RS61884B1 - Supstituisana aminopurinska jedinjenja, kompozicije koje ih sadrže i postupci za lečenje u kojima se koriste - Google Patents

Supstituisana aminopurinska jedinjenja, kompozicije koje ih sadrže i postupci za lečenje u kojima se koriste

Info

Publication number
RS61884B1
RS61884B1 RS20210632A RSP20210632A RS61884B1 RS 61884 B1 RS61884 B1 RS 61884B1 RS 20210632 A RS20210632 A RS 20210632A RS P20210632 A RSP20210632 A RS P20210632A RS 61884 B1 RS61884 B1 RS 61884B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
purin
cyclohexanecarboxamide
ylamino
chloro
dichloro
Prior art date
Application number
RS20210632A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthew Alexander
Sogole Bahmanyar
John Fredrerick Boylan
Joshua Hansen
Dehua Huang
Robert Hubbard
Brandon Jeffy
Jim Leisten
Mehran Moghaddam
Raj K Raheja
Heather Raymon
Kimberly Schwarz
Marianne Sloss
Eduardo Torres
Tam Minh Tran
Shuichan Xu
Jingjing Zhao
Original Assignee
Signal Pharm Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Signal Pharm Llc filed Critical Signal Pharm Llc
Publication of RS61884B1 publication Critical patent/RS61884B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovde su obezbeđena neka aminopurinska jedinjenja, kompozicije koje sadrže efikasnu količinu ovih jedinjenja, i ova aminopurinska jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje ili prevenciju kancera, na primer, melanoma, koji uključuju primenu efikasne količine ovih aminopurinskih jedinjenja kod subjekta kome je to potrebno.
OSNOV PRONALASKA
[0002] Melanom je kancer koji se odlikuje nekontrolisanim rastom ćelija koje proizvode pigment (melanociti). Maligni melanom se razvija iz neoplastične transformacije melanocita, koji se pretežno nalaze u bazalnom sloju epidermisa i oka. (Spagnolo F et al., Archives of Dermatology Research, 2012, 304: 177-184; Hurst E A et al., Archives of Dermatology Research, 2003, 139: 1067-1073). Maligni melanom je najagresivniji oblik kancera kože. Procenjuje se da će u 2014. godini biti 76100 novih slučajeva melanoma kože, a procenjuje se da će 9710 ljudi umreti od ove bolesti. (SEER Stat Fact Sheets: Melanoma of the Skin, Surveillance Epidemiology and End Results Program, - pristupljeno 2. juna 2014. na internet adresi http://seer.cancer.gov/statfacts/html/melan.html).
[0003] Iako hirurško uklanjanje ranih lezija melanoma dovodi do stope izlečenja od 90%, uznapredovali melanom je rezistentan na hemioterapiju i ima tendenciju da brzo metastazira (Spagnolo F et al., Archives of Dermatology Research, 2012, 304: 177-184); iz ovih razloga, prognoza za uznapredovali melanom je loša, sa petogodišnjim stopama preživljavanja od 78% za pacijente sa stadijumom IIIA, 59% za pacijente sa stadijumom IIIB, i 40% za pacijente sa stadijumom IIIC, redom. (Balch C M et al., Journal of Clinical Oncology, 2009, 27(36): 6199-6206). Za pacijente sa udaljenim metastazama, prognoza se značajno pogoršava, sa jednogodišnjim stopama preživljavanja od 62% za stadijum M1a, 53% za stadijum M1b i samo 33% za stadijum M1c. (Balch CM et al., Journal of Clinical Oncology, 2009, 27(36): 6199-6206).
[0004] Mogućnosti lečenja metastatskog melanoma su ograničene. Pre 2011. godine, FDA je odobrila samo dve terapije za metastatski melanom: dakarbazin i interleukin 2 u velikim dozama („HD IL-2“), od kojih nijedna nije povećala medijanu ukupnog preživljavanja. (Hill G et al., Cancer, 1984, 53:1299-1305; Atkins M et al., Journal of Clinical Oncology, 1999, 17(7): 2105-2116; Phan G et al., Journal of Clinical Oncology, 2001, 19(15): 3477-3482). Štaviše, dakarbazin je ograničen niskom stopom odgovora od 10% do 15%, dok HD IL-2 ima još nižu stopu odgovora od 6% do 10%. (Finn L et al, BMC Medicine, 2012, 10:23).). Tokom 2011. godine, FDA je odobrila još dve terapije za uznapredovali melanom, vemurafenib (Zelboraf ™) i ipilimumab. (Finn L et al., BMC Medicine, 2012, 10:23). Iako je vemurafenib pokazao dobru kliničku aktivnost sa visokom stopom odgovora i niskom toksičnošću, njegova primenljivost je ograničena na 40% -60% pacijenata sa melanomom koji imaju aktivirajuću mutaciju u BRAF genu koja dovodi do konstitutivne aktivacije protein-kinaznog puta aktiviranog mitogenom („MAPK“), koji uzrokuje povećanu ćelijsku proliferaciju, kao i povećanu onkogenu aktivnost. (Finn L et al., BMC Medicine, 2012, 10:23). Pored toga, kod većine pacijenata koji u početku reaguju na lečenje inhibitorima BRAF, dolazi do relapsa, što ukazuje na razvoj rezistencije na lekove i pokazuje da je ciljano delovanje na samo jedan put za uklanjanje melanoma ograničeno. (Villanueva J et al., Cancer Cell, 2010, 18(6): 683-695; Spagnolo F et al., Archives of Dermatology Research, 2012, 304: 177-184). Ipilmumab može da dovede do dugotrajnih odgovora kod određene podgrupe pacijenata, ali je njegova korisnost ograničena niskom stopom odgovora od 10% do 15% i činjenicom da produžava srednje vreme preživljavanja za samo dva meseca. (Finn L et al., BMC Medicine, 2012, 10:23). Usled toga, i dalje je prisutna ozbiljna potreba za dodatnim terapijama za lečenje melanoma.
[0005] US2008/0021048 prikazuje aminopurinska jedinjenja, kompozicije koje sadrže ta aminopurinska jedinjenja i postupke za lečenje ili prevenciju raka, kardiovaskularne bolesti, bubrežne bolesti, autoimunog stanja, zapaljenskog stanja, makularne degeneracije, ishemijskoreperfuzijske povrede, bola i srodnih sindroma, slabljenja uslovljenog bolešću, stanja u vezi sa azbestom, plućne hipertenzije, povreda/oštećenja centralnog nervnog sistema (CNS) ili stanja koje može da se leči ili spreči inhibicijom JNK puta, putem davanja tih aminopurinskih jedinjenja.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0006] U ovom dokumentu su obezbeđena jedinjenja koja imaju sledeću formulu (I):
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, stereoizomer, ili enantiomer, pri čemu:
R<1>je supstituisani ili nesupstituisani nearomatični heterociklil, pri čemu je, poželjno, R<1>: (i) supstituisani ili nesupstituisani oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidro-tiopirandioksid, piperidil, oksepanil, ili oksaspiroheptil; ili
(ii) supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, OR, SO2R<4>, C(=O)R<5>, C(=O)OR<6>, C(=O)NRR<7>, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-3alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkilarila, gde je svako R, nezavisno, H ili supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil; R<4>je supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril; R<5>je supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil; R6 je supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil; i R<7>je supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril; ili
(iii) oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidro-tiopirandioksid, piperidil, oksepanil, ili oksaspiroheptil, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, OH, SO2CH3, SO2-tozila, C(=O)CH3, C(=O)OCH3, C(=O)O-terc-butila, C(=O)O-izopropila, C(=O)NHCH3, C(=O)NH-fenila, metila, etila, izopropila, CH2OH, fenila, piridila, ili benzila;
R<2>je H ili supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil;
R<3>je fenil, supstituisan sa jednim ili više halogena, izborno dodatno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od supstituisanog ili nesupstituisanog C1-3alkila, CN, i -OR’, gde je svako R’, nezavisno, supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil.
[0007] Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, izotopolog, ili stereoizomer (svaki od kojih se u ovom dokumentu označava kao "aminopurinsko jedinjenje") mogu da se koriste u postupcima obezbeđenim u ovom dokumentu. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, izotopolog, ili stereoizomer, korisni su za lečenje ili prevenciju kancera, na primer, melanoma.
[0008] U jednom aspektu, u ovom dokumentu su obezbeđena aminopurinska jedinjenja kako su opisana u ovom prikazu, kao što su, na primer, jedinjenja u Tabeli 1.
[0009] U jednom aspektu, u ovom dokumentu su obezbeđeni farmaceutici koji sadrže efikasnu količinu aminopurinskog jedinjenja, kako je u ovom dokumentu opisano, i farmaceutski prihvatljiv nosač, ekscipijens ili vehikulum. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je pogodna za oralnu, parenteralnu, mukoznu, transdermalnu ili topikalnu primenu.
[0010] U jednom aspektu, u ovom dokumentu su obezbeđena aminopurinska jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje ili prevenciju melanoma, koji obuhvataju primenu kod pacijenta kome je to potrebno, efikasne količine aminopurinskog jedinjenja, kako je u ovom dokumentu opisano; i farmaceutski prihvatljiv nosač, ekscipijens ili vehikulum. U drugom aspektu, u ovom dokumentu su obezbeđena aminopurinska jedinjenja za upotrebu u lečenju ili prevenciji melanoma, što obuhvata primenu kod pacijenta kome je to potrebno, efikasne količine aminopurinskog jedinjenja. Aminopurinsko jedinjenje, kao što je ovde opisano je predviđeno za upotrebu u postupcima za lečenje ili prevenciju melanoma, koji obuhvataju primenu kod subjekta kome je to potrebno, efikasne količine aminopurinskog jedinjenja. Aminopurinsko jedinjenje, kao što je obezbeđeno u ovom dokumentu, predviđeno je za upotrebu u postupcima za lečenje ili prevenciju melanoma, koji obuhvataju primenu kod subjekta kome je to potrebno, efikasne količine aminopurinskog jedinjenja; i farmaceutski prihvatljivog nosača, ekscipijensa ili vehikuluma.
[0011] U dodatnom aspektu, u ovom dokumentu je obezbeđen postupak za inhibiciju kinaze u ćeliji koja eksprimira navedenu kinazu, koji obuhvata dovođenje u kontakt navedene ćelije sa efikasnom količinom aminopurinskog jedinjenja kao što je ovde opisano. Postupak je in vitro ili ex vivo postupak. Obezbeđeno je, takođe, i aminopurinsko jedinjenje za upotrebu u navedenim postupcima.
[0012] U drugom aspektu, u ovom dokumentu su prikazani postupci za pripremu aminopurinskih jedinjenja, kao što su ovde opisana.
[0013] Predmetni primeri izvođenja mogu potpunije da se shvate pozivanjem na detaljan opis i primere, za koje je predviđeno da budu primeri neograničavajućih izvođenja pronalaska.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
DEFINICIJE
[0014] "Alkil" grupa je zasićeni, delimično zasićeni, ili nezasićeni neciklični ugljovodonik pravog ili razgranatog lanca koji ima 1 do 10 atoma ugljenika, uobičajeno od 1 do 8 ugljenika ili, u nekim primerima izvođenja, od 1 do 6, 1 do 4, ili 2 do 6 ili atoma ugljenika. Tipične alkil grupe uključuju -metil, -etil, -n-propil, -n-butil, -n-pentil i -n-heksil; dok zasićeni razgranati alkili uključuju -izopropil, -sek-butil, -izobutil, -terc-butil, -izopentil, -neopentil, terc-pentil, -2-metilpentil, -3-metilpentil, -4-metilpentil, -2,3-dimetilbutil i slično. Primeri nezasićenih alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, vinil, alil, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) i -CH2C≡C(CH2CH3), između ostalog. Alkil grupa može da bude supstituisana ili nesupstituisana. Kada se za alkil grupe opisane u ovom dokumentu kaže da su "supstituisane", one mogu da budu supstituisane bilo kojim supstituentom ili supstituentima kao što su supstituenti koji se nalaze u tipičnim jedinjenjima i primerima izvođenja datim u ovom dokumentu, kao i halogen (hloro, jodo, bromo, ili fluoro); alkil; hidroksil; alkoksi; alkoksialkil; amino; alkilamino; karboksi; nitro; cijano; tiol; tioetar; imin; imid; amidin; guanidin; enamin; aminokarbonil; acilamino; fosfonat; fosfin; tiokarbonil; sulfinil; sulfon; sulfonamid; keton; aldehid; estar; urea; uretan; oksim; hidroksil amin; alkoksiamin; ariloksiamin, aralkoksiamin; N-oksid; hidrazin; hidrazid; hidrazon; azid; izocijanat; izotiocijanat; cijanat; tiocijanat; B(OH)2, ili O(alkil)aminokarbonil.
[0015] "Cikloalkil" grupa je zasićena, ili delimično zasićena ciklična alkil grupa sa od 3 do 10 atoma ugljenika, koja ima jedan ciklični prsten ili više kondenzovanih ili premošćenih prstenova koji mogu da budu izborno supstituisani sa od 1 do 3 alkil grupe. U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 3 do 8 članova prstena, dok se u drugim primerima izvođenja broj atoma ugljenika u prstenu kreće od 3 do 5, 3 do 6, ili 3 do 7. Ovakve cikloalkil grupe uključuju, samo kao primer, strukture sa jednim prstenom kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, 1-metilciklopropil, 2-metilciklopentil, 2-metilciklooktil, i slično, ili strukture sa višestrukim ili premošćenim prstenovima, kao što su 1-biciklo[1.1.1]pentil, biciklo[2.1.1]heksil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil, adamantil i slično. Primeri nezasićenih cikloalkil grupa uključuju cikloheksenil, ciklopentenil, cikloheksadienil, butadienil, pentadienil, heksadienil, između ostalog. Cikloalkil grupa može da bude supstituisana ili nesupstituisana. Ovakve supstituisan cikloalkil grupe uključuju, kao primer, ciklohesanol, i slično.
[0016] "Aril" grupa je aromatična karbociklična grupa sa od 6 do 14 atoma ugljenika, koja ima jedan prsten (npr., fenil) ili više kondenzovanih prstenova (npr., naftil ili antril). U nekim primerima izvođenja, aril grupe sadrže 6-14 ugljenika, a u drugim primerima, 6 do 12 ili čak 6 do 10 atoma ugljenika u prstenu grupe. Konkretni arili uključuju fenil, bifenil, naftil, i slično. Aril grupa može da bude supstituisana ili nesupstituisana. Izraz "aril grupe" takođe uključuje i grupe koje sadrže fuzionisane prstenove, kao što su fuzionisani aromatično-alifatični sistemi prstenova (npr., indanil, tetrahidronaftil, i slično).
[0017] "Heteroaril" grupa je aril sistem prestenova koji ima jedan do četiri heteroatoma u prstenu, u oviru heteroaromatičnomog sistema prstenova, gde ostali atomi predstavljaju atome ugljenika. U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupe sadrže 3 do 6 atoma u prstenu, a u drugim primerima 6 do 9 ili čak 6 do 10 atoma u prstenu grupe. Pogodni heteroatomi uključuju kiseonik, sumpor i azot. U nekim primerima izvođenja, heteroaril sistem prstenova je monocikličan ili bicikličan. Neograničavajući primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, grupe kao što su pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, benzizoksazolil (npr., benzo[d]izoksazolil), tiazolil, pirolil, piridazinil, pirimidil, pirazinil, tiofenil, benzotiofenil, furanil, benzofuranil, indolil (npr., indolil-2-onil ili izoindolin-1-onil), azaindolil (pirolopiridil ili 1H-pirolo[2,3-b]piridil), indazolil, benzimidazolil (npr., 1H-benzo[d]imidazolil), imidazopiridil (npr., azabenzimidazolil ili 1H-imidazo[4,5-b]piridil), pirazolopiridil, triazolopiridil, benzotriazolil (npr., 1H-benzo[d][1,2,3]triazolil), benzoksazolil (npr., benzo[d]oksazolil), benzotiazolil, benzotiadiazolil, izoksazolopiridil, tianaftalenil, purinil, ksantinil, adenilil, guaninil, hinolinil, izohinolinil (npr., 3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-onil), tetrahidrohinolinil, hinoksalinil i hinazolinil grupe.
[0018] "Heterociklil" je aromatični (označava se i kao heteroaril) ili nearomatični cikloalkil u kome su jedan do četiri atoma ugljenika u prstenu nezavisno zamenjeni heteroatomom iz grupe koja se sastoji od O, S i N. U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupe uključuju 3 do 10 članova prstena, dok druge takve grupe imaju 3 do 5, 3 do 6, ili 3 do 8 članova prstena. Heterociklili mogu da budu vezani i za druge grupe na bilo kom atomu prstena (tj., na bilo kom atomu ugljenika ili heteroatomu heterocikličnog prstena). Heterocikloalkil grupa može da bude supstituisana ili nesupstituisana. Heterociklil grupe obuhvataju nezasićene, delimično zasićene i zasićene sisteme prstenova, kao što su, na primer, imidazolil, imidazolinil i imidazolidinil (npr., imidazolidin-4-on ili imidazolidin-2,4-dionil) grupe. Izraz heterociklil uključuje fuzionisane vrste prstenova, uključujući one koji sadrže fuzionisane aromatične i nearomatične grupe, kao, na primer, 1-i 2-aminotetralin, benzotriazolil (npr., 1H-benzo[d][1,2,3]triazolil), benzimidazolil (npr., 1H-benzo[d]imidazolil), 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksinil, i benzo[1,3]dioksolil. Izraz takođe uključuje premošćene policiklične sisteme prstenova koji sadrže heteroatom, kao što su, ali ne i ograničeno na, hinuklidil. Tipični primeri heterociklil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, aziridinil, azetidinil, azepanil, oksetanil, pirolidil, imidazolidinil (npr., imidazolidin-4-onil ili imidazolidin-2,4-dionil), pirazolidinil, tiazolidinil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrofuranil, dioksolil, furanil, tiofenil, pirolil, pirolinil, imidazolil, imidazolinil, pirazolil, pirazolinil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, benzizoksazolil (npr., benzo[d]izoksazolil), tiazolil, tiazolinil, izotiazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, piperidil, piperazinil (npr., piperazin-2-onil), morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidropiranil (npr., tetrahidro-2H-piranil), tetrahidrotiopiranil, oksatianil, dioksil, ditianil, piranil, piridil, pirimidil, piridazinil, pirazinil, triazinil, dihidropiridil, dihidrodithiinil, dihidroditionil, 1,4-dioksaspiro[4.5]dekanil, homopiperazinil, hinuklidil, indolil (npr., indolil-2-onil ili izoindolin-1-onil), indolinil, izoindolil, izoindolinil, azaindolil (pirolopiridil ili 1H-pirolo[2,3-b]piridil), indazolil, indolizinil, benzotriazolil (npr. 1H-benzo[d][1,2,3]triazolil), benzimidazolil (npr., 1H-benzo[d]imidazolil ili 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onil), benzofuranil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksadiazolil, benzoksazinil, benzoditiinil, benzoksatiinil, benzotiazinil, benzoksazolil (tj., benzo[d]oksazolil), benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzo[1,3]dioksolil, pirazolopiridil (na primer, 1H-pirazolo[3,4-b]piridil, 1H-pirazolo[4,3-b]piridil), imidazopiridil (npr., azabenzimidazolil ili 1H-imidazo[4,5-b]piridil), triazolopiridil, izoksazolopiridil, purinil, ksantinil, adenilil, guanilil, hinolinil, izohinolinil (npr., 3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-onil), hinolizinil, hinoksalinil, hiinazolinil, cinolinil, ftalazinil, naftiridinil, pteridinil, tianaftalenil, dihidrobenzotiazinil, dihidrobenzofuranil, dihidroindolil, dihidrobenzodioksinil, tetrahidroindolil, tetrahidroindazolil, tetrahidrobenzimidazolil, tetrahidrobenzotriazolil, tetrahidropirolopiridil, tetrahidropirazolopiridil, tetrahidroimidazopiridil, tetrahidrotriazolopiridil, tetrahidropirimidin-2(1H)-on i tetrahidrohinolinil grupe. Tipične nearomatične heterociklil grupe ne uključuju vrste sa fuzionisanim prstenovima u koje spada fuzionisana aromatična grupa. Primeri nearomatičnih heterociklil grupa uključuju aziridinil, azetidinil, azepanil, pirolidil, imidazolidinil (npr., imidazolidin-4-onil ili imidazolidin-2,4-dionil), pirazolidinil, tiazolidinil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrofuranil, piperidil, piperazinil (npr., piperazin-2-onil), morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidropiranil (npr., tetrahidro-2H-piranil), tetrahidrotiopiranil, oksatianil, ditianil, 1,4-dioksaspiro[4.5]dekanil, homopiperazinil, hinuklidil, ili tetrahidropirimidin-2(1H)-on. Tipične supstituisane heterociklil grupe mogu da budu monosupstituisane ili supstituisane više od jednom, kao na primer, ali ne i ograničeno na, piridil ili morfolinil grupe, koje su 2-, 3-, 4-, 5-, ili 6-supstituisane, ili disupstituisane različitim supstituentima kao što su oni navedeni u nastavku teksta.
[0019] "Cikloalkilalkil" grupa je radikal formule: -alkil-cikloalkil, pri čemu su alkil i cikloalkil kao što su definisani prethodno u tekstu. Supstituisane cikloalkilalkil grupe mogu da budu supstituisane na alkilu, cikloalkilu, ili i na alkilnom i na cikloalkilnom delu grupe. Tipične cikloalkilalkil grupe uključuju ali nisu ograničene na, metilciklopropil, metilciklobutil, metilciklopentil, metilcikloheksil, etilciklopropil, etilciklobutil, etilciklopentil, etilcikloheksil, propilciklopentil, propilcikloheksil i slično.
[0020] "Aralkil" grupa je radikal formule: -alkil-aril, pri čemu su alkil i aril definisani prethodno u tekstu. Supstituisane aralkil grupe mogu da budu supstituisane na alkil, aril, ili i alkil i aril delovima grupe. Tipične aralkil grupe uključuju ali nisu ograničene na benzil i fenetil grupe i fuzinisane (cikloalkilaril)alkil grupe kao što je 4-etil-indanil.
[0021] "Heterociklilalkil" grupa je radikal formule: -alkil-heterociklil, pri čemu su alkil i heterociklil definisani prethodno u tekstu. Supstituisane heterociklilalkil grupe mogu da budu supstituisane na alkil, heterociklil, ili i alkil i the heterociklil delovima grupe. Tipične heterociklilalkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, 4-etilmorfolinil, 4-propilmorfolinil, furan-2-il metil, furan-3-il metil, piridin-3-il metil, tetrahidrofuran-2-il etil, i indol-2-il propil.
[0022] "Halogen" je hloro, jodo, bromo ili fluoro.
[0023] "Hidroksialkil" grupa je alkil grupa, kao što je opisana u ovom dokumentu, supstituisana sa jednom ili više hidroksi grupa.
[0024] "Alkoksi" grupa je -O-(alkil), pri čemu je alkil definisan u ovom dokumentu.
[0025] "Alkoksialkil" grupa je -(alkil)-O-(alkil), pri čemu je alkil definisan u ovom dokumentu.
[0026] "Amin" grupa je radikal formule: -NH2.
[0027] "Hidroksil amin" grupa je radikal formule: -N(R<#>)OH ili -NHOH, pri čemu je R<#>supstituisana ili nesupstituisana alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil ili heterociklilalkil grupa, kao što je definisano u ovom dokumentu.
[0028] "Alkoksiamin" grupa je radikal formule: -N(R<#>)O-alkil ili -NHO-alkil, pri čemu su R<#>i alkil kao što su definisani u ovom dokumentu.
[0029] "Ariloksiamin" grupa je radikal formule: -N(R<#>)O-aril ili -NHO-aril, pri čemu su R<#>i aril kao što su definisani u ovom dokumentu.
[0030] "Aralkoksiamin" grupa je radikal formule: -N(R<#>)O-aralkil ili -NHO-aralkil, pri čemu su R<#>i aralkil kao što su definisani u ovom dokumentu.
[0031] "Alkilamin" grupa je radikal formule: -NH-alkil ili -N(alkil)2, gde je svako alkil, nezavisno, kao što je definisano u ovom dokumentu.
[0032] "Aminokarbonil" grupa je radikal formule: -C(=O)N(R<#>)2, -C(=O)NH(R<#>) ili -C(=O)NH2, pri čemu je svako R<#>kao što je definisano u ovom dokumentu.
[0033] "Acilamino" grupa je radikal formule: -NHC(=O)(R<#>) ili -N(alkil)C(=O)(R<#>), gde su svako alkil i R<#>, nezavisno, kao što su definisani u ovom dokumentu.
[0034] "O(alkil)aminokarbonil" grupa je radikal formule: -O(alkil)C(=O)N(R<#>)2,-O(alkil)C(=O)NH(R<#>) ili -O(alkil)C(=O)NH2, gde su svako R<#>i alkil, nezavisno, kao što su definisani u ovom dokumentu.
[0035] "N-oksid" grupa je radikal formule: -N+-O-.
[0036] "Karboksi" grupa je radikal formule: -C(=O)OH.
[0037] "Keton" grupa je radikal formule: -C(=O)(R<#>), pri čemu je R<#>kao što je definisano u ovom dokumentu.
[0038] "Aldehid" grupa je radikal formule: -CH(=O).
[0039] "Estar" grupa je radikal formule: -C(=O)O(R<#>) ili -OC(=O)(R<#>), gde je R<#>kao što je definisano u ovom dokumentu.
[0040] "Urea" grupa je radikal formule: -N(alkil)C(=O)N(R)2, -N(alkil)C(=O)NH(R<#>), -N(alkil)C(=O)NH2, -NHC(=O)N(R<#>)2, -NHC(=O)NH(R<#>), ili -NHC(=O)NH2, gde su svako alkil i R<#>kao što su definisani u ovom dokumentu.
[0041] "Imin" grupa je radikal formule: -N=C(R<#>)2ili -C(R<#>)=N(R<#>), gde je svako R<#>, nezavisno, kao što je definisano u ovom dokumentu.
[0042] "Imid" grupa je radikal formule: -C(=O)N(R<#>)C(=O)(R<#>) ili -N((C=O)(R<#>))2, gde je svako R<#>, nezavisno, kao što je definisano u ovom dokumentu.
[0043] "Uretan" grupa je radikal formule: -OC(=O)N(R<#>)2, -OC(=O)NH(R<#>), -N(R<#>)C(=O)O(R<#>) ili -NHC(=O)O(R<#>), gde je svako R<#>, nezavisno, kao što je definisano u ovom dokumentu.
[0044] "Amidin" grupa je radikal formule: -C(=N(R<#>))N(R<#>)2, -C(=N(R<#>))NH(R<#>), -C(=N(R<#>))NH2, -C(=NH)N(R<#>)2, -C(=NH)NH(R<#>), -C(=NH)NH2, -N=C(R<#>)N(R<#>)2, -N=C(R<#>)NH(R<#>), -N=C(R<#>)NH2, -N(R<#>)C(R<#>)=N(R<#>), -NHC(R<#>)=N(R<#>), -N(R<#>)C(R<#>)=NH, ili -NHC(R<#>)=NH, gde je svako R<#>, nezavisno, kao što je definisano u ovom dokumentu.
[0045] "Guanidin" grupa je radikal formule: -N(R<#>)C(=N(R<#>))N(R<#>)2, -NHC(=N(R<#>))N(R<#>)2,
-N(R<#>)C(=NH)N(R<#>)2, -N(R<#>)C(=N(R<#>))NH(R<#>), -N(R<#>)C(=N(R<#>))NH2, -NHC(=NH)N(R<#>)2, -NHC(=N(R<#>))NH(R<#>), -NHC(=N(R<#>))NH2, -NHC(=NH)NH(R<#>), -NHC(=NH)NH2, -N=C(N(R<#>)2)2, -N=C(NH(R<#>))2, ili -N=C(NH2)2, gde je svako R<#>, nezavisno, kao što je definisano u ovom dokumentu.
[0046] "Enamin" grupa je radikal formule: -N(R<#>)C(R<#>)=C(R<#>)2, -NHC(R<#>)=C(R<#>)2, -C(N(R<#>)2)=C(R<#>)2, -C(NH(R<#>))=C(R<#>)2, -C(NH2)=C(R<#>)2, -C(R<#>)=C(R<#>)(N(R<#>)2), -C(R<#>)=C(R<#>)(NH(R<#>)) ili -C(R<#>)=C(R<#>)(NH2), gde je svako R<#>, nezavisno, kao što je definisano u ovom dokumentu.
[0047] "Oksim" grupa je radikal formule: -C(=NO(R<#>))(R<#>), -C(=NOH)(R<#>), -CH(=NO(R<#>)), ili -CH(=NOH), gde je svako R<#>, nezavisno, kao što je definisano u ovom dokumentu.
[0048] "Hidrazid" grupa je radikal formule: -C(=O)N(R<#>)N(R<#>)2, -C(=O)NHN(R<#>)2, -C(=O)N(R<#>)NH(R<#>), -C(=O)N(R<#>)NH2, -C(=O)NHNH(R<#>)2, ili -C(=O)NHNH2, gde je svako R<#>, nezavisno, kao što je definisano u ovom dokumentu.
[0049] "Hidrazin" grupa je radikal formule: -N(R<#>)N(R<#>)2, -NHN(R<#>)2, -N(R<#>)NH(R<#>), -N(R<#>)NH2, -NHNH(R<#>)2, ili -NHNH2, gde je svako R<#>, nezavisno, kao što je definisano u ovom dokumentu.
[0050] "Hidrazon" grupa je radikal formule: -C(=N-N(R<#>)2)(R<#>)2, -C(=N-NH(R<#>))(R<#>)2, -C(=N-NH2)(R<#>)2, -N(R<#>)(N=C(R<#>)2), ili -NH(N=C(R<#>)2), gde je svako R<#>, nezavisno, kao što je definisano u ovom dokumentu.
[0051] "Azid" grupa je radikal formule: -N3.
[0052] "Izocijanat" grupa je radikal formule: -N=C=O.
[0053] "Izotiocijanat" grupa je radikal formule: -N=C=S.
[0054] "Cijanat" grupa je radikal formule: -OCN.
[0055] "Tiocijanat" grupa je radikal formule: -SCN.
[0056] "Tioetar" grupa je radikal formule; -S(R<#>), gde je R<#>kao što je definisano u ovom dokumentu.
[0057] "Tiokarbonil" grupa je radikal formule: -C(=S)(R<#>), gde je R<#>kao što je definisano u ovom dokumentu.
[0058] "Sulfinil" grupa je radikal formule: -S(=O)(R<#>), gde je R<#>kao što je definisano u ovom dokumentu.
1
[0059] "Sulfon" grupa je radikal formule: -S(=O)2(R<#>), gde je R<#>kao što je definisano u ovom dokumentu.
[0060] "Sulfonilamino" grupa je radikal formule: -NHSO2(R<#>) ili -N(alkil)SO2(R<#>), pri čemu su svako alkil i R<#>kao što su definisano u ovom dokumentu.
[0061] "Sulfonamid" grupa je radikal formule: -S(=O)2N(R<#>)2, ili -S(=O)2NH(R<#>), ili -S(=O)2NH2, gde je svako R<#>nezavisno, kao što je definisano u ovom dokumentu.
[0062] "Fosfonat" grupa je radikal formule: -P(=O)(O(R<#>))2, -P(=O)(OH)2, -OP(=O)(O(R<#>))(R<#>), ili -OP(=O)(OH)(R<#>), gde je svako R<#>, nezavisno, kao što je definisano u ovom dokumentu.
[0063] "Fosfin" grupa je radikal formule: -P(R<#>)2, gde je svako R<#>, nezavisno, kao što je definisano u ovom dokumentu.
[0064] Kada se kaže da su ovde opisane grupe "supstituisane", sa izuzetkom alkil grupe, one mogu da budu supstituisane bilo kojim pogodnim supstituentom ili supstituentima. Ilustrativni primeri supstituenata su primeri koji se nalaze u tipičnim jedinjenjima i primerima izvođenja, opisanim u ovom dokumentu, kao i halogeni (hloro, jodo, bromo ili fluoro); alkil; hidroksil; alkoksi; alkoksialkil; amino; alkilamino; karboksi; nitro; cijano; tiol; tioetar; imin; imid; amidin; guanidin; enamin; aminokarbonil; acilamino; fosfonat; fosfin; tiokarbonil; sulfinil; sulfon; sulfonamid; keton; aldehid; estar; urea; uretan; oksim; hidroksil amin; alkoksiamin; ariloksiamin, aralkoksiamin; N-oksid; hidrazin; hidrazid; hidrazon; azid; izocijanat; izotiocijanat; cijanat; tiocijanat; kiseonik (=O); B(OH)2, O(alkil)aminokarbonil; cikloalkil, koji može da bude monocikličan ili fuzionisan ili nefuzionisan policikličan (npr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil), ili heterociklil, koji može da bude monocikličan ili fuzionisan ili nefuzionisan policikličan (npr., pirolidil, piperidil, piperazinil, morfolinil, ili tiazinil); monociklični ili fuzionisani ili nefuzionisani policiklični aril ili heteroaril (npr., fenil, naftil, pirolil, indolil, furanil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, piridinil, hinolinil, izohinolinil, akridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, benzimidazolil, benzotiofenil, ili benzofuranil) ariloksi; aralkiloksi; heterocikliloksi; i heterociklil alkoksi.
[0065] Kako se ovde koristi, izraz "aminopurinsko jedinjenje" odnosi se na jedinjenja formule (I) kao i na dodatne primere izvođenja koji su obezbeđeni u ovom dokumentu. U jednom primeru izvođenja, "aminopurinsko jedinjenje" je jedinjenje predstavljeno u Tabeli 1. Izraz "aminopurinsko jedinjenje" uključuje farmaceutski prihvatljive soli, tautomere, izotopologe i stereoizomere jedinjenja koja su obezbeđena u ovom dokumentu.
[0066] Kako se koristi u ovom dokumentu, izraz "farmaceutski prihvatljiva so(li)" odnosi se na so koja je pripremljena od farmaceutski prihvatljive netoksične kiseline ili baze uključujući neorgansku kiselinu i bazu i organsku kiselinu i bazu. Pogodne farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli jedinjenja formule (I) uključuju, ali nisu ograničene na, soli metala napravljene od aluminijuma, kalcijuma, litijuma, magnezijuma, kalijuma, natrijuma i cinka ili organske soli napravljene od lizina, N,N’-dibenziletilendiamina, hloroprokaina, holina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglukamina) i prokaina. Pogodne netoksične kiseline uključuju, ali nisu ograničene na, neorganske i organske kiseline kao što su sirćetna, alginska, antranilna, benzensulfonska, benzoeva, kamforsulfonska, limunska, etensulfonska, mravlja, fumarna, furoinska, galakturonska, glukonska, glukuronska, glutaminska, glikolna, bromovodonična, hlorovodonična, izetionska, mlečna, maleinska, jabučna, bademova, metansulfonska, sluzna, azotna, pamoeva, pantotenska, fenilsirćetna, fosforna, propionska, salicilna, stearinska, ćilibarna, sulfanilinska, sumporna, vinska kiselina, i p-toluensulfonska kiselina. Specifične netoksične kiseline uključuju hlorovodoničnu, bromovodoničnu, maleinsku, fosfornu, sumpornu, i metansulfonsku kiselinu. Primeri specifičnih soli tako uključuju hidrohloridne i mezilatne soli. Druge su dobro poznate u oblasti, videti na primer, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) ili Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).
[0067] Kako se ovde koristi, i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "stereoizomer" ili "stereoizomerno čist" označava jedan stereoizomer aminopurinskog jedinjenja koji je u osnovi bez drugih stereoizomera tog jedinjenja. Na primer, stereoizomerno čisto jedinjenje koje ima jedan hiralni centar biće u osnovi bez suprotnog enantiomera jedinjenja. Stereoizomerno čisto jedinjenje koje ima dva hiralna centra biće u osnovi bez drugih dijastereoizomera jedinjenja. Tipično stereoizomerno čisto jedinjenje sadrži više od oko 80 težinskih % jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 20 težinskih % ostalih stereoizomera jedinjenja, više od oko 90 težinskih % jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 10 težinskih % ostalih stereoizomera jedinjenja, više od oko 95 težinskih % jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 5 težinskih % ostalih stereoizomera jedinjenja, ili više od oko 97 težinskih % jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 3 težinska % ostalih stereoizomera jedinjenja. Aminopurinska jedinjenja mogu da imaju hiralne centre i mogu da se javljaju kao racemati, pojedinačni enantiomeri ili dijastereoizomeri i njihove smeše. Svi takvi izomerni oblici, uključujući i njihove smeše, obuhvaćeni su ovde prikazanim primerima izvođenja.
[0068] Upotreba stereomerno čistih oblika ovih aminopurinskih jedinjenja, kao i upotreba smeša ovih oblika, obuhvaćena su ovde prikazanim primerima izvođenja. Na primer, smeše koje sadrže jednake ili nejednake količine enantiomera određenog aminopurinskog jedinjenja mogu da se koriste u ovde opisanim postupcima i kompozicijama. Ovi izomeri mogu da budu asimetrično sintetisani ili razdvojeni pomoću standardnih tehnika kao što su hiralne kolone ili sredstva za hiralno razdvajanje. Videti, npr., Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.
L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); i Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
[0069] Takođe bi trebalo napomenuti da aminopurinska jedinjenja mogu da uključuju E i Z izomere, ili njihovu smešu, i cis i trans izomere ili njihovu smešu. U nekim primerima izvođenja, aminopurinska jedinjenja su izolovana ili kao E ili kao Z izomer. U drugim primerima izvođenja, aminopurinska jedinjenja su smeše E i Z izomera.
[0070] "Tautomeri" se odnosi na izomerne oblike jedinjenja koji su u ravnoteži jedni sa drugima. Koncentracije izomernih oblika zavisiće od okoline u kojoj se jedinjenje nalazi i mogu da budu različite u zavisnosti od, na primer, toga da li je jedinjenje čvrsta supstanca ili je rastvor u organskom rastvaraču ili vodi. Na primer, u vodenom rastvoru, pirazoli mogu da prikazuju sledeće izomerne oblike, za koje se kaže da su tautomeri jedan u odnosu na drugi:
[0071] Kao što će stručnjak u oblasti lako shvatiti, širok spektar funkcionalnih grupa i drugih struktura može da pokazuje tautomernost i svi tautomeri jedinjenja formule (I) nalaze se u obimu predmetnog pronalaska.
[0072] Takođe treba napomenuti da aminopurinska jedinjenja mogu da sadrže proporcije atomskih izotopa na jednom ili više atoma, koje nisu prirodne. Na primer, jedinjenja mogu da budu radioaktivno obeležena radioaktivnim izotopima, kao što su, na primer, tricijum (3H), jod-125 (<121>I), sumpor-35 (<35>S), ili ugljenik-14 (<14>C), ili mogu da budu izotopski obogaćena, recimo, deuterijumom (<2>H), ugljenikom-13 (<13>C) ili azotom-15 (<15>N). Kako se ovde koristi, "izotopolog" je izotopski obogaćeno jedinjenje. "Izotopski obogaćen" može takođe da se odnosi na atom koji ima izotopsku kompoziciju koja nije prirodna izotopska kompozicija tog atoma. "Izotopski obogaćeno" može da se odnosi i na jedinjenje koje sadrži najmanje jedan atom koji ima izotopsku kompoziciju koja nije prirodna izotopska kompozicija tog atoma. Izraz "izotopska kompozicija" odnosi se na količinu svakog izotopa koji je prisutan za dati atom. Radioaktivno obeležena i izotopski obogaćena jedinjenja su korisna kao terapeutska sredstva, npr., terapeutska sredstva za kancer i upale, reagensi za istraživanja, npr., reagensi za testove na bazi vezivanja, i kao dijagnostička sredstva, npr., sredstva za in vivo snimanja. Predviđeno je da sve izotopske varijacije aminopurinskih jedinjenja, kako su ovde opisana, bilo da su radioaktivne ili ne, budu obuhvaćene obimom primera izvođenja koji su dati u ovom dokumentu. U nekim primerima izvođenja,
1
obezbeđeni su izotopolozi aminopurinskih jedinjenja, na primer, izotopolozi su aminopurinska jedinjenja obogaćana deuterijumom, ugljenikom-13 ili azotom-15.
[0073] "Lečenje", kako se ovde koristi, znači ublažavanje, u celini ili delimično, poremećaja, bolesti ili stanja, ili jednog ili više simptoma povezanih sa poremećajem, bolešću ili stanjem, ili usporavanje ili zaustavljanje daljeg napredovanja ili pogoršavanja tih simptoma, ili ublažavanje ili iskorenjivanje uzroka(uzoraka) samog poremećaja, bolesti ili stanja. U jednom primeru izvođenja, poremećaj je melanom.
[0074] "Prevencija", kako se ovde koristi, znači postupak odlaganja i/ili sprečavanja nastanka, recidiva ili širenja, u celini ili delimično, poremećaja, bolesti ili stanja; sprečavanja sticanja poremećaja, bolesti ili stanja kod subjekta; ili smanjenje rizika od sticanja poremećaja, bolesti ili stanja kod subjekta. U jednom primeru izvođenja, poremećaj je melanom, kako je ovde opisano, ili njegovi simptomi.
[0075] Izraz "efikasna količina" u vezi sa aminopurinskim jedinjenjem označava količinu kojom je moguće lečenje ili prevencija poremećaja, bolesti ili stanja ili njihovih simptoma, koji su prikazani u ovom dokumentu. U jednom primeru izvođenja, poremećaj je melanom.
[0076] Izraz "subjekat" obuhvata životinju, uključujući, ali ne i ograničeno na, životinju kao što je krava, majmun, konj, ovca, svinja, kokoška, ćurka, prepelica, mačka, pas, miš, pacov, zec ili zamorac, u jednom primeru izvođenja sisar, u drugom primeru izvođenja, čovek. U jednom primeru izvođenja, subjekat je čovek koji ima, ili ima rizik da dobije, melanom ili simptome melanoma.
AMINOPURINSKA JEDINJENJA
[0077] U ovom dokumentu su obezbeđena jedinjenja koja imaju sledeću formulu (I):
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, tautomeri, stereoizomeri ili enantiomeri,
pri čemu:
R<1>je supstituisani ili nesupstituisani nearomatični heterociklil;
R<2>je H ili supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil;
R<3>je fenil, supstituisan sa jednim ili više halogena, izborno sa dodatnim supstituentima koji su supstituisani sa jednim ili više supstituenta koji su nezavisno izabrani od supstituisanog ili nesupstituisanog C1-3alkila, CN, i -OR’, gde je svako R’ nezavisno supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil-;.
[0078] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje je jedinjenje formule (II):
[0079] U nekim primerima jedinjenja formule (I), R je supstituisani ili nesupstituisani C1-8alkil. U nekim primerima, R<1>je supstituisani ili nesupstituisani metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izobutil, terc-butil, n-pentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, izopentil ili neopentil. U nekim primerima, R je supstituisan sa jednim ili više supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogena i OR, gde je svako R, nezavisno, H ili supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil. Na primer, R<1>je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, OH, i OCH3. U nekim primerima, R je etil, izopropil, izobutil, terc-butil, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CH2CH(CH3)OH, CH2CH(CH3)OCH3, CH(CH3)CH2OH, CH(CH3)CH2OCH3, CH2C(F2)CH2OH, CH2C(F2)CH2OCH3, CH(CF3)CH2OH, CH(CF3)CH2OCH3, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OCH3)CH2CH3, CH2C(CH3)2CH2OH, ili CH2C(CH3)2CH2OCH3. Na primer, R<1>je izopropil, izobutil, terc-butil, CH2CF3, CH2CH(CH3)OH, CH(CH3)CH2OH, CH(CH3)CH2OCH3, CH2C(F2)CH2OH, CH(CF3)CH2OH, CH(CH2OH)CH2CH3, ili CH2C(CH3)2CH2OH.
[0080] U jednom od primera, R<1>je izopropil, CH(CH3)CH2OH, ili CH(CH2OH)CH2CH3. U nekim primerima izvođenja, R<1>je (S)-2-propan-1-ol:
[0081] U nekim primerima, R<1>je supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil. U nekim primerima, R<1>je supstituisani ili nesupstituisani ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ili cikloheptil. U nekim primerima, R je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, OR, SO2R’, supstituisanih ili nesupstituisanih C1-3alkila, i supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila, gde je svako R, nezavisno, H ili supstituisani ili nesupstituisani C1-
1
3alkil, i svako R’ je nezavisno supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil. U nekim primerima, R<1>je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, OH, OCH3, SO2CH3, metila, i supstituisanog ili nesupstituisanog 5-očlanog heterociklila, na primer, pirolidindionila ili oksadiazolila. U nekim drugim primerima, R<1>je ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ili cikloheptil, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani od F, OH, OCH3, SO2CH3, metila, pirolidindionila i oksadiazolila. U nekim primerima, R<1>je
pri čemu, svako R<1a>je nezavisno F, OH, OCH3, SO2CH3ili metil;
R<1b>je H ili CH3;
i a je 0-4.
[0082] U nekim primerima, R je supstituisani ili nesupstituisani cikloalkilalkil. U nekim primerima, R je supstituisani ili nesupstituisani (C1-3alkil)-(C1-8cikloalkil), na primer, R<1>je supstituisani ili nesupstituisani CH2-ciklopropil, CH2-ciklobutil, CH2-ciklopentil, CH2-cikloheksil ili CH2-cikloheptil. U nekim primerima, R<1>je supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani od (C1-3alkil)OR ili OR, gde je svako R, nezavisno, H ili supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil. Na primer, R<1>je CH2-ciklopropil, CH2-ciklobutil, CH2-ciklopentil ili CH2-cikloheksil, izborno supstituisan sa jednim ili više CH2OH ili OH.
[0083] U nekim primerima izvođenja, R<1>je supstituisani ili nesupstituisani nearomatični heterociklil. U nekim primerima izvođenja, R<1>je supstituisani ili nesupstituisani oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidro-tiopirandioksid, piperidil, oksepanil ili oksaspiroheptil. U nekim primerima izvođenja, R<1>je supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani od halogena, OR, SO2R<4>, C(=O)R<5>, C(=O)OR<6>, C(=O)NRR<7>, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-3alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkilarila, gde je svako R, nezavisno, H ili supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil; R<4>je supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril; R<5>je supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil; R<6>je supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil; i R<7>je supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril. Na primer, R<1>je oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidro-tiopirandioksid, piperidil, oksepanil, ili oksaspiroheptil, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, OH,
1
SO2CH3, SO2-tozila, C(=O)CH3, C(=O)OCH3, C(=O)Oterc-butila, C(=O)O-izopropila, C(=O)NHCH3, C(=O)NH-fenila, metila, etila, izopropila, CH2OH, fenila, piridila ili benzila. U jednom primeru izvođenja, R<1>je
gde je svako R<1c>, nezavisno, F, OH, metil, ili CH2OH;
i c je 0-3.
[0084] U nekim od ovih primera izvođenja, R<1c>je F ili metil, i c je 1 ili 2.
[0085] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<2>je H. U drugim, R<2>je CH3.
[0086] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<3>je orto-halogenom supstituisani fenil. U jednom primeru izvođenja, R<3>je o-fluoro ili o-hloro supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, fenil je dodatno para supstituisan, na primer, fenil je dodatno supstituisan p-hloro, pbromo, p-fluoro, p-CN, p-metil, p-CF3, ili p-OCH3. U drugim primerima izvođenja, R<3>je parahalogen supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R<3>je p-fluoro ili p-hloro supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, fenil je dodatno orto supstituisan, na primer, fenil je dodatno supstituisan o-hloro, o-fluoro, ili o-metilom. U drugim primerima izvođenja, R<3>je para-CN supstituisani fenil pri čemu je fenil dodatno supstituisan sa o-hloro ili o-fluoro. U još nekim drugim primerima izvođenja, R<3>je orto, orto-dihalogen supstituisani fenil. U jednom primeru izvođenja, R<3>je o,o-difluoro ili o,o-dihloro supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, fenil je dodatno para supstituisan, na primer, fenil je dodatno supstituisan sa p-hloro, p-bromo, p-fluoro, p-CN, pmetil, p-CF3, ili p-OCH3. U još nekim drugim primerima izvođenja, R<3>je orto, para-dihalogenom supstituisani fenil. U jednom primeru izvođenja R<3>je o,p-difluoro supstituisani fenil ili o,p-dihloro supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, fenil je dodatno orto supstituisan, na primer, fenil je dodatno supstituisan sa o-hloro, o-fluoro ili o-metilom. U još nekim drugim primerima izvođenja, R<3>je 2,4,6-trihalogen supstituisan fenil. U jednom primeru izvođenja, R<3>je 2,4,6-trifluoro supstituisani fenil, 4-hloro-2,6-difluoro supstituisani fenil, ili 2,4,6-trihloro supstituisani fenil. U još jednom drugom primeru izvođenja, R<3>je ortohalogen, para-CN supstituisani fenil. U jednom primeru izvođenja, R<3>je o-fluoro-p-CN supstituisani fenil, ili o-hloro-para-CN supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, fenil je dodatno orto supstituisan, na primer, fenil je dodatno supstituisan sa o-hloro, ili o-fluoro.
[0087] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<3>je
1
pri čemu
svako Hal je nezavisno halogen;
svako R<8>je nezavisno supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil, CN, ili OR’;
svako R’ je nezavisno supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil;
m je1-3;
i p je 0-2.
[0088] U nekim primerima izvođenja, svako Hal je nezavisno Cl ili F. U drugim, svako R<8>je, nezavisno, CH3, CF3, CN, ili OCH3. U trećim, m je 2 ili 3. U dodatnim drugim, p je 0 ili 1.
[0089] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<3>je
i svako Hal je nezavisno halogen.
[0090] U nekim primerima izvođenja, svako Hal je nezavisno F ili Cl.
[0091] Dodatni primeri izvođenja obezbeđeni u ovom dokumentu uključuju kombinacije jednog ili više konkretnih primera izvođenja koji su izloženi prethodno u tekstu.
[0092] Tipična jedinjenja formule (I) izložena su u Tabeli 1.
[0093] Aminopurinska jedinjenja izložena u Tabeli 1 testirana su u Lox-IMVI anti-proliferativnom testu koji je opisan u ovom dokumentu i utvrđeno je da su aktivna u njemu. U jednom primeru izvođenja, aminopurinsko jedinjenje je jedinjenje kao što je ovde opisano, pri čemu jedinjenje u koncentraciji od 10 µM inhibira proliferaciju ćelija melanoma (na primer, ćelije subjekta ili ćelijske linije, na primer Lox-IMVI) za najmanje 50% ili više.
POSTUPCI ZA PRAVLJENJE AMINOPURINSKIH JEDINJENJA
[0094] Aminopurinska jedinjenja mogu da se naprave upotrebom konvencionalne organske sinteze i komercijalno dostupnih polaznih materijala. Kao primer, i ne kao ograničenje, aminopurinska
1
jedinjenja formule (I) mogu da se pripremaju kao što je opisano u SAD patentu br. 7,723,340, i SAD patentu br. 8,158,635, ili kao što je ukratko prikazano na Šemi 1, prikazanoj u nastavku teksta, kao i u primerima izloženim u ovom dokumentu. Potrebno je naglasiti da bi stručnjak u oblasti znao kako da modifikuje procedure izložene u ilustrativnim šemama i primerima, ne bi li dobio željene proizvode.
[0095] Kao što je prikazano u Šemi 1, jedinjenja formule (I), gde su R<1>, R<2>i R<3>kao što su definisani uovom dokumentu, mogu da se pripreme polazeći od pogodno derivatizovanog nitropirimidina, pri čemu, Hal<1>je Cl, i Hal<2>je Cl. Obrada dihalogenisanog nitropirimidina pogodnim derivatom 4 aminocikloheksan-1-karboksamida, u prisustvu baze, kao što je, na primer, DIEA, TEA, ili piridin, u rastvaraču, kao što je, na primer, DCM ili THF, na sniženoj temperaturi (na primer, -78°C), obezbedila je ugradnju cikloheksilamidnog bočnog lanca. Obrada ovog proizvoda pomoću R<1>NH2, U prisustvu baze, kao što je DIEA, TEA, ili piridin, u rastvaraču kao što je DCM, THF, dioksan ili DMF, na povišenoj temperaturi (na primer 25 - 80°C), dovelo je do ugradnje R<1>bočnog lanca. Redukcija nitro komponente, pomoću, na primer vodonika, u prisustvu katalizatora kao što je Pd/C, u rastvaraču, kao što je MeOH ili etil acetat, obezbedilo je derivat aminopirimidina. Derivat aminopirimidina je obrađen pomoću R<3>NCS, u rastvaraču, kao što je THF, DMF, NMP, dioksan ili EtOH, kako bi se dobio (izborno, izolovao) derivat tiouree, koji je ciklizovan, upotrebom, na primer, EDC ili DIC, u rastvaraču, na primer, THF, dioksanu, NMP ili DMF, izborno na povišenoj temperaturi (na primer, 40- 80°C), da bi obezbedio jedinjenje formule (I).
1
[0096] Alternativno, kao što je prikazano na Šemi 2, jedinjenja formule (I), pri čemu su R<1>, R<2>i R<3>kao što je definisano u ovom dokumentu, i R<#>je C1-2alkil, mogu da se pripremaju, kao što je već rečeno, od pogodno derivatizovanog nitropirimidina, pri čemu je Hal<1>Cl, i Hal<2>je Cl. Obrada dihalogenisanog nitropirimidina pogodnim derivatom 4-aminocikloheksan-1-karboksilat alkil estra, u prisustvu baze, kao što je DIEA, TEA ili piridin, u rastvaraču, kao što je DCM ili THF, na sniženoj temperaturi (na primer, -78°C), obezbedila je ugradnju cikloheksilalkil estarskog bočnog lanca. Obrada ovog proizvoda sa R<1>NH2, u prisustvu baze, kao što je DIEA, TEA, ili piridin, u rastvaraču kao što je DCM, THF, dioksan ili DMF, na povišenoj temperaturi (na primer 25-80°C), dovelo je do ugradnje R<1>bočnog lanca. Redukcija nitro komponente, pomoću, na primer, vodonika, u prisustvu katalizatora kao što je Pd/C, u rastvaraču, kao što je MeOH ili etil acetat, obezbedila je aminopirimidinski derivat. Aminopirimidinski derivat je obrađen pomoću R<3>NCS, u rastvaraču kao što je THF, DMF, NMP, dioksan, ili EtOH, kako bi se dobio (izborno, izolovao) derivat tiouree, koji je ciklizovan pomoću, na primer, EDC ili DIC, u rastvaraču, na primer, THF, NMP, dioksanu, ili DMF, izborno, na povišenoj temperaturi (na primer, 40°C do 80°C), kako bi bio obezbeđen derivatizovani derivat diaminopurina. Saponifikacija alkil estra, pomoću baze (kao što je litijum hidroksid, natrijum hidroksid, ili kalijum hidroksid), u rastvaraču (kao što je vodeni THF, MeOH, ili EtOH), izborno na povišenoj temperaturi (na primer, 40 - 80°C), koju prati obrazovanje amida, usled obrade sa NH4Cl, u prisustvu sredstva za kuplovanje (kao što je, na primer, HATU, CDI, HBTU, EDC, izborno, u kombinaciji sa HOBt, ili etil hloroformat) i baze (kao što je DIEA, TEA, piridin, DBU, ili NMM), u rastvaraču, na primer, DMF, obezbedila je jedinjenja formule (I).
2
[0097] U trećem pristupu, jedinjenja formule (I), pri čemu su R<1>, R<2>i R<3>kao što je definisano u ovom dokumentu, i P je čvrsta podloga, kao što je smola, mogu da se pripremaju polazeći, kao što je već rečeno, od pogodno derivatizovanog nitropirimidina, pri čemu je Hal<1>Cl, i Hal<2>Cl. Obrada dihalogenisanog nitropirimidina sa pogodnim derivatom 4-aminocikloheksan-1-karboksilata, u prisustvu baze, kao što je DIEA, TEA ili piridin, u rastvaraču, kao što je DCM ili THF, na sniženoj temperaturi (na primer, -78 °C), obezbedila je ugradnju cikloheksilalkil karboksilatnog bočnog lanca. Obrada ovog proizvoda pomoću R<1>NH2, u prisustvu baze, kao što je DIEA, TEA, ili piridin, u rastvaraču kao što je DCM, THF, dioksan ili DMF, na povišenoj temperaturi (na primer 25 – 80 °C), dovela je do ugradnje R<1>bočnog lanca. Ovaj intermedijer je kuplovan za čvrstu podlogu, kao što je polimerna smola (na primer, Rink-H smola) pomoću sredstva za kuplovanje (na primer, HATU, CDI, HBTU, EDC, izborno u kombinaciji sa HOBt, ili etil hloroformat), u rastvaraču, na primer DMF, na povišenoj temperaturi, na primer 50°C. Obrada intermedijera vezanog za smolu redukcionim sredstvom (kao što je hrom (II) hlorid), u rastvaraču (kao što je smeša DMF/MeOH), dovela je do redukcije nitro grupe. Dobijena aminska komponenta je reagovala sa R<3>NCS, u rastvaraču, na primer, EtOH, na povišenoj temperaturi, na primer, 40°C do 60 °C, obezbeđujući intermedijer derivata tiouree. Ovaj intermedijer je ciklizovan pomoću, na primer, EDC ili DIC, u rastvaraču, na primer, THF, NMP, dioksanu, ili DMF, izborno na povišenoj temperaturi (na primer, 40°C do 80 °C), kako bi obezbedio derivat diaminopurina vezan za smolu. Na kraju, obrada kiselinom (na primer, obrada pomoću TFA u rastvaraču kao što je DCM), dovela je do odvajanja jedinjenja formule (I) sa smole.
[0098] U jednom aspektu, u ovom dokumentu su prikazani postupci za pripremu jedinjenja formule (I):
pri čemu postupci obuhvataju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (Ia)
sa EDC ili DIC, u rastvaraču, pod uslovima pogodnim da obezbede jedinjenje formule (I), pri čemu:
R<1>je supstituisani ili nesupstituisani C1-8alkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkilalkil, ili supstituisani ili nesupstituisani nearomatični heterociklil;
R<2>je H ili supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil;
R<3>je fenil, supstituisan sa jednim ili više halogena, izborno sa dodatnim supstituentima koji su supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od supstituisanog ili nesupstituisanog C1-3alkila, CN, i -OR’, gde je svako R’, nezavisno, supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil.
[0099] U jednom primeru, jedinjenje formule (I) nije 4-[2-[(1-metiletil)amino]-8-[(2,4,6-trifluorofenil)amino]-9H-purin-9-il]-cis-cikloheksankarboksamid, ili 4-[8-[(2,4-difluorofenil)amino]-2-[(trans-4-hidroksicikloheksil)amino]-9H-purin-9-il]-ciscikloheksankarboksamid.
[0100] U jednom primeru, rastvarač je THF, dioksan, NMP ili DMF. U nekim primerima izvođenja, dovođenje u kontakt se izvodi na povišenoj temperaturi, na primer, od oko 40 °C do oko 80 °C.
[0101] U nekim primerima, postupci dodatno obuhvataju pripremu jedinjenja formule (Ia):
pri čemu postupci obuhvataju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (Ib)
sa R<3>NCS, u rastvaraču, pod uslovima pogodnim da obezbede jedinjenje formule (Ia).
[0102] U jednom primeru, rastvarač je THF, DMF, NMP, dioksan, ili EtOH.
[0103] U nekim primerima, postupci dodatno obuhvataju pripremu jedinjenja formule (Ib):
pri čemu postupci obuhvataju redukciju jedinjenja formule (Ic)
2
redukcionim sredstvom, u prisustvu katalizatora, u rastvaraču, pod uslovima pogodnim da obezbede jedinjenje formule (Ib).
[0104] U jednom primeru, redukciono sredstvo je H2. U nekim primerima, katalizator Pd/C. U drugim primerima, rastvarač je MeOH ili etil acetat.
[0105] U nekim primerima, postupci dodatno obuhvataju pripremu jedinjenja formule (Ic):
pri čemu postupci obuhvataju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (Id)
sa R<1>NH2, u prisustvu baze, u rastvaraču, pod uslovima pogodnim da obezbede jedinjenje formule (Ic), pri čemu je Hal<1>halogen.
[0106] U jednom primeru, Hal<1>je Cl. U nekim primerima, baza je DIEA, TEA, ili piridin. U drugim primerima, rastvarač je DCM, THF, dioksan ili DMF. U nekim primerima izvođenja, dovođenje u kontakt se izvodi na povišenoj temperaturi, na primer, od oko 25 °C do oko 80 °C.
[0107] U nekim primerima, postupci dodatno obuhvataju pripremu jedinjenja formule (Id):
pri čemu postupci obuhvataju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (Ie)
u prisustvu baze, u rastvaraču, pod uslovima pogodnim da obezbede jedinjenje formule (Id), pri čemu je Hal<2>halogen.
[0108] U jednom primeru, Hal<1>je Cl. U nekim primerima, baza je DIEA, TEA, ili piridin. U drugim primerima, rastvarač je DCM, ili THF. U nekim primerima, dovođenje u kontakt se izvodi na sniženoj temperaturi, na primer, oko -78 °C.
[0109] U drugom aspektu, u ovom dokumentu su prikazani postupci za pripremu jedinjenja formule (I):
pri čemu postupci obuhvataju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (If)
sa NH4Cl, u prisustvu sredstva za kuplovanje i baze, u rastvaraču, pod uslovima pogodnim da obezbede jedinjenje formule (I), pri čemu:
2
R<1>je supstituisani ili nesupstituisani C1-8alkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkilalkil, ili supstituisani ili nesupstituisani nearomatični heterociklil;
R<2>je H ili supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil;
R<3>je fenil, supstituisan sa jednim ili više halogena, izborno dodatno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od supstituisanog ili nesupstituisanog C1-3alkila, CN, i -OR’, gde je svako R’ nezavisno supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil.primer
[0110] U jednom primeru, jedinjenje formule (I) nije 4-[2-[(1-metiletil)amino]-8-[(2,4,6-trifluorofenil)amino]-9H-purin-9-il]-cis-cikloheksankarboksamid, ili 4-[8-[(2,4-difluorofenil)amino]-2-[(trans-4-hidroksicikloheksil)amino]-9H-purin-9-il]-ciscikloheksankarboksamid.
[0111] U nekim primerima, sredstvo za kuplovanje je HATU, CDI, HBTU, EDC, izborno u kombinaciji sa HOBt, ili etil hloroformat. Na primer, sredstvo za kuplovanje je HATU. U nekim primerima, baza je DIEA, TEA, piridin, DBU, ili NMM. U jednom primeru izvođenja, rastvarač je DMF.
[0112] U nekim primerima, postupci dodatno obuhvataju pripremu jedinjenja formule (If)
pri čemu postupci obuhvataju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (Ig)
sa bazom, u rastvaraču, pod uslovima pogodnim da obezbede jedinjenje formule (If), pri čemu, R<#>je C1-2alkil.
2
[0113] U jednom primeru, baza je litijum hidroksid, natrijum hidroksid, ili kalijum hidroksid. U nekim primerima, rastvarač je vodeni THF, MeOH, ili EtOH. U nekim primerima, dovođenje u kontakt se izvodi na povišenoj temperaturi, na primer, od oko 40 °C do oko 80 °C.
[0114] U nekim primerima, postupci dodatno obuhvataju pripremu jedinjenja formule (Ig):
pri čemu postupci obuhvataju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (Ih)
sa EDC ili DIC, u rastvaraču, pod uslovima koji su pogodni za obezbeđivanje jedinjenja formule (Ig).
[0115] U jednom primeru, rastvarač je THF, dioksan, NMP ili DMF. U nekim primerima, dovođenje u kontakt se izvodi na povišenoj temperaturi, na primer, od oko 40 °C do oko 80 °C.
[0116] U nekim primerima, postupci dodatno obuhvataju pripremu jedinjenja formule (Ih):
pri čemu postupci obuhvataju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (Ii)
2
sa R<3>NCS, u rastvaraču, pod uslovima koji su pogodni za obezbeđivanje jedinjenja formule (Ih).
[0117] U jednom primeru, rastvarač je THF, DMF, NMP, dioksan ili EtOH.
[0118] U nekim primerima, postupci dodatno obuhvataju pripremu jedinjenja formule (Ii):
pri čemu postupci obuhvataju redukciju jedinjenja formule (Ij)
redukcionim sredstvom, u prisustvu katalizatora, u rastvaraču, pod uslovima koji su pogodni za obezbeđivanje jedinjenja formule (Ii).
[0119] U jednom primeru, redukciono sredstvo je H2. U nekim primerima, katalizator je Pd/C. U drugim primerima, rastvarač je MeOH ili etil acetat.
[0120] U nekim primerima, postupci dodatno obuhvataju pripremu jedinjenja formule (Ij):
2
pri čemu postupci obuhvataju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (Ik)
sa R<1>NH2, u prisustvu baze, u rastvaraču, pod uslovima koji su pogodni za obezbeđivanje jedinjenja formule (Ij), pri čemu je Hal<1>halogen.
[0121] U jednom primeru, Hal<1>je Cl. U nekim primerima, baza je DIEA, TEA, ili piridin. U drugim primerima, rastvarač je DCM, THF, dioksan ili DMF. U nekim primerima, dovođenje u kontak se odvija na povišenoj temperaturi, na primer, od oko 25 °C do oko 80 °C.
[0122] U nekim primerima, postupci dodatno obuhvataju pripremu jedinjenja formule (Ik):
pri čemu postupci obuhvataju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (Ie)
2
u prisustvu baze, u rastvaraču, pod uslovima pogodnim da obezbede jedinjenje formule (Ik), pri čemu je Hal<1>halogen.
[0123] U jednom primeru, Hal<2>je Cl. U nekim primerima izvođenja, baza je DIEA, TEA, ili piridin. U drugim primerima, rastvarač je DCM, ili THF. U nekim primerima, dovođenje u kontakt se izvodi na sniženoj temperaturi, na primer, oko -78 °C.
[0124] U još jednom drugom aspektu, u ovom dokumentu su prikazani postupci za pripremu jedinjenja formule (I):
pri čemu postupci obuhvataju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (Im)
sa kiselinom, u rastvaraču, pod uslovima pogodnim da obezbede jedinjenje formule (I), pri čemu:
R<1>je supstituisani ili nesupstituisani C1-8alkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkilalkil, ili supstituisani ili nesupstituisani nearomatični heterociklil;
R<2>je H ili supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil;
R<3>je fenil, supstituisan sa jednim ili više halogena, izborno dodatno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabrnih od supstituisanog ili nesupstituisanog C1-3alkila, CN, i -OR’, gde je svako R’, nezavisno, supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil; i
P je smola.
[0125] U jednom primeru, jedinjenje formule (I) nije 4-[2-[(1-metiletil)amino]-8-[(2,4,6-trifluorofenil)amino]-9H-purin-9-il]-cis-cikloheksankarboksamid, ili 4-[8-[(2,4-difluorofenil)amino]-2-[(trans-4-hidroksicikloheksil)amino]-9H-purin-9-il]-ciscikloheksankarboksamid.
[0126] U nekim primerima, kiselina je TFA. U nekim primerima izvođenja, rastvarač je DCM. U drugim primerima izvođenja, smola je Rink smola.
[0127] U nekim primerima, postupci dodatno obuhvataju pripremu jedinjenja formule (Im)
pri čemu postupci obuhvataju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (In)
sa EDC ili DIC, u rastvaraču, pod uslovima pogodnim da obezbede jedinjenje formule (Im).
[0128] U jednom primeru, rastvarač je THF, NMP, dioksan ili DMF. U nekim primerima izvođenja, dovođenje u kontakt se izvodi na povišenoj temperaturi, na primer, od oko 40 °C do oko 80 °C.
[0129] U nekom primeru, postupci dodatno obuhvataju pripremu jedinjenja formule (In):
1
pri čemu postupci obuhvataju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (Io)
sa R<3>NCS, u rastvaraču, pod uslovima pogodnim da obezbede jedinjenje formule (In).
[0130] U jednom primeru, rastvarač je EtOH. U nekim primerima, dovođenje u kontakt se izvodi na povišenoj temperaturi, na primer, od oko 40 °C do oko 60°C.
[0131] U nekim primerima, postupci dodatno obuhvataju pripremu jedinjenja formule (Io):
pri čemu postupci obuhvataju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (Ip)
2
sa redukcionim sredstvom, u rastvaraču, pod uslovima pogodnim da obezbede jedinjenje formule (Io).
[0132] U jednom primeru, redukciono sredstvo je hrom(II) hlorid. U jednom primeru izvođenja, rastvarač je DMF, MeOH, ili njihove smeše.
[0133] U nekim primerima, postupci dodatno obuhvataju pripremu jedinjenja formule (Ip):
pri čemu postupci obuhvataju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (Iq)
sa polimernom smolom, u prisustvu sredstva za kuplovanje, u rastvaraču, pod uslovima pogodnim da obezbede jedinjenje formule (Ip).
[0134] U jednom primeru, sredstvo za kuplovanje je HATU, CDI, HBTU, EDC, izborno u kombinaciji sa HOBt, ili etil hloroformat. U drugim primerima, rastvarač je na primer DMF. U nekim primerima, dovođenje u kontakt se izvodi na povišenoj temperaturi, na primer oko 50 °C.
[0135] U nekim primerima, postupci dodatno obuhvataju pripremu jedinjenja formule (Iq):
pri čemu postupci obuhvataju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (Ir)
sa R<1>NH2, u prisustvu baze, u rastvaraču, pod uslovima pogodnim da obezbede jedinjenje formule (Iq), pri čemu je Hal<1>halogen.
[0136] U jednom primeru, Hal<1>je Cl. U nekim primerima, baza je DIEA, TEA ili piridin. U drugim primerima, rastvarač je DCM, THF, dioksan ili DMF. U nekim primerima, dovođenje u kontakt se izvodi na povišenoj temperaturi, na primer, od oko 25 °C do oko 80 °C.
[0137] U nekim primerima, postupci dodatno obuhvataju pripremu jedinjenja formule (Ir):
pri čemu postupci obuhvataju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (Ie)
sa
4
u prisustvu baze, u rastvaraču, pod uslovima pogodnim da obezbede jedinjenje formule (Ir), pri čemu je Hal<2>halogen.
[0138] U jednom primeru, Hal je Cl. U nekim primerima izvođenja, baza je DIEA, TEA ili piridin. U drugim primerima, rastvarač je DCM, ili THF. U nekim primerima, dovođenje u kontakt se izvodi na sniženoj temperaturi, na primer, oko -78 °C.
UPOTREBE
[0139] Aminopurinsko jedinjenja korisna su kao farmaceutski preparati za lečenje, prevenciju ili poboljšavanje stanja kod životinja ili ljudi. Shodno tome, aminopurinska jedinjenja, kao što su obezbeđena u ovom dokumentu, mogu da se koriste u svim postupcima kao što je obezbeđeno u ovom dokumentu. Konkretno, aminopurinska jedinjenja, kao što su obezbeđena u ovom dokumentu, predviđena su za upotrebe u lečenju ili prevenciji melanoma. Postupci obezbeđeni u ovom dokumentu obuhvataju primenu efikasne količine jednog ili više aminopurinskog(ih) jedinjenja, kod subjekta kome je to potrebno.
[0140] U drugom aspektu, u ovom dokumentu su obezbeđena aminopurinska jedinjenja u vidu obezbeđenih postupaka za lečenje ili prevenciju melanoma, koji obuhvataju primenu, kod subjekata kojima je to potrebno, efikasne količine aminopurinskog jedinjenja, kao što je ovde opisano.
FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE I NAČINI PRIMENE
[0141] Aminopurinska jedinjenja mogu da se primenjuju kod subjekta oralno, topikalno ili parenteralno, u konvencionalnom obliku preparacija kao što su kapsule, mikrokapsule, tablete, granule, praškovi, dražeje, pilule, supozitorije, injekcije, suspenzije, sirupi, flasteri, kreme, losioni, masti, gelovi, sprejevi, rastvori i emulzije. Pogodne formulacije mogu da se pripremaju postupcima koji se uobičajeno koriste, upotrebom konvencionalnih, organskih ili neorganskih aditiva, kao što je ekscipijens (npr., saharoza, skrob, manitol, sorbitol, laktoza, glukoza, celuloza, talk, kalcijum fosfat ili kalcijum karbonat), vezujuće sredstvo (npr., celuloza, metilceluloza, hidroksimetilceluloza, polipropilpirolidon, polivinilpirolidon, želatin, gumi arabika, polietilenglikol, sharoza ili skrob), sredstvo za raspadanje (npr., skrob, karboksimetilceluloza, hidroksipropilskrob, niskosupstituisana hidroksipropilceluloza, natrijum bikarbonat, kalcijum fosfat ili kalcijum citrat), lubrikant (npr., magnezijum stearat, blago anhidrovana silicilna kiselina, talk ili natrijum lauril sulfat), sredstvo za davanje ukusa (npr., limunska kiselina, mentol, glicin ili prah pomorandže), konzervans (npr, natrijum benzoat, natrijum disulfit, metilparaben ili propilparaben), stabilizator (npr., limunska kiselina, natrijum citrat ili sirćetna kiselina), sredstvo za suspendovanje (npr., metilceluloza, polivinil piroliklon ili aluminijum stearat), sredstvo za dispergovanje (npr., hidroksipropilmetilceluloza), razblaživač (npr., voda), i osnovni vosak (npr., kako puter, beli vazelin ili polietilen glikol). Efikasna količina aminopurinskih jedinjenja u farmaceutskoj kompoziciji može da bude na nivou kojim se postiže željeni efekat; na primer, oko 0.005 mg/kg telesne težine subjekta do oko 10 mg/kg telesne težine subjekta u jedinici doziranja, i za oralnu i za parenteralnu primenu.
[0142] Doza aminopurinskog jedinjenja koja se primenjuje kod subjekta je uglavnom vrlo varijabilna i može da bude predmet odluke zdravstvenog radnika. U principu, aminopurinska jedinjenja mogu da se primenjuju jedan do četiri puta na dan u dozi od oko 0.005 mg/kg telesne težine subjekta do oko 10 mg/kg telesne težine subjekta, ali gornja granica doze može da varira u zavisnosti od starosne dobi, telesne težine i zdravstvenog stanja subjekta i vrste primene. U jednom primeru izvođenja, doza iznosi oko 0.01 mg/kg telesne težine subjekta do oko 5 mg/kg telesne težine subjekta, oko 0.05 mg/kg telesne težine subjekta do oko 1 mg/kg telesne težine subjekta, oko 0.1 mg/kg telesne težine subjekta do oko 0.75 mg/kg telesne težine subjekta ili oko 0.25 mg/kg telesne težine subjekta do oko 0.5 mg/kg telesne težine subjekta. U jednom primeru izvođenja, daje se jedna doza na dan. U bilo kom konkretnom slučaju, primenjena količina aminopurinskog jedinjenja zavisiće od faktora kao što su rastvorljivost aktivne komponente, formulacija koja se koristi, i način primene. U jednom primeru izvođenja, primena topikalne koncentracije obezbeđuje unutarćelijska izlaganja ili koncentracije od oko 0.01 -10 µM.
[0143] U drugom primeru izvođenja, u ovom dokumentu su obezbeđena aminopurinska jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje ili prevenciju bolesti ili poremećaja, koji obuhvataju primenu od oko 0.375 mg/dan do oko 750 mg/dan, oko 0.75 mg/dan do oko 375 mg/dan, oko 3.75 mg/dan do oko 75 mg/dan, oko 7.5 mg/dan do oko 55 mg/dan ili oko 18 mg/dan do oko 37 mg/dan aminopurinskog jedinjenja, kod subjekta kome je to potrebno.
[0144] U drugom primeru izvođenja, u ovom dokumentu su obezbeđena aminopurinska jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje ili prevenciju bolesti ili poremećaja, koji obuhvataju primenu od oko 1 mg/dan do oko 1200 mg/dan, oko 10 mg/dan do oko 1200 mg/dan, oko 100 mg/dan do oko 1200 mg/dan, oko 400 mg/dan do oko 1200 mg/dan, oko 600 mg/dan do oko 1200 mg/dan, oko 400 mg/dan do oko 800 mg/dan ili oko 600 mg/dan do oko 800 mg/dan aminopurinskog jedinjenja, kod subjekta kome je to potrebno. U konkretnom primeru izvođenja, ovde prikazani postupci obuhavataju primenu od 400 mg/dan, 600 mg/dan ili 800 mg/dan aminopurinskog jedinjenja, kod subjekta kome je to potrebno.
[0145] U drugom primeru izvođenja, u ovom dokumentu su obezbeđene formulacije jedinica za doziranje koje sadrže između oko 1 mg i 200 mg, oko 35 mg i oko 1400 mg, oko 125 mg i oko 1000 mg, oko 250 mg i oko 1000 mg, ili oko 500 mg i oko 1000 mg aminopurinskog jedinjenja.
[0146] U konkretnom primeru izvođenja, u ovom dokumentu su obezbeđene formulacije jedinica za doziranje koje sadrže oko 100 mg ili 400 mg aminopurinskog jedinjenja.
[0147] U drugom primeru izvođenja, u ovom dokumentu su obezbeđene formulacije jedinica za doziranje koje sadrže 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg ili 1400 mg aminopurinskog jedinjenje.
[0148] Aminopurinsko jedinjenje može da se primenuje jednom, dvaput, tri, četiri ili više puta na dan. U konkretnom primeru izvođenja, doze od 600 mg ili manje, primenjuju se kao doze koje se daju jednom dnevno, a doze od više od 600 mg primenjuju se dva puta dnevno u količini koja je jednaka jednoj polovini ukupne dnevne doze.
[0149] Aminopurinsko jedinjenje može da se primenjuje oralno, zarad pogodnosti. U jednom primeru izvođenja, kada se primenjuje oralno, aminopurinsko jedinjenje se primenjuje sa hranom i vodom. U drugom primeru izvođenja, aminopurinsko jedinjenje je dispergovano u vodi ili soku (npr., soku od jabuke ili soku od pomorandže) i primenjuje se oralno u vidu suspenzije.
[0150] Aminopurinsko jedinjenje takođe može da se primenjuje intradermalno, intramuskularno, intraperitonealno, perkutano, intravenski, potkožno, intranazalno, epiduralno, sublingvalno, intracerebralno, intravaginalno, transdermalno, rektalno, mukozno, inhalacijom, ili topikalno u uši, nos, oči, ili na kožu. Odluka o načinu primene prepuštena je zdravstvenom radniku, i može delimično da zavisi od mesta gde je locirano medicinsko stanje.
[0151] U jednom primeru izvođenja, u ovom dokumentu su obezbeđene kapsule koje sadrže aminopurinsko jedinjenje bez dodatnog nosača, ekscipijensa ili vehikuluma.
[0152] U drugom primeru izvođenja, u ovom dokumentu su obezbeđene kompozicije koje sadrže efikasnu količinu aminopurinskog jedinjenja i farmaceutski prihvatljivog nosača ili vehikuluma, pri čemu farmaceutski prihvatljivi nosač ili vehikulum mogu da sadrže ekscipijens, razblaživač ili njihovu smešu. U jednom primeru izvođenja, kompozicija je farmaceutska kompozicija.
[0153] Kompozicije mogu da budu u obliku tableta, tableta za žvakanje, kapsula, rastvora, parenteralnih rastvora, dražeja, supozitorija i suspenzija, i slično. Kompozicije mogu da budu formulisane tako da sadrže dnevnu dozu ili pogodan deo dnevne doze, u vidu jedinice za doziranje, koja može da bude pojedinačna tableta ili kapsula ili pogodna zapremina tečnosti. U jednom primeru izvođenja, rastvori se pripremaju od soli rastvorljivih u vodi, kao što je so hlorovodonične kiseline. U principu, sve kompozicije se pripremaju u skladu sa postupcima poznatim u farmaceutskoj hemiji. Kapsule mogu da se pripremaju mešanjem aminopurinskog jedinjenja sa pogodnim nosačem ili razblaživačem i punjenjem kapsula odgovarajućom količinom smeše. Uobičajeni nosači i razblaživači uključuju, ali nisu ograničeni na, inertne supstance u prahu, kao što je skrob brojnih različitih vrsta, celuloza u prahu, naročito kristalna i mikrokristalna celuloza, šećeri kao što su fruktoza, manitol i saharoza, brašna dobijena od žitarica i slični jestive praškaste supstance.
[0154] Tablete mogu da se pripremaju direktnom kompresijom, vlažnom granulacijom ili suvom granulacijom. Njihove formulacije obično sadrže razređivače, vezujuća sredstva, lubrikante i sredstva za raspadanje, kao i jedinjenje. Tipični razblaživači uključuju na primer, razne vrste skroba, laktozu, manitol, kaolin, kalcijum fosfat ili sulfat, neorganske soli kao što je natrijum hlorid, i šećer u prahu. Praškasti derivati celuloze su takođe korisni. Tipična vezujuća sredstva za tablete su supstance kao što su skrob, želatin i šećeri kao što su laktoza, fruktoza, glukoza, i slično. Prirodne i sintetičke gume su takođe pogodne, uključujući akacija gumu, alginate, metilcelulozu, polivinilpirolidin, i slično. Polietilen glikol, etilceluloza i voskovi takođe mogu da služe kao vezujuća sredstva.
[0155] U formulaciji tablete može da bude neophodan lubrikant, kako bi se sprečilo da se tablete i presovane tablete zalepe u boji. Lubrikant može da se izabere od takvih skliskih čvrstih supstanci kao što je talk, magnezijum i kalcijum stearat, stearinska kiselina i hidrogenizovana biljna ulja. Sredstva za raspadanje tableta su supstance koje bubre kada se pokvase tako da se tableta raspada i jedinjenje oslobađa. Ona uključuju skrobove, gline, celuloze, algine i gume. Specifičnije, kukuruzni i krompirov skrob, metilceluloza, agar, bentonit, drvena celuloza, sprašeni prirodni sunđer, katjonske jonoizmenjivačke smole, alginska kiselina, guar guma, pulpa citrusa i karboksimetil celuloza, na primer, mogu da se koriste, kao i natrijum lauril sulfat. Tablete mogu da budu obložene šećerom u funkciji sredstva za davanje ukusa i za presovanje, ili zaštitnim sredstvima koja obrazuju film, kako bi se modifikovala svojstva rastvaranja tablete. Kompozicije takođe mogu da se formulišu kao tablete za žvakanje, na primer, ako se u formulaciji upotrebe supstance kao što je manitol.
[0156] Kada je poželjna primena aminopurinskog jedinjenja u vidu supozitorije, mogu da se koriste uobičajene osnove. Kakao puter je tradicionalna baza za supozitorije, koja može da se modifikuje dodavanjem voskova koji neznatno povećavaju njegovu tačku topljenja. Rasprostranjena je upotreba baza za supozitorije koje se mešaju sa vodom, uključujući, naročito, polietilen glikole različitih molekulskih težina.
[0157] Efekat aminopurinskog jedinjenja može da bude odložen ili produžen pogodnim formulisanjem. Na primer, sporo rastvorni pelet aminopurinskog jedinjenja može da se pripremi i inkorporira u tabletu ili kapsulu, ili u sredstvu koje ga sadrži a koje je sa sporim otpuštanjem i sa mogućnošću implantiranja. Tehnika takođe uključuje pravljenje peleta sa nekoliko različitih brzina rastvaranja i punjenje kapsula smešom peleta. Tablete ili kapsule mogu da budu obložene filmom koji je otporan na rastvaranje tokom predvidljivog vremenskog perioda. Čak i parenteralne preparacije mogu da se naprave tako da dugo deluju, na taj način što se aminopurinsko jedinjenje rastvori ili suspenduje u uljanim ili emulgovanim vehikulumima, koji omogućavaju sporo dispergovanje u serumu.
PRIMERI
[0158] Primeri koji slede su prezentovani kao ilustracija, ne kao ograničenje. Jedinjenjima su imena davana uz pomoć alata za automatsko generisanje imena, koji je obezbeđen u okviru programa Chemdraw Ultra 9.0 (Cambridgesoft), koji generiše sistematska imena za hemijske strukture, uz podršku Kan-Ingold-Prelogovih pravila za stereohemiju. Stručnjak u oblasti može da modifikuje procedure izložene u ilustrativnim primerima, kako bi dobio željene proizvode.
Skraćenice koje se koriste:
SINTEZA JEDINJENJA
Primer 1. (1s,4s)-4-(8-((4-hloro-2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0159]
4
[0160] Terc-butil estar cis-(4-karbamoil-cikloheksil)-karbaminske kiseline. cis-4-tercbutoksikarbonilamino-cikloheksankarboksilna kiselina (1 ekviv.) i TEA (1.1 ekviv.) su rastvoreni u 0.3 M THF i smeša je ohlađena na 0 °C. Etil hloroformat (1.1 ekviv.) je dodavan u kapima. Nakon mešanja na 0 °C tokom 30 min, dodat je NH3u THF. Smeša je ostavljena da se meša na -78 °C tokom 2 h. Smeša je razblažena vodom, i rastvarač je uparavan dok nije ostala samo voda. Dobijeni precipitat je sakupljen filtracijom i osušen u vakuumu kako bi dao terc-butil estar cis (4-karbamoilcikloheksil)-karbaminske kiseline (45 %) u vidu čvrste supstance bele boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.10 (brs, 1 H), 6.69 (brs, 2 H), 3.41 (brs, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 1.72 (m, 2 H), 1.53 (m, 2 H), 1.42 (m, 4 H), 1.36 (s, 9 H).
[0161] Amidni hidrohlorid cis-4-amino-cikloheksankarboksilne kiseline. U rastvor terc-butil estra cis-(4-karbamoil-cikloheksil)-karbaminske kiseline (1 ekviv.) u 1/1 DCM/TFA. Smeša je mešana 1 h. Rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodat je 2M HCl/etar kako bi dao čvrstu supstancu bele boje. Rastvarač je uparen. Dobijena čvrsta supctanca je obrađena etrom i filtrirana kako bi dala amidni hidrohlorid cis-4-amino-cikloheksankarboksilne kiseline (100%) u vidu čvrste supstance bele boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.08 (brs, 3 H), 7.28 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 3.06 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 1.86 (m, 2. H), 1.66 (m, 4 H), 1.48 (m, 2 H).
[0162] (ls,4s)-4-((2-hloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamid. (1s,4s)-4-aminocikloheksankarboksamid hidrohlorid (0.56 mol) i 2,4-dihloro-5-nitropirimidin (1 ekviv.) rastvoreni su u DCM (0.16 M). Smeša je ohlađena na -78 °C. U još jedan levak su stavljeni DIEA (3 ekviv.) i DCM (1.0M). Rastvor DIEA dodavan je u kapima pomoću dodatnog levka. Nakon što je dodavanje završeno, reakcija je mešana dodatna 2h na -78 °C. Reakcija je praćena pomoću LCMS. Kada je reakcija okončana, reakciona smeša je podeljena na DCM i vodu, organski sloj je razdvojen i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Smeša je filtrirana, zatim je filtrat koncentrovan i ispran pomoću smeše petrol etra i etil acetata (1:1) kako bi dao (1s,4s)-4-((2-hloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamid (65%) u vidu čvrste supstance žute boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.01 (s, 1H), 8.51 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.75 (s,1H), 4.26 (s, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.60∼1.83 (m,8H).
[0163] 5-hloro-1,3-difluoro-2-izotiocijanatobenzen. U rastvor 4-hloro-2,6-difluoroanilina (1 ekviv.) u anhidrovanom DCM (0.24 M) dodat je odjednom DIEA (2.5 ekviv). Nakon mešanja od 30 min na sobnoj temperaturi, smeša je ohlađena na 0 °C i tiofosgen (1.8 ekviv) je dodavan u kapima tokom 1 h na ovoj temperaturi. TLC (petrol etar) je pokazala da se reakcija završila. Smeša je koncentrovana, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom, kako bi dao 5-hloro-1,3-difluoro-2-izotiocijanatobenzen (97%) u vidu bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.02 (d, J= 7.2 Hz, 2H).
[0164] (1s,4s)-4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamid. (1s,4s)-4-((2-hloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamid (1 ekviv.) i tetrahidro-2H-piran-4-amin hidrohlorid (1 ekviv.) su rastvoreni u THF (0.5 M) i dodat je DIEA (2.5 ekviv.). Reakcija je mešana na 70 °C tokom 3 h, razblažena vodom, i filtrirana, kako bi dala (1s,4s)-4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamid (prinos 98%) u vidu čvrste supstance žute boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.84 (s, 1H); 8.52 (d,J= 7.1Hz, 1H); 8.39 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 7.23 (s, 1H); 6.74 (s, 1H); 4.24 (s, 1H); 3.87 (m, 3H); 3.58 (s, 1H); 3.10 (s, 1H); 2.22 (m, 2H); 1.61 (m, 13H); 1.25 (m, 5H).
[0165] (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamid. U balon sa okruglim dnom dodati su (1s,4s)-4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamid (1 ekviv.) i Pd-C (0.1 ekviv., 10 tež.% Pd) u MeOH (0.15 M) kako bi dali crnu suspenziju. Suspenzija je mešana pod pritiskom od 1 atm. H2preko noći. Reakcija je završena, kako je pokazala LCMS.
Reakciona smeša je filtrirana, i isprana pomoću dodatnog MeOH. Filtrat je koncentrovan u vakuumu kako bi dao (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino) cikloheksankarboksamid (87%). MS (ESI) m/z = 335.1
[M+1]<+>.
[0166] (ls,4s)-4-((5-(3-(4-hloro-2,6-difluorofenil)tioureido)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamid. U balon sa tri izlaza dodati su (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamid (1 ekviv.) i 5-hloro-1,3-difluoro-2-izotiocijanatobenzen (1 ekviv.) u THF/DMF (3/1, 0.5 M) kako bi dali ljubičastu suspenziju. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 72 h. LCMS je pokazala da je mala količina polaznog materijala zaostala. Reakcija je podeljena na DCM i vodu. Organski sloj je razdvojen, osušen preko Na2SO4, filtriran i uparen u vakuumu kako bi dao (1s,4s)-4-((5-(3-(4-hloro-2,6-difluorofenil)tioureido)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamid (prinos 79%). MS (ESI) m/z 540 = [M+1]<+>.
[0167] (ls,4s)-4-(8-((4-hloro-2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid. U balon sa okruglim dnom dodati su (1s,4s)-4-((5-(3-(4-hloro-2,6-difluorofenil)tioureido)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamid (1 ekviv.) i EDC (2 ekviv.) u THF (0.2 M) kako bi dali beličastu suspenziju. Suspenzija je zagrevana do 60 °C tokom 1 h. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1s,4s)-4-(8-((4-hloro-2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il) amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid (prinos 57%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.37 (br. s., 1H) 8.02 (br. s., 1H) 7.46 (d, J= 6.31 Hz, 2H) 7.26 (br. s., 1H) 6.72 (br. s., 1H) 4.52 (br. s., 1H) 4.08 (br. s., 1H) 3.86 (dt, J= 11.74, 3.74 Hz, 2H) 3.64 (t,J= 10.56 Hz, 2H) 2.59 -2.72 (m, 2 H) 2.21 (d, J= 12.93 Hz, 2H) 1.93 (d, J=9.77 Hz, 2H) 1.68 (d, J = 10.72 Hz, 2H) 1.55 - 1.65 (m, 2H) 1.44 - 1.55 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 506.2 [M+1]<+>.
Primer 2. (ls,4s)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trihlorofenil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0168]
[0169] (1s,4s)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trihlorofenil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid. Smeša (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamida (1 ekviv.) i 1,3,5-trihloro-2-izotiocijanatobenzena (1 ekviv.) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Dodat je EDC (2 ekviv.) u THF (0.17 M) i reakcija je zagrejana do 60 °C i mešana tokom 1 h. Reakcija je ohlađena, i organski rastvarači su u potpunosti koncentrovani. Dobijeni ostatak je razblažen vodom, mešan 30 min, i filtriran. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1s,4s)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trihlorofenil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid (prinos 79 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.11 (br. s., 1H) 7.69 (br. s., 2H) 7.23 (br. s., 1H) 6.71 (br. s., 1H) 4.47 (br. s., 1H) 4.05 (br. s., H) 3.86 (dt, J = 11.59, 3.66 Hz, 2H) 3.61 (d, J = 11.03 Hz, 2H) 2.59 - 2.74 (m, 2H) 2.20 (d, J= 13.24 Hz, 2H) 1.90 (d, J= 10.40 Hz, 2H) 1.69 (br. s., 2H) 1.41 - 1.64 (m, 4H). MS (ESI) m/z = 540.2 [M+H]<+>.
Primer 3. (1s,4s)-4-(8-((2-hloro-4,5-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid
[0170]
4
[0171] 1-hloro-4,5-difluoro-2-izotiocijanatobenzen. U smešu 2-hloro-4,5-difluoroanilina (1 ekviv.) i natrijum hidroksida (3 ekviv.) u DCM (0.24 M) i vodi (0.24 M) dodavan je u kapima tiofosgen (3 ekviv.) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 25 °C preko noći. TLC je pokazao da se reakcija završila. Organska faza je razdvojena i osušena preko MgSO4, a zatim koncentrovana kako bi dala 1-hloro-4,5-difluoro-2-izotiocijanatobenzen (53%) u vidu čvrste supstance bele boje.
[0172] (1s,4s)-4-(8-((2-hloro-4,5-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid. U rastvor (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamida (1 ekviv.) u DMF (0.24 M) dodat je odjednom 1-hloro-4,5-difluoro-2-izotiocijanatobenzen (1.1 ekviv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. U reakcioni rastvor je dodat EDC (2.5 ekviv.). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1s,4s)-4-(8-((2-hloro-4,5-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid (35%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.21 - 8.21 (m, 1H), 8.02 - 7.54 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.53 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 1H), 3.85 - 3.83 (m, 3H), 3.60 - 3.45 (m, 2H), 2.73 - 2.51 (m, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.23 (d, J= 13.3 Hz, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.74 - 1.37 (m, 6H). MS (ESI) m/z = 506.1 [M+1]<+>.
Primer 4. (1s,4s)-4-(8-((2-hloro-4-fluoro-6-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0173]
[0174] 2-hloro-4-fluoro-6-metilanilin. U smešu 4-fluoro-2-metilanilina (1 ekviv.) u acetonitrilu (0.4 M) dodat je NCS (1 ekviv.) na 90 °C. Smeša je mešana na 90 °C tokom 1 h. Smeša je koncentrovana do ostatka, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu kako bi dao 2-hloro-4-fluoro-6-metilanilin (24 %) u vidu ulja žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.87 (dd, J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz 2.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H).
[0175] 1-hloro-5-fluoro-2-izotiocijanato-3-metilbenzen. U smešu 2-hloro-4-fluoro-6-metilanilina 2 (0.3 g, 1.9 mmol) u DCM/ H2O (1/2, 0.15 M), dodati su NaOH (21 ekviv.) i SCCl2(5 ekviv.) na 0 °C. Nakon dodavanja, smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 16 h. Smeša je filtrirana, i filtrat je ekstrahovan pomoću DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani do ostatka. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu kako bi dao 1-hloro-5-fluoro-2-izotiocijanato-3-metilbenzen (52%) u vidu ulja žute boje.
[0176] cis-4-(8-((2-hloro-4-fluoro-6-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid. U rastvor (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamida (1 ekviv.) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u DMF (0.12 M) dodat je 1-hloro-5-fluoro-2-izotiocijanato-3-metilbenzen (1 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, i dodat je DIC (2 ekviv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Standardni postupci obrade i prečišćavanja obezbedili su cis-4-(8-((2-hloro-4-fluoro-6-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid (50%).<1>H NMR (400 MHz, metanold4) δ ppm: 7.93 (s, 1H), 7.21 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 3H), 3.71-3.66 (s, 2H), 2.93 - 2.90 (m, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.35 - 231 (m, 5H), 2.04 - 2.01 (m, 2H), 1.82 - 1.80 (m, 4H), 1.58 - 1.51 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 502.2 [M+1]<+>.
Primer 5. (1s,4s)-4-(8-((2,3-difluoro-4-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0177]
4
[0178] 2,3-difluoro-4-metilanilin. U smešu 2-hloro-6-fluoro-3-metilbenzoeve kiseline (1 ekviv.) u THF (0.45 M) dodat je DPPA (1.07 ekviv.) i TEA (3 ekviv.) na 25 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 2 h, smeša je zatim zagrevana do refluksa tokom 2 h. Voda je dodata u reakciju i smeša je refluksovana 1 h. Smeša je koncentrovana do ostatka, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu kako bi dao 2-hloro-6-fluoro-3-metilanilin (46%) u vidu ulja žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.83 (dd, J= 8.4, 10.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J= 5.8, 8.3 Hz, 1H), 4.08 (br.s., 1H), 2.31 (s, 1H).
[0179] 2,3-difluoro-1-izotiocijanato-4-metilbenzen. U smešu 2-hloro-6-fluoro-3-metilanilina (1 ekviv.) u DCM/ vodi (1/2, 0.1 M) dodati su NaOH (6 ekviv.) i SCCl2(3 ekviv.) na 0 °C. Smeša je nakon dodavanja ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 16 h. Smeša je filtrirana, filtrat je ekstrahovan pomoću DCM, i kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani do ostatka. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu kako bi dao 2,3-difluoro-1-izotiocijanato-4-metilbenzen (63 %) u vidu ulja žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.09 (dd, J= 5.7, 8.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 2.36 (s, 3H).
[0180] (ls,4s)-4-(8-((2,3-difluoro-4-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid. U rastvor (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamida (1 ekviv.) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u DMF (0.12 M) dodat je 2,3-difluoro-1-izotiocijanato-4-metilbenzen (1 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 1 h. DIC (2 ekviv.) je dodat u smešu i mešanje na 25 °C je nastavljeno tokom 16 h. Standardni postupci obrade i prečišćavanja obezbedili su cis-4-(8-((2-hloro-6-fluoro-3-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid (42 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.96 (s, 1H), 7.31 - 6.92 (m, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.12 - 3.91 (m, 3H), 3.68 (t, J= 11.3 Hz, 2H), 2.89 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 2.65 (s, 1H), 2.45 - 2.23 (m, 5H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.92 - 1.68 (m, 4H), 1.62 - 1.47 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 486.3 [M+1]<+>.
Primer 6. (ls,4s)-4-(8-((2-hloro-3-fluoro-4-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0181]
4
[0182] 2-hloro-3-fluoro-4-metilanilin. U ohlađeni (0 °C) rastvor 3-fluoro-4-metilanilina (1 ekviv.) u DMF (1.6 M) dodat je NCS (1 ekviv.). Nakon što je dodavanje završeno, reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 18 h. Reakcija je razblažen etil acetatom, isprana zasićenim Na2SO3, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom, dajući 2-hloro-3-fluoro-4-metilanilin (8%) u vidu čvrste supstance žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.87 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=1.2, 8.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.20 (d, J= 1.8 Hz, 3H).
[0183] 2-hloro-3-fluoro-1-izotiocijanato-4-metilbenzen. U ohlađeni rastvor 2-hloro-3-fluoro-4-metilanilina (1 ekviv.) u DCM/H2O (1/1, 0.3 M), dodat je NaOH (3 ekviv.), a nakon toga i SCCl2(3 ekviv.) u kapima, tokom 10min. Nakon dodavanja, smeša je mešana 60 min na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena petrol etrom, i filtrirana kroz sloj silika gela. Filtrat je koncentrovan kako bi dao 2-hloro-3-fluoro-1-izotiocijanato-4-metilbenzen (48%) u vidu ulja žute boje.
[0184] (ls,4s)-4-(8-((2-hloro-3-fluoro-4-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid. U rastvor (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamida (1 ekviv.) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u anhidrovanom DMF (0.15 M), dodat je 2-hloro-3-fluoro-1-izotiocijanato-4-metilbenzen (3 ekviv.), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 90 min. DIC (6 ekviv.) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su cis-4-(8-((2-hloro-3-fluoro-4-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid (40%).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm: 8.07 (s, 1H), 7.34 - 7.12 (m, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.11 - 3.92 (m, 3H), 3.71 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.47 - 2.17 (m, 5H), 2.04 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.89 -1.71 (m, 4H), 1.64 - 1.47 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 502.2 [M+1]<+>.
Primer 7. (1s,4s)-4-(8-((4-hloro-2,5-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0185]
4
[0186] 4-hloro-2,5-difluoroanilin. U smešu 1-hloro-2,5-difluoro-4-nitrobenzena (1 ekviv.) u sirćetnoj kiselini (0.5 M) dodat je Fe (5 ekviv.), i smeša je zagrevana do refluksa na 110 °C tokom 3 h. Smeša je filtrirana, filtrat je koncentrovan kako bi dao sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu kako bi dao 4-hloro-2,5-difluoroanilin (80 %) u vidu čvrste supstance bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.08 - 6.99 (m, 1H), 6.65 (dd, J = 7.8, 10.7 Hz, 1H).
[0187] 1-hloro-2,5-difluoro-4-izotiocijanatobenzen. U smešu 4-hloro-2,5-difluoroanilina (1.0 g, 6.1 mmol) u DCM/vodi (0.1 M, 1/2) dodati su NaOH (6 ekviv.) i SCCl2(3 ekviv.) na 0 °C. Nakon dodavanja, smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i mešana tokom 16 h. Smeša je filtrirana, i filtrat je ekstrahovan pomoću DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani do ostatka. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu kako bi dao 1-hloro-2,5-difluoro-4-izotiocijanatobenzen (48%) u vidu ulja žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 6.7, 8.5 Hz, 1H).
[0188] (1s,4s)-4-(8-((4-hloro-2,5-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid. U rastvor (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamida (1 ekviv.) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u DMF (0.37 M) dodat je 1-hloro-2,5-difluoro-4-izotiocijanatobenzen (1 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 1 h. Dodat je DIC (1 ekviv.) i smeša je mešana na 25 °C tokom 16 h. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1s,4s)-4-(8-((4-hloro-2,5-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid (32%).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm: 8.16 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.11 - 3.84 (m, 3H), 3.69 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.87 (d, J=11.7 Hz, 2H), 2.65 (s, 1H), 2.31 (d, J=12.9 Hz, 2H), 2.02 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.75 (s, 4H), 1.64 - 1.45 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 506.2 [M+1]<+>.
Primer 8. (1s,4s)-4-(8-((4-hloro-2,3-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0189]
4
[0190] 4-hloro-2,3-difluoroanilin. U smešu 1-hloro-2,3-difluoro-4-nitrobenzena (1 ekviv.) u sirćetnoj kiselini (0.5 M) dodat je Fe (5 ekviv.). Nakon dodavanja, smeša je refluksovana 3 h. Smeša je filtrirana, filtrat je koncentrovan kako bi dao ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu kako bi dao 4-hloro-2,3-difluoroanilin (41%) u vidu ulja žute boje.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.62 - 6.53 (m, 1H), 5.67 (br.s, 2H).
[0191] 1-hloro-2,3-difluoro-4-izotiocijanatobenzen. U smešu 4-hloro-2,3-difluoroanilina (1 ekviv.) u DCM/vodi (0.3 M, 1/27) dodat je NaOH (3 ekviv.) i SCCl2(3 ekviv.) na 0 °C. Nakon dodavanja, smeša je ostavljena da se zagreje do 25 °C i mešana je tokom 2 h. Smeša je filtrirana, i filtrat je ekstrahovan pomoću DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani kako bi dali ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu kako bi dao 1-hloro-2,3-difluoro-4-izotiocijanatobenzen (68%) u vidu ulja žute boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H).
[0192] (1s,4s)-4-(8-((4-hloro-2,3-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid. U rastvor (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamida (1 ekviv.) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u DMF (0.3 M) dodat je 1-hloro-2,3-difluoro-4-izotiocijanatobenzen 2 (1.2 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na 30 °C tokom 1 h. Dodat je DIC (2 ekviv.), i smeša je mešana na 30 °C tokom 16 h. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1s,4s)-4-(8-((4-hloro-2,3-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid (26%).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm: 8.11 (s, 1H), 7.46 -7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.11 - 3.94 (m, 3H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.00 - 2.79 (m, 2H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 4H), 1.64 - 1.52 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 506.2 [M+1]<+>.
Primer 9. (1s,4s)-4-(8-((2,4-difluoro-6-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0193]
4
[0194] 2,4-difluoro-6-((metiltio)metil)anilin. U smešu 2,4-difluoroanilina (1 ekviv.) u DCM (0.5 M) dodati su Me2S (1 ekviv.), NCS (1 ekviv.) i TEA (1 ekviv.) na -15 °C. Nakon dodavanja, smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Smeša je zagrevana do refluksa tokom 16 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu kako bi dao 2,4-difluoro-6-((metiltio)metil)anilin (40%) u vidu smeđeg ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.75 (ddd, J=2.9, 8.3, 10.8 Hz, 1H), 6.62 (td, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.01 (s, 3H).
[0195] 2,4-difluoro-6-metilanilin. U smešu 2,4-difluoro-6-((metiltio)metil)anilina (1 ekviv.) u EtOH (0.32 M) dodat je sunđerasti nikl pod N2. Smeša je mešana pod H2(50 psi) tokom 16 h. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan kako bi dao 2,4-difluoro-6-metilanilin 3 (0.8 g, prinos:89 %) u vidu ulja žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.74 - 6.53 (m, 2H), 3.63 - 3.34 (m, 2H), 2.19 (s, 3H).
[0196] 1,5-difluoro-2-izotiocijanato-3-metilbenzen. U smešu 2,4-difluoro-6-metilanilina (1 ekviv.) u DCM/vodi (1/2, 0.2 M) dodati su NaOH (6 ekviv.) i SCCl2(3 ekviv.) na 0 °C. Nakon dodavanja, smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana tokom 16 h. Smeša je filtrirana i filtrat je ekstrahovan pomoću DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani do ostatka. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu kako bi obezbedio 1,5-difluoro-2-izotiocijanato-3-metilbenzen (48%) u vidu ulja žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.80 - 6.72 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
[0197] (1s,4s)-4-(8-((2,4-difluoro-6-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid. U rastvor (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamida (1 ekviv.) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u DMF (0.12 M), dodat je 1,5-difluoro-2-izotiocijanato-3-metilbenzen (1 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 1 h. U reakciju je dodat DIC (2 ekviv.), i smeša je mešana na 25 °C tokom 16 h. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1s,4s)-4-(8-((2,4-difluoro-6-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid (54%).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm: 7.93 (s, 1H), 6.98 - 6.79 (m, 2H), 4.39 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 4.09 - 3.90 (m, 3H), 3.67 (dt, J = 1.9, 11.5 Hz, 2H), 2.99 - 2.79 (m, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.37 - 2.17 (m, 5H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 4H), 1.63 -1.47 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 486.3 [M+1]<+>.
Primer 10. (ls,4s)-4-(8-((2-hloro-6-fluoro-3-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0198]
[0199] 2-hloro-6-fluoro-3-metilanilin. U smešu 2-hloro-6-fluoro-3-metilbenzoeve kiseline (1 ekviv.) u THF (0.3 M) dodati su DPPA (1.07 ekviv.) i TEA (3 ekviv.), na 25 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 2 h, a zatim je zagrevana do refluksa tokom 2 h. Dodata je voda i reakcija je refluksovana tokom 1 h. Smeša je koncentrovana do ostatka, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu kako bi dao 2-hloro-6-fluoro-3-metilanilin (46%) u vidu ulja žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.83 (dd, J = 8.4, 10.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J= 5.8, 8.3 Hz, 1H), 4.08 (br.s., 1H), 2.31 (s, 1H).
[0200] 2-hloro-4-fluoro-3-izotiocijanato-1-metilbenzen. U smešu 2-hloro-6-fluoro-3-metilanilina (1 ekviv.) u DCM/vodi (1/2, 0.1 M) dodat je NaOH (6 ekviv.) i SCCl2(3 ekviv.) na 0 °C. Nakon dodavanja, smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je toom 16 h. Smeša je filtriran. Filtrat je ekstrahovan pomoću DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani do ostatka. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar) kako bi dala 2-hloro-4-fluoro-3-izotiocijanato-1-metilbenzen (63%) u vidu ulja žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.09 (dd, J= 5.7, 8.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 2.36 (s, 3H).
[0201] (1s,4s)-4-(8-((2-hloro-6-fluoro-3-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid. U rastvor (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamid (1 ekviv.) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u DMF (0.1 M) dodat je 2-hloro-4-fluoro-3-izotiocijanato-1-metilbenzen (1 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 1 h. U reakcionu smešu je dodat DIC (2 ekviv.). Smeša je mešana na 25 °C tokom 16 h. Standardni postupci obrade i prečišćavanja obezbedili su cis-4-(8-((2-hloro-6-fluoro-3-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid (42 %).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm: 7.96 (s, 1H), 7.31 - 6.92 (m, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.12 - 3.91 (m, 3H), 3.68 (t, J= 11.3 Hz, 2H), 2.89 (d, J=11.7 Hz, 2H), 2.65 (s, 1H), 2.45 - 2.23 (m, 5H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.92 - 1.68 (m, 4H), 1.62 - 1.47 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 502.1 [M+1]<+>.
1
Primer 11. (ls,4s)-4-(8-((3,4-dihloro-2-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid
[0202]
[0203] 1,2-dihloro-3-fluoro-4-izotiocijanatobenzen. Rastvor natrijum hidroksida (3 ekviv.) u vodi (0.5 M) dodat je u rastvor 3,4-dihloro-2-fluoroanilina (1 ekviv.) u DCM (1 M). Smeša je ohlađena na 0 °C i tiofosgen (3 ekviv.) je dodavan u kapima pomoću šprica. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature tokom 16 h. Smeša je ekstrahovana pomoću DCM, kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni kako bi dao 1,2-dihloro-3-fluoro-4-izotiocijanatobenzen (79%) u vidu čvrste supstance bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.24 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (t, J= 8.2 Hz, 1H).
[0204] (1s,4s)-4-(8-((3,4-dihloro-2-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid. Rastvor (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamida (1 ekviv.) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) i 1,2-dihloro-3-fluoro-4-izotiocijanatobenzena (1.2 ekviv.) u DMF (0.5 M) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 2 h. LCMS je pokazala da se formirala tiourea kao intermedijer. Zatim je dodat EDC (2.5 ekviv.) i reakcija je mešana još 16 h. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1s,4s)-4-(8-((3,4-dihloro-2-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid (31%).<1>H NMR (400 MHz, metanold4) δ ppm: 8.01 (brs, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 3H), 3.72-3.66 (m, 2H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.65 (s, 1H), 2.32 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 2.02 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.78-1.55 (m, 4H), 1.16-1.12 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 522.2 [M+1]<+>.
Primer 12. (1s,4s)-4-((5-(3-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenil)tioureido)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamid
[0205]
2
[0206] 4-amino-3-hloro-5-fluorobenzonitril. Smeša 4-amino-3-fluorobenzonitrila (1 ekviv.) i N-hlorosukcinimida (1.5 ekviv.) u acetonitrilu (0.24 M) je mešana na 85 °C tokom 5 h. Rastvarač je uklonjen koncentrovanjem i ostatak je podeljen na etil acetat i 5% NaOH. Organska faza je isprana pomoću 5% NaOH i fiziološkog rastvora. Organska faza je zatim osušena preko MgSO4i u vakuumu kako bi dala 4-amino-3-hloro-5-fluorobenzonitril (88%) u vidu bež obojene čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.41 (t,J=6Hz, 1H), 7.24 (dd,J= 1.8, 10.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H).
[0207] 3-hloro-5-fluoro-4-izotiocijanatobenzonitril. U smešu 4-amino-3-hloro-5-fluorobenzonitrila (1 ekviv.) i DIEA (3.5 ekviv.) u DCM (1 M) dodat je tiofosgen (3.5 ekviv.) na 0 °C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen preparativnom TLC kako bi dao 3-hloro-5-fluoro-4-izotiocijanatobenzonitril (34%) u vidu čvrste supstance žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.55 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 1.7, 8.5 Hz, 1H).
[0208] (1s,4s)-4-((5-(3-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenil)tioureido)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamid. Smeša 3-hloro-5-fluoro-4-izotiocijanatobenzonitrila (1 ekviv.) i (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamida (1 ekviv.) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u DMF je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen preparativnom TLC kako bi dao (1s,4s)-4-((5-(3-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenil)tioureido)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamid (33%) u vidu čvrste supstance žute boje. MS (ESI) m/z = 547.2 [M+1]<+>.
[0209] (1s,4s)-4-(8-((2-hloro-4-cijano-6-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid. U rastvor (1s,4s)-4-((5-(3-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenil)tioureido)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamida (1 ekviv.) u DMF, dodat je, odjednom, EDC (2.5 ekviv.).
Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1s,4s)-4-(8-((2-hloro-4-cijano-6-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid (43%).<1>H NMR (400 MHz, metanold4) δ ppm: 7.71 (s, 1H), 7.56 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 4.54 (t, J= 12.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 3H), 3.69 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.92 - 2.78 (m, 2H), 2.68 - 2.63 (m, 1H), 2.33 (d, J= 14.2 Hz, 2H), 2.03 (d, J= 13.7 Hz, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 4H), 1.64 - 1.52 (m, 2H). MS (ESI) m/z 531.2 [M+1]<+>.
Primer 13. (ls,4s)-4-(8-((4-cijano-2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0210]
[0211] 3,5-difluoro-4-izotiocijanatobenzonitril. U ohlađeni (0 °C) rastvor 4-amino-3,5-difluorobenzonitrila (1 ekviv.) u anhidrovanom DCM (0.2 M), dodat je, odjednom, DIEA (2.5 ekviv.). Zatim je sulfonil hlorid (1.5 ekviv.) dodavan u kapima tokom 20 min. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana oko 3 h na 0 °C. Rastvarač je uparen kako bi dao smeđe obojenu čvrstu supstancu, koja je prečišćena hromatografijom na koloni kako bi dala 3,5-difluoro-4-izotiocijanatobenzonitril (67%) u vidu čvrste supstance.
[0212] (1s,4s)-4-(8-((4-cijano-2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid. U rastvor (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamida (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u anhidrovanom DMF (3.0 mL), dodat je 3,5-difluoro-4-izotiocijanatobenzonitril (1 ekviv.). Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. EDC (2.5 ekviv.) je dodat odjednom. Reakciona smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1s,4s)-4-(8-((4-cijano-2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid (9%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm: 8.14 (s, 1 H), 7.70-7.41 (m, 2 H), 4.55 (s, 1 H), 3.99 (d, J=11.67 Hz, 3 H), 3.70 (t, J=10.79 Hz, 2 H), 2.86 (s, 2 H), 2.66 (s, 1 H), 2.33 (d,
4
J=12.55 Hz, 2 H), 2.02 (d, J= 11.54 Hz, 2 H), 1.76 (s, 4 H), 1.67-1.47 (m, 2 H). MS (ESI) m/z = 497.2 [M+1]<+>.
Primer 14. (1s,4s)-4-(8-((3-cijano-2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0213]
[0214] 3-cijano-2,6-difluorobenzoeva kiselina. U ohlađeni (0 °C) rastvor diizopropilamina (1.15 ekviv.) u anhidrovanom THF dodavan je n-BuLi (1.15 ekviv.) u kapima, tokom perioda od 10 min. Nakon dodavanja, rastvor je mešan oko 30 mins na 0 °C. Smeša je ohlađena na -78 °C i mešana oko 30 minuta. Rastvor 2,4-difluorobenzonitrila (1 ekviv.) u THF dodavan je u kapima tokom perioda od 20 min. Reakcioni rastvor je mešan tokom 10 minuta na -78 °C i mehurići CO2su uvođeni u smešu špricem tokom 15 min. Reakcija je mešana na -78 °C tokom 2 h. HCl (6 M) je dodat u reakciju do pH = 3-4. Vodena faza je ekstrahovana pomoću DCM/MeOH. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu kako bi dali ostatak bele boje, koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom kako bi dao 3-cijano-2,6-difluorobenzoevu kiselinu (53%) u vidu čvrste supstance bele boje.
[0215] Terc-butil (3-cijano-2,6-difluorofenil)karbamat. U rastvor 3-cijano-2,6-difluorobenzoeve kiseline (1 ekviv.) u 1:4 t-BuOH/dioksanu, dodati su DPPA (1.1 ekviv.), di-tbutil dikarbonat (1.2 ekviv.) i trietanolamin (3.5 ekviv.). Nakon dodavanja, reakcija je zagrevana do 100 °C, i mešana oko 6 h. Rastvarač je koncentrovana kako bi dao ostatak bele boej, i voda je dodata u ostatak. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu kako bi dali ostatak bele boje, koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom kako bi dao terc-butil (3-cijano-2,6 difluorofenil)karbamat (38%) u vidu čvrste supstance bele boje.
[0216] 3-amino-2,4-difluorobenzonitril. Terc-butil (3-cijano-2,6-difluorofenil)karbamat (1 ekviv.) je rastvoren u 4 M HCl/1,4-dioksanu (0.2 M). Reakciona smeša je mešana tokom 4 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je koncentrovan kako bi dao 3-amino-2,4-difluorobenzonitril (93%) u vidu čvrste supstance žute boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.19-7.09 (m, 1 H), 7.09-6.99 (m, 1 H), 5.85 (s, 2 H).
[0217] 2,4-difluoro-3-izotiocijanatobenzonitril. U ohlađeni (0 °C) rastvor 3-amino-2,4-difluorobenzonitrila (1 ekviv.) u anhidrovanom DCM (1.0 mL), dodat je, odjednom, DIEA (4 ekviv.). Sulfonil hlorid (5 ekviv.) dodavan je u kapima tokom 10 min. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana oko 0.5 h na 0 °C. Reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 3 h. Rastvarač je uparen kako bi dao smeđe obojenu čvrstu supstancu, koja je prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom, kako bi dala 2,4-difluoro-3-izotiocijanatobenzonitril (31%) u vidu čvrste supstance bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.60-7.45 (m, 1 H), 7.13 (td, J= 8.72, 1.64 Hz, 1 H).
[0218] (1s,4s)-4-(8-((3-cijano-2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9- il)cikloheksan-1-karboksamid. U rastvor (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksami (1 ekviv.) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u anhidrovanom DMF, dodat je 2,4-difluoro-3-izotiocijanatobenzonitril (1.1 ekviv.). Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi. DIC (1.1 ekviv.) je dodat odjednom. Reakciona smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Standardni postupci obrade i prečišćavanja obezbedili su cis-4-(8 ((3-cijano-2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid (15%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm: 8.00 (s, 1 H), 7.79 7.56 (m, 1 H), 7.33-7.06 (m, 1 H), 4.49 (s, 1 H), 4.12-3.91 (m, 3 H), 3.70 (t, J = 10.98 Hz, 2 H), 3.00-2.75 (m, 2 H), 2.67 (s, 1 H), 2.34 (d, J = 13.68 Hz, 2 H), 2.03 (d, J = 11.04 Hz, 2 H), 1.89 1.68 (m, 4 H), 1.46 - 1.65 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 497.3= [M+1]<+>.
Primer 15. (1s,4s)-4-(8-((2-hloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0219]
[0220] 2-hloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)anilin. U smešu 2-fluoro-4-(trifluorometil)anilina (1 ekviv.) u acetonitrilu (10 mL) dodat je N-hlorosukcinimid (1.15 ekviv.) na 90 °C. Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 5 h. Smeša je koncentrovana kako bi dala ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu kako bi dala željeni proizvod 2-hloro-6-fluoro-4 (trifluorometil)anilin (50%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.36 (s, 1H), 7.20 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H).
[0221] 1-hloro-3-fluoro-2-izotiocijanato-5-(trifluorometil)benzen. U rastvor 2-hloro-6-fluoro 4-(trifluorometil) anilina (1 ekviv.) u DCM (5 mL), dodati su DIEA (3 ekviv.) i tiokarbonil dihlorid (3 ekviv.). Nakon dodavanja smeša je zagrevana do 50 °C i mešana tokom 2 h. TLC (petrol etar/etil acetat=50:1) pokazao je da je 2-hloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)anilin potpuno istrošen. Smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu kako bi dala željeni proizvod, 1-hloro-3-fluoro-2-izotiocijanato-5-(trifluorometil)benzen (67%) u vidu čvrste supstance žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.51 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.8 Hz, 1H).
[0222] (1s,4s)-4-(8-((2-hloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)amino)-2-((tetrahidro-2H piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid. U rastvor (1s,4s)-4-((5-amino-2((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin- 4-il)amino)cikloheksankarboksamid (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) (1 ekviv.), u DMF dodat je 1-hloro-3- fluoro-2 izotiocijanato-5-(trifluorometil)benzen (1 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na 30 °C tokom 2 h. U reakcionu smešu je dodat EDC (2 ekviv.), smeša je mešana na 30 °C tokom 16 h. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1s,4s)-4-(8-((2-hloro-6-fluoro-4 (trifluorometil)fenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid (32%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm: 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 1H), 4.07 - 3.90 (m, 3H), 3.75 - 3.62 (m, 2H), 2.97 - 2.75 (m, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.88 - 1.68 (m, 4H), 1.62 - 1.47 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 556.2 [M+1]<+>.
Primer 16. (ls,4s)-4-(8-((3-hloro-2-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0223]
[0224] (1s,4s)-4-((2-hloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilna kiselina.
2,4-dihloro-5-nitropirimidin (1 ekviv.) i (1s,4s)-4-aminocikloheksankarboksilna kiselina (1 ekviv.) suspendovani su u THF i ohlađeni do -78°C. DIEA (3 ekviv.) je dodavan u kapima i reakcija je mešana na -78 °C tokom 45 min. Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio željeni proizvod (1s,4s)-4-((2-hloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksilna kiselina (84 %), koja je filtrirana i korišćena bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI) m/z 301.2 [M+1]<+>.
[0225] (1s,4s)-4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilna kiselina. (ls,4s)-4-((2-hloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksilna kiselina (1 ekviv.) i tetrahidro-2H-piran-4-amin hidrohlorid (1 ekviv.) suspendovani su u THF što je praćeno dodavanjem DIEA (4 ekviv.). Reakcija je mešana na 50 °C preko noći. Rastvarač je redukovan u vakuumu kako bi se dobio željeni proizvod, (1s,4s)-4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksilna kiselina (69%). Proizvod je korišćen bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI) m/z 366.4 [M+1]<+>.
[0226] (1s,4s)-4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamid vezan za smolu. (1s,4s)-4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksilna kiselina (1 ekviv.) je rastvorena u DMF, nakon čega su dodati Rink-H smola (1 ekviv.) i HOBt (1.5 ekviv.). Reakciona smeša je mešana preko noći nakon čega je dodat EDC (2.3 ekviv.), i reakciona smeša je zagrevana na 50 °C tokom 1 h. Smola je isprana pomoću tri količine MeOH, tri količine DCM, tri količine MeOH, i dve količine etra. Smola je preuzeta u sledeći korak. MS (ESI) m/z 484.2 [M+1]<+>.
[0227] (1s,4s)-4-((5-(3-(3-hloro-2-metilfenil)tioureido)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamid vezan za smolu. (1s,4s)-N-metil-4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamid vezan za smolu (1 ekviv.), obrađen je sa DMF:MeOH (3:1) smešom nakon čega je dodat hrom(II) hlorid (3 ekviv.) Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi nakon čega je dodat 1-hloro-3-izotiocijanato-2-metilbenzen (5 ekviv.). Smola je isprana pomoću tri količine MeOH, nakon toga tri količine DCM, a zatim je isprana sa EtOH. Smola koja je isprana jednom, preuzeta je u sledeći korak. MS (ESI) m/z 519.2 [M+1]<+>.
[0228] (ls,4s)-4-(8-((3-hloro-2-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid. (1s,4s)-4-((5-(3-(3-hloro-2-metilfenil)tioureido)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamid vezan za smolu (1 ekviv.) suspendovan je u EtOH, nakon čega je dodat EDC (5 ekviv.). Reakciona smeša je zagrevana do 50 °C tokom 3 h. Smola je isprana pomoću tri količine MeOH, nakon toga tri količine DCM, a zatim sa MeOH/DCM, naizmenično po tri puta. Smola je zatim prebačena u bočicu i 50% DCM/TFA je upotrebljen kako bi se jedinenje odvojilo od smole. Smeša je ostavljena da se meša 30 min, filtrirana, smola je isprana pomoću DCM i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi dao (1s,4s)-4-(8-((3-hloro-2-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid u vidu TFA soli. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1s,4s)-4-(8-((3-hloro-2-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid (7%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.31 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.56 (d, J= 7.81 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 1.17 Hz, 1H), 7.10 - 7.28 (m, 2H), 6.76 (br. s., 1H), 6.45 (d, J= 7.81 Hz, 1H), 4.30 (br. s., 1H), 3.78 - 3.94 (m, 3H), 3.53 (t, J = 10.94 Hz, 2H), 2.57 - 2.76 (m, 2H), 2.13 - 2.36 (m, 5H), 1.85 (d, J= 12.50 Hz, 2H), 1.34 - 1.71 (m, 7H). MS (ESI) m/z = 484.2 [M+1]<+>.
Primer 17. (1s,4s)-4-(8-((2-hloro-4-cijanofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0229]
[0230] 3-hloro-4-izotiocijanatobenzonitril. U ohlađeni (0 °C) rastvor 4-amino-3-hlorobenzonitrila (1 ekviv.) u anhidrovanom DCM (0.65 M) dodat je, odjednom, DIEA (3 ekviv.). Zatim je CSCl2(3 ekviv.) dodavan je u kapima tokom 20 min. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana oko 2 h na 0 °C. Rastvarač je uparen kako bi se dobila smeđe obojena čvrsta supstanca, koja je prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom) kako bi dala 3-hloro-4-izotiocijanatobenzonitril (61%) u vidu čvrste supstance svetlo žute boje.
[0231] (ls,4s)-4-(8-((2-hloro-4-cijanofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid. U rastvor (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamida (1 ekviv.) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u anhidrovanom DMF (0.3 M), dodat je 3-hloro-4-izotiocijanatobenzonitril (1 ekviv.). Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. DIC (2 ekviv.) je dodat odjednom. Reakciona smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1s,4s)-4-(8-((2-hloro-4-cijanofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid (14%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm: 8.29 (s,1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.76 -7.52 (m, 2 H), 4.32 (s, 1 H), 4.10-3.96 (m, 4 H), 3.76-3.66 (m, 2 H), 2.87 (d, J = 10.67 Hz, 2H), 2.66 (s, 1 H), 2.33 (d, J= 13.55 Hz, 2 H), 2.03 (s, 2 H), 1.82-1.70 (m, 4 H), 1.60 (d, J= 11.80 Hz, 2 H). MS (ESI) m/z = 495.2 [M+1]<+>.
Primer 18. (1s,4s)-4-(8-((2,3-difluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0232]
[0233] 2, 3-difluoro-4-metoksianilin. U smešu 2, 3-difluoro-1-metoksi-4-nitrobenzena 1 (1 ekviv.) u EtOH (0.5 M), dodat je SnCl2(5 ekviv.). Zatim je dodata HCl (25 mL) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Etil acetat i H2O su dodati, i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, i filtrirani, zatim je filtrat koncentrovan u vakuumu kako bi dao 2, 3-difluoro-4-metoksianilin (90%) u vidu smeđe obojene čvrste supstance.
[0234] 2,3-difluoro-1-izotiocijanato-4-metoksibenzen. U rastvor 2,3-difluoro-4-metoksianilina (1 ekviv.) u DCM (0.8 M), dodat je DIEA (2.5 ekviv.) na 0 °C, a zatim je SCCl2(5 ekviv.) dodat u kapima na 0 °C. tokom 2 h. Organski rastvarač je kondenzovan u vakuumu i prečišćen pomoću silika gela kako bi dao 2,3-difluoro-1-izotiocijanato-4-metoksibenzen (94%) u vidu žuto obojene čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.42 - 7.27 (m, 1H), 7.08 (dt, J= 2.1, 8.9 Hz, 1H), 3.99 - 3.83 (m, 3H).
[0235] (1s,4s)-4-(8-((2,3-difluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid. U rastvor 2,3-difluoro-1-izotiocijanato-4-metoksibenzena (1 ekviv.) u DMF (0.5 M) dodat je (Is, 4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamid (1 ekviv.) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. U smešu dobijenu u prethodnom koraku dodat je DIC (2 ekviv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Standardne metode obrade i prečišćavanja dale su (Is, 4s)-4-(8-((2,3-difluoro-4-metoksifenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid (5%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.33 (s, 1H), 7.76 (dt, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.96 - 6.75 (m, 1H), 5.61 - 5.39 (m, 2H), 4.81 - 4.55 (m, 2H), 4.19 - 3.98 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 2.85 - 2.66 (m, 2H), 2.63 (brs., 1H), 2.22 (d, J= 15.4 Hz, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.94 - 1.72 (m, 4H), 1.58 - 1.46 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 502.3 [M+1]<+>.
Primer 19. (ls,4s)-4-(8-((4-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0236]
[0237] Metil (1s,4s)-4-aminocikloheksan-1-karboksilat hidrohlorid. U rastvor cis-4-aminocikloheksankarboksilne kiselina (1 ekviv.) u suvom metanolu (0.5 M), u kapima je dodat sumporni dihlorid (4 ekviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvarač je uklonjen u vakuumu kako bi dao metil (1s,4s)-4-aminocikloheksan-1-karboksilat hidrohlorid (96%) u vidu čvrste supstance bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3-d4) δ ppm: 8.34 (br. s., 3H), 3.80 - 3.66 (m, 3H), 3.32 (br. s., 1H), 2.58 (br. s., 1H), 2.31 - 1.50 (m, 8H).
[0238] Metil (1s,4s)-4-((2-hloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilat. 2,4-dihloro-5-nitropirimidin (1 ekviv.) i metil (1s,4s)-4-aminocikloheksan-1-karboksilat hidrohlorid (1 ekviv.) rastvoreni su u THF (0.5 M) i ohlađeni na -78 °C. DIEA (2.5 ekviv.) je dodavan u
1
kapima i reakcija je mešana na -78 °C tokom 45 min. Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Rastvarač je uklonjen u vakuumu kako bi se dobio metil (1s,4s)-4-((2-hloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilat (95%) u vidu čvrste supstance žute boje koja je korišćena direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI) m/z = 315.1 [M+1]<+>.
[0239] Metil (1s,4s)-4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-l-karboksilat. U smešu metil (1s,4s)-4-((2-hloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilata (1 ekviv.) i tetrahidro-2H-piran-4-amina (1.2 ekviv.) u THF (0.3 M) dodat je DIEA (3 ekviv.). Smeša je mešana na 70°C preko noći. U smešu su dodati voda i etil acetat i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu kako bi dali metil (1s,4s)-4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-l-karboksilat (60%) u vidu čvrste supstance žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.06 - 8.90 (m, 1H), 8.64 - 8.35 (m, 1H), 5.70 - 5.30 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 3H), 3.72 (m, 3H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 2.60-2.47 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 4H), 1.89 - 1.69 (m, 6H), 1.65 - 1.55 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 380.2 [M+1]<+>.
[0240] Metil (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cik]oheksan-lkarboksilat. U metil (1s,4s)-4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilat (1 ekviv.) u MeOH (0.3 M) dodat je Pd/C (0.1 ekviv, 10 tež.% Pd) pod atmosferom azota. Smeša je hidrogenizovana preko noći pod H2(1 atm). Reakcija je filtrirana preko celita i isprana pomoću MeOH. Filtrat je koncentrovan u vakuumu kako bi dao metil (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilat, koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.23 (s, 1H), 5.78 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 4H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.34 - 3.28 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.79 (dd, J = 1.9, 12.4 Hz, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.62 - 1.35 (m, 6H).
[0241] Metil (1s,4s)-4-(8-((4-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksilat. U metil (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilat (1 ekviv.) u DMF (0.2 M) dodat je 1-fluoro-4-izotiocijanatobenzen (1 ekviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakcioni rastvor je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. U ovaj reakcioni rastvor dodat je DIC (1 ekviv.). Reakcija je mešana na 50 °C preko noći. Voda i etil acetat dodati su u rastvor i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, zatim osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u
2
vakuumu. Ostatak je ispran etil acetatom kako bi dao metil (1s,4s)-4-(8 ((4-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1 karboksilat (64%) u vidu čvrste supstance bele boje. MS (ESI) m/z = 469.3 [M+1]<+>.
[0242] (1s,4s)-4-(8-((4-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksilna kiselina. Smeša metil (1s,4s)-4-(8-((4-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9Hpurin-9-il)cikloheksan-1-karboksilata (1 ekviv.), LiOH (1 ekviv.) i THF/H2O (4/1, 0.1 M) mešana je na 70 °C preko noći. Voda je dodata u ostatak, pH smeše je podešena na 6 pomoću 1N HCl, i rastvor je filtriran kako bi dao (1s,4s)-4-(8-((4-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksilnu kiselinu (88%) u vidu čvrste supstance bele boje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm: 8.01 (s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.13 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 4.03 -3.94 (m, 2H), 3.77 (dt, J= 11.2, 1.8 Hz, 2H), 2.89 - 2.73 (m, 3H), 2.41 (d, J= 13.7 Hz, 2H), 2.08 -2.03 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 4H), 1.71 - 1.54 (m, 2H).
[0243] (ls,4s)-4-(8-((4-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid. U rastvor (1s,4s)-4-(8-((4-Fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksilne kiseline (1 ekviv.) u DMF (0.2 M), dodati su NH4Cl (3.3 ekviv.), DIEA (4 ekviv.) i HATU (1.2 ekviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Standardni postupci obrade i prečišćavanja obezbedili su (1s,4s)-4-(8-((4-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksilnu kiselinu (36%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm: 7.95 (s, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.20 -7.13 (m, 2H), 4.51 (tt, J= 12.0, 4.0 Hz, 1H), 4.27-4.14 (m, 1H),4.01 (td, J= 11.2, 3.6 Hz, 2H), 3.76 (t, J= 11.22H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.32 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 2.05 (dd, J= 12.8, 2.4 Hz, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 4H), 1.73 - 1.61 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 454.3 [M+H]<+>.
Primer 20. (1s,4s)-4-(8-((2,6-dihloro-4-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0244]
[0245] Metil (1s,4s)-4-((5-(3-(2,6-dihloro-4-fluorofenil)tioureido)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilat. U rastvor (1s,4s)-metil 4-((5-amino-2-((tetrahidro-2Hpiran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksilata (1 ekviv.) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u DMF (0.3 M), dodat je 1,3-dihloro-5-fluoro-2-izotiocijanatobenzen (1 ekviv.). Reakcija je mešana na 25 °C tokom 2 h. Smeša je korišćena direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI) m/z = 571.1 [M+H]<+>.
[0246] (1s,4s)-metil 4-(8-((2,6-dihloro-4-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksilat. U prethodni rastvor je dodat DIC (2 ekviv.). Smeša je mešana na 40 °C tokom 16 h. Smeša je razblažena fiziološkim rastvorom i filtrirana. Filterski kolač je kristalisan pomoću etil acetata kako bi dao (1s,4s)-metil 4-(8-((2,6-dihloro-4-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksilat (82%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm: 8.44 - 8.13 (m, 1H), 7.17 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 4.94 - 4.79 (m, 1H), 4.59 - 4.44 (m, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 2.83 -2.75 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.81 - 1.61 (m, 4H), 1.60 - 1.46 (m, 2H).
[0247] (1s,4s)-4-(8-((2,6-dihloro-4-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksilna kiselina. U smešu (1s,4s)-metil 4-(8-((2,6-dihloro-4-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksilata (1 ekviv.) u THF/vodi (5/1, 0.12 M), dodat je LiOH (5 ekviv.). Reakcija je mešana na 60°C tokom 16 h. Voda dodata je u smešu i pH je podešen na 6 pomoću 1N HCl, smeša je zatim koncentrovana kako bi dala sirovi proizvod, koji je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI) m/z = 523.1 [M+H]<+>.
[0248] (1s,4s)-4-(8-((2,6-dihloro-4-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid. U rastvor (1s,4s)-4-(8-((2,6-dihloro-4-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksilne kiseline (1 ekviv.) u DMF (0.2 M), dodat je DIEA (2 ekviv.), HATU (1.2 ekviv.) i NH4Cl (2 ekviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2h. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1s,4s)-4-(8-((2,6-dihloro-4-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid (30%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm: 8.04 - 7.87 (m, 1H), 7.48 - 7.18 (m, 2H), 4.53 - 4.34 (m, 1H), 4.08 - 3.91 (m, 3H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 2.97 - 2.77 (m, 2H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.88 - 1.71 (m, 4H), 1.63 - 1.48 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 522.2 [M+H]<+>.
Primer 21. (1s,4s)-4-(8-((2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid
[0249]
4
[0250] cis-etil 4-(8-((2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-l-metilcikloheksankarboksilat. U rastvor etil (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksilata (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) (1 ekviv.) u anhidrovanom DMF (0.36 M), dodat je 1,3-difluoro-2-izotiocijanatobenzen (1 ekviv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 min. Dodat je DIC (2 ekviv.) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena vodom, i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su upareni. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni kako bi dao cis-etil 4-(8-((2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (80%) u vidu čvrste supstance žute boje. MS (ESI) m/z = 515.3 [M+H]<+>.
[0251] (1s,4s)-4-(8-((2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina. U cis-etil 4-(8-((2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-lmetilcikloheksankarboksilat (1 ekviv.) u MeOH/vodi (0.1 M, 3/1), dodat je KOH (7 ekviv.). Reakcija je refluksovana tokom 72 h. Reakcija je koncentrovana, razblažena vodom, i ekstrahovana etil acetatom. Vodeni sloj je zakišeljen pomoću 6 M HCl, do pH=3∼5, i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su upareni kako bi dali (1s,4s)-4-(8-((2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-l-karboksilnu kiselinu (67%) u vidu čvrste supstance žute boje, koja je korišćena direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0252] U rastvor (1s,4s)-4-(8-((2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksilne kiseline (1 ekviv.) u DMF (0.3 M), dodati su HATU (2 ekviv.), TEA (2 ekviv.) i NH4Cl (2 ekviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1s,4s)-4-(8-((2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-l-metilcikloheksan-1-karboksamid (88%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm: 8.00 (br. s., 1H), 7.45 - 6.92 (m, 3H), 4.37 (br. s., 1H), 4.07 - 3.93 (m, 3H), 3.72 (t, J= 10.7 Hz, 2H), 2.79 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.41 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.04 (d, J= 13.7 Hz, 2H), 1.84 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.46 (dt, J = 3.1, 13.8 Hz, 2H), 1.26 (s, 3H). MS (ESI) m/z = 486.2 [M+H]<+>.
Primer 22. (1s,4s)-1-metil-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trifluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0253]
[0254] Etil 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat. U rastvor etil 4-oksocikloheksankarboksilata (1 ekviv.) u DCM (0.6 M) dodati su etan-1,2-diol (2 ekviv.), trietoksimetan (2 ekviv.) i pTSA (0.05 ekviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je razblažen parafinskim uljem/etil acetatom, filtriran kroz sloj silika gela. Filtrat je koncentrovan kako bi dao etil 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat (100%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.11 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 4H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 4H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
[0255] Etil 8-metil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat. U ohlađeni (0 °C) rastvor DIA (1.2 ekviv.) u anhidrovanom THF (1 M), dodavan je u kapima n-BuLi (1.6 ekviv.) tokom 20 min. Smeša je mešana tokom 30 min na 0 °C i zatim ohlađena do -78 °C. Rastvor etil 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat (1 ekviv.) u THF (1 M) dodavan je u kapima tokom 30 min, a zatim je dodat jodometan (3 ekviv.). Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena fiziološkim rastvorom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i filtrirani. Filtrat je koncentrovan ako bi dao etil 8-metil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat 3 (100%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.16 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 4H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 1.72 - 1.57 (m, 4H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 1.30 - 1.24 (m, 3H), 1.20 (s, 3H).
[0256] Etil 1-metil-4-oksocikloheksan-1-karboksilat. U rastvor etil 8-metil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilata (1 ekviv.) u acetonu/H2O (0.5 M, 1/1) dodat je pTSA·H2O (1 ekviv.). Smeša je refluksovana preko noći, a zatim koncentrovana da bi se uklonio aceton. Dobijeni rastvor je razblažen etil acetatom, i slojevi su razdvojeni. Organska faza je isprana zasićenim NaHCO3, osušena preko Na2SO4i filtriran. Filtrat je koncentrovan kako bi dao etil 1-metil-4-oksocikloheksankarboksilat (67%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.23 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 4H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.34 - 1.28 (m, 6H).
[0257] Etil 4-(hidroksiimino)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat. U rastvor etil 1-metil-4-oksocikloheksan-1-karboksilata (1.8 g, 9.78 mmol) u CH3OH/H2O (0.3 M, 4/1) dodati su NH2OH·HCl (1.1 ekviv.) i NaOAc (1.1 ekviv). Reakcija je refluksovana preko noći i uparena kako bi se uklonio MeOH. Dobijeni ostatak je razblažen vodom, i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su upareni u vakuumu. Prečišćavanje ostatka hromatografijom na koloni sa silika gelom dalo je etil 4-(hidroksiimino)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (72%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.04 (td, J= 4.5, 15.1 Hz, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 4H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.53 - 1.37 (m, 2H), 1.29 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H).
[0258] Etil 4-amino-1-metilcikloheksan-1-karboksilat hidrohlorid. U rastvor etil 4-(hidroksiimino)-1-metilcikloheksan-1-karboksilata (1 ekviv.) u MeOH (0.3 M) dodat je sunđerasti nikl u atmosferi N2. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i prečišćena nekoliko puta, i mešana preko noći na 50 °C pod pritiskom H2od 50 psi. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita, isprana pomoću MeOH, i obrađena sa 4 M HCl/dioksanom. Dobijeni rastvor je uparen pod sniženim pritiskom kako bi dao etil 4-amino-1-metilcikloheksan-1-karboksilat hidrohlorid (77%).
[0259] Etil (1r,4r)-4-((2-hloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat i etil(ls,4s)-4-((2-hloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat. U ohlađeni (-78 °C) rastvor 2,4-dihloro-5-nitropirimidina (1 ekviv.) i etil 4-amino-1-metilcikloheksan-1-karboksilat hidrohlorida (1 ekviv.) u anhidrovanom THF (0.46 M) dodavan je u kapima DIEA (3 ekviv.) tokom 30 min. Nakon tog dodavanja, mešanje je nastavljeno tokom 45 min na -78 °C, zatim tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena etil acetatom, isprana fiziološkim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen kako bi dao etil (1r,4r)-4-((2-hloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (46%),<1>H NMR (400 MHz, benzen-d6) δ ppm: 8.55 (s, 1H), 8.08 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.03 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.97 - 3.80 (m, 1H), 1.87 (ddd, J= 3.8, 9.5, 13.6 Hz, 2H), 1.68 -1.57 (m, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.32 - 1.18 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (t, J= 7.1 Hz, 3H); i etil (1s,4s)-4-((2-hloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (27%),<1>H NMR (400 MHz, benzen-d6) δ ppm: 8.44 (s, 1H), 7.85 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.79 (tdt, J= 4.0, 7.7, 11.6 Hz, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 2H), 0.98 (s, 2H), 0.95 - 0.90 (m, 2H), 0.85 (dt, J= 3.6, 13.4 Hz, 1H).
[0260] Etil (1s,4s)-1-metil-4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cik]oheksan-1-karboksilat. U rastvor etil (1s,4s)-4-((2-hloro-5 -nitropirimidin-4-il)amino)-1 -metilcikloheksan-1 –karboksilatkarboksilata (1.0 ekviv.) u anhidrovanom DMF (0.4 M) dodati su tetrahidro-2H-piran-4-amin hidrohlorid (1.2 ekviv.) i DIEA (3 ekviv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakcija je razblažena etil acetatom, organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je suspendovan pomoću etil acetata i filtriran kako bi dao etil (1s,4s)-1-metil-4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilat (80%). MS (ESI) m/z = 408.1 [M+H]<+>.
[0261] Etil (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat. U rastvor etil (1s,4s)-1-metil-4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilata (1 ekviv.) u MeOH (0.1 M) dodat je Pd/C (0.1 g, 10 tež. % Pd) pod N2. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i pročišćena vodonikom. Suspenzija je mešana pod vodoničnim balonom, na sobnoj temperaturi, tokom 3 h. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita, i isprana pomoću MeOH. Filtrat je koncentrovan kako bi dao etil (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (100%).
[0262] Etil (1s,4s)-1-metil-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trifluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksilat. U rastvor etil (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksilata (1 ekviv.) u anhidrovanom DMF (0.36 M) dodat je 1,3,5-trifluoro-2-izotiocijanatobenzen (1 ekviv.), i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 min. DIC (2 ekviv.) je dodat i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena vodom, i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su upareni. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni kako bi dao etil (1s,4s)-1-metil-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trifluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksilat (49%). MS (ESI) m/z = 533.3 [M+H]<+>.
[0263] (1s,4s)-1-metil-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trifluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksilna kiselina. U etil (1s,4s)-1-metil-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trifluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksilat (1 ekviv.) u MeOH/H2O (0.1 M, 4/1), dodat je KOH (8 ekviv.). Reakcija je refluksovana tokom 72 h. Reakcija je koncentrovana, razblažena vodom, i ekstrahovana etil acetatom. Vodeni sloj je zakišeljen pomoću 6 M HCl, do pH=3-5, i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su upareni pod sniženim pritiskom kako bi dali (1s,4s)-1-metil-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trifluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksilnu kiselinu (70%).
[0264] (1s,4s)-1-metil-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trifluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid. U rastvor (1s,4s)-1-metil-4(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trifluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksilne kiseline (1 ekviv.) u DMF (0.2 M) dodati su HATU (2 ekviv.), TEA (2 ekviv.) i NH4Cl (2 ekviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1s,4s)-1-Metil-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trifluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid (56%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm: 8.01 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 3H), 3.72 (t, J= 11.2 Hz, 2H), 2.91 - 2.66 (m, 2H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.46 -1.43(m, 2H), 1.26 (s,3H). MS (ESI) m/z = 504.2 [M+H]<+>.
Primer 23. (1s,4s)-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0265]
[0266] 2,4-dihloro-6-fluoro-anilin. U rastvor 2-fluoroanilina (1 ekviv.) u MeOH (0.9 M) dodat je NCS (1 ekviv.) u delovima, na 65 °C pod N2. Smeša je mešana na ovoj temperaturi tokom 60 min. Smeša je uparena kako bi se uklonio MeOH, razblažena etil acetatom i filtrirana kako bi dala sirovi proizvod. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu je obezbedilo proizvod. Trituracija materijala petrol etrom na 0 °C dala je 2,4-dihloro-6-fluoro-anilin (36%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.07 (s, 1H), 6.94 - 6.97 (m, 1H), 4.06 (s, 2H).
[0267] 1,5-dihloro-3-fluoro-2-izotiocijanatobenzen. U rastvor 2,4-dihloro-6-fluoro-anilina (1 ekviv.) u anhidrovanom toluenu (0.76 M) dodavana je u kapima katalitička količina DMF (0.05 ekviv.) i tiokarbonil dihlorida (2.5 ekviv.) tokom 10 min pod azotom. Smeša je polako zagrevana na 90∼100 °C tokom 2 h. Nakon 2 h, reakcija je okončana. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan kako bi dao sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom, da bi dao 1,5-dihloro-3-fluoro-2-izotiocijanato-benzen (66%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.25-7.28 (m, 1H), 7.11 (d, J= 2.0 Hz, 1H).
[0268] Metil (1s,4s)-4-((5-(3-(2,4-dihloro-6-fluorofenil)tioureido)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilat. U rastvor etil (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksilata (1 ekviv.) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u DMF (0.28 M), dodat je 1,5-dihloro-3-fluoro-2-izotiocijanatobenzen (1.1 ekviv.). Reakcija je mešana na 25 °C tokom 2h. Smeša je upotrebljena u sledećem koraku direktno, bez dodatnog prečišćavanja. DIC (2 ekviv.) je dodat u reakcionu smešu i mešanje je nastavljeno na 40 °C tokom 16 h. LCMS je pokazala da je reakcija okončana. U smešu je dodat fiziološki rastvor, i precipitat je filtriran. Filterski kolač je kristalizovan pomoću etil acetata kako bi dao (1s,4s)-metil-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksilat (65%) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm: 8.01 (s, 1H), 7.62 -7.13 (m, 2H), 4.57 - 4.28 (m, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 -3.64 (m, 2H), 2.89 - 2.63 (m, 3H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.89 - 1.67 (m, 4H), 1.63 - 1.49 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 537.2 [M+H]<+>.
[0269] (1s,4s)-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9- il)cikloheksankarboksilna kiselina. U smešu (1s,4s)-metil 4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro- 2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksilata (1 ekviv.) u THF/vodi (5/1, 0.5 M), dodat je LiOH (5 ekviv.). Reakcija je mešana na 60 °C tokom 16 h. Voda je dodata u smešu i pH je podešen na 6 dodavanjem 1N HCl, smeša je zatim koncentrovana kako bi dala sirovi proizvod koji je upotrebljen u sledećem koraku direktno, bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI) m/z = 523.1 [M+H]<+>.
[0270] (1s,4s)-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid. U rastvor (1s,4s)-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksilne kiseline (1 ekviv.) u DMF (1.2 M), dodati su DIEA (2 ekviv.), HATU (436 mg, 1.15 mmol) i NH4Cl (1.2 ekviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1s,4s)-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)- 9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid (16%).<1>H NMR (400 MHz, metanol d4) δ ppm: 10.32 (brs, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 1H), 6.77 - 6.66 (m, 1H), 6.57 - 6.45 (m, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 1H), 3.92 - 3.76 (m, 3H), 3.61 - 3.44 (m, 2H), 2.71 - 2.55 (m, 2H), 2.45 - 2.39 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.72 - 1.36 (m, 6H). MS (ESI) m/z = 522.2 [M+H]<+>.
Primer 24. (1s,4s)-4-(8-((2-hloro-3-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0271]
[0272] 2-hloro-3-metilanilin. U 2-hloro-1-metil-3-nitrobenzen (1 ekviv.) u sirćetnoj kiselini (0.5M), dodato je Fe (4 ekviv.). Reakcija je zagrevana na 100 °C tokom 2 h. Rastvarač je uklonjen i MeOH je dodat u ostatak. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h i zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu kako bi dao 2-hloro-3-metilanilin (60%) u vidu ulja crvene boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.90 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.23 (brs, 2H), 2.24 (s, 3H).
[0273] 2-hloro-1-izotiocijanato-3-metilbenzen. U 2-hloro-3-metilanilin (1 ekviv.) u DCM/vodi (0.5 M, 1/2) na 0 °C dodat je NaOH (3 ekviv.), rastvor je mešan na 0 °C tokom 5 min, zatim je dodat CSCl2(3 ekviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ekstrahovana pomoću DCM. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani do suva, kako bi dali sirovi 2-hloro-1-izotiocijanato-3-metilbenzen. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom i petrol etrom kako bi dao 2-hloro-1-izotiocijanato-3-metilbenzen (61%) u vidu bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.19 - 7.09 (m, 3H), 2.42 (s, 3H).
[0274] cis-4-(8-((2-hloro-3-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid. U rastvor (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamida (1 ekviv.) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u DMF (0.3 M) dodat je 2-hloro-1-izotiocijanato-3-metilbenzen (1.1 ekviv.). Reakcija je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi, i zatim je dodat DIC (3 ekviv.), i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1s,4s)-4-(8-((2-hloro-3-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid (58%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm: 8.07 (s, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 1H), 7.24 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 4.10 -3.94 (m, 3H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 2.96 - 2.81 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.05 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 4H), 1.65 - 1.52 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 484.2 [M+H]<+>.
Primer 25. (1s,4s)-4-(8-((4-hloro-2-fluoro-5-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0275]
1
[0276] 1-hloro-5-fluoro-2-metil-4-nitrobenzen. U ohlađeni (-5 °C) rastvor 2-fluoro-5-metilanilina (1 ekviv.) u koncentrovanoj H2SO4(0.7 M) dodat je KNO3(1.3 ekviv.), iz nekoliko puta u roku od 1 h. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći. Reakciona smeša je polako sipana u ledenu vodu, i ekstrahovana pomoću MTBE, isprana pomoću zasićenog NaHCO3i fiziološkog rastvora, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je rekristalisan iz etil acetata i petrol etra kako bi dao 1-hloro-5-fluoro-2-metil-4-nitrobenzen (61%) u vidu čvrste supstance žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H).
[0277] 4-hloro-2-fluoro-5-metilanilin. U suspenziju 1-hloro-5-fluoro-2-metil-4-nitrobenzena (1 ekviv.) u EtOH (2 M), dodat je Fe (5 ekviv.), a nakon toga i koncentrovana HCl(2 M). Reakcija je refluksovana tokom 3 h. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni kako bi dao 4-hloro-2-fluoro-5-metilanilin (32%) u vidu čvrste supstance ljubičaste boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.41 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 6.97-7.13 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
[0278] 1-hloro-5-fluoro-4-izotiocijanato-2-metilbenzen. U ohlađeni rastvor 4-hloro-2-fluoro-5-metilanilina 3 (1.0 g, 6.3 mmol) u DCM/H2O (0.6 M, 1/1) dodat je NaOH (3 ekviv.), nakon čega je u kapima dodavan SCCl2(3 ekviv.) tokom 10 min. Nakon dodavanja, smeša je mešana 60 min na sobnoj temperaturi. Filtrat je koncentrovan kako bi dao 1-hloro-5-fluoro-4-izotiocijanato-2-metilbenzen (75%) u vidu bezbojnog ulja.
[0279] cis-4-(8-((5-hloro-2-fluoro-4-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid. U rastvor cis-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamida (1 ekviv.) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u anhidrovanom DMF (0.3 M) dodat je 1-hloro-5-fluoro-4-izotiocijanato-2-metilbenzen (1 ekviv.), i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 90 min. DIC (3 ekviv.) je dodat i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su cis-4-(8-((5-hloro-2-fluoro-4-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid (58%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm:
2
8.09 (s, 1H), 7.55 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 4.11 -3.91 (m, 3H), 3.80 - 3.63 (m, 2H), 2.98 - 2.80 (m, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.46 - 2.26 (m, 5H), 2.12 -1.93 (m, 2H), 1.88 - 1.67 (m, 4H), 1.66 - 1.38 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 502.2 [M+H]<+>.
Primer 26. (1s,4s)-4-(8-((4-hloro-2-fluoro-6-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0280]
[0281] 4-hloro-2-fluoro-6-metilanilin. U rastvor 2-fluoro-6-metilanilina (1 ekviv.) u DMF (0.8 M), dodat je NCS (1.2 ekviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi. Voda i etil acetat su dodati u rastvor i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran pomoću H2O, osušen pomoću Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom kako bi dao 4-hloro-2-fluoro-6-metilanilin (58%) u vidu smeđeg ulja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.33 (dd, J= 10.8, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.53 (brs.2H), 2.11 (s, 3H).
[0282] 5-hloro-1-fluoro-2-izotiocijanato-3-metilbenzen. U rastvor 4-hloro-2-fluoro-6-metilanilina (1 ekviv.) u DCM/ voda (0.8 M, 1/2) na 0 °C dodat je NaOH (3 ekviv.). Rastvor je mešan na 0 °C 5 min i dodat je CSCl2(2 ekviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Smeša je filtrirana kroz sloj silika gela i sloj je ispran pomoću DCM. Kombinovani filtrati su koncentrovani do suva kako bi dali 5-hloro-1-fluoro-2-izotiocijanato-3-metilbenzen (43%) u vidu smeđeg ulja.<1>H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.52 (dd, J= 9.2, 2.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H).
[0283] (1s,4s)-4-(8-((4-hloro-2-fluoro-6-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid. U rastvor (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamida (1 ekviv.) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u DMF (0.3 M) dodat je 5-hloro-1-fluoro-2-izotiocijanato-3-metilbenzen (1.1 ekviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h i zatim je dodat DIC (3 ekviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su cis-4-(8-((4-hloro-2-fluoro-6-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid (30%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm: 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 4.50-4.33 (m, 1H), 4.10 3.95 (m, 3H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 2.98 - 2.83 (m, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.34 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.82 (d, J= 11.2 Hz, 4H), 1.64 - 1.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 502.2 [M+H]<+>.
Primer 27. (1s,4s)-4-(8-((2,3-dihloro-4-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0284]
[0285] 2,3-dihloro-4-metilanilin. U rastvor 3-hloro-4-metilanilina (1 ekviv.) u DMF (0.7 M) na 0 °C dodavan je, u kapima, NCS (1 ekviv.) u DMF. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Voda i etil acetat su dodati u rastvor i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran pomoću H2O, osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom kako bi dao 2,3-dihloro-4-metilanilin (26%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.41 (brs.2H), 2.20 (s, 3H). i 2,5-dihloro-4-metilanilin (16%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.17 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.38 (brs.2H), 2.15 (s, 3H).
[0286] 2,3-dihloro-1-izotiocijanato-4-metilbenzen. U rastvor 2,3-dihloro-4-metilanilina (500 mg, 2.86 mmol) u DCM/vodi (0.4 M, 1/2) na 0 °C, dodati su NaOH (3 ekviv.) i H2O (4 mL). Rastvor je mešan na 0 °C 5 min, a zatim je dodat CSCl2(3 ekviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Smeša je filtrirana kroz sloj celita i sloj je ispran pomoću DCM. Kombinovani filtrati su koncentrovani do suva kako bi dali sirovi 2,3-dihloro-1-izotiocijanato-4-metilbenzen. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu kako bi dao 2,3-dihloro-1-izotiocijanato-4-metilbenzen (66%) u vidu bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.48-7.40 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
[0287] (1s,4s)-4-(8-((2,3-dihloro-4-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid. U rastvor(1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamida (1 ekviv.) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u DMF (0.3 M) dodat je 2,3-dihloro-1-izotiocijanato-4-metilbenzen (1.1 ekviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Dodat je DIC (2
4
ekviv.) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1s,4s)-4-(8-((2,3-dihloro-4-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid (38%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm: 8.07 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.10 -3.94 (m, 3H), 3.71 (t, J= 10.9 Hz, 2H), 2.96 - 2.81 (m, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.39 - 2.29 (m, 2H), 2.04 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 4H), 1.65 - 1.52 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 518.2 [M+H]<+>.
Primer 28. (1s,4s)-4-(8-((4-hloro-2-fluoro-3-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0288]
[0289] 4-hloro-2-fluoro-3-metilanilin. U rastvor 2-fluoro-3-metilanilina (1 ekviv.) u DMF (0.8 M) dodat je NCS (1 ekviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Voda i etil acetat dodat je u rastvor i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran pomoću H2O, osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom kako bi dao 4-hloro-2-fluoro-3-metilanilin (22%) u vidu ulja žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.92 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H), 6.61 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.18 (d, J = 2.5 Hz, 3H).
[0290] 1-hloro-2-fluoro-4-izotiocijanato-3-metilbenzen. U rastvor 4-hloro-2-fluoro-3-metilanilin (1 ekviv.) u DCM/vodi (0.3 M, 1/2) na 0 °C, dodat je NaOH (7 ekviv.). Rastvor je mešan na 0 °C 5 min. Dodat je CSCl2(7 ekviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Smeša je filtrirana kroz sloj silika gela i sloj je ispran pomoću DCM. Kombinovani filtrati su koncentrovani do suva kako bi dali 1-hloro-2-fluoro-4-izotiocijanato-3 metilbenzen (91%) u vidu smeđeg ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.38-7.34 (m, 2H), 2.28 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
[0291] (1s,4s)-4-(8-((4-hloro-2-fluoro-3-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid. U rastvor (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamida (1 ekviv.) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u DMF (0.4 M) dodat je 1-hloro-2-fluoro-4izotiocijanato-3-metilbenzen (1.1 ekviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, a zatim je dodat DIC (3 ekviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1s,4s)-4-(8-((4-hloro-2-fluoro-3-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid (40%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm: 8.08 (s, 1H), 7.43 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 1H), 4.11 - 3.93 (m, 3H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 5H), 2.04 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 4H), 1.66 - 1.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 502.2 [M+H]<+>.
Primer 29. (1s,4s)-4-(8-((2,3-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0292]
[0293] 4-bromo-5-hloro-2-fluoroanilin. U smešu 5-hloro-2-fluoroanilina (1 ekviv.) u acetonitrilu (0.5 M), dodat je N-bromosukcinimid (1 ekviv.) na 25 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 1 h. Smeša je koncentrovana do ostatka, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu kako bi dao 4-bromo-5-hloro-2-fluoroanilin (91%) u vidu ulja žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.23 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.92 - 2.64 (br, 2H).
[0294] 4-bromo-2,3-dihloro-6-fluoroanilin. U smešu 4-bromo-5-hloro-2-fluoroanilin (1 ekviv.) u acetonitrilu (0.36 M), dodavan je, iz nekoliko puta, NCS (1 ekviv.) na 90 °C, tokom 30 min. Smeša je mešana na 90 °C tokom 1 h. Ostatak je prečišćen hromatografijom kako bi dao 4-bromo-2,3-dihloro-6-fluoroanilin (76 %) u vidu smeđe obojene čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.35 (d, J= 10.5 Hz, 1H).
[0295] 2,3-dihloro-6-fluoroanilin. U smešu 4-bromo-2,3-dihloro-6-fluoroanilina (1 ekviv.) u THF (0.28 M), dodavan je u kapima n-BuLi (2 ekviv.) na -78 °C tokom 10 min. Nakon dodavanja, smeša je zagrejana na -30 °C i mešana 1 h, i smeša je zatim ohlađena na -78 °C. U smešu je dodata H2O. Smeša je zagrejana na 25 °C, i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani kako bi dali ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se dobio 2,3-dihloro-6-fluoroanilin (43 %) u vidu čvrste supstance žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.93 - 6.85 (m, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 4.23 (brs., 2H)
[0296] 1,2-dihloro-4-fluoro-3-izotiocijanatobenzen. U smešu 2,3-dihloro-6-fluoroanilina (1 ekviv.) u DCM (0.1 M, 1/2), dodati su NaOH (5 ekviv.) i SCCl2(3 ekviv.) na 0 °C. Nakon dodavanja, smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 16 h. Smeša je filtrirana, i filtrat je ekstrahovan pomoću DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, i koncentrovan do ostatka. Ostatak je prečišćen hromatografijom kako bi dao 1,2-dihloro-4-fluoro-3-izotiocijanatobenzen (59%) u vidu čvrste supstance žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.05 (t, J= 8.78 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J= 9.03, 5.14 Hz, 1 H)
[0297] cis-4-(8-((2,3-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid. U rastvor (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamida (1 ekviv.) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u DMF (0.8 M), dodat je 1,2-dihloro-4-fluoro-3-izotiocijanatobenzen (1 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 1 h. Dodat je DIC (2 ekviv.) i mešanje je nastavljeno na 25 °C tokom 16 h. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1s,4s)-4-(8-((2,3-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid (38%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm: 7.79 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.20 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 4.58 - 4.39 (m, 1H), 4.11 - 3.90 (m, 3H), 3.81 - 3.61 (m, 2H), 2.97 - 2.79 (m, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.34 (d, J= 13.8 Hz, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.70 (m, 4H), 1.64 - 1.49 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 522.4 [M+H]<+>.
Primer 30. (1s,4s)-4-(8-((4-hloro-3-fluoro-2-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid.
[0298]
[0299] 4-hloro-3-fluoro-2-metilanilin. U rastvor 3-fluoro-2-metilanilina (1 ekviv.) u DMF (0.8 M) dodat je NCS (1 ekviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Voda i etil acetat dodati su u rastvor i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran pomoću H2O, osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom kako bi dao 4-hloro-3-fluoro-2-metilanilin (12%) u vidu smeđeg ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.02 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 3.71 (brs, 2H), 2.11 (d, J= 1.6 Hz, 3H).
[0300] 1-hloro-2-fluoro-4-izotiocijanato-3-metilbenzen. U rastvor 4-hloro-3-fluoro-2-metilanilin (1 ekviv.) u DCM/ voda (0.3 M, 1/2) na 0 °C dodat je NaOH (2 ekviv.). Rastvor je mešan na 0 °C 5 min, a zatim je dodat CSCl2(2 ekviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Smeša je filtrirana kroz sloj silika gela i sloj je ispran sa DCM. Kombinovani filtrati su koncentrovani do suva kako bi dali 1-hloro-2-fluoro-4-izotiocijanato-3-metilbenzen (75%) u vidu smeđeg ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 2.35 (d, J= 2.4 Hz, 3H).
[0301] (ls,4s)-4-(8-((4-hloro-3-fluoro-2-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid. U rastvor (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamida (1 ekviv.) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u DMF (0.4 M) dodat je 1-hloro-2-fluoro-4-izotiocijanato-3-metilbenzen (1.1 ekviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, a zatim je dodat DIC (3 ekviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1s,4s)-4-(8-((4-hloro-3-fluoro-2-metilfenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid (31%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm: 8.00 (s, 1H), 7.33 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18-7.05 (m, 1H), 4.44 -4.30 (m, 1H), 4.11 - 3.91 (m, 3H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 2.98 - 2.82 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.34 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 4H), 1.65 - 1.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 502.2 [M+H]<+>.
Primer 31. (1s,4s)-4-(8-((6-hloro-2,3-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0302]
[0303] 4-bromo-2,3-difluoroanilin. U rastvor 2,3-difluoroanilina (1 ekviv.), N-bromosukcinimida (1 ekviv.) u acetonitrilu (1 M). Smeša je mešana na 35 °C tokom 2 h, i zatim redukovana u vakuumu kako bi dala ostatak. Ostatak je sipan u vodu i ekstrahovan etil acetatom, a zatim koncentrovan kako bi dao sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu kako bi dao željeni proizvod, 4-bromo-2,3-difluoroanilin (68%).
[0304] 4-bromo-6-hloro-2,3-difluoroanilin. U rastvor 4-bromo-2,3-difluoroanilina (1 ekviv.) u acetonitrilu (3 M). Rastvor je zagrevan do refluksa, i zatim je, iz nekoliko puta, dodat NCS (1.1 ekviv.). Reakcija je mešana na 70 °C. Rastvor je koncentrovana u vakuumu kako bi dao ostatak, koji je sipan u vodu, ekstrahovan etil acetatom. Organski deo je sakupljen, koncentrovan kako bi daosirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen kolonom sa slika gelom, kako bi dao željeni proizvod 4-bromo-6-hloro-2,3-difluoroanilin (78%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.24 -7.22 (m, 1H), 4.21 (brs, 2H).
[0305] 6-hloro-2,3-difluoroanilin. U rastvor 4-bromo-6-hloro-2,3-difluoroanilin (1 ekviv.) u THF (1.6 M). Rastvor je ohlađen na -78 °C i zatim je n-BuLi (2 ekviv.) dodavan u kapima. Reakcija je mešana na -78 °C tokom 1.5 h, i zatim zaustavljena vodom. Rastvor je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je koncentrovan u vakuumu kako bi dao sirovi proizvod, koji je prečišćen kolonom sa silika gelom kako bi dao željeni proizvod 6-hloro-2,3-difluoroanilin (55%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.53 - 6.48 (m, 1H), 4.19 (brs, 2H).
[0306] (1s,4s)-4-(8-((6-hloro-2,3-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid. U rastvor 6-hloro-2,3-difluoroanilin (1 ekviv.), KOH (6 ekviv.) u DCM/H2O (1.2 M, 1/2). Rastvor je ohlađen na 0 °C i mešan tokom 20 min, i zatim je SCCl2(6 ekviv.) dodavan u kapima. Reakcija je mešana na 36 °C - 40 °C tokom 10 h. Rastvor je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. U rastvor 1-hloro-3,4-difluoro-2-izotiocijanatobenzena (1 ekviv.) i (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamida (1 ekviv.) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u DMF(1.2 M), dodavan je DIC (2 ekviv.), u kapima. Reakcija je mešana na 31 °C -35 °C tokom 12 h. Standardni postupci obrade i prečišćavanja obezbedili su (1s,4s)-4-(8-((6-hloro-2,3-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid (23%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.37 (br. s., 1H) 7.65 (br. s., 1H) 7.30 (br. s., 1H) 7.20 (br. s., 1H) 7.07 (br. s., 1H) 6.71 (br. s., 1H) 6.51 (br. s., 1H) 4.40 (t, J = 11.86 Hz, 1H) 3.80 - 3.94 (m, 3H) 3.52 (d, J = 10.92 Hz, 2H) 2.55 - 2.77 (m, 2H) 2.44 (br. s., 1H) 2.24 (d, J = 13.20 Hz, 2H) 1.84 (d, J = 12.80 Hz, 2H) 1.38 - 1.70 (m, 6H). MS (ESI) m/z = 506.1 [M+H]<+>.
Primer 32. (1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trihlorofenil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0307]
[0308] 4,4-dimetoksitetrahidro-2H-piran. CH(OMe)3 (1.2 ekviv) je dodavan u kapima tokom perioda od 20 min u rastvor dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (1 ekviv.) i pTSA (0.03 ekviv.) u anhidrovanom MeOH (8 M), dok su reaktanti održavani pod blagim refluksom. Nakon15 min, proizvodi su neutralisani natrijum metoksidom/MeOH (1 M) i destilovani kako bi se dobio 4,4-dimetoksitetrahidro-2H-piran (41%) u vidu bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.68 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.22 (s, 6H), 1.77 (t, J = 5.6 Hz, 4H).
[0309] 4-metoksi-3,6-dihidro-2H-piran. 4,4-dimetoksitetrahidro-2H-piran (1 ekviv.) i pTSA (0.01 ekviv.) stavljeni su zajedno u aparaturu za destilaciju. Reakcija je zagrevana (temperatura kupatila: 160 °C) na atmosferskom pritisku. Kada je sakupljena teorijska količina MeOH, reakcija je destilovana pod sniženim pritiskom (vodena pumpa), kako bi dala 4-metoksi-3,6-dihidro-2H-piran (21%) u vidu bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.55-4.68 (m, 1H), 4.20 (q, J= 2.3 Hz, 2H), 3.80-3.87 (m, 2H), 3.53-3.57 (m, 3H), 2.19 (ttd, J = 5.6 Hz, 2.2 Hz, 1.1 Hz, 2H).
[0310] 3-fluorodihidro-2H-piran-4(3H)-on. U rastvor reagensa SelectFluor (0.85 ekviv.) u acetonitrilu/H2O (1/1, 0.4 M) dodat je, u kapima, rastvor 4-metoksi-3,6-dihidro-2H-pirana (1 ekviv.) u acetonitrilu, uz održavanje temperature na 0-5 °C. Nakon dodavanja, reakcija je mešana na 0 °C 30 min, i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Dodat je čvrsti NaCl (40.0 g), smeša je ekstrahovana pomoću MTBE, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana, kako bi dala 3-fluorodihidro-2H-piran-4(3H)-on (42%) u vidu bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.85-5.05 (m, 1H), 4.36-4.42 (m, 1H), 4.16-4.24 (m, 1H), 3.60-3.78 (m, 2H), 2.61-2.76 (m, 2H).
[0311] trans-N-benzil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin i cis-N-benzil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin. U ohlađeni (0 °C) rastvor 3-fluorodihidro-2H-piran-4(3H)-ona (1 ekviv.) u MeOH (0.3 M), dodati su benzilamin (1.05 ekviv.), NaBH3CN (1.4 ekviv.) i sirćetna kiselina (1 ekviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je koncentrovana, razblažena vodom, ekstrahovana etil acetatom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana.
Dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom HPLC kako bi dao trans-N-benzil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin i cis-N-benzil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin u vidu bezbojnog ulja transdijastereoizmer -<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.34-7.40 (m, 1H), 7.25-7.33 (m, 1H), 4.33-4.54 (m, 1H), 4.08 (dt, J = 11.1, 5.6 Hz, 1H), 3.82-3.97 (m, 3H), 3.41 (td, J= 11.4, 2.5 Hz, 1H), 3.33 (ddd, J= 11.2, 9.2, 4.6 Hz, 1H), 2.94 (dddd, J= 11.4, 10.4, 8.2, 4.8 Hz, 1H), 2.00-2.09 (m, 1H), 1.47-1.63 (m, 1H). cis-dijasteroizmer -<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.33-7.42 (m, 4H), 7.26-7.32 (m, 1H), 4.64-4.84 (m, 1H), 4.14-4.25 (m, 1H), 4.03 (dtd, J= 11.4, 3.6, 1.1 Hz, 1H), 3.82-3.97 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 13.1, 0.9 Hz, 1H), 3.37-3.46 (m, 2H), 2.72-2.86 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 2H).
[0312] (3R,4S)-N-benzil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin i (3S,4R)-N-benzil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin. trans-N-benzil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin je razdvojen hiralnom-HPLC (AD-3S_3_5_40_3ML Kolona: Chiralpak AD-3 100x4.6 mm I.D., 3um Mobilna faza: MeOH (0.05% DEA) u CO2od 5% do 40% Stopa protoka: 3 mL/min Talasna dužina: 220 nm) kako bi dao (3R,4S)-N-benzil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin i (3S,4R)-N-benzil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin u vidu bezbojnog ulja.
[0313] (3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin hidrohlorid. U rastvor (3R,4S)-N-benzil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (1 ekviv.) u anhidrovanom MeOH (0.3 M), dodat je Pd/C (0.1 ekviv, 10 tež.% Pd) pod atmosferom N2. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i pročišćena vodonikom nekoliko puta. Reakciona smeša je mešana pod vodoničnim balonom tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Zatim je reakcija filtrirana kroz sloj celita i isprana pomoću MeOH. Filtrat je obrađen sa 4 M HCl i koncentrovan kako bi dao (3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin hidrohlorid u vidu čvrste supstance bele boje (100%).
[0314] (3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin hidrohlorid. U rastvor (3S,4R)-N-benzil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (1 ekviv.) u anhidrovanom MeOH (0.3 M), dodat je Pd/C (0.1 ekviv., 10 tež.% Pd) pod atmosferom N2. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i pročišćena vodonikom nekoliko puta. Reakciona smeša je mešana pod vodoničnim balonom tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita i isprana pomoću MeOH. Filtrat je obrađen sa 4 M HCl i koncentrovan kako bi dao (3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin hidrohlorid u vidu čvrste supstance bele boje (100%).
[0315] (3R,4R)-N-benzil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin i (3S,4S)-N-benzil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin. cis-N-benzil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin je razdvojen hiralnom-HPLC (AS-3S_5_5_40_3ML Kolona: Chiralpak AS-3150x4.6 mm I.D., 3 um Mobilna faza: EtOH (0.05% DEA) u CO2od 5% do 40% Stopa protoka: 3 mL/min Talasna dužina: 220 nm), kako bi dao (3R,4R)-N-benzil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin i (3S,4S)-N-benzil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin, u vidu bezbojnog ulja.
1
[0316] (3R,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin hidrohlorid. U rastvor (3R, 4R)-N-benzil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (1 ekviv.) u anhidrovanom MeOH (0.2 M) dodat je Pd/C (0.1 ekviv., 10% Pd/C) pod atmosferom N2. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i pročišćena vodonikom nekoliko puta. Reakciona smeša je mešana pod vodoničnim balonom tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita i isprana sa MeOH. Filtrat je obrađen sa 4 M HCl i koncentrovan kako bi dao (3R, 4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin hidrohlorid u vidu čvrste supstance bele boje (100%).
[0317] (3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin hidrohlorid. U rastvor (3S, 4S)-N-benzil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (1 ekviv.) u anhidrovanom MeOH (0.2 M), dodat je Pd/C (0.1 ekviv., 10% Pd/C) pod atmosferom N2. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i pročišćena vodonikom nekoliko puta. Reakciona smeša je mešana pod vodoničnim balonom tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita i isprana pomoću MeOH. Filtrat je obrađen sa 4 M HCl i koncentrovan kako bi dao (3S, 4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin hidrohlorid u vidu čvrste supstance bele boje (100%).
[0318] (1S, 4R)-4-((2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamid. U rastvor (1s,4s)-4-((2-hloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamida (1 ekviv.) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u anhidrovanom DMF (0.3 M), dodati su (3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin hidrohlorid (1 ekviv.) i DIEA (3 ekviv.). Čvrsta supstanca obrazovana kao precipitat, sakupljena je filtracijom kako bi dala (1S,4R)-4-((2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamid (38 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.99-8.85 (m, 1H), 8.75-8.29 (m, 2H), 7.35-7.14 (m, 1H), 6.87-6.65 (m, 1H), 4.65-3.78 (m, 5H), 3.49-3.41 (m, 1H), 2.38-2.19 (m, 1H), 2.09-1.45 (m, 11H).
[0319] (1S,4r)-4-((5-amino-2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamid. U rastvor (1S,4R)-4-((2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamida u MeOH (0.1 M) dodat je Pd/C (0.1 ekviv, 10% Pd/C) u atmosferi azota. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i pročišćena vodonikom nekoliko puta. Reakciona smeša je mešana pod vodoničnim balonom tokom 16 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita i isprana sa MeOH. Filtrat je koncentrovan u vakuumu kako bi dao (1S,4r)-4-((5-amino-2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamid, čvrstu supstancu ljubičaste boje (88%). MS (ESI) m/z = 353.1 [M+H]<+>.
[0320] (1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trihlorofenil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid U rastvor (1S,4r)-4-((5-amino-2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-
2
karboksamida (1 ekviv.) u anhidrovanom DMF (0.2 M), dodat je 1,3,5-trihloro-2-izotiocijanatobenzen (1 ekviv.). Reakcija je mešana 90 min na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat DIC (1 ekviv.) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi preko noći. Standardni postupci obrade i prečišćavanja obezbedili su (1S,4s)-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.29 (s, 1H), 8.10-7.56 (m, 2H), 7.33-7.17 (m, 1H), 6.95-6.62 (m, 1H), 4.64-4.29 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.79 (d, J = 9.40 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 2.68 (t, J= 12.42 Hz, 2H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.00 (d, J= 11.92 Hz, 1H), 1.76-1.37 (m, 5H). MS (ESI) m/z = 556.5 [M+H]<+>.
Primer 33. (lS,4s)-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0321]
[0322] (1S,4s)-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid. U smešu (1S,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamida (1 ekviv.) u DMF (0.2 M), dodat je 1,5-dihloro-3-fluoro-2-izotiocijanatobenzen (1.1 ekviv., pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi i dodat je DIC (2 ekviv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1S,4s)-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid (34%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.37 (s, 1H), 7.66 -7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.18 (m, 2H), 6.90 - 6.68 (m, 2H), 4.62 - 4.44 (m, 1H) 4.43 - 4.33 (m, 1H) 4.19 (s, 1H) 4.05 - 3.96 (m, 1H) 3.80-3.65 (m, 1H) 3.64-3.58 (m, 1H) 3.44-3.38 (m, 1H) 2.77 -2.60 (m, 2H) 2.46-2.40 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 2H) 2.05-1.97 (m, 1H) 1.71 - 1.42 (m, 5H). MS (ESI) m/z = 540.1 [M+H]<+>.
Primer 34. (1S,4s)-4-(8-((2-hloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid
[0323]
[0324] (1S,4s)-4-(8-((2-hloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid. U smešu (1S,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamida (1 ekviv., pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u DMF (0.24 M) dodat je, odjednom, 1-hloro-3,5-difluoro-2-izotiocijanatobenzen (1 ekviv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Dodat je DIC (2 ekviv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h, i mešanje je nastavljeno na 30 °C tokom 14 h. Standardni uslovi obrade i prečišćavanja dali su (1S,4s)-4-(8-((2-hloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid (36%) u vidu čvrste supstance bele boje.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.55-10.38 (m, 1.0H) 7.55-8.21 (m, 0.9H) 7.40-7.51 (m, 0.8H) 7.24-7.40 (m, 1.6H) 7.20 (br. s., 0.6H) 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1.0H) 6.60-6.78 (m, 1.0H), 4.44-4.62 (m, 1.0H) 4.33-4.44 (m, 1.0H) 4.11-4.28 (m, 1.0H) 3.93-4.06 (m, 1.0H) 3.74-3.86 (m, 1.0H) 3.52-3.70 (m, 1.0H) 3.38-3.50 (m, 1.0H) 2.58-2.86 (m, 2.1H) 2.36-2.48 (m, 1.2H) 2.15-2.31 (m, 2.0H) 1.93-2.10 (m, 1.0H) 1.39-1.77 (m, 5.1H). MS (ESI) m/z = 524.2 [M+H]<+>.
Primer 35. (1R,4s)-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0325]
4
[0326] (1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamid. U rastvor (1s,4s)-4-((2-hloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamida (1 ekviv.) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u anhidrovanom DMF (0.3 M), dodati su (3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin hidrohlorid (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) (1.1 ekviv.) i DIEA (3 ekviv.). Obrazovani precipitat u vidu čvrste supstance je sakupljen filtracijom kako bi dao (1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamid (100%). MS (ESI) m/z = 383.1 [M+H]<+>.
[0327] (1R,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamid. U rastvor (1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamid (1 ekviv.) u MeOH (0.18 M), dodat je Pd/C (0.1 ekviv., 10 tež.% Pd) pod atmosferom azota. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i pročišćena vodonikom nekoliko puta. Reakciona smeša je mešana pod vodoničnim balonom tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita i isprana pomoću MeOH. Filtrat je koncentrovan u vakuumu kako bi dao (1R,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamid u vidu čvrste supstance ljubičaste boje (100%).
[0328] (1R,4s)-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid. U rastvor (1R,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamida (1 ekviv.) u anhidrovanom DMF (0.2 M), dodat je 1,5-dihloro-3-fluoro-2-izotiocijanatobenzen (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) (1 ekviv.). Reakcija je mešana 1h na sobnoj temperaturi. DIC (1 ekviv.) dodat je i mešanje je nastavljeno tokom 18 h na sobnoj temperaturi. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1R,4s)-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid (21%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.34 (s, 1H), 7.78-7.63 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.81-4.64 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.103.87(m, 4H), 3.90-3.52 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.18 (s, 2H), 1.92-1.88(m, 1H), 1.63-1.56 (m, 5H). MS (ESI) m/z = 540.2 [M+1]<+>.
Primer 36. (1R,4s)-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid
[0329]
[0330] (1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksankarboksamid. U smešu (1s,4s)-4-((2-hloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksamida (1 ekviv., pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) i (3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin hidrohlorida (1.1 ekviv., pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u DMF (0.3 M), dodat je DIEA (3 ekviv.), odjednom, na 20 °C pod N2. Smeša je mešana na 20 °C tokom 18 h. Smeša je razblažena etil acetatom, organski sloj je razdvojen, ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je rekristalisan iz etil acetata kako bi dao (1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksankarboksamid (95%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.87 (s, 1H), 8.48 -8.22 (m, 1H), 8.12 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.89 - 4.59 (m, 1H), 4.34 - 3.82 (m, 4H), 3.64 - 3.44 (m, 2H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.70 -1.57 (m, 1H), 1.50 - 1.32 (m, 2H), 1.28 - 1.12 (m, 2H), 1.07 (s, 3H).
[0331] (lR,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksankarboksamid. U rastvor (1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksankarboksamida (1 ekviv.) u MeOH (0.13 M), dodat je Pd/C (0.1 ekviv, 10 tež.% Pd) pod N2. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i pročišćena pomoću H2nekoliko puta. Smeša je mešana pod H2(20 psi) na 20 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan kako bi dao (1R,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksankarboksamid (98%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.33 (s, 1H), 4.77 - 4.61 (m, 1H), 4.15 - 3.95 (m, 3H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.01 - 1.75 (m, 4H), 1.49 - 1.27 (m, 4H), 1.19 (s, 3H).
[0332] (1R,4s)-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid. U rastvor (1R,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amo)-1-metilcikloheksankarboksamida (1 ekviv.) u anhidrovanom DMF (0.25 M), dodat je 1,5-dihloro-3-fluoro-2-izotiocijanatobenzen (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) (1.1 ekviv.) i smeša je mešana na 20 °C tokom 90 min. Dodat je DIC (2 ekviv.) i mešanje je nastavljeno na 20 °C tokom 18 h. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1R,4s)-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid (41%).<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ ppm: 8.06 (s, 1H), 7.64 - 7.18 (m, 2H), 4.84 - 4.65 (m, 1H), 4.59 - 4.33 (m, 1H), 4.29 - 3.99 (m, 3H), 3.98 - 3.72 (m, 2H), 2.89 - 2.59 (m, 2H), 2.46 - 2.33 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 3H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.26 (s, 3H). MS (ESI) m/z = 554.1 [M+1]<+>.
Primer 37. (1R,4s)-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trihlorofenil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0333]
[0334] (1R,4s)-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trihlorofenil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid. U rastvor cis-4-((5-amino-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamida (1 ekviv.) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u anhidrovanom DMF (0.2 M), dodat je 1,3,5-trihloro-2-izotiocijanatobenzen (1 ekviv.). Reakcija je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. DIC (1 ekviv.) je dodat i mešanje je nastavljeno tokom 18 h na sobnoj temperaturi. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su cis-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trihlorofenil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid (21%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.34 (s, 1H), 7.78-7.63 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.81-4.64 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.10-3.87(m, 4H), 3.90-3.52 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.18 (s, 2H), 1.92-1.88(m, 1H), 1.63-1.56 (m, 5H). MS (ESI) m/z = 557.2 [M+1]<+>.
Primer 38. (ls,4s)-4-(8-((2,6-dihloro-4-cijanofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0335]
[0336] 3,5-dihloro-4-izotiocijanatobenzonitril. U ohlađeni (0 °C) rastvor 4-amino-3,5-dihlorobenzonitrila (1 ekviv.) u anhidrovanom DCM (0.5 M), dodat je, odjednom, DIEA (3 ekviv.). SCCl2(3 ekviv.) je dodavan u kapima tokom 20 min. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana oko 5 h na 0 °C. Rastvarač je uparen kako bi dao smeđe obojenu čvrstu supstancu, koja je prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom (parafinsko ulje/etil acetat = 25/1) kako bi dala 3,5-dihloro-4-izotiocijanatobenzonitril u vidu čvrste supstance svetlo žute boje (75%).
[0337] (1s,4s)-4-(8-((2,6-dihloro-4-cijanofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9- il)cikloheksan-1-karboksamid. U rastvor 3,5-dihloro-4-izotiocijanatobenzonitrila (1 ekviv.) u anhidrovanom DMF (0.3 M), dodat je cis-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamid (1 ekviv.) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano). Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. DIC (1 ekviv.) je dodat odjednom. Reakciona smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1s,4s)-4-(8-((2,6-dihloro-4-cijanofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid (18%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm: 7.85-7.59 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 4.61- 4.42 (m, 1 H), 4.00 (d, J = 11.29 Hz, 3 H), 3.68 (t, J = 10.85 Hz, 2 H), 2.85 (d, J = 10.79 Hz, 2 H), 2.65 (s, 1 H), 2.34 (d, J = 14.31 Hz, 2 H), 2.08-1.93 (m, 2 H), 1.80-1.68 (m, 4 H), 1.651.49 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 529.1 [M]<+>.
Primer 39. (1R,4s)-4-(8-((2,6-dihloro-4-cijanofenil)amino)-2-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-9H -purin- 9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0338]
[0339] (1R,4s)-4-((2-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamid. U smešu (1s,4s)-4-((2-hloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamida (1 ekviv.) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano u DMF (0.3 M) dodat je (S)-2-aminopropan-1-ol (1 ekviv.), DIEA (1 ekviv.) at 25 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi for 12 h. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovan etil acetatom. Organski rastvarači su koncentrovani kako bi dali sirovi proizvod. Čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni kako bi dala (1R,4s)-4-((2-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamid (69%) u vidu smeđe obojene čvrste supstance. MS (ESI) m/z = 339.1 [M+H]<+>.
[0340] (1R,4s)-4-((5-amino-2-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamid. U smešu (1R,4s)-4-((2-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamida (1 ekviv.) u MeOH (0.05 M), dodat je Pd/C (0.1 ekviv., 10 tež. % Pd). Smeša je mešana pod H2balonom na 25 °C tokom 12 h. Smeša je filtrirana, organski rastvarač je koncentrovan kako bi dao (1R,4s)-4-((5-amino-2-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamid (81%).
[0341] (1R,4s)-4-(8-((2,6-dihloro-4-cijanofenil)amino)-2-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid. U rastvor (1R,4s)-4-((5-amino-2-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamida (1 ekviv.) u DMF (0.4 M) dodat je 3,5-dihloro-4-izotiocijanatobenzonitril (1.1 ekviv.) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano). Reakciona smeša je mešana na 30 °C tokom 2 h. U reakcionu smešu je dodat DIC (2 ekviv.), i smeša je mešana na 30 °C tokom 16 h. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1R,4s)-4-(8-((2,6-dihloro-4-cijanofenil)amino)-2-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid (31%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm: 10.49 (s, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.75-4.72 (m, 1H), 4.37-4.35 (m, 1H), 3.82-3.90 (m, 1H), 3.51-3.59 (m, 1H), 3.24-3.10 (m, 1H), 2.63-2.74 (m, 2H), 2.45 (s., 1H), 2.23-2.18 (m, 2H), 1.51-1.66 (m, 4H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z = 503.1 [M+H]<+>.
Primer 40. (1S,4s)-4-(8-((4-hloro-2,6-difluorofenil)amino)-2-(((R)-3,3-difluorociklopentil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0342]
[0343] 3-azidociklopentanon. U smešu TMSN3(5 ekviv.) i sirćetne kiseline (5 ekviv.) u DCM (1 M) dodati su ciklopent-2-enon (1 ekviv.) i TEA (0.20 ekviv.), odjednom, na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. U smešu je dodat zasićeni NaHCO3i mešanje je nastavljeno tokom 20 min, a zatim je vodena faza ekstrahovana pomoću DCM. Kombinovana organska faza je isprana zasićenim fiziološkim rastvorom, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu kako bi dala 3-azidociklopentanon kao sirovi proizvod. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0344] terc-butil (3-oksociklopentil)karbamat. U rastvor 3-azidociklopentanona (1.00 ekviv.) u etil acetatu (1.2 M) dodati su di-terc-butil dikarbonat (1.20 ekviv.) i Pd/C (0.1 ekviv. 10 tež.%) pod N2. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i pročišćena sa H2nekoliko puta. Smeša je mešana pod H2(50 psi) na 15 °C tokom 5 h. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (29%) u vidu čvrste supstance bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.68-4.67 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 2.66 (dd, J= 18.45, 7.15 Hz, 1 H), 2.38-2.34 (m, 2 H), 2.25- 2.13 (m, 2 H), 1.85-1.84 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H).
[0345] terc-butil (3,3-difluorociklopentil)karbamat. U smešu terc-butil (3-oksociklopentil)karbamata (1 ekviv.) u DCM (0.2 M), dodat je DAST (5.00 ekviv.), odjednom, na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 h. Smeša je sipana u ledenu vodu (tež./tež. = 1/1) i mešana tokom 20 min. Vodena faza je ekstrahovana pomoću DCM. Kombinovana organska faza je isprana zasićenim fiziološkim rastvorom, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu kako bi dala ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu kako bi dao terc-butil (3,3-difluorociklopentil)karbamat (36%) u vidu čvrste supstance bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.68 (s, 1H), 4.194.17 (m, 1H), 2.54 (qd, J = 14.28, 7.97 Hz, 1H), 2.23-2.21 (m, 2H), 2.21- 2.09 (m, 2H), 1.70-1.68 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
[0346] 3,3-difluorociklopentanamin hidrohlorid. Smeša terc-butil (3,3-difluorociklopentil)karbamata (1 ekviv.) u HCl/etil acetatu (2.00 ekviv.) je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Čvrsta supstanca je precipitirala. Smeša je filtrirana i filterski kolač je osušen u vakuumu kako bi dao 3,3-difluorociklopentanamin hidrohlorid (73%) u vidu čvrste supstance bele boje.
[0347] (R)-benzil (3,3-difluorociklopentil)karbamat i (S)-benzil (3,3-difluorociklopentil)karbamat. U smešu 3,3-difluorociklopentanamin hidrohlorida (1 ekviv.) i CbzCl (1.5 ekviv.) u DCM (1.3 M) dodat je, odjednom, TEA (3 ekviv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. U smešu je dodata voda, mešanje je nastavljeno tokom 20 min, i vodena faza je ekstrahovana pomoću DCM. Kombinovana organska faza je isprana zasićenim fiziološkim rastvorom, osušena anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana u vakuumu kako bi dala benzil (3,3-difluorociklopentil)karbamat (prinos: 62%) u vidu čvrste supstance bele boje. SFC razdvajanje smeše pomoću OD-3S_4_5%-40%_3ML Kolona: Chiralcel OD-3 100x4.6 mm I.D., 3 mm Mobilna faza: izo-propanol (0.05% DEA) u CO2od 5% do 40% Stopa protoka: 3 mL/min Talasna dužina: 220 nm) dalo je (R)-benzil (3,3-difluorociklopentil)karbamat i (S)-benzil (3,3-difluorociklopentil)karbamat.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: δ7.40-7.33 (m, 5H), 5.14-5.10 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 2.51 (qd, J = 14.26, 8.28 Hz, 1H), 2.24-2.01(m, 4H) 1.71-1.70 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 256.3 [M+H]<+>.
[0348] (R)-3,3-difluorociklopentanamin. U rastvor (R)-benzil (3,3-difluorociklopentil)karbamat (1 ekviv.) u MeOH (0.15 M), dodat je Pd/C (0.1 ekviv., 10 tež.% Pd) pod N2. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i pročišćena pomoću H2nekoliko puta. Smeša je mešana pod H2(20 psi) na sobnoj tempearure tokom 18 h. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu kako bi dao (R)-3,3-difluorociklopentanamin (57%) u vidu ulja žute boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.37-3.30 (m, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.35-2.20 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 3H), 1.46-1.41 (m, 1H).
[0349] cis-4-((2-(((R)-3,3-difluorociklopentil)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamid. U smešu (R)-3,3-difluorociklopentanamina (1.00 ekviv.) i cis-4-((2-hloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamida (1.50 ekviv.) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u DMF (0.5 M), dodat je, odjednom, DIEA (2 ekviv.), na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Smeša je prečišćena pomoću prep-HPLC kako bi dala cis-4-((2-(((R)-3,3-difluorociklopentil)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamid (60%) u vidu čvrste supstance žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.02-8.96 (m, 1H), 8.69-8.48 (m, 1H), 5.90 (d, J=5.65 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.45-
1
4.28 (m, 2H), 2.64 (qd, J= 13.85, 8.03 Hz, 1H), 2.29-2.39 (m, 5H), 1.96-1.84 (m, 9H). MS (ESI) m/z = 385.1 [M+H]<+>.
[0350] cis-4-((5-amino-2-(((R)-3,3-difluorociklopentil)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamid. U rastvor cis-4-((2-(((R)-3,3-difluorociklopentil)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamid (1.00 ekviv.) u MeOH (0.02 M) dodat je Pd/C (0.1 ekviv., 10 tež.% Pd) pod N2. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i pročišćena pomoću H2nekoliko puta. Smeša je mešana pod H2(20 psi) na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu kako bi dao cis-4-((5-amino-2-(((R)-3,3-difluorociklopentil)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamid (94%) u vidu čvrste supstance svetlo ljubičaste boje. MS (ESI) m/z = 355.2 [M+H]<+>.
[0351] cis-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((R)-3,3-difluorociklopentil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid. U smešu cis-4-((5-amino-2-(((R)-3,3-difluorociklopentil)amino)pirimidin-4-il)amino) cikloheksankarboksamida (1 ekviv.) u DMF (0.35 M), dodat je 1,5-dihloro-3-fluoro-2-izotiocijanatobenzen (1 ekviv., pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h. U smešu je dodat DIC (2 ekviv.), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su cis-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((R)-3,3-difluorociklopentil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid (30%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm: 8.01 (s, 1H), 7.62-7.24 (m, 2H), 4.54- 4.52(m, 2H), 2.89-2.65 (m, 2H), 2.71 2.62 (m, 2H), 2.35-2.24 (m, 5H), 2.11-2. 04 (m, 1H), 1.81-1.74(m, 5H). MS (ESI) m/z = 542.1 [M+H]<+>.
Primer 41. (lS,4s)-4-(8-((2,6-dihloro-4-cijanofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4- il)amino)-9H -purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0352]
[0353] 3-metiltetrahidropiran-4-on. U ohlađeni (0 °C) rastvor DIA (1.1 ekviv.) u anhidrovanom THF (0.6 M), dodavan je n-BuLi (1.2 ekviv., 2.5 M u heksanu) u kapima, tokom 40 min. Nakon
2
dodavanja, smeša je mešana 30 min na 0 °C i zatim ohlađena na -78 °C. Rastvor tetrahidropiran-4-ona (1 ekviv.) i HMPA (1 ekviv.) u THF (6 M) dodavan je u kapima tokom 2 h. Metiljodid (3 ekviv.) je dodavan u kapima na -78 °C. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim je reakcija zaustavljena dodavanjem limunske kiseline, i ekstrahovana je etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu kako bi dao 3-metiltetrahidropiran-4-on u vidu ulja žute boje (15%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.304.23 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.73 (dt, J = 3.1, 11.5 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 2H), 2.41 (td, J = 2.7, 14.1 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[0354] trans-N-benzil-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amin 4 trans i cis-N-benzil-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amin. U smešu 3-metiltetrahidropiran-4-ona (1.1 ekviv.) i fenilmetanamina (1 ekviv.) u MeOH (0.9 M) dodati su sirćetna kiselina (1 ekviv.) i NaBH3CN (1.5 ekviv.) at 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i podeljen na DCM i vodeni kalijum karbonat. Razdvojena organska faza je osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobili trans-N-benzil-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amin (12%) i cis-N-benzil-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amin u vidu čvrste supstance bele boje (13%). trans-<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 4.03- 4.0 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 4.6, 11.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.78 (m, 1H), 3.38 (dt, J = 2.2, 11.8 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.40 (dt, J = 4.1, 10.3 Hz, 1H), 2.01 (tdd, J = 2.1, 4.2, 13.0 Hz, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 1H), 1.66 -1.53 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H). cis-<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm: 7.40 - 7.31 (m, 4H), 7.29-7.23 (m, 1H), 3.92 (td, J = 3.4, 11.4 Hz, 1H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 2.5, 11.4 Hz, 1H), 3.40 (dt, J = 3.0, 11.4 Hz, 1H), 2.85 (td, J = 4.3, 10.8 Hz, 1H), 1.98 (dq, J = 4.0, 6.7 Hz, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[0355] (3R,4S)-N-benzil-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amin i (3S,4R)-N-benzil-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amin. Trans-N-benzil-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amin 5A trans (2.6 g 12.6 mmol) razdvojen je pomoću hiralne-HPLC (AD-3S_3_5_40_3ML Kolona: Chiralpak AD-3 100x4.6 mm I.D., 3um Mobilna faza: MeOH (0.05% DEA) u CO2od 5% do 40% Stopa protoka: 3 mL/min Talasna dužina: 220 nm), kako bi dao (3R,4S)-N-benzil-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amin u vidu bezbojnog ulja i (3S,4R)-N-benzil-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amin u vidu čvrste supstance bele boje.
[0356] (3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amin hidrohlorid. U rastvor (3S,4R)-N-benzil-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amin (1 ekviv.) u anhidrovanom MeOH (0.12 M), dodat je Pd/C (0.1 ekviv., 10 tež. % Pd/C) pod atmosferom N2. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i pročišćena vodonikom nekoliko puta. Reakciona smeša je mešana pod vodoničnim balonom tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita i isprana pomoću MeOH. Filtrat je obrađen sa 4 M HCl/MeOH i koncentrovan kako bi dao (3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amin hidrohlorid u vidu čvrste supstance bele boje (86%).
[0357] (1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamid.. U rastvor (1s,4s)-4-((2-hloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamida (1 ekviv.) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u anhidrovanom DMF (0.5 M), dodati su (3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amin hidrohlorid (1 ekviv.) i DIEA (3 ekviv.). Reakcioni rastvor je razblažen fiziološkim rastvorom. Obrazovana čvrsta supstanca koja je precipitirala je sakupljena filtracijom kako bi dala (1 S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamid (63%).
[0358] (1S,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamid. U rastvor (1s,4s)-4-((2-hloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamida (1 ekviv.) u MeOH (0.1 M) dodat je Pd/C (0.1 ekviv, 10 tež.% Pd) u atmosferi azota. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i pročišćena vodonikom nekoliko puta. Reakciona smeša je mešana pod vodoničnim balonom 16 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita i isprana pomoću MeOH. Filtrat je koncentrovan u vakuumu kako bi dao (1S,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamid (82%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.51 (s, 1 H), 5.58-5.28 (m, 3 H), 4.38 (d, J=8.92 Hz, 1 H), 4.14 (s, 1 H), 4.02-3.93 (m, 1 H), 3.89 (dd, J= 11.54, 4.38 Hz, 1 H), 3.693.56 (m, 1 H), 3.55-3.42 (m, 1H), 3.12 (t, J= 11.12 Hz, 1 H), 2.48 (s, 2 H), 2.33 (td, J= 8.30, 3.94 Hz, 1 H), 2.12-2.00 (m, 1 H), 1.94-1.70 (m, 8 H), 1.45 (qd, J = 12.02, 4.58 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 6.68 Hz, 3H).
[0359] (1S,4s)-4-(8-((2,6-dihloro-4-cijanofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid. U rastvor (1S,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamida (1 ekviv.) u anhidrovanom DMF (0.17 M), dodat je 3,5-dihloro-4-izotiocijanatobenzonitril (1 ekviv.) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano). Reakcija je mešana 90 min na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat DIC (2 ekviv.) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi preko noći. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1S,4s)-4-(8-((2,6-dihloro-4-cijanofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid (59%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm: 7.82 (s, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 4.63-4.41 (m, 1 H), 3.99 (dd, J = 11.42, 4.02 Hz, 1 H), 3.91 (dd, J = 11.48, 4.32 Hz, 1 H), 3.84-3.61 (m, 2 H), 3.32-3.22 (m, 1 H), 2.86 (d, J = 12.56 Hz, 2 H), 2.66 (s, 1 H), 2.35
4
(d, J=13.04 Hz, 2 H), 2.07-1.95 (m, 1 H), 1.87-1.65 (m, 5 H), 1.54 (qd, J=12.16, 4.52 Hz, 1 H), 0.93 (d, J= 6.64 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z = 544 [M+H]<+>.
Primer 42. (1S,4s)-1-metil-4-(2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trihlorofenil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0360]
[0361] Etil (1S,4s)-1-metil-4-(2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trihlorofenil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksilat. U smešu etil (1S,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksilata (1 ekviv., pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u DMF (0.35 M), dodat je 1,3,5-trihloro-2-izotiocijanatobenzen (1 ekviv.). Smeša je mešana na 15-20 °C 1.5 h. DIC (1 ekviv.) je dodat u reakciju odjednom. Smeša je mešana na 15-20 °C tokom 16 h. Reakcija je razblažena vodom, ekstrahovana etil acetatom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (parafinsko ulje/etil acetat=5:1∼1:1) kako bi dao (1S,4s)-etil 1-metil-4-(2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trihlorofenil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksilat (88%) u vidu čvrste supstance žute boje.
[0362] (1S,4s)-1-metil-4-(2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trihlorofenil) amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksilna kiselina. U rastvor (1S,4s)-etil 1-metil-4-(2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trihlorofenil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksilata(1 ekviv.) u MeOH/vodi (4/1, 0.1 M), dodat je NaOH (6 ekviv.). Reakcija je refluksovana tokom 30 h. Reakcija je koncentrovana, razblažena vodom, i ekstrahovana etil acetatom. Vodena faza je zakišeljena pomoću 3M HCl do pH = 3∼5, ekstrahovana pomoću DCM, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana kako bi dala (1S,4s)-1-metil-4-(2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trihlorofenil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksilnu kiselinu (53%) u vidu čvrste supstance žute boje. MS (ESI) m/z = 567.1 [M+H]<+>.
[0363] (1S,4s)-1-metil-4-(2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trihlorofenil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid. U smešu cis-1-metil-4-(2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trihlorofenil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksilne kiseline (1 ekviv.) u DMF (0.4 M) dodati su HATU (1 ekviv.), DIEA (2 ekviv.) i NH4Cl (3 ekviv.), odjednom, na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1S,4s)-1-metil-4-(2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trihlorofenil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid (19%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm: 7.99 (s, 1H), 7.61-7.48 (m, 2H), 4.51-4.40 (m, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 2.88 - 2.69 (m, 2H), 2.48 - 2.33 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 3H), 1.59-1.36 (m, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H). MS (ESI) m/z = 566.2 [M+H]<+>.
Primer 43. (1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trifluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0364]
[0365] (1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trifluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid. U smešu (1S,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamida (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) (1 ekviv.) u DMF (0.2 M), dodat je odjednom 1,3,5-trifluoro-2-izotiocijanatobenzen (1.2 ekviv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Dodat je DIC (2 ekviv.) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 20 h. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trifluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid (47%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm: 8.00 (s, 1H), 7.07 - 6.83 (m, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 4.3, 11.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 2.92 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.35 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 5H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z = 504.4 [M+H]<+>.
Primer 44. (1S,4s)-4-(8-((4-hloro-2,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0366]
[0367] (1S,4s)-4-(8-((4-hloro-2,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid. U smešu (1S,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamida (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano (1 ekviv.) u DMF (0.09 M) dodat je 5-hloro-1,3-difluoro-2-izotiocijanatobenzen (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) (1.2 ekviv.), odjednom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 8 h. Dodat je DIC (2 ekviv.) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 20 h. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1S,4s)-4-(8-((4-hloro-2,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid (44%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm: 8.02 (s, 1H), 7.29 - 7.06 (m, 2H), 4.58 - 4.33 (m, 1H), 3.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 4.3, 11.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.35 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 11.8 Hz, 5H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H). MS (ESI) m/z = 520.3 [M+H]<+>.
Primer 45. (1S,4s)-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid
[0368]
[0369] (1S,4s)-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid. U rastvor (1S,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksankarboksamida (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano (1 ekviv.) u anhidrovanom DMF (0.2 M), dodat je 1,5-dihloro-3-fluoro-2-izotiocijanatobenzen (1 ekviv., pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano). Reakcija je mešana 90 min na sobnoj temperaturi. Dodat je DIC (2 ekviv.) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi preko noći. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1S,4s)-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid (40%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm: 8.00 (s, 1 H), 7.63-7.20 (m, 2 H), 4.45 (s, 1 H), 3.99 (dd, J = 11.36, 4.08 Hz, 1 H), 3.91 (dd, J = 11.48, 4.32 Hz, 1 H), 3.86-3.66 (m, 2 H), 3.32-3.25 (s, 1H), 3.01-2.77 (s, 2 H), 2.67 (s, 1 H), 2.35 (d, J = 13.04 Hz, 2 H), 2.02 (d, J = 12.80 Hz, 1 H), 1.88-1.64 (m, 5 H), 1.62-1.44 (m, 1 H), 0.93 (d, J = 6.64 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z = 536.2 [M+H]<+>.
Primer 46. (1s,4s)-4-(8-((4-hloro-2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid
[0370]
[0371] 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril. U rastvor 1,4 dioksaspiro[4.5]dekan-8-ona (1 ekviv.), etanola (1.78 ekviv.) i toluenesulfonilmetil izocijanida (1.3 ekviv.) u DME (0.3 M), na 10 °C, dodat je, iz nekoliko puta, kalijum 2-metilpropan-2-olat (2.3 ekviv.). Reakcija je mešana na -10 °C tokom 1 h, i 15 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance bež boje, rastvorena u vodi i ekstrahovana etrom. Kombinovani ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom i osušeni. Koncentrovanje pod sniženim pritiskom dalo je ulje narandžaste boje. Ovaj materijal je prečišćen destilacijom [(103 °C (uljano kupatilo 150 °C) na oko 2-3 mbar] kako bi dao 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-on u vidu bezbojnog ulja (prinos 87%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.88-4.02 (m, 4 H), 2.56-2.74 (m, 1 H), 1.79-2.05 (m, 6 H), 1.50-1.71 (m, 2H).
[0372] Metil-4-okso-cikloheksankarbonitril. U rastvor 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (1 ekviv.) u THF (0.5 M), na 0 °C, dodat je, u kapima, 1 M litijum bis(trimetilsilil)amid u THF (1.25 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 1 h na 0 °C pre nego što je dodat jodometan (1.5 ekv.). Nakon 1 h mešanja na 0 °C, reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 h. Reakcija u reakcionoj smeši je zaustavljena zasićenim vodenim amonijum hloridom i ekstrahovana je etil acetatom. Organske faze su kombinovane i isprane pomoću zasićenog vodenog natrijum hlorida. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog MgSO4, filtriran, i koncentrovan. Sirovi proizvod je mešan sa hlorovodoničnom kiselinom (2 ekviv.) u acetonu (0.3 M) na 25 °C tokom 5 h. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i pH je podešen na 8 pomoću 3N natrijum hidroksida. Smeša je ekstrahovana etrom. Organski delovi su kombinovani, osušeni preko MgSO4, i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom, kako bi dao 1-metil-4-okso-cikloheksankarbonitril u vidu čvrste supstance bele boje (prinos 56%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.41-2.48 (m, 2H), 2.23-2.34 (m, 2H), 2.09-2.23 (m, 2H), 1.86 (td, J = 13.18, 4.49 Hz, 2H), 1.37-1.47 (m, 3H). MS (ESI) m/z = 138.3 [M+H]<+>.
[0373] (1s,4s)-4-(benzilamino)-1-metilcikloheksankarbonitril. U rastvor 1-metil-4 oksocikloheksankarbonitrila (1 ekviv.) u MeOH (0.5 M), dodat je fenilmetanamin (3 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 2 h na sobnoj temperaturi. Rastvor je ohlađen na -78 °C i dodat je, u kapima, litijum borohidrid (2M u THF, 1.1 ekviv.). Rastvor je ostavljen da se polako zagreje do sobne temperature preko noći. Nakon 12 h, reakcija u reakcionoj smeši je zaustavljena zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je kombinovana i isprana pomoću zasićenog vodenog natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran, i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen kako bi dao jedinjenje iz naslova, ((1s,4s)-4-(benzilamino)-1-metilcikloheksankarbonitril, u vidu čvrste supstance bele boje (8:1 cis:trans).
<1>H NMR (400 MHz, CHCl3) δ ppm: 7.29-7.40 (m, 4 H), 7.23-7.28 (m, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 2.46 (tt, J = 10.98, 3.66 Hz, 1 H), 1.95-2.06 (m, 4 H), 1.45-1.58 (m, 2 H), 1.23-1.40 (m, 5 H). MS (ESI) m/z = 229.2 [M+H]<+>.
[0374] (1s,4s)-4-(benzilamino)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid. U rastvor (1s,4s)-4-(benzilamino)-1-metilcikloheksankarbonitrila (1 ekviv.) u 1,4-dioksanu (4.75 M), dodata je sumporna kiselina 95-98% (5 ekviv.). Reakcije je mešana na 100 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i reakcija zaustavljena zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i pH je podešen na 8 natrijum karbonatom. Rastvor je ekstrahovan pomoću DCM/MeOH. Organske faze su kombinovane i isprane zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom. Organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom kako bi dao 8/1 smešu dijastereoizomera (1s,4s)-4-(benzilamino)-1-metilcikloheksan-1-karboksamida u vidu čvrste supstance bele boje (prinos 83%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.25-7.35 (m, 4 H), 7.14-7.24 (m, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 3.69 (s, 2 H), 2.24-2.35 (m, 1 H), 2.07 (d, J= 12.50 Hz, 2 H), 1.63-1.75 (m, 2 H), 0.92-1.17 (m, 7 H). MS (ESI) m/z = 247.2 [M+H]<+>.
[0375] (1s,4s)-4-amino-1-metilcikloheksan-1-karboksamid. U rastvor (1s,4s)-4-(benzilamino)-1-metilcikloheksankarboksamida (1 ekviv.) u MeOH (0.5 M), dodat je Pd/C (0.015 ekviv, 10 tež.%). Rastvor je mešan pod vodonikom (1 atm) na sobnoj temperaturi, tokom 15 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana kako bi dala (1s,4s)-4-amino-1-metilcikloheksan-1-karboksamid u vidu čvrste supstance bele boje (100%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.07 (br. s., 1 H), 6.75 (br. s., 1 H), 2.38-2.48 (m, 1 H), 1.97-2.13 (m, 2 H), 1.45-1.60 (m, 2 H), 0.96-1.11 (m, 7 H). MS (ESI) m/z = 157.2 [M+H]<+>.
[0376] (1s,4s)-4-((2-hloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid.
U rastvor (1s,4s)-4-amino-1-metilcikloheksankarboksamida (1 ekviv), DIEA (1.5 ekviv.) u DCM (0.5 M), na -78 °C, dodavana je u kapima suspenzija 2,4-dihloro-5-nitropirimidina (1.0 ekviv.) u THF (1.5 M). Reakcija je mešana na -78 °C tokom 1 h, i ostavljena da se zagreje do sobne temperature tokom 2 h. Reakcija je mešana još jedan sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana. Sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom. Dobijena čvrsta supstanca je triturirana nekoliko puta u etil acetatu kako bi dala (1s,4s)-4-((2-hloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid u vidu čvrste supstance žute boje (prinos 65%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.54 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 3.98-4.15 (m, 1 H), 2.16 (d, J = 13.28 Hz, 2 H), 1.73 (dd, J = 12.69, 3.32 Hz, 2 H), 1.50-1.65 (m, 2 H), 1.16-1.28 (m, 2 H), 1.06 (s, 3 H). MS (ESI) m/z = 314.0 [M+H]<+>.
[0377] (1s,4s)-1-metil-4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamid. (1s,4s)-4-((2-hloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid (1 ekviv.) i tetrahidro-2H-piran-4-amin hidrohlorid (1 ekviv.) pomešani su u suspenziju u THF (0.06 M) na sobnoj temperaturi. Dodat je DIEA (4 ekviv.) i
1
reakcija je mešana na 50 °C preko noći. Zapremina reakcione smeše je smanjena u vakuumu i upotrebljena direktno u sledećem koraku.
[0378] (ls,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid. U rastvor (1s,4s)-1-metil-4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksamida (1 ekviv.) u MeOH (0.05 M), dodat je Pd/C (0.1 ekviv, 10 tež.% Pd). Reakcija je mešana pod pritiskom od 1 atm H2preko noći. Reakcija je filtrirana kroz celit i filtrat je redukovan u vakuumu kako bi dao (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksankarboksamid (prinos 91 %). MS (ESI) m/z = 349.3 [M+1]<+>.
[0379] (1s,4s)-4-(8-((4-hloro-2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid. U rastvor (1s,4s)-4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksankarboksamida (1 ekviv.) u DMF (0.15 M), dodat je 5-hloro-1,3-difluoro-2-izotiocijanatobenzen (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) (1.09 ekviv.) kako bi dao žuti rastvor. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. U reakcionu smešu je dodat EDC (1.09 ekviv.) i smeša je zagrevana na 50°C tokom 1.5 h. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1s,4s)-4-(8-((4-hloro-2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid (38%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (s, 1 H) 7.43 (d, J = 7.81 Hz, 1 H) 7.21-7.30 (m, 1H) 7.10-7.21 (m, 1 H) 6.67 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) 6.49 (d, J = 7.03 Hz, 1 H) 4.17-4.44 (m, 1 H) 3.71-3.86 (m, 3 H) 3.42-3.62 (m, 2 H) 2.49-2.67 (m, 1H) 2.26 (t, J = 12.89 Hz, 2 H) 1.72-1.88 (m, 2 H) 1.61 (d, J = 10.54 Hz, 1 H) 1.54 (d, J = 10.54 Hz, 1 H) 1.33-1.47 (m, 2 H) 1.11-1.27 (m, 2 H) 0.95-1.09 (m, 3 H). MS (ESI) m/z = 520.2 [M]<+>.
Primer 47. (1R,4s)-4-(2-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-8-((2,4,6-trihlorofenil)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid
[0380]
[0381] (1R,4s)-4-((2-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid. (1s,4s)-4-((2-hloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-
1 1
metilcikloheksan-1-karboksamid (1 ekviv.) i (S)-2-aminopropan-1-ol (1.03 ekviv.) pomešani su u suspenziju u THF (0.3 M) i dodat je DIEA (4 ekviv.). Reakcija je mešana na 50 °C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i korišćena bez dodatnog prečišćavanja.
[0382] (1R,4s)-4-((5-amino-2-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid. U rastvor (1R,4s)-4-((2-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksamida (1 ekviv.) u MeOH (0.1 M), dodat je Pd/C (0.1 ekviv., 10 tež.% Pd) i reakcija je pročišćena u vakuumu, a nakon toga u H2. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi pod H2. Reakcija je filtrirana kroz celit i koncentrovana kako bi dala (1R,4s)-4-((5-amino-2-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid (99 %). MS (ESI) m/z = 323.4 [M+1]<+>.
[0383] (1R,4s)-4-(2-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-8-((2,4,6-trihlorofenil)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid. (1R,4s)-4-((5-Amino-2-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid (1 ekviv.) i 1,3,5-trihloro-2-izotiocijanatobenzen (1.1 ekviv.) u DMF (0.15 M) su mešani na sobnoj temperaturi 1 h. U ovu reakciju je dodat EDC (2 ekviv.) dodat je i smeša je zagrevana na 50 °C tokom 1.5 h. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1R,4s)-4-(2-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-8-((2,4,6-trihlorofenil)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid (28%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.51-7.64 (m, 2 H), 7.25 (br.s., 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.12 (d, J = 6.31 Hz, 1 H), 4.70 (t, J = 5.99 Hz, 1 H), 4.39 (t, J = 3.94 Hz, 1 H), 3.77-3.93 (m, 1 H), 3.42-3.57 (m, 1 H), 3.21-3.30 (m, 1 H), 2.58-2.73 (m, 3 H), 2.29 (t, J = 10.56 Hz, 1 H), 1.63 (br. s., 1 H), 1.20-1.35 (m, 2 H), 1.11-1.19 (m, 2 H), 1.09 (s, 2 H). MS (ESI) m/z = 527 [M+H]<+>.
Primer 48. (1R,4s)-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-9H-purin-9- il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid
[0384]
[0385] (1R,4s)-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid. ((1R,4s)-4-((5-amino-2-(((S)-1-
1 2
hidroksipropan-2-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid (1 ekviv., pripremljen kao što je u ovom dokumentu prikazano) i 1,5-dihloro-3-fluoro-2-izotiocijanatobenzen (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) (1.1 ekviv.) mešani su u DMF (0.15 M) 1 h. EDC (2 ekviv.) je dodat u reakcionu smešu i mešanje je nastavljeno na 50 °C tokom 1.5 h. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1R,4s)-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid (22%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.52 - 7.64 (m, 1 H) 7.36 - 7.49 (m, 1 H) 7.26 (br. s., 1 H) 6.74 - 6.93 (m, 1 H) 6.12 (br. s., 1 H) 4.67 - 4.81 (m, 1 H) 4.28 - 4.49 (m, 1 H) 3.86 (dt, J = 12.53, 6.50 Hz, 1 H) 3.45 - 3.63 (m, 1 H) 3.21 - 3.28 (m, 1 H) 2.72 (d, J = 17.65 Hz, 1 H) 2.56 - 2.69 (m, 2 H) 2.18 - 2.33 (m, 1 H) 1.60 (br. s., 2 H) 1.19 - 1.32 (m, 2 H) 1.07 - 1.19 (m, 4 H). MS (ESI) m/z = 510.2 [M+H]<+>.
Primer 49. (1R,4s)-4-(8-((2,6-dihloro-4-cijanofenil)amino)-2-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid
[0386]
[0387] (1R,4s)-4-(8-((2,6-dihloro-4-cijanofenil)amino)-2-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid. ((1R,4s)-4-((5-amino-2-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid (1 ekviv., pripremljen kao što je prikazano u ovom dokumentu) i 3,5-dihloro-4-izotiocijanatobenzonitril (1.1 ekviv.) mešani su u DMF (0.15 M). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. EDC (2 ekviv.) je dodat u reakcionu smešu, i reakcija je mešana na 50 °C tokom 1.5 h. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1R,4s)-4-(8-((2,6-dihloro-4-cijanofenil)amino)-2-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid (6%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.01 (s, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.25 (br. s., 1 H) 6.82 (s, 1 H) 6.21 (br. s., 1 H) 4.71 (t, J = 5.99 Hz, 1 H) 4.31 - 4.48 (m, 1 H) 3.77 - 3.92 (m, 1 H) 3.53 (dt, J= 10.40, 4.89 Hz, 1 H) 3.20 - 3.30 (m, 1 H) 2.53 - 2.74 (m, 3 H) 2.28 (t, J = 10.56 Hz, 1 H) 1.62 (br. s., 1 H) 1.20 - 1.34 (m, 1 H) 1.10 - 1.20 (m, 2 H) 1.09 (s, 2 H). MS (ESI) m/z = 5172 [M+H]<+>.
Primer 50. (1S,4s)-4-(8-((2,6-dihloro-4-cijanofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid
1
[0389] (1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid. U smešu (1s,4s)-4-((2-hloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksamida (1.00 ekviv.) i (3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin hidrohlorida (1.02 ekviv.) u DMF (0.3 M), dodat je DIEA (2.2 ekviv.). Smeša je mešana na 30 °C tokom 16 h. Smeša je razblažena sa H2O i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovana organska faza je isprana zasićenim fiziološkim rastvorom, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu kako bi dala (1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid (prinos 99% prinos) u vidu čvrste supstance žute boje. Sirovi proizvod je korišćen bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI) m/z = 397.1 [M+H]<+>.
[0390] (1S,4s)-4-((5-Amino-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid. U rastvor (1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksamida (1.0 ekviv.) u MeOH (0.25 M), dodat je Pd/C (0.1 ekviv, 10 tež.% Pd). Suspenzija je degazirana pod vakuumom i pročiščena pomoću H2nekoliko puta. Reakcija je mešana pod H2balonom (15 psi) na 30 °C tokom 2 h. Smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu kako bi dala (1S,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid (90%) u vidu čvrste supstance svetlo ljubičaste boje. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI) m/z = 367.2 [M+H]<+>.
[0391] (1S,4s)-4-(8-((2,6-dihloro-4-cijanofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid. U rastvor (1S,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksamida (1 ekviv.) u DMF (0.14 M). dodat je 3,5-dihloro-4-izotiocijanatobenzonitril (1.00 ekviv) (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano). Smeša je mešana na 30 °C tokom 2 h. DIC (2 ekviv.) je dodat i smeša je mešana na 30 °C tokom 16 h.
1 4
Smeša je razblažena pomoću H2O i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane zasićenim fiziološkim rastvorom, osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1S,4s)-4-(8-((2,6-dihloro-4-cijanofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-l-metilcikloheksan-1-karboksamid (64%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm: 7.82 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 4.62 - 4.45 (m, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.93 - 3.90 (m, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 2.79 - 2.73 (m, 2H), 2.41 - 2.38 (m, 2H), 2.23 - 2.20 (m, 1H), 1.84 - 1.81 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.45 - 1.39 (m, 2H), 1.25 (s, 3H). MS (ESI) m/z = 561.1 [M+H]<+>.
Primer 51. (1S,4s)-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid
[0392]
[0393] Etil (1S,4s)-1-metil-4-((2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilat. U smešu etil (1s,4s)-4-((2-hloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksilata (1 ekviv.) i (3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amin hidrohlorida (1.05 ekviv.) u DMF (0.4 M), dodat je DIEA (2.3 ekviv.), odjednom, na sobnoj temperaturi, pod N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakcija je razblažena vodom, i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani kako bi dala etil (1S,4s)-1-metil-4-((2-(((3 S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilat (98%). MS (ESI) m/z 422.2 [M+1]<+>.
[0394] Etil (lS,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat. U rastvor etil (1S,4s)-1-metil-4-((2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)cikloheksan-1-karboksilata (1 ekviv.) u MeOH (0.2 M), dodat je Pd/C (0.1 ekviv, 10 tež.% Pd) pod N2. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i pročišćena pomoću H2nekoliko puta. Smeša je mešana pod H2na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj
1
celita i filtrat je koncentrovan kako bi dao etil (1S,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3 metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (99%).
[0395] Etil (1S,4s)-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat. U smešu etil (1S,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksilata (1 ekviv.) u DMF (0.1 M) dodat je 1,5-dihloro-3-fluoro-2-izotiocijanatobenzen (pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) (1 ekviv.). Smeša je mešana na 15-20 °C tokom 1.5 h. DIC (2 ekviv.) je dodat reakciji, odjednom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakcija je razblažena vodom, ekstrahovana pomoću etil acetata, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen putem hromatografije na koloni kako bi dao etil (1S,4s)-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3 S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (90%) u vidu žuto obojene čvrste supstance.
[0396] (1S,4s)-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina. U rastvor etil (1S,4s)-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksilata (1 ekviv.) u MeOH/vodi (0.2M.4/1), dodat je NaOH (3 ekviv). Reakcija je refluksovana tokom 48 h. Reakcija je koncentrovana, razblažena vodom, i ekstrahovan etil acetatom. Vodena faza je zakišeljena pomoću 3 M HCl do pH= 3∼5, ekstrahovana pomoću DCM, organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan kako bi dao (1S,4s)-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksilnu kiselinu (53%) u vidu čvrste supstance žute boje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm: 7.70 (s, 1H), 7.47-7.31 (m, 2H), 4.02 - 3.75(m, 4H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 2.27 - 2.61 (m, 1H), 2.45 - 2.41 (m, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 3H), 1.85 - 1.81 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.51 -1.43(m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.94 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
[0397] (lS,4s)-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid. U smešu (1S,4s)-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksilne kiseline (1 ekviv.) u DMF (0.19 M) dodati su HATU (1.1 ekviv.), TEA (1.1 ekviv.) i NH4Cl (1.1 ekviv.), odjednom, na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1S,4s)-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9Hpurin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid (37%).<1>H NMR (400 MHz, CHCl3) δ ppm: 7.87 (s, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 2H), 4.40 - 4.34 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H),
1
3.76 - 3.70 (m, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.61-1.41 (m, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.92 (d, J = 8.0 Hz,
3H). MS (ESI) m/z = 550.2 [M+H]<+>.
Primer 52. (1R,4s)-4-(8-((2-hloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid
[0398]
[0399] Etil (1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat. U smešu etil (1s,4s)-4-((2-hloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksilata (1 ekviv., pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) i (3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin hidrohlorida (1.1 ekviv., pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u DMF (0.1 M), dodat je DIEA (3 ekviv.), i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakcija je razblažena vodom, i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski rastvarači su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani kako bi dala etil (1R,4s)-4-((2-(((3 S,4S)-3 -fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5 -nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (96%). MS (ESI) m/z = 426.2 [M+H]<+>.
[0400] Etil (1R,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat. U rastvor etil (1 R,4s)-4-((2-(((3 S,4S)-3 -fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksilata (1 ekviv.) u MeOH (0.2 M), dodat je Pd/C (0.1 ekviv., 10 tež.% Pd) pod atmosferom N2. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i pročišćena vodonikom nekoliko puta. Reakciona smeša je mešana pod vodoničnim balonom na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita i koncentrovana kako bi dala etil (1R,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (95%) u vidu čvrste supstance ljubičasto obojene. MS (ESI) m/z = 396.2 [M+H]<+>.
[0401] Etil (1R,4s)-4-(8-((2-hloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat. U rastvor etil (1R,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-
1
metilcikloheksan-1-karboksilata (1 ekviv.) u DMF (0.4 M), dodat je 1-hloro-3,5-difluoro-2-izotiocijanatobenzen (1 ekviv.). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 90 min. Dodat je DIC (2 ekviv.) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je mešana tokom 18 h. Reakcija je razblažena vodom, ekstrahovana etil acetatom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni kako bi dao etil (1R,4s)-4-(8-((2-hloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (86%) u vidu čvrste supstance žute boje. MS (ESI) m/z = 567.2 [M+H]<+>.
[0402] (1R,4s)-4-(8-((2-hloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina. U rastvor etil (1R,4s)-4-(8-((2-hloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksilata (1 ekviv.) u MeOH/voda (0.1 M, 4/1), dodat je NaOH (5 ekviv). Reakcija je refluksovana tokom 48 h. Reakcija je razblažena vodom, i ekstrahovana etil acetatom. Vodena faza je podešena pomoću 3 M HCl na pH=3∼5, ekstrahovana pomoću DCM, organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan kako bi dao (1R,4s)-4-(8-((2-hloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1 -metilcikloheksan-1-karboksilnu kiselinu (51%) u vidu čvrste supstance žute boje.
<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm: 7.86 (s, 1H), 7.39 - 6.92 (m, 2H), 4.84 - 4.71 (m, 1H), 4.58 - 4.43 (m, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 4.06 - 3.77 (m, 3H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.46 - 2.33 (m, 2H), 2.01 - 1.81 (m, 4H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.30 (s, 3H).
[0403] (1R,4s)-4-(8-((2-hloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid. U smešu (1R,4s)-4-(8-((2-hloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksilne kiseline (1 ekviv.) u DMF (0.1 M), dodati su, odjednom, HATU (1.1 ekviv.), TEA (2 ekviv.) i NH4Cl (2 ekviv.), na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana tokom 24 h. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1R,4s)-4-(8-((2-hloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid (15%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm: 7.92 (s, 1H), 7.29 - 7.03 (m, 2H), 4.85 - 4.60 (m, 1H), 4.50 - 4.35 (m, 1H), 4.26-4.11 (m, 2H), 4.07 - 3.70 (m, 3H), 2.85 - 2.69 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 3H), 1.55 - 1.38 (m, 2H), 1.25 (s, 3H). MS (ESI) m/z = 538.2 [M+H]<+>.
Primer 53. (1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trihlorofenil)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid
[0404]
1
[0405] (1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid. U smešu (1s,4s)-4-((2-hloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksamida (1 ekviv., pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) i (3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin hidrohlorida (1.02 ekviv, pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u DMF (0.3 M), dodat je DIEA (2.20 ekviv.), i smeša je mešana na 300°C tokom 16 h. Smeša je razblažena sa H2O i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane zasićenim fiziološkim rastvorom, osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu kako bi dale (1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid (99%). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI) m/z = 397.1 [M+H]<+>.
[0406] (1S,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid. U rastvor (1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksamida (1.0 ekviv.) u MeOH (0.1 M), dodat je Pd/C (0.1 ekviv, 10 tež.% Pd). Suspenzija je degazirana pod vakuumom i pročišćena pomoću H2nekoliko puta. Reakcija je mešana pod H2na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu kako bi dala (1S,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid (90%). Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI) m/z = 367.2 [M+H]<+>.
[0407] (1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trihlorofenil)amino)-9Hpurin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid. U rastvor (1S,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-11-metilcikloheksan-1-karboksamida (1.0 ekviv.) u DMF (0.4 M), dodat je 1,3,5-trihloro-2-izotiocijanatobenzen (1.0 ekviv.). Smeša je mešana na 30 °C tokom 2 h. Dodat je DIC (2.0 ekviv.) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Smeša je razblažena sa H2O i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovana organska faza je isprana zasićenim fiziološkim rastvorom, osušena
1
preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trihlorofenil)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid (40%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm: 8.02 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 4.63 - 4.46 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.93 - 3.90 (m, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.62 - 3.60 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 2H), 2.42 -2.38 (m, 2H), 2.21 (s, 1H), 1.85 (s, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.47 - 1.41 (m, 2H), 1.25 (s, 3H). MS (ESI) m/z = 570.1 [M+H]<+>.
Primer 54. (lS,4s)-4-(8-((2-hloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4- il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid
[0408]
[0409] (1S,4s)-etil4-(8-((2-hloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksilat. U smešu etil (1S,4s)-4-((5-amino-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilcikloheksan-1-karboksilata (1 ekviv., pripremljen kao što je u ovom dokumentu opisano) u DMF (0.03 M), dodat je 1-hloro-3,5-difluoro-2-izotiocijanatobenzen (1 ekviv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 h. u reakciju je, odjednom, dodat DIC (2 ekviv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakcija je razblažena vodom, ekstrahovana etil acetatom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni kako bi dao etil (1S,4s)-4-(8-((2-hloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (97%) u vidu čvrste supstance žute boje. MS (ESI) m/z = 563.3 [M+H]<+>.
[0410] (1S,4s)-4-(8-((2-hloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina. U rastvor etil (1S,4s)-4-(8-((2-hloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksilata (1 ekviv.) u MeOH/vodi (0.1 M, 4/1) dodat je NaOH (5 ekviv.). Reakcija je refluksovana tokom 48 h. Reakcija je razblažena vodom, i ekstrahovana etil acetatom. Vodena faza je pomoću 3 M HCl podešena na pH=3-5, ekstrahovana
11
pomoću DCM, organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan kako bi dao (1S,4s)-4-(8-((2-hloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksilnu kiselinu (51%) u vidu čvrste supstance žute boje.
[0411] (1S,4s)-4-(8-((2-hloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid. U rastvor (1S,4s)-4-(8-((2-hloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksilne kiseline (1 ekviv.) u DMF (0.3 M), dodati su, odjednom, HATU (1.2 ekviv.), TEA (3 ekviv.) i NH4Cl (3 ekviv.), na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Standardni postupci obrade i prečišćavanja dali su (1S,4s)-4-(8-((2-hloro-4,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid (15%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm: 7.98 (s, 1H), 7.34 - 6.80 (m, 2H), 4.38-4.35 (m, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.88-2.75 (m, 2H), 2.462.42 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.95 -1.64 (m, 3H), 1.61 - 1.44 (m, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H). MS (ESI) m/z = 534.2 [M+H]<+>.
TESTOVI
ĆELIJSKI TESTOVI
[0412] Određivanje inhibitornog efekta aminopurinskih jedinjenja na rast. Ćelijska linija melanoma Lox-IMVI (poreklo: NCI-DCTD, kataloški br. 0507283) održavana je i testirana u RPMI+10% FBS. Gustina zasejavanja ćelijske linije optimizovana je kako bi bila osigurana linearnost u pločama sa 384 bunarčića.
[0413] Rastuće koncentracije aminopurinskog jedinjenja (0.5 nM do 10 µM) nanošene su u vidu tačkica, serijski razblažene u 10 tačaka (trostruko razblaženje) u duplikatu na istoj ploči, pomoću akustičkog dispensera (EDC ATS-100), u praznu poloču sa 384 bunarčića. Koncentracija dimetil sulfoksida (DMSO) održavana je konstnatnom kako bi finalna koncentracija u testu iznosila 0.2% DMSO. Pre testiranja, ćelije su gajene i umnožavane u flaskovima za ćelijsku kulturu, kako bi bile obezbeđene dovoljne količine polaznog materijala. Ćelije su zatim razblažene do željenih gustina i dodavane direktno u ploče sa 384 bunarčića na koje su nanešena jedinjenja u vidu tačkica. Ćelijama je omogućeno da rastu tokom 72 sata u 5% CO2na 37 °C. U trenutku kada je otpočinjalo izlaganje ćelija jedinjenju (t0), početni broj ćelija je procenjen pomoću testa vijabilnosti (Cell Titer-Glo test) tako što je kvantifikovan nivo luminescencije koju generiše adenozin-5’-trifosfat (ATP) prisutan u vijabilnim ćelijama. Nakon 72 sata, vijabilnost ćelija tretiranih jedinjenjem je procenjivana pomoću testa Cell Titer-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega Corporation, Medison, WI) i očitavanja luminescencije.
[0414] Svi podaci su normalizovani i predstavljeni kao procenti kontrolnih ćelija tretiranih sa DMSO, nakon 72 h. Rezultati su izraženi kao IC50vrednosti, koje predstavljaju koncentracije jedinjenja neophodne za inhibiciju od 50% u odnosu na netretirane kontrolne ćelije tokom tretmana od 72 sata.
[0415] Četvoroparametarski logistički model (Model sigmoidnog odnosa doze i odgovora) je upotrebljen kako bi se odredile IC50vrednosti jedinjenja.
y = (A ((B-A) / (1 ((C/x)^D))))
gde je:
A = YMin
B = YMaks
C = EC50
D = nagib prave
IC50je koncentracija jedinjenja kada je Y=50% DMSO kontrole
Y = Jedinica luminescencije
[0416] Sve krive inhibicije su obrađene i evaluirane pomoću programa XLFit i Activity Base (IDBS).
ŽIVOTINJSKI MODELI
[0417] Model ksenografta. Za studije na modelu ksenografta, humane kancerske ćelijske linije melanoma su injecirane u SCID (teška kombinovana imunodeficijencija) miševe. Kancerske ćelijske linije su održavane u kulturi in vitro. Životinje sa tumorima su kreirane tako što je u miševe injeciran precizno određen broj ćelija. Nakon inokulacije životinja, tumori su ostavljeni da narastu do određene veličine pre nego što su životinje nasumično svrstane u studijske grupe. Miševi sa ksenograftima tumora sa veličinama između prethodno određenih vrednosti, grupisani su i razvrstani u grupe za različite tretmane. Tipičan dizajn studije efikasnosti uključivao je primenu jednog ili više jedinjenja u različitim doznim nivoima kod miševa sa tumorima. Dodatno, referentna hemioterapijska sredstva (pozitivna kontrola) i negativne kontrole slično su primenjene i održavane. Tokom studije su mereni parametri tumora i telesne težine.
[0418] Miševi su anestezirani udahnutim izofluranom, a zatim potkožno inokulisani LOX-IMVI tumorskim ćelijama, iznad desne zadnje noge, sa 0.1 mL suspenzije pojedinačnih ćelija u PBS pomoću sterilnog šprica od 1 mL sa iglom promera 26. Nakon inokulacije životinja, tumori su ostavljeni da porastu do približno 75-125 mm<3>ili, u nekim slučajevima, do 250-400 mm<3>pre nasumičnog svrstavanja miševa u grupe. Tumor kod svake životinje je izmeren i životinje sa tumorima u odgovarajućem opsegu su uključene u studiju. Životinje iz grupe za studiju su zatim nasumično raspodeljene u različite kaveze i kavezi su nasumično svrstani u grupe za tretman vehikulumom, za pozitivnu kontrolu ili za testirani artikal. Svi miševi su obeleženi na desnom uvetu metalnim obeleživačima. Tipična grupa se sastojala od 8-10 životinja. Za tipičnu studiju ksenografta, SCID miševi sa tumorima su nasumično razvrstani u grupe i dozirani jedinjenjima u opsegu od, na primer, 100 mg/kg do 0.1 mg/kg sa različitim rasporedom doza, uključujući, ali ne i ograničeno na, qd, q2d, q3d, q5d, q7d i bid. Miševi su dozirani tokom 1-4 nedelja. Tumori su mereni dva puta nedeljno pomoću kalipera i zapremine tumora su izračunavane pomoću formule W<2>x L / 2.
[0419] U ovom modelu melanoma, aminopurinska jedinjenja imaju, ili se očekuje da imaju, ED50vrednost od <100 mg/kg, pri čemu neka jedinjenja imaju ED50od <10 mg/kg, a druga ED50od <1 mg/kg.
TEBELE AKTIVNOSTI
[0420] Svako od jedinjenja u Tabeli 1 je testirano u jednom ili u više testova i utvrđeno je da u njima ima aktivnost, pri čemu su sva jedinjenja u ćelijskim testovima imala IC50ispod 10 µM, gde su neka jedinjenja imala IC50iznad 1 µM (nivo aktivnosti A), neka IC50između 500 nM i 1 µM (nivo aktivnosti B), neka IC50između 250 nM i 500 nM (nivo aktivnosti C), dok su ostala jedinjenja imala IC50ispod 250 nM (nivo aktivnosti D).
11
11
11
11
11
11
12
12
12
12
12
12
12
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
14
14
14
14
14
14
14
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
21
21
21
21
21
21
21
22
22
22
22
22
22
22
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
24
24
24
24
24
24
24
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
2
21
22
2
24

Claims (19)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, stereoizomer ili enantiomer, naznačeno time što: R<1>je supstituisani ili nesupstituisani nearomatični heterociklil, pri čemu je R<1>poželjno: (i) supstituisani ili nesupstituisani oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidro-tiopirandioksid, piperidil, oksepanil, ili oksaspiroheptil; ili (ii) supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, OR, SO2R<4>, C(=O)R<5>, C(=O)OR<6>, C(=O)NRR<7>, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-3alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkilarila, gde je svako R, nezavisno, H ili supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil; R<4>je supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril; R<5>je supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil; R6 je supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil; i R<7>je supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril; ili (iii) oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidro-tiopirandioksid, piperidil, oksepanil, ili oksaspiroheptil, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, OH, SO2CH3, SO2-tozila, C(=O)CH3, C(=O)OCH3, C(=O)O-terc-butila, C(=O)O-izopropila, C(=O)NHCH3, C(=O)NH-fenila, metila, etila, izopropila, CH2OH, fenila, piridila, ili benzila; R<2>je H ili supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil; R<3>je fenil, supstituisan sa jednim ili više halogena, izborno dodatno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od supstituisanog ili nesupstituisanog C1-3alkila, CN, i -OR’, gde je svako R’, nezavisno, supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je R<2>H ili CH3. 2 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je R<3>orto-halogen supstituisani fenil; ili gde je R<3>para-halogen supstituisani fenil; ili gde je R<3>orto, orto-dihalogen supstituisani fenil; ili gde je R<3>orto, para-dihalogen supstituisani fenil; ili gde je R<3>2,4,6-trihalogen supstituisani fenil; ili gde je R<3>orto-halogen, para-CN supstituisani fenil; ili gde je R<3>
    pri čemu svako Hal je, nezavisno, halogen; svako R<8>je, nezavisno, supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil, CN, ili OR’; svako R’ je, nezavisno, supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil; m je 1-3; i p je 0-2; poželjno (i) gde je svako Hal, nezavisno, Cl ili F; ili (ii) gde je svako R<8>, nezavisno, CH3, CF
  3. 3, CN, ili OCH3; ili (iii) gde je m 2 ili 3; ili (iv) gde je p 0 ili 1; ili (v) gde je R<3>
    i svako Hal je, nezavisno, halogen, poželjnije, gde je svako Hal, nezavisno, F ili Cl.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je jedinjenje: (1s,4s)-4-(8-(3-hlorofenilamino)-2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,4-difluorofenilamino)-2-(3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,4-difluorofenilamino)-2-((3R,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(3-hloro-2-fluorofenilamino)-2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((3R,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-((3R,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-6-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihlorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(3-hlorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,4-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(3,4-dihlorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(5-hloro-2-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(3-hloro-2-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,5-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, 2 (1s,4s)-4-(8-(3-hloro-2-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,3-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,4-dihlorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-5-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(3-fluoro-2-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-6-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,3,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-1-metil-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, 2 (1s,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(oksetan-3-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihlorofenilamino)-2-(oksetan-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-6-fluorofenilamino)-2-(oksetan-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,5-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-hloro-2-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-3-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,3-dihlorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-fluoro-6-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(5-hloro-2,4-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,5-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,3,4-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(3-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-3-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-hloro-2,5-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, 2 (1s,4s)-4-(8-(4-hloro-2-fluoro-5-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-hloro-2,3-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,3,4-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4-fluoro-6-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-hloro-2-fluoro-6-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((R)-tetrahidrofuran-3-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(3-hloro-6-fluoro-2-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,5-dihloro-4-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,3-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-3-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,3-difluoro-4-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-3-fluoro-4-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,3-dihloro-4-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,4-difluoro-6-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((S)-tetrahidrofuran-3-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-hloro-3-fluoro-2-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-3,6-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, 2 (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-6-fluoro-3-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-((1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trihlorofenil)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4,5-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4,5-dimetilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-hloro-2-fluoro-3-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,3-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-5-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,5-difluoro-4-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-6-fluorofenilamino)-2-(1-(piridin-3-il)piperidin-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-6-fluorofenilamino)-2-(1-fenilpiperidin-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(3,4-dihloro-2-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(6-hloro-2,3-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-6-fluorofenilamino)-2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-difluoro-4-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-metilfenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, 2 1 (3R,4S)-terc-butil4-(9-((1s,4R)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-3-fluoropiperidin-1-karboksilat, (3R,4S)-terc-butil 4-(9-((1s,4R)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-3-fluoropiperidin-1-karboksilat, (1R,4s)-4-(2-((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (3R,4S)-terc-butil 4-(9-((1s,4R)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-3-fluoropiperidin-1-karboksilat, (1s,4s)-4-(8-((4-hloro-2,6-difluorofenil)amino)-2-((1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid, (1s,4s)-4-(8-((2,4-dihloro-6-fluorofenil)amino)-2-((1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid, (R)-terc-butil 3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-karboksilat, (R)-terc-butil 3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-karboksilat, (R)-terc-butil 3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2,6-dihlorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-karboksilat, (R)-terc-butil 3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino) piperidin-1-karboksilat, (R)-terc-butil 3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-karboksilat, (R)-terc-butil 3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-karboksilat, (1s,4s)-4-(2-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-ilamino)-8-(2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-ilamino)-8-(2,6-dihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-ilamino)-8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-ilamino)-8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(4-hidroksitetrahidrofuran-3-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, 2 2 (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(4-hidroksitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihlorofenilamino)-2-(4-hidroksitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(4-hidroksitetrahidrofuran-3-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-(4-hidroksitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-(4-hidroksitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(4-hidroksitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,4-dihlorofenilamino)-2-(4-hidroksitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(3-hloro-2-fluorofenilamino)-2-(4-hidroksitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-ilamino)-8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-ilamino)-8-(4-hloro-2,3-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-ilamino)-8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-ilamino)-8-(3-hloro-2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(1-acetilpiperidin-4-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, 2 (1s,4s)-4-(2-(1-acetilpiperidin-4-ilamino)-8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((S)-tetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((S)-tetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((S)-tetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((S)-tetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijanofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, 2 4 (1S,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihlorofenilamino)-2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-hloro-2,3-difluorofenilamino)-2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,4-dihlorofenilamino)-2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1 S,4s)-4-(2-((3R,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-((3R,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, 2 (1 S,4s)-4-(2-((3R,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-cijano-2,6-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((3S,4R)-4-hidroksitetrahidrofuran-3-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4R)-4-hidroksitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((3S,4R)-4-hidroksitetrahidrofuran-3-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((3R,4S)-4-hidroksitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((3R,4S)-4-hidroksitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((3R,4S)-4-hidroksitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(4-hloro-2,3-difluorofenilamino)-2-((3S,4R)-4-hidroksitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(3-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4R)-4-hidroksitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,4-dihlorofenilamino)-2-((3S,4R)-4-hidroksitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(5-hloro-2-fluorofenilamino)-2-((3S,4R)-4-hidroksitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,5-difluorofenilamino)-2-((3R,4S)-4-hidroksitetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-(trifluorometoksi)fenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,3-difluoro-4-metoksifenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)fenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, 2 (R)-metil 3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-karboksilat, (R)-metil 3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-karboksilat, (R)-metil 3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2,6-dihlorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-karboksilat, (R)-metil 3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2-hloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-karboksilat, (R)-metil 3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-karboksilat, (R)-metil 3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-karboksilat, (R)-metil 3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-karboksilat, (R)-metil 3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-karboksilat, (R)-metil 3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(4-hloro-2,3-difluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-karboksilat, (R)-metil 3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-karboksilat, (R)-metil 3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(3-hloro-2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-karboksilat, (R)-metil 3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2,3,4-trifluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-karboksilat, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-3-cijanofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((2S,4R)-2-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((2S,4R)-2-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(3-cijano-2,6-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, 2 (1r,4r)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1r,4r)-1-metil-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1r,4r)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)- 1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((3R,4S)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((3R,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((3S,4S)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((3R,4S)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1 S,4s)-4-(2-((3R,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((3S,4S)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((3R,4S)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((3R,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((3S,4S)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((3R,4S)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((3R,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, 2 (1R,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4S)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((3R,4S)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((3S,4S)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1 S,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1s,4s)-1-metil-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-cijano-2,6-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-cijano-2,6-difluorofenilamino)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((R)-tetrahidrofuran-3-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(oksepan-4-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-(oksepan-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, 2 (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(oksepan-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(oksepan-4-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(oksepan-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-(oksepan-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-cijano-2,6-difluorofenilamino)-2-(oksepan-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-(oksepan-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-2-(oksepan-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-(oksepan-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-ilamino)-8-(2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-ilamino)-8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-ilamino)-8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-ilamino)-8-(4-cijano-2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9Hpurin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(4-cijano-2,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9Hpurin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((3 S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, 2 (1R,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-bromo-2,6-dihlorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,3-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((R)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((R)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((R)-l-(metilsulfonil)piperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((R)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-((R)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (R)-3-(9-((ls,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-N-metilpiperidin-l-karboksamid, (R)-3-(9-((ls,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-N-metilpiperidin-1-karboksamid, (R)-3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-N-metilpiperidin-1-karboksamid, (R)-metil 3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-karboksilat, (R)-metil 3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-karboksilat, 2 1 (1S,4s)-4-(2-((R)-1-acetilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((R)-1-acetilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((R)-1-acetilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((R)-1-acetilpiperidin-3-ilamino)-8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, 2 2 (1S,4s)-1-metil-4-(2-((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((R)-1-etilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((R)-1-etilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((R)-1-etilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-2-((R)-1-etilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((R)-1-izopropilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((R)-1-izopropilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((R)-1-izopropilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((R)-1-izopropilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((R)-1-fenilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((R)-1-fenilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((R)-1-fenilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-cijano-2,6-difluorofenilamino)-2-((R)-1-fenilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((R)-1-fenilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((R)-1-fenilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((R)-1-fenilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, 2 (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((R)-1-fenilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-((R)-1-fenilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((R)-1-benzilpiperidin-3-ilamino)-8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((R)-1-benzilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((R)-1-benzilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((R)-1-benzilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((R)-1-benzilpiperidin-3-ilamino)-8-(4-cijano-2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((R)-1-benzilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((R)-1-benzilpiperidin-3-ilamino)-8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((R)-1-benzilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((R)-1-benzilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((R)-3,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, 2 4 (1S,4s)-4-(2-((R)-3,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (R)-izopropil 3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-karboksilat, (R)-izopropil 3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-karboksilat, (R)-izopropil 3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-karboksilat, (R)-izopropil 3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-karboksilat, (R)-izopropil 3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(4-cijano-2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-karboksilat, (R)-izopropil 3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-karboksilat, (R)-izopropil 3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-karboksilat, (R)-izopropil 3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-karboksilat, (R)-izopropil 3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-karboksilat, (R)-izopropil 3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)piperidin-1-karboksilat, (1S,4s)-4-(2-((R)-1-benzilpiperidin-3-ilamino)-8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (R)-3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-N-fenilpiperidin-1-karboksamid, (R)-3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-N-fenilpiperidin-1-karboksamid, (R)-3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-N-fenilpiperidin-1-karboksamid, (R)-3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-N-fenilpiperidin-1-karboksamid, (R)-3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-N-fenilpiperidin-1-karboksamid, 2 (R)-3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-N-fenilpiperidin-1-karboksamid, (R)-3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-N-fenilpiperidin-1-karboksamid, (R)-3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-N-fenilpiperidin-1-karboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((R)-3,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((R)-1-tozilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((R)-1-tozilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((R)-1-tozilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-cijano-2,6-difluorofenilamino)-2-((R)-1-tozilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((R)-1-tozilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((R)-1-tozilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((R)-1-tozilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((R)-1-tozilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-((R)-1-tozilpiperidin-3-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (R)-3-(9-((1s,4S)-4-karbamoilcikloheksil)-8-(2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-N-metilpiperidin-1-karboksamid, (1S,4s)-4-(2-((R)-1-acetilpiperidin-3-ilamino)-8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((R)-1-acetilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((R)-1-acetilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, 2 (1S,4s)-4-(2-((R)-1-acetilpiperidin-3-ilamino)-8-(2,6-dihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-cijano-2,6-difluorofenilamino)-2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trihlorofenil)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid, (1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trihlorofenil)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid, (1S,4s)-4-(8-((4-hloro-2,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9Hpurin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid, ili (1s,4s)-4-(8-((4-hloro-2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, stereoizomer, enantiomer, ili izotopolog.
  5. 5. Jedinjenje, pri čemu je jedinjenje: (1s,4s)-4-(8-(3-hlorofenilamino)-2-(izopropilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(3-hlorofenilamino)-2-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(ciklopentilamino)-8-(2,4-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,4-difluorofenilamino)-2-(1-metilciklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(terc-butilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(ciklobutilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(ciklobutilamino)-8-(2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-6-fluorofenilamino)-2-(ciklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(ciklopentilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(ciklopentilamino)-8-(2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, 2 (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-6-fluorofenilamino)-2-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-(izopropilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-6-fluorofenilamino)-2-(izopropilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(ciklobutilamino)-8-(2,6-dihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihlorofenilamino)-2-(izopropilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(ciklopentilamino)-8-(2,6-dihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(izopropilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(ciklopentilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-((1r,4r)-4-metoksicikloheksilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-((1r,4r)-4-hidroksicikloheksilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hlorofenilamino)-2-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(ciklopentilamino)-8-(2,4-dihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-hloro-2-fluorofenilamino)-2-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1 s,4s)-4-(8-(2,4-dihlorofenilamino)-2-(izopropilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4-fluorofenilamino)-2-(izopropilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(izopropilamino)-8-(2,3,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, 2 (1s,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-(izopropilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1ls,4s)-4-(2-(ciklobutilmetilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(ciklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(ciklobutilamino)-8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(ciklopentilamino)-8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(ciklopentilamino)-8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-(izopropilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(izopropilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(izopropilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((R)-1-hidroksibutan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(ciklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(ciklobutilamino)-8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((R)-1-hidroksipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((R)-1-hidroksipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, 2 (1S,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((R)-1-hidroksipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((R)-1-hidroksipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((R)-1-hidroksibutan-2-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(ciklopentilamino)-8-(2,3-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(3-hloro-2-fluorofenilamino)-2-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(ciklopentilamino)-8-(2,3,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((S)-1-metoksipropan-2-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((S)-1-hidroksibutan-2-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2-hloro-6-fluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroksibutan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroksibutan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroksibutan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroksibutan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((S)-1-hidroksibutan-2-ilamino)-8-(2,3,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,4-dihlorofenilamino)-2-((S)-1-hidroksibutan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(3-hloro-2-fluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroksibutan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((S)-1-hidroksibutan-2-ilamino)-8-(2,3,4-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((R)-2-hidroksipropilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihlorofenilamino)-2-((S)-1-hidroksibutan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((S)-1-hidroksibutan-2-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihlorofenilamino)-2-((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,4-dihlorofenilamino)-2-((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(5-hloro-2-fluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(3-hloro-2-fluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, 1 (1s,4s)-4-(2-((1-(hidroksimetil)ciklopropil)metilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((1-(hidroksimetil)ciklopropil)metilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-6-fluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihlorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,3-difluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(3-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentilamino)-8-(2,3,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,4-dihlorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentilamino)-8-(2,3,4-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(3,3-difluorociklobutilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, 2 (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-6-fluorofenilamino)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(3,3-difluorociklobutilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(3,3-difluorociklobutilamino)-8-(2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-hloro-2,3-difluorofenilamino)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(3,3-difluorociklobutilamino)-8-(2,3,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(3-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-6-fluorofenilamino)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihlorofenilamino)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(3-hloro-2-fluorofenilamino)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-hloro-2,5-difluorofenilamino)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-8-(2,3,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,4-dihlorofenilamino)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-6-fluorofenilamino)-2-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihlorofenilamino)-2-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,3-difluorofenilamino)-2-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(3-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentilamino)-8-(2,3,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,4-dihlorofenilamino)-2-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(5-hloro-2-fluorofenilamino)-2-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(3-hloro-2-fluorofenilamino)-2-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentilamino)-8-(2,3,4-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,5-difluorofenilamino)-2-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((1S,2S)-2-hidroksiciklopentilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, 4 (1R,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-((1S,2S)-2-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihlorofenilamino)-2-((1S,2S)-2-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1S,2S)-2-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((1S,2S)-2-hidroksiciklopentilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((1S,2S)-2-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((1S,2S)-2-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(3-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1S,2S)-2-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-((1r,3r)-3-hidroksiciklobutilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihlorofenilamino)-2-((1r,3r)-3-hidroksiciklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-6-fluorofenilamino)-2-((1r,3r)-3-hidroksiciklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1r,3r)-3-hidroksiciklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1r,3r)-3-hidroksiciklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((1r,3r)-3-hidroksiciklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-hloro-2,3-difluorofenilamino)-2-((1r,3r)-3-hidroksiciklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(3-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1r,3r)-3-hidroksiciklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(3-hloro-2,5-difluorofenilamino)-2-((1r,3r)-3-hidroksiciklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-8-(2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-hloro-2,3-difluorofenilamino)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(3-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-((1r,3r)-3-hidroksiciklobutilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((1r,3r)-3-hidroksiciklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-hloro-2,3-difluorofenilamino)-2-((1s,3s)-3-hidroksiciklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1s,3s)-3-hidroksiciklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-((1s,3s)-3-hidroksiciklobutilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((1s,3s)-3-hidroksiciklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2-hloro-6-fluorofenilamino)-2-((1S,3 S)-3-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksan karboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihlorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((1S,3S)-3-hidroksiciklopentilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((1S,3S)-3-hidroksiciklopentilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((1R,3S)-3-hidroksiciklopentilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((1R,3S)-3-hidroksiciklopentilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-(sek-butilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-(sek-butilamino)-8-(2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-(sek-butilamino)-8-(2,6-dihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-(sek-butilamino)-8-(2-hloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-(sek-butilamino)-8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-(sek-butilamino)-8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-(sek-butilamino)-8-(3-hloro-2,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-6-fluorofenilamino)-2-((1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihlorofenilamino)-2-((1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihlorofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-6-fluorofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,3-difluorofenilamino)-2-((1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(3-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksilamino)-8-(2,3,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,3-difluorofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(3-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,5-difluorofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-8-(2,3,4-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(ciklopentilamino)-8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-cijano-2,6-difluorofenilamino)-2-(ciklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihlorofenilamino)-2-((1S,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1S,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1S,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((1S,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((1S,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(4-hloro-2,3-difluorofenilamino)-2-((1S,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((1S,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(3-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1S,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-cijano-2,3-difluorofenilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1 S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-hidroksi-4,4-dimetilcikloheksilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksi-4,4-dimetilcikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihlorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksi-4,4-dimetilcikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-6-fluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksi-4,4-dimetilcikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksi-4,4-dimetilcikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksi-4,4-dimetilcikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-hidroksi-4,4-dimetilcikloheksilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksi-4,4-dimetilcikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksi-4,4-dimetilcikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(3-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksi-4,4-dimetilcikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,4-dihlorofenilamino)-2-((1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-metilcikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(ciklobutilamino)-8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-(ciklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(4-cijano-2,6-difluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-cijano-2,6-difluorofenilamino)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-cijano-2,6-difluorofenilamino)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(4-cijano-2,6-difluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroksibutan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, 1 (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-6-fluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihlorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihlorofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksi-3-metilcikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksi-3-metilcikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksi-3-metilcikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksi-3-metilcikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksi-3-metilcikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4-fluorofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksi-3-metilcikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-(izopropilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-(izopropilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((S)-1-hidroksibutan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, 11 (1R,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroksibutan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheptilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihlorofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheptilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-6-fluorofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheptilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheptilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheptilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheptilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,3-difluorofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheptilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-cijano-2,6-difluorofenilamino)-2-(izopropilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((1S,3R)-3-hidroksicikloheptilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-((1S,3 S)-3-hidroksicikloheptilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((1S,3 S)-3-hidroksicikloheptilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(2,2-difluoro-3-hidroksipropilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-(2,2-difluoro-3-hidroksipropilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-(2,2-difluoro-3-hidroksipropilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(2,2-difluoro-3-hidroksipropilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, 12 (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-cijano-2,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((1 S,3 S)-3-hidroksicikloheksilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1S,3 S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1S,3 S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((1S,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(4-hloro-2,3-difluorofenilamino)-2-((1S,3 S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(4-hloro-2,5-difluorofenilamino)-2-((1S,3 S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1R,2R)-2-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1R,2R)-2-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((1R,2R)-2-hidroksicikloheksilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((1R,2R)-2-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((1R,2R)-2-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroksipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, 1 (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroksipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1r,4r)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-9H-purin-9-il)- 1-metilcikloheksankarboksamid, (1r,4r)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1r,4r)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-9H-purin-9-il)- 1-metilcikloheksankarboksamid, (1r,4r)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-9H-purin-9-il)- 1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4r)-4-(8-(2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-2-((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4r)-4-(2-((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((1R,2S)-2-hidroksicikloheksilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4r)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1r,4r)-4-(2-(ciklopentilamino)-8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1r,4r)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1r,4r)-4-(8-(4-cijano-2,6-difluorofenilamino)-2-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metil cikloheksankarboksamid, (1r,4r)-4-(2-(ciklopentilamino)-8-(2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1r,4r)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metil cikloheksankarboksamid, (1r,4r)-4-(2-(ciklopentilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metil cikloheksankarboksamid, (1r,4r)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metil cikloheksankarboksamid, 14 (1r,4r)-4-(2-(ciklopentilamino)-8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metil cikloheksankarboksamid, (1r,4r)-4-(2-(ciklopentilamino)-8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metil cikloheksankarboksamid, (1r,4r)-4-(2-(ciklopentilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metil cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((1 S,2R)-2-hidroksicikloheksilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((1S,2R)-2-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((1S,2R)-2-hidroksicikloheksilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1S,2R)-2-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((1S,2R)-2-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-((1S,2R)-2-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((1S,2R)-2-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-9H-purin-9-il)- 1-metilcikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-9H-purin-9-il)- 1-metilcikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-9H-purin-9-il)- 1-metilcikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(1-morfolinopropan-2-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-9H-purin-9-il)- 1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((R)-3,3-difluorociklopentilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, 1 (1R,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)- 1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)- 1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)- 1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)- 1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-2-((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(ciklopentilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metil cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(ciklopentilamino)-8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metil cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metil cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metil cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(ciklopentilamino)-8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metil cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(ciklopentilamino)-8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metil cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(ciklopentilamino)-8-(2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)- 1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, 1 (1S,4s)-4-(2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)- 1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-punn-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(ciklopentilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-2-((1R,3 S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(3,3-difluorociklobutilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metil cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-9H-purin-9-il)- 1-metilcikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(3,3-difluorociklobutilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metil cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((S)-3,3-difluorociklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, 1 (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((R)-3,3-difluorociklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((S)-3,3-difluorociklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((R)-3,3-difluorociklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((S)-3,3-difluorociklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((R)-3,3-difluorociklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((S)-3,3-difluorociklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((R)-3,3-difluorociklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((S)-3,3-difluorociklopentilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((S)-3,3-difluorociklopentilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-(trifluorometoksi)fenilamino)-2-((1R,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-(trifluorometoksi)fenilamino)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(ciklopentilamino)-8-(2,6-dihloro-4-(trifluorometoksi)fenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(ciklobutilamino)-8-(2,6-dihloro-4-(trifluorometoksi)fenilamino)-9H-purin-9-il)- 1-metilcikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(ciklobutilamino)-8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metil cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-(ciklobutilamino)-9H-purin-9-il)-1-metil cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-cijano-2,6-difluorofenilamino)-2-(ciklobutilamino)-9H-purin-9-il)-1-metil cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(ciklobutilamino)-8-(2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, 1 (1s,4s)-4-(2-(ciklobutilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(ciklobutilamino)-9H-purin-9-il)-1-metil cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(ciklobutilamino)-8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metil cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(ciklobutilamino)-8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metil cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(ciklobutilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metil cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(ciklobutilamino)-9H-purin-9-il)-1-metil cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((1S,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)- 1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((1S,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)- 1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((1S,3 S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)- 1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)- 1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)- 1-metilcikloheksankarboksamid, 1 (1S,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((1 S,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1S,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((1S,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((1S,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((1S,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1S,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-((1S,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)- 1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)- 1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, 2 (1S,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-cijano-2,6-difluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((1S,3 S)-3-hidroksiciklopentilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-((1S,3S)-3-hidroksiciklopentilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)- 1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((1S,3S)-3-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-9H-purin-9-il)- 1-metilcikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-(((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)metilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)metilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-(((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)metilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-(((1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil)metilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, 21 (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-(((1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil)metilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(((1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil)metilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-(((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)metilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-(((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)metilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-2-(((1S,2R)-2-hidroksicikloheksil)metilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(2-(((1S,2R)-2-hidroksicikloheksil)metilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-(((1 S,2R)-2-hidroksicikloheksil)metilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(((1 S,2R)-2-hidroksicikloheksil)metilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-(((1S,2R)-2-hidroksicikloheksil)metilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-(((1S,2R)-2-hidroksicikloheksil)metilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-(4-(2,5-dioksopirolidin-1-il)cikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-(4-(2,5-dioksopirolidin-1-il)cikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(4-(1,2,4-oksadiazol-5-il)cikloheksilamino)-8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(4-(1,2,4-oksadiazol-5-il)cikloheksilamino)-8-(2-hloro-4,6-difluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(4-(1,2,4-oksadiazol-5-il)cikloheksilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(4-(1,2,4-oksadiazol-5-il)cikloheksilamino)-8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, 22 (1s,4s)-4-(2-(4-(1,2,4-oksadiazol-5-il)cikloheksilamino)-8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(4-(1,2,4-oksadiazol-5-il)cikloheksilamino)-8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-((1R,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((1S,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-((1S,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((1S,3 S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-((1S,3 S)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(4-bromo-2,6-dihlorofenilamino)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(2-(ciklopentilamino)-8-(2,3-dihloro-4-cijanofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1R,4s)-4-(8-(2,3-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,3-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(4-cijano-2,6-difluorofenilamino)-2-((R)-3,3-difluorociklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2-hloro-4-cijano-6-fluorofenilamino)-2-((R)-3,3-difluorociklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-((R)-3,3-difluorociklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, 2 (1s,4s)-4-(2-(3-(metilsulfonil)ciklobutilamino)-8-(2,4,6-trihlorofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-2-(3-(metilsulfonil)ciklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-(3-(metilsulfonil)ciklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, (1s,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenilamino)-2-(3-(metilsulfonil)ciklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid, ili (1s,4s)-4-(8-(4-hloro-2,6-difluorofenilamino)-2-(3-(metilsulfonil)ciklobutilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, stereoizomer, enantiomer ili izotopolog.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što je jedinjenje (1s,4s)-4-(2-(ciklobutilamino)-8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što je jedinjenje (1s,4s)-4-(2-(ciklobutilamino)-8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metil cikloheksankarboksamid.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što je jedinjenje (1s,4s)-4-(2-(3,3-difluorociklobutilamino)-8-(2,4,6-trifluorofenilamino)-9H-purin-9-il)-1-metil cikloheksankarboksamid.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što je jedinjenje (1s,4s)-4-(2-(ciklopentilamino)-8-(2,6-dihloro-4-cijanofenilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što je jedinjenje (1S,4s)-4-(8-(2,6-dihloro-4-fluorofenilamino)-2-((R)-3,3-difluorociklopentilamino)-9H-purin-9-il)cikloheksankarboksamid.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time što je jedinjenje (1R,4s)-4-(2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trihlorofenil)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid. 24
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što je jedinjenje (1R,4s)-4-(8-(2,4-dihloro-6-fluorofenilamino)-2-((1S,3R)-3-hidroksicikloheksilamino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksankarboksamid.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time što je jedinjenje (1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trihlorofenil)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time što je jedinjenje (1S,4s)-4-(8-((4-hloro-2,6-difluorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time što je jedinjenje (1s,4s)-4-(8-((4-hloro-2,6-difluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)cikloheksan-1-karboksamid.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-15, naznačeno time što jedinjenje pri koncentraciji od 10 µM inhibira proliferaciju ćelija melanoma za najmanje oko 50%.
  17. 17. Farmaceutska kompozicija koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-16, i farmaceutski prihvatljiv nosač, ekscipijens ili vehikulum.
  18. 18. Postupak inhibiranja kinaze u ćeliji koja eksprimira navedenu kinazu, koji sadrži dovođenje u kontakt navedene ćelije sa efikasnom količinom jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-16, naznačen time što je postupak in vitro postupak ili ex vivo postupak.
  19. 19. Jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-16 za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju melanoma, naznačeno time što postupak sadrži primenu, kod subjekta kome je to potrebno, efikasne količine jedinjenja. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2
RS20210632A 2014-10-06 2015-10-05 Supstituisana aminopurinska jedinjenja, kompozicije koje ih sadrže i postupci za lečenje u kojima se koriste RS61884B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462060339P 2014-10-06 2014-10-06
EP15848476.6A EP3204386B1 (en) 2014-10-06 2015-10-05 Substituted aminopurine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
PCT/US2015/053941 WO2016057370A1 (en) 2014-10-06 2015-10-05 Substituted aminopurine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61884B1 true RS61884B1 (sr) 2021-06-30

Family

ID=55632334

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210632A RS61884B1 (sr) 2014-10-06 2015-10-05 Supstituisana aminopurinska jedinjenja, kompozicije koje ih sadrže i postupci za lečenje u kojima se koriste

Country Status (28)

Country Link
US (8) US9512124B2 (sr)
EP (2) EP3204386B1 (sr)
JP (4) JP6884701B2 (sr)
KR (2) KR20230035424A (sr)
CN (2) CN113248506A (sr)
AR (2) AR102171A1 (sr)
AU (2) AU2015328414B2 (sr)
CA (1) CA2963639C (sr)
CL (1) CL2017000820A1 (sr)
CO (1) CO2017003838A2 (sr)
CY (1) CY1124173T1 (sr)
DK (1) DK3204386T3 (sr)
EA (1) EA201790779A1 (sr)
EC (1) ECSP17026210A (sr)
ES (2) ES2980464T3 (sr)
HR (1) HRP20210656T1 (sr)
HU (1) HUE054694T2 (sr)
IL (2) IL251566B (sr)
LT (1) LT3204386T (sr)
MX (2) MX388321B (sr)
PL (1) PL3204386T3 (sr)
PT (1) PT3204386T (sr)
RS (1) RS61884B1 (sr)
SG (2) SG10202009598VA (sr)
SI (1) SI3204386T1 (sr)
SM (1) SMT202100302T1 (sr)
TW (1) TW201629063A (sr)
WO (1) WO2016057370A1 (sr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS61884B1 (sr) * 2014-10-06 2021-06-30 Signal Pharm Llc Supstituisana aminopurinska jedinjenja, kompozicije koje ih sadrže i postupci za lečenje u kojima se koriste
WO2016100308A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for measurement of inhibition of c-jun n-terminal kinase in skin
US20180022710A1 (en) 2015-01-29 2018-01-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
KR102654709B1 (ko) 2015-03-18 2024-04-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 치환된 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물
MX2017011433A (es) 2015-03-18 2017-11-10 Bristol Myers Squibb Co Compuestos heterociclicos triciclicos utiles como inhibidores del factor de necrosis tumoral (tnf).
EA201792054A1 (ru) 2015-03-18 2018-01-31 Бристол-Майерс Сквибб Компани Гетероциклические соединения, применимые в качестве ингибиторов tnf
EP3795553B1 (en) 2015-07-24 2024-05-15 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1r,2r,5r)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
KR102679517B1 (ko) 2015-08-03 2024-06-27 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Tnf 알파의 조정제로서 유용한 시클릭 화합물
SMT202100604T1 (it) * 2016-04-01 2021-11-12 Signal Pharm Llc (1s,4s)-4-(2-(((3s,4r)-3-fluorotetraidro-2h-piran-4-il)ammino)-8-((2,4,6-triclorofenil)ammino)-9h-purin-9-il)-1-metilcicloesano-1-carbossammide e metodi per il loro utilizzo
BR112018070163A2 (pt) * 2016-04-01 2019-01-29 Signal Pharm Llc compostos de aminopurina substituída, composições e métodos de tratamento
WO2017210408A1 (en) * 2016-06-02 2017-12-07 Celgene Corporation Animal and human anti-trypanosomonal and anti-leishmania agents
EP3464287B1 (en) * 2016-06-02 2022-06-08 Celgene Corporation Animal and human anti-malarial agents
KR20200062270A (ko) 2017-10-04 2020-06-03 셀진 코포레이션 시스-4-[2-｛[(3s,4r)-3-플루오로옥산-4-일]아미노｝-8-(2,4,6-트리클로로아닐리노)-9h-퓨린-9-일]-1-메틸시클로헥산-1-카르복스아미드의 조성물 및 이용 방법
JP2020536100A (ja) * 2017-10-04 2020-12-10 セルジーン コーポレイション シス−４−［２−｛［（３ｓ，４ｒ）−３−フルオロキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドの製造プロセス
CN115916747A (zh) * 2020-07-01 2023-04-04 四川海思科制药有限公司 一种并环杂环衍生物及其在医药上的应用
WO2023107705A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors
CN114478326B (zh) * 2022-01-21 2023-10-03 安徽宁亿泰科技有限公司 一种苯嘧磺草胺关键中间体的合成方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL99699A (en) 1990-10-10 2002-04-21 Autoimmune Inc Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes
FI109088B (fi) 1997-09-19 2002-05-31 Leiras Oy Tabletti ja menetelmä sen valmistamiseksi
CZ27399A3 (cs) * 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
US7672705B2 (en) * 2004-07-19 2010-03-02 Resonant Medical, Inc. Weighted surface-to-surface mapping
US7521446B2 (en) 2005-01-13 2009-04-21 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US7723340B2 (en) 2005-01-13 2010-05-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US7759342B2 (en) * 2005-01-13 2010-07-20 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treatment and prevention using haloaryl substituted aminopurines
US20090215744A1 (en) 2005-11-18 2009-08-27 Astrazeneca Ab Solid Formulations
JO3235B1 (ar) 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
KR20090084891A (ko) 2006-10-27 2009-08-05 시그날 파마소티칼 엘엘씨 4-[9-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-8-(2,4,6-트리플루오로-페닐아미노)-9ｈ-퓨린-2-일아미노]-사이클로헥산-1-올을 포함하는 고체 형태들, 이들의 조성물들 및 이들의 용도
ES2400006T3 (es) 2008-04-23 2013-04-04 Farmasierra Manufacturing, S.L. Formulación farmacéutica mejorada a base de ibuprofeno y codeína
WO2011071491A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 4-[9-(tetrahydro-furan-3-yl)-8-(2, 4, 6- trifluoro-phenylamino)-9h-purin-2-ylamino]-cyclohexan-1-ol
US8680076B2 (en) * 2010-10-25 2014-03-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treatment, improvement and prevention using haloaryl substituted aminopurines
US8603527B2 (en) 2010-10-25 2013-12-10 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical formulations of a substituted diaminopurine
US20160082015A1 (en) 2013-04-18 2016-03-24 President And Fellows Of Harvard College Methods, compositions and kits for promoting motor neuron survival and treating and diagnosing neurodegenerative disorders
GB201321737D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic Agents
RS61884B1 (sr) * 2014-10-06 2021-06-30 Signal Pharm Llc Supstituisana aminopurinska jedinjenja, kompozicije koje ih sadrže i postupci za lečenje u kojima se koriste
SMT202100604T1 (it) 2016-04-01 2021-11-12 Signal Pharm Llc (1s,4s)-4-(2-(((3s,4r)-3-fluorotetraidro-2h-piran-4-il)ammino)-8-((2,4,6-triclorofenil)ammino)-9h-purin-9-il)-1-metilcicloesano-1-carbossammide e metodi per il loro utilizzo

Also Published As

Publication number Publication date
NZ767954A (en) 2024-02-23
KR20170063740A (ko) 2017-06-08
AU2020201486B2 (en) 2021-07-08
EP3204386A4 (en) 2018-04-18
ES2871142T3 (es) 2021-10-28
TW201629063A (zh) 2016-08-16
SG11201702759XA (en) 2017-05-30
IL277069A (en) 2020-10-29
CO2017003838A2 (es) 2017-07-11
US10149849B2 (en) 2018-12-11
BR112017006998A2 (pt) 2018-01-16
IL251566A0 (en) 2017-05-29
JP2017530199A (ja) 2017-10-12
US9737541B2 (en) 2017-08-22
US20230158035A1 (en) 2023-05-25
EA201790779A1 (ru) 2017-09-29
US11590139B2 (en) 2023-02-28
KR20230035424A (ko) 2023-03-13
US20160096841A1 (en) 2016-04-07
EP3204386A1 (en) 2017-08-16
US20190091230A1 (en) 2019-03-28
MX2017004600A (es) 2017-06-30
CL2017000820A1 (es) 2017-12-15
US20190336507A1 (en) 2019-11-07
PL3204386T3 (pl) 2021-09-20
HRP20210656T1 (hr) 2021-07-23
MX388321B (es) 2025-03-19
KR102504849B1 (ko) 2023-03-02
AU2015328414A1 (en) 2017-04-27
CN107001372B (zh) 2021-04-27
JP2022033858A (ja) 2022-03-02
US20170296546A1 (en) 2017-10-19
EP3822274B1 (en) 2024-03-06
PT3204386T (pt) 2021-05-31
SMT202100302T1 (it) 2021-07-12
US10398700B2 (en) 2019-09-03
WO2016057370A1 (en) 2016-04-14
JP6884701B2 (ja) 2021-06-09
CN113248506A (zh) 2021-08-13
AR102171A1 (es) 2017-02-08
US20210128565A1 (en) 2021-05-06
LT3204386T (lt) 2021-07-12
NZ730753A (en) 2024-02-23
JP2023027269A (ja) 2023-03-01
CA2963639C (en) 2023-07-04
US10940152B2 (en) 2021-03-09
AU2015328414B2 (en) 2020-03-19
EP3204386B1 (en) 2021-03-03
AR128748A2 (es) 2024-06-12
CA2963639A1 (en) 2016-04-14
JP6987823B2 (ja) 2022-01-05
US20170042902A1 (en) 2017-02-16
JP2020033352A (ja) 2020-03-05
JP7196270B2 (ja) 2022-12-26
EP3822274A1 (en) 2021-05-19
DK3204386T3 (da) 2021-05-25
US10646493B2 (en) 2020-05-12
MX2021014531A (es) 2022-01-06
IL251566B (en) 2020-09-30
SI3204386T1 (sl) 2021-08-31
CY1124173T1 (el) 2022-05-27
ECSP17026210A (es) 2017-05-31
IL277069B (en) 2022-05-01
US20200237768A1 (en) 2020-07-30
US9512124B2 (en) 2016-12-06
HUE054694T2 (hu) 2021-09-28
CN107001372A (zh) 2017-08-01
ES2980464T3 (es) 2024-10-01
AU2020201486A1 (en) 2020-03-19
SG10202009598VA (en) 2020-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11590139B2 (en) Substituted aminopurine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
EP3082819B1 (en) Substituted diaminopyrimidyl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
RS65202B1 (sr) Supstituisani diaminokarboksamid i diaminokarbonitril pirimidini, njihove kompozicije i postupci za lečenje njima
HK1241852B (en) Substituted aminopurine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
BR112017006998B1 (pt) Composto de aminopurina substituído, composição farmacêutica compreendendo o mesmo, uso e método para preparar o referido composto e métodos in vitro e ex vivo de inibição de quinase