RS62459B1

RS62459B1 - Uređaji za in vivo isporuku leka

Info

Publication number: RS62459B1
Application number: RS20210609A
Authority: RS
Inventors: Heejin Lee; Emily Abbate; Sarah Hocking; Dennis Giesing
Original assignee: Taris Biomedical Llc
Priority date: 2017-02-01
Filing date: 2018-02-01
Publication date: 2021-11-30
Also published as: MX2024006288A; US11020575B2; SMT202100310T1; SG11201907033SA; ES2873084T3; LT3432970T; RU2019126979A; RU2019126979A3; PL3432970T3; KR20190115035A; US12090292B2; EP3432970A1; HUE054587T2; US20190201329A1; MX2019009080A; JP2020505993A; RU2021132576A; US20240424269A1; IL268385B; JP2023175989A

Description

[0001] Ovaj pronalazak se generalno odnosi na medicinska sredstva koja mogu in vivo primeniti za kontrolisano davanje lekova, a tačnije se odnosi na takva sredstva koja imaju vodopropusni deo zida i jedan ili više mehanizama za obezbeđivanje kontrolisanog oslobođenja leka iz uređaja.

[0002] Mnogi postojeći uređaji za isporuku lekova oslanjaju se na jedan ili više otvora na bočnoj strani ili na kraju uređaja kako bi se omogućilo oslobađanje leka iz njih. Međutim, takvi otvori, posebno oni smešteni u bočnoj strani uređaja, mogu biti podložni stvaranju nagomilavanja i začepljenja nakon što se uređaj za isporuku leka postavi na pacijenta. Začepljen otvor je nepoželjan jer često dovodi do manje ponovljivog oslobađanja leka ili može u potpunosti sprečiti oslobađanje leka. Pored toga, otvori postavljeni na krajevima uređaja omogućavaju opuštanje samo na krajnjem delu uređaja, što možda nije poželjno za sve konfoguracije uređaja i formulacije lekova.

[0003] U drugim slučajevima, uređaj za isporuku leka možda neće imati otvor za otpuštanje i oslobađanje leka, većje kontrolisano difuzijom iz matičnog materijala i/ili kroz zid koji ograničava rezervoar leka. Takve konfiguracije, koje se oslanjaju difuziju, mogu ograničiti kinetiku oslobađanja leka koja se postići i/ili može ograničiti opseg pogodnih materijala od koji su izgrađeni na one kojima nedostaje željena biokompatibilnost, stabilnost, sterilizacija i mehanička svojstva, uključujući mogućnost izrade, debljina zida, fleksibilnost itd..

[0004] Shodno tome, postoji potreba za uređajima za isporuku lekova koji prevazilaze jedan ili više ovih nedostataka. Takođe postoji potreba za obezbeđivanjem poboljšanih metoda i sistema za isporuku lekova za lečenje pacijenata sa idiopatskom prekomernom aktivno šću bešikom i urinarnom inkontenencijom i pacijenata sa prekomernom aktivno šću neurogenog detruzora koja je posledica povrede kičmene moždine.

[0005] Dokument US 2011/0060309 A1 u ime podnosioca zahteva opisuje implantabilni uređaj za kontrolisano isporuku lekova; tokom rada, voda može prodirati kroz zid kućištu leka, stvarajući gradijent osmotskog pritiska, a kada je uspostavljen dovoljan pritisak, lek se kontrolisano pumpa iz uređaja kroz aperturu.

[0006] Dokument US 2011/0060309 A1 u imenu podnosioca prijave pronalaska najbliži uređaj za isporuku leka u stuci.

Sažetak

[0007] Pronalazak je usmeren na uređaj za isporuku leka kako je potvrđeno u nezavisnim patentnim zahtevima. Dalje opcione karakteristike su opisane u zavisnim patentnim zahtevima.

[0008] Iz jednog aspekta, uređaj za isporuku leka je obezbeđen, uključuje telo koje ima zid koji ograničava rezervoar unutar tela, zid koji ima najmanje jednu prethodno napravljenu rupu na njemu i ima vodopropusni deo, telo koje uključuje elastični deo; formulacija leka koja uključuje lek, formulacija leka će biti raspoređena u rezervoar; i najmanje jedan čep za zadržavanje će zatvarati otvore na telu i dodirivati elastični deo tela, otvori će biti u flulidnoj komunikaciji sa rezervoarom, pri čemu je vodopropusni deo zida konfigurisan tako da dozvoli ulazak vode u uređaj za isporuku leka i bude u kontaktu sa formulacijom leka smeštenom u rezervoaru, pri čemu je oslobađanje leka iz uređaja kontrolisano (i) oslobađanje leka kroz najmanje jednu prethodno formiranu rupu u zidu, i (ii) oslobađanje leka kroz privremenu formaciju jednog ili više mikrokanala između elastičnog dela tela i najmanje jednog čepa za zadržavanje, koji se proteže do otvora, nakon što se stvori hidrostatički pritisak za formiranje jednog ili više mikrokanala u rezervoaru.

[0009] Iz drugog aspekta, uređaj za isporuku leka je obezbeđen, uključuje cevasto telo koje ima zid koji ograničava rezervoar unutar tela, zid ima vodopropusni deo i elastični deo koji ima najmanje jedan prethodno formirani otvor za oslobađanje; formulaciju leka koja uključuje lek, formulacija leka će biti raspoređena u rezervoar, pri čemu vodopropusni deo zida dozvoljava vodi da uđe u uređaj za isporuku leka i bude u kontaktu sa formulacijom leka smeštenom u rezervoaru; i najmanje jedan čep za zadržavanje u rezervoaru je u kontaktu sa elastičnim delom tela i pored najmanje jednog prethodno formiranog otvora za oslobađanje, tako da najmanje jedan čep za zadržavanje kontroliše otpuštanje leka iz uređaja, putem najmanje jednog unapred formiranog otvora za oslobađanje, od strane privremene formacije jednog ili više mikrokanala između elastičnog dela tela i najmanje jednog otvora za zadržavanje, koji se proteže na najmanje jedan otvor za oslobađanje, nakon što se generiše hidrostatički pritisak za formiranje jednog ili više mikrokanala u rezervoaru.

[0010] Obezbeđene su pokazne metode primene leka na pacijentu pomoću jednog od gore opisanih uređaja, uključujući postavljanje uređaja za isporuku leka u lumen ili telesnu šupljinu pacijenta; i omogućeni dotok vode u rezervoar da bi se napravio pritisak u rezervoaru dovoljan da izazove protok leka iz rezervoara i van uređaja i u lumen ili telesnu šupljinu.

[0011] U još jednom primeru, prikazan je postupak lečenja pacijenta u slučaju kada je potrebno lečenje prekomerne aktivnosti neurogenih detruzora (NDO) koje je posledica povrede kičmene moždine (SCI), uključuje lokalno davanje efikasne količine trospijuma u mokraćnu bešiku pacijenta neprekidno u periodu lečenja od 30 do 60 dana.

[0012] U još jednom primeru, data je metoda lečenja pacijenta u slučaju tretmana idiopatski prekomerno aktivne bešike (iOAB) i urinarne inkontinencije, uključuje lokalnu primenu efektivne doze trospijuma u mokraćnu bešiku pacijenta neprekidno u periodu lečenja od 30 do 60 dana.

Kratak opis slika

[0013] Sada prema nacrtima, koji treba da budu primer i neograničavajući, i u kojima su slični elementi podjednako numerisani. Detaljan opis dat je uz propratne crte že predstavljene koji ilustruju primera pronalaska, u kom upotreba istih referentnih brojeva ukazuje na slične ili identične stavke. Određeno izvođenje predstavljenog pronalska može sadržati elemente, komponente, i/ili konfiguracije drugih koji nisu predstavljeni na nacrtima, i neki elementi, komponente, i/ili konfiguracije ilustrovane na nacrtima mogu biti izostavljene iz određenog izvođenja.

Slika 1A predstavlja poprečni presek jednog izvođenja elastičnog dela uređaja koji sadrži krajni čep za zadržavanje.

Slika 1B predstavlja poprečni presek jednog izvođenja slike 1A.

Slika 1C predstavlja poprečni presek uređaja sa slike 1A kada u rezervoaru ne postoji osmotski pritisak. Slika 1D predstavlja poprečni presek uređaja sa slike 1A kada je u rezervoaru osmotski pritisak.

Slika 2 predstavlja poprečni presek jednog izvođenja uređaja koji ima prethodno napravljen otvor na bočnom zidu i dva krajnja čepa za zadržavanje.

Slika 3A predstavlja planaran prikaz jednog izvođenja uređaja koji ima prethodno napravljen otvor na bočnom zidu i dva krajnja čepa za zadržavanje.

Slika 3B predstavlja uvećani presek jednog od krajnjih čepova sa slike 3A.

Slika 3C predstavlja eksplozivni perspektivni prikaz kajnjeg čepa sa slike 3B.

Slika 4 predstavlja pregled poprečnog preseka jednog izvođenja uređaja za isporuku leka.

Slika 5 ilustruje različita izvođenja čepova za zadržavanje u skladu sa predstavljenim pronalaskom. Slika 6 predstavlja pregled preseka koji ilustruje čepove za zadržavanje sa slike 5 koji se koriste kao krajnji čepovi uređaja za isporuku leka.

Slika 7 ilustruje raspoređivanje uređaja za isporuku leka iz istrumenta za raspoređivanje.

Slika 8 ilustruje raspoređivanje uređaja za sporuku leka kod pacijenta.

Slika 9A predstavlja planarni pregled jednog izvođenja uređaja za isporuku leka koji ima čepove za zadržavanje i preforirani otvor za otpuštanje.

Slika 9B predstavlja uvećan poprečni presek uređaja sa slike 9A.

Slika 10A predstavlja planarni pregled jednog izvođenja uređaja za isporuku leka koji ima čepove za zadržavanje i preforirani otvor za otpuštanje.

Slika 10B je uvećan poprečni presek uređaja sa slike 10A.

Slika 11 predstavlja grafikon zavisnosti brzine oslobađanja leka u jedinici vremena, za uređaj za isporuku leka testiran u Primerima.

Slika 12 predstavlja grafikon zavisnosti brzine oslobađanja leka u jedinici vremena, za uređaj za isporuku leka testiran u Primerima.

Slika 13 predstavlja grafikon zavisnosti brzine oslobađanja leka u jedinici vremena, za uređaj za isporuku leka testiran u Primerima.

Slika 14 predstavlja grafikon zavisnosti brzine oslobađanja leka tokom vremena, za različite uređaja za isporuku leka testirane u Primerima.

Slika 15 predstavlja grafikon zavisnosti kumulativno oslobađanje leka tokom vremena, za različite uređaja za isporuku leka testirane u Primerima.

Slika 16 predstavlja grafikon zavisnosti brzine oslobađanja leka tokom vremena, za različite uređaja za isporuku leka testirane u Primerima.

Slika 17 predstavlja grafikon zavisnosti kumulativnog oslobađanje leka tokom vremena, za različite uređaja za isporuku leka testirane u Primerima.

Slika 18 predstavlja grafikon zavisnosti brzine oslobađanja leka tokom vremena, za različite uređaja za isporuku leka testirane u Primerima.

Slika 19 predstavlja grafikon zavisnosti brzine oslobađanja leka tokom vremena, za različite uređaja za isporuku leka testirane u Primerima.

Slika 20 predstavlja grafikon zavisnosti brzine oslobađanja leka tokom vremena, za različite uređaja za isporuku leka testirane u Primerima.

Slika 21 predstavlja grafikon zavisnosti brzine oslobađanja leka tokom vremena, za različite uređaja za isporuku leka testirane u Primerima.

Slika 22 predstavlja grafikon zavisnosti kumulativno oslobađanje leka tokom vremena, za različite uređaja za isporuku leka testirane u Primerima.

Slika 23 predstavlja grafikon zavisnosti procenta oslobađanja leka u jedinici vremena, za različite uređaja za isporuku leka testirane u Primerima.

Slika 24 predstavlja grafikon zavisnosti kumulativno oslobađanje leka tokom vremena, za različite uređaja za isporuku leka testirane u Primerima.

Detaljan opis

[0014] Uređaj za isporuku leka 50 ima vodopropusni deo zida 64 koji ograničava rezervoar 60 (takođe ovde naveden kao ̋lumen rezervoara ̋ ili ̋lumen rezervoara za lek ̋), koji sadrži korisni teret 58, kao što je formulacija leka, koja je ovde obezbeđeni, zajedno sa primernim metodama za isporuku korisnog uređaja 58 sa uređaja 50. Kao što je prikazano na slici 2, vodopropusni deo zida 64 generalno može biti konfigurisan da dozvoli ulazak vode u uređaj i kontakt sa formulacijon leka (npr. korisnim teretom) 58 koji se nalazi u rezervoaru 60, da bi se olakšalo otpuštanje leka 58 iz uređaja. Na primer, priliv vode u rezervoar 60 uzorkovan osmotskim pritiskom može stvoriti pritisak unutar rezervoara 60 koji podstiče oslobađanje leka 58 iz rezervoara 60 putem jednog ili više mehanizama. Na primer, u izvođenjima koja su predstavljena ovde, oslobađanje leka 58 iz uređaja se može desiti kroz jedan ili više predhodno formiranih bočnih otvora 66 (vidi sliku 2) i/ili kroz privremenu formaciju jednog ili vi še mikrokanala 62 koji vode do predhodno formiranih otvora za otpuštanje 68 ili drugog otvora (vidi sliku 9). U određenim izvođenima koja su predstavljena ovde, kombinacije ovih mehanizama otpu štanja su zadužene da obezbede željeni profil oslobađanja leka i da prevaziđu nedostatke otkrivene na uređajima, isključivo oslenjajući se na jedan ili više prethodno formiranih otvora za otpuštanje leka.

[0015] Konkretno, otkriveno je da implantabilni uređaji za intravezikalnu isporuku leka u kojima prethodno formirani otvori na bočni ili krajnjim zidovima uređaja se koriste za otpuštanje leka iz uređaja, su podložni inkrustaciji i začepljenju otvora nakon intravezičnog raspoređivanja ili implementacije. Dakle, u određenim izvođenima, kako što je prikazano na slici 2, uređaj za isporuku leka 50 ovog pronalaska sadrži jedan ili više prethodno formiranih otvora 60 na bočnom zidu ili kraju uređaja, u kombinaciji sa jednosmernom strukturom ventila koja uključuje privremene formacije jednog ili više mikrokanala 64 koji vode do prethodno formiranih otvora ili nekog drugog otvora, nakon stvaranja hidrostatičkog pritiska koji je dovoljan za formiranje jednog ili više mikrokana u rezervoaru 60. Na primer, stvaranje hidrostatičkog pritiska u rezervoaru 60 koji premašuje granični pritisak za privremeno formiranje mikrokanala 62 može se desiti kada je prethodno formirani otvor(i) 66 delimično ili potpuno začepljen ili kada otpuštanje kroz otvor(e) 66 nije dovoljno brzo da bi ublažilo hidrostatički pritisak u rezervoaru 60. U nekim izvođenjima, kao što je prikazano na slici 9 i 10, prethodno formirani otvor 68 na bočnom zidu ili kraju uređaja je obezbeđen u kombinaciji sa čepom za zadržavanje 68 koji blokira pristup otvoru za otpuštanje 68, bez stvaranja hidrostatičkog pritiska u rezervoaru koji je dovoljan za formiranje jednog ili više mikrokanala 62 koji se protežu do otvora za otpuštanje 68.

[0016] Otkriveno je da se kontrolisano oslobađanje leka može postići uređajima koji imaju poboljšan mehanizam ventila za otpuštanje u jednom smeru, sam ili u kombinaciji sa drugim mehanizmima otpuštanja. Na primer, kontrolisano otpuštanje leka mse meže postići sa privremenim formacijama mikrokanala kroz koje se može dozirati lek u fluidizovanom obliku sa uređaja za isporuku. Mikrokanali se formiraju na interfejsu komponenata uređaja kao odgovor na hidrostatički pritisak koji se stvara u rezervoaru leka. Uređaji za isporuku leka su konfigurisani da indukuju i koriste takve mikrokanale (npr. koji se razlikuju od prethodno napravljenih otvora) koji su razvijeni i koji izbegavaju ili ubla žavaju potencijalne probleme vezane za konvencionalne mehanizme otpu štanja leka, uključujući prcizne minijaturne otvore koji mogu povećavati trošak komponente i rizik od začepljena, ili koji su ograničeni difuzijom kroz ili iz drugog materijala.

[0017] U izvođenjima, uređaj za isporuku leka 50 uključuje telo uređaja 52 koje ima najmanje jedan vodopropusni deo zida 64 koji ograničava rezervoar 60 definisan unitar tela 52. Formulacija leka 58 koja sadrži lek se puni u definisanom rezervoaru za lek 60. Telo 52 uključuje elastični deo 54 u fluidnoj komunikaciji sa rezervoarom leka 60. Uređaj 50 dalje uključuje zadržavajući čep 56 koji dodiruje elastični deo 54 tela 52 i kontroliše otpuštanje leka 58 iz uređaja 50 pomoću privremene formacije jednog ili više mikrokanala 62 između elastičnog dela 54 tela 52 i najmanje jednog čepa za zadržavanje.

[0018] Termin ̋mikrokanal ̋, koji se koristi ovde, odnosi se na prolaz ili sistem prolaza kroz koji lekovi mogu izaći iz ovde opisanih uređaja. U izvođenjima, mikrokanali se formiraju kao posledica hidrostatičkog pritiska koji je akumuliran u vodopropusnom telu usled čega dolazi do dotoka vode uzorkovanog osmotskim pritiskom; kada se hidrostatički pritisak poveća iznad određenog praga, mikrokanali se formiraju, izbacujući tako bar deo leka iz uređaja i umanjujući hidrostatički pritisak akomuliran u rezervoaru leka. Mikrokanal može, bar delimično, da se uruši usled umanjenja hidrostatičkog pritisak. Ovaj proces se ponavlja sve dok se sav lek ili njegov znatni deo ne otpuste, ili dok dotok vode usled osmotskog pritiska nije dovoljan da se proces nastavi.

[0019] Mikrokanali se mogu formirati bilo gde duž unutrašnje površine elastičnog dela vodopropusnog tela čime se značajno i korisno smanjuje verovatnoća potpunog začepljenja – čak i kad se nerastvorljive pomoćne supstance koriste u formulaciji leka. Povoljno je to što mikrokanali, za razliku od otvora, mogu da smanje ili eliminišu potencijalni rizik od iznenadnog oslobađanja leka kada je uređaj komprimovan ili deformisan. Na primer, kada je uređaj za isporuku leka okružen telesnom tečnošću i smešten u okruženju koje izlaže uređaj umerenom spoljašnjem mehaničkom stresu (kao što je tokom mokrenja kada je uređaj postavljen intravezični uređaj za isporuku leka), manja je verovatnoća da će lekovi da se otpuste kroz mikrokanale.

[0020] Slike 1A-1D prikazuju jedno izvođenje mikrokanala u uređaju za isporuku leka. Uređaj 50 uključuje telo, ili kućište, 52 koje ima elastični deo 54 sa čepom za zadržavanje 56 umetnutim u otvor na telu 52, tako da je elastični deo 54 postavljen nasuprot (oko) spoljašnje površine čepa za zadržavanje 56. Kao što je naznačeno isprekidanim strelicama, voda difunduje kroz vodopropusni zid 64 tela 52 i ulazi u rezervoar leka 60, formirajući fluidizovani lek 58, koji na primer može biti vodeni rastvor koji sadrži lek 58 koji je prvobitno napunjen u rezervoar 60. Hidrostatički pritisak u rezervoaru 60 uzrokuje da fluidizovani lek 58 bude potisnut uz rezervoara 60 između elastičnog dela i čepa za zadržavanje 56, kroz mikrokanale 62 koji su formirani tamo između, na primer pomoću elastične deformacije jedne ili obe površine koje su međusobno povezane. Slika 1C predstavlja uređaj u stanju u kom hidrostatički pritisak u rezervoaru nije dostigao prag tako da se formiraju bilo kakvi mikrokanali između elastičnog dela 54 i čepa za zadržavanje 56. U izvođenju prikazanom na slici 1A, 1B i 1D, mikrokanal 62 je prikazan kao da se formira između rezervoara 60 i terminalnog (prethodno formiranog) otvora 72 uređaja 50; međutim, kako je u daljem tekstu opisano, u nekim izvođenjima, uređaj 50 je konfigurisan tako da se mikrokanal 62 formira između rezervoara 60 i otvora za otpuštanje definisanog na bočnom zidu ili zatvorenom kraju uređaja.

[0021] Uređaji, sistemi i metode koje su ovde predstavljene zasnivaju se na nekim karakteristikama i aspektima uređaja, sistema i metoda opisanih u sledećim Publikacijama o primeni patentima: U.S.

2016/0199544 (Li i saradnici); U.S. 2012/0089122 (Li i saradnici); U.S. 2012/0089121 (Li i saradnici); U.S. 2011/0152839 (Cima i saradnici); U.S. 2010/0331770 (Li i saradnici); U.S. 2010/0330149 (Daniel i saradnici); U.S.2009/0149833 (Cima i saradnici); and U.S. 2007/0202151 (Li i saradnici).

Uređaj za isporuku leka

[0022] Izvođenje uređaja za isporuku leka je predstavljeno na slikama 3 i 4. Uređaj ulključuje vodopropusno telo 52 koji ima deo rezervoara za lek 78 i deo zadržavajućeg okvira 76. Kako se ovde koristi, termin „deo rezervoara za lek“ odnosi se na deo uređaja koji formira i definiše „rezervoar leka“ ili „lumen rezervoara leka“. Kao takvi, ovi izrazi se koriste kao naznaka za iste ili slične i preklapajuće karakteristike uređaja. Na slici 3A, prikazan je uređaj 50 u relativno proširenom obliku pogodnom za zadržavanje u telu, npr. u mokraćnoj bešici. Kao što je prikazano na slici 7, uređaj 700 moze takođe biti postavljen u relativno nisko profilni oblik za postavljanje kroz kanale instrumenta za primenu 702, kao što je cistoskop ili neki drugi kateter. Nakon postavljanja u telo, uređaj može poprimiti relativno prošireni oblik da bi zadržao uređaj za isporuku leka u bešici, ili u drugoj telesnoj šupljini ili lumenu.

[0023] U nekim izvođenjima, intravezični uređaj ima oblik za postavljanje i oblik za zadržavanje. Na primer, kako je prikazano na slici 7, uređaj 700 može biti elastično deformabilan između relativno ispravljenog ili odmotanog oblika pogodnog za postavljanje kroz lumen u bešiku pacijenta (oblik primene) i oblika za zadržavanje pogodnog da zadrži uređaj u bešici. Za potrebe ovog pronalaska, izraz „oblik za zadržavanje“ uopšteno označava bilo koji oblik pogodan za zadržavanje uređaja u bešici, uključujući, ali bez ograničenja, namotan oblik ili „pereca“ oblik. „Pereca“ oblik je prikazan na slici 3A. Oblik za zadržavanje omogućava uređaju da se odupre povlačenju u urin i izluči kad se pacijent olakša. Izrazi „relativno proširen oblik“, „relativno visoko profilisan oblik“ se mogu koristiti naizmenično sa izrazom „oblik za zadržavanje“. Slično tome, izraz „ relativno nisko profilan oblik“ se može koristiti naizmenično sa izrazom „oblik primene“ i generalno označavaju bilo koji oblik pogodan za postavljenje uređaja za isporuku leka u telo, uključujući linearni ili izduženi oblik, prikazan na slici 7, koji je pogodan za isporuku uređaja kroz radne kanale katetera, cistoskopa, ili drugog uređaja za primenu smeštenog u lumen tela, poput uretre. U izvođenjima, uređaj za isporuku leka može prirodno poprimiti relativno prošireni oblik i može biti elastično deformisan, kako manuelno tako i upotrebom nekog aparata, u relativno nisko profilni oblik za umetanje u telo. Jednom primenjen ure đaj se može spontano ili prirodno (npr. elastično) vratiti na početni, relativno prošireni oblik za zadržavanje u telu. U nekim izvođenjima, uređaj se ponaša poput opruge, deformišući se kao odgovor na kompresivno opterećenje (npr. deformisanjem uređaja u oblik primene), ali spontanim povratkom u oblik za zadržavanje onda kada je teret uklonjen. U nekim izvođenjima, ovaj promena oblika funkcionalnosti intravezikalnog uređaja je obezbeđena uključivanjem okvira za zadržavanje oblika (tj. „okvira za zadržavanje“)u uređaj kako je opisano u daljem tekstu.

[0024] U predstavljenom izvođenju slike 4, rezervoar leka i delovi okvira za zadržavanje 78, 76 uređaja za isporuku leka su uzdužno izravnani i međusobno su povezani (ili zajedno integralno oblikovani) po dužini, mada su moguće i drugačije konfiguracije. Na primer, deo rezervoara leka 78 može biti pričvršćen za deo okvir za zadržavanje 76 na diskretnim tačkama, ali inače mogu biti odvojeni ili razdvojeni od dela okvira za zadržavanje 76.

[0025] Kao što je prikazano na slici 4, uređaj za isporuku leka uključuje elastično ili fleksibilno telo uređaja 52 koje definiše lumen rezervoara leka 60 i lumen okvira za zadržavanje 80. Lumen rezervoara leka 60 je napravljen za smeštaj formulacije leka, kao sto su brojne čvrste tablete leka 158, kako bi se formirao deo rezervoara leka 78. Lumen okvira za zadržavanje 80 je napravljen za smeštanje okvira za zadržavanje 74 da bi formirao deo 76. Predstavljeni lumeni 78, 76 su izolovani jedan od drugog, mada su moguće i drugačije konfiguracije.

[0026] Kao što je prikazano na poprečnom preseku na slici 4, telo uređaja 52 sadrži cev ili zid 82 koji definiše lumen rezervoara leka 60 i cev ili zid 84 koji definiše lumen okvira za zadržavanje 80. Cevi 82, 84 i lumeni 60, 80 mogu biti u osnovi cilindrični, s tim što lumen rezervoara 60 ima relativno veći prečnik od lumena okvira za zadržavanje 80, mada se i drugačije konfiguracije mogu izabrati na osnovu, na primer, količine leka koji treba da se isporuči, prečnika zadržavajućeg okvira i na osnovu razmatranja postavljanja kao što je unutrašnji prečnik instrumenta za raspoređivanje. Telo uređaja 52 može bti oblikovano integralno, kao npr. oblikovanjem ili ekstruzijom, mada mogu ća je i odvojene konstrukcija i montaža cevi 82, 84. Zid 84 koji definiše lumen rama za zadržavanje 80 može da se proširi duž cele dužine zida 82 koji definiše lumen rezervoara leka 60, tako da lumen okvira za zadržavanje 80 ima istu dužinu kao lumen rezervoar leka 60 kao što je prikazano, iako jedan zid može da bude kraći od drugog zida u drugim izvođenjima. Dalje, dva zida 82, 84 su pričvršćena duž cele dužine uređaja u predstavljenom izvođenju, iako se može primeniti i isprekidano vezivanje. U jednom primeru, zid 82 lumena rezervoara leka 60 ima unutrašnji prečnik od okolo 1,5 mm i spoljašnji prečnik od oko 1,9 mm, dok zid 84 lumena okvira za zadržavanje 80 ima unutrašnji prečnik od oko 0,5 mm i spoljašnji prečnik od oko 0,9 mm. U drugom izvođenju, zid 82 lumena rezervoara leka 60 ima unutrašnji prečnik od oko 2,16 mm i spoljašnji prečnik od oko 2,56 mm. Međutim, unutrašnji i spoljašnji prečnik zida 82 lumena rezervoara leka 60 i zid 84 lumena okvira za zadržavanje 80 mogu biti bilo kog odgovarajućeg prečnika. Poprečni presek celog tela uređaja 52 može biti oko 0,035 cm<2>ili manje. Međutim, površina poprečnog preseka celog tela uređaja 52 može biti bilo koje dimenzije koja odgovara.

[0027] Kao što je prikazano na slici 3A, lumen rezervoara leka može biti ispunjeno sa brojnim jedinicama leka 158 u seriji uređenja. Jedinice leka mogu biti tablete kao što su mini tablete. Na primer, između oko 10 i oko 100 jedinica leka može da se napuni, kao što između 30 i oko 70 jedinica leka, ili preciznije oko 50 i 60 jedinica leka. Međutim, u suštini bilo koji broj jedinica leka može biti iskorišćen, u zavisnosti od veličine rezervoara i jedinica leka. Lumen rezervoara leka sadrži otvore koji mogu biti relativno kružni na suprotnim krajevima lumena rezervoara leka. Ovi otvori omogućavaju ulazak jedinica leka koje treba da budu smeštene u lumen rezervoara leka tokom postavljanja i montaže uređaja.

[0028] Čepovi za zadržavanje, kao što je ovde prikazano, mogu se odložiti u rezervoar kroz terminalne otvore na uređaju. Čepovi za zadržavanje i elastični deo mogu se nalaziti na bilo kojoj pogodnoj poziciji duž cele dužine uređaja za isporuku leka. U određenim izvođenjima, kako je ovde opisano, čep za zadržavanje može biti postavljen na ili blizu termalnog kraja uređaja. U drugim izvođenjima, čep za zadržavanje može biti postavljen na ili blizu centralnog dela uređaja. U jednom izvođenju, jedan od termalnih otvora uređaja ima čep za zadržavanje, a suprotni otvori je zatvoren čepom ili drugim materijalom koji ne dozvoljava stvaranje mikrokanala.

[0029] U nekim slučajevima, kao što je prikazano na slici 1C i 1D, svi čepovi za zadržavanje 56 mogu, kako je ovde opisano, imati spoljašnji prečnik veći od unutrašnjeg prečnika lumena rezervoara leka 60. U nekim izvođenjima, kao što je prikazano na slikama 9A i 10A, čepovi za zadržavanje 56 mogu biti osigurani u lumenu rezervoara leka 60 na terminalnom kraju uređaja 50, tako da su termalni krajevi ili otvori uređaja 50 zatvoreni, na primer lepkom 70 ili drugim pogodnim načinom zaštite. U drugom izvođenju, kao što je prikazano na slikama 1C-1D, čepovi za zadržavanje 56 mogu biti pričvršćeni za lumen rezervoara leka 60 lepkom 70, ali bez zatvaranja lumena. U još nekim izvođenjima, čepovi za zadržavanje mogu biti pričvršćeni za lumen rezervoara leka pomoču spoljnih kopči postavljenih oko lumena rezervoara leka. Čepovi za zadržavanje mogu biti pričvršćeni za lumen rezervoara leka pomoću bilo kog ovde opisanog sredstva ili njihovom kombinacijom, sve dok to omogućava željeno formiranje mikrokanala.

[0030] U određenim izvođenjima, svaki čep za zadržavanje može da sadrži šupljinu za prihvatanje krajnjeg dela okvira za zadržavanje. U nekim sljučajevima, određeni broj čepova za zadržavanje može biti postavljen u otvore ili bilo gde drugde dužinom celog uređaja. Čepovi za zadržavanje mogu biti silikonski, etil vinil acetatni ili kombinacija oba. U izvođenjima gde je jedan od čepova za zadržavanje izostavljen, otvor bez čepa se zatvara bilo kojim pogodnim biokompatibilnim materijalom. U jednom primeru, materijal je lepljiva supstanca koja je postavljena na lumen rezervoara leka u obliku za primenu i u njemu leči. U nekim izvođenjima, čep za zadržavanje je postavljen u otvor lumena rezervoara leka, i drugi otvor lumena rezervoara leka je zatvoren lepkom. U drugim izvođenjima, oba kraja lumena rezervoara leka mogu biti zatvoreni i jedan ili vi še čepova za zadržavanje mogu biti postavljeni unutar uređaja blizu zatvorenih krajeva ili odmaknuti od njih. Kao što je prikazano na slici 4, lumen okvira za zadržavanje 80 je opterećen okvirom za zadrzavanje 74 koji može biti elastična žica. Okvir za zadržavanje 74 može biti konfigurisan da se spontanto vraća u oblik za zadržavanje, kao što je ilustrovan primer „pereca” oblika ili drugog namotanog oblika, poput onih predstavljenih u publikacijama za prijavu patenta, već pomenutim. Konkretno, okvir za zadržavanje 74 može zadržati uređaj u telu kao što je bešika. Na primer, okvir za zadržavanje 74 može imati granicu elastičnosti i modul koji dozvoljava uređaju 50 da bude unesen u telo u relativno nisko profilnom obliku, omogućava uređaju da se vrati u relativno proširen oblik jednom unutar tela i sprečava uređaj da poprimi relativno niskoprofilni oblik u telu kao odgovor na očekivane sile, kao što je su hidrodinamičkih sila povezanih sa kontrakcijom detruzorom mišića i mokrenjem. Dakle, uređaj se može zadržati u telu nakon rapoređivanja, ograničavajaći ili sprečavajući slučajno izlučivanje.

[0032] Materijal koji se koristi za formiranje tela uređaja 52, barem delimično, može biti elastičan ili fleksibilan da bi omogućio kretanje uređaja između oblika raspoređivanja i zadržavanja. Kada je uređaj u obliku za zadržavanje, deo okvira za zadržavanje 76 može ležati na unutrašnjoj strani dela rezervoara leka 78, iako deo okvira za zadržavanje 76 može biti postavljen unutar, spolja, iznad ili ispod dela rezervoara leka 78 u drugim slučajevima. Barem deo materijala koristi se za formiranje tela uređaja 52 je takođe vodopropustan tako da rastvorna tečnost (npr. urin ili druga telesna tečnost) može da uđe u rezervoar leka 60 da rastvori jedinucu leka 158 jednom kad je postavljen uređaj. Na primer, silikon, etilen vinil acetat (EVA), temoplastični poliuretani ili drugi biokompatibilni elastomerni materijali se mogu koristiti za formiranje tela uređaja.

[0033] U jedno izvođenju u kojem je uređaj za isporuku leka dizajniran da bude unet u bešiku, uređaj za isporuku leka je dizajniran da bude umetnut u (i opciono iz nje) u be šiku kroz uretru citoskopski. Prema tome, uređaj može biti veličine i oblika tako da moguće da uđe kroz uski cevasti put instrumenta za postavljanje, kao što je kateter ili cistoskop.

[0034] Tačna konfiguracija i oblik uređaja za isporuku leka može biti odabran u zavisnosti od različitih faktora uključujući specifično mesto primene, način uvođenja, lek, režim doziranja i terapeutske primene uređaja. Dizaj uređaja moze umanjiti bol i nelagodnost pacijenta dok se lokalno isporučuje terapeutska efikasna doza leka (npr. uterijalno tkivo).

Telo uređaja/Deo rezervoara leka

[0035] Kao sto je prikazano na slikama 1-3, 9 i 10, uređaj za isporuku leka 50 ima telo 52, npr, kućište, koje ima rezervoar leka 60 koji uključuje vodopropusni zid 64 i elastični deo 54 za povezivanje sa jednim ili više čepova za zadržavanje 56. Rezervor leka 60 je barem delimično definisan vodopropusnim zidom 64. To je, uređaj uključuje „vodopropusno telo”, koje, kako se ovde koristi fraza, uključuje bilo koji strukturu imajući bar jedan vodopropustan deo. U izvođenjima, vodopropusno telo je nepravljeno u potpunosti od vodopropusnog materijala. U drugim izvođenjima, vodopropusno telo je napravljeno od vodopropusnog materijala i vodoneropusnog materijala. U daljim izvođenjima, vodopropusno telo je napravljeno od materijala koji ima bar jedan vodopropusni deo i bar jedan vodonepropusni deo. Kako se ovde koristi, zid ili materijal je „vodopropusan” kada dozvoljava da tečnost uđe u uređaj za isporuku leka, npr. difuzijom kroz zid, i kontakt sa formulacijom leka koja se nalazi u rezervoaru unutar tela uređaja.

[0036] Telo 52 uređaja za isporuku leka 50, ovde opisanih, takođe sadrži najmanje jedan elastican deo 54. Elastični deo 54 tela uređaja 52 može biti isti ili se razlikovati od vodopropusnog dela 64 tela uređaja 52 opisanog u prethodnom pasusu. U određanim izvođenjima, kao što je prikazano na slici 1A, čepovi za zadržavanje 56 su u dodiru sa najmanje jednim elastičnim delom 54 tela uređaja 52 kako bi zatvorili otvore tela, koji je u fluidnoj komunikaciji sa rezervoarom leka 60 u uređaju tako da osigurava lek 58 unutar rezervoara leka 60.

[0037] U nekim izvođenjima, svi elestični delovi tela uređaja su u kontaktu sa čepovima za azdržavanje koji omogućavaju oslobađanje leka kako je ovde opisano. U drugim izvođenjima, jedan ili više elastičnh delova tela uređaja su u kontaktu sa čepovima za zadržavanje koji omogućavaju oslobađanje leka, kao što je ovde opisano, i preostali elastični delovi tela su zatvoreni pomoću odgovarajućih sredstava, kao sto su poklopac, lepak, termičko zaptivanje, lemljenje, zavarivanje rastvaracem, ili njihovom kombinacijom.

[0038] Generalno, dužina elastičnog dela treba da bude jednaka ili veća od dužine dela čepa za zadržavanje koji je u dodiru sa elastičnim delom tela urađaja, tako da nije uključeno formiranje/upotreba mikrokanala, na primer neelastičnm delom tela uređaja.

[0039] U izvođenjima, elastični deo 54 tela 52 je napravljen od materijala koji omogućava stvaranje mikrokanala 62, ili mikroprolaza, između unutrašnje površine elastičnog dela 54 i čepa za zadržavanje 56, kada se stvori hidrostatički pritisak u rezervoaru leka 60. Kao što je ovde detaljno opisano, mikroprolazi se mogu protezati duž površine čepa za zadržavanje/elastičnog dela od rezervoara leka do bilo kog nezaptivenog distalnog otvora tela uređaja, kako je prikazano na slikama 1-3, ili unapred formiranih otvora za otpuštanje pored čepa za zadržavanje, kao što je prikazano na slikama 9-10. Elastični deo može sadržati materijale koji su vodopropusni, vodonepropusni ili njihovu kombinaciju.

[0040] U prvom aspektu, kako je prikazano na slikama 1A-1D, ovde opisan uređaj za isporuku leka 50 sadrži jedan ili više čepova za zadržavanje 56 koji su u kontaktu sa elastičnim delom (delovima) 54 tela uređaja 52, kako bi se omogućilo oslobađanje leka putem distalnog (distalnih) otvora tela uređaja, kao što je opisano u američkoj Publikaciji primene patenata 2016/0008271 prema Liju. Međutim, za razliku od bez otvora (npr. bez unapred definaisanog sistema otvora) u ameri čkoj Publikaciji primene patenata 2016/0008271 prema Liju, u određenim izvođenjima, kako je prikazano na slikama 2 i 3A, uređaj uključuje najmanje jednu prethodno formiranu rupu (npr. otvor) 66 koji je sme šten u zid tela uređaja 52.

[0041] Dakle, u određanim izvođenjima, kao što je prikazano na slikama 1-4, uređaj za isporuku leka 50 ukljućuje telo 52 koje ima zid koji ograničava rezervoar 60 definisan unutar tela 52, zid ima najmanje jedan prethodno formirani otvor 66 smešten tamo i uključuje vodopropusni deo 64, telo 52 uključuje elastični deo 54; formulacija leka 58 koja sadrži lek, se nalazi u rezervoaru 60; i bar jedan če za zadržavanje 56 koji zatvaraotvore tala 52 i dodiruje elastični deo 54 tela 52, pri čemu je otvor u fluidnoj komunikaciji sa rezervoarom 60. Vodopropusni deo 64 zida je konfigurisan da omogu ćava vodi da ulazi u uređaj za isporuku leka 50 i bude u kontaktu sa formulaciom leka 58 koja se nalazi u rezervoaru 60 i oslobađanje lek 58 iz uređaja 50 je kontrolisano bar jednim od (i) oslobađanje leka 58 kroz najmanje jedan prethodno formiran otvor 66 u zidu, i (ii)oslobađanje leka kroz privremenu formaciju jednog ili više mikrokana 62 izneđu selastičnog dela 54 tela 52 i bar jednog čepa za zadržavanje 56, protežući se do otvora, pri stvaranju dovoljnog hidrostatičkog pritiska za formiranje jednog ili više mikrokanala 62. U ovom izvođenju, čepovi za zadržavanje 56 mogu biti delimično ili potpuno nezaptiveni na distalnom kraju otvora uređaja 50. Takav sistem je napravljen da bi pružao konzistentne i ponovljive profile osobađanja leka, dok omogućava olakšavanje sistema ventila koji produktivno obezbeđuje oslobađanje leka kada su otvor delimično ili potpuno začepljen. Prema tome, uređaj može da deluje na oslobađanje leka kroz prethodno formirane otvore, osim ako i dok hidrostatički pritisak unutar rezervoara leka ne dostigne granične vrednosti pritiska za zadržavanje, kada dolazi do oslobađanje preko čepova za zadržavanje. Na primer, oslobađanje leka kroz najmanje jednu prethodno formiranu rupu može biti podstaknuto osmotskim pritiskom.

[0042] Korisno je što dizaj uređaja omogućava oslobađanje leka sa strane i/ili u centru uređaja, koji imogućava povećanu fleksibilnost dizajna uređaja kao i potencijalna poboljšanja u proizvodnji u poređanju sa uređajima u kojima je oslobađanje leka moguće jedino kroz distalne otvore uređaja.

[0043] U drugom aspektu, kao sto je prikazano na slikama 9-10, ovde opisani uređaj za isporuku leka 50 uključuje zaptivene distalne krajeve (prikazani zapečaćeni lepkom 70), sa jednim ili više čepova za zadržavanje 56 koji su u kontaktu sa elastičnim delovima 54 tela uređaja 52, kako bi omogućili oslobađanje leka preko prethodno formiranih otvora za otpuštanje 68 u telu uređaja 52 (npr. bočni zid) u blizini čepa za zadržavanje 56. Elastični delovi 54 mogu biti na ili blizu krajeva uređaja 50 (kako je prikazano na slikama 9-10), ili mogu biti odloženi duž cele dužine uređaja, i kao takvi na ili blizu centra uređaja. Čepovi za prekfalifikaciju 56 mogu biti smešteni pored jednog ili vise prethodo formiranih otvora za otpuštanje 60 u telu uređaja 52, tako da čepovi za zadržavanje 56 pokrivaju i efektivno zatvaraju, prethodno formirani otvori za oslobađanje 68 kada je prag hidrostatičkog pritiska u rezervoaru leka 60 nije postignut. U takvim izvođenjima, čepovi za zadržavanje 56 i elastični delovi 54 uređaja mogu biti slični onim već opisanim u tekstu i u američkoj Publikaciji prijave patenata 2016/0008271 prema Liju, osim što se jedan ili više mikrokanala 62 privremeno formiralo na rezervoaru leka 60 dostegnuvši prag hidrostatičkog pritiska koji se proteže od rezervoara leka 60 do prethodno formiranih otvora za otpuštanje 68.

[0044] Dakle, u određanim izvođenjima, kao što je prikazano na slikama 9-10, uređaj za isporuku leka 50 uključuje cevasto telo 52 koje se sastoji od zida koji ograničava rezervoar 60 definisan unutar tela, zid ima vodopropusan deo 64 i elastičan deo 54 koji imaju najmanje jedan raspoloživ prethodno formirani otvor za otpuštanje 68 (npr. kroz rupe, aperture, otvore, prorez); formulacija leka 58 koja sadrži lek, formulacija leka 58 se nalazi u rezervoaru 60, pri čemu vodopropusni deo 64 zida omogućava vodi da ulazi u uređaj za isporuku uređaja i ima kontakt sa formulacijom leka 58 koja se nalazi u rezervoaru 60; i bar jedan čep za zadržavanje 56 pričvršćen na rezervoar 60 u kontaktu sa elastičnim delom 54 tela 52 i pored najmanje jednog prethodno formiranog otvora za otpu štanje 68, tako da bar jedan čep za zadržavanje 56 kontroliše oslobađanje laka iz uređaja putem najmanje jednog prethodnoformiranog otvora za otpuštanje 68, pomoću privremene formacije jednog ili više mikrokanala 62 između elastičnog dela 56 tela i najmanje jednog čepa za zadržavanje 58, koji se proteže do bar jednog prethodno formiranog otvora 68 nakon formiranja dovoljnog hidrostati čkog pritiska u rezervoaru 60 za formiranje jednog ili više mikrokanala 62. U određenim izvođenjima, najmanje jedan prethodno formirani otvor 68 je otvor ili prorez na zidu tela 52.

[0045] Može se koristiti bilo koji odgovarajući broj i mesto čepova za zadržavanje 56 i prethodno formiranih otvora 68 da bi se postigao željeni profil oslobađanja leka. Na primer, kako je prikazano na slici 9B, uređaj 50 može sadržati dva prethodno formirana otvora 68, ovde prikazani kao aperture, razdvojeni za 180 stepeni jedan od rugog u cevastom telu uređaja 52, tako da jedan čep za zadržavanje 56 je postavljen pored obe aperture. Kako je prikazano na slici 9B, par aperture 68 i odgovarajući čep za zadržavanje 56 može biti na ili u blizini svakog distalnog kraja uređaja. Na primer, kao što je prikazano na slici 10B, pojedinačni prethodno formirani otvor 68, ovde predstavljen kao prorez, može se nalaziti pored svakog čepa za zadržavanje 56. Kao što je prikazano na slici 10B, prethodno formirani otvor 68 iodgovarajući čep za zadržavanje 56 može biti na ili u blizini distalnog kraja uređaja.

[0046] U takvim izvođenjima, pogodan lepak 70 ili drugo zaptivno sredstvo opisano ovde, može se koristiti za zatvaranje krajeva tela uređaja. U određenim izvođenjima, čepovi za zadržavanje 56 su zaptiveni na mestu pomoću lepka 70 ili drugog sredstva za zaptivanje zatvarajući kraj (krajeve) tela uređaja, ili pomoću drugog lepka. Takvi uređaji su dizajnirani da mogu da smanje složenost i promenljivu povezanost sa proizvodnom i montažom kosog krajnjeg čepa koji se koristi kada je oslobađanje iz najmanje opterećenog krajnjeg otvora uređaja. Dalje, takvi otvori za oslobađanje omogućavaju stvaranje ventila za proveru na bočnoj strani i/ili u centru uređaja, omogućavajući oslobađanje leka sa bilo koje lokacije duž uređaja, što smanjuje ograničenja dizajna. Pored toga, lociranje oslobađanja leka dalje od krajeva uređaja je korisno jer omogućava zaobljenje (npr. neorezani) kraj uređaja kao što je sferni dizajn ili dizajn oblika kugle krajeva koji smanjuju nedostatke koji mogu poslužiti kao tačke nukleacije za inkrustaciju na krajevima. Dalje, takvi dizajni uređaja omogućavaju povoljno povećanje fleksibilnosti i savijanja termalnih krajeva uređaja.

[0047] U određenim izvođenjima, uređaj takođe uključuje najmanje jedan prethodnoformirani otvor na zidu tela, kao što je već opisano, u kombinaciji sa prethodno formiranim otvorom pored čepa za zadržavanje,tako da se oslobađanje leka iz uređaja dalje kontroliše pomoći oslobađanja leka kroz najmanje jedan prethodnoformirani otvor na zidu.

[0048] U izvođenjima u kojima je formulacija leka čvrsta ili polu čvrsta, kao što je opisano u nastavku teksta, uređaj može biti konfigurisan da omogućava da voda in vivo difunduje kroz vodopropusni deo zida i u rezervoar da se rastvori formulaciju leka.

[0049] Uređaji ovde opisani su otkriveni da bi imali pozitivan uticaj na kontrolisano osloba đanje leka putemovih unapređenih jednosmernih mehanizama za otpuštanje ventila, sami ili u kombinaciji sa drugim mehanizmima oslobađanja kao što su prethodno formirani otvori na bočnom zidu, koji mogu da se zapuše. Dakle, uređaji ovde opisani omogućavaju dugotrajniju isporuku leka u odnosu na uređaje koji imaju samo otvore za otpuštanje na bočnom zidu, koji mogu biti podložni inkrustaciji.

[0050] Konkretno, kontrolisano oslobađanje leka moze da se postigne sa privremenim formacijama mikrokanala kroz koje fluidizovani lek moze da bude doziran iz uređaja za isporuku, bilo kroz otvor na distalnom kraju uređaja ili kroz jedan ili više prethodno formiranih otvora pored čepa za zadržavanje. Mikrokanali se formiraju na interfejsu uređaja komponenti kao odgovor na hidrostatički pritisak koji se formira u rezervoaru leka, tako da se parametri uredjaja mogu prilagoditi osloba đanju leka kada je postignut određen prag hidrostatičkog pritiska u rezervoaru leka.

[0051] Da bi se olakšalo formiranje mikrokanala, elastični deo 54 tela uređaja 52 i čepovi za zadržavanje 56 mogu biti napravljeni od materijala koji imaju određanu elastičnost ili tvrdoću. U izvođenjima, durometar Šora elastičnog dela tela je niži od durometra Šora čepa za zadržavanje. U jednom izvođenju, durometar Šora elastičnog dela tela je od oko 40A do oko 60A, a Durometar Šora čepa za zadržavanje je od oko 70A do oko 100A. U drugom izvođenju, Durometar Šora elastičnog dela tela je od oko 45A do oko 55A, a Durometar Šora čepa za zadržavanje je od oko 75A do oko 85A. Dalje, u izvođenju, Durometar Šora elastičnog dela tela je oko 50A, a Durometar Šora čepa za zadržavanje je oko 80A. je od oko 40A do oko 60A, a Durometar Šora čepa za zadržavanje je od oko 70A do oko 100A. U još nekom drugom izvođenju, Durometar Šora elastičnog dela tela je od oko 40A do oko 60A, a Durometar Šora čepa za zadržavanje je oko 97A. U nekimizvođenjima, u kojima je čep za zadržavanje na ili blizu kraja uređaja i prethodno formirani otvor za otpuštanje u telu uređaja je pored čepa za zadržavanje, durometar čepa za zadržavanje može biti dodatno smanjen kako bi se smanjila rigidnost kraja uređaja.

[0052] U izvođenjima, telo uređaja 52 može sadržati dva ili više elastična dela 54 koji imaju različitu elastičnost i dodiruju dva ili više čepa za zadržavanje 56 različite elastičnosti. Ova konfiguracija moze biti korisna za kontrolisanje oslobađanja leka iz dva ili više različitih rezervoara koji sadrže lekove različite rastvorljivosti, željene bzine oslobađanj, itd.. Na primer, vodopropusno telo može imati i drugi elastični deo napravljen od dva različita materijala koji imaju duromatre ora od 45A i 55A, tim redom, i postaljen je u prvi i drugi elastični deo, mogu biti i prvi i drugi čep za zadržavanje napravljeni od dva različita materijala koji imaju durometre Šora od 75A i 85A, tim redom.

[0053] U jednom izvođenju, telo uređaja je u potpunosti napravljeno od elastičnog materijala. U drugom izvođenju, telo je napravljeno od bar jednog elastičnog materijala i najmanje jednog neelastičnog materijala. U daljim izvođenjima, telo je napravljeno od materijala koji ima bar jedan elastični deo i bar jedan neelastični deo.

[0054] Elastični deo 54 tela uređaja 52 može biti bilo kog oblika koji omogućava unos čepa za zadržavanje 56 i stvaranje smetnji odgovora između elastičnog dela 54 i čepa 56. Kada se pogleda poprečni presek, lumen elastičnog dela može biti nemnogougaoni. Na primer, poprečni presek može biti okrugao, delimično okrugao ili ovalnog oblika. U nekim izvođenjima, oblik lumena elastičnog dela u suštini odgovara obliku čepa za zadržavanje.

[0055] Telo uređaja 52 je obično napravljeno od bilo kog biokompatibilnog materijala, ukoliko je najmanje jedan deo tela 64 vodopropusan. Elastični deo 54 tela 52 koji je u dodiru sa čepom za zadržavanje 56 može biti napravljen od bilo kog biokompatibilnog materijala koji omogićava formiranje jednog ili više mikrokanala 62 kroz koje lek može da izađe iz uređaja 50.

[0056] U jednom izvođenju, telo uređaja 52 sadrži izduženu cev. Unutrašnja cev može definisati jedan ili više rezervoara leka 60 i formulacija leka 58 može biti smeštena u rezervoar(e) leka 60. Na primer, izdužena cev može biti prstenastog oblika sa prstenovima, tj. lumen cevi, služeći kao rezervoar leka. U drugim izvođenjima, deo rezervoara leka je u različitom obliku u odnosu na cev. Brzina oslobađanja leka iz dela rezervoara leka generalno se kontroliše dizajnom kombinacije komponenti uređaja, uključujući, ali bez ograničenja na materijale, dimenzije, površine, prethodnoformirane otvore/rupe i čepove za zadržavanje, kao i određene formulacije leka i ukupnu masu leka između ostalog.

[0057] Primer dela rezervoara leka 78 tj tela uređaja, prikazan je na slici 4. Kao što je prikazano, deo rezervoara leka 78 može da sadrži telo formirano od elastiomerne cevi 82. Cev 82 definiše rezervoar 60 koji sadrži brojne jedinice leka 158. U otvore na krajevima cevi 82 su ubačeni čepoci za zadržavanje.

[0058] U izvođenjima, deo rezervoara leka 78 i rezervoar leka 60 funkcionišu kao osmotska pumpa. U takvim izvođenjima, deo rezervoara leka je formiran, bar delimično, od vodopropusnog materijala. U preferiranim izvođenjima, vodopropusni materijal je silikon. Nakon umetanja/implantacije u telo pacijenta, voda ili urin prodiru kroz zid dela rezervoara leka. Voda ulazi u rezervoar, dolazi u kontak sa formulacijom leka formirajući fluidizovani oblik leka (npr. rastvor leka) koji se zatim može kontrolisanom brzinom oslobađati iz rezervoara kroz mikrokanale koji se formiraju između čepova za zadržavanje i elastičnog dela dela rezervoara leka. Na brzinu isporuke i ukupnog rada osmotske pumpe utiču parametri uređaja, kao što su površina dela rezervoara leka; propusnost za tečnosti materijala od kojih je napravljen deo rezervoara leka, odnos dimezija, oblika i pozicija prethodno formiranih otvora/rupa za otpuštanje u telu uređaja; odnos dimenzija, oblika i elastičnosti ili tvrdoće čepova za zadržavanje i elastičnog dela lumena rezervoara leka, i profil rastvaranja formulacije leka, između ostalih fakrota. U nekim izvođenjima, uređaj može u početku da pokazuje brzinu oslobađanja nultog reda i naknadno može pokazivati smanjenje, brzinu oslobađanja ne-nultog reda, pri čemu u ovom slučaju profil oslobađanja leka može biti određen početnom brzinom oslobađanja nultog reda i ukupnim opterećenjem. Dobri primeri dizajna osmostskih pumpi i jednacina za odabir takvih dizajna, su opisani u američkoj Publikaciji patetnih prijava 2009/0149833 prema Cimu i saradnicima.

[0059] Deo rezervoara leka može biti napravljen, barem delimično, od elastomernog materija koji može omogućiti elastičnu deformaciju uređaja za njegovo postavljenje u telo pacijenta, npr. tokom njegovog postavljana pomoću instrumenta za primenu kao što je cistoskop ili kataeter. Na primer, cev može biti elastično deformisana zajedno sa okvirom za zadržavanje za intravezikalno umetanje, kao što će biti opisano u daljem tekstu.

[0060] U jednom izvođenju, deo rezervoara leka je napravljen od materijala koji je i elastomeran i bodopropusan. Primeri materijala koji su i elastomerni i vodopropusni uklju čuju silikone i termoplastične poliuretane poznate u tehnici. Drugi pogodni biokompatibilni materijali, uklju čujući i neelastične biokompatibilne materijale, su takođe u upotrebi.

[0061] Dužina, prečnik i debljina dela rezervoara leka se mogu odabrati na osnovu zapremine formulacije laka koj atreba da se skladišti, željene brzine isoruke leka, mesta predviđenog za primenu uređaja u telu, željenih mehaničkih integriteta uređaja, željene brzine oslobađanja ili propustljivosti za vodu ili urin, željenog vremena indukcije pre početka oslobađanja i željene metode ili puta uvođenja u telo, između ostalog. Debljina zida cevi može biti određena na osnovu mehaničkih svojstva i vodopropusnosti materijala cevi, jer ukoliko je zid cevi previ še tanak možda neće imati dovoljan mehanički integritet, dok ukoliko je zid cevi isuviše debeo može dovesti do nepoželjno dugog vremena indukcije za početak oslobađanja leka iz uređaja.

[0062] U jednom izvođenju, telo uređaja se ne resorbuje. može biti napravljeno od silikonskih cevi medicinskog kvaliteta, koa što je poznato u struci. Drugi pogodni neresorbujući materijali mogu biti korišćeni. U drugim izvođenjima, telo uređaja je delimično bioerodibilan. U jednom izvođenju bioerodibilnog uređaja, deo rezervoara leka je napravljen d biodegradabilnih ili biorazgradivih polimera. Mogu se koristiti bilo koji biokompatibilni polimeri.

[0063] U izvođenjima u kojim aje deo rezervoara leka u obliku cevi, deo rezervoara leka u osnovi mo že biti linearan i, u neim slučajevima, može u osnovi biti cilindričan sa kružnim ili ovalnim presekom, mada i kvadratni, trouglasti, šestougaoni i drugi poliugaoni oblici preseka mogu biti kori šćeni između ostalih.

[0064] U jednom izvođenju, deo rezervoara leka 78 ima više rezervoara. Svaki rezervoar može biti definisan delom unutrašnje površine rezervoara leka i najmanje jednom pregradom. U izvođenjima u kojima je deo rezervoara leka cevastog oblika, pregrada može biti pregradna struktura ili čep umetnut unutar cevi, kao što je cilindar, kugla ili disk, između ostalog, i u tom slučaju pregradna struktura može imati veći poprečni presek nego cev, osiguravajući pregradnu strukturu na mestu i odvajajući susedne rezervoare. Pregrada može biti neporozna ili poluporozna, neresorbujuća ili resorbujuća i može biti napravljena od materijala opisanog ovde, a koji se odnosio na čepove za zadržavanje. Pregrada takođe može biti napravljena u cevi, na primer kalupovanjem. Na primer, jedna ili vi še mreža se može protezati kroz celu dužinu cevi do odvojenih aksijalnih rezervoara koji se proteži celom dužinom cevi. Pregrada takođe može biti struktura koja spaja dve različite cevi koje služe kao odvojeni rezervoari.

[0065] Višestruki rezervoari omogućavaju razdvajanje dve ili više različite formulacije laka u različitim rezervoarima, isporučujući jedan po jedan iz različitih rezervoara različitim brzinama ili vremenima nakon primene, ili kombinacijom oba. Na primer, dva različita rezervoar mogu biti u komunikaciji sa dva različita čepa za zadržavanje koji imaju različitu konfiguraciju, kako je ovde opisano, koji omogućavaju da se lekovi u dva različita rezervoara oslobađaju različitim brzinama. Dva različita rezervoara takođe mogu smestiti iste ili različite formulacije leka u istim ili različitim oblicima (kao što su tečnost, polučvrsti, čvrsti), ili njihova kombinacija. Premazi ili omotači takođe mogu biti isporučeni uz različite delove rezervoara leka ili duž različitih rezervoara leka u kojima se skladišti iste ili različite formulacije leka. Premazi ili omotači se mogu koristiti za promeni vodopropusnosti vodopropusnog tela. Ova izvođenja mogu biti kombinovana i izmenjena kako bi se postigao željeni profil oslobađanja leka.

[0066] Na primer, početal oslobađanja dve doze u različitim rezervoarima moze se uraditi konfigurisanjem uređaja shodno tome, na primer korišćenjem različitih materijala (npr. materijali sa različitom vodopropusnošću) za delove cevi definišući različite rezervoare, stavljanjem lekova u različite rastvorljivosti u rezervoare, ili stavljanje lekova različitih oblika u rezervoar, kao sto su tečni oblik za trenutno oslobađanje i čvrati oblik za rastvaranje in vivo pred oslobađanje. Dakle, uređaj može osloboditi neki lek relativno brzo nakon primene, dok drugi lek može sačekati da prođe vreme indukcije pre oslobađanja.

Aperture prethodno formirane za oslobađanje/otvori

[0067] U nekim izvođenjima, uređaj sardži jedan ili više otvora (npr. aperture, otvori, prorezi i slično) za izdavanje leka, kao što je stvaranje osmotskog pritiska u rezervoaru leka, kako je ovde opisano. Aperture mogu biti razmaknute duž cevi kako bi se obezbedio prolaz za oslobađanje formulacije leka. Aperture ili otvori mogu biti postavljeni na bočnom zidu cevi. Aperture mogu biti u fluidnoj komunikaciji sa jednim ili više rezervoara (kako je prikazano otvorom 66 na slikama 2 i 3A) ili mogu biti pored čepova za zadržavanje ( kako je prikazano prolazima 68 na slikama 9 i 10), kao što je ovde opisano.

[0068] Izvođenja aperture 66 su prikazana na delu rezervoara leka 78 na slici 3A. Aperture 66 mogu biti postavljene oko sredine dela rezervoara leka 78 ili pored kraja rezervoara leka 60, koji mo že uticati lakoći punjenja delova rezervoara leka 78 čvrstim jedninicama leka 158, kako će biti opisano u nastavku. Aperture mogu biti postavljene dalje od dela cevi koji će se preklopiti tokom umetanja kako bi se ograničilo kidanje razgradivih membrana na aperturama.

[0069] Veličina, broji mesto apertura se može odabrati kako bi se obezbedilo kontrolisano oslobađanje leka. Uređaj koji prvenstveno radi kao osmotska pumpa može imati jedanu ili više apertura dovoljno malih dimenzija kako bi smanjio difuziji leka kroz aperture, a opet dovoljno velike i na odgovaraju ćem razmaku duž cevi kako bi se smanjilo nakupljanje hidrostatičkog pritiska u cevi. Unutar ovih ograničenja, veličina i broj apertura za jedan uređaj (ili rezervoar) se može menjati kako bi se postila odgovarajuća brzina oslobađanja. U primerima izvođenja, prečnik aperture je između oko 20 µm i oko 50 µm, kao i između oko 25 µm i oko 300 µm i još preciznije između oko 30 µm i oko 200 µm. U jedno konkretnom primeru, aperture imaju prečnik između oko 100 µm i oko 200 µm, kao što je oko 150 µm. U jedno konkretnom primeru, apertura ima prečnik između oko 25 µm i oko 100 µm, kao što je oko 75 µm. Pojedinačni uređaj može imati aperture dve ili više različitih veličina. Aperture mogu biti kružne, mada su mogući i predviđeni i drugi oblici, sa tim da oblik obično zavisi od razmatranja proizvodnje. Primeri procesa za formiranje apertura uključuje mehaničko probijanje, lasersko bušenje, lasersku ablaciju i oblikovanje. Apertura se može neznatno sužavati od spoljašnje ka unutrašnjoj cevi, i aperture mogu biti napravljene i pre i posle punjenja cevi lekom.

[0070] U neki izvođenjima, kao što je prikazano na slici 10, prethodno formirani otvor za otpuštanje 68 je prorez na telu uređaja 52 koje je konfigurisano da obezbedi izlaz za lek 58 naokn stvaranja pritiska dovoljnog za rastezanje elastičnog dela 54 tela 52 u kom je otvor 68 formiran da otvori prorez i na taj način obezbedi otvor za rastvor leka. Takav prorez može biti kofigurisan da funkcioniše kao jednosmerni ventil, omogućavajući ispuštanje iz uređaja kada je otvoren unutrašnjim pritiskom i na drugi način ostaje zatvoren tako da spoljašnje tečnosti ne mogu da prođu u uređaj.

Čepovi za zadržavanje

[0071] Čepovi za zadržavanje 56 mogu imati bilo koji oblik pogodan za postavljanje na jedan ili vi še elastičnih delova 54 tela 52 koje dozvoljava formiranje mikrokana 62, kako je ovde opisano. U izvođenjima, čepovi za zadržavanje 56 su cilindrični ili uglavnom cilindrični. Kako se ovde koristi, izraz „uglavnom cilindrični” se odnosi na bilo koji oblik koji nije mnogougaoni kada se gleda poprečni presek. U drugim izvođenjima, čepovi za zadržavanje su delimično cilindrični ili u osnovi cilindrični, i imaju najmanje jedan deo koji klinast, sužen, nagnut ili zaobljen. U izvođenjima, čepovi za zadržavanje su čvrsti, a ne šuplji.

[0072] Slika 6 prikazuje seriju čepova za zadržavanje 502, 503, 504, 505 i 506 koji imaju različite oblike. Slika 7 prikazuje čepove za zadržavanje 502, 503, 504, 505 i 506 umetnute u elastični deo cevastog oblika tela uređaja. Kada čep za zadržavanje ima klinastu, suženu, hagnutu ili zaobljenu površinu, te površine mogu dopustiti mikrokanalima da se lakše formiraju, kako je ovde opisano. Ne želeći da se veže bilo kakva teorija, veruje se da klinaste, sužene, nagnute i zaobljene povrsine mogu pružiti preferirani put osmotskog pritiska duž ili u blizini takvih površina. Kao rezultat, može biti zahtevan manji hidrostatički pritisak za pravljenje jednog ili više mikrokanala između čepa za zadržavanje i elastičnog dela vodopropusnog tela. Generalno, čepovi za zadržavanje mogu imati jednu ili više klinastih, suženih, nagnutih ili zaobljenih površina na jednoj ili obe strane uzdužne ose čepova za zadržavanje. U izvođenjima, ugao između uzdužne površine čepa za zadržavanje i površine klinastog, suženog, nagnutog ili zaobljenog dela može biti od oko 30 ̊ do oko 60 ̊.

[0073] Kako je prikazano na slici 7, klinaste, sužene, nagnute i zaobljene ovršine čepova za zadržavanje 502, 503, 504, 505, 506 mogu biti umetnute na kraj elastičnog dela 501 cevastog oblika, tako da su klinaste, suženje, nagnute i zaobljene površine čepova za zadržavanje u komunikaciji sa unutrašnošću (rezervoar leka) uređaja za isporuku leka. Na slici 7, suprotna osnova čepova za zadržavanje okrenuta je ka spolja, kao spoljašnja ivica uređaja za isporuku leka. Alternativno, u izvođenjima, položaj može biti obrnut tako da klinasta, sužena, nagnuta i zaobljena površina čepa za zadržavanje budu okrenute ka spolja, kao spoljašnja površina uređaja za isporuku leka, dok je osnova čepa za zadržavanje u komunikaciji sa unutrašnošću (rezervoar leka) uređaja za isporuku leka. U ovom slučaju, klinasta, sužena, nagnuta i zaobljena površina čepa za zadržavanje moze stvoriti prazan prostor na ili u blizini kraja elastičnog dela. Prazan prostor ili njego deo može sadržati lepak, stegu, čep ili druga poznata sredstva za osiguravanje čepa za zadržavanje, kao što je prikazano na slikama 3A-3C.

[0074] U određenim rešenjima, elastični deo tela i čep za zadržavanje može se odložiti na bilo kom drugom mestu osim na termalnom kraju.

[0075] Čepovi za zadržavanje 56 treba da dodiruju elastične delove 54 vodopropusnog tela 52 koji onemogućava izbacivanje čepa za zadržavanje 56 iz elastičnog tela 54 kada je uređaj 50 komprimovan u telu nakon raspoređivanja i/ili kada se hidrostatička sila vrši na čepu za zadržavanje 56. U izvođenjima, čep za zadržavanje 56 i elastični deo 54 su osigurani međusobno pomoću sprege za ometanje, npr. trenjem, međusobno, sami ili opciono uz pomoć lepka. Čep za zadržavanje 56 treba da ostane u elastičnom delu 54 vodopropusnog tela 52 kada je uređaj 50 elastično deformisan između njegovog oblika za zadržavanje i relativno ispravljenog oblika.

[0076] U preferiranom izvođenju, čepovi za zadržavanje ne migriraju u elastične delove 54 tela uređaja 52 nakon primene i tokom oslobađanja leka. U drugim izvođenjima, čepovi za zadržavanje 56 migriraju u elasticne delove 54 vodopropusnog tela 52 nakon primene i tokom oslobađanja leka. Migracije čepova za zadržavanje 56 mogu se tolerisati sve dok ne utiču nepoželjno na oslobađanje leka.

[0077] U izvođenjima, oblik poprečnog preseka čepova za zadržavanje 56 u osnovi odovara unutrašnjim dimenzijama elastičnog dela 54 tela uređaja 52. U drugim izvođenjima, spoljašnji prečnik čepova za zadržavanje 56 premašuje unutrašnji prečnik elastičnog dela 54 tela uređaja 52. Izraz „unutrašnji prečnik”, kako se ovde koristi, ne podrazumeva da je elastični dei uvek kružan kada se gleda presek, umesto toga, pojam se odnosi na najveći prečnik ili glavnu osu lumena elastičnog dela vodopropusnog tela. Slično tome, izraz „spoljašnji prečnik”, kako se ovde koristi, ne implicira da je čep za zadržavanje, kada se gleda presek, kružan; umesto toga, termin se odnosi na najveći prečnik ili glavnu osu poprečnog preseka čepa za zadržavanje ili njegove osnove.

[0078] U jednom izvođenju, spoljašnji prečnik čepa za zadržavanje premašuje unutrašnji prečnik elastičnog dela tela uređaja za najmanje 3%. U drugom izvođenju, spoljašnji prečnik čepa za zadržabanje premašuje unutrašnji prečnik elastičnog dela tela uređaja za najmanje 5%. U još jednom izvođenju, spoljašnji prečnik čepa za zadržabanje premašuje unutrašnji prečnik elastičnog dela tela uređaja za najmanje 10%. U daljem izvođenju, spoljašnji prečnik čepa za zadržabanje premašuje unutrašnji prečnik elastičnog dela tela uređaja za najmanje 15%. U daljem izvođenju, spoljašnji prečnik čepa za zadržabanje premašuje unutrašnji prečnik elastičnog dela tela uređaja za najmanje 20%. U određenom izvođenu, spoljašnji prečnik čepa za zadržabanje premašuje unutrašnji prečnik elastičnog dela tela uređaja za najmanje 25%.

[0079] U jednom izvođenju, spoljašnji prečnik čepa za zadržavanje premašuje unutrašnji prečnik elastičnog dela tela uređaja za najmanje 5% i unutrašnji prečnik elastičnog dela tela uređaja je između 2,1 mm i 2,2 mm (npr. 2,16 mm), a spoljašnji prečnik čepa za zadržavanje je između 2,2 i 2,3 mm (npr.

2,27 mm). Čep za zadržavanje, u ovom izvođenju, ima dužinu od oko 2,5 mm do oko 5mm.

[0080] U drugom izvođenju, spoljašnji prečnik čepa za zadržavanje premašuje unutrašnji prečnik elastičnog dela vodopropusnog tela za 28%. Na primar, u jednom slučaju, unutrašnji prečnik elastičnog dela vodopropusnog tela je između 2,1 i 2,2 mm (npr. 2,16 mm), a spoljašnji prečnik čepova za zadržavanje je između 2,7 i 2,8 mm (npr. 2,77 mm). Čep za zadržavanje, u ovom izvođenju, ima dužinu od oko 2,5 ili 5 mm.

[0081] Čepovi za zadržavanje mogu biti bilo koje dužine koja je odgovarajuća kako bi omogućila stvaranje mikrokanala između čepova za zadržavanje i elastičnog dela tela uređaja. Spoljašnja površina čepova za zadržavanje može biti u kontaktu sa unutrašnjom površinom elestičnog dela tela uređaja duž cele dužine čepa za zadržavanje ili samo za deo dužine čepa za zadržavanje. Na primer, spoljašnja površina čep aza zadržavanje je u obliku cilindra može da dodiruje unutrašnu površinu otvora u elastičnom delu vodopropusnog tela duž cele dužine čepa za zadržavanje. Spoljašnja površina čepa za zadržavanje ima jednu ili više klinastih, nagnutih ili suženih površina, međutim, može dodirivati samo unutrašnju površinu elastičnog dela vodopropusnog tela duž dela ukupne dužine čepa za zadržavanje, kako je pokazano na primer na slikama 3 i 6.

[0082] u izvođenju, dužina čepa za zadržavanje moze biti od oko 2 mm do oko 10 mm, od oko 2 mm do oko 8 mm, od oko 2 do oko 6 mm, ili od oko 2,5 mm do oko 5 mm.

[0083] Generalno, unutrašnja površina elastičnog dela vodopropusnog tela i čepa za zadržavanje može biti oblikovano tako da čep za zadržavanje i elastični deo vodopromusnog tela ostanu u kontaktu jedni sa drugim tokom primene. U nekim izvođenjima, kako je prikazano na slici 3, lepak 70 može se koristiti za spajanje elastičng dela 54 vodopropusnog tela 52 i čepa za zadržavanje 56. Jedan deo ili jedan ili više diskretnih delova lepka može se koristiti sve dok količina i postavljenje lepka ne utiču nepoželjno na oslobađanje leka, kako je ovde opisano. U drugim izvođenjima, čep za zadržavanje može biti mehanički osiguran. Na primer, spoljna stega može se koristiti za pričvršćivanje elastičnog dela vodopropusnog tela i čepa za zadržavanje, jednog za drugi. Svaka odgovarajuća stega se može koristiti sve dok to ne utiče nepoželjno na toleranciju uređaja na pacijenta ili oslobađanje leka, kako je ovde opisano. Kada je čep za zadržavanje mehanički pričvršćen, lepkom, ili oba, može biti neophodno za formiranje elastičnog dela ili čepa za zadržavanje, ili oba, sa mekšim materijalom kako bi se osiguralo formiranje mikrokanala.

[0084] Čepovi za zadržavanje mogu biti napravljeni od biokompatibilnih materijala ili kombinacije biokompatibilnih materijala koji omogućavaju oslobađanje leka iz uređaja, kako je ovde opisano. Na primer, čepovi za zadržavanje mogu biti napravljeni od polimera, kao što je silikon ili etilen vinil acetat, keramika, lekap, ili kombinacija istih.

[0085] U određenim izvođenjima, čepovi za zadržavanje su prevučeni sa materijalom koji inhibira neželjeo vezivanje između unutrašnje površine elastičnog dela i čepa za zadržavanje, što se može dogoditi sa određenim polimernim materijalima kada je sklopljeni uređaj sterilisan, npr. gama zračenjem. Na primer, čepovi za zadržavanje mogu biti silikonski i prevučeni sa perilenom, kao što je perilen C.

Deo rama za zadržavanje

[0086] U željenim izvođenjima, kao što je prikazano na slikama 3 i 4, uređaj za isporuku leka 50 sadrži deo okvira za zadržavanje 76. Deo okvira za azdržavanje 76 je povezan sa delom rezervoara leka 78 i omogućava zadržavanje dela rezervoara leka 78 u telu, kao što je bešika. Deo okvira za zadržavanje 76 može sadržati okvir za zadržavanje 74 koji je deformisan između relativno proširenog oblika i relativo nisko profilnog oblika. Na primer, okvir za zadržavnje 74 može prirodno poprimiti relativno prošireni oblik, može biti izmanipulisan u relativno nisko profilno oblik za postavljenje u telo, i moze se spontano vretiti u relativno prošireni oblik nakon postavljenja u telo. Okvir za zadržavanje 74 u relativno proširenom obliku moze biti oblikovan za zadržavanje u telesnoj šupljini i okvir za zadržavanje 74 u relativno nisko profilnom obliku može biti oblikovan za postavljenje u telo kroz radne kanale instrumenta za primenu kao što je kateter ili cistoskop. Da bi se postigao rezultat, okvir za zadržavanje 74 može imati limit elastičnosti, modul i/ili konstantnu odabranu oprugu koja onemogućava uređaj da pretpostavi relativno nisko profilni oblik jednom postavljen. Takva konfiguracija može ograničiti ili sprečiti slučajno izbacivanje uređaja iz tela pod dejstvom očekivanih sila. Na primer, uređaj može biti zadržan u bešici tokom mokrenja ili kontrakcije mišića detruzora.

[0087] U željenom izvođenju, okvir za zadržavanje 74 uključuje ili se sastoji od elastičnih žica. Na primer, u izvođenju koje je rikazano na slikama 3 i 4, okvir za zadržavanje 74 je elastična zica napravljena od superelastične legure, kao što je nitinol, i okružena zidom 84 lumena okvira za zadržavanje 80, koji čini zaštitni omotač oko okvira za zadržavanje 74. Zid 84 može biti napravljen od polimernog materijala, kao što je silikon. U nekim izvođenjima, okvir za zadržavanje može biti elastična zica napravljena od superelastične legure, kao što je nitinol, koja prekriva polimerni premaz, kao što je silikonski omotač, i pričvršćena je za deo rezervoara leka. U još nekim izvođenjima, elastična zica može biti napravljena od elastomera relativno niskog modula.

[0088] U nekim izvođenjima, lumen okvira za zadržavanje 80 može sadržati okvir za zadržavanje 74 i materijal za punjenje, kao npr. polimerno punjenje. Primer materijala za punjenje je silikonski lepak, MED3-4213 kompanije Nusil Technology LLC, mada se mogu koristiti i drugi materijali za popunjavanje. Materijal za popunjavanje može u potpunosti ili delimično popuniti praznine u lumenu okvira za zadržavanje 80 oko okvira za zadržavanje 74. Na primer, materijal za popunjavanje se može sipati u lumen okvira za zadržavanje 80 oko okvira za zadržavanje 74 i može u njemu da očvrsne. Materijal za popunjavanje može da smanji tendenciju lumena rezervoara leka 60 da se proteže, uvrće ili rotira oko okvira za zadržavanje 74, zadržavajući lumen rezervoara leka 60 u odabranoj orjentaciji u odnosu na okvir za zadržavanje 74. Materijal za popunjavanje nije neophodan i može se izostaviti.

[0089] Kada je okvir za zadržavanje 74 u relativno proširenom obliku, kao što je namotan oblik prikazan an slici 3A, uređaj 50 može zauzimati prostor dimenzija pogodnih da se spreči izbacivanje iz bešike. Kada je okvir za zadržavanje u relativno nisko profilnom obliku, kako što je izduženi oblik prikazan na slici 8, uređaj 700 može zauzimati prostor pogodan za postavljanje u telo, na primer kroz radni kanal instrumenta za primenu 702. Karakteristike elastične žice uzrkuju da uređaj funkcioniše kao opruga, deformišući se kao odgovor na kompresovano opterećenje, ali spontano se vraća u svoj početni oblik nakon uklanjanja tereta.

[0090] Okvir za zadržavanje koji poprima oblik perece može biti relativno otporan na kompresivne sile. Pereca oblik se u osnovi sastoji od dva potkruga, od kojih svaki ima svoj manji luk i deli zajedni čki veći luk. Kada se oblik perece prvo komprimuje, veći luk absorbuje većinu kompresivnih sila i počinje da se deformiše, ali nastavkom komprimovanja manji lukovi se preklapaju i potom se sva tri luka odupiru kompresivnim silama. Otpor kompresiji uređaja se povećava u celini kad se dva potkruga preklope, sprečavajući zastoj i poništavanje uređaja u bešici tokom mokrenja.

[0091] U izvođenjima u kojima okvir za zadržavanje sadrži materijal koji pamti oblik, materijal se koristi za formiranje okvira koji može „memorisati“ i spontano pretpostaviti relativno prošireni oblik nakon preimene toplote na uređaj, kao kad je izložen telesnim tempreraturama nakon ulaska u bešiku.

[0092] Okvir za zadržavanje može biti u obliku koji ima dovoljno visoku opružnu konstantu da zadrži uređaj u telesnoj šupljini, kao što je bešika. Može se koristiti materijal visokog modula, ili materijal niskog modula. Posebno kada je materijal niskog modula upotrebljan, okvir za zadržavanje može imati prečnik i/ili oblik koji obezbeđuje konstantnu opruge bez okvira koji bi se značajno deformisao pod silama mokrenja. Na primer, okvir za zadržavanje može sadržati jedan ili više namotaja, kalemova, spirala, ili kombinaciju istih, posebno dizajniranih da bi se postigla željena konstanta opruge kako je opisano u američkoj Publikaciji primene patenata 2009/0149833 prema Cimu i saradnicima.

[0093] Okvir za zadržavanje može imati dvodimenzionalnu strukturu koja je suštinski ograničena ravan, trodimenzionalnu strukturu kao što je struktura koja zauzima unutrašnjost sferoid, ili njihovu konbinaciju.

Formulacije leka

[0094] Termin „lek“, kako se ovde koristi, obuhvata bilo koji pogodan farmaceutski aktivan sastojak. Lek može biti između ostalih oblika/tipova aktivnih sastojaka i mali molekul, makromolekul, biološki ili metabolit. Lek opisan ovde uključuje njegove alternativne oblike, kao što su forme soli, slobodnih kiselina, baza i hidrata. Lek može biti formulisan sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih supstanci poznatih u struci. Neograničavajući primer leka uključuje gemcitabin, oksaliplatin i/ili druge hemoterapeutske agense; trospijum i/ili druge antimuskarinske agense, i/ili lidokain i/ili druge anestetičke agense. U jednom izvođenju, prva pregrada može biti napunjena sa dva ili više oblika tableta (npr. različitih lekova) tako da se može isporučiti i kombinacija lekova.

[0095] U izvođenjima, lek se koristi za tretiranje bola. Mogu biti korišćeni različiti anestetički agensi, analgetski agens, i njihova kombinacija. U jednom izvođenju, lek je anestetički agens. Anestetički agens može biti analog kokaina. Anestetički agens može biti aminoamid, aminoestar, ili kombinacija istih. Dobari primeri aminoamida ili amidne klase anestetika uključujuju artikain, bupivakain, kartikain, kinhokain, etidokain, levobupivaain, lidokain, mepivakain, prilokain, ropikain i trimikain. Dobri primeri aminoestara ili estarske klase anestetika uključuju amilokain, benzokain, butakain, hloroprokain, kokain, ciklometikain, dimetikain, heksikain, larokain, meprikain, metabutokikain, ortokain, piperokain, prokain, proparakain, propoksikain, proksimetakain, rizokain i tetrakain. Lek takođe može biti antimuskarinska komponenta koja pokazuje anestetičko dejstvo, poput oksibutinina ili propiverina. U izvođenjima, analgetski agensi uključuju opioide. Dobri primeri opioidnih agenasa su alfetanil, alilprodin, alfaprodin, anilredon, benzil morfin, bezitramid, buprenofirin, butorfanol, konitazin, kodein, dezomorfin, dekstromoramid, dezocin, diampomid, diamorfin, dihidrokodein, dihidromorfin, dimenoksadol, dimepeftanol, dimetiltiabuten, dioksafetil butirat, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etilmetiltriambuten, etilmorfin,etonitazan fentanil, heroin, hidrocodon, hidromorfium, hidroksipetidin, izometadon, ketobomidon, levofanol, meperidin, metpazinol, metazocin, metadon, metopon, morfin, mirofin, nalbufin, narcein, nikomorfin, nalorfin, normorfin, norpipanon, opium, oksikodon, oksimorfin, papavertun, pentazocin, fenodokson, fenomorfin, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritamid, proherptazin, promedol, properidin, promiram, propoksifen, sufentalin, tilidin, tramadol, njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove kombinacije. Drugi opioidni lekovi, kao mu, kapa, delta i opioid nociception agensi receptora se razmatraju. Dobri primeri drugih pogodnih agenasa za ublažavanje bola uključuju agense kao što su salicil alkohol, fenazopiridin hidrohlorid, acetaminofen, acetilsalicilnu kiselinu, flufenizal, ibuprofen, indoprofen, indometacin, naproksen.

[0096] U određenim izvođenjima, lek se koristi za tretman zapaljenskih stanja kao što su intersticijski cistitis, cististitis koji je posledica zračenja, sindrom bolne bešike, prostatitis, uretritis, post operacioni bol i kamenje u bubregu. Neograničavajući primeri lekova za ova stanja uključuju lidokain, glukozaminoglikane (npr. hondroitin sulfat, sulfodeksid), natrijum pentosan polisulfat (PPS), dimetil sulfoksid (DMSO), oksibutinin, mitomicin C, heparin, flavoksat, ketorolak ili njihovu kombinaciju. Dugi neograničavajući primeri lekova koji se mogu koristiti u tretmanu IC uključuju faktor rasta nerava antagonista monoklonskih antitela (MBA), kao što su Temazumab i mogulatori alfa-2-delta kalcijumovih kanala, poput PD-299685 ili gabepentin.

[0097] U određenim izvođenjima, lek se koristi za tretman urinarnih inkontinencija, učestalosti ili hitnosti, uključujući urgentne inkontinencije i neurogene inkontinencije, kao i trigonitis. Lekovi koji se mogu koristiti uključuju antiholinergetičke agense, antispazmatičke agense, antimuskarinske agense, h-2 agense, alfa adernergetike, antikonvulzante, inhibitore usvajanja noradrenalina, inhibitore usvajanja seratonina, blokatore kalcijumovih kanala, otvarače kalijumovih kanala i mišićne relaksante. Dobri primeri pogodnih lekova za tretman inkontinrncije uključuju oksibutinin, S-oksibutlin, emepronium, verapamil, imipramin, flavoksat, atropin, propantelin, teltorodin, rociverin, klenbuterol, daeifenacin, terodilin, trozpijum, hiosciamin, propiverin, desmopresin, vamikamid, klidinium bromid, diciklomin HCl, glikopirolat aminoalkoholni estar, ipratropium, bromid, mepenzolat bromid, metskopolamin bromid, skopolamin hidrobromid, iotropium bromid, fesoterodin fumarat, YM-46303 (Yamanouchi Co., Japan), lanperizon (Nippon Kayaku Co., Japan), inaperozin, NS-21 (Nippon Shinyaku Orion, Foementi, Japan/Italija), NC-1800 (Nippon Chemphar Co., Japan), Z D-6169 (Zeneca Co., Velika Britanija) i stilonijum jodid.

[0098] U određenim izvođenjima, lek koji se koristi za tretman kancera urinarnog trakta, kao što su kancer bešike i kancer prostate. Lekovi koji se mogu koristiti uključuju antiproferatinih agenasa, hemoterapeutskih agenasa, ili kombinaciju istih. Dobri primeri lekova koji su pogodni za tretman kancera urinarnog trakta uključuju vakcinu Bacilo Kalmete Guerin (BCG), cisplatin, doksorubicin, valrubicin, gemcitabin, ćekijski zid mikrobakteriskog kompleksa (MCC), metotrekat, vinblastin, tiotepa, mitomicin, fluorouracil, leuprolid, dietilstilbestrol, estamustin, megestrol acetat, ciproteron, flutamid, odabrani modulatori estrogenskih receptora (npr. SERM, poput tamoksifen), botulinum toksin i ciklofosfamid. Lek može biti biološki i može sadržati monoklonsko antitelo, TNF inhibitor, anti leukin ili slične. Lek taođe može biti imunomodulator, poput TLR agonista, uključujući imikvimod ili drugi TLR7 agonist. Lek takođe može biti inhibitor kinaza, poput receptora-3 (FGFR3)-faktora rasta fibroblasta određenih inhibitora tirozin kinaze, inhibitor fosfatidilinostol 3 kinaze (PI3K) ili inhibitor mitogen aktiviranog proteina kineza (MAPK), između ostalih ili njihove kombinacije. Drugi primeri uključuju celekoksib, reolotinib, gefitinib, pakliteksel, polifenon E, valrubicin, neocarzinostatin, apazikvon, Belinostat, Ingenol mebutat, Urocidin (MCC), Procinium (VB 4845), BC 819 (BioCancell Therapeutics), LOR 2040 (Lorus Therapeutics), urokanska kiselina, OGX 427 (OncoGenex) i SCH 721015 (Schering-Plough). Drugi untravezikalni tretmani karcinoma uključuju male molekule, poput Apazikvina, adriamicina, AD-32, Doksorubicina, docetakselina, epirubicina, gentamicina, HTI-286 (analog hemiasterlina), idarubicina, γ-linolenske kiseline, mitozantrona, meglumina i tiotepa; velike molekule poput Aktiviranih mikrofagi, aktiviranih T-ćelija, EGF-dekstrana, NPC-doksorubicina, IL-12, IFN-a2b, IFN-γ, α-laktobumina, p53 adenovektor, TNFα; konbinacije poput Epurubicina+BCG, IFN+farmarubicin, Doksorubicin+5-FU (oralno), BCG-IFN i Pertuzis toksin+cistektomi; aktivirane ćelije poput makrofaga i T ćelija; intravezikalne infuzije poput IL-2 i doxorubicina; hemostabilizatori poput BCG+antifirinolitici (parametilbenzoatna kiselina očo aminokapronska kiselina) i Doksorubicin+verapamil; agensi za dijagnostiku/snimanje poput Hemilaminolevulina, 5-aminolevulinska kiselina, lododeksiuridin, HMFG1 Mab+Tc99m; i agensi za upravljenje lokalnom toksičnošću, poput Formalina (hemoragični cistitis).

[0099] U određenim izvođenjima, lek se koristi u tretmanu infekcija koje uključuju bešiku, prostatu i uretru. Antibiotski, antibakterijski, antifungalni, antiprotozoalni, antiseptigni, antivirusni i drugi antiinfektivni agensi mogu se primenjivati u tretmanu takvih infekcija. Dobri primeri lekova za tretman infekcija uključuju mitomicin, ciprofloksacin, norfloksacin, oflokasacin, metanamin, nitrofurantion, amipicilin, amoksicilin, nafcilin, trimetoprim, sulfoamidni trimetoprimsulfametoksazol, eritrimicin, doksicilin, metronidazol, tetraciklin, kanamicin, penicilin, cefalosporine i aminoglikozide.

[0100] U određenim izvođenjima, lek se koristi za tretman fibroze genitourinarnog trakta, kao što su bešika i materica. Dobri primeri lekova za tretman fibroza uključuju petoksifikin (analog ksantinu), antiTNF, antiTNF agense, GnRH analoge, egzogene progestine, antiprogestine, odabrane modulatore estrogenih receptora, danazol i NSAIDs.

[0101] U određenimizvođenjima, lek se koristi za tretman heurogene bešike. dobri primeri takvih lekova uključuju analgetike ili anestetike, poput lidokaina, bupivakaina, mepivakaina, prilokalna, artikaina, i ropivakaina; antiholergetike; antimuskarinike poput oksibutinina ili propiverina; vaniloid, poput kapsaicina ili resiniferatoksina; antimuskarinike poput onih koji deluju na M3 muskarinski acetoholinski receptor (mAChRs); spazmolitike uključujući GABAB agens poput baklofena; botulinum toksin; kapsaicine; α-adrenergične antagoniste; antikonvulzive; inhibitore preuzimanja seratonina poput amitriptalina; i antagoniste faktora rasta nerava. U razli čitim izvođenjima, lek može biti onaj koji deluje na aferentne bešike ili onaj koji deluje na eferentni holinergički prenos, kako je opisano u Ric i saradnici, Spinal Cord 42:267-72 (2004).

[0102] U određenim izvođenjima, lek se koristi za tretman inkontinencije usled prekomerne aktivnosti neuroloških detruzora i/ili niske propustljivosti detruzora. Primeri ovih vrsta lekova uključuju lekove za opuštanje bešike (npr. oksibutinin (antimuskarinski agens sa izraženom aktivnošću opuštana mišića i aktivnošću lokalnog anestetika), propiverin, impratropium, tiotropium, trozijum, terodilin, tolterodin, propantelin, oksifeniciclimin, flavoksat, i triciklični anti depresivi; lekovi za blokiranje nerava koji nadržujući bešiku i uretru (npr. vaniloidi (kapsaicin, resiferatoksin), toksin botulinum-A); ili lekovi koji moduluju snagu kontrakcija detruzora, reflek mikcije, disinergija sfinktera detruzora (npr. agonist GABAb (baklofen), benzodiazepini). U drugom izvođenju, lek koji je odabran od lekova koji se koriste u tretmanu inkontinencija usled nedostatka neurolo škog sfinktera. Primeri ovih lekova uključuju αadrenergične agoniste, estrogene, β-adrenergične agoniste, triciklicne antidepresive (imipramin, amitripilin). U još jednom izvođenju, lek je odabran iz onih poznatih za olakšavanje pražnjena bešike (npr. α-adrenergične agoniste (fentolamiti) ili holinergetici). U jo š jednom izvođenju, odabran je jedan lek od antiholinergičkih lekova (npr. diciklomin), blokatori kalcijumovih kanala (npr. verapamil), tropan alkaloidi (npr. atropin, skopolamin), nociceptin/orfanin FQ i betanohol (npr. M3 muskarinski antagonist, holin estar).

[0103] U nekim izvođenjima, agensi koji povećavaju osmotski pritisak mogu biti odloženi u vodopropusno telo ili uključeni u formulaciju leka, sam lek može delovati kao osmotski agens. Na primer, lek i osmotski agens mogu biti homogeno pomešani ili komprimovani u tabletu. Kao drugi primer, tableta leka može biti sklonjena blizu čepa za zadržavanje, i osmotski agens se može postaviti pored tablete. Neograničavajući primer osmotskog agensa uključuje ureu, limunsku kiselinu, L-vinsku kiselinu, laktozo-fruktozu, dektrozo-fruktozu, saharozo-fruktozu, manitol-fruktozu, natrijum hlorid, fruktozu, laktozo-saharozu, kalijum hlorid, laktozo-dekstrozu, manitol-dekstrozu, dekstrozo-saharozu, manitol-saharozu, saharozu, manitol-laktozu, dekstrozu, kalijum sulfat, manitol, trinatrijum fosfat dodekahidrat, dinatrijum hidrogenfosfat heptahidrat, anhidrovani dinatrijum hidrogenfosfat, natrijum dihidrogenfosfat monohidrat.

Upotreba i primena uređaja

[0104] Uređaj se može primeniti u telesnoj šupljini ili lumenu, i zatim može osloboditi jedan ili više lekova za tretman jednog ili više stanja, lokalno na jednom ili više tkiva na mestu primene i/ili regionalno na drugo tkivo udaljeno od mesta primene. Oslobađanje može biti kontrolisano tokomdužeg perioda. Nakon toga, uređaj može biti uklonjen, resorbovan, izlučen, ili kombinacija nečeg pomenutog.

[0105] U jednom primeru, uređaj se postavlja u telo propuštanjem uređaja za isporuku leka kroz instrument za primenu i oslobađanjem uređaja iz instrumenta za primenu u telo. U slučajevima u kojim je uređaj za primenu u telesnoj šupljini kao što je bešika, uređaj poprima oblik za zadržavanje, kao što je prošireni ili visoko profilni oblik, kada uređaj za primenu uđe u šupljinu. Na slici 7 je ilustrovan primer koji pokazuje uređaj 700 koji poprima oblik za zadržavanje dok izlazi iz instrumenta za primenu 702. Instrument za primenu 702 može biti bilo koji pogodan lumen uređaja, kao što je katetaer, uretralni kateter ili cistoskop. Uređaj za isporuku 702 može biti komercijalno dostupan ili posebno prilagođen uređaj za isporuku za taj lek, na primer, kao što je opisano u američkoj Publikaciji primene patenata 2011/0202036 prema Boiku i saradnicima.

[0106] Jednom postavljeno telo, oslobađanje leka iz uređaja je kontrolisano. Uređaj može pružati produženo, kontinuirano, privremeno ili periodično oslobađanje željene količine leka tokom željenog, unapred određenog razdoblja. U izvođenjima, uređaj može isporučivati željenu dozu leka tokom dužeg perioda, kao što je 12 sati, 24 sata, 5 dana, 7 dana, 10 dana, 14 dana, ili 2025, 30, 45, 60, ili 90 dana, ili više. U željenom izvođenju, uređaj je inravezični uređaj za isporuku leka koji kontinuirano oslobađa terapeutske količine leka u urin u bešici tokom izabranog perioda lečenja u rasponu od 7 do 60 dana, npr. od 14 do 30 dana. Brzina iporuke i doziranje leka mogu biti odabrani u zavisnosti od leka koji se isporučuje i bolesti ili stanja koje se leči.

[0107] U izvođenjima u kojima uređaj sadrži lek u čvrstom obliku, dolazi do elucije leka iz uređaja nakon rastvaranja leka u uređaju. Telesna tečnost ulazi u uređaj, dolazi u kontak sa lekom i rastvara ga, a nakon toga rastvoreni lek izlazi iz uređaja putem mikrokanala ovde opisanih. Na primer, lek može biti rastvoren u kontaktu sa urinom u slučajevima kada je uređaj postavljen u bešiku.

[0108] Nakon toga, uređaj može biti izvađen iz tela kao u slučajevima u kojima se uređaj ne resorbuje, kada je nesklopiv ili ga je na drugi način treba ukloniti.

[0109] Uređaj takođe može biti konfigurisan da bude potpuno ili delimično bioresorbujući, tako da vađenje nije potrebno. U jednom slučaju, uređaj se resorbiju ili dovoljno razgradi da bi mogao da bude izlučen iz bešike tokom mokrenja. U nekim izvođenjima, uređaj sadrži biodegradabilne veze tako da se uređaj može urušiti u oblik koji dozvoljava prolazak kroz uretru tokom mokrenja, kako je opisano u američko patentu 8,690,840 od Lia i saradnika. Uređaj možda neće biti izvučen ili resorbovan dok se deo leka, ili poželjno većina ili ceo lek ne oslobodi.

[0110] Slika 8 prikazuje primenu uređaja 800 u bešiku, pri čemu je anatomije odraslog muškog čoveka prikazana kao primer. Uređaja za primenu 802 može biti postavljen kroz uretru do bešike i uređaj 800 može da prođe kroz uređaj za primenu 802, nošen stiletom i/ili protoko lubrikanta ili druge tečnosti, na primer, dok uređaj 800 ne izađe u bešiku. Tako se uređaj postavlja u bešiku pacijenta ili pacijentkinje koji imaju potrebu za tretmanom.

[0111] Uređaj može biti postavljan u bešiku pacijenta u nezavisnom postupku ili pri drugom urološkom ili drugom postupku ili operaciji, kako pre, tako i tokom ili nakon druge procedure. Ure đaj može oslobađati jedan ili više lekova koji se isporučuju lokalnim i/ili regionalnim tkivima za terapiju ili profilaksu, bilo perioperativno, postoperativno ili oboje.

[0112] U izvođenjima, uređaj za isporuku leka sa samostalnim teretom leka je postavljen u potpunosti unutar bešike da bi obezbedio kontinuiranu isporuku bar jednog leka u be šiku, u količini koja je terapeutski efikasna za targetirano tkivo kom je neophodno lečenje. To može biti i sama bešika ili tkivo koje je regionalno blizu bešike.. Takva regionalna isporuka može pružati alternativnu sistemskoj primeni, koja može dovesti do neželjenih sporednih efekata ili za rezultat imati nedovoljnu bioraspoloživost leka. Nakon in vivo primene uređaja, bar deo tereta leka se oslobađa iz uređaja kontinuirano tokom dužeg perioda, do urotelija u moguće do obližnjih tkiva, u količini efikasnoj da obezbedi lečenje ili da poboljša funkciju bešike kod pacijenta. U željenim izvođenjima, uređaj se nalazi u bešici i oslobađa lek tokom unapred određanog perioda, npr. dve nedelje, tri nedelje, četiri nedelje, medec dana, ili više.

[0113] U nekim izvođenjima, uređaj može biti korišćen za lečenje intersticijalnog cistitisa, cistitisa uzrokovanog zračenjem, bolova u karlici, sindroma prekomerne aktivnosti be šike, kancera bešike, neurogene bešike, neuropatske ili neneuropatske disgunkcije bešike, infekcije, post-operativnog bola ili drugih bolesti, poremećaja i stanja lečenih lekovim akoji se isporučuju u bešiku. Uređaj može isporučiti lek kako bi poboljšao funkciju bešike, poput kapaciteta bešike, usaglašenost i/ili učestalost nesputanih kontrakcija, koje smanjuju bol i neprijatnost u bešici ili okruženju, ili koji imaju drugi efekat, ili njihova kombinacija. Uređaj koji se primenjuje u bešiku takođe može isporučiti terapeutski efektivnu količinu jednog ili više lekova na drugo genitourinarno mesto u telu, kao što su druga mesta u urološkom ili reproduktivnom sistemu tela, uključujući jedan ili oba bubrega, uretru, jedan ili oba mokraćovoda, penis, testise, jedan ili oba semena mehurića, jedan ili oba semenovoda, jedan ili oba kanala za ejakulaciju, prostatu, vaginu, matericu, jedan ili oba jajnika, ili jedan ili oba jajovoda, između ostalih ili njihovu kombinaciju. Na primer, intravezikalni uređaj za isporuku leka može se koristiti u lečenju kamenja u bubregu ili fibroze, erektilne disfunkcije, između ostalih bolesti, poremećaja i stanja.

[0114] U jednom izvođenju, intravezični uređaj za isporuku leka je postavljen u bešiku da bi lokalno isporučio lidokain ili drugi anestetički agens za stavljanje pod kontrolu bola koji proizilazi iz bilo kog izvora, poput bolesti i poremećaja u genitourinarnom tkivu, ili bola koji proizilazi iz bilo kakvog rada na bešici, kao što je operacija, kataterizacija, ablacija, implantacija medicinskog ure đaja, ili uklanjanje kamenja ili drugog stranog tela, između ostalog.

[0115] U izvođenjima, uređaj za isporuku leka je sterilisan, i nakon što se uređaj proizvede/sastavi i pre nego što se uređaj postavi u pacijenta. U nekim slučajevima, uređaj može biti sterilisan nakon pakovanja uređaja, npr. izlaganjem paketa gama zračenju, zračenju elektronskim snopom ili etilen oksid gasom. Iako gama zračenje može uticati na preformanse određenih aspekata uređaja za isporuku leka, materijala i konfiguracije koja je izabrana, kako je ovde obja šnjeno, da eliminiše ili suštinski neutrališe bilo kakav štetni efekat.

[0116] U jednom primeru, metoda davanja leka pacijentu uključuje postavljanje bilo kog uređaja za isporuku leka u lumen ili telesnu šupljinu pacijenta, kako je ovde opisano; i omogućavanje dotoka vode u rezervoar da bi se razvio pritisak u rezervoaru dovoljan da izazove protok leka iz rezervoara kroz prethodno formirane oktvore koji se nalaze na telu uređaja o kroz jedan ili više mikrokanala formiranih između čepa za zadržavanje i elastičnog dela tela uređaja iz (i) rezervoara leka i bar jednog prethodno formiranog otvora ili (ii) rezervoara leka i otvora na kraju uređaja, i van uređaja i u lumenu ili telesnoj šupljini. U određenim primerima, telesna šupljina je bešika pacijenta.

[0117] U nekim specifičnim primerima, trospijum se lokalno daje u bešiku pacijenta radi lečenja neurogene prekomerne aktivnosti detruzora (NDO) koja je izazvana povredom kičmene mozdine (SCI). U nekim primerima, pacijent je onaj kome mže biti dijagnostikovana traumatični ili netraumatični suprasakral SCI duže od 6 meseci i dokumentovana istorija NDO-a. Takav pacijent takođe može koristiti intravezikalni kateter (koji se ne zadržava) da bi ispraznijo svoju bešiku. U nekim od ovih primera, lokalna primena trospijuma u mokraćnu bešiku pacijenta je potvrđena primena jednog od ovde opisanih sistem aza isporuku leka. U nekim specifičnimprimerima, uređaj (koji ima teret trospijuma, npr. tablete koje sadrže trospijum hlorid) je postavljen u bešiku kroz umetak i onda se uređaj uklana 30 do 60 dana kasnije, npr. 42 dana kasnije. Uređaj postepeno oslobađa trospijum, neprekidnom tokom vremena koje je prisutan. U nekim od ovih primera, uređaj oslobađa trospijum sa prosečnom dnevnom brzinom od oko 2mg/danu do oko 30mg/danu, na primer od oko 5mg/danu do oko 25mg/danu, i od oko 5mg/danu do oko 15mg/danu, ili oko 10 mg/danu, tokom perioda lečenja, npr tokom 42 dana. U nekim primerima, tospijum može biti lokalno primenjen u mokraćnu bešiku pomoću sistema za isporuku poznatih u struci, kako je na primer opisano u američkoj Publikaciji primene patenata broj 2015/0182516 prema Geisingu.

[0118] U nekim određenim primerima, trospijum se primenjuje lokalno u bešiku pacijenta za Lečenje idiopatskih prekomernih oaktivnosti bešike (iOAB) u urinarnih inkontinencija. U nekim primerima, pacijent je onaj kome mogu biti dijagnostikovani simptomi OAB-a (u čestalost/hitnost) sa urgentnom urinarnom inkontinencijom ili mešovitom urinarnom incintinencijom sa pretežnom nagonskom komponentom najmanje 6 meseci. U nekim od ovih primera, lokalna primena trospijuma u mokra ćnu bešiku pacijenra postiže sekoeišćenjem jednog sistema za isporuku leka ovde opisanog. U nekim specificnim slučajevima, uređaj (sadrži teret trospijuma, npr. tablete trospijum hlorida) je postavljen u bešiku kroz umetak i onda se uređaj uklana 30 do 60 dana kasnije, npr. 42 dana kasnije. Uređaj postepeno oslobađa trospijum, neprekidnom tokom vremena koje je prisutan. U nekim od ovih primera, uređaj oslobađa trospijum sa prosečnom dnevnom brzinom od oko 2mg/danu do oko 30mg/danu, na primer od oko 5mg/danu do oko 25mg/danu, i od oko 5mg/danu do oko 15mg/danu, ili oko 10 mg/danu, tokom perioda lečenja, npr tokom 42 dana. U nekim primerima, tospijum može biti lokalno primenjen u mokraćnu bešiku pomoću sistema za isporuku poznatih u struci, kako je na primer opisano u američkoj Publikaciji primene patenata broj 2015/0182516 prema Geisingu.

[0119] Predstavljeni pronalazak može biti dalje shvaćen pozivajući se na sledeće neograničavajuće primere.

Primer 1

[0120] Prototipu uređaja su izrađeni sa centralnim laserski napravljenim otvorima i napunjeni tabletama trospijum hlorida. Jedan set uređaja uključuje dva razmaknuta otvora (npr. čepovi imaju ovde formirane uzdužne otvore) na svakom kraju, sa drugim setom uređaja koji ima dva čepa za zadržavanje ne krajevima. Ilustracije prototipa su prikazane na slikama 11 i 12. U ređaj na slici 11 ima tri aperture za oslobadjanje leka: dve na sprotnim krajevima i jednu na o čnom zidu. Uređaj ima lumen rezervoara leka koji ima unutrašnji prečnik 2,64 mm i debljinu zida 0,2 mm. Zid ima durometar od 50A. Uređaj na slici 12 ima jednu aperturu za oslobađanje plus dva suprtna kraja koji su u mogućnosti da oslobađaju pod dovoljnim osmotskim pritiskom za formiranje mikrokanala. Uređajima unutrašnji prečnik lumena rezervoara leka od 2,64 mm i debljinu zida od 0,2 mm. Zid ima durometar od 50A.

[0121] Uređaji su smešteni u kontejnere sa dejonizovanom vodom i oslobođenom količinom trospijum hlorida tokom vremena koje se merilo. Rezultati in vitro testa (pet za svaki prototip dizajn) su prikazani na graficima na slikama 11 i 12. Kao što može da se vidi, čepovi za zdržavanje postižu konzistentan, ponovljiv profil oslobađanja, u poređenju sa manje ponovljivim profilom oslobađanja razmaknutih otvora. Uočena razlika između dva sistema nije bila predvidljiva.

Primer 2

[0122] Uređaj prikazan na slici 3 je napravljen na sledeći način. Uređaj ima silikonsku cev sa duplim lumenom sa laserski naravljenim otvorima, silikonske elastiomerne čepove sa perilen C premazom, koji sadrži lek kao i jednosmerni ventil na svakom kraju pregrade za lek lumena, i beli silikonski lepak u velikom lumenu koji drži čepove na mestu, prethodno formirane superelastične nitinolne žičane oblike smeštene u lumenu okvira za zadržavanje, i krajeve lumena za zadržavanje zaptivene sa providnim silikonskim lepkom. Lek je napravljen u obliku tablete koji sadrže troposijum hlorid (farmaceutski aktivne sastojke), povidon (polivinilpirolidin (PVP)), K29/32 (pomoćna vezivna supstanca) i polietilen glikol 8000 (lubrikantna pomoćna supstanca). Svaki uređaj sadrži 850mg trospijum hrolida. Uređaj je male veličine (manje od 5 cm na dugoj osi), fleksibilan i oblikovan, kako bi se smanjile potencijalne iritacije i upale. Lumen rezervoara leka je imao unutra šnji prečnik od 2,64 mm i debljinu zida od 0,41 mm. Nitinolna žica je imala debljinu od 0,279 mm.

[0123] Telo uređaja služi kao osmotsk apuma i obezbeđuje pasivno kontrolisano oslobađanje leka kada se napuni lekom, dok oblik nitinolne žice obezbeđuje sistem zadržavanje bešike tokom perioda lečenja, dok se sistem slobodno kreće u bešici. Uređaj, kao osmotska pumpa, isporučuje terapeutske agense kontrolisanom brzinom pomoću osmoze. Zid silikonske cevi u kom se nalaze mini tablete trospijuma deluje kao polupropusna membrana i debljina zida može menjati dotok vode sistem i eventualno kontrolisati brzinu oslobađanja leka. Postoje višestruki kanali za oslobađanje leka u sistem; jedan na sredini sistema i drudi koji su na krajevima. Brzina oslobađanja leka je kontrolisana vodo propusnošću polu propusn emembrane i osmotskim karakteristikama terapeutskog i osmotskog agensa u lumenu. Trospijum hlorid ima visoku rastvoljivost u vodi i sopstveni osmotski agens; ne uključujući dodatni osmotski agens. Ovaj poseban uređaj je napravljen za isporuku trospijum hlorida brzinom od priblizno 10 mg/dnevno.

[0124] Sistem je smešten u dejonizovanu vodu na temperaturi od 37 ̊C, i određena je brzina oslobađanja trospijuma. Rezultati in vitro (prosečno 6 SD, n=3) je prikazano na sliki 13. Kako se može videti, prosečna dnevna brzina oslobađanja je bila približno 10 mg/ml. Stoga, utvrđeno je da sistem može biti prilagođen da obezbeđuje željeno dnevno oslobađanje profila trospijum hlorida.

Primer 3

[0125] Intravezikalni uređaji za oslobađanje trospijuma proizvedeni su za karakerizaciju in vitro oslobađanja, prema parametrima iz tabele 1. Uređaji su prozvedeni pomoću jednog ili dva silikonska dela. Jedan tip (RW) uključuje prstenastu cev debljine zida od 0,2 mm koja ograničava lumen rezervoara leka i ima durometar 50A. Drugi tip (TW) obuhvata prstenastu cev debljine 0,4 mm koja ograničava lumen rezervoara leka i ima durometar 35A. Oba tipa silikonskih delova imaju unutra šnji prečnik lumena rezervoara leka od 2,64 mm. Svi uređaji su imali laserski napravljen otvor prečnika 150 mm, koji je bio približno na bočnom zidu silikonskog dela. Sistemi su sastavljeni pomoću čepova različitih dužina. Sistemi su sadržali dva čepa, jedan na svakom kraju ili jedan čep sa razmakom na drugom kraju sistema koji zatvaraju taj kraj rezervoara (npr. takav da na tom kraju ne mogu da se formiraju mikrokanali). Lumen rezervoara leka svakog sistema je napunjen sa pribli žno 996 mg tableta trospijum hlorida, sa sastavom od 95% trospijum hlorida – polivinilpirolidinove (PVP) granule sa odnosom 97:3 (procenat masa/masa) i 5 procenta poliglikol 8000 PF (PEG 8k) po masi. Trospijum hlorid je delovao i kao aktivni agens i kao osmotski agens za pokretanje mehanizma osmotskog oslobađanja leka. Ukupno 42 sistema uređaja su korišćena za ovu in vitro karakterizaciju stabilnosti. Svi sistemi su bili ozračeni.

[0126] Za RW sisteme, primećeno je kinetičko oslobađanje trospijuma prvog reda nakon početnog pika brzine oslobađanja od priblizno 18 do 24 mg/dnevno tokom 7 dana. TW sistemi su imali početni pik brzine oslobađanja između 10 i 15 mg/dnevno sa konstantnom brzinom oslobađanja od 10 do 14 mg/dnevno tokom 35 dana. Sistemi RW su pokazali veću kumulativnost oslobađanja nego TW sistemi, ali broj prisutnih čepova u sistemima i duzine čepova nisu imali efekat na brzinu oslobađanja sistema.

[0127] Sve ozračene jedinice korišćene su za in vitro ispitivanje oslobađanja. Svaka jedinica je bila stavljena u staklenu teglu sa 300.00+/-0.05 g degasirane vode i stavljen u ekološku komoru na temperaturu od 37 ̊C. Uzeti su uzorci iz svake tegle u prethodno određenim vremenskim tačkama (T=1, 2, 4, 7, 10, 14, 21, 28, 35, i 42 dana). U svakoj vremenskoj tački, tegle su bile okrenute 15 puta i uzet je uzorak od 1 ml i zamenjen sa 1 ml medija za oslobađanje. U tačkama 14 i 28 dana, mediji za oslobađanje su bili u potpunosti zamenjeni. Uzorci trospijuma, svih vremenskih ta čaka, su analizirani pomocu tečne hromatografije visokih preformansi (HPLC) kojim upravlja MassLynx.

[0128] Brzina oslobađanja trospijumhlorida (mg/dnevno) u datoj tački vremena T(i) je procenjena korišćenjem metode unazadne diferencije prema jednačini 1:

brzina oslobađanja T(i)(mg FBE/dnevno)= M(i)-M(i-1)/T(i)-T(i-1) (1)

gde su M(i) i M(i-1) kumulativne količine oslobođenje u datoj vremenskoj tački T(i) i prethodnoj vremenskoj tački T(i-1), tim redom. Podatak o kumulativnoj količini oslobođenog trospijuma se može videti na slici 22, korišćen je za pravljenje profila oslobađanja brzine trospijum hlorida koji se može videti na slikama 18-21. Početno opterećenje je korišćeno za procenu procenta količine oslobođenog trospijuma, kako se može videti na slici 23. Prosečan kumulativni procenat oslobođenog trospijuma za svaki konfiguracijski tip se može videti u tabeli 2, koja se nalazi ispod.

[0129] RW i Tw sistemi sa dva čepa (pogledati sliku 18). Kinetika oslobađanja trospijuma prvog reda je posmatrana posle počene brzine otpuštanja od približno 18 do 20 mg/dnevno, oko 7 dana od početka eksperimenta oslobađanja za RW sisteme sa čepovima različite dužine od 5, 8 i 16 mm. Posle 7 dana, uočeno je postojano smanjenje brzine oslobađanja RW sistema. Na kraju 42 dana eksperimenta, prosečna brzina oslobađanja je 5 do 6 mg/dnevno. Posmatrana je početna brzina oslobađanja za TW sisteme i bila je približno 12 do 13 mg/dnevno. Nakon 10 dana, brzina oslobađanja je ostala približno konstantna od oko 11 do 13 mg/dnevno prvih 35 dana. Nakon 35 dana, kinetika oslobađanja trospijum aprvog reda je praćena. Na kraju 42 dana eksperimenta, brzina oslobađanja je prosečno 8 do 9 mg/dnevno. Nije došlo do promene brzine oslobađanja sa promenom dužine čepa. Svi RW sistemi sa čepovima 5, 8 ili 16 mm su pokazali isti profil oslobađanja, i svi TW sistemi sa čepovima dužine 5, 8 ili 16 mm su pokazali isti profil oslobađanja.

[0130] Sistem sa jednim čepom i jednim razmakom (pogledati sliku 19). Kinetika oslobađanja trospijuma prvog reda je posmatrana posle počene brzine otpuštanja od približno 20 do 23 mg/dnevno, oko 7 dana od početka eksperimenta oslobađanja za RW sisteme sa čepovima različite dužine od 5, 8 i 16 mm. Posle 7 dana, uočeno je postojano smanjenje brzine oslobađanja RW sistema. Na kraju 42 dana eksperimenta, prosečna brzina oslobađanja je 5 do 6 mg/dnevno. Posmatrana je početna brzina oslobađanja za TW sisteme i bila je približno 13 do 15 mg/dnevno. Nakon 10 dana, brzina oslobađanja je ostala približno konstantna od oko 10 do 13 mg/dnevno prvih 35 dana. Nakon 35 dana, kinetika oslobađanja trospijuma prvog reda je praćena. Na kraju 42 dana eksperimenta, brzina oslobađanja je prosečno 8 do 9 mg/dnevno. Nije došlo do promene brzine oslobađanja sa promenom dužine čepa. Svi RW sistemi sa čepovima 5, 8 ili 16 mm su pokazali isti profil oslobađanja, i svi TW sistemi sa čepovima dužine 5, 8 ili 16 mm su pokazali isti profil oslobađanja.

[0131] Sistem sa jednim čepom i jednim razmakom upoređen sa sistemima sa dva čepa (pogledati sliku 20). RW sistemi sa čepovima 5, 8 ili 16 mm su pokazali isti profil oslobađanja, i svi TW sistemi sa čepovima dužine 5, 8 ili 16 mm su pokazali isti profil oslobađanja. Pored toga RW i TW sistemi su pokazali ne promenjenu brzinu oslobađanja kada se porede sistemi sa jednim čepom i sistemi sa dva čepa dužine 8 mm iz serije testiranih laboratorijskih mini svinja. I promena du žine čepa i broja čepova nisu promenili brzinu oslobađanja sistema trospijum hlorida.

[0132] Sistemi sa čepovima dužine 8 mm (pogledati sliku 21.). Kinetika oslobađanja trospijuma prvog reda je posmatrana posle počene brzine otpuštanja od približno 19 do 24 mg/dnevno, oko 7 dana od početka eksperimenta oslobađanja za RW sisteme sa čepovima različite dužine od 8 mm. Posle 7 dana, uočeno je postojano smanjenje brzine oslobađanja RW sistema. Na kraju 42 dana eksperimenta, prosečna brzina oslobađanja je 5 do 6 mg/dnevno. Posmatrana je početna brzina oslobađanja za TW sisteme i bila je približno 10 do 13 mg/dnevno. Nakon 10 dana, brzina oslobađanja je ostala približno konstantna od oko 10 do 14 mg/dnevno prvih 35 dana. Nakon 35 dana, kinetika oslobađanja trospijuma prvog reda je praćena. Na kraju 42 dana eksperimenta, brzina oslobađanja je prosečno 8 do 9 mg/dnevno. Nije došlo do promene brzine oslobađanja sa promenom broja čepova svakog sistema koji sadrži čepove duzine 8 mm. Svi RW sistemi sa čepovima dužine 8 mm su pokazali isti profil oslobađanja kada je u pitanju sistem sa jednim ili dva čepa, i svi TW sistemi sa čepovima dužine 8 mm su pokazali isti profil oslobađanja kada je u pitanju sistem sa jednim ili dva čepa.

[0133] U zaključku, napravljeni su uređaji osmotskog oslobađanja trospijuma sa debljinom zida 0,2 mm (RW) i debljinom zida 0,4 mm (TW) napunjeni sa približno 917 mg trospijum hlorida kada su pravljeni i in vitro eksperiment oslobađanja je rađen na temperaturi od 37 ̊C, U dejonizovanoj vodi kao mediju. Za RW sisteme, kinetika oslobađanja trospijuma prvog reda je posmatrana posle počene brzine otpuštanja od približno 18 do 24 mg/dnevno, oko 7 dana od početka eksperimenta oslobađanja. Početna brzina oslobađanja za TW sisteme je bila približno 10 do 15 mg/dnevno. Za TW sisteme, brzina oslobađanja je ostala približno konstantna od oko 10 do 14 mg/dnevno tokom prvih 28 dana. Nakon prvih 35 dana, kinetika oslobađanja trospijuma prvog reda je praćena. Prema tome, RW sistemi su imali visok početni pik brzine oslobađanja i visoko kumulativnost oslobađanja ukupnog tereta leka do kraja eksperimenta. TW sistemi su imali kostantnu brzinu oslobađanja prvih 35 dana i nižu kumulativnost oslobađanja ukupnog tereta leka. Nije bilo promene u profilima brzine oslobađanja sa promenom broja čepova ili dužine čepova. Svi RW sistemi su pokazali približno istu brzinu oslobađanja, kumulativnost oslobađanja i procenat oslobađanja. Svi TW sistemi su pokazali približno istu brzinu oslobađanja, kumulativnost oslobađanja i procenat oslobađanja.

Primer 4

[0134] Intravezikalni uređaji za oslobađanje trospijuma sa otvorom (otvorima) za oslobađanje leka napravljenim za in vitro test oslobađanja. Za pravljennje sistema su korišćene silikonske cevi sa dvostrukim lumenom. Mali lmen sadrži žicu biovalnog oblika i veliki lumen je napunjen mini tabletama trospijuma koji imaju sastav (% masa/masa) od 92% prospijum hlorida, 3% PVP, i 5% PEG 8K. U svako sistemu je stavljena količina trospijum hlorida od približno 910 do 920 mg.

[0135] Konfiguracija četiri probušene rupe. Slike 9A-9B prikazuju konfiguraciju gde se nalaze četiri probušene rupe, dve probušene rupe su na bočnom zidu kućišta blizu svakog kraja jezgra leka. Rupe su postavljene duž čepova za zadržavanje od perilen C premazanog silikonom, dužine 5 mm i spoljašnjeg prečnika (OD) 2,77 mm. Silikonski lepak iza čepova za zadržavanje je korišćen kako bi fiksirao čepove za zadržavanje na mestu i zatvorio krajeve lumena. Žica biovalnog oblika je postavljena unutar malog lumena cevi, i silikonski lepak je primenjen na mali lumen kako bi pričvrstio žicu na mestu i omogućio da izleči za približno 24 časa, nakon kojih su krajevi oblikovani na 5 mm od kraja čepa za zadržavanje. Silikonski čepovi za zadržavanje su preveliki; unutrašnji prečnik silikonske cevi je 2,64 mm dok je spoljašnji 2,77 mm. Perilenski premaz na čepovima za zadržavanje je korišćen da bi sprečio adheziju na silikon-silikon interfejsu tokom gama zračenja, nakon što je gama zračenje primenjeno za sterilizaciju proizvoda. Probušene rupe su smeštene na 2 do 3 mm os svakog jezgra leka. Izbušene rupe na prevelikim čepovima za zadržavanje su dizajnirane da posluže kao izlazi za oslobađanje leka pri stvaranju osmotskog pritiska u pregradi za lek.

[0136] Lokacija i broj rupa se mogu razlikovati u zavisnosti od koliko je i gde su smešteni čepovi za zadržavanje duž cevi. Na primer, ako postoji jedan čep za zadržavanje i dve probušene rupe na sredini cevi, biće i dva otvora za oslobađanje leka na sredini cevi.

[0137] Konfiguracija otvaranja sa dva proreza. Slike 10A-10B pokazuju konfiguraciju gde su dva proreza na uređaju, jedan prorez je na bočnom zidu kučišta blizu kraja jeazgra leka. Čepovi za zadržavanje od perilena C premazani silikonom dužine 5 mm i spoljašnjeg prečnika 2,77 su postavljeni u cev, a zatim su napravljeni prorezi žiletom. Žilet je prošao kroz zid cevi i delimično prodro u čep za zadržavanje, tako da silikonski materijal sa zida nije uklonjen, za razliku slučaja kod probušenih rupa gde je materijal zida uklonjen. Silikonski lepak iza čepova za zadržavanje je korišćen kako bi fiksirao čepove za zadržavanje na mestu i zatvorio krajeve lumena. Prorezi su smešteni na 2 do 3 mm od svakog jezgra leka. Žica biovalnog oblika je postavljena unutar malog lumena cevi, i silikonski lepak je primenjen na mali lumen kako bi pričvrstio žicu na mestu i omogućio da izleči za približno 24 časa, nakon kojih su krajevi oblikovani na 5 mm od kraja čepa za zadržavanje. Silikonski čepovi za zadržavanje su preveliki; unutrašnji prečnik silikonske cevi je 2,64 mm dok je spoljašnji 2,77 mm. Perilenski premaz na čepovima za zadržavanje je korišćen da bi sprečio adheziju na silikon-silikon interfejsu tokom gama zračenja, nakon što je gama zračenje primenjeno za sterilizaciju proizvoda. Mali komadić papira je stavljen u svaki prorez da bi predupredio moguće lepljenje i zatvaranje zida tokom zračenja, a zatim nakon zračenje je uklonjen. Prorezi su dizajnirani da budu veći od prevelikih čepova za zadržavanje kako bi služili kao izlaz za oslobađanje leka kad se stvori osmotski pritisak unutar pregrade za lek.

[0138] Lokacija i broj proreza se mogu razlikovati u zavisnosti od koliko je i gde su sme šteni čepovi za zadržavanje duž cevi. Na primer, ako postoji jedan čep za zadržavanje na sredini cevi, biće i jedan prorez na sredini cevi.

[0139] Sistemi tri otvora (jedan otvor laserski napravljen i dva čepa). Slike 2 i 3A prikazuju sistem sa tri otvora koji ima laserski napravljenu aperturu na sredini cevi i dva čepa (pogledati slike 3B i 3c), koji imaju spoljašnji prečnik od 2,77 ,, i dužinu od 8 mm. Čepovi su napravljeni od silikona i premazani perilenom C, i svaki čep uključuje kosinu na jednom kraju (pogledati slike 3A-3C). Silikonski lepak je korišćen predelu stvorenom kosi krajem i velikim lumenom da bi fiksirali čepove na mestu, ali lepak ne zatvara krajeve lumena. Slike 3B i 3C prikazuju jedan kraj sistema sa tri otvora i čep je prikazan. Slike 1C i 1D prikazuju dijagram jednosmernog ventila; svakog čepa, prevelikog u velikom lumenu, oblik jednosmernog ventila jednom kada je osmotski pririsak stvoren u velikom lumenu.

[0140] Za razliku od probušenih rupa preveliki čepovi za zadržavanje (slike 9A-9B) i prorezi preko prevelikih čepova za zadržavanje (slike 10A-10B) i čepovi (slike 1C, 1D, 3B, 3C), laserski napravljena rupa je apertura sa prethodno definisanim otvorom, koji je prisutan bez obzira na prisustvo osmotskog pritiska u rezervoaru leka (npr. veliki lumen ili lemen pregrade leka).

[0141] In vitro testiranje oslobađanja. Testirano je šest tipova sistema za in vitro oslobađanje, prem aparametrima iz tabela 3. Oblici svih tipova sistema su bili biovalni. Međutim broj i konfiguracija otvora za oslobađanje leka, debljine zida silikonske cevi (RW ili TW), i tvrdoća silikonske cevi (50A i 35A) razlikovali su se zavisno od sistema. Svi sistemi su bili ozračeni gama zračenjem (25-40 kGy) pre testiranja na in vitro oslobađanje.

[0142] In vitro oslobađanje sa zidom cevi 0,20 mm (RW). Sistemi su smešteni u 300 grama dejonizovane vode na temperaturi od 37 ̊C, uzorci su prikupljani u određenim vremenskim tačkama, prethodno određenim, kako bi se konstruisali profili in vitro oslobađanja. Slike 14 i 15 prikazuju brzinu oslobađanja trospijum hlorida i kumulativnu količinu oslobođenu tokom vremena za Tip 1, 2, 3 u tabeli 3. Nije uočena primetna razlika u karakteristikama oslobađanja leka između sistema sa dva otvora (sa prorezima) i sistema sa četiri otvora (sa probušenim rupama), koje potpomažu kontrolisano oslobađanje leka pomoću osmotskog pritiska. Međutim, sistem sa tri otvora, koji ima prethodno laserski formirane aperture i dva čepa, pokazao je više ukupne kumulativne količine oslobađanja u poređenju sa sistemima sa dva otvora i četiri otvora.

[0143] In vitro oslobađanje sa zidom cevi 0,41 mm (TW). Sistemi su smešteni u 300 grama dejonizovane vode na temperaturi od 37 ̊C, uzorci su prikupljani u određenim vremenskim tačkama, prethodno određenim, kako bi se konstruisali profili in vitro oslobađanja. Slike 16 i 17 prikazuju brzinu oslobađanja trospijum hlorida i kumulativnu količinu oslobođenu tokom vremena za Tip 4, 5, 6 u tabeli 3. Nije uočena primetna razlika u karakteristikama oslobađanja leka između sistema sa dva otvora (sa prorezima) i sistema sa četiri otvora (sa probušenim rupama), koje potpomažu kontrolisano oslobađanje leka pomoću osmotskog pritiska. Međutim, sistem sa tri otvora, koji ima prethodno laserski formirane aperture i dva čepa, pokazao je više ukupne kumulativne količine oslobađanja u poređenju sa sistemima sa dva otvora i četiri otvora.

Primer 5

[0144] Uređaji su proizvedeni radi poređenja sistema koji imaju dva kraja čepova za zadržavanje i nemaju otvore na bočnim zidovima (kao što je predstavljeno u američkoj Publikaciji primene patenata 2016/0008271 prema Liju) sa sistemima koji imaju prethodno formirane otvore na bočnom zidu pored čepova za zadržavanje i nemaju otvore na bočno zidu (kako je prikazano na slici 9). Parametri uređaja su dati u tabeli 4 koja se nalazi u nastavku teksta.

[0145] Uređaji su uronjeni u dejonizovanu vodu i brzina oslobađanja leka je merena okom vremena. Rezultati su predstavljeni na slici 24, što pokazuje da sistemi koji imaju probušene rupe sa čepovima za zadržavanje pored, za formiranje mikrokanala između njih proizvodeći sličan peofil oslobađanja tokom 84 dana u in vitro testu oslobađanja lap poređenju sa prethodnim sistemom samo sa čepovima. Zapravo, sistem koji ima probušene rupe sa čepovima za zadržavanje pokazao je glađi profil oslobađanja od sistema samo sa čepom.

Claims

Patentni zahtevi:

1. Uređaj za isporuku leka (50, 700) obuhvatajući:

telo (52) koje se sastoji od zida (64,82) koji ograničava rezervoar (60) definisan unutar tela, zid ima najmanje jedan prethodno formirani otvor (66) koji se tamo nalazi i sadr ži vodopropusni deo, telo sadrži elastični deo (54) i formulaciju leka (58) koja sadrži lek, formulacija leka se smešta u rezervoar;

pri čemu

uređaj za isporuku leka obuhvata u najmanjem jedan čep zadržavanje (56) koji zatvara otvor na telu i dodiruje elastični deo tela, otvor je u fluidnoj komunikaciji sa rezervoarem, pri čemu je vodopropusni deo zida konfigurisan da omogući vodi da uđe u uređaj za isporuku leka i bude u kontaktu sa formulacijom leka koja se nalazi u rezervoaru,

naznačeno time što je oslobađanje leka iz uređaja kontrolisano (i) oslobađanjem leka kroz najmanje jedan prethodnoformirani otvor na zidu, i (ii) oslobađanjem leka kroz privremenu formaciju jednog ili više mikrokanala (62) između elastičnog dela tela i najmanje jednog čepa za zadržavanje, protežući se do otvora, nakon stvaranja hidrostatičkog pritiska u rezervoaru dovoljnog za formiranje jednog ili više mikrokanala.

2. Uređaj za isporuku leka prema patentnom zahtevu 1, pri čemu:

najmanje jedan čep za zadržavanje ima spoljašnji prečnik,

elastični deo tela definiše otvor koji ima unutrašnji prečnik, i

spoljašnji prečnik čepa za zadržavanje premašuje unutrašnji prečnik elastičnog dela tela za 3 procenta.

3. Uređaj za isporuku leka prema patentnom zahtevu 1, pru čemu je najmanje jedan čep za zadržavanje pričvršćen u otvoru elastičnog tela uređaja pomoću lepka.

4. Uređaj za isporuku leka prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je telo formirano od elastomernih cevi.

5. Uređaj za isporuku leka (50) obuhvata:

cevasto telo (52) koje sadrži zid (64, 82), zid sadrži vodopropusni deo i elastični deo (54) koji imaju najmanje jedan prethodno formiran otvor za oslobađanje (68) smešten tamo; i formulaciju leka (58) koja sadrži lek, formulacija leka je smeštena u rezervoar, pri čemu je vodopropusni deo zida konfigurisan da omogući vodi da uđe u uređaj za isporuku leka i bude u kontaktu sa formulacijom leka koja se nalazi u rezervoaru;

naznačeno time da:

uređaj za isporuku leka obuhvata najmanje jedan čep za zadržavanje (56) pričvršćen za rezervoar u dodiru sa elastičnim delom uređaja i pored najmanje jednog prethodno formiranog otvora, tako da najmanje jedan čep za zadržavanje kontroliše oslobađanje leka iz uređaja putem najmanje jednog prethodnoformiranog otvora za zadržavanje, putem prolazne formacije jednog ili više mikrokanala (62) između elastičnog dela tela i najmanje jednog čepa za zadržavanje, protežući se do namanje jednog prethodnoformiranog otvora nakon stvaranja hidrostatičkog pritiska u rezervoaru dovoljnog za formiranje jednog ili više mikrokanala.

6. Uređaj za isporuku leka prema patentnom zahtevu 5, koji dalje sadrži najmanje jedan prethodno formirani otvor smešten na zidu tela, pri čemu oslobađanje leka iz uređaja je i dalje kontrolisano oslobađanjem leka kroz najmanje jedan prethodno formirani otvor smešten na zidu.

7. Uređaj za isporuku leka prema patentnom zahtevu 1 ili 6, pri čemu je oslobađanje leka kroz najmanje jedan prethodno formirani otvor potpomognuto osmotskim pritiskom.

8. Uređaj za isporuku leka prema patentnom zahtevu 5, pri čemu najmanje jedan otvor za oslobađanje sadrži otvor ili prorez smešten na zidu.

9. Uređaj za isporuku leka prema patentnom zahtevu 5, pri čemu:

najmanje jedan čep za zadržavanje ima spoljašnji prečnik,

elastični deo tela ima unutrašnji prečnik, i

spoljašnji prečnik čepa za zadržavanje premašuje unutrašnji prečnik elastičnog dela tela za najmanje 3 procenta.

10. Uređaj za isporuku leka prema patentnom zahtevu 3 ili 5, pri čemu spoljašnji prečnik čepa za zadržavanje premašuje unutrašnji prečnik elastičnog dela tela za najmanje 5 procenata, za najmanje 10 procenata, za najmanje 15 procenata, za najmanje 20 procenata, ili za najmanje 25 procenata.

11. Uređaj za isporuku leka prema patentnom zahtevu 1 ili 5, pri čemu telo dalje sadrži neelastični deo.

12. Uređaj za isporuku leka prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je najmanje jedan čep za zadržavanje pričvršćen u otvoru elastičnog tela uređaja pomoću lepka.

13. Uređaj za isporuku leka prema patentnom zahtevu 1 ili 5, pri čemu je formulacija leka u čvrstom obliku, i poželjno je da je uređaj konfigurisan da omogući, in vivo, da voda difuzuje kroz vodopropusni deo zida i u rezervoaru rastvori čvrsti oblik formulacije leka.

14. Uređaj za isporuku leka prema zahtevu patentnom 1 ili 5, pri čemu lek sadrži trospijum ili druge antimuskarinske agense.

15. Uređaj za isporuku leka prema patentnom zahtevu 1 ili 5, dalje sadrži osmotski agens, pri čemu je poželjno da osmotski agens bude komponenta formulacije leka.

16. Uređaj za isporuku leka prema patentnom zahtevu 1 ili 5, pri čemu je najmanje jedan čep za zadržavanje u osnovi cilindričan, i/ili sadrži klinaste, sužene, nagnute ili zaobljene površine, i/ili ima premaz od perilena.

17. Uređaj za isporuku leka prema patentnom zahtevu 1 ili 5, pri čemu durometar Shore elastičnog dela tela je od oko 40A do 60A, durometar Shore najmanje jednog čepa za zadržavanje je od oko 70A do oko 100A, pri čemu željeni durometar Shore za elastično telo je od oko 45A do oko 55A, najpoželjnije oko 50A, i pri čemu željeni durometar Shore najmanje jednog čepa za zadržavanje je od oko 75A do oko 85A, najpoželjnije oko 80A.

18. Uređaj za isporuku leka prema patentnom zahtevu 1 ili 5, pri čemu je uređaj elastično deformabilan između relativno ispravljenog oblika pogodnog za postavljenje kroz lumen u telesnu šupljinu i oblika za zadržavanje pogodnog za zadržavanje uređaja u telasnoj šupljini.

19 Uređaj za isporuku leka prema patentnom zahtevu 1 ili 5, pri čemu je elastični deo tela napravljan od vodopropusnog materijala.

20. Uređaj za isporuku leka prema patentnom zahtevu 1 ili 5, pri čemu se jedan ili više mikrokanala (62) u najmanjem delimično urušava kada se hidrostatički pritisak ublaži.