ES2732026T3 - Sal de adición de ácido de un compuesto inhibidor de Trk - Google Patents

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Masato Higashino
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Abstract

Una sal, que es una sal de adicion de acido seleccionada entre: 1) p-toluenosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5- (trifluorometil)fenil]urea, 2) bencenosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5- (trifluorometil)fenil]urea, 3) metanosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5- (trifluorometil)fenil]urea, 4) clorhidrato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5- (trifluorometil)fenil]urea, 5) bromhidrato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5- (trifluorometil)fenil]urea, 6) di(p-toluenosulfonato) de 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5- (trifluorometil)fenil]urea, 7) dibencenosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5- (trifluorometil)fenil]urea, 8) dimetanosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5- (trifluorometil)fenil]urea, 9) diclorhidrato de 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5- (trifluorometil)fenil]urea, 10) p-toluenosulfonato de 1-(2-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3- il)fenoxi)pirimidin-5-il)urea, 11) bencenosulfonato de 1-(2-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3- il)fenoxi)pirimidin-5-il)urea, 12) metanosulfonato de 1-(2-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3- il)fenoxi)pirimidin-5-il)urea y 13) clorhidrato de 1-(2-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5- il)urea.

Description

DESCRIPCIÓN
Sal de adición de ácido de un compuesto inhibidor de Trk
Campo técnico
La presente invención se refiere a sales de adición de ácido de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea, 1-{2-[4-(2-amino-5-fiuoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil]urea o 1-(2-(1H-pirazoM-il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)urea, que muestran actividad inhibidora de Trk y son útiles en la profilaxis y/o terapia del dolor y el cáncer (en lo sucesivo, a veces abreviado como "el presente compuesto") y un cristal del mismo y una composición farmacéutica del mismo.
Técnica anterior
La familia de tropomiosina receptor cinasa (en adelante abreviada como "Trk") se clasifica como tirosina cinasas receptoras y comprende TrkA, que es un receptor de alta afinidad del factor de crecimiento nervioso (en lo sucesivo abreviado como NGF), TrkB, que es un receptor de alta afinidad del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y neurotrofina (en adelante abreviado como NT)-4/5 y TrkC, que es un receptor de alta afinidad de NT-3. Todos los receptores Trk están altamente expresados en los tejidos nerviosos y están involucrados en la diferenciación y el mantenimiento de las funciones de las células nerviosas (véase el documento no de patente 1). Paralelamente, se sabe que la activación de TrkA en los nervios periféricos por NGF inicia la hiperalgesia (véase el Documento no de patente 2) y, según los resultados de pruebas clínicas y no clínicas con anticuerpos anti-NGF o resultados de pruebas no clínicas usando inhibidores de Trk de bajo peso molecular, se ha notificado la implicación de TrkA en el dolor nociceptivo de la artrosis, lumbalgia crónica, artritis reumatoide, fractura ósea, cistitis intersticial y pancreatitis crónica, tanto el dolor neuropático como el dolor por cáncer que combinan los dos tipos de dolor descritos anteriormente (véanse los documentos no de patente 3 a 10). Además, los receptores Trk se expresan en células cancerosas, tales como de neuroblastoma, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de colon, cáncer de próstata, etc. y también se ha comunicado la posibilidad de su implicación en la proliferación, migración y metástasis de las células cancerosas. Especialmente, se han descubierto genes fusionados resultantes de la fusión de TrkA o TrkC con un gen MPRIP, CD74, TPM3, TPR, TFG o ETV6 de una parte de pacientes con cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon o similares. Se ha informado de que en el cáncer que tiene dicho gen fusionado, la Trk cinasa siempre está activada y un compuesto que tiene actividad inhibidora de Trk inhibe la proliferación de células cancerosas. Además, el receptor Trk también se expresa en células inflamatorias, tales como mastocitos, eosinófilos, etc., células inmunocompetentes, tales como linfocitos T, linfocitos B, etc. y queratinocitos y otras y se ha informado que está potencialmente implicados en enfermedades inflamatorias, tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, etc., enfermedades alérgicas, tales como asma, rinitis, dermatitis atópica y otras enfermedades, tales como psoriasis, (véanse los documentos no de patente 11 a 15). Por lo tanto, los compuestos que tienen actividad inhibidora de Trk pueden aplicarse posiblemente a la terapia del dolor nociceptivo, el dolor neuropático y el dolor que combina ambos tipos de dolor, cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, psoriasis y así sucesivamente.
En vista de lo anterior, suponiendo que se creen fármacos que sean capaces de inhibir a Trk, se espera que los inhibidores de Trk puedan proporcionar nuevos tipos de agentes profilácticos y/o terapéuticos para el dolor y similares.
Paralelamente, el documento de patente 1 divulga un método para tratar o prevenir una enfermedad en un ser humano u otro mamífero regulado por tirosina cinasa, que comprende administrar, a un ser humano u otro mamífero que lo necesite, un compuesto de la siguiente fórmula (Ia), una sal del mismo, un isómero del mismo o un profármaco del mismo.
La fórmula general (Ia) es la siguiente:
Figure imgf000002_0001
En la fórmula,
Aa se selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes (i) a (iii) y similares:
(i) fenilo que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en Ra1, ORa1, un halógeno y similares;
(ii) naftilo que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en Ra1, ORa1, un halógeno y similares; y
(iii) un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, N y S, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en Ra1, ORa1, un halógeno y similares; y
Ba se selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes (i) a (iii) y similares:
(i) fenilo que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -La-Ma, un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, un halógeno y similares;
(ii) naftilo que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -La-Ma, un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, un halógeno y similares; y
(iii) un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, N y S, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -La-Ma, un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, un halógeno y similares;
La se selecciona entre el grupo que consiste en -(CH2)ma-O-(CH2)la-, -(CH2)ma-C(O)-(CH2)la- y similares, en donde las variables ma y la son un número entero seleccionado independientemente entre 0 a 4;
Ma se selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes (i) a (iii) y similares:
(i) fenilo que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en Ra1, ORa1, un halógeno y similares;
(ii) naftilo que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en Ra1, ORa1, un halógeno y similares; y
(iii) un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, N y S, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en Ra1, ORa1, un halógeno y similares;
en donde Ra1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) un alquilo C1-C6 , (c) fenilo, (d) un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros o un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, teniendo cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S, (e) un alquil C1-C3-fenilo y (f) un alquil-heteroarilo que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S; y cuando Ra 1 no es hidrógeno, entonces Ra 1 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un alquilo C 1-C 5 lineal, ramificado o cíclico, un alcoxi C1-C3, hidroxi, amino, un alquilamino C1-C3, un dialquilamino C2-C6, un halógeno, ciano y nitro; y las definiciones de los grupos están parcialmente resumidas.
El documento de patente 1 divulga que el compuesto en el mismo inhibe a KDR y se usa para un método de tratamiento de enfermedades mediadas por vías de transducción de señales inducidas por VEGF en ser un humano u otros mamíferos, particularmente retinopatía o retinopatía del prematuro. Sin embargo, ni se divulga ni se sugiere que el compuesto divulgado en el documento de patente anterior tenga actividad inhibidora de Trk y el documento de patente anterior tampoco divulga específicamente el presente compuesto.
Además, El documento de patente 2 divulga un compuesto inhibidor de Trk representado por la siguiente fórmula (Ib) o una sal del mismo y un fármaco que contiene el mismo como principio activo.
La fórmula general (Ib) es la siguiente:
Figure imgf000003_0001
En la fórmula,
el anillo Cyb1 representa un anillo de carbono monocíclico C3-C10 o un anillo de carbono bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o un anillo heterocíclico bicíclico de 4 a 10 miembros; Rb1 representa halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un halógeno o similares; Rb2 representa (1) un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en (i) un halógeno, (ii) un grupo hidroxilo y similares, (2) un átomo de hidrógeno, (3) un grupo hidroxilo, (4) un grupo carboxilo, (5) un grupo amino, (6)
Figure imgf000004_0001
o similares; la flecha ab representa la unión al anillo Cybi; Xb representa un enlace, un átomo de oxígeno, C=O o NH; el anillo Cyb2 representa un anillo de carbono monocíclico C3-C10 o un anillo de carbono bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o un anillo heterocíclico bicíclico de 4 a 10 miembros; Rb6 representa (1) un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en (i) un halógeno, (ii) un grupo hidroxilo y similares, (2) un halógeno, (3) un grupo alcoxi C1-C4 o similares; Ab1 y Ab2 representan cada uno independientemente =CRb3-, =CH- o =N-; Ab3 , Ab4, Ab5 y Ab6 representan cada uno independientemente =CRb4- o =N-; Rb3 representa un halógeno o similar; Rb4 representa un halógeno o similar; Yb representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre que puede estar oxidado, un grupo metileno o C=O; Zb representa
Figure imgf000004_0002
!
o similares; Rb5 representa halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo; los Rb7 representan cada uno independientemente un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un halógeno, un grupo hidroxilo y similares, un átomo de hidrógeno o similares; las flechas bb y cb y similares representan la unión al anillo de tiazol; pb representa un número entero de 0 a 5; qb representa un número entero de 0 a 7; rb representa un número entero de 0 a 2; wb representa un número entero de 1 a 5; y ub representa un número entero de 0 a 2, a condición de que cuando pb, qb, rb y ub representan cada uno un número entero de 2 o más, entonces Rb1 , Rb6, Rb3 y Rb5 pueden ser cada uno, independientemente, iguales o diferentes entre sí; y las definiciones de los grupos están parcialmente resumidas.
El documento de patente 2 divulga que este compuesto en el mismo inhibe a Trk, por lo que puede convertirse en un agente profiláctico y/o terapéutico para el dolor y similares.
El documento de patente 3 divulga sales de adición de ácido de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea, 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil]urea o 1 -(2-(1 H-pirazol-1 -il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi) pirimidin-5-il)urea.
Referencias citadas
Documentos de patente
Documento de patente 1: documento WO 2003/068228
Documento de patente 2: documento WO 2013/161919
Documento de patente 3: documento EP 2960234 A1
Documentos no de patente
Documento no de patente 1: Annual Review of Biochemistry, Vol. 72, págs. 609-642, 2003
Documento no de patente 2: Trends in Pharmacological Sciences, Vol. 27, págs. 85-91, 2006
Documento no de patente 3: New England Journal of Medicine, Vol. 363, págs. 1521-1531, 2010 Documento no de patente 4: Pain, Vol. 152, págs. 2248-2258, 2011
Documento no de patente 5: Journal of Urology, Vol. 185, págs. 1716-1721, 2011
Documento no de patente 6: Pain, Vol. 116, págs. 8-16, 2005
Documento no de patente 7: Bone, Vol. 48, págs. 389-398, 2011
Documento no de patente 8: Molecular Pain, Vol. 6, pág. 87, 2010
Documento no de patente 9: Journal of Pharmacological and Experimental Therapeutics, Vol. 322, págs. 282-287, 2007
Documento no de patente 10: Gastroenterology, Vol. 141, págs. 370-377, 2011
Documento no de patente 11: Expert Opinion Therapeutic Patents, Vol. 19, págs. 305-319, 2009 Documento no de patente 12: Gut, Vol. 46, págs. 670-679, 2000
Documento no de patente 13: Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology, Vol. 10, págs. 8-13, 2010 Documento no de patente 14: Inflammation and Allergy Drug Targets, Vol. 9, págs. 173-180, 2010 Documento no de patente 15: Journal of Investigative Dermatology, Vol. 126, págs. 1719-1727, 2006 Documento no de patente 16: Nature Medicine, Vol. 19, págs. 1469-1472, 2013
Descripción de la invención
Problemas a resolver por la invención
Con el fin de proporcionar un agente profiláctico y/o terapéutico para enfermedades relacionadas con Trk, un problema de la presente invención es desarrollar un compuesto que tenga una actividad inhibidora de T rk selectiva y que inhiba de manera persistente la hiper permeabilidad vascular del NGF y que no tenga una interacción farmacológica y que además de esto, tenga una solubilidad y absorbabilidad excelentes frente a las bases libres. Se ha deseado un compuesto que tenga dichas propiedades.
Medios para resolver los problemas
A fin de resolver el problema anteriormente mencionado, los presentes inventores llevaron a cabo extensas e intensas investigaciones. Como resultado, se ha descubierto que el presente compuesto es un compuesto que tiene una actividad inhibidora de Trk selectiva e inhibe de manera persistente la hiper permeabilidad vascular del NGF y no tiene una interacción farmacológica y, además de esto, tiene una solubilidad y absorbabilidad excelentes frente a las bases libres, lo que dio lugar a la realización de la presente invención.
El problema de la presente invención se resuelve con una sal, que es una sal de adición de ácido seleccionada entre:
1) p-toluenosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea,
2) bencenosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea,
3) metanosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea,
4) clorhidrato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea,
5) bromhidrato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea,
6) di(p-toluenosulfonato) de 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil]urea,
7) dibencenosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil]urea,
8) dimetanosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil]urea,
9) diclorhidrato de 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil]urea,
10) p-toluenosulfonato de 1 -(2-( 1 H-pirazol-1 -il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-11) fenoxi)pirimidin-5-il)urea,
11) bencenosulfonato de 1-(2-( 1 H-pirazol-1 -il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-11) fenoxi)pirimidin-5-il)urea,
12) metanosulfonato de 1-(2-( 1 H-pirazol-1 -il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)urea y
13) clorhidrato de 1-(2-(1 H-pirazol-1- il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)urea.
También se proporciona una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 adjunta y un medicamento de acuerdo con la reivindicación 10 adjunta.
La invención proporciona además una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 adjunta y una sal para su uso de acuerdo con la reivindicación 12 adjunta.
Se muestran en las reivindicaciones dependientes las realizaciones preferidas de la presente invención.
Efecto de la invención
El presente compuesto presenta actividad inhibidora selectiva de Trk y por lo tanto, es útil como un agente profiláctico y/o terapéutico para enfermedades relacionadas con T rk, tales como dolor, prurito, disfunción del tracto urinario inferior, asma, rinitis alérgica, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Chagas y cáncer.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 muestra un gráfico del espectro de difracción de rayos X de polvo de un cristal (cristal A) de ptoluenosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea (en la FIG. 1, la ordenada indica una intensidad (recuentos) y la abscisa indica 20 (grados)). La FIG. 2 muestra un gráfico del espectro de difracción de rayos X de polvo de un cristal (cristal A) de bencenosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea (en la FIG. 2, la ordenada indica una intensidad (recuentos) y la abscisa indica 20 (grados)). La FIG. 3 muestra un gráfico del espectro de difracción de rayos X de polvo de un cristal de metanosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea (en la FIG. 3, la ordenada indica una intensidad (recuentos) y la abscisa indica 20 (grados)).
La FIG. 4 muestra un gráfico del espectro de difracción de rayos X de polvo de un cristal de clorhidrato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea (en la FIG. 4, la ordenada indica una intensidad (recuentos) y la abscisa indica 20 (grados)).
La FIG. 5 muestra un gráfico de espectro de difracción de rayos X de polvo de un cristal de di(p-toluenosulfonato) de 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil]urea (en la FIG. 5, la ordenada indica una intensidad (recuentos) y la abscisa indica 20 (grados)).
La FIG. 6 muestra un gráfico de espectro de difracción de rayos X de polvo de un cristal de dibencenosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil]urea (en la FIG. 6, la ordenada indica una intensidad (recuentos) y la abscisa indica 20 (grados)).
La FIG. 7 muestra un gráfico de espectro de difracción de rayos X de polvo de un cristal de dimetanosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil]urea (en la FIG. 7, la ordenada indica una intensidad (recuentos) y la abscisa indica 20 (grados)).
La FIG. 8 muestra un gráfico de espectro de difracción de rayos X de polvo de un cristal de diclorhidrato de 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil]urea (en la FIG. 8, la ordenada indica una intensidad (recuentos) y la abscisa indica 20 (grados)).
La FIG. 9 muestra un gráfico de espectro de difracción de rayos X de polvo de un material amorfo de ptoluenosulfonato de 1-(2-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)urea (en la FIG. 9, la ordenada indica una intensidad (recuentos) y la abscisa indica 20 (grados)).
La FIG. 10 muestra un gráfico de espectro de difracción de rayos X de polvo de un material amorfo de bencenosulfonato de 1-(2-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)urea (en la FIG. 10, la ordenada indica una intensidad (recuentos) y la abscisa indica 2 0 (grados)).
La FIG. 11 muestra un gráfico de espectro de difracción de rayos X de polvo de un cristal de metanosulfonato de 1 -(2-( 1 H-pirazol-1 -il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)urea (en la FIG.
11, la ordenada indica una intensidad (recuentos) y la abscisa indica 20 (grados)).
La FIG. 12 muestra un gráfico de espectro de difracción de rayos X de polvo de un cristal de clorhidrato de 1-(2-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)urea (en la FIG. 12, la ordenada indica una intensidad (recuentos) y la abscisa indica 20 (grados)).
La FIG. 13 muestra un gráfico del espectro de difracción de rayos X de polvo de un cristal (cristal B) de ptoluenosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea (en la FIG. 13, la ordenada indica una intensidad (recuentos) y la abscisa indica 2 0 (grados)).
La FIG. 14 muestra un gráfico del espectro de difracción de rayos X de polvo de un cristal (cristal I) de ptoluenosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea (en la FIG. 14, la ordenada indica una intensidad (recuentos) y la abscisa indica 2 0 (grados)).
La FIG. 15 muestra un gráfico del espectro de difracción de rayos X de polvo de un cristal (cristal B) de bencenosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea (en la FIG. 15, la ordenada indica una intensidad (recuentos) y la abscisa indica 2 0 (grados)).
La FIG. 16 muestra un gráfico del espectro de difracción de rayos X de polvo de un cristal (cristal F) de bencenosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea (en la FIG. 16, la ordenada indica una intensidad (recuentos) y la abscisa indica 2 0 (grados)).
La FIG. 17 muestra un gráfico del espectro de difracción de rayos X de polvo de un cristal de bromhidrato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea (en la FIG. 17, la ordenada indica una intensidad (recuentos) y la abscisa indica 20 (grados)).
La FIG. 18 muestra un gráfico del espectro de difracción de rayos X de polvo de un cristal (cristal F) de ptoluenosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea (en la FIG. 18, la ordenada indica una intensidad (recuentos) y la abscisa indica 2 0 (grados)).
Realizaciones para llevar a cabo la invención
A continuación se describe en detalle la presente invención.
La 1-{2-[4-(2-amino-5-doro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea (en lo sucesivo, a veces abreviada como "Compuesto (I)" es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000007_0001
La 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil]urea (en lo sucesivo, a veces abreviada como "Compuesto (II)") es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000007_0002
La 1-(2-(1 H-pirazol-1 -il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi) pirimidin-5-il)urea (en lo sucesivo, a veces abreviada como "Compuesto (III)") es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000007_0003
En la presente invención, el presente compuesto puede convertirse en un solvato. Se prefiere que el solvato sea no tóxico e hidrosoluble. Los ejemplos del solvato que es adecuado pueden incluir solvatos con disolvente a base de agua o alcohol (por ejemplo, etanol, etc.).
Además, los átomos que constituyen el presente compuesto pueden estar sustituidos respectivamente con isótopos de los mismos (por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 16N, 17O, 18O, 18F, etc.), si se desea.
En la presente invención, El presente compuesto no está restringido por el tipo de su forma cristalina y puede ser un cristal o un material amorfo. Como alternativa, el compuesto también puede ser una mezcla de un cristal y un material amorfo en una proporción opcional. Se prefiere especialmente un cristal. El tipo de forma cristalina que adopta el compuesto puede decidirse mediante un método de análisis conocido adoptado para el análisis cristalográfico, por ejemplo, un método de espectro de difracción de rayos X de polvo, calorimetría diferencial de barrido, un método de espectro de absorción infrarrojo o un método de medición del punto de fusión, ya sea individualmente o en combinación.
Todos los isómeros están abarcados por la presente invención, a menos que se indique específicamente. Por ejemplo, la presente invención abarca todos los isómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción. Además, la presente invención también abarca todos los isómeros debidos al tautomerismo.
Un cristal de di(p-toluenosulfonato) de 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil]urea se caracteriza por que, por ejemplo, en un análisis mediante el método de espectro de difracción de rayos X de polvo, tiene al menos dos o más (otros tres o más, aún más cuatro o más y especialmente cinco o más) picos en 20 seleccionados entre aproximadamente 6,11, 6,29, 7,76, 9,65, 10,18, 12,30, 12,57, 13,23, 13,59, 14,05, 14,85, 15,47, 16,94, 17,98, 18,52, 18,79, 19,32, 20,58, 21,25, 21,55, 22,11, 22,73, 23,20 y 24,36, preferentemente, tiene picos en 20 de aproximadamente 9,65, 22,11 y 23,20, más preferentemente, tiene picos en 20 de aproximadamente 6,11, 6,29, 7,76, 9,65, 10,18, 12,30, 12,57, 13,23, 13,59, 14,05, 14,85, 15,47, 16,94, 17,98, 18,52, 18,79, 19,32, 20,58, 21,25, 21,55, 22,11, 22,73, 23,20 y 24,36, aún más preferentemente muestra los datos descritos en la tabla 1 con respecto al ejemplo 1 como se describe más adelante y especialmente preferentemente, muestra datos sustancialmente idénticos a los de la tabla del espectro de difracción de rayos X de polvo mostrado en la FIG.
5.
Un cristal de dibencenosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil]urea se caracteriza por que, por ejemplo, en un análisis mediante el método de espectro de difracción de rayos X de polvo, tiene al menos dos o más (otros tres o más, aún más cuatro o más y especialmente cinco o más) picos en 20 seleccionados entre aproximadamente 5,99, 6,71, 7,78, 10,08, 10,42, 11,93, 12,53, 12,96, 13,41, 14,15, 15,16, 15,55, 16,03, 16,93, 17,52, 17,95, 18,63, 18,91, 19,50, 20,18, 20,73, 21,43, 22,43, 22,84, 23,60 y 23,97, preferentemente, tiene picos en 20 de aproximadamente 20,18 y 23,97, más preferentemente, tiene picos en 20 de aproximadamente 5,99, 6,71, 7,78, 10,08, 10,42, 11,93, 12,53, 12,96, 13,41, 14,15, 15,16, 15,55, 16,03, 16,93, 17,52, 17,95, 18,63, 18,91, 19,50, 20,18, 20,73, 21,43, 22,43, 22,84, 23,60 y 23,97, aún más preferentemente muestra los datos descritos en la tabla 2 con respecto al ejemplo 2 como se describe más adelante y especialmente preferentemente, muestra datos sustancialmente idénticos a los de la tabla del espectro de difracción de rayos X de polvo mostrado en la FIG. 6.
Un cristal de dimetanosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil]urea se caracteriza por que, por ejemplo, en un análisis mediante el método de espectro de difracción de rayos X de polvo, tiene al menos dos o más (otros tres o más, aún más cuatro o más y especialmente cinco o más) picos en 20 seleccionados entre aproximadamente 5,30, 5,93, 8,91, 9,34, 9,64, 10,55, 11,77, 12,52, 12,92, 13,72, 14,25, 15,47, 15,91, 16,87, 17,87, 18,77, 19,30, 19,62, 20,77, 21,23, 21,61,22,47, 23,36, 23,78 y 24,51, preferentemente, tiene picos en 20 de aproximadamente 10,55, 11,77 y 15,91, más preferentemente tiene picos en 20 de aproximadamente 5,30, 5,93, 8,91, 9,34, 9,64, 10,55, 11,77, 12,52, 12,92, 13,72, 14,25, 15,47, 15,91, 16,87, 17,87, 18,77, 19,30, 19,62, 20,77, 21,23, 21,61, 22,47, 23,36, 23,78 y 24,51, aún más preferentemente muestra los datos descritos en la tabla 3 con respecto al ejemplo 3 como se describe más adelante y especialmente preferentemente, muestra datos sustancialmente idénticos a los de la tabla del espectro de difracción de rayos X de polvo mostrado en la FIG. 7.
Un cristal de diclorhidrato de 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil]urea se caracteriza por que, por ejemplo, en un análisis mediante el método de espectro de difracción de rayos X de polvo, tiene al menos dos o más (otros tres o más, aún más cuatro o más y especialmente cinco o más) picos en 20 seleccionados entre aproximadamente 6,03, 6,84, 8,30, 9,87, 12,52, 13,70, 13,93, 14,90, 15.88, 18,31, 19,81, 20,94, 22,47, 22,89 y 24,08, preferentemente, tiene picos en 20 de aproximadamente 8,30, 15,88 y 19,81, más preferentemente, tiene picos en 20 de aproximadamente 6,03, 6,84, 8,30, 9,87, 12,52, 13,70, 13,93, 14,90, 15,88, 18,31, 19,81, 20,94, 22,47, 22,89 y 24,08, aún más preferentemente muestra los datos descritos en la tabla 4 con respecto al ejemplo 4 como se describe más adelante y especialmente preferentemente, muestra datos sustancialmente idénticos a los de la tabla del espectro de difracción de rayos X de polvo mostrado en la FIG. 8.
El p-toluenosulfonato de 1-(2-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)urea se caracteriza por que, por ejemplo, en un análisis mediante el método de espectro de difracción de rayos X de polvo, presenta datos sustancialmente idénticos a aquellos en el diagrama de espectro de difracción de rayos X de polvo mostrado en la FIG. 9.
El bencenosulfonato de 1-(2-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)urea se caracteriza por que, por ejemplo, en un análisis mediante el método de espectro de difracción de rayos X de polvo, presenta datos sustancialmente idénticos a aquellos en el diagrama de espectro de difracción de rayos X de polvo mostrado en la FIG. 10.
Un cristal de metanosulfonato de 1-(2-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)urea se caracteriza por que, por ejemplo, en un análisis mediante el método de espectro de difracción de rayos X de polvo, tiene al menos dos o más (otros tres o más, aún más cuatro o más y especialmente cinco o más) picos en 20 seleccionados entre aproximadamente 5,42, 8,64, 8,97, 9,64, 10,39, 11,85, 13,13, 16,02, 16,27, 16,89, 17,39, 18,19, 19,53, 20,49, 20,83, 21,89, 22,59 y 23,90, preferentemente, tiene picos en 20 de aproximadamente 5,42, 8,64, 8,97, 9,64, 10,39, 11,85, 13,13, 16,02, 16,27, 16,89, 17,39, 18,19, 19,53, 20,49, 20,83, 21.89, 22,59 y 23,90, más preferentemente muestra los datos descritos en la tabla 5 con respecto al ejemplo 7 como se describe más adelante y aún más preferentemente, muestra datos sustancialmente idénticos a los de la tabla del espectro de difracción de rayos X de polvo mostrado en la FIG. 11.
Un cristal de clorhidrato de 1-(2-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)urea se caracteriza por que, por ejemplo, en un análisis mediante el método de espectro de difracción de rayos X de polvo, tiene al menos dos o más (otros tres o más, aún más cuatro o más y especialmente cinco o más) picos en 20 seleccionados entre aproximadamente 5,63, 10,37, 10,73, 11,29, 12,30, 12,73, 13,68, 14,03, 14,53, 16,07, 16,64, 17,93, 18,66, 18,91, 19,89, 20,76, 21,35, 22,52, 22,84, 24,33 y 24,74, preferentemente, tiene picos en 20 de aproximadamente 5,63, 10,37, 10,73, 11,29, 12,30, 12,73, 13,68, 14,03, 14,53, 16,07, 16,64, 17,93, 18,66, 18,91, 19,89, 20,76, 21,35, 22,52, 22,84, 24,33 y 24,74, más preferentemente muestra los datos descritos en la tabla 6 con respecto al ejemplo 8 como se describe más adelante y aún más preferentemente, muestra datos sustancialmente idénticos a los de la tabla del espectro de difracción de rayos X de polvo mostrado en la FIG. 12.
Un cristal de p-toluenosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea se caracteriza por que, por ejemplo, en un análisis mediante el método de espectro de difracción de rayos X de polvo, tiene al menos dos o más (otros tres o más, aún más cuatro o más y especialmente cinco o más) picos en 20 seleccionados entre aproximadamente 6,35, 7,74, 9,98, 11,08, 11,42, 12,68, 13,22, 14,83, 15,42, 15,98, 16,89, 17,33, 17,86, 18,29, 19,00, 19,46, 20,56, 20,92, 21,47, 22,04, 23,82 y 24,49, preferentemente, tiene picos en 20 de aproximadamente 6,35, 7,74, 9,98, 11,08, 11,42, 12,68, 13,22, 14,83, 15,42, 15,98, 16,89, 17,33, 17,86, 18,29, 19,00, 19,46, 20,56, 20,92, 21,47, 22,04, 23,82 y 24,49, más preferentemente muestra los datos descritos en la tabla 7 con respecto al ejemplo 9 como se describe más adelante y aún más preferentemente, muestra datos sustancialmente idénticos a los de la tabla del espectro de difracción de rayos X de polvo mostrado en la FIG. 1.
Un cristal de bencenosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea se caracteriza por que, por ejemplo, en un análisis mediante el método de espectro de difracción de rayos X de polvo, tiene al menos dos o más (otros tres o más, aún más cuatro o más y especialmente cinco o más) picos en 20 seleccionados entre aproximadamente 6,77, 7,78, 10,26, 11,20, 11,50, 13,54, 15,65, 16,02, 17,13, 18,01, 18,41, 18,70, 19,52, 20,25, 20,64, 21,65, 21,95, 22,66, 23,49 y 24,57, preferentemente, tiene picos en 20 de aproximadamente 6,77, 7,78, 10,26, 11,20, 11,50, 13,54, 15,65, 16,02, 17,13, 18,01, 18,41, 18,70, 19,52, 20,25, 20,64, 21,65, 21,95, 22,66, 23,49 y 24,57, más preferentemente muestra los datos descritos en la tabla 8 con respecto al ejemplo 10 como se describe más adelante y aún más preferentemente, muestra datos sustancialmente idénticos a los de la tabla del espectro de difracción de rayos X de polvo mostrado en la FIG. 2.
Un cristal de metanosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea se caracteriza por que, por ejemplo, en un análisis mediante el método de espectro de difracción de rayos X de polvo, tiene al menos dos o más (otros tres o más, aún más cuatro o más, y especialmente cinco o más) picos en 20 seleccionados entre aproximadamente 4,63, 7,04, 9,33, 14,11, 18,74, 20,43, 21,35, 23,31 y 24.80, preferentemente, tiene picos en 20 de aproximadamente 4,63, 7,04, 9,33, 14,11, 18,74, 20,43, 21,35, 23,31 y 24.80, más preferentemente muestra los datos descritos en la tabla 9 con respecto al ejemplo 11 como se describe más adelante y aún más preferentemente, muestra datos sustancialmente idénticos a los de la tabla del espectro de difracción de rayos X de polvo mostrado en la FIG. 3.
Un cristal de clorhidrato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea se caracteriza por que, por ejemplo, en un análisis mediante el método de espectro de difracción de rayos X de polvo, tiene al menos dos o más (otros tres o más, aún más cuatro o más y especialmente cinco o más) picos en 20 seleccionados entre aproximadamente 4,60, 5,95, 7,06, 7,75, 9,38, 10,19, 11,82, 12,21, 13,01, 15,27, 17,81, 18,49, 18,79, 19,89, 20,52, 21,12, 21,96, 22,51, 23,67 y 24,54, preferentemente, tiene picos en 20 de aproximadamente 4,60, 5,95, 7,06, 7,75, 9,38, 10,19, 11,82, 12,21, 13,01, 15,27, 17,81, 18,49, 18,79, 19,89, 20,52, 21,12, 21,96, 22,51, 23,67 y 24,54, más preferentemente muestra los datos descritos en la tabla 10 con respecto al ejemplo 12 como se describe más adelante y aún más preferentemente, muestra datos sustancialmente idénticos a los de la tabla del espectro de difracción de rayos X de polvo mostrado en la FIG. 4.
Aunque la forma cristalina del presente compuesto está especificada por las propiedades fisicoquímicas divulgadas en la presente memoria descriptiva, los datos respectivos pueden ser ligeramente variables desde el punto de vista de sus propiedades y la forma cristalina no debe estar comprendida estrictamente.
Los datos obtenidos mediante, por ejemplo, el método de espectro de difracción de rayos X de polvo, por ejemplo una intensidad relativa, pueden ser variables desde el punto de vista de las propiedades de los mismos, de acuerdo con la dirección de crecimiento del cristal, tamaño del grano, condiciones de medida y similares. Por consiguiente, a la hora de determinar la identidad de la forma cristalina, es importante un ángulo de difracción (20) o un patrón de difracción general. Además, a la hora de determinar la identidad de la forma cristalina, puede leerse la mitad del ancho a partir de un gráfico de espectro de difracción de rayos X de polvo y usarse en combinación con un ángulo de difracción (20) o un patrón de difracción general o de intensidad relativa, si se desea.
En general, se genera un error de medición en el ángulo de difracción (20) en el espectro de difracción de rayos X de polvo, por ejemplo, debido al tipo de instrumento de medición, el estado de muestro del compuesto que se va a medir y similares.
Por consiguiente, están abarcados en la presente invención todos los compuestos en los que el patrón de datos de difracción general obtenido mediante el método de espectro de difracción de rayos X de polvo sea análogo al de la forma cristalina del presente compuesto divulgado en la presente memoria descriptiva.
Aunque un experto en la materia lo entenderá fácilmente, en la presente memoria descriptiva, los gráficos de especto de difracción de rayos X de polvo descritos en las figuras descritas más adelante tienen indicado el ángulo de difracción 2 0 (grados) en la abscisa (escala 2-Theta) y la intensidad de la difracción indicada en la ordenada (Lin (recuentos)).
En la presente memoria descriptiva, el espectro de difracción de rayos X de polvo se mide utilizando un haz de Cu-Ka.
[Toxicidad]
El presente compuesto tiene una baja toxicidad y, por lo tanto, se puede usar con seguridad (por ejemplo, no tiene una interacción farmacológica) como medicamento.
[Aplicación a medicamentos]
El presente compuesto presenta actividad inhibidora de Trk y por lo tanto, es útil como un agente profiláctico y/o terapéutico para enfermedades relacionadas con Trk, por ejemplo, dolor, prurito, disfunción del tracto urinario inferior, asma, rinitis alérgica, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Chagas y cáncer.
Más específicamente, los ejemplos del dolor pueden incluir dolor de artrosis, dolor por cáncer, lumbalgia crónica, dolor lumbar de osteoporosis, dolor de fractura ósea, dolor de artritis reumatoide, dolor neuropático, dolor postherpético, dolor de neuropatía diabética, fibromialgia, dolor de pancreatitis, dolor de cistitis intersticial, dolor de endometriosis, dolor del síndrome del intestino irritable, migraña, dolor postoperatorio y dolor de pulpitis. Los ejemplos prurito pueden incluir prurito cutáneo sistémico, prurito cutáneo localizado, prurito cutáneo senil, prurito gestacional, prurito anal y prurito vulvar. Los ejemplos de disfunción del tracto urinario inferior pueden incluir cistitis intersticial, dificultad para orinar, obstrucción del cuello de la vejiga, contractura del cuello de la vejiga, síndrome uretral, disinergia del esfínter detrusor, vejiga inestable, prostatitis crónica, cistitis crónica, cistitis psicógena, disuria inducida por fármacos, síndrome de Hinman y síndrome de Fowler. Los ejemplos de enfermedad inflamatoria intestinal pueden incluir colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Los ejemplos de cáncer pueden incluir cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de intestino grueso (por ejemplo, cáncer de colon), cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico), cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello (por ejemplo, carcinoma escamocelular oral, carcinoma escamocelular de cabeza y cuello, cáncer faríngeo, cáncer de laringe, cáncer de lengua, cáncer de tiroides y neuroma acústico), cáncer de piel (por ejemplo, melanoma (melanoma maligno)), linfoma (por ejemplo, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T), tumor cerebral, glioma nervioso, adenoma hipofisario, melanoma maligno uveal, meningioma, timoma, mesotelioma, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado (por ejemplo, carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer de páncreas, cáncer de riñón (por ejemplo, carcinoma de células renales y cáncer de uréter de pelvis renal), cáncer de vejiga, cáncer de pene, cáncer de testículo, cáncer de útero, cáncer de vagina, cáncer de vulva, tumor óseo maligno, sarcoma de tejidos blandos, condrosarcoma, leucemia, síndrome mielodisplásico, mieloma múltiple, tumor de glándula salival, tumor neuroendocrino, neuroblastoma, sarcoma pulmonar, meduloblastoma, glioblastoma, retinoblastoma, osteosarcoma, cáncer de intestino delgado y carcinoma cortical suprarrenal.
El presente compuesto es particularmente útil como agente profiláctico y/o terapéutico para el dolor o el cáncer.
El presente compuesto se puede administrar como un fármaco combinado con otro fármaco para:
(1) complementar y/o potenciar el efecto profiláctico y/o terapéutico del compuesto;
(2) mejorar la cinética y la absorción y reducir la dosis del compuesto; y/o
(3) aliviar el efecto secundario del compuesto.
El fármaco de combinación del presente compuesto y otro fármaco se pueden administrar en forma de una formulación que contiene ambos componentes o se pueden administrar como formulaciones separadas. La administración de formulaciones separadas incluye administración simultánea y administración secuencial. Además, en la administración secuencial, el presente compuesto puede administrarse en primer lugar, seguido de la administración de otro fármaco o puede administrarse otro fármaco en primer lugar, seguido de la administración del presente compuesto. Los respectivos modos de administración pueden ser iguales o diferentes entre sí.
El fármaco con el que el fármaco de combinación muestra el efecto profiláctico y/o terapéutico no se encuentra particularmente limitado y solo tiene que ser un fármaco que complemente y/o potencie el efecto profiláctico y/o terapéutico del presente compuesto.
Los ejemplos del otro fármaco para complementar y/o potenciar el efecto profiláctico y/o terapéutico del presente compuesto para el dolor pueden incluir acetaminofeno, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, un opioide, un antidepresivo, un agente antiepiléptico, un antagonista de N-metil-D-aspartato, un relajante muscular, un agente antiarrítmico, un esteroide y un bisfosfonato.
Los ejemplos del fármaco antiinflamatorio no esteroideo pueden incluir sasapirina, salicilato sódico, aspirina, formulaciones de aspirina, tales como las que contienen dialuminato de aspirina, diflunisal, indometacina, suprofeno, ufenamato, dimetilisopropilazuleno, bufexamaco, felbinac, diclofenaco, tolmetina sódica, clinorilo, fenbufeno, nabumetona, proglumetacina, indometacina farnesil, acemetacina, maleato de proglumetacina, amfenaco sódico, mofezolaco, etodolaco, ibuprofeno, ibuprofeno piconol, naproxeno, flurbiprofeno, flurbiprofeno axetilo, ketoprofeno, fenoprofeno cálcico, tiaprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, loxoprofeno sódico, alminoprofeno, zaltoprofeno, ácido mefenámico, mefenamato de aluminio, ácido tolfenámico, floctafenina, cetofenilbutazona, oxifenbutazona, piroxicam, tenoxicam, ampiroxicam, ungüento Napageln, epirizol, triamida clorhidrato, tinoridina clorhidrato, emorfazona, sulpirina, Migrenin, Saridon, Sedes G, Amipylo-N, Sorbon, remedios para el resfriado a base de pilina, acetaminofeno, fenacetina, mesilato de dimetotiazina, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, formulaciones que contienen simetrida y remedios para el resfriado no basados en pilina.
Los ejemplos de opioides pueden incluir codeína, fentanilo, hidromorfona, levofanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, propoxifeno, hidrocodona, tramadol, buprenorfina, tapentadol, pentazocina y butorfanol.
Los ejemplos de antidepresivos pueden incluir antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, clorhidrato de amitriptilina, clorhidrato de imipramina, clorhidrato de clomipramina, clorhidrato de dosulepina, clorhidrato de nortriptilina, clorhidrato de lofepramina, maleato de trimipramina y amoxapina), antidepresivos tetracíclicos (por ejemplo, clorhidrato de maprotilina, clorhidrato de mianserina y maleato de setiptilina), inhibidores de monoaminooxidasa (MAO) (por ejemplo, clorhidrato de safrazina), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) (por ejemplo, clorhidrato de milnacipran y clorhidrato de venlafaxina), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (por ejemplo, maleato de fluvoxamina, clorhidrato de paroxetina, clorhidrato de fluoxetina y clorhidrato de citalopram) e inhibidores de la recaptación de serotonina (por ejemplo, clorhidrato de trazodona).
Los ejemplos del agente antiepiléptico pueden incluir fenobarbital, Puridomin, fenitoína, etosuximida, zonisamida, nitrazepam, clonazepam, carbamazepina, valproato de sodio, acetazolamida y sultiame.
Los ejemplos del antagonista de N-metil-D-aspartato pueden incluir clorhidrato de ketamina, clorhidrato de amantadina, clorhidrato de memantina, dextrometorfano y metadona.
Los ejemplos del relajantes musculares pueden incluir succinilcolina, suxametonio, bromuro de vecuronio, bromuro de pancronio y dantroleno sódico.
Los ejemplos del agente antiarrítmico pueden incluir procainamida, disopiramida, cibenzolina, pirmenol, lidocaína, mexiletina, aprindina, pilsicainida, flecainida, propafenona, propranolol, atenolol, bisoprolol, amiodarona, sotalol, verapamilo, diltiazem y bepridilo.
Los ejemplos de esteroides pueden incluir, como medicamentos externos, propionato de clobetasol, diacetato de diflorasona, fluocinonida, furoato de mometasona, dipropionato de betametasona, propionato butirato de betametasona, valerato de betametasona, difluprednato, pudesonida, valerato de diflucortolona, amcinonida, halcinonida, dexametasona, propionato de dexametasona, valerato de dexametasona, acetato de dexametasona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, propionato butirato de hidrocortisona,, propionato de deprodona, acetato valerato de prednisolona, acetónido de fluocinolona, propionato de peclometasona, acetónido de triamcinolona, pivalato de flumetasona, dipropionato de alclometasona, butirato de clobetasona, prednisolona, propionato de beclometasona y fludroxicortida.
Como medicamentos para uso interno o para inyección, puede incluirse acetato de cortisona, hidrocortisona, fosfato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, acetato de fludrocortisona, prednisolona, acetato de prednisolona, succinato sódico de prednisolona, acetato de butil prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, acetato de halopredona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato de metilprednisolona sódica, triamcinolona, acetato de triamcinolona, acetónido de triamcinolona, dexametasona, acetato de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, palmitato de dexametasona, acetato de parametasona y betametasona.
Como inhalantes, pueden incluirse propionato de beclometasona, propionato de fluticasona, budesonida, flunisolida, triamcinolona, ST-126P, ciclesonida, palmitato de dexametasona, furoato de mometasona, sulfonato de prasterona, deflazacort, suleptanato de metilprednisolona y succinato sódico de metilprednisolona.
Los ejemplos del bifosfonato pueden incluir etidronato, pamidronato, alendronato, risedronato, zoledronato y minodronato.
Los ejemplos del otro fármaco para complementar y/o potenciar el efecto profiláctico y/o terapéutico del presente compuesto para el cáncer puede incluir un agente alquilante, un antagonista metabólico, un antibiótico anticanceroso, una preparación vegetal contra el cáncer, un fármaco hormonal, un compuesto de platino, un inhibidor de topoisomerasa, un inhibidor de cinasas, un anticuerpo anti-CD20, un anticuerpo anti-HER2, un anticuerpo anti-EGFR, un anticuerpo anti-VEGF, un inhibidor del proteasoma, un inhibidor de h Da C, un inhibidor del punto de control inmunitario (por ejemplo, un anticuerpo anti-CTLA-4, un anticuerpo anti-PD-1, un anticuerpo anti-PD-L1, etc.), un inmunomodulador y otros medicamentos contra el cáncer.
Los ejemplos del agente alquilante pueden incluir ciclofosfamida, ifosfamida, dacarbazina, clorhidrato de nimustina, ranimustina, bendamustina, tiotepa y carbocuona.
Los ejemplos del antagonista metabólico pueden incluir metotrexato, pemetrexed, fluorouracilo, tegafur, tegafur uracilo, tegafur gimestat otastat potasio, doxifluridina, capecitabina, citarabina, clorhidrato de gemcitabina, fludarabina, nelarabina, carmofur y clorhidrato de procarbazina.
Los ejemplos de antibióticos anticancerígenos pueden incluir mitomicina C, clorhidrato de doxorrubicina, clorhidrato de aclaurrubicina, clorhidrato de pirarrubicina, epirrubicina, cromomicina A3, bleomicina, sulfato de peplomicina y terarrubicina.
Los ejemplos de la preparación vegetal contra el cáncer pueden incluir clorhidrato de irinotecán, etopósido, sulfato de vincristina, sulfato de vinblastina, sulfato de vindesina, ditartrato de vinorelbina, hidrato de docetaxel, mesilato de eribulina y paclitaxel.
Los ejemplos del medicamento hormonal pueden incluir fosfato sódico de estramustina, flutamida, bicalutamida, acetato de goserelina, acetato de leuprorelina, citrato de tamoxifeno, citrato de toremifeno, anastrozol, letrozol, exemestano, mepitiostano, acetato de medroxiprogesterona, epitiostanol, fosfestrol, clorhidrato de fadrozol hidratado, abiraterona, fulvestrant y aminoglutetimida.
Los ejemplos del compuesto de platino pueden incluir carboplatino, cisplatino, nedaplatino y oxaliplatino.
Los ejemplos del inhibidor de topoisomerasa pueden incluir topotecan y sobuzoxano.
Los ejemplos del inhibidor de cinasas pueden incluir, como inhibidor de EGFR, erlotinib, gefitinib y afatinib; como inhibidor de HER2, lapatinib; como inhibidor de BCR-ABL, imatinib; como inhibidor de ALK, crizotinib; como inhibidor de múltiples cinasas, regorafenib y dasatinib.
Los ejemplos del anticuerpo anti-CD20 pueden incluir rituximab, ibritumomab, ibritumomab tiuxetán y ocrelizumab. Los ejemplos del anticuerpo anti-HER2 pueden incluir trastuzumab, trastuzumab emtansina y pertuzumab.
Los ejemplos del anticuerpo anti-EGFR pueden incluir cetuximab y panitumumab.
Los ejemplos del anticuerpo anti-VEGF pueden incluir bevacizumab.
Los ejemplos del inhibidor de proteasoma pueden incluir bortezomib.
Los ejemplos del inhibidor de HDAC pueden incluir vorinostat.
Los ejemplos del anticuerpo anti-CTLA-4 pueden incluir ipilimumab.
Los ejemplos del anticuerpo anti-PD-1 pueden incluir nivolumab y pembrolizumab.
Los ejemplos del anticuerpo anti-PD-L1 pueden incluir atezolizumab y avelumab.
Los ejemplos del inmunomodulador incluyen talidomida, lenalidomida y pomalidomida.
La relación en masa del presente compuesto y otros fármacos no está particularmente limitada.
Puede administrarse cualquier combinación de dos o más tipos de fármacos distintos.
El presente compuesto o el fármaco de combinación del presente compuesto y otro fármaco, que se usa para el fin descrito anteriormente, se formula generalmente como una formulación farmacéutica adecuada, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable y después se administra por vía sistémica o tópica mediante administración oral o parenteral.
La dosis puede variar de acuerdo con la edad, el peso, los síntomas, el efecto terapéutico, el modo de administración y el período de tratamiento y pueden ser de una a varias administraciones orales al día dentro del intervalo de 1 mg a 1.000 mg por dosis por adulto o de una a varias administraciones parenterales al día dentro del intervalo de 0,1 mg a 100 mg por dosis o administración intravenosa continua de 1 hora a 24 horas por día por adulto.
Naturalmente, como se ha descrito anteriormente, la dosis puede variar de dependiendo de varias condiciones y por lo tanto, la dosis suficiente puede ser menor que la cantidad descrita anteriormente o puede requerirse una cantidad mayor que la cantidad descrita anteriormente.
El presente compuesto o el fármaco de combinación del presente compuesto y otros fármacos pueden administrarse como una forma farmacéutica sólida oral para uso interno, un medicamento interno líquido o una inyección, una medicina externa, un supositorio, una solución oftálmica o una inhalación para administración parenteral.
La forma farmacéutica sólida oral para uso interno puede incluir comprimidos, una píldora, una cápsula, un polvo y un gránulo. Los ejemplos de la cápsula pueden incluir una cápsula dura y una cápsula blanda. Además, los ejemplos del comprimido pueden incluir un comprimido sublingual, un parche oral y un comprimido que se disgrega por vía oral.
En la forma farmacéutica sólida para uso interno, pueden formularse una o más sustancias activas solas o pueden formularse después de mezclar las mismas con un excipiente (por ejemplo, lactosa, manitol, glucosa y celulosa microcristalina, almidón), un aglutinante (por ejemplo, hidroxipropil celulosa, polivinilpirrolidona y metasilicato de aluminato de magnesio), un disgregante (por ejemplo, glicolato cálcico de celulosa), un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio), un estabilizante o un adyuvante de solución (por ejemplo, ácido glutámico y ácido aspártico) de acuerdo con métodos convencionales. Además, la forma farmacéutica sólida puede recubrirse opcionalmente con un agente de recubrimiento (por ejemplo, sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa) y pueden revestirse con dos o más capas. La forma farmacéutica sólida puede abarcar además una cápsula de una sustancia absorbible, tal como gelatina.
Los ejemplos del medicamento líquido interno pueden incluir un agua farmacéuticamente aceptable, una suspensión, una emulsión, un jarabe y un elixir. En la medicina liquida, se disuelven, suspenden o emulsionan dos o más sustancias activas en un diluyente de uso general (por ejemplo, agua purificada, etanol, una solución mixta de los mismos). El medicamento líquido puede contener además un agente humectante, un agente de suspensión, un agente emulsionante, un agente edulcorante, un agente aromatizante, un aroma, un conservante y un agente de tamponamiento.
Los ejemplos de la forma farmacéutica del medicamento externo para administración parenteral pueden incluir un ungüento, un gel, una crema, una cataplasma, un emplasto y un adhesivo sensible a la presión, un linimento, un agente atomizado, una inhalación, una pulverización, un aerosol, una solución oftálmica y una solución nasal. Las formas farmacéuticas contienen una o más sustancias activas y puede prepararse de acuerdo con un método conocido o una formulación usada de manera general.
El agente atomizado, la inhalación o el spray pueden contener, además de un diluyente de uso general, un estabilizante, tal como hidrogenosulfito de sodio y un agente tamponante capaz de conferir isotonicidad, por ejemplo, cloruro de sodio, citrato de sodio, un agente de isotonicidad, tal como ácido cítrico. Un método para producir un spray se describe específicamente en, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos n.° 2.868.691 y 3.095.355.
La inyección para administración parenteral puede abarcar inyecciones en forma de una solución, una suspensión, una emulsión y una inyección sólida para disolverse o suspenderse en un disolvente antes del uso. La inyección puede usarse disolviendo, suspendiendo o emulsionando una o más sustancias activas en un disolvente. Como disolvente, puede usarse, por ejemplo, agua destilada para inyección, solución salina, aceite vegetal, propilenglicol, polietilenglicol, un alcohol, tal como etanol o una combinación de los mismos. La inyección puede contener además un estabilizante, una solución adyuvante (por ejemplo, ácido glutámico, ácido aspártico y Polysorbate 80 (marca comercial registrada)), un agente de suspensión, un agente emulsionante, un agente calmante, un agente tamponante o un conservante. La inyección puede producirse mediante esterilización en una etapa final o mediante una operación aséptica. Además, puede producirse un agente sólido aséptico, por ejemplo, un producto liofilizado y disolverse en agua destilada esterilizada o aséptica u otro disolvente para inyección antes de su uso.
Los ejemplos de la otra composición para administración parenteral pueden incluir un supositorio para administración rectal y un pesario para administración vaginal, cada uno de los cuales contiene una o más sustancias activas y se formula de acuerdo con un método convencional.
En la presente invención, un "artículo de fabricación" comprende (1) una composición farmacéutica que incluye el presente compuesto o una composición farmacéutica en forma de un fármaco combinado que incluye el presente compuesto con un fármaco concomitante distinto del presente compuesto, (2) un recipiente que contiene la composición anteriormente descrita y (3) al menos uno de instrucciones, una descripción, un prospecto y una etiqueta de producto (incluyendo las correspondientes a una etiqueta o un etiquetado en los Estados Unidos), todo lo cual indica que la composición puede usarse para la profilaxis y/o la terapia de una enfermedad relacionada con Trk, opcionalmente en combinación con un fármaco concomitante apropiado (preferentemente acetaminofeno, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, un opioide, un antidepresivo, un agente antiepiléptico, un antagonista de N-metil-D-aspartato, un relajante muscular, un agente antiarrítmico, un esteroide y/o un bisfosfonato; o un agente alquilante, un antagonista metabólico, un antibiótico anticanceroso, una preparación vegetal contra el cáncer, un fármaco hormonal, un compuesto de platino, un inhibidor de topoisomerasa, un inhibidor de cinasas, un anticuerpo anti-CD20, un anticuerpo anti-HER2, un anticuerpo anti-EGFR, un anticuerpo anti-VEGF, un inhibidor del proteasoma, un inhibidor de HDAC, un inhibidor del punto de control inmunitario y/o un inmunomodulador).
En la presente invención, el término "recipiente" significa el que acomoda directamente la composición farmacéutica que comprende el presente compuesto o la composición farmacéutica en forma de un fármaco de combinación que incluye el presente compuesto con un fármaco concomitante distinto del presente compuesto y también se puede denominar "un contenedor inmediato", "una envoltura inmediata" o "un sello interno". Los ejemplos del recipiente pueden incluir botes/latas, botellas, cajas, ampollas, viales, tubos, contenedores monodosis para gotas oculares, papel, tejidos, plásticos, bolsas de plástico, hojas de SP, hojas de PTP y recipientes de plástico.
El recipiente que contiene la composición farmacéutica en su interior se combina con al menos uno de instrucciones, una descripción, un prospecto y una etiqueta del producto (incluyendo la que corresponde a una etiqueta o etiquetado en los Estados Unidos) como se ha descrito anteriormente y puede envasarse generalmente en un recipiente externo o un envoltorio externo y distribuirse comercialmente.
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos y las abreviaturas usadas en el presente documento tienen los mismos significados que aquellos entendidos normalmente por un experto en la materia a la que pertenece la presente invención.
Ejemplos
A continuación, se describe en detalle la presente invención mediante ejemplos.
Los disolventes indicados entre paréntesis descritos en las secciones separación cromatográfica y de TLC indican los disolventes de elución o los disolventes de revelado utilizados y las proporciones se expresan en relación en volumen. Cada uno de los disolventes indicados entre paréntesis descritos en las secciones de RMN indican un disolvente usado para las mediciones.
[1] CL-EM/ELSD:
La medición se llevó a cabo en las siguientes condiciones:
{Columna: Waters ACQUITY C18 (diámetro de partículas: 1,7 * 10-6 m; longitud de la columna: 30 * 2,1 mm de D.I.); caudal: 1,0 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C; fase móvil (A): solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %; fase móvil (B): solución de acetonitrilo-ácido fórmico al 0,1 %; gradiente (se describe una relación de la fase móvil (A) a la fase móvil (B)): [0 min] 95/5; [0,1 min] 95/5; [1,2 min] 5/95; [1,4 min] 5/95; [1,41 min] 95/5; [1,5 min] 95/5; detector: UV(PDA), ELSD, EM}
[2] Espectro de difracción de rayos X de polvo:
<Condiciones de medición>
Aparato: BRUKER D8 DISCOVER con GADDS, fabricado por BRUKER axa Diana: Cu
Tensión: 40 kV
Corriente: 40 mA
Tiempo de exposición: 3 min
[Método de síntesis general de sales de adición de ácido del Compuesto (I), el Compuesto (II) y el Compuesto (III)] Usando el Compuesto (I), el Compuesto (II) y el Compuesto (III) y varios ácidos, se produjeron sales de adición de ácido mediante los siguientes métodos. En soluciones de Compuesto (I), Compuesto (II) y Compuesto (III) disueltos en varios solventes, en el caso del Compuesto (I) y del Compuesto (III), se añadió un equivalente equimolar del ácido al mismo y se mezcló con el mismo y en el caso del Compuesto (II), Se añadieron dos equivalentes molares del ácido y se mezclaron con el mismo. Se recogió un cristal precipitado por filtración y luego se secó. En los casos donde no se precipitó un cristal, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida y se secó el residuo. El cristal o el material amorfo obtenido de este modo se midió respecto a los datos de propiedades físicas mediante el espectro de difracción de rayos X de polvo, TLC, CL-EM, RMN y similares. Los datos de propiedades físicas se describen en detalle en los siguientes ejemplos.
Los compuestos usados en la presente memoria descriptiva se nombraron usando un programa informático de manera general de acuerdo con el sistema de nomenclatura de la IUPAC, ACD/Name (marca registrada comercial) o Chemdraw Ultra (versión 12,0, fabricado por Cambridge Soft) o según el sistema de nomenclatura de la IUPAC.
Ejemplo de referencia 1
2.2.2-Tr¡cloroet¡l(2-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)carbamato
Figure imgf000015_0001
A una soluc¡ón en acetato de et¡lo (5.7 ml) de 2-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)bencenam¡na (574 mg). se le añad¡eron b¡carbonato de sod¡o (404 mg) y cloroform¡ato de 2.2.2-tr¡cloroet¡lo (398 jl). segu¡do de ag¡tac¡ón durante 30 m¡nutos. Se añad¡ó agua a la mezcla de reacc¡ón y el producto resultante se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca resultante se lavó con una soluc¡ón acuosa de cloruro de sod¡o, se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y después se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (hexano/acetato de et¡lo = 4/1). obten¡endo así el compuesto del título (959 mg) que t¡ene el s¡gu¡ente valor de prop¡edades fís¡cas.
Prop¡edades: Sól¡do de color blanco
TLC:Fr 0.62 (hexano/acetato de et¡lo = 1/1)
RMN 1H (DMSO-da): 84.82 (s. 2H). 7.44-7.52 (m. 1H). 7.64 (d. 1H). 7.73 (d. 1H). 7.75-7.88 (m. 2H). 8.55-8.65 (m. 2H).
9.83 (s a. 1H)
Ejemplo de referencia 2
5-n¡tro-2-(4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡)p¡r¡m¡d¡na
Figure imgf000015_0002
A una soluc¡ón en tetrah¡drofurano (en adelante abrev¡ada como "THF") (8.2 ml) de 4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l) fenol (900 mg). se añad¡eron tr¡et¡lam¡na (0.63 ml) y 2-cloro-5-n¡trop¡r¡m¡d¡na (684 mg). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante una hora. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo y la mezcla de reacc¡ón resultante se lavó con una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato de sod¡o. agua y una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de sod¡o. La capa orgán¡ca resultante se secó sobre sulfato de sod¡o y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. obten¡endo así el compuesto del título (1.53 g) que tenía el s¡gu¡ente valor de prop¡edades fís¡cas.
Prop¡edades: Sól¡do de color amar¡llo
TLC:Fr 0.45 (hexano/acetato de et¡lo = 4/1)
RMN 1H (CDCla): 81.35 (s. 12H). 7.20 (d. 2H). 7.93 (d. 2H). 9.31 (s. 2H)
Ejemplo de referencia 3
2-(4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡)p¡r¡d¡n-5-am¡na
Figure imgf000015_0003
A una soluc¡ón m¡xta de etanol (16.7 ml) y acetato de et¡lo (8.4 ml) del compuesto (1.52 g) produc¡do en el ejemplo de referenc¡a 2. se le añad¡ó h¡dróx¡do de palad¡o (20% en húmedo. 139 mg). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó en una atmósfera de h¡drógeno a 35 °C durante 4 horas. A la mezcla de reacc¡ón resultante. se le añad¡ó metanol (8 ml) y carbón act¡vado (29 mg). segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 5 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te (nombre comerc¡al) y el f¡ltrado se concentró. Al res¡duo resultante. se le añad¡ó una mezcla de d¡solvente de ferc-but¡l met¡l éter/hexano (1/1) y el sól¡do prec¡p¡tado se recog¡ó por f¡ltrac¡ón. obten¡endo así el compuesto del título (1.14 g) que tenía el s¡gu¡ente valor de prop¡edades fís¡cas.
Propiedades: Sólido de color blanco
TLC:Fr 0.29 (hexano/acetato de etilo = 1/1)
RMN 1H (CDCla): 81,33 (s, 12H), 3,51 (s a, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 8,06 (s, 2H)
Ejemplo de referencia 4
2-(4-(2-am¡no-5-fluorop¡r¡din-3-¡l)fenox¡)p¡r¡m¡d¡n-5-am¡na
Figure imgf000016_0001
A una solución en 1,4-dioxano (20 ml) del compuesto (1,1 g) producido en el ejemplo de referencia 3 y 2-amino-3-bromo-5-fluoropiridina (738 mg), se le añadió una solución acuosa de fosfato de potasio (2 mol/l, 24 ml) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (203 mg) en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante una noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el producto resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se lavó con alcohol isopropílico y se recogió por filtración, obteniendo así el compuesto del título (737 mg) que tenía el siguiente valor de propiedades físicas.
Propiedades: Sólido de color marrón amarillento
TLC: Fr 0,41 (acetato de etilo)
RMN 1H (DMSO-da): 85,28 (s, 2H), 5,53 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,99 (s, 2H)
Ejemplo 1
D¡( p-toluenosulfonato)_______ de________1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi1pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5-(trifluoromet¡l)fenil1urea
Figure imgf000016_0002
A una solución en N,N-dimetilacetamida (en adelante abreviada como "DMA") (5 ml) del compuesto (500 mg) producido en el ejemplo de referencia 4 y el compuesto (765 mg) del compuesto producido en el ejemplo de referencia 1, se le añadió trietilamina (0,067 ml). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de argón a 70 °C durante 1,5 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y luego se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/etanol = 19/1), obteniendo de este modo 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenox¡1pirimidin-5-il-}-342-(p¡r¡din-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]urea (444 mg, Compuesto (II)). A este Compuesto (II) (100 mg), se le añadieron 5 ml de acetona y 0,5 ml de agua, seguido de agitación a 50 °C. A esta solución, se le añadió monohidrato del ácido ptoluenosulfónico (68 mg; p-TsOHH2O). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 10 minutos. Posteriormente, se detuvo el calentamiento de la mezcla de reacción y la mezcla de reacción resultante se agitó durante una noche. En aquella ocasión, comenzó a precipitarse un cristal a 40 °C. El cristal se recogió a temperatura ambiente por filtración y luego se secó, obteniendo así el presente compuesto (100 mg) que tenía el siguiente valor de propiedades físicas.
Propiedades: Sólido cristalino de color blanco
CL-EM: 562 (M+H)+
RMN 1H (DMSO-d6): 82,27 (s, 6H), 3,50-5,50 (a, 4H), 7,10 (dd, 4H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,41-7,49 (m, 4H), 7,50-7,57 (m, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,88-8,00 (m, 2H), 8,16 (t, 1H), 8,30-8,39 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,84 (dd, 1H), 8,93 (d, 1H), 9,20 (s, 1H)
El espectro de difracción de rayos X de polvo del presente compuesto (sólido cristalino de color blanco) se muestra en la FIG. 5.
(1) Espectro de difracción de rayos X de polvo
El cristal anterior se caracteriza por, en un espectro de difracción de rayos X de polvo obtenido utilizando un haz de Cu-Ka, los datos de un ángulo de difracción (20) y una intensidad relativa mostrada en la tabla 1, a continuación.
Tabla 1
Figure imgf000017_0002
Ejemplo 2
Dibencenosulfonato________ de_________1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi1pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5-(trifluoromet¡l)fenil1urea
Se siguieron las mismas operaciones que en el Ejemplo 1, excepto por el uso de ácido bencenosulfónico en lugar del ácido p-toluenosulfónico monohidrato, obteniendo así el presente compuesto que tenía el siguiente valor de propiedades físicas. Es decir, se añadió el compuesto (II) (100 mg) y se disolvió en 2 ml de acetona. A esta solución, se añadieron 56 mg de ácido bencenosulfónico en 0,5 ml de acetona. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo resultante, se le añadió acetato de isopropilo, seguido de agitación a 85 °C. El sólido resultante se recogió por filtración y luego se secó, obteniendo así el presente compuesto.
Figure imgf000017_0001
Propiedades: Sólido cristalino de color blanco
CL-EM: 562 (M+H)+
RMN 1H (DMSO-d6): 83,50-6,00 (a, 4H), 7,27-7,41 (m, 8H), 7,51-7,68 (m, 8H), 7,95-8,05 (m, 2H), 8,20 (t, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,40-8,47 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,66 (s, 2H), 8,88 (dd, 1H), 8,99 (d, 1H), 9,21 (s, 1H)
El espectro de difracción de rayos X de polvo del presente compuesto (sólido cristalino de color blanco) se muestra en la FIG. 6.
(1) Espectro de difracción de rayos X de polvo
El cristal anterior se caracteriza por, en un espectro de difracción de rayos X de polvo obtenido utilizando un haz de Cu-Ka, los datos de un ángulo de difracción (20) y una intensidad relativa mostrada en la tabla 2, a continuación.
Tabla 2
Figure imgf000018_0002
Ejemplo 3
Dimetanosulfonato_________ de_________ 1-(2-r4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi1pirimidin-5-il}-3-r2-(piridin-3-il)-5-(trifluoromet¡l)fenil1urea
Se siguieron las mismas operaciones que en el Ejemplo 1, excepto por el uso de ácido metanosulfónico en lugar del ácido p-toluenosulfónico monohidrato, obteniendo así el presente compuesto que tenía el siguiente valor de propiedades físicas. Es decir, se añadió el compuesto (II) (100 mg) y se disolvió en 10 ml de etanol a una temperatura de 50 a 70 °C. A esta solución, se le añadieron 0,024 ml de ácido metanosulfónico, seguido de agitación. La mezcla de reacción se agitó durante una hora, y el cristal resultante se recogió por filtración y se secó, obteniendo así el presente compuesto.
Figure imgf000018_0001
Propiedades: Sólido cristalino de color blanco
CL-EM: 562 (M+H)+
RMN 1H (DMSO-da): 82,34 (s, 6H), 3,50-5,50 (a, 4H), 7,33 (d, 2H), 7,52-7,62 (m, 4H), 7,88-7,97 (m, 2H), 8,14-8,19 (m, 1H), 8,29-8,37 (m, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,67 (s, 2H), 8,85 (dd, 1H), 8,92 (d, 1H), 9,26 (s, 1H)
El espectro de difracción de rayos X de polvo del presente compuesto (sólido cristalino de color blanco) se muestra en la FIG. 7.
(1) Espectro de difracción de rayos X de polvo
El cristal anterior se caracteriza por, en un espectro de difracción de rayos X de polvo obtenido utilizando un haz de Cu-Ka, los datos de un ángulo de difracción (20) y una intensidad relativa mostrada en la tabla 3, a continuación.
Tabla 3
Figure imgf000019_0002
Ejemplo 4
Diclorhidrato de 1-(2-r4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi1pirimidin-5-il}-3-r2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil1urea
Se siguieron las mismas operaciones que en el Ejemplo 1, excepto por el uso de ácido clorhídrico en lugar del ácido p-toluenosulfónico monohidrato, obteniendo así el presente compuesto que tenía el siguiente valor de propiedades físicas. Es decir, se añadió una solución en DMSO del Compuesto (II) al ácido clorhídrico IN, seguido de agitación. Se recogió un cristal precipitado por filtración y luego se secó, obteniendo así el presente compuesto.
Figure imgf000019_0001
Propiedades: Sólido cristalino de color blanco
CL-EM: 562 (M+H)+
RMN 1H (DMSO-da): 84,00-5,50 (a, 4H), 7,34 (d, 2H), 7,52-7,62 (m, 4H), 7,90-8,01 (m, 2 H), 8,21 (t, 1H), 8,32-8,39 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,67 (s, 2H), 8,76 (s, 1H), 8,87 (dd, 1H), 8,93-9,00 (m, 1H), 9,84 (s, 1H)
El espectro de difracción de rayos X de polvo del presente compuesto (sólido cristalino de color blanco) se muestra en la FIG. 8.
(1) Espectro de difracción de rayos X de polvo
El cristal anterior se caracteriza por, en un espectro de difracción de rayos X de polvo obtenido utilizando un haz de Cu-Ka, los datos de un ángulo de difracción (20) y una intensidad relativa mostrada en la tabla 4, a continuación.
Tabla 4
Figure imgf000020_0002
Ejemplo 5
P-toluenosulfonato de 1-(2-(1H-p¡razol-1-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-3-(2-(4-(2-am¡no-5-clorop¡rid¡n-3-¡l)fenox¡)p¡r¡m¡d¡n-5-il)urea
Se siguieron las mismas operaciones que en el Ejemplo de referencia 1 ^ Ejemplo de referencia 2 ^ Ejemplo de referencia 3 ^ Ejemplo de referencia 4 ^ Ejemplo 1, excepto por el uso de la 2-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)anilina correspondiente (N.° CAS: 883881-78-5) en lugar de la 2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)bencenamina y 2-amino-3-bromo-5-cloropiridina en lugar de la 2-amino-3-bromo-5-fluoropiridina, respectivamente, obteniendo así el presente compuesto que tenía el siguiente valor de propiedades físicas. Las propiedades del presente compuesto resultante fueron amorfas.
Figure imgf000020_0001
Propiedades: Sólido amorfo de color blanco
CL-EM: 567 (M+H)+
RMN 1H (DMSO-da): 82,29 (s, 3H), 3,35-4,20 (a, 3H), 6,67-6,71 (m, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,51­ 7,57 (m, 3H), 7,69-7,73 (m, 1H), 7,74-7,80 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,57-8,61 (m, 1H), 8,72 (s, 2H), 9,74 (s, 1H), 10,00 (s, 1H)
El espectro de difracción de rayos X de polvo del presente compuesto (sólido amorfo de color blanco) se muestra en la FIG. 9.
Ejemplo 6
Bencenosulfonato de 1-(2-(1H-p¡razol-1-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-3-(2-(4-(2-am¡no-5-clorop¡rid¡n-3-¡l)fenox¡)p¡r¡m¡d¡n-5-il)urea
Se siguieron las mismas operaciones que en el Ejemplo 5, excepto por el uso de ácido bencenosulfónico en lugar del ácido p-toluenosulfónico monohidrato, obteniendo así el presente compuesto que tenía el siguiente valor de propiedades físicas. Las propiedades del presente compuesto resultante fueron amorfas.
Figure imgf000021_0001
Propiedades: Sólido amorfo de color blanco
CL-EM: 567 (M+H)+ RMN 1H (DMSO-da): 83,20-3,90 (a, 3H), 6,65-6,74 (m, 1H), 7,26-7,39 (m, 5H), 7,50-7,64 (m, 5H), 7,72-7,83 (m, 2H), 7,95-8,01 (m, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,40-8,47 (m, 1H), 8,57-8,64 (m, 1H), 8,72 (s, 2H), 9,74 (s, 1H), 10,00 (s, 1H)
El espectro de difracción de rayos X de polvo del presente compuesto (sólido amorfo de color blanco) se muestra en la FIG. 10.
Ejemplo 7
Metanosulfonato de 1-(2-( 1 H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)urea
Se siguieron las mismas operaciones que en el Ejemplo 5, excepto por el uso de ácido metanosulfónico en lugar del ácido p-toluenosulfónico monohidrato, obteniendo así el presente compuesto que tenía el siguiente valor de propiedades físicas. Es decir, se añadió el compuesto (III) (100 mg) y se disolvió en 1,0 ml de acetato de etilo a una temperatura de 50 a 70 °C. A esta solución, se le añadió una solución de acetato de etilo que contenía ácido metanosulfónico (0,011 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y posteriormente se agitó en un baño de hielo durante 15 minutos. El cristal resultante se recogió por filtración y luego se secó, obteniendo así el presente compuesto.
Figure imgf000021_0002
Propiedades: Sólido cristalino de color blanco
CL-EM: 567 (M+H)+
RMN 1H (DMSO-d6): 82,31 (s, 3H), 3,35-3,85 (a, 3H), 6,69 (dd, 1 H), 7,32 (d, 2H), 7,50-7,58 (m, 3H), 7,72 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,72 (s, 2H), 9,74 (s, 1H), 10,00 (s, 1H)
El espectro de difracción de rayos X de polvo del presente compuesto (sólido cristalino de color blanco) se muestra en la FIG. 11.
(1) Espectro de difracción de rayos X de polvo
El cristal anterior se caracteriza por, en un espectro de difracción de rayos X de polvo obtenido utilizando un haz de Cu-Ka, los datos de un ángulo de difracción (28) y una intensidad relativa mostrada en la tabla 5, a continuación.
Tabla 5
Figure imgf000021_0003
continuación
Figure imgf000022_0003
Ejemplo 8
Clorhidrato de 1-(2-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)urea
Se siguieron las mismas operaciones que en el Ejemplo 5, excepto por el uso de ácido clorhídrico en lugar del ácido p-toluenosulfónico monohidrato, obteniendo así el presente compuesto que tenía el siguiente valor de propiedades físicas. Es decir, se añadió compuesto (III) (90 mg) y se disolvió en 1,8 ml de acetato de etilo y 1,8 ml de etanol. A esta solución, se le añadieron 0,079 ml de una solución de ácido clorhídrico 4N-acetato de etilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. Al residuo resultante, se le añadió acetato de etilo, seguido de agitación. El cristal resultante se recogió por filtración y luego se secó, obteniendo de ese modo el presente compuesto (97 mg).
Figure imgf000022_0001
Propiedades: Sólido cristalino de color blanco
CL-EM: 567 (M+H)+
RMN 1H (DMSO-da): 83,70-5,20 (a, 3H), 6,69 (t, 1H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,52-7,57 (m, 3H), 7,75-7,80 (m, 2H), 7,97 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,73 (d, 2H), 9,75 (s, 1H), 10,06 (s, 1H)
El espectro de difracción de rayos X de polvo del presente compuesto (sólido cristalino de color blanco) se muestra en la FIG. 12.
(1) Espectro de difracción de rayos X de polvo
El cristal anterior se caracteriza por, en un espectro de difracción de rayos X de polvo obtenido utilizando un haz de Cu-Ka, los datos de un ángulo de difracción (20) y una intensidad relativa mostrada en la tabla 6, a continuación.
Tabla 6
Figure imgf000022_0002
(continuación)
Figure imgf000023_0003
Ejemplo 9
P-toluenosulfonato________ de________ 1-(2-[4-(2-am¡no-5-cloro-3-p¡r¡d¡n¡l)fenox¡1-5-p¡r¡m¡d¡n¡l)-3-[2-(metilsulfon¡l)-5-(trifluorometil)fen¡l1urea (Cristal A)
Figure imgf000023_0001
Se siguieron las mismas operaciones que en el Ejemplo de referencia 1 ^ Ejemplo de referencia 2 ^ Ejemplo de referencia 3 ^ Ejemplo de referencia 4 ^ Ejemplo 1, excepto por el uso de la 2-(metilsulfon¡l)-5-(tr¡fluorometil)an¡l¡na correspondiente (n.° CAS: 402-19-7) en lugar de la 2-(pir¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluorometil)bencenam¡na y 2-amino-3-bromo-5-cloropiridina en lugar de la 2-amino-3-bromo-5-fluoropir¡d¡na, respectivamente, obteniendo así el presente compuesto que tenía el siguiente valor de propiedades físicas. Como disolvente de recristalización del Ejemplo 1, se utilizó etanol en lugar de acetona. Propiedades: Sólido cristalino de color blanco (cristal A)
CL-EM: 579 (M+H)+
RMN 1H (DMSO-da): 52,29 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,70-4,60 (a, 3H), 7,11 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,62-7,72 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,61-8,68 (m, 1H), 8,77 (s, 2H), 8,99 (s, 1H), 10,32 (s, 1H)
El espectro de difracción de rayos X de polvo del presente compuesto (sólido cristalino de color blanco) se muestra en la FIG. 1.
(1) Espectro de difracción de rayos X de polvo
El cristal anterior se caracteriza por, en un espectro de difracción de rayos X de polvo obtenido utilizando un haz de Cu-Ka, los datos de un ángulo de difracción (20) y una intensidad relativa mostrada en la tabla 7, a continuación.
Tabla 7
Figure imgf000023_0002
continuación
Figure imgf000024_0003
Ejemplo 10
Bencenosulfonato_________de_________ 1-(2-r4-(2-am¡no-5-cloro-3-p¡r¡d¡n¡l)fenox¡1-5-p¡r¡m¡d¡n¡l}-3-r2-(metilsulfon¡l)-5-(trifluoromet¡l)fenil1urea (Cristal A)
Se siguieron las mismas operaciones que en el Ejemplo 9, excepto por el uso de ácido bencenosulfónico en lugar del ácido p-toluenosulfónico monohidrato, obteniendo así el presente compuesto que tenía el siguiente valor de propiedades físicas. Como disolvente de recristalización del Ejemplo 1 para su uso en el ejemplo 9, se usó acetonitrilo en lugar de acetona.
Figure imgf000024_0001
Propiedades: Sólido cristalino de color blanco (cristal A)
CL-EM: 579 (M+H)+
RMN 1H (DMSO-da): 63,39 (s, 3H), 3,45-4,10 (a, 3H), 7,27-7,37 (m, 5H), 7,52-7,62 (m, 4H), 7,63-7,69 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,06-8,13 (m, 2H), 8,61-8,66 (m, 1H), 8,77 (s, 2H), 8,99 (s, 1H), 10,33 (s, 1H)
El espectro de difracción de rayos X de polvo del presente compuesto (sólido cristalino de color blanco) se muestra en la FIG. 2.
(1) Espectro de difracción de rayos X de polvo
El cristal anterior se caracteriza por, en un espectro de difracción de rayos X de polvo obtenido utilizando un haz de Cu-Ka, los datos de un ángulo de difracción (20) y una intensidad relativa mostrada en la tabla 8, a continuación.
Tabla 8
Figure imgf000024_0002
continuación
Figure imgf000025_0002
Ejemplo 11
Metanosulfonato_________ de_________ 1-(2-r4-(2-am¡no-5-cloro-3-p¡r¡d¡n¡l)fenox¡1-5-p¡r¡m¡d¡n¡l}-3-r2-(metilsulfon¡l)-5-(trifluoromet¡l)fenil1urea
Se siguieron las mismas operaciones que en el Ejemplo 9, excepto por el uso de ácido metanosulfónico en lugar del ácido p-toluenosulfónico monohidrato, obteniendo así el presente compuesto que tenía el siguiente valor de propiedades físicas. Es decir, Se añadieron 120 mg de Compuesto (I) y se disolvieron en 8,4 ml de acetonitrilo a una temperatura de 50 a 70 °C. A esta solución, se le añadieron 0,22 ml de una solución de 1 mol/l de ácido metanosulfónico-acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se agitó en un baño de hielo durante una hora. El cristal resultante se recogió por filtración y luego se secó, obteniendo así el presente compuesto.
Figure imgf000025_0001
Propiedades: Sólido cristalino de color blanco
CL-EM: 579 (M+H)+
RMN 1H (DMSO-da): 62,32 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,45-3,95 (a, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,66 (d, 1 H), 7,72-7,77 (m, 1H), 8,06-8,12 (m, 2H), 8,62-8,67 (m, 1H), 8,77 (s, 2H), 8,99 (s, 1H), 10,33 (s, 1H)
El espectro de difracción de rayos X de polvo del presente compuesto (sólido cristalino de color blanco) se muestra en la FIG. 3.
(1) Espectro de difracción de rayos X de polvo
El cristal anterior se caracteriza por, en un espectro de difracción de rayos X de polvo obtenido utilizando un haz de Cu-Ka, los datos de un ángulo de difracción (20) y una intensidad relativa mostrada en la tabla 9, a continuación.
Tabla 9
Figure imgf000025_0003
continuación
Figure imgf000026_0002
Ejemplo 12
Clorhidrato de 1-(2-r4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi1-5-pirimidinil}-3-r2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil1urea Se siguieron las mismas operaciones que en el Ejemplo 9, excepto por el uso de ácido clorhídrico en lugar del ácido p-toluenosulfónico monohidrato, obteniendo así el presente compuesto que tenía el siguiente valor de propiedades físicas.
Figure imgf000026_0001
Propiedades: Sólido cristalino de color blanco
CL-EM: 579 (M+H)+
RMN 1H (DMSO-da): 83,40 (s, 3H), 3,45-3,95 (a, 3H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,66 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,07-8,11 (m, 2H), 8,62-8,65 (m, 1H), 8,77 (s, 2H), 8,99 (s, 1H), 10,36 (s, 1H)
El espectro de difracción de rayos X de polvo del presente compuesto (sólido cristalino de color blanco) se muestra en la FIG. 4.
(1) Espectro de difracción de rayos X de polvo
El cristal anterior se caracteriza por, en un espectro de difracción de rayos X de polvo obtenido utilizando un haz de Cu-Ka, los datos de un ángulo de difracción (20) y una intensidad relativa mostrada en la tabla 10, a continuación.
Tabla 10
Figure imgf000026_0003
Ejemplo 13
P-toluenosulfonato________ de_________1-(2-r4-(2-am¡no-5-cloro-3-p¡r¡d¡n¡l)fenox¡l-5-p¡r¡m¡d¡n¡l}-3-r2-(metilsulfon¡l)-5-(trifluoromet¡l)fen¡llurea (Cristal B)
Se añadió el compuesto (10 mg) producido en el ejemplo 9 y se disolvió en 0,7 ml de acetonitrilo a una temperatura de 60 a 80 °C. Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se secó el cristal resultante, obteniendo así el presente compuesto que tenía el siguiente valor de propiedades físicas.
Propiedades: Sólido cristalino de color blanco (cristal B)
CL-EM: 579 (M+H)+
RMN 1H (DMSO-da): 62,29 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,70-4,60 (a, 3H), 7,11 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,62-7,72 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,61-8,68 (m, 1H), 8,77 (s, 2H), 8,99 (s, 1H), 10,32 (s, 1H)
El espectro de difracción de rayos X de polvo del presente compuesto (sólido cristalino de color blanco) se muestra en la FIG. 13.
(1) Espectro de difracción de rayos X de polvo
El cristal anterior se caracteriza por, en un espectro de difracción de rayos X de polvo obtenido utilizando un haz de Cu-Ka, los datos de un ángulo de difracción (20) y una intensidad relativa mostrada en la tabla 11, a continuación.
Tabla 11
Figure imgf000027_0001
Ejemplo 14
P-toluenosulfonato________ de_________1-(2-r4-(2-am¡no-5-cloro-3-p¡r¡d¡n¡l)fenox¡l-5-p¡rim¡d¡n¡l)-3-r2-(met¡lsulfon¡l)-5-(trifluorometil)fen¡llurea (Cristal I)
Se añadió el compuesto (10 mg) producido en el ejemplo 9 y se disolvió en 110 pl de etanol hidratado al 30 % a una temperatura de 50 a 75 °C. Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se secó el cristal resultante, obteniendo así el presente compuesto que tenía el siguiente valor de propiedades físicas.
Propiedades: Sólido cristalino de color blanco (cristal I)
CL-EM: 579 (M+H)+
RMN 1H (DMSO-da): 82,29 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,70-4,60 (a, 3H), 7,11 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,62-7,72 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,61-8,68 (m, 1H), 8,77 (s, 2H), 8,99 (s, 1H), 10,32 (s, 1H)
El espectro de difracción de rayos X de polvo del presente compuesto (sólido cristalino de color blanco) se muestra en la FIG. 14.
(1) Espectro de difracción de rayos X de polvo
El cristal anterior se caracteriza por, en un espectro de difracción de rayos X de polvo obtenido utilizando un haz de Cu-Ka, los datos de un ángulo de difracción (20) y una intensidad relativa mostrada en la tabla 12, a continuación.
Tabla 12
Figure imgf000028_0001
Ejemplo 15
Bencenosulfonato_________de_________ 1-(2-r4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi1-5-pirimidinil}-3-r2-(metilsulfonil)-5-(trifluoromet¡l)fenil1urea (Cristal B)
Se añadió el compuesto (10 mg) producido en el ejemplo 10 y se disolvió en 40 pl de etanol hidratado al 30 % a una temperatura de 50 a 75 °C. Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se secó el cristal resultante, obteniendo así el presente compuesto que tenía el siguiente valor de propiedades físicas.
Propiedades: Sólido cristalino de color blanco (cristal B)
CL-EM: 579 (M+H)+
RMN 1H (DMSO-d6): 83,39 (s, 3H), 3,45-4,10 (a, 3H), 7,27-7,37 (m, 5H), 7,52-7,62 (m, 4H), 7,63-7,69 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,06-8,13 (m, 2H), 8,61-8,66 (m, 1H), 8,77 (s, 2H), 8,99 (s, 1H), 10,33 (s, 1H)
El espectro de difracción de rayos X de polvo del presente compuesto (sólido cristalino de color blanco) se muestra en la FIG. 15.
(1) Espectro de difracción de rayos X de polvo
El cristal anterior se caracteriza por, en un espectro de difracción de rayos X de polvo obtenido utilizando un haz de Cu-Ka, los datos de un ángulo de difracción (20) y una intensidad relativa mostrada en la tabla 13, a continuación.
Tabla 13
Figure imgf000029_0002
Ejemplo 16
Bencenosulfonato_________de_________ 1-(2-r4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi1-5-pirimidinil}-3-r2-(metilsulfonil)-5-(trifluoromet¡l)fenil1urea (Cristal F)
El compuesto (10 mg) producido en el ejemplo 10 se añadió y se disolvió en 200 pl de acetona y 50 pl de ácido acético a una temperatura de 40 a 60 °C. Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche y el cristal resultante se secó, obteniendo así el presente compuesto que tenía el siguiente valor de propiedades físicas.
Propiedades: Sólido cristalino de color blanco (cristal F)
CL-EM: 579 (M+H)+
RMN 1H (DMSO-da): 83,39 (s, 3H), 3,45-4,10 (a, 3H), 7,27-7,37 (m, 5H), 7,52-7,62 (m, 4H), 7,63-7,69 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,06-8,13 (m, 2H), 8,61-8,66 (m, 1H), 8,77 (s, 2H), 8,99 (s, 1H), 10,33 (s, 1H)
El espectro de difracción de rayos X de polvo del presente compuesto (sólido cristalino de color blanco) se muestra en la FIG. 16.
(1) Espectro de difracción de rayos X de polvo
El cristal anterior se caracteriza por, en un espectro de difracción de rayos X de polvo obtenido utilizando un haz de Cu-Ka, los datos de un ángulo de difracción (20) y una intensidad relativa mostrada en la tabla 14, a continuación.
Tabla 14
Figure imgf000029_0001
(continuación)
Figure imgf000030_0003
Ejemplo 17
Bromhidrato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxil-5-pirimidinil)-3-[2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenillurea Se siguieron las mismas operaciones que en el Ejemplo 9, excepto por el uso de ácido bromhídrico en lugar del ácido p-toluenosulfónico monohidrato, obteniendo así el presente compuesto que tenía el siguiente valor de propiedades físicas.
Figure imgf000030_0001
Propiedades: Sólido cristalino de color blanco
CL-EM: 579 (M+H)+
RMN 1H (DMSO-da): 83,40 (s, 3H), 4,41-5,34 (a, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,66 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,05-8,14 (m, 2H), 8,61-8,66 (m, 1H), 8,77 (s, 2H), 8,99 (s, 1H), 10,32 (s, 1H)
El espectro de difracción de rayos X de polvo del presente compuesto (sólido cristalino de color blanco) se muestra en la FIG. 17.
(1) Espectro de difracción de rayos X de polvo
El cristal anterior se caracteriza por, en un espectro de difracción de rayos X de polvo obtenido utilizando un haz de Cu-Ka, los datos de un ángulo de difracción (20) y una intensidad relativa mostrada en la tabla 15, a continuación.
Tabla 15
Figure imgf000030_0002
(continuación)
Figure imgf000031_0001
Ejemplo 18
P-toluenosulfonato________ de_________1-(2-r4-(2-am¡no-5-cloro-3-p¡r¡d¡n¡l)fenox¡1-5-p¡r¡m¡d¡n¡l}-3-r2-(metilsulfon¡l)-5-(trifluoromet¡l)fenil1urea (Cristal F)
Se añadió el compuesto (10 mg) producido en el ejemplo 9 y se disolvió en 60 pl de dioxano hidratado al 50 % a una temperatura de 60 a 80 °C. Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche y el sólido resultante se recogió por filtración y después se secó, obteniendo así el presente compuesto que tenía el siguiente valor de propiedades físicas.
Propiedades: Sólido cristalino de color blanco (cristal F)
CL-EM: 579 (M+H)+
RMN 1H (DMSO-da): 62,29 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,70-4,60 (a, 3H), 7,11 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,62-7,72 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,61-8,68 (m, 1H), 8,77 (s, 2H), 8,99 (s, 1H), 10,32 (s, 1H)
El espectro de difracción de rayos X de polvo del presente compuesto (sólido cristalino de color blanco) se muestra en la FIG. 18.
(1) Espectro de difracción de rayos X de polvo
El cristal anterior se caracteriza por, en un espectro de difracción de rayos X de polvo obtenido utilizando un haz de Cu-Ka, los datos de un ángulo de difracción (20) y una intensidad relativa mostrada en la tabla 16, a continuación.
Tabla 16
Figure imgf000031_0002
Ejemplos experimentales de características de compuesto:
Características de compuesto, Experimento 1: Prueba de solubilidad
Se pesaron aproximadamente 5 mg del presente compuesto en un tubo de ensayo, un agitador y 5 ml de un jugo intestinal artificial (FaSSIF; Referencia 1: Pharmaceutical Research, Vol. 20, págs. 1674-1680, 2003 y Referencia 2: Biological & Pharmaceutical Bulletin, Vol. 34, págs. 401-407, 2011) se agregaron al tubo de ensayo y el tubo de ensayo se cerró herméticamente. El tubo de ensayo se colocó en un aparato de prueba de solubilidad (Gilson, Quad-Z 215) y la agitación se llevó a cabo a 37 °C y 700 rpm. Se recogió una parte del líquido en el tubo de ensayo después de transcurrir 0,25, 0,5, 1, 3, 6 y 24 horas, respectivamente. El líquido recogido se filtró con un filtro y el filtrado se diluyó 2 veces con acetonitrilo. El líquido diluido se centrifugó a 3.000 rpm durante 5 minutos. Se usó un sobrenadante después de la centrifugación como solución de muestra y se calculó la solubilidad mediante cromatografía líquida de alto rendimiento.
<Condiciones de medición de la cromatografía líquida de alto rendimiento>
Caso de 1-{2-[4-(2-amino-5-doro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea (Compuesto (I)) y sus sales de adición de ácido:
(1) Aparato: Agilent HPLC 1100 Series
Columna: Waters Xbridge C18 (4,6 mm de diámetro interno * 50 mm, 3,5 |jm)
Temperatura de la columna: 40 °C
Componentes de la fase móvil: Dihidrogenofosfato de potasio 20 mM (pH 3,0)/acetonitrilo (0 min: 55/45, 8 min: 20/80)
UV: 308 nm
Caudal: 1,0 ml/min
Temperatura de la gradilla de muestras: 20 °C
Cantidad de inyección de muestra: 40 j l
Tiempo de medición: 8 min
Tiempo de retención: 3,3 min
(2) Aparato: HITACHI HPLC La Chrom ELITE
Columna: Waters Xbridge C18 (4,6 mm de diámetro interno * 50 mm, 3,5 jm )
Temperatura de la columna: 40 °C
Componentes de la fase móvil: Dihidrogenofosfato de potasio 20 mM (pH 3,0)/acetonitrilo (0 min: 55/45, 8 min: 20/80)
UV: 308 nm
Caudal: 1,0 ml/min
Temperatura de la gradilla de muestras: 20 °C
Cantidad de inyección de muestra: 10 j l
Tiempo de medición: 8 min
Tiempo de retención: 4,3 min
Como resultado, por ejemplo, la solubilidad del Compuesto (I) anterior y la solubilidad de sus sales de adición de ácido después de transcurrir 0,25 horas se muestran a continuación. Por ejemplo, la solubilidad en forma de ptoluenosulfonato fue de 96 jg/m l (correspondiente a la solubilidad de 74 jg/m l para el Compuesto (I) en forma de base libre) y la solubilidad en forma de metanosulfonato fue de 55 jg/m l (correspondiente a la solubilidad de 47 jg/m l para el Compuesto (I) en forma de base libre). Paralelamente, la solubilidad del compuesto (I) anterior fue de 7 jg/ml.
Caso de 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometilo)fenil]urea (Compuesto (II)) y sus sales de adición de ácido:
(1) Aparato: HITACHI HPLC La Chrom ELITE
Columna: Waters Xbridge Shield RP-18 (4,6 mm de diámetro interno * 50 mm, 3,5 jm )
Temperatura de la columna: 40 °C
Componentes de la fase móvil: Dihidrogenofosfato de potasio 20 mM (pH 3,0)/acetonitrilo (0 min: 75/25, 10 min: 20/80, 10,1 min: 75/25, 15 min: 75/25)
UV: 312 nm
Caudal: 1,0 ml/min
Temperatura de la gradilla de muestras: 25 °C
Cantidad de inyección de muestra: 5 j l
Tiempo de medición: 10 min
Tiempo de retención: 5,9 min
(2) Aparato: Agilent HPLC 1100 Series
Columna: Waters Xbridge Shield RP-18 (4,6 mm de diámetro interno * 50 mm, 3,5 jm )
Temperatura de la columna: 40 °C
Componentes de la fase móvil: Dihidrogenofosfato de potasio 20 mM (pH 3,0)/acetonitrilo (0 min: 75/25, 10 min: 20/80, 10,1 min: 75/25, 15 min: 75/25)
UV: 312 nm
Caudal: 1,0 ml/min
Temperatura de la gradilla de muestras: 20 °C
Cantidad de inyección de muestra: 5 j l
Tiempo de medición: 10 min
Tiempo de retención: 5,6 min
Como resultado, por ejemplo, la solubilidad del Compuesto (II) anterior y la solubilidad de sus sales de adición de ácido después de transcurrir 0,25 horas se muestran a continuación. Por ejemplo, la solubilidad en forma de di(ptoluenosulfonato) fue de 99 jg/m l (correspondiente a la solubilidad de 61 jg/m l para el Compuesto (II) en forma de base libre) y la solubilidad en forma de dibencenosulfonato fue de 81 jg/m l (correspondiente a la solubilidad de 52 jg/m l para el Compuesto (II) en forma de base libre). Paralelamente, la solubilidad del compuesto (II) anterior fue de 4 jg/ml.
Caso de 1-(2-(1 H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-doropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)urea (Compuesto (III)) y sus sales de adición de ácido:
Aparato: Agilent HPLC 1100 Series
Columna: Waters Xbridge Shield RP-18 (4,6 mm de diámetro interno * 50 mm, 3,5 |jm)
Temperatura de la columna: 25 °C
Componentes de la fase móvil: Dihidrogenofosfato de potasio 20 mM (pH 3,0)/acetonitrilo (0 min: 52/48, 10 min: 20/80, 10,1 min: 52/48, 15 min: 52/48)
UV: 304 nm
Caudal: 1,0 ml/min
Temperatura de la gradilla de muestras: 25 °C
Cantidad de inyección de muestra: 20 j l
Tiempo de medición: 10 min
Tiempo de retención: 4,5 min
Como resultado, por ejemplo, la solubilidad del Compuesto (III) anterior y la solubilidad de sus sales de adición de ácido después de transcurrir 0,25 horas se muestran a continuación. Por ejemplo, la solubilidad en forma de ptoluenosulfonato fue de 55 jg/m l (correspondiente a la solubilidad de 42 jg/m l para el Compuesto (III) en forma de base libre) y la solubilidad en forma de metanosulfonato fue de 53 jg/m l (correspondiente a la solubilidad de 45 jg/m l para el Compuesto (III) en forma de base libre). Paralelamente, la solubilidad del compuesto (II) anterior fue de 26 jg/ml.
Características de compuesto, Experimento 2: Experimento de farmacocinética
Se preparó una suspensión de cada uno de los presentes compuestos y las bases libres de los mismos (Compuesto (I), Compuesto (II) y compuesto (III)). La suspensión se preparó en un contenido de 0,2 mg/ml con una solución acuosa de metilcelulosa al 0,5%. El presente compuesto se preparó en un contenido de 0,2 mg/ml convertido en la base libre correspondiente. Cada una de las suspensiones se administró por sonda a través de una sonda en el estómago de un mono (macaco cangrejero macho) que se había sometido a ayuno por adelantado desde el día anterior a la administración. Tras un espacio de tiempo de 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6 , 8 y 24 horas, respectivamente, después de la administración de la suspensión (solución de fármaco), se recogió 1 ml de sangre de una vena cefálica con una jeringa heparinizada. La sangre recogida se centrifugó a 12.000 rpm durante 3 minutos, fraccionando de este modo el plasma.
[Preparación y análisis de la muestra analítica]
A 10 j l del plasma, se le añadieron 200 j l de acetonitrilo/etanol (7/3, v/v) que contenía una sustancia patrón interna (un cuerpo deuterado de la base libre correspondiente al presente compuesto) y se agitó. La mezcla se centrifugó a 15.000 rpm a temperatura ambiente durante 2 minutos. Se diluyó un sobrenadante hasta 2 veces con agua ultrapura y luego se analizó mediante CL/EM/EM.
El análisis por CL/EM/EM se realizó en las siguientes condiciones.
[Condiciones de CL/EM/EM]
Instrumento analítico: API-4000 (fabricado por Applied Biosystems)
Columna analítica: CAPCELL pA k CR18 (2,0 mm de D.I. * 50 mm, 5 jm )
Caudal: 0,4 ml/min
Componentes de la fase móvil: Acetato de amonio 10 mM/acetonitrilo (0 min: 55/45, 0,50 min: 55/45, 1,01 min: 10/90, 2.00 min: 10/90, 2,01 min: 55/45, 3,99 min: 55/45)
Tipo de escaneado: MRM (monitorización de reacciones múltiples)
Polaridad: Positiva
Como resultado, los presentes compuestos tuvieron una farmacocinética excelente en relación con las bases libres correspondientes, respectivamente.
Características de compuesto, Experimento 3: Experimento relativo a la interacción farmacológica
Se mezclaron 319,92 j l de agua ultrapura, 30 j l de una solución de tampón fosfato de 4/3 mol/l (pH 7,4), 0,08 j l de EDTA 2Na 500 mmol/l (ácido etilendiaminotetraacético dihidrógeno disodio) y 2 j l de 20 mg/ml de microsoma hepático humano para preparar una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se incubó durante 5 minutos en un baño de agua a 37 °C y luego se agregaron 4 j l de una preparación de sustancia de ensayo de 1 mmol/l, seguido de agitación. Además, la mezcla de reacción se incubó a 37 °C durante 5 minutos y luego se agregaron 40 j l de 20 mmol/l de NADPH (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducido), seguido de agitación. La mezcla de reacción se incubó a 37 °C durante 30 minutos y luego se agregaron 4 j l de una preparación de testosterona de 15 mmol/l, seguido de agitación. La mezcla de reacción se incubó a 37 °C durante 5 minutos y luego se recogieron 100 j l de la mezcla de reacción y se añadieron a acetonitrilo que contiene una sustancia patrón interna (d7-6 p-hidroxitestosterona) y los contenidos se agitaron, terminando así la reacción. Una muestra obtenida mediante este método es una muestra a la que se ha añadido sustancia de ensayo. Paralelamente, una muestra obtenida en condiciones en las que en el método anteriormente descrito, solo se añadió acetonitrilo/dimetilsulfóxido (9/1, v/v), que es un medio de preparación de la sustancia de ensayo en lugar de la sustancia de ensayo, es una muestra de control. Las cantidades completas de las muestras respectivas se centrifugaron individualmente a 1.500 rpm durante 5 minutos usando una placa de filtro (MultiScreen (marca registrada) Solvinert Filter Filter Plates, 0,45 pm de PTFE hidrófilo de baja unión). Las muestras centrifugadas se filtraron cada una con un filtro, y el filtrado se diluyó hasta 2 veces con agua ultrapura y luego se proporcionaron para el análisis. El análisis por CL/EM/EM se realizó en las siguientes condiciones.
[Condiciones de CL/EM/EM]
Instrumento analítico: API-4000 (fabricado por Applied Biosystems)
Columna analítica: Shim-pack x R-ODSII, 2,2 pm, 150 mm * 2 mm D.I.
Temperatura de la columna: 40 °C
Fase móvil: ácido fórmico al 0,1 %/acetonitrilo (50/50)
Caudal: 0,3 ml/min
Tipo de escaneado: MRM (monitorización de reacciones múltiples)
Polaridad: Positiva
[Método de análisis de datos]
Uso de una relación de área de pico de un metabolito de testosterona (6p-hidroxitestosterona) {(área de pico de metabolito de testosterona)/(área de pico de sustancia de patrón interno)} en la muestra de sustancia añadida y una relación de pico de un metabolito de testosterona (6p-hidroxitestosterona) {(área del pico del metabolito de testosterona)/(área del pico de la sustancia de patrón interno)} en la muestra de control, se calculó una tasa de inhibición (%) de acuerdo con la siguiente Ecuación 1.
[Eq. 1]
Velocidad de inhibición = {(Relación de área de pico del metabolito de testosterona en la muestra a la que se añade sustancia de ensayo)/(Relación de área de pico del metabolito de testosterona en la muestra de control)} * 100 (%)
Como resultado, incluso cuando la concentración del presente compuesto era de 10 pM, su tasa de inhibición fue de aproximadamente el 21 al 34 % y por lo tanto, se observó que la interacción farmacológica del presente compuesto era extremadamente débil. Por otro lado, la tasa de inhibición del Ejemplo 85-226 descrita en el Documento de Patente 2 fue del 58 % (10 pM) y su concentración inhibidora del 50 % (CI50) fue de 10 pM o menos y por lo tanto, el compuesto tuvo una elevada interacción farmacológica.
Ejemplos de experimentos farmacológicos:
Ejemplo de experimento farmacológico 1: Medición de la actividad inhibidora de la cinasa TrkA utilizando células humanas que expresan TrkA
La actividad inhibidora de la quinasa TrkA en sistemas celulares se midió utilizando células CHO-K1 que ejercen presión sobre TrkA humano y NFAT-ó/a (CellSenser ™ TrkA-NFAT-Wa CHO-K1, Invitrogen).
El día antes del ensayo, se suspendieron las células CellSenser™ TrkA-NFAT-Wa CHO-K1 en un medio de ensayo (medio reducido en suero Opti-MEM1 (Invitrogen) que contiene 0,5 % de suero bovino fetal dializado (Invitrogen), aminoácidos no esenciales 0,1 mM (Invitrogen), piruvato de sodio 1 mM (Invitrogen) y antibióticos (100 U/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina (Invitrogen)) y se sembraron en placas a una densidad de 2,4 * 104 células/40 pl/pocillo en una placa de fondo transparente de 96 pocillos (Corning, N.° de catálogo: 3882). Además, en algunos pocillos se añadió solo el medio de ensayo a 40 pl/pocillo (sin células). El día del ensayo, 10 mM del presente compuesto (solución DMSO) se distribuyó en una placa de 96 pocillos (Costar, n.° de catálogo: 3363) y diluido en serie con DMSO, preparando de este modo soluciones en serie con la relación geométrica de 3. Las diluciones seriadas se diluyeron con el medio de ensayo hasta 100 veces, preparando de este modo una solución del presente compuesto con una concentración de 10 veces (concentración de DMSO: 1 %). A la placa en la que se sembraron las células se añadió el compuesto a 5 pl/pocillo y la placa se incubó en una incubadora de CO2con CO2 al 5 % y aire al 95 % a 37 °C durante 30 minutos. Para un control y un blanco, el medio de ensayo que contenía DMSO al 1 % se añadió a 5 pl/pocillo en lugar de la solución del presente compuesto. Posteriormente, el medio de ensayo que contiene NGF (Mouse 2.5s, Natural, Invitrogen) se añadió a la placa a 5 pl/pocillo (concentración final de NGF: 50 ng/ml) y la placa se incubó en una incubadora de CO2 con CO2 al 5 % y aire al 95 % a 37 °C durante 5 horas. Para el grupo de blanco, el medio de ensayo se añadió en lugar del NGF a 5 pl/pocillo. Se añadió un reactivo de detección de ensayo indicador a 10 pl/pocillo a la placa, seguido de incubación en la oscuridad a temperatura ambiente durante 120 minutos. El reactivo de detección del ensayo indicador se preparó a partir del kit de carga LiveBLAzer ™-FRET B/G (Invitrogen). Usando Analyst GT (Molecular Devices Japón, K.K.), se irradió cada uno de los pocillos con luz de excitación a 405 nm y se midieron las intensidades de fluorescencia a 460 nm y 530 nm. La relación de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (TR-FRET) resuelta en el tiempo de cada uno de los pocillos se calculó de acuerdo con la siguiente Ecuación 2.
[Eq. 2]
Relación de TR-FRET = (A460X - A46of)/(A53ox - A530F)
A460X: Intensidad de fluorescencia a 460 nm del presente compuesto, el control o el blanco
A460F: Intensidad de fluorescencia a 460 nm de la libre de células
A530X: Intensidad de fluorescencia a 530 nm del presente compuesto, el control o el blanco
A530F: Intensidad de fluorescencia a 530 nm de la libre de células
La tasa de inhibición de TR-FRET (%) del presente compuesto se calculó de acuerdo con la siguiente Ecuación 3.
[Eq. 3]
Tasa de inhibición (%) = {1-(Ax-Ab)/(Ac-Ab)}x 100
Ax relación de TR-FRET en el momento de añadir el presente compuesto
Ab: Relación de TR-FRET del blanco
Ac : Relación de TR-FRET del control
Se calculó el valor de CI50 del presente compuesto a partir de una curva de inhibición basada en la tasa de inhibición del presente compuesto a las concentraciones respectivas.
Como resultado, se observó que la actividad inhibidora de TrkA (valor de CI50) del presente compuesto era inferior a 1 nM e inhibía muy fuertemente el TrkA.
Ejemplo de experimento farmacológico 2: Prueba de actividad inhibidora de enzimas de KDR
El presente compuesto se disolvió en dimetilsulfóxido, preparando de este modo una concentración de 100 veces la concentración de ensayo, 3 pM. La solución se diluyó adicionalmente hasta 25 veces con un tampón de ensayo (HEPES 20 mM, Triton X-1o0 al 0,01 %, DTT 2 mM, pH 7,5), preparando de este modo una solución del presente compuesto. De manera similar, se preparó una sustancia de control positivo con una sustancia de control positivo.
Una solución de 4 veces la concentración (5 pl) del presente compuesto ajustada con el tampón de ensayo, 5 pl de una solución de 4 veces la concentración de sustrato/ATP/metal (Mg) y 10 pl de una solución de cinasa de 2 veces la concentración se mezclaron en un pocillo de una placa de polipropileno de 384 pocillos y se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante una hora. La reacción se terminó añadiendo 60 pl de un tampón de terminación (QuickScout Screening Assist MSA); Carna Biosciences). El péptido de sustrato y el péptido fosforilado en la solución de reacción se separaron y cuantificaron. La reacción de la cinasa se evaluó a partir de la relación del producto (P/(P+S)) calculada a partir de la altura (S) del pico del péptido sustrato y la altura (P) del pico del péptido fosforilado. La tabla 17 a continuación indica un sustrato, una concentración de sustrato, una concentración de ATP y una sustancia de control positivo utilizada en la prueba de actividad de inhibición de la enzima KDR.
Tabla 17
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La tasa de inhibición se calculó a partir de la señal promedio de los pocillos de prueba del presente compuesto, mientras que la definición de la señal promedio de los pocillos de control contenía todos los componentes de la reacción como inhibición del 0% y la señal promedio de los pocillos de fondo (sin la adición de la enzima) como Inhibición del 100%, respectivamente. Como resultado, el presente compuesto a una concentración de 3 pM tenía una tasa de inhibición de KDR del 0 al 18 %.
A partir de este resultado, se observó que el presente compuesto era muy débil en la inhibición de KDR e inhibía selectivamente fuertemente el TrkA.
Ejemplo de experimento farmacológico 3: Efecto inhibidor de la hiper permeabilidad vascular inducida por NGF de rata
La actividad inhibidora de TrkA del compuesto se evaluó in vivo. El presente compuesto disuelto en un medio se administró por vía oral (volumen administrado: 5 ml/kg) a ratas CD(SD)IGS macho (de 7 a 9 semanas de edad, Charles River Laboratories Japón, Inc.) con el lomo afeitado. Se administró un medio por vía oral (volumen administrado: 5 ml/kg) a los grupos control y normal. Después de 12 o 14 horas de administración, se administraron por vía intracutánea 3 pg/ml de una solución de NGF (Mouse 2.5s, Natural, Invitrogen) preparada en suero salino que contenía BSA al 0,1 % (Sigma-Aldrich) (volumen administrado; 50 pl/sitio) en 3 sitios en la parte posterior de los animales con anestesia con halotano. Para el grupo normal, se administró intracutáneamente solución salina que contenía BSA al 0,1% (volumen administrado; 50 pl/sitio) en 3 sitios en el lomo. Inmediatamente después de la administración intracutánea, se administró Evans Blue al 1 % (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) disuelto en suero salino por vía intravenosa en la cola (volumen administrado: 3 ml/kg). Después de 10 minutos de administración, se sacrificó a los animales mediante sangrado debido a la incisión de la aorta abdominal. Los sitios de administración intracutánea en la parte posterior (3 sitios) se escindieron y las muestras de piel se transfirieron respectivamente a los pocillos en una placa de 48 pocillos (Asahi Glass Co., Ltd.). Se añadió formamida (0,8 ml/pocillo) a la placa y la placa se selló y se incubó durante la noche a 60 °C. La solución de extracción de formamida (200 pl) se transfirió a una placa de 96 pocillos y la absorbancia (longitud de onda: 620 nm) de Evans Blue extraído en formamida se midió en un lector de microplacas de absorbancia (SpectraMAX 190, Molecular Devices Japón, K.K.). Las muestras patrón de Evans Blue disuelto en formamida (0, 0,78, 1,56, 3,13, 6,25, 12,5, 25 y 50 pg/ml) se midieron al mismo tiempo para la absorción (longitud de onda: 620 nm), preparando así una curva de calibración. Basándose en la curva de calibración y las absorbancias de las muestras respectivas, se calcularon las concentraciones de Evans Blue en cada muestra. Las concentraciones de Evans Blue para tres muestras de piel recolectadas de un aminal se promediaron para obtener el valor para el animal. La tasa de inhibición para la hiperpermeabilidad vascular inducida por NGF de rata del presente compuesto se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación 4.
[Eq. 4]
Tasa de inhibición (%) = {1 -(Ax - An)/(Ac - An)} x 100
Ax : Concentración de Evans Blue del presente compuesto (un valor promedio de 3 muestras de un animal) An: Concentración de Evans Blue del grupo normal (un valor promedio de 3 muestras de un animal)
Ac : Concentración de Evans Blue del grupo de control (un valor promedio de 3 muestras de un animal)
Como resultado, se observó que el presente compuesto (administrado en una cantidad de 1 mg/kg convertido en la base libre correspondiente (Compuesto (I), Compuesto (II) o Compuesto (III)) inhibieron fuertemente la permeabilidad vascular inducida por NGF de rata incluso después de un largo período de tiempo. Por ejemplo, el clorhidrato del Compuesto (I) tuvo una tasa de inhibición de aproximadamente el 100 % (14 horas antes de la administración); el di(ptoluenosulfonato) del Compuesto (II) tuvo una tasa de inhibición de aproximadamente el 78 % (12 horas antes de la administración); y el metanosulfonato del Compuesto (III) tuvo una tasa de inhibición de aproximadamente el 97 % (14 horas antes de la administración). Por otro lado, el Ejemplo 85-90 y el Ejemplo 85-146 descritos en el Documento de Patente 2 tuvieron una tasa de inhibición de la permeabilidad vascular inducida por NGF de rata del 54% (1 mg/kg; 12 horas antes de la administración) y del 26% (1 mg/kg; 14 horas antes de la administración), respectivamente.
Ejemplo de experimento farmacológico 4: Efecto analgésico en ratas modelo inducidas por monoyodoacetato de sodio
Utilizando ratas modelo inducidas con monoyodoacetato de sodio (de aquí en adelante abreviado como MIA) (Sigma-Aldrich Japón), se evaluó el efecto analgésico del presente compuesto.
(1) Preparación de ratas de modelo inducido por MIA
Con anestesia con isoflurano, se afeitó a las ratas alrededor de las rodillas de las extremidades posteriores derechas y se administraron 25 pl de una solución de 120 mg/ml de MIA en la articulación de la rodilla de la extremidad posterior derecha usando una jeringa (BD Lo-Dose, Beckton Dickinson Japón) con una aguja de calibre 29. A un grupo de control normal, se le administraron 25 pl de solución salina.
(2) Organización del grupo y agrupamiento
Los grupos incluidos fueron un grupo de control normal, un grupo de control de la enfermedad, un grupo al que se administró el presente compuesto y un grupo al que se administró tramadol o un grupo al que se administró morfina. Aparte del grupo de control normal, se agrupó a las ratas de tal forma que la relación de carga de peso de la extremidad posterior derecha (se describirá posteriormente el método de medición) de las ratas modelo 14 días después de la inducción con MIA preparada de acuerdo con el método descrito en lo anterior (1) fue equivalente entre todos los grupos.
(3) Administración del presente compuesto, tramadol o morfina
El presente compuesto se disolvió en Wellsolve (Celeste Corporation) para preparar una solución de 0,1, 0,3 o 1 mg/ml (concentración convertida en bases libres correspondientes, Compuesto (I), Compuesto (II) o Compuesto (III), respectivamente). La solución preparada de 0,1, 0,3 o 1 mg/ml se diluyó a 5 veces con agua destilada, preparando así una solución de 0,02, 0,06 o 0,2 mg/ml (concentración final de Wellsolve: 20 %). El tramadol, que es el fármaco de control positivo, se disolvió en solución salina para preparar una solución de 2 mg/ml. Como alternativa, la morfina, que es el fármaco de control positivo, se disolvió en solución salina para preparar una solución de 0,6 mg/ml. Desde el día 14 hasta el día 23 después de la inducción con MIA, se administró repetidamente por vía oral una solución del presente compuesto (0,1, 0,3 o 1 mg/kg) (concentración convertida en las bases libres correspondientes, Compuesto (I), Compuesto (II) o Compuesto (III), respectivamente) al grupo del presente compuesto dos veces al día durante 10 días. El día 24 después de la inducción con MIA, la solución del presente compuesto se administró por vía oral más 3 horas antes de la medición de la relación de peso de la extremidad posterior derecha y la solución salina se administró por vía subcutánea una hora antes de la medición. Se administró repetidamente por vía oral al grupo de tramadol o al grupo de morfina Wellsolve al 20 % dos veces al día a lo largo de 10 días desde el día 14 hasta el día 23 después de la inducción con MIA. El día 24 después de la inducción con MIA, se administró por vía oral Wellsolve al 20 % 3 horas antes de la medición de la relación de carga de peso de la extremidad posterior derecha y se administró por vía subcutánea una solución de tramadol (10 mg/kg) o una solución de morfina (3 mg/kg) una hora antes de la medición. Además, se administró repetidamente por vía oral al grupo de control normal y al grupo de control de la enfermedad Wellsolve al 20 % dos veces al día a lo largo de 10 días desde el día 14 hasta el día 23 tras la inducción con MIA. El día 24 después de la inducción con MIA, además, se administró por vía oral Wellsolve al 20 % 3 horas antes de la medición de la relación de carga de peso de la extremidad posterior derecha y se administró suero salino por vía subcutánea una hora antes de la medición.
(4) Medición de la relación de la carga de peso de la extremidad posterior derecha
La carga de peso en las extremidades posteriores derecha e izquierda se midió con el Linton Incapacitance Tester (MJS Technology INC., Reino Unido). Concretamente, se transfirió una rata a una jaula exclusiva en el Linton Incapacitance Tester y se ajustó de tal forma que las extremidades posteriores derecha e izquierda se encontraban, respectivamente, en cada uno de dos pares de sensores gravimétricos. Después de confirmar que la rata estaba equilibrada a izquierda y derecha y adelante y atrás, la carga de peso de las extremidades posteriores izquierda y derecha se midió respectivamente durante 3 segundos. La medición de la carga de peso se repitió 3 veces por rata. Para obtener valores medidos estables, las ratas se acondicionaron en la jaula exclusiva durante 20 minutos o más al día durante 5 o más días entre el día de la inducción con MIA y el día 14 después de la inducción. Además, las ratas también se acondicionaron en la jaula inmediatamente antes de la medición de la carga de peso durante aproximadamente 10 minutos. La carga de peso de las extremidades posteriores derecha e izquierda se midió antes de agrupar el día 14 después de la inducción con MIA y el día 24 después de la inducción para el grupo de control normal, el grupo de control de la enfermedad, el grupo al que se administró el presente compuesto (3 horas después de la administración), el grupo al que se administró tramadol (una hora después de la administración) y el grupo al que se administró morfina (una hora después de la administración). Basándose en los valores medios de las cargas de peso en las extremidades posteriores derecha e izquierda, la relación de carga de peso de la extremidad posterior derecha con respecto a la carga de peso de ambas extremidades posteriores se calculó de acuerdo con la siguiente Ecuación 5. La medición se realizó con enmascaramiento. Se calculó un porcentaje de mejora del presente compuesto basándose en la relación de carga de peso de la extremidad posterior derecha de cada grupo en el día 24 después de la inducción con MIA, de acuerdo con la siguiente Ecuación 6, evaluando de este modo el efecto analgésico del presente compuesto.
[Eq. 5]
Relación de carga de peso de la extremidad posterior derecha B (%) = {Ar/(Ar + Al) x 100}
Ar: Carga de peso de la extremidad trasera derecha (valor medio de tres mediciones por rata)
Al: Carga de peso de la extremidad trasera izquierda (valor medio de tres mediciones por rata)
[Eq. 6]
Porcentaje de mejora del presente compuesto (%) = {1-(B t-B c ) / (B n-B e )} x 100
Bc : Valor medio del grupo control normal
Bn: Valor medio del grupo de control de enfermedad
Bt: Valor medio del grupo del presente compuesto.
Como resultado, el presente compuesto tuvo un porcentaje de mejora equivalente o mayor al de tramadol (porcentaje de mejora: 43 %) y morfina (porcentaje de mejora: 54 %), cada uno de los cuales se utiliza comúnmente como un agente analgésico. Por ejemplo, el clorhidrato del Compuesto (I) tuvo un porcentaje de mejora de aproximadamente el 54 % (fármaco de control positivo: morfina); el di(p-toluenosulfonato) del Compuesto (II) tuvo un porcentaje de mejora de aproximadamente el 53 % (fármaco de control positivo: morfina); y el metanosulfonato del Compuesto (III) tuvo un porcentaje de mejora de aproximadamente el 61% (fármaco de control positivo: tramadol). Por consiguiente, se observó que el presente compuesto tenía un efecto analgésico equivalente o superior al del tramadol y la morfina.
Ejemplo de experimento farmacológico 5: Efecto antitumoral en la línea celular de cáncer de colon humano KM12
Usando KM12 (ATCC, Inc., n.° de catálogo RBC0805) que es una línea celular de cáncer de colon humano, se evaluó el efecto antitumoral del presente compuesto. Se sembró KM12 en DMEM (Life Technologies Corporation, n.° de catálogo 11965) que contenía un 10% en volumen de suero bovino fetal inactivado (FBS) y un 1% en volumen de líquido de penicilina-estreptomicina (Life Technologies Corporation) y se subcultivó. El día antes del tratamiento con el presente compuesto, se hicieron flotar las KM12 usando Trysin-EDTA al 0,25%, y se recuperaron las KM12 en un tubo para centrifugación de la placa. Se centrifugaron las KM12 a 180 g a temperatura ambiente durante 3 minutos y luego se suspendió un sedimento celular en 10 ml de medio DMEM. Se recogió una parte de la suspensión de KM12, se contó el número de células de los mismos y después se suspendieron las KM12 a una densidad celular de 5 * 10 4 células/ml en medio DMEM, preparando de este modo una suspensión celular. En una placa de cultivo de tejidos de 96 pocillos (Asahi Glass Co., Ltd.), se emplacaron 100 pl/pocillo de la suspensión de KM12 y se dejó reposar la placa durante 16 horas en condiciones a 37 °C con CO2 al 5 % y aire al 95 %. En el día del tratamiento con el presente compuesto, se diluyeron en serie 10 mmol/l del presente compuesto (solución en DMSO) con DMSO, preparando de este modo soluciones del presente compuesto que tenían una concentración de 0,03, 0,1,0,3, 1, 3, 10, 30 y 100 pmol/l, respectivamente. Además, estas soluciones en DMSO se diluyeron hasta 100 veces con el medio, preparando de este modo medios que contenían el presente compuesto que tenían una concentración de 0,3, 1, 3, 10, 30, 100, 300 y 1.000 nmol/l, respectivamente. El medio dentro de la placa de cultivo de tejidos de 96 pocillos en el que se sometió a cultivo estático a las KM12 durante 16 horas se retiró mediante decantación. Posteriormente, se agregó a cada uno de los pocillos el medio DMEM y el medio anteriormente preparado que contenía el presente compuesto en una cantidad de 90 y 10 pl/pocillo, respectivamente (la concentración final del presente compuesto se convirtió en 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3, 10, 30 y 100 nmol/l). Posteriormente, se sometió la placa a cultivo estático durante 72 horas en condiciones a 37 °C con CO2 al 5 % y aire al 95 %. Tras finalizarse el cultivo estático, se midió la señal de luminiscencia (unidades relativas de luminiscencia, URL) de cada pocillo mediante un lector de microplacas usando un kit de ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo (Promega, G7571). Se calculó un valor medio de URL de los tres pocillos del grupo de medio (grupo tratado con la solución de DMSO tenía una concentración del presente compuesto de cero (0)) y se calculó la tasa de proliferación de KM12 en cada pocillo de acuerdo con la siguiente ecuación 7.
[Eq. 7]
Tasa de proliferación de KM12 (%) = (URL de cada pocillo) (Valor medio de URL del grupo del medio) * 100
A continuación, con respecto al grupo tratado con el presente compuesto, se calculó una tasa de inhibición de la proliferación de KM12 en cada pocillo de acuerdo con la siguiente ecuación 8.
[Eq. 8]
Tasa de inhibición de la proliferación de KM12 (%) = 100 -(Tasa de proliferación de KM12 (%))
Como resultado, se observó que el presente compuesto inhibía fuertemente la proliferación de KM12.
[Ejemplos de formulación]
Ejemplo de formulación 1
Se mezclaron los siguientes componentes de acuerdo con un método convencional, se prensó en comprimidos, obteniendo de este modo 10.000 comprimidos que contenían 10 mg del principio activo por comprimido.
Clorhidrato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidil}-3-[2-(metilsulfonil)-5-100 g (trifluorometil)fenil]urea:
Carboximetilcelulosa de calcio (agente disgregante): 20 g Estearato de magnesio (lubricante): 10 g Celulosa microcristalina: 870 g
Ejemplo de formulación 2
Se mezclaron los siguientes componentes de acuerdo con un método convencional, se filtraron a través de un filtro para partículas, se distribuyeron en ampollas de 5 ml y se esterilizaron térmicamente en un autoclave, obteniendo de este modo 10.000 ampollas que contenían 20 mg del principio activo por ampolla.
Clorhidrato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidin)}-3-[2-(metilsulfonil)-5-200 g (trifluorometil)fenil]urea:
Manitol: 20 g Agua destilada: 50 l
Aplicabilidad industrial
El presente compuesto presenta actividad inhibidora de Trk y por lo tanto, es útil como un agente profiláctico y/o terapéutico para enfermedades relacionadas con Trk, tales como dolor, prurito, disfunción del tracto urinario inferior, Ċ
asma, rinitis alérgica, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Chagas y cáncer.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Una sal, que es una sal de adición de ácido seleccionada entre:
1) p-toluenosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(iTietilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea,
2) bencenosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(iTietilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea,
3) metanosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(iTietilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea,
4) clorhidrato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(iTietilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea,
5) bromhidrato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(iTietilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea,
6) di(p-toluenosulfonato) de 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil]urea,
7) dibencenosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil]urea,
8) dimetanosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil]urea,
9) diclorhidrato de 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil]urea,
10) p-toluenosulfonato de 1-(2-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-aiTiino-5-cloropiridin-3-11) fenoxi)pirimidin-5-il)urea,
11) bencenosulfonato de 1-(2-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-aiTiino-5-cloropiridin-3-11) fenoxi)pirimidin-5-il)urea,
12) metanosulfonato de 1-(2-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-aiTiino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)urea y
13) clorhidrato de 1-(2-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)urea.
2. La sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sal de adición de ácido es
1) p-toluenosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(iTietilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea,
2) bencenosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(iTietilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea,
3) metanosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(iTietilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea,
4) clorhidrato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(iTietilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea,
6) di(p-toluenosulfonato) de 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil]urea,
7) dibencenosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil]urea,
8) dimetanosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil]urea,
9) diclorhidrato de 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil]urea,
12) metanosulfonato de 1-(2-( 1 H-pirazol-1 -il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)urea o
13) clorhidrato de 1-(2-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)urea.
3. La sal de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la sal es un cristal.
4. La sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sal de adición de ácido es
p-toluenosulfonato de 1-(2-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)urea o
bencenosulfonato de 1-(2-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)urea.
5. El cristal de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicho cristal se selecciona entre:
un cristal de p-toluenosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea, que tiene, en un espectro de difracción de rayos X de polvo, al menos dos o más picos en 20 seleccionados entre 6,35, 7,74, 9,98, 11,08, 11,42, 12,68, 13,22, 14,83, 15,42, 15,98, 16,89, 17,33, 17,86, 18,29, 19,00, 19,46, 20,56, 20,92, 21,47, 22,04, 23,82 y 24,49;
un cristal de bencenosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea, que tiene, en un espectro de difracción de rayos X de polvo, al menos dos o más picos en 20 seleccionados entre 6,77, 7,78, 10,26, 11,20, 11,50, 13,54, 15,65, 16,02, 17,13, 18,01, 18,41, 18,70, 19,52, 20,25, 20,64, 21,65, 21,95, 22,66, 23,49 y 24,57;
un cristal de metanosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea, que tiene, en un espectro de difracción de rayos X de polvo, al menos dos o más picos en 20 seleccionados entre 4,63, 7,04, 9,33, 14,11, 18,74, 20,43, 21,35, 23,31 y 24,80;
un cristal de clorhidrato de 1-{2-[4-(2-amino-5-cloro-3-piridinil)fenoxi]-5-pirimidinil}-3-[2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)fenil]urea, que tiene, en un espectro de difracción de rayos X de polvo, al menos dos o más picos en 20 seleccionados entre 4,60, 5,95, 7,06, 7,75, 9,38, 10,19, 11,82, 12,21, 13,01, 15,27, 17,81, 18,49, 18,79, 19,89, 20.52, 21,12, 21,96, 22,51, 23,67 y 24,54;
un cristal de di(p-toluenosulfonato) de 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il)-3-[2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil]urea, que tiene, en un espectro de difracción de rayos X de polvo, al menos dos o más picos en 20 seleccionados entre 6,11, 6,29, 7,76, 9,65, 10,18, 12,30, 12,57, 13,23, 13,59, 14,05, 14,85, 15,47, 16,94, 17,98, 18.52, 18,79, 19,32, 20,58, 21,25, 21,55, 22,11, 22,73, 23,20 y 24,36;
un cristal de dibencenosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil]urea, que tiene, en un espectro de difracción de rayos X de polvo, al menos dos o más picos en 20 seleccionados entre 5,99, 6,71,7,78, 10,08, 10,42, 11,93, 12,53, 12,96, 13,41, 14,15, 15,16, 15,55, 16,03, 16,93, 17.52, 17,95, 18,63, 18,91, 19,50, 20,18, 20,73, 21,43, 22,43, 22,84, 23,60 y 23,97;
un cristal de dimetanosulfonato de 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil]urea, que tiene, en un espectro de difracción de rayos X de polvo, al menos dos o más picos en 20 seleccionados entre 5,30, 5,93, 8,91, 9,34, 9,64, 10,55, 11,77, 12,52, 12,92, 13,72, 14,25, 15,47, 15,91, 16,87, 17,87, 18,77, 19,30, 19,62, 20,77, 21,23, 21,61, 22,47, 23,36, 23,78 y 24,51;
un cristal de diclorhidrato de 1-{2-[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi]pirimidin-5-il}-3-[2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil]urea, que tiene, en un espectro de difracción de rayos X de polvo, al menos dos o más picos en 20 seleccionados entre 6,03, 6,84, 8,30, 9,87, 12,52, 13,70, 13,93, 14,90, 15,88, 18,31, 19,81, 20,94, 22,47, 22,89 y 24,08;
un cristal de metanosulfonato de 1-(2-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)urea, que tiene, en un espectro de difracción de rayos X de polvo, al menos dos o más picos en 20 seleccionados entre 5,42, 8,64, 8,97, 9,64, 10,39, 11,85, 13,13, 16,02, 16,27, 16,89, 17,39, 18,19, 19,53, 20,49, 20,83, 21,89, 22,59 y 23,90; y
un cristal de clorhidrato de 1-(2-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)urea, que tiene, en un espectro de difracción de rayos X de polvo, al menos dos o más picos en 20 seleccionados entre 5,63, 10,37, 10,73, 11,29, 12,30, 12,73, 13,68, 14,03, 14,53, 16,07, 16,64, 17,93, 18,66, 18,91, 19,89, 20,76, 21,35, 22,52, 22,84, 24,33 y 24,74.
6. Una composición farmacéutica que comprende la sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de una enfermedad relacionada con Trk, en donde la enfermedad relacionada con Trk es dolor, prurito, disfunción del tracto urinario inferior, asma, rinitis alérgica, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Chagas o cáncer.
8. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el dolor es dolor de artrosis, dolor por cáncer, lumbalgia crónica, dolor lumbar de osteoporosis, dolor de fractura ósea, dolor de artritis reumatoide, dolor neuropático, dolor postherpético, dolor de neuropatía diabética, fibromialgia, dolor de pancreatitis, dolor de cistitis intersticial, dolor de endometriosis, dolor del síndrome del intestino irritable, migraña, dolor postoperatorio o dolor de pulpitis.
9. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el cáncer es cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de tiroides, cáncer de piel, leucemia, tumores de la glándula salival, tumor neuroendocrino, linfoma, tumor cerebral, neuroblastoma, cáncer de ovarios, cáncer de páncreas, mesotelioma, carcinoma esofágico, sarcoma pulmonar, meduloblastoma, glioblastoma, cáncer de colon, cáncer de hígado, retinoblastoma, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, osteosarcoma, cáncer de estómago, cáncer de útero, cáncer de vulva, cáncer de intestino delgado, cáncer de próstata, cáncer del conducto biliar, ureterocele, carcinoma cortical suprarrenal o cáncer de cabeza y cuello.
10. Un medicamento que comprende una combinación de la sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 con al menos uno seleccionado entre acetaminofeno, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, un opioide, un antidepresivo, un agente antiepiléptico, un antagonista de N-metil-D-aspartato, un relajante muscular, un agente antiarrítmico, un esteroide y un bisfosfonato.
11. Un medicamento que comprende una combinación de la sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, con al menos uno seleccionado entre un agente alquilante, un antagonista metabólico, un antibiótico anticanceroso, una preparación vegetal contra el cáncer, un fármaco hormonal, un compuesto de platino, un inhibidor de topoisomerasa, un inhibidor de cinasas, un anticuerpo anti-CD20, un anticuerpo anti-HER2, un anticuerpo anti-EGFR y un anticuerpo anti-VEGF.
12. La sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de una enfermedad relacionada con Trk, en donde la enfermedad relacionada con Trk es dolor, prurito, disfunción del tracto urinario inferior, asma, rinitis alérgica, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Chagas o cáncer.
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