ES2873084T3

ES2873084T3 - Dispositivos para la administración de fármacos in vivo

Info

Publication number: ES2873084T3
Application number: ES18705786T
Authority: ES
Inventors: Heejin Lee; Emily Abbate; Sarah Hocking; Dennis Giesing
Original assignee: Taris Biomedical LLC
Current assignee: Taris Biomedical LLC
Priority date: 2017-02-01
Filing date: 2018-02-01
Publication date: 2021-11-03
Anticipated expiration: 2038-02-01
Also published as: DK3432970T3; KR20190115035A; JP2020505993A; AU2018217094B2; CA3052148A1; CY1124192T1; AU2023219908A1; US20240424269A1; RU2019126979A3; AU2023219908B2; RU2021132576A; SMT202100310T1; JP7366748B2; PL3432970T3; PT3432970T; LT3432970T; HRP20210571T1; IL268385A; RU2019126979A; BR112019015812A2

Abstract

Un dispositivo de administración de fármacos (50, 700) que comprende: un cuerpo (52) que comprende una pared (64, 82) que delimita un depósito (60) definido dentro del cuerpo, la pared teniendo por lo menos un orificio pasante preformado (66) dispuesto en la misma y que comprende una parte permeable al agua, el cuerpo comprendiendo una parte elástica (54); y una formulación de fármaco (58) que comprende un fármaco, la formulación de fármaco estando dispuesta dentro del depósito; en donde el dispositivo de administración de fármacos comprende por lo menos un tapón de contención (56) que cierra una abertura del cuerpo y hace contacto con la parte elástica del cuerpo, la abertura estando en comunicación fluida con el depósito, en donde la parte permeable al agua de la pared está configurada para permitir que el agua entre en el dispositivo de administración de fármacos y entre en contacto con la formulación de fármaco localizada en el depósito, caracterizado porque la liberación del fármaco desde el dispositivo se controla mediante (i) la liberación del fármaco a través del por lo menos un orificio pasante preformado en la pared, y (ii) la liberación del fármaco a través de la formación transitoria de uno o más microcanales (62) entre los la parte elástica del cuerpo y el por lo menos un tapón de contención, que se extiende hasta la abertura, tras la generación dentro del depósito de una presión hidrostática efectiva para formar el uno o más microcanales.

Description

DESCRIPCIÓN

Dispositivos para la administración de fármacos in vivo

Área técnica y antecedentes

Esta divulgación se refiere de manera general a dispositivos médicos desplegables in vivo para la administración controlada de fármacos, y más particularmente se refiere a tales dispositivos que tienen una parte de pared permeable al agua y uno o más mecanismos para proporcionar una liberación controlada de fármacos desde el dispositivo.

Muchos dispositivos de administración de fármacos actuales se basan en uno o más orificios en la pared lateral o en el extremo del dispositivo, para permitir la liberación de un fármaco desde el mismo. Sin embargo, tales orificios, especialmente los dispuestos en una pared lateral de un dispositivo, pueden ser susceptibles de incrustaciones y obstrucciones después de que el dispositivo de administración de fármacos se despliegue en un paciente. Un orificio obstruido no es deseable porque a menudo lleva a una liberación de fármaco menos reproducible o puede evitar la liberación de fármaco por completo. Además, los orificios dispuestos en los extremos del dispositivo proporcionan liberación solo en la parte terminal del dispositivo, lo que puede no ser deseable para todas las configuraciones de dispositivos y formulaciones de fármacos.

En otros casos, un dispositivo de administración de fármacos puede no tener un orificio de liberación y la liberación de fármaco se controla mediante difusión desde un material de matriz y/o a través de una pared que delimita un depósito del fármaco. Sin embargo, tales configuraciones que dependen de la difusión pueden limitar la cinética de liberación del fármaco que puede lograrse y/o pueden limitar el rango de materiales de construcción adecuados a aquellos que carecen de la biocompatibilidad, estabilidad, esterilización y propiedades mecánicas deseadas, incluyendo la capacidad de fabricación, espesor de pared, flexibilidad, etc.

Por consiguiente, existe una necesidad de dispositivos de administración de fármacos que superen una o más de estas desventajas. También hay una necesidad de proporcionar métodos y sistemas de administración de fármacos mejorados para tratar pacientes con vejiga hiperactiva idiopática e incontinencia urinaria y pacientes con hiperactividad neurogénica del detrusor resultante de una lesión de la médula espinal.

El documento US 2011/0060309 A1 a nombre del solicitante describe un dispositivo implantable para la administración de fármacos controlada; en funcionamiento, el agua puede permear a través de una carcasa de fármacos, creando un gradiente de presión osmótica, y una vez se ha desarrollado una presión suficiente, el fármaco se bombea desde el dispositivo a través de una apertura de manera controlada.

El documento US2012/0089122 A1 a nombre del solicitante divulga el dispositivo de administración de fármacos del estado de la técnica más cercano.

Sumario

La invención está dirigida a un dispositivo de administración de fármacos como se reivindica en las reivindicaciones independientes. Características opcionales adicionales se describen en las reivindicaciones dependientes.

En un aspecto, se proporciona un dispositivo de administración de fármacos, que incluye un cuerpo que tiene una pared que delimita un depósito definido dentro del cuerpo, la pared teniendo por lo menos un orificio pasante preformado dispuesto en la misma y teniendo una parte permeable al agua, el cuerpo incluyendo un parte elástica; una formulación de fármaco que incluye un fármaco, la formulación de fármaco estando dispuesta dentro del depósito; y por lo menos un tapón de contención que cierra una abertura del cuerpo y hace contacto con la parte elástica del cuerpo, la abertura estando en comunicación fluida con el depósito, en donde la parte permeable al agua de la pared está configurada para permitir que el agua entre en el dispositivo de administración de fármacos y entre en contacto con la formulación de fármaco ubicada en el depósito, en donde la liberación del fármaco del dispositivo se controla mediante (i) la liberación del fármaco a través del por lo menos un orificio pasante preformado en la pared, y (ii) la liberación del fármaco a través de la formación transitoria de uno o más microcanales entre la parte elástica del cuerpo y el por lo menos un tapón de contención, que se extiende hasta la abertura, tras la generación dentro del depósito de una presión hidrostática efectiva para formar el uno o más microcanales.

En otro aspecto, se proporciona un dispositivo de administración de fármacos, que incluye un cuerpo tubular que tiene una pared que delimita un depósito definido dentro del cuerpo, la pared teniendo una parte permeable al agua y una parte elástica que tiene por lo menos un puerto de liberación preformado dispuesto en la misma; una formulación de fármaco que incluye un fármaco, la formulación de fármaco estando dispuesta dentro del depósito, en donde la parte permeable al agua de la pared permite que el agua entre en el dispositivo de administración de fármacos y entre en contacto con la formulación de fármaco localizada en el depósito; y por lo menos un tapón de contención asegurado dentro del depósito en contacto con la parte elástica del cuerpo y adyacente al por lo menos un puerto de liberación preformado, de tal manera que el por lo menos un tapón de contención controla la liberación del fármaco desde el dispositivo, a través del por lo menos un puerto de liberación preformado, mediante la formación transitoria de uno o más microcanales entre la parte elástica del cuerpo y el por lo menos un tapón de contención que se extiende hasta la abertura, tras la generación de una presión de una presión hidrostática dentro del depósito efectiva para formar el uno o más microcanales.

Se proporcionan métodos ejemplares para administrar un fármaco a un paciente usando uno de los dispositivos descritos anteriormente, que incluyen insertar el dispositivo de administración de fármacos en una luz o cavidad corporal de un paciente; y permitir que el agua se introduzca en el depósito para desarrollar una presión en el depósito efectiva para hacer que el fármaco fluya desde el depósito y fuera del dispositivo y hacia la luz o cavidad corporal.

En otro ejemplo más, se proporciona un método para tratar a un paciente con necesidad de tratamiento para hiperactividad neurogénica del detrusor (NDO) resultante de una lesión de la médula espinal (SCI), que incluye administrar localmente una cantidad eficaz de trospio en la vejiga urinaria del paciente continuamente durante un período de tratamiento de 30 a 60 días.

En otro ejemplo más, se proporciona un método para tratar a un paciente con necesidad de tratamiento para la vejiga hiperactiva idiopática (iOAB) e incontinencia urinaria, que incluye administrar localmente una cantidad eficaz de trospio en la vejiga urinaria del paciente continuamente durante un período de tratamiento de 30 a 60 días.

Breve descripción de los dibujos

En referencia ahora a los dibujos, que se pretende que sean ejemplares y no limitativos, y en los que los elementos similares están numerados de manera similar. La descripción detallada se expone con referencia a los dibujos acompañantes que ilustran ejemplos de la divulgación, en los que el uso de los mismos números de referencia indica elementos similares o idénticos. Ciertas realizaciones de la presente divulgación pueden incluir elementos, componentes y/o configuraciones distintas de las ilustradas en los dibujos, y algunos de los elementos, componentes y/o configuraciones ilustradas en los dibujos pueden no estar presentes en ciertas realizaciones.

La FIG. 1A es una vista lateral en sección transversal de una realización de una parte elástica de un dispositivo que contiene un tapón terminal de contención.

La FIG. 1B es una vista de extremo en sección transversal de la realización de la FIG. 1A.

La FIG. 1C es una vista lateral en sección transversal del dispositivo de la FIG. 1A cuando el depósito no está bajo presión osmótica.

La FIG. 1D es una vista lateral en sección transversal del dispositivo de la FIG. 1A cuando el depósito está bajo presión osmótica.

La FIG. 2 es una vista lateral en sección transversal de una realización de un dispositivo que tiene un orificio de pared lateral preformado y dos tapones de extremo de contención.

La FIG. 3A es una vista en planta de una realización de un dispositivo que tiene un orificio de pared lateral preformado y dos tapones de extremo de contención.

La FIG. 3B es una vista ampliada en sección transversal de uno de los tapones de la FIG. 3A.

La FIG. 3C es una vista en perspectiva despiezada del tapón final de la FIG. 3B.

La FIG. 4 es una vista de extremo en sección transversal de una realización de un dispositivo de administración de fármacos.

La FIG. 5 ilustra varias realizaciones de tapones de contención de acuerdo con la presente divulgación.

La FIG. 6 es una vista en sección transversal que ilustra los tapones de contención de la FIG. 5 en uso como tapones finales de un dispositivo de administración de fármacos.

La FIG. 7 ilustra el despliegue de un dispositivo de administración de fármacos desde un instrumento de despliegue.

La FIG. 8 ilustra el despliegue de un dispositivo de administración de fármacos en un paciente.

La FIG. 9A es una vista en planta de una realización de un dispositivo de administración de fármacos que tiene tapones de contención y un puerto de liberación preformado.

La FIG. 9B es una vista en sección transversal ampliada del dispositivo de la FIG. 9A.

La FIG. 10A es una vista en planta de una realización de un dispositivo de administración de fármacos que tiene tapones de contención y un puerto de liberación preformado.

La FIG. 10B es una vista en sección transversal ampliada del dispositivo de la FIG. 10A.

La FIG. 11 es un gráfico que muestra la tasa de liberación de fármaco a lo largo del tiempo para un dispositivo de administración de fármacos probado en los Ejemplos.

La FIG. 12 es un gráfico que muestra la tasa de liberación de fármaco a lo largo del tiempo para un dispositivo de administración de fármacos probado en los Ejemplos.

La FIG. 13 es un gráfico que muestra la tasa de liberación de fármaco a lo largo del tiempo para un dispositivo de administración de fármacos probado en los Ejemplos.

La FIG. 14 es un gráfico que muestra la tasa de liberación de fármaco a lo largo del tiempo para varios dispositivos de administración de fármacos probados en los Ejemplos.

La FIG. 15 es un gráfico que muestra la liberación acumulativa de fármaco a lo largo del tiempo para varios dispositivos de administración de fármacos probados en los Ejemplos.

La FIG. 16 es un gráfico que muestra la tasa de liberación de fármaco a lo largo del tiempo para varios dispositivos de administración de fármacos probados en los Ejemplos.

La FIG. 17 es un gráfico que muestra la liberación acumulativa de fármaco a lo largo del tiempo para varios dispositivos de administración de fármacos probados en los Ejemplos.

La FIG. 18 es un gráfico que muestra la tasa de liberación de fármaco a lo largo del tiempo para varios dispositivos de administración de fármacos probados en los Ejemplos.

La FIG. 19 es un gráfico que muestra la tasa de liberación de fármaco a lo largo del tiempo para varios dispositivos de administración de fármacos probados en los Ejemplos.

La FIG. 20 es un gráfico que muestra la tasa de liberación de fármaco a lo largo del tiempo para varios dispositivos de administración de fármacos probados en los Ejemplos.

La FIG. 21 es un gráfico que muestra la tasa de liberación de fármaco a lo largo del tiempo para varios dispositivos de administración de fármacos probados en los Ejemplos.

La FIG. 22 es un gráfico que muestra la liberación acumulativa de fármaco a lo largo del tiempo para varios dispositivos de administración de fármacos probados en los Ejemplos.

La FIG. 23 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación de fármaco a lo largo del tiempo para varios dispositivos de administración de fármacos probados en los Ejemplos.

La FIG. 24 es un gráfico que muestra la tasa de liberación de fármaco a lo largo del tiempo para varios dispositivos de administración de fármacos probados en los Ejemplos.

Descripción detallada

En la presente se proporcionan dispositivos de administración de fármacos 50 que tienen una parte de pared permeable al agua 64 que delimita un depósito 60 (también referido en la presente como "luz de depósito" o "luz de depósito de fármaco") que contienen una carga útil 58, como una formulación de fármaco, junto con métodos ejemplares para administrar la carga útil 58 desde el dispositivo 50. Como se muestra en la FIG. 2, la parte de pared permeable al agua 64 puede configurarse generalmente para permitir que el agua entre en el dispositivo y entre en contacto con la formulación de fármaco (es decir, la carga útil) 58 localizada en el depósito 60, para facilitar la liberación del fármaco 58 del dispositivo. Por ejemplo, la entrada de agua impulsada osmóticamente al depósito 60 puede generar una presión dentro del depósito 60 que impulsa la liberación del fármaco 58 desde el depósito 60 a través de uno o más mecanismos. Por ejemplo, en las realizaciones descritas en la presente, la liberación del fármaco 58 desde el dispositivo puede producirse a través de uno o más orificios de la pared lateral preformados 66. (ver FIG. 2) y/o a través de la formación transitoria de uno o más microcanales 62 que llevan a un puerto de liberación preformado 68 u otra abertura (ver FIG. 9). En ciertas realizaciones descritas en la presente, se emplean combinaciones de estos mecanismos de liberación para proporcionar el perfil de liberación de fármaco deseado y para superar las desventajas descubiertas en dispositivos que se basan exclusivamente en uno o más orificios preformados para la liberación de fármaco.

En particular, se ha descubierto que los dispositivos implantables de administración de fármacos intravesicales en los que se utilizan orificios preformados en las paredes laterales o extremos del dispositivo para la liberación de fármaco del dispositivo son susceptibles de incrustaciones y obstrucciones de los orificios después del despliegue, o implantación, intravesical. Por tanto, en ciertas realizaciones, como se muestra en la FIG. 2, los dispositivos de administración de fármacos 50 de la presente divulgación contienen uno o más orificios predefinidos 60 en la pared lateral o final del dispositivo en combinación con una estructura de válvula unidireccional que implica la formación transitoria de uno o más microcanales 62 que llevan a un puerto de liberación preformado u otra abertura, tras la generación de una presión hidrostática efectiva para formar uno o más microcanales en el depósito 60. Por ejemplo, la generación de una presión hidrostática en el depósito 60 que excede la presión umbral para la formación transitoria de microcanales 62 puede producirse cuando los orificios preformados 66 están parcial o completamente obstruidos o cuando la liberación a través de los orificios 66 no se produce lo suficientemente rápido como para aliviar la presión hidrostática dentro del depósito 60. En algunas realizaciones, como se muestra en las FIGS. 9 y 10, se proporciona un puerto de liberación preformado 68 en la pared lateral o el extremo del dispositivo en combinación con un tapón de contención 56 que bloquea el acceso al puerto de liberación 68, sin la generación de una presión hidrostática en el depósito efectiva para formar uno o más microcanales 62 que se extienden hasta el puerto de liberación 68.

Se ha descubierto que la liberación controlada de fármaco puede lograrse con dispositivos que tienen mecanismos mejorados de liberación de válvulas unidireccionales, solos o en combinación con otros mecanismos de liberación. Por ejemplo, la liberación controlada de fármaco puede lograrse con la formación transitoria de microcanales a través de los cuales puede dispensarse un fármaco fluidizado desde un dispositivo de administración. Los microcanales se forman en una interfaz de componentes del dispositivo en respuesta a una presión hidrostática desarrollada en un depósito de fármaco. Se han desarrollado dispositivos de administración de fármacos configurados para inducir y utilizar tales microcanales (es decir, que son distintos de los orificios preformados), que evitan o alivian los problemas potenciales asociados con los mecanismos de liberación de fármacos convencionales, incluyendo orificios en miniatura de precisión que pueden aumentar el costo de los componentes y el riesgo de obstrucción, o que están limitados por la difusión a través de o desde otro material.

En realizaciones, el dispositivo de administración de fármacos 50 incluye un cuerpo del dispositivo 52 que tiene por lo menos una parte de pared permeable al agua 64 que delimita un depósito de fármaco 60 definido dentro del cuerpo 52. Una formulación de fármaco 58 que comprende un fármaco se carga en el depósito de fármaco 60 definido. El cuerpo 52 incluye una parte elástica 54 en comunicación fluida con el depósito de fármaco 60. El dispositivo 50 incluye además un tapón de contención 56 que contacta con la parte elástica 54 del cuerpo 52 y controla la liberación del fármaco 58 desde el dispositivo 50 mediante la formación transitoria de uno o más microcanales 62 entre la parte elástica 54 del cuerpo 52 y el por lo menos un tapón de contención 56.

El término "microcanales", como se usa en la presente, se refiere a un pasaje o sistema de pasajes a través del cual los fármacos pueden salir de los dispositivos descritos en la presente. En realizaciones, los microcanales se forman en respuesta a la presión hidrostática que se acumula en el cuerpo permeable al agua debido al influjo de agua impulsado osmóticamente; cuando la presión hidrostática aumenta por encima de un cierto umbral, se forman los microcanales, forzando de este modo a que por lo menos una parte del fármaco salga del dispositivo y aliviando la acumulación de presión hidrostática en el depósito de fármaco. El microcanal puede colapsar por lo menos parcialmente a medida que se alivia la presión hidrostática. Este proceso se repite hasta que se haya liberado todo o una parte sustancial del fármaco, o el influjo de agua impulsada osmóticamente sea insuficiente para continuar el proceso.

Los microcanales pueden formarse en cualquier parte a lo largo de la superficie interna de la parte elástica del cuerpo permeable al agua, reduciendo de este modo significativamente y de manera beneficiosa la probabilidad de una obstrucción completa, incluso cuando se usan excipientes insolubles en la formulación del fármaco. Ventajosamente, los microcanales, a diferencia de un orificio, pueden reducir o eliminar el riesgo potencial de descarga repentina de fármaco cuando el dispositivo se comprime o deforma. Por ejemplo, cuando los dispositivos de administración de fármacos están rodeados de fluido corporal y se disponen en un entorno que expone los dispositivos a un estrés mecánico externo moderado (como durante la micción cuando el dispositivo es un dispositivo de administración de fármacos intravesical desplegado), es menos probable que se descarguen los fármacos a través de los microcanales.

Las FIGS. 1A-1D muestran una realización de los microcanales en un dispositivo de administración de fármacos. El dispositivo 50 incluye un cuerpo o carcasa 52 que tiene una parte elástica 54 con un tapón de contención 56 insertado en una abertura en el cuerpo 52 de tal manera que la parte elástica 54 se coloca contra (alrededor) una superficie exterior del tapón de contención 56. Como indican las flechas de línea discontinua, el agua se difunde a través de una pared permeable al agua 64 del cuerpo 52 y entra en el depósito de fármaco 60, formando fármaco fluidizado 58, que por ejemplo puede ser una solución acuosa que comprende el fármaco 58 inicialmente cargado en el depósito 60. La presión hidrostática en el depósito 60 hace que el fármaco fluidizado 58 sea empujado fuera del depósito 60 entre la parte elástica 54 y el tapón de contención 56, a través de microcanales 62 que se forman entre ellos, por ejemplo por deformación elástica de una o ambas superficies interconectadas. La FIG. 1C ilustra el dispositivo en un estado en el que la presión hidrostática en el depósito no ha alcanzado el umbral de tal manera que se forman microcanales entre la parte elástica 54 y el tapón de contención 56. En la realización ilustrada en la FIGS. 1A 1B y 1D, el microcanal 62 se muestra formado entre el depósito 60 y la abertura terminal (preformada) 72 del dispositivo 50; sin embargo, como se describe a continuación, en algunas realizaciones, el dispositivo 50 está configurado de tal manera que el microcanal 62 se forma entre el depósito 60 y un puerto de liberación 68 definido en la pared lateral o un extremo cerrado del dispositivo.

Los dispositivos, sistemas y métodos divulgados en la presente se basan en algunas características y aspectos de los dispositivos, sistemas y métodos descritos en las siguientes Publicaciones de Solicitud de Patente: US 2016/0199544 (Lee et al.); US 2012/0089122 (Lee et al.); US 2012/0089121 (Lee et al.); US 2011/0152839 (Cima et al.); US 2010/0331770 (Lee et al.); US 2010/0330149 (Daniel et al.); US 2009/0149833 (Cima et al.); y US 2007/0202151 (Lee et al.).

El dispositivo de administración de fármacos

En las FIGS. 3 y 4 se ilustra una realización de un dispositivo de administración de fármacos. El dispositivo incluye un cuerpo permeable al agua 52 que tiene una parte de depósito de fármaco 78 y una parte de estructura de retención 76. Como se usa en la presente, el término "parte de depósito de fármaco" se refiere a la parte del dispositivo que forma y define el "depósito de fármaco" o "luz de depósito de fármaco". Como tal, estos términos se usan con referencia a características iguales o similares y superpuestas de los dispositivos. En la FIG. 3A, el dispositivo 50 se muestra en una forma relativamente expandida adecuada para la retención en el cuerpo, por ejemplo, en la vejiga urinaria. Como se muestra en la FIG. 7, el dispositivo 700 también puede disponerse en una forma de perfil relativamente más bajo para su despliegue a través del canal de un instrumento de despliegue 702, como un cistoscopio u otro catéter. Después del despliegue en el cuerpo, el dispositivo puede asumir la forma relativamente expandida para retener el dispositivo de administración de fármaco en la vejiga u otra cavidad o luz corporal.

En algunas realizaciones, el dispositivo intravesical comprende una forma de despliegue y una forma de retención. Por ejemplo, como se muestra en la FIG. 7, el dispositivo 700 puede ser deformable elásticamente entre una forma relativamente enderezada o desenrollada adecuada para su inserción a través de una luz en la vejiga del paciente (la forma de despliegue) y una forma de retención adecuada para retener el dispositivo dentro de la vejiga. Para los propósitos de esta divulgación, el término "forma de retención" generalmente denota cualquier forma adecuada para retener el dispositivo en la vejiga, incluyendo pero no limitado a, una forma enrollada o de "pretzel''. En la FIG. 3A se muestra una forma de pretzel. La forma de retención permite que el dispositivo resista ser arrastrado por la orina y excretado cuando orina el paciente. Los términos "forma relativamente expandida", "forma de perfil relativamente más alto" pueden usarse indistintamente con "forma de retención". De manera similar, el término "forma de perfil relativamente más bajo" puede usarse indistintamente con "forma de despliegue" y generalmente denotan cualquier forma adecuada para desplegar el dispositivo de administración de fármacos en el cuerpo, incluyendo la forma lineal o alargada mostrada en la FIG. 7 que es adecuada para desplegar el dispositivo a través del canal de trabajo de un catéter, cistoscopio u otro instrumento de despliegue colocado en una luz del cuerpo, como la uretra. En realizaciones, el dispositivo de administración de fármacos puede asumir de manera natural la forma relativamente expandida y puede deformarse elásticamente, ya sea manualmente o con la ayuda de un aparato externo, en la forma de perfil relativamente más bajo para su inserción en el cuerpo. Una vez desplegado, el dispositivo puede volver de manera espontánea o natural (por ejemplo, elásticamente) a la forma inicial relativamente expandida para su retención en el cuerpo. En algunas realizaciones, el dispositivo se comporta como un resorte, deformándose en respuesta a una carga de compresión (por ejemplo, deformando el dispositivo en una forma de despliegue) pero volviendo espontáneamente a una forma de retención una vez que se retira la carga. En algunas realizaciones, esta forma que cambia la funcionalidad del dispositivo intravesical se proporciona incluyendo una estructura de retención de forma (es decir, una “estructura de retención”) en el dispositivo, como se describe a continuación en la presente.

En la realización ilustrada de la FIG. 4, el depósito de fármaco y las partes de estructura de retención 78, 76 del dispositivo de administración de fármaco están alineados longitudinalmente y están acoplados entre sí (o formados integralmente juntos) a lo largo de su longitud, aunque son posibles otras configuraciones. Por ejemplo, la parte de depósito de fármaco 78 puede estar unida a la parte de estructura de retención 76 en puntos discretos pero puede estar separada o espaciada de otra manera de la parte de estructura de retención 76.

Como se muestra en la FIG. 4, el dispositivo de administración de fármacos incluye un cuerpo del dispositivo 52 elástico o flexible que define una luz de depósito de fármaco 60 y una luz de estructura de retención 80. La luz del depósito de fármaco 60 está diseñada para albergar una formulación de fármaco, como una serie de comprimidos de fármaco sólido 158, para formar la parte de depósito de fármaco 78. La luz de la estructura de retención 80 está diseñada para albergar una estructura de retención 74 para formar la parte de estructura de retención 76. Las luces 78, 76 ilustradas son discretas entre sí, aunque son posibles otras configuraciones.

Como se muestra en la vista en sección transversal de la FIG. 4, el cuerpo del dispositivo 52 incluye un tubo o pared 82 que define la luz del depósito de fármaco 60 y un tubo o pared 84 que define la luz de la estructura de retención 80. Los tubos 82, 84 y las luces 60, 80 pueden ser sustancialmente cilíndricos, la luz del depósito de fármaco 60 teniendo un diámetro relativamente mayor que el de la luz de la estructura de retención 80, aunque pueden seleccionarse otras configuraciones basándose, por ejemplo, en la cantidad de fármaco a administrar, el diámetro de la estructura de retención, y consideraciones de despliegue como el diámetro interior del instrumento de despliegue. El cuerpo del dispositivo 52 puede formarse integralmente, por ejemplo mediante moldeo o extrusión, aunque es posible la construcción y el montaje separados de los tubos 82, 84. La pared 84 que define la luz de la estructura de retención 80 puede extenderse a lo largo de toda la longitud de la pared 82 que define la luz del depósito de fármaco 60, de tal manera que la luz de la estructura de retención 80 tenga la misma longitud que la luz del depósito de fármaco 60, como se muestra, aunque una pared puede ser más corta que la otra pared en otras realizaciones. Además, las dos paredes 82, 84 están unidas a lo largo de toda la longitud del dispositivo en la realización ilustrada, aunque puede emplearse una unión intermitente. En un ejemplo, la pared 82 de la luz del depósito de fármaco 60 tiene un diámetro interior de aproximadamente 1,5 mm y un diámetro exterior de aproximadamente 1,9 mm, mientras que la pared 84 de la luz de la estructura de retención 80 tiene un diámetro interior de aproximadamente 0,5 mm y un diámetro exterior de aproximadamente 0,9 mm. En otro ejemplo, la pared 82 de la luz del depósito de fármaco 60 tiene un diámetro interior de aproximadamente 2,16 mm y un diámetro exterior de aproximadamente 2,56 mm. Sin embargo, los diámetros interior y exterior de la pared 82 de la luz del depósito de fármaco 60 y la pared 84 de la luz de la estructura de retención 80 pueden tener cualquier diámetro adecuado. El área de la sección transversal de todo el cuerpo del dispositivo 52 puede ser de aproximadamente 0,035 cm2 o menos. Sin embargo, el área de la sección transversal de todo el cuerpo del dispositivo 52 puede tener cualquier dimensión adecuada.

Como se muestra en la FIG. 3A, la luz del depósito de fármaco puede cargarse con una serie de unidades de fármaco 158 en una disposición en serie. Las unidades de fármaco pueden ser comprimidos, como minicomprimidos. Por ejemplo, pueden cargarse entre aproximadamente 10 y aproximadamente 100 unidades de fármaco, como entre aproximadamente 30 y aproximadamente 70 unidades de fármaco, o más particularmente entre aproximadamente 50 y 60 unidades de fármaco. Sin embargo, puede usarse esencialmente cualquier número de unidades de fármaco, dependiendo de los tamaños del depósito y de las unidades de fármaco. La luz del depósito de fármaco incluye aberturas, que pueden ser aberturas relativamente circulares en los extremos opuestos de la luz del depósito de fármaco. Estas aberturas proporcionan entrada para que las unidades de fármaco se coloquen en la luz del depósito de fármaco durante la carga y el montaje del dispositivo.

Los tapones de contención, como se describe en la presente, pueden disponerse en el depósito a través de las aberturas terminales del dispositivo. El tapón de contención y la parte elástica pueden disponerse en cualquier posición adecuada a lo largo de la longitud del dispositivo de administración de fármacos. En ciertas realizaciones, como se describe en la presente, puede disponerse un tapón de contención en el extremo terminal del dispositivo o cerca del mismo. En otras realizaciones, puede disponerse un tapón de contención en o cerca de la parte central del dispositivo. En una realización, una de las aberturas del dispositivo terminales tiene un tapón de contención y la abertura opuesta está sellada con un tapón u otro material que no permite la formación de microcanales.

En algunos casos, como se muestra en las FIGS. 1C y 1D, cada uno de los tapones de contención 56 puede, como se describe en la presente, tener un diámetro exterior que es mayor que el diámetro interior de la luz del depósito de fármaco 60. En algunas realizaciones, como se muestra en la FIGS. 9A y 10A, los tapones de contención 56 pueden fijarse dentro de la luz del depósito de fármaco 60 en los extremos terminales del dispositivo 50, de tal manera que los extremos terminales o las aberturas del dispositivo 50 estén sellados, por ejemplo mediante un adhesivo 70 u otros medios de fijación adecuados. En otras realizaciones, como se muestra en la FIGS.

1C-1D, los tapones de contención 56 pueden fijarse dentro de la luz del depósito de fármaco 60 mediante un adhesivo 70, pero sin sellar la luz. En otras realizaciones más, los tapones de contención pueden fijarse dentro de la luz del depósito de fármaco mediante una abrazadera externa dispuesta alrededor de la luz del depósito de fármaco. Los tapones de contención pueden fijarse dentro de la luz del depósito de fármaco por cualquier medio divulgado en la presente o una combinación de los mismos, siempre que permita la formación deseada de microcanales.

En ciertas realizaciones, cada uno de los tapones de contención puede incluir una cavidad para recibir una parte final de la estructura de retención. En algunos casos, pueden colocarse una serie de tapones de contención en las aberturas o en cualquier otro lugar a lo largo de la longitud del dispositivo. Los tapones de contención pueden ser tapones de silicona, tapones de etilen vinil acetato o una combinación de los mismos. En realizaciones en las que se omite uno de los tapones de contención, la abertura sin el tapón de contención se cierra con cualquier otro material biocompatible adecuado. En un ejemplo, el material es una sustancia adhesiva que se coloca en la luz del depósito de fármaco de forma manejable y se cura en el mismo. En algunas realizaciones, se inserta un tapón de contención en una abertura de la luz del depósito de fármaco y la otra abertura de la luz del depósito de fármaco se sella con un adhesivo. En otras realizaciones, pueden sellarse ambos extremos de la luz del depósito de fármaco y pueden colocarse uno o más tapones de contención dentro del dispositivo cerca de los extremos sellados o separados de los extremos sellados.

Como se muestra en la FIG. 4, la luz de la estructura de retención 80 se carga con la estructura de retención 74, que puede ser un alambre elástico. La estructura de retención 74 puede configurarse para volver espontáneamente a una forma de retención, como la forma de "pretzel" del ejemplo ilustrada u otra forma enrollada, como las divulgadas en las publicaciones de solicitud de patente identificadas anteriormente. En particular, la estructura de retención 74 puede retener el dispositivo en el cuerpo, como en la vejiga. Por ejemplo, la estructura de retención 74 puede tener un límite elástico y un módulo que permita que el dispositivo 50 se introduzca en el cuerpo en una forma de perfil relativamente más bajo, permita que el dispositivo vuelva a la forma relativamente expandida una vez dentro del cuerpo, e impida que el dispositivo adopte la forma de perfil relativamente más bajo dentro del cuerpo en respuesta a las fuerzas esperadas, como las fuerzas hidrodinámicas asociadas con la contracción del músculo detrusor y la micción. Por tanto, el dispositivo puede quedar retenido en el cuerpo una vez desplegado, limitando o evitando la expulsión accidental.

El material usado para formar el cuerpo del dispositivo 52, por lo menos en parte, puede ser elástico o flexible para permitir mover el dispositivo entre las formas de despliegue y retención. Cuando el dispositivo tiene la forma de retención, la parte de estructura de retención 76 puede tender a situarse en el lado interior de la parte del depósito de fármaco 78, aunque la parte de estructura de retención 76 puede colocarse dentro, fuera, encima o debajo de la parte del depósito de fármaco 78 en otros casos. Por lo menos una parte del material usado para formar el cuerpo del dispositivo 52 también es permeable al agua, de tal manera que el fluido solubilizante (por ejemplo, orina u otro fluido corporal) pueda introducirse en el depósito de fármaco 60 para solubilizar las unidades de fármaco158 una vez que se ha implementado el dispositivo. Por ejemplo, pueden usarse silicona, etilen vinil acetato (EVA), poliuretanos termoplásticos u otro material elastomérico biocompatible para formar el cuerpo del dispositivo.

En una realización en la que el dispositivo de administración de fármacos está diseñado para insertarse en la vejiga, el dispositivo de administración de fármacos está diseñado para insertarse en (y opcionalmente recuperarse de) la vejiga a través de la uretra cistoscópicamente. Por tanto, el dispositivo puede estar dimensionado y conformado para que quepa a través de una trayectoria tubular estrecha de un instrumento de despliegue, como un catéter o un cistoscopio.

La configuración y forma exactas del dispositivo de administración de fármacos pueden seleccionarse dependiendo de una variedad de factores que incluyen el sitio específico de despliegue, la ruta de inserción, el fármaco, el régimen de dosificación y la aplicación terapéutica del dispositivo. El diseño del dispositivo puede minimizar el dolor y la incomodidad del paciente, mientras administra localmente una dosis terapéuticamente eficaz del fármaco en un sitio de tejido (por ejemplo, tejido urotelial) en un paciente.

La parte del cuerpo del dispositivo/depósito de fármaco

Como se muestra en las FIGS. 1-3, 9 y 10, el dispositivo de suministro de fármacos 50 tiene un cuerpo 52, por ejemplo, una carcasa, que tiene un depósito de fármaco60, que incluye una pared permeable al agua 64, y que incluye una parte elástica 54 para acoplarse con uno o más tapones de contención 56. El depósito de fármaco 60 está definido por lo menos parcialmente por la pared permeable al agua 64. Es decir, el dispositivo incluye un "cuerpo permeable al agua", que, como la frase se usa a veces en la presente, incluye cualquier estructura que tenga por lo menos una parte que sea permeable al agua. En realizaciones, el cuerpo permeable al agua está hecho completamente de un material permeable al agua. En otras realizaciones, el cuerpo permeable al agua está hecho de un material permeable al agua y un material no permeable al agua. En realizaciones adicionales, el cuerpo permeable al agua está hecho de un material que tiene por lo menos una parte permeable al agua y por lo menos una parte no permeable al agua. Como se usa en la presente, una pared o material es "permeable al agua" cuando permite que un fluido entre en el dispositivo de administración de fármacos, por ejemplo, mediante difusión transpared, y entre en contacto con la formulación de fármaco localizada en un depósito dentro del cuerpo del dispositivo.

El cuerpo 52 de los dispositivos de administración de fármacos 50 descrito en la presente también incluye por lo menos una parte elástica 54. La parte elástica 54 del cuerpo del dispositivo 52 puede ser igual o distinta de la parte permeable al agua 64 del cuerpo del dispositivo 52 descrita en el párrafo anterior. En ciertas realizaciones, como se muestra en la FIG. 1A, los tapones de contención 56 entran en contacto con la por lo menos una parte elástica 54 del cuerpo del dispositivo 52 para cerrar una abertura del cuerpo, dicha abertura está en comunicación fluida con el depósito de fármaco 60 dentro del dispositivo, encerrando de este modo el fármaco 58 dentro del depósito de fármaco 60.

En algunas realizaciones, todas las partes elásticas del cuerpo del dispositivo entran en contacto con tapones de contención que permiten la liberación del fármaco como se describe en la presente. En otras realizaciones, una o más de las partes elásticas del cuerpo del dispositivo entran en contacto con tapones de contención que permiten la liberación del fármaco como se describe en la presente y las partes elásticas restantes del cuerpo se sellan por otros medios adecuados como una tapa, un adhesivo, termosellado, soldadura, soldadura con solvente o una combinación de los mismos.

Generalmente, la longitud de la parte elástica debe ser igual o exceder la longitud de la parte del tapón de contención que entra en contacto con la parte elástica del cuerpo del dispositivo, de tal manera que no se excluya la formación/uso de los microcanales, por ejemplo, por una parte inelástica del cuerpo del dispositivo.

En realizaciones, la parte elástica 54 del cuerpo 52 está formada de un material que permite la formación de microcanales 62, o microvías, entre la superficie interior de la parte elástica 54 y el tapón de contención 56 cuando se acumula presión hidrostática en el depósito de fármaco 60. Como se describe con detalle en la presente, las microvías pueden extenderse a lo largo de la superficie del tapón de contención/parte elástica desde el depósito de fármaco hasta una abertura distal no sellada del cuerpo del dispositivo, como se muestra en las FIGS. 1-3, o un puerto de liberación preformado adyacente al tapón de contención, como se muestra en las FIGS. 9-10. La parte elástica puede incluir materiales que sean permeables al agua, impermeables al agua, o una combinación de los mismos.

En un primer aspecto, como se muestra en las FIGS. 1A-1D, los dispositivos de administración de fármacos 50 descritos en la presente incluyen uno o más tapones de contención 56 en contacto con la parte partes elásticas 54 del cuerpo del dispositivo 52, para permitir la liberación del fármaco a través de la abertura o aberturas distales del cuerpo del dispositivo, como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos 2016/0008271 de Lee. Sin embargo, al contrario que con la ausencia de orificio (es decir, sin sistema de apertura predefinido) de la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos 2016/0008271 de Lee, en ciertas realizaciones, como se muestra en la FIGS. 2 y 3A, los dispositivos incluyen por lo menos un orificio pasante preformado (es decir, un orificio) 66 dispuesto en una pared del cuerpo del dispositivo 52.

Por tanto, en ciertas realizaciones, como se muestra en las FIGS. 1-4, un dispositivo de administración de fármacos 50 incluye un cuerpo 52 que tiene una pared que delimita un depósito 60 definido dentro del cuerpo 52, la pared teniendo por lo menos un orificio pasante 66 preformado dispuesto en la misma y que incluye una parte permeable al agua 64, el cuerpo 52 incluyendo una parte elástica 54; una formulación de fármaco 58 que contiene un fármaco, la formulación de fármaco 58 estando dispuesta dentro del depósito 60; y por lo menos un tapón de contención 56 que cierra una abertura del cuerpo 52 y hace contacto con la parte elástica 54 del cuerpo 52, la abertura estando en comunicación fluida con el depósito 60. La parte permeable al agua 64 de la pared está configurada para permitir que el agua entre en el dispositivo de administración de fármacos 50 y entre en contacto con la formulación de fármaco 58 localizada en el depósito 60 y la liberación del fármaco 58 desde el dispositivo 50 sea controlada por al menos uno de (i) liberación del fármaco 58 a través de por lo menos un orificio pasante preformado 66 (es decir, apertura, orificio) en la pared, y (ii) liberación del fármaco a través de la formación transitoria de uno o más microcanales 62entre la parte elástica 54 del cuerpo 52 y el por lo menos un tapón de contención 56, que se extiende hasta la abertura, tras la generación de una presión hidrostática efectiva para formar uno o más microcanales 62. En estas realizaciones, los tapones de contención 56 pueden estar parcial o totalmente sin sellar en las aberturas del extremo distal del dispositivo 50. Se ha descubierto que tales sistemas proporcionan perfiles de liberación de fármaco consistentes y reproducibles, a la vez que proporcionan un sistema de válvula de alivio que proporciona beneficiosamente la liberación del fármaco cuando el orificio pasante está parcial o totalmente obstruido. Por tanto, el dispositivo puede funcionar para liberar fármaco a través del orificio preformado a menos que y hasta que la presión hidrostática dentro del depósito de fármaco alcance un umbral de presión del tapón o tapones de contención, momento en el que se produce la liberación a través de los tapones de contención. Por ejemplo, la liberación del fármaco a través del por lo menos un orificio pasante preformado puede ser impulsada osmóticamente.

Beneficiosamente, este diseño de dispositivo proporciona liberación de fármaco en el lateral y/o el centro del dispositivo, lo que proporciona una mayor flexibilidad de diseño del dispositivo, así como posibles mejoras de fabricación en comparación con dispositivos en los que la liberación de fármaco se produce solo a través de las aberturas distales de la dispositivo.

En un segundo aspecto, como se muestra en las FIGS. 9-10, los dispositivos de administración de fármacos 50 descritos en la presente incluyen extremos distales sellados (mostrados sellados con adhesivo 70), con uno o más tapones de contención 56 en contacto con la parte o partes elásticas 54 del cuerpo del dispositivo 52, para permitir la liberación de fármaco mediante un puerto o puertos de liberación 68 preformados en el cuerpo del dispositivo 52 (por ejemplo, pared lateral) adyacente al tapón de contención 56. Las partes elásticas 54 pueden estar en o cercanas a los extremos del dispositivo 50 (como se muestra en las FIGS. 9-10), o pueden disponerse de otro modo a lo largo de la longitud del dispositivo, como en o cerca del centro del dispositivo. El o los tapones de contención 56 pueden estar situados adyacentes a uno o más puertos de liberación 68 preformados en el cuerpo del dispositivo 52, de tal manera que el o los tapones de contención 56 cubran, y cierren efectivamente, el o los puertos de liberación 68 preformados cuando no se ha alcanzado la presión hidrostática umbral dentro del depósito de fármaco 60. En tales realizaciones, los tapones de contención 56 y las partes elásticas 54 del dispositivo puede ser similar a los descritos anteriormente y en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos 2016/0008271 de Lee, excepto que uno o más microcanales 62 formados transitoriamente sobre el depósito de fármaco 60 que alcanzan un umbral de presión hidrostática se extienden desde el depósito de fármaco 60 hasta el o los puertos de liberación 68 preformados.

Por tanto, en ciertas realizaciones, como se muestra en las FIGS. 9-10, un dispositivo de administración de fármacos 50 incluye un cuerpo tubular 52 que comprende una pared que delimita un depósito 60 definido dentro del cuerpo, la pared teniendo una parte permeable al agua 64 y una parte elástica 54 que tiene por lo menos un puerto de liberación preformado 68 (por ejemplo, orificio pasante, apertura, orificio, hendidura) dispuesto en el mismo; una formulación de fármaco 58 que contiene un fármaco, la formulación de fármaco 58 estando dispuesta dentro del depósito 60, en donde la parte permeable al agua 64 de la pared permite que el agua entre en el dispositivo de administración de fármacos y entre en contacto con la formulación de fármaco 58 localizada en el depósito 60; y por lo menos un tapón de contención 56 fijado dentro del depósito 60 en contacto con la parte elástica 54 del cuerpo 52 y adyacente al por lo menos un puerto de liberación preformado 68, de tal manera que el por lo menos un tapón de contención 56 controla la liberación del fármaco desde el dispositivo, a través del por lo menos un puerto de liberación preformado 68, mediante la formación transitoria de uno o más microcanales 62 entre la parte elástica 54 del cuerpo y el por lo menos un tapón de contención 56, que se extiende hasta el por lo menos un puerto de liberación preformado 68, tras la generación de una presión hidrostática dentro del depósito 60 efectiva para formar uno o más microcanales 62. En algunas de estas realizaciones, el por lo menos un puerto de liberación preformado 68 es un orificio pasante o una hendidura dispuesta en la pared del cuerpo 52.

Puede usarse cualquier número y localizaciones adecuados de tapones de contención 56 y puertos de liberación preformados 68, para lograr el perfil de liberación de fármaco deseado. Por ejemplo, como se muestra en la FIG. 9B, el dispositivo 50 puede incluir dos puertos preformados 68, mostrados aquí como aperturas, espaciados 180 grados entre sí en un cuerpo 52 de dispositivo tubular, de tal manera que un solo tapón de contención 56 se coloca adyacente a ambas aperturas. Como se muestra en la FIG. 9B, pueden proporcionarse un par de aperturas 68 y un tapón de contención 56 correspondiente en o cerca de cada extremo distal del dispositivo. Por ejemplo, como se muestra en la FIG. 10B, un solo puerto preformado 68, mostrado aquí como una hendidura, puede estar dispuesto adyacente a cada tapón de contención 56. Como se muestra en la FIG. 10B, puede proporcionarse un puerto preformado 68 y un tapón de contención 56 correspondiente en o cerca de cada extremo distal del dispositivo.

En tales realizaciones, puede usarse un adhesivo 70 adecuado, u otros medios de sellado descritos en la presente, para sellar los extremos del cuerpo del dispositivo. En ciertas realizaciones, el tapón de contención 56 se sella en su lugar mediante el adhesivo 70 u otros medios de sellado sellando el o los extremos del cuerpo del dispositivo, o mediante otro adhesivo. Tales diseños de dispositivos pueden reducir la complejidad y la variabilidad asociadas con la fabricación y el ensamblaje del tapón de extremo biselado usado cuando la liberación es desde la abertura del extremo por lo menos parcialmente abierta del dispositivo. Además, tales puertos de liberación permiten la creación de válvulas de retención en el lateral y/o en el medio del dispositivo, lo que permite la liberación del fármaco desde cualquier localización a lo largo del dispositivo, lo que disminuye las limitaciones del diseño. Además, localizar la liberación del fármaco lejos de los extremos del dispositivo permite beneficiosamente un extremo del dispositivo redondeado (es decir, no recortado), como una esfera o un diseño de extremo con forma de bola, que reduce las imperfecciones que pueden servir como puntos de nucleación para incrustaciones, en los extremos. Además, tales diseños de dispositivos permiten ventajosamente aumentar la flexibilidad y capacidad de flexión de los extremos terminales del dispositivo.

En ciertas realizaciones, el dispositivo también incluye por lo menos un orificio pasante preformado dispuesto en la pared del cuerpo, como se ha descrito anteriormente, en combinación con el puerto de liberación preformado adyacente a un tapón de contención, de tal manera que la liberación del fármaco desde el dispositivo se controle adicionalmente mediante la liberación del fármaco a través del por lo menos un orificio pasante preformado en la pared.

En realizaciones en las que la formulación del fármaco es sólida o semisólida, como se describe con más detalle a continuación, el dispositivo puede configurarse para permitir, in vivo, que el agua se difunda a través de la parte permeable al agua de la pared y hacia el depósito para solubilizar la formulación del fármaco.

Se ha descubierto que los dispositivos descritos en la presente proporcionan ventajosamente una liberación controlada de fármaco a través de estos mecanismos de liberación de válvulas unidireccionales mejorados, solos o en combinación con otros mecanismos de liberación como orificios de pared lateral preformados, que pueden experimentar obstrucciones. Por tanto, los dispositivos descritos en la presente proporcionan una mayor duración de la administración del fármaco en comparación con los dispositivos con solo orificios de liberación en la pared lateral, que pueden ser susceptibles de incrustaciones.

Específicamente, la liberación controlada de fármaco puede lograrse con la formación transitoria de microcanales a través de los cuales puede dispensarse un fármaco fluidizado desde un dispositivo de administración, ya sea a través de la abertura del extremo distal del dispositivo o a través de uno o más puertos de liberación preformados adyacentes a un tapón de contención. Los microcanales se forman en una interfaz de componentes del dispositivo en respuesta a una presión hidrostática desarrollada en un depósito de fármaco, de tal manera que los parámetros del dispositivo pueden adaptarse para liberar fármaco solo cuando se alcanza un cierto umbral de presión hidrostática dentro del depósito de fármaco.

Para facilitar la formación de microcanales, la parte elástica 54 del cuerpo del dispositivo 52 y los tapones de contención 56 pueden estar formados por materiales que tengan una cierta elasticidad o dureza. En realizaciones, el durómetro Shore de la parte elástica del cuerpo es más bajo que el durómetro Shore del tapón de contención. En una realización, el durómetro Shore de la parte elástica del cuerpo es de aproximadamente 40A a aproximadamente 60A, y el durómetro Shore del tapón de contención es de aproximadamente 70A a aproximadamente 100A. En otra realización, el durómetro Shore de la parte elástica del cuerpo es de aproximadamente 45A a aproximadamente 55A, y el durómetro Shore del tapón de contención es de aproximadamente 75A a aproximadamente 85A. En una realización adicional, el durómetro Shore de la parte elástica del cuerpo es aproximadamente 50A, y el durómetro Shore del tapón de contención es aproximadamente 80A. En otra realización más, el durómetro Shore de la parte elástica del cuerpo es de aproximadamente 40A a aproximadamente 60A, y el durómetro Shore del tapón de contención es de aproximadamente 97A. En algunas realizaciones, en las que el tapón de contención está en o cerca del extremo del dispositivo y un puerto de liberación preformado en el cuerpo del dispositivo es adyacente al tapón de contención, el durómetro del tapón de contención puede reducirse adicionalmente para disminuir la rigidez del extremo del dispositivo.

En realizaciones, el cuerpo del dispositivo 52 puede contener dos o más partes elásticas 54 que tienen diferentes elasticidades que entran en contacto con dos o más tapones de contención 56 que tienen diferentes elasticidades. Esta configuración puede ser útil para controlar la liberación de fármaco de dos o más depósitos diferentes que tienen fármacos de diferentes solubilidades, tasas de liberación deseadas, etc. Por ejemplo, un cuerpo permeable al agua puede tener una primera y una segunda parte elástica hechas de dos materiales diferentes que tienen durómetros Shore de 45A y 55A, respectivamente, e insertados en la primera y la segunda partes elásticas pueden estar un primer y un segundo tapones de contención hechos de dos materiales diferentes que tienen durómetros Shore de 75A y 85A, respectivamente.

En una realización, el cuerpo del dispositivo está hecho completamente de un material elástico. En otras realizaciones, el cuerpo está hecho de por lo menos un material elástico y por lo menos un material inelástico. En realizaciones adicionales, el cuerpo está hecho de un material que tiene por lo menos una parte elástica y por lo menos una parte inelástica.

La parte elástica 54 del cuerpo del dispositivo 52 puede tener cualquier forma que permita la inserción de un tapón de contención 56 y la creación de un ajuste de interferencia entre la parte elástica 54 y el tapón 56. Cuando se ve en sección transversal, la luz de la parte elástica puede no ser poligonal. Por ejemplo, la sección transversal puede ser redonda, sustancialmente redonda u ovalada. En algunas realizaciones, la forma de la luz de la parte elástica se adapta sustancialmente a la forma del tapón de contención.

El cuerpo del dispositivo 52 puede estar hecho generalmente de cualquier material biocompatible, siempre que por lo menos una parte del cuerpo 64 sea permeable al agua. La parte elástica 54 del cuerpo 52 que contacta con el tapón de contención 56 puede estar hecha de cualquier material biocompatible que permita la formación de uno o más microcanales 62 a través de los cuales pueda salir el fármaco del dispositivo 50.

En una realización, el cuerpo del dispositivo 52 incluye un tubo alargado. Un interior del tubo puede definir uno o más depósitos de fármaco 60, y una formulación de fármaco 58 puede estar alojada en el depósito o depósitos de fármaco 60. Por ejemplo, el tubo alargado puede tener forma anular con el anillo, es decir, la luz del tubo, que sirve como depósito de fármaco. En otras realizaciones, la parte de depósito de fármaco tiene una forma distinta a la de un tubo. La tasa de liberación del fármaco desde la parte del depósito de fármaco se controla generalmente mediante el diseño de la combinación de los componentes del dispositivo, incluyendo pero no limitados a, los materiales, las dimensiones, el área de superficie, los orificios pasantes/puertos de liberación preformados y los tapones de contención, así como la formulación particular del fármaco y la masa total de carga de fármaco, entre otros.

Un ejemplo de la parte de depósito de fármaco 78, es decir, un cuerpo de dispositivo, se muestra en la FIG.

4. Como se muestra, la parte de depósito de fármaco 78 puede incluir un cuerpo formado de un tubo elastomérico 82. El tubo 82 define un depósito 60 que contiene un número de unidades de fármaco 158. En las aberturas en los extremos del tubo 82, se insertan tapones de contención.

En realizaciones, la parte de depósito de fármaco 78 y el depósito de fármaco 60 funciona como una bomba osmótica. En tales realizaciones, la parte de depósito de fármaco está formada, por lo menos en parte, de un material permeable al agua. En una realización preferida, el material permeable al agua es silicona. Después de la inserción/implantación en el cuerpo de un paciente, el agua o la orina penetra a través de una pared de la parte del depósito de fármaco. El agua entra en el depósito, entra en contacto con la formulación del fármaco, y forma un fármaco fluidizado (por ejemplo, una solución de fármaco) que puede dispensarse luego a una tasa controlada fuera del depósito a través de microcanales que se forman entre los tapones de contención y la parte elástica de la parte de depósito fármaco. La tasa de administración y el rendimiento general de la bomba osmótica se ven afectados por los parámetros del dispositivo, como el área de superficie de la parte del depósito de fármaco; la permeabilidad al líquido del material usado para formar la parte de depósito de fármaco; las dimensiones, formas y posiciones relativas de los puertos/orificios pasantes de liberación preformados en el cuerpo del dispositivo; las dimensiones, formas y elasticidad o dureza relativas de los tapones de contención y la parte elástica de la luz del depósito de fármaco; y el perfil de disolución de la formulación del fármaco, entre otros factores. En algunas realizaciones, el dispositivo puede mostrar inicialmente una tasa de liberación de orden cero y posteriormente puede mostrar una tasa de liberación de orden cero reducida, en cuyo caso el perfil general de liberación del fármaco puede ser determinado por la tasa de liberación inicial de orden cero y la carga útil total. Ejemplos representativos de diseños de bombas osmóticas y ecuaciones para seleccionar tales diseños se describen en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos 2009/0149833 de Cima et al.

La parte de depósito de fármaco puede formarse, por lo menos en parte, de un material elastomérico, que puede permitir deformar elásticamente el dispositivo para su inserción en un paciente, por ejemplo, durante su despliegue a través de un instrumento de despliegue como un cistoscopio o catéter. Por ejemplo, el tubo puede deformarse elásticamente junto con la estructura de retención para la inserción intravesical, como se describe con más detalle a continuación.

En una realización, la parte de depósito de fármaco está formada por un material que es tanto elastomérico como permeable al agua. Ejemplos de materiales que son tanto elastoméricos como permeables al agua incluyen siliconas y poliuretanos termoplásticos conocidos en la técnica. También pueden usarse otros materiales biocompatibles adecuados, incluyendo materiales biocompatibles inelásticos.

La longitud, el diámetro y el espesor de la parte del depósito de fármaco se pueden seleccionar en función del volumen de formulación de fármaco que se contendrá, la tasa deseada de administración del fármaco, el sitio pretendido de despliegue del dispositivo dentro del cuerpo, la integridad mecánica deseada para el dispositivo, la tasa de liberación deseada o la permeabilidad al agua y la orina, el tiempo de inducción deseado antes del inicio de la liberación inicial, y el método o ruta de inserción deseada en el cuerpo, entre otros. El espesor de la pared del tubo puede determinarse en base a las propiedades mecánicas y la permeabilidad al agua del material del tubo, ya que una pared del tubo que sea demasiado delgada puede no tener suficiente integridad mecánica, mientras que una pared del tubo que sea demasiado gruesa puede experimentar un tiempo de inducción indeseablemente largo para liberación inicial del fármaco desde el dispositivo.

En una realización, el cuerpo del dispositivo no es reabsorbible. Puede estar formado por un tubo de silicona de grado médico, como se conoce en la técnica. Pueden usarse otros materiales no reabsorbibles adecuados. En otras realizaciones, el cuerpo del dispositivo es por lo menos parcialmente bioerosionable. En una realización de un dispositivo bioerosionable, la parte del depósito de fármaco está formada por un polímero biodegradable o bioreabsorbible. Puede usarse cualquier polímero biocompatible adecuado.

En realizaciones en las que la parte del depósito de fármaco tiene forma de tubo, el tubo de la parte del depósito de fármaco puede ser sustancialmente lineal y, en algunos casos, puede ser sustancialmente cilíndrico con una sección transversal circular u ovalada, aunque pueden usarse formas de sección transversal cuadrada, triangular, hexagonal y otras poligonales, entre otras.

En una realización, la parte de depósito de fármaco 78 tiene múltiples depósitos. Cada depósito puede estar definido por una parte de la superficie interior del depósito de fármaco y por lo menos una división. En las realizaciones en las que la parte del depósito de fármaco tiene forma de tubo, la división puede ser una estructura de división o un tapón insertado en el tubo, como un cilindro, esfera o disco, entre otros, en cuyo caso la estructura de división puede tener una sección transversal mayor que el tubo, asegurando la estructura de división en su sitio y separando los depósitos adyacentes. La división puede ser no porosa o semiporosa, no reabsorbible o reabsorbible y puede estar formada por un material descrito en la presente con referencia a los tapones de contención. La división también puede formarse en el tubo, como mediante moldeo. Por ejemplo, una o más bandas pueden extenderse a través del tubo a lo largo de su longitud para separar depósitos axiales que se extienden a lo largo de la longitud del tubo. La división también puede ser una estructura que une dos tubos diferentes que sirven como depósitos separados.

Los múltiples depósitos permiten separar dos o más formulaciones de fármacos diferentes en diferentes depósitos, administrando un solo fármaco desde diferentes depósitos a diferentes tasas o momentos después del despliegue, o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, dos depósitos diferentes pueden estar en comunicación con dos tapones de contención diferentes que tienen configuraciones diferentes, como se describe en la presente, que permiten que los fármacos de los dos depósitos diferentes se liberen a tasas diferentes. Los dos depósitos diferentes también pueden alojan formulaciones de fármacos iguales o diferentes en la misma forma o en formas diferentes (como líquido, semisólido y sólido), o combinaciones de los mismos. También pueden proporcionarse revestimientos o fundas a lo largo de diferentes partes de un único depósito de fármaco o a lo largo de diferentes depósitos de fármaco que alojan las mismas formulaciones de fármaco o unas diferentes. Los revestimientos o fundas pueden usarse para alterar la permeabilidad al agua del cuerpo permeable al agua. Estas realizaciones pueden combinarse y variarse para lograr el perfil de liberación deseado del fármaco deseado.

Por ejemplo, el inicio de la liberación de dos dosis en diferentes depósitos puede escalonarse configurando el dispositivo en consecuencia, como mediante el uso de diferentes materiales (por ejemplo, materiales con diferentes permeabilidades al agua) para partes del tubo que definen diferentes depósitos, mediante la colocación de fármacos con diferentes solubilidades en los depósitos, o colocando fármacos con diferentes formas en los depósitos, como una forma líquida para liberación inmediata y una forma sólida para solubilizar in vivo antes de la liberación. Por tanto, el dispositivo puede liberar algún fármaco con relativa rapidez después del despliegue, mientras que otro fármaco puede experimentar un tiempo de inducción antes de comenzar la liberación.

Aperturas/puertos de liberación preformados

En algunas realizaciones, el dispositivo incluye uno o más puertos (por ejemplo, aperturas, orificios, hendiduras y similares) para dispensar el fármaco, como mediante la generación de una presión osmótica dentro del depósito del fármaco, como se describe en la presente. Las aperturas pueden estar espaciadas a lo largo del tubo para proporcionar un pasaje para la liberación de la formulación de fármaco. Las aperturas u orificios pueden colocarse a través de una pared lateral del tubo. Las aperturas pueden estar en comunicación fluida con uno o más depósitos (como se ilustra por el orificio 66 en las FIGS. 2 y 3A) o pueden estar adyacentes a un tapón de contención (como se ilustra por los puertos 68 en las FIGS. 9 y 10), como se describe en la presente.

En la FIG. 3A se muestra una realización de una apertura 66 en la parte de depósito de fármaco 78. La apertura 66 puede estar localizada alrededor de la mitad de la parte de depósito de fármaco 78 o adyacente a un extremo del depósito de fármaco 60, lo que puede afectar a la facilidad de cargar unidades de fármaco sólido 158 en la parte de depósito de fármaco 78 como se describe a continuación. Las aperturas pueden colocarse lejos de una parte del tubo que se plegará durante la inserción para limitar el desgarro de las membranas degradables en las aperturas.

El tamaño, el número y la localización de las aperturas pueden seleccionarse para proporcionar una tasa controlada de liberación del fármaco. Un dispositivo que funciona principalmente como una bomba osmótica puede tener una o más aperturas dimensionadas lo suficientemente pequeñas para reducir la difusión del fármaco a través de la o las aperturas, pero lo suficientemente grandes y espaciadas apropiadamente a lo largo del tubo para reducir la acumulación de presión hidrostática en el tubo. Dentro de estas limitaciones, el tamaño y el número de aperturas para un único dispositivo (o depósito) puede variarse para lograr una tasa de liberación seleccionada. En realizaciones ejemplares, el diámetro de la apertura está entre aproximadamente 20 pm y aproximadamente 500 pm, como entre aproximadamente 25 pm y aproximadamente 300 pm, y más particularmente entre aproximadamente 30 pm y aproximadamente 200 pm. En un ejemplo particular, la apertura tiene un diámetro entre aproximadamente 100 pm y aproximadamente 200 pm, como aproximadamente 150 pm. En un ejemplo particular, la apertura tiene un diámetro entre aproximadamente 25 pm y aproximadamente 100 pm, como aproximadamente 75 pm. Un solo dispositivo puede tener aperturas de dos o más tamaños diferentes. La apertura puede ser circular, aunque son posibles y se prevén otras formas, la forma dependiendo típicamente de las consideraciones de fabricación. Los ejemplos de procesos para formar las aperturas incluyen punzonado mecánico, taladrado con láser, ablación con láser y moldeado. La apertura puede ahusarse ligeramente desde el exterior hacia el interior del tubo, y la apertura puede crearse o antes o después de que se cargue el fármaco en el tubo.

En algunas realizaciones, como se muestra en la FIG. 10, el puerto de liberación preformado 68 es una hendidura en el cuerpo del dispositivo 52, que está configurado para proporcionar una salida para el fármaco 58 tras la generación de una presión suficiente para estirar la parte elástica 54 del cuerpo 52 en el que el puerto 68 está formado para abrir la hendidura y de este modo proporcionar un orificio pasante para la solución del fármaco. Tal hendidura puede configurarse para funcionar como una válvula unidireccional, permitiendo la liberación fuera del dispositivo cuando se abre por la presión interna y permaneciendo cerrada de otro modo para que los fluidos externos no pasen al dispositivo.

Tapones de contención

Los tapones de contención 56 pueden tener cualquier forma adecuada para su colocación en una o más partes elásticas 54 del cuerpo 52 que permitan la formación de microcanales 62 como se describe en la presente. En realizaciones, los tapones de contención 56 son cilindricos o sustancialmente cilindricos. Como se usa en la presente, el término "sustancialmente cilindrico" se refiere a cualquier forma que no sea poligonal cuando se ve en sección transversal. En otras realizaciones, los tapones de contención son parcialmente cilindricos o sustancialmente cilindricos, y tienen por lo menos una parte que está en cuña, ahusada, en ángulo o redondeada. En las realizaciones, los tapones de contención son sólidos, no huecos.

La FIG. 6 representa una serie de tapones de contención 502, 503, 504, 505 y 506 que tienen diferentes formas. La FIG. 7 representa los tapones de contención 502, 503, 504, 505 y 506 insertados en una parte elástica con forma de tubo 501 del cuerpo de un dispositivo. Cuando el tapón de contención tiene una superficie en cuña, ahusada, en ángulo o redondeada, estas superficies pueden permitir que los microcanales descritos en la presente se formen más fácilmente. Sin desear limitarse a ninguna teoria particular, se cree que las superficies en cuña, ahusadas, en ángulo o redondeadas pueden proporcionar una trayectoria preferencial para el flujo osmótico a lo largo o cerca de tales superficies. Como resultado, puede requerirse menos presión hidrostática para crear uno o más microcanales entre el tapón de contención y la parte elástica del cuerpo permeable al agua. Generalmente, los tapones de contención pueden tener una o más superficies en cuña, ahusadas, en ángulo o redondeadas en un lado o en ambos lados del eje longitudinal de los tapones de contención. En las realizaciones, el ángulo entre la superficie longitudinal del tapón de contención y la superficie de la parte en cuña, ahusada, en ángulo o redondeada puede ser de aproximadamente 30° a aproximadamente 60°.

Como se muestra en la FIG. 7, las superficies en cuña, ahusadas, en ángulo o redondeadas de los tapones de contención 502, 503, 504, 505, 506 pueden insertarse en el extremo de la parte elástica con forma de tubo 501 de tal manera que las superficies en cuña, ahusadas, en ángulo o redondeadas de los tapones de contención estén en comunicación con el interior (depósito de fármaco) de los dispositivos de administración de fármaco. En la FIG. 7, la base opuesta de los tapones de contención está orientada hacia afuera, como una superficie exterior de los dispositivos de administración de fármacos. Alternativamente, en otras realizaciones, la posición puede invertirse, de tal manera que las superficies en cuña, ahusadas, en ángulo o redondeadas del tapón de contención estén orientadas hacia afuera, como una superficie exterior de los dispositivos de administración de fármacos, mientras que la base del tapón de contención está en comunicación con el interior (depósito de fármaco) de los dispositivos de administración de fármacos. En esta posición, las superficies en cuña, ahusadas, en ángulo o redondeadas de los tapones de contención pueden crear un espacio vacio en o cerca del extremo de la parte elástica. El espacio vacio o una parte del mismo puede albergar un adhesivo, abrazadera, tapón u otro medio conocido para asegurar el tapón de contención, como se ilustra en las FIGS. 3A-3C.

En ciertas realizaciones, la parte elástica del cuerpo y el tapón de contención pueden disponerse en una localización del dispositivo distinta a la del extremo terminal.

Los tapones de contención 56 deben contactar con las partes elásticas 54 del cuerpo permeable al agua 52 de una manera que prohíba que el tapón de contención 56 sea expulsado de la parte elástica 54 cuando el dispositivo 50 se comprime en el cuerpo después del despliegue y/o cuando se ejerce una fuerza hidrostática sobre el tapón de contención 56. En realizaciones, el tapón de retención 56 y la parte elástica 54 se fijan entre sí mediante un ajuste de interferencia, por ejemplo, mediante acoplamiento por fricción, entre sí, solos u opcionalmente con la ayuda de un adhesivo. El tapón de contención 56 debe permanecer en la parte elástica 54 del cuerpo permeable al agua 52 cuando el dispositivo 50 se deforma elásticamente entre su forma de retención y su forma relativamente enderezada.

En una realización preferida, los tapones de contención 56 no migran dentro de las partes elásticas 54 del cuerpo del dispositivo 52 después del despliegue y durante la liberación del fármaco. En otras realizaciones, los tapones de contención 56 migran dentro de las partes elásticas 54 del cuerpo permeable al agua 52 después del despliegue y durante la liberación del fármaco. La migración de los tapones de contención 56 puede tolerarse siempre que la liberación del fármaco no se vea afectada indeseablemente.

En realizaciones, la forma de la sección transversal de los tapones de contención 56 se ajusta sustancialmente a las dimensiones internas de la parte elástica 54 del cuerpo del dispositivo 52. En otras realizaciones, el diámetro exterior de los tapones de contención 56 excede el diámetro interior de la parte elástica 54 del cuerpo del dispositivo 52. La frase "diámetro interior", como se usa en la presente, no se pretende que implique que la parte elástica sea siempre circular cuando se ve en sección transversal; más bien, el término se refiere al diámetro mayor o al eje principal de la luz de la parte elástica del cuerpo permeable al agua. De manera similar, la frase "diámetro exterior", como se usa en la presente, no se pretende que implique que el tapón de contención, cuando se ve en sección transversal, sea siempre circular; más bien, el término se refiere al diámetro mayor o eje principal de la sección transversal del tapón de contención o su base.

En una realización, el diámetro exterior del tapón de contención excede el diámetro interior de la parte elástica del cuerpo del dispositivo en por lo menos un 3 por ciento. En otra realización, el diámetro exterior del tapón de contención excede el diámetro interior de la parte elástica del cuerpo del dispositivo en por lo menos un 5 por ciento. En otra realización más, el diámetro exterior del tapón de contención excede el diámetro interior de la parte elástica del cuerpo del dispositivo en por lo menos un 10 por ciento. En una realización adicional, el diámetro exterior del tapón de contención excede el diámetro interior de la parte elástica del cuerpo del dispositivo en por lo menos un 15 por ciento. En otra realización más, el diámetro exterior del tapón de contención excede el diámetro interior de la parte elástica del cuerpo del dispositivo en por lo menos un 20 por ciento. En una realización particular, el diámetro exterior del tapón de contención excede el diámetro interior de la parte elástica del cuerpo del dispositivo en por lo menos un 25 por ciento.

En una realización, el diámetro exterior del tapón de contención excede el diámetro interior de la parte elástica del cuerpo del dispositivo en aproximadamente un 5 por ciento, y el diámetro interior de la parte elástica del cuerpo del dispositivo es de entre 2,1 y 2,2 mm (por ejemplo, 2,16 mm) y el diámetro exterior del tapón de contención está entre 2,2 y 2,3 mm (por ejemplo, 2,27 mm). El tapón de contención, en esta realización, tiene una longitud de aproximadamente 2,5 mm a aproximadamente 5 mm.

En otra realización, el diámetro exterior del tapón de contención excede el diámetro interior de la parte elástica del cuerpo permeable al agua en aproximadamente un 28 por ciento. Por ejemplo, en un caso, el diámetro interior de la parte elástica del cuerpo permeable al agua está entre 2,1 y 2,2 mm (por ejemplo, 2,16 mm), y el diámetro exterior del tapón de contención está entre 2,7 y 2,8 mm (por ejemplo, 2,77 mm). El tapón de contención, en esta realización, tiene una longitud de aproximadamente 2,5 mm o 5 mm de largo.

Los tapones de contención pueden tener cualquier longitud que sea adecuada para permitir la formación de microcanales entre el tapón de contención y la parte elástica del cuerpo del dispositivo. La superficie exterior del tapón de contención puede entrar en contacto con la superficie interior de la parte elástica del cuerpo del dispositivo a lo largo de toda la longitud del tapón de contención o sólo por una parte de la longitud del tapón de contención. Por ejemplo, la superficie exterior de un tapón de contención conformado como un cilindro puede entrar en contacto con la superficie interior de la abertura en la parte elástica del cuerpo permeable al agua a lo largo de toda la longitud del tapón de contención. Sin embargo, la superficie exterior de un tapón de contención que tiene una o más superficies en cuña, en ángulo o ahusadas, solo puede entrar en contacto con la superficie interior de la parte elástica del cuerpo permeable al agua a lo largo de una parte de la longitud total del tapón de contención como se muestra, por ejemplo, en las FIGS. 3 y 6.

En realizaciones, la longitud del tapón de contención puede ser de aproximadamente 2 mm a aproximadamente 10 mm, de aproximadamente 2 mm a aproximadamente 8 mm, de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 mm, o de aproximadamente 2,5 mm a aproximadamente 5 mm.

Generalmente, la superficie interior de la parte elástica del cuerpo permeable al agua y el tapón de contención pueden conformarse de tal manera que el tapón de contención y la parte elástica del cuerpo permeable al agua permanezcan en contacto entre sí durante el despliegue. En algunas realizaciones, como se muestra en la FIG. 3, puede usarse el adhesivo 70 para asegurar entre sí la parte elástica 54 del cuerpo permeable al agua 52 y el tapón de contención 56. Puede usarse una sola parte o una o más partes discretas de adhesivo siempre que la cantidad y la colocación del adhesivo no impacten de manera no deseable en la liberación del fármaco como se describe en la presente. En otras realizaciones, el tapón de contención puede asegurarse mecánicamente. Por ejemplo, puede usarse una abrazadera externa para asegurar entre sí la parte elástica del cuerpo permeable al agua y el tapón de contención. Puede usarse cualquier abrazadera adecuada siempre que no afecte indeseablemente a la tolerabilidad del dispositivo para el paciente o la liberación del fármaco como se describe en la presente. Cuando el tapón de contención está asegurado mecánicamente, con adhesivo, o ambos, puede ser necesario formar la parte elástica o el tapón de contención o ambos con un material más blando para asegurar la formación de microcanales.

Los tapones de contención pueden estar hechos de cualquier material biocompatible o combinación de materiales biocompatibles que permitan la liberación de fármaco del dispositivo como se describe en la presente. Por ejemplo, los tapones de contención pueden estar hechos de un polímero, como silicona o etilen vinil acetato, una cerámica, un adhesivo o una combinación de los mismos.

En ciertas realizaciones, los tapones de contención se recubren con un material para inhibir la unión no deseada entre la superficie interior de la parte elástica y el tapón de contención, como puede ocurrir con ciertos materiales poliméricos cuando el dispositivo ensamblado se esteriliza, por ejemplo, mediante irradiación gamma. Por ejemplo, los tapones de contención pueden ser de silicona y estar recubiertos con parileno, como parileno C.

La parte de estructura de retención

En una realización preferida, como se muestra en las FIGS. 3 y 4, el dispositivo de administración de fármacos 50 incluye una parte de estructura de retención 76. La parte de estructura de retención 76 está asociada con la parte de depósito de fármaco 78 y permite retener la parte del depósito de fármaco 78 en el cuerpo, como en la vejiga. La parte de estructura de retención 76 puede incluir un estructura de retención 74 que es deformable entre una forma relativamente expandida y una forma de perfil relativamente más bajo. Por ejemplo, la estructura de retención 74 puede asumir de manera natural la forma relativamente expandida, puede manipularse en la forma de perfil relativamente más bajo para su inserción en el cuerpo, y puede volver espontáneamente a la forma relativamente expandida tras la inserción en el cuerpo. La estructura de retención 74 en la forma relativamente expandida puede conformarse para ser retenida en una cavidad corporal, y la estructura de retención 74 en la forma de perfil relativamente más bajo puede conformarse para ser insertada en el cuerpo a través del canal de trabajo de un instrumento de despliegue como un catéter o cistoscopio. Para lograr tal resultado, la estructura de retención 74 puede tener un límite elástico, módulo y/o constante de resorte seleccionados para impedir que el dispositivo adopte la forma de perfil relativamente más bajo una vez desplegado. Tal configuración puede limitar o prevenir la expulsión accidental del dispositivo del cuerpo bajo las fuerzas esperadas. Por ejemplo, el dispositivo puede quedar retenido en la vejiga durante la micción o la contracción del músculo detrusor.

En una realización preferida, la estructura de retención 74 incluye o consiste de un alambre elástico. Por ejemplo, en la realización mostrada en las FIGS. 3 y 4, la estructura de retención 74 es un alambre elástico formado a partir de una aleación superelástica, como nitinol, y está rodeado por la pared 84 de la luz de la estructura de retención 80, que forma una funda protectora alrededor de la estructura de retención 74. La pared 84 puede formarse a partir de un material polimérico, como silicona. En algunas otras realizaciones, la estructura de retención puede ser un alambre elástico formado a partir de una aleación superelástica, como nitinol, que está cubierto con un recubrimiento de polímero como una funda de silicona y está unido a la parte del depósito de fármaco. En otras realizaciones más, el alambre elástico puede estar formado por un elastómero de módulo relativamente bajo.

En algunas realizaciones, la luz de la estructura de retención 80 puede incluir la estructura de retención 74 y un material de relleno, como un relleno de polímero. Un ejemplo de material de relleno es un adhesivo de silicona, como MED3-4213 de Nusil Technology LLC, aunque pueden usarse otros materiales de relleno. El material de relleno puede llenar total o parcialmente el vacío en la luz de la estructura de retención 80 alrededor de la estructura de retención 74. Por ejemplo, el material de relleno puede verterse en la luz de la estructura de retención 80 alrededor de la estructura de retención 74 y puede curarse en la misma. El material de relleno puede reducir la tendencia de la luz del depósito de fármaco 60 para estirarse a lo largo, retorcerse o rotar alrededor de la estructura de retención 74, mientras se mantiene la luz del depósito de fármaco 60 en una orientación seleccionada con referencia a la estructura de retención 74. Sin embargo, el material de relleno no es necesario y puede omitirse.

Cuando la estructura de retención 74 está en la forma relativamente expandida, como la forma enrollada mostrada en la FIG. 3A, el dispositivo 50 puede ocupar un espacio que tiene dimensiones adecuadas para impedir la expulsión de la vejiga. Cuando la estructura de retención está en la forma de perfil relativamente más bajo, como la forma alargada mostrada en la FIG. 8, el dispositivo 700 puede ocupar un espacio adecuado para la inserción en el cuerpo, como a través del canal de trabajo de un instrumento de despliegue 702. Las propiedades del alambre elástico hacen que el dispositivo funcione como un resorte, deformándose en respuesta a una carga de compresión pero volviendo espontáneamente a su forma inicial una vez que se quita la carga.

Un estructura de retención que asume una forma de pretzel puede ser relativamente resistente a las fuerzas de compresión. La forma de pretzel comprende esencialmente dos subcírculos, teniendo cada uno su propio arco más pequeño y compartiendo un arco común más grande. Cuando la forma de pretzel se comprime por primera vez, el arco más grande absorbe la mayor parte de la fuerza de compresión y comienza a deformarse, pero con la compresión continua, los arcos más pequeños se superponen y, posteriormente, los tres arcos resisten la fuerza de compresión. La resistencia a la compresión del dispositivo en su conjunto aumenta una vez que los dos subcírculos se superponen, impidiendo el colapso y la evacuación del dispositivo a medida que la vejiga se contrae durante la micción.

En las realizaciones en las que la estructura de retención comprende un material con memoria de forma, el material usado para formar la estructura puede "memorizar" y asumir espontáneamente la forma relativamente expandida tras la aplicación de calor al dispositivo, como cuando se expone a temperaturas corporales tras entrar en la vejiga.

La estructura de retención puede tener una forma que tenga una constante de resorte suficientemente alta para retener el dispositivo dentro de una cavidad corporal, como la vejiga. Puede usarse un material de alto módulo o un material de bajo módulo. Especialmente cuando se usa un material de bajo módulo, la estructura de retención puede tener un diámetro y/o forma que proporcione una constante de resorte sin la cual la estructura se deformaría significativamente bajo las fuerzas de la micción. Por ejemplo, la estructura de retención puede incluir uno o más devanados, bobinas, espirales o combinaciones de los mismos, diseñados específicamente para lograr una constante de resorte deseable como se describe en la Publicación de Solicitud de Estados Unidos 2009/0149833 de Cima et al.

La estructura de retención puede tener una estructura bidimensional que está sustancialmente confinada a un plano, una estructura tridimensional, como una estructura que ocupa el interior de un esferoide, o alguna combinación de las mismas.

Formulaciones de fármacos

El término "fármaco", como se usa en la presente, abarca cualquier ingrediente farmacéuticamente activo adecuado. El fármaco puede ser de molécula pequeña, macromolécula, biológico o metabolito, entre otras formas/tipos de ingredientes activos. El fármaco descrito en la presente incluye sus formas alternativas, como formas de sal, formas de ácido libre, formas de base libre e hidratos. El fármaco puede formularse con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Ejemplos no limitativos del fármaco incluyen gemcitabina, oxaliplatino y/u otro agente quimioterapéutico; trospio y/u otro agente antimuscarínico; y/o lidocaína y/u otro agente anestésico. En una realización, el primer compartimento puede cargarse con dos o más tipos de comprimidos de fármacos (por ejemplo, fármacos diferentes), de tal manera que pueda administrarse una combinación de fármacos.

En realizaciones, el fármaco es uno usado para tratar el dolor. Pueden usarse una variedad de agentes anestésicos, agentes analgésicos y combinaciones de los mismos. En una realización, el fármaco es un agente anestésico. El agente anestésico puede ser un análogo de la cocaína. El agente anestésico puede ser una aminoamida, un aminoéster o combinaciones de los mismos. Los ejemplos representativos de aminoamidas o anestésicos de clase amida incluyen articaína, bupivacaína, carticaína, cinchocaína, etidocaína, levobupivacaína, lidocaína, mepivacaína, prilocaína, ropivacaína y trimecaína. Los ejemplos representativos de aminoésteres o anestésicos de clase éster incluyen amilocalno, benzocaína, butacaína, cloroprocaína, cocaína, ciclometicaína, dimetocaína, hexilcaína, larocaína, meprilcaína, metabutoxicaína, ortocaína, piperocaína, procaína, proparacaína, propoxicaína, proximetacaína, risocaína y tetracaína. El fármaco también puede ser un compuesto antimuscarínico que muestre un efecto anestésico, como oxibutinina o propiverina. En realizaciones, el agente analgésico incluye un opioide. Los ejemplos representativos de agonistas opioides incluyen alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencil morfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromuro, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, di metiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isomedona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papavereturn, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptazina, promedol, propiram, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. Se contemplan otros fármacos opioides, como mu, kappa, delta y agonistas de los receptores opioides de nocicepción. Ejemplos representativos de otros agentes para el alivio del dolor adecuados incluyen agentes como alcohol salicílico, clorhidrato de fenazopiridina, acetaminofeno, ácido acetilsalicílico, flufenisal, ibuprofeno, indoprofeno; indometacina, naproxeno.

En ciertas realizaciones, el fármaco es uno usado para tratar afecciones inflamatorias como cistitis intersticial, cistitis por radiación, síndrome de vejiga dolorosa, prostatitis, uretritis, dolor posquirúrgico y cálculos renales. Los ejemplos no limitativos de fármacos para estas afecciones incluyen lidocaína, glicosaminoglicanos (por ejemplo, condroitín sulfato, sulodexido), pentosano polisulfato sódico (PPS), dimetilsulfóxido (DMSO), oxibutinina, mitomicina C, heparina, flavoxato, ketorolaco o una combinación de los mismos. Otros ejemplos no limitativos de fármacos que pueden usarse en el tratamiento de la CI incluyen antagonistas de anticuerpos monoclonales (MAB) del factor de crecimiento nervioso, como Tanezumab, y moduladores alfa-2-delta de los canales de calcio, como PD-299685 o gabepentina.

En ciertas realizaciones, el fármaco es uno usado para tratar la incontinencia, la frecuencia o la urgencia urinarias, incluyendo la incontinencia de urgencia y la incontinencia neurogénica, así como la trigonitis. Los fármacos que pueden usarse incluyen agentes anticolinérgicos, agentes antiespasmódicos, agentes antimuscarínicos, agonistas ^-2, adrenérgicos alfa, anticonvulsivos, inhibidores de la captación de noradrenalina, inhibidores de la captación de serotonina, bloqueadores de los canales de calcio, abridores de los canales de potasio y relajantes musculares. Los ejemplos representativos de fármacos adecuados para el tratamiento de la incontinencia incluyen oxibutinina, S-oxibutilina, emepronio, verapamilo, imipramina, flavoxato, atropina, propantelina, tolterodina, rociverina, clenbuterol, darifenacina, terodilina, trospio, hiosciamina, propiverina, desmopresina, vamicamida, bromuro de clidinio, diciclomina HCl, éster aminoalcohol de glicopirrolato, bromuro de ipratropio, bromuro de mepenzolato, bromuro de metscopolamina, bromhidrato de escopolamina, bromuro de iotropio, fumarato de fesoterodina, YM-46303 (Yamanouchi Co., Japón), lanperisona (Nippon Kayaku Co., Japón), inaperisona, NS-21 (Nippon Shinyaku Orion, Formenti, Japón/Italia), NC-1800 (Nippon Chemiphar Co., Japón), Z D-6169 (Zeneca Co., Reino Unido) y yoduro de estilonio

En ciertas realizaciones, el fármaco es uno usado para tratar el cáncer del tracto urinario, como el cáncer de vejiga y el cáncer de próstata. Los fármacos que pueden usarse incluyen agentes antiproliferativos, agentes citotóxicos, agentes quimioterapéuticos o una combinación de los mismos. Ejemplos representativos de fármacos que pueden ser adecuados para el tratamiento del cáncer del tracto urinario incluyen vacuna de Bacillus Calmette Guerin (BCG), cisplatino, doxorrubicina, valrubicina, gemcitabina, complejo de ADN y pared celular micobacteriana (MCC), metotrexato, vinblastina, tiotepa, mitomicina, fluorouracilo, leuprolida, dietilestilbestrol, estramustina, acetato de megestrol, ciproterona, flutamida, moduladores del receptor de estrógeno (es decir, un SERM, como tamoxifeno), toxinas botulínicas y ciclofosfamida. El fármaco puede ser biológico y puede comprender un anticuerpo monoclonal, un inhibidor de TNF, una antileucina o similares. El fármaco también puede ser un inmunomodulador, como un agonista de TLR, incluyendo imiquimod u otro agonista de TLR7. El fármaco también puede ser un inhibidor de la quinasa, como un inhibidor de la tirosina quinasa selectivo del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3), un inhibidor de la fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K) o un inhibidor de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), entre otros o combinaciones de los mismos. Otros ejemplos incluyen celecoxib, erolotinib, gefitinib, paclitaxel, polifenón E, valrubicina, neocarzinostatina, apaziquona, Belinostat, mebutato de Ingenol, urocidina (MCC), Proxinium (VB 4845), BC 819 (BioCancell Therapeutics, hemocianina de lapa californina, LOR 2040 (Lorus Therapeutics), ácido urocánico, OGX 427 (OncoGenex) y SCH 721015 (Schering-Plough). Otros tratamientos del cáncer intravesical incluyen moléculas pequeñas, como apaziquona, adriamicina, AD-32, doxorrubicina, docetaxel, epirrubicina, gemcitabina, HTI-286 (análogo de hemiasterlina), idarrubicina, ácido ylinolénico, mitozantrona, meglumina y tiotepa; moléculas grandes como macrófagos activados, células T activadas, EGF-dextrano, HPC-doxorrubicina, iL-12, IFNa2b, IFN-y, a-lactoalbúmina, adenovector p53, TNFa; combinaciones, como Epirubicina+BCG, IFN+Farmarubicina, Doxorrubicina+5-FU (oral), BCG+IFN y toxina pertussis+cistectomía; células activadas, como macrófagos y células T; infusiones intravesicales como IL-2 y Doxorrubicina; quimiosensibilizadores como BCG+antifirinolíticos (ácido parametilbenzoico o ácido aminocaproico) y Doxorrubicina+verapimil; agentes de diagnóstico/imagenología como hexilaminolevulinato, ácido 5-aminolevulínico, yododexiuridina, HMFG1 Mab+Tc99m; y agentes para la gestión de la toxicidad local, como Formaline (cistitis hemorrágica).

En ciertas realizaciones, el fármaco es uno usado para tratar infecciones que afectan a la vejiga, la próstata y la uretra. Pueden administrarse antibióticos, antibacterianos, antifúngicos, antiprotozoarios, antisépticos, antivirales y otros agentes antiinfecciosos para el tratamiento de tales infecciones. Ejemplos representativos de fármacos para el tratamiento de infecciones incluyen mitomicina, ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, metanamina, nitrofurantoína, ampicilina, amoxicilina, nafcilina, trimetoprim, sulfonamidas trimetoprimsulfametoxazol, eritromicina, doxicilina, metronidazol, tetraciclina, kanamicina, penicilinas, cefalosporinas y aminoglucósidos

En ciertas realizaciones, el fármaco es uno usado para tratar la fibrosis de un sitio genitourinario, como la vejiga o el útero. Ejemplos representativos de fármacos para el tratamiento de fibromas incluyen pentoxfilina (análogo de xantina), antiTNF, agentes antiTGF, análogos de GnRH, progestinas exógenas, antiprogestinas, moduladores selectivos del receptor de estrógenos, danazol y AINE.

En ciertas realizaciones, el fármaco es uno usado para tratar la vejiga neurogénica. Los ejemplos representativos de tales fármacos incluyen analgésicos o anestésicos como lidocaína, bupivacaína, mepivacaína, prilocalne, articaína y ropivacaína; anticolinérgicos; antimuscarínicos como oxibutinina o propiverina; un vainilloide, como capsaicina o resiniferatoxina; antimuscarínicos como los que actúan sobre el receptor de acetilcolina muscarínico M3 (mAChR); antiespasmódicos incluyendo agonistas de GABA^bcomo baclofeno; toxinas botulínicas; capsaicinas; antagonistas a-adrenérgicos; anticonvulsivos; inhibidores de la recaptación de serotonina como amitriptilina; y antagonistas del factor de crecimiento nervioso. En varias realizaciones, el fármaco puede ser uno que actúe sobre las aferentes de la vejiga o uno que actúe sobre la transmisión colinérgica eferente, como se describe en Reitz et al., Spinal Cord 42:267-72 (2004).

En ciertas realizaciones, el fármaco es uno usado para tratar la incontinencia debida a hiperactividad neurológica del detrusor y/o detrusor de baja distensibilidad. Ejemplos de estos tipos de fármacos incluyen fármacos relajantes de la vejiga (por ejemplo, oxibutinina (agente antimuscarínico con una actividad relajante muscular pronunciada y actividad anestésica local), propiverina, impratroprio, tiotropio, trospio, terodilina, tolterodina, propantelina, oxifenciclimina, flavoxato y antidepresivos tricíclicos; fármacos para bloquear los nervios que inervan la vejiga y la uretra (por ejemplo, vainilloides (capsaicina, resiniferatoxina), toxina botulínica-A); o fármacos que modulan la fuerza de contracción del detrusor, reflejo de micción, disinergia del esfínter detrusor (por ejemplo, agonistas de GABAb (baclofeno), benzodiazapinas). En otra realización, el fármaco se selecciona entre los conocidos para el tratamiento de la incontinencia debida a una deficiencia neurológica del esfínter. Ejemplos de estos fármacos incluyen agonistas a-adrenérgicos, estrógenos, agonistas p-adrenérgicos, antidepresivos tricíclicos (imipramina, amitriptilina). En otra realización más, el fármaco se selecciona de aquellos que se sabe que facilitan el vaciado de la vejiga (por ejemplo, antagonistas a-adrenérgicos (fentolamitia) o colinérgicos). En otra realización más, el fármaco se selecciona entre fármacos anticolinérgicos (por ejemplo, diciclomina), bloqueadores de los canales de calcio (por ejemplo, verapamilo), alcaloides de tropano (por ejemplo, atropina, escopolamina), nociceptina/orfanina FQ y betanecol (por ejemplo, agonista muscarínico M3, éster de colina).

En algunas realizaciones, puede disponerse un agente que aumenta la presión osmótica en el cuerpo permeable al agua o incluirse en la formulación del fármaco o, en algunas realizaciones, el propio fármaco puede actuar como un agente osmótico. Por ejemplo, el fármaco y el agente osmótico pueden mezclarse homogéneamente o comprimirse en comprimidos. Como otro ejemplo, puede disponerse un comprimido de fármaco cerca de un tapón de contención, y puede disponerse un agente osmótico junto al comprimido de fármaco. Los ejemplos no limitativos de agentes osmóticos incluyen urea, ácido cítrico, ácido L-tartárico, lactosa-fructosa, dextrosa-fructosa, sacarosafructosa, manitol-fructosa, cloruro de sodio, fructosa, lactosa-sacarosa, cloruro de potasio, lactosa-dextrosa, manitoldextrosa, dextrosa-sacarosa, manitol-sacarosa, sacarosa, manitol-lactosa, dextrosa, sulfato de potasio, manitol, fosfato de sodio tribase-12H2Ü, fosfato de sodio dibásico7H2O, fosfato de sodio dibásico anhidro y fosfato de sodio monobásico-H²Ü.

Uso y aplicaciones del dispositivo

El dispositivo puede desplegarse en una cavidad o luz corporal, y posteriormente puede liberar uno o más fármacos para el tratamiento de una o más afecciones, localmente a uno o más tejidos en el sitio de despliegue y/o regionalmente a otros tejidos distales del sitio de despliegue. La liberación puede controlarse durante un período prolongado. Posteriormente, el dispositivo puede retirarse, reabsorberse, excretarse o alguna combinación de los mismos.

En un ejemplo, el dispositivo se inserta en el cuerpo pasando el dispositivo de administración de fármacos a través de un instrumento de despliegue y liberando el dispositivo del instrumento de despliegue en el cuerpo. En los casos en los que el dispositivo se despliega en una cavidad corporal como la vejiga, el dispositivo asume una forma de retención, como una forma de perfil expandido o más alto, una vez que el dispositivo emerge del instrumento de despliegue en la cavidad. Un ejemplo se ilustra en la FIG. 7, que muestra el dispositivo 700 asumiendo una forma de retención a medida que el dispositivo sale de un instrumento de despliegue 702. El instrumento de despliegue 702 puede ser cualquier dispositivo de luz adecuado como un catéter, catéter uretral o cistoscopio. El instrumento de despliegue 702 puede ser un dispositivo disponible comercialmente o un dispositivo especialmente adaptado para los presentes dispositivos de administración de fármacos, por ejemplo, como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos 2011/0202036 de Boyko et al.

Una vez insertado en el cuerpo, el dispositivo libera el fármaco de manera controlada. El dispositivo puede proporcionar una liberación prolongada, continua, intermitente o periódica de una cantidad deseada de fármaco durante un período de tiempo predeterminado deseado. En realizaciones, el dispositivo puede administrar la dosis deseada de fármaco durante un período prolongado, como 12 horas, 24 horas, 5 días, 7 días, 10 días, 14 días o 20, 25, 30, 45, 60 o 90 días, o más. En una realización preferida, el dispositivo es un dispositivo de administración de fármacos intravesical, que libera una cantidad terapéutica de un fármaco de manera continua en la orina en la vejiga durante un período de tratamiento seleccionado que varía de 7 días a 60 días, por ejemplo, de 14 días a 30 días. La tasa de administración y la dosificación del fármaco pueden seleccionarse dependiendo del fármaco que se esté administrando y de la enfermedad o afección que se esté tratando.

En realizaciones en las que el dispositivo comprende un fármaco en forma sólida, la elución del fármaco del dispositivo se produce tras la disolución del fármaco dentro del dispositivo. El fluido corporal entra en el dispositivo, entra en contacto con el fármaco y solubiliza el fármaco, y posteriormente el fármaco disuelto sale del dispositivo a través de los microcanales descritos en la presente. Por ejemplo, el fármaco puede solubilizarse tras entrar en contacto con la orina en los casos en los que el dispositivo se despliega en la vejiga.

Posteriormente, el dispositivo puede recuperarse del cuerpo, como en los casos en los que el dispositivo no es reabsorbible, no puede plegarse o necesita ser extraído de otro modo.

El dispositivo también puede configurarse para ser total o parcialmente bioreabsorbible, de tal manera que la recuperación sea innecesaria. En un caso, el dispositivo se reabsorbe o se degrada lo suficiente como para que pueda ser expulsado de la vejiga durante la micción. En algunas realizaciones, el dispositivo incluye enlaces biodegradables de tal manera que el dispositivo pueda colapsar en una forma que permita el paso a través de la uretra durante la micción, como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 8.690.840 de Lee et al. Es posible que el dispositivo no se recupere ni se reabsorba hasta que se haya liberado algo de fármaco, o preferiblemente la mayor parte o todo el fármaco.

La FIG. 8 ilustra el despliegue de un dispositivo 800 en la vejiga, en donde se muestra la anatomía masculina humana adulta a modo de ejemplo. Puede insertarse un instrumento de despliegue 802 a través de la uretra hasta la vejiga, y el dispositivo 800 puede pasarse a través del instrumento de despliegue 802, impulsado por un estilete y/o un flujo de lubricante u otro fluido, por ejemplo, hasta que el dispositivo 800 salga en la vejiga. Por tanto, el dispositivo se despliega en la vejiga de un paciente humano masculino o femenino con necesidad de tratamiento.

El dispositivo puede desplegarse en la vejiga de un paciente en un procedimiento independiente o junto con otro procedimiento o cirugía urológica o de otro tipo ya sea antes, durante o después del otro procedimiento. El dispositivo puede liberar uno o más fármacos que se administran a tejidos locales y/o regionales para terapia o profilaxis, ya sea perioperatoriamente, posoperatoriamente o ambos.

En una realización, el dispositivo de administración de fármacos, con una carga útil de fármacos autocontenida, se despliega completamente dentro de la vejiga para proporcionar una administración sostenida de por lo menos un fármaco a la vejiga en una cantidad que sea terapéuticamente eficaz para el tejido objetivo con necesidad de tratamiento. Puede ser la propia vejiga o regionalmente próximo a la vejiga. Tal administración regional puede proporcionar una alternativa a la administración sistémica, que puede conllevar efectos secundarios indeseables o dar como resultado una biodisponibilidad insuficiente del fármaco. Después del despliegue in vivo del dispositivo, por lo menos una parte de la carga útil de fármaco se libera del dispositivo de manera sustancialmente continua durante un período prolongado, al urotelio y posiblemente a los tejidos cercanos, en una cantidad eficaz para proporcionar tratamiento o mejorar la función de la vejiga. en el paciente. En una realización preferida, el dispositivo reside en la vejiga liberando el fármaco durante un periodo predeterminado, como dos semanas, tres semanas, cuatro semanas, un mes o más.

En tales casos, el dispositivo puede usarse para tratar cistitis intersticial, cistitis por radiación, dolor pélvico, síndrome de vejiga hiperactiva, cáncer de vejiga, vejiga neurogénica, disfunción neuropática o no neuropática de la vejiga-esfínter, infección, dolor posquirúrgico u otras enfermedades, trastornos y afecciones tratados con medicamentos administrados a la vejiga. El dispositivo puede administrar fármacos que mejoran la función de la vejiga como la capacidad de la vejiga, la distensibilidad y/o la frecuencia de las contracciones desinhibidas, que reducen el dolor y la incomodidad en la vejiga u otras áreas cercanas, o que tienen otros efectos o combinaciones de los mismos. El dispositivo desplegado en la vejiga también puede administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más fármacos a otros sitios genitourinarios dentro del cuerpo como otras localizaciones dentro de los sistemas urológico o reproductivo del cuerpo, incluyendo uno o ambos riñones, la uretra, uno o ambos uréteres, el pene, los testículos, una o ambas vesículas seminales, uno o ambos conductos deferentes, uno o ambos conductos eyaculatorios, la próstata, la vagina, el útero, uno o ambos ovarios, o una o ambas trompas de Falopio, entre otros o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, el dispositivo de administración de fármacos intravesical puede usarse en el tratamiento de cálculos renales o fibrosis, disfunción eréctil, entre otras enfermedades, trastornos y afecciones.

En una realización, el dispositivo de administración de fármacos intravesical se despliega en una vejiga para administrar localmente lidocaína u otro agente anestésico para la gestión del dolor que surge de cualquier fuente, como una enfermedad o trastorno en los tejidos genitourinarios, o dolor derivado de cualquier procedimiento de la vejiga como cirugía, cateterismo, ablación, implantación de dispositivos médicos, extracción de piedras u objetos extraños, entre otros.

En realizaciones, el dispositivo de administración de fármacos se esteriliza, como después de fabricar/ensamblar el dispositivo y antes de que el dispositivo se despliegue en el paciente. En algunos casos, el dispositivo puede esterilizarse después de envasar el dispositivo, por ejemplo sometiendo el paquete a irradiación gamma, irradiación con haz de electrones, o gas de óxido de etileno. Aunque la irradiación gamma puede afectar al rendimiento de ciertos aspectos de los dispositivos de administración de fármacos, pueden elegirse materiales y configuraciones, como se explica en la presente, para eliminar o neutralizar sustancialmente cualquier efecto adverso.

En un ejemplo, un método para administrar un fármaco a un paciente incluye insertar cualquiera de los dispositivos de administración de fármacos descritos en la presente en una luz o cavidad corporal de un paciente; y permitir el influjo de agua al depósito para desarrollar una presión en el depósito efectiva para hacer que el fármaco fluya desde el depósito a través de cualquier orificio pasante preformado presente en el cuerpo del dispositivo y a través de uno o más microcanales formados entre el tapón de contención y la parte elástica del cuerpo del dispositivo desde (i) el depósito de fármaco y por lo menos un puerto de liberación preformado o (ii) el depósito de fármaco y una abertura en el extremo del dispositivo, y fuera del dispositivo y dentro de la luz o cavidad corporal. En ciertos ejemplos, la cavidad corporal es la vejiga del paciente.

En algunos ejemplos particulares, se administra localmente trospio en la vejiga de un paciente para el tratamiento de la hiperactividad neurogénica del detrusor (NDO) resultante de una lesión de la médula espinal (SCI). En algunas realizaciones, el paciente es uno a quien se le ha diagnosticado SCI suprasacra traumática o no traumática durante más de 6 meses y un historial documentado de NDO. Tal paciente también puede necesitar usar un catéter intravesical (no permanente) para vaciar su vejiga. En algunos de estos ejemplos, la administración local del trospio en la vejiga urinaria del paciente se logra usando uno de los sistemas de administración de fármacos descritos en la presente. En algunos ejemplos particulares, el dispositivo (que contiene una carga útil de trospio, por ejemplo, comprimidos que contienen cloruro de trospio) se coloca en la vejiga a través de un insertador y luego se extrae el dispositivo de 30 a 60 días después, como 42 días después. El dispositivo libera el trospio gradual y continuamente durante el tiempo de permanencia. En algunos de estos ejemplos, el dispositivo libera trospio a una tasa media diaria de aproximadamente 2 mg/día a aproximadamente 30 mg/día, por ejemplo, de aproximadamente 5 mg/día a aproximadamente 25 mg/día, como de aproximadamente 5 mg/día a aproximadamente 15 mg/día, o aproximadamente 10 mg/día, durante el período de tratamiento, por ejemplo, durante un tiempo de permanencia de 42 días. En algunos otros ejemplos, el trospio puede administrarse localmente en la vejiga urinaria mediante otros sistemas de administración conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2015/0182516 de Giesing.

En algunos ejemplos particulares, el trospio se administra localmente en la vejiga de un paciente para el tratamiento de la vejiga hiperactiva idiopática (iOAB) y la incontinencia urinaria. En algunos ejemplos, el paciente es uno a quien se le han diagnosticado síntomas de OAB (frecuencia/urgencia) con incontinencia urinaria de urgencia o incontinencia urinaria mixta con un componente de urgencia predominante durante por lo menos 6 meses. En algunos de estos ejemplos, la administración local del trospio en la vejiga urinaria del paciente se logra usando uno de los sistemas de administración de fármacos descritos en la presente. En algunos ejemplos particulares, el dispositivo (que contiene una carga útil de trospio, por ejemplo, comprimidos que comprenden cloruro de trospio) se coloca en la vejiga a través de un insertador y luego el dispositivo se retira de 30 a 60 días después, como 42 días después. El dispositivo libera el trospio gradual y continuamente durante el tiempo de permanencia. En algunos de estos ejemplos, el dispositivo libera trospio a una tasa media diaria de aproximadamente 2 mg/día a aproximadamente 30 mg/día, por ejemplo, de aproximadamente 5 mg/día a aproximadamente 25 mg/día, como de aproximadamente 5 mg/día a aproximadamente 15 mg/día, o aproximadamente 10 mg/día, durante el período de tratamiento, por ejemplo, durante un tiempo de permanencia de 42 días. En algunos otros ejemplos, el trospio puede administrarse localmente en la vejiga urinaria mediante otros sistemas de administración conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N°. 2015/0182516 de Giesing.

La presente invención puede entenderse adicionalmente mejor con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos.

Ejemplo 1

Se fabricaron prototipos de dispositivos que tenían un orificio central perforado por láser y se cargaron con comprimidos de cloruro de trospio. Un conjunto de dispositivos incluía dos orificios espaciadores (es decir, tapones que tienen orificios longitudinales formados en los mismos) en cada extremo, el segundo conjunto de dispositivos teniendo dos tapones de contención en los extremos. Las ilustraciones de los prototipos se muestran en las FIGS.

11 y 12. El dispositivo de la FIG. 11 tiene tres aperturas de liberación de fármaco: dos en los extremos opuestos y una en la pared lateral. El dispositivo tenía un diámetro interior de la luz del depósito de fármaco de 2,64 mm y un espesor de pared de 0,2 mm. La pared tenía un durómetro de 50A. El dispositivo de la FIG. 12 tiene una apertura de liberación más dos extremos opuestos capaces de proporcionar liberación con suficiente presión osmótica para formar microcanales. El dispositivo tenía un diámetro interior de la luz del depósito de fármaco de 2,64 mm y un espesor de pared de 0,2 mm. La pared tenía un durómetro de 50A.

Los dispositivos se colocaron en recipientes con agua desionizada y se midió la cantidad de cloruro de trospio liberado a lo largo del tiempo. Los resultados de las pruebas in vitro (cinco para cada diseño de prototipo) se muestran en los gráficos de las FIGS. 11 y 12. Como puede verse, los tapones de contención logran un perfil de liberación consistente y reproducible, en comparación con el perfil de liberación menos reproducible del dispositivo con orificio espaciador. La diferencia observada entre los dos sistemas no era predecible.

Ejemplo 2

El dispositivo ilustrado en la FIG. 3 se fabricó de la siguiente manera. El dispositivo era un tubo de silicona de doble luz con un orificio mecanizado por láser, tapones de elastómero de silicona recubiertos de parileno C para contener el fármaco y para formar una válvula unidireccional en cada extremo del compartimento del fármaco en la luz del fármaco, y adhesivo de silicona blanco en la luz grande para mantener los tapones en su sitio, una forma de alambre de nitinol superelástico preformado alojado en la luz de la estructura de retención y los extremos de la luz de retención sellados con adhesivo de silicona translúcido. El fármaco se formó como comprimidos que contenían cloruro de trospio (ingrediente activo farmacéutico), povidona (polivinilpirrolidona (PVP)) K29/32 (un excipiente de agente aglutinante) y polietilenglicol 8000 (un excipiente lubricante). Cada dispositivo contenía 850 mg de cloruro de trospio. El dispositivo es de tamaño pequeño (menos de 5 cm en el eje largo), flexible y contorneado, para minimizar la posible irritación e inflamación. La luz del depósito de fármaco tenía un diámetro interior de 2,64 mm y un espesor de pared de 0,41 mm. El alambre de nitinol tenía un espesor de 0,279 mm.

El cuerpo del dispositivo sirve como una bomba osmótica y proporciona una liberación controlada pasiva del fármaco cuando se llena con fármaco, mientras que la forma de alambre de nitinol proporciona retención de la vejiga del sistema durante un período de tratamiento mientras el sistema permanece en movimiento libre en la vejiga. El dispositivo, como bomba osmótica, administra el agente terapéutico a una tasa controlada por ósmosis. La pared del tubo de silicona que aloja los mini-comprimidos de trospio actúa como una membrana semipermeable, y el espesor de la pared puede modular el flujo de agua en el sistema y eventualmente controlar la tasa de liberación del fármaco. Hay múltiples canales de liberación de fármacos en el sistema; uno en el medio del sistema y los otros en los extremos. La tasa de administración del fármaco es controlada por la permeabilidad al agua de una membrana semipermeable y las propiedades osmóticas del agente terapéutico y osmótico en la luz. El cloruro de trospio tiene una alta solubilidad en agua y es su propio agente osmótico; no se incluye ningún agente osmótico adicional. Este dispositivo en particular fue diseñado para administrar cloruro de trospio a una tasa de aproximadamente 10 mg/día.

El sistema se colocó en agua desionizada a 37° C y se determinó la tasa de liberación del trospio. Los resultados in vitro (media ± DE, n = 3) se muestran en la FIG. 13. Como puede verse, la tasa de liberación diaria media fue de aproximadamente 10 mg/ml. Por tanto, se determinó que el sistema puede adaptarse para proporcionar un perfil de liberación diario deseado de cloruro de trospio.

Ejemplo 3

Se fabricaron dispositivos intravesicales de liberación de trospio para la caracterización de la liberación in vitro, de acuerdo con los parámetros de la Tabla 1. Los dispositivos se fabricaron usando uno de dos tipos de piezas de carcasa de silicona. Un tipo (RW) incluía un tubo anular que tenía un espesor de pared de 0,2 mm que delimitaba la luz del depósito de fármaco y tenía un durómetro de 50A. El otro tipo (TW) incluía un tubo anular que tenía un espesor de pared de 0,4 mm que delimitaba la luz del depósito de fármaco y tenía un durómetro de 35A. Ambos tipos de piezas de silicona tenían un diámetro interior de luz del depósito de fármaco de 2,64 mm. Todos los dispositivos tenían un orificio perforado con láser de 150 gm de diámetro, que estaba aproximadamente centrado en la pared lateral de la pieza de silicona. Los sistemas se ensamblaron usando tapones de diferentes longitudes. Los sistemas contenían dos tapones, uno en cada extremo, o un tapón con un espaciador en el otro extremo del sistema que sella ese extremo del depósito (es decir, de tal manera que no puedan formarse microcanales en ese extremo). La luz del depósito de fármaco de cada sistema se llenó con aproximadamente 996 mg de comprimidos de cloruro de trospio, con una composición de 95% de gránulos de cloruro de trospio-polivinilpirrolidona (PVP) con una proporción de 97:3 (porcentaje p/p) y 5% de poliglicol 8000 PF (PEG 8 k) en masa. El cloruro de trospio actuó tanto como agente activo como agente osmótico para impulsar el mecanismo de liberación de fármaco osmótico. Se usaron un total de 42 sistemas de dispositivos para esta caracterización de la estabilidad in vitro. Se irradiaron todos los sistemas.

Para los sistemas RW, se observó una cinética de liberación de trospio de primer orden después de tasas de liberación máximas iniciales de aproximadamente 18 a 24 mg/día por el día 7. Los sistemas TW tuvieron una tasa de liberación máxima inicial entre 10 y 15 mg/día con tasas de liberación constantes de 10 a 14 mg/día durante los siguientes 35 días. Los sistemas RW mostraron una liberación acumulativa más alta que los sistemas TW, pero el número de tapones presentes en los sistemas y la longitud de los tapones no tuvieron ningún efecto sobre las tasas de liberación de los sistemas.

Todas las unidades irradiadas se usaron para pruebas de liberación in vitro. Cada unidad se colocó en un frasco de vidrio lleno con 300,00 /- 0,05 g de agua desionizada desgasificada y se puso en una cámara ambiental mantenida a 37° C. Se tomaron muestras de cada frasco en puntos temporales predeterminados (T = 1, 2, 4, 7, 10, 14, 21, 28, 35 y 42 días). En cada punto temporal, los frascos de liberación se invirtieron 15 veces y se tomó una muestra de 1 ml y se reemplazó con 1 ml de medio de liberación nuevo. En los días 14 y 28, el medio de liberación se reemplazó por completo. Las muestras puntos temporales de trospio se analizaron usando cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) operada por MassLynx.

La tasa de liberación de cloruro de trospio (mg/día) en un punto temporal dado T (i) se estimó usando un método de diferencia hacia atrás de acuerdo con la Ecuación 1:

Tasa de liberación en T(i) (mg FBE/día) =

(gc i)

T(i) - T ( i- i ) v ' ’

donde M(i) y M(i-1) son la cantidad acumulativa liberada en el punto temporal actual T(i) y el punto temporal anterior T(i-1), respectivamente. La cantidad acumulativa de datos de trospio liberado vistos en la FIG. 22 se usó para crear los perfiles de liberación de cloruro de trospio que se ven en FIGS. 18 a 21. La carga de fármaco inicial se usó para estimar la cantidad porcentual de trospio liberado que puede verse en la FIG. 23. El porcentaje acumulativo medio de trospio liberado para cada tipo de configuración puede verse en la Tabla 2 a continuación.

Sistemas RW y TW con dos tapones (ver FIG. 18). Se observó una cinética de liberación de trospio de primer orden después de una tasa de liberación inicial de aproximadamente 18 a 20 mg/día aproximadamente a los 7 días desde que comenzó el experimento de liberación para sistemas RW con diferentes longitudes de tapón de 5, 8 y 16 mm. Después de 7 días, se observó una disminución constante en las tasas de liberación de los sistemas RW. Al final del experimento de 42 días, la tasa de liberación promedió de 5 a 6 mg/día. Se observó que la tasa de liberación inicial para los sistemas TW era de aproximadamente 12 a 13 mg/día. Después de los primeros 10 días, las tasas de liberación se mantuvieron aproximadamente constantes en alrededor de 11 a 13 mg/día durante los primeros 35 días. Después de los primeros 35 días, se observó una cinética de liberación de trospio de primer orden. Al final del experimento de 42 días, las tasas de liberación promediaron de 8 a 9 mg/día. No se produjo ningún cambio en la tasa de liberación con un cambio en la longitud del tapón. Todos los sistemas RW con tapones de 5, 8, o 16 mm de longitud mostraron los mismos perfiles de liberación, y todos los sistemas TW con tapones de 5, 8, o 16 mm de longitud mostraron los mismos perfiles de liberación.

Sistema con un tapón y un espaciador (ver FIG. 19). Se observaron cinéticas de liberación de trospio de primer orden después de una tasa de liberación inicial de aproximadamente 20 a 23 mg/día aproximadamente a los 7 días desde que comenzó el experimento de liberación para sistemas RW con diferentes longitudes de tapón de 5, 8 y 16 mm. Después de 7 días, se observó una disminución constante en las tasas de liberación de los sistemas RW. Al final del experimento de 42 días, la tasa de liberación promedió de 5 a 6 mg/día. Se observó que la tasa de liberación inicial para los sistemas TW era de aproximadamente 13 a 15 mg/día. Después de los primeros 10 días, las tasas de liberación permanecieron aproximadamente constantes en aproximadamente de 10 a 13 mg/día durante los primeros 35 días. Después de los primeros 35 días, se observó una cinética de liberación de trospio de primer orden. Al final del experimento de 42 días, las tasas de liberación promediaron de 8 a 9 mg/día. No se produjo ningún cambio en la tasa de liberación con un cambio en la longitud del tapón. Todos los sistemas RW con tapones de 5, 8, o 16 mm de longitud mostraron los mismos perfiles de liberación, y todos los sistemas TW con tapones de 5, 8, o 16 mm de longitud mostraron los mismos perfiles de liberación.

Sistema con un tapón y un espaciador en comparación con los sistemas de dos tapones (ver la FIG. 20). Todos los sistemas RW con longitudes de tapón de 5, 8 o 16 mm mostraron los mismos perfiles de liberación, y todos los sistemas TW con longitudes de tapón de 5, 8 o 16 mm mostraron los mismos perfiles de liberación. Además, los sistemas RW y TW no mostraron cambios en la tasa de liberación al comparar los sistemas de un tapón con los sistemas de dos tapones de 8 mm de un lote probado en minicerdos. Tanto el cambio en la longitud del tapón como el número de tapones presentes no cambiaron la tasa de liberación de los sistemas de cloruro de trospio.

Sistemas con tapones de 8 mm (ver la FIG. 21). Se observaron cinéticas de liberación de trospio de primer orden después de una tasa de liberación inicial de aproximadamente 19 a 24 mg/día aproximadamente a los 7 días desde que comenzó el experimento de liberación para sistemas RW con diferentes cantidades de tapones de 8 mm de longitud. Después de 7 días, se observó una disminución constante en las tasas de liberación de los sistemas RW. Al final del experimento de 42 días, la tasa de liberación promedió de 5 a 6 mg/día. Se observó que la tasa de liberación inicial para los sistemas TW era de aproximadamente de a 13 mg/día. Después de los primeros 10 días, las tasas de liberación permanecieron aproximadamente constantes en de aproximadamente 10 a 14 mg/día durante los primeros 35 días. Después de los primeros 35 días, se observó una cinética de liberación de trospio de primer orden. Al final del experimento de 42 días, las tasas de liberación promediaron de 8 a 10 mg/día. No se produjo ningún cambio en la tasa de liberación con un cambio en el número de tapones que contenía cada sistema que tenían de 8 mm de longitud. Todos los sistemas RW con tapones de 8 mm de longitud mostraron los mismos perfiles de liberación cuando había uno o dos tapones en el sistema, y todos los sistemas TW con tapones de 8 mm de longitud mostraron los mismos perfiles de liberación cuando había uno o dos tapones en el sistema.

En conclusión, se construyeron dispositivos de liberación de trospio osmótico ensamblados con un espesor de pared de 0,2 mm (RW) y un espesor de pared de 0,4 mm (TW) cargados con aproximadamente 917 mg de cloruro de trospio y se realizó un experimento de liberación in vitro en agua DI a 37° C como medio de liberación. Para los sistemas RW, se observaron cinéticas de liberación de trospio de primer orden después de una tasa de liberación inicial de aproximadamente 18 a 24 mg/día aproximadamente 7 días después del comienzo del experimento de liberación. La tasa de liberación inicial para los sistemas TW fue de aproximadamente 10 a 15 mg/día. Para los sistemas TW, la tasa de liberación se mantuvo aproximadamente constante en de aproximadamente 10 a 14 mg/día durante los primeros 28 días. Después de los primeros 35 días, se observó una cinética de liberación de trospio de primer orden. Por lo tanto, los sistemas RW tenían una tasa de liberación máxima inicial alta y una liberación acumulativa más alta de la carga total de fármaco al final del experimento. Los sistemas TW tuvieron una tasa de liberación más constante durante los primeros 35 días y una liberación acumulativa más baja de la carga total de fármaco. No hubo cambios en los perfiles de tasa de liberación con un cambio en el número de tapones presentes o la longitud de los tapones. Todos los sistemas RW mostraron aproximadamente la misma tasa de liberación, liberación acumulativa y liberación porcentual. Todos los sistemas TW mostraron aproximadamente la misma tasa de liberación, liberación acumulativa y liberación porcentual.

Ejemplo 4

Se fabricaron dispositivos intravesicales de liberación de trospio con aberturas de liberación de fármaco para pruebas de liberación in vitro. Se usaron tubos de silicona de doble luz para construir los sistemas. La luz pequeña contenía una forma de alambre de forma bi-ovalada y la luz grande se llenó con minicomprimidos de trospio que tenían una composición (porcentaje p/p) de cloruro de trospio al 92 por ciento, PVP al 3 por ciento y PEG 8K al 5 por ciento. La cantidad de cloruro de trospio cargada en cada sistema fue aproximadamente de 910 a 920 mg.

Configuración de cuatro orificios perforados. Las FIGS. 9A-9B muestran una configuración en la que están presentes cuatro orificios perforados, dos orificios perforados en la pared lateral de la carcasa cerca de cada extremo del núcleo del fármaco. Los orificios se colocaron sobre tapones de contención de silicona revestidos con parileno C con una longitud de 5 mm y un diámetro exterior (OD) de 2,77 mm. Se usó adhesivo de silicona detrás de los tapones de contención para fijar los tapones de contención en su sitio y el adhesivo selló los extremos de la luz. Se insertó una forma de alambre de forma bi-ovalada en la luz pequeña del tubo, y se aplicó adhesivo de silicona en la luz pequeña para fijar la forma de alambre en su sitio y se dejó curar durante aproximadamente 24 horas, después de lo cual los extremos se recortaron a 5 mm desde el extremo de los tapones de contención. Los tapones de contención de silicona estaban sobredimensionados; el diámetro interior del tubo de silicona era de 2,64 mm mientras que el diámetro exterior de los tapones de contención de silicona era de 2,77 mm. El revestimiento de parileno en el tapón de contención se usó para evitar la adhesión inducida por radiación gamma en la interfaz silicona-silicona después de que se usó irradiación gamma para la esterilización del producto. Los orificios perforados se colocaron a una distancia de 2 a 3 mm de cada extremo del núcleo del fármaco. Los orificios perforados sobre los tapones de contención sobredimensionados se diseñaron para servir como salidas de liberación de fármaco a medida que se acumulaba la presión osmótica dentro de la cámara de fármaco.

La localización y el número de orificios pueden variar dependiendo del número y la localización de los tapones de contención a lo largo de la longitud del tubo. Por ejemplo, si solo hay un tapón de contención y dos orificios perforados en el medio del tubo, habrá dos aberturas de liberación de fármaco en el medio del tubo.

Configuración de apertura de dos hendiduras. Las FIGS. 10A-10B muestran una configuración en la que hay dos hendiduras en el dispositivo, una hendidura en la pared lateral de la carcasa cerca de cada extremo del núcleo del fármaco. Se insertaron tapones de contención de silicona revestidos con parileno C con una longitud de 5 mm y un diámetro exterior de 2,77 mm en el tubo y luego se crearon las hendiduras con una cuchilla de afeitar. La cuchilla de afeitar pasó a través de la pared del tubo y penetró parcialmente en el tapón de contención, por lo que no se eliminó el material de silicona de la pared, a diferencia de los orificios perforados donde se elimina el material de la pared. Se usó adhesivo de silicona detrás de los tapones de contención para fijar los tapones de contención en su sitio y el adhesivo selló los extremos de la luz. Las hendiduras se colocaron a una distancia de 2 a 3 mm de cada extremo del núcleo del fármaco. Se insertó una forma de alambre con forma bi-ovalada en la luz pequeña del tubo, y se aplicó adhesivo de silicona en la luz pequeña para fijar la forma de alambre en su sitio y se dejó curar durante aproximadamente 24 horas, después de lo cual se recortaron los extremos a 5 mm del extremo de los tapones de contención. Los tapones de contención de silicona estaban sobredimensionados; el diámetro interior del tubo de silicona era de 2,64 mm mientras que el diámetro exterior de los tapones de contención de silicona era de 2,77 mm. El revestimiento de parileno en el tapón de contención se usó para evitar la adhesión inducida por radiación gamma en la interfaz silicona-silicona después de que se usase irradiación gamma para la esterilización del producto. Se insertó un pequeño trozo de papel en cada hendidura para evitar una posible adherencia y cierre de la pared durante la irradiación, y luego se retiró después de la irradiación. Las hendiduras sobre los tapones de contención sobredimensionados estaban diseñadas para servir como salidas de liberación de fármaco a medida que se acumulaba la presión osmótica dentro de la cámara de fármaco.

La localización y el número de hendiduras pueden variar dependiendo de la cantidad y la localización de los tapones de contención a lo largo de la longitud del tubo. Por ejemplo, si solo hay un tapón de contención en el medio del tubo, puede haber una ranura en el medio del tubo.

Sistema de tres aberturas (un orificio perforado con láser y dos tapones). Las FIGS. 2 y 3A muestran un sistema de tres aberturas que tiene una apertura perforada con láser con un diámetro de 150 micras en el medio del tubo, y dos tapones (ver FIGS. 3B y 3C), que tenían un diámetro exterior de 2,77 mm y una longitud de 8 mm. Los tapones estaban hechos de silicona y recubiertos con parileno C, y cada tapón incluía un bisel en un extremo (ver FIGS. 3A-3C). Se aplicó adhesivo de silicona en la región creada por el extremo biselado y la luz grande para fijar los tapones en su sitio, pero el adhesivo no selló los extremos de la luz. Las FIGS. 3B y 3C muestran un extremo del sistema de tres aberturas y se muestra el tapón. Las FIGS. 1C y 1D muestran el diagrama de dicha válvula unidireccional; cada tapón, sobredimensionado en la luz grande, forma una válvula unidireccional una vez que se ha acumulado la presión osmótica en la luz grande.

A diferencia de los orificios perforados sobre tapones de contención sobredimensionados (FIGS. 9A-9B) y las hendiduras sobre tapones de contención sobredimensionados (FIGS. 10A-10B) y los tapones (FIGS. 1C, 1D, 3B, 3C), el orificio perforado con láser es una apertura con una abertura predefinida, que está presente independientemente de la presencia de presión osmótica en el depósito del fármaco (es decir, la luz grande o la luz del compartimento del fármaco).

Ensayos de liberación in vitro. Se probaron seis tipos de sistemas para la liberación in vitro, de acuerdo con los parámetros de la Tabla 3. Las formas de todos los tipos de sistemas eran bi-ovaladas. Sin embargo, el número y la configuración de las aberturas de liberación del fármaco, el espesor de la pared del tubo de silicona (RW o TW) y la dureza del tubo de silicona (50A y 35A) difirieron dependiendo del tipo de sistema. Todos los sistemas fueron irradiados con rayos gamma (25-40 kGy) antes de probarse para su liberación in vitro.

Liberación in vitro con tubo de pared de 0,20 mm (RW). Los sistemas se colocaron en 300 gramos de agua desionizada a 37° C, y se recogieron muestras de puntos temporales en puntos temporales predeterminados para construir perfiles de liberación in vitro. Las FIGS. 14 y 15 muestran las tasas de liberación de cloruro de trospio y la cantidad acumulativa liberada a lo largo del tiempo para los Tipos 1, 2 y 3 en la Tabla 3. No se observaron diferencias perceptibles en las características de liberación del fármaco entre los sistemas de dos aberturas (con hendiduras) y los sistemas con cuatro aberturas (con orificios perforados), que apoya la liberación de fármacos controlada osmóticamente. Sin embargo, el sistema de tres aberturas, que tiene una apertura perforada por láser predefinida y dos tapones, mostró una mayor cantidad de liberación acumulativa total en comparación con los sistemas de dos abertura y los sistemas de cuatro aberturas.

Liberación in vitro con tubo de pared de 0,41 mm (TW). Los sistemas se colocaron en 300 gramos de agua desionizada a 37° C, y se recogieron muestras de puntos temporales en puntos temporales predeterminados para construir perfiles de liberación in vitro. Las FIGS. 16 y 17 muestran las tasas de liberación de cloruro de trospio y la cantidad acumulativa liberada a lo largo del tiempo para los tipos 4, 5 y 6 en la Tabla 3. No se observaron diferencias perceptibles en las características de liberación de fármaco entre los sistemas de dos abertura (con hendiduras) y los sistemas de cuatro aberturas (con orificios perforados), que apoya la liberación de fármacos controlada osmóticamente. Sin embargo, los sistemas de tres aberturas, que tienen una apertura perforada con láser predefinida y dos tapones, mostraron una cantidad de liberación total acumulativa mayor en comparación con los sistemas de dos aberturas y los sistemas de cuatro aberturas.

Ejemplo 5

Los dispositivos se fabricaron para comparar un sistema que tiene dos tapones de contención en los extremos y sin orificio en la pared lateral (como se divulga en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos 2016/0008271 de Lee) con un sistema que tiene puertos preformados en los tapones de contención adyacentes de la pared lateral y sin orificio en la pared lateral (como se ilustra en la FIG. 9). Los parámetros del dispositivo se proporcionan a continuación en la Tabla 4.

Los dispositivos se sumergieron en agua desionizada y se midió la tasa de liberación del fármaco a lo largo del tiempo. Los resultados se ilustran en la FIG. 24, que demuestra que el sistema que tiene los orificios perforados con tapones de contención adyacentes para formar los microcanales entre ellos produce un perfil de liberación similar durante la prueba de liberación in vitro de 84 días en comparación con el sistema de solo tapones anterior. De hecho, el sistema que tenía orificios perforados con tapones de contención mostró un perfil de liberación más suave en comparación con el sistema de solo tapones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo de administración de fármacos (50, 700) que comprende:

un cuerpo (52) que comprende una pared (64, 82) que delimita un depósito (60) definido dentro del cuerpo, la pared teniendo por lo menos un orificio pasante preformado (66) dispuesto en la misma y que comprende una parte permeable al agua, el cuerpo comprendiendo una parte elástica (54); y

una formulación de fármaco (58) que comprende un fármaco, la formulación de fármaco estando dispuesta dentro del depósito;

en donde el

dispositivo de administración de fármacos comprende por lo menos un tapón de contención (56) que cierra una abertura del cuerpo y hace contacto con la parte elástica del cuerpo, la abertura estando en comunicación fluida con el depósito,

en donde la parte permeable al agua de la pared está configurada para permitir que el agua entre en el dispositivo de administración de fármacos y entre en contacto con la formulación de fármaco localizada en el depósito,

caracterizado porque la liberación del fármaco desde el dispositivo se controla mediante (i) la liberación del fármaco a través del por lo menos un orificio pasante preformado en la pared, y (ii) la liberación del fármaco a través de la formación transitoria de uno o más microcanales (62) entre los la parte elástica del cuerpo y el por lo menos un tapón de contención, que se extiende hasta la abertura, tras la generación dentro del depósito de una presión hidrostática efectiva para formar el uno o más microcanales.

2. El dispositivo de administración de fármacos de la reivindicación 1, en el que

el por lo menos un tapón de contención tiene un diámetro exterior,

la parte elástica del cuerpo define una abertura que tiene un diámetro interior, y

el diámetro exterior del tapón de contención excede el diámetro interior de la parte elástica del cuerpo en por lo menos un 3 por ciento.

3. El dispositivo de administración de fármacos de la reivindicación 1, en el que el por lo menos un tapón de contención se fija dentro de la abertura en la parte elástica del cuerpo con un adhesivo.

4. El dispositivo de administración de fármacos de la reivindicación 1, en el que el cuerpo se forma a partir de un tubo elastomérico.

5. Un dispositivo de administración de fármacos (50) que comprende:

un cuerpo tubular (52) que comprende una pared (64, 82) que delimita un depósito (60) definido dentro del cuerpo, la pared comprendiendo una parte permeable al agua y una parte elástica (54) que tiene por lo menos un puerto de liberación preformado (68) dispuesto en la misma; y

una formulación de fármaco (58) que comprende un fármaco, la formulación de fármaco estando dispuesta dentro del depósito, en donde la parte permeable al agua de la pared permite que el agua entre en el dispositivo de administración de fármacos y entre en contacto con la formulación de fármaco localizada en el depósito; caracterizado porque:

el dispositivo de administración de fármacos comprende por lo menos un tapón de contención (56) fijado dentro del depósito en contacto con la parte elástica del cuerpo y adyacente al por lo menos un puerto de liberación preformado, de tal manera que el por lo menos un tapón de contención controla la liberación del fármaco desde el dispositivo, a través del por lo menos un puerto de liberación preformado, mediante la formación transitoria de uno o más microcanales (62) entre la parte elástica del cuerpo y el por lo menos un tapón de contención, que se extiende hasta el por lo menos un puerto de liberación preformado, tras la generación de una presión hidrostática dentro del depósito efectiva para formar el uno o más microcanales.

6. El dispositivo de administración de fármacos de la reivindicación 5, que comprende además por lo menos un orificio pasante preformado dispuesto en la pared del cuerpo, en donde la liberación del fármaco desde el dispositivo se controla además mediante la liberación del fármaco a través del por lo menos un orificio pasante preformado en la pared.

7. El dispositivo de administración de fármacos de la reivindicación 1 o 6, en el que la liberación del fármaco a través del por lo menos un orificio pasante preformado está impulsada osmóticamente.

8. El dispositivo de administración de fármacos de la reivindicación 5, en el que el por lo menos un puerto de liberación preformado comprende un orificio pasante o una hendidura dispuesta en la pared.

9. El dispositivo de administración de fármacos de la reivindicación 5, en el que:

el por lo menos un tapón de restricción tiene un diámetro exterior,

la parte elástica del cuerpo tiene un diámetro interior, y

10. El dispositivo de administración de fármacos de la reivindicación 3 o 5, en el que el diámetro exterior del tapón de contención excede el diámetro interior de la parte elástica del cuerpo en por lo menos un 5 por ciento, por lo menos un 10 por ciento, por lo menos un 15 por ciento, por lo menos un 20 por ciento, o por lo menos un 25 por ciento.

11. El dispositivo de administración de fármacos de la reivindicación 1 o 5, en el que el cuerpo comprende además una parte inelástica.

12. El dispositivo de administración de fármacos de la reivindicación 5, en el que el por lo menos un tapón de restricción se fija dentro de la parte elástica del cuerpo con un adhesivo.

13. El dispositivo de administración de fármacos de la reivindicación 1 o 5, en el que la formulación de fármaco está en una forma sólida, y preferiblemente el dispositivo está configurado para permitir, in vivo, que el agua se difunda a través de la parte permeable al agua de la pared y hacia el depósito para solubilizar la formulación de fármaco en forma sólida.

14. El dispositivo de administración de fármacos de la reivindicación 1 o 5, en el que el fármaco comprende trospio u otro agente antimuscarínico.

15. El dispositivo de administración de fármacos de la reivindicación 1 o 5, que comprende además un agente osmótico, en donde preferiblemente el agente osmótico es un componente de la formulación de fármaco.

16. El dispositivo de administración de fármacos de la reivindicación 1 o 5, en el que el por lo menos un tapón de contención es sustancialmente cilíndrico, y/o comprende una superficie en cuña, ahusada, en ángulo, o redondeada, y/o tiene un revestimiento de parileno.

17. El dispositivo de administración de fármacos de la reivindicación 1 o 5, en el que el durómetro Shore de la parte elástica del cuerpo es de aproximadamente 40A a aproximadamente 60A, y el durómetro Shore del por lo menos un tapón de contención es de aproximadamente 70A a aproximadamente 100A en el que preferiblemente el durómetro Shore de la parte elástica del cuerpo es de aproximadamente 45A a aproximadamente 55A, más preferiblemente de aproximadamente 50A, y en el que preferiblemente el durómetro Shore del por lo menos un tapón de restricción es de aproximadamente 75A a aproximadamente 85A, más preferiblemente de aproximadamente 80A.

18. El dispositivo de administración de fármacos de la reivindicación 1 o 5, en el que el dispositivo es elásticamente deformable entre una forma relativamente enderezada adecuada para la inserción a través de una luz en una cavidad corporal de un paciente y una forma de retención adecuada para retener el dispositivo dentro de la cavidad corporal.

19. El dispositivo de administración de fármacos de la reivindicación 1 o 5, en el que la parte elástica del cuerpo está formada de un material permeable al agua.

20. El dispositivo de administración de fármacos de la reivindicación 1 o 5, en el que el uno o más microcanales (62) colapsan por lo menos parcialmente a medida que se alivia la presión hidrostática.