MA,
monomeros 2-EHA, monomeros de acrilato de butilo y monomeros que contienen un grupo amida 15% en peso de d-anfetamina
La matriz polimerica se aplica a un revestimiento desprendible y se seca.
Se prepara una capa de soporte laminada, mediante el laminado de una capa de pelicula de poliuretano de 1.5 mils de espesor (ST-1882-82, Stevens Urethane) a una capa de pelicula de poliester de 0.5 mils de espesor (Mylar® 813, Dupont Teijin Film) con adhesivo SW-042 curado con el agente de curado SW-043 (Worthen Industries), aplicado a un espesor de aproximadamente 0.1 mils.
La capa de soporte se aplica a la matriz polimerica para formar un sistema flexible, finito con la capa de pelicula de poliuretano adyacente a la capa de matriz polimerica.
Ejemplo 2
El siguiente ejemplo evalua la propension de una capa de soporte como se describe en este documento para someterse a separacion/delaminacion cuando se expone al agua.
Los sistemas finitos, flexibles preparados como se describe en el Ejemplo 1B se sumergen en agua y no presentan ninguna delaminacion despues de 24 horas. Por el contrario, los sistemas finitos, flexibles preparados con capas de soporte constituidas por una capa de pelicula de poliuretano y una capa de pelicula de poliester, sin adhesivo o adhesivos diferentes utilizados entre la capa de pelicula de poliuretano y la capa de pelicula de poliester (ADCOTE™ 503E/F o ADCOTE™ 577/577B, ambas de Dow), mostraron una delaminacion parcial despues de 15 minutos y las capas de la capa de soporte laminada se delaminaron completamente despues de 45 minutos.
Ejemplo 3
El siguiente ejemplo evalua la estabilidad de un sistema flexible, finito, tal como se describe en este documento con respecto a la produccion de productos de degradacion.
Los sistemas finitos, flexibles preparados como se describe en el Ejemplo 1B se almacenan durante 3.5 meses a 40°C y presentan una buena estabilidad, incluyen buena estabilidad con respecto al contenido de anfetamina y baja produccion de productos de degradacion. Por el contrario, los sistemas finitos, flexibles preparados con capas de soporte compuestas por una capa de pelicula de poliuretano y una capa de pelicula de poliester, con diferentes adhesivos utilizados entre la capa de pelicula de poliuretano y la capa de pelicula de poliester presentaron una mayor formacion de productos de degradacion, como se muestra a continuacion.
- Soporte
- Contenido de anfetamina (mg/unidad) Contenido de anfetamina (mg/g) Numero de degradantes detectados Cantidad de degradantes (% p/p)
- PU/PET con Bemis 3071
- 11.2 131.9 5 0.93
- PU/PETcon empaquetado grafico AdCode 102E/F
- 10.3 132.9 7 1.69
- Ejemplo 1B
- 13.5 168.1 2 0.38
Ejemplo 4
Se realizo un estudio clfnico de fase I para evaluar la farmacocinetica, la seguridad y la tolerabilidad del sistema descrito en el Ejemplo 1B en ninos con ADHD, utilizando el producto oral Adderall® XR como comparacion. El 5 diseno del estudio fue un estudio cruzado de 3 vias de una dosis unitaria aleatoria, de un solo centro, abierto, con tres periodos, con un periodo de lavado de al menos 4 dias entre tratamientos.
Tratamiento A: sistema de 8.4 mg/8.0 cm2 aplicado durante 9 horas
Tratamiento B: Sistema de 8.4 mg/8.0 cm2 aplicado durante 12 horas
Tratamiento C: una capsula de 10 mg de Adderall® XR
10 Se extrajeron muestras de sangre periodicamente durante 48 horas y se analizaron para d- y 1-anfetamina. En la Figura 1A y 1B (vista ampliada de 0-24 horas) se muestran los resultados (conc. de d-anfetamina (mg/mL) frente al tiempo). Como se ve en las figuras, los sistemas del Ejemplo 1 presentan inicio rapido y administracion sostenida del farmaco.
Inicio
- Tratamiento
- Tiempo (h) d-anfetamina (ng/mL)
- A
- 0.5 0.94
- B
- 1.65
- C
- 3.17
- A
- 1.0 3.59
- B
- 4.77
- C
- 9.11
- A
- 1.5 9.45
- B
- 10.21
- C
- 13.84
- A
- 2.0 13.83
- B
- 14.11
- C
- 16.27
15
Duracion
- Tratamiento
- Tiempo (h) d-anfetamina (ng/mL)
- A
- 14 20.02
- B
- 20.46
- C
- 13.16
- A
- 16 18.04
- B
- 18.08
- C
- 11.56
- A
- 24 9.88
- B
- 10.09
- C
- 6.04
- A
- 36 <0.5
- B
- <0.5
- C
- <0.5
Para el tratamiento A, los sistemas estaban aproximadamente 89% agotados despues de 9 horas, y se administro una dosis aparente de aproximadamente 6.9 mg despues de 9 horas. Para el tratamiento B, los sistemas tenfan un agotamiento de aproximadamente 93% despues de 12 horas y se administro una dosis aparente de 5 aproximadamente 7.1 mg despues de 12 horas. La biodisponibilidad relativa de d-anfetamina durante 24 horas se calculo de la siguiente manera:
Tratamiento A/Tratamiento C (Oral) = 96%
Tratamiento B/Tratamiento C (Oral) = 92%
Tratamiento A/Tratamiento B = 106%
10 La biodisponibilidad relativa aparente promedio transdermica vs. oral en el estudio fue de aproximadamente 90100%. Ambos tratamientos transdermicos alcanzaron perfiles de tiempo/concentracion de anfetamina similares a Adderall® XR, aunque Adderall® XR tuvo un perfodo de inicio mas corto (aproximadamente 0.1 horas en comparacion con aproximadamente 0.5 horas) y los tratamientos transdermicos mostraron mayores concentraciones plasmaticas despues de aproximadamente 6 horas en comparacion con Adderall® XR.
15 Tambien se evaluaron las propiedades de desgaste. Para el tratamiento A, el 88% de los sistemas presentaron una buena adhesion (esencialmente no se despego de la piel) durante el perfodo de aplicacion de 9 horas. Para el tratamiento B, el 94% de los sistemas presentaron una buena adhesion (esencialmente no se despego de la piel) durante el perfodo de aplicacion de 12 horas. Para el tratamiento A, el 41% no dejo residuos adhesivos y el 47% dejo un residuo ligero de adhesivo (algunos no se evaluaron). Para el tratamiento B, el 78% no dejo residuos 20 adhesivos y el 17% dejo un residuo ligero de adhesivo (algunos no se evaluaron).
En general, los sistemas transdermicos eran seguros y tolerables con un perfil de seguridad similar al del producto de referencia Adderall® XR.
Ejemplo 5
Se realizo un estudio clfnico para evaluar la farmacocinetica de diferentes dosis de sistemas formulados como se 25 describe en el Ejemplo 1 en ninos con ADHD. El diseno del estudio fue un estudio cruzado de 3 vfas de una dosis unitaria aleatoria, de un solo centro, abierto, con tres perfodos, con un perfodo de lavado de 7 dfas entre los tratamientos.
Tratamiento A: sistema de 5 mg/4.76 cm2 aplicado durante 9 horas
Tratamiento B: sistema de 10 mg/9.52 cm2 aplicado durante 9 horas Tratamiento C: sistema de 20 mg/19.05 cm2 aplicado durante 9 horas
Se extrajeron muestras de sangre periodicamente durante 36 horas y se analizaron para d- y 1-anfetamina. En la Figura 2 se muestran los resultados (conc. de d-anfetamina (mg/mL) frente al tiempo). Como se ve en la figura, los 5 sistemas del Ejemplo 1 muestran inicio rapido y administracion sostenida del farmaco, con un perfil de concentracion en plasma dependiente de la dosis.
Para el tratamiento A, los sistemas estaban aproximadamente 89% agotados despues de 9 horas, y se administro una dosis aparente de aproximadamente 4.42 mg despues de 9 horas, con un tiempo de inicio medio de aproximadamente 0.6 horas, una Cmax media de aproximadamente 18.8 ng/mL, un Tmax medio de 9.00 horas, y 10 una AUC media (24 horas) de 282.56 ng*hr/mL. Para el tratamiento B, los sistemas estaban aproximadamente 91% agotados despues de 9 horas y se administro una dosis aparente de aproximadamente 9.01 mg despues de 9 horas, con un tiempo de inicio medio de aproximadamente 0.4 horas, una Cmax media de aproximadamente 39.7 ng/mL, un Tmax medio de 7.2 horas, y una AUC media (24 horas) de 582.17 ng*hr/mL. Para el tratamiento C, los sistemas se agotaron aproximadamente 90% despues de 9 horas y se administro una dosis aparente de aproximadamente 15 18.0 mg despues de 9 horas, con un tiempo de inicio medio de aproximadamente 0.4 horas, una Cmax media de
aproximadamente 85.4 ng/mL, un Tmax medio de 6.9 horas, y una AUC media (24 horas) de 1260.60 ng*hr/mL.
En general, los sistemas transdermicos presentaron perfiles farmacocineticos lineales sobre dosis que varian de 5 a 20 mg.
Claims (18)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Una composicion para la administracion transdermica de anfetamina en la forma de un sistema flexible, finito para aplicacion topica, que comprende (i) una matriz polimerica que comprende anfetamina o una sal o profarmaco farmaceuticamente aceptable de la misma y (ii) una capa de soporte que comprende (a) una capa de pelicula de poliuretano y (b) una capa de pelicula de poliester, en donde un adhesivo de poliuretano esta dispuesto entre la capa de pelicula de poliuretano y la capa de pelicula de poliester, en donde la capa de pelicula de poliuretano de la capa de soporte esta adyacente a la matriz polimerica.
- 2. La composicion de la reivindicacion 1, en donde la capa de pelicula de poliuretano esta compuesta por un polimero polieter de poliuretano aromatico.
- 3. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la capa de pelicula de poliuretano tiene un espesor de 38.1 pm (1.5 mils) o desde 10.2 pm (0.4 mils) a 15.2 pm (0.6 mils).
- 4. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el adhesivo de poliuretano de la capa de soporte se selecciona del grupo que consiste en uretanos de polieter terminados en isocianato y uretanos de poliester terminados en isocianato, que opcionalmente se pueden curar o formar parte de un adhesivo de dos componentes.
- 5. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la anfetamina es la base libre de d- anfetamina.
- 6. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la matriz polimerica comprende al menos un polimero acrilico, en donde opcionalmente la matriz polimerica comprende al menos un polimero acrilico de funcion no acido.
- 7. La composicion de la reivindicacion 6, en donde al menos un polimero acrilico de funcion no acido incluye(i) monomeros de acrilato de metilo y acrilato de 2-etilhexilo y, opcionalmente, monomeros de metacrilato de metilo o(ii) acrilato de metilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de butilo y monomeros que contienen un grupo amida, y, opcionalmente, monomeros de metacrilato de metilo.
- 8. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la matriz polimerica comprende 10-20% en peso de anfetamina o una sal o profarmaco farmaceuticamente aceptable de la misma.
- 9. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la matriz polimerica comprende (a) primer polimero acrilico de funcion no acido, que incluye 50% de monomeros de acrilato de metilo y 50% de monomeros de acrilato de 2-etilhexilo, en base al peso del primer polimero acrilico; (b) un segundo polimero acrilico de funcion no acido que incluye monomeros de acrilato de metilo, monomeros de acrilato de 2-etilhexilo, monomeros de acrilato de butilo y monomeros que contienen un grupo amida, y (c) 10-20% en peso de anfetamina o una sal o profarmaco farmaceuticamente aceptable de la misma.
- 10. La composicion de la reivindicacion 8, en donde la matriz polimerica consiste en 67.5% en peso de dicho primer polimero acrilico de funcion no acido, 17.5% en peso de dicho segundo polimero acrilico de funcion no acido y 15% en peso de anfetamina, en base al peso seco total de la matriz polimerica.
- 11. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la matriz polimerica tiene un peso de recubrimiento de 6-8 mg/cm2, en base al area de superficie activa de la matriz polimerica; en donde la composicion comprende 1 mg/cm2 de anfetamina; y/o en donde el sistema flexible, finito tiene un tamano de 2 cm2 a 60 cm2.
- 12. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende ademas un revestimiento desprendible.
- 13. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composicion libera anfetamina durante un periodo de tiempo de 8-10 horas.
- 14. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composicion es estable frente a la formacion de degradantes.
- 15. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composicion presenta, despues del almacenamiento a 40°C, durante 3.5 meses, la formacion de hasta un maximo de 1.0% p/p de degradantes, en base al peso total de anfetamina o sal o profarmaco farmaceuticamente aceptable de la misma formulado en la composicion.
- 16. Una composicion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso en la administracion transdermica de anfetamina a la piel o mucosa de un sujeto que lo necesite.
- 17. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 o la composicion para el uso de la reivindicacion 16, en donde la composicion presenta un periodo de inicio desde 30 minutos a 90 minutos.5 18. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 o la composicion para el uso de la reivindicacion16, en donde la composicion presenta una duracion del efecto terapeutico de al menos 12 horas desde el momento de aplicacion de la composicion, cuando se retira a 9 horas despues de la aplicacion.
- 19. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 o la composicion para el uso de la reivindicacion 16, en donde el 85% al 93% del farmaco en la composicion se agota a las 8-10 horas despues de la aplicacion.10 20. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para su uso en la estimulacion del sistemanervioso central, tratamiento del trastorno por deficit de atencion (ADD), tratamiento del trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (ADHD) o tratamiento de la narcolepsia.
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