ES2872923T3 - Sal etanosulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida - Google Patents

Sal etanosulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida Download PDF

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Takahiro Nekado
Hideomi Kijima
Shizuka Ono
Toshihiko Nishiyama
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Abstract

Etanosulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3- quinolinacarboxamida.

Description

DESCRIPCIÓN
Sal etanosulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida
[Campo técnico]
La presente invención se refiere a N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (también denominado esilato) y a un cristal del mismo (en lo sucesivo también abreviado como un compuesto de la presente invención) que tiene actividad inhibidora de Axl y que es útil como agente para la prevención y/o tratamiento de enfermedades del sistema inmunitario, cánceres y similares, y se refiere a una composición farmacéutica del mismo.
[Antecedentes de la técnica]
Axl (conocido también como: UFO, ARK, Tyro7) es un receptor de la tirosina quinasa que pertenece a la familia TAM (Axl, Mer y Tyro3) clonado a partir de células tumorales. Gas6 (proteína 6 específica de detención del crecimiento) clonada como un gen expresado específicamente en el momento de la detención de la proliferación celular se conoce como ligando de Axl. Axl activado mediante unión de Gas6 transfiere una señal mediante fosforilación. Debido a que la señal activa una ruta Erk1/2 o una ruta PI3K/Akt, se sabe que la activación de Axl está implicada en las dolencias patológicas de cánceres, enfermedades del sistema inmunitario, enfermedades del sistema circulatorio, y similares (véase, Bibliografía no de patente 1).
En particular, es bien conocida la relación entre Axl y diversos tipos de cánceres. Por ejemplo, se sabe que la expresión de Axl está implicada en la metástasis y el pronóstico del cáncer de mama (véase, Bibliografía no de patente 2), y que Axl está implicado en las dolencias patológicas de la leucemia mieloide aguda (LMA) (véase Bibliografía no de patente 3). Por lo tanto, se considera que los compuestos que inhiben la activación de Axl son útiles para el tratamiento de diversos tipos de cánceres, enfermedades del sistema inmunitario, y enfermedades del sistema circulatorio.
Como técnica anterior del compuesto de la presente invención, un compuesto representado por la fórmula general (A):
[Quím. 1]
Figure imgf000002_0001
(en la que en la fórmula, AA representa C-R10A y N; BA representa C-R11Ay N; DA representa el siguiente heterociclo:
[Quím. 2]
Figure imgf000002_0002
o similares; R1A, R4A y R88A representan independientemente, -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NH2, -OCH3, -OC2 H5 y similares; R2 A y R3A representan independientemente -R88A y similares; R5A y R6A pueden ser iguales o diferentes entre sí, -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CH3 y similares; R7A, R8A, R10A y R11A pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CH3 y similares; R9A representa -H y similares; R12A representa -CN, fenilo y similares; R13A representa -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CH3 y similares; R14A representa -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN y similares (donde se extraen las definiciones de los grupos) se sabe que es un inhibidor de Axl (véase, Bibliografía de patente 1).
Además, un compuesto representado por la fórmula general (B):
[Quím. 3]
Figure imgf000003_0001
(en la que En la fórmula, EB y GB representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con de 1 a 6 R19B, un grupo arilo C6-11 que puede estar sustituido con de 1 a 6 R19B y similares; XB representa N o C-R4B; YB representa N o C-R1dB; DB representa -O-, -S-, -NH- y similares; WB representa CH o N; RaB, RbB, RcB, RdB, R1aB, R1bB, R1cB, R1dB y R4B representan independientemente un átomo de hidrógeno, -OR110B y similares; R19B representa un átomo de halógeno, -CN y similares; R110B representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con de 1 a 6 R129By similares; R129B representa un grupo alquilo C1-6, un grupo haloalquilo C1-6 y similares (donde se extraen las definiciones de los grupos) se sabe que es un inhibidor de AxI (véase la Bibliografía de patentes 2).
Por otro lado, un compuesto que tiene un esqueleto de quinolina y representado por la fórmula (C):
[Quím. 4]
Figure imgf000003_0002
se sabe que tiene una actividad inhibidora de ASK1, y es un agente para prevenir y/o tratar la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) (véase la Bibliografía de patentes 3).
Además, un compuesto representado por la fórmula general (D):
[Quím. 5] RD-xD-wD-YD-R1D(D)
(en la que RD representa
[Quím. 6]
Figure imgf000004_0001
o similares; TD representa fenilo o similares; ZD representa N o CR7D; WD representa un fenilo sustituido o sin sustituir, un heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido o similares; XD representa O, S, S(=O) o similares; YD representa -NRaD C(=O)-(CR3DR4D)pD- o similares; RaD representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, o similares; y R1D representa
[Quím. 7]
Figure imgf000004_0002
o similares; J2D representa O CR4aDR4aD; QD representa una cadena de alquilo de 1 a 5 miembros saturada o parcialmente insaturada o similares; R1D representa fenilo opcionalmente sustituido o puede condensarse con un heterociclo de 5 a 6 opcionalmente sustituido; R3D y R4D representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo, o similares; R4aD está ausente o representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o similares; R8D representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo y similares (donde se extraen las definiciones de los grupos) se sabe que es un inhibidor de c-Met (véase la Bibliografía de patentes 4).
Además, La bibliografía de patentes 5 describe N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil) oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8 -hexahidro-3-quinolincarboxamida que es una base libre del compuesto de la presente invención (en adelante, que puede abreviarse como compuesto A) como el Ejemplo 5. Además, la bibliografía de patentes 5 menciona que el compuesto A es un compuesto que tiene una actividad inhibidora selectiva de Axl y una baja acción inhibidora de CYP. Por otro lado, la bibliografía de patentes 5 no incluye ejemplos específicos de una sal de adición de ácido del compuesto A. Además, con respecto al etanosulfonato del compuesto A, no hay descripción ni sugerencia del hecho de que el etanosulfonato tiene una actividad inhibidora selectiva de Axl y una baja actividad inhibidora de CYP, y tiene una baja higroscopicidad y es estable frente a la humedad y la luz en las diversas sales de adición de ácido del compuesto A.
[Bibliografías de la técnica anterior]
[Bibliografía de patentes 1] documento WO2012/028332 (A)
[Bibliografía de patentes 2] documento WO2013/074633 (a )
[Bibliografía de patentes 3] documento WO2012/011548 (a )
[Bibliografía de patentes 4] documento WO2006/116713 (a )
[Bibliografía de patentes 5] documento WO2015/012298 (a )
[Bibliografía no de patentes]
[Bibliografía no de patentes 1] Clinical Science, Vol. 122, p. 361-368, 2012
[Bibliografía no de patentes 2] Proceedings of the national academy of sciences of the United States of America, Vol. 107, N.° 3, p. 1124-1129, 2010
[Bibliografía no de patentes 3] Blood, Vol. 121, p. 2064-2073, 2013
[Sumario de la invención]
[Problema técnico]
Un problema que se va a resolver por la presente invención es proporcionar una sal que tenga una actividad inhibidora selectiva de Axl, una baja acción inhibidora de CYP y una baja higroscopicidad en varias sales de adición de ácido de un compuesto A, y siendo estable con respecto a la humedad y la luz, como principio activo farmacéutico, con el fin de proporcionar un agente para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con la expresión de Axl, por ejemplo, cáncer.
[Solución al problema]
A fin de resolver el problema anteriormente mencionado, los inventores de la presente invención han realizado un detenido estudio para encontrar que el compuesto de la presente invención es una sal que tiene una baja higroscopicidad en varias sales de adición de ácido del compuesto A, y que es estable con respecto a la humedad y la luz, y han completado el presente invención.
El objetivo de la invención se establece en las reivindicaciones adjuntas.
Un aspecto de la invención se refiere a etanosulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un cristal de etanosulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil) oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida.
En una realización, el cristal tiene picos en 20 de 7,3 ± 0,2°, 7,9 ± 0,2°, 9,1 ± 0,2°, 10,7 ± 0,2°, 11,2 ± 0,2°, 12,5 ± 0,2°, 13,4 ± 0,2°, 15,6 ± 0,2°, 16,2 ± 0,2°, 16,5 ± 0,2°, 17,7 ± 0,2°, 18,0 ± 0,2°, 18,4 ± 0,2°, 19,1 ± 0,2°, 20,1 ± 0,2°, 20,8 ± 0,2°, 21,2 ± 0,2°, 21,5 ± 0,2°, 22,4 ± 0,2°, 23,0 ± 0,2°, 23,6 ± 0,2°, 24,0 ± 0,2° en un espectro de difracción de rayos X en polvo medido en las siguientes condiciones:
Diana: Cu,
Filtro: No utilizado,
Tensión: 40 kV y
Corriente eléctrica: 40 mA.
En una realización, el cristal tiene características del diagrama de espectro de difracción de rayos X en polvo mostrado en la figura 1.
En una realización, el cristal tiene un pico endotérmico de una temperatura de inicio de 283 °C ± 2 °C o una temperatura máxima de 286 °C ± 2 °C en la calorimetría diferencial de barrido, medido en las siguientes condiciones:
Cantidad de muestra: de 1 a 2 mg,
Celda de muestra: Bandeja de aluminio 40 pl,
Cantidad de flujo de gas nitrógeno: 40 ml/min, y
Tasa de aumento de temperatura: 10 °C/min (25 a 240 °C).
En una realización, el cristal tiene características del gráfico de calorimetría diferencial de barrido mostrado en la figura 2.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica que incluye etanosulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil) oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida o el cristal de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a etanosulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida o el cristal del mismo según la invención para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad relacionada con Axl, en el que la enfermedad relacionada con Axl es cáncer, una enfermedad del sistema inmunitario, o una enfermedad del sistema circulatorio.
En una realización, el cáncer es leucemia, linfoma maligno, mieloma múltiple, síndromes mielodisplásicos, melanoma, melanoma maligno uveal, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, adenocarcinoma de esófago, cáncer de estómago, cáncer de intestino grueso, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar y conducto biliar, cáncer de las vías biliares, cáncer de páncreas, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de cuerpo uterino, cáncer de endometrio, cáncer de vagina, cáncer de vulva, carcinoma de células renales, carcinoma urotelial, cáncer de próstata, tumor testicular, sarcomas de huesos y de tejidos blandos, cáncer de piel, glioma, tumores cerebrales, mesotelioma pleural o cáncer de origen primario desconocido.
[Efectos ventajosos de la invención]
El compuesto de la presente invención tiene una actividad inhibidora selectiva de Axl, una baja acción inhibidora de CYP, una baja higroscopicidad en varias sales de adición de ácido del compuesto A y estable con respecto a la humedad y la luz, y, por lo tanto, es útil como ingrediente farmacéutico activo de un agente para prevenir y/o tratar una enfermedad relacionada con Axl, por ejemplo, cáncer y con una excelente estabilidad.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un diagrama de espectro de difracción de rayos X en polvo que muestra un cristal de etanosulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida (en la figura 1, la ordenada muestra la fuerza (recuentos) y la abscisa muestra 20 (°)).
La figura 2 es un gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que muestra un cristal de etanosulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida. La figura 3 de referencia es un diagrama de espectro de difracción de rayos X en polvo que muestra un cristal (cristal de tipo C) de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo -1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida (en la figura 3, la ordenada muestra la fuerza (recuentos) y la abscisa muestra 20 (°)).
La figura 4 de referencia es un gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que muestra un cristal (cristal de tipo C) de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo -1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida.
La figura 5 de referencia es un diagrama de espectro de difracción de rayos X en polvo que muestra un cristal de N-{5- [(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida (en la figura 5, la ordenada muestra la fuerza (recuentos) y la abscisa muestra 20 (°)).
La figura 6 de referencia es un gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que muestra un cristal (cristal de tipo D) de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida.
La figura 7 de referencia es un diagrama de espectro de difracción de rayos X en polvo que muestra un cristal (cristal de tipo E) de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo -1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida (en la figura 7, la ordenada muestra la fuerza (recuentos) y la abscisa muestra 20 (°)).
La figura 8 de referencia es un gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que muestra un cristal (cristal de tipo E) de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo -1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida.
La figura 9 de referencia es un diagrama de espectro de difracción de rayos X en polvo que muestra un cristal (cristal de tipo F) de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo -1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida (en la figura 9, la ordenada muestra la fuerza (recuentos) y la abscisa muestra 20 (°)).
La figura 10 de referencia es un gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que muestra un cristal (cristal de tipo F) de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo -1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida.
La figura 11 de referencia es un diagrama de espectro de difracción de rayos X en polvo que muestra un cristal (cristal de tipo G) de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo -1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida (en la figura 11, la ordenada muestra la fuerza (recuentos) y la abscisa muestra 20 (°)).
La figura 12 de referencia es un diagrama de espectro de difracción de rayos X en polvo que muestra un cristal (cristal de tipo H) de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo -1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida (en la figura 12, la ordenada muestra la fuerza (recuentos) y la abscisa muestra 20 (°)).
La figura 13 de referencia es un gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que muestra un cristal (cristal de tipo H) de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo -1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida.
La figura 14 de referencia es un diagrama de espectro de difracción de rayos X en polvo que muestra clorhidrato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo -1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida (cristal de tipo C) (en la figura 14, la ordenada muestra la fuerza (recuentos) y la abscisa muestra 20 (°)).
La figura 15 de referencia es un diagrama de espectro de difracción de rayos X en polvo que muestra metanosulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo -1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida (cristal de tipo A) (en la figura 15, la ordenada muestra la fuerza (recuentos) y la abscisa muestra 20 (°)).
La figura 16 de referencia es un diagrama de espectro de difracción de rayos X en polvo que muestra ptoluenosulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo -1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida (cristal de tipo C) (en la figura 16, la ordenada muestra la fuerza (recuentos) y la abscisa muestra 20 (°)).
La figura 17 de referencia es un diagrama de espectro de difracción de rayos X en polvo que muestra sulfato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo -1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida (cristal de tipo A) (en la figura l7 , la ordenada muestra la fuerza (recuentos) y la abscisa muestra 20 (°)).
La figura 18 de referencia es un diagrama de espectro de difracción de rayos X en polvo DSC que muestra N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo -1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida (cristal de tipo E).
[Descripción de realizaciones]
La presente invención se describirá en detalle a partir de ahora en el presente documento.
En la presente invención, la expresión "que tiene una actividad inhibidora selectiva de Axl" significa que tiene una actividad inhibidora selectiva de Axl con respecto a tirosina quinasas distintas de Axl, en particular, con respecto a KDR, DDR1, FLT4 y ROS. Esta propiedad puede evitar efectos secundarios impredecibles causados por la inhibición de estas tirosina quinasas distintas de Axl.
En la presente invención, N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (compuesto A) significa un compuesto representados por la siguiente fórmula estructural.
[Quím. 8]
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[Estudio de sal de adición de ácido del compuesto A]
Un compuesto A producido en el Ejemplo Comparativo 5 mencionado a continuación y varios contadores de ácido se utilizan para producir diversas sales de adición de ácido del compuesto A mediante el método descrito en los Ejemplos mencionados a continuación. En un caso donde se obtiene un cristal, los datos de las propiedades físicas se midieron por las siguientes condiciones.
[1] Espectro de difracción de rayos X en polvo
<Condiciones de medición>
Dispositivo: BRUKER D8 DISCOVER con GADDS, fabricado por BRUKER axs,
Diana: Cu,
Filtro: No utilizado,
Tensión: 40 kV,
Corriente eléctrica: 40 mA.
[2] Calorimetría diferencial de barrido (DSC, por sus siglas en inglés)
<Condiciones de medición>
Dispositivo: DSC 822e fabricado por METTLER TOLEDO,
Cantidad de muestra: de 1 a 2 mg,
Celda de muestra: Bandeja de aluminio 40 pl,
Cantidad de flujo de gas nitrógeno: 40 ml/min,
Tasa de aumento de temperatura: 10 °C/min (25 a 240 °C).
[3] Evaluación de higroscopicidad (DVS; Adsorción dinámica de vapor)
<Condiciones de medición>
Dispositivo: SGA-100 fabricado por TA Instruments,
Cantidad de muestra: 10 a 20 mg,
Temperatura de medición: 25 °C,
Secado antes de la medición: 60 °C, 1 hora,
Humedad inicial: HR al 0 %,
Humedad máxima: HR al 90 %,
Etapa: HR al 10%,
Criterios de equilibrio: la tasa de cambio de peso en 5 minutos es 0.01 % o menos,
Intervalo de muestreo: 30 segundos,
Intervalo de registro de datos: dos minutos o tiempo en el que la tasa de cambio de peso se convierte en 0,01 % o más.
[4] Condiciones de medición simultánea de PXRD-DSC
<Condiciones de medición>
Dispositivo: Rint Ultima fabricado por Rigaku,
Diana: Cu,
Tensión: 40 kV,
Corriente eléctrica: 50 mA,
Velocidad de barrido: 10°/min,
Tasa de aumento de temperatura: 2 °C/min (de temperatura ambiente a 200 °C).
El espectro de difracción de rayos X en polvo del compuesto de la presente invención se muestra en la figura 1 y el gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del compuesto de la presente invención se muestra en la figura 2, respectivamente. Además, el ángulo de difracción 20 (°) y la fuerza relativa (%) en el espectro de difracción de rayos X en polvo en el compuesto de la presente invención se muestran en la siguiente Tabla 1.
T l 1
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(continuación)
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Además, como se muestra en la figura 2, el compuesto de la presente invención mostró picos endotérmicos mostrados por la temperatura de inicio de 282,7 °C ± 2 °C y la temperatura máxima de 286,1 °C ± 2 °C, respectivamente.
Los espectros de difracción de rayos X en polvo de los cristales del compuesto A (cristal C descrito en el Ejemplo comparativo 5 (1), cristal D descrito en el Ejemplo comparativo 5 (2), cristal E descrito en el Ejemplo Comparativo 5 (3), cristal F descrito en el Ejemplo comparativo 5 (4), cristal G descrito en el Ejemplo comparativo 5 (5) y crista1H descrito en el Ejemplo comparativo 5 (6)) se muestran en las figuras de referencia 3, 5, 7, 9, 11 y 12, respectivamente. Además, los gráficos de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de los cristales del compuesto A (cristal C descrito en el Ejemplo Comparativo 5 (1), cristal D descrito en el Ejemplo Comparativo 5 (2), cristal E descrito en el Ejemplo Comparativo 5 (3), cristal F descrito en el Ejemplo comparativo 5 (4) y crista1H descrito en el Ejemplo comparativo 5 (6)) se muestran en las figuras de referencia 4, 6, 8, 10 y 13, respectivamente. Además, entre ellas, el ángulo de difracción 20 (°) y la fuerza relativa (%) del espectro de difracción de rayos X en polvo del cristal C del compuesto A se muestran en la Tabla 2.
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Como se muestra en la figura de referencia 4, el cristal C del compuesto A mostró picos endotérmicos con respecto a la fusión, mostrados por la temperatura de inicio de aproximadamente 160,3 °C y la temperatura máxima de aproximadamente 175,8 °C, respectivamente.
Un método para producir diversas sales de adición de ácido de los compuestos A se describirá más adelante en los Ejemplos, pero se encuentra que dado que las sales de adición de ácido distintas de los compuestos de la presente invención tienen polimorfismos cristalinos y que el control de los polimorfismos del cristal es difícil.
En la presente invención, las formas cristalinas del compuesto A o diversas sales de adición de ácido del compuesto A se especifican mediante los datos fisicoquímicos descritos en la presente solicitud, pero cada dato espectral no debe interpretarse estrictamente ya que varían un poco en su naturaleza.
Por ejemplo, en el espectro de difracción de rayos X en polvo, el ángulo de difracción (20) y el patrón general son importantes para el reconocimiento de la identidad del cristal debido a su naturaleza, y la intensidad relativa puede variar un poco dependiendo de la dirección del crecimiento del cristal, el tamaño de las partículas y las condiciones de medición.
Además, también en los datos DSC, el patrón general es importante para el reconocimiento de la identidad del cristal y puede variar según las condiciones de medición.
Por lo tanto, en los compuestos de la presente invención, los compuestos en los que el espectro de difracción de rayos X en polvo o la DSC y los patrones son similares en su conjunto, están incluidos en el compuesto de la presente invención.
En la presente solicitud, significa que las descripciones del ángulo de difracción (20 (°)) en el patrón de difracción de rayos X en polvo y la temperatura de inicio (°C) del pico endotérmico en el análisis DSC incluyen un intervalo de errores normalmente permitido en el método de medición de datos y significa aproximadamente el ángulo de difracción y el valor de inicio del pico endotérmico. Por ejemplo, el término "aproximadamente" al ángulo de difracción (20 (°)) en la difracción de rayos X del polvo es ± 0,2° en un aspecto y ± 0,1° en otro aspecto. El "aproximadamente" a la temperatura de inicio (°C) del pico endotérmico en el análisis de DSC es ± 2 °C en un aspecto.
En una realización de ejemplo de la presente invención, cada una de las formas cristalinas del compuesto A, o diversas sales de adición de ácido del compuesto A, es sustancialmente pura. Hacer referencia a "sustancialmente pura" significa que una forma de cristal específica ocupa al menos el 5o % del compuesto existente. Además, en otra realización de ejemplo, cada forma de cristal ocupa al menos el 75 %, al menos el 85 %, al menos el 90 %, al menos el 95 % o aproximadamente del 94 % al 98 % en el compuesto A existente.
En la presente invención, el compuesto A, o varias sales de adición de ácido del compuesto A se pueden producir mediante, por ejemplo, métodos de los Ejemplos mencionados a continuación, y métodos iguales a dichos métodos. Obsérvese aquí que en la recristalización, se puede usar o no se puede usar un cristal semilla.
El compuesto de la presente invención puede convertirse en un solvato. El solvato tiene, preferentemente, poca toxicidad y solubilidad en agua. Los ejemplos de solvato adecuado incluyen solvatos con agua, un disolvente alcohólico (por ejemplo, etanol) y similares.
[Toxicidad]
La toxicidad del compuesto de la presente invención es suficientemente baja, y el compuesto puede utilizarse de forma segura como producto farmacéutico.
[Aplicación a productos farmacéuticos]
Como el compuesto de la presente invención tiene una actividad inhibidora de Axl, se puede usar como agente para su uso para prevenir y/o tratar una enfermedad relacionada con Axl en mamíferos, particularmente, en seres humanos.
En la presente invención, los ejemplos de las enfermedades relacionadas con Axl incluyen cáncer, enfermedades renales, enfermedad del sistema inmunitario, y enfermedad del sistema circulatorio.
En la presente invención, los ejemplos de cáncer incluyen leucemia (por ejemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y leucemia linfática crónica), linfoma maligno (linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin (por ejemplo, leucemia de linfocitos T adultos, linfoma folicular y linfoma maligno difuso de linfocitos B grandes)), mieloma múltiple, síndrome de mielodisplasia, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, adenocarcinoma de esófago, cáncer de estómago, cáncer de intestino grueso, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de hígado (por ejemplo, cáncer hepatocelular), cáncer de vesícula biliar y cáncer de vías biliares, cáncer de las vías biliares, cáncer de páncreas, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico (por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico de epitelio escamoso, cáncer de pulmón no microcítico de epitelio no escamoso) y cáncer de pulmón microcítico), cáncer de mama, cáncer de ovarios (por ejemplo, cáncer de ovarios seroso), cáncer de cuello uterino, cáncer de cuerpo uterino, cáncer de endometrio, cáncer de vagina, cáncer de vulva, cáncer renal (por ejemplo, carcinoma de células renales), carcinoma urotelial (por ejemplo, cáncer de vejiga urinaria y cáncer del tracto urinario superior), cáncer de próstata, tumor testicular (por ejemplo, tumor de células germinales), sarcomas de huesos y de tejidos blandos, cáncer de piel (por ejemplo, melanoma maligno uveal, melanoma maligno (melanoma) y cáncer de células de Merkel), glioma, tumor cerebral (por ejemplo, glioblastoma), mesotelioma pleural y cáncer primario desconocido.
En la presente invención, los ejemplos de las enfermedades renales incluyen nefritis glomerular, nefritis crónica, nefritis por IgA, nefritis secuencial (secundaria), nefritis por nefrosis, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, nefropatía diabética, nefropatía gotosa, nefritis intersticial, y nefropielitis.
En la presente invención, los ejemplos de enfermedades del sistema inmunitario incluyen psoriasis, y artritis reumatoide.
En la presente invención, los ejemplos de enfermedades del sistema circulatorio incluyen aterosclerosis y trombosis.
Además, como el compuesto de la presente invención tiene una actividad inhibidora de Axl, se puede usar como un agente supresor de la metástasis de células tumorales.
El compuesto de la presente invención puede administrarse como un fármaco junto con otros fármacos a fin de llevar a cabo los siguientes fines:
1) suplementar y/o potenciar el efecto preventivo y/o terapéutico del compuesto;
2) mejorar la cinética y la absorción y reducir la dosis del compuesto; y/o
3) para eliminar los efectos secundarios del compuesto.
Se puede administrar un fármaco combinado del compuesto de la presente invención y otros fármacos en forma de un agente de composición que incluye estos componentes mezclados en una formulación, o puede administrarse en formulaciones separadas. La administración como formulaciones separadas incluye la administración simultánea y la administración en momentos diferentes. En la administración en momentos diferentes, el compuesto de la presente invención antes del otro fármaco. Como alternativa, el otro fármaco puede administrarse antes del compuesto de la presente invención. El método para la administración de estos fármacos puede ser igual entre sí o diferente entre sí.
Las enfermedades sobre las que el efecto preventivo y/o terapéutico de la combinación de fármacos anteriormente mencionada trabaja no están particularmente limitadas pero pueden ser aquellas en las que el efecto preventivo y/o terapéutico del compuesto de la presente invención está suplementado y/o potenciado.
Los otros fármacos para suplementar y/o potenciar el efecto preventivo y/o terapéutico del compuesto de la presente invención contra al cáncer incluyen, por ejemplo, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos antineoplásicos, alcaloides vegetales, hormonas, compuestos de platino, inhibidores del punto de control inmunitario, anticuerpos anti-CD20, anticuerpos anti-CD52, formulaciones G-CSF, agentes inductores de la diferenciación de la leucemia promielocítica aguda, inhibidores de quinasa, inhibidores de la topoisomerasa, inhibidores de la aromatasa, y otros fármacos anticancerosos.
Los otros fármacos para suplementar y/o potenciar el efecto preventivo y/o terapéutico del compuesto de la presente invención contra las enfermedades renales incluyen, por ejemplo, esteroides, inmunosupresores, fármacos antagonistas de la angiotensina II, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, fármacos antiplaquetarios, y fármacos anticoagulantes.
Los otros fármacos para suplementar y/o potenciar el efecto preventivo y/o terapéutico del compuesto de la presente invención contra las enfermedades del sistema inmunitario incluyen, por ejemplo, inmunosupresores; esteroides; fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad; prostaglandinas; inhibidores de la prostaglandina sintasa; inhibidores de la fosfodiesterasa; inhibidores de la metaloproteasa; formulaciones de proteínas dirigidas contra citoquinas tales como formulaciones dirigidas contra TNF-a, formulaciones dirigidas contra IL-1 y formulación dirigida contra IL-6; inhibidores de las citocinas; y agentes antiinflamatorios no esteroideos.
Los ejemplos de los otros fármacos para suplementar y/o potenciar el efecto preventivo y/o terapéutico del compuesto de la presente invención contra enfermedades del sistema circulatorio incluyen fármacos antiplaquetarios, fármacos antagonistas de la angiotensina II, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, y derivados de tiazolidina.
Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen clorhidrato de N-óxido de mostaza de nitrógeno, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, tiotepa, carbocuona, busulfán, clorhidrato de nimustina, dacarbazina, ranimustina, carmustina, clorambucilo, bendamustina y mecloretamina.
Los ejemplos de antimetabolitos incluyen metotrexato, mercaptopurina, ribósido de 6-mercaptopurina, fluorouracilo, tegafur, tegafur uracilo, carmofur, doxifluridina, citarabina, enocitabina, tegafur gimestat otastat potasio, clorhidrato de gemcitabina, ocfosfato de citarabina, clorhidrato de procarbazina, hidroxicarbamida y similares.
Los ejemplos de antibióticos anticancerosos incluyen actinomicina D, mitomicina C, clorhidrato de daunorrubicina, clorhidrato de doxorrubicina, clorhidrato de aclaurrubicina, neocarzinostatina, clorhidrato de pirarrubicina, epirrubicina (clorhidrato), clorhidrato de idarrubicina, cromomicina A3, bleomicina (clorhidrato), sulfato de peplomicina, terarrubicina, estimalámero de zinostatina, gemtuzumab ozogamicina y similares.
Los ejemplos del fármaco alcaloide vegetal incluyen sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, sulfato de vindesina, clorhidrato de irinotecán, etopósido, flutamida, tartrato de vinorrelbina, docetaxel hidrato, paclitaxel y similares.
Los ejemplos de hormonas incluyen estramustina fosfato sodio, mepitiostano, epitiostanol, acetato de goserelina, fosfestrol (fosfato de dietilestilbestrol), citrato de tamoxifeno, citrato de toremifeno, hidrato de clorhidrato de fadrozol, acetato de medroxiprogesterona, bicalutamida, acetato de leuprorelina, anastrozol, aminoglutetimida, andrógeno bicalutamida, fulvestrant y similares.
Los ejemplos de compuestos de platino incluyen carboplatino, cisplatino, nedaplatino y oxaliplatino y similares.
El inhibidor del punto de control inmunológico es una sustancia que inhibe la función de una molécula del punto de control de inmunización. El inhibidor del punto de control inmunológico no está particularmente limitado siempre que la sustancia pueda suprimir la función (señal) de la molécula del punto de control de inmunización.
El inhibidor de punto de control inmunológico es, preferentemente un inhibidor de una molécula de punto de control de inmunización humana y, además, preferentemente, un anticuerpo de neutralización contra una molécula de punto de control de inmunización humana.
Los ejemplos del inhibidor del punto de control inmunológico incluyen un inhibidor de la molécula del punto de control de inmunización seleccionado del grupo que consiste en CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM3, BTLA, B7H3, B7H4, 2B4, CD160, A2aR, KIR, VISTA y TIGIT. Los siguientes son ejemplos del inhibidor del punto de control inmunológico, pero los inhibidores del punto de control inmunológico no se limitan particularmente a los mismos.
Los ejemplos del inhibidor del punto de control inmunológico incluyen un anticuerpo anti-CTLA-4 (por ejemplo, Ipilimumab (YER-VOY (marca registrada)), Tremelimumab, AGEN-1884), anticuerpo anti-PD-1 (por ejemplo, nivolumab (Op DIVO (marca registrada)), r Eg N-2810, pembrolizumab (KeYt RUDA (marca registrada)), PDR-001, BGB-A317, AMP-514 (MEDI0680), BCD-100, IBI-308, JS-001, PF-06801591 y TSR-042), un anticuerpo anti-PD-L1 (por ejemplo, atezolizumab (RG7446 y MPDL3280A), avelumab (PF-06834635 y m Sb0010718C), durvalumab (MEDI4736), BMS-936559, CA-170 y LY-3300054), anticuerpo anti-PD-L2 (por ejemplo, rHIgM12B7), proteína de fusión PD-L1, proteína de fusión PD-L2 (por ejemplo, AMP-224), un anticuerpo anti-Tim-3 (por ejemplo, MBG453), un anticuerpo anti-LAG-3 (por ejemplo, BMS-986016 y LAG525), y un anticuerpo anti-KIR (por ejemplo, lirilumab). Además, los anticuerpos que incluyen regiones determinantes de la complementariedad de cadena pesada y cadena ligera (CDR) o región variable (VR) de los anticuerpos conocidos mencionados anteriormente también son una realización del inhibidor del punto de control inmunológico. Los ejemplos de realización adicional del anticuerpo anti-PD-1 incluyen un anticuerpo que incluye regiones determinantes de la complementariedad de cadena pesada y cadena ligera (CDR) o región variable (VR) de nivolumab.
Ejemplos de anticuerpos dirigidos contra CD20 incluyen rituximab, ibritumomab, ibritumomab tiuxetán, y ocrelizumab.
Los ejemplos de anticuerpos dirigidos contra CD52 incluyen alemtuzumab.
Los ejemplos de la formulación G-CSF incluyen pegfilgrastim, filgrastim, lenograstim, y nartograstim.
Los ejemplos de agentes inductores de la diferenciación para la leucemia promielocítica aguda incluyen formulaciones tamibaroteno, tretinoína, y trióxido de arsénico.
Los ejemplos de inhibidores de la quinasa incluyen inhibidores de EGFR que incluyen clorhidrato de erlotinib, gefitinib, cetuximab, y panitumumab; inhibidores de HER2 que incluyen lapatinib y trastuzumab; inhibidores de BCR-ABL que incluyen imatinib, dasatinib, y nilotinib; inhibidores de multiquinasas que incluyen sunitinib, vandetanib, crizotinib, y sorafenib.
Los ejemplos de inhibidores de la topoisomerasa incluyen topotecán, tenipósido, irinotecán, y sobuzoxana.
Los ejemplos de inhibidores de la aromatasa incluyen exemestano.
Los ejemplos de otros agentes anticancerosos incluyen L-asparaginasa, acetato de octreotida, porfímero sódico, acetato de mitoxantrona, aceglatona, ubenimex, mesilato de eribulina, cladribina, krestina, bexaroteno, denileucina diftitox, temozolomida, nelarabina, fludarabina, bevacizumab, pemetrexed, pentostatina, bortezomib, lenalidomida, y folinato de calcio.
Ejemplos de inmunosupresores incluyen azatioprina, ascomicina, everolimus, salazosulfapiridina, ciclosporina, ciclofosfamida, sirolimus, tacrolimus, bucilamina, metotrexato, y leflunomida.
Los ejemplos de esteroides incluyen amcinonida, succinato de hidrocortisona sódico, succinato de prednisolona sódica, succinato de metilprednisolona sódica, ciclesonida, difluprednato, propionato de betametasona, dexametasona, deflazacort, triamcinolona, acetónida de triamcinolona, halcinonida, palmitato de dexametasona, hidrocortisona, pivalato de flumetasona, acetato de butil prednisolona, budesonida, sulfato de prasterona, furoato de mometasona, fluocinonida, acetónido de fluocinolona, fludroxicortida, flunisolida, prednisolona, propionato de alclometasona, propionato de clobetasol, propionato de dexametasona, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, propionato de beclometasona, betametasona, metilprednisolona, suleptanato de metilprednisolona, succinato de metilprednisolona sódica, fosfato sódico de dexametasona, fosfato de hidrocortisona sódica, fosfato de sodio de prednisolona, valerato de diflucortolona, valerato de dexametasona, valerato de betametasona, acetato valerato de prednisolona, acetato de cortisona, acetato de diflorasona, acetato de dexametasona, acetato de triamcinolona, acetato de parametasona, acetato de halopredona, acetato de fludrocortisona, acetato de prednisolona, acetato de metilprednisolona, butirato de clobetasona, butirato de hidrocortisona, propionato butirato de hidrocortisona, y propionato butirato de betametasona.
Los ejemplos de fármacos antagonistas de la angiotensina II incluyen losartán, candesartán, valsartán, irbesartán, olmesartán, telmisartán y similares.
Los ejemplos de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina incluyen alaceprilo, clorhidrato de imidaprilo, clorhidrato de quinaprilo, clorhidrato de temocaprilo, clorhidrato de delaprilo, clorhidrato de benazeprilo, captoprilo, trandolaprilo, perindropilo erbumina, maleato de enalaprilo, lisinoprilo y similares.
Los ejemplos de fármacos antiplaquetarios incluyen dipiridamol, y clorhidrato de dilazep hidratado.
Los ejemplos de fármacos anticoagulantes incluyen warfarina y heparina.
Los ejemplos de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad incluyen D-penicilamina, actarit, auranofina, salazosulfapiridina, hidroxicloroquina, bucilamina, metotrexato, leflunomida, lobenzarit sodio, aurotioglucosa y sodio aurotiomalato.
Los ejemplos de prostaglandinas (a partir de ahora, abreviado como "PG") incluyen formulaciones de PGE1 (ejemplos: alprostadil alfadex, alprostadilo), formulaciones de PGI2 (ejemplo: beraprost sodio), agonistas de los receptores de PG, y antagonistas del receptor PG. Los ejemplos de receptores de PG incluyen receptores de PGE (EP1, EP2, EP3 y EP4), receptores de PGD (DP, y CRTH2), receptores de PGF (FP), receptores de PGI2 (IP), y receptores de TX (TP).
Los ejemplos de inhibidores de las prostaglandinas sintasas incluyen salazosulfapiridina, mesalazina, olsalazina, ácido 4-aminosalicílico, JTE-522, auranofina, carprofeno, difenpiramida, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, indometacina, ketoprofeno, lornoxicam, loxoprofeno, meloxicam, oxaprozina, parsalmida, naproxeno, piroxicam, cinamato de piroxicam, zaltoprofeno, y pranoprofeno.
Los ejemplos de inhibidores de la fosfodiesterasa incluyen rolipram, cilomilast, Bay19-8004, NIK-616, roflumilast (BY-217), cipamfilina (BRL-61063), atizoram (CP-80633), ONO-6126, SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396 y IC-485.
Los ejemplos de formulaciones dirigidas contra TNF-a incluyen anticuerpos dirigidos contra TNF-a, receptores de TNF-a solubles, anticuerpos receptores dirigidos contra TNF-a, y proteína de unión a TNF-a soluble, y particularmente infliximab y etanorcept.
Los ejemplos de formulaciones dirigidas contra IL-1 incluyen anticuerpos dirigidos contra IL-1, receptores de IL-1 solubles, anticuerpos dirigidos contra IL-IRa y/o anticuerpos receptores dirigidos contra IL-1 y particularmente anakinra.
Los ejemplos de formulaciones dirigidas contra IL-6 incluyen anticuerpos dirigidos contra IL-6, receptores de IL-6 solubles, y anticuerpos receptores dirigidos contra IL-6, y particularmente tocilizumab.
Los ejemplos de inhibidores de las citoquinas incluyen suplatast tosilato, T-614, SR-31747, y sonatimod.
Los ejemplos de inhibidores de las HMG-CoA reductasas incluyen atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, y simvastatina.
Los ejemplos de derivados de la tiazolidina incluyen pioglitazona, ciglitazona, rosiglitazona, y troglitazona.
Además, los fármacos de combinación que se van a combinar con un compuesto de la presente invención incluyen no solo los descubiertos hasta la fecha, sino también los que pueden descubrirse en el futuro.
El compuesto de la presente invención, después de formulado como una composición farmacéutica apropiada junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, normalmente se administra por vía sistémica o localmente, mediante administración oral o parenteral. Los ejemplos de agentes orales incluyen medicinas líquidas para uso interno (por ejemplo, elixires, jarabes, agentes basados en agua farmacéuticamente aceptables, suspensiones y emulsiones), y medicinas sólidas para uso interno (por ejemplo, comprimidos (incluyendo comprimidos sublinguales y agentes disgregantes orales), píldoras, cápsulas (incluyendo cápsulas duras, cápsulas blandas, cápsulas de gelatina y microcápsulas), polvos, gránulos y pastillas para chupar). Los ejemplos de agentes parenterales incluyen medicinas líquidas (por ejemplo, agentes inyectables (por ejemplo, agentes inyectables por vía subcutánea, agentes inyectables por vía intravenosa, agentes inyectables por vía intramuscular, agentes inyectables por vía intraperitoneal, y agentes de goteo), colirios (por ejemplo, colirios acuosos (colirios acuosos, y suspensiones de colirios acuosos, gotas para los ojos viscosas y gotas para los ojos solubilizadas, etc.), y gotas para los ojos no acuosas (gotas para los ojos no acuosas y suspensiones de gotas para los ojos no acuosas), y similares), agentes para uso externo (por ejemplo, ungüentos (ungüentos oftálmicos y similares)) y gotas para los oídos y similares. Estas formulaciones pueden ser agentes de liberación controlada tales como formulaciones de liberación rápida, formulaciones de liberación sostenida y similares. Estas formulaciones pueden producirse mediante métodos bien conocidos, por ejemplo, mediante los métodos descritos en la Farmacopea Japonesa.
Las mediciones líquidas para uso interno como el agente oral pueden producirse, por ejemplo, disolver o suspender el compuesto de la presente invención en un diluyente de uso general (por ejemplo, agua purificada, etanol o una mezcla líquida de los mismos o similares). La medicina líquida puede incluir un agente humectante, un agente de suspensión, un agente edulcorante, un material aromatizante, una sustancia aromática, un conservante, un agente de tampón y similares.
Las medicinas sólidas para uso interno como agente oral se formulan, por ejemplo, mezcla del compuesto de la presente invención con, por ejemplo, un vehículo (por ejemplo, lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina y almidón), un aglutinante (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y metaluminosilicato de magnesio), un disgregante (por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio), un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio), un estabilizante, un adyuvante de la disolución (por ejemplo, ácido glutámico o ácido aspártico) y similares, y formulación de acuerdo con métodos normalizados. Según sea necesario, el revestimiento puede realizarse con un agente de revestimiento (por ejemplo, azúcar, gelatina, hidroxipropil celulosa, y ftalato de hidroxipropil metil celulosa), y se puede emplear un revestimiento de dos o más capas.
Los agentes para uso externo como agentes parenterales se producen mediante métodos bien conocidos o prescripciones de uso general. Por ejemplo, se puede producir un ungüento por trituración o fusión del compuesto del material base de la presente invención. El material base de la pomada se selecciona entre material bien conocido o material de uso general. Por ejemplo, un único material o una mezcla de dos o más materiales se seleccionan entre ácidos grasos superiores o ésteres de ácidos grasos superiores (por ejemplo, ácido adípico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ésteres de adipato, ésteres de miristato, ésteres de palmitato, ésteres de estearato, y ésteres de oleato), ceras (por ejemplo, cera de abejas, espermaceti, y ceresinas), tensioactivos (por ejemplo, ésteres de alquil éter fosfato polioxietilenados), alcoholes superiores (por ejemplo, cetanol, alcohol estearílico y alcohol cetoestearílico), aceites de silicona (por ejemplo, dimetilpolisiloxano), hidrocarburos (por ejemplo, vaselina hidrófila, vaselina filante, lanolina purificada, y parafina líquida), glicoles (por ejemplo, etilenglicol, dietilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol y macrogol), aceites vegetales (por ejemplo, aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de sésamo, y aceite de trementina), aceites animales (por ejemplo, aceite de visón, aceite de yema de huevo, escualano y escualeno), agua, promotores de la absorción, y anti-irritantes. Además, puede incluirse un humectante, conservante, estabilizante, antioxidante, fragancia y similares.
Los agentes inyectables como agentes parenterales incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones y agentes inyectables sólidos que se van a disolver o suspender en un disolvente antes del uso. El agente inyectable se usa, por ejemplo, disolviendo, suspendiendo o emulsionando el compuesto de la presente invención en un disolvente. Los ejemplos del disolvente incluyen agua destilada para inyección, solución salina fisiológica, aceites vegetales, alcoholes, tales como propilenglicol, polietilenglicol, etanol, y mezclas de los mismos. Además, el agente inyectable puede contener un estabilizante, Un adyuvante de la disolución (ácido glutámico, ácido aspártico, y Polysorbate 80 (marca comercial registrada), etc.), un agente de suspensión, un agente emulsionante, un agente calmante, un tampón, un conservante y similares. Dicho agente inyectable se produce esterilizando en la etapa final o empleando un proceso aséptico. Además, es también posible emplear un producto sólido aséptico tal como un producto liofilizado producido y esterilizado o disuelto en agua destilada aséptica para inyección u otro disolvente antes del uso.
La dosis del compuesto de la presente invención puede seleccionarse apropiadamente dependiendo de las condiciones, edades, formulaciones y similares. Se puede administrar un agente oral preferentemente en la dosis de 1 a 100 mg, y más preferentemente de 5 a 30 mg una a varias veces al día (por ejemplo, de una a tres veces). Como alternativa, un agente puede administrarse en un intervalo de 50 |jg a 500 mg de una vez a varias veces mediante administración parenteral o administrarse de forma sostenible en un intervalo de una hora a 24 horas durante un día.
Evidentemente, como se ha mencionado anteriormente, la dosis que se va a administrar varía dependiendo de diversas condiciones. Por lo tanto, pueden ser suficientes en algunos casos dosis menores que los intervalos especificados anteriormente y son necesarias en algunos casos dosis mayores que los intervalos especificados anteriormente.
[Ejemplos]
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describe con detalle con referencia a los Ejemplos mencionados a continuación, pero la presente invención no se limita a los mismos.
Los disolventes entre paréntesis que se muestran en la separación cromatográfica y la TLC indican cada uno el disolvente eluido o el disolvente en desarrollo utilizado, y la relación se expresa en relación por volumen.
Los datos de RMN son datos de RMN 1H a menos que se indique lo contrario.
La descripción entre paréntesis en los datos de RMN data muestra un disolvente utilizado para la medición.
Los nombres de los compuestos usados en esta memoria descriptiva se nombran utilizando ACD/Nombre (marca comercial registrada) fabricado por Advanced Chemistry Development Inc., que generalmente es un programa informático para nombrar compuestos de acuerdo con las regulaciones de la IUPAC, o nombrados de acuerdo con el método de denominación de la IUPAC.
Ejemplo 1 comparativo: 4-[(6-cloro-3-piridinil)oxi]-6,7-dimetoxi quinolina
En corriente de nitrógeno, se introdujo una solución en clorobenceno (9 ml) de 4-cloro-6,7-dimetoxi quinolina (1,00 g) (N.° de registro CAS: 35654-56-9), 6-cloropiridin-3-ol (0,65 g) y trietilamina (11,3 ml) en un matraz de cuatro bocas de 100 ml, seguido de agitación a la temperatura del baño (140 °C) durante cinco días. La solución resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadieron a la anterior agua y acetato de etilo, y la solución se separó. La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Un disolvente se eliminó por evaporación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1:8) para obtener el compuesto del título (1,16 g) que tiene los siguientes valores de las propiedades físicas.
CCF: Rf: 0,22 (hexano: acetato de etilo = 1:3);
RMN 1H (DMSO-d6): 88,52, 8,48, 7,87 - 7,85, 7,66, 7,49, 7,43, 6,65, 3,95, 3,93.
Ejemplo 2 comparativo: 5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinamina
En corriente de nitrógeno, se introdujo una solución en tetrahidrofurano (THF) (18 ml) del compuesto (1,15 g) producido en el Ejemplo 1, complejo de bis(trimetilsilil)amida de litio (LHDMS) (5,45 ml), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) de litio 1,0 mol/l (0,19 g) y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (0,15 g) en un matraz de cuatro bocas de 200 ml, seguido de agitación a la temperatura del baño (80 °C) durante 16,5 horas. Además, se le añadió ácido clorhídrico 6 mol/l (10 ml), seguido de agitación a la temperatura del baño (80 °C) durante dos horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se añadieron una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo, y la solución resultante se separó. La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con una solución salina saturada y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Un disolvente se eliminó por evaporación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo ^ acetato de etilo: metanol = 9:1) para obtener el compuesto del título (0,80 g) que tenía los siguientes valores de las propiedades físicas.
CCF: Rf 0,51 (acetato de etilo: metanol = 4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 88,45, 7,89, 7,51, 7,38 - 7,36, 6,56, 6,42, 6,05, 3,94.
Ejemplo 3 comparativo: 2,5-dioxo-5,6,7,8-tetrahidro-2H-cromeno-3-carboxilato de etilo
A la temperatura ambiente, se disolvió 1,3-ciclohexanodiona (N.° de registro CAS: 504-02-9) (13,25 g) en N,N-dimetilformamida (DMF) (200 ml) y se añadieron al anterior terc-butoxipotasio (13,26 g), (E)-2-ciano-3-etoxi-2-propenoato de etilo (N.° de registro CAS: 94-05-3) (20,00 g), seguido de agitación durante 21 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se añadieron 2 mol/l de solución acuosa de ácido clorhídrico y el producto resultante se agitó. Además, se añadieron a la misma acetato de etilo y agua para extraer una capa orgánica. El producto resultante se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se eliminó un disolvente por evaporación a presión reducida para obtener el compuesto del título (23,62 g) que tenía el siguiente valor de propiedad física.
CCF: Rf: 0,35 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (CDCla): 81,37, 2,19, 2,61, 2,92, 4,36, 8,63.
Ejemplo 4 comparativo: ácido 2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolina carboxílico
A la temperatura ambiente, el compuesto (10,00 g) producido en el Ejemplo 3 se disolvió en etanol (200 ml), se le añadió anilina (3,94 g) y el producto resultante se agitó durante 6 horas. Los sólidos precipitados de la solución de reacción se recogieron por filtración a través de un embudo Kiriyama y se lavaron con etanol. Los residuos obtenidos se secaron a presión reducida a 60 °C. Se obtuvo el compuesto del título (4,01 g) que tenía el siguiente valore de las propiedades físicas. CCF: Rf: 0,37 (diclorometano: metanol = 9:1);
RMN de 1H (CDCh): 82,11,2,60, 7,25, 7,63, 9,21.
Ejemplo 5 comparativo:
N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (compuesto A)
[Quím. 9]
Figure imgf000016_0001
A la temperatura ambiente, el compuesto (105 mg) producido en el Ejemplo 4, y el hexafluorofosfato de O-(7-aza-1-benzotriazolil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) (192 mg) se disolvieron en DMF (2 ml), y se añadieron diisopropiletilamina (DIPEA) (0,17 ml) y el compuesto (100 mg) producido en el Ejemplo 2, y el producto resultante se agitó durante 21 horas. El disolvente se retiró mediante evaporación a presión reducida y los residuos obtenidos se purificaron por cromatografía en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 30:70 ^ 0:100 ^ 7 acetato de etilo: metanol = 70:30) para obtener el compuesto del título (116 mg) que tenía el siguiente valor de las propiedades físicas.
CCF: Rf 0,76 (acetato de etilo: metanol = 5:1);
RMN de 1H (CDCla): 82,13, 2,60, 4,05, 6,44, 7,25, 7,42, 7,53, 7,63, 8,22, 8,48, 8,51, 9,32, 11,93.
Ejemplo 5 (1) comparativo:
N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo C)
El compuesto A (10 mg) producido por un método similar al del Ejemplo 5 se colocó en un vial de 1,5 ml, se le añadió acetonitrilo hidratado al 17 % (0,9 ml) y el producto resultante se agitó de 60 a 80 °C. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se secaron durante la noche a temperatura ambiente para obtener el compuesto del título (4 mg) como un cristal blanco.
Ejemplo 5 (2) comparativo:
N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo D)
El compuesto A (60 mg) producido por el método correspondiente al Ejemplo 5 se colocó en un tubo de ensayo de 10 ml y se le añadió acetonitrilo (3 ml). El producto obtenido se agitó de 60 a 80 °C. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se secaron durante la noche a temperatura ambiente para obtener el compuesto del título (15 mg) como un cristal blanco.
Ejemplo 5 (3) comparativo:
N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo E)
El compuesto A (10 mg) producido en el Ejemplo 5 se colocó en un vial de 1,5 ml, se le añadió acetona hidratada al 33 % (0,75 ml), seguido de agitación de 45 a 55 °C. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se secaron durante la noche a temperatura ambiente para obtener el compuesto del título (3 mg) como un cristal blanco. De los resultados de la Figura 18 de referencia, aproximadamente de 55 a 70 °C, según el cambio de estructura cristalina, se observaron el pico endotérmico según la deshidratación y los patrones en el gráfico del espectro de difracción de rayos X, BHT como estabilizador. Se sugirió que el compuesto de este ejemplo era un hidrato del compuesto A.
Ejemplo 5 (4) comparativo:
N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo F)
Al compuesto A (23,7 g) producido por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, se añadió acetona (80 ml). El producto obtenido se agitó a 40 °C durante una hora y se sometió a filtración para recoger el polvo. Al polvo recogido, se le añadió metanol (120 ml). El producto resultante se agitó a 60 °C durante una hora. Después de enfriarse, los cristales obtenidos se recogieron mediante filtración durante la noche a 80 °C para obtener el compuesto del título (21,4 g) como un cristal blanco.
Ejemplo 5 (5) comparativo:
N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo G)
El compuesto (10 mg) producido en el Ejemplo 5 (4) se colocó en un vial de 1,5 ml, se le añadió acetonitrilo hidratado al 33 % (0,75 ml), seguido de agitación de 45 a 55 °C. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se secaron durante la noche a temperatura ambiente para obtener el compuesto del título (7 mg) como un cristal blanco.
Ejemplo 5 (6) comparativo:
N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo H)
El compuesto (60 mg) producido en el Ejemplo 5 (4) se colocó en un tubo de ensayo de 10 ml, se añadió a la misma acetonitrilo (3 ml), seguido de agitación de 60 a 80 °C. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se secaron durante la noche a temperatura ambiente para obtener el compuesto del título (40 mg) como un cristal blanco.
Ejemplo 6:
Etanosulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida
En un matraz de 50 ml, se colocó el compuesto A (9 g) producido en el Ejemplo 5 y se le añadió acetona (270 ml), seguido de agitación de 40 a 50 °C. Se añadió ácido etanosulfónico (1,31 ml) a esta solución de reacción y los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se secaron durante la noche a 60 °C. Por lo tanto, el compuesto del título (11 g) que tiene el siguiente valor de propiedad física se obtuvo como un cristal blanco.
LC-MS:563(M+H)+;
RMN H (DMSO-d6): 8 1,04, 1,93-2,05, 2,36, 2,45-2,59, 4,02, 4,03, 7,01, 7,43-7,50, 7,53, 7,57-7,69, 7,74, 7,99, 8,44­ 8,53, 8,81, 8,98, 12,04.
Ejemplo 7 comparativo:
Clorhidrato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo C)
El compuesto A (0,5 g) producido en el Ejemplo 5 se colocó en un matraz de 50 ml, se añadió al mismo acetonitrilo (80 ml), seguido de agitación de 15 a 25 °C. A esta solución de reacción, se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 mol/l (0,93 ml) y la mezcla se agitó. El disolvente se eliminó por evaporación a presión reducida y se secó durante la noche a 75 °C para obtener el compuesto del título (0,53 g) que tenía el siguiente valor de propiedad física como un cristal blanco.
LC-MS: 563(M+H)+;
RMN 1H (DMSO-d6): 8 1,93-2,06, 2,46-2,55, 4,02, 4,04, 6,99, 7,44-7,50, 7,57, 7,58-7,69, 7,75, 8,00, 8,45-8,53, 8,81, 8,99, 12,05.
Ejemplo 7 (1) comparativo:
Clorhidrato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida
El compuesto producido en el Ejemplo 5 se añadió a un disolvente (por ejemplo, dioxano) o un disolvente mixto (por ejemplo, un disolvente mixto de acetonitrilo y agua) así como se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico o una solución de disolvente orgánico, y la temperatura de la misma se llevó a 25 a 90 °C, y luego se eliminó el disolvente por evaporación a presión reducida y se secó para obtener el compuesto del título como amorfo.
Ejemplo 7 (2) comparativo:
Clorhidrato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo D)
El compuesto (40 mg) producido en el Ejemplo 7 (1) se colocó en un tubo de ensayo de 10 ml y se le añadió metanol (1,2 ml)., seguido de agitación de 40 a 60 °C. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se secaron durante la noche a 60 °C para obtener el compuesto del título (10 mg) como un cristal blanco.
Ejemplo 7 (3) comparativo:
Clorhidrato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo B)
El compuesto (5 mg) producido en el Ejemplo 7 (1) se colocó en un tubo de ensayo de 10 ml y se le añadió acetona (0,6 ml), seguido de agitación de 40 a 60 °C. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se secaron durante la noche a 60 °C para obtener el compuesto del título (3 mg) como un cristal blanco.
Ejemplo 8 comparativo:
Metanosulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo A)
En un matraz de 10 ml, se colocó el compuesto A (100 mg) producido en el Ejemplo 5 y se le añadió acetona (3 ml), seguido de agitación a 40 a 55 °C. Se añadió ácido metanosulfónico (12 pl) a esta solución de reacción, y los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se secaron durante la noche a 75 °C. Por lo tanto, el compuesto del título (112 mg) que tiene el siguiente valor de propiedad física se obtuvo como un cristal blanco.
LC-MS:563(M+H)+;
RMN 1H (DMSO-d6): 8 1,94-2,06, 2,31, 2,47-2,55, 4,03, 4,05, 7,04, 7,44-7,51, 7,55, 7,58-7,70, 7,76, 8,01, 8,46-8,54, 8,84, 8,99, 12,05.
Ejemplo 8 (1) comparativo:
Metanosulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo B)
El compuesto producido en el Ejemplo 8 se añadió a un disolvente mixto (por ejemplo, un disolvente mixto de metanol y dioxano), se disolvió a de 40 a 80 °C, luego se enfrió para generar cristales. Los cristales generados se aislaron y secaron para obtener el compuesto del título en forma de cristales.
Ejemplo 8 (2) comparativo:
Metanosulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo C)
El compuesto A producido en el Ejemplo 5 se disolvió en un disolvente (por ejemplo, metanol) y se añadió ácido metanosulfónico a la solución. A continuación, el disolvente se concentró y se añadió un disolvente (por ejemplo, metanol) a un residuo. El producto resultante se calentó a de 30 a 50 °C y se dejó reposar durante cuatro horas. Los cristales generados se aislaron y secaron para obtener el compuesto del título en forma de cristales.
Ejemplo 9 comparativo:
p-toluenosulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo C)
En un matraz de 300 ml, se colocó el compuesto (5 g) producido en el Ejemplo 5 y se le añadió acetona (135 ml), seguido de agitación a de 40 a 55 °C. A esta solución de reacción, se añadió una solución de ácido p-toluenosulfónico - monohidrato (1,86 g) en acetona (15 ml). La solución resultante se agitó. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se secaron para obtener cristales brutos. A los cristales crudos (1 g), se añadió acetona hidratada al 10 % (12 ml) y se agitó a de 40 a 55 °C. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se secaron durante la noche a 75 °C para obtener el compuesto del título (0,7 g) que tenía el siguiente valor de propiedad física como un cristal blanco.
LC-MS: 563 (M+H)+;
RMN 1H (DMSO-da): 81,93-2,06, 2,28, 2,40-2,59, 4,03, 4,04, 7,02, 7,10, 7,43-7,50, 7,52, 7,56-7,69, 7,76, 8,00, 8,45­ 8,53, 8,83, 8,99, 12,05.
Ejemplo 9 (1) comparativo:
p-toluenosulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo A)
El compuesto producido en el Ejemplo 9 se añadió a un disolvente mixto (por ejemplo, un disolvente mixto de tetrahidrofurano y agua) y se disolvió entre 50 y 70 °C. Entonces, el producto resultante se enfrió. A continuación, los cristales generados se aislaron y secaron para obtener el compuesto del título en forma de cristales.
Ejemplo 9 (2) comparativo:
p-toluenosulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo B)
Al compuesto A producido en el ejemplo 5, se añadieron un disolvente (por ejemplo, acetona) y ácido ptoluenosulfónico monohidrato y se calentaron a de 30 a 50 °C y se agitaron. A continuación, los cristales generados se aislaron y se secaron para obtener el compuesto del título en forma de cristales.
Ejemplo 9 (3) comparativo:
p-toluenosulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo G)
El compuesto producido en el Ejemplo 9 se añadió a un disolvente mixto (por ejemplo, un disolvente mixto de etanol y agua), la solución resultante se calentó a de 60 a 80 °C y se agitó durante 12 horas o más. A continuación, los cristales generados se aislaron y secaron para obtener el compuesto del título en forma de cristales.
Ejemplo 9 (4) comparativo:
p-toluenosulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo H)
Al compuesto A producido en el ejemplo 5, se añadieron un disolvente mixto (por ejemplo, disolvente mixto de agua y acetona) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato y se disolvieron a de 30 a 50 °C, se agitaron y se enfriaron. A continuación, los cristales generados se aislaron y se secaron para obtener el compuesto del título en forma de cristales.
Ejemplo 10 comparativo:
Sulfato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo A)
El compuesto A (0,9 g) producido en el Ejemplo 5 se colocó en un matraz de 100 ml, se añadió acetona a la misma (27 ml), seguido de agitación a de 40 a 55 °C. A esta solución de reacción, Se añadió una solución acuosa de ácido sulfúrico 0,25 mol/l (370 pl) y los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se secaron durante la noche a 75 °C para obtener el compuesto del título (107 mg) que tiene el siguiente valor de propiedad física como un cristal blanco. LC-MS: 563 (M+H)+;
RMN 1H (DMSO-d6): 8 1,94-2,06, 2,41-2,61, 4,00-4,08, 6,98-7,05, 7,43-7,55, 7,57-7,70, 7,73-7,78, 7,96-8,04, 8,44­ 8,54, 8,78-8,86, 8,97-9,01, 12,02-12,07.
Ejemplo 10 (1) comparativo:
Sulfato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo B)
El compuesto producido en el Ejemplo 10 se añadió a un disolvente mixto (por ejemplo, un disolvente mixto de dimetilsulfóxido y agua) y se disolvió en el mismo a una temperatura de 70 a 90 °C, luego se enfrió para generar cristales. Los cristales generados se aislaron y secaron para obtener el compuesto del título en forma de cristales.
Ejemplo 10 (2) comparativo:
Sulfato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo C)
Al compuesto A producido en el ejemplo 5, se añadieron un disolvente (por ejemplo, acetona) y ácido sulfúrico, se calentaron de 30 a 50 °C y se agitaron. A continuación, los cristales generados se aislaron y se secaron para obtener el compuesto del título en forma de cristales.
Ejemplo 11 comparativo:
Fosfato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo A)
El compuesto A (0,10 g) producido en el Ejemplo 5 se colocó en un matraz de 10 ml, se le añadió acetona (3 ml) y ácido fosfórico al 85 % (22 mg), seguido de agitación a de 40 a 55 °C. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se secaron a 90 °C durante una hora para obtener el compuesto del título (0,11 g) que tenía el siguiente valor de propiedad física como un cristal blanco.
LC-MS: 563 (M+H)+;
RMN 1H (DMSO-da): 81,95-2,04, 2,47-2,56, 3,93, 3,95, 6,55, 7,41, 7,45, 7,49, 7,52, 7,56-7,68, 7,87, 8,34-8,37, 8,40­ 8,45, 8,49, 8,98, 11,97.
Ejemplo 11 (1) comparativo:
Fosfato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo B)
Al compuesto A producido en el ejemplo 5, se añadieron un disolvente (por ejemplo, metanol) y ácido fosfórico y el producto resultante se calentó de 30 a 50 °C y se agitó para generar cristales. Los cristales generados se aislaron y secaron para obtener el compuesto del título en forma de cristales.
Ejemplo 11 (2) comparativo:
Fosfato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo C)
Al compuesto A producido en el ejemplo 5, se añadieron un disolvente (por ejemplo, tetrahidrofurano) y ácido fosfórico, y el producto resultante se calentó a de 40 a 60 °C y se agitó para generar cristales. Los cristales generados se aislaron y secaron para obtener el compuesto del título en forma de cristales.
Ejemplo 11 (3) comparativo:
Fosfato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo D)
Al compuesto A producido en el ejemplo 5, se añadieron un disolvente (por ejemplo, 2-propanol) y ácido fosfórico y el producto resultante se calentó a de 60 a 80 °C y se agitó para generar cristales. Los cristales generados se aislaron y secaron para obtener el compuesto del título en forma de cristales.
Ejemplo 11 (4) comparativo:
Fosfato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo E)
Al compuesto A producido en el ejemplo 5, se añadieron un disolvente (por ejemplo, etanol) y ácido fosfórico, y el producto resultante se calentó a de 50 a 70 °C y se agitó para generar cristales. Los cristales generados se aislaron y secaron para obtener el compuesto del título en forma de cristales.
Ejemplo 12 comparativo:
Bencenosulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo A)
El compuesto A (0,10 g) producido en el Ejemplo 5 se colocó en un matraz de 10 ml, se le añadieron acetona (3 ml) y ácido bencenosulfónico (30 mg), seguido de agitación a de 40 a 55 °C. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se secaron a 90 °C durante una hora para obtener el compuesto del título (0,11 g) que tenía el siguiente valor de propiedad física como un cristal blanco.
LC-MS: 563 (M+H)+;
RMN 1H (DMSO-da): 5 1,95-2,05, 2,47-2,56, 4,03, 4,05, 7,04, 7,28-7,34, 7,45-7,49, 7,53, 7,57-7,62, 7,62-7,68, 7,77, 8,01, 8,47-8,52, 8,84, 9,00, 12,06.
Ejemplo 12 (1) comparativo:
Bencenosulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo B)
El compuesto A producido en el Ejemplo 5 se disolvió en un disolvente (por ejemplo, metanol) y se le añadió ácido bencenosulfónico. A continuación, el disolvente se concentró y se añadió un disolvente (por ejemplo, etanol) a un residuo. El producto resultante se calentó a de 30 a 50 °C y se dejó reposar durante cuatro horas. Los cristales generados se aislaron y secaron para obtener el compuesto del título en forma de cristales.
Ejemplo 12 (2) comparativo:
Bencenosulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo C)
El compuesto A producido en el Ejemplo 5 se disolvió en un disolvente (por ejemplo, metanol) y se añadió ácido bencenosulfónico. A continuación, el disolvente se concentró y se añadió un disolvente (por ejemplo, tetrahidrofurano) a un residuo. El producto resultante se calentó a de 30 a 50 °C y se dejó reposar durante cuatro horas. Los cristales generados se aislaron y secaron para obtener el compuesto del título en forma de cristales.
Ejemplo 12 (3) comparativo:
Bencenosulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo D)
El compuesto A producido en el Ejemplo 5 se disolvió en un disolvente (por ejemplo, metanol) y se añadió ácido bencenosulfónico. A continuación, el disolvente se concentró y se añadió un disolvente (por ejemplo, acetonitrilo) a un residuo. El producto resultante se calentó a de 30 a 50 °C y se dejó reposar durante cuatro horas. Los cristales generados se aislaron y secaron para obtener el compuesto del título en forma de cristales.
Ejemplo 13 comparativo:
Etanodisulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo A)
El compuesto A (0,8 g) producido en el Ejemplo 5 se colocó en un matraz de 30 ml, se le añadió acetona (24 ml) y una solución de ácido etanodisulfónico (386 mg) en acetona (24 ml), seguido de agitación a de 40 a 55 °C. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se secaron a 90 °C durante la noche para obtener el compuesto del título (1,1 g) que tenía el siguiente valor de propiedad física como un cristal marrón amarillento claro.
LC-MS: 563 (M+H)+;
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,94-2,06, 2,45-2,55, 2,68, 4,04, 4,06, 7,08, 7,44-7,50, 7,56-7,70, 7,78, 8,02, 8,47-8,53, 8,87, 8,99, 12,06.
Ejemplo 13 (1) comparativo:
Etanodisulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo B)
El compuesto A producido en el Ejemplo 5 se disolvió en un disolvente (por ejemplo, metanol) y se añadió ácido etanodisulfónico. A continuación, el disolvente se concentró y se añadió un disolvente (por ejemplo, acetonitrilo) a un residuo. El producto resultante se calentó a de 30 a 50 °C y se dejó reposar durante cuatro horas. Los cristales generados se aislaron y secaron para obtener el compuesto del título en forma de cristales.
Ejemplo 13 (2) comparativo:
Etanodisulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo C)
El compuesto A producido en el Ejemplo 13 se añadió a un disolvente (por ejemplo, acetato de etilo), se calentó a de 60 a 80 °C y se agitó durante 20 minutos o más. Luego, los cristales generados se aislaron y secaron para obtener el compuesto del título en forma de cristales.
Ejemplo 13 (3) comparativo:
Etanodisulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo D)
El compuesto producido en el Ejemplo 13 se añadió a un disolvente (por ejemplo, dimetilacetamida), se calentó a de 60 a 80 °C y se agitó durante 20 minutos o más. A continuación, los cristales generados se aislaron y secaron para obtener el compuesto del título en forma de cristales.
Ejemplo 13 (4) comparativo:
Etanodisulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo E)
El compuesto producido en el Ejemplo 13 se añadió a un disolvente (por ejemplo, tetrahidrofurano), se calentó a de 40 a 60 °C y se agitó durante 20 minutos o más. A continuación, los cristales generados se aislaron y secaron para obtener el compuesto del título en forma de cristales.
Ejemplo 14 comparativo:
Isetionato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo A)
El compuesto A (0,3 g) producido en el Ejemplo 5 se colocó en un matraz de 100 ml, se le añadieron acetona (48 ml), ácido isetiónico (96 mg) y agua (3 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente. Esta solución de reacción se filtró, el filtrado se concentró y se añadió una pequeña cantidad de acetonitrilo y se concentró adicionalmente y se secó durante la noche a temperatura ambiente para obtener el compuesto del título (375 mg) que tenía el siguiente valor de propiedad física como un cristal amarillo pálido.
LC-MS: 563 (M+H)+;
RMN 1H (DMSO-d6): 81,95-2,06, 2,47-2,53, 2,60, 3,62, 4,03, 4,05, 7,02, 7,44-7,50, 7,53, 7,56-7,69, 7,76, 8,00, 8,46­ 8,53, 8,83, 9,00, 12,05.
Ejemplo 14 (1) comparativo:
Isetionato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo B)
El compuesto A producido en el Ejemplo 5 se disolvió en un disolvente (por ejemplo, metanol) y se añadió ácido isetiónico. A continuación, el disolvente se concentró y se añadió un disolvente (por ejemplo, etanol) a un residuo. El producto resultante se calentó a de 30 a 50 °C y se dejó reposar durante cuatro horas. Los cristales generados se aislaron y secaron para obtener el compuesto del título en forma de cristales.
Ejemplo 14 (2) comparativo:
Isetionato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo C)
El compuesto A producido en el Ejemplo 5 se disolvió en un disolvente (por ejemplo, metanol) y se añadió ácido isetiónico. A continuación, el disolvente se concentró y se añadió un disolvente (por ejemplo, acetonitrilo) a un residuo. El producto resultante se calentó a de 30 a 50 °C y se dejó reposar durante cuatro horas. Los cristales generados se aislaron y secaron para obtener el compuesto del título en forma de cristales.
Ejemplo 14 (3) comparativo:
Isetionato N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo D)
El compuesto A producido en el Ejemplo 5 se disolvió en un disolvente (por ejemplo, metanol) y se añadió ácido isetiónico. A continuación, el disolvente se concentró y se añadió un disolvente (por ejemplo, metanol) a un residuo. El producto resultante se calentó a de 30 a 50 °C y se dejó reposar durante cuatro horas. Los cristales generados se aislaron y secaron para obtener el compuesto del título en forma de cristales.
Ejemplo 14 (4) comparativo:
Isetionato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida (cristal de tipo E)
El compuesto A producido en el Ejemplo 5 se disolvió en un disolvente (por ejemplo, metanol) y se añadió ácido isetiónico. A continuación, el disolvente se concentró y se añadió un disolvente (por ejemplo, tetrahidrofurano) a un residuo. El producto resultante se calentó a de 30 a 50 °C y se dejó reposar durante cuatro horas. Los cristales generados se aislaron y secaron para obtener el compuesto del título en forma de cristales.
[Ejemplo experimental]
Los siguientes son ejemplos de experimentos fisicoquímicos. Basándose en estos métodos experimentales, se verificaron los efectos de los compuestos de la presente invención.
Ejemplo de experimento fisicoquímico 1: Evaluación de la higroscopicidad (DVS)
Varias sales de adición de ácido de los compuestos A producidos en los Ejemplos (Ejemplos 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 y 14) y el compuesto de la presente invención (Ejemplo 6) se sometieron a evaluación de la higroscopicidad. Según las condiciones de medición que se muestran en [3] en [Estudio de la sal de adición de ácido del compuesto A], se evaluó la higroscopicidad. El peso de la muestra se registró después de que el peso de la muestra en la humedad relativa establecida cada 10 % se equilibrara. Después del secado, la cantidad de cambio (%) se convirtió conforme al peso cuando la humedad relativa era 0 %. En la Tabla 3 se muestran los resultados.
T l
Figure imgf000023_0001
Como resultado, en varias sales de adición de ácido del compuesto A, solo el compuesto de la presente invención, esto es, se encontró que el etanosulfonato del compuesto A tenía una tasa de cambio de peso pequeña tras la absorción de humedad y es muy estable y útil como ingrediente farmacéutico activo.
Ejemplo de experimento fisicoquímico 2: Evaluación de la estabilidad a la luz
(1) Evaluación de la estabilidad a la luz del ingrediente farmacéutico activo
Se evaluaron el etanosulfonato del compuesto A producido en el Ejemplo 6 y el p-toluensulfonato del compuesto A producido en el Ejemplo 9 en términos de estabilidad a la luz. Cada sal de adición de ácido se pesó en un tubo de laboratorio en aproximadamente 1,8 a 2,2 mg, se tapó con una tapa de plástico y se envolvió con una parafilm. Una muestra colocada en el tubo de laboratorio transparente se utilizó como muestra de exposición, una muestra colocada en el tubo de laboratorio marrón se usó como muestra protegida contra la luz, y una muestra colocada en el tubo de laboratorio marrón y cubierta adicionalmente con papel de aluminio se usó como una muestra de papel de aluminio completamente protegido. Cada muestra se expuso a luz cuya iluminación total de 1200000 Lux-h o más y energía de radiación casi ultravioleta total de 200 W-h/m2 o más mediante la exposición a una lámpara 2500Lux D65 a 25 °C durante 20 días.
(Condiciones de medición)
Detector: espectrómetro ultravioleta (longitud de onda de medición: 215 nm),
Columna: Imtakt Unison UK-C18 (3 pm, diámetro interior: 4,6 mm x 150 mm),
Temperatura de columna: 40 °C,
Fase móvil: Un líquido: KH2PO4 ac. 20 mM (pH 3,0), B líquido: CH3CN,
A/B = 80/20 (0 minutos) ^ 20/80 (60 minutos),
Caudal: 1,0 ml/minuto,
Intervalo de medición del área: 60 minutos
Cantidad de infusión: 5 pl,
Concentración de muestra: 0,5 mg/ml.
El porcentaje de área de etanosulfonato del compuesto A y p-toluensulfonato del compuesto A que no se expusieron a la luz y se almacenaron a -20 °C, y cada sal de adición de ácido del compuesto A sometida al ensayo de estabilidad a la luz anterior se calcularon bajo las condiciones de medición mencionadas anteriormente. A continuación, en cada sal de adición de ácido del compuesto A, la tasa del porcentaje de área de la sal de adición de ácido del compuesto A que no se expuso a la luz y se almacenó a -20 ° C (porcentaje de área de la sal de adición de ácido del compuesto A expuesta a la luz durante 2o días/porcentaje de área de adición de ácido sal del compuesto A que no se expone a la luz y se almacena a -20°C x 100) se calculó como la tasa residual de cada compuesto. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
T l 41
Figure imgf000024_0001
(2) Evaluación de la estabilidad de la formulación simple
Cada sal de adición de ácido del compuesto A, con respecto al etanosulfonato del compuesto A producido en el Ejemplo 6 y p-toluenosulfonato del compuesto A producido en el Ejemplo 9, se mezcló con CEOLUS (marca registrada) PH-301 (Asahi Kasei Corporation) en una proporción de mezcla de 1 a 5 (proporción en peso) en un papel medicinal con una espátula para preparar una formulación simple. La formulación simple se pesó en un tubo de laboratorio en aproximadamente 3 mg, se tapó con una tapa de plástico y se envolvió con parafilm. En lo sucesivo en el presente documento, las condiciones de exposición a la luz del compuesto y las condiciones de medición correspondían a la evaporación de la estabilidad del ingrediente farmacéutico activo de arriba (1). Los resultados se muestran en la Tabla 5.
T l 1
Figure imgf000024_0002
Los resultados mencionados anteriormente mostraron que el etanosulfonato del compuesto A era más excelente también en términos de estabilidad a la luz en comparación con la del p-toluensulfonato del compuesto A.
[Ejemplos de Formulación]
Ejemplo de formulación 1
Los componentes indicados a continuación se mezclaron mediante un método normalizado, seguido por preparar la mezcla en comprimidos para obtener 10.000 comprimidos conteniendo cada uno 10 mg de principio activo.
• Etanosulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1 -fenil-1,2,5,6,7,8- 100 g hexahidro-3-quinolinacarboxamida
• carboximetilcelulosa de calcio (disgregante) 20 g • estearato de magnesio (lubricante) 10 g • celulosa microcristalina 870 g Ejemplo de formulación 2
Los componentes indicados a continuación se mezclaron mediante un método estándar, se filtraron a través de un filtro de eliminación de polvo, se cargaron en ampollas de modo que cada ampolla contuviera 5 ml y se esterilizaron térmicamente en un autoclave para obtener 10.000 ampollas que contuvieran cada una 20 mg de ingrediente activo.
• etanosulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8- 200 g hexahidro-3-quinolinacarboxamida..
• manitol 20 g • agua destilada 50 l
[Aplicabilidad industrial]
El compuesto de la presente invención tiene una actividad inhibidora selectiva de Axl y una baja acción inhibidora de CYP, y muestra una baja higroscopicidad en diversas sales de adición de ácido del compuesto A y es una sal estable con respecto a la humedad. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención es útil como ingrediente farmacéutico activo de un agente para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con la expresión de Axl.

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Etanosulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-feniM,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida.
2. Un cristal de etanosulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-feniM,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinacarboxamida.
3. El cristal de acuerdo con la reivindicación 2, en donde en un espectro de difracción de rayos X en polvo, el cristal tiene picos en 20 de 7,3 ± 0,2°, 7,9 ± 0,2°, 9,1 ± 0,2°, 10,7 ± 0,2°, 11,2 ± 0,2°, 12,5 ± 0,2°, 13,4 ± 0,2°, 15,6 ± 0,2°, 16,2 ± 0,2°, 16,5 ± 0,2°, 17,7 ± 0,2°, 18,0 ± 0,2°, 18,4 ± 0,2°, 19,1 ± 0,2°, 20,1 ± 0,2°, 20,8 ± 0,2°, 21,2 ± 0,2°, 21,5 ± 0,2°, 22,4 ± 0,2°, 23,0 ± 0,2°, 23,6 ± 0,2° y 24,0 ± 0,2°, medido en las siguientes condiciones:
Diana: Cu,
Filtro: No utilizado,
Tensión: 40 kV y
Corriente eléctrica: 40 mA.
4. El cristal de acuerdo con las reivindicaciones 2 a 3, en donde en la calorimetría diferencial de barrido, el cristal tiene un pico endotérmico de una temperatura de inicio de 283 °C ± 2 °C o una temperatura máxima de 286 °C ± 2 °C, medido en las siguientes condiciones:
Cantidad de muestra: de 1 a 2 mg,
Celda de muestra: Bandeja de aluminio 40 pl,
Cantidad de flujo de gas nitrógeno: 40 ml/min, y
Tasa de aumento de temperatura: 10 °C/min (25 a 240 °C).
5. Una composición farmacéutica que comprende etanosulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil) oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida o el cristal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Etanosulfonato de N-{5-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]-2-piridinil}-2,5-dioxo-1-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolincarboxamida o el cristal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad relacionada con Axl, en donde la enfermedad relacionada con Axl es cáncer, una enfermedad del sistema inmunitario o una enfermedad del sistema circulatorio.
7. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el cáncer es leucemia, linfoma maligno, mieloma múltiple, síndromes mielodisplásicos, melanoma, melanoma maligno uveal, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, adenocarcinoma de esófago, cáncer de estómago, cáncer de intestino grueso, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar y conducto biliar, cáncer de las vías biliares, cáncer de páncreas, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de cuerpo uterino, cáncer de endometrio, cáncer de vagina, cáncer de vulva, carcinoma de células renales, carcinoma urotelial, cáncer de próstata, tumor testicular, sarcomas de huesos y de tejidos blandos, cáncer de piel, glioma, tumores cerebrales, mesotelioma pleural o cáncer de origen primario desconocido.
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