ES2871142T3 - Compuestos de aminopurina sustituidos, composiciones de los mismos y métodos de tratamiento con los mismos - Google Patents

Compuestos de aminopurina sustituidos, composiciones de los mismos y métodos de tratamiento con los mismos Download PDF

Info

Publication number
ES2871142T3
ES2871142T3 ES15848476T ES15848476T ES2871142T3 ES 2871142 T3 ES2871142 T3 ES 2871142T3 ES 15848476 T ES15848476 T ES 15848476T ES 15848476 T ES15848476 T ES 15848476T ES 2871142 T3 ES2871142 T3 ES 2871142T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
purin
cyclohexanecarboxamide
ylamino
chloro
dichloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15848476T
Other languages
English (en)
Inventor
Matthew Alexander
Sogole Bahmanyar
John Fredrerick Boylan
Joshua Hansen
Dehua Huang
Robert Hubbard
Brandon Jeffy
Jim Leisten
Mehran Moghaddam
Raj K Raheja
Heather Raymon
Kimberly Schwarz
Marianne Sloss
Eduardo Torres
Tam Minh Tran
Shuichan Xu
Jingjing Zhao
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Signal Pharmaceuticals LLC
Original Assignee
Signal Pharmaceuticals LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Signal Pharmaceuticals LLC filed Critical Signal Pharmaceuticals LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2871142T3 publication Critical patent/ES2871142T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): o una sal, tautómero, estereoisómero o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido, preferiblemente en donde R1 es: (i) oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidro-tiopirandióxido, piperidilo, oxepanilo u oxaespiroheptilo sustituidos o no sustituidos; o (ii) sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OR, SO2R4, C(=O)R5, C(=O)OR6, C(=O)NRR7, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, en donde cada R es independientemente H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R4 es alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido; R5 es alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R6 es alquilo C1-6 sustituido o no sustituido; y R7 es alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido; o (iii) oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidro-tiopirandióxido, piperidilo, oxepanilo u oxaespiroheptilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, OH, SO2CH3, SO2-tosilo, C(=O)CH3, C(=O)OCH3, C(=O)O-terc-butilo, C(=O)O-isopropilo, C(=O)NHCH3, C(=O)NH-fenilo, metilo, etilo, isopropilo, CH2OH, fenilo, piridilo o bencilo; R2 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R3 es fenilo, sustituido con uno o más halógenos, opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, y -OR', en donde cada R' es independientemente alquilo C1-3 sustituido o no sustituido.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de aminopurina sustituidos, composiciones de los mismos y métodos de tratamiento con los mismos
Campo
En el presente documento se proporcionan determinados compuestos de aminopurina, composiciones que comprenden una cantidad eficaz de tales compuestos, y tales compuestos de aminopurina para su uso en métodos para tratar o prevenir un cáncer, por ejemplo, melanoma, que comprenden administrar una cantidad eficaz de tales compuestos de aminopurina a un sujeto que lo necesite.
Antecedentes
El melanoma es un cáncer que se caracteriza por el crecimiento descontrolado de células productoras de pigmento (melanocitos). El melanoma maligno se desarrolla a partir de una transformación neoplásica de melanocitos, que se encuentran predominantemente en la capa basal de la epidermis y el ojo. (Spagnolo F et al., Archives of Dermatology Research, 2012, 304: 177-184; Hurst E A et al., Archives of Dermatology Research, 2003, 139: 1067-1073). El melanoma maligno es la forma más agresiva de cáncer de piel. En 2014, se estima que habrá 76.100 nuevos casos de melanoma de la piel y se estima que morirán de esta enfermedad 9.710 personas. (SEER Stat Fact Sheets: Melanoma of the Skin, Surveillance Epidemiology and End Results Program, - se accedió el 2 de junio de 2014 en http://seer.cancer.gov/statfacts/html/melan.html).
Aunque la extirpación quirúrgica de lesiones tempranas de melanoma conduce a una tasa de cura del 90%, el melanoma avanzado resiste la quimioterapia y tiende a hacer metástasis rápidamente (Spagnolo F et al., Archives of Dermatology Research, 2012, 304: 177-184); por estas razones, el pronóstico del melanoma avanzado es malo, con tasas de supervivencia a 5 años del 78% para los pacientes en estadio IIIA, el 59% para los pacientes en estadio IIIB, y el 40% para los pacientes en estadio IIIC, respectivamente. (Balch CM et al., Journal of Clinical Oncology, 2009, 27 (36): 6199-6206). Para los pacientes con metástasis a distancia, el pronóstico empeora significativamente, con tasas de supervivencia a 1 año del 62% para el estadio M1a, el 53% para el estadio M1b y solo el 33% para el estadio M1c. (Balch CM et al., Journal of Clinical Oncology, 2009, 27 (36): 6199-6206).
Las opciones de tratamiento para el melanoma metastásico son limitadas. Antes de 2011, la FDA solo había aprobado dos terapias para melanoma metastásico: dacarbazina e interleucina 2 en dosis altas ("HD IL-2"), ninguna de las cuales aumentó la mediana de supervivencia global. (Hill G et al., Cancer, 1984, 53:1299-1305; Atkins M et al., Journal of Clinical Oncology, 1999, 17 (7): 2105-2116; Phan G et al., Journal of Clinical Oncology, 2001, 19 (15): 3477-3482). Además, la dacarbazina está limitada por una baja tasa de respuesta del 10% al 15%, mientras que HD IL-2 tiene una tasa de respuesta aún más baja del 6% al 10%. (Finn L et al, BMC Medicine, 2012, 10:23). Durante 2011, la FDA aprobó dos terapias más para melanoma avanzado, vemurafenib (Zelboraf ™ ) e ipilimumab. (Finn L et al., BMC Medicine, 2012, 10:23). Si bien vemurafenib ha demostrado una buena actividad clínica con una alta tasa de respuesta y baja toxicidad, su aplicabilidad se limita al 40%-60% de pacientes con melanoma que albergan una mutación activadora en el gen BRAF que conduce a la activación constitutiva de la ruta de la proteína quinasa activada por mitógenos ("MAPK"), que provoca un aumento de la proliferación celular y un aumento de la actividad oncogénica. (Finn L et al., BMC Medicine, 2012, 10:23). Además, la mayoría de los pacientes que inicialmente responden al tratamiento con inhibidores de BRAF recaen, lo que indica el desarrollo de resistencia a los fármacos y lo que demuestra las limitaciones de dirigirse a una sola ruta para erradicar el melanoma. (Villanueva J et al., Cancer Cell, 2010, 18 (6): 683-695; Spagnolo F et al., Archives of Dermatology Research, 2012, 304: 177-184). El ipilmumab puede inducir respuestas a largo plazo en un subconjunto de pacientes, pero su utilidad está limitada por su baja tasa de respuesta del 10% al 15% y por el hecho de que mejora la mediana del tiempo de supervivencia en solo dos meses. (Finn L et al., BMC Medicine, 2012, 10:23). Por tanto, sigue existiendo una gran necesidad de terapias adicionales para el tratamiento del melanoma.
El documento US2008/0021048 describe compuestos de aminopurina, composiciones que comprenden tales compuestos de aminopurina y métodos para tratar o prevenir el cáncer, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad renal, una afección autoinmune, una afección inflamatoria, degeneración macular, lesión por isquemiareperfusión, dolor y síndromes relacionados, emaciación relacionada con enfermedades, una afección relacionada con el asbesto, hipertensión pulmonar, lesión/daño del sistema nervioso central (SNC) o una afección tratable o prevenible mediante la inhibición de la ruta de JNK mediante la administración de tales compuestos de aminopurina.
Compendio
En el presente documento se proporcionan compuestos que tienen la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
o una sal, tautómero, estereoisómero o enantiómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R1 es heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido, preferiblemente en donde R1 es:
(i) oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropi ran ilo, tetrahidrotiopirandióxido, piperidilo, oxepanilo u oxaespiroheptilo sustituidos o no sustituidos; o
(ii) sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OR, SO2 R4, C(=O)R5, C(=O)OR6, C(=O)NRR7, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, en donde cada R es independientemente H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R4 es alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido; R5 es alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R6 es alquilo C1-6 sustituido o no sustituido; y R7 es alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido; o
(iii) oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidro-tiopirandióxido, piperidilo, oxepanilo u oxaespiroheptilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, OH, SO2CH3 , SO2-tosilo, C(=O)CH3, C(=O)OCH3, C(=O)O-terc-butilo, C(=O)O-isopropilo, C(=O)NHCH3, C(=O)NH-fenilo, metilo, etilo, isopropilo, CH2OH, fenilo, piridilo o bencilo;
R2 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido;
R3 es fenilo, sustituido con uno o más halógenos, opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, y -OR', en donde cada R' es independientemente alquilo C1-3 sustituido o no sustituido.
Un compuesto de fórmula (I) o una sal, tautómero, isotopólogo o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo (a cada uno de los cuales se hace referencia en el presente documento como un "compuesto de aminopurina") puede usarse en los métodos proporcionados en el presente documento. El compuesto de fórmula (I) o una sal, tautómero, isotopólogo o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo es útil para tratar o prevenir un cáncer, por ejemplo, melanoma.
En un aspecto, en el presente documento se proporcionan compuestos de aminopurina tal como se describe en la presente divulgación, tal como, por ejemplo, en la Tabla 1.
En un aspecto, en el presente documento se proporcionan productos farmacéuticos que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de aminopurina tal como se describe en el presente documento, y un portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es adecuada para administración oral, parenteral, mucosal, transdérmica o tópica.
En un aspecto, en el presente documento se proporcionan compuestos de Aminopurina para su uso en métodos para tratar o prevenir el melanoma, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto de aminopurina tal como se describe en el presente documento; y un portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, en el presente documento se proporcionan compuestos de aminopurina para su uso en métodos para tratar o prevenir el melanoma, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de aminopurina. El compuesto de aminopurina tal como se proporciona en el presente documento es para su uso en métodos para tratar o prevenir el melanoma, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto de aminopurina. El compuesto de aminopurina tal como se proporciona en el presente documento es para su uso en métodos para tratar o prevenir el melanoma, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto de aminopurina; y un portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, en el presente documento se proporciona un método para inhibir una quinasa en una célula que expresa dicha quinasa, que comprende poner en contacto dicha célula con una cantidad eficaz del compuesto de aminopurina tal como se describe en el presente documento. El método es un método in vitro o ex vivo. También se proporciona el compuesto de aminopurina para su uso en dichos métodos.
En otro aspecto, en el presente documento se describen métodos para preparar compuestos de aminopurina tal como se describe en el presente documento.
Las presentes realizaciones pueden comprenderse de forma más completa por referencia a la descripción detallada y los ejemplos, que se pretende que ejemplifiquen realizaciones no limitativas.
Descripción detallada
Definiciones
Un grupo "alquilo" es un hidrocarburo no cíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada que tiene de desde 1 hasta 1 0 átomos de carbono, normalmente desde 1 hasta 8 carbonos o, en algunas realizaciones, desde 1 hasta 6 , de 1 a 4, o de 2 a 6 átomos se carbono. Los grupos alquilo representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo y -n-hexilo; mientras los alquilos saturados ramificados incluyen -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -ferc-butilo, -isopentilo, -neopentilo, ferc-pentilo, -2-metilpentilo, -3-metilpentilo, -4-metilpentil, -2,3-dimetilbutilo y similares. Los ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, pero se limitan a, vinilo, alilo, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -CeCH, -CeC(CH3), -CeC(CH2CH3), -CH2CECH, -CH2CeC(CH3) y -CH2CeC(CH2CH3), entre otros. Un grupo alquilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando se dice que los grupos alquilo descritos en el presente documento están "sustituidos", pueden estar sustituidos con cualquier sustituyente o sustituyentes como los que se encuentran en los compuestos y realizaciones a modo de ejemplo descritos en el presente documento, así como halógeno (cloro, yodo, bromo o flúor); alquilo; hidroxilo; alcoxilo; alcoxialquilo; amino; alquilamino; carboxilo; nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonilo; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonilo; sulfinilo; sulfona; sulfonamida; cetona; aldehído; éster; urea; uretano; oxima; hidroxilamina; alcoxiamina; ariloxiamina, aralcoxiamina; N-óxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; B(OH)2 , o O(alquil)aminocarbonilo.
Un grupo "cicloalquilo" es un grupo alquilo cíclico saturado o parcialmente saturado de desde 3 hasta 10 átomos de carbono que tiene un único anillo cíclico o múltiples anillos condensados o con puente que puede estar opcionalmente sustituidos con desde 1 hasta 3 grupos alquilo. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 miembros de anillo, mientras que en otras realizaciones el número de átomos de carbono del anillo varía entre 3 y 5, entre 3 y 6 , o entre 3 y 7. Tales grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo único tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 1 -metilciclopropilo, 2 -metilciclopentilo, 2 -metilciclooctilo, y similares, o estructuras de múltiples anillos o con puente tales como 1 -biciclo[1.1.1 ]pentilo, biciclo[2.1.1 ]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, adamantilo y similares. Los ejemplos de grupos cicloalquilo insaturados incluyen ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, entre otros. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. Tales grupos cicloalquilo sustituidos incluyen, a modo de ejemplo, ciclohexanol y similares.
Un grupo "arilo" es un grupo carbocíclico aromático de desde 6 hasta 14 átomos de carbono que tiene un único anillo (p. ej., fenilo) o múltiples anillos condensados (p. ej., naftilo o antrilo). En algunas realizaciones, los grupos arilo contienen 6-14 carbonos, y en otras desde 6 hasta 12 o incluso de 6 a 10 átomos de carbono en las partes de anillo de los grupos. Los arilos particulares incluyen fenilo, bifenilo, naftilo y similares. Un grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido. La expresión "grupos arilo" también incluye grupos que contienen anillos condensados, tales como sistemas de anillos aromáticos-alifáticos condensados (p. ej., indanilo, tetrahidronaftilo, y similares).
Un grupo "heteroarilo" es un sistema de anillos de arilo que tiene de uno a cuatro heteroátomos como átomos del anillo en un sistema de anillos heteroaromático, en donde el resto de los átomos son átomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos heteroarilo contienen de 3 a 6 átomos de anillo, y en otras de desde 6 hasta 9 o incluso de 6 a 10 átomos en las partes de anillo de los grupos. Los heteroátomos adecuados incluyen oxígeno, azufre y nitrógeno. En determinadas realizaciones, el sistema de anillos heteroarilo es monocíclico o bicíclico. Los ejemplos no limitativos incluyen, pero no están limitados a, grupos tales como los grupos pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo (p. ej., benzo[d]isoxazolilo), tiazolilo, pirolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo, indolilo (p. ej., indolil-2 -onilo o isoindolin-1 -onilo), azaindolilo (pirrolopiridilo o 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo), indazolilo, bencimidazolilo (p. ej., 1H-benzo[d]imidazolilo), imidazopiridilo (p. ej., azabencimidazolilo o 1H-imidazo[4,5-b]piridilo), pirazolopiridilo, triazolopiridilo, benzotriazolilo (p. ej., 1H-benzo[d][1,2,3]triazolilo), benzoxazolilo (p. ej., benzo[d]oxazolilo), benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, isoxazolopiridilo, tianaftalenilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo (p. ej., 3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-onilo), tetrahidroquinolinilo, quinoxalinilo, y quinazolinilo.
Un "heterociclilo" es un cicloalquilo aromático (también denominado heteroarilo) o no aromático en el que de uno a cuatro átomos de carbono del anillo están reemplazados independientemente con un heteroátomo del grupo que consiste en O, S y N. En algunas realizaciones, los grupos heterociclilo incluyen de 3 a 10 miembros de anillo, mientras que otros grupos de este tipo tienen de 3 a 5, de 3 a 6 , o de 3 a 8 miembros de anillo. Los heterociclilos también pueden estar unidos a otros grupos en cualquier átomo del anillo (es decir, en cualquier átomo de carbono o heteroátomo del anillo heterocíclico). Un grupo heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. Los grupos heterociclilo abarcan sistemas de anillos insaturados, parcialmente saturados y saturados, tales como, por ejemplo, grupos imidazolilo, imidazolinilo e imidazolidinilo (p. ej., imidazolidin-4-ona o imidazolidin-2,4-dionilo). La expresión heterociclilo incluye especies de anillos condensados, incluyendo aquellos que comprenden grupos aromáticos y no aromáticos condensados, tales como, por ejemplo, 1- y 2-aminotetralina, benzotriazolilo (p. ej., 1H-benzo[d][1,2,3]triazolilo), bencimidazolilo (p. ej., 1H-benzo[d]imidazolilo), 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, y benzo[1,3]dioxolilo. La expresión también incluye sistemas de anillos policíclicos con puente que contienen un heteroátomo, tal como, pero no limitado a, quinuclidilo. Los ejemplos representativos de un grupo heterociclilo incluyen, pero no están limitados a, los grupos aziridinilo, azetidinilo, azepanilo, oxetanilo, pirrolidilo, imidazolidinilo (p. ej., imidazolidin-4-onilo o imidazolidin-2,4-dionilo), pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo, dioxolilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo (p. ej., benzo[d]isoxazolilo), tiazolilo, tiazolinilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piperidilo, piperazinilo (p. ej., piperazin-2-onilo), morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo (p. ej., tetrahidro-2H-piranilo), tetrahidrotiopiranilo, oxatianilo, dioxilo, ditianilo, piranilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, dihidropiridilo, dihidroditiinilo, dihidroditionilo, 1,4-dioxaespiro[4.5]decanilo, homopiperazinilo, quinuclidilo, indolilo (p. ej., indolil-2-onilo o isoindolin-1-onilo), indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo, azaindolilo (pirrolopiridilo o 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo), indazolilo, indolizinilo, benzotriazolilo (p. ej. 1H-benzo[d][1,2,3]triazolilo), bencimidazolilo (p. ej., 1H-benzo[d]imidazolilo o 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onilo), benzofuranilo, benzotiofenilo, benztiazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazinilo, benzoditiinilo, benzoxatiinilo, benzotiazinilo, benzoxazolilo (es decir, benzo[d]oxazolilo), benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, pirazolopiridilo (por ejemplo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridilo, 1H-pirazolo[4,3-b]piridilo), imidazopiridilo (p. ej., azabencimidazolilo o 1H-imidazo[4,5-b]piridilo), triazolopiridilo, isoxazolopiridilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo (p. ej., 3,4-dihidroisoquinolin-1 (2H)-onilo), quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, pteridinilo, tianaftalenilo, dihidrobenzotiazinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroindolilo, dihidrobenzodioxinilo, tetrahidroindolilo, tetrahidroindazolilo, tetrahidrobencimidazolilo, tetrahidrobenzotriazolilo, tetrahidropirrolopiridilo, tetrahidropirazolopiridilo, tetrahidroimidazopiridilo, tetrahidrotriazolopiridilo, tetrahidropirimidin-2(1H)-ona y tetrahidroquinolinilo. Los grupos heterociclilo no aromáticos representativos no incluyen especies de anillos condensados que comprenden un grupo aromático condensado. Los ejemplos de grupos heterociclilo no aromáticos incluyen aziridinilo, azetidinilo, azepanilo, pirrolidilo, imidazolidinilo (p. ej., imidazolidin-4-onilo o imidazolidin-2,4-dionilo), pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo (p. ej., piperazin-2-onilo), morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo (p. ej., tetrahidro-2H-piranilo), tetrahidrotiopiranilo, oxatianilo, ditianilo, 1,4-dioxaespiro[4.5]decanilo, homopiperazinilo, quinuclidilo o tetrahidropirimidin-2(1H)-ona. Los grupos heterociclilo sustituidos representativos pueden estar monosustituidos o sustituidos más de una vez, tal como, pero no limitado a, los grupos piridilo o morfolinilo, que están sustituidos en 2, 3, 4, 5, o 6, o disustituidos con diversos sustituyentes tales como los enumerados más adelante.
Un grupo "cicloalquilalquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-cicloalquilo, en donde alquilo y cicloalquilo son tal como se definieron anteriormente. Los grupos cicloalquilalquilo sustituidos pueden estar sustituidos en el alquilo, el cicloalquilo, o tanto en la partes de alquilo como de cicloalquilo del grupo. Los grupos cicloalquilalquilo representativos incluyen, pero no están limitados a, metilciclopropilo, metilciclobutilo, metilciclopentilo, metilciclohexilo, etilciclopropilo, etilciclobutilo, etilciclopentilo, etilciclohexilo, propilciclopentilo, propilciclohexilo y similares.
Un grupo "aralquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-arilo, en donde alquilo y arilo están definidos anteriormente. Los grupos aralquilo sustituidos pueden estar sustituidos en el alquilo, el arilo, o tanto en las partes de alquilo como de arilo del grupo. Los grupos aralquilo representativos incluyen, pero no están limitados a, los grupos bencilo y fenetilo y grupos (cicloalquilaril)alquilo condensados, tal como 4-etil-indanilo.
Un grupo "heterociclilalquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-heterociclilo, en donde alquilo y heterociclilo están definidos anteriormente. Los grupos heterociclilalquilo sustituidos pueden estar sustituidos en el alquilo, el heterociclilo, o tanto en las partes de alquilo como de heterociclilo del grupo. Los grupos heterociclilalquilo representativos incluyen, pero no están limitados a, 4-etil-morfolinilo, 4-propilmorfolinilo, furan-2-il metilo, furan-3-il metilo, piridin-3-il metilo, tetrahidrofuran-2-il etilo, e indol-2-il propilo.
Un "halógeno" es cloro, yodo, bromo o flúor.
Un grupo "hidroxialquilo" es un grupo alquilo tal como se ha descrito en el presente documento sustituido con uno o más grupos hidroxilo.
Un grupo "alcoxilo" es -O-(alquilo), en donde alquilo está definido en el presente documento.
Un grupo "alcoxialquilo" es -(alquilo)-O-(alquilo), en donde alquilo está definido en el presente documento.
Un grupo "amino" es un radical de la fórmula: -NH2.
Un grupo "hidroxilamina" es un radical de la fórmula: -N(R#)OH o -NHOH, en donde R# es un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, sustituido o no sustituido, tal como se define en el presente documento.
Un grupo "alcoxiamina" es un radical de la fórmula: -N(R#)O-alquilo o -NHO-alquilo, en donde R# y alquilo son tal como se definen en el presente documento.
Un grupo "ariloxiamina" es un radical de la fórmula: -N(R#)O-arilo o -NHO-arilo, en donde R# y arilo son tal como se definen en el presente documento.
Un grupo "aralcoxiamina" es un radical de la fórmula: -N(R#)O-aralquilo o -NHO-aralquilo, en donde R# y aralquilo son tal como se definen en el presente documento.
Un grupo "alquilamina" es un radical de fórmula: -NH-alquilo o -N(alquilo)2 , en donde cada alquilo es independientemente tal como se define en el presente documento.
Un grupo "aminocarbonilo" es un radical de la fórmula: -C(=O)N(R#)2 , -C(=O)NH(R#) o -C(=O)NH2 , en donde cada R# es tal como se define en el presente documento.
Un grupo "acilamino" es un radical de la fórmula: -NHC(=O)(R#) o -N(alquil)C(=O)(R#), en donde cada alquilo y R# son independientemente tal como se definen en el presente documento.
Un grupo "O(alquil)aminocarbonilo" es un radical de la fórmula: -O(alquil)C(=O)N(R#)2 , -O(alquil)C(=O)NH(R#) o -O(alquil)C(=O)NH2 , en donde cada R# y alquilo son independientemente tal como se definen en el presente documento.
Un grupo "N-óxido" es un radical de la fórmula: -N+-O-.
Un grupo "carboxilo" es un radical de la fórmula: -C(=O)OH.
Un grupo "cetona" es un radical de la fórmula: -C(=O)(R#), en donde R# es tal como se define en el presente documento.
Un grupo "aldehído" es un radical de la fórmula: -CH(=O).
Un grupo "éster" es un radical de la fórmula: -C(=O)O(R#) o -OC(=O)(R#), en donde R# es tal como se define en el presente documento.
Un grupo "urea" es un radical de la fórmula: -N(alquil)C(=O)N(R)2 , -N(alquil)C(=O)NH(R#), -N(alquil)C(=O)NH2 , -NHC(=O)N(R#)2 , -NHC(=O)NH(R#), o -NHC(=O)NH2 , en donde cada alquilo y R# son independientemente tal como se han definido anteriormente.
Un grupo "imina" es un radical de la fórmula: -N=C(R#)2 o -C (R#)=N(R#), en donde cada R # es independientemente tal como se define en el presente documento.
Un grupo "imida" es un radical de la fórmula: -C(=O)N(R#)C(=O)(R#) o -N((C=O)(R# ))2 , en donde cada R# es independientemente tal como se define en el presente documento.
Un grupo "uretano" es un radical de la fórmula: -OC(=O)N(R#)2 , -OC(=O)NH(R#), -N(R#)C(=O)O(R#), o -NHC(=O)O(R#), en donde cada R# es independientemente tal como se define en el presente documento.
Un grupo "amidina" es un radical de la fórmula: -C(=N(R#))N(R#)2 , -C(=N(R#))NH(R#), -C(=N(R#))NH2 , -C(=NH)N(R#)2 , -C(=NH)NH(R#), -C(=NH)NH2, -N=C(R#)N(R#)2, -N=C(R#)NH(R#), -N=C(R#)NH2, -N(R#)C(R#)=N(R#), -NHC(R#)=N(R#), -N(R#)C(R#)=NH, o -NHC(R#)=NH, en donde cada R# es independientemente tal como se define en el presente documento.
Un grupo "guanidina" es un radical de la fórmula: N(R#)C(=N(R#))N(R#)2 , -NHC(=N(R#))N(R#)2 , -N(R#)C(=NH)N(R#)2 , -N(R#)C(=N(R#))NH(R#), -N(R#)C(=N(R#))NH2, -NHC(=NH)N(R#)2, -NHC(=N(R#))NH(R#), -NHC(=N(R#))NH2, -NHC(=NH)NH(R#), -NHC(=NH)NH2 , -N=C(N(R#)2)2 , -N=C(NH(R#))2 , o -N=C(NH2)2 , en donde cada R# es independientemente tal como se define en el presente documento.
Un grupo "enamina" es un radical de la fórmula: N(R#)C(R#)=C(R#)2 , -NHC(R#)=C(R#)2 , -C(N(R#)2)=C(R#)2 , -C(NH(R#))=C(R#)2 , -C(NH2)=C(R#)2 , -C(R#)=C(R#)(N(R#)2), -C(R#)=C(R#)(NH(R#)) o -C(R#)=C(R#)(NH2), en donde cada R# es independientemente tal como se define en el presente documento.
Un grupo "oxima" es un radical de la fórmula: -C(=NO(R#))(R#), -C(=NOH)(R#), -CH(=NO(R#)), o -CH(=NOH), en donde cada R# es independientemente tal como se define en el presente documento.
Un grupo "hidrazida" es un radical de la fórmula: C(=O)N(R#)N(R#)2 , -C(=O)NHN(R#)2 , -C(=O)N(R#)NH(R#), -C(=O)N(R#)NH2 , -C(=O)NHNH(R#)2 , o -C(=O)NHNH2 , en donde cada R# es independientemente tal como se define en el presente documento.
Un grupo "hidrazina" es un radical de la fórmula: N(R#)N(R#)2 , -NHN(R#)2 , -N(R#)NH(R#), -N(R#)NH2 , -NHNH(R#)2 , o -NHNH2 , en donde cada R# es independientemente tal como se define en el presente documento.
Un grupo "hidrazona" es un radical de la fórmula: -C(=N-N(R#)2)(R#)2 , -C(=N-NH(R#))(R#)2 , -C(=N-NH2)(R#)2 , -N(R#)(N=C(R#)2), o -NH(N=C(R#)2), en donde cada R# es independientemente como se define en el presente documento.
Un grupo "azida" es un radical de la fórmula: -N3.
Un grupo "isocianato" es un radical de la fórmula: -N=C=O.
Un grupo "isotiocianato" es un radical de la fórmula: -N=C=S.
Un grupo "cianato" es un radical de la fórmula: -OCN.
Un grupo "tiocianato" es un radical de la fórmula: -SCN.
Un grupo "tioéter" es un radical de la fórmula; -S(R#), en donde R# es tal como se define en el presente documento.
Un grupo "tiocarbonilo" es un radical de la fórmula: -C(=S)(R#), donde R# es tal como se define en el presente documento.
Un grupo "sulfinilo" es un radical de la fórmula: -S(=O)(R#), donde R# es tal como se define en el presente documento.
Un grupo "sulfona" es un radical de la fórmula: -S(=O)2(R#), en donde R# es tal como se define en el presente documento.
Un grupo "sulfonilamino" es un radical de la fórmula: -NHSO2(R#) o -N (alquilo)SO2(R#), en donde cada alquilo y R# se definen en el presente documento.
Un grupo "sulfonamida" es un radical de la fórmula: -S(=O)2N(R#)2 , o -S(=O)2NH(R#), o -S(=O)2NH2 , en donde cada R# es independientemente tal como se define en el presente documento.
Un grupo "fosfonato" es un radical de la fórmula: -P(=O)(O(R#))2 , -P(=O)(OH)2 , -OP(=O)(O(R#))(R#), o -OP(=O)(OH)(R#), en donde cada R# es independientemente tal como se define en el presente documento.
Un grupo "fosfina" es un radical de la fórmula: -P(R#)2 , en donde cada R# es independientemente tal como se define en el presente documento.
Cuando se dice que los grupos descritos en el presente documento, con la excepción del grupo alquilo, están "sustituidos", pueden estar sustituidos con cualquier sustituyente o sustituyentes apropiados. Son ejemplos ilustrativos de sustituyentes los que se encuentran en los compuestos y realizaciones a modo de ejemplo descritos en el presente documento, así como halógeno (cloro, yodo, bromo o flúor); alquilo; hidroxilo; alcoxilo; alcoxialquilo; amino; alquilamino; carboxilo; nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonilo; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonilo; sulfinilo; sulfona; sulfonamida; cetona; aldehído; éster; urea; uretano; oxima; hidroxilamina; alcoxiamina; ariloxiamina, aralcoxiamina; N-óxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; oxígeno (=O); B(OH)2 , O(alquil)aminocarbonilo; cicloalquilo, que puede ser monocíclico o policíclico condensado o no condensado (p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), o un heterociclilo, que puede ser monocíclico o policíclico condensado o no condensado (p. ej., pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo o tiazinilo); arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico condensado o no condensado (p. ej., fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzimidazolilo, benzotiofenilo, o benzofuranilo) ariloxilo; aralquiloxilo; heterocicliloxilo; y heterociclilalcoxilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "compuesto de aminopurina" se refiere a compuestos de fórmula (I) así como a realizaciones adicionales proporcionadas en el presente documento. En una realización, un "compuesto de aminopurina" es un compuesto indicado en la Tabla 1. El término "compuesto de aminopurina" incluye sales, tautómeros, isotopólogos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los compuestos proporcionados en el presente documento.
Tal y como se usa en el presente documento, el término "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)" se refiere a una sal preparada a partir de un ácido o base no tóxico farmacéuticamente aceptable incluyendo un ácido y base inorgánico y un ácido y base orgánico. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de fórmula (I) incluyen, pero no están limitadas a, sales metálicas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc o sales orgánicas de lisina, N,N’-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los ácidos no tóxicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácido acético, algínico, antranílico, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fórmico, fumárico, furoico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico y ptoluensulfónico. Los ácidos no tóxicos específicos incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y metanosulfónico. Los ejemplos de sales específicas incluyen, por lo tanto, sales de clorhidrato y mesilato. En la técnica se conocen otras, véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) o Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a ed., Mack Publishing, Easton PA (1995).
Tal como se usa en el presente documento, y a no ser que se indique de otro modo, el término "estereoisómero" o "estereoméricamente puro" significa un estereoisómero de un compuesto de aminopurina que carece sustancialmente de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una compuesto estereoméricamente puro que tiene un centro quiral carecerá sustancialmente del enantiómero opuesto del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro que tiene dos centros quirales carecerá sustancialmente de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más de aproximadamente el 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 2 0 % en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente el 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente el 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, o más de aproximadamente el 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto. Los compuestos de aminopurina pueden tener centros quirales y pueden aparecer como racematos, enantiómeros o diastereómeros individuales, y mezclas de los mismos. Todas las formas isoméricas de este tipo están incluidas en las realizaciones descritas en el presente documento, incluyendo las mezclas de las mismas.
El uso de formas estereoméricamente puras de tales compuestos de aminopurina, así como el uso de mezclas de esas formas, se abarcan mediante las realizaciones descritas en el presente documento. Por ejemplo, pueden utilizarse mezclas que comprendan cantidades iguales o dispares de los enantiómeros de un compuesto de aminopurina particular en métodos y composiciones descritos en el presente documento. Estos isómeros pueden resolverse o sintetizarse de manera asimétrica mediante el uso de técnicas convencionales tales como columnas quirales o agentes de resolución quirales. Véase, p. ej., Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, s H, et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, EL, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, SH, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions pág.
268 (EL Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
Debe indicarse que los compuestos de aminopurina pueden incluir isómeros E y Z, o una mezcla de los mismos, e isómeros cis y trans o una mezcla de los mismos. En determinadas realizaciones, los compuestos de aminopurina se aíslan como el isómero E o Z. En otras realizaciones, los compuestos de aminopurina son una mezcla de los isómeros E y Z.
"Tautómeros" se refiere a formas isoméricas de un compuesto que están en equilibrio entre sí. Las concentraciones de las formas isoméricas dependerán del entorno en el que se encuentre el compuesto y pueden diferir dependiendo, por ejemplo, de si el compuesto es un sólido o se encuentra en una disolución orgánica o acuosa. Por ejemplo, en disolución acuosa, los pirazoles pueden presentar las siguientes formas isoméricas, que denominan tautómeros uno de otro:
Figure imgf000008_0001
Como entenderá fácilmente un experto en la técnica, una amplia variedad de grupos funcionales y otras estructuras pueden presentar tautomerismo y todos los tautómeros de compuestos de fórmula (I) están dentro del alcance de la presente invención.
También debería indicarse que los compuestos de aminopurina pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radiactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (121I), azufre-35 (35S), o carbono-14 (14C), o pueden enriquecerse isotópicamente, tal como con deuterio (2H), carbono-13 (13C), o nitrógeno-15 (15N). Tal como se usa en el presente documento, un “isotopólogo” es un compuesto enriquecido isotópicamente. El término "enriquecido isotópicamente" se refiere a un átomo que tiene una composición isotópica diferente a la composición isotópica natural de ese átomo. "Enriquecido isotópicamente" también puede referirse a un compuesto que contiene al menos un átomo que tiene una composición isotópica diferente a la composición isotópica natural de ese átomo. El término "composición isotópica" se refiere a la cantidad de cada isótopo presente para un átomo dado. Los compuestos radiomarcados y enriquecidos isotópicamente son útiles como agentes terapéuticos, p. ej., agentes terapéuticos contra el cáncer y la inflamación, reactivos de investigación, p. ej., reactivos de ensayos de unión, y agentes de diagnóstico, p. ej., agentes de formación de imágenes in vivo. Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los compuestos de aminopurina tal como se describen en el presente documento, ya sean radioactivas o no, se abarquen dentro del alcance de las realizaciones que se proporcionan en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporcionan isotopólogos de los compuestos de aminopurina, por ejemplo, los isotopólogos son compuestos de aminopurina enriquecidos con deuterio, carbono-13 o nitrógeno-15.
"Tratar", tal como se usa en el presente documento, significa un alivio, en su totalidad o en parte, de un trastorno, enfermedad o afección, o uno o más de los síntomas asociados con un trastorno, enfermedad o afección, o ralentizar o detener más progresión o empeoramiento de esos síntomas, o aliviar o erradicar la(s) causa(s) del trastorno, enfermedad o afección en sí. En una realización, el trastorno es melanoma.
"Prevenir", tal como se usa en el presente documento, significa un método para retrasar e/o imposibilitar el inicio, la recurrencia o la propagación, en su totalidad o en parte, de un trastorno, enfermedad o afección; impedir que un sujeto adquiera un trastorno, enfermedad o afección; o reducir el riesgo de un sujeto de adquirir un trastorno, enfermedad o afección. En una realización, el trastorno es melanoma, tal como se describe en el presente documento, o síntomas del mismo.
El término "cantidad eficaz" en relación con un compuesto de aminopurina significa una cantidad capaz de tratar o prevenir un trastorno, enfermedad o afección, o síntomas de los mismos, descritos en el presente documento. En una realización, el trastorno es melanoma.
El término "sujeto" incluye un animal, incluyendo, pero no limitado a, un animal tal como una vaca, mono, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo o cobaya, en una realización un mamífero, en otra realización un ser humano. En una realización, un sujeto es un ser humano que tiene o está en riesgo de tener melanoma, o un síntoma del mismo.
COMPUESTOS DE AMINOPURINA
En el presente documento se proporcionan compuestos que tienen la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000009_0001
o sales, tautómeros, estereoisómeros o enantiómeros farmacéuticamente aceptables, de los mismos,
en donde:
R1 es heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido;
R2 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido;
R3 es fenilo, sustituido con uno o más halógenos, opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, y -OR', en donde cada R' es independientemente alquilo C1-3 sustituido o no sustituido.
En una realización, el compuesto es un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000009_0002
En algunos ejemplos de compuestos de fórmula (I), R es alquilo C1-8 sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, isopentilo o neopentilo, sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos, R está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y OR, en donde cada R es independientemente H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R1 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre F, OH y OCH3. En algunos ejemplos, R es etilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, CH2CH2F, CH2CHF2 , CH2CF3 , CH2CH(CH3)OH, CH2CH(CH3)OCH3, CH(CH3)CH2OH, CH(CH3)CH2OCH3, CH2C(F2)CH2OH, CH2C(F2)CH2OCH3, CH(CF3)CH2OH, CH(CF3) CH2OCH3 , CH(CH2OH) CH2CH3 , CH(CH2OCH3)CH2CH3, CH2C(CH3)2CH2OH, o CH2C(CH3)2CH2OCH3. Por ejemplo, R1 es isopropilo, isobutilo, terc-butilo, CH2CF3 , CH2CH(CH3)OH, CH(CH3)CH2OH, CH(CH3)CH2OCH3, CH2C(F2)CH2OH, CH(CF3)CH2OH, CH(CH2OH)CH2CH3, o CH2C(CH3)2CH2OH.
En un ejemplo, R1 es isopropilo, CH(CH3)CH2OH, o CH(CH2OH)CH2CH3. En algunas realizaciones, R1 es (S)-2-propan-1-ol:
Figure imgf000009_0003
En algunos ejemplos, R1 es cicloalquilo sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos, R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo, sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos, R está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OR, SO2R', alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, y heterociclilo sustituido o no sustituido, en donde cada R es independientemente H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, y cada R' es alquilo C1-3 sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos, R1 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, OH, OCH3 , SO2CH3 , metilo, y heterociclilo de 5 miembros sustituido o no sustituido, por ejemplo, pirrolidindionilo u oxadiazolilo. En algunos otros ejemplos, R1 es ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, OH, OCH3 , SO2CH3 , metilo, pirrolidinadionilo y oxadiazolilo. En algunos ejemplos, R1 es
Figure imgf000010_0001
en donde
cada R1a es independientemente F, OH, OCH3 , SO2CH3 o metilo;
R1b es H o CH3 ;
y a es 0-4.
En algunos ejemplos, R es cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos, R es (alquilo C1-3)-(cicloalquilo C1-8) sustituido o no sustituido, por ejemplo, R1 es CH2-ciclopropilo, CH2-ciclobutilo, CH2-ciclopentilo, CH2-ciclohexilo o CH2-cicloheptilo, sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos, R1 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de (alquilo C1-3)OR u OR, en donde cada R es independientemente H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R1 es CH2-ciclopropilo, CH2-ciclobutilo, CH2-ciclopentilo, o CH2-ciclohexilo, opcionalmente sustituido con uno o más CH2OH u OH.
En algunas realizaciones, R1 es heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R1 es oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopirandióxido, piperidilo, oxepanilo u oxaespiroheptilo, sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R1 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OR, SO2 R4 , C(=O)R5, C(=O)OR6, C(=O)NRR7, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, en donde cada R es independientemente H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R4 es alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido; R5 es alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R6 es alquilo C1-6 sustituido o no sustituido; y R7 es alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R1 es oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidro-tiopirandióxido, piperidilo, oxepanilo u oxaespiroheptilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, OH, SO2CH3 , SO2-tosilo, C(=O)CH3, C(=O)OCH3, C(=O)O-terc-butilo, C(=O)O-isopropilo, C(=O)NHCH3, C(=O)NH-fenilo, metilo, etilo, isopropilo, CH2OH, fenilo, piridilo o bencilo. En una realización, R1 es
Figure imgf000010_0002
en donde cada R1c es independientemente F, OH, metilo o CH2OH;
y c es 0-3.
En algunas realizaciones de este tipo, R1c es F o metilo y c es 1 o 2.
En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (I), R2 es H. En otras, R2 es CH3.
En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (I), R3 es fenilo sustituido con halógeno en posición orto. En una realización R3 es fenilo sustituido con o-fluoro u o-cloro. En algunas realizaciones, el fenilo está adicionalmente sustituido en posición para, por ejemplo, el fenilo está adicionalmente sustituido con p-cloro, p-bromo, p-fluoro, p-CN, p-metilo, p-CF3, o p-OCH3. En otras realizaciones, R3 es fenilo sustituido con halógeno en posición para. En algunas realizaciones, R3 es fenilo sustituido con p-fluoro o p-cloro. En algunas realizaciones, el fenilo está adicionalmente sustituido en posición orto, por ejemplo, el fenilo está adicionalmente sustituido con o-cloro, o-fluoro u o-metilo. En otras realizaciones, R3 es fenilo sustituido con CN en posición para en donde el fenilo está adicionalmente sustituido con o-cloro, u o-fluoro. En aún otras realizaciones, R3 es fenilo sustituido con dihalógeno en posiciones orto, orto. En una realización R3 es fenilo sustituido con o,o-difluoro u o,o-dicloro. En algunas realizaciones, el fenilo está adicionalmente sustituido en posición para, por ejemplo, el fenilo está adicionalmente sustituido con p-cloro, p-bromo, p-fluoro, p-CN, p-metilo, p-CF3, o p-OCH3. En aún otras realizaciones, R3 es fenilo sustituido con dihalógeno en posiciones orto, para. En una realización R3 es fenilo sustituido con o,p-difluoro o fenilo sustituido con o,p-dicloro. En algunas realizaciones, el fenilo está adicionalmente sustituido en posición orto, por ejemplo, el fenilo está adicionalmente sustituido con o-cloro, o-fluoro u o-metilo. En todavía otras realizaciones, R3 es fenilo sustituido con 2,4,6-trihalógeno. En una realización R3 es fenilo sustituido con 2,4,6-trifluoro, fenilo sustituido con 4-cloro-2,6-difluoro, o fenilo sustituido con 2,4,6-tricloro. En aún otra realización, R3 es fenilo sustituido con halógeno en posición orto, CN en posición para. En una realización R3 es fenilo sustituido con o-fluoro-p-CN, o fenilo sustituido con o-cloro-para-CN. En algunas realizaciones, el fenilo está adicionalmente sustituido en posición orto, por ejemplo, el fenilo está adicionalmente sustituido con o-cloro u o-fluoro.
En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (I), R3 es
Figure imgf000011_0001
en donde
cada Hal es independientemente halógeno;
cada R8 es independientemente alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, u OR';
cada R' es independientemente alquilo C1-3 sustituido o no sustituido;
m es 1-3;
y p es 0-2.
En algunas realizaciones, cada Hal es independientemente Cl o F. En otras, cada R8 es independientemente CH3, CF3 , CN, u OCH3. En aún otras, m es 2 o 3. En todavía otras, p es 0 o 1.
En algunas realizaciones de compuestos de fórmula (I), R3 es
Figure imgf000011_0002
y cada Hal es independientemente halógeno.
En algunas realizaciones, cada Hal es independientemente F o Cl.
Las realizaciones adicionales proporcionadas en el presente documento incluyen combinaciones de una o más de las realizaciones particulares expuestas anteriormente.
Los compuestos representativos de fórmula (I) se muestran en la Tabla 1.
Los compuestos de aminopurina expuestos en la tabla 1 se sometieron a prueba en el ensayo antiproliferativo Lox-IMVI descrito en el presente documento y se encontró que tenían actividad en el mismo. En una realización, el compuesto de aminopurina es un compuesto tal como se describe en el presente documento, en donde el compuesto a una concentración de 10 gM inhibe la proliferación celular de melanoma (por ejemplo, de una célula del sujeto, o una línea celular, por ejemplo Lox-IMVI) en al menos aproximadamente el 50% o más.
MÉTODOS PARA ELABORAR COMPUESTOS DE AMINOPURINA
Los compuestos de aminopurina pueden prepararse usando síntesis orgánicas convencionales y materiales de partida disponibles comercialmente. A modo de ejemplo y sin limitación, pueden prepararse compuestos de aminopurina de fórmula (I) tal como se describe en la patente estadounidense n.° 7.723.340, y la patente estadounidense n.° 8.158.635, o tal como se resumen en el esquema 1, que se muestra a continuación, así como en los ejemplos expuestos en el presente documento. Cabe señalar que un experto en la técnica sabría cómo modificar los procedimientos expuestos en los esquemas y ejemplos ilustrativos para llegar a los productos deseados.
Figure imgf000012_0001
Esquema 1
Tal como se muestra en el esquema 1, los compuestos de fórmula (I), en donde R1, R2 y R3 son tal como se definen en el presente documento, pueden prepararse partiendo de una nitropirimidina apropiadamente derivatizada, en donde Hal1 es Cl y Hal2 es Cl. El tratamiento de la nitropirimidina dihalogenada con el derivado apropiado de 4-aminociclohexano-1-carboxamida, en presencia de una base, tal como, por ejemplo, DIEA, TEA o piridina, en un disolvente, tal como por ejemplo, DCM o THF, a temperatura reducida (por ejemplo, -78°C), proporcionó la incorporación de la cadena lateral de ciclohexilamida. El tratamiento de este producto con R1NH2, en presencia de una base, tal como DIEA, TEA o piridina, en un disolvente tal como DCM, THF, dioxano o DMF, a temperatura elevada (por ejemplo, 25 - 80°C), dio como resultado la incorporación de la cadena lateral R1. La reducción del resto nitro, usando, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un catalizador tal como Pd/C, en un disolvente, tal como MeOH o acetato de etilo, proporcionó el derivado de aminopirimidina. El derivado de aminopirimidina se trató con R3NCS, en un disolvente, tal como THF, DMF, NMP, dioxano o EtOH, para obtener el derivado de tiourea (opcionalmente aislado), que se cicló, usando por ejemplo, EDC o DIC, en un disolvente, por ejemplo, THF, dioxano, NMP o DMF, opcionalmente a temperatura elevada (por ejemplo, 40 - 80°C), para proporcionar compuestos de fórmula (I).
Figure imgf000012_0002
Alternativamente, tal como se muestra en el esquema 2, pueden prepararse compuestos de fórmula (I), en donde R1, R2 y R3 son tal como se definen en el presente documento, y R# es alquilo C1-2 , partiendo de, como antes, una nitropirimidina apropiadamente derivatizada, en donde Hal1 es Cl, y Hal2 es Cl. El tratamiento de la nitropirimidina dihalogenada con el derivado apropiado del éster alquílico de 4-aminociclohexano-1-carboxilato, en presencia de una base, tal como, DIEA, TEA o piridina, en un disolvente, tal como DCM o THF, a temperatura reducida (por ejemplo, -78°C), proporcionó la incorporación de la cadena lateral de éster de ciclohexilalquilo. El tratamiento de este producto con R1NH2 , en presencia de una base, tal como DIEA, TEA o piridina, en un disolvente tal como DCM, THF, dioxano o DMF, a temperatura elevada (por ejemplo, 25- 80°C), dio como resultado la incorporación de la cadena lateral de R1. La reducción del resto nitro, usando, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un catalizador tal como Pd/C, en un disolvente, tal como MeOH o acetato de etilo, proporcionó el derivado de aminopirimidina. El derivado de aminopirimidina se trató con R3NCS, en un disolvente, tal como THF, DMF, NMP, dioxano o EtOH, para obtener el derivado de tiourea (opcionalmente aislado), que se cicló, usando por ejemplo, EDC o DIC, en un disolvente, por ejemplo, THF, NMP, dioxano o DMF, opcionalmente a temperatura elevada (por ejemplo, de 40°C a 80°C), para proporcionar el derivado de diaminopurina derivatizado. La saponificación del éster alquílico, usando una base (tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio), en un disolvente (tal como THF, MeOH o EtOH acuoso), opcionalmente a temperatura elevada (por ejemplo, 40 - 80°C), seguida de la formación de amida, mediante tratamiento con NH4Cl, en presencia de un agente de acoplamiento (tal como, por ejemplo, HATU, CDI, HBTU, EDC, opcionalmente en combinación con HOBt, o cloroformiato de etilo) y una base (tal como DIEA, TEA, piridina, DBU o NMM), en un disolvente, por ejemplo, DMF, proporcionó los compuestos de fórmula (I).
Figure imgf000013_0001
En un tercer enfoque, pueden prepararse compuestos de fórmula (I), en donde R1, R2 y R3 son tal como se definen en el presente documento, y P es un soporte sólido, tal como una resina, partiendo, como antes, de una nitropirimidina apropiadamente derivatizada, en donde Hal1 es Cl, y Hal2 es Cl. El tratamiento de la nitropirimidina dihalogenada con el derivado apropiado de 4-aminociclohexan-1-carboxilato, en presencia de una base, tal como DIEA, TEA o piridina, en un disolvente, tal como DCM o THF, a temperatura reducida (por ejemplo, -78°C), proporcionó la incorporación de la cadena lateral de carboxilato de ciclohexilalquilo. El tratamiento de este producto con R1NH2 , en presencia de una base, tal como DIEA, TEA o piridina, en un disolvente tal como DCM, THF, dioxano o DMF, a temperatura elevada (por ejemplo, 25 - 80°C), dio como resultado la incorporación de la cadena lateral de R1. Este intermedio se acopló a un soporte sólido, tal como una resina polimérica (por ejemplo, resina Rink-H) usando un agente de acoplamiento (por ejemplo, HATU, CDI, HBTU, EDC, opcionalmente en combinación con HOBt, o cloroformiato de etilo), en un disolvente, por ejemplo DMF, a temperatura elevada, por ejemplo 50°C. El tratamiento del intermedio unido a resina con un agente reductor (tal como cloruro de cromo (II)), en un disolvente (tal como una mezcla de DMF/MeOH), dio como resultado la reducción del grupo nitro. El resto de amina resultante se hizo reaccionar con R3NCS, en un disolvente, por ejemplo, EtOH, a temperatura elevada, por ejemplo, de 40°C a 60°C, proporcionando el intermedio derivado de tiourea. Este intermedio se cicló usando, por ejemplo, EDC o DIC, en un disolvente, por ejemplo, THF, NMP, dioxano o DMF, opcionalmente a temperatura elevada (por ejemplo, de 40°C a 80°C), para proporcionar el derivado de diaminopurina unido a resina. Finalmente, el tratamiento con ácido (por ejemplo, el tratamiento con TFA en un disolvente tal como DCM), dio como resultado la escisión de los compuestos de fórmula (I) de la resina.
En un aspecto, en el presente documento se describen métodos para preparar un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000013_0002
comprendiendo los métodos poner en contacto un compuesto de fórmula (Ia)
Figure imgf000014_0001
con EDC o DIC, en un disolvente, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (I), en donde:
R1 es alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido;
R2 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido;
R3 es fenilo, sustituido con uno o más halógenos, opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, y -OR', en donde cada R' es independientemente alquilo C1-3 sustituido o no sustituido.
En un ejemplo, el compuesto de fórmula (I) no es 4-[2-[(1-metiletil)amino]-8-[(2,4,6-trifluorofenil)amino]-9H-purin-9-il]-cis- ciclohexanocarboxamida, o 4-[8-[(2,4-difluorofenil)amino]-2-[(fr'ans-4-hidroxiciclohexil)amino]-9H-purin-9-il]-c/'sciclohexanocarboxamida.
En un ejemplo, el disolvente es THF, dioxano NMP o DMF. En algunas realizaciones, la puesta en contacto se realiza a temperatura elevada, por ejemplo, de desde aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 80°C.
En algunos ejemplos, los métodos comprenden además preparar un compuesto de fórmula (la):
Figure imgf000014_0002
comprendiendo los métodos poner en contacto un compuesto de fórmula (Ib)
Figure imgf000014_0003
con R3NCS, en un disolvente, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (Ia).
En un ejemplo, el disolvente es THF, DMF, NMP, dioxano o EtOH.
En algunos ejemplos, los métodos comprenden además preparar un compuesto de fórmula (Ib):
Figure imgf000015_0001
comprendiendo los métodos reducir un compuesto de fórmula (Ic)
Figure imgf000015_0002
con un agente reductor, en presencia de un catalizador, en un disolvente, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (Ib).
En un ejemplo, el agente reductor es H2. En algunos ejemplos, el catalizador Pd/C. En otro ejemplo, el disolvente es MeOH o acetato de etilo.
En algunos ejemplos, los métodos comprenden además preparar un compuesto de fórmula (Ic):
Figure imgf000015_0003
con R1NH2 , en presencia de una base, en un disolvente, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (Ic), en donde Hal1 es un halógeno.
En un ejemplo, Hal1 es Cl. En algunos ejemplos, la base es DIEA, TEA o piridina. En otros ejemplos, el disolvente es DCM, THF, dioxano o DMF. En algunas realizaciones, la puesta en contacto se realiza a temperatura elevada, por ejemplo, de desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 80°C.
En algunos ejemplos, los métodos comprenden además preparar un compuesto de fórmula (Id):
Figure imgf000016_0001
comprendiendo los métodos poner en contacto un compuesto de fórmula (le)
Figure imgf000016_0002
( le )
con
Figure imgf000016_0003
en presencia de una base, en un disolvente, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (Id), en donde Hal2 es un halógeno.
En un ejemplo, Hal1 es Cl. En algunos ejemplos, la base es DIEA, TEA o piridina. En otros ejemplos, el disolvente es DCM o THF. En algunos ejemplos, la puesta en contacto se realiza a temperatura reducida, por ejemplo, aproximadamente -78°C.
En otro aspecto, se describen en el presente documento métodos para preparar un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000016_0004
comprendiendo los métodos poner en contacto un compuesto de fórmula (If)
Figure imgf000016_0005
con NH4Cl, en presencia de un agente de acoplamiento y una base, en un disolvente, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (I), en donde:
R1 es alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido;
R2 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido;
R3 es fenilo, sustituido con uno o más halógenos, opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, y -OR', en donde cada R' es independientemente alquilo C1-3 sustituido o no sustituido.ejemplo
En un ejemplo, el compuesto de fórmula (I) no es 4-[2-[(1-metiletil)amino]-8-[(2,4,6-trifluorofenil)amino]-9H-purin-9-il]-cis- ciclohexanocarboxamida, o 4-[8-[(2,4-difluorofenil)amino]-2-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-9H-purin-9-il]-c/'sciclohexanocarboxamida.
En algunos ejemplos, el agente de acoplamiento es HATU, CDI, HBTU, EDC, opcionalmente en combinación con HOBt, o cloroformiato de etilo. Por ejemplo, el agente de acoplamiento es HATU. En algunos ejemplos, la base es DIEA, TEA, piridina, DBU o NMM. En una realización, el disolvente es DMF.
En algunos ejemplos, los métodos comprenden además preparar un compuesto de fórmula (If):
Figure imgf000017_0001
comprendiendo los métodos poner en contacto un compuesto de fórmula (Ig)
Figure imgf000017_0002
con una base, en un disolvente, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (If), en donde R# es alquilo C1-2.
En un ejemplo, la base es hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. En algunos ejemplos, el disolvente es THF, MeOH o EtOH acuoso. En algunos ejemplos, la puesta en contacto se realiza a temperatura elevada, por ejemplo, de desde aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 80°C.
En algunos ejemplos, los métodos comprenden además preparar un compuesto de fórmula (Ig):
Figure imgf000017_0003
comprendiendo los métodos poner en contacto un compuesto de fórmula (Ih)
Figure imgf000017_0004
con EDC o DIC, en un disolvente, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (Ig).
En un ejemplo, el disolvente es THF, dioxano, NMP o DMF. En algunos ejemplos, la puesta en contacto se realiza a temperatura elevada, por ejemplo, de desde aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 80°C.
En algunos ejemplos, los métodos comprenden además preparar un compuesto de fórmula (Ih):
Figure imgf000018_0001
comprendiendo los métodos poner en contacto un compuesto de fórmula (Ii)
Figure imgf000018_0002
con R3NCS, en un disolvente, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (Ih).
En un ejemplo, el disolvente es THF, DMF, NMP, dioxano o EtOH.
En algunos ejemplos, los métodos comprenden además preparar un compuesto de fórmula (Ii):
Figure imgf000018_0003
comprendiendo los métodos reducir un compuesto de fórmula (Ij)
Figure imgf000018_0004
con un agente reductor, en presencia de un catalizador, en un disolvente, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (Ii).
En un ejemplo, el agente reductor es H2. En algunos ejemplos, el catalizador Pd/C. En otros ejemplos, el disolvente es MeOH o acetato de etilo.
En algunos ejemplos, los métodos comprenden además preparar un compuesto de fórmula (Ij):
Figure imgf000019_0001
con R1NH2 , en presencia de una base, en un disolvente, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (Ij), en donde Hal1 es un halógeno.
En un ejemplo, Hal1 es Cl. En algunos ejemplos, la base es DIEA, TEA o piridina. En otros ejemplos, el disolvente es DCM, THF, dioxano o DMF. En algunos ejemplos, la puesta en contacto se realiza a temperatura elevada, por ejemplo, de desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 80°C.
En algunos ejemplos, los métodos comprenden además preparar un compuesto de fórmula (Ik):
Figure imgf000019_0002
comprendiendo los métodos poner en contacto un compuesto de fórmula (le)
Figure imgf000019_0003
con
Figure imgf000019_0004
en presencia de una base, en un disolvente, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (Ik), en donde Hal1 es un halógeno.
En un ejemplo, Hal2 es Cl. En algunas realizaciones, la base es DIEA, TEA o piridina. En otros ejemplos, el disolvente es DCM o THF. En algunos ejemplos, la puesta en contacto se realiza a temperatura reducida, por ejemplo, aproximadamente -78°C.
En aún otro aspecto, en el presente documento se describen métodos para preparar un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000020_0001
comprendiendo los métodos poner en contacto un compuesto de fórmula (Im)
Figure imgf000020_0002
con un ácido, en un disolvente, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (I), en donde:
R1 es alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido;
R2 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido;
R3 es fenilo, sustituido con uno o más halógenos, opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, y -OR', en donde cada R' es independientemente alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; y
P es una resina.
En un ejemplo, el compuesto de fórmula (I) no es 4-[2-[(1-metiletil)amino]-8-[(2,4,6-trifluorofenil)amino]-9H-purin-9-il]-cis- ciclohexanocarboxamida, o 4-[8-[(2,4-difluorofenil)amino]-2-[(fr'ans-4-hidroxiciclohexil)amino]-9H-purin-9-il]-cisciclohexanocarboxamida.
En algunos ejemplos, el ácido es TFA. En algunas realizaciones, el disolvente es DCM. En otras realizaciones, la resina es resina Rink.
En algunos ejemplos, los métodos comprenden además preparar un compuesto de fórmula (Im):
Figure imgf000020_0003
con EDC o DIC, en un disolvente, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (Im). En un ejemplo, el disolvente es THF, NMP, dioxano o DMF. En algunas realizaciones, la puesta en contacto se realiza a temperatura elevada, por ejemplo, de desde aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 80°C.
En algunos ejemplos, los métodos comprenden además preparar un compuesto de fórmula (In):
Figure imgf000021_0001
comprendiendo los métodos poner en contacto un compuesto de fórmula (lo)
Figure imgf000021_0002
con R3NCS, en un disolvente, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (In).
En un ejemplo, el disolvente es EtOH. En algunos ejemplos, la puesta en contacto se realiza a temperatura elevada, por ejemplo, de desde aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 60°C.
En algunos ejemplos, los métodos comprenden además preparar un compuesto de fórmula (Io):
Figure imgf000021_0003
comprendiendo los métodos poner en contacto un compuesto de fórmula (Ip)
Figure imgf000021_0004
con un agente reductor, en un disolvente, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (Io). En un ejemplo, el agente reductor es cloruro de cromo (II). En una realización, el disolvente es DMF, MeOH o mezclas de los mismos.
En algunos ejemplos, los métodos comprenden además preparar un compuesto de fórmula (Ip):
Figure imgf000022_0001
comprendiendo los métodos poner en contacto un compuesto de fórmula (Iq)
Figure imgf000022_0002
con una resina polimérica, en presencia de un agente de acoplamiento, en un disolvente, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (Ip).
En un ejemplo, el agente de acoplamiento es HATU, CDI, HBTU, EDC, opcionalmente en combinación con HOBt, o cloroformiato de etilo. En otros ejemplos, el disolvente es, por ejemplo, DMF. En algunos ejemplos, la puesta en contacto se realiza a temperatura elevada, por ejemplo, aproximadamente 50°C.
En algunos ejemplos, los métodos comprenden además preparar un compuesto de fórmula (Iq):
Figure imgf000022_0003
comprendiendo los métodos poner en contacto un compuesto de fórmula (Ir)
Figure imgf000022_0004
con R1NH2 , en presencia de una base, en un disolvente, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (Iq), en donde Hal1 es un halógeno.
En un ejemplo, Hal1 es Cl. En algunos ejemplos, la base es DIEA, TEA o piridina. En otros ejemplos, el disolvente es DCM, THF, dioxano o DMF. En algunos ejemplos, la puesta en contacto se realiza a temperatura elevada, por ejemplo, de desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 80°C.
En algunos ejemplos, los métodos comprenden además preparar un compuesto de fórmula (Ir):
Figure imgf000023_0001
comprendiendo los métodos poner en contacto un compuesto de fórmula (le)
Figure imgf000023_0002
de)
con
Figure imgf000023_0003
en presencia de una base, en un disolvente, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (Ir), en donde Hal2 es un halógeno.
En un ejemplo, Hal es Cl. En algunas realizaciones, la base es DIEA, TEA o piridina. En otros ejemplos, el disolvente es DCM o THF. En algunos ejemplos, la puesta en contacto se realiza a temperatura reducida, por ejemplo, aproximadamente -78°C.
USOS
Los compuestos de aminopurina tienen utilidad como productos farmacéuticos para tratar, prevenir o mejorar afecciones en animales o seres humanos. Por consiguiente, los compuestos de aminopurina tal como se proporcionan en el presente documento pueden usarse en todos los métodos tal como se proporcionan en el presente documento. En particular, los compuestos de aminopurina tal como se proporcionan en el presente documento son para sus usos en el tratamiento o la prevención del melanoma. Los métodos proporcionados en el presente documento comprenden la administración de una cantidad eficaz de uno o más compuesto(s) de aminopurina a un sujeto que lo necesite.
En otro aspecto proporcionado en el presente documento, se encuentran compuestos de aminopurina como métodos proporcionados para tratar o prevenir el melanoma, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de aminopurina, tal como se describe en el presente documento.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
Los compuestos de aminopurina pueden administrarse a un paciente por vía oral, vía tópica o vía parenteral en la forma convencional de preparaciones, tales como cápsulas, microcápsulas, comprimidos, gránulos, polvo, trociscos, píldoras, supositorios, inyecciones, suspensiones, jarabes, parches, cremas, lociones, pomadas, geles, pulverizaciones, soluciones y emulsiones. Pueden prepararse formulaciones adecuadas mediante métodos empleados de manera común usando aditivos convencionales, orgánicos o inorgánicos, tales como un excipiente (p. ej., sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato de calcio o carbonato de calcio), un aglutinante (p. ej., celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, polietilenglicol, sacarosa o almidón), un disgregante (p. ej., almidón, carboximetilcelulosa, hidroxipropilalmidón, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio o citrato de calcio), un lubricante (p. ej., estearato de magnesio, ácido silícico anhidro ligero, talco o laurilsulfato de sodio), un agente aromatizante (p. ej., ácido cítrico, mentol, glicina o polvo de naranja), un conservante (p. ej, benzoato de sodio, bisulfito de sodio, metilparabeno o propilparabeno), un estabilizador (p. ej., ácido cítrico, citrato de sodio o ácido acético), un agente de suspensión (p. ej., metilcelulosa, polivinilpirroliclona o estearato de aluminio), un agente de dispersión (p. ej., hidroxipropilmetilcelulosa), un diluyente (p. ej., agua), y cera base (p. ej., manteca de cacao, vaselina blanca o polietilenglicol). La cantidad eficaz de los compuestos de aminopurina en la composición farmacéutica, puede encontrarse en un nivel que ejercerá el efecto deseado; por ejemplo, de aproximadamente 0,005 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 1 0 mg/kg del peso corporal de un sujeto en una dosificación unitaria tanto para administración oral como parenteral.
La dosis de un compuesto de aminopurina que va a administrarse a un sujeto es bastante ampliamente variable y puede estar sujeta al criterio de un profesional sanitario. En general, los compuestos de aminopurina pueden administrarse de una a cuatro veces al día en una dosis de aproximadamente 0,005 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal de un sujeto en un sujeto, pero la dosificación anterior puede variar adecuadamente dependiendo de la edad, el peso corporal y la afección médica del paciente y el tipo de administración. En una realización, la dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 5 mg/kg del peso corporal de un sujeto, de aproximadamente 0,05 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 1 mg/kg del peso corporal de un sujeto, de aproximadamente 0 ,1 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 0,75 mg/kg del peso corporal de un sujeto o de aproximadamente 0,25 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 0,5 mg/kg del peso corporal de un sujeto. En una realización, se proporciona una dosis al día. En cualquier caso dado, la cantidad del compuesto de aminopurina administrado dependerá de factores tales como la solubilidad del componente activo, la formulación usada y la vía de administración. En una realización, la aplicación de una concentración tópica proporciona exposiciones o concentraciones intracelulares de aproximadamente 0,01 -10 pM.
En otra realización, en el presente documento se proporcionan los compuestos de aminopurina para su uso en métodos para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno que comprende la administración de aproximadamente 0,375 mg/día a aproximadamente 750 mg/día, de aproximadamente 0,75 mg/día a aproximadamente 375 mg/día, de aproximadamente 3,75 mg/día a aproximadamente 75 mg/día, de aproximadamente 7,5 mg/día a aproximadamente 55 mg/día o de aproximadamente 18 mg/día a aproximadamente 37 mg/día del compuesto de aminopurina a un sujeto que lo necesite.
En otra realización, en el presente documento se proporcionan compuestos de aminopurina para su uso en métodos para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno que comprende la administración de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 1 2 0 0 mg/día, de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, de aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, de aproximadamente 400 mg/día a aproximadamente 1 2 0 0 mg/día, de aproximadamente 600 mg/día a aproximadamente 1 2 0 0 mg/día, de aproximadamente 400 mg/día a aproximadamente 800 mg/día o de aproximadamente 600 mg/día a aproximadamente 800 mg/día del compuesto de aminopurina a un sujeto que lo necesite. En una realización particular, los métodos descritos en el presente documento comprenden la administración de 400 mg/día, 600 mg/día o 800 mg/día de un compuesto de aminopurina a un sujeto que lo necesite.
En otra realización, en el presente documento se proporcionan formulaciones de dosificación unitaria que comprenden de entre aproximadamente 1 mg y 200 mg, aproximadamente 35 mg y aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 125 mg y aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 250 mg y aproximadamente 1000 mg, o aproximadamente 500 mg y aproximadamente 1000 mg de un compuesto de aminopurina.
En una realización particular, en el presente documento se proporcionan formulaciones de dosificación unitaria que comprenden aproximadamente 100 mg o 400 mg de un compuesto de aminopurina.
En otra realización, en el presente documento se proporcionan formulaciones de dosificación unitaria que comprenden 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg o 1400 mg de un compuesto de aminopurina.
Puede administrarse un compuesto de aminopurina una, dos, tres, cuatro o más veces al día. En una realización particular, se administran dosis de 600 mg o menos como una dosis una vez al día y se administran dosis de más de 600 mg dos veces al día en una cantidad igual a la mitad de la dosis diaria total.
Puede administrarse un compuesto de aminopurina por vía oral por razones de conveniencia. En una realización, cuando se administra por vía oral, se administra un compuesto de aminopurina con una comida y agua. En otra realización, el compuesto de aminopurina se dispersa en agua o zumo (p. ej., zumo de manzana o zumo de naranja) y se administra por vía oral como suspensión.
El compuesto de aminopurina también puede administrarse por vía intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, percutánea, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, mucosal, por inhalación, o tópica en los oídos, nariz, ojos, o piel. El modo de administración se deja a criterio del profesional sanitario y puede depender en parte del lugar de la afección médica.
En una realización, en el presente documento se proporcionan cápsulas que contienen un compuesto de aminopurina sin un portador, excipiente o vehículo adicional.
En otra realización, en el presente documento se proporcionan composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de aminopurina y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable puede comprender un excipiente, diluyente, o una mezcla de los mismos. En una realización, la composición es una composición farmacéutica.
Las composiciones puede estar en forma de comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas, disoluciones, disoluciones parenterales, trociscos, supositorios y suspensiones y similares. Las composiciones pueden formularse para que contengan una dosis diaria, o una fracción conveniente de una dosis diaria, en una unidad de dosificación, que puede ser un único comprimido o cápsula o un volumen conveniente de un líquido. En una realización, las disoluciones se preparan a partir de sales solubles en agua, tales como la sal clorhidrato. En general, todas las composiciones se preparan según métodos conocidos en la química farmacéutica. Las cápsulas pueden prepararse mezclando un compuesto de aminopurina con un portador o diluyente adecuado y rellenando la cantidad apropiada de la mezcla en cápsulas. Los portadores y diluyentes habituales incluyen, pero no están limitados a, sustancias en polvo inertes tales como almidón de muchas clases diferentes, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sacarosa, harinas de grano y polvos comestibles similares.
Pueden prepararse comprimidos por compresión directa, por granulación húmeda, o por granulación seca. Sus formulaciones incorporan habitualmente diluyentes, aglutinantes, lubricantes y disgregantes, así como el compuesto. Los diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, diversos tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato de calcio, sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y azúcar en polvo. También son útiles los derivados de celulosa en polvo. Los aglutinantes de comprimidos típicos son sustancias tales como almidón, gelatina y azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. También son convenientes las gomas naturales y sintéticas, incluyendo goma arábiga, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares. También pueden servir como aglutinantes el polietilenglicol, etilcelulosa y ceras.
Puede ser necesario un lubricante en una formulación de comprimidos para evitar que el comprimido y los punzones se peguen en el troquel. El lubricante puede elegirse de sólidos deslizantes tales como talco, estearato de magnesio y de calcio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados. Los disgregantes de comprimidos son sustancias que se hinchan cuando se humedecen para romper el comprimido y liberar el compuesto. Incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas. Más particularmente, pueden usarse almidones de maíz y de patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio catiónico, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos y carboximetilcelulosa, por ejemplo, así como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos pueden estar recubiertos con azúcar como sabor y sellante, o con agentes protectores que forman una película para modificar las propiedades de disolución del comprimido. Las composiciones también pueden formularse como comprimidos masticables, por ejemplo, usando sustancias tales como manitol en la formulación.
Cuando se desea administrar un compuesto de aminopurina como supositorio, pueden usarse las bases típicas. La manteca de cacao es una base tradicional para supositorios, que puede modificarse por la adición de ceras para elevar su punto de fusión ligeramente. Se usan ampliamente bases de supositorios miscibles con agua que comprenden, particularmente, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares.
El efecto del compuesto de aminopurina puede retardarse o prolongarse mediante la formulación apropiada. Por ejemplo, puede prepararse un gránulo lentamente soluble del compuesto de aminopurina e incorporarse en un comprimido o una cápsula, o como un dispositivo implantable de liberación lenta. La técnica también incluye elaborar gránulos con varias velocidades de disolución diferentes y rellenar cápsulas con una mezcla de los gránulos. Los comprimidos o cápsulas pueden recubrirse con una película que resista la disolución durante un periodo de tiempo predecible. Incluso las preparaciones parenterales pueden hacerse de acción duradera, disolviendo o suspendiendo el compuesto de aminopurina en vehículos oleosos o emulsionados que le permiten dispersarse lentamente en el suero.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se presentan a modo de ilustración, no de limitación. Los compuestos se nombran usando la herramienta automática de generación de nombres proporcionada en Chemdraw Ultra 9.0 (Cambridgesoft), que genera nombres sistemáticos de estructuras químicas, con la asistencia de las reglas de Cahn-Ingold-Prelog para la estereoquímica. Un experto en la técnica puede modificar los procedimientos expuestos en los ejemplos ilustrativos para llegar a los productos deseados.
Abreviaturas utilizadas:
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0002
SÍNTESIS DE COMPUESTOS
Ejemplo 1. (1 s,4s)-4-(8-((4-Cloro-2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1 -carboxamida
Figure imgf000027_0001
Éster terc-butílico del ácido c/s-(4-carbamoil-ciclohexil)-carbámico. Se disolvieron ácido cis-4-tercbutoxicarbonilamino-ciclohexanocarboxílico (1 equiv.) y TEA (1,1 equiv.) en THF 0,3 M y la mezcla se enfrió hasta 0°C. Se le añadió cloroformiato de etilo (1,1 equiv.) gota a gota. Después de agitar a 0°C durante 30 min, se añadió NH3 en THF. Se dejó agitar la mezcla a -78°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua, y el disolvente se evaporó hasta que solo quedó agua. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a vacío para proporcionar éster terc-butílico del ácido cis(4-carbamoil-ciclohexil)-carbámico (45%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,10 (sa, 1 H), 6,69 (sa, 2 H), 3,41 (sa, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 1,72 (m, 2 H), 1,53 (m, 2 H), 1,42 (m, 4 H), 1,36 (s, 9 H).
Clorhidrato de amida del ácido c/s-4-amino-ciclohexanocarboxílico. A una disolución de éster terc-butílico del ácido cis-(4-carbamoil-ciclohexil)-carbámico (1 equiv.) en DCM/TFA 1/1. Se agitó la mezcla durante 1 hora. Los disolventes se evaporaron a presión reducida. Al residuo resultante se le añadió HCl 2 M/éter para proporcionar un sólido blanco. El disolvente se evaporó. El sólido resultante se trató con éter y se filtró para proporcionar clorhidrato de amida del ácido cis-4-amino-ciclohexanocarboxílico (100%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,08 (sa, 3 H), 7,28 (s, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 3,06 (m, 1 H), 2,22 (m, 1 H), 1,86 (m, 2 H), 1,66 (m, 4 H), 1,48 (m, 2 H).
(ls,4s)-4-((2-Cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida. Se disolvieron clorhidrato de (1s,4s)-4-aminociclohexanocarboxamida (0,56 mol) y 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (1 equiv.) en DCM (0,16 M). La mezcla de reacción se enfrió hasta -78°C. Se cargó un embudo de adición con DIEA (3 equiv.) y DCM (1,0 M). La disolución de DIEA se añadió gota a gota mediante un embudo de adición. Una vez completada la adición, la reacción se agitó durante 2 h más a -78°C. La reacción se monitorizó por CL-EM. Una vez que se completó la reacción, la mezcla de reacción se repartió entre DCM y agua, la fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla se filtró, luego se concentró el filtrado y se lavó con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo (1:1) para proporcionar (1s,4s)-4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (65%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 9,01 (s, 1H), 8,51 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,75 (s,1 H), 4,26 (s, 1H), 2,24 (s, 1H), 1,60-1,83 (m, 8H).
5-Cloro-1,3-difluoro-2-isotiocianatobenceno. A una disolución de 4-cloro-2,6-difluoroanilina (1 equiv.) en DCM anhidro (0,24 M) se le añadió DIEA (2,5 equiv) en una porción. Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente, se enfrió la mezcla hasta 0°C y se añadió tiofosgeno (1,8 equiv) gota a gota a lo largo de 1 h a esta temperatura. La TLC (éter de petróleo) mostró que se había terminado la reacción. La mezcla se concentró, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 5-cloro-1,3-difluoro-2-isotiocianatobenceno (97%) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,02 (d, J= 7,2 Hz, 2H).
(1s,4s)-4-((5-Nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida. Se disolvieron (1s,4s)-4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (1 equiv.) y clorhidrato de tetrahidro-2H-piran-4-amina (1 equiv.) en THF (0,5 M) y se le añadió DIEA (2,5 equiv.). La reacción se agitó a 70°C durante 3 h, se diluyó con agua, y se filtró para proporcionar (1s,4s)-4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (98% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 8,84 (s, 1H); 8,52 (d,J= 7,1 Hz, 1H); 8,39 (d, J = 7,1 Hz, 1H); 7,23 (s, 1 H); 6,74 (s, 1H); 4,24 (s, 1H); 3,87 (m, 3H); 3,58 (s, 1H); 3,10 (s, 1H); 2,22 (m, 2H); 1,61 (m, 13H); 1,25 (m, 5H).
(1s,4s)-4-((5-Amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida. A un matraz de fondo redondo se le añadieron (1s,4s)-4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (1 equiv.) y Pd-C (0,1 equiv., 10% de Pd en peso) en MeOH (0,15 M) para proporcionar una suspensión negra. La suspensión se agitó a 1 atm de H2 durante la noche. La reacción se consideró completa mediante CL-EM. La mezcla de reacción se filtró, y se lavó con MeOH adicional. El filtrado se concentró a vacío para proporcionar (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino) pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida. (87%). EM (ESI) m/z = 335,1 [M+1]+.
(ls,4s)-4-((5-(3-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)tioureido)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida. En un matraz de tres bocas se añadieron (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (1 equiv.) y 5-cloro-1,3-difluoro-2-isotiocianatobenceno (1 equiv.) en THF/DMF (3/1, 0,5 M) para proporcionar una suspensión de color morado. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. CL-EM mostró que quedaba una pequeña cantidad de producto de partida. La reacción se repartió entre DCM y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar (1 s,4s)-4-((5-(3-(4-cloro-2,6-difluorofenil)tioureido)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (79% de rendimiento). EM (ESI) m/z 540 = [M+1]+.
(ls,4s)-4-(8-((4-Cloro-2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida. En un matraz de fondo redondo se añadieron (1s,4s)-4-((5-(3-(4-cloro-2,6-difluorofenil)tioureido)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (1 equiv.) y EDC ( 2 equiv.) en THF (0 , 2 M) para dar una suspensión de color blanquecino. Se calentó la suspensión hasta 60°C durante 1 h. Métodos de tratamiento final y purificación convencionales proporcionaron (1s,4s)-4-(8-((4-cloro-2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida (57% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,37 (s. a., 1H) 8,02 (s. a., 1H) 7,46 (d, J= 6,31 Hz, 2H) 7,26 (s. a., 1 H) 6,72 (s. a., 1H) 4,52 (s. a., 1H) 4,08 (s. a., 1H) 3,86 (dt, J= 11,74, 3,74 Hz, 2H) 3,64 (t,J= 10,56 Hz, 2H) 2,59 - 2,72 (m, 2 H) 2,21 (d, J= 12,93 Hz, 2H) 1,93 (d, J=9,77 Hz, 2H) 1, 6 8 (d, J = 10,72 Hz, 2H) 1,55 - 1,65 (m, 2H) 1,44 - 1,55 (m, 2H). EM (ESI) m/z = 506,2 [M+1]+.
Ejemplo 2. (ls,4s)-4-(2-((Tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-triclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1 -carboxamida
Figure imgf000028_0001
(1s,4s)-4-(2-((Tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-triclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida. Se agitó una mezcla de (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (1 equiv.) y 1,3,5-tricloro-2-isotiocianatobenceno (1 equiv.) a temperatura ambiente durante 2 h. Se le añadió EDC (2 equiv.) en THF (0,17 M) y se calentó la reacción hasta 60°C y se agitó durante 1 h. La reacción se enfrió, y los disolventes orgánicos se concentraron por completo. El residuo resultante se diluyó con agua, se agitó durante 30 minutos, y se filtró. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1s,4s)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-triclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida (79% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,11 (s. a., 1H) 7,69 (s. a., 2H) 7,23 (s. a., 1H) 6,71 (s. a., 1H) 4,47 (s. a., 1H) 4,05 (s. a., H) 3,86 (dt, J = 11,59, 3,66 Hz, 2H) 3,61 (d, J = 11,03 Hz, 2H) 2,59 - 2,74 (m, 2H) 2,20 (d, J= 13,24 Hz, 2H) 1,90 (d, J= 10,40 Hz, 2H) 1,69 (s. a., 2H) 1,41 - 1,64 (m, 4H). EM (ESI) m/z = 540,2 [M+H]+.
Ejemplo 3. (1s,4s)-4-(8-((2-Cloro-4,5-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000029_0001
1-Cloro-4,5-difluoro-2-isotiocianatobenceno. A una mezcla de 2-cloro-4,5-difluoroanilina (1 equiv.) e hidróxido de sodio (3 equiv.) en DCM (0,24 M) y agua (0,24 M) se le añadió gota a gota tiofosgeno (3 equiv.) a 0°C. Se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante la noche. La TLC mostró que se había completado la reacción. La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4 , luego se concentró para dar 1-cloro-4,5-difluoro-2-isotiocianatobenceno (53%) como un sólido blanco.
(1s,4s)-4-(8-((2-Cloro-4,5-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida. A una disolución de (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (1 equiv.) en DMF (0,24 M) se le añadió 1-cloro-4,5-difluoro-2-isotiocianatobenceno (1,1 equiv.) en una porción. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió EDC (2,5 equiv.) a la disolución de reacción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1s,4s)-4-(8-((2-cloro-4,5-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida (35%). 1H Rm N (400 MHz, DMSO-ak) 5 ppm: 10,21 - 8,21 (m, 1H), 8,02 - 7,54 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,53 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 4,34 - 4,20 (m, 1H), 3,85 -3,83 (m, 3H), 3,60 - 3,45 (m, 2H), 2,73 - 2,51 (m, 2H), 2,48 - 2,39 (m, 1H), 2,23 (d, J= 13,3 Hz, 2H), 1,91 - 1,79 (m, 2H), 1,74 - 1,37 (m, 6 H). EM (ESI) m/z = 506,1 [M+1]+.
Ejemplo 4. (1s,4s)-4-(8-((2-Cloro-4-fluoro-6-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1 -carboxamida
Figure imgf000029_0002
2-Cloro-4-fluoro-6-metilanilina. A una mezcla de 4-fluoro-2-metilanilina (1 equiv.) en acetonitrilo (0,4 M) se le añadió NCS (1 equiv.) a 90°C. Se agitó la mezcla a 90°C durante 1 h. La mezcla se concentró hasta residuo, el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar 2-cloro-4-fluoro-6-metilanilina (24%) como un aceite amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm: 7,87 (dd, J= 8,4, 2,8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8 ,8 , 2,8 Hz 2,8 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H).
1-cloro-5-fluoro-2-isotiocianato-3-metilbenceno. A una mezcla de 2-cloro-4-fluoro-6-metilanilina 2 (0,3 g, 1,9 mmol) en DCM/H2O (1/2, 0,15 M) se le añadieron NaOH (21 equiv.) y SCCl2 (5 equiv.) a 0°C. Tras la adición, se dejó que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Se filtró la mezcla, y el filtrado se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron hasta residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice para dar 1-cloro-5-fluoro-2-isotiocianato-3-metilbenceno (52%) como un aceite amarillo.
cis-4-(8-((2-Cloro-4-fluoro-6-metilfenil)amino)-2- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida. A una disolución de (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (1 equiv.) (preparada tal como se describe en el presente documento) en DMF (0,12 M) se le añadió 1-cloro-5-fluoro-2-isotiocianato-3-metilbenceno (1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se le añadió DIC (2 equiv.). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron cis-4-(8-((2-cloro-4-fluoro-6-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida (50%). 1H RMN (400 MHz, metanol-o4) 5 ppm: 7,93 (s, 1H), 7,21 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,07 - 3,96 (m, 3H), 3,71 -3,66 (s, 2H), 2,93 - 2,90 (m, 2H), 2,67 (s, 1H), 2,35 - 231 (m, 5H), 2,04 - 2,01 (m, 2H), 1,82 - 1,80 (m, 4H), 1,58 - 1,51 (m, 2H). EM (ESI) m/z = 502,2 [M+1]+.
Ejemplo 5. (1s,4s)-4-(8-((2,3-Difluoro-4-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1 -carboxamida
Figure imgf000030_0001
2.3- Difluoro-4-metilanilina. A una mezcla de ácido 2-cloro-6-fluoro-3-metilbenzoico (1 equiv.) en THF (0,45 M) se le añadieron DPPA (1,07 equiv.) y TEA (3 equiv.) a 25°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 2 h, luego la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Se añadió agua a la reacción y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se concentró hasta residuo, que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar 2-cloro-6-fluoro-3-metilanilina (46%) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm: 6,83 (dd, J= 8,4, 10,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J= 5,8, 8,3 Hz, 1H), 4,08 (s.a., 1H), 2,31 (s, 1H).
2.3- Difluoro-1-isotiocianato-4-metilbenceno. A una mezcla de 2-cloro-6-fluoro-3-metilanilina (1 equiv.) en DCM/agua (1/2, 0,1 M) se le añadieron NaOH ( 6 equiv.) y SCCl2 (3 equiv.) a 0°C. Tras la adición, se dejó que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla se filtró, el filtrado se extrajo con DCM, y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , y se concentraron hasta residuo. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar 2,3-difluoro-1-isotiocianato-4-metilbenceno (63 %) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 5 ppm: 7,09 (dd, J= 5,7, 8 , 6 Hz, 1H), 7,01 - 6,93 (m, 1H), 2,36 (s, 3H).
(ls,4s)-4-(8-((2,3-Difluoro-4-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida. A una disolución de (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (1 equiv.) (preparada tal como se describe en el presente documento) en DMF (0,12 M) se le añadió 2,3-difluoro-1-isotiocianato-4-metilbenceno (1 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 1 h. Se añadió DIC (2 equiv.) a la mezcla y se continuó agitando a 25°C durante 16 h. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron cis-4-(8-((2-cloro-6-fluoro-3-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida (42%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm: 7,96 (s, 1H), 7,31 - 6,92 (m, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,12 - 3,91 (m, 3H), 3,68 (t, J= 11,3 Hz, 2H), 2,89 (d, J= 11,7 Hz, 2H), 2,65 (s, 1H), 2,45 - 2,23 (m, 5H), 2,09 - 1,97 (m, 2H), 1,92 - 1, 6 8 (m, 4H), 1,62 - 1,47 (m, 2H). EM (ESI) m/z = 486,3 [M+1 ]+.
Ejemplo 6. (ls,4s)-4-(8-((2-Cloro-3-fluoro-4-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1 -carboxamida
Figure imgf000030_0002
2-Cloro-3-fluoro-4-metilanilina. A una disolución enfriada (0°C) de 3-fluoro-4-metilanilina (1 equiv.) en DMF (1,6 M) se le añadió NCS (1 equiv.). Una vez terminada la adición, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con Na2SO3 saturado, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice proporcionando 2-cloro-3-fluoro-4-metilanilina (8 %) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm: 6,87 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,49 (dd, J= 1,2, 8,2 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 2,20 (d, J= 1, 8 Hz, 3H).
2-Cloro-3-fluoro-1-isotiocianato-4-metilbenceno. A una disolución enfriada de 2-cloro-3-fluoro-4-metilanilina (1 equiv.) en DCM/H2O (1/1,0,3 M) se le añadió NaOH (3 equiv.), seguido de SCCl2 (3 equiv.) gota a gota durante 10 min. Tras la adición, la mezcla se agitó durante 60 min a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con éter de petróleo, y se filtró a través de un lecho de gel de sílice. El filtrado se concentró para proporcionar 2-cloro-3-fluoro-1-isotiocianato-4-metilbenceno (48%) como un aceite amarillo.
(ls,4s)-4-(8-((2-Cloro-3-fluoro-4-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida. A una disolución de (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (1 equiv.) (preparada tal como se describe en el presente documento) en DMF anhidro (0,15 M) se le añadió 2-cloro-3-fluoro-1-isotiocianato-4-metilbenceno (3 equiv.), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. Se le añadió DIC ( 6 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron cis-4-(8-((2-cloro-3-fluoro-4-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida (40%). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 5 ppm: 8,07 (s, 1 H), 7,34 - 7,12 (m, 2H), 4,37 (s, 1H), 4,11 - 3,92 (m, 3H), 3,71 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 2,89 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,67 (s, 1H), 2,47 - 2,17 (m, 5H), 2,04 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 1,89 - 1,71 (m, 4H), 1,64 - 1,47 (m, 2H). EM (ESI) m/z = 502,2 [M+1]+.
Ejemplo 7. (1s,4s)-4-(8-((4-Cloro-2,5-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1 -carboxamida
Figure imgf000031_0001
4-Cloro-2,5-difluoroanilina. A una mezcla de 1-cloro-2,5-difluoro-4-nitrobenceno (1 equiv.) en ácido acético (0,5 M) se le añadió Fe (5 equiv.), que se calentó a reflujo a 110°C durante 3 h. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar 4-cloro-2,5-difluoroanilina (80%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 5 ppm: 7,08 - 6,99 (m, 1H), 6,65 (dd, J = 7,8, 10,7 Hz, 1H).
1-Cloro-2,5-difluoro-4-isotiocianatobenceno. A una mezcla de 4-cloro-2,5-difluoroanilina (1,0 g, 6,1 mmol) en DCM/agua (0,1 M, 1/2) se le añadieron NaOH ( 6 equiv.) y SCCl2 (3 equiv.) a 0°C. Tras la adición, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Se filtró la mezcla, y el filtrado se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta residuo. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar 1 -cloro-2,5-difluoro-4-isotiocianatobenceno (48%) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 5 ppm: 7,26 - 7,22 (m, 1H), 7,00 (dd, J = 6,7, 8,5 Hz, 1H).
(1s,4s)-4-(8-((4-Cloro-2,5-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida. A una disolución de (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (1 equiv.) (preparada tal como se describe en el presente documento) en DMF (0,37 M) se le añadió 1-cloro-2,5-difluoro-4-isotiocianatobenceno (1 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 1 h. Se le añadió DIC (1 equiv.) y la mezcla se agitó a 25°C durante 16 h. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1s,4s)-4-(8-((4-cloro-2,5-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida (32%). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 5 ppm: 8,16 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,11 - 3,84 (m, 3H), 3,69 (t, J=11,2 Hz, 2H), 2,87 (d, J=11,7 Hz, 2H), 2,65 (s, 1H), 2,31 (d, J=12,9 Hz, 2H), 2,02 (d, J=12,8 Hz, 2H), 1,75 (s, 4H), 1,64 - 1,45 (m, 2H). EM (ESI) m/z = 506,2 [M+1]+.
Ejemplo 8. (1s,4s)-4-(8-((4-Cloro-2,3-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1 -carboxamida
Figure imgf000031_0002
4-Cloro-2,3-difluoroanilina. A una mezcla de 1-cloro-2,3-difluoro-4-nitrobenceno (1 equiv.) en ácido acético (0,5 M) se le añadió Fe (5 equiv.). Después de la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Se filtró la mezcla, el filtrado se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar 4-cloro-2,3-difluoroanilina (41%) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm: 7,05 - 6,98 (m, 1H), 6,62 - 6,53 (m, 1 H), 5,67 (s.a, 2H).
1-Cloro-2,3-difluoro-4-isotiocianatobenceno. A una mezcla de 4-cloro-2,3-difluoroanilina (1 equiv.) en DCM/agua (0,3 M, 1/27) se le añadieron NaOH (3 equiv.) y SCCl2 (3 equiv.) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se dejó calentar hasta 25°C y se agitó durante 2 h. Se filtró la mezcla, y el filtrado se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , y se concentraron para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar 1-cloro-2,3-difluoro-4-isotiocianatobenceno (6 8 %) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm: 7,54 - 7,47 (m, 1 H), 7,41 - 7,34 (m, 1 H).
(1s,4s)-4-(8-((4-Cloro-2,3-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida. A una disolución de (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (1 equiv.) (preparada tal como se describe en el presente documento) en DMF (0,3 M) se le añadió 1-cloro-2,3-difluoro-4-isotiocianatobenceno 2 (1,2 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción a 30°C durante 1 h. Se le añadió DIC (2 equiv.) y la mezcla se agitó a 30°C durante 16 h. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1 s,4s)-4-(8-((4-cloro-2,3-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida (26%). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) ó ppm: 8,11 (s, 1H), 7,46 - 7,36 (m, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 1 H), 4,42 - 4,29 (m, 1 H), 4,11 - 3,94 (m, 3H), 3,77 - 3,65 (m, 2H), 3,00 - 2,79 (m, 2H), 2,70 -2,64 (m, 1H), 2,39 - 2,28 (m, 2H), 2,09 - 1,98 (m, 2H), 1,85 - 1,71 (m, 4H), 1,64 - 1,52 (m, 2H). EM (ESI) m/z = 506,2 [M+1 ]+.
Ejemplo 9. (1s,4s)-4-(8-((2,4-Difluoro-6-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1 -carboxamida
Figure imgf000032_0001
2.4- Difluoro-6-((metiltio)metil)anilina. A una mezcla de 2,4-difluoroanilina (1 equiv.) en DCM (0,5 M) se le añadió Me2S (1 equiv.), NCS (1 equiv.) y TEA (1 equiv.) a -15 °C. Tras la adición, se dejó que la mezcla alcanzara temperatura ambiente. Se calentó la mezcla a reflujo durante 16 h. La mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para proporcionar 2,4-difluoro-6-((metiltio)metil)anilina (40%) como un aceite marrón. 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó ppm: 6,75 (ddd, J=2,9, 8.3, 10,8 Hz, 1 H), 6,62 (td, J=2,2, 8 , 8 Hz, 1 H), 3,67 (s, 2H), 2,01 (s, 3H).
2.4- Difluoro-6-metilanilina. A una mezcla de 2,4-difluoro-6-((metiltio)metil)anilina (1 equiv.) en EtOH (0,32 M) se le añadió Ni Raney bajo N2. Se agitó la mezcla de reacción bajo H2 (50 psi) durante 16 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró para dar 2,4-difluoro-6-metilanilina 3 (0,8 g, rendimiento: 89%) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ó ppm: 6,74 - 6,53 (m, 2H), 3,63 - 3,34 (m, 2H), 2,19 (s, 3H).
1.5- Difluoro-2-isotiocianato-3-metilbenceno. A una mezcla de 2,4-difluoro-6-metilanilina (1 equiv.) en DCM/agua (1/2, 0,2 M) se le añadieron NaOH ( 6 equiv.) y SCCl2 (3 equiv.) a 0°C. Tras la adición, se dejó que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Se filtró la mezcla, y el filtrado se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , y se concentraron hasta residuo. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para proporcionar 1,5-difluoro-2-isotiocianato-3-metilbenceno (48%) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ó ppm: 6,80 - 6,72 (m, 2H), 2,39 (s, 3H).
(1s,4s)-4-(8-((2,4-Difluoro-6-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida. A una disolución de (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (1 equiv.) (preparada tal como se describe en el presente documento) en DMF (0,12 M) se le añadió 1,5-difluoro-2-isotiocianato-3-metilbenceno (1 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 1 h. A la reacción se le añadió DIC (2 equiv.), y la mezcla se agitó a 25°C durante 16 h. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1s,4s)-4-(8-((2,4-difluoro-6-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamido (54%). 1H RMN (400 MHz, MeOH-aL) ó ppm: 7,93 (s, 1H), 6,98 -6,79 (m, 2H), 4,39 (t, J= 12,0 Hz, 1H), 4,09 - 3,90 (m, 3H), 3,67 (dt, J = 1,9, 11,5 Hz, 2H), 2,99 - 2,79 (m, 2H), 2,66 (s, 1H), 2,37 - 2,17 (m, 5H), 2,06 - 1,95 (m, 2H), 1,87 - 1,71 (m, 4H), 1,63 - 1,47 (m, 2H). EM (ESI) m/z = 486,3 [M+1 ]+.
Ejemplo 10. (ls,4s)-4-(8-((2-Cloro-6-fluoro-3-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1 -carboxamida
Figure imgf000033_0001
2-Cloro-6-fluoro-3-metilanilina. A una mezcla de ácido 2-cloro-6-fluoro-3-metilbenzoico (1 equiv.) en THF (0,3 M) se le añadieron DPPA (1,07 equiv.), y TEA (3 equiv.) a 25°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 2 h, luego la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Se añadió agua y la reacción se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se concentró hasta residuo, que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar 2-cloro-6-fluoro-3-metilanilina (46%) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 5 ppm: 6,83 (dd, J = 8,4, 10,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J= 5,8, 8,3 Hz, 1H), 4,08 (s.a., 1H), 2,31 (s, 1H).
2-Cloro-4-fluoro-3-isotiocianato-1-metilbenceno. A una mezcla de 2-cloro-6-fluoro-3-metilanilina (1 equiv.) en DCM/agua (1/2, 0,1 M) se le añadieron NaOH ( 6 equiv.) y SCCl2 (3 equiv.) a 0°C. Tras la adición, se dejó que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla se filtró. El filtrado se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , y se concentraron hasta residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo) para dar 2-cloro-4-fluoro-3-isotiocianato-1-metilbenceno (63%) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 7,09 (dd, J= 5,7, 8 , 6 Hz, 1H), 7,01 - 6,93 (m, 1H), 2,36 (s, 3H).
(1s,4s)-4-(8-((2-cloro-6-fluoro-3-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida. A una disolución de (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (1 equiv.) (preparada tal como se describe en el presente documento) en DMF (0,1 M) se le añadió 2-cloro-4-fluoro-3-isotiocianato-1-metilbenceno (1 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió DIC ( 2 equiv.). Se agitó la mezcla a 25°C durante 16 h. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron cis-4-(8-((2-cloro-6-fluoro-3-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida (42%). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d*) 5 ppm: 7,96 (s, 1H), 7,31 - 6,92 (m, 2H), 4,42 (s, 1 H), 4,12 - 3,91 (m, 3H), 3,68 (t, J= 11,3 Hz, 2H), 2,89 (d, J=11,7 Hz, 2H), 2,65 (s, 1 H), 2,45 - 2,23 (m, 5H), 2,09 - 1,97 (m, 2H), 1,92 - 1, 6 8 (m, 4H), 1,62 - 1,47 (m, 2H). EM (ESI) m/z = 502,1 [M+1 ]+.
Ejemplo 11. (ls,4s)-4-(8-((3,4-Dicloro-2-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000033_0002
1,2-Dicloro-3-fluoro-4-isotiocianatobenceno. Se añadió una disolución de hidróxido de sodio (3 equiv.) en agua (0,5 M) a una disolución de 3,4-dicloro-2-fluoroanilina (1 equiv.) en DCM (1 M). La mezcla se enfrió hasta 0°C y se añadió gota a gota tiofosgeno (3 equiv.) mediante una jeringa. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 1,2-dicloro-3-fluoro-4-isotiocianatobenceno (79%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm: 7,24 (dd, J= 8 ,8 , 2,0 Hz, 1H), 7,06 (t, J= 8,2 Hz, 1H).
(1s,4s)-4-(8-((3,4-Dicloro-2-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida. Se agitó una disolución de (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (1 equiv.) (preparada tal como se describe en el presente documento) y 1,2-dicloro-3-fluoro-4-isotiocianatobenceno (1,2 equiv.) en DMF (0,5 M) a temperatura ambiente durante 2 h. La CL-EM mostró que se formó la tiourea intermedia. Entonces se añadió EDC (2,5 equiv.) y la reacción se agitó durante otras 16 h. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1s,4s)-4-(8-((3,4-dicloro-2-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida (31%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-o4) 5 ppm: 8,01 (sa, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,35 (dd, J= 8 ,8 , 2,0 Hz, 1H), 4,39-4,35 (m, 1H), 4,04-3,96 (m, 3H), 3,72-3,66 (m, 2H), 2,89-2,85 (m, 2H), 2,65 (s, 1H), 2,32 (d, J= 12,4 Hz, 2H), 2,02 (d, J= 10,8 Hz, 2H), 1,78­ 1,55 (m, 4H), 1,16-1,12 (m, 2H). EM (ESI) m/z = 522,2 [M+1]+.
Ejemplo 12. (1 s,4s)-4-((5-(3-(2-Cloro-4-ciano-6-fluorofenil)tioureido)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirim idin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000034_0001
4-Amino-3-cloro-5-fluorobenzonitrilo. Se agitó una mezcla de 4-amino-3-fluorobenzonitrilo (1 equiv.) y N-clorosuccinimida (1,5 equiv.) en acetonitrilo (0,24 M) a 85°C durante 5 h. El disolvente se eliminó por concentración y el residuo se repartió entre acetato de etilo y NaOH al 5%. La fase orgánica se lavó con NaOH al 5% y salmuera. A continuación, la fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se secó a vacío para proporcionar 4-amino-3-cloro-5-fluorobenzonitrilo (8 8 %) como un sólido color beige. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 5 ppm: 7,41 (t,J=6 Hz, 1H), 7,24 (dd,J= 1.8, 10,2 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H).
3-cloro-5-fluoro-4-isotiocianatobenzonitrilo. A una mezcla de 4-amino-3-cloro-5-fluorobenzonitrilo (1 equiv.) y DIEA (3,5 equiv.) en DCM (1 M) se le añadió tiofosgeno (3,5 equiv.) a 0°C. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó por TLC preparativa para dar 3-cloro-5-fluoro-4-isotiocianatobenzonitrilo (34%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 5 ppm: 7,55 (t, J= 1,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J= 1,7, 8,5 Hz, 1H).
(1s,4s)-4-((5-(3-(2-Cloro-4-ciano-6-fluorofenil)tioureido)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida Se agitó una mezcla de 3-cloro-5-fluoro-4-isotiocianatobenzonitrilo (1 equiv.) y (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (1 equiv.) (preparada como se describe en el presente documento) en DMF a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó mediante TLC preparativa para dar (1s,4s)-4-((5-(3-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenil)tioureido)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (33%) como un sólido amarillo. EM (ESI) m/z = 547,2 [m +1]+.
(1s,4s)-4-(8-((2-Cloro-4-ciano-6-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida. A una disolución de (1s,4s)-4-((5-(3-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenil)tioureido)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (1 equiv.) en DMF se le añadió EDC (2,5 equiv.) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1s,4s)-4-(8-((2-cloro-4-ciano-6-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida (43%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-o4) 5 ppm: 7,71 (s, 1H), 7,56 (d, J= 9,7 Hz, 1 H), 4,54 (t, J= 12,2 Hz, 1 H), 4,06 - 3,95 (m, 3H), 3,69 (t, J = 11,3 Hz, 2H), 2,92 - 2,78 (m, 2H), 2,68 - 2,63 (m, 1H), 2,33 (d, J= 14,2 Hz, 2H), 2,03 (d, J= 13,7 Hz, 2H), 1,83 - 1,70 (m, 4H), 1,64 - 1,52 (m, 2H). EM (ESI) m/z 531,2 [M+1]+.
Ejemplo 13. (ls,4s)-4-(8-((4-Ciano-2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1 -carboxamida
3,5-Difluoro-4-isotiocianatobenzonitrilo. A una disolución enfriada (0°C) de 4-amino-3,5-difluorobenzonitrilo (1 equiv.) en DCM anhidro (0,2 M) se le añadió DIEA (2,5 equiv.) en una porción. A continuación, se añadió cloruro de sulfonilo (1,5 equiv.) gota a gota a lo largo de 20 min. Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 3 h a 0°C. El disolvente se evaporó para dar un sólido marrón, que se purificó mediante cromatografía en columna para dar 3,5-difluoro-4-isotiocianatobenzonitrilo. (67%) como un sólido amarillo claro.
(1s,4s)-4-(8-((4-Ciano-2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida. A una disolución de (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (preparada tal como se describe en el presente documento) en DMF anhidro (3,0 ml) se le añadió 3,5-difluoro-4-isotiocianatobenzonitrilo (1 equiv.). Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió EDC (2,5 equiv.) en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1s,4s)-4-(8-((4-ciano-2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida (9%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) ó ppm: 8,14 (s, 1 H), 7,70-7,41 (m, 2 H), 4,55 (s, 1 H), 3,99 (d, J=11,67 Hz, 3 H), 3,70 (t, J=10,79 Hz, 2 H), 2,86 (s, 2 H), 2,66 (s, 1 H), 2,33 (d, J=12,55 Hz, 2 H), 2,02 (d, J= 11,54 Hz, 2 H), 1,76 (s, 4 H), 1,67-1,47 (m, 2 H). EM (ESI) m/z = 497,2 [M+1]+.
Ejemplo 14. (1s,4s)-4-(8-((3-Ciano-2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1 -carboxamida
Figure imgf000035_0001
Ácido 3-ciano-2,6-difluorobenzoico. A una disolución enfriada (0°C) de diisopropilamina (1,15 equiv.) en THF anhidro se le añadió n-BuLi (1,15 equiv.) gota a gota a lo largo de un período de 10 min. Tras la adición, la disolución se agitó durante aproximadamente 30 min a 0°C. La mezcla se enfrió hasta -78°C y se agitó durante aproximadamente 30 min. Se añadió gota a gota una disolución de 2,4-difluorobenzonitrilo (1 equiv.) en THF a lo largo de un período de 20 min. La disolución de reacción se agitó durante 10 min a -78°C y se burbujeó CO2 en la mezcla a través de una jeringa durante 15 min. La reacción se agitó a -78°C durante 2 h. Se añadió HCl ( 6 M) a la reacción hasta pH = 3-4. La fase acuosa se extrajo con DCM/MeOH. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un residuo blanco, que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar ácido 3-ciano-2,6-difluorobenzoico. (53%) como un sólido blanco.
(3-Ciano-2,6-difluorofenil)carbamato de terc-butilo. A una disolución de ácido 3-ciano-2,6-difluorobenzoico (1 equiv.) en t-BuOH/dioxano 1:4 se le añadió DPPA (1,1 equiv.), dicarbonato de di-t-butilo (1,2 equiv.) y trietanolamina (3,5 equiv.). Tras la adición, la reacción se calentó hasta 1 0 0 °C y se agitó durante aproximadamente 6 h. El disolvente se concentró para dar un residuo blanco, y se le añadió agua al residuo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un residuo blanco, que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar (3-ciano-2,6-difluorofenil)carbamato de terc-butilo (38%) como un sólido blanco.
3-Amino-2,4-difluorobenzonitrilo. Se disolvió (3-ciano-2,6-difluorofenil)carbamato de terc-butilo (1 equiv.) en HCl 4 M/1,4-dioxano (0,2 M). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se concentró el disolvente para dar 3-amino-2,4-difluorobenzonitrilo (93%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm: 7,19-7,09 (m, 1 H), 7,09-6,99 (m, 1 H), 5,85 (s, 2 H).
2,4-Difluoro-3-isotiocianatobenzonitrilo. A una disolución enfriada (0°C) de 3-amino-2,4-difluorobenzonitrilo (1 equiv.) en DCM anhidro (1,0 ml) se le añadió DIEA (4 equiv.) en una porción. Se añadió cloruro de sulfonilo (5 equiv.) gota a gota a lo largo de 10 min. Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 0,5 h a 0°C. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se evaporó el disolvente para dar un sólido marrón, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2,4-difluoro-3-isotiocianatobenzonitrilo (31%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó ppm: 7,60-7,45 (m, 1 H), 7,13 (td, J= 8,72, 1,64 Hz, 1 H).
(1s,4s)-4-(8-((3-Ciano-2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida. A una disolución de (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (1 equiv.) (preparada tal como se describe en el presente documento) en DMF anhidro se le añadió 2,4-difluoro-3-isotiocianatobenzonitrilo (1,1 equiv.). Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se le añadió DIC (1,1 equiv.) en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron cis-4-(8-((3-ciano-2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida (15%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 ppm: 8,00 (s, 1 H), 7,79-7,56 (m, 1 H), 7,33-7,06 (m, 1 H), 4,49 (s, 1 H), 4,12­ 3,91 (m, 3 H), 3,70 (t, J = 10,98 Hz, 2 H), 3,00-2,75 (m, 2 H), 2,67 (s, 1 H), 2,34 (d, J = 13,68 Hz, 2 H), 2,03 (d, J = 11,04 Hz, 2 H), 1,89-1,68 (m, 4 H), 1,46 - 1,65 (m, 2 H). EM (ESI) m/z 497,3 = [M+1 ]+.
Ejemplo 15. (1s,4s)-4-(8-((2-Cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida
Figure imgf000036_0001
2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)anilina. A una mezcla de 2-fluoro-4-(trifluorometil)anilina (1 equiv.) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió N-clorosuccinimida (1,15 equiv.) a 90°C. Se agitó la mezcla de reacción a 90°C durante 5 h. Se concentró la mezcla para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar el producto deseado 2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)anilina (50%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm: 7,36 (s, 1H), 7,20 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H).
1-Cloro-3-fluoro-2-isotiocianato-5- (trifluorometil)benceno. A una disolución de 2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)anilina (1 equiv.) en DCM (5 ml) se le añadió DIEA (3 equiv.) y dicloruro de tiocarbonilo (3 equiv.). Tras la adición, se calentó la mezcla hasta 50 °C y se agitó durante 2 h. La TLC (éter de petróleo/acetato de etilo=50:1) mostró que la 2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)anilina se consumió por completo. La mezcla se concentró y se purificó con cromatografía de gel de sílice para dar el producto deseado 1-cloro-3-fluoro-2-isotiocianato-5-(trifluorometil)benceno (67%) como un sólido amarillo. 1H Rm N (400 MHz, CDCh) 5 ppm: 7,51 (s, 1H), 7,35 (d, J= 8 , 8 Hz, 1H).
(1s,4s)-4-(8-((2-Cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida. A una disolución de (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (1 equiv.) (preparada tal como se describe en el presente documento) en DMF se le añadió 1-cloro-3-fluoro-2-isotiocianato-5-(trifluorometil)benceno (1 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción a 30°C durante 2 h. A la mezcla de reacción se le añadió EDC (2 equiv.), la mezcla se agitó a 30°C durante 16 h. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1s,4s)-4-(8-((2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida (32%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 ppm: 7,63 - 7,53 (m, 2H), 7,48 - 7,39 (m, 1H), 4,60 - 4,47 (m, 1 H), 4,07 - 3,90 (m, 3H), 3,75 -3.62 (m, 2H), 2,97 - 2,75 (m, 2H), 2,66 - 2,59 (m, 1H), 2,37 - 2,27 (m, 2H), 2,04 - 1,95 (m, 2H), 1,88 - 1, 68 (m, 4H), 1.62 - 1,47 (m, 2H). EM (ESI) m/z = 556,2 [M+1]+.
Ejemplo 16. (ls,4s)-4-(8-((3-Cloro-2-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1 -carboxamida
Ácido (1s,4s)-4-((2-cloro-5-nitropirim idin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxílico. Se suspendieron 2,4-dicloro-5-nitropirim idina (1 equiv.) y ácido (1s,4s)-4-aminociclohexanocarboxílico (1 equiv.) en T h F y se enfriaron hasta -78°C. Se añadió gota a gota DIEA (3 equiv.) y la reacción se agitó a -78°C durante 45 min. Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar el producto deseado (1s,4s)-4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxílico (84%), que se filtró y se usó sin purificación adicional. EM (ESI) m/z 301,2 [M+1]+.
Ácido (1 s,4s)-4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1 -carboxílico. Se suspendieron ácido (ls,4s)-4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxílico (1 equiv.) y clorhidrato de tetrahidro-2H-piran-4-amina (1 equiv.) en THF seguido de la adición de DIEA (4 equiv.). Se agitó la reacción a 50°C durante la noche. El disolvente se redujo a vacío para dar el producto deseado ácido (1 s,4s)-4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxílico (69%). Se utilizó el producto sin purificación adicional. EM (ESI) m/z 366,4 [M+1]+.
(1s,4s)-4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida unida a resina. Se disolvió ácido (1s,4s)-4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxílico (1 equiv.) en DMF, seguido de la adición de resina Rink-H (1 equiv.) y HOBt (1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, seguido de la adición de EDC (2,3 equiv.), y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 1 h. La resina se lavó con tres porciones de MeOH, tres porciones de DCM, tres porciones de MeOH y dos porciones de éter. La resina se llevó directamente a la siguiente etapa. EM (ESI) m/z 484,2 [M+1]+.
(1s,4s)-4-((5-(3-(3-cloro-2-metilfenil)tioureido)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida unida a resina. Se trató la (1s,4s)-N-metil-4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida unida a resina (1 equiv.) con una relación de DMF:MeOH (3:1) seguida de la adición de cloruro de cromo (II) (3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente seguido de la adición de 1-cloro-3-isotiocianato-2-metilbenceno (5 equiv.). La resina se lavó con tres porciones de MeOH seguido de tres porciones de DCM, luego se enjuagó con EtOH. La resina una vez lavada se llevó a la siguiente etapa. EM (ESI) m/z 519,2 [M+1 ]+.
(ls,4s)-4-(8-((3-Cloro-2-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida. Se suspendió (1 s,4s)-4-((5-(3-(3-cloro-2-metilfenil)tioureido)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida unida a resina (1 equiv.) en EtOH seguido de la adición de EDC (5 equiv.). Se calentó la mezcla de reacción hasta 50°C durante 3 h. La resina se lavó con tres porciones de MeOH seguido de tres porciones de DCM, luego MeOH/DCM alternando el lavado tres veces cada uno. Luego, la resina se transfirió a un vial y se utilizó DCM/TFA al 50% para escindir el compuesto de la resina. La mezcla se dejó agitar durante 30 min, se filtró, la resina se enjuagó con DCM y el filtrado se concentró a presión reducida para producir (1s,4s)-4-(8-((3-cloro-2-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida como la sal de TFA. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1s,4s)-4-(8-((3-cloro-2-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida (7%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm: 8,31 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,56 (d, J= 7,81 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 1,17 Hz, 1 H), 7,10 - 7,28 (m, 2H), 6,76 (s. a., 1H), 6,45 (d, J= 7,81 Hz, 1H), 4,30 (s. a., 1H), 3,78 - 3,94 (m, 3H), 3,53 (t, J = 10,94 Hz, 2H), 2,57 - 2,76 (m, 2H), 2,13 - 2,36 (m, 5H), 1,85 (d, J= 12,50 Hz, 2H), 1,34 - 1,71 (m, 7H). EM (ESI) m/z = 484,2 [M+1]+.
Ejemplo 17. (1s,4s)-4-(8-((2-Cloro-4-cianofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1 -carboxamida
Figure imgf000037_0001
3-cloro-4-isotiocianatobenzonitrilo. A una disolución enfriada (0°C) de 4-amino-3-clorobenzonitrilo (1 equiv.) en DCM anhidro (0,65 M) se le añadió DIEA (3 equiv.) en una porción. A continuación, se añadió CSCl2 (3 equiv.) gota a gota a lo largo de 20 min. Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 2 h a 0°C. El disolvente se evaporó para dar un sólido marrón, que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice) para dar 3-cloro-4-isotiocianatobenzonitrilo (61%) como un sólido amarillo claro.
(ls,4s)-4-(8-((2-cloro-4-cianofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida. A una disolución de (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4 il)amino)ciclohexanocarboxamida (1 equiv.) (preparada tal como se describe en el presente documento) en DMF anhidro (0,3 M) se le añadió 3-cloro-4-isotiocianatobenzonitrilo (1 equiv.). Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se le añadió DIC (2 equiv.) en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1s,4s)-4-(8-((2-cloro-4-cianofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida (14%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 ppm: 8,29 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,76 -7,52 (m, 2 H), 4,32 (s, 1 H), 4,10-3,96 (m, 4 H), 3,76-3,66 (m, 2 H), 2,87 (d, J = 10,67 Hz, 2 H), 2,66 (s, 1 H), 2,33 (d, J= 13,55 Hz, 2 H), 2,03 (s, 2 H), 1,82-1,70 (m, 4 H), 1,60 (d, J= 11,80 Hz, 2 H). EM (ESI) m/z = 495,2 [M+1 ]+.
Ejemplo 18. (1s,4s)-4-(8-((2,3-Difluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida
Figure imgf000038_0001
2, 3-Difluoro-4-metoxianilina. A una mezcla de 2, 3-difluoro-1 -metoxi-4-nitrobenzeno 1 (1 equiv.) en EtOH (0,5 M) se le añadió SnCl2 (5 equiv.). Luego se añadió HCl (25 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron acetato de etilo y H2O, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron, luego el filtrado se concentró a vacío para dar 2, 3-difluoro-4-metoxianilina. (90%) como un sólido marrón.
2,3-Difluoro-1-isotiocianato-4-metoxibenceno. A una disolución de 2,3-difluoro-4-metoxianilina (1 equiv.) en DCM (0,8 M) se le añadió DIEA (2,5 equiv.) a 0°C, luego se añadió SCCl2 (5 equiv.) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente orgánico se condensó a vacío y se purificó mediante gel de sílice para dar 2,3-difluoro-1-isotiocianato-4-metoxibenceno (94%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,42 - 7,27 (m, 1 H), 7,08 (dt, J= 2,1,8,9 Hz, 1 H), 3,99 - 3,83 (m, 3H).
(1s,4s)-4-(8-((2,3-Difluoro-4- (trifluorometoxi)fenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H -purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida. A una disolución de 2,3-difluoro-1-isotiocianato-4-metoxibenceno (1 equiv.) en DMF (0,5 M) se le añadió (Is, 4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (1 equiv.) (preparada tal como se describe en el presente documento). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla obtenida en la etapa anterior se le añadió DIC (2 equiv.). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 h. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (Is, 4s)-4-(8-((2, 3-difluoro-4-metoxifenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida (5%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm: 8,33 (s, 1H), 7,76 (dt, J = 2,5, 8 , 8 Hz, 1H), 7,37 (s, 1 H), 6,96 - 6,75 (m, 1H), 5,61 - 5,39 (m, 2H), 4,81 - 4,55 (m, 2H), 4,19 - 3,98 (m, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,67 - 3,54 (m, 2H), 2,85 - 2,66 (m, 2H), 2,63 (sa., 1H), 2,22 (d, J= 15,4 Hz, 2H), 2,14 - 2,03 (m, 2H), 1,94 - 1,72 (m, 4H), 1,58 - 1,46 (m, 2H). EM (ESI) m/z = 502,3 [M+1]+.
Ejemplo 19. (ls,4s)-4-(8-((4-Fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida
Figure imgf000038_0002
Clorhidrato de (1s,4s)-4-aminociclohexano-1-carboxilato de metilo. A una disolución de ácido cis-4-aminociclohexanocarboxílico (1 equiv.) en metanol seco (0,5 M), se le añadió gota a gota dicloruro sulfuroso (4 equiv.). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminó el disolvente a vacío para dar clorhidrato de (1s,4s)-4-aminociclohexano-1-carboxilato de metilo (96%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d4) 5 ppm: 8,34 (s. a., 3H), 3,80 - 3,66 (m, 3H), 3,32 (s. a., 1H), 2,58 (s. a., 1 H), 2,31 - 1,50 (m, 8 H).
(1s,4s)-4-((2-Cloro-5-n¡trop¡r¡m¡din-4-¡l)am¡no)c¡clohexano-1-carbox¡lato de metilo. Se disolvieron 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (1 equiv.) y clorhidrato de (1 s,4s)-4-aminociclohexano-1 -carboxilato de metilo (1 equiv.) en THF (0,5 M) y se enfrió hasta -78°C. Se añadió DIEA (2,5 equiv.) gota a gota y se agitó la reacción a -78°C durante 45 min. Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se eliminó a vacío para dar (1 s,4s)-4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1 -carboxilato de metilo (95%) como un sólido amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ESI) m/z = 315,1 [M+1]+.
(1s,4s)-4-((5-n¡tro-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohexano-l-carbox¡lato de met¡lo. A una mezcla de (1s,4s)-4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxilato de metilo (1 equiv.) y tetrahidro-2H-piran-4-amina (1,2 equiv.) en THF (0,3 M) se le añadió DIEA (3 equiv.). La mezcla se agitó a 70°C durante la noche. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para dar (1s,4s)-4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-l-carboxilato de metilo (60%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm: 9,06 - 8,90 (m, 1H), 8,64 - 8,35 (m, 1H), 5,70 - 5,30 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4.07 - 3,95 (m, 3H), 3,72 (m, 3H), 3,60 - 3,46 (m, 2H), 2,60-2,47 (m, 1H), 2,04 - 1,92 (m, 4H), 1,89 - 1,69 (m, 6 H), 1,65 - 1,55 (m, 2H). EM (ESI) m/z = 380,2 [M+1]+.
(1s,4s)-4-((5-am¡no-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohexano-l-carbox¡lato de met¡lo. A (1s,4s)-4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxilato de metilo (1 equiv.) en MeOH (0,3 M) se le añadió Pd/C (0,1 equiv, 10% de Pd en peso) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se hidrogenó durante la noche bajo H2 (1 atm). La reacción se filtró sobre Celite y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró a vacío para dar (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxilato de metilo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 7,23 (s, 1H), 5,78 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 5,54 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,01 - 3,90 (m, 1H), 3,89 - 3,77 (m, 4H), 3,75 - 3,65 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,34 - 3,28 (m, 2H), 2,61 - 2,53 (m, 1H), 2,00 - 1,90 (m, 2H), 1,79 (dd, J = 1,9, 12,4 Hz, 2H), 1,75 -1,67 (m, 2H), 1,62 - 1,35 (m, 6 H).
(1s,4s)-4-(8-((4-fluorofen¡l)am¡no)-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)-9H-pur¡n-9-¡l)c¡clohexano-1-carbox¡lato de met¡lo. A (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxilato de metilo (1 equiv.) en DMF (0,2 M) se le añadió 1-fluoro-4-isotiocianatobenceno (1 equiv.). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 h. La disolución de reacción se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. A la disolución de reacción anterior se le añadió DIC (1 equiv.). Se agitó la reacción a 50°C durante la noche. Se añadieron agua y acetato de etilo a la disolución y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, luego se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se lavó con acetato de etilo para dar (1s,4s)-4-(8-((4-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purina -9-il)ciclohexano-1-carboxilato de metilo (64%) como un sólido blanco. EM (ESI) m/z = 469,3 [M+1]+.
Ác¡do (1s,4s)-4-(8-((4-fluorofen¡l)am¡no)-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)-9H-pur¡n-9-¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co. Se agitó una mezcla de (1s,4s)-4-(8-((4-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1 -carboxilato de metilo (1 equiv.), LiOH (1 equiv.) y THF/ H2O (4/1 ,0 , 1 M) a 70°C durante la noche. Se añadió agua al residuo, se ajustó el pH de la mezcla hasta 6 con HCl IN, y se filtró la disolución para dar ácido (1s,4s)-4-(8-((4-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1 -carboxílico (8 8 %) como un sólido blanco. 1H Rm N (400 MHz, Metanol-d4) 5 ppm: 8 , 01 (s, 1 H), 7,67 - 7,58 (m, 2 H), 7,13 (t, J= 8 , 8 Hz, 2 H), 4,46 -4,35 (m, 1H), 4,18 - 4,06 (m, 1H), 4,03 - 3,94 (m, 2H), 3,77 (dt, J= 11,2, 1, 8 Hz, 2H), 2,89 - 2,73 (m, 3H), 2,41 (d, J= 13.7 Hz, 2H), 2,08 - 2,03 (m, 2H), 1,88 - 1,74 (m, 4H), 1,71 - 1,54 (m, 2H).
(ls,4s)-4-(8-((4-Fluorofen¡l)am¡no)-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)-9H-pur¡n-9-¡l)c¡clohexano-1-carboxam¡da. A una disolución de ácido (1s,4s)-4-(8-((4-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1 -carboxílico (1 equiv.) en d Mf (0,2 M) se le añadió NH4Cl (3,3 equiv.), DiEa (4 equiv.) y HATU (1,2 equiv.). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron ácido (1s,4s)-4-(8-((4-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxílico (36%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 ppm: 7,95 (s, 1 H), 7,76 -7,71 (m, 2H), 7,20 - 7,13 (m, 2H), 4,51 (tt, J= 12,0, 4,0 Hz, 1H), 4,27-4,14 (m, 1H),4.01 (td, J= 11,2, 3,6 Hz, 2H), 3,76 (t, J= 11,22H), 2,95 - 2,82 (m, 2H), 2,74-2,68 (m, 1H), 2,32 (d, J= 13,6 Hz, 2H), 2,05 (dd, J= 12,8, 2,4 Hz, 2H), 1,89 -1,78 (m, 4H), 1,73 - 1,61 (m, 2H). EM (ESI) m/z = 454,3 [M+H]+.
Ejemplo 20. (1s,4s)-4-(8-((2,6-D¡cloro-4-fluorofen¡l)am¡no)-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)-9H-pur¡n-9-¡l)c¡clohexano-1-carboxam¡da
Figure imgf000040_0001
(1s,4s)-4-((5-(3-(2,6-dicloro-4-fluorofenil)tioureido)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxilato de metilo. A una disolución de 4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxilato de (1s,4s)-metilo (1 equiv.) (preparada tal como se describe en el presente documento) en DMF (0,3 M) se le añadió 1,3-dicloro-5-fluoro-2-isotiocianatobenceno (1 equiv.). Se agitó la mezcla a 25°C durante 2 h. La mezcla se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. EM (ESI) m/z = 571,1 [M+H]+.
4-(8-((2,6-dicloro-4-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxilato de (1s,4s)-metilo. A la disolución anterior se le añadió DIC (2 equiv.). Se agitó la mezcla a 40°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con salmuera y se filtró. La torta del filtro se cristalizó con acetato de etilo para dar 4-(8-((2,6-dicloro-4-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxilato de (1 s,4s)-metilo (82%).
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 ppm: 8,44 - 8,13 (m, 1H), 7,17 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 4,94 - 4,79 (m, 1H), 4,59 - 4,44 (m, 1 H), 4,12 - 3,95 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,68 - 3,57 (m, 2H), 2,83 - 2,75 (m, 1H), 2,75 - 2,60 (m, 2H), 2,39 - 2,28 (m, 2H), 2,11 - 2,01 (m, 2H), 1,81 - 1,61 (m, 4H), 1,60 - 1,46 (m, 2H).
Ácido (1s,4s)-4-(8-((2,6-dicloro-4-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxílico. A una mezcla de 4-(8-((2,6-dicloro-4-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxilato de (1s,4s)-metilo (1 equiv.) en THF/agua (5/1, 0,12 M) se le añadió LiOH (5 equiv.). La reacción se agitó a 60°C durante 16 h. Se añadió agua a la mezcla y se ajustó el pH hasta 6 con HCl I N, luego se concentró la mezcla para dar el producto bruto, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ESI) m/z = 523,1 [M+H]+.
(1s,4s)-4-(8-((2,6-Dicloro-4-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida. A una disolución de ácido (1s,4s)-4-(8-((2,6-dicloro-4-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxílico (1 equiv.) en DMF (0,2 M) se le añadió DIEA (2 equiv.), HATU (1,2 equiv.) y NH4Cl (2 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1s,4s)-4-(8-((2,6-dicloro-4-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida (30%). 1H Rm N (400 MHz, Metanol-d4) 5 ppm: 8,04 - 7,87 (m, 1 H), 7,48 - 7,18 (m, 2H), 4,53 - 4,34 (m, 1H), 4,08 - 3,91 (m, 3H), 3,74 - 3,61 (m, 2H), 2,97 - 2,77 (m, 2H), 2,70 - 2,62 (m, 1H), 2,38 - 2,26 (m, 2H), 2,06 - 1,96 (m, 2H), 1,88 - 1,71 (m, 4H), 1,63 - 1,48 (m, 2H). EM (ESI) m/z = 522,2 [M+H]+.
Ejemplo 21. (1s,4s)-4-(8-((2,6-Difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1 -carboxamida
Figure imgf000040_0002
4-(8-((2,6-Difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-l-metilciclohexanocarboxilato de cis-etilo. A una disolución de (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de etilo (preparada tal como se describe en el presente documento) (1 equiv.) en DMF anhidro (0,36 M) se le añadió 1,3-difluoro-2-isotiocianatobenceno (1 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. Se añadió DIC (2 equiv.) y se continuó agitando a temperatura ambiente. Se diluyó la reacción con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para producir 4-(8-((2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxilato de cis-etilo (80%) como un sólido amarillo. EM (ESI) m/z = 515,3 [M+H]+.
Ácido (1s,4s)-4-(8-((2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxílico. A 4-(8-((2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-l metilciclohexanocarboxilato de cis-etilo (1 equiv.) en MeOH/agua (0,1 M, 3/1) se le añadió KOH (7 equiv.). La reacción se calentó a reflujo durante 72 h. La reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con HCl 6 M hasta pH=3~5, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se evaporaron para producir ácido (1s,4s)-4-(8-((2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-l-carboxílico (67%) como un sólido amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una disolución de ácido (1s,4s)-4-(8-((2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxílico (1 equiv.) en DMF (0,3 M) se le añadieron HATU (2 equiv.), TEA (2 equiv.) y NH4Cl (2 equiv.). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1s,4s)-4-(8-((2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-l-metilciclohexano-1-carboxamida (8 8 %). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó ppm: 8,00 (s. a., 1H), 7,45 - 6,92 (m, 3H), 4,37 (s. a., 1H), 4,07 - 3,93 (m, 3H), 3,72 (t, J= 10,7 Hz, 2H), 2,79 (d, J= 12,0 Hz, 2H), 2,41 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 2,04 (d, J= 13,7 Hz, 2H), 1,84 (d, J= 11,0 Hz, 2H), 1,65 - 1,53 (m, 2H), 1,46 (dt, J = 3,1, 13,8 Hz, 2H), 1,26 (s, 3H). EM (ESI) m/z = 486,2 [M+H]+.
Ejemplo 22. (1s,4s)-1-Metil-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trifluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1 -carboxamida
Figure imgf000041_0001
1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo. A una disolución de 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (1 equiv.) en DCM (0,6 M) se le añadieron etano-1,2-diol (2 equiv.), trietoximetano (2 equiv.) y pTSA (0,05 equiv.). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró a vacío. El residuo resultante se diluyó con petróleo/acetato de etilo, se filtró a través de un lecho de gel de sílice. El filtrado se concentró para dar 1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo (100%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó ppm: 4,11 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,93 (s, 4H), 2,37 - 2,26 (m, 1 H), 1,98 - 1,87 (m, 2H), 1,85 - 1,71 (m, 4H), 1,59 - 1,48 (m, 2H), 1,22 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
8-metil-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo. A una disolución enfriada (0°C) de DIA (1,2 equiv.) en THF anhidro (1 M) se le añadió n-BuLi (1, 6 equiv.) gota a gota durante 20 min. La mezcla se agitó durante 30 min a 0°C y luego se enfrió hasta -78°C. Se añadió una disolución de 1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo (1 equiv.) en THF (1 M) gota a gota durante 30 min, seguido de yodometano (3 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyó la reacción con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró para dar 8-metil-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo 3 (100%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó ppm: 4,16 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,95 (s, 4H), 2,19 - 2,11 (m, 2H), 1,72 - 1,57 (m, 4H), 1,57 - 1,45 (m, 2H), 1,30 - 1,24 (m, 3H), 1,20 (s, 3H).
1-metil-4-oxociclohexano-1-carboxilato de etilo. A una disolución de 8-metil-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo (1 equiv.) en acetona/H2O (0,5 M, 1/1) se le añadió pTSA-H2O (1 equiv.). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche, y luego se concentró para eliminar la acetona. La disolución resultante se diluyó con acetato de etilo, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar 1-metil-4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (67%).1H RMN (400 MHz, CDCh) ó ppm: 4,23 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 2,49 - 2,39 (m, 4H), 2,37 - 2,27 (m, 2H), 1,75 - 1,64 (m, 2H), 1,34 - 1,28 (m, 6 H).
4-(hidroxiim ino)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de etilo. A una disolución de 1-metil-4-oxociclohexano-1-carboxilato de etilo (1,8 g, 9,78 mmol) en CH3OH/H2O (0,3 M, 4/1) se le añadieron NH2OH-HCl (1,1 equiv.) y NaOAc (1,1 equiv). La reacción se calentó a reflujo durante la noche y se evaporó para eliminar el MeOH. El residuo resultante se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se evaporaron a vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice dio 4-(hidroxiimino)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de etilo (72%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó ppm: 4,20 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,04 (td, J= 4,5, 15,1 Hz, 1H), 2,38 - 2,21 (m, 4H), 2,20 - 2,08 (m, 1 H), 1,53 - 1,37 (m, 2H), 1,29 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 1,24 (s, 3H).
Clorhidrato de 4-amino-1-metilciclohexano-1-carboxilato de etilo. A una disolución de 4-(hidroxiimino)-1-metilciclohexano-1 -carboxilato de etilo (1 equiv.) en MeOH (0,3 M) se le añadió Ni Raney bajo atmósfera de N2. La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con varias veces, y se agitó a 50°C bajo 50 psi de H2 durante la noche. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite, se lavó con MeOH y se trató con HCl 4 M/dioxano. La disolución resultante se evaporó a presión reducida para producir clorhidrato de 4-amino-1 -metilciclohexano-1 -carboxilato de etilo (77%).
(1r,4r)-4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de etilo y (ls,4s)-4-((2-cloro-5-nitropirim idin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de etilo. A una disolución enfriada (-78 °C) de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (1 equiv.) y clorhidrato de 4-amino-1-metilciclohexano-1-carboxilato de etilo (1 equiv.) en THF anhidro (0,46 M) se le añadió DIEA (3 equiv.) gota a gota a lo largo de 30 min. Tras la adición, se continuó agitando durante 45 min a -78 °C, luego durante 2 h a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó para proporcionar (1r,4r)-4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de etilo (46%), 1H RMN (400 MHz, benceno-d6) 5 ppm: 8,55 (s, 1H), 8,08 (d, J= 6 , 8 Hz, 1H), 4,03 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,97 - 3,80 (m, 1H), 1,87 (ddd, J= 3,8, 9,5, 13,6 Hz, 2H), 1,68 - 1,57 (m, 2H), 1,48 - 1,37 (m, 2H), 1,32 - 1,18 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 1,04 (t, J= 7,1 Hz, 3H); y (1s,4s)-4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de etilo (27%), 1H RMN (400 MHz, benceno-d6) 5 ppm: 8,44 (s, 1H), 7,85 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 4,00 - 3,90 (m, 2H), 3,79 (tdt, J= 4,0, 7,7, 11,6 Hz, 1H), 2,19 - 2,07 (m, 2H), 1,76 - 1,65 (m, 2H), 1,36 - 1,22 (m, 2H), 0,98 (s, 2H), 0,95 - 0,90 (m, 2H), 0,85 (dt, J= 3.6, 13,4 Hz, 1H).
(1s,4s)-1-metil-4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxilato de etilo. A una disolución de (1 s,4s)-4-((2-cloro-5 -nitropirimidin-4-il)amino)-1 -metilciclohexano-1 -carboxilato de etilo (1 , 0 equiv.) en DMF anhidro (0,4 M) se le añadieron clorhidrato de tetrahidro-2H-piran-4-amina (1,2 equiv.) y DIEA (3 equiv.). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo resultante se suspendió con acetato de etilo y se filtró para producir (1s,4s)-1-metil-4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxilato de etilo (80%). EM (ESI) m/z = 408,1 [M+H]+.
(1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de etilo. A una disolución de (1s,4s)-1-metil-4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxilato de etilo (1 equiv.) en MeOH (0,1 M) se le añadió Pd/C (0,1 g, 10% de Pd en peso) bajo N2. La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con hidrógeno. La suspensión se agitó bajo presión de globo con hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró para producir (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino) pirimidin-4-il)amino)-1 -metilciclohexano-1 -carboxilato de etilo (1 0 0 %).
(1s,4s)-1-metil-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trifluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxilato de etilo. A una disolución de (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de etilo (1 equiv.) en DMF anhidro (0,36 M) se le añadió 1,3,5-trifluoro-2-isotiocianatobenceno (1 equiv.), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. Se le añadió DIC (2 equiv.) y se continuó agitando a temperatura ambiente. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se evaporaron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para producir (1 s,4s)-1 -metil-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6)-trifluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxilato de etilo (49%). EM (ESI) m/z = 533,3 [M+H]+.
Ácido (1s,4s)-1-Metil-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trifluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxílico. A (1s,4s)-1-metil-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trifluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxilato de etilo (1 equiv.) en MeOH/H2O (0,1 M, 4/1) se le añadió KOH ( 8 equiv.). La reacción se calentó a reflujo durante 72 h. La reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con HCl 6 M hasta pH= 3-5, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se evaporaron a presión reducida para producir ácido (1s,4s)-1-metil-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trifluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxílico (70%).
(1s,4s)-1-Metil-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trifluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida. A una disolución de ácido (1s,4s)-1-metil-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trifluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1 -carboxílico (1 equiv.) en DMF (0,2 M) se le añadieron HATU (2 equiv.), TEA (2 equiv.) y NH4Cl (2 equiv.). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1 s,4s)-1 -metil-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trifluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida (56%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 ppm: 8,01 (s, 1H), 7,02 (s, 2H), 4,33 (s, 1H), 4,08 - 3,93 (m, 3H), 3,72 (t, J= 11,2 Hz, 2H), 2,91 - 2,66 (m, 2H), 2,43-2,40 (m, 2H), 2,05-2,01 (m, 2H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,65 - 1,53 (m, 2H), 1,46 -1,43(m, 2H), 1,26 (s,3H). EM (ESI) m/z = 504,2 [M+H]+.
Ejemplo 23. (1s,4s)-4-(8-((2,4-Dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida
Figure imgf000043_0001
2.4- Dicloro-6-fluoro-anilina. A una disolución de 2-fluoroanilina (1 equiv.) en MeOH (0,9 M) se le añadió NCS (1 equiv.) en porciones a 65 °C bajo N2. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 60 min. La mezcla se evaporó para eliminar el MeOH, se diluyó con acetato de etilo y se filtró para proporcionar el producto bruto. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionó el producto. La trituración del material con éter de petróleo a 0 °C produjo 2,4-dicloro-6-fluoro-anilina (36%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó ppm: 7,07 (s, 1H), 6,94 - 6,97 (m, 1H), 4,06 (s, 2H).
1.5- Dicloro-3-fluoro-2-isotiocianatobenceno. A una disolución de 2,4-dicloro-6-fluoro-anilina (1 equiv.) en tolueno anhidro (0,76 M) se le añadió una cantidad catalítica de DMF (0,05 equiv.) y dicloruro de tiocarbonilo (2,5 equiv.) gota a gota a lo largo de 10 min bajo nitrógeno. La mezcla se calentó lentamente a 90~100°C durante 2 h. Después de 2 h, la reacción se completó. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 1,5-dicloro-3-fluoro-2-isotiocianato-benceno (6 6 %). 1H RMN (400 MHz, CDCta) ó ppm: 7,25-7,28 (m, 1H), 7,11 (d, J= 2,0 Hz, 1H).
(1s,4s)-4-((5-(3-(2,4-dicloro-6-fluorofenil)tioureido)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxilato de metilo. A una disolución de (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de etilo (1 equiv.) (preparada tal como se describe en el presente documento) en DMF (0,28 M) se le añadió 1,5-dicloro-3-fluoro-2-isotiocianatobenceno (1,1 equiv.). Se agitó la reacción a 25°C durante 2 h. La mezcla se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se añadió DIC (2 equiv.) a la mezcla de reacción y se continuó agitando a 40°C durante 16 h. La CL-EM mostró que se había completado la reacción. A la mezcla se le añadió salmuera, y el precipitado se filtró. La torta del filtro se cristalizó con acetato de etilo para dar 4-(8-((2,4-dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxilato de (1s,4s)-metilo (65%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó ppm: 8,01 (s, 1 H), 7,62 - 7,13 (m, 2H), 4,57 - 4,28 (m, 1H), 4,12 - 4,02 (m, 1H), 4,02 - 3,94 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,76 - 3,64 (m, 2H), 2,89 - 2,63 (m, 3H), 2,42 - 2,28 (m, 2H), 2,07 - 1,94 (m, 2H), 1,89 - 1,67 (m, 4H), 1,63 - 1,49 (m, 2H). EM (ESI) m/z = 537,2 [M+H]+.
Ácido (1s,4s)-4-(8-((2,4-dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxílico. A una mezcla de 4-(8-((2,4-dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxilato de (1s,4s)-metilo (1 equiv.) en THF/agua (5/1,0,5 M) se le añadió LiOH (5 equiv.). La reacción se agitó a 60°C durante 16 h. Se añadió agua a la mezcla y se ajustó el pH hasta 6 mediante la adición de HCl I N, luego se concentró la mezcla para dar el producto bruto, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ESI) m/z = 523,1 [M+H]+.
(1s,4s)-4-(8-((2,4-Dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida. A una disolución de ácido (1s,4s)-4-(8-((2,4-dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxílico (1 equiv.) en DMF (1,2 M) se le añadió DIEA (2 equiv.), HATU (436 mg, 1,15 mmol) y NH4Cl (1,2 equiv.). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1s,4s)-4-(8-((2,4-dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida (16%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó ppm: 10,32 (sa, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,48 - 7,37 (m, 1H), 7,27 - 7,14 (m, 1H), 6,77 - 6 , 6 6 (m, 1H), 6,57 - 6,45 (m, 1H), 4,45 -4,30 (m, 1H), 3,92 - 3,76 (m, 3H), 3,61 - 3,44 (m, 2H), 2,71 - 2,55 (m, 2H), 2,45 - 2,39 (m, 1H), 2,27 - 2,16 (m, 2H), 1,90 - 1,77 (m, 2H), 1,72 - 1,36 (m, 6 H). EM (ESI) m/z = 522,2 [M+H]+.
Ejemplo 24. (1s,4s)-4-(8-((2-Cloro-3-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1 -carboxamida
Figure imgf000044_0001
2-Cloro-3-metilanilina. A 2-cloro-1-metil-3-nitrobenceno (1 equiv.) en ácido acético (0,5 M) se le añadió Fe (4 equiv.). Se calentó la reacción a 100 °C durante 2 h. Se eliminó el disolvente y se le añadió MeOH al residuo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 h y luego se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar 2-cloro-3-metilanilina (60%) como un aceite rojo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 6,90 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6 , 6 6 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,50 (d, J=7,4 Hz, 1H), 5,23 (sa, 2H), 2,24 (s, 3H).
2-Cloro-1-isotiocianato-3-metilbenceno . A 2-cloro-3-metilanilina (1 equiv.) en DCM/agua (0,5 M, 1/2) a 0°C se le añadió NaOH (3 equiv.), la disolución se agitó a 0°C durante 5 min, luego se le añadió CSCl2 (3 equiv.). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta sequedad para dar 2-cloro-1 -isotiocianato-3-metilbenceno en bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo para dar 2-cloro-1-isotiocianato-3-metilbenceno (61%) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm: 7,19 - 7,09 (m, 3H), 2,42 (s, 3H).
cis-4-(8-((2-Cloro-3-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida. A una disolución de (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida (1 equiv.) (preparada tal como se describe en el presente documento) en DMF (0,3 M) se le añadió 2-cloro-1 -isotiocianato-3-metilbenceno (1,1 equiv.). La reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, y luego se añadió DIC (3 equiv.), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1s,4s)-4-(8-((2-cloro-3-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1carboxamida (58%). 1H r Mn (400 MHz, Metanol-d4) 5 ppm: 8,07 (s, 1H), 7,48 - 7,34 (m, 1H), 7,24 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 4,10 -3,94 (m, 3H), 3,77 - 3,65 (m, 2H), 2,96 - 2,81 (m, 2H), 2,71-2,63 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,34 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 2,05 (d, J= 10,5 Hz, 2H), 1,88 - 1,72 (m, 4H), 1,65 - 1,52 (m, 2H). EM (ESI) m/z = 484,2 [M+H]+.
Ejemplo 25. (1s,4s)-4-(8-((4-Cloro-2-fluoro-5-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H- purin-9-il)ciclohexano-1 -carboxamida
Figure imgf000044_0002
1-Cloro-5-fluoro-2-metil-4-nitrobenceno. A una disolución enfriada (-5°C) de 2-fluoro-5-metilanilina (1 equiv.) en H2SO4 concentrado (0,7 M) se le añadió KNO3 (1,3 equiv.) en varias porciones en el transcurso de 1 h. La reacción se dejó que alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió lentamente en agua con hielo, y se extrajo con MTBE, se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo resultado se recristalizó en acetato de etilo y éter de petróleo para proporcionar 1-cloro-5-fluoro-2-metil-4-nitrobenceno (61%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm: 8,00 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 10,4 Hz, 1 H), 2,45 (s, 3H).
4-Cloro-2-fluoro-5-metilanilina. A una suspensión de 1-cloro-5-fluoro-2-metil-4-nitrobenceno (1 equiv.) en EtOH (2 M) se le añadió Fe (5 equiv.), seguido de HCl concentrado (2 M). La reacción se calentó a reflujo durante 3 h. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar 4-cloro-2-fluoro-5-metilanilina (32%) como un sólido morado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 7,41 (d, J = 7,03 Hz, 1H), 6,97-7,13 (m, 2H), 2,33 (s, 3H).
1-Cloro-5-fluoro-4-isotiocianato-2-metilbenceno. A una disolución enfriada de 4-cloro-2-fluoro-5-metilanilina 3 (1,0 g, 6,3 mmol) en DCM/H2O (0,6 M, 1/1) se le añadió NaOH (3 equiv.), seguido de adición gota a gota de SCCl2 (3 equiv.) durante 10 min. Tras la adición, la mezcla se agitó durante 60 min a temperatura ambiente. El filtrado se concentró para producir 1-cloro-5-fluoro-4-isotiocianato-2-metilbenceno (75%) como un aceite incoloro.
cis-4-(8-((5-Cloro-2-fluoro-4-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida. A una disolución de cis-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (1 equiv.) (preparada tal como se describe en el presente documento) en DMF anhidro (0,3 M) se le añadió 1-cloro-5-fluoro-4-isotiocianato-2-metilbenceno (1 equiv.), y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. Se le añadió DIC (3 equiv.) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 12 h. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron cis-4-(8-((5-cloro-2-fluoro-4-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida (58%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 ppm: 8,09 (s, 1H), 7,55 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 4,34 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 4,11 - 3,91 (m, 3H), 3,80 - 3,63 (m, 2H), 2,98 - 2,80 (m, 2H), 2,67 (s, 1H), 2,46 - 2,26 (m, 5H), 2,12 - 1,93 (m, 2H), 1, 88 -1,67 (m, 4H), 1,66 - 1,38 (m, 2H). EM (ESI) m/z = 502,2 [M+H]+.
Ejemplo 26. (1s,4s)-4-(8-((4-Cloro-2-fluoro-6-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida
Figure imgf000045_0001
4- Cloro-2-fluoro-6-metilanilina. A una disolución de 2-fluoro-6-metilanilina (1 equiv.) en DMF (0,8 M) se le añadió NCS (1,2 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente. Se añadieron agua y acetato de etilo a la disolución y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con H2O, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 4-cloro-2-fluoro-6-metilanilina (58%) como un aceite marrón. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 10,33 (dd, J= 10,8, 2,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,53 (sa. 2H), 2,11 (s, 3H).
5- cloro-1-fluoro-2-isotiocianato-3-metilbenceno. A una disolución de 4-cloro-2-fluoro-6-metilanilina (1 equiv.) en DCM/agua (0,8 M, 1/2) a 0°C se le añadió NaOH (3 equiv.). La disolución se agitó a 0°C durante 5 min y se añadió CSCl2 (2 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice y el lecho se lavó con DCM. Se concentraron los filtrados combinados hasta sequedad para dar 5-cloro-1-fluoro-2-isotiocianato-3-metilbenceno (43%) como aceite marrón. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 7,52 (dd, J= 9,2, 2,4 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H).
(1s,4s)-4-(8-((4-Cloro-2-fluoro-6-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida. A una disolución de (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida (1 equiv.) (preparada tal como se describe en el presente documento) en DMF (0,3 M) se le añadió 5-cloro-1-fluoro-2-isotiocianato-3-metilbenceno (1,1 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se añadió DIC (3 equiv.). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron cis-4-(8-((4-cloro-2-fluoro-6-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida (30%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 ppm: 8,01 - 7,93 (m, 1H), 7,24 - 7,12 (m, 2H), 4,50-4,33 (m, 1H), 4,10 - 3,95 (m, 3H), 3,75 - 3,65 (m, 2H), 2,98 - 2,83 (m, 2H), 2,72 - 2,65 (m, 1H), 2,34 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,06 - 1,99 (m, 2H), 1,82 (d, J= 11,2 Hz, 4H), 1,64 - 1,50 (m, 2H). EM (ESI) m/z = 502,2 [M+H]+.
Ejemplo 27. (1s,4s)-4-(8-((2,3-Dicloro-4-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida
Figure imgf000045_0002
2,3-Dicloro-4-metilanilina. A una disolución de 3-cloro-4-metilanilina (1 equiv.) en DMF (0,7 M) a 0°C se le añadió NCS (1 equiv.) en DMF gota a gota. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron agua y acetato de etilo a la disolución y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con H2O, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2,3dicloro-4-metilanilina (26%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 6,98 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,41 (sa. 2H), 2,20 (s, 3H). y 2,5-dicloro-4-metilanilina (16%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 7,17 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,38 (sa. 2H), 2,15 (s, 3H).
2.3- Dicloro-1-isotiocianato-4-metilbenceno. A una disolución de 2,3-dicloro-4-metilanilina (500 mg, 2,86 mmol) en DCM/agua (0,4 M, 1/2) a 0°C se le añadió NaOH (3 equiv.) y H2O (4 ml). La disolución se agitó a 0°C durante 5 min y se añadió CSCl2 (3 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y el lecho se lavó con DCM. Los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad para dar 2.3- dicloro-1-isotiocianato-4-metilbenceno bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar 2,3-dicloro-1-isotiocianato-4-metilbenceno (6 6 %) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 7,48-7,40 (m, 2H), 2,40 (s, 3H).
(1s,4s)-4-(8-((2,3-Dicloro-4-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida. A una disolución de (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida (1 equiv.) (preparada tal como se describe en el presente documento) en DMF (0,3 M) se le añadió 2,3-dicloro-1-isotiocianato-4-metilbenceno (1,1 equiv.). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió DIC (2 equiv.) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1s,4s)-4-(8-((2,3-dicloro-4-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida (38%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 ppm: 8,07 (s, 1H), 7,43 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,30 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,43 - 4,30 (m, 1H), 4,10 - 3,94 (m, 3H), 3,71 (t, J= 10,9 Hz, 2H), 2,96 - 2,81 (m, 2H), 2,72 - 2,64 (m, 1 H), 2,45 (s, 3H), 2,39 - 2,29 (m, 2H), 2,04 (d, J= 11,4 Hz, 2H), 1,88 - 1,72 (m, 4H), 1,65 - 1,52 (m, 2H). EM (ESI) m/z = 518,2 [M+H]+.
Ejemplo 28. (1s,4s)-4-(8-((4-cloro-2-fluoro-3-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1 -carboxamida
Figure imgf000046_0001
4-Cloro-2-fluoro-3-metilanilina. A una disolución de 2-fluoro-3-metilanilina (1 equiv.) en DMF (0,8 M) se le añadió NCS (1 equiv.). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron agua y acetato de etilo a la disolución y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con H2O, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 4-cloro-2-fluoro-3-metilanilina (22%) como aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm: 6,92 (dd, J=1,2, 8,4 Hz, 1H), 6,61 (t, J= 9,2 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,18 (d, J = 2,5 Hz, 3H).
1- Cloro-2-fluoro-4-isotiocianato-3-metilbenceno. A una disolución de 4-cloro-2-fluoro-3-metilanilina (1 equiv.) en DCM/agua (0,3 M, 1/2) a 0°C se le añadió NaOH (7 equiv.). La disolución se agitó a 0°C durante 5 min y se añadió CSCl2 (7 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice y el lecho se lavó con DCM. Los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad para dar 1 -cloro-2- fluoro-4-isotiocianato-3-metilbenceno (91%) como aceite marrón. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm: 7,38-7,34 (m, 2H), 2,28 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
(1s,4s)-4-(8-((4-cloro-2-fluoro-3-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida. A una disolución de (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida (1 equiv.) (preparada tal como se describe en el presente documento) en DMF (0,4 M) se le añadió 1-cloro-2-fluoro-4-isotiocianato-3-metilbenceno (1,1 equiv.). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se le añadió DIC (3 equiv.). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1s,4s)-4-(8-((4-cloro-2-fluoro-3-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida (40%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 ppm: 8,08 (s, 1H), 7,43 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 8 , 8 Hz, 1 H), 4,43 - 4,28 (m, 1H), 4,11 - 3,93 (m, 3H), 3,78 - 3,65 (m, 2H), 2,98 - 2,78 (m, 2H), 2,73 - 2,63 (m, 1H), 2,40 - 2,27 (m, 5H), 2,04 (d, J= 10,4 Hz, 2H), 1,85 - 1,70 (m, 4H), 1,66 - 1,50 (m, 2H). EM (ESI) m/z = 502,2 [M+H]+.
Ejemplo 29. (1s,4s)-4-(8-((2,3-Dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1 -carboxamida
Figure imgf000047_0001
4-Bromo-5-cloro-2-fluoroanilina. A una mezcla de 5-cloro-2-fluoroanilina (1 equiv.) en acetonitrilo (0,5 M) se le añadió N-bromosuccinimida (1 equiv.) a 25°C. Se agitó la mezcla a 25°C durante 1 h. La mezcla se concentró hasta residuo, el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar 4-bromo-5-cloro-2-fluoroanilina (91%) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó ppm: 7,23 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6 , 8 8 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,92 -2,64 (a, 2H).
4-Bromo-2,3-dicloro-6-fluoroanilina. A una mezcla de 4-bromo-5-cloro-2-fluoroanilina (1 equiv.) en acetonitrilo (0,36 M) se le añadió NCS (1 equiv.) en porciones a 90°C a lo largo de 30 min. La mezcla se agitó a 90°C durante 1 h. El residuo se purificó por cromatografía para dar 4-bromo-2,3-dicloro-6-fluoroanilina (76%) como un sólido marrón. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 5 ppm: 7,35 (d, J= 10,5 Hz, 1H).
2,3-Dicloro-6-fluoroanilina. A una mezcla de 4-bromo-2,3-dicloro-6-fluoroanilina (1 equiv.) en THF (0,28 M) se le añadió n-BuLi (2 equiv.) gota a gota a -78°C a lo largo de 10 min. Tras la adición, la mezcla se calentó hasta -30°C y se agitó durante 1 h, y luego la mezcla se enfrió hasta -78°C. A la mezcla se le añadió H2O. La mezcla se calentó hasta 25°C, y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía para dar 2,3-dicloro-6-fluoroanilina (43%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm: 6,93 - 6,85 (m, 1H), 6,83 - 6,76 (m, 1H), 4,23 (sa., 2H)
1,2-Dicloro-4-fluoro-3-isotiocianatobenceno. A una mezcla de 2,3-dicloro-6-fluoroanilina (1 equiv.) en DCM (0,1 M, 1/2) se le añadió NaOH (5 equiv.) y SCCl2 (3 equiv.) a 0°C. Tras la adición, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Se filtró la mezcla, y el filtrado se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , y se concentraron hasta residuo. El residuo se purificó por cromatografía para dar 1,2-dicloro-4-fluoro-3-isotiocianatobenceno (59%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm: 7,05 (t, J= 8,78 Hz, 1 H) 7,33 (dd, J= 9,03, 5,14 Hz, 1 H)
cis-4-(8-((2,3-Dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida. A una disolución de (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida (1 equiv.) (preparada tal como se describe en el presente documento) en DMF (0,8 M) se le añadió 1,2-dicloro-4-fluoro-3-isotiocianatobenceno (1 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 1 h. Se añadió DIC (2 equiv.) y se continuó agitando a 25°C durante 16 h. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1 s,4s)-4-(8-((2,3-dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida (38%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 ppm: 7,79 (s, 1H), 7,39­ 7,32 (m, 1H), 7,20 (t, J= 9,1 Hz, 1 H), 4,58 - 4,39 (m, 1H), 4,11 - 3,90 (m, 3H), 3,81 - 3,61 (m, 2H), 2,97 - 2,79 (m, 2H), 2,67 (s, 1H), 2,34 (d, J= 13,8 Hz, 2H), 2,13 - 1,98 (m, 2H), 1,88 - 1,70 (m, 4H), 1,64 - 1,49 (m, 2H). EM (ESI) m/z = 522,4 [M+H]+.
Ejemplo 30. (1s,4s)-4-(8-((4-Cloro-3-fluoro-2-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1 -carboxamida.
Figure imgf000047_0002
4-Cloro-3-fluoro-2-metilanilina. A una disolución de 3-fluoro-2-metilanilina (1 equiv.) en DMF (0,8 M) se le añadió NCS (1 equiv.). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron agua y acetato de etilo a la disolución y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con H2O, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 4-cloro-3-fluoro-2-metilanilina (12%) como un aceite marrón. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm: 7,02 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 1,6, 8 , 8 Hz, 1H), 3,71 (sa, 2H), 2,11 (d, J= 1, 6 Hz, 3H).
1- Cloro-2-fluoro-4-isotiocianato-3-metilbenceno. A una disolución de 4-cloro-3-fluoro-2-metilanilina (1 equiv.) en DCM/agua (0,3 M, 1/2) a 0°C se le añadió NaOH (2 equiv.). La disolución se agitó a 0°C durante 5 min y se añadió CSCl2 (2 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice y el lecho se lavó con DCM. Los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad para dar 1-cloro-2- fluoro-4-isotiocianato-3-metilbenceno (75%) como un aceite marrón. 1HNMR (400 MHz, cD ch) 5 ppm: 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (dd, J= 1,6 , 8,4 Hz, 1H), 2,35 (d, J= 2,4 Hz, 3H).
(ls,4s)-4-(8-((4-Cloro-3-fluoro-2-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida. A una disolución de (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida (1 equiv.) (preparada tal como se describe en el presente documento) en DMF (0,4 M) se le añadió 1-cloro-2-fluoro-4-isotiocianato-3-metilbenceno (1,1 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se le añadió DIC (3 equiv.). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1s,4s)-4-(8-((4-cloro-3-fluoro-2-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida (31%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 ppm: 8,00 (s, 1H), 7,33 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18-7,05 (m, 1 H), 4,44 - 4,30 (m, 1H), 4,11 - 3,91 (m, 3H), 3,79 - 3,64 (m, 2H), 2,98 - 2,82 (m, 2H), 2,73-2,63 (m, 1H), 2,34 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 2,18 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 2,09 - 1,98 (m, 2H), 1,87 - 1,72 (m, 4H), 1,65 - 1,50 (m, 2H). EM (ESI) m/z = 502,2 [M+H]+.
Ejemplo 31. (1 s,4s)-4-(8-((6-Cloro-2,3-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1 -carboxamida
Figure imgf000048_0001
4-Bromo-2,3-difluoroanilina. A una disolución de 2,3-difluoroanilina (1 equiv.), N-bromosuccinimida (1 equiv.) en acetonitrilo (1 M). La mezcla se agitó a 35°C durante 2 h, y luego se redujo a vacío para producir un residuo. El residuo se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo, luego se concentró para dar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para producir el producto deseado 4-bromo-2,3-difluoroanilina. (6 8 %).
4-Bromo-6-cloro-2,3-difluoroanilina. A una disolución de 4-bromo-2,3-difluoroanilina (1 equiv.) en acetonitrilo (3 M). La disolución se calentó a reflujo, y luego se le añadió NCS (1,1 equiv.) en porciones. La reacción se agitó a 70°C. La disolución se concentró a vacío para dar un residuo, que se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. Las orgánicas se recogieron, y se concentraron para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante columna de gel de sílice para dar el producto deseado 4-bromo-6-cloro-2,3-difluoroanilina (78%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm: 7,24 - 7,22 (m, 1H), 4,21 (sa, 2H).
6-cloro-2,3-difluoroanilina. A una disolución de 4-bromo-6-cloro-2,3-difluoroanilina (1 equiv.) en THF (1,6 M). La disolución se enfrió hasta -78°C y luego se añadió gota a gota n-BuLi (2 equiv.). Se agitó la reacción a -78°C durante 1,5 h, y luego se inactivó con agua. La disolución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró a vacío para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante columna de gel de sílice para dar el producto deseado 6-cloro-2,3-difluoroanilina (55%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm: 6,99 - 6,95 (m, 1H), 6,53 - 6,48 (m, 1H), 4,19 (sa, 2H).
(1s,4s)-4-(8-((6-Cloro-2,3-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida. A una disolución de 6-cloro-2,3-difluoroanilina (1 equiv.), KOH ( 6 equiv.) en DCM/H2O (1,2 M, 1/2). La disolución se enfrió hasta 0°C y se agitó durante 20 min, y luego se añadió gota a gota SCCl2 ( 6 equiv.). Se agitó la reacción a 36°C - 40°C durante 1 0 h. La disolución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró a vacío para obtener el producto bruto, que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una disolución de 1-cloro-3,4-difluoro-2-isotiocianatobenceno (1 equiv.) y (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida (1 equiv.) (preparada tal como se describe en el presente documento) en DMF (1,2 M), se le añadió DIC (2 equiv.) gota a gota. La reacción se agitó a 31°C -35°C durante 12 h. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1s,4s)-4-(8-((6-cloro-2,3-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida (23%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 10,37 (s. a., 1 H) 7,65 (s. a., 1 H) 7,30 (s. a., 1 H) 7,20 (s. a., 1H) 7,07 (s. a., 1 H) 6,71 (s. a., 1H) 6,51 (s. a., 1H) 4,40 (t, J = 11,86 Hz, 1H) 3,80 - 3,94 (m, 3H) 3,52 (d, J = 10,92 Hz, 2H) 2,55 - 2,77 (m, 2H) 2,44 (s. a., 1H) 2,24 (d, J = 13,20 Hz, 2H) 1,84 (d, J = 12,80 Hz, 2H) 1,38 - 1,70 (m, 6 H). EM (ESI) m/z = 506,1 [M+H]+.
Ejemplo 32. (1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-triclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida
Figure imgf000049_0001
4,4-Dimetoxitetrahidro-2H-pirano. Se añadió CH(OMe)3 (1,2 equiv) gota a gota a lo largo de un periodo de 20 min a una disolución de dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (1 equiv.) y pTSA (0,03 equiv.) en MeOH anhidro ( 8 M), mientras que los reactivos se mantenían a reflujo suave. Después de 15 min, los productos se neutralizaron con metóxido de sodio/MeOH (1 M) y se destilaron para dar 4,4-dimetoxitetrahidro-2H-pirano (41%) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 5 ppm: 3,68 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 3,22 (s, 6 H), 1,77 (t, J = 5,6 Hz, 4H).
4-Metoxi-3,6-dihidro-2H-pirano. Se colocaron 4,4-dimetoxitetrahidro-2H-pirano (1 equiv.) y pTSA (0,01 equiv.) juntos en un aparato de destilación. La reacción se calentó (temperatura del baño: 160°C) a presión atmosférica. Cuando se había recogido la cantidad teórica de MeOH, la reacción se destilo a presión reducida (bomba de agua) para dar 4-metoxi-3,6-dihidro-2H-pirano (21%) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 5 ppm: 4,55-4,68 (m, 1H), 4,20 (q, J= 2,3 Hz, 2H), 3,80-3,87 (m, 2H), 3,53-3,57 (m, 3H), 2,19 (ttd, J = 5,6 Hz, 2,2 Hz, 1,1 Hz, 2H).
3-Fluorodihidro-2H-piran-4(3H)-ona. A una disolución de SelectFluor (0,85 equiv.) en acetonitrilo/H2O (1/1, 0,4 M) se le añadió una disolución de 4-metoxi-3,6-dihidro-2H-pirano (1 equiv.) en acetonitrilo gota a gota manteniendo la temperatura a 0-5°C. Después de la adición, la reacción se agitó a 0°C durante 30 min, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se le añadió NaCl sólido (40,0 g), la mezcla se extrajo con MTBE, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para proporcionar 3-fluorodihidro-2H-piran-4(3H)-ona (42%) como un aceite incoloro.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm: 4,85-5,05 (m, 1H), 4,36-4,42 (m, 1H), 4,16-4,24 (m, 1H), 3,60-3,78 (m, 2H), 2,61­ 2,76 (m, 2H).
írans-N-Bencil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina y c/s-W-bencil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina. A una disolución enfriada (0°C) de 3-fluorodihidro-2H-piran-4(3H)-ona (1 equiv.) en MeOH (0,3 M) se le añadió bencilamina (1,05 equiv.), NaBH3CN (1 ,4 equiv.) y ácido acético (1 equiv.). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró, se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo resultado se purificó con HPLC preparativa para proporcionar trans-N-bencil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina y cis-N-bencil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina como un aceite incoloro. trans-diastereómero - 1H RMN (400 MHz, CDCta) 5 ppm: 7,34-7,40 (m, 1H), 7,25-7,33 (m, 1H), 4,33-4,54 (m, 1H), 4,08 (dt, J = 11,1,5,6 Hz, 1H), 3,82-3,97 (m, 3H), 3,41 (td, J= 11,4, 2,5 Hz, 1H), 3,33 (ddd, J= 11,2, 9,2, 4,6 Hz, 1H), 2,94 (dddd, J= 11,4, 10,4, 8,2, 4,8 Hz, 1 H), 2,00-2,09 (m, 1 H), 1,47-1,63 (m, 1 H). c/s-diastereómero - 1H RMN (400 MHz, CDCta) 5 ppm: 7,33-7,42 (m, 4H), 7,26-7,32 (m, 1H), 4,64-4,84 (m, 1H), 4,14-4,25 (m, 1H), 4,03 (dtd, J= 11,4, 3,6, 1,1 Hz, 1H), 3,82-3,97 (m, 2H), 3,52 (dd, J = 13,1,0,9 Hz, 1H), 3,37-3,46 (m, 2H), 2,72-2,86 (m, 1 H), 1,80-1,88 (m, 2H).
(3R,4S)-N-Bencil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina y (3S,4R)-N-bencil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina. Se separó trans-N-bencil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina mediante HPLC quiral (AD-3S_3_5_40_3ML Columna: Chiralpak AD-3 100x4,6 mm D.I., 3um Fase móvil: MeOH (DEA al 0,05%) en CO2 desde el 5% hasta el 40% Caudal: 3 ml/min Longitud de onda: 220 nm) para proporcionar (3R,4S)-N-bencil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina y (3S,4R)-N-bencil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina como un aceite incoloro.
Clorhidrato de (3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina. A una disolución de (3R,4S)-N-bencil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (1 equiv.) en MeOH anhidro (0,3 M) se le añadió Pd/C (0,1 equiv, 10% de Pd en peso) bajo atmósfera de N2. La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con hidrógeno varias veces. Se agitó la mezcla de reacción bajo presión de globo de hidrógeno durante 3 h a temperatura ambiente. Luego, la reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con MeOH. El filtrado se trató con HCl 4 M y se concentró para producir clorhidrato de (3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina como un sólido blanco (100%).
Clorhidrato de (3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina. A una disolución de (3S,4R)-N-bencil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (1 equiv.) en MeOH anhidro (0,3 M) se le añadió Pd/C (0,1 equiv., 10% de Pd en peso) bajo atmósfera de N2. La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con hidrógeno varias veces. Se agitó la mezcla de reacción bajo presión de globo de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con MeOH. El filtrado se trató con HCl 4 M y se concentró para producir clorhidrato de (3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina como un sólido blanco (100%).
(3R,4R)-N-Bencil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina y (3S,4S)-N-bencil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina. Se separó cis-N-bencil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina mediante HPLC quiral (AS-3S_5_5_40_3ML Columna: Chiralpak AS-3 150x4,6 mm D.I., 3 um Fase móvil: EtOH (DEA al 0,05%) en CO2 desde el 5% hasta el 40% Caudal: 3 ml/min Longitud de onda: 220 nm) para proporcionar (3R,4R)-N-bencil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina y (35.45) -N-bencil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina como un aceite incoloro.
Clorhidrato de (3R,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina. A una disolución de (3R,4R)-N-bencil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (1 equiv.) en MeOH anhidro (0 , 2 M) se le añadió Pd/C (0,1 equiv., 10% de Pd/C) bajo atmósfera de N2. La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con hidrógeno varias veces. Se agitó la mezcla de reacción bajo presión de globo de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con MeOH. El filtrado se trató con HCl 4 M y se concentró para producir clorhidrato de (3R,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina como un sólido blanco (100%).
Clorhidrato de (3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina. A una disolución de (3S, 4S)-N-bencil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (1 equiv.) en MeOH anhidro (0,2 M) se le añadió Pd/C (0,1 equiv., 10% de Pd/C) bajo atmósfera de N2. La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con hidrógeno varias veces. Se agitó la mezcla de reacción bajo presión de globo de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con MeOH. El filtrado se trató con HCl 4 M y se concentró para producir clorhidrato de (35.45) -3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina como un sólido blanco (100%).
(1S,4R)-4-((2-(((3R,4S)-3-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida. A una disolución de (1s,4s)-4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida (1 equiv.) (preparada tal como se describe en el presente documento) en DMF anhidro (0,3 M) se le añadieron clorhidrato de (3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (1 equiv.) y DIEA (3 equiv.). El sólido precipitado formado se recogió por filtración para dar (1S,4R)-4-((2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (38 %). 1H r Mn (400 MHz, DMSO-ate) 5 ppm: 8,99-8,85 (m, 1 H), 8,75-8,29 (m, 2H), 7,35-7,14 (m, 1H), 6,87-6,65 (m, 1H), 4,65-3,78 (m, 5H), 3,49-3,41 (m, 1H), 2,38-2,19 (m, 1 H), 2,09­ 1,45 (m, 11H).
(1S,4r)-4-((5-Amino-2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida. A una disolución de (1S,4R)-4-((2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida en MeOH (0,1 M) se le añadió Pd/C (0,1 equiv, 10% de Pd/C) bajo atmósfera de nitrógeno. La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con hidrógeno varias veces. Se agitó la mezcla de reacción bajo presión de globo de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró a vacío para proporcionar (1S,4r)-4-((5-amino-2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida, un sólido morado (8 8 %). EM (ESI) m/z 353,1 [M+H]+.
(1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-triclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida A una disolución de (1S,4r)-4-((5-amino-2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida (1 equiv.) en DMF anhidro (0,2 M) se le añadió 1,3,5-tricloro-2-isotiocianatobenceno (1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 90 min a temperatura ambiente. Luego se añadió DIC (1 equiv.) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1S,4s)-4-(8-((2,4-dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ate) 5 ppm: 10,29 (s, 1 H), 8,10-7,56 (m, 2H), 7,33-7,17 (m, 1H), 6,95-6,62 (m, 1H), 4,64-4,29 (m, 2H), 4,18 (s, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,79 (d, J = 9,40 Hz, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,48-3,42 (m, 1H), 2,68 (t, J= 12,42 Hz, 2H), 2,45-2,33 (m, 1H), 2,22 (s, 2H), 2,00 (d, J= 11,92 Hz, 1H), 1,76-1,37 (m, 5H). EM (ESI) m/z = 556,5 [M+H]+.
Ejemplo 33. (lS,4s)-4-(8-((2,4-Dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida
(1S,4s)-4-(8-((2,4-Dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida. A una mezcla de (1S,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (1 equiv.) en DMF (0 , 2 M) se le añadió 1,5-dicloro-3-fluoro-2-isotiocianatobenceno (1,1 equiv., preparado tal como se describe en el presente documento). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente y se le añadió DIC (2 equiv.). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1S,4s)-4-(8-((2,4-dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida (34%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 10,37 (s, 1H), 7,66 - 7,45 (m, 2H), 7,44 - 7,18 (m, 2H), 6,90 - 6 , 6 8 (m, 2H), 4,62 - 4,44 (m, 1H) 4,43 - 4,33 (m, 1H) 4,19 (s, 1H) 4,05 - 3,96 (m, 1 H) 3,80-3,65 (m, 1H) 3,64-3,58 (m, 1H) 3,44-3,38 (m, 1 H) 2,77 - 2,60 (m, 2H) 2,46-2,40 (m, 1H), 2,24-2,18 (m, 2H) 2,05-1,97 (m, 1H) 1,71 - 1,42 (m, 5H). EM (ESI) m/z = 540,1 [M+H]+.
Ejemplo 34. (1S,4s)-4-(8-((2-Cloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1 -metilciclohexano-1 -carboxamida
Figure imgf000051_0001
(1S,4s)-4-(8-((2-Cloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxamida. A una mezcla de (1S,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (1 equiv., preparada tal como se describe en el presente documento) en DMF (0,24 M) se le añadió 1-cloro-3,5-difluoro-2-isotiocianatobenceno (1 equiv.) en una porción. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió DIC (2 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y se continuó agitando a 30°C durante 14 h. Condiciones de tratamiento final y purificación convencionales proporcionaron (1S,4s)-4-(8-((2-cloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida (36%) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,55-10,38 (m, 1,0H) 7,55-8,21 (m, 0,9H) 7,40-7,51 (m, 0,8H) 7,24-7,40 (m, 1,6 H) 7,20 (s. a., 0,6H) 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 1,0H) 6,60-6,78 (m, 1,0H), 4,44-4,62 (m, 1,0H) 4,33-4,44 (m, 1,0H) 4,11 -4,28 (m, 1,0H) 3,93-4,06 (m, 1,0H) 3,74-3,86 (m, 1,0H) 3,52-3,70 (m, 1,0H) 3,38-3,50 (m, 1,0H) 2,58-2,86 (m, 2,1 H) 2,36-2,48 (m, 1,2H) 2,15-2,31 (m, 2,0H) 1,93­ 2,10 (m, 1,0H) 1,39-1,77 (m, 5,1 H). EM (ESI) m/z = 524,2 [M+H]+.
Ejemplo 35. (1 R,4s)-4-(8-((2,4-Dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida
Figure imgf000051_0002
(1 R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida . A una disolución de (1 s,4s)-4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1 -carboxamida (1 equiv.) (preparada tal como se describe en el presente documento) en DMF anhidro (0,3 M) se le añadieron clorhidrato de (3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (preparada tal como se describe en el presente documento) (1,1 equiv.) y DIEA (3 equiv.). El sólido precipitado formado se recogió por filtración para dar (1R,4s)-4-((2- (((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida (100%). EM (ESI) m/z 383,1 [M+H]+.
(1 R,4s)-4-((5-Amino-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida . A una disolución de (1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida (1 equiv.) en MeOH (0,18 M) se le añadió Pd/C (0,1 equiv., 10% de Pd en peso) bajo atmósfera de nitrógeno. La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con hidrógeno varias veces. La mezcla de reacción se agitó bajo presión de globo de hidrógeno durante 3 h a temperatura ambiente. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró a vacío para producir (1 R,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1 -carboxamida como un sólido morado (1 0 0 %).
(1 R,4s)-4-(8-((2,4-Dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida. A una disolución de (1R,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida (1 equiv.) en DMF anhidro (0,2 M) se le añadió 1,5-dicloro-3-fluoro-2-isotiocianatobenceno (preparada tal como se describe en el presente documento) (1 equiv.). Se agitó la reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió DIC (1 equiv.) y se continuó agitando durante 18 h a temperatura ambiente. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1R,4s)-4-(8-((2,4-dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida (21%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm: 10,34 (s, 1H), 7,78-7,63 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,81 -4,64 (m, 1 H), 4,40 (s, 1H), 4,10-3,87(m, 4H), 3,90-3,52 (m, 1H), 2,70-2,58 (m, 2H), 2,45 (s, 1H), 2,18 (s, 2H), 1,92-1,88(m, 1H), 1,63-1,56 (m, 5H). EM (ESI) m/z = 540,2 [M+1 ]+.
Ejemplo 36. (1 R,4s)-4-(8-((2,4-Dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1 -metilciclohexano-1 -carboxamida
Figure imgf000052_0001
(1 R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexanocarboxamida. A una mezcla de (1s,4s)-4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxamida (1 equiv., preparada tal como se describe en el presente documento) y clorhidrato de (3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (1,1 equiv., preparado tal como se describe en el presente documento) en DMF (0,3 M) se le añadió DIEA (3 equiv.) en una porción a 20°C bajo N2. Se agitó la mezcla a 20°C durante 18 h. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo para proporcionar (1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexanocarboxamida (95%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 8,87 (s, 1H), 8,48 - 8,22 (m, 1H), 8,12 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,89 - 4,59 (m, 1H), 4,34 - 3,82 (m, 4H), 3,64 - 3,44 (m, 2H), 2,23 - 2,08 (m, 2H), 2,04 - 1,91 (m, 1H), 1,89 - 1,75 (m, 2H), 1,70 -1,57 (m, 1H), 1,50 - 1,32 (m, 2H), 1,28 - 1,12 (m, 2H), 1,07 (s, 3H).
(lR,4s)-4-((5-Amino-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-m etilciclohexanocarboxamida . A una disolución de (1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexanocarboxamida (1 equiv.) en MeOH (0,13 M) se le añadió Pd/C (0,1 equiv, 10% de Pd en peso) bajo N2. La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con H2 varias veces. La mezcla se agitó bajo H2 (20 psi) a 20°C durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para dar (1 R,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexanocarboxamida (98%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,33 (s, 1H), 4,77 - 4,61 (m, 1H), 4,15 - 3,95 (m, 3H), 3,95 - 3,85 (m, 1 H), 3,54 (s, 2H), 2,28 - 2,18 (m, 2H), 2,01 - 1,75 (m, 4H), 1,49 - 1,27 (m, 4H), 1,19 (s, 3H).
(1 R,4s)-4-(8-((2,4-dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxamida. A una disolución de (1R,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexanocarboxamida (1 equiv.) en DMF anhidro (0,25 M) se le añadió 1,5-dicloro-3-fluoro-2-isotiocianatobenceno (preparado tal como se describe en el presente documento) (1,1 equiv.) y la mezcla se agitó a 2 0 °C durante 90 min. Se añadió DIC ( 2 equiv.) y se continuó agitando a 2 0 °C durante 18 h. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1 R,4s)-4-(8-((2,4-dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida (41%). 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 ppm: 8,06 (s, 1 H), 7,64 - 7,18 (m, 2H), 4,84 - 4,65 (m, 1 H), 4,59 - 4,33 (m, 1H), 4,29 - 3,99 (m, 3H), 3,98 - 3,72 (m, 2H), 2,89 - 2,59 (m, 2H), 2,46 - 2,33 (m, 2H), 2,04 - 1,91 (m, 1H), 1,91 - 1,76 (m, 3H), 1,52 - 1,38 (m, 2H), 1,26 (s, 3H). EM (ESI) m/z = 554,1 [M+1]+.
Ejemplo 37. (1 R,4s)-4-(2-(((3S,4S)-3-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8- ((2,4,6-triclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida
Figure imgf000053_0001
(1 R,4s)-4-(2-(((3S,4S)-3-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-triclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida . A una disolución de cis-4-((5-amino-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (1 equiv.) (preparada tal como se describe en el presente documento) en DMF anhidro (0,2 M) se le añadió 1,3,5-tricloro-2-isotiocianatobenceno (1 equiv.). Se agitó la reacción durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió DIC (1 equiv.) y se continuó agitando durante 18 h a temperatura ambiente. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron cis-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-triclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida (21%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ate) 5 ppm: 10,34 (s, 1H), 7,78-7,63 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,81-4,64 (m, 1 H), 4,40 (s, 1H), 4,10-3,87(m, 4H), 3,90-3,52 (m, 1H), 2,70-2,58 (m, 2H), 2,45 (s, 1H), 2,18 (s, 2H), 1,92-1,88(m, 1H), 1,63-1,56 (m, 5H). EM (ESI) m/z = 557,2 [M+1]+.
Ejemplo 38. (ls,4s)-4-(8-((2,6-dicloro-4-cianofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1 -carboxamida
Figure imgf000053_0002
3,5-Dicloro-4-isotiocianatobenzonitrilo. A una disolución enfriada (0°C) de 4-amino-3,5-diclorobenzonitrilo (1 equiv.) en DCM anhidro (0,5 M) se le añadió DIEA (3 equiv.) en una porción. Se le añadió SCCl2 (3 equiv.) gota a gota a lo largo de 20 min. Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 5 h a 0°C. El disolvente se evaporó para dar un sólido marrón, que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (petróleo/acetato de etilo = 25/1) para dar 3,5-dicloro-4-isotiocianatobenzonitrilo como un sólido amarillo claro (75%).
(1s,4s)-4-(8-((2,6-Dicloro-4-cianofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida. A una disolución de 3,5-dicloro-4-isotiocianatobenzonitrilo (1 equiv.) en DMF anhidro (0,3 M) se le añadió cis-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (1 equiv.) (preparada tal como se describe en el presente documento). Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se le añadió DIC (1 equiv.) en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1s,4s)-4-(8-((2,6-dicloro-4-cianofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida (18%).
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 ppm: 7,85-7,59 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 4,61- 4,42 (m, 1 H), 4,00 (d, J = 11,29 Hz, 3 H), 3,68 (t, J = 10,85 Hz, 2 H), 2,85 (d, J = 10,79 Hz, 2 H), 2,65 (s, 1 H), 2,34 (d, J = 14,31 Hz, 2 H), 2,08-1,93 (m, 2 H), 1,80-1,68 (m, 4 H), 1,65-1,49 (m, 2 H). EM (ESI) m/z 529,1 [M]+.
Ejemplo 39. (1 R,4s)-4-(8-((2,6-Dicloro-4-cianofenil)amino)-2-(((S)-1 -hidroxipropan-2-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1 -carboxamida
Figure imgf000054_0001
(1 R,4s)-4-((2-(((S)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida. A una mezcla de (1s,4s)-4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (1 equiv.) (preparada tal como se describe en el presente documento) en DMF (0,3 M) se le añadió (S)-2-aminopropan-1-ol (1 equiv.), DIEA (1 equiv.) a 25°C. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los disolventes orgánicos se concentraron para dar el producto bruto. El sólido se purificó por cromatografía en columna para dar (1R,4s)-4-((2-(((S)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida (69%) como un sólido marrón. EM (ESI) m/z = 339,1 [M+H]+.
(1 R,4s)-4-((5-Amino-2-(((S)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida. A una mezcla de (1 R,4s)-4-((2-(((S)-1-hydroxipropan-2-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (1 equiv.) en MeOH (0,05 M) se le añadió Pd/C (0,1 equiv., 10% de Pd en peso). Se agitó la mezcla bajo presión de globo de H2 a 25°C durante 12 h. La mezcla se filtró, el disolvente orgánico se concentró para dar (1R,4s)-4-((5-amino-2-(((S)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida (81%).
(1 R,4s)-4-(8-((2,6-Dicloro-4-cianofenil)amino)-2-(((S)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-9H-purin-9 -il)ciclohexanocarboxamida. A una disolución de (1R,4s)-4-((5-amino-2-(((S)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida (1 equiv.) en DMF (0,4 m ) se le añadió 3,5-dicloro-4-isotiocianatobenzonitrilo (1,1 equiv.) (preparada tal como se describe en el presente documento). Se agitó la mezcla de reacción a 30°C durante 2 h. A la mezcla de reacción se le añadió DlC ( 2 equiv.), y la mezcla se agitó a 30°C durante 16 h. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1R,4s)-4-(8-((2,6-dicloro-4-cianofenil)amino)-2-(((S)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida (31%). 1H r Mn (400 MHz, Metanol-d4) 5 ppm: 10,49 (s, 1H), 8,01 (s, 2H), 7,67 (s, 1 H), 7,31 (s, 1H), 6 , 8 6 (s, 1H), 6,26 (s, 1 H), 4,75-4,72 (m, 1H), 4,37-4,35 (m, 1 H), 3,82-3,90 (m, 1H), 3,51 -3,59 (m, 1H), 3,24-3,10 (m, 1H), 2,63-2,74 (m, 2H), 2,45 (s., 1H), 2,23-2,18 (m, 2H), 1,51 -1 , 6 6 (m, 4H), 1,14 (d, J = 6,5 Hz, 3H). EM (ESI) m/z = 503,1 [M+H]+.
Ejemplo 40. (1S,4s)-4-(8-((4-Cloro-2,6-difluorofenil)amino)-2-(((R) -3,3-difluorociclopentil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1 -carboxamida
Figure imgf000054_0002
3-Azidociclopentanona. A una mezcla de TMSN3 (5 equiv.) y ácido acético (5 equiv.) en DCM (1 M) se le añadió ciclopent-2-enona (1 equiv.) y TEA (0,20 equiv.) en una porción a temperatura ambiente bajo N2. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió a la mezcla NaHCO3 saturado y se continuó agitando durante 20 min, después la fase acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar 3-azidociclopentanona como producto bruto. El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
(3-Oxociclopentil)carbamato de terc-butilo. A una disolución de 3-azidociclopentanona (1,00 equiv.) en acetato de etilo (1,2 M) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,20 equiv.) y Pd/C (0,1 equiv. 10% en peso) bajo N2. La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con H2 varias veces. La mezcla se agitó bajo H2 (50 psi) a 15°C durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (29%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm: 4,68-4,67 (m, 1H), 4,23 (s, 1H), 2,66 (dd, J= 18.45, 7,15 Hz, 1 H), 2,38-2,34 (m, 2 H), 2,25- 2,13 (m, 2 H), 1,85-1,84 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H).
(3,3-Difluorociclopentil)carbamato de terc-butilo. A una mezcla de (3-oxociclopentil)carbamato de terc-butilo (1 equiv.) en DCM (0,2 M) se le añadió DAST (5,00 equiv.) en una porción a temperatura ambiente bajo N2. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se vertió en agua con hielo (p/p = 1/1) y se agitó durante 20 min. La fase acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para proporcionar (3,3-difluorociclopentil)carbamato de terc-butilo (36%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm: 4,68 (s, 1H), 4,19-4,17 (m, 1H), 2,54 (qd, J = 14,28, 7,97 Hz, 1H), 2,23-2,21 (m, 2H), 2,21 - 2,09 (m, 2H), 1,70-1,68 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).
Clorhidrato de 3,3-difluorociclopentanamina La mezcla de (3,3-difluorociclopentil)carbamato de terc-butilo (1 equiv.) en HCl/acetato de etilo (2,00 equiv.) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se precipitó el sólido. La mezcla se filtró y la torta del filtro se secó a vacío para producir clorhidrato de 3,3-difluorociclopentanamina. (73%) como un sólido blanco.
(R)-Bencil (3,3-difluorociclopentil)carbamato y (S)-bencil (3,3-difluorociclopentil)carbamato. A una mezcla de clorhidrato de 3,3-difluorociclopentanamina (1 equiv.) y CbzCl (1,5 equiv.) en DCM (1,3 M) se le añadió TEA (3 equiv.) en una porción. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla se le añadió agua, se continuó agitando durante 20 min, y la fase acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar (3,3-difluorociclopentil)carbamato de bencilo (rendimiento: 62%) como un sólido blanco. La separación por SFC de la mezcla mediante OD-3S_4_5%-40%_3m L Columna: Chiralcel OD-3 100x4,6 mm D.I., 3 pm Fase móvil: iso-propanol (DEA al 0,05%) en CO2 desde el 5% hasta el 40% Caudal: 3 ml/min Longitud de onda: 220 nm) dio (R)-bencil (3,3-difluorociclopentil)carbamato y (S)-bencil (3,3-difluorociclopentil)carbamato. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 57,40­ 7,33 (m, 5H), 5,14-5,10 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 4,27-4,22 (m, 1H), 2,51 (qd, J = 14,26, 8,28 Hz, 1H), 2,24-2,01(m, 4H) 1,71 -1,70 (m, 1H). EM (ESI) m/z = 256,3 [M+H]+.
(R)-3,3-Difluorociclopentanamina. A una disolución de (R)-bencil (3,3-difluorociclopentil)carbamato (1 equiv.) en MeOH (0,15 M) se le añadió Pd/C (0,1 equiv., 10% de Pd en peso) bajo N2. La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con H2 varias veces. Se agitó la mezcla bajo H2 (20 psi) a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a vacío para dar (R)-3,3-difluorociclopentanamina (57%) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm: 3,37-3,30 (m, 1H), 3,16 (s, 2H), 2,35-2,20 (m, 2H), 1,93-1,89 (m, 3H), 1,46-1,41 (m, 1H).
cis-4-((2-(((R)-3,3-Difluorociclopentil)amino)-5-nitropirim idin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida. A una mezcla de (R)-3,3-difluorociclopentanamina (1,00 equiv.) y cis-4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (1,50 equiv.) (preparada tal como se describe en el presente documento) en DMF (0,5 M) se le añadió DIEA (2 equiv.) en una porción a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar cis-4-((2-(((R)-3,3-difluorociclopentil)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (60%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm: 9,02-8,96 (m, 1H), 8,69-8,48 (m, 1H), 5,90 (d, J=5,65 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,45-4,28 (m, 2H), 2,64 (qd, J= 13,85, 8,03 Hz, 1H), 2,29-2,39 (m, 5H), 1,96-1,84 (m, 9H). EM (ESI) m/z = 385,1 [M+H]+.
cis-4-((5-Amino-2-(((R)-3,3-difluorociclopentil)amino)pirim idin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida. A una disolución de cis-4-((2-(((R)-3,3-difluorociclopentil)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (1,00 equiv.) en MeOH (0,02 M) se le añadió Pd/C (0,1 equiv., 10% de Pd en peso) bajo N2. La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con H2 varias veces. Se agitó la mezcla bajo H2 (20 psi) a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a vacío para dar cis-4- ((5-amino-2-(((R)-3,3-difluorociclopentil)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida. (94%) como un sólido violeta. EM (ESI) m/z = 355,2 [M+H]+.
cis-4-(8-((2,4-Dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((R)-3,3-difluorociclopentil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida. A una mezcla de cis-4-((5-amino-2-(((R)-3,3-difluorociclopentil)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (1 equiv.) en DMF (0,35 M) se le añadió 1,5-dicloro-3-fluoro-2-isotiocianatobenceno (1 equiv., preparado tal como se describe en el presente documento). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 h. A la mezcla se le añadió DIC (2 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El tratamiento final y la purificación convencionales proporcionaron cis-4-(8-((2,4-dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((R)-3,3-difluorociclopentil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida (30%). 1H RMN (400 MHz, Metanol<U) 5 ppm: 8 , 01 (s, 1H), 7,62-7,24 (m, 2H), 4,54- 4,52(m, 2H), 2,89-2,65 (m, 2H), 2,71 -2,62 (m, 2H), 2,35-2,24 (m, 5H), 2,11 -2. 04 (m, 1H), 1,81-1,74(m, 5H). EM (ESI) m/z = 542,1 [M+H]+.
Ejemplo 41. (lS,4s)-4-(8-((2,6-Dicloro-4-cianofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida
Figure imgf000056_0001
3- Metiltetrahidropiran-4-ona. A una disolución enfriada (0°C) de DIA (1,1 equiv.) en THF anhidro (0,6 M) se le añadió n-BuLi (1,2 equiv., 2,5 M en hexano) gota a gota a lo largo de 40 min. Tras la adición, la mezcla se agitó durante 30 min a 0°C y luego se enfrió hasta -78 °C. Se añadió gota a gota una disolución de tetrahidropiran-4-ona (1 equiv.) y HMPA (1 equiv.) en THF ( 6 M) a lo largo de 2 h. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (3 equiv.) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se inactivó mediante la adición de ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar 3-metiltetrahidropiran-4-ona como un aceite amarillo (15%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm: 4,30-4,23 (m, 1 H), 4,22-4,15 (m, 1 H), 3,73 (dt, J = 3,1, 11,5 Hz, 1H), 3,34 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 2,74 - 2,61 (m, 2H), 2,41 (td, J = 2,7, 14,1 Hz, 1H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
trans-N-Bencil-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina 4 trans y cis-N-bencil-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina. A una mezcla de 3-metiltetrahidropiran-4-ona (1,1 equiv.) y fenilmetanamina (1 equiv.) en MeÜH (0,9 M) se le añadieron ácido acético (1 equiv.) y NaBH3CN (1 ,5 equiv.) a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a vacío y se repartió entre DCM y carbonato de potasio acuoso. La fase orgánica por separado se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar trans-N-bencil-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina (12%) y cis-N-bencil-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina como un sólido blanco (13%). trans-1H RMN (400 MHz, CDCta) 5 ppm: 7,46 - 7,41 (m, 2H), 7,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 4,03- 4,0 (m, 2H), 3,86 (dd, J = 4,6, 11,5 Hz, 1 H), 3,82 - 3,78 (m, 1H), 3,38 (dt, J = 2,2, 11, 8 Hz, 1 H), 3,01 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,40 (dt, J = 4,1, 10,3 Hz, 1 H), 2,01 (tdd, J = 2,1,4,2, 13,0 Hz, 1H), 1,82 - 1,67 (m, 1 H), 1,66 - 1,53 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H). cis-1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 5 ppm: 7,40 - 7,31 (m, 4H), 7,29-7,23 (m, 1 H), 3,92 (td, J = 3,4, 11,4 Hz, 1H), 3,82-3,74 (m, 2H), 3,72 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 2,5, 11,4 Hz, 1H), 3,40 (dt, J = 3,0, 11,4 Hz, 1 H), 2,85 (td, J = 4,3, 10,8 Hz, 1H), 1,98 (dq, J = 4,0, 6,7 Hz, 1H), 1,75-1,63 (m, 1H), 1,05 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
(3R,4S)-N-Bencil-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina y (3S,4R)-N-bencil-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina. Se separó trans-N-bencil-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina 5A trans (2,6 g 12,6 mmol) mediante HPLC quiral (AD-3S_3_5_40_3ML Columna: Chiralpak AD-3 100x4,6 mm D.I., 3um Fase móvil: MeÜH (DEA al 0,05%) en CO2 desde el 5% hasta el 40% Caudal: 3 ml/min Longitud de onda: 220 nm) para proporcionar (3R,4S)-N-bencil-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina como un aceite incoloro y (3S,4R)-N-bencil-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina como un sólido blanco.
Clorhidrato de (3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina. A una disolución de (3S,4R)-N-bencil-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina (1 equiv.) en MeÜH anhidro (0,12 M) se le añadió Pd/C (0,1 equiv., 10% de Pd/C en peso) bajo atmósfera de N2. La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con hidrógeno varias veces. Se agitó la mezcla de reacción bajo presión de globo de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con MeÜH. El filtrado se trató con HCl 4 M/MeÜH y se concentró para producir clorhidrato de (3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina como un sólido blanco (8 6 %).
(1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida.. A una disolución de (1s,4s)-4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida (1 equiv.) (preparada tal como se describe en el presente documento) en DMF anhidro (0,5 M) se le añadieron clorhidrato de (3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina (1 equiv.) y DIEA (3 equiv.). Se diluyó la disolución de reacción con salmuera. El sólido precipitado formado se recogió por filtración para dar (1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida (63%).
(1S,4s)-4-((5-Amino-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida.. A una disolución de (1s,4s)-4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida (1 equiv.) en MeÜH (0,1 M) se le añadió Pd/C (0,1 equiv, 10% de Pd en peso) bajo atmósfera de nitrógeno. La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con hidrógeno varias veces. Se agitó la mezcla de reacción bajo presión de globo de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con MeÜH. El filtrado se concentró a vacío para proporcionar (1S,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4- il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida (82%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm: 7,51 (s, 1 H), 5,58-5,28 (m, 3 H), 4,38 (d, J=8,92 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 4,02-3,93 (m, 1 H), 3,89 (dd, J= 11,54, 4,38 Hz, 1 H), 3,69 3,56 (m, 1 H), 3,55-3,42 (m, 1H), 3,12 (t, J= 11,12 Hz, 1 H), 2,48 (s, 2 H), 2,33 (td, J= 8,30, 3,94 Hz, 1 H), 2,12-2,00 (m, 1 H), 1,94-1,70 (m, 8 H), 1,45 (qd, J = 12,02, 4,58 Hz, 1H), 0,90 (d, J = 6 , 6 8 Hz, 3H).
(1S,4s)-4-(8-((2,6-Dicloro-4-cianofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida. A una disolución de (1S,4s)-4-((5-Amino-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida (1 equiv.) en DMF anhidro (0,17 M) se le añadió 3,5-dicloro-4-isotiocianatobenzonitrilo (1 equiv.) (preparado tal como se describe en el presente documento). La reacción se agitó durante 90 min a temperatura ambiente. Luego se añadió DIC (2 equiv.) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1S,4s)-4-(8-((2,6-dicloro-4-cianofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida (59%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 ppm: 7,82 (s, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 4,63-4,41 (m, 1 H), 3,99 (dd, J = 11,42, 4,02 Hz, 1 H), 3,91 (dd, J = 11,48, 4,32 Hz, 1 H), 3,84-3,61 (m, 2 H), 3,32-3,22 (m, 1 H), 2,86 (d, J = 12,56 Hz, 2 H), 2,66 (s, 1 H), 2,35 (d, J=13,04 Hz, 2 H), 2,07-1,95 (m, 1 H), 1,87-1,65 (m, 5 H), 1,54 (qd, J=12,16, 4,52 Hz, 1 H), 0,93 (d, J= 6,64 Hz, 3 H). EM (ESI) m/z = 544 [M+H]+.
Ejemplo 42. (1 S,4s)-1 -Metil-4-(2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-triclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida
Figure imgf000057_0001
(1S,4s)-1-metil-4-(2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trifluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxilato de etilo. A una mezcla de (1S,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de etilo (1 equiv., preparado tal como se describe en el presente documento) en DMF (0,35 M) se le añadió 1,3,5-tricloro-2-isotiocianatobenceno (1 equiv.). La mezcla se agitó a 15-20°C durante 1,5 h. Se añadió DIC (1 equiv.) a la reacción en una porción. Se agitó la mezcla a 15-20°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SÜ4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó con cromatografía en columna. (petróleo/acetato de etilo=5:1 ~1:1) para dar 1-metil-4-(2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-triclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxilato de (1 S,4s)-etilo (8 8 %) como un sólido amarillo.
Ácido (1S,4s)-1-metil-4-(2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-triclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxílico. A una disolución de 1-metil-4-(2-(((3s,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-triclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxilato de (1 S,4s)-etilo (1 equiv.) en MeÜH/agua (4/1,0,1 M) se le añadió NaÜH ( 6 equiv.). La reacción se calentó a reflujo durante 30 h. La reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con HCl 3 M a pH = 3~5, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SÜ4 , se filtró y se concentró para dar ácido (1S,4s)-1-Metil-4-(2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-triclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxílico. (53%) como un sólido amarillo. EM (ESI) m/z = 567,1 [M+H]+.
(1S,4s)-1-Metil-4-(2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-triclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida A una mezcla de ácido cis-1-metil-4-(2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-triclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxílico (1 equiv.) en DMF (0,4 M) se le añadió HATU (1 equiv.), DIEA (2 equiv.) y NH4Cl (3 equiv.) en una porción a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1S,4s)-1-metil-4-(2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-triclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida (19%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 ppm: 7,99 (s, 1H), 7,61-7,48 (m, 2H), 4,51-4,40 (m, 1H), 4,05 - 3,96 (m, 1H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,80 - 3,64 (m, 2H), 3,32 - 3,23 (m, 1 H), 2,88 - 2,69 (m, 2H), 2,48 -2,33 (m, 2H), 2,01 -1,98 (m, 1H), 1,84-1,73 (m, 3H), 1,59-1,36 (m, 3H), 1,25 (s, 3H), 0,92 (d, J=6,7 Hz, 3H). EM (ESI) m/z = 566,2 [M+H]+.
Ejemplo 43. (1 S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-Metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trifluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida
Figure imgf000058_0001
(1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-Metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trifluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida. A una mezcla de (1S,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (preparada tal como se describe en el presente documento) (1 equiv.) en DMF (0,2 M) se le añadió 1,3,5-trifluoro-2-isotiocianatobenceno (1,2 equiv.) en una porción. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió DIC (2 equiv.) y se continuó agitando durante 20 h a temperatura ambiente. La CL-EM mostró que se había completado la reacción. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1 s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trifluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida (47%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 ppm: 8,00 (s, 1H), 7,07 - 6,83 (m, 2H), 4,38 (s, 1H), 4,02 - 3,97 (m, 1H), 3,91 (dd, J = 4,3, 11,5 Hz, 1H), 3,86 - 3,69 (m, 2H), 3,38 - 3,34 (m, 1H), 2,92 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,68 (s, 1H), 2,35 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,02 (s, 1 H), 1,86 - 1,69 (m, 5H), 1,60 - 1,48 (m, 1 H), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H). EM (ESI) m/z = 504,4 [M+H]+.
Ejemplo 44. (1S,4s)-4-(8-((4-Cloro-2,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida
Figure imgf000058_0002
(1S,4s)-4-(8-((4-Cloro-2,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida . A una mezcla de (1S,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (preparada tal como se describe en el presente documento (1 equiv.) en DMF (0,09 M) se le añadió 5-cloro-1,3-difluoro-2-isotiocianatobenceno (preparado tal como se describe en el presente documento) (1,2 equiv.) en una porción. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 8 h. Se añadió DIC (2 equiv.) y se continuó agitando durante 20 h a temperatura ambiente. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1 S,4s)-4-(8-((4-cloro-2,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida (44%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 ppm: 8,02 (s, 1H), 7,29 - 7,06 (m, 2H), 4,58 - 4,33 (m, 1H), 3,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 4,3, 11,5 Hz, 1H), 3,85 - 3,69 (m, 2H), 3,37 (s, 1H), 2,90 (s, 2H), 2,68 (s, 1H), 2,35 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,03 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,77 (d, J = 11,8 Hz, 5H), 1,60 - 1,48 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 3H). EM (ESI) m/z = 520,3 [M+H]+.
Ejemplo 45. (1S,4s)-4-(8-((2,4-Dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida
(1S,4s)-4-(8-((2,4-Dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida. A una disolución de (1S,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexanocarboxamida (preparada tal como se describe en el presente documento (1 equiv.) en DMF anhidro (0,2 M) se le añadió 1,5-dicloro-3-fluoro-2-isotiocianatobenceno (1 equiv., preparado tal como se describe en el presente documento). La reacción se agitó durante 90 min a temperatura ambiente. Luego se añadió DIC (2 equiv.) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1 S,4s)-4-(8-((2,4-dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida (40%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó ppm: 8,00 (s, 1 H), 7,63-7,20 (m, 2 H), 4,45 (s, 1 H), 3,99 (dd, J = 11,36, 4,08 Hz, 1 H), 3,91 (dd, J = 11,48, 4,32 Hz, 1 H), 3,86-3,66 (m, 2 H), 3,32-3,25 (s, 1H), 3,01-2,77 (s, 2 H), 2,67 (s, 1 H), 2,35 (d, J = 13,04 Hz, 2 H), 2,02 (d, J = 12,80 Hz, 1 H), 1,88-1,64 (m, 5 H), 1,62-1,44 (m, 1 H), 0,93 (d, J = 6,64 Hz, 3 H). EM (ESI) m/z = 536,2 [M+H]+.
Ejemplo 46. (1s,4s)-4-(8-((4-Cloro-2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1 -carboxamida
Figure imgf000059_0001
1,4-Dioxaespiro[4.5]decan-8-carbonitrilo. A una disolución a -10°C de 1,4 dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (1 equiv.), etanol (1,78 equiv.) e isocianuro de toluensulfonilmetilo (1,3 equiv.) en DME (0,3 M) se le añadió 2-metilpropan-2-olato de potasio (2,3 equiv.) en porciones. La reacción se agitó a -10°C durante 1 h, y 15 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró hasta un sólido beige, se disolvió en agua y se extrajo con éter. Se lavaron los extractos combinados con salmuera y se secaron. La concentración a presión reducida dio un aceite naranja. Este material se purificó por destilación [(103°C (baño de aceite a 150°C) a aproximadamente 2-3 mbar] para dar 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona como un aceite incoloro (87% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm: 3,88­ 4,02 (m, 4 H), 2,56-2,74 (m, 1 H), 1,79-2,05 (m, 6 H), 1,50-1,71 (m, 2H).
Metil-4-oxo-ciclohexanocarbonitrilo. A una disolución a 0°C de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-carbonitrilo (1 equiv.) en THF (0,5 M) se le añadió bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (1,25 equiv.) gota a gota. La disolución resultante se agitó durante 1 h a 0°C antes de que se le añadiera yodometano (1,5 eq). Tras 1 h de agitación a 0°C, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Se inactivó la mezcla de reacción con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSÜ4 anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto se agitó con ácido clorhídrico (2 equiv.) en acetona (0,3 M) a 25 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y el pH se ajustó hasta 8 con hidróxido de sodio 3N. La mezcla se extrajo con éter. Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSÜ4 y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 1-metil-4-oxo-ciclohexanocarbonitrilo como un sólido blanco (56% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSÜ-de) 5 ppm: 2,41-2,48 (m, 2H), 2,23-2,34 (m, 2H), 2,09-2,23 (m, 2H), 1,86 (td, J = 13,18, 4,49 Hz, 2H), 1,37-1,47 (m, 3H). EM (ESI) m/z = 138,3 [M+H]+.
(1s,4s)-4-(Bencilamino)-1-metilciclohexanocarbonitrilo. A una disolución de 1-metil-4-oxociclohexanocarbonitrilo (1 equiv.) en MeÜH (0,5 M) se le añadió fenilmetanamina (3 equiv.). Se agitó la disolución resultante durante 2 h a temperatura ambiente. La disolución se enfrió hasta -78°C y se le añadió gota a gota borohidruro de litio (2 M en THF, 1,1 equiv.). Se dejó calentar la reacción lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche. Después de 12 h, se inactivó la mezcla de reacción con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se combinó y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSÜ4 , se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó para producir el compuesto del título ((1s,4s)-4-(bencilamino)-1-metilciclohexanocarbonitrilo como un sólido blanco (8:1 cis:trans). 1H RMN (400 MHz, CHCh) 5 ppm: 7,29-7,40 (m, 4 H), 7,23-7,28 (m, 1 H), 3,83 (s, 2 H), 2,46 (tt, J = 10,98, 3,66 Hz, 1 H), 1,95-2,06 (m, 4 H), 1,45-1,58 (m, 2 H), 1,23­ 1,40 (m, 5 H). EM (ESI) m/z = 229,2 [M+H]+.
(1s,4s)-4-(Bencilamino)-1-metilciclohexano-1-carboxamida. A una disolución de (1s,4s)-4-(bencilamino)-1-metilciclohexanocarbonitrilo (1 equiv.) en 1,4-dioxano (4,75 M) se le añadió ácido sulfúrico al 95-98% (5 equiv.). La reacción se agitó a 100°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se ajustó hasta pH 8 con carbonato de sodio. La disolución se extrajo con DCM/MeOH. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar una mezcla 8/1 de diastereómeros de (1s,4s)-4-(bencilamino)-1 metilciclohexano-1-carboxamida como un sólido blanco (83% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm: 7,25-7,35 (m, 4 H), 7,14-7,24 (m, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 3,69 (s, 2 H), 2,24-2,35 (m, 1 H), 2,07 (d, J= 12,50 Hz, 2 H), 1,63-1,75 (m, 2 H), 0,92-1,17 (m, 7 H). EM (ESI) m/z = 247,2 [M+H]+.
(1s,4s)-4-Amino-1-metilciclohexano-1-carboxamida. A una disolución de (1s,4s)-4-(bencilamino)-1-metilciclohexanocarboxamida (1 equiv.) en MeOH (0,5 M) se le añadió Pd/C (0,015 equiv, 10% en peso). La disolución se agitó bajo hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para proporcionar (1s,4s)-4-amino-1-metilciclohexano-1-carboxamida como un sólido blanco (100%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 7,07 (s. a., 1 H), 6,75 (s. a., 1 H), 2,38-2,48 (m, 1 H), 1,97-2,13 (m, 2 H), 1,45­ 1,60 (m, 2 H), 0,96-1,11 (m, 7 H). EM (ESI) m/z = 157,2 [M+H]+.
(1s,4s)-4-((2-Cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxamida. A una disolución a -78 °C de (1s,4s)-4-amino-1-metilciclohexanocarboxamida (1 equiv), DIEA (1,5 equiv.) en DCM (0,5 M) se le añadió la suspensión de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (1,0 equiv.) en THF (1,5 M) gota a gota. La reacción se agitó a -78°C durante 1 h, y se dejó que alcanzara temperatura ambiente a lo largo de 2 h. Se agitó la reacción durante otra h a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción. El bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. El sólido resultante se trituró varias veces en acetato de etilo para proporcionar (1s,4s)-4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxamida como sólido amarillo (65% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,54 (d, J = 8,20 Hz, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 6 , 8 6 (s, 1 H), 3,98-4,15 (m, 1 H), 2,16 (d, J = 13,28 Hz, 2 H), 1,73 (dd, J = 12,69, 3,32 Hz, 2 H), 1,50-1,65 (m, 2 H), 1,16-1,28 (m, 2 H), 1,06 (s, 3 H). EM (ESI) m/z = 314,0 [M+H]+.
(1s,4s)-1-metil-4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1 -carboxamida . Se suspendieron (1s,4s)-4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxamida (1 equiv.) y clorhidrato de tetrahidro-2H-piran-4-amina (1 equiv.) en THF (0,06 M) a temperatura ambiente. Se añadió DIEA (4 equiv.) y la reacción se agitó a 50°C durante la noche. El volumen de la mezcla de reacción se redujo a vacío y se usó directamente en la siguiente etapa.
(ls,4s)-4-((5-Amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxamida. A una disolución en MeOH (0,05 M) de (1s,4s)-1-metil-4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida (1 equiv.) se le añadió Pd/C (0,1 equiv, 10% de Pd en peso). La reacción se agitó bajo 1 atm de H2 durante la noche. La reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se redujo a vacío para producir (1 s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1 -metilciclohexanocarboxamida (91 % de rendimiento). EM (ESI) m/z = 349,3[M+1]+.
(1s,4s)-4-(8-((4-Cloro-2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxamida. A una disolución de (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexanocarboxamida (1 equiv.) en DMF (0,15 M) se le añadió 5-cloro-1,3-difluoro-2-isotiocianatobenceno (preparado tal como se describe en el presente documento) (1,09 equiv.) para dar una disolución amarilla. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió EDC (1,09 equiv.) y la mezcla se calentó a 50°C durante 1,5 h. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1s,4s)-4-(8-((4-cloro-2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida (38%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 7,59 (s, 1 H) 7,43 (d, J = 7,81 Hz, 1 H) 7,21-7,30 (m, 1H) 7,10-7,21 (m, 1 H) 6,67 (d, J = 8,20 Hz, 1 H) 6,49 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) 4,17-4,44 (m, 1 H) 3,71 -3,86 (m, 3 H) 3,42-3,62 (m, 2 H) 2,49-2,67 (m, 1H) 2,26 (t, J = 12,89 Hz, 2 H) 1,72-1,88 (m, 2 H) 1,61 (d, J = 10,54 Hz, 1 H) 1,54 (d, J = 10,54 Hz, 1 H) 1,33-1,47 (m, 2 H) 1,11-1,27 (m, 2 H) 0,95-1,09 (m, 3 H). EM (ESI) m/z 520,2 [M]+.
Ejemplo 47. (1 R,4s)-4-(2-(((S)-1 -Hidroxipropan-2-il)amino)-8-((2,4,6-triclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)-1 -metilciclohexano-1 -carboxamida
Figure imgf000060_0001
(1 R,4s)-4-((2-(((S)-1-Hidroxipropan-2-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxamida. Se suspendieron (1s,4s)-4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxamida (1 equiv.) y (S)-2 -aminopropan-1-ol (1,03 equiv.) en THF (0,3 M) y se le añadió DIEA (4 equiv.). Se agitó la reacción a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se usó sin purificación adicional.
(1 R,4s)-4-((5-amino-2-(((S)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxamida. A una disolución de (1R,4s)-4-((2-(((S)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1metilciclohexano-1-carboxamida (1 equiv.) en MeOH (0,1 M) se le añadió Pd/C (0,1 equiv., 10% de Pd en peso) y la reacción se purgó a vacío seguido de H2. Se agitó la reacción a temperatura ambiente bajo H2. La reacción se filtró a través de Celite y se concentró para producir (1R,4s)-4- ((5-amino-2-(((S)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1 -metilciclohexano-1 -carboxamida (99 %). EM (ESI) m/z = 323,4[M+1]+.
(1 R,4s)-4-(2-(((S)-1-Hidroxipropan-2-il)amino)-8-((2,4,6-triclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxamida . Se agitaron (1 R,4s)-4-((5-Amino-2-(((S)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxamida (1 equiv.) y 1,3,5-tricloro-2-isotiocianatobenceno (1,1 equiv.) en DMF (0,15 M) a temperatura ambiente durante 1 h. A esta reacción, se le añadió EDC (2 equiv.) y la mezcla se calentó hasta 50°C durante 1,5 h. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1R,4s)-4-(2-(((S)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-8-((2,4,6-triclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)-1 -metilciclohexano-1 -carboxamida (28%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm: 7,51-7,64 (m, 2 H), 7,25 (br.s., 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,12 (d, J = 6,31 Hz, 1 H), 4,70 (t, J = 5,99 Hz, 1 H), 4,39 (t, J = 3,94 Hz, 1 H), 3,77-3,93 (m, 1 H), 3,42-3,57 (m, 1 H), 3,21-3,30 (m, 1 H), 2,58-2,73 (m, 3 H), 2,29 (t, J = 10,56 Hz, 1 H), 1,63 (s. a., 1 H), 1,20-1,35 (m, 2 H), 1,11-1,19 (m, 2 H), 1,09 (s, 2 H). EM (ESI) m/z = 527 [M+H]+.
Ejemplo 48. (1R,4s)-4-(8-((2,4-Dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((S)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1 -carboxamida
Figure imgf000061_0001
(1 R,4s)-4-(8-((2,4-Dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((S)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxamida . Se agitaron ((1 R,4s)-4-((5-Amino-2-(((S)-1 -hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1 -metilciclohexano-1 -carboxamida 1 equiv., preparada tal como se describe en el presente documento) y 1,5-dicloro-3-fluoro-2-isotiocianatobenceno (preparada tal como se describe en el presente documento) (1,1 equiv.) en DMF (0,15 M) durante 1 h. Se añadió EDC (2 equiv.) a la mezcla de reacción y se continuó agitando a 50°C durante 1,5 h. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1R,4s)-4-(8-((2,4-dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((S)-1 -hidroxipropan-2-il)amino)-9H-purin-9-il)-1 -metilciclohexano-1 -carboxamida (22%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 7,52 - 7,64 (m, 1 H) 7,36 - 7,49 (m, 1 H) 7,26 (s. a., 1 H) 6,74 - 6,93 (m, 1 H) 6,12 (s. a., 1 H) 4,67 - 4,81 (m, 1 H) 4,28 - 4,49 (m, 1 H) 3,86 (dt, J = 12,53, 6,50 Hz, 1 H) 3,45 - 3,63 (m, 1 H) 3,21 - 3,28 (m, 1 H) 2,72 (d, J = 17,65 Hz, 1 H) 2,56 - 2,69 (m, 2 H) 2,18 - 2,33 (m, 1 H) 1,60 (s. a., 2 H) 1,19 - 1,32 (m, 2 H) 1,07 - 1,19 (m, 4 H). EM (ESI) m/z = 510,2 [M+H]+.
Ejemplo 49. (1 R,4s)-4-(8-((2,6-Dicloro-4-cianofenil)amino)-2-(((S)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-9H- purin-9-il)-1-metilciclohexano-1 -carboxamida
Figure imgf000061_0002
(1 R,4s)-4-(8-((2,6-Dicloro-4-cianofenil)amino)-2-(((S)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxamida . Se agitaron ( (1 R,4s)-4-((5-Amino-2-(((S)-1 -hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1 -metilciclohexano-1 -carboxamida (1 equiv., preparada tal como se describe en el presente documento) y 3,5-dicloro-4-isotiocianatobenzonitrilo (1,1 equiv.) en DMF (0,15 M). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió EDC (2 equiv.) a la mezcla de reacción, y la reacción se agitó a 50°C durante 1,5 h. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1R,4s)-4-(8-((2,6-dicloro-4-cianofenil)amino)-2-(((S)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxamida (6 %). 1H RMN (500 MHz, Dm So -de) 5 ppm: 8,01 (s, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,25 (s. a., 1 H) 6,82 (s, 1 H) 6,21 (s. a., 1 H) 4,71 (t, J = 5,99 Hz, 1 H) 4,31 - 4,48 (m, 1 H) 3,77 - 3,92 (m, 1 H) 3,53 (dt, J= 10,40, 4,89 Hz, 1 H) 3,20 - 3,30 (m, 1 H) 2,53 - 2,74 (m, 3 H) 2,28 (t, J = 10,56 Hz, 1 H) 1,62 (s. a., 1 H) 1,20 - 1,34 (m, 1 H) 1,10 - 1,20 (m, 2 H) 1,09 (s, 2 H). EM (ESI) m/z = 5172 [M+H]+.
Ejemplo 50. (1S,4s)-4-(8-((2,6-Dicloro-4-cianofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1 -metilciclohexano-1 -carboxamida
Figure imgf000062_0001
(1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxamida.. A una mezcla de (1s,4s)-4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxamida (1,00 equiv.) y clorhidrato de (3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (1,02 equiv.) en DMF (0,3 M) se le añadió DIEA (2,2 equiv.). Se agitó la mezcla a 30°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para producir (1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1 -metilciclohexano-1 -carboxamida (99% de rendimiento) como un sólido amarillo. Se utilizó el producto bruto sin purificación adicional. EM (ESI) m/z = 397,1 [M+H]+.
(1S,4s)-4-((5-Amino-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano -1-carboxamida. A una disolución de (1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxamida (1,0 equiv.) en MeOH (0,25 M) se le añadió Pd/C (0,1 equiv, 10% de Pd en peso). La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con H2 varias veces. La reacción se agitó bajo presión de globo de H2 a 30°C durante 2 h. La mezcla se filtró y se concentró a vacío para producir (1S,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1 -metilciclohexano-1 -carboxamida (90%) como un sólido violeta. El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ESI) m/z = 367,2 [M+H]+.
(1S,4s)-4-(8-((2,6-Dicloro-4-cianofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxamida. A una disolución de (1S,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxamida (1 equiv.) en DMf (0,14 M) se le añadió 3,5-dicloro-4-isotiocianatobenzonitrilo (1,00 equiv) (preparado tal como se describe en el presente documento). Se agitó la mezcla a 30°C durante 2 h. Se le añadió DlC ( 2 equiv.) y la mezcla se agitó a 30°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1S,4s)-4-(8-((2,6-dicloro-4-cianofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-l-metilciclohexano-1-carboxamida (64%). 1H RMN (400 Mh z , Metanol-d4) 5 ppm: 7,82 (s, 2H), 7,60 (s, 1 H), 4,62 - 4,45 (m, 2H), 4,27 - 4,17 (m, 1H), 4,11 - 4,05 (m, 1H), 3,93 - 3,90 (m, 1H), 3,74 - 3,69 (m, 1H), 3,62 - 3,56 (m, 1H), 2,79 - 2,73 (m, 2H), 2,41 - 2,38 (m, 2H), 2,23 - 2,20 (m, 1 H), 1,84 - 1,81 (m, 2H), 1,68 - 1,61 (m, 1 H), 1,45 - 1,39 (m, 2H), 1,25 (s, 3H). EM (ESI) m/z = 561,1 [M+H]+.
Ejemplo 51. (1 S,4s)-4-(8-((2,4-dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1 -metilciclohexano-1 -carboxamida
Figure imgf000062_0002
(1S,4s)-1-Metil-4-((2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxilato de etilo. A una mezcla de (1s,4s)-4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1 -metilciclohexano-1 -carboxilato de etilo (1 equiv.) y clorhidrato de (3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina (1,05 equiv.) en DMF (0,4 M) se le añadió DIEA (2,3 equiv.) en una porción a temperatura ambiente bajo N2. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 ,se filtraron y se concentraron para dar (1S,4s)-1-metil-4-((2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran -4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxilato de etilo (98%). e M (ESI) m/z 422,2 [M+1]+.
(lS,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de etilo. A una disolución de (1S,4s)-1-metil-4-((2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxilato de etilo (1 equiv.) en MeOH (0 , 2 M) se le añadió Pd/C (0,1 equiv, 10% de Pd en peso) bajo N2. La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con H2 varias veces. La mezcla se agitó bajo H2 a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró para dar (1S,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino) pirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de etilo (99%).
(1S,4s)-4-(8-((2,4-dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de etilo. A una mezcla de (1S,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de etilo (1 equiv.) en DMF (0,1 M) se le añadió 1,5-dicloro-3-fluoro-2-isotiocianatobenceno (preparado tal como se describe en el presente documento) (1 equiv.). La mezcla se agitó a 15-20°C durante 1,5 h. Se añadió DIC (2 equiv.) a la reacción en una porción. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para dar (1 S,4s)-4-(8-((2,4-dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de etilo (90%) como un sólido amarillo.
Ácido (1S,4s)-4-(8-((2,4-dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxílico. A una disolución de (1S,4s)-4-(8-((2,4-dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de etilo (1 equiv.) en MeOH/agua (0,2 M. 4/1) se le añadió NaOH (3 equiv). La reacción se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con HCl 3 M hasta pH= 3~5, se extrajo con DCM, la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para dar ácido (1S,4s)-4-(8-((2,4-dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxílico (53%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó ppm: 7,70 (s, 1H), 7,47-7,31 (m, 2H), 4,02 - 3,75(m, 4H), 3,42 - 3,37 (m, 1 H), 2,27 - 2,61 (m, 1H), 2,45 - 2,41 (m, 2H), 1,98 - 1,91 (m, 3H), 1,85 - 1,81 (m, 1H), 1,70 - 1,60 (m, 1H), 1,51 -1,43(m, 2H), 1,29 (s, 3H), 0,94 (d, J = 8,0 Hz, 3H).
(lS,4s)-4-(8-((2,4-dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxamida. A una mezcla de ácido (1S,4s)-4-(8-((2,4-dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxílico (1 equiv.) en DMF (0,19 M) se le añadieron HATU (1,1 equiv.), TEA (1,1 equiv.) y NH4Cl (1,1 equiv.) en una porción a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1S,4s)-4-(8-((2,4-dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxamida (37%). 1H RMN (400 MHz, CHCh) ó ppm: 7,87 (s, 1H), 7,47 - 7,30 (m, 2H), 4,40 - 4,34 (m, 1H), 4,02-3,98 (m, 1 H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,76 - 3,70 (m, 2H), 2,80 - 2,67 (m, 2H), 2,46 - 2,34 (m, 2H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,88 - 1,78 (m, 2H), 1,77 - 1,70 (m, 1H), 1,61-1,41 (m, 3H), 1,25 (s, 3H), 0,92 (d, J = 8,0 Hz, 3H). EM (ESI) m/z = 550,2 [M+H]+.
Ejemplo 52. (1 R,4s)-4-(8-((2-Cloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1 -metilciclohexano-1 -carboxamida
Figure imgf000063_0001
(1 R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de etilo. A una mezcla de (1s,4s)-4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de etilo (1 equiv., preparado tal como se describe en el presente documento) y clorhidrato de (3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (1,1 equiv., preparada tal como se describe en el presente documento) en DMF (0,1 M) se le añadió DIEA (3 equiv.), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron para dar (1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran -4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1 -carboxilato de etilo (96%). Em (ESI) m/z = 426,2 [M+H]+.
(1 R,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de etilo. A una disolución de (1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de etilo (1 equiv.) en MeOH (0,2 M) se le añadió Pd/C (0,1 equiv., 10% de Pd en peso) bajo atmósfera de N2. La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con H2 varias veces. La reacción se agitó bajo presión de globo de H2 a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró para dar (1R,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1 -metilciclohexano-1 -carboxilato de etilo (95%) como un sólido morado. EM (ESI) m/z = 396,2 [M+H]+.
(1 R,4s)-4-(8-((2-cloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de etilo. A una disolución de (1R,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de etilo (1 equiv.) en DMF (0,4 M) se le añadió 1-cloro-3,5-difluoro-2-isotiocianatobenceno (1 equiv.). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. Se añadió DIC (2 equiv.) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para dar (1 R,4s)-4-(8-((2-cloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de etilo (8 6 %) como un sólido amarillo. EM (ESI) m/z = 567,2 [M+H]+.
Ácido (1 R,4s)-4-(8-((2-cloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxílico. A una disolución de (1R,4s)-4-(8-((2-cloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de etilo (1 equiv.) en MeOH/agua (0,1 M, 4/1) se le añadió NaOH (5 equiv). La reacción se calentó a reflujo durante 48 h. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó con HCl 3 M hasta pH=3~5, se extrajo con DCM, la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para dar ácido (1R,4s)-4-(8-((2-cloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxílico (51%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó ppm: 7,86 (s, 1H), 7,39 - 6,92 (m, 2H), 4,84 - 4,71 (m, 1H), 4,58 - 4,43 (m, 1H), 4,41 - 4,25 (m, 1H), 4,20 - 4,13 (m, 1 H), 4,06 - 3,77 (m, 3H), 2,74-2,67 (m, 2H), 2,46 -2,33 (m, 2H), 2,01 - 1,81 (m, 4H), 1,51-1,44 (m, 2H), 1,30 (s, 3H).
(1 R,4s)-4-(8-((2-Cloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxamida. A una mezcla de ácido (1R,4s)-4-(8-((2-cloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxílico (1 equiv.) en DMF (0,1 M) se le añadió HATU (1,1 equiv.), TEA ( 2 equiv.) y NH4Cl (2 equiv.) en una porción a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 24 h. Métodos de tratamiento final y purificación convencionales (1R,4s)-4-(8-((2-cloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxamida (15%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó ppm: 7,92 (s, 1H), 7,29 - 7,03 (m, 2H), 4,85 - 4,60 (m, 1H), 4,50 - 4,35 (m, 1H), 4,26-4,11 (m, 2H), 4,07 - 3,70 (m, 3H), 2,85 - 2,69 (m, 2H), 2,42-2,38 (m, 2H), 2,04 - 1,91 (m, 1H), 1,8 6 ­ 1,84 (m, 3H), 1,55 - 1,38 (m, 2H), 1,25 (s, 3H). EM (ESI) m/z = 538,2 [M+H]+.
Ejemplo 53. (1 S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8- ((2,4,6-triclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxamida
Figure imgf000064_0001
(1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxamida. A una mezcla de (1s,4s)-4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxamida (1 equiv., preparada tal como se describe en el presente documento) y clorhidrato de (3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (1,02 equiv, preparada tal como se describe en el presente documento) en DMF (0,3 M) se le añadió DIEA (2,20 equiv.), y la mezcla se agitó a 300°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para producir (1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxamida (99%). El producto bruto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ESI) m/z = 397,1 [M+H]+.
(1S,4s)-4-((5-Amino-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirim idin-4-il)amino)-1-metilciclohexano -1-carboxamida. A una disolución de (1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxamida (1,0 equiv.) en MeOH (0,1 M) se le añadió Pd/C (0,1 equiv, 10% de Pd en peso). La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con H2 varias veces. Se agitó la reacción bajo H2 a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró y se concentró a vacío para producir (1S,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1 -metilciclohexano-1 -carboxamida (90%). El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ESI) m/z = 367,2 [M+H]+.
(1 S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8 - ((2,4,6-triclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)-1 -metilciclohexano-1-carboxamida. A la disolución de (1S,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-11-metilciclohexano-1-carboxamida (1,0 equiv.) en Dm F (0,4 M) se le añadió 1,3,5-tricloro-2-isotiocianatobenceno (1,0 equiv.). Se agitó la mezcla a 30°C durante 2 h. Se le añadió DIC (2,0 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con acetato de etilo. La fases orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a vacío. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-triclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxamida (40%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 ppm: 8,02 (s, 1 H), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 4,63 - 4,46 (m, 2H), 4,22 (s, 1H), 4,11 - 4,05 (m, 1 H), 3,93 - 3,90 (m, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,62 - 3,60 (m, 1H), 2,76 - 2,68 (m, 2H), 2,42 - 2,38 (m, 2H), 2,21 (s, 1H), 1,85 (s, 2H), 1,68 - 1,61 (m, 1H), 1,47 - 1,41 (m, 2H), 1,25 (s, 3H). EM (ESI) m/z = 570,1 [M+H]+.
Ejemplo 54. (lS,4s)-4-(8-((2-Cloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1 -metilciclohexano-1 -carboxamida
Figure imgf000065_0001
4-(8-((2-cloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxilato de (1S,4s)-etilo. A una mezcla de (1S,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de etilo (1 equiv., preparado tal como se describe en el presente documento) en DMF (0,03 M) se le añadió 1-cloro-3,5-difluoro-2-isotiocianatobenceno (1 equiv.). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadió DIC (2 equiv.) a la reacción en una porción. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para dar (1 S,4s)-4-(8-((2-cloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de etilo (97%) como un sólido amarillo. EM (ESI) m/z = 563,3 [m +H]+.
Ácido (1S,4s)-4-(8-((2-cloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxílico. A una disolución de (1S,4s)-4-(8-((2-cloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de etilo (1 equiv.) en MeOH/agua (0,1 M, 4/1) se le añadió NaOH (5 equiv.). La reacción se calentó a reflujo durante 48 h. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó con HCl 3 M hasta pH=3-5, se extrajo con DCM, la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para dar ácido (1S,4s)-4-(8-((2-cloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxílico (51%) como un sólido amarillo.
(1S,4s)-4-(8-((2-Cloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxamida. A una disolución de ácido (1S,4s)-4-(8-((2-cloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3 -metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1- metilciclohexano-1-carboxílico (1 equiv.) en DMF (0,3 M) se le añadieron HATU (1,2 equiv.), TEA (3 equiv.) y NH4G (3 equiv.) en una porción a temperatura ambiente. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 24 h. Métodos de tratamiento final y de purificación convencionales proporcionaron (1S,4s)-4-(8-((2-cloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxamida (15%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 ppm: 7,98 (s, 1H), 7,34 - 6,80 (m, 2H), 4,38-4,35 (m, 1H), 4,05 - 3,89 (m, 2H), 3,71 -3,65 (m, 2H), 3,28-3,25 (m, 1H), 2,88-2,75 (m, 2H), 2.462.42 (m, 2H), 2,08 - 1,96 (m, 1H), 1,95 - 1,64 (m, 3H), 1,61 - 1,44 (m, 1H), 1,43 - 1,32 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 0,91 (d, J = 6,7 Hz, 3H). EM (ESI) m/z = 534,2 [M+H]+.
ENSAYOS
ENSAYOS CELULARES
Determinación del efecto inhibidor del crecim iento de compuestos de aminopurina. La línea celular de melanoma Lox-IMVI (Fuente: NCI-DCTD, n.° de catálogo 0507283) se mantuvo y se sometió a prueba en RPMI+FBS al 10%. La densidad de siembra para la línea celular se optimizó para garantizar la linealidad del ensayo en placas de 384 pocillos.
Se colocaron concentraciones crecientes de compuesto de aminopurina (de 0,5 nM a 10 pM) de una forma de dilución en serie de 10 puntos (3 veces de dilución) por duplicado dentro de la placa mediante un dispensador acústico (EDC ATS-100) en una placa de 384 pocilios vacía. La concentración de dimetilsulfóxido (DMSO) se mantuvo constante para una concentración final de ensayo del 0,2% de DMSO. Antes de las pruebas, las células se cultivaron y expandieron en matraces de cultivo para proporcionar cantidades suficientes de producto de partida. A continuación, las células se diluyeron hasta sus densidades deseadas y se añadieron directamente a las placas de 384 pocillos manchados con compuesto. Se dejó que las células crecieran durante 72 horas en CO2 al 5% a 37°C. En el momento en el que se comenzó la exposición de las células al compuesto (fo), se valoró el número inicial de células mediante un ensayo de viabilidad (Cell Titer-Glo) mediante la cuantificación del nivel de luminiscencia generado por el adenosin-5'-trifosfato (ATP) presente en las células viables. Después de 72 horas, se valoró la viabilidad celular de las células tratadas con compuesto mediante el ensayo de viabilidad celular por luminiscencia Cell Titer-Glo (Promega Corporation, Madison, WI) y se leyó para determinar la luminiscencia.
Todos los datos se normalizaron y se representaron como porcentaje de las células de control tratadas con DMSO tras 72 h. Los resultados se expresaron entonces como un valor de IC50, que es la concentración de compuesto requerida para inhibir el 50% de las células de control no tratadas durante las 72 horas de tratamiento.
Se utilizó un modelo logístico de cuatro parámetros (modelo de dosis-respuesta sigmoidal) para determinar la IC50 de los compuestos.
Y = (A+ ((B -A ) / (1 ((C /x)AD ))))
en donde:
A = YMin
B = YMax
C = EC50
D = Inclinación de la pendiente
IC50 es la concentración de compuesto cuando Y=50% de control de DMSO
Y = Unidad de luminiscencia
Todas las curvas de inhibición se procesaron y evaluaron usando XLFit y Activity Base (IDBS).
MODELOS ANIMALES
Modelo de xenoinjerto. Para los estudios de modelos de xenoinjerto, se inyectaron líneas celulares de cáncer de melanoma humano en ratones SCID (inmunodeficiencia combinada grave). Las líneas de células cancerosas se propagaron en cultivo in vitro. Los animales portadores de tumores se generaron inyectando números de células determinados con precisión en ratones. Después de la inoculación de los animales, se dejó que los tumores crecieran hasta un determinado tamaño antes de la aleatorización. Los ratones portadores de tumores de xenoinjerto que variaban entre tamaños predeterminados se agruparon y distribuyeron aleatoriamente en diversos grupos de tratamiento. Un diseño de estudio de eficacia típico implicó la administración de uno o más compuestos a diversos niveles de dosis a ratones portadores de tumores. Además, se administraron y mantuvieron de manera similar agentes quimioterapéuticos de referencia (control positivo) y controles negativos. Las mediciones de tumores y los pesos corporales se tomaron durante el transcurso del estudio.
Los ratones se anestesiaron con isoflurano inhalado y luego se inocularon con células tumorales LOX-IMVI por vía subcutánea por encima de la pata posterior derecha con 0,1 ml de una suspensión de células únicas en PBS usando una jeringa estéril de 1 ml equipada con una aguja de calibre 26. T ras la inoculación de los animales, se dejó que los tumores crecieran hasta aproximadamente 75-125 mm3 o en algunos casos 250-400 mm3 antes de la aleatorización de los ratones. Se midió el tumor de cada animal y se incluyeron en el estudio los animales con tumores en el intervalo apropiado. Los animales del grupo de estudio se distribuyeron entonces aleatoriamente en varias jaulas y las jaulas se asignaron aleatoriamente a grupos de vehículo, control positivo, o artículos de prueba. Todos los ratones se etiquetaron con etiquetas metálicas en la oreja en la oreja derecha. Un grupo típico consistió en 8-10 animales. Para un estudio de xenoinjerto típico, se aleatorizaron ratones SCID portadores de tumores y se les dosificaron compuestos que oscilaban entre, por ejemplo, 100 mg/kg y 0,1 mg/kg con diferente pauta posológica, incluyendo, pero sin limitarse a, qd, q2d, q3d, q5d, q7d y bid. A los ratones se les dosificó durante 1-4 semanas. Los tumores se midieron dos veces a la semana usando calibradores y los volúmenes tumorales se calcularon usando la fórmula de W2 x L / 2.
En este modelo de melanoma, los compuestos de aminopurina tienen, o se espera que tengan, un valor DE50 de <100 mg/kg, teniendo algunos compuestos una DE50 de <10 mg/kg y otros una DE50 de <1 mg/kg.
TABLAS DE ACTIVIDAD
Cada uno de los compuestos de la tabla 1 se sometió a prueba en uno o más de los ensayos y se encontró que tienen actividad en el mismo, teniendo todos los compuestos una IC50 por debajo de 10 pM en el ensayo a base de células, teniendo algunos compuestos una IC50 por encima de 1 pM (nivel de actividad A), algunos una IC50 entre 500 nM y 1 pM (actividad nivel B), algunos una IC50 entre 250 nM y 500 nM (actividad nivel C), y teniendo otros una IC50 por debajo de 250 nM (nivel de actividad D).
Tabla 1
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000174_0001
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000176_0001
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000180_0001
Figure imgf000181_0001
Figure imgf000182_0001
Figure imgf000183_0001
Figure imgf000184_0001
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000186_0001
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000189_0001
Figure imgf000190_0001
Figure imgf000191_0001
Figure imgf000192_0001
Figure imgf000193_0001
Figure imgf000194_0001
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000197_0001
Figure imgf000198_0001
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000200_0001
Figure imgf000201_0001
Figure imgf000202_0001
Figure imgf000203_0001
Figure imgf000204_0001
Figure imgf000205_0001
Figure imgf000206_0001
Figure imgf000207_0001
Figure imgf000208_0001
Figure imgf000209_0001
Figure imgf000210_0001
Figure imgf000211_0001
Figure imgf000212_0001
Figure imgf000213_0001
Figure imgf000214_0001
Figure imgf000215_0001
Figure imgf000216_0001
Figure imgf000217_0001
Figure imgf000218_0001
Figure imgf000219_0001
Figure imgf000220_0001
Figure imgf000221_0001
Figure imgf000222_0001
Figure imgf000223_0001
Figure imgf000224_0001
Figure imgf000225_0001
Figure imgf000226_0001
Figure imgf000227_0001

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000228_0001
o una sal, tautómero, estereoisómero o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
R1 es heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido, preferiblemente en donde R1 es:
(i) oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidro-tiopirandióxido, piperidilo, oxepanilo u oxaespiroheptilo sustituidos o no sustituidos; o
(ii) sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OR, SO2R4 , C(=O)R5, C(=O)OR6, C(=O)NRR7, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, en donde cada R es independientemente H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R4 es alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido; R5 es alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R6 es alquilo C1-6 sustituido o no sustituido; y R7 es alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido; o
(iii) oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidro-tiopirandióxido, piperidilo, oxepanilo u oxaespiroheptilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, OH, SO2CH3 , SO2-tosilo, C(=O)CH3, C(=O)OCH3, C(=O)O-terc-butilo, C(=O)O-isopropilo, C(=O)NHCH3, C(=O)NH-fenilo, metilo, etilo, isopropilo, CH2OH, fenilo, piridilo o bencilo;
R2 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido;
R3 es fenilo, sustituido con uno o más halógenos, opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, y -OR', en donde cada R' es independientemente alquilo C1-3 sustituido o no sustituido.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2 es H o CH3.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2,
en donde R3 es fenilo sustituido con halógeno en posición orto; o
en donde R3 es fenilo sustituido con halógeno en posición para; o
en donde R3 es fenilo sustituido con dihalógeno en posiciones orto, orto; o
en donde R3 es fenilo sustituido con dihalógeno en posiciones orto, para; o
en donde R3 es fenilo sustituido con 2,4,6-trihalógeno; o
en donde R3 es fenilo sustituido con halógeno en posición orto, y CN en posición para; o
en donde R3 es
Figure imgf000228_0002
en donde
cada Hal es independientemente halógeno;
cada R8 es independientemente alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, u OR';
cada R' es independientemente alquilo C1-3 sustituido o no sustituido;
m es 1-3;
y p es 0-2; preferiblemente
(i) en donde cada Hal es independientemente Cl o F; o
(ii) en donde cada R8 es independientemente CH3 , CF3 , CN, o OCH3 ; o
(iii) en donde m es 2 o 3; o
(iv) en donde p es 0 o 1; o
(v) en donde R3 es
Figure imgf000229_0001
y cada Hal es independientemente halógeno, más preferiblemente en donde cada Hal es independientemente F o Cl.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:
(1s,4s)-4-(8-(3-clorofenilamino)-2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,4-difluorofenilamino)-2-(3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-difluorofenilamino)-2-((3R,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(3-cloro-2-fluorofenilamino)-2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(2-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1S,4s)-4-(2-((3R,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-((3R,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-6-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-diclorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(3-clorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(2,4-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(3,4-diclorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(5-cloro-2-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(3-cloro-2-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,5-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(3-cloro-2-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,3-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(2,4-diclorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(2-cloro-5-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(3-fluoro-2-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,3,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-1-metil-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-((2,4-dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida.
(1s,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(oxetan-3-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(2,6-diclorofenilamino)-2-(oxetan-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-2-(oxetan-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,5-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-3-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,3-diclorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(2-fluoro-6-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(5-cloro-2,4-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,5-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,3,4-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(3-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-3-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-cloro-2,5-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-cloro-2,3-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,3,4-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4-fluoro-6-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-cloro-2-fluoro-6-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((R)-tetrahidrofuran-3-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(3-cloro-6-fluoro-2-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,5-dicloro-4-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,3-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-3-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,3-difluoro-4-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-3-fluoro-4-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,3-dicloro-4-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,4-difluoro-6-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((S)-tetrahidrofuran-3-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-cloro-3-fluoro-2-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-3,6-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-6-fluoro-3-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-((1,1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amino)-8-((2,4,6-triclorofenil)amino)-9H-purin-9 il)ciclohexano-1 -carboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4,5-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida.
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4,5-dimetilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-cloro-2-fluoro-3-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,3-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-5-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,5-difluoro-4-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-2-(1-(piridin-3-il)piperidin-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-2-(1-fenilpiperidin-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1S,4s)-4-(2-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(6-cloro-2,3-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-difluoro-4-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
4-(9-((1s,4R)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo,
4-(9-((1s,4R)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo,
(1 R,4s)-4-(2-((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
4-(9-((1s,4R)-4-carbamoilciclohexil)-8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo,
(1s,4s)-4-(8-((4-cloro-2,6-difluorofenil)amino)-2-((1,1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1 -carboxamida,
(1s,4s)-4-(8-((2,4-dicloro-6-fluorofenil)amino)-2-((1,1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1 -carboxamida,
3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo,
3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2,6-diclorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo,
3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo,
3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo,
3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo,
(1s,4s)-4-(2-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-ilamino)-8-(2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-ilamino)-8-(2,6-diclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-ilamino)-8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-ilamino)-8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(4-hidroxitetrahidrofuran-3-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(4-hidroxitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-diclorofenilamino)-2-(4-hidroxitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(4-hidroxitetrahidrofuran-3-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-(4-hidroxitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-(4-hidroxitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(4-hidroxitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,4-diclorofenilamino)-2-(4-hidroxitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(3-cloro-2-fluorofenilamino)-2-(4-hidroxitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-ilamino)-8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-ilamino)-8-(4-cloro-2,3-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-ilamino)-8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-ilamino)-8-(3-cloro-2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(1-acetilpiperidin-4-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(2-(1-acetilpiperidin-4-ilamino)-8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((S)-tetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((S)-tetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((S)-tetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((S)-tetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4-cianofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-diclorofenilamino)-2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-cloro-2,3-difluorofenilamino)-2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,4-diclorofenilamino)-2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((3R,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-((3R,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((3R,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-ciano-2,6-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((3S,4R)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4R)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((3S,4R)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((3R,4S)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((3R,4S)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((3R,4S)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(4-cloro-2,3-difluorofenilamino)-2-((3S,4R)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(3-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4R)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,4-diclorofenilamino)-2-((3S,4R)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(5-cloro-2-fluorofenilamino)-2-((3S,4R)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,5-difluorofenilamino)-2-((3R,4S)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,3-difluoro-4-metoxifenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)fenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-metilo,
3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-metilo,
3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2,6-diclorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-metilo,
3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-metilo,
3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-metilo,
3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-metilo,
3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-metilo,
3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2,6-dicloro-4-fluoro-fenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-metilo,
3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(4-cloro-2,3-difluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-metilo,
3-(9-(1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-metilo,
3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(3-cloro-2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-metilo,
3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2,3,4-trifluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-metilo,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-3-cianofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((2S,4R)-2-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((2S,4R)-2-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(3-ciano-2,6-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 r,4r)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 r,4r)-1-metil-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 r,4r)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((3R,4S)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((3R,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((3S,4S)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((3R,4S)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((3R,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((3S,4S)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((3R,4S)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((3R,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((3S,4S)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((3R,4S)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((3R,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4S)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((3R,4S)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((3S,4S)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-1-metil-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-ciano-2,6-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-ciano-2,6-difluorofenilamino)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((R)-tetrahidrofuran-3-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(oxepan-4-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-(oxepan-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(oxepan-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(2-(oxepan-4-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(oxepan-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-(oxepan-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(4-ciano-2,6-difluorofenilamino)-2-(oxepan-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-(oxepan-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-2-(oxepan-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-(oxepan-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(2-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-ilamino)-8-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-ilamino)-8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-ilamino)-8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-ilamino)-8-(4-ciano-2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(4-ciano-2,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-bromo-2,6-diclorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,3-dicloro-4-cianofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((R)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((R)-l-(metilsulfonil)piperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((R)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-((R)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(R)-3-(9-((ls,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-N-metilpiperidin-lcarboxamida,
(R)-3-(9-((ls,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-N-metilpiperidin-1 -carboxamida,
(R)-3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-N-metilpiperidin-1 -carboxamida,
3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-metilo,
3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-metilo,
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-acetilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-acetilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-acetilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-acetilpiperidin-3-ilamino)-8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1 -metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1 -metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1 -metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1 -metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1 -metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1 -metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1 -metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1 -metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1 -metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-1-metil-4-(2-((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida.
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-etilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((R)-1-etilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((R)-1-etilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-2-((R)-1-etilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-isopropilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((R)-1-isopropilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((R)-1-isopropilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((R)-1-isopropilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((R)-1-fenilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-fenilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((R)-1-fenilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-ciano-2,6-difluorofenilamino)-2-((R)-1-fenilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-fenilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((R)-1-fenilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((R)-1-fenilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((R)-1-fenilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-((R)-1-fenilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-bencilpiperidin-3-ilamino)-8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-bencilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-bencilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-bencilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-bencilpiperidin-3-ilamino)-8-(4-ciano-2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-bencilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-bencilpiperidin-3-ilamino)-8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-bencilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-bencilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1 -metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1 -metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1 -metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((R)-3,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((R)-3,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-isopropilo,
3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-isopropilo,
3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-isopropilo,
3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-isopropilo,
3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(4-ciano-2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-isopropilo,
3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-isopropilo,
3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-isopropilo,
3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-isopropilo,
3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-isopropilo,
3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-isopropilo,
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-bencilpiperidin-3-ilamino)-8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(R)-3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-N-fenilpiperidin-1 -carboxamida,
(R)-3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-N-fenilpiperidin-1-carboxamida,
(R)-3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-N-fenilpiperidin-1 -carboxamida,
(R)-3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-N-fenilpiperidin-1-carboxamida,
(R)-3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-N-fenilpiperidin-1 -carboxamida,
(R)-3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-N-fenilpiperidin-1 -carboxamida,
(R)-3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-N-fenilpiperidin-1 -carboxamida,
(R)-3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-N-fenilpiperidin-1 -carboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((R)-3,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((R)-1-tosilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-tosilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((R)-1-tosilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-ciano-2,6-difluorofenilamino)-2-((R)-1-tosilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-tosilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((R)-1-tosilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((R)-1-tosilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((R)-1-tosilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-((R)-1-tosilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(R)-3-(9-((1s,4S)-4-carbamoilciclohexil)-8-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-N-metilpiperidin-1 -carboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-acetilpiperidin-3-ilamino)-8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-acetilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-acetilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-acetilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,6-diclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-ciano-2,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-triclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1 -carboxamida,
(1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-triclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1 -carboxamida,
(1S,4s)-4-(8-((4-cloro-2,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida, o
(1s,4s)-4-(8-((4-cloro-2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida; o
una sal, tautómero, estereoisómero, enantiómero o isotopólogo farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5. Un compuesto, en donde el compuesto es:
(1s,4s)-4-(8-(3-clorofenilamino)-2-(isopropilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(3-clorofenilamino)-2-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(ciclopentilamino)-8-(2,4-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(2,4-difluorofenilamino)-2-(1-metilciclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(2-(terc-butilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(2-(ciclobutilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(2-(ciclobutilamino)-8-(2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-2-(ciclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(2-(ciclopentilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(2-(ciclopentilamino)-8-(2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-2-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-(isopropilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-2-(isopropilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(2-(ciclobutilamino)-8-(2,6-diclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-diclorofenilamino)-2-(isopropilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(ciclopentilamino)-8-(2,6-diclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(2-(isopropilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(2-(ciclopentilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(2-((1 r,4r)-4-metoxiciclohexilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-((1 r,4r)-4-hidroxiciclohexilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(4,4-difluorociclohexilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(2-clorofenilamino)-2-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(ciclopentilamino)-8-(2,4-diclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-2-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(2,4-diclorofenilamino)-2-(isopropilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4-fluorofenilamino)-2-(isopropilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(2-(isopropilamino)-8-(2,3,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-(isopropilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(2,4,6-triclorofenilamino)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1 ls,4s)-4-(2-(ciclobutilmetilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(ciclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(2-(ciclobutilamino)-8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(2-(ciclopentilamino)-8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(2-(ciclopentilamino)-8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-(isopropilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(isopropilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(isopropilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((R)-1-hidroxibutan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(ciclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(2-(ciclobutilamino)-8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((R)-1-hidroxipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((R)-1-hidroxipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((R)-1-hidroxipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((R)-1-hidroxipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-hidroxibutan-2-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(ciclopentilamino)-8-(2,3-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(3-cloro-2-fluorofenilamino)-2-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(2-(ciclopentilamino)-8-(2,3,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1 R,4s)-4-(2-((S)-1-metoxipropan-2-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((S)-1-hidroxibutan-2-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroxibutan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroxibutan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroxibutan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroxibutan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((S)-1-hidroxibutan-2-ilamino)-8-(2,3,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,4-diclorofenilamino)-2-((S)-1-hidroxibutan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1 R,4s)-4-(8-(3-cloro-2-fluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroxibutan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((S)-1-hidroxibutan-2-ilamino)-8-(2,3,4-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((R)-2-hidroxipropilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1 R,4s)-4-(8-(2,6-diclorofenilamino)-2-((S)-1-hidroxibutan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1 R,4s)-4-(2-((S)-1-hidroxibutan-2-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-diclorofenilamino)-2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1 R,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,4-diclorofenilamino)-2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1 R,4s)-4-(8-(5-cloro-2-fluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(3-cloro-2-fluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(4,4-difluorociclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-(4,4-difluorociclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(4,4-difluorociclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-(4,4-difluorociclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-((1-(hidroximetil)ciclopropil)metilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((1-(hidroximetil)ciclopropil)metilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclopentilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-diclorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclopentilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,3-difluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(3-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclopentilamino)-8-(2,3,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-diclorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclopentilamino)-8-(2,3,4-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(3,3-difluorociclobutilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(3,3-difluorociclobutilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(2-(3,3-difluorociclobutilamino)-8-(2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-cloro-2,3-difluorofenilamino)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(3,3-difluorociclobutilamino)-8-(2,3,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(3-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-2-(4,4-difluorociclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-diclorofenilamino)-2-(4,4-difluorociclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(3-cloro-2-fluorofenilamino)-2-(4,4-difluorociclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-cloro-2,5-difluorofenilamino)-2-(4,4-difluorociclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(4,4-difluorociclohexilamino)-8-(2,3,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(2,4-diclorofenilamino)-2-(4,4-difluorociclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1S,4s)-4-(2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclopentilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-diclorofenilamino)-2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclopentilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,3-difluorofenilamino)-2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(3-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclopentilamino)-8-(2,3,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-diclorofenilamino)-2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(5-cloro-2-fluorofenilamino)-2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(3-cloro-2-fluorofenilamino)-2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclopentilamino)-8-(2,3,4-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,5-difluorofenilamino)-2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((1S,2S)-2-hidroxiciclopentilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-((1S,2S)-2-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-diclorofenilamino)-2-((1S,2S)-2-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1S,2S)-2-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((1S,2S)-2-hidroxiciclopentilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((1S,2S)-2-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((1S,2S)-2-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(3-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1S,2S)-2-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-((1 r,3r)-3-hidroxiciclobutilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-diclorofenilamino)-2-((1 r,3r)-3-hidroxiciclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-2-((1 r,3r)-3-hidroxiciclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1 r,3r)-3-hidroxiciclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1 r,3r)-3-hidroxiciclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((1 r,3r)-3-hidroxiciclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-cloro-2,3-difluorofenilamino)-2-((1 r,3r)-3-hidroxiciclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(3-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1 r,3r)-3-hidroxiciclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(3-cloro-2,5-difluorofenilamino)-2-((1 r,3r)-3-hidroxiciclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(4,4-difluorociclohexilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(2-(4,4-difluorociclohexilamino)-8-(2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(4-cloro-2,3-difluorofenilamino)-2-(4,4-difluorociclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(3-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(4,4-difluorociclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-((1 r,3r)-3-hidroxiciclobutilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((1 r,3r)-3-hidroxiciclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-cloro-2,3-difluorofenilamino)-2-((1s,3s)-3-hidroxiciclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1s,3s)-3-hidroxiciclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-((1s,3s)-3-hidroxiciclobutilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((1s,3s)-3-hidroxiciclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-diclorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((1S,3S)-3-hidroxiciclopentilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((1S,3S)-3-hidroxiciclopentilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclopentilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclopentilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-(sec-butilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1 R,4s)-4-(2-(sec-butilamino)-8-(2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1 R,4s)-4-(2-(sec-butilamino)-8-(2,6-diclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1 R,4s)-4-(2-(sec-butilamino)-8-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1 R,4s)-4-(2-(sec-butilamino)-8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1 R,4s)-4-(2-(sec-butilamino)-8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1 R,4s)-4-(2-(sec-butilamino)-8-(3-cloro-2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1S,4s)-4-(2-((1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-2-((1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-diclorofenilamino)-2-((1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-diclorofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,3-difluorofenilamino)-2-((1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(3-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-8-(2,3,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,3-difluorofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(3-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,5-difluorofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-8-(2,3,4-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(ciclopentilamino)-8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(4-ciano-2,6-difluorofenilamino)-2-(ciclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1 R,4s)-4-(8-(2,6-diclorofenilamino)-2-((1S,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1S,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1S,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((1S,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((1S,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(4-cloro-2,3-difluorofenilamino)-2-((1S,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((1S,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(3-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1S,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-(4,4-difluorociclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-ciano-2,3-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((1 R,3R)-3-hidroxi-4,4-dimetilciclohexilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxi-4,4-dimetilciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-diclorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxi-4,4-dimetilciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxi-4,4-dimetilciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxi-4,4-dimetilciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxi-4,4-dimetilciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((1 R,3R)-3-hidroxi-4,4-dimetilciclohexilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxi-4,4-dimetilciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxi-4,4-dimetilciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(3-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxi-4,4-dimetilciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-diclorofenilamino)-2-((1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(ciclobutilamino)-8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-(ciclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1 R,4s)-4-(8-(4-ciano-2,6-difluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-ciano-2,6-difluorofenilamino)-2-(4,4-difluorociclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-(4,4-difluorociclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-ciano-2,6-difluorofenilamino)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(4-ciano-2,6-difluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroxibutan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-diclorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-diclorofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxi-3-metilciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxi-3-metilciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxi-3-metilciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxi-3-metilciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxi-3-metilciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4-fluorofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxi-3-metilciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-(isopropilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-(isopropilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1 R,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((S)-1-hidroxibutan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroxibutan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((1 R,3S)-3-hidroxicicloheptilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-diclorofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxicicloheptilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxicicloheptilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxicicloheptilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxicicloheptilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((1 R,3S)-3-hidroxicicloheptilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,3-difluorofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxicicloheptilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-ciano-2,6-difluorofenilamino)-2-(isopropilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1 R,4s)-4-(2-((1S,3R)-3-hidroxicicloheptilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroxicicloheptilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroxicicloheptilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(2,2-difluoro-3-hidroxipropilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-(2,2-difluoro-3-hidroxipropilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-(2,2-difluoro-3-hidroxipropilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(2,2-difluoro-3-hidroxipropilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-ciano-2,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((1S,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((1S,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(4-cloro-2,3-difluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(4-cloro-2,5-difluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((R) -1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 r,4r)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-(4,4-difluorociclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 r,4r)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(4,4-difluorociclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 r,4r)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-(4,4-difluorociclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 r,4r)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-(4,4-difluorociclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4r)-4-(8-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 S,4r)-4-(2-((S)-1 -hidroxipropan-2-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1 -metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((1 R,2S)-2-hidroxiciclohexilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4r)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 r,4r)-4-(2-(ciclopentilamino)-8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 r,4r)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 r,4r)-4-(8-(4-ciano-2,6-difluorofenilamino)-2-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 r,4r)-4-(2-(ciclopentilamino)-8-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 r,4r)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 r,4r)-4-(2-(ciclopentilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida, (1 r,4r)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 r,4r)-4-(2-(ciclopentilamino)-8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 r,4r)-4-(2-(ciclopentilamino)-8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 r,4r)-4-(2-(ciclopentilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida, (1 R,4s)-4-(2-((1S,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((1S,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((1S,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1S,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((1S,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-((1S,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((1S,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-(4,4-difluorociclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(4,4-difluorociclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-(4,4-difluorociclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(1-morfolinopropan-2-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-(4,4-difluorociclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((R)-3,3-difluorociclopentilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((S)-1 -hidroxipropan-2-ilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1 -metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(ciclopentilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(2-(ciclopentilamino)-8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(ciclopentilamino)-8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(ciclopentilamino)-8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(ciclopentilamino)-8-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(ciclopentilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(3,3-difluorociclobutilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(3,3-difluorociclobutilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((S)-3,3-difluorociclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((R)-3,3-difluorociclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((S)-3,3-difluorociclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((R)-3,3-difluorociclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((S)-3,3-difluorociclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((R)-3,3-difluorociclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((S)-3,3-difluorociclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((R)-3,3-difluorociclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((S)-3,3-difluorociclopentilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((S)-3,3-difluorociclopentilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenilamino)-2-((1 R,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenilamino)-2-(4,4-difluorociclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(ciclopentilamino)-8-(2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(ciclobutilamino)-8-(2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(ciclobutilamino)-8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-(ciclobutilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-ciano-2,6-difluorofenilamino)-2-(ciclobutilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(ciclobutilamino)-8-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(ciclobutilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(ciclobutilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(ciclobutilamino)-8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(ciclobutilamino)-8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(ciclobutilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida, (1s,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(ciclobutilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((1S,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((1S,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((1S,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1S,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((1S,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((1S,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((1S,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1S,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-((1S,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclopentilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclopentilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-ciano-2,6-difluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((1S,3S)-3-hidroxiciclopentilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-((1S,3S)-3-hidroxiciclopentilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-(((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)metilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil) metilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-(((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)metilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-(((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)metilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-(((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)metilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)metilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-(((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)metilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-(((1 S,2S)-2-hidroxiciclohexil)metilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(((1S,2R)-2-hidroxiciclohexil)metilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(2-(((1S,2R)-2-hidroxiciclohexil)metilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-(((1S,2R)-2-hidroxiciclohexil)metilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(((1S,2R)-2-hidroxiciclohexil)metilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-(((1S,2R)-2-hidroxiciclohexil)metilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-(((1 S,2R)-2-hidroxiciclohexil)metilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-(4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)ciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-(4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)ciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(4-(1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexilamino)-8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(4-(1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexilamino)-8-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(4-(1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(4-(1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexilamino)-8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(4-(1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexilamino)-8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(4-(1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexilamino)-8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-((1 R,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((1S,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-((1S,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1 R,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(4-bromo-2,6-diclorofenilamino)-2-(4,4-difluorociclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(ciclopentilamino)-8-(2,3-dicloro-4-cianofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, (1 R,4s)-4-(8-(2,3-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,3-dicloro-4-cianofenilamino)-2-(4,4-difluorociclohexilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(4-ciano-2,6-difluorofenilamino)-2-((R)-3,3-difluorociclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2-cloro-4-ciano-6-fluorofenilamino)-2-((R)-3,3-difluorociclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-((R)-3,3-difluorociclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(2-(3-(metilsulfonil)ciclobutilamino)-8-(2,4,6-triclorofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-2-(3-(metilsulfonil)ciclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-(3-(metilsulfonil)ciclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida,
(1s,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-2-(3-(metilsulfonil)ciclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida, o
(1s,4s)-4-(8-(4-cloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(3-(metilsulfonil)ciclobutilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida; o
una sal, tautómero, estereoisómero, enantiómero o isotopólogo farmacéuticamente aceptable de los mismos.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde el compuesto es (1s,4s)-4-(2-(ciclobutilamino)-8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida.
7. El compuesto de la reivindicación 5, en donde el compuesto es (1s,4s)-4-(2-(ciclobutilamino)-8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida.
8. El compuesto de la reivindicación 5, en donde el compuesto es (1s,4s)-4-(2-(3,3-difluorociclobutilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida.
9. El compuesto de la reivindicación 5, en donde el compuesto es (1s,4s)-4-(2-(ciclopentilamino)-8-(2,6-dicloro-4-cianofenilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida.
10. El compuesto de la reivindicación 5, en donde el compuesto es (1S,4s)-4-(8-(2,6-dicloro-4-fluorofenilamino)-2-((R)-3,3-difluorociclopentilamino)-9H-purin-9-il)ciclohexanocarboxamida.
11. El compuesto de la reivindicación 4, en donde el compuesto es (1 R,4s)-4-(2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-triclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxamida.
12. El compuesto de la reivindicación 5, en donde el compuesto es (1R,4s)-4-(8-(2,4-dicloro-6-fluorofenilamino)-2-((1S,3R)-3-hidroxiciclohexilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexanocarboxamida.
13. El compuesto de la reivindicación 4, en donde el compuesto es (1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-triclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxamida.
14. El compuesto de la reivindicación 4, en donde el compuesto es (1S,4s)-4-(8-((4-cloro-2,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida.
15. El compuesto de la reivindicación 4, en donde el compuesto es (1s,4s)-4-(8-((4-cloro-2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)ciclohexano-1-carboxamida.
16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde el compuesto en una concentración de 10 pM inhibe la proliferación celular del melanoma en al menos aproximadamente el 50%.
17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, y un portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Un método para inhibir una quinasa en una célula que expresa dicha quinasa, que comprende poner en contacto dicha célula con una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde el método es un método in vitro o un método ex vivo.
19. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para su uso en un método para el tratamiento o la prevención del melanoma, en donde el método comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto.
ES15848476T 2014-10-06 2015-10-05 Compuestos de aminopurina sustituidos, composiciones de los mismos y métodos de tratamiento con los mismos Active ES2871142T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462060339P 2014-10-06 2014-10-06
PCT/US2015/053941 WO2016057370A1 (en) 2014-10-06 2015-10-05 Substituted aminopurine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2871142T3 true ES2871142T3 (es) 2021-10-28

Family

ID=55632334

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15848476T Active ES2871142T3 (es) 2014-10-06 2015-10-05 Compuestos de aminopurina sustituidos, composiciones de los mismos y métodos de tratamiento con los mismos
ES20214685T Active ES2980464T3 (es) 2014-10-06 2015-10-05 Productos intermedios sintéticos útiles para preparar compuestos de aminopurina sustituidos

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES20214685T Active ES2980464T3 (es) 2014-10-06 2015-10-05 Productos intermedios sintéticos útiles para preparar compuestos de aminopurina sustituidos

Country Status (28)

Country Link
US (8) US9512124B2 (es)
EP (2) EP3204386B1 (es)
JP (4) JP6884701B2 (es)
KR (2) KR20230035424A (es)
CN (2) CN113248506A (es)
AR (2) AR102171A1 (es)
AU (2) AU2015328414B2 (es)
CA (1) CA2963639C (es)
CL (1) CL2017000820A1 (es)
CO (1) CO2017003838A2 (es)
CY (1) CY1124173T1 (es)
DK (1) DK3204386T3 (es)
EA (1) EA201790779A1 (es)
EC (1) ECSP17026210A (es)
ES (2) ES2871142T3 (es)
HR (1) HRP20210656T1 (es)
HU (1) HUE054694T2 (es)
IL (2) IL251566B (es)
LT (1) LT3204386T (es)
MX (2) MX388321B (es)
PL (1) PL3204386T3 (es)
PT (1) PT3204386T (es)
RS (1) RS61884B1 (es)
SG (2) SG11201702759XA (es)
SI (1) SI3204386T1 (es)
SM (1) SMT202100302T1 (es)
TW (1) TW201629063A (es)
WO (1) WO2016057370A1 (es)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230035424A (ko) * 2014-10-06 2023-03-13 시그날 파마소티칼 엘엘씨 치환된 아미노퓨린 화합물, 그의 조성물 및 그를 사용한 치료 방법
EP3233808B1 (en) 2014-12-16 2021-07-14 Signal Pharmaceuticals, LLC Medical uses comprising methods for measurement of inhibition of c-jun n-terminal kinase in skin
CA2975260C (en) 2015-01-29 2024-05-21 Signal Pharmaceuticals Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
ES2803650T3 (es) 2015-03-18 2021-01-28 Bristol Myers Squibb Co Compuestos heterocíclicos útiles como inhibidores de TNF
ES2797805T3 (es) 2015-03-18 2020-12-03 Bristol Myers Squibb Co Compuestos heterocíclicos tricíclicos sustituidos
BR112017019731A2 (pt) 2015-03-18 2018-05-22 Bristol-Myers Squibb Company compostos heterocíclicos tricíclicos úteis como inibidores de tnf
ES2994877T3 (en) 2015-07-24 2025-02-03 Celgene Corp Methods of synthesis of (1r,2r,5r)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
EP3331889B1 (en) 2015-08-03 2020-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic compounds useful as modulators of tnf alpha
BR112018070163A2 (pt) * 2016-04-01 2019-01-29 Signal Pharm Llc compostos de aminopurina substituída, composições e métodos de tratamento
HRP20211546T1 (hr) * 2016-04-01 2022-01-07 Signal Pharmaceuticals, Llc (1s,4s)-4-(2-(((3s,4r)-3-fluortetrahidro-2h-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-triklorfenil)amino)-9h-purin-9-il)-1 -metilcikloheksan-1 -karboksamid i postupci njegove uporabe
CN109563095B (zh) * 2016-06-02 2021-10-29 细胞基因公司 动物和人抗疟剂
TW201802093A (zh) * 2016-06-02 2018-01-16 西建公司 動物及人類抗錐蟲及抗利什曼原蟲藥劑
BR112020006599B1 (pt) 2017-10-04 2024-02-20 Celgene Corporation Cápsulas compreendendo cis-4-[2-{[(3s,4r)-3-fluoro-oxan-4-il]amino}-8-(2,4,6-tricl oroanilino)-9h-purin-9-il]-1-metilciclohexano-1-carb oxamida
US10590136B2 (en) * 2017-10-04 2020-03-17 Celgene Corporation Processes for the preparation of cis-4-[2-{[(3S,4R)-3-fluorooxan-4-yl]amino}-8-(2,4,6-trichloroanilino)-9H-purin-9-yl]-1-methylcyclohexane-1-carboxamide
TW202202498A (zh) * 2020-07-01 2022-01-16 大陸商四川海思科製藥有限公司 一種並環雜環衍生物及其在醫藥上的應用
US12084453B2 (en) 2021-12-10 2024-09-10 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK12 inhibitors
CN114478326B (zh) * 2022-01-21 2023-10-03 安徽宁亿泰科技有限公司 一种苯嘧磺草胺关键中间体的合成方法
CN117964497B (zh) * 2024-01-26 2026-03-31 江西凯信生物医药有限公司 一种3,3-二氟环戊胺盐酸盐的合成方法
CN121758295A (zh) * 2024-09-30 2026-03-31 青岛清原化合物有限公司 一种亚氨基芳基类化合物及中间体的制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL99699A (en) 1990-10-10 2002-04-21 Autoimmune Inc Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes
FI109088B (fi) 1997-09-19 2002-05-31 Leiras Oy Tabletti ja menetelmä sen valmistamiseksi
CZ27399A3 (cs) * 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
US7672705B2 (en) * 2004-07-19 2010-03-02 Resonant Medical, Inc. Weighted surface-to-surface mapping
US7759342B2 (en) 2005-01-13 2010-07-20 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treatment and prevention using haloaryl substituted aminopurines
US7723340B2 (en) 2005-01-13 2010-05-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US7521446B2 (en) * 2005-01-13 2009-04-21 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
JP2009516707A (ja) 2005-11-18 2009-04-23 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 固形製剤
JO3235B1 (ar) 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
CN101568544B (zh) 2006-10-27 2016-10-26 西格诺药品有限公司 包含4‑[9‑(四氢‑呋喃‑3‑基)‑8‑(2,4,6‑三氟‑苯氨基)‑9h‑嘌呤‑2‑基氨基]‑环己烷‑1‑醇的固体形式，其组合物，及其用途
PT2279731E (pt) 2008-04-23 2013-08-30 Farmasierra Mfg S L Composição farmacêutica melhorada contendo ibuprofeno e codeína
US20130034495A1 (en) 2009-12-09 2013-02-07 Marie Georges Beauchamps Isotopologues of 4-[9-(tetrahydro-furan-3-yl)-8-(2,4,6-trifluoro-phenylamino)-9h-purin-2-ylamino]-cyclohexan-1-ol
US8680076B2 (en) * 2010-10-25 2014-03-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treatment, improvement and prevention using haloaryl substituted aminopurines
US8603527B2 (en) 2010-10-25 2013-12-10 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical formulations of a substituted diaminopurine
US20160082015A1 (en) 2013-04-18 2016-03-24 President And Fellows Of Harvard College Methods, compositions and kits for promoting motor neuron survival and treating and diagnosing neurodegenerative disorders
GB201321737D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic Agents
KR20230035424A (ko) 2014-10-06 2023-03-13 시그날 파마소티칼 엘엘씨 치환된 아미노퓨린 화합물, 그의 조성물 및 그를 사용한 치료 방법
HRP20211546T1 (hr) 2016-04-01 2022-01-07 Signal Pharmaceuticals, Llc (1s,4s)-4-(2-(((3s,4r)-3-fluortetrahidro-2h-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-triklorfenil)amino)-9h-purin-9-il)-1 -metilcikloheksan-1 -karboksamid i postupci njegove uporabe

Also Published As

Publication number Publication date
AR102171A1 (es) 2017-02-08
IL277069B (en) 2022-05-01
EA201790779A1 (ru) 2017-09-29
US11590139B2 (en) 2023-02-28
US9512124B2 (en) 2016-12-06
MX2017004600A (es) 2017-06-30
US10149849B2 (en) 2018-12-11
SG10202009598VA (en) 2020-10-29
AU2020201486B2 (en) 2021-07-08
AU2015328414A1 (en) 2017-04-27
US20160096841A1 (en) 2016-04-07
CL2017000820A1 (es) 2017-12-15
JP6987823B2 (ja) 2022-01-05
RS61884B1 (sr) 2021-06-30
HUE054694T2 (hu) 2021-09-28
DK3204386T3 (da) 2021-05-25
MX2021014531A (es) 2022-01-06
ECSP17026210A (es) 2017-05-31
JP7196270B2 (ja) 2022-12-26
US20170042902A1 (en) 2017-02-16
CY1124173T1 (el) 2022-05-27
CO2017003838A2 (es) 2017-07-11
CA2963639C (en) 2023-07-04
EP3204386B1 (en) 2021-03-03
KR20170063740A (ko) 2017-06-08
US20170296546A1 (en) 2017-10-19
US20210128565A1 (en) 2021-05-06
US10646493B2 (en) 2020-05-12
US9737541B2 (en) 2017-08-22
LT3204386T (lt) 2021-07-12
PL3204386T3 (pl) 2021-09-20
CN113248506A (zh) 2021-08-13
AU2020201486A1 (en) 2020-03-19
EP3204386A4 (en) 2018-04-18
SI3204386T1 (sl) 2021-08-31
US20200237768A1 (en) 2020-07-30
MX388321B (es) 2025-03-19
AU2015328414B2 (en) 2020-03-19
HRP20210656T1 (hr) 2021-07-23
EP3822274A1 (en) 2021-05-19
JP2023027269A (ja) 2023-03-01
CN107001372B (zh) 2021-04-27
JP2017530199A (ja) 2017-10-12
US10940152B2 (en) 2021-03-09
NZ730753A (en) 2024-02-23
PT3204386T (pt) 2021-05-31
CA2963639A1 (en) 2016-04-14
ES2980464T3 (es) 2024-10-01
SG11201702759XA (en) 2017-05-30
SMT202100302T1 (it) 2021-07-12
JP2020033352A (ja) 2020-03-05
US20190091230A1 (en) 2019-03-28
TW201629063A (zh) 2016-08-16
US10398700B2 (en) 2019-09-03
IL251566A0 (en) 2017-05-29
EP3822274B1 (en) 2024-03-06
AR128748A2 (es) 2024-06-12
KR20230035424A (ko) 2023-03-13
IL251566B (en) 2020-09-30
US20190336507A1 (en) 2019-11-07
KR102504849B1 (ko) 2023-03-02
WO2016057370A1 (en) 2016-04-14
BR112017006998A2 (pt) 2018-01-16
US20230158035A1 (en) 2023-05-25
JP2022033858A (ja) 2022-03-02
NZ767954A (en) 2024-02-23
CN107001372A (zh) 2017-08-01
JP6884701B2 (ja) 2021-06-09
EP3204386A1 (en) 2017-08-16
IL277069A (en) 2020-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11590139B2 (en) Substituted aminopurine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
ES3053348T3 (en) Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
ES2812605T3 (es) Compuestos de diaminopirimidilo sustituidos, composiciones de los mismos y procedimientos de tratamiento con ellos
KR20090013804A (ko) 할로아릴 치환된 아미노퓨린, 이의 조성물 및 이를 이용한 치료 방법
EA031671B1 (ru) Твердые формы 2-(трет-бутиламино)-4-((1r,3r,4r)-3-гидрокси-4-метилциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамида, его композиции и способы его применения
JP2019517500A (ja) 動物及びヒトの抗トリパノソーマならびに抗リーシュマニア薬
BR112017006998B1 (pt) Composto de aminopurina substituído, composição farmacêutica compreendendo o mesmo, uso e método para preparar o referido composto e métodos in vitro e ex vivo de inibição de quinase
HK1241852B (en) Substituted aminopurine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith