ES2874063T3 - Inhibidor del inhibidor-1 del activador del plasminógeno - Google Patents

Inhibidor del inhibidor-1 del activador del plasminógeno Download PDF

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Kenji Murano
Nagahisa Yamaoka
Akihisa Maeda
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Abstract

Compuesto representado mediante la fórmula siguiente, o una sal del mismo, o un solvato del mismo: **(Ver fórmula)** en la que R1 representa halógeno, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, cicloalquenilo C3-8, alquinilo C2- 6 o cicloalquil C3-8-alquinilo C2-6; R3 y R4 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, o CF3; D representa arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo benzocondensado, piridilo, tienilo o furilo, cicloalquenilo C3-8 sustituido o no sustituido o heterocicloalquenilo, cicloalquilo C5-8 sustituido o no sustituido o pirrolidinilo no sustituido, o adamantilo; R9 representa hidrógeno, o un grupo convertido en hidrógeno in vivo, que se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, arilo, aralquilo, -CH(R10)-O-CO-R11, -CH(R10)-O-CO-OR11 y un grupo (5-alquil-2-oxo- 1,3-dioxolén-4-il)metilo representado mediante la fórmula siguiente: **(Ver fórmula)** en la que R10 es hidrógeno o alquilo C1-6, R11 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8, y R12 es alquilo C1-6; o un grupo heterocíclico representado mediante cualquiera de las fórmulas (XI) a (XIII) siguientes: **(Ver fórmula)** en las que Z representa oxígeno o azufre.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidor del inhibidor-1 del activador del plasminógeno
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto que presenta actividad inhibidora de inhibidor-1 del activador del plasminógeno (en lo sucesivo en la presente memoria denominado "PAM") y un inhibidor PAI-1 que comprende el compuesto como ingrediente activo. La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que presenta una acción inhibidora de la actividad de PAI-1 y que resulta eficaz en la prevención y tratamiento de diversas enfermedades cuyo desarrollo se ve influido por la actividad de PAI-1.
Los trombos auriculares causados por fibrilación auricular y los trombos formados por la rotura de ateromas (vasos ateroescleróticos) en la aorta o arteria carótida pueden causar enfermedades cerebrovasculares isquémicas, tales como embolismo cerebral, infarto cerebral, ataque isquémico transitorio, etc., y enfermedades cardiacas isquémicas, tales como angina de pecho, infarto de miocardio, trombos auriculares causados por fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca, etc. Aunque la circulación sanguínea debe presentar una buena fluidez para administrar oxígeno y nutrientes a los tejidos corporales y eliminar los residuos (del sistema circulatorio), resulta necesario que sea coagulativo para parar el sangrado a fin de impedir la pérdida de sangre por heridas. En el caso de que se pierda el equilibrio entre dichas funciones opuestas de fluidez y coagulación y se desplace hacia la coagulación, se forma un trombo intravascular, que se cree que causa trastornos cerebrovasculares isquémicos y enfermedades cardíacas.
El sistema fibrinolítico desempeña funciones importantes en la trombólisis, la destrucción y reparación de tejidos, la migración celular, etc. El sistema fibrinolítico se activa cuando el activador del plasminógeno (en lo sucesivo en la presente memoria denominado "PA") convierte el plasminógeno en plasmina, mientras que el inhibidor 1 del activador del plasminógeno (PAI-1) inhibe el PA.
El activador del plasminógeno tisular (en lo sucesivo en la presente memoria denominado "t-PA") convierte el plasminógeno, es decir, el precursor de plasmina, en plasmina. La plasmina convierte la fibrina en un producto de degradación de la fibrina mediante descomposición.
PAI-1 es un inhibidor de serina proteasa que inhibe específicamente t-PA y el activador del plasminógeno tipo uroquinasa (en lo sucesivo en la presente memoria denominado "u-PA"), suprime la generación de plasmina y como consecuencia inhibe la degradación de la fibrina.
Basándose en diferencias en la estructura terciaria, PAI-1 se encuentra presente en una forma activa que muestra actividad inhibidora de AP y en una forma latente que no muestra actividad inhibidora de PA.
En el plasma, es conocido que PAI-1 se encuentra típicamente presente a una concentración de 20 ng/ml, y se produce en hepatocitos, megacariocitos y lipocitos, además de en células endoteliales vasculares, que son las células productoras de PAI-1 principales.
El PAI-1 es una proteína de fase aguda, y se cree que es uno de los factores que causa disfunciones orgánicas isquémicas en la sepsis y en el síndrome de coagulación intravascular diseminada (CID) mediante la producción acelerada debido a diversas citoquinas y factores de crecimiento. Además, el polimorfismo genético debido a sustituciones de bases únicas en el promotor del gen de PAI-1 es conocido y se ha revelado que la concentración plasmática de PAI-1 se incrementa como consecuencia de dicho polimorfismo genético.
Además, en la diabetes mellitus, la arteriesclerosis acelerada y las complicaciones microvasculares se cree que son factores en la enfermedad cardiaca isquémica, la retinopatía diabética y el daño renal, es decir, todos son complicaciones críticas de la diabetes mellitus. Por ejemplo, en la nefropatía diabética, la matriz extracelular incrementada en el glomérulo y en el estroma fibroso son características que se observan, y la expresión de PAI-1 se encuentra incrementada en el glomérulo y en los túbulos renales. En la incubación de túbulos renales proximales, resulta evidente una producción incrementada de PAI-1 bajo condiciones hiperglucémicas. Además, se confirma una correlación entre la expresión de PAI-1 en tejidos renales y la infiltración de macrófagos en experimentos con un modelo de ratón de fibrosis intersticial renal (véanse los documentos no de patente n° 1 y n° 2).
Además, se documenta que las concentraciones de PAI-1 en orina son elevadas en pacientes de síndrome nefrótico basándose en los resultados de mediciones de los niveles de PAI-1 en orina recogidos durante un periodo de 24 horas de pacientes de síndrome nefrótico (véase el documento no de patente n° 3).
Tal como se ha indicado anteriormente, la implicación profunda de PAI-1 en enfermedades renales, tales como la nefropatía diabética, la enfermedad renal crónica (ERC), el síndrome nefrótico, el daño renal postrenal y la pielonefritis, han sido ampliamente estudiados y publicados (véanse los documentos no de patente n° 4 a n° 8). En contraste con lo anterior, como resultado de la administración de un mutante inactivo de PAI-1 o t-PA como antagonista de PAI-1 en un modelo de nefritis Thy-1, se informa de que se observa un alivio de la inflamación (infiltración celular), la supresión de TGF-p y una reducción de la matriz mesangial, en la que la nefritis de Thy1 resulta aliviada (documentos no de patente n° 9 y n° 10).
La actividad fibrinolítica reducida debida a una concentración incrementada de PAI-1 en el plasma está asociada a enfermedades cardiacas isquémicas, tales como la angina de pecho, el infarto de miocardio, la insuficiencia cardiaca, la trombosis venosa profunda y el embolismo pulmonar originado en el mismo, y la angiopatía diabética (por ejemplo, véase el documento no de patente n° 11). Además de una actividad fibrinolítica reducida, también se observan algunas otras anormalidades trombogénicas, incluyendo la hipercoagulación y la hiperagregación plaquetaria, en pacientes diabéticos. Están causados por la formación de microtrombos y desempeñan papeles importantes en la progresión de la microangiopatía diabética y la macroangiopatía diabética.
Tal como se ha indicado anteriormente, PAI-1 presumiblemente está implicado en la formación y progresión de diversas condiciones patológicas de diversas enfermedades, específicamente, diversos tipos de trombosis, cáncer, diabetes mellitus, enfermedades oculares, tales como glaucoma y retinopatía, síndrome del ovario poliquístico, daños por radiación, alopecia (calvicie), esplenohepatomegalia, arteriesclerosis, etc. (véanse los documentos no de patente n° 12 a n° 17). Además, PAI-1 también participa presumiblemente en el control del ritmo circadiano, que se cree que está implicado en la formación de las células endoteliales vasculares y la incidencia de sucesos tales como el infarto cerebral y el infarto de miocardio (documentos no de patente n° 18 a n° 20). Por este motivo, un compuesto que inhiba la actividad de PAI-1 resultaría útil como agente preventivo y de tratamiento de diversas enfermedades, tales como trombosis, cáncer, diabetes mellitus, complicaciones diabéticas, diversas enfermedades renales, enfermedades oculares, tales como glaucoma y retinopatía, síndrome del ovario poliquístico, alopecia, regeneración de la médula ósea, esplenomegalia debido a hematopoyesis extramedular, amiloidosis y arterioesclerosis (véanse los documentos no de patente n° 21 y n° 22). En particular, el documento no de patente n° 14 informa de que PAI-1 estimula la angiogénesis en la retina y por lo tanto se considera que un inhibidor de PAI-1 resultaría útil como agente de prevención y tratamiento de la retinopatía y diversas otras enfermedades que se producen asociadas a la angiogénesis. Además, el documento no de patente n° 23 indica que un inhibidor de PAI-1 de bajo peso molecular inhibe la diferenciación de las células adiposas, inhibiendo de esta manera el desarrollo de la obesidad inducida por la dieta. Por lo tanto, un inhibidor de PAI-1 presumiblemente resultaría eficaz en la prevención y tratamiento de la obesidad.
La formación de fibrillas de tejido ocurre en muchos tejidos y órganos, tales como los pulmones, corazón, vasos sanguíneos, hígado, riñones, etc. Se ha dado a conocer un informe de que la progresión de la fibrosis pulmonar puede suprimirse mediante la administración de un inhibidor de PA o PAI-1 para activar el sistema de la fibrinolisis (documento no de patente n° 24). Por lo tanto, es conocido que un inhibidor de PAI-1 resultaría eficaz en el tratamiento de la fibrosis tisular, en particular la fibrosis pulmonar (documentos no de patente n° 22, n° 25 y n° 26). Sin embargo, no se dispone de ningún fárma
adrenocorticotrópicas, tales como la prednisolona, los corticoesteroides, etc., y fármacos citotóxicos tales como la ciclofosfamida (agente alquilante) y la azatioprina (antimetabolitos, inmunosupresores) han sido utilizados como terapia paliativa basándose en dicha experiencia.
Además, se cree que la aparición de la enfermedad de Alzheimer resulta inducida por la acumulación del péptido p amiloide (Ap) en el cerebro. Por lo tanto, la investigación y desarrollo actuales de fármacos para la prevención o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer se ha llevado a cabo centrada en suprimir la producción de Ap o en estimular la descomposición de Ap. Recientemente se ha encontrado que la descomposición de Ap puede estimularse mediante la inhibición de PAI-1; este hallazgo sugiere que un inhibidor de PAI-1 podría utilizarse como fárma
En el presente contexto, el documento n° WO 2009/102468 A1 describe derivados 6-aril-imidazo[1,2-a]pirazina y procedimientos de preparación y utilización de los mismos. Además, el documento n° WO 2009/065406 A2 describe compuestos de hidrocarburo cíclico para el tratamiento de enfermedades. Además, el documento n° WO 2009/038842 A2 describe procedimientos y composiciones para inhibir el factor de edema y la adenilil ciclasa. Además, el documento n° EP 2 151 435 A1 describe composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Finalmente, el documento n° WO 2007/039112 A1 describe derivados floroglucinol que presentan actividad de ligando de la selectina.
[Documentos no de patente]
Documento no de patente n° 1: Aya N. et al., J. Pathol., 166, 289-295, 1992.
Documento no de patente n° 2: M. Lassila et al., Plasminogen activator inhibitor-1 production is pathogenetic in experimental murine diabetic renal disease. Diabetologia 50:1315-1326, 2007.
Documento no de patente n° 3: Yoshida Y et al., Nephron, 88, 24-29, 2001.
Documento no de patente n° 4: Takashi Oda et al., PAI-1 deficiency attenuates the fibrogenic response to ureteral obstruction. Kidney International, vol. 30, páginas 587 a 596, 2001.
Documento no de patente n° 5: Shunya Matsuo et al., Multifunctionality of PAI-1 in fibrogenesis: Evidence from obstructive nephropathy in PAI-1-overexpressing mice. Kidney International, vol. 67, páginas 2221 a 2238, 2005.
Documento no de patente n° 6: Y Huang et al., Noninhibitory PAI-1 enhances plasmin-mediated matrix degradation both in vitro and in experimental nephritis. Kidney International 70, 515-522, 2006.
Documento no de patente n° 7: Allison A. et al., Plasminogen Activator Inhibitor-1 in Chronic Kidney Disease: Evidence and Mechanisms of Action. J. Am. Soc. Nephrol. 17: 2999-3012, 2006.
Documento no de patente n° 8: Joris J T H Roelofs et al., Plasminogen activator inhibitor-1 regulates neutrophil influx during acute pyelonephritis. Kidney International, vol. 75, páginas 52 a 59, 2009.
Documento no de patente n° 9: W. A. Border et al., J. Clin. Invest., 112, 379, 2003.
Documento no de patente n° 10: W. A. Border et al., Kidney Int., 59, 246, 2001.
Documento no de patente n° 11: Hunjoo Ha et al., The role of plasminogen activator inhibitor 1 in renal and cardiovascular diseases. Nephrology, volumen 5, 203, abril 2009.
Documento no de patente n° 12: Michelle K. et al., Plasminogen activator inhibitor-1 and tumour growth, invasion, and metastasis. Thromb. Haemost. 91: 438-49, 2004.
Documento no de patente n° 13: Dan J, Belyea D, et al., Plasminogen activator inhibitor-1 in the aqueous humor of patients with and without glaucoma. Arch. Ophthalmol. 123(2): 220-4, feb. de 2005.
Documento no de patente n° 14: Anupam Basu et al., Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) Facilitates Retinal Angiogenesis in a Model of Oxigen-Induced Retinopathy IOVS, vol. 50, n° 10, 4971-4981, octubre de 2009.
Documento no de patente n° 15: Fabien Milliat et al., Essential Role of Plasminogen Activator Inhibitor Type-1 in Radiation Enteropathy. The American Journal of Pathology, vol. 172, n° 3, 691-701, marzo de 2008.
Documento no de patente n° 16: M. EREN et al., Reactive site-dependent phenotypic alterations in plasminogen activator inhibitor-1 transgenic mice. Journal of Thrombosis and Haemostasis 5: 1500-1508, 2007.
Documento no de patente n° 17: Jessica K. Devin et al., Transgenic overexpression of plasminogen activator inhibitor-1 promotes the development of polycystic ovarian changes in female mice. Journal of Molecular Endocrinology 39, 9-16, 2007.
Documento no de patente n° 18: Yuko Suzuki et al., Unique secretory dynamics of tissue plasminogen activator and its modulation by plasminogen activator inhibitor-1 in vascular endothelial cells. Blood, volumen 113, número 2, 470-478, enero de 2009.
Documento no de patente n° 19: Koji Maemura et al., Circadian Rhythms in the CNS and Peripheral Clock Disorders: Role of the Biological Clock in Cardiovascular Diseases. J. Pharmacol. Sci. 103, 134-138, 2007. Documento no de patente n° 20: John A. Schoenhard et al., Plasminogen activator inhibitor-1 has a circadian rhythm in blind individuals. Thromb Haemost. 98: 479-481, 2007.
Documento no de patente n° 21: Egelund R et al., J. Biol. Chem., 276, 13077-13086, 2001.
Documento no de patente n° 22: Douglas E. Vaughan et al., PAI-1 Antagonists: Predictable Indications and Unconventional Applications. Current Drug Targets 8, 962-970, 2007.
Documento no de patente n° 23: David L. Crandall et al., Modulation of Adipose Tissue Development by Pharmacological Inhibition of PAI-1. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 26; 2209-2215, 2006.
Documento no de patente n° 24: D T Eitzman et al., J. Clin. Invest. 97, 232-237, 1996.
Documento no de patente n° 25: Noboru Hattori et al., Bleomycin-induced pulmonary fibrosis in fibrinogen-null mice. J. Clin. Invest. 106: 1341-1350, 2000.
Documento no de patente n° 26: Hisashi Kosaka et al., Interferon-Y is a therapeutic target molecule for prevention of postoperative adhesion formation. Nature Medicine, volumen 14, n° 4, 437-441, abril de 2008.
Documento no de patente n° 27: Jacobsen J.S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105(25), 8754-9, 16 de junio de 2008.
[Documentos de patente]
Documento de patente n° 1: WO 2009/013915 A1, la uroquinasa, es decir, u-PA, es conocida como un estimulador de la fibrinolisis. Dicho fármaco se obtiene mediante la purificación de orina humana y no se considera altamente productivo o seguro. Además, la uroquinasa es un compuesto de alto peso molecular que presenta un peso molecular de aproximadamente 54.000. Entre otros estimuladores de la fibrinolisis conocidos se incluyen tisoquinasa, alteplasa (recombinante génico), nasaruplasa (cultivo celular), nateplasa (recombinante génico), monteplasa (recombinante génico), pamiteplasa (recombinante génico) y batroxobina; sin embargo, todos son compuestos de alto peso molecular. Considerando este hecho, un fármaco de compuesto de bajo peso molecular altamente seguro que puede sintetizarse en grandes cantidades es demandado como estimulador de fibrinolisis. Se espera además el desarrollo de fármacos eficaces en el tratamiento radical del tejido fibroso y el alivio del mismo.
A fin de resolver los problemas anteriormente indicados, se dio especial importancia a PAI-1, que participa en la inhibición de la activación del sistema fibrinolítico, así como la formación y progresión de diversas condiciones patológicas, tales como diversos tipos de trombosis, cáncer, diabetes mellitus, complicaciones diabéticas, tales como macroangiopatía y microangiopatía; fibrosis tisular, tal como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática y fibrosis renal; diversas enfermedades renales, tales como nefropatía diabética, enfermedad renal crónica (ERC), síndrome nefrótico, lesión renal postrenal y pielonefritis; enfermedades oculares, tales como glaucoma, retinopatía diabética y retinopatía inducida por oxígeno; síndrome del ovario poliquístico, daño por radiación, alopecia (calvicie), esplenohepatomegalia, regeneración de la médula ósea, obesidad, amiloidosis, enfermedad de Alzheimer y arteriesclerosis. Con ese enfoque, la presente invención presenta como objetivo proporcionar una composición farmacéutica altamente segura que presenta una acción inhibidora de PAI-1 y contiene, como componente activo, un peso molecular bajo que puede sintetizarse en grandes cantidades. Más específicamente, la presente invención presenta como objetivo proporcionar una composición farmacéutica que resulte útil como estimulador de fibrinolisis, como agente antitrombogénico o agente trombolítico; inhibidor de la progresión de cáncer; agente antifibrosis tisular, tal como agente antifibrosis pulmonar, agente antifibrosis hepática o agente antifibrosis renal; fármaco antidiabético; fármaco para el tratamiento de complicaciones diabéticas, tales como macroangiopatía o microangiopatía; fármaco para el tratamiento de diversas enfermedades renales, tales como nefropatía diabética, enfermedad renal crónica (ERC), síndrome nefrótico, lesión renal postrenal o pielonefritis; fármaco para el tratamiento de enfermedades oculares, tales como retinopatía diabética, retinopatía inducida por oxígeno, o glaucoma; fármaco para el tratamiento del síndrome del ovario poliquístico; fármaco antidaño por radiación; fármaco para el tratamiento de la alopecia (calvicie); fármaco para el tratamiento de la esplenohepatomegalia; agente de estimulación de la regeneración de la médula ósea; fármaco antiobesidad; fármaco antiamiloide; agente antiarterioesclerosis o agente anti-Alzheimer.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto eficaz como componente activo de una composición farmacéutica que resulte eficaz en la prevención y el tratamiento de las diversas condiciones patológicas y enfermedades anteriormente indicadas.
Los presentes inventores han llevado a cabo estudios para resolver los problemas anteriormente indicados y han encontrado que un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo, o un solvato del mismo (en lo sucesivo en la presente memoria denominado colectivamente "compuesto (I) de la presente invención" o simplemente denominado "compuesto (I)"), así como el compuesto indicado en una publicación internacional (documento de patente n° 1) presenta una elevada actividad inhibidora del inhibidor 1 del activador del plasminógeno (PAI-1). Tal como se ha indicado anteriormente, es conocido que un inhibidor de PAI-1 presenta efectos como estimulador de la fibrinolisis, así como agente antifibrosis para la inhibición de fibrosis tisulares, tales como la fibrosis pulmonar. Además de dichos efectos, es conocido que el inhibidor de PAI-1 presenta efectos de prevención o tratamiento de enfermedades y condiciones patológicas tales como el cáncer, la diabetes mellitus, complicaciones diabéticas tales como la macroangiopatía y la microangiopatía; enfermedades oculares, tales como la retinopatía diabética, la retinopatía inducida por oxígeno y el glaucoma; diversas enfermedades renales (nefropatía diabética, enfermedad renal crónica (ERC), síndrome nefrótico, lesión renal postrenal y pielonefritis); síndrome del ovario poliquístico, daño de radiación, alopecia (calvicie), esplenohepatomegalia, regeneración de la médula ósea, obesidad, amiloidosis y arteriesclerosis. Además, los estudios actuales sugieren que el inhibidor de PAI-1 resulta útil como medicina terapéutica para la enfermedad de Alzheimer, que se considera que está causada por la deposición de Ap en el cerebro.
De acuerdo con lo anterior, además del hecho de que el compuesto (I) de la presente invención resulta eficaz como estimulador de la fibrinolisis, basándose en su acción inhibidora de la actividad de PAI-1, el compuesto (I) se considera que es capaz de mejorar significativamente la fibrosis tisular como agente antifibrosis y que también es capaz de prevenir o mejorar diversas enfermedades y condiciones patológicas indicadas anteriormente, así como la enfermedad de Alzheimer como fármaco anti-Alzheimer.
La presente invención se ha llevado a cabo basándose en dichos hallazgos.
Más específicamente, la presente invención se refiere a los elementos siguientes:
1. Un compuesto representado por la fórmula a continuación, o una sal del mismo, o un solvato del mismo:
Figure imgf000006_0001
en la que R1 representa halógeno, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, cicloalquenilo C3-8, alquinilo C2-6 o cicloalquilo C3-8-alquinilo C2-6 ,
R3 y R4 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, o CF3 ,
D representa arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo benzocondensado, piridilo, tienilo o furilo, cicloalquenilo C3-8 sustituido o no sustituido o heterocicloalquenilo, cicloalquilo C5-8 sustituido o no sustituido o pirrolidinilo no sustituido, o adamantilo,
Rg representa hidrógeno, o un grupo convertido en hidrógeno in vivo, que se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6 , arilo, aralquilo, -CH(R™)-O-CO-Rn, -CH(R™)-O-CO-ORn y un grupo (5-alquil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)metilo representado mediante la fórmula a continuación:
Figure imgf000006_0002
en la que R10 es hidrógeno o alquilo C1-6, R11 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8, y R12 es alquilo C1.6 , o un grupo heterocíclico representado mediante cualquiera de las fórmulas siguientes (XI) a (XIII):
Figure imgf000006_0003
2. Un compuesto para la utilización en medicina, que se representa mediante la fórmula siguiente, o una sal del mismo, o un solvato del mismo:
en la que Ri representa halógeno, cicloalquMo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, cicloalquenilo C3-8, alquinilo C2-6 o cicloalquil C3-8-alquinilo C2-6,
R3 y R4 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, o CF3 ,
T representa un enlace sencillo, alquileno C1-3 sustituido o no sustituido, oxígeno, -CO-, -O-alquileno C1-3 o alquinileno C2-6,
D representa arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo benzocondensado, piridilo, tienilo o furilo, cicloalquenilo C3-8 sustituido o no sustituido o heterocicloalquenilo, cicloalquilo C5-8 sustituido o no sustituido o pirrolidinilo no sustituido, o adamantilo,
q es un número entero igual a 1 o 0 (con la condición de que, en el caso de que ambos R3 y R4 sean hidrógeno, q es 1),
R9 representa hidrógeno o un grupo convertido en hidrógeno in vivo, que se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, arilo, aralquilo, -CH(R10)-O-CO-R11, -CH(R10)-O-CO-OR11 y un grupo (5-alquil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)metilo representado mediante la fórmula a continuación:
Figure imgf000007_0001
en la que R10 es hidrógeno o alquilo C1-6, R11 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8 y R12 es alquilo C1-6, o un grupo heterocíclico representado mediante cualquiera de las fórmulas (XI) a (XIII) siguientes:
Figure imgf000007_0002
en las que Z representa oxígeno o azufre.
3. Un compuesto para la utilización en la prevención o tratamiento de una enfermedad cuyo desarrollo se atribuye a la actividad de PAI-1, representado mediante la fórmula siguiente, o una sal del mismo, o un solvato del mismo:
Figure imgf000007_0003
en la que R1 y R2 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, cicloalquenilo C3-8, alquinilo C2-6, cicloalquil C3-8-alquinilo C2-6, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido,
R3 y R4 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, o CF3 ,
en el que el alquilo C1-6 sustituido presenta uno o dos sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con halógeno, hidroxilo, CF3 , CF3O, CHF2O, CF3CH2O, ciano, carboxi y alcoxicarbonilo,
T representa un enlace sencillo, alquileno C1-3 sustituido o no sustituido, oxígeno, -CO-, -O-alquileno C1-3 o alquinileno C2-6,
D representa arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo benzocondensado, o heteroarilo, cicloalquenilo C3-8 sustituido o no sustitido o heterocicloalquenilo, cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo, o adamantilo,
q es un número entero igual a 1 o 0 (con la condición de que, en el caso de que ambos R3 y R4 sean hidrógeno, q es 1),
-B es COORg,
en la que Rg representa hidrógeno o un grupo convertido en hidrógeno in vivo, que se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, arilo, aralquilo, -CH(Rio)-O-CO-Rii, -CH(Rio)-O-CO-ORn y un grupo (5-alquil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)metilo representado mediante la fórmula siguiente:
Figure imgf000008_0001
en la que Rio es hidrógeno o alquilo C1-6, R11 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8, y R12 es alquilo C1-6, o
un grupo heterocíclico representado mediante cualquiera de las fórmulas (XI) a (XIII) siguiente:
Figure imgf000008_0002
en las que Z representa oxígeno o azufre.
4. El compuesto, una sal del mismo o un solvato del mismo para la utilización según el elemento 3, en el que la enfermedad cuyo desarrollo se atribuye a la actividad de PAI-1 es trombosis en arterias, trombosis en venas, trombosis venosa profunda durante operaciones quirúrgicas, síndrome de coagulación intravascular diseminada, complicaciones diabéticas, tales como angiopatía, neuropatía, retinopatía o nefropatía, restenosis tras angioplastia coronaria transluminal percutánea, cáncer, diabetes mellitus, glaucoma, retinopatía, enfermedad renal, síndrome del ovario poliquístico, daño por radiación, alopecia, esplenohepatomegalia, regeneración de la médula ósea, obesidad, amiloidosis, arteriesclerosis, enfermedad acompañada de fibrosis tisular, o enfermedad de Alzheimer.
5. El compuesto según el elemento 1, o el compuesto para la utilización según el elemento 2 o el elemento 3, en el que el compuesto es un compuesto seleccionado de entre los compuestos siguientes:
ácido 2-[(bifenil-3-ilcarbonil)amino]-5-clorobenzoico,
ácido 2-[(bifenil-2-ilcarbonil)amino]-5-clorobenzoico,
ácido 5-cloro-2-({[3-(furán-3-il)fenil]carbonil}amino)benzoico,
ácido 5-cloro-2-({[4-(tiofén-2-il)fenil]carbonil}amino)benzoico,
ácido 5-cloro-2-({[3-(piridín-4-il)fenil]carbonil}amino)benzoico,
ácido 5-cloro-2-({[4'-metilbifenil-3-il)carbonil]amino}benzoico,
ácido 5-cloro-2-({[2'-metoxibifenil-3-il)carbonil]amino}benzoico,
ácido 5-cloro-2-({[4-(3,6-dihidro-2H-pirán-4-il)fenil]carbonil}amino)benzoico,
ácido 2-({[4-(adamantán-1-il)fenil]carbonil}amino)-5-clorobenzoico,
ácido 5-cloro-2-({[3-(naftalén-1-il)fenil]carbonil}amino)benzoico,
ácido 2-({[3-(adamantán-1-il)fenil]carbonil}amino)-5-clorobenzoico,
ácido 5-cloro-2-({[3-(quinolín-3-il)fenil]carbonil}amino)benzoico,
ácido 5-cloro-2-({[3-(isoquinolín-4-il)fenil]carbonil}amino)benzoico,
ácido 5-cloro-2-({[3-(quinolín-6-il)fenil]carbonil}amino)benzoico,
ácido 5-cloro-2-({[3-(isoquinolín-5-il)fenil]carbonil}amino)benzoico,
ácido 5-cloro-2-({[4-(quinolín-8-il)fenil]carbonil}amino)benzoico,
ácido 5-cloro-2-({[3-(quinolín-8-il)fenil]carbonil}amino)benzoico,
ácido 5-cloro-2-({[4-ciclohexilfenil)carbonil]amino}benzoico,
ácido 5-cloro-2-({[3-(ciclox-1-en-1-il)fenil]carbonil}amino)benzoico,
ácido 5-cloro-2-({[3-ciclohexilfenil)carbonil]amino}benzoico,
ácido 5-cloro-2-({[4-(1-metilciclohexil)fenil]carbonil}amino)benzoico y
N-[4-cloro-2(1H-tetrazol-5-il)fenil]-3-(quinolín-8-il)benzamida.
6. El compuesto según el elemento 1 o el compuesto para la utilización según el elemento 2 o el elemento 3, en el que el halógeno representado por Ri en la fórmula (I) es cloro.
7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto o una sal del mismo, o un solvato del mismo, según se define en cualquiera de los elementos 1 a 6, y un portador o aditivo farmacológicamente aceptable.
8. La composición farmacéutica según el elemento 7, en la que la composición es un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad cuyo desarrollo se atribuye a la actividad de PAI-1.
9. La composición farmacéutica según el elemento 3, en la que la enfermedad cuyo desarrollo se atribuye a la actividad de PAI-1 es trombosis en arterias, trombosis en venas, trombosis venosa profunda durante operaciones quirúrgicas, síndrome de coagulación intravascular diseminada, complicaciones diabéticas tales como angiopatía, neuropatía, retinopatía o nefropatía, restenosis tras angioplastia coronaria transluminal percutánea, cáncer, diabetes mellitus, glaucoma, retinopatía, enfermedad renal, síndrome del ovario poliquístico, daño por radiación, alopecia, esplenohepatomegalia, regeneración de la médula ósea, obesidad, amiloidosis, arteriesclerosis, enfermedad acompañada de fibrosis tisular o enfermedad de Alzheimer.
Se describen adicionalmente en la presente memoria las formas de realización más generales siguientes que no son parte de la presente invención.
(1) Compuesto (I) y sal del mismo
(1-1) Un compuesto representado mediante la fórmula (I), o una sal del mismo:
Figure imgf000009_0001
en el que -R1 y R2 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, cicloalquenilo C3-8, alquinilo C2-6, cicloalquil C3-8-alquinilo C2-6, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;
-X representa azufre o -CH=CH-;
-A representa fluorenilo, quinolilo sustituido o no sustituido, o un grupo mostrado en cualquiera de (a) a (e) siguiente:
(a) un grupo representado por la fórmula (II):
Figure imgf000009_0002
en la que R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno representa hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, o Cf3,
T representa un enlace sencillo, alquileno C1-3 sustituido o no sustituido, oxígeno, -CO-, -O-alquileno C1-3, o alquinileno C2-6,
D representa arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo, o heteroarilo benzo-condensado, cicloalquilo o heterocicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo o heterocicloalquenilo C3-8 sustituido o no sustituido, o adamantilo;
q representa un número entero 0 o 1 (en el caso de que tanto R3 como R4 sean hidrógeno, q es 1), con la condición de que, en el caso de que en la fórmula (I), L sea alquilén C1-6-NHCO- sustituido o no sustituido y T sea un enlace sencillo, D no es fenilo no sustituido;
(b) un grupo representado por cualquiera de las fórmulas (III) a (V):
Figure imgf000010_0001
en las que, en las fórmulas (111) a (V), anteriormente, R5 representa hidrógeno o halógeno; R6 representa hidrógeno, alquilo C i-6, o hidroxialquilo C i-6; E representa un enlace sencillo o -O-alquileno C i-6-; Ar representa arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido, y q es tal como se ha definido anteriormente (en el caso de que R5 sea hidrógeno, q es 1),
(c) un grupo representado por la fórmula (VI):
Figure imgf000010_0002
en la que Y representa azufre u oxígeno, y E y Ar son tal como se ha definido anteriormente;
(d) un grupo representado por la fórmula (VII):
Figure imgf000010_0003
en la que G representa hidrógeno o alquilo C1-6 ;
(e) un grupo representado por la fórmula (VIII):
Figure imgf000010_0004
en la que R7 y R8 representan un grupo en el que dichos sustituyentes son simultáneamente hidrógeno o alquileno que se unen entre sí formando un cicloalcano de anillo de 3 a 8 elementos;
-L representa un enlace sencillo, alquileno C1-6 sustituido o no sustituido (algunos átomos de carbono en el alquileno opcionalmente forman un anillo cicloalquilo), alquilén C1-6-O- sustituido o no sustituido (algunos átomos de carbono en el alquileno forman opcionalmente un anillo cicloalquilo), alquilén C1-6-NHCO- sustituido o no sustituido (en alquilén-NHCO-, algunos átomos de carbono en el alquileno forman opcionalmente un anillo cicloalquilo), alquilén C1-6-NH- sustituido o no sustituido (en alquilén-NH-, algunos átomos de carbono en el alquileno forman opcionalmente un anillo cicloalquilo), alquenileno C2-6 sustituido o no sustituido, alquinileno C2-6 sustituido o no sustituido, -CO-, -NH-, -COn H-(en este caso, A es un grupo representado por la fórmula (II), q es 1, T es n enlace sencillo y D es adamantilo), 4-piperazidinilo (en este caso, A es un grupo representado por la fórmula (VII)), alquilén C1-6-1,4-piperazidinilo (en este caso, A es un grupo representado por la fórmula (VII)), adamantileno o un grupo representado por la fórmula (IX) siguiente:
Figure imgf000010_0005
en la que, en (CH2)n, uno o más carbonos se sustituyen opcionalmente y pueden formar cicloalquilo con un sustituyente del carbono, con la condición de que 'm' sea un número entero igual a 0 o 1, y 'n' sea un número entero entre 0 y 2,
-B es COOR9
en el que R9 representa hidrógeno;
un grupo convertido en hidrógeno in vivo que se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, arilo y aralquilo; un grupo representado por -CH(R10)-O-CO-R11 o -CH(R10)-O-CO-OR11 (R10 es hidrógeno o alquilo C1-6, y R11 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8]; y (5-alquil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)metilo representado mediante la fórmula siguiente:
Figure imgf000011_0001
en la que R12 representa alquilo C1-6; o
un grupo heterocíclico representado por cualquiera de las fórmulas (XI)-(XIII) siguientes:
Figure imgf000011_0002
en las que Z representa oxígeno o azufre,
con la condición de que los compuestos siguientes y sales de los mismos estén excluidos:
ácido 2-{[(4-terc-butilfenil)carbonil]amino}-5-clorobenzoico,
ácido 2-[(bifenil-4-ilcarbonil)amino]-5-clorobenzoico,
ácido 5-cloro-2-{[(4-ciclohexilfenoxi)acetil]amino}benzoico,
ácido 5-cloro-2-(([4-(fenilcarbonil)fenil]carbonil)amino)benzoico,
ácido 5-cloro-2-[(5,6,7,8-tetrahidronaftalén-2-ilcarbonil)amino]benzoico,
ácido 5-cloro-2-[(difenilacetil)amino]benzoico, y
ácido 5-cloro-2-({[4-(1H-pirrol-1-il)fenil]carbonil}amino)benzoico.
(1-2) El compuesto según (1-1) o una sal del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula (I) anterior es un compuesto representado por la fórmula (la):
Figure imgf000011_0003
en la que R1 a R4, B, X, L, T, D y q son tal como se ha definido anteriormente.
(1-3) El compuesto según (1-2) o una sal del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula (Ia) anterior es un compuesto representado mediante cualquiera de las fórmulas (la-1) a (la-4) siguientes:
Figure imgf000011_0004
en las que R1 a R4, B, X, T, D y q son tal como se ha definido anteriormente;
en las que Ri a R4, B, X, T, D y q son tal como se ha definido anteriormente, y L2 representa alquilén C1-6-O- sustituido o no sustituido;
Figure imgf000012_0001
en las que R1 a R4, B, X, T, D y q son tal como se ha definido anteriormente y L3 representa alquileno C1-6 sustituido o no sustituido, alquenileno C2-6 o alquinileno C2-6;
Figure imgf000012_0002
en las que R1 a R4, B, X, T, D y q son tal como se ha definido anteriormente y L4 representa -NH-, alquilén C1-6-NH- sustituido o no sustituido, - CO-, -CONH-, alquilén C1-6-NHCO- sustituido o no sustituido, o un grupo representado por la fórmula (IX) siguiente:
Figure imgf000012_0003
en la que, en (CH2)n, uno o más carbonos se sustituyen opcionalmente y pueden formar cicloalquilo con un sustituyente del carbono, con la condición de que 'm' sea un número entero igual a 0 o 1, y 'n' es un número entero entre 0 y 2.
(1-4) El compuesto según (1-1) o una sal del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula (I) anterior es un compuesto representado mediante cualquiera de las fórmulas (Ib-III) a (Ib-V):
Figure imgf000012_0004
en las que R 1 , R2, R5, R6, B, X, L, E, A ry q son tal como se ha definido anteriormente.
(1-5) El compuesto según (1-1) o una sal del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula (I) anterior es un compuesto representado mediante la fórmula (Ic):
Figure imgf000013_0001
(1-6) El compuesto según (1-1) o una sal del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula (I) anterior es un compuesto representado mediante la fórmula (Id):
Figure imgf000013_0002
en la que R1 , R2 , B, X, L y G son tal como se ha definido anteriormente.
(1-7) El compuesto según (1-1) o una sal del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula (I) anterior es un compuesto representado mediante la fórmula (Ie):
Figure imgf000013_0003
en la que R1 , R2 , R7 , R8, B, X y L son tal como se ha definido anteriormente.
(1-8) El compuesto según (1-1) o una sal del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula (I) anterior es un compuesto en el que A es fluorenilo.
(1-9) El compuesto según (1-1) o una sal del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula (I) anterior es un compuesto en el que A es quinolilo sustituido o no sustituido.
(1-10) El compuesto según cualquiera de (1-1) a (1-9) o una sal del mismo, en el que el compuesto (I) anterior es por lo menos un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en compuestos de los ejemplos 1 a 107 indicados en las tablas 1 y 2.
(2) Procedimiento para producir compuesto (I)
(2-1) Un procedimiento para producir un compuesto representado mediante la fórmula (I-2), que comprende las etapas (a) y (b) siguientes:
(a) una etapa de condensación de un compuesto (1 ) y un compuesto (2 ), que se representan mediante las fórmulas siguientes, formando un compuesto éster (I-1), y
(b) una etapa de eliminación de Rga en el compuesto (I-1) formado en la etapa (a), anteriormente, formando un ácido carboxílico (I-2):
Figure imgf000013_0004
en la que R1 , R2, X, L y A son tal como se ha definido anteriormente, y Rga representa alquilo, arilo o aralquilo.
(2-2) Un procedimiento para producir un compuesto representado mediante la fórmula (I-2), que comprende las etapas (a') y (c) siguientes:
(a') una etapa de condensación de un compuesto (1') y un compuesto (2), que se representan mediante las fórmulas siguientes, formando un compuesto éster (3), y
(c) una etapa de sustitución de Hal en el compuesto (3) formado en la etapa (a') anterior por COOH, formando un ácido carboxílico (I-2):
Figure imgf000014_0001
en la que Ri, R2 , X, A y L son tal como se ha definido anteriormente, y Hal representa yodo o bromo. (2-3) Un procedimiento para producir un compuesto representado mediante la fórmula (I-3), que comprende las etapas (a'') y (d) siguientes:
(a'') una etapa de condensación de un compuesto (1'') y un compuesto (2), que se representan mediante las fórmulas siguientes, formando un compuesto de nitrilo (4), y
(d) una etapa de reacción del compuesto de nitrilo (4) formado en la etapa (a'') anterior con una azida (5) para formar un compuesto tetrazol (I-3):
Figure imgf000014_0002
en la que R1 , R2 , X, A y L son tal como se ha definido anteriormente.
(2-4) Un procedimiento para producir un compuesto representado mediante la fórmula (I-1'), que comprende la etapa (e) de esterificación de un ácido carboxílico (I-2):
Figure imgf000014_0003
en la que R1 , R2 , X, L y A son tal como se ha definido anteriormente; Rgb representa un grupo convertido en hidrógeno in vivo, que se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6 , -CH(R^) -O-CO-R11 , -CH(R1ü) -O-CO-OR11 (R10 es hidrógeno o alquilo C1-6, y R11 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6) y (5-alquil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)metil representado mediante la fórmula (X).
(2-5) Un procedimiento para producir un compuesto representado mediante la fórmula (I-4), que comprende las etapas (f) y (g) siguientes:
(f) una etapa de reacción de un compuesto de nitrilo (4) con hidrocloruro de hidroxilamina (7), que se representan mediante las fórmulas siguientes, formando un compuesto oxima de amida (8), y
(g) una etapa de reacción del compuesto oxima de amida (8) formado en la etapa (f) anterior con un compuesto carbonilo activo (9) para formar un compuesto (I-4) que presenta un grupo 4,5-dihidro-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-ilo:
Figure imgf000015_0001
en la que Ri, R2 , A, L y X son tal como se ha definido anteriormente.
(2-6) Un procedimiento para producir un compuesto representado mediante la fórmula (I-5), que comprende la etapa (h) siguiente:
(h) una etapa de reacción del compuesto oxima de amida (8) con un 1,1'-tiocarbonildiimidazol (10), que está representado por las fórmulas siguientes, que forma un compuesto (I-5) que presenta un grupo 4,5-dihidro-5-tiooxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-ilo:
Figure imgf000015_0002
en la que R1 , R2 , A, L y X son tal como se ha definido anteriormente.
(2-7) Un procedimiento para producir un compuesto representado mediante la fórmula (I-6), que comprende la etapa (i) siguiente:
(i) una etapa de reacción del compuesto oxima de amida (8) con un 1,1'-tiocarbonildiimidazol (10), que está representado por las fórmulas siguientes, en ausencia de una base, seguido de una reacción con un ácido para formar un compuesto (I-6) que presenta un grupo 4,5-dihidro-5-oxo-4H-1,2,4-tiadiazol-3-ilo:
Figure imgf000015_0003
en la que R1 , R2 , A, L y X son tal como se ha definido anteriormente.
(2-8) Un procedimiento para producir un compuesto representado mediante la fórmula (I-1) o un compuesto (5), que comprende las etapas (j) y (k) siguientes:
(j) una etapa de condensación de un compuesto (1) o (1'') y un compuesto (12), que se representan mediante las fórmulas siguientes, formando un compuesto (13), y
(k) una etapa de reacción del compuesto (13) formado en la etapa (j) anterior, con un compuesto (14) o (15) para formar un compuesto (I-1) o un compuesto (5):
D-Ta-M(14)/ catalizador
'
Figure imgf000016_0001
L" Aa
(1) Ba = -COORga (13)
o (1-1) Ba = -COOR9# (1") Ba = -CN o
(5) Ba = -CN
en los que Ri, R2, D, L, R9a y X son tal como se ha definido anteriormente, con la condición de que Aa representa un grupo en el que W en un grupo representado mediante la fórmula (XIV)siguiente se sustituye por D-Ta- o D-Tb-, o un grupo en el que W en un grupo representado mediante la fórmula (XV), (XVI) o (XVII) siguiente se sustituye por D-Ta-; Ba representa éster (-COOR9a) o ciano; A' representa un grupo representado mediante la fórmula (XIV), (XV), (XVI) o (XVII) siguiente, que presenta halógeno o trifluorometanosulfoniloxi representado por W; Ta representa un enlace sencillo o alquileno C1-3; Tb representa alquinileno que presenta un triple enlace en su extremo; M representa -B(OR13)OR13 (R13 representa hidrógeno o alquilo: en el caso de alquilo, sustituyentes R13 pueden unirse entre sí formando un anillo); o -ZnV (Zn representa cinc, y V representa halógeno):
Figure imgf000016_0002
en los que R3, R4 y R6 son tal como se ha definido anteriormente, y W representa halógeno o trifluorometanosulfoniloxi.
(2-9) Un procedimiento para producir un compuesto representado mediante la fórmula (I-1), un compuesto de halógeno (4) o un compuesto de nitrilo (5), en el que L es alquilén C1-6-O- sustituido o no sustituido, en el que el procedimiento comprende las etapas (l) y (m) siguientes:
( l) una etapa de condensación de un compuesto (1), (1') o (1'') y un compuesto (16), que se representan mediante las fórmulas siguientes, formando un compuesto (17),
(m) una etapa de reacción del compuesto (17) formado en la etapa (1) anterior con un compuesto (18) para formar un compuesto éster (I-1), un compuesto de halógeno (4) o un compuesto de nitrilo (5):
Figure imgf000016_0003
en los que R1 , R2, X, R9a y A son tal como se ha definido anteriormente; Bb representa éster (-COOR9), halógeno (yodo o bromo), o ciano; Rl representa un grupo saliente; La representa alquileno C1-6 sustituido o no sustituido (algunos átomos de carbono en el alquileno forman opcionalmente un anillo cicloalquilo).
(2-10) Un procedimiento para producir un compuesto éster representado mediante la fórmula (I-1), un compuesto de halógeno (4) o un compuesto de nitrilo (5), en el que L es fórmula (IX), en el que el procedimiento comprende las etapas (n) y (p) siguientes:
(n) una etapa de condensación de un compuesto (1), (1') o (1'') y un compuesto (19), que se representan mediante las fórmulas siguientes, formando un compuesto (20),
(o) una etapa de eliminación de un grupo protector P en el compuesto (20) formado en la etapa (n), anteriormente, para formar un compuesto (21), y
(p) una etapa de condensación del compuesto (21) formado en la etapa (o), anteriormente, y un compuesto (22) para formar un compuesto éster (I-1), un compuesto de halógeno (4) o un compuesto de nitrilo (5):
Bb HOOC Bb
(1 -9Q) ii 9 reacción de R) X NH, y. y — p desprotección P: grupo protector Ri X etapa (o) (1) Bb = -COOR9a etapa (n) (20)
Figure imgf000017_0001
o
(V) Bb = -l o -Br
o
(V ) Bb = -CN HOOC-(CH2)„-A
(22) ____
etapa (p)
Figure imgf000017_0002
en el caso de que L = Fórmula (IX)
Figure imgf000017_0003
en los que R1 , R2 , Rga, X, m, n, Bb y A son tal como se ha definido anteriormente, y P representa un grupo protector de un grupo amino.
(2-11) Un procedimiento para producir un compuesto representado mediante la fórmula (I-1), un compuesto de halógeno (4) o un compuesto de nitrilo (5), en el que L es alquilén C1-6-NHCO- sustituido o no sustituido, en el que el procedimiento comprende las etapas (q) a (s) siguientes:
(q) una etapa de condensación de un compuesto (1), (1') o (1'') y un compuesto (23), que se representan mediante las fórmulas siguientes, formando un compuesto (24),
(r) una etapa de eliminación de un grupo protector P en el compuesto (24) formado en la etapa (q), anteriormente, para formar un compuesto amina (25), y
(s) una etapa de condensación del compuesto amina (25) formado en la etapa (r), anteriormente, y un compuesto (22) para formar un compuesto éster (I-1), un compuesto de halógeno (4) o un compuesto de nitrilo (5):
H B
y
Figure imgf000018_0003
j í
Figure imgf000018_0001
en los que Ri, R2 , Rga, X, La, Bb, P y A son tal como se ha definido anteriormente.
(2-12) Un procedimiento para producir un compuesto representado mediante la fórmula (I-1), un compuesto de halógeno (4) o un compuesto de nitrilo (5), en el que el procedimiento comprende la etapa (t) siguiente:
(t) una etapa de reacción de un compuesto (26) con un compuesto (27), que está representado por las fórmulas a continuación, seguido adicionalmente por la condensación con un compuesto (1), (1') o (1'') para formar un compuesto representado mediante la fórmula (I-1), un compuesto de halógeno (4) o un compuesto de nitrilo (5):
Figure imgf000018_0002
(2-13) Un procedimiento para producir un compuesto representado mediante la fórmula (I-2), que comprende la etapa (u) siguiente:
(u) una etapa de reacción de un compuesto (1a) y un compuesto (28), que se representan mediante las fórmulas siguientes, para producir un compuesto (I-2):
Figure imgf000019_0001
en las que Ri, R2 , X y A son tal como se ha definido anteriormente.
(2-14) Un procedimiento para producir un compuesto representado mediante la fórmula (I-1), un compuesto de halógeno (4) o un compuesto de nitrilo (5), en el que L representa 1,4-piperazidinilo o -NH-, en el que el procedimiento comprende la etapa (v) siguiente:
(v) una etapa de condensación de un compuesto (1), (1') o (1'') con un compuesto (29), que está representado por las fórmulas siguientes, seguido adicionalmente por la condensación con un compuesto
(30) o un compuesto (31) para formar un compuesto representado mediante la fórmula (I-1), un compuesto
de halógeno (4) o un compuesto de nitrilo (5):
Figure imgf000019_0002
en los que R1 , R2 , Rga, Bb, A y X son tal como se ha definido anteriormente.
(2-15) Un procedimiento para producir un compuesto representado mediante la fórmula (I-2), que comprende
la etapa (w) siguiente:
(w) una etapa de reacción de un compuesto (32) y un compuesto (31), que se representan mediante las fórmulas siguientes, para producir un compuesto representado mediante la fórmula (I-2):
Figure imgf000019_0003
en las que R1 , R2 , X, La, Rl y A son tal como se ha definido anteriormente.
(2-16) Un procedimiento para producir un compuesto representado mediante la fórmula (I-1) o un compuesto de nitrilo (5), que comprende las etapas (x) e (y) siguientes:
(x) una etapa de reacción de un compuesto (33) con un compuesto (2), que se representan mediante las fórmulas siguientes, produciendo un compuesto (34), e
(y) una etapa de reacción del compuesto (34) producido en la etapa (x) anterior con un compuesto (14) o un compuesto (15) produciendo un compuesto representado mediante la fórmula (I-1) o un compuesto de nitrilo (5):
Figure imgf000020_0001
en la que R1 , Ba, W, X, L, A, D, Ta, Tb, M y Rga son tal como se ha definido anteriormente, y Rq representa D-Ta- o D-Tb-.
(2-17) Un procedimiento para producir el intermediario de producción (1) o el compuesto (1'), que comprende la etapa (z) siguiente:
(z) una etapa de reacción de un compuesto (33) con un compuesto (14) o un compuesto (15), que se representan mediante las fórmulas siguientes, produciendo el compuesto (1) o el compuesto (1''):
D-Ta-M (14)/catalizador
O
Figure imgf000020_0002
D - iy i l5) catalizador
etapa (z)
Ba * -COORja
O
Figure imgf000020_0003
Ba = -CN
(33)
en las que R1 , Ba, W, X, D, Ta, Tb, M, Rq y Rga son tal como se ha definido anteriormente.
(2-18) Un procedimiento para producir el intermediario de producción (2),
en el que A es tal como se ha definido en (2-8), que comprende las etapas (aa) y (ab) siguientes:
(aa) una etapa de reacción de un compuesto (35) con un compuesto (14) o un compuesto (15), que se representan mediante las fórmulas siguientes, produciendo un compuesto (36), y
(ab) una etapa de eliminación de R14 en el compuesto (36) formado en la etapa (aa), anteriormente, formando el compuesto (2): D-Ta-M(14)/catalizador o
D-Ta-M(14)/catalizador
o
D-T^ /(l 5)/catalizador
R 1400C-L— A‘ ------------------------------ R14OOC—L— Aa --------- - HOOC-L— Aa etapa (aa) etapa (ab)
(35) (36) (2)
en el que A', Aa, L, D, Ta, Tb y M son tal como se ha definido anteriormente; R14 representa alquilo, arilo, aralquilo o hidrógeno, y A es tal como se ha definido en (2-8)).
(2-19) Un procedimiento para producir el intermediario de producción (13), que comprende la etapa (ac) siguiente, las etapas (ad) a (af) o la etapa (ag):
(ac) una etapa de reacción de un compuesto (37) con un compuesto (38), que se representan mediante las fórmulas siguientes, produciendo un compuesto (13):
Figure imgf000021_0001
en las que R1 , R2 , A', Ba, La, X, Rl y Rga son tal como se ha definido anteriormente;
(ad) una etapa de reacción de un compuesto (38) con un compuesto (39), que se representan mediante las fórmulas siguientes, formando un compuesto (40), y
(ae) una etapa de eliminación de R15 en el compuesto (40) formado en la etapa (ad) anterior, formando un compuesto de ácido carboxílico (41), y
(af) una etapa de condensación del compuesto (41) formado en la etapa (ae), anteriormente, con un compuesto (1) o un compuesto (1') para formar un compuesto (13):
Figure imgf000021_0003
en el que R1 , R2, A' , Ba, La, X, Rl y Rga son tal como se ha definido anteriormente; R15 representa alquilo, arilo o aralquilo, y L representa alquilén C1-6-O- sustituido o no sustituido (algunos átomos de carbono en el alquileno forman opcionalmente un anillo cicloalquilo),
(ag) una etapa de reacción de un compuesto (42) con un compuesto (43), que se representan mediante las fórmulas siguientes, formando un compuesto (13):
Figure imgf000021_0002
en las que Ri, R2 , Ba, X, m, n, A' y Rga son tal como se ha definido anteriormente.
(3) Inhibidor de PAI-1
(3-1) Un inhibidor de PAI-1 que comprende, como ingrediente activo, un compuesto según cualquiera de (1-1) a (1-10) (incluyendo los compuestos indicados en la disposición en (1-1)), o una sal del mismo, o un solvato del mismo.
(3-2) Un compuesto según cualquiera de (1-1) a (1-10) o una sal del mismo, o un solvato del mismo, que se utiliza como un inhibidor de PAI-1.
(4) Composición farmacéutica
(4-1) Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto que presenta una acción inhibidora sobre la actividad de PAI-1 según cualquiera de (1-1) a (1-10) (incluyendo los compuestos indicados en la disposición en (1-1)), o una sal del mismo, o un solvato del mismo, y un portador o aditivo farmacéuticamente aceptable.
(4-2) La composición farmacéutica según (4-1), siendo la composición un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad a cuyo desarrollo contribuye la actividad de PAI-1.
(4-3) La composición farmacéutica según (4-2), en la que la enfermedad cuyo desarrollo se atribuye a la actividad de PAI-1 es trombosis en arterias, trombosis en venas, trombosis venosa profunda (TVP) durante operaciones quirúrgicas, síndrome de coagulación intravascular diseminada (CID), complicaciones diabéticas tales como angiopatía (macroangiopatía o microangiopatía), neuropatía, retinopatía (retinopatía diabética) o nefropatía (nefropatía diabética), restenosis tras angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP), cáncer, diabetes mellitus, enfermedades oculares tales como glaucoma o retinopatía inducida por oxígeno; enfermedad renal (enfermedad renal crónica (ERC), síndrome nefrótico, lesión renal postrenal o pielonefritis), síndrome del ovario poliquístico, daño por radiación, alopecia (calvicie), esplenohepatomegalia, regeneración de la médula ósea, obesidad, amiloidosis, arteriesclerosis o enfermedad de Alzheimer.
(4-4) La composición farmacéutica según (4-3), en la que la trombosis en arterias es trombosis en el cerebro, específicamente infarto cerebral (trombosis cerebral, embolismo cerebral o ataque isquémico transitorio), trombosis en el corazón (angina de pecho o infarto cardíaco), trombosis en las extremidades inferiores (trombosis arterial en extremidad anterior aguda) o trombosis en el tracto intestinal superior (trombosis arterial en el tracto intestinal superior) y la trombosis en venas es trombosis que se produce en las extremidades (trombosis venosa profunda) o trombosis que se produce cuando un coágulo sanguíneo viaja hasta un pulmón (embolismo pulmonar).
(4-5) La composición farmacéutica según (4-2), en la que la enfermedad cuyo desarrollo se atribuye a la actividad de PAI-1 es una enfermedad acompañada de fibrosis tisular.
(4-6) La composición farmacéutica según (4-5), en la que la enfermedad acompañada de fibrosis tisular es fibrosis pulmonar.
(4-7) La composición farmacéutica según (4-1) como estimulador de la fibrinolisis, inhibidor de la progresión del cáncer; agente antifibrosis tisular (agente antifibrosis pulmonar, agente antifibrosis hepática o agente antifibrosis renal); fármaco antidiabético; fármaco para el tratamiento de complicaciones diabéticas, tales como macroangiopatía o microangiopatía; fármaco para el tratamiento de enfermedades renales (fármaco para la nefropatía diabética, fármaco para la enfermedad renal crónica (ERC), fármaco para el síndrome nefrótico, fármaco para la lesión renal postrenal o fármaco para la pielonefritis), agente antiglaucoma, agente antirretinopatía diabética, fárma
ovario poliquístico, fármaco antidaño por radiación, agente antialopecia, fárma esplenohepatomegalia, agente estimulador de la regeneración de la médula ósea, fármaco antiobesidad, fármaco antiamiloide, agente antiarterioesclerosis o fármaco antienfermedad de Alzheimer.
(4-8) La composición farmacéutica según cualquiera de (4-1) a (4-7), en la que la composición se administra por vía oral.
(5) Procedimiento para prevenir o tratar una enfermedad a cuyo desarrollo contribuye la actividad de PAI-1
(5-1) Un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad cuyo desarrollo es atribuido a la actividad de PAI-1, en el que el procedimiento comprende administrar a un sujeto afectado o potencialmente afectado por una enfermedad, una cantidad eficaz del compuesto que presenta una acción inhibidora de PAI-1 según cualquiera de (1-1) a (1-10) (incluyendo los compuestos indicados en la disposición en (1-1)), o una sal del mismo, o un solvato del mismo, en una combinación con un portador o aditivo farmacológicamente aceptable.
(5-2) El procedimiento según (5-1), en el que la enfermedad cuyo desarrollo se atribuye a la actividad de PAI-1 es trombosis en arterias, trombosis en venas, trombosis venosa profunda (TVP) durante operaciones quirúrgicas, síndrome de coagulación intravascular diseminada (CID), complicaciones diabéticas tales como angiopatía (macroangiopatía o microangiopatía), neuropatía, retinopatía (retinopatía diabética) o nefropatía (nefropatía diabética), restenosis tras angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP), cáncer, diabetes mellitus, enfermedades oculares tales como glaucoma o retinopatía inducida por oxígeno; enfermedad renal (enfermedad renal crónica (ERC), síndrome nefrótico, lesión renal postrenal o pielonefritis), síndrome del ovario poliquístico, daño por radiación, alopecia (calvicie), esplenohepatomegalia, regeneración de la médula ósea, obesidad, amiloidosis, arteriesclerosis o enfermedad de Alzheimer.
(5-3) El procedimiento según (5-2), en el que la trombosis en arterias es trombosis en el cerebro (trombosis cerebral, embolismo cerebral o ataque isquémico transitorio), trombosis en el corazón (angina de pecho o infarto cardíaco), trombosis en las extremidades inferiores (trombosis arterial en extremidad anterior aguda) o trombosis en el tracto intestinal superior (trombosis arterial en el tracto intestinal superior) y la trombosis en venas es trombosis que se produce en las extremidades (trombosis venosa profunda) o trombosis que se produce cuando un coágulo sanguíneo viaja hasta un pulmón (embolismo pulmonar).
(5-4) El procedimiento según (5-1), en el que la enfermedad cuyo desarrollo se atribuye a la actividad de PAI-1 es una enfermedad acompañada de fibrosis tisular.
(5-5) El procedimiento según (5-4), en el que la enfermedad acompañada de fibrosis tisular es fibrosis pulmonar.
(6) Un compuesto para prevenir o tratar una enfermedad cuyo desarrollo se atribuye a la actividad de PAI-1
(6-1) Un compuesto con una acción inhibidora de PAI-1 según cualquiera de (1-1) a (1-10) (incluyendo los compuestos indicados en la disposición en (1-1)), o una sal del mismo, o un solvato del mismo, utilizado para prevenir o tratar una enfermedad cuyo desarrollo se atribuye a la actividad de PAI-1.
(6-2) El compuesto según (6-1), o una sal del mismo, o un solvato del mismo, en el que la enfermedad cuyo desarrollo se atribuye a la actividad de PAI-1 es trombosis en arterias, trombosis en venas, trombosis venosa profunda (TVP) durante operaciones quirúrgicas, síndrome de coagulación intravascular diseminada (CID), complicaciones diabéticas tales como angiopatía (macroangiopatía o microangiopatía), neuropatía, retinopatía (retinopatía diabética) o nefropatía (nefropatía diabética), restenosis tras angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP), cáncer, diabetes mellitus, enfermedades oculares tales como glaucoma o retinopatía inducida por oxígeno; enfermedad renal (enfermedad renal crónica (ERC), síndrome nefrótico, lesión renal postrenal o pielonefritis), síndrome del ovario poliquístico, daño por radiación, alopecia (calvicie), esplenohepatomegalia, regeneración de la médula ósea, obesidad, amiloidosis, arterioesclerosis o enfermedad de Alzheimer.
(6-3) El compuesto según (6-2), o una sal del mismo, o un solvato del mismo, en el que la trombosis en arterias es trombosis en el cerebro (trombosis cerebral, embolismo cerebral o ataque isquémico transitorio), trombosis en el corazón (angina de pecho o infarto cardíaco), trombosis en las extremidades inferiores (trombosis arterial en extremidad inferior aguda) o trombosis en el tracto intestinal superior (trombosis arterial en el tracto intestinal superior) y la trombosis en venas es trombosis que se produce en las extremidades (trombosis venosa profunda) o trombosis que se produce cuando un coágulo sanguíneo viaja hasta un pulmón (embolismo pulmonar).
(6-4) El compuesto según (6-1), o una sal del mismo, o un solvato del mismo, en el que la enfermedad cuyo desarrollo se atribuye a la actividad de PAI-1 es una enfermedad acompañada de fibrosis tisular.
(6-5) El compuesto según (6-4), o una sal del mismo, o un solvato del mismo, en el que la enfermedad acompañada de fibrosis tisular es fibrosis pulmonar.
La presente invención proporciona un nuevo compuesto de bajo peso molecular que presenta un efecto altamente inhibidor en PAI-1. Dicho compuesto resulta útil como un ingrediente activo de una composición farmacéutica, tal como un agente profiláctico o terapéutico para diversos tipos de enfermedades y condiciones patológicas cuyo desarrollo se atribuye a la actividad de PAI-1.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, un compuesto de bajo peso molecular que puede sintetizarse en grandes cantidades. Tal como se ha indicado anteriormente, la composición farmacéutica comprende, como un ingrediente activo, un compuesto (inhibidor de PAI-1) que presenta un efecto altamente inhibidor sobre PAI-1 y que, de esta manera, puede utilizarse eficazmente como un agente profiláctico o terapéutico para diversas enfermedades cuyo desarrollo se atribuye a la actividad de PAI-1. Específicamente, la composición farmacéutica de la presente invención resulta eficaz como promotor de la fibrinolisis para la prevención o tratamiento de la trombosis en arterias, la trombosis en venas, la trombosis venosa profunda (TVP) durante operaciones quirúrgicas, el síndrome de coagulación intravascular diseminada (CID), complicaciones diabéticas tales como angiopatías (macroangiopatía o microangiopatía), neuropatía, retinopatía (retinopatía diabética) o nefropatía (nefropatía diabética) o restenosis después de angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP). La composición farmacéutica de la presente invención también resulta eficaz como un agente antifibrosis para la prevención o el tratamiento de diversos tipos de enfermedades asociadas a la fibrosis tisular, particularmente la fibrosis pulmonar. Además, la composición farmacéutica de la presente invención resulta eficaz en la prevención o el tratamiento de diversas enfermedades y condiciones patológicas, tales como el cáncer, la diabetes mellitus, enfermedades oculares tales como glaucoma, retinopatía diabética y retinopatía inducida por oxígeno, enfermedades renales (nefropatía diabética, enfermedad renal crónica (ERC), síndrome nefrótico, lesión renal postrenal, pielonefritis y similares); síndrome del ovario poliquístico, daño de radiación, alopecia (calvicie), esplenohepatomegalia, regeneración de la médula ósea, obesidad, amiloidosis y arterioesclerosis. Además, la composición farmacéutica de la presente invención resulta eficaz, basándose en el efecto estimulador de la descomposición de Ap conseguido mediante la inhibición de PAI-1, para la prevención o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, que se considera que está causada por la deposición de Ap en el cerebro.
Las figuras muestran:
la figura 1 muestra los resultados del ejemplo de ensayo 3, que muestra que los compuestos de la presente invención (compuestos (4), (13), (68) y (79)) presentan un excelente efecto antitrombótico.
la figura 2 es un gráfico que muestra las actividades inhibidores de PAI-1 de (A) N,N'-bis[3,3'-carboxi-4,4'-fenil-2,2'-tienil]hexanodicarboxiamida (compuesto a), (B) N,N'-bis[3,3'-carboxi-4,4'-(2,2'-tienil)-2,2'-tienil]hexanodicarboxiamida (compuesto b), y (C) tixplatinina. El eje longitudinal indica la actividad de PAI-1 (%) (véase el ejemplo de ensayo de referencia (1)).
la figura 3 muestra los efectos antifibróticos de N,N'-bis[3,3'-carboxi-4,4'-(2,2'-tienil)-2,2'-tienil]hexanodicarboxiamida (compuesto b) sobre la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina, en la que la figura 3a muestra las puntuaciones de fibrosis, y la figura 3b muestra imágenes de tinciones histológicas (véase el ejemplo de ensayo de referencia (3)).
En la presente memoria se describen las formas de realización siguientes.
(1) Compuesto (I)
Los compuestos descritos en la presente invención están representados por la fórmula (I) siguiente.
Figure imgf000024_0001
en la que Ri y R2 son iguales o diferentes y cada uno representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, cicloalquenilo C3.8, alquinilo C2-6, cicloalquil C3.8-alquinilo C2-6, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo de anillo de 5 a 6 elementos sustituido o no sustituido. Entre los ejemplos preferentes se incluyen hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, arilo que opcionalmente presenta uno o dos sustituyentes, y heteroarilo de anillo de 5 a 6 elementos que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes. R1 y R2 no son hidrógeno simultáneamente. En ejemplos más preferentes, R1 o R2 son hidrógeno y el otro es halógeno, arilo que presenta opcionalmente un sustituyente o heteroarilo de anillo de 5 elementos.
X representa azufre o vinileno (-CH=CH-). Preferentemente, X es vinileno.
A representa fluorenilo, quinolilo sustituido o no sustituido, o los grupos (a)-(e) indicados posteriormente. (a) Grupo representado por la fórmula (II) siguiente
Figure imgf000024_0002
En la fórmula (II), q es un número entero igual a 0 o 1.
R3 y R4 son iguales o diferentes, y representan hidrógeno, alquilo C i-6 sustituido o no sustituido, o CF3. En el caso de que q sea 0, R3 y R4 no son hidrógeno simultáneamente. En el caso de que q sea 1, preferentemente R3 y R4 son hidrógeno simultáneamente, o R3 o R4 es hidrógeno. En el caso de que ambos R3y R4 sean grupos diferentes de hidrógeno, preferentemente q es 0.
T es un enlace sencillo, alquileno C i-3 sustituido o no sustituido, oxígeno, -CO-, -O-alquileno C i-3- o alquinileno C2-6. T es preferentemente un enlace sencillo.
D es arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo o heteroarilo benzo-fusionado; cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido o heterocicoalquilo C3-8; cicloalquenilo C3-8 sustituido o no sustituido o heterocicloalquenilo C3-8; o adamantilo. D es preferentemente arilo, heteroarilo o heteroarilo benzo-fusionado, que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes.
En el caso de que L en la fórmula (I) sea alquilén C1-6-NHCO- sustituido o no sustituido, y T en la fórmula (II) es un enlace sencillo, D no es un "fenilo no sustituido".
(b) Grupo representado por cualquiera de las fórmulas (III) a (V)
Figure imgf000025_0001
En las fórmulas (III) a (V), q es un número entero igual a 0 o 1; sin embargo, en el caso de que R5 indicado posteriormente sea hidrógeno, q es 1.
R5 es hidrógeno o halógeno. Preferentemente, en el caso de que q sea 0, R5 es halógeno, y en el caso de que q sea 1, R5 es hidrógeno.
R6 es hidrógeno, alquilo C1-6 o hidroxialquilo C1-6. Preferentemente, R6 es hidrógeno o alquilo C1-6.
E es un enlace sencillo u -O-alquileno. Preferentemente, E es un enlace sencillo.
Ar es arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. Preferentemente, Ar es arilo no sustituido.
(c) Grupo representado mediante la fórmula (VI)
Figure imgf000025_0002
En la fórmula (VI), Y es azufre u oxígeno.
E es un enlace sencillo u -O-alquileno. Preferentemente, E es un enlace sencillo.
Ar es arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. Preferentemente, Ar es arilo sustituido o no sustituido.
(d) Grupo representado mediante la fórmula (VII)
Figure imgf000025_0003
En la fórmula (VII), G es hidrógeno o alquilo Ci-6. Preferentemente, G es hidrógeno.
(e) Grupo representado por la fórmula (VIII)
Figure imgf000026_0001
En la fórmula (VIII), R7 y R8 son hidrógeno o alquileno simultáneamente y se unen entre sí formando un cicloalcano de anillo de 3 a 8 elementos. En el caso de que R7y R8 sean hidrógeno simultáneamente, L indicado posteriormente es alquenileno C2-6 sustituido o no sustituido. Preferentemente, R7y R8 son hidrógeno o alquileno que se unen entre sí formando ciclohexano.
En la fórmula (VIII),-------------- indica un enlace sencillo o doble.
Entre los grupos representados mediante las fórmulas (II) a (VIII), los grupos representados mediante las fórmulas (II), (III), (IV), (V) y (VIII) resultan preferentes, y los grupos representados mediante las fórmulas (II), (III) y (IV) resultan más preferentes.
L es un enlace sencillo, alquileno C1-6 sustituido o no sustituido (algunos átomos de carbono en el alquileno opcionalmente forman un cicloalquilo), alquilén C1-6-O- sustituido o no sustituido (algunos átomos de carbono en el alquileno forman opcionalmente un cicloalquilo), alquilén C1-6-NHCO- sustituido o no sustituido (en alquilén-NHCO-, algunos átomos de carbono en el alquileno forman opcionalmente un cicloalquilo) alquilén C1-6-NH-sustituido o no sustituido (en alquilén-NH-, algunos átomos de carbono en el alquileno forman opcionalmente un cicloalquilo), alquenileno C2-6 sustituido o no sustituido, alquinileno C2-6 sustituido o no sustituido, -CO-, -NH-, -CONH-, 1,4-piperazidinilo, alquilén C1-6-1,4-piperazidinilo, adamantileno o un grupo representado por la fórmula (IX) siguiente:
Figure imgf000026_0002
en la que, en (CH2)n, uno o más carbonos se sustituyen opcionalmente y pueden formar cicloalquilo con un sustituyente del carbono, con la condición de que 'm' sea un número entero igual a 0 o 1, y 'n' sea un número entero entre 0 y 2,
L es preferentemente un enlace sencillo, alquileno C1-6 que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes, alquilén C1-6-O- que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes, alquenileno C2-6 que presenta opcionalmente uno o dos sustityentes, alquinileno C2-6 que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes, o un grupo representado mediante la fórmula (IX) siguiente. L es más preferentemente un enlace sencillo, alquileno C1-6, alquilén C1-6-O-, o un grupo representado mediante la fórmula (IX) anterior.
Sin embargo, en el caso de que L sea -CONH-, A es un grupo representado mediante la fórmula (II), q es 1, T es un enlace sencillo y D es adamantilo. Más preferentemente, A es un grupo representado mediante la fórmula (II), en la que q es 1, T es un enlace sencillo, D es adamantilo y ambos R3 y R4 son hidrógeno. En la presente memoria, el compuesto (I) es ácido carboxílico aromático cuyo X es vinileno o un equivalente biológico del mismo.
En el caso de que L sea 1,4-piperazidinilo o alquilén C1-6-1,4-piperazidinilo, A es un grupo representado mediante la fórmula (VII). En la presente memoria, el compuesto (I) es ácido carboxílico aromático cuyo X es vinileno o un equivalente biológico del mismo.
B es COOR9 o un grupo heterocíclico representado mediante cualquiera de las fórmulas (XI) a (XIII).
En las fórmulas, R9 en COOR9 es, por ejemplo, hidrógeno, o un grupo convertido en hidrógeno in vivo, que se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, arilo, aralquilo, -CH(R10)-O-COR11,-CH(R10)-O-CO-OR11 y (5-alquil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)metilo representado mediante la fórmula (X) siguiente:
en la que Rg es hidrógeno o alquilo C1-6 y R10 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8. R11 y R12 representan, cada uno, alquilo C1-6. R9 en COOR9 preferentemente es hidrógeno.
El grupo heterocíclico se representa mediante cualquiera de las fórmulas XI a XIII mostradas posteriormente.
Figure imgf000027_0001
en las que Z es azufre u oxígeno en el grupo heterocíclico representado mediante la fórmula (XII).
B es preferentemente carboxi (en el caso de que R9 en COOR9 sea hidrógeno), o un grupo heterocíclico representado mediante la fórmula (XI).
La designación de cada grupo representado mediante dichos caracteres y ejemplos específicos de los mismos se indica posteriormente.
Entre los ejemplos del "alquilo" representado mediante R1 a R4 , R6, R9 a R12 o G en el compuesto descrito en la presente memoria, a menos que se especifique lo contrario, se incluyen generalmente grupos alquilo C1-6 lineales o ramificados. Entre los ejemplos de dichos grupos alquilo se incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, etc. Son grupos preferentes, los grupos de alquilo inferior C1-4, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo; resultan más preferentes, metilo y etilo, y resulta particularmente preferente el metilo.
Entre ellos, el "alquilo" representado por R3 a R4 opcionalmente presenta uno o dos sustituyentes. Entre los ejemplos de dichos sustituyentes se incluyen halógeno, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con halógeno, hidroxilo, CF3 , CF3O, CHF2O, CF3CH2O, ciano, carboxi y alcoxicarbonilo. Entre los ejemplos del "alcoxi" o del "alcoxi" en "alcoxicarbonilo" se incluyen hidroxilo sustituido con preferentemente alquilo C1-6 y preferentemente alquilo C1-4. Entre los ejemplos de dicho alcoxi se incluyen metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi, 1-butoxi, 2-butoxi, 2-metil-1-propoxi, 2-metil-2-propoxi, 1-pentiloxi, 2-pentiloxi, 3-pentiloxi, 2-metil-2-butoxi, 3-metil-2-butoxi, 1-hexiloxi, 2-hexiloxi, 3-hexiloxi, 2-metil-1-pentiloxi, 3-metil-1-pentiloxi, 2-etil-1-butoxi, 2,2-dimetil-1-butoxi, 2,3-dimetil-1-butoxi, etc. Resultan preferentes entre ellos, metoxi, etoxi, 1-propoxi y 2-propoxi, resultando más preferente metoxi.
El "alquilo" representado por R3 o R4 incluye alquilo C3-6 ramificado entre los "alquilos" explicados anteriormente. Un ejemplo preferente de dicho alquilo ramificado es t-butilo.
Entre los ejemplos de "cicloalquilo" representado mediante R1 , R2 o D en el compuesto descrito en la presente memoria o "anillo cicloalquilo" de L formado por algunos átomos de carbono en el alquileno se incluyen típicamente alquilo C3-8, preferentemente alquilo C3-6, y más preferentemente alquilo cíclico C5 o C6. Entre los ejemplos de dichos grupos cicloalquilo se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, etc. Entre ellos, el "cicloalquilo" representado por D y el "anillo cicloalquilo" formado por algunos átomos de carbono de L en el alquileno opcionalmente presentan uno o dos sustituyentes en cualquier posición. Entre los ejemplos de dichos sustituyentes se incluyen halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, hidroxilo, CF3 , CF3O, CHF2O, CF3CH2O, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, etc. En la presente memoria, se han indicado anteriormente los significados de "alcoxi" y "alcoxi" en "alcoxicarbonilo".
Entre los ejemplos de "heterocicloalquilo" representado por D en el compuesto descrito en la presente memoria se incluyen cicloalquilos de anillo de 3 a 8 elementos que presentan uno o más heteroátomos iguales o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Entre los ejemplos específicos de los mismos se incluyen oxiranilo (por ejemplo,., 2-oxiranilo), azetidinilo (por ejemplo, 2-azetidinilo), oxetanilo (epor ejemplo, 2-oxetanilo y 3-oxetanilo), tietanilo (por ejemplo, 2-tietanilo y 3-tietanilo), pirrolidinilo (por ejemplo, 1-pirrolidinilo y 2-pirrolidinilo), tetrahidrofurilo (por ejemplo, tetrahidrofurán-2-ilo y tetrahidrofurán-3-ilo), tiolanilo (por ejemplo, 2-tiolanilo y 3-tiolanilo), piperidilo (por ejemplo, piperidino, 2-piperidilo, 3-piperidilo, y 4-piperidilo), tetrahidropiranilo (por ejemplo, 2-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, y 4-tetrahidropiranilo), tianilo (por ejemplo, 2-tianilo y 3-tianilo), morfolinilo (por ejemplo, morfolino), tiomorfolinilo (por ejemplo, tiomorfolino), 1,1-dioxidotiomorfolinilo (por ejemplo, 1,1-dióxido-tiomorfolino), piperazinilo (por ejemplo, 1-piperazinilo y 2-piperazinilo), oxazolidinilo (por ejemplo, oxazolidín-2-ilo), tiazolidinilo (por ejemplo, tiazolidín-2-ilo), imidazolidinilo (por ejemplo, imidazolidín-1-ilo y imidazolidín-2-ilo), azepanilo (por ejemplo, 1-azepanilo, 2-azepanilo, 3-azepanilo y 4-azepanilo), oxepanilo (por ejemplo, 2-oxepanilo, 3-oxepanilo y 4-oxepanilo), tiepanilo (por ejemplo, 2-tiepanilo, 3-tiepanilo, y 4-tiepanilo), oxazepanilo (por ejemplo, 2-oxazepanilo, 3-oxazepanilo y 4-oxazepanilo), tiazepanilo (por ejemplo, 2-tiazepanilo, 3-tiazepanilo y 4-tiazepanilo), azocanilo (por ejemplo, 1-azocanilo, 2-azocanilo, 3-azocanilo y 4 azocanilo), oxocanilo (por ejemplo, 2-oxocanilo, 3-oxocanilo y 4-oxocanilo), tiocanilo (por ejemplo, 2-tiocanilo, 3-tiocanilo y 4-tiocanilo), oxazocanilo (por ejemplo, 2-oxazocanilo, 3-oxazocanilo y 4-oxazocanilo), tiazocanilo (por ejemplo, 2-tiazocanilo, 3-tiazocanilo y 4-tiazocanilo) y similares.
Resulta preferente un cicloalquilo de anillo de 5 a 6 elementos que presenta nitrógeno, y resulta más preferente pirrolidinilo.
Tal como es el caso con el cicloalquilo indicado anteriormente, el cicloheteroalquilo puede presentar uno o dos sustituyentes en cualquier posición. Los ejemplos de dichos sustituyentes son los mismos que para el cicloalquilo.
En el compuesto descrito en la presente memoria, los "grupos cicloalquil C3-8-alquilo C1-6" representados por R1 o R2 son alquilos C1-6 que presentan típicamente un cicloalquilo C3-8, preferentemente C3-6, y más preferentemente C5 o C6 como sustituyente. El número de átomos de carbono del alquilo es preferentemente de entre 1 y 4, y más preferentemente de 1 o 2. Entre los ejemplos de dichos grupos cicloalquilalquilo se incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, cicloheptilmetilo, cicloheptiletilo, ciclooctilmetilo, ciclooctiletilo, etc.
Entre los ejemplos del "cicloalquenilo" representado por R1 , R2 , o D en el compuesto descrito en la presente memoria se incluye cicloalquilo que presenta uno o más dobles enlaces. Son ejemplos específicos del mismo alquenilo cíclico C3-8 que presenta 1 o 2 dobles enlaces. Los alquenilos cíclicos preferentemente presentan 3 a 6 átomos de carbono, y más preferentemente 5 o 6 átomos de carbono (anillo de 5 o 6 elementos). Entre dichos grupos cicloalquenilo se incluyen grupos ciclopropenilo (cicloprop-1-en-1-ilo, cicloprop-2-en-1-ilo, cicloprop-3-en-1-ilo, etc.), grupos ciclobutenilo (ciclobut-1-en-1-ilo, ciclobut-2-en-1-ilo, ciclobut-3-en-1-ilo y ciclobut-4-en-1-ilo), grupos ciclobutadienilo (ciclobuta-1,3-dien-1-ilo y ciclobuta-2,4-dien-1-ilo), grupos ciclopentenilo (ciclopen-1-en-1-ilo, ciclopen-2-en-1-ilo, ciclopen-3-en-1-ilo, ciclopen-4-en-1-ilo y ciclopen-5-en-1-ilo), grupos ciclopentadienilo (ciclopenta-2,4-dien-1-ilo), grupos ciclohexenilo (ciclohex-1-en-1-ilo, ciclohex-2-en-1-ilo, ciclohex-3-en-1-ilo, ciclohex-4-en-1-ilo, ciclohex-5-en-1-ilo, etc.), y ciclos ciclohexadienilo (ciclohexa-1,3-dien-1-ilo, ciclohexa-2,4-dien-1-ilo, ciclohexa-3,5-dien-1-ilo, etc.), grupos cicloheptenilo, grupos cicloheptadienilo, grupos ciclooctenilo, grupos ciclooctadienilo y similares.
Son ejemplos preferentes de los mismos los grupos de alquenilo cíclico C5 o C6 que presentan un doble enlace, y más preferentemente los grupos ciclohexenilo.
Entre los ejemplos de "heterocicloalquilo" representado por D en el compuesto descrito en la presente memoria se incluyen los grupos que presentan uno o dos átomos de carbono del cicloalquenilo anteriormente indicado sustituidos con heteroátomos iguales o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Un ejemplo preferente es un grupo de alquenilo cíclico C5 o C6 que presenta un doble enlace y un ejemplo más preferente es un grupo en el que uno de los átomos de carbono en el grupo ciclohexenilo se ha sustituido por un átomo de oxígeno.
El "cicloalquenilo" y "heterocicloalquenilo" representado por D puede presentar uno o dos sustituyentes en cualquier posición. Entre los ejemplos de dichos sustituyentes se incluyen halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, hidroxilo, CF3 , CF3O, CHF2O, CF3CH2O, ciano, carboxi y alcoxicarbonilo. En la presente memoria, los significados de "alcoxi" y el "alcoxi" en "alcoxicarbonilo" son tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos del "alquinilo" representado por R1 o R2 en el compuesto descrito en la presente memoria se incluyen grupos alquinilo C2-6 lineales o ramificados que presentan un triple enlace. Entre los ejemplos específicos de dichos grupos alquinilo se incluyen etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -metil-2-propinilo, 2-pentinilo, 2-hexinilo, etc. Entre ellos, resulta preferente el etinilo.
Entre los ejemplos de "cicloalquil C3-8-alquinilo C2-6" representado por R1 o R2 en el compuesto descrito en la presente memoria se incluyen los grupos alquinilo C2-6 que presentan un sustituyente cicloalquilo C3-8, preferentemente C3-6, y más preferentemente C5 o C6. El número de átomos de carbono del alquinilo es preferentemente de entre 2 y 3, y más preferentemente de 2. Entre dichos grupos cicloalquilalquinilo se incluyen ciclopropiletinilo, ciclobutiletinilo, ciclopentiletinilo, ciclohexiletinilo, cicloheptiletinilo, ciclooctiletinilo y similares.
Entre los ejemplos preferentes del "arilo" representados por R1 , R2, D o Ar en el compuesto descrito en la presente memoria se incluyen los grupos de hidrocarburo aromático C6-14. Entre los ejemplos de dichos grupos arilo se incluyen fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, acenaftilenilo, etc. Resultan preferentes entre ellos el fenilo y el naftilo, y más preferentemente, el fenilo. Dichos grupos pueden presentar uno o dos sustituyentes en cualquier posición. Sin embargo, en el compuesto (I), en el caso de que L sea alquilén-NHCO- sustituido o no sustituido y, simultáneamente, A sea un grupo representado mediante la fórmula (II) (con la condición de que T sea un enlace sencillo), el arilo representado por D es un arilo diferente de "fenilo no sustituido". Un ejemplo de dicho arilo es un fenilo que presenta uno o más sustituyentes.
Entre los ejemplos de los sustituyentes en el arilo representado por Ri, R2, D o Ar se incluyen halógeno, alquilo C1-6 (preferentemente alquilo C1-4), cicloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 (preferentemente alcoxi C1-4), cicloalcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con halógeno, hidroxilo, CF3 , CF3O, CHF2O, CF3CH2O, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, benzoilo y fenilo.
En la presente memoria, los significados de "alquilo" y "cicloalquilo", y "alcoxi" en "alcoxi", "alcoxi sustituido con halógeno" y "alcoxicarbonilo" son tal como se ha definido anteriormente. Entre los ejemplos de "cicloalcoxi" se incluyen los grupos de alcoxi cíclico C3-8, preferentemente C3-6, y más preferentemente C4-5. Entre dichos grupos cicloalcoxi se incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, ciclooctiloxi, etc.
Entre los ejemplos de "heteroarilo" representado por R1 , R2 , D o Ar en el compuesto descrito en la presente memoria se incluyen los grupos arilo de anillo de 3 a 6 elementos y preferentemente los grupos arilo de anillo de 5 a 6 elementos que presentan uno o más heteroátomos iguales o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Entre los ejemplos específicos de los mismos se incluyen pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y grupos monoheterocíclicos insaturados similares.
Dichos grupos pueden presentar uno o dos sustituyentes en cualquier posición. Entre los ejemplos de los sustituyentes en el heteroarilo se incluyen halógeno, alquilo C1-6 (preferentemente alquilo C1-4), cicloalquilo C3-8, alcoxi C1-6 (preferentemente alcoxi C1-4), cicloalcoxi C3-8, alcoxi C1-6 sustituido con halógeno, hidroxilo, CF3 , CF3O, CHF2O, CF3CH2O, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, benzoilo, fenilo y fosfono-oximetilo. En la presente memoria, los significados de "alquilo" y "cicloalquilo", y "alcoxi" en “alcoxi”, "cicloalcoxi", "alcoxi sustituido con halógeno" y "alcoxicarbonilo" son tal como se ha definido anteriormente. Además, el grupo fosfono-oximetilo es un sustituyente de "heteroarilo" en la posición 1 en el caso de que el heteroarilo sea pirazolilo o pirrolilo que se elimina in vivo y se convierte en un grupo pirazolilo o pirrolilo no sustituido en la posición 1, permitiendo que el grupo pirazolilo o pirrolilo muestren actividad de inhibición de PAI-1. En otras palabras, el fosfono-oximetilo es un sustituyente que funciona como un denominado profármaco.
En el caso de que un sustituyente de D o Ar sea cicloalquilo o cicloalcoxi, el sustituyente también puede presentar un sustituyente. Entre los ejemplos de dichos sustituyentes se incluyen halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi sustituido con halógeno C1-6, hidroxilo, CF3, CF3O, CHF2O, CF3CH2O, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, benzoilo y fenilo.
Entre los ejemplos del "heteroarilo benzo-fusionado" representado por D en el compuesto descrito en la presente memoria se incluyen grupos en los que el anillo benceno está fusionado con el heteroarilo anteriormente indicado. Entre los ejemplos específicos de los mismos se incluyen indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.
El heteroarilo benzo-fusionado anteriormente indicado puede presentar uno a tres sustituyentes en cualquier posición. Entre los ejemplos de dichos sustituyentes se incluyen halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, hidroxilo, CF3, CF3O, CHF2O, CF3CH2O, arilo (preferentemente fenilo), arilo halogenado, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo que presenta alcoxi C1-4, etc. En la presente memoria, los significados de "alquilo", "alcoxi" y "arilo" son tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos del "grupo alquileno" y el "alquileno" en "alquilén-O-", "alquilén-NH-", "alquilén-NHCO-" y "alquilén-piperazidinilo" representados por L en el compuesto descrito en la presente memoria se incluyen típicamente alquileno C1-6, y preferentemente alquileno C1-4 lineal o ramificado. Entre los ejemplos de dichos grupos alquileno se incluyen metileno, etileno, propileno, trimetileno, 1-etil-1,2-etileno, 1-propil-1,2-etileno, 1-isopropil-1,2-etileno, 1-butil-1,2-etileno, 1,2-dimetil-1,2-etileno, tetrametileno, pentametileno y hexametileno. De entre ellos, el metileno y el etileno resultan preferentes.
El "grupo alquileno" y el "alquileno" en "alquilén-O-", "alquilén-NH-" y "alquilén-NHCO-" pueden ser aquellos en los que algunos de los átomos de carbono en el alquileno se unen formando un anillo cicloalquilo C3-8 (cicloalcano). Entre los ejemplos de dichos anillos cicloalquilo se incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano y ciclooctano.
Entre los ejemplos del "alquenileno" representado por L en el compuesto descrito en la presente memoria se incluyen alquenileno C2-6 lineal o ramificado que presenta 1 a 3 dobles enlaces. Entre los ejemplos de dichos grupos alquenileno se incluyen vinileno, 1-metilvinileno, propenileno, 1-butenileno, 2-butenileno, 1-pentenileno, 2-pentenileno, etc. Preferentemente, el alquenileno es vinileno.
Entre los ejemplos del "alquinileno" representado por L y T en el compuesto descrito en la presente memoria se incluyen grupos alquinileno C2-6 lineales o ramificados que presentan un triple enlace. Entre los ejemplos de dichos grupos alquinileno se incluyen etinileno, propinileno, 1-metilpropinileno, 1 -butinileno, 2-butinileno, 1 -metilbutinileno, 2-metilbutinileno, 1-pentinileno y 2-pentinileno.
El "alquileno", "alquilén-O-", "alquilén-NH-", "alquilén-NHCO-", "alquenileno" y "alquinileno" pueden presentar, cada uno, uno o dos sustituyentes. Entre los ejemplos de dichos sustituyentes se incluyen halógeno, alcoxi C i-4, alcoxi C i_4 sustituido con halógeno, hidroxilo, CF3, CF3O, CHF2O, CF3CH2O, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, acilamino, benciloxicarbonilamino (Cbz-NH-), alcoxicarbonilamino (por ejemplo, t-butoxicarbonilamino (tBoc-NH-), metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino y butoxipropoxicarbonilamino), acilo, etc. El significado de "alcoxi" es tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de "alquileno" representados por T y E en el compuesto (I) descrito en la presente memoria y "alquileno" representado por T en "-O-alquileno" se incluyen típicamente alquilenos C1-3 lineales o ramificados. Entre dichos alquilenos se incluyen metileno, etileno, propileno y trimetileno. Preferentemente, el alquileno es metileno, etileno o trimetileno.
Entre los ejemplos del "átomo de halógeno" en el compuesto descrito en la presente memoria se incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. Resultan preferentes cloro, bromo y flúor; resulta más preferente el cloro.
El quinolilo representado por A en la fórmula (I) puede presentar uno o dos sustituyentes en cualquier posición. Entre los ejemplos de dichos sustituyentes se incluyen halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, hidroxilo, cF3, CF3O, CHF2O, CF3CH2O, arilo (preferentemente fenilo), arilo halogenado, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo que presenta alcoxi C1-4, etc. Los significados de "alquilo", "alcoxi" y "arilo" son tal como se ha definido anteriormente. Entre ellos, resulta preferente el fenilo.
Entre los ejemplos de los grupos representados por B en la fórmula (I) se incluyen, además de carboxilo (COOH), (1 ) alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y aralquiloxicarbonilo, que pueden convertirse en carboxilo al absorberse in vivo, (2) grupos que pueden convertirse fácilmente en carboxilo al absorberse in vivo, y (3) grupos que se han designado como un grupo que es biológicamente equivalente a un grupo carboxilo. En la presente memoria, entre los ejemplos del alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y aralquiloxicarbonilo en (1 ), anteriormente, se incluyen grupos que están representados, cada uno, por COOR9, en el que R9 es alquilo C1-6, arilo (preferentemente fenilo), o aralquilo (preferentemente bencilo).
Entre los ejemplos específicos de los grupos en (2), anteriormente, se incluyen grupos representados por COOR9, en el que R9 es un grupo (5-alquil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)metilo representado mediante la fórmula siguiente:
Figure imgf000030_0001
en la que R12 es alquilo C1-6,
y un grupo representado por -CH(R10) -O-COR11 o -CH(R10)-O-CO-OR11, en los que R10 es hidrógeno o alquilo C1-6 , y
R11 es alquilo C1 - 6 o cicloalquilo C3-8.
Entre los ejemplos de los grupos en (3), anteriormente, se incluyen grupos heterocíclicos, tales como 1H-tetrazol-5-il, 4,5-dihidro-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-il, 4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-il y 4,5-dihidro-5-thioxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-il representados por las fórmulas siguientes en orden desde la izquierda (véase, por ejemplo, Kohara et al. J. Med. Chem. 39, 5228-5235, 1996).
Figure imgf000030_0002
En la presente invención, los grupos (1) a (3) indicados anteriormente pueden denominarse, cada uno, un grupo que es biológicamente equivalente a un grupo carboxilo. En la presente memoria, las sales del compuesto (I) y el compuesto (I) que presentan los grupos anteriormente indicados (grupos que son biológicamente equivalentes a un grupo carboxilo) pueden denominarse colectivamente bioisóstero del ácido carboxílico.
Entre los ejemplos específicos del "alcoxicarbonilo" representado por B (en el que B representa -COOR9 , en el que R9 es alquilo) en la fórmula (I) se incluyen t-butoxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, etc.
El compuesto (I) que es diana de la presente invención incluye preferentemente ácidos carboxílicos aromáticos o heterocíclicos representados mediante la fórmula siguiente y bioisósteros del mismo.
Figure imgf000031_0001
en la que Ri, R2, X, L y A son tal como se ha definido anteriormente.
Los compuestos (I) descritos en la presente memoria pueden clasificarse en las categorías (a) a (g) siguientes dependiendo de los tipos de sustituyente A.
(a) Compuestos en los que A es un grupo representado mediante la fórmula (II) siguiente:
Figure imgf000031_0002
en la que R3, R4, T, D y q son tal como se ha definido anteriormente.
(b) Compuestos en los que A es un grupo representado mediante cualquiera de las fórmulas (III) a (V)
Figure imgf000031_0003
en la que R5 , R6 , E, Ar y q son tal como se ha definido anteriormente.
(c) Compuestos en los que A es un grupo representado mediante la fórmula (VI)
Figure imgf000031_0004
en la que Y, E, Ar y q son tal como se ha definido anteriormente.
(d) Compuestos en los que A es un grupo representado mediante la fórmula (VII)
Figure imgf000031_0005
en la que G es tal como se ha definido anteriormente.
(e) Compuestos en los que A es un grupo representado mediante la fórmula (VIII).
Figure imgf000032_0001
en la que R7 y R8 son tal como se ha definido anteriormente.
(f) Compuestos en los que A es fluorenilo
(g) Compuestos en los que A es quinolilo sustituido o no sustituido
Los compuestos (I) descritos en la presente memoria se explican en detalle posteriormente para cada categoría de los compuestos indicados anteriormente.
(a) Compuestos en los que A es un grupo representado mediante la fórmula (II)
Entre los ejemplos de compuestos (Ia) pertenecientes a la presente categoría se incluyen ácidos carboxílicos aromáticos o heterocíclicos representados mediante la fórmula siguiente y bioisósteros del mismo.
Figure imgf000032_0002
en la que R1 a R4 , B, X, L, T, D y q son tal como se ha definido anteriormente.
Los compuestos (Ia) pueden clasificarse adicionalmente en (Ia-1) a (Ia-5) indicados posteriormente, dependiendo de los tipos de L.
(Ia-1) Compuestos en los que L es un enlace sencillo;
(Ia-2) Compuestos en los que L es alquilén C1-6-O- sustituido o no sustituido;
(Ia-3) Compuestos en los que L es alquileno C1-6 sustituido o no sustituido, alquenileno C1-6 o alquinileno C1-6; (Ia-4) Compuestos en los que L es -NH-, -CO-, -CONH-, alquilén C1-6-NH- sustituido o no sustituido, alquilén C1-6-NHCO- sustituido o no sustituido, o un compuesto representado mediante la fórmula (IX), y (Ia-5) Compuestos en los que L es adamantileno.
(Ia-1) Compuestos en los que L es un enlace sencillo
Figure imgf000032_0003
en las que R1 a R4 , B, X, T, D y q son tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos del compuesto (Ia-1) se incluyen ácidos carboxílicos aromáticos y bioisósteros de los mismos, en los que X en la fórmula (Ia-1) es vinileno (-CH=CH-), y ácidos carboxílicos heterocíclicos y bioisósteros de los mismos en los que X en la fórmula (Ia-1) es azufre. Resultan preferentes los ácidos carboxílicos aromáticos y bioisósteros de los mismos, en los que X es vinileno.
En la fórmula (Ia-1), B, R1 y R2 pueden estar situados en cualquiera de entre las posiciones orto, meta o para en el anillo de benceno al que se encuentra unido el imino, o la posición 3 a la posición 5 en el anillo tiofeno. En el caso de que X sea vinileno, preferentemente B está situado en la posición orto, y R2 y R1 están situados en la posición meta y para, respectivamente, en el anillo de benceno. Preferentemente, B está situado en la posición orto, y R2 y Ri están situados en la posición meta y para, respectivamente, en el anillo de benceno. En el caso de que X sea azufre, preferentemente B está situado en la posición 3 en el anillo tiofeno, y R2 y R1 están situados en la posición 4 y posición 5, respectivamente.
En el caso de que X sea vinileno, más específicamente, en el caso de que el compuesto representado mediante la fórmula (Ia-1) sea ácido benceno-carboxílico o un bioisóstero del mismo, R1 y R2 son tal como se ha definido anteriormente. Preferentemente, R1 y R2 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, halógeno, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, cicloalquil C3-8-alquinilo C2-6, cicloalquenilo C3-8, o alquinilo C2-6. Más preferentemente, R2 localizado en la posición meta es hidrógeno y R1 localizado en la posición para es halógeno, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, cicloalquil C3-8-alquinilo C2-6, cicloalquenilo C3-8 o alquinilo C2-6. Preferentemente, R1 en la posición para es halógeno.
En la presente memoria, halógeno es preferentemente cloro o bromo, y más preferentemente es cloro. El cicloalquilo C3-8 es preferentemente ciclohexilo. El cicloalquil C3-8-alquilo C1-6 es preferentemente alquilo C1-6 que presenta ciclohexilo como un sustituyente, y más preferentemente alquilo C1-4 que presenta ciclohexilo como un sustituyente. El cicloalquil C3-8-alquinilo C2-6 es preferentemente alquinilo C2-6 que presenta ciclohexilo como un sustituyente, y más preferentemente alquinilo C2-3 que presenta ciclohexilo como un sustituyente. El cicloalquenilo C3-8 es preferentemente un ciclohexenilo, y más preferentemente ciclohex-1-en-1-ilo o ciclohex-6-en-1-ilo. El alquinilo C2-6 es preferentemente alquinilo C2-4, y más preferentemente alquinilo C2-3.
En la fórmula, q, R3 y R4 son tal como se ha definido anteriormente; sin embargo, preferentemente en el caso de que q sea 1, R3 y R4 ambos son hidrógeno, y en el caso de que q sea 0, por lo menos uno de R3 y R4 es CF3 , y más preferentemente ambos son CF3.
T es tal como se ha definido anteriormente, y es preferentemente un enlace sencillo, oxígeno, -O-alquileno C1-3, -CO-, alquinileno C2-3, o alquileno sustituido o no sustituido, y más preferentemente, un enlace sencillo.
D es tal como se ha definido anteriormente, y entre los ejemplos preferentes del mismo se incluyen arilo que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes, heteroarilo que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes, heteroarilo benzo-fusionado que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes, cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C3-8 que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes, cicloalquenilo C3-8 que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes, heterocicloalquenilo C3-8 que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes, y adamantilo.
Entre los ejemplos preferentes de arilo se incluyen fenilo que presenta opcionalmente un sustituyente, y naftilo, y más preferentemente fenilo. Son ejemplos de los sustituyentes los indicados anteriormente, y preferentemente son alquilo y alcoxi.
Entre los ejemplos preferentes del heteroarilo se incluyen piridilo, tienilo y furilo que presentan opcionalmente un sustituyente. Son ejemplos de los sustituyentes los indicados anteriormente, y preferentemente son piridilo, tienilo y furilo no sustituidos. Entre los ejemplos específicos de piridilo se incluyen piridín-2-ilo, piridín-3-ilo y piridín-4-ilo; resulta preferente piridín-4-ilo. Entre los ejemplos específicos de tienilo se incluyen tiofén-2-ilo y tiofén-3-ilo; resulta preferente tiofén-2-ilo. Entre los ejemplos específicos de furilo se incluyen furán-2-ilo y furán-3-ilo; resulta preferente furán-3-ilo.
Entre los ejemplos preferentes del heteroarilo benzo-fusionado se incluyen quinolilo e isoquinolilo que presentan opcionalmente un sustituyente. Son ejemplos de los sustituyentes los indicados anteriormente, y preferentemente son quinolilo e isoquinolilo no sustituidos. No existe limitación respecto al sitio de unión del quinolilo e isoquinolilo, y en el caso de que el sustituyente sea quinolilo, las posiciones preferentes son, por ejemplo, la posición 2 (quinolín-2-ilo), la posición 3 (quinolín-3-ilo), la posición 6 (quinolín-6-ilo) y la posición 8 (quinolín-8-ilo); en el caso de que el sustituyente sea isoquinolilo, por ejemplo, la posición 4 (isoquinolín-4-ilo) y la posición 5 (isoquinolín-5-ilo) resultan preferentes.
Entre los ejemplos de cicloalquilo C3-8 se incluyen preferentemente ciclohexilo que presenta opcionalmente un sustituyente; entre los ejemplos de heterocicloalquilo C3-8 se incluyen un anillo de 5 elementos que presenta nitrógeno como un heteroátomo, y preferentemente pirrolidinilo que presenta opcionalmente un sustituyente. Entre los ejemplos específicos de pirrolidinilo se incluyen pirrolidín-1-ilo, pirrolidín-2-ilo, pirrolidín-3-ilo, pirrolidín-4-ilo, pirrolidín-5-ilo y pirrolidín-6-ilo; resulta preferente el pirrolidín-1-ilo. Son ejemplos de los sustituyentes los indicados anteriormente, y preferentemente son cicloalquilo y heterocicloalquilo no sustituidos.
Entre los ejemplos preferentes de cicloalquenilo C3-8 se incluyen ciclohexenilo que presenta opcionalmente un sustituyente. Entre los ejemplos específicos de ciclohexenilo se incluyen ciclohex-1-en-1-ilo, ciclohex-2-en-1-ilo, ciclohex-3-en-1-ilo, ciclohex-4-en-1-ilo, ciclohex-5-en-1-ilo y ciclohex-6-en-1-ilo; resulta preferente ciclohex-1-en-1-ilo.
Entre los ejemplos de heterocicloalquenilo C3-8 se incluyen un heterociclohexenilo de anillo de 6 elementos con oxígeno como un heteroátomo que presenta opcionalmente un sustituyente. Entre los ejemplos de dicho grupo se incluye dihidro-2H-piranilo, y preferentemente 3,6-dihidro-2H-pirán-4-ilo. Son ejemplos de los sustituyentes los indicados anteriormente, y preferentemente son cicloalquenilo y heterocicloalquenilo no sustituidos.
Entre los ejemplos preferentes de adamantilo se incluyen adamantilo que presenta opcionalmente un sustituyente, y el adamantilo es preferentemente adamantán-1 -ilo.
En la fórmula (Ia-1), (T-D)q, R3 y R4 pueden estar situados en cualquiera de entre las posiciones orto, meta o para en el anillo de benceno al que se encuentra unido el carbonilo. En el caso de que q sea 1, (T-D)q se encuentra situado preferentemente en la posición meta o en la posición para, y más preferentemente en la posición meta, en el anillo de benceno, y R3 y R4 están situados en otras posiciones. En el caso de que q sea 0, R3 y R4 pueden estar situados en cualquier posición en el anillo de benceno, y preferentemente R3 y R4 están situados, cada uno, en la posición meta.
Entre los ejemplos específicos de los ácidos carboxílicos aromáticos (ácidos bencenocarboxílicos) descritos en la presente memoria representados mediante la fórmula anterior, o bioisósteros (Ia-1) del ácido carboxílico, se incluyen los compuestos siguientes:
• ácido 5-cloro-2-({[3-(furán-3-il)fenil]carbonil}amino)benzoico (Ejemplo 2)
• ácido 2-[(bifenil-3-ilcarbonil)amino]-5-clorobenzoico (Ejemplo 4)
• ácido 2-[(bifenil-2-ilcarbonil)amino]-5-clorobenzoico (Ejemplo 6 )
• ácido 5-cloro-2-({[4-(tiofén-2-il)fenil]carbonil}amino)benzoico (Ejemplo 7)
• ácido 5-cloro-2-({[3-(piridín-4-il)fenil]carbonil}amino)benzoico (producto desalado del ejemplo 8 ).
• ácido 5-cloro-2-{[(4'-metilbifenil-3-il)carbonil]amino}benzoico (Ejemplo 32)
• ácido 5-cloro-2-{[(2'-metoxibifenil-3-il)carbonil]amino)benzoico (Ejemplo 33)
• ácido 5-cloro-2-({[4-(3,6-dihidro-2H-pirán-4-il)fenil]carbonil}amino)benzoico(Ejemplo 34)
• ácido 2-({[4-(adamantán-1-il)fenil]carbonil}amino)-5-clorobenzoico (Ejemplo 40)
• ácido 5-cloro-2-{[(4-fenoxifenil)carbonil]amino)benzoico (Ejemplo 42)
• ácido 2-({[3,5-bis(trifluoro-metil)fenil]carbonil}amino)-5-clorobenzoico (Ejemplo 43)
• ácido 2-({[4-(adamantán-1-ilmetoxi)fenil]carbonil}amino)-5-clorobenzoico (Ejemplo 52)
• ácido 2-({[4-(adamantán-1-ilcarbonil)fenil]carbonil}amino)-5-clorobenzoico (Ejemplo 56)
• ácido 5-cloro-2-({[3-(naftalén-1-il)fenil]carbonil}amino)benzoico (Ejemplo 58)
• ácido 2-({[3-(adamantán-1-il)fenil]carbonil}amino)-5-clorobenzoico (Ejemplo 62)
• ácido 5-cloro-2-({[3-(quinolín-3-il)fenil]carbonil}amino)benzoico (producto desalado del ejemplo 63)
• ácido 5-cloro-2-({[3-(isoquinolín-4-il)fenil]carbonil}amino)benzoico (producto desalado del ejemplo 64) • ácido 5-cloro-2-({[3-(quinolín-6-il)fenil]carbonil}amino)benzoico (producto desalado del ejemplo 65)
• ácido 5-cloro-2-({[3-(isoquinolín-5-il)fenil]carbonil}amino)benzoico (producto desalado del ejemplo 6 6 ) • ácido 5-cloro-2-({[4-(quinolín-8-il)fenil]carbonil}amino)benzoico (producto desalado del ejemplo 67)
• ácido 5-cloro-2-({[3-(quinolín-8-il)fenil]carbonil}amino)benzoico (producto desalado del ejemplo 6 8 )
• ácido 5-cloro-2-{[(4-ciclohexilfenil)carbonil]amino}benzoico (Ejemplo 69)
• ácido 5-cloro-2-({[3-(ciclohex-1-en-1-il)fenil]carbonil}amino)benzoico (Ejemplo 79)
• ácido 5-cloro-2-{[(3-ciclohexilfenil)carbonil]amino}benzoico (Ejemplo 80)
• ácido 5-(ciclohex-1-en-1-il)-2-{[(4-ciclohexilfenil)carbonil]amino}benzoico (Ejemplo 81)
• ácido 5-ciclohexil-2-{[(4-ciclohexilfenil)carbonil]amino}benzoico (Ejemplo 82)
• hidrocloruro de ácido 5-cloro-2-({[4-(pirrolidín-1-il)fenil]carbonil}amino)benzoico (Ejemplo 83)
• ácido 5-cloro-2-({[3-(ciclohexiletinil)fenil]carbonil}amino)benzoico (Ejemplo 87)
• ácido 5-cloro-2-({[4-(ciclohexiletinil)fenil]carbonil}amino)benzoico (Ejemplo 8 8 )
• ácido 5-(ciclohexiletinil)-2-{[(4-ciclohexilfenil)carbonil]amino}benzoico (Ejemplo 92)
• ácido 5-(2-ciclohexiletil)-2-{[(4-ciclohexilfenil)carbonil]amino}benzoico (Example 93)
• ácido 2-{[(4-ciclohexilfenil)carbonil]amino}-5-etinilbenzoico (Ejemplo 95)
• ácido 2-({[4-(adamantán-1-ilmetil)fenil]carbonil}amino)-5-clorobenzoico (Ejemplo 96)
• ácido 2-[({4-[adamantán-1-il(hidroxi)metil]fenil}carbonil)amino]-5-clorobenzoico (Ejemplo 97)
• ácido 5-cloro-2-({[4-(1-metilciclohexil)fenil]carbonil}amino)benzoico (Ejemplo 98)
• ácido 5-cloro-2-({[3-(quinolín-2-ilmetoxi)fenil]carbonil}amino)benzoico (producto desalado del ejemplo 99) • ácido 5-cloro-2-({[4-(quinolín-2-ilmetoxi)fenil]carbonil}amino) benzoico (producto desalado del ejemplo 100) • N-[4-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-3-(quinolín-8-il)benzamida (Ejemplo 102)
En el caso de que X sea azufre, es decir, el compuesto representado mediante la fórmula (Ia-1) sea ácido carboxílico heterocíclico (ácido tioféncarboxílico) o bioisósteros del mismo, R1 y R2 son tal como se ha definido anteriormente, preferentemente son iguales o diferentes, y cada uno representa alquilo C1-6 y arilo que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes. El alquilo es preferentemente alquilo C i-4, y más preferentemente metilo. Un ejemplo preferente de arilo es fenilo. Son ejemplos de los sustituyentes del arilo los indicados anteriormente, y resulta preferente fenilo no sustituido. O bien R1 o bien R2 (por ejemplo, R2 en la posición 4 en el anillo de tiofeno) es preferentemente arilo, y el otro (por ejemplo, R1 en la posición 5 en el anillo tiofeno) es alquilo.
q, R3 y R4 son tal como se ha definido anteriormente, preferentemente q es 1, y tanto R3 como R4 son hidrógeno. T es tal como se ha definido anteriormente, y preferentemente es un enlace sencillo.
D es tal como se ha definido anteriormente, y preferentemente es cicloalquilo C3-6 que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes, y heteroarilo que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes. Un ejemplo preferente de cicloalquilo es ciclohexilo. Entre los ejemplos del heteroarilo se incluyen piridilo, tienilo y furilo. Entre ellos, resulta preferente el furilo. Entre los ejemplos específicos de furilo se incluyen furán-2-ilo y furán-3-ilo; y resulta preferente furán-3-ilo. Son ejemplos de los sustituyentes los indicados anteriormente, y cicloalquilo y heteroarilo son grupos preferentes que no presentan un sustituyente.
En la fórmula (Ia-1), (T-D)q, R3y R4 pueden estar situados en cualquiera de entre las posiciones orto, meta o para en el anillo de benceno al que se encuentra unido el carbonilo. En el caso de que q sea 1, (T-D)q está situado preferentemente en la posición meta o en la posición para del anillo de benceno, y R3y R4 están situados en otras posiciones. En el caso de que q sea 0, R3 y R4 pueden estar situados en cualquier posición en el anillo de benceno. Entre los ejemplos específicos de los ácidos tiofén-carboxílicos descritos en la presente memoria y bioisósteros de los mismos (Ia-1) se incluyen los compuestos siguientes:
• ácido 2-({[3-(furán-3-il)fenil]carbonil}amino)-5-metil-4-tieniltiofén-3-carboxílico (Ejemplo 5)
• ácido 2-{[(4-ciclohexilfenil)carbonil]amino}-5-metil-4-feniltiofén-3-carboxílico (Ejemplo 74)
(Ia-2) Compuestos en los que L es alquilén C1-6-O- sustituido o no sustituido;
Figure imgf000035_0001
en las que R1 a R4, B, X, T, D y q son tal como se ha definido anteriormente, y L2 representa alquilén C1-6-O-sustituido o no sustituido.
En el compuesto (Ia-2), L (en la fórmula anterior, representado como "L2") es alquilén C1-6-O-, preferentemente alquilén C1-4-O-, y más preferentemente, alquilén C1-3-O-. El alquileno puede ser lineal o ramificado. El alquileno puede presentar 1 o 2 sustituyentes, y es preferentemente alquileno no sustituido.
Entre los ejemplos preferentes del compuesto (Ia-2) se incluyen los representados mediante la fórmula (Ia-2), en la que X es vinileno (-CH=CH-).
En la fórmula, B, R1 y R2 pueden estar situados en cualquiera de entre las posiciones orto, meta o para en el anillo de benceno al que se encuentra unido el imino. Preferentemente, B está situado en la posición orto, y R2 y R1 están situados en la posición meta y para, respectivamente, en el anillo de benceno.
En el compuesto (Ia-2), R1 y R2 son tal como se ha definido anteriormente, preferentemente R1 y R2 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, halógeno, arilo que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes, o heteroarilo de anillo de 5 a 6 elementos que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes. Más preferentemente, R2 situado en la posición meta es hidrógeno y R1 situado en la posición para es halógeno, arilo presenta opcionalmente un sustituyente, o heteroarilo de anillo de 5 a 6 elementos presenta opcionalmente un sustituyente. R1 es preferentemente halógeno.
En la presente memoria, halógeno es preferentemente cloro, bromo o flúor, y más preferentemente es cloro. Un ejemplo preferente de arilo es fenilo, y un ejemplo preferente de heteroarilo de anillo de 5 a 6 elementos es arilo que presenta uno o dos átomos seleccionados de entre oxígeno, azufre y nitrógeno; los átomos pueden ser iguales o diferentes. Preferentemente, el arilo es arilo de anillo de 5 a 6 elementos que presenta oxígeno como un heteroátomo. Un ejemplo preferente del mismo es furilo, y entre los ejemplos específicos del mismo se incluyen furán-1-ilo, furán-2-ilo, furán-3-ilo, furán-4-ilo y furán-5-ilo. Resulta particularmente preferente furán-3-ilo. Son ejemplos de los sustituyentes de arilo y heteroarilo, los indicados anteriormente, y resultan preferentes halógeno, alquilo C1-6 (preferentemente C1-4) y alcoxi C1-6 (preferentemente C1-4). De entre ellos, resulta preferente alquilo C1-4 , y más preferentemente, metilo y etilo.
R3 y R4 son tal como se ha definido anteriormente, y preferentemente en el caso de que q sea 1 , ambos son hidrógeno, y en el caso de que q sea 0 , R3 o R4 es hidrógeno y el otro es alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, o preferentemente alquilo ramificado. Un ejemplo preferente de dicho alquilo ramificado es terc-butilo.
T es tal como se ha definido anteriormente, y preferentemente es un enlace sencillo.
D es tal como se ha definido anteriormente, y entre los ejemplos preferentes del mismo se incluyen arilo que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes, heteroarilo que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes, cicloalquilo C3-8 que presenta uno o dos sustituyentes, cicloalquenilo C3-8 que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes, y adamantilo. En la presente memoria, arilo es preferentemente fenilo; heteroarilo es preferentemente furilo, y más preferentemente, furán-2-ilo o furán-3-ilo; cicloalquilo es preferentemente ciclohexilo; cicloalquenilo es preferentemente ciclohexenilo, y más preferentemente, ciclohex-1-en-1-ilo, y adamantilo es preferentemente adamantán-1-ilo.
Son ejemplos de los sustituyentes los indicados anteriormente, y resultan preferentes alquilo C1-6 (preferentemente C1-4) y alcoxi C1-6 (preferentemente C1-4).
En la fórmula (Ia-2), (T-D)q, R3 y R4 pueden estar situados en cualquiera de entre las posiciones orto, meta o para en el anillo de benceno al que se encuentra unido L2. En el caso de que q sea 1, (T-D)q está situado preferentemente en la posición meta o en la posición para del anillo de benceno, y R3 y R4 están situados en otras posiciones. En el caso de que q sea 0, R3 y R4 pueden estar situados en cualquier posición en el anillo de benceno.
Entre los ejemplos del ácido carboxílico aromático (ácido bencenocarboxílico) descritos en la presente memoria representado mediante la fórmula anterior, o bioisósteros del ácido carboxílico (Ia-2), se incluyen los compuestos siguientes:
• ácido 5-cloro-2-({[3-(furán-3-il)fenoxi]acetil}amino)benzoico (Ejemplo 13)
• ácido 5-bromo-2-({[3-(furán-3-il)fenoxi]acetil}amino)benzoico (Ejemplo 15)
• ácido 2-{[(3-terc-butilfenoxi)acetil]amino}-5-clorobenzoico (Ejemplo 16)
• ácido 5-cloro-2-([(2-ciclohexilfenoxi)acetil]amino}benzoico (Ejemplo 17)
• ácido 2-{[(4-terc-butilfenoxi)acetil]amino}-5-clorobenzoico (Ejemplo 18)
• ácido 2-{[( bifenil-4-iloxi)acetil]amino}-5-clorobenzoico (Ejemplo 19)
• ácido 2-{[(bifenil-3-iloxi)acetil]amino}-5-clorobenzoico (Ejemplo 20)
• ácido 2-({[4-(adamantán-1-il)fenoxi]acetil}amino)-5-clorobenzoico (Ejemplo 21)
• ácido 4-{{[3-(furán-3-il)fenoxi]acetil}amino)bifenil-3-carboxílico (Ejemplo 22)
• ácido 5-cloro-2-({[3-(ciclohex-1-en-1-il)fenoxi]acetil}amino)benzoico (Ejemplo 25)
• ácido 5-cloro-2-{[(3-ciclohexilfenoxi)acetil]amino}benzoico (Ejemplo 26)
• ácido 4-({[3-(furán-3-il)fenoxi]acetil}amino)-3'-metilbifenil-3-carboxílico (Ejemplo 27)
• ácido 4-({[3-(furán-3-il)fenoxi]acetil}amino)-3',5'-dimetilbifenil-3-carboxílico (Ejemplo 28)
• ácido 5-cloro-2-({[4-(furán-3-il)fenoxi]acetil}amino)benzoico (Ejemplo 29)
• ácido 2-({[3-(adamantán-1-il)fenoxi]acetil}amino)-5-clorobenzoico (Ejemplo 30)
• ácido 5-cloro-2-({2-[3-(furán-3-il)fenoxi]-2-metilpropanoly}amino)benzoico (Ejemplo 44)
• ácido 4-{[(bifenil-3-iloxi)acetil]amino}bifenil-3-carboxílico (Ejemplo 45)
• ácido 2-{[(bifenil-4-iloxi)acetil]amino}-5-(furán-3-il)benzoico (Ejemplo 46)
• ácido 2-({[4-(adamantán-1-il)fenoxi]acetil}amino)-5-(furán-3-il)benzoico (Ejemplo 47)
• ácido 5-cloro-2-({[(4'-metilbifenil-4-il)oxi]acetil}amino)benzoico (Ejemplo 49)
• ácido 5-cloro-2-({[(3',5'-dimetilbifenil-4-il)oxi]acetil} amino)benzoico (Ejemplo 50)
• ácido 5-cloro-2-({[3-(furán-2-il)fenoxi]acetil}amino)benzoico (Ejemplo 53)
• ácido 5-cloro-2-({[4-(furán-2-il)fenoxi]acetil}amino)benzoico (Ejemplo 54)
• ácido 2-({4-[4-(adamantán-1-il)fenoxi]butanoil}amino)-5-clorobenzoico (Ejemplo 55)
• ácido 2-({3-[4-(adamantán-1-il)fenoxi]propanoly}amino)-5-clorobenzoico (Ejemplo 59)
• ácido 5-cloro-2-({[(2'-metoxibifenil-3-il)oxi]acetil} amino)benzoico (Ejemplo 61).
(Ia-3) Alquileno C1-6. alquenileno C2-6 o alquinileno C?-b. en los que L opcionalmente presenta un sustituyente
Figure imgf000037_0001
en la que Ri a R4, B, X, T, D y q son tal como se ha definido anteriormente. L3 es alquileno C i-6 sustituido o no sustituido, alquenileno C2-6 o alquinileno C2-6.
En el compuesto (Ia-3), L (representado como "L3" en la fórmula anterior) es alquileno C1-6, alquenileno C2-6 o alquinileno C2-6.
El alquileno es preferentemente alquileno C1-4, y más preferentemente alquileno C1-3. El alquileno puede ser lineal o ramificado, y algunos átomos de carbono en el alquileno forman opcionalmente un anillo cicloalquilo C3-8. Entre los ejemplos de dicho anillo cicloalquilo (cicloalcano) se incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano y ciclooctano. Resulta preferente el ciclopropano.
El alquileno es preferentemente alquileno C2-3, y más preferentemente vinileno. El alquinileno es preferentemente alquinileno C2-3, y más preferentemente alquinileno C2. Dichos grupos presentan opcionalmente uno o dos sustituyentes. Dichos sustituyentes son tal como se han definido anteriormente, y entre los ejemplos preferentes de los mismos se incluyen alquileno, alquenileno y alquinileno no sustituidos.
Entre los ejemplos preferentes del compuesto (Ia-3) se incluyen los representados mediante la fórmula (Ia-3), en la que X es vinileno (-CH=CH-).
En la fórmula, B, R1 y R2 pueden estar situados en cualquiera de entre las posiciones orto, meta o para en el anillo de benceno al que se encuentra unido el imino. Entre los compuestos preferentes se incluyen aquellos en los que B está situado en la posición orto, y R2 y R1 están situados en la posición meta y para, respectivamente, en el anillo de benceno.
En el compuesto (Ia-3), R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente, y preferentemente son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o halógeno. Más preferentemente, R2 situado en la posición meta es hidrógeno y R1 situado en la posición para es halógeno. Entre los ejemplos preferentes de halógeno se incluyen cloro, bromo y flúor, y más preferentemente, cloro.
En la fórmula, q, R3 y R4 son tal como se ha definido anteriormente. En el caso de que q sea 1, tanto R3 como R4 son preferentemente hidrógeno. Preferentemente, q es 1.
T es tal como se ha definido anteriormente, y preferentemente es un enlace sencillo.
D es tal como se ha definido anteriormente, y entre los ejemplos preferentes del mismo se incluyen arilo que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes, heteroarilo que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes, heteroarilo benzofusionado que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes, cicloalquenilo C3-8 que presenta uno o dos sustituyentes, y adamantilo que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes.
El arilo es preferentemente fenilo. Entre los ejemplos de heteroarilo se incluyen arilo de anillo de 5 o 6 elementos que presenta oxígeno o nitrógeno como un heteroátomo. Resultan preferentes furilo y piridilo, y más preferentemente, son furán-2-ilo, furán-3-ilo y piridín-3-ilo. El heteroarilo benzo-fusionado es preferentemente quinolilo o isoquinolilo, y más preferentemente, quinolín-8-ilo, quinolín-3-ilo o quinolín-5-ilo. El cicloalquenilo es preferentemente ciclohexenilo, y más preferentemente, es ciclohex-1-en-1-ilo. El adamantilo es preferentemente adamantán-1-ilo. Son ejemplos de los sustituyentes los indicados anteriormente, y preferentemente son arilo, heteroarilo, heteroarilo benzo-fusionado, cicloalquenilo y adamantilo no sustituidos.
En la fórmula (Ia-3), (T-D)q, R3y R4 pueden estar situados en cualquiera de entre las posiciones orto, meta o para en el anillo de benceno al que se encuentra unido L3. En el caso de que q sea 1, (T-D)q se encuentra situado preferentemente en la posición meta o en la posición para, y más preferentemente en la posición meta, en el anillo de benceno, y R3 y R4 están situados en otras posiciones. En el caso de que q sea 0, R3 y R4 pueden estar situados en cualquier posición en el anillo de benceno.
Entre los ejemplos del ácido carboxílico aromático (ácido benceno-carboxílico) descrito en la presente memoria representado mediante la fórmula anterior y bioisósteros del mismo (Ia-3) se incluyen los compuestos siguientes:
• ácido 5-cloro-2-({[3-(furán-3-il)fenil]acetil}}amino)benzoico (Ejemplo 3)
• ácido 5-cloro-2-[({1-[3-(furán-3-il)fenil]ciclopropil}carbonil)amino]benzoico (Ejemplo 35)
• ácido 5-cloro-2-({3-[3-(furán-3-il)fenil]propanoly}amino)benzoico (Ejemplo 36)
• ácido 5-doro-2-({2-[3-(furán-3-N)fenN]-2-metNpropanoly}amino)benzoico (Ejemplo 37)
• ácido 2-[(bifenil-4-ilacetil)amino]-5-clorobenzoico (Ejemplo 70)
• ácido 2-{[(2E)-3-(bifenil-4-il)propa-2-enoil]amino}-5-clorobenzoico (Ejemplo 78)
• ácido 2-{[(2E)-3-(bifenil-3-il)propa-2-enoil]amino}-5-clorobenzoico (Ejemplo 89)
• ácido 5-cloro-2-({(2E)-3-[3-(ciclohex-1-en-1-il)fenil]propa-2-enoil}amino)benzoico (Ejemplo 90)
• ácido 5-cloro-2-({(2E)-3-[3-(quinolín-8-il)fenil]propa-2-enoil}amino)benzoico (producto desalado del ejemplo 101) • ácido 5-cloro-2-({(2E)-3-[3-(piridín-3-il)fenil]propa-2-enoil}amino)benzoico (producto desalado del ejemplo 103) • ácido 2-({3-[4-(adamantán-1-il)fenil]propa-2-inoil}amino)-5-clorobenzoico (Ejemplo 94).
(Ia-4) Compuestos en los que L es -NH-, alquilén C1-6-NH- sustituido o no sustituido, -CO-, -CONH-, alquilén C1-6-NHCO- sustituido o no sustituido, o un grupo representado mediante la fórmula (IX)
Figure imgf000038_0001
en la que R1 a R4 , B, X, T, D y q son tal como se ha definido anteriormente. L4 es -NH-, alquileno C1-6-NH sustituido o no sustituido, -CO-, -CONH-, alquileno C1-6-NHCO- sustituido o no sustituido, o un grupo representado mediante la fórmula (IX).
Figure imgf000038_0002
en la que, en (CH2)n, uno o más carbonos se sustituyen opcionalmente y pueden formar cicloalquilo, con la condición de que 'm' sea un número entero igual a 0 o 1 y 'n' sea un número entero entre 0 y 2.
En el compuesto (Ia-4), L (representado como "L4" en la fórmula anterior) es -NH, alquilén C1-6-NH-, -CO-, -CONH-, alquilén C1-6-NHCO- o un grupo representado mediante la fórmula (IX).
Entre los ejemplos del alquileno representado por "alquilén C1-6-NH-" y "alquilén C1-6-NHCO-" se incluyen alquileno C 1-6, preferentemente alquileno C1-4, y más preferentemente alquileno C1-2. El alquileno puede ser lineal o ramificado, y algunos átomos de carbono en el alquileno forman opcionalmente un anillo cicloalquilo C3-8. Entre los ejemplos de dichos anillos cicloalquilo (cicloalcano) se incluyen ciclopropano, ciclobutano, cicloheptano, ciclohexano, cicloheptano y ciclooctano, preferentemente ciclopropano, y en particular, preferentemente, alquileno lineal.
El "alquilén C1-6-NH-" y "alquilén C1-6-NHCO-" puede presentar uno o dos sustituyentes en el alquileno. Los sustituyentes son tal como se han definido anteriormente, y preferentemente, alquileno no sustituido.
En la fórmula (IX), m es 0 o 1. n es un número entero entre 0 y 2 y preferentemente 0 o 1. En el caso de que n sea un número entero igual a 1 o 2, el átomo de carbono en (CH2)n puede presentar uno o dos sustituyentes. Entre los ejemplos de dichos sustituyentes se incluyen halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8 y similares. Un ejemplo preferente de (CH2)n es alquileno no sustituido.
Entre los ejemplos preferentes del compuesto (Ia-4) se incluyen los representados mediante la fórmula (Ia), en la que X es vinileno (-Ch =CH-). En la fórmula, B, R1 y R2 pueden estar situados en cualquiera de entre las posiciones orto, meta o para en el anillo de benceno al que se encuentra unido el imino. Entre los compuestos preferentes se incluyen aquellos en los que B está situado en la posición orto, y R2 y R1 están situados en la posición meta y para, respectivamente, en el anillo de benceno.
En el compuesto (Ia-4), R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente, y preferentemente son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o halógeno. Más preferentemente, R2 situado en la posición meta es hidrógeno y R1 situado en la posición para es halógeno. El halógeno es preferentemente cloro, bromo o flúor, y más preferentemente es cloro.
En la fórmula, q, R3 y R4 son tal como se han definido anteriormente, y preferentemente q es 1, R3 y R4 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-6. El alquilo es preferentemente C1-4, y más preferentemente alquilo C1-2. Son ejemplos preferentes de R3y R4 aquellos en los que ambos son hidrógeno o uno es hidrógeno y el otro es alquilo.
T es tal como se ha definido anteriormente, y preferentemente es un enlace sencillo.
D es tal como se ha definido anteriormente, y preferentemente es arilo que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes, heteroarilo que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes o adamantilo sustituido o no sustituido.
El arilo es preferentemente fenilo. Son ejemplos de los sustituyentes los indicados anteriormente, y resultan preferentes halógeno, alquilo C1-6 (preferentemente C1-4) y alcoxi C1-6 (preferentemente C1-4). Entre los ejemplos preferentes de arilo se incluye fenilo no sustituido y fenilo que presenta halógeno como un sustituyente. El halógeno es preferentemente cloro o flúor, y más preferentemente es flúor.
El heteroarilo es preferentemente furilo, y más preferentemente, furán-2-ilo o furán-3-ilo. El adamantilo es preferentemente adamantán-1-ilo. Son ejemplos de los sustituyentes del heteroarilo y adamantilo los indicados anteriormente, y resultan preferentes heteroarilo y adamantilo no sustituidos.
En la fórmula (Ia-4), (T-D)q, R3y R4 pueden estar situados en cualquiera de entre las posiciones orto, meta o para en el anillo de benceno al que se encuentra unido L4. En el caso de que q sea 1, (T-D)q se encuentra situado preferentemente en la posición meta o en la posición para, y más preferentemente en la posición meta, en el anillo de benceno, y R3 y R4 están situados en otras posiciones. En el caso de que q sea 0, R3 y R4 pueden estar situados en cualquier posición en el anillo de benceno.
Entre los ejemplos del ácido carboxílico aromático (ácido benceno-carboxílico) descrito en la presente memoria representado mediante la fórmula anterior y bioisósteros del mismo (Ia-4) se incluyen los compuestos siguientes:
• ácido 2-[(bifenil-4-ilcarbamoil)amino]-5-clorobenzoico (Ejemplo 71)
• ácido 5-cloro-2-{[N-(4'-fluoro-4-metilbifenil-3-il)glicil]amino}benzoico (Ejemplo 72)
• ácido 5-cloro-2-({[5-(furán-3-il)-1-metil-1H-indol-3-il](oxo)acetil}amino)benzoico (Ejemplo 14)
• ácido 2-[({[4-(adamantán-1-il)fenil]amino}(oxo)acetil)amino] 5-clorobenzoico (producto desalado del ejemplo 106) • ácido 5-cloro-2-{[4-({[3-(furán-3-il)fenil]carbonil}amino) butanoil]amino}benzoico (Ejemplo 1)
• ácido 5-cloro-2-[(1-{[3-(furán-3-il)fenil]acetil}}-L-prolil)amino]benzoico (Ejemplo 9)
• ácido 5-cloro-2-[(1-{[3-(furán-3-il)fenil]carbonil}-L-prolil)amino]benzoico (Ejemplo 10)
• ácido 5-cloro-2-{[(1 -{[3-(furón-3-il)fenil]carbonil}piperidín-3-il)carbonil]amino}benzoico (producto desalado del ejemplo 11) • ácido 5-cloro-2-{[(1-([3-(furán-3-il)fenil]acetil}}piperidín-3-il)carbonil]amino}benzoico (Ejemplo 12)
• ácido 2-({[1-(bifenil-3-ilcarbonil)piperidín-3-il]carbonil}amino) 5-clorobenzoico (Ejemplo 31)
(Ia-5) Compuestos en los que L es adamantileno
Figure imgf000039_0001
en las que R1 a R4, B, X, T, D y q son tal como se ha definido anteriormente;
Entre los ejemplos preferentes del compuesto (Ia-5) se incluyen los representados mediante la fórmula (Ia-5), en la que X es vinileno (-CH=CH-). En la fórmula, B, R1 y R2 pueden estar situados en cualquiera de entre las posiciones orto, meta o para en el anillo de benceno al que se encuentra unido el imino. Entre los compuestos preferentes se incluyen aquellos en los que B está situado en la posición orto, y R2 y R1 están situados en la posición meta y para, respectivamente, en el anillo de benceno.
En el compuesto (Ia-5), R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente, y preferentemente son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o halógeno. Más preferentemente, R2 situado en la posición meta es hidrógeno y R1 situado en la posición para es halógeno. El halógeno es preferentemente cloro, bromo o flúor, y más preferentemente es cloro.
q, T, D, R3 y R4 son tal como se ha definido anteriormente, preferentemente q es 0, y R3 o R4 es hidrógeno y el otro es alquilo C 1-6. El alquilo es preferentemente C1-4, y más preferentemente alquilo C1-2.
En la fórmula (Ia-5), (T-D)q, R3 y R4 pueden estar situados en cualquiera de entre las posiciones orto, meta o para en el anillo de benceno al que se encuentra unido adamantileno En el caso de que q sea 1, (T-D)q se encuentra situado preferentemente en la posición meta o en la posición para, y más preferentemente en la posición meta, en el anillo de benceno, y R3 y R4 están situados en otras posiciones. En el caso de que q sea 0, R3 y R4 pueden estar situados en cualquier posición en el anillo de benceno, y preferentemente uno u otro cualquiera se encuentra situado en la posición para.
Entre los ejemplos del ácido carboxílico aromático (ácido benceno-carboxílico) descrito en la presente memoria representado mediante la fórmula anterior y bioisósteros del mismo (Ia-5) se incluye el compuesto siguiente: • ácido 5-cloro-2-({[3-(4-metilfenil)adamantán-1-il]carbonil}amino)benzoico (Ejemplo 86).
(b) Compuestos en los que A se representa mediante las fórmulas (III)-(V)
Entre los compuestos (Ib) que pertenecen a la presente categoría se incluyen ácidos carboxílicos aromáticos o heterocíclicos representados mediante las fórmulas (Ib-III) a (Ib-V) mostradas posteriormente y bioisósteros de los mismos.
Figure imgf000040_0001
en las que Ri, R2, R5, R6, B, X, L, E, Ar y q son tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos preferentes de los compuestos (Ib-III) a (Ib-V) (que posteriormente en la presente memoria pueden denominarse colectivamente "compuesto (Ib)") se incluyen los compuestos en los que X en las fórmulas (Ib-III) a (Ib-V) (que posteriormente en la presente memoria pueden denominarse colectivamente "fórmula (Ib)") es vinileno (-CH=CH-). En la fórmula, B, Ri y R2 pueden estar situados en cualquiera de entre las posiciones orto, meta o para en el anillo de benceno al que se encuentra unido el imino. Entre los compuestos preferentes se incluyen aquellos en los que B está situado en la posición orto, y R2 y Ri están situados en la posición meta y para, respectivamente, en el anillo de benceno.
En el compuesto (Ib), Ri y R2 son tal como se han definido anteriormente, y preferentemente son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o halógeno. Más preferentemente, R2 situado en la posición meta es hidrógeno y Ri situado en la posición para es halógeno. El halógeno es preferentemente cloro, bromo o flúor, y más preferentemente es cloro.
En el compuesto (Ib), q y R5 son tal como se ha definido anteriormente; preferentemente, en el caso de que q sea i , R5 es hidrógeno y en el caso de que q sea 0, R5 es halógeno. El halógeno es preferentemente cloro o bromo, y más preferentemente es bromo.
Tal como se ha definido anteriormente, R6 es hidrógeno, alquilo Ci-6 o hidroxialquilo Ci-6. El alquilo es preferentemente alquilo Ci-4, y más preferentemente alquilo Ci-2, y el alquilo puede ser lineal o ramificado. El alquilo en hidroxialquilo es preferentemente alquilo Ci-4, y más preferentemente alquilo Ci-3, y el alquilo puede ser lineal o ramificado.
Tal como se ha definido anteriormente, E es un enlace sencillo u -O-alquileno Ci-6. El alquileno en -O-alquileno es preferentemente alquileno C i-4, más preferentemente alquileno C i-3, y el alquileno puede ser lineal o ramificado. E es preferentemente un enlace sencillo.
Ar es tal como se ha definido anteriormente, y preferentemente arilo que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes, o heteroarilo que presenta opcionalmente dos sustituyentes. El arilo es tal como se ha definido anteriormente, y preferentemente fenilo que presenta opcionalmente un sustituyente. Los sustituyentes son tal como se han definido anteriormente, y preferentemente, fenilo no sustituido. El heteroarilo es tal como se ha definido anteriormente, preferentemente furilo, y más preferentemente, furán-2-ilo o furán-3-ilo.
En el compuesto (Ib), L es tal como se ha definido anteriormente. Entre los ejemplos preferentes de los mismos se incluyen un enlace sencillo, alquileno C1-6 que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes, y -CO-. El alquileno es preferentemente alquileno C1-4, más preferentemente alquileno C1-3, y el alquileno puede ser lineal o ramificado. En el caso del compuesto (Ib-III), L es preferentemente -CO-; en el caso del compuesto (Ib-IV), L es preferentemente un enlace sencillo, y en el caso del compuesto (Ib-V), L es preferentemente alquileno C1-6 que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes.
En la fórmula (Ib), (E-Ar)q y R5 pueden estar situados en cualquier posición de indol. Preferentemente, (E-Ar)q está situado en la posición 5 y R5 está situado en cualquiera de las otras posiciones.
Entre los ejemplos del ácido carboxílico aromático (ácido benceno-carboxílico) descrito en la presente memoria representado mediante la fórmula anterior y bioisósteros del mismo (Ib) se incluyen los compuestos siguientes: Compuesto (Ib-III)
• ácido 5-cloro-2-({[5-(furán-3-il)-1-metil-1H-indol-3-il](oxo)acetil}amino)benzoico (Ejemplo 14)
• ácido 2-({[5-(benciloxi}-1H-indol-3-il](oxo)acetil}amino)-5-clorobenzoico (Ejemplo 57)
Compuesto (Ib-IV)
• ácido 2-{[(5-bromo-1-metil-1H-indol-2-il}carbonil]amino}-5-clorobenzoico (Ejemplo 23)
• ácido 5-cloro-2-{[(1-metil-5-fenil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}benzoico (Ejemplo 48)
• ácido 5-cloro-2-({[1-(3-hidroxipropil)-5-fenil-1H-indol-2-il]carbonil}amino)benzoico (Ejemplo 60) Compuesto (Ib-V)
• ácido 2-{[(5-bromo-1H-indol-1-il)acetil]amino}-5-clorobenzoico (Ejemplo 24)
• ácido 5-cloro-2-{[(5-fenil-1H-indol-1-il)acetil]amino}benzoico (Ejemplo 51)
(c) Compuestos en los que A se representa mediante la fórmula (VI)
Figure imgf000041_0001
en la que R1, R2, B, X, L, Y, E y Ar son tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos preferentes del compuesto (Ic) se incluyen los representados mediante la fórmula (Ic), en la que X es vinileno (-CH=CH-). En la fórmula, B, R1 y R2 pueden estar situados en cualquiera de entre las posiciones orto, meta o para en el anillo de benceno al que se encuentra unido el imino. Entre los compuestos preferentes se incluyen aquellos en los que B está situado en la posición orto, y R2 y R1 están situados en la posición meta y para, respectivamente, en el anillo de benceno.
En el compuesto (Ic), R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente, y preferentemente son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o halógeno. Más preferentemente, R2 situado en la posición meta es hidrógeno y R1 situado en la posición para es halógeno. El halógeno es preferentemente cloro, bromo o flúor, y más preferentemente es cloro.
Tal como se ha definido anteriormente, Y es azufre u oxígeno.
E es tal como se ha definido anteriormente, y preferentemente es un enlace sencillo.
Ar es tal como se ha definido anteriormente, y preferentemente arilo que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes, y más preferentemente fenilo que presenta opcionalmente un sustituyente. Son ejemplos de los sustituyentes los indicados anteriormente, y resulta preferente halógeno. Entre los ejemplos preferentes de halógeno se incluyen cloro, bromo y flúor, y más preferentemente, flúor.
En el compuesto (Ic), L es tal como se ha definido anteriormente, y preferentemente es un enlace sencillo.
Entre los ejemplos del ácido carboxílico aromático (ácido benceno-carboxílico) descrito en la presente memoria representado mediante la fórmula anterior y bioisósteros del mismo (Ic) se incluyen los compuestos siguientes:
• ácido 5-cloro-2-({[5-(4-fluorofenil)tiofén-2-il]carbonil}amino)benzoico (Ejemplo 104)
• ácido 5-cloro-2-{[(5-fenilfurán-2-il)carbonil]amino}benzoico (Ejemplo 105)
(d) Compuestos en los que A se representa mediante la fórmula (VII)
Figure imgf000042_0001
en la que Ri, R2, B, X, L y G son tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos preferentes del compuesto (Id) se incluyen los representados mediante la fórmula (Id), en la que X es vinileno (-Ch =CH-). En la fórmula, B, R1 y R2 pueden estar situados en cualquiera de entre las posiciones orto, meta o para en el anillo de benceno al que se encuentra unido el imino. Entre los compuestos preferentes se incluyen aquellos en los que B está situado en la posición orto, y R2 y R1 están situados en la posición meta y para, respectivamente, en el anillo de benceno.
En el compuesto (Id), R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente, y preferentemente son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o halógeno. Más preferentemente, R2 situado en la posición meta es hidrógeno y R1 situado en la posición para es halógeno. El halógeno es preferentemente cloro, bromo o flúor, y más preferentemente es cloro.
En el compuesto (Id), L es tal como se ha definido anteriormente y es preferentemente un enlace sencillo, alquileno C 1-6 que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes (algunos átomos de carbono en el alquileno forman opcionalmente un anillo cicloalquilo), alquilén C1-6-O- que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes (algunos átomos de carbono en el alquileno forman opcionalmente un anillo cicloalquilo), alquilén C1-6-NH- que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes (en "alquilén-NH-", algunos átomos de carbono en el alquileno forman opcionalmente un anillo cicloalquilo), 1,4-piperazidinilo o alquilén C1-6-1,4-piperazidinilo. El "alquileno" en "alquileno", "alquilén-O-", "alquilén-NH-" y "alquilén-1,4-piperazidinilo" puede ser alquileno C1-6, es preferentemente alquileno C1-4, y más preferentemente alquileno C1-2. El alquileno puede ser lineal o ramificado, y algunos átomos de carbono en el alquileno forman opcionalmente un anillo cicloalquilo C3-6. Entre los ejemplos de dicho anillo cicloalquilo (cicloalcano) se incluyen ciclopropano, ciclobutano, cicloheptano y ciclohexano; resulta preferente ciclopropano. Dichos grupos pueden presentar uno o dos sustituyentes, aunque resulta preferente alquileno no sustituido.
En el compuesto (Id), tal como se ha definido anteriormente, G es hidrógeno o alquilo C1-6. El alquilo es preferentemente C1-4, y más preferentemente alquilo C1-2.
Entre los ejemplos del ácido carboxílico aromático (ácido benceno-carboxílico) descrito en la presente memoria representado mediante la fórmula anterior y bioisósteros del mismo (Id) se incluyen los compuestos siguientes:
• ácido 5-cloro-2-[(2,2-difenilpropanoil)amino]benzoico (Ejemplo 39)
• ácido 5-cloro-2-[(3,3-difenilpropanoil)amino]benzoico (Ejemplo 41)
• ácido 5-cloro-2-{[N-(difenilmetil)glicil]amino}benzoico (Ejemplo 73)
• hidrocloruro de 5-cloro-2-({[4-(difenilmetil)piperazín-1-il]carbonil}amino)benzoato (Ejemplo 75)
• ácido 5-cloro-2-{[(difenilmetoxi)acetil]amino}benzoico (Ejemplo 76)
• ácido 5-cloro-2-({[4-(difenilmetil)piperazín-1-il]acetil}amino)benzoico (Ejemplo 77)
(e) Compuestos en los que A se representa mediante la fórmula (VIII)
Figure imgf000043_0001
en la que Ri, R2, R7, R8, B, X y L son tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos preferentes del compuesto (Ie) se incluyen los representados mediante la fórmula (Ie), en la que X es vinileno (-Ch =CH-). En la fórmula, B, R1 y R2 pueden estar situados en cualquiera de entre las posiciones orto, meta o para en el anillo de benceno al que se encuentra unido el imino. Entre los compuestos preferentes se incluyen aquellos en los que B está situado en la posición orto, y R2 y R1 están situados en la posición meta y para, respectivamente, en el anillo de benceno.
En el compuesto (Ie), R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente, preferentemente son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o halógeno. Más preferentemente, R2 situado en la posición meta es hidrógeno y R1 situado en la posición para es halógeno. El halógeno es preferentemente cloro, bromo o flúor, y más preferentemente es cloro.
En el compuesto (Ie), L es tal como se ha definido anteriormente y preferentemente es un enlace sencillo o alquenileno C2-6 que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes. El "alquenileno" es preferentemente alquenileno C2-3, y más preferentemente vinileno C2. El alquenileno puede presentar uno o dos sustituyentes, y un ejemplo preferente de dicho sustituyente es halógeno. El halógeno es preferentemente cloro o flúor, y más preferentemente es cloro.
En el compuesto (Ie), R7 y R8 son tal como se ha definido anteriormente. Ambos son hidrógeno o alquileno simultáneamente y se unen entre sí formando un cicloalcano de anillo de 3 a 8 elementos. El cicloalcano es preferentemente un cicloalcano de anillo de 3 a 6 elementos, y más preferentemente, ciclohexano de anillo de 6 elementos.
Figure imgf000043_0002
En la fórmula (le), indica enlaces sencillos o dobles.
Entre los ejemplos del ácido carboxílico aromático (ácido benceno-carboxílico) descrito en la presente memoria representado mediante la fórmula anterior y bioisósteros del mismo (Ie) se incluyen los compuestos siguientes:
• ácido 5-cloro-2-{[(2E)-3-cloro-3-ciclohexilpropa-2-enoil]amino}benzoico (Ejemplo 91)
• ácido 5-cloro-2-[(spiro[5.5]undec-1-en-2-il-carbonil)amino]benzoico (Ejemplo 84)
• ácido 5-cloro-2-[(spiro[5.5]undec-1-en-2-il-carbonil)amino]benzoico (Ejemplo 85)
(f) Compuestos en los que A es fluorenilo.
En el compuesto (If), la posición en la que el fluorenilo se une a L no se encuentra particularmente limitada, y el fluorenilo puede unirse a L en cualquier posición. Preferentemente, el fluorenilo se une a L en la posición 1 formando el compuesto representado mediante la fórmula siguiente.
Figure imgf000043_0003
en la que R1 , R2 , B, X y L son tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos preferentes del compuesto (If) se incluyen los representados mediante la fórmula (If), en la que X es vinileno (-CH=CH-). En la fórmula, B, R1 y R2 pueden estar situados en cualquiera de entre las posiciones orto, meta o para en el anillo de benceno al que se encuentra unido el imino. Entre los compuestos preferentes se incluyen aquellos en los que B está situado en la posición orto, y R2 y R1 están situados en la posición meta y para, respectivamente, en el anillo de benceno.
En el compuesto (If), R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente, y son iguales o diferentes. Preferentemente, cada uno representa hidrógeno o halógeno. Más preferentemente, R2 situado en la posición meta es hidrógeno y R1 situado en la posición para es halógeno. El halógeno es preferentemente cloro, bromo o flúor, y más preferentemente es cloro.
En el compuesto (If), L es tal como se ha definido anteriormente, y preferentemente es un enlace sencillo.
Entre los ejemplos del ácido carboxílico aromático (ácido benceno-carboxílico) descrito en la presente memoria representado mediante la fórmula anterior y bioisósteros del mismo (If) se incluye el compuesto a continuación:
• ácido 5-cloro-2-[(9H-fluorén-1-ilcarbonil)amino]benzoico (Ejemplo 38).
(g) Compuestos en los que A es quinolilo sustituido o no sustituido
En el compuesto (Ig), la posición en la que el quinolilo se une a L no se encuentra particularmente limitada, y el quinolilo puede unirse a L en cualquier posición. Preferentemente, el quinolilo se une a L en la posición 4 formando el compuesto representado mediante la fórmula siguiente.
Figure imgf000044_0001
en la que Ri, R2, B, X y L son tal como se ha definido anteriormente. Rg es un sustituyente.
Entre los ejemplos preferentes del compuesto (Ig) se incluyen los representados mediante la fórmula (Ig), en la que X es vinileno (-Ch =CH-). En la fórmula, B, R1 y R2 pueden estar situados en cualquiera de entre las posiciones orto, meta o para en el anillo de benceno al que se encuentra unido el imino. Entre los compuestos preferentes se incluyen aquellos en los que B está situado en la posición orto, y R2 y R1 están situados en la posición meta y para, respectivamente, en el anillo de benceno.
En el compuesto (Ig), R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente, y son iguales o diferentes. Preferentemente, cada uno representa hidrógeno o halógeno. Más preferentemente, R2 situado en la posición meta es hidrógeno y R1 situado en la posición para es halógeno. El halógeno es preferentemente cloro, bromo o flúor, y más preferentemente es cloro.
En el compuesto (Ig), L es tal como se ha definido anteriormente, y preferentemente es un enlace sencillo.
En el compuesto (Ig), quinolilo presenta opcionalmente un sustituyente (Rg). Entre los ejemplos de dichos sustituyentes se incluyen halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C^halogenado, hidroxilo, CF3, CF3O, CHF2O, CF3CH2O, arilo (preferentemente, fenilo), arilo halogenado, ciano, carboxi y alcoxicarbonilo que presenta alcoxi C1-4. Los significados de "alquilo", "alcoxi" y "arilo" son tal como se ha definido anteriormente. Resulta preferente arilo que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes, y más preferentemente es fenilo que presenta opcionalmente un sustituyente. Son ejemplos de los sustituyentes del fenilo los indicados anteriormente, y resulta preferente fenilo no sustituido.
Entre los ejemplos de los ácidos benceno-carboxílicos representados mediante la fórmula anterior como se describe en la presente memoria y bioisósteros de los mismos (Ig) se incluye el compuesto siguiente:
• benzoato de 5-cloro-2-{[(2-fenilquinolín-4-il)carbonil]amino}sodio (Ejemplo 107)
Cada uno de los compuestos (I) con diana en la presente invención puede encontrarse en forma libre o de sal. Entre los ejemplos de sales tales como la utilizadas en la presente memoria se incluyen típicamente sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, una sal formada con una base inorgánica o una base orgánica, una sal formada con un aminoácido básico, y otras sales. Entre los ejemplos de bases inorgánicas se incluyen metales alcalinos, tales como sodio, potasio, etc.; metales alcalino-térreos, tales como calcio, magnesio, etc., y aluminio, amonio, etc. Entre los ejemplos de bases orgánicas se incluyen aminas primarias, tales como etanolamina, trometamina, etilendiamina, etc.; aminas secundarias, tales como dietilamina, dietanolamina, meglumina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, etc., y aminas terciarias, tales como trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, trietanolamina, etc. Entre los ejemplos de aminoácidos básicos se incluyen arginina, lisina, ornitina, histidina, etc. Además, el compuesto descrito en la presente memoria puede formar una sal con un ácido inorgánico o ácido orgánico. Entre los ejemplos de ácidos inorgánicos se incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc. Entre los ejemplos de ácidos orgánicos se incluyen ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, etc.
Además, en el caso de que el ácido carboxílico representado mediante la fórmula (I), un bioisóstero de ácido carboxílico o una sal del mismo forme un solvato (por ejemplo, hidrato o alcohol), dicho solvato también se encuentra comprendido en la presente invención. Además, la presente invención comprende la totalidad de los compuestos (por ejemplo, un denominado profármaco) que se convierten, al metabolizarse in vivo, en un ácido carboxílico representado mediante la fórmula (I), un bioisóstero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(2) Procedimiento de producción de compuesto descrito en la presente memoria
A continuación se describen en detalle los procedimientos de producción de los ácidos carboxílicos aromáticos o heterocíclicos representados mediante la fórmula (I) como se describe en la presente memoria o bioisósteros de los mismos, y sales de los mismos (compuesto (I)).
Para la producción del compuesto, el orden de las etapas de producción no se encuentra limitado a las etapas indicadas posteriormente, y puede ajustarse convenientemente de acuerdo con la práctica de la industria de interés. Además, en el caso de que se encuentre un grupo funcional de reacción en cualquier etapa, el grupo puede protegerse y desprotegerse convenientemente, a menos que se indique lo contrario. Los reactivos además de los indicados posteriormente pueden utilizarse convenientemente para estimular el avance de la reacción.
(2-1) Procedimiento de producción 1
Tal como se muestra en la fórmula a continuación, los compuestos (1) y (2) se condensan para producir una fracción éster (I-1) del ácido carboxílico aromático o heterocíclico descrito en la presente memoria [etapa (a)]. La fracción éster (I-1) preparada de esta manera puede someterse a hidrólisis o reducción catalítica, dependiendo del tipo de Rga, eliminando selectivamente solo Rga, produciendo de esta manera un compuesto (I-2) equivalente al ácido carboxílico aromático o heterocíclico descrito en la presente memoria [etapa (b)].
Figure imgf000045_0001
en la que R1 , R2 , X, L y A son tal como se ha definido anteriormente, y Rga es alquilo C1-6, arilo o aralquilo.
La reacción de condensación puede llevarse a cabo entre los compuestos (1) y (2) en presencia de un agente de condensación conocido, o mediante conversión del compuesto (2) en un derivado reactivo antes de la reacción adicional con el compuesto (1).
Entre los ejemplos de agentes de condensación se incluyen agentes conocidos, tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC), carbodiimida soluble en agua (CSA) (por ejemplo, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), carbonildiimidazol (CDI), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio (PyBOP) y similares. Entre los ejemplos de aditivos para generar ésteres activos se incluyen N-hidroxisuccinimida (HOSu), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y similares.
Además, entre los ejemplos de derivados reactivos del compuesto (2) se incluyen cloruros de ácido (por ejemplo, cloruro y bromuro), ésteres activos (por ejemplo, éster de p-nitrofenilo, éster de pentaclorofenilo, ésteres reaccionados con N-hidroxisuccinimida y ésteres reaccionados con 1-hidroxibenzotriazol), imidazolida y anhídridos ácidos mixtos (por ejemplo, anhídrido ácido mixto formado con ácido metoxi-fórmico, ácido etoxi-fórmico, ácido propoxi-fórmico, ácido butoxi-fórmico, ácido isobutoxi-fórmico, ácido terc-butoxi-fórmico, ácido fenoxi-fórmico, 2,2-dimetilpropionato, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido toluenosulfónico). Además, 4-(dimetilamino)piridina y N-metilimidazol, etc. pueden utilizarse como aditivos para la activación adicional. Dichos derivados reactivos pueden hacerse reaccionar con el compuesto (1) tras su formación o al formarse dentro de un sistema de reacción, o pueden aislarse a partir del sistema de reacción antes de la reacción con el compuesto (1).
La reacción de los compuestos (1) y (2) con el derivado reactivo generalmente se lleva a cabo en un solvente y, en caso necesario, en presencia de una base. Comúnmente se utiliza un solvente orgánico inerte como solvente; sin embargo, en ocasiones puede utilizarse agua como solvente, o también puede utilizarse una mezcla del mismo. Entre los ejemplos de solventes orgánicos utilizables se incluyen alquilos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno y cloroformo); hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y anisol); éteres (por ejemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter metilisobutílico, éter metilciclopentílico, tetrahidrofurano (THF) y dioxano), ésteres (por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo y acetato de butilo), cetonas (por ejemplo, acetona, metil-etil-cetona y metil-isobutil-cetona), acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAc), N-metilpiperidona, dimetilsulfóxido, etc. Entre los ejemplos de bases utilizables se incluyen bases inorgánicas (por ejemplo, hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, hidróxido sódico, hidróxido potásico e hidróxido de litio), y bases orgánicas (por ejemplo, piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y N-metilpiperidina). La temperatura de reacción varía dependiendo del agente de condensación utilizado o el tipo de derivado reactivo del compuesto (2), aunque típicamente se encuentra comprendida en el intervalo de entre aproximadamente -30°C y aproximadamente 120°C, y preferentemente de entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 100°C. La cantidad del agente de condensación y base utilizado es típicamente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 equivalentes en peso, y preferentemente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 equivalentes en peso, por cada mol del compuesto (2). La cantidad del compuesto (2), al utilizarlo en la forma de un derivado reactivo, es de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 equivalentes en peso, y preferentemente es de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2 equivalentes en peso, por mol del compuesto (1).
La fracción éster preparada de esta manera (I-1) puede convertirse en el compuesto (I-2) descrito en la presente memoria en la forma de un ácido carboxílico radical libre mediante la eliminación del enlace éster respecto del mismo.
Las condiciones para llevar a cabo dicha eliminación varían dependiendo del tipo de Rga, aunque preferentemente entre los ácidos utilizados se incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, etc., en el caso de que Rga sea un grupo t-butilo. En dicho caso, la reacción de eliminación se lleva a cabo típicamente en un solvente inactivo (por ejemplo, benceno, tolueno, éter etílico, éter isopropílico, THF, acetato de etilo, diclorometano y cloroformo) a una temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 60°C. La cantidad de ácido utilizada varía dependiendo del tipo de ácido, aunque típicamente es de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 equivalentes en peso por cada mol del compuesto (I-1). Además, en el caso de que como ácido se utilice ácido trifluoroacético, también puede utilizarse como un solvente.
En el caso de que Rga sea alquilo, arilo o aralquilo, puede utilizarse una reacción de hidrólisis alcalina. En dicho caso, entre los álcalis convenientemente utilizables se incluyen hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de bario, etc., y entre los solventes convenientemente utilizables se incluyen metanol, etanol, dioxano, THF, o mezclas de los mismos, etc. La cantidad de álcali utilizada es típicamente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 equivalentes en peso por cada mol del compuesto (I-1), y la temperatura de reacción se encuentra comprendida entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 80°C. En una reacción de hidrólisis alcalina, en primer lugar, se forma una sal a partir del álcali utilizado. De esta manera, Rga puede aislarse en forma de una sal del mismo o puede aislarse en forma de un ácido carboxílico radical libre mediante neutralización utilizando un ácido adecuado (por ejemplo, ácido acético, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico). Alternativamente, en primer lugar, se aísla un ácido carboxílico radical libre y después se convierte en una sal de metal alcalino o sal de metal alcalinotérreo mediante un procedimiento conocido. Además, en el caso de que el compuesto (I) descrito en la presente memoria contenga un grupo funcional nitrogenado básico en moléculas, puede aislarse Rga en forma de un cloruro ácido del compuesto (l) mediante tratamiento con un peso equivalente o excesivo de un ácido.
En el caso de que Rga sea aralquilo (por ejemplo, bencilo), el compuesto (I-1) puede convertirse en un ácido carboxílico radical libre (I-2) sometiéndolo a reducción catalítica mediante un procedimiento conocido utilizando gas hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como carbono/paladio, negro de paladio, etc.
(2-2) Procedimiento de producción 2
Tal como se muestra en la fórmula siguiente, en lugar del compuesto (1) utilizado en la etapa (a) del procedimiento de producción 1, se hizo reaccionar un compuesto (1') que presentaba un grupo halógeno con el compuesto (2), para producir un compuesto (3) [etapa (a')]. El Hal (yodo o bromo) del compuesto amida (3) preparado de esta manera se sustituyó por un grupo carboxilo, tal como se muestra en la fórmula siguiente, produciendo un compuesto (I-2) equivalente al ácido carboxílico aromático o heterocíclico descrito en la presente memoria [etapa (c)].
Figure imgf000047_0001
en la que Ri, R2 , X, A y L son tal como se ha definido anteriormente, y Hal es yodo o bromo.
La reacción de la etapa (c) se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (3) con una base fuerte o preferentemente una base metálica orgánica (por ejemplo, n-butil-litio, sec-butil-litio, t-butil-litio o diisopropilamida de litio) en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo, nitrógeno o argón) en un solvente orgánico anhidro (o un solvente mixto) inactivo en la reacción (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter dipropílico, éter tbutilmetílico o n-hexano) a una temperatura de entre aproximadamente -100°C y aproximadamente 0°C, y preferentemente de entre aproximadamente -80°C y aproximadamente -20°C para la conversión en un derivado reactivo, seguido de una reacción con dióxido de carbono a una temperatura de entre -100°C y 30°C, y preferentemente de entre -50°C y 30°C. La cantidad de base utilizada es típicamente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 equivalentes en peso, y preferentemente de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 3 equivalentes en peso, por cada mol del compuesto (3).
(2-3) Procedimiento de producción 3
En lugar del compuesto (1) utilizado en la etapa (a) del procedimiento de producción 1, se hace reaccionar un compuesto (1'') que presenta un grupo ciano representado mediante la fórmula siguiente con el compuesto (2), para producir fácilmente un compuesto de nitrilo (4) [etapa (a'')]. El compuesto de nitrilo obtenido (4) se hace reaccionar entonces con una azida (5), como se muestra en la fórmula siguiente, para producir un compuesto que presenta un grupo1H-tetrazol-5-il [etapa (d)]
Figure imgf000047_0002
en la que R1 , R2 , X, A y L son tal como se ha definido anteriormente.
La reacción entre el compuesto de nitrilo (4) y la azida (5) (por ejemplo, azida sódica y azida de trimetilsililo) típicamente se lleva a cabo en un solvente (por ejemplo, cloroformo, tolueno, xileno, éter dietílico, THF, dioxano, acetato de etilo, metil-etil-cetona, acetonitrilo, DMF, DMAc, DMSO, etanol, agua o una mezcla de los mismos), preferentemente en presencia de un compuesto de estaño (por ejemplo, cloruro de n-tributil-estaño y óxido de din-butil-estaño) o ácido de Lewis (por ejemplo, bromuro de cinc y yoduro de cobre). La temperatura de reacción típicamente se encuentra comprendida entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 120°C, y preferentemente entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 100°C. La cantidad del compuesto azida utilizada es típicamente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 equivalentes en peso, y preferentemente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 equivalentes en peso, por cada mol del compuesto (4). La cantidad del compuesto de estaño utilizada es típicamente de entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 5 equivalentes en peso, y preferentemente de entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 1.5 equivalentes en peso, por cada mol del compuesto (4). La cantidad del ácido de Lewis utilizada es típicamente de entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 5 equivalentes en peso, y preferentemente de entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 1.5 equivalentes en peso, por cada mol del compuesto (4).
(2-4) Procedimiento de producción 4
El compuesto (I-2) producido mediante el procedimiento de producción 1 o 2 puede convertirse en un compuesto áster (1-1'), en caso necesario [etapa (e)].
Figure imgf000048_0001
0-2} ( i- r>
en la que R-i, R2, X, L y A son tal como se ha definido anteriormente; y Rgb es un grupo convertido en hidrógeno in vivo, que se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6 , -CH(Rio) -O-CO-R11 , -CH(Rio) -O-CO-OR11 (en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-6 , y R11 es alquilo C1.6 o cicloalquilo C3-6) y un grupo (5-alquil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)metil representado mediante la fórmula (X).
En dicha reacción, el compuesto (I-1') generalmente se sintetiza haciendo reaccionar el ácido carboxílico aromático o heterocíclico (I-2) descrito en la presente memoria o una sal de metal alcalino del mismo con el compuesto (6). Entre los ejemplos del grupo saliente en el compuesto (6) se incluyen halógeno (por ejemplo, cloro, bromo y yodo), grupos sulfoniloxi (por ejemplo, mesiloxi, besiloxi y tosiloxi) y similares. La reacción típicamente se lleva a cabo en un solvente y, en caso necesario, en presencia de una base. El solvente utilizable es cualquiera de los inactivos en la reacción, y entre los ejemplos se incluyen hidrocarburos (por ejemplo, hexano, heptano y ciclohexano), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano y cloroformo), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y anisol), éteres (por ejemplo, éter etílico y éter isopropílico), ésteres (por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo y acetato de butilo), dioxano, THF, cetonas (por ejemplo, acetona, metil-etil-cetona y metil-isobutil-cetona), acetonitrilo, piridina, DMF, DMAc, etc. La cantidad del compuesto (6) utilizada es de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2 equivalentes en peso, y preferentemente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1.5 equivalentes en peso, por cada mol del compuesto (I-2).
Entre los ejemplos de bases utilizables en la reacción se incluyen bases inorgánicas, tales como hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio e hidróxido de cesio, y bases orgánicas, tales como piridina, picolina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, N-metilpiperidina y N-metilmorfolina. La cantidad de dicha base utilizada es de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 equivalentes en peso, y preferentemente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2 equivalentes en peso, por cada mol del compuesto (I-2).
La temperatura de reacción típicamente se encuentra comprendida entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 100°C, y preferentemente entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 60°C.
(2-5) Procedimiento de producción 5
El compuesto de nitrilo (4) producido mediante el procedimiento de producción 3 se hizo reaccionar con hidrocloruro de hidroxilamina (7), produciendo un compuesto de oxima de amida (8) [etapa (f)]. El compuesto de oxima de amida (8) seguidamente se hace reaccionar con un compuesto carbonilo activo (9) para producir un compuesto (1-4) que presenta un grupo 4,5-dih¡dro-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-¡lo [etapa (g)].
Figure imgf000048_0002
en la que R1 , R2 , A, L y X son tal como se ha definido anteriormente.
La reacción entre el compuesto de nitrilo (4) e hidrocloruro de hidroxilamina (7) etapa (f)) se lleva a cabo típicamente en un solvente (cualesquiera solventes inactivos en la reacción son utilizables; por ejemplo, cloroformo, tolueno, xileno, éter dietílico, THF, dioxano, acetato de etilo, metil-etil-cetona, acetonitrilo, DMF, DMAc, DMSO, etanol, agua o una mezcla de los mismos) preferentemente en presencia de una base (por ejemplo, piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiridina, carbonato potásico e hidróxido sódico). La temperatura de reacción típicamente se encuentra comprendida entre aproximadamente -30°C y aproximadamente 120°C, y preferentemente entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 100°C. La cantidad de hidrocloruro de hidroxilamina (7) y base utilizada es típicamente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2 equivalentes en peso, y preferentemente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1.5 equivalentes en peso, por cada mol del compuesto de nitrilo (4).
Para la producción del compuesto (I-4) que presenta un grupo 4,5-dihidro-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-ilo [etapa (g)], el compuesto (8) se hace reaccionar con un compuesto carbonilo activo, tal como monoésteres de ácido clorocarbónico (por ejemplo, clorocarbonato de metilo, clorocarbonato de etilo, clorocarbonato de isopropilo, clorocarbonato de butilo, clorocarbonato de isobutilo, clorocarbonato de fenilo y clorocarbonato de 2-etilhexilo) en un solvente (por ejemplo, cloroformo, tolueno, xileno, éter dietílico, THF, dioxano, acetato de etilo, metil-etil-cetona, acetonitrilo, DMF, DMA, DMSO, etanol o una mezcla de los mismos) preferentemente en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina, N-metilmorfolina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) e hidruro sódico), sometidos a un tratamiento posterior adecuado, y se ciclizó con calor. Alternativamente, el compuesto (8) se hace reaccionar con N,N'-carbonildiimidazol (CDI) en un solvente (por ejemplo, cloroformo, tolueno, xileno, éter dietílico, THF, dioxano, acetato de etilo, metil-etil-cetona, acetonitrilo, DMF, DMAc, DMSO y etanol) preferentemente en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina, N-metilmorfolina, piridina, DBU, DBN e hidruro sódico). La temperatura de reacción del compuesto (8) y monoéster de ácido clorocarbónico típicamente se encuentra comprendida entre aproximadamente -30°C y aproximadamente 100°C, y preferentemente entre aproximadamente -l0°C y aproximadamente 50°C. La temperatura de reacción durante la reacción de ciclización típicamente se encuentra comprendida entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 180°C, y preferentemente entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 150°C. La temperatura de la reacción entre el compuesto (8) y el CDI típicamente se encuentra comprendida entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 100°C, y preferentemente entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 100°C. La cantidad de monoéster de ácido clorocarbónico, CDI y base es típicamente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2 equivalentes en peso, y preferentemente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1.5 equivalentes en peso, por cada mol del compuesto (8).
(2-6) Procedimiento de producción 6
El compuesto (8) producido mediante el procedimiento de producción 5 se hace reaccionar con 1,1'-tiocarbonildiimidazol (TCDI) (10) en un solvente, preferentemente en presencia de una base para formar un compuesto (I-5) que presenta un grupo 4,5-dihidro-5-tioxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-ilo [etapa (h)].
Figure imgf000049_0001
en la que R1 , R2 , A, L y X son tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de solventes se incluyen cloroformo, tolueno, xileno, éter dietílico, THF, dioxano, acetato de etilo, acetona, metil-etil-cetona, acetonitrilo, DMF, DMAc, DMSO, etanol o mezclas de los mismos, etc. Entre los ejemplos de bases se incluyen trietilamina, N-metilmorfolina, piridina, DBU, DBN, hidruro sódico, etc.
La temperatura de reacción típicamente se encuentra comprendida entre aproximadamente -30°C y aproximadamente 100°C, y preferentemente entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 50°C. La cantidad de TCDI y base utilizada es típicamente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 equivalentes en peso, y preferentemente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1.5 equivalentes en peso, por cada mol del compuesto (8).
(2-7) Procedimiento de producción 7
El compuesto (8) producido mediante el procedimiento de producción (5) se hace reaccionar con TCDI (11) en dicho solvente tal como se indica en el elemento (i), anteriormente, en ausencia de una base, se somete a tratamiento posterior adecuado y se hace reaccionar adicionalmente en un solvente en presencia de un complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico o gel de sílice para formar el compuesto (I-6), que presenta un grupo 4,5-dihidro-5-oxo-4H-1,2,4-tiadiazol-3-ilo [etapa (i)].
N - U - N ^ V
W (io )
BF3 ■ OEt
o gel de sílice
Figure imgf000050_0001
etapa (i)
Figure imgf000050_0002
<S> (I-6)
en la que Ri, R2 , A, L y X son tal como se ha definido anteriormente.
La temperatura de reacción típicamente se encuentra comprendida entre aproximadamente -30°C y aproximadamente 100°C, y preferentemente entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 50°C. La cantidad de TCDI utilizada es típicamente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 equivalentes en peso, y preferentemente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1.5 equivalentes en peso, por cada mol del compuesto (8). La cantidad de complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico utilizada es típicamente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 equivalentes en peso, y preferentemente de entre aproximadamente 3 y aproximadamente 6 equivalentes en peso, por cada mol del compuesto (8). La cantidad de gel de sílice utilizada es típicamente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 50 veces, y preferentemente de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20 veces el peso del compuesto (8). La temperatura de reacción típicamente se encuentra comprendida entre aproximadamente -30°C y aproximadamente 100°C, y preferentemente entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 50°C.
(2-8) Procedimiento de producción 8
En lugar del compuesto (2) utilizado en la etapa (a) del procedimiento de producción 1, se condensa un compuesto (12) con el compuesto (1) o (1'') para producir un compuesto (13) [etapa (j)]. A continuación, el compuesto (13) se somete a una reacción de acoplamiento con D-Ta-M (14) o D-Tb (15) para producir una fracción éster (I-1) o una fracción ciano (5) [etapa (k)].
El compuesto (I-1) o (5) preparado de esta manera puede convertirse en el ácido carboxílico aromático o heterocíclico descrito en la presente memoria o un bioisóstero del mismo (I) de la misma manera que en el procedimiento de producción 1, 3, 4, 5 o 6.
D-Ta-M(14)/catalizador
Figure imgf000050_0003
(5) Ba = -CN
en la que R1 , R2 , D, L, Rga y X son tal como se ha definido anteriormente; Aa es un grupo representado mediante la fórmula (XIV) posterior en la que W se sustituye por D-Ta- o D-Tb-, o un grupo representado mediante la fórmula (XV), (XVI), o (XVII) posterior, en la que W se sustituye por D-Ta-; Ba es éster (-COORga) o ciano; A' es un grupo representado mediante la fórmula (XIV), (XV), (XVI) o (XVII), en la que W es halógeno o trifluorometanosulfoniloxi; Ta es un enlace sencillo o alquileno C1-3; Tb es alquinileno que presenta un triple enlace terminal; y M es - B(OR13) OR13 (en el que R13 es hidrógeno o alquilo; en el caso de que R13 sea alquilo, R13 puede unirse para formar un anillo) o -ZnV (en el que Zn es cinc y V es halógeno).
Figure imgf000051_0001
en las que R3 , R4 y R6 son tal como se ha definido anteriormente, y W es halógeno o trifluorometanosulfoniloxi.
En la fórmula anterior, la reacción de la etapa (j) puede llevarse a cabo bajo las mismas condiciones de reacción que en la etapa (a) del procedimiento de producción 1 para producir un compuesto (13).
En el D-Ta-M (14) utilizado en la reacción para producir la fracción éster (I-1) del ácido carboxílico aromático o heterocíclico descrito en la presente memoria o el compuesto (5) del compuesto (13), M es -B(ORi 4)ORi 4 (en el que Ri 4 es hidrógeno o alquilo; en el caso de que Ri 4 sea alquilo, Ri 4 puede unirse para formar un anillo) o -ZnV (en el que Zn es cinc y V es halógeno).
En la etapa (k), el compuesto (13) y el compuesto representado por D-Ta-M (14) se hacen reaccionar en presencia de un catalizador, según resulte necesario. Las condiciones de reacción varían dependiendo del tipo de W, D-Ta y M; sin embargo, en el caso de que M sea -B(ORm)ORm , es decir, en el caso de que se utilice un compuesto que es un residuo ácido bórico o éster (cíclico) de ácido bórico, entre los ejemplos preferentes del catalizador se incluyen catalizadores de paladio (por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0 ), bis(dibencilidén-acetona)paladio (0) y acetato de paladio), y entre los ejemplos preferentes del sustituyente representado por W se incluyen un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo y un grupo trifluorometanosulfoniloxi con un átomo de bromo y de yodo, y resulta particularmente preferente un grupo trifluorometanosulfoniloxi.
La reacción se lleva a cabo típicamente en un solvente (por ejemplo, DMF, 1,4-dioxano, tolueno y THF) en presencia, en caso necesario, de una base (por ejemplo, carbonato sódico, carbonato potásico y fosfato potásico). La temperatura de reacción es de entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 120°C, y preferentemente de entre aproximadamente 30°C y aproximadamente 100°C. La cantidad de D-Ta-M (14) utilizada es de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 equivalentes en peso, y preferentemente de entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 2 equivalentes en peso, por cada mol del compuesto (13). La cantidad de catalizador utilizada es de entre aproximadamente 0.05 y aproximadamente 0.5 equivalentes en peso, y preferentemente de entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 0.2 equivalentes en peso, por cada mol del compuesto (13).
Además, en el caso de que se utilice un denominado reactivo de cinc, representado por M=-ZnV (en el que Zn es cinc y V es halógeno), como D-Ta-M (14), preferentemente se utilizan catalizadores de paladio (por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0 ), bis(dibencilidén-acetona)paladio (0 ) y acetato de paladio) de una manera similar a la indicada anteriormente. La cantidad de reactivo de cinc (Ar-Ta-M) utilizada es de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 equivalentes en peso, y preferentemente de entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 2 equivalentes en peso por cada mol del compuesto (13).
Además, en la etapa (k), el compuesto representado por D-Tb (15) y el compuesto (13) se someten a una reacción de Sonogashira en presencia de un catalizador. El catalizador utilizado en la reacción de Sonogashira es generalmente una combinación adecuada de un catalizador principal (por ejemplo, un complejo de paladio), un ligando (por ejemplo, un compuesto de fosfina) y un promotor (por ejemplo, haluro de cobre). Las condiciones de reacción varían dependiendo del tipo de W, D-Tb, etc.; sin embargo, entre los ejemplos del complejo de paladio se incluyen dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio, dibromuro de bis(trifenilfosfina)paladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, etc. Entre los ejemplos del haluro de cobre se incluyen yoduro de cobre y bromuro de cobre. Entre los ejemplos del compuesto de fosfina (es decir, ligando) se incluyen trifenilfosfina, tris(2-metilfenil)fosfina, tris(3-metilfenil)fosfina, tris(4-metilfenil)fosfina, tris(4-metoxifenil)fosfina, tri-n-butilfosfina, tri-tercbutilfosfina, triciclopentilfosfina, tri-n-hexilfosfina, tri-ciclohexil-fosfina, tri-n-octilfosfina, etc. Aunque la cantidad del catalizador utilizada en la reacción de Sonogashira no se especifica particularmente, específicamente, por ejemplo, la cantidad añadida de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio es preferentemente de entre 0.01% y 0.5% molar respecto a la cantidad del compuesto de acetileno (15). La cantidad de trifenilfosfina añadida es de entre 1 y 20 equivalentes en peso por cada mol de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio. Además, la cantidad de yoduro de cobre añadida es de entre 1 y 10 equivalentes en peso por cada mol de dicloruro de bis(trifenilsfofina)paladio. La cantidad del compuesto (15) utilizada en la reacción de Sonogashira es generalmente de entre 1 y 10 equivalentes en peso por cada mol del compuesto (13). El solvente utilizable en la reacción de Sonogashira es, por ejemplo, un solvente de amina, tal como dietilamina, trietilamina o butilamina. En el caso de que los materiales de partida resulten difíciles de disolver en dicho solvente de amina, puede añadirse un solvente polar aprótico, tal como N,N'-dimetilformamida (DMF), N,N'-dimetilacetamida (DMAc) o N-metilpirrolidona (NMP). La cantidad de solvente de amina utilizada en la reacción de Sonogashira no se especifica particularmente; sin embargo, la cantidad de solvente de amina es típicamente de entre 2 y 10 equivalentes en peso por cada mol de los materiales de partida. La temperatura de reacción en la reacción de Sonogashira depende del tipo de solvente utilizado, aunque es de entre la temperatura ambiente y 90°C. La presión de reacción puede ser la presión normal y el tiempo de reacción no se encuentra particularmente limitado.
(2-9) Procedimiento de producción 9
La fracción éster (I-1), la fracción halógeno (4) o la fracción ciano (5) para producir un compuesto representado mediante la fórmula (I-2), (I-3), (I-4), (I-5) o (I-6), en la que L es "alquilén C1-6-O- sustituido o no sustituido (algunos átomos de carbono en el alquileno forman opcionalmente un anillo cicloalquilo)", puede producirse mediante el procedimiento siguiente. El compuesto (I-1), (4) o (5) preparado de esta manera puede convertirse en el ácido carboxílico aromático o heterocíclico o un bioisóstero del mismo (I) de la misma manera que en el procedimiento de producción 1, 3, 4, 5 o 6.
Tal como se muestra en la fórmula siguiente, en lugar del compuesto (2) utilizado en la etapa (a) del procedimiento de producción 1, se hace reaccionar un compuesto (16) con el compuesto (1), (1') o (1'') para producir un compuesto (17) [etapa (l)]. A continuación, se hace reaccionar el compuesto (17) con el compuesto (18), produciendo de esta manera una fracción éster (I-1), fracción de halógeno (4) o fracción ciano (5) del ácido carboxílico aromático o heterocíclico descrito en la presente memoria [etapa (m)].
Figure imgf000052_0001
en los que R1 , R2, X, R9a y A son tal como se ha definido anteriormente; Bb es éster (-COOR9), halógeno (yodo o bromo), o ciano; Rl es un grupo saliente; y La es alquileno C1-6 sustituido o no sustituido (algunos átomos de carbono en el alquileno forman opcionalmente un anillo cicloalquilo).
Entre los ejemplos del grupo saliente utilizado como Rl se incluyen halógeno (por ejemplo, cloro, bromo y yodo), grupos sulfoniloxi (por ejemplo, mesiloxi, besiloxi y tosiloxi) y similares.
En la fórmula anterior, la reacción de la etapa (1) puede llevarse a cabo bajo las mismas condiciones de reacción que en la etapa (a) del procedimiento de producción 1.
La reacción entre los compuestos (17) y (18) en la etapa (m) se lleva a cabo típicamente en un solvente en presencia de una base a una temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 180°C, y preferentemente entre aproximadamente 0°C y el punto de ebullición del solvente.
Entre los ejemplos de bases se incluyen bases inorgánicas, tales como hidruro sódico, hidruro potásico, carbonato potásico, carbonato sódico e hidrogenocarbonato sódico, y bases orgánicas, tales como trietilamina y diisopropiletilamina.
El solvente utilizable es cualquiera de los inactivos en la reacción y entre los ejemplos se incluyen hidrocarburos (por ejemplo, hexano, heptano y ciclohexano), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, dicloroetano y cloroformo), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y anisol), éteres (por ejemplo, éter etílico y éter isopropílico), cetonas (por ejemplo, acetona, metil-etil-cetona y metil-isobutil-cetona), dioxano, THF, acetonitrilo, piridina, DMF, DMAc, etc.; y mezclas de estos solventes.
(2-10) Procedimiento de producción 10
La fracción éster (I-1), la fracción halógeno (4) o la fracción ciano (5) para producir un compuesto representado mediante la fórmula (I-2), (I-3), (I-4), (I-5) o (I-6), en la que L está representado por la fórmula (IX), puede producirse mediante el procedimiento siguiente. El compuesto (I-1), (4) o (5) preparado de esta manera puede convertirse en el ácido carboxílico aromático o heterocíclico o un bioisóstero del mismo (I) de la misma manera que en el procedimiento de producción 1, 3, 4, 5 o 6.
Figure imgf000053_0001
en la que Ri, R2 , Rga, X, m, n, Bb y A son tal como se ha definido anteriormente; y P es un grupo protector de amino.
La reacción de desprotección del compuesto (20) varía dependiendo del tipo de grupo protector utilizado, aunque puede llevarse a cabo fácilmente bajo condiciones de desprotección conocidas, preferentemente utilizando un agente desprotector utilizado generalmente en la química de péptidos [etapa (o)]. Entre los ejemplos típicos del grupo protector de amino se incluyen benciloxicarbonilo y t-butoxicarbonilo. Las reacciones de las etapas (n) y (p) pueden llevarse a cabo bajo las mismas condiciones de reacción que en la etapa (a) del procedimiento de producción 1.
(2-11) Procedimiento de producción 11
La fracción éster (I-1), la fracción halógeno (4) o la fracción ciano (5) para producir un compuesto representado mediante la fórmula (I-2), (I-3), (I-4), (I-5) o (I-6), en la que L es "alquilén-NHCO- sustituido o no sustituido (algunos átomos de carbono en el alquileno forman opcionalmente un anillo cicloalquilo)", puede producirse mediante el procedimiento siguiente. El compuesto (I-1), (4) o (5) preparado de esta manera puede convertirse en el ácido carboxílico aromático o heterocíclico o un bioisóstero del mismo (I) de la misma manera que en el procedimiento de producción 1, 3, 4, 5 o 6.
H Bb
Bb HOOC-La-N-P Bb
(23) reaCC¡Ón dC v* ' , (L \ H des rotección i X . . l ,NH,
Figure imgf000053_0002
P;: grupo de protección o x Y j
n «1 i x ¡J
(1) Bb = -COOR9a etapa (q) (24)
Figure imgf000053_0003
o
Figure imgf000053_0004
en la que R1 , R2 , Rga, X, La, Bb, P y A son tal como se ha definido anteriormente.
En la fórmula anterior, las reacciones de las etapas (q) y (s) pueden llevarse a cabo bajo las mismas condiciones de reacción que en la etapa (a) del procedimiento de producción 1. La reacción de la etapa (r) puede llevarse a cabo bajo las mismas condiciones de reacción que en la etapa (o) del procedimiento de producción 10.
(2-12) Procedimiento de producción 12
La fracción éster (I-1), la fracción halógeno (4) o la fracción ciano (5) para producir un compuesto representado mediante la fórmula (I-2), (I-3), (I-4), (I-5) o (I-6), en la que L es CO y A está representado por la fórmula (III), también puede producirse mediante el procedimiento siguiente. El compuesto (I-1), (4) o (5) preparado de esta manera puede convertirse en el ácido carboxílico aromático o heterocíclico o un bioisóstero del mismo (I) de la misma manera que en el procedimiento de producción 1, 3, 4, 5 o 6.
Figure imgf000054_0001
en la que R1 , R2 , R5 , R6, E, Bb, Ar, Rga y X son tal como se ha definido anteriormente.
En la reacción, se hace reaccionar un compuesto (26) con cloruro de oxalilo (27) en un solvente, y la mezcla de reacción se concentra y después se hace reaccionar con el compuesto (1), (1') o (1'') en un solvente, produciendo fácilmente un compuesto (I-1), (4) o (5) [etapa (t)].
Como solvente utilizable en la reacción, un solvente orgánico inerte se encuentra generalmente en la reacción con cloruro de oxalilo (27). Entre los ejemplos de solventes orgánicos utilizables se incluyen alquilos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno y cloroformo), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y anisol) y éteres (por ejemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter metil-isobutílico, éter metil-ciclopentílico, THF y dioxano). La reacción con el compuesto (1), (1') o (1'') generalmente se lleva a cabo en un solvente y, en caso necesario, en presencia de una base. En la reacción con el compuesto (1), (1') o (1''), como solvente se utiliza comúnmente un solvente orgánico inerte. Entre los ejemplos de solventes orgánicos utilizables se incluyen alquilos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno y cloroformo); hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y anisol); éteres (por ejemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter metilisobutílico, éter metilciclopentílico, THF y dioxano), ésteres (por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo y acetato de butilo), cetonas (por ejemplo, acetona, metil-etil-cetona y metil-isobutil-cetona), acetonitrilo, DMF, DMAc, N-metilpiperidona, dimetilsulfóxido, etc. Entre los ejemplos de bases utilizables se incluyen bases inorgánicas (por ejemplo, hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, hidróxido sódico, hidróxido potásico e hidróxido de litio), y bases orgánicas (por ejemplo, piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y N-metilpiperidina).
(2-13) Procedimiento de producción 13
Un compuesto representado mediante la fórmula (I-2), en la que L está representado por -NH-, se produce tal como se muestra en la fórmula siguiente. Más específicamente, el compuesto (1a) se hace reaccionar con un compuesto isocianato (28) para producir el compuesto (I-2), que es equivalente al ácido carboxílico aromático o heterocíclico descrito en la presente memoria [etapa (u)].
Figure imgf000055_0001
en la que Ri, R2 , X y A son tal como se ha definido anteriormente.
La reacción se lleva a cabo típicamente en un solvente a una temperatura de entre aproximadamente -50°C y aproximadamente 100°C, y preferentemente entre aproximadamente 30°C y aproximadamente 80°C. El solvente utilizable es cualquiera de los inactivos en la reacción, y entre los ejemplos se incluyen hidrocarburos (por ejemplo, hexano, heptano y ciclohexano), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano y cloroformo), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y anisol), éteres (por ejemplo, éter etílico y éter isopropílico), ésteres (por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo y acetato de butilo), dioxano, THF, acetonitrilo, piridina, DMF, DMAc, etc. La cantidad del compuesto isocianato (28) utilizada es de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2 equivalentes en peso, y preferentemente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1.5 equivalentes en peso, por cada mol del compuesto (1a).
La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base, según resulte necesario, y puede utilizarse, por ejemplo, piridina, picolina, 4-metilaminopiridina, trietilamina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, etc., en una cantidad de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 equivalentes en peso, y preferentemente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2 equivalentes en peso, por cada mol del compuesto (1a).
(2-14) Procedimiento de producción 14
La fracción éster (I-1), la fracción halógeno (4) o la fracción ciano (5) para producir un compuesto representado mediante la fórmula (I-2), (I-3), (I-4), (I-5) o (I-6), en la que L es -NH-alquileno, puede producirse mediante la reacción del compuesto (1), (1') o (1'') con cloroformato de p-nitrofenilo (29) para sintetizar un intermediario carbamato, seguido de una reacción con un compuesto (30) o (31) en el mismo sistema, tal como se muestra en la fórmula siguiente [etapa (v)]. El compuesto (I-1), (4) o (5) preparado de esta manera puede convertirse en el ácido carboxílico aromático o heterocíclico o un bioisóstero del mismo (I) de la misma manera que en el procedimiento de producción 1, 3, 4, 5 o 6.
Figure imgf000055_0002
en la que R1 , R2 , Rga, Bb, A y X son tal como se ha definido anteriormente.
En la fórmula de reacción anterior, la reacción entre el compuesto (1), (1') o (1'') y el cloroformato de p-nitrofenilo (29) se lleva a cabo típicamente en un solvente a una temperatura de entre aproximadamente -20°C y aproximadamente 50°C, y preferentemente entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 30°C, utilizando una base adecuada (por ejemplo, piridina, picolina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, N-metilpiperidina o N-metilmorfolina). La reacción entre el intermediario carbamato generado y el compuesto (30) o (31) se lleva a cabo a una temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C, y preferentemente de entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 50°C. El solvente utilizable es cualquiera de los inactivos en la reacción, y entre los ejemplos se incluyen hidrocarburos (por ejemplo, hexano, heptano y ciclohexano), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano y cloroformo), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y anisol), éteres (por ejemplo, éter etílico y éter isopropílico), ésteres (por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo y acetato de butilo), dioxano, THF, acetonitrilo, piridina, DMF, DMAc, etc. La cantidad de cloroformato de p-nitrofenilo (29), compuesto (30) o (31) utilizada es de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2 equivalentes en peso, y preferentemente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1.5 equivalentes en peso, por cada mol del compuesto (1), (1') o (1''). La cantidad de base utilizada es de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 equivalentes en peso, y preferentemente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2 equivalentes en peso, por cada mol del compuesto (1), (1') o (1'').
(2-15) Procedimiento de producción 15
Un compuesto representado mediante la fórmula (I-2), en la que L es alquileno-NH-, se produce tal como se muestra en la fórmula siguiente. Más específicamente, el compuesto (32) se hace reaccionar con un compuesto amino (31) para producir el compuesto (I-2), que es equivalente al ácido carboxílico aromático o heterocíclico descrito en la presente memoria [etapa (w)].
Figure imgf000056_0001
en las que R1 , R2 , X, La, Rl y A son tal como se ha definido anteriormente.
La reacción entre los compuestos (32) y el compuesto amino (31) en la etapa (w) se lleva a cabo típicamente en un solvente en presencia de una base a una temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 180°C, y preferentemente de entre aproximadamente 0°C y el punto de ebullición del solvente.
Entre los ejemplos de bases se incluyen bases inorgánicas, tales como hidruro sódico, hidruro potásico, carbonato potásico, carbonato sódico e hidrogenocarbonato sódico, y bases orgánicas, tales como trietilamina y diisopropiletilamina.
El solvente utilizable es cualquiera de los inactivos en la reacción y entre los ejemplos se incluyen hidrocarburos (por ejemplo, hexano, heptano y ciclohexano), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, dicloroetano y cloroformo), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y anisol), éteres (por ejemplo, éter etílico y éter isopropílico), cetonas (por ejemplo, acetona, metil-etil-cetona y metil-isobutil-cetona), dioxano, THF, acetonitrilo, piridina, DMF, DMAc, etc., y mezclas de estos solventes.
(2-16) Procedimiento de producción 16
Tal como se muestra en la fórmula siguiente, en lugar del compuesto (1) utilizado en la etapa (a) del procedimiento de producción 1, se hace reaccionar un compuesto (33) representado mediante la fórmula siguiente con el compuesto (2), para producir un compuesto (34) [etapa (x)]. Seguidamente, en lugar del compuesto (13) utilizado en la etapa (k) del procedimiento de producción 8, se hace reaccionar el compuesto (34) para producir un compuesto (I-1) o (5) en el que se había introducido Rq [etapa (y)]. El compuesto (I-1) o (5) preparado de esta manera puede convertirse en el ácido carboxílico aromático o heterocíclico o un bioisóstero del mismo (I) de la misma manera que en el procedimiento de producción 1, 3, 4, 5 o 6.
D-Ta-M(14) catal izador
Figure imgf000056_0002
Ba = -COOR9a (34) (1-1) Ba = -COOR9a o o
Ba = -CN (5) Ba = -CN
(33)
en la que Ri, Ba, W, X, L, A, D, Ta, Tb, M y Rga son tal como se ha definido anteriormente, y Rq es D-Ta- o D-Tb-
(2-17) Procedimiento de producción 17
Tal como se muestra en la fórmula siguiente, en lugar del compuesto (13) utilizado en la etapa (k) del procedimiento de producción 8 , se hace reaccionar el compuesto (33) para producir un material de partida (1) o (1'') para la utilización en los procedimientos de producción 1 a 5 y 7 a 16 [etapa (z)].
D-Ta-M (14)/catalizador
o
Figure imgf000057_0001
D -Tyíisyca ta lizador
etapa (z)
Ba = -COOR9a
o
Figure imgf000057_0002
Ba = -CN
(33)
en la que R1 , Ba, W, X, D, Ta, Tb, M, Rq y Rga son tal como se ha definido anteriormente.
(2-18) Procedimiento de producción 18
Figure imgf000057_0003
en el que A', L, D, Ta, Tb y M son tal como se ha definido anteriormente; y R14 es alquilo, arilo, aralquilo o hidrógeno, y Aa es tal como se ha definido en (2-8).
En la fórmula anterior, el compuesto (35) se hace reaccionar con el compuesto (14) o 15) bajo las mismas condiciones de reacción que en la etapa (k) del procedimiento de producción 8 para producir un compuesto (36) [etapa (aa)]. El compuesto (36) preparado de esta manera a continuación se sometió a reacción bajo las mismas condiciones de reacción que en la etapa (b) del procedimiento de producción 1 para producir fácilmente un compuesto (2) [etapa (ab)]. En el caso de que R14 sea hidrógeno, el compuesto (36) es idéntico al compuesto (2); de esta manera, el compuesto (2) puede producirse únicamente mediante la etapa (aa). El compuesto (2) preparado de esta manera puede convertirse en el ácido carboxílico aromático o heterocíclico descrito en la presente memoria o un bioisóstero del mismo (I) de la misma manera que en el procedimiento de producción 1, 3, 4, 5 o 6.
(2-19) Procedimiento de producción 19
El intermediario de producción (13) indicado anteriormente también puede producirse mediante el procedimiento siguiente.
Figure imgf000058_0001
en la que Ri, R2 , A', Ba, La, X, Rl y Rga son tal como se ha definido anteriormente;
En la fórmula anterior, una fracción éster o fracción ciano (37) del compuesto (17) producido en la etapa (I) del procedimiento de producción 9 se hace reaccionar con un compuesto (38), en lugar del compuesto (18) utilizado en la etapa (m), para producir un compuesto 13 [etapa (ac)].
Figure imgf000058_0002
en la que R1 , R2, A', Ba, La, X, Rl y R9a son tal como se ha definido anteriormente; R15 representa alquilo, arilo o aralquilo; y L es alquilén C1-6-O- sustituido o no sustituido (algunos átomos de carbono en el alquileno forman opcionalmente un anillo cicloalquilo),
En la fórmula anterior, los compuestos (38) y (39) se hacen reaccionar bajo las mismas condiciones de reacción que en la etapa (1) del procedimiento de producción 9 para producir fácilmente un compuesto (40) [etapa (ad)]. A continuación, se hace reaccionar el compuesto (40) bajo las mismas condiciones de reacción que en la etapa (b) del procedimiento de producción 1 para producir fácilmente un compuesto (41) [etapa (ae)]. Adicionalmente, el compuesto (41) se hace reaccionar bajo las mismas condiciones de reacción que en la etapa (a) del procedimiento de producción 1 para producir fácilmente un compuesto (13) [etapa (af)].
Figure imgf000058_0003
en la que R1 , R2 , Ba, X, m, n, A' y R9a son tal como se ha definido anteriormente.
En la fórmula anterior, el compuesto (42), que es un compuesto (21) en el que Ba es -COOR9a o ciano, se convierte en el compuesto (13) del procedimiento de producción 8 mediante la reacción con un compuesto 43 [etapa (aq)]. Según el procedimiento de producción 8, el compuesto (13) se convierte en el ácido carboxílico aromático o heterocíclico o un bioisóstero (I) del mismo.
(3) Inhibidor de PAI-1
En la presente memoria se describe una aplicación del compuesto (I) como inhibidor de PAI-1. Más específicamente, en la presente memoria se describe un inhibidor de PAI-1 que comprende el compuesto (I) como ingrediente activo. En otras palabras, el inhibidor de PAI-1 descrito en la presente memoria comprende el compuesto (I) que presenta actividad inhibidora de PAI-1 a modo de ingrediente activo.
La actividad inhibidora de PAI-1 del compuesto (I) puede evaluarse utilizando un sistema de ensayo in vitro. Por ejemplo, se menciona como dicho sistema de ensayo in vitro un procedimiento para examinar el cambio de la actividad de PAI-1 en un activador de plasminógeno tisular (t-PA) en presencia del compuesto (I). El cambio de actividad de PAI-1 puede examinarse fijando, a modo de índice, un producto de reacción producido mediante la acción de t-PA sobre un sustrato. Por ejemplo, el ejemplo de ensayo indicado posteriormente muestra un sistema de ensayo in vitro para examinar el cambio de actividad de PAI-1 mediante fijación, a modo de índice, de una cantidad de p-nitroanilina (producto de reacción) producida mediante la acción de t-PA sobre un sustrato de coloración (S-2288). Puede considerarse que, a mayor cantidad de producto de reacción, más elevada será la actividad de t-PA y, por consiguiente, la actividad inhibidora de PAI-1 será más elevada.
La evaluación de la actividad de inhibición de PAI-1 del compuesto (I) también puede llevarse a cabo mediante examen del cambio de formación de un compuesto de PAI-1 y t-PA (complejo PAI-1/t-PA) en presencia del compuesto (I) mediante la utilización de, por ejemplo, transferencia western. En la invención, puede considerarse que a menor cantidad de formación de complejo PAI-1/t-PA (inhibición de la formación de complejo PAI-1/t-PA), la acción inhibidora de PAI-1 es más elevada.
La acción puede incrementar la degradación dependiente de plasmina de la fibrina y el fibrinógeno, estimulando de esta manera la fibrinolisis in vivo y mejorando además diversas enfermedades (por ejemplo, enfermedades cardiacas isquémicas, tales como la angina de pecho, el infarto de miocardio y la insuficiencia cardiaca; la trombosis venosa profunda y el embolismo pulmonar originado a partir de la misma, y la angiopatía diabética) causadas por la depresión de la fibrinolisis in vivo (véase documento no de patente n° 11).
Se ha demostrado que una de las causas de la fibrosis tisular es PAI-1. Es conocido además que el desarrollo de la fibrosis pulmonar puede inhibirse con inhibidores de PAI-1 (véase documento no de patente n° 24). Por lo tanto, la utilización del compuesto (I) hace posible prevenir o mejorar la fibrosis tisular y las enfermedades asociadas a la fibrosis tisular (por ejemplo, la fibrosis pulmonar) basándose en la acción inhibidora de la actividad de PAI-1.
Adicionalmente, también se ha informado de que los inhibidores de PAI-1 presentan un efecto estimulador de la degradación de Ap, que se considera una causa del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, como resultado de su acumulación en el cerebro (véase documento no de patente n° 27). Por lo tanto, se espera que el compuesto (1) pueda estimular la degradación de Ap basándose en la actividad inhibidora de PAI-1 a fin de prevenir la aparición de la enfermedad de Alzheimer o mejorar la enfermedad.
Además, los inhibidores de PAI-1 resultan eficaces para prevenir o aliviar diversas patologías que se informa que están asociadas a PAI-1 (por ejemplo, diversas trombosis, cánceres, diabetes y complicaciones diabéticas, enfermedades oculares tales como glaucoma y retinopatía, síndrome del ovario poliquístico, lesiones por radiación, alopecia (calvicie), hepatoesplenomegalia, obesidad y arteriesclerosis) (véase documentos no de patente n° 12 a n° 17).
El inhibidor de PAI-1 descrito en la presente memoria comprende el compuesto (I) que presenta actividad inhibidora de PAI-1 a modo de ingrediente activo. En el inhibidor de PAI-1 descrito en la presente memoria, la proporción del compuesto (I) puede ser de 100%; a la inversa, el inhibidor de PAI-1 descrito en la presente memoria puede comprender una cantidad eficaz del compuesto (I) para mostrar actividad inhibidora de PAI-1. La proporción de compuesto (I) no se encuentra limitada, y habitualmente es de entre 0.1% y 99% en peso, y preferentemente de entre 1% y 80% en peso.
(4) Composición farmacéutica
En la presente memoria se describe una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de PAI-1 indicado anteriormente como un ingrediente activo. En otras palabras, la composición farmacéutica descrita en la presente memoria comprende el compuesto (I) indicado anteriormente a modo de un ingrediente activo. La composición farmacéutica descrita en la presente memoria recibe acción inhibidora de PAI-1 mediante la inclusión de una cantidad eficaz del compuesto (I). Como resultado, la composición farmacéutica descrita en la presente memoria incrementa la degradación dependiente de plasmina de la fibrina y el fibrinógeno, mostrando de esta manera las acciones de estimulación in vivo de fibrinolisis o mejorando la depresión de la fibrinolisis in vivo.
Por lo tanto, la composición farmacéutica descrita en la presente memoria puede utilizarse como estimulador de fibrinolisis. Específicamente, la composición farmacéutica descrita en la presente memoria resulta útil como agente profiláctico y terapéutico para enfermedades y patologías trombóticas cuyo desarrollo se atribuye a la actividad de PAI-1, o enfermedades y patologías cuyo desarrollo se atribuye a la depresión del sistema fibrinolítico. Se mencionan como tales enfermedades o patologías, diversas enfermedades o patologías causadas por la formación de trombos, tales como la trombosis en arterias, la trombosis en venas, la trombosis venosa profunda (TVP) durante operaciones quirúrgicas, el síndrome de coagulación intravascular diseminada (CID), complicaciones diabéticas tales como angiopatía, neuropatía, retinopatía y nefropatía, o restenosis tras angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP). Entre los ejemplos de trombosis en arterias se incluyen trombosis en el cerebro (trombosis cerebral, embolismo cerebral y ataque isquémico transitorio), trombosis en el corazón (angina de pecho e infarto de miocardio), trombosis en las extremidades inferiores (trombosis arterial aguda de extremidades inferiores) y trombosis en el tracto intestinal superior (trombosis arterial en el tracto intestinal superior). Entre los ejemplos de trombosis en las venas se incluyen la trombosis en las extremidades (trombosis venosa profunda) y la trombosis que se produce cuando un coágulo sanguíneo viaja hasta el pulmón (embolismo pulmonar).
La composición farmacéutica descrita en la presente memoria presenta una cantidad eficaz del compuesto (I) y, de esta manera, proporciona una acción inhibidora de PAI-1. Por lo tanto, la composición farmacéutica descrita en la presente memoria previene o alivia la fibrosis tisular u orgánica. De acuerdo con lo anterior, la composición farmacéutica descrita en la presente memoria resulta útil como agente para prevenir o tratar las enfermedades y/o patologías relacionadas con la fibrosis tisular u orgánica cuyo desarrollo resulta influido por la actividad de PAI-1. Entre los ejemplos de dichas enfermedades o patologías se incluyen las fibrosis tisulares asociadas a la fibrosis pulmonar y el infarto de miocardio, y la fibrosis orgánica asociada a nefropatía, etc.
Además, debido a que la composición farmacéutica descrita en la presente memoria presenta una cantidad eficaz del compuesto (I) y, de esta manera, se le ha proporcionado una acción inhibidora de PAI-1, la composición farmacéutica descrita en la presente memoria resulta útil como un fármaco anti-enfermedad de Alzheimer, tal como se ha indicado anteriormente. Por lo tanto, la composición farmacéutica descrita en la presente memoria resulta útil como un agente para prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer.
Además, debido a que la composición farmacéutica descrita en la presente memoria presenta una actividad eficaz del compuesto (I) y, de esta manera, se le ha proporciona una acción inhibidora de PAI-1, la composición farmacéutica descrita en la presente memoria resulta útil como agente para prevenir o tratar diversas patologías indicadas anteriormente (por ejemplo, diversas trombosis, cánceres, diabetes y complicaciones diabéticas, enfermedades oculares tales como glaucoma y retinopatía; síndrome del ovario poliquístico, lesiones por radiación, alopecia (calvicie), hepatoesplenomegalia, regeneración de la médula ósea, obesidad, amiloidosis y arterioesclerosis). La composición farmacéutica descrita en la presente memoria generalmente comprende un portador o aditivo farmacéuticamente aceptable además del compuesto (I) en una cantidad eficaz para mostrar acción inhibidora de PAI-1. La proporción del compuesto (I) en la composición farmacéutica descrita en la presente memoria se determina convenientemente según el tipo de enfermedades y/o patologías diana o la manera de administrar la composición farmacéutica, y habitualmente se encuentra en el intervalo de entre 0.001% y 50% en peso, y particularmente de entre 0.01% y 10% en peso, respecto al peso total de la composición farmacéutica (100% en peso).
La composición farmacéutica descrita en la presente memoria puede administrarse por vía oral o parenteral, tal como por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, transmucosal, transdérmica, intrarrectal, etc. Entre ellas, resulta preferente la administración oral y la administración intravenosa, y resulta más preferente la administración oral. La composición farmacéutica descrita en la presente memoria puede proporcionarse en diversas formas de preparación (formas de dosificación) según las vías de administración anteriormente indicadas. Se describen posteriormente diversas preparaciones (formas de dosificación); sin embargo, las formas de dosificación utilizadas en la presente memoria no se encuentran limitadas a las mismas. Pueden utilizarse cualesquiera formas de dosificación de las utilizadas habitualmente en el campo de las preparaciones farmacéuticas.
En el caso de la administración oral, la forma de dosificación de la composición farmacéutica descrita en la presente memoria se selecciona convenientemente de entre polvos, gránulos, cápsulas, píldoras, tabletas, elixires, suspensiones, emulsiones y jarabes. Puede proporcionarse a dichas preparaciones propiedades de liberación sostenida, estabilización, degradación sencilla, degradación difícil, propiedades entéricas, propiedades de fácil adsorción, etc.
En el caso de la administración intravenosa, la administración intramuscular o la administración subcutánea, la forma de dosificación puede seleccionarse convenientemente de entre inyecciones o gotas (incluyendo productos secos que se preparan al utilizarlos) y similares.
En el caso de la administración transmucosal, la administración transdérmica o la administración intrarrectal, la forma de dosificación puede seleccionarse convenientemente de entre masticatorios, agentes sublinguales, tabletas bucales, trociscos, pomadas, agentes de parche, agentes líquidos, etc., según la parte aplicada. Puede proporcionarse a dichas preparaciones propiedades de liberación sostenida, estabilización, degradación sencilla, degradación difícil, propiedades de fácil adsorción, etc.
La composición farmacéutica descrita en la presente memoria puede contener un portador y aditivo farmacéuticamente aceptables según la forma de dosificación (administración oral o diversas administraciones parenterales). Entre los ejemplos de portadores y aditivos farmacéuticamente aceptables se incluyen solventes, excipientes, agentes de recubrimiento, bases, ligantes, lubricantes, desintegrantes, solubilizadores, agentes de suspensión, agentes espesantes, emulsionantes, estabilizadores, tampones, agentes isotónicos, agentes calmantes, conservantes, correctores, saborizantes y agentes colorantes. Se mencionan posteriormente ejemplos específicos de portadores y aditivos farmacéuticamente aceptables; sin embargo, la invención no se encuentra limitada a los mismos.
Entre los ejemplos de solventes se incluyen agua purificada, agua purificada estéril, agua para inyección, solución salina fisiológica, aceite de cacahuete, etanol, glicerol, etc. Entre los ejemplos de excipientes se incluyen almidones (por ejemplo, almidón de patata, almidón de trigo y almidón de maíz), lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa cristalina, sulfato cálcico, carbonato cálcico, hidrogenocarbonato sódico, cloruro sódico, talco, óxido de titanio, trehalosa, xilitol, etc.
Entre los ejemplos de ligantes se incluyen almidón y derivados de almidón, celulosa y derivados de celulosa (por ejemplo, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y carboximetilcelulosa), compuestos de alto peso molecular naturales, tales como gelatina, arginina sódica, tragacanto, goma arábiga, etc., compuestos de alto peso molecular sintéticos, tales como polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, etc., dextrina, hidroxipropil-almidón, y similares.
Entre los ejemplos de lubricantes se incluyen ácido silícico anhidro ligero, ácido esteárico y sales de los mismos (por ejemplo, estearato de magnesio), talco, ceras, almidón de trigo, macrogol, aceite vegetal hidrogenado, sacarosa, éster de ácido graso, polietilenglicol, aceite de silicona, etc.
Entre los ejemplos de desintegrantes se incluyen almidón y derivados de almidón, agar, polvos de gelatina, hidrogenocarbonato sódico, carbonato cálcico, celulosa y derivados de celulosa, hidroxipropil-almidón, carboximetilcelulosa, sales de los mismos, y materiales de puente de los mismos, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, etc.
Entre los ejemplos de solubilizadores se incluyen ciclodextrina, etanol, propilenglicol, polietilenglicol, etc. Entre los agentes de suspensión se incluyen carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, goma arábiga, tragacanto, arginina sódica, monoestearato de aluminio, ácido cítrico, diversos surfactantes, etc.
Entre los ejemplos de agentes espesantes se incluyen carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, tragacanto, goma arábiga, arginina sódica, etc.
Entre los ejemplos de emulsionantes se incluyen goma arábiga, colesterol, tragacanto, metilcelulosa, lecitina, diversos surfactantes (por ejemplo, estearato de polioxilo-40, sequioleato de sorbitán, polisorbato-80 y laurilsulfato sódico), etc.
Entre los ejemplos de estabilizadores se incluyen tocoferol, agentes quelantes (por ejemplo, EDTA y ácido tioglicólico), gases inertes (p.e, nitrógeno y dióxido de carbono), sustancias reductoras (por ejemplo, hidrogenosulfito sódico, tiosulfato sódico, ácido ascórbico y rongalite), etc.
Entre los ejemplos de tampones se incluyen hidrogenofosfato sódico, acetato sódico, citrato sódico, ácido bórico, etc.
Entre los ejemplos de agentes isotonizantes se incluyen cloruro sódico, glucosa, etc. Entre los ejemplos de agentes calmantes se incluyen anestésicos locales (por ejemplo, hidrocloruro de procaína y lidocaína), alcohol bencílico, glucosa, sorbitol, aminoácido, etc.
Entre los ejemplos de correctores se incluyen sacarosa, sacarina, extracto de Glycyrrhiza, sorbitol, xilitol, glicerol, etc. Entre los ejemplos de agentes saborizantes se incluyen tintura de cáscara de naranja, aceite de rosas, etc. Entre los ejemplos de agentes colorantes se incluyen colorantes alimentarios solubles en agua, pigmento de laca, etc.
Entre los ejemplos de conservantes se incluyen ácido benzoico y sales del mismo, ésteres de p-hidroxibenzoato, clorobutanol, jabón invertido, alcohol bencílico, fenol, timerosal, ácido deshidroacético, ácido bórico, etc.
Entre los ejemplos de agentes de recubrimeinto se incluyen sacarosa, hidroxipropilcelulosa (HPC), shellac, gelatina, glicerol, sorbitol, hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC), etilcelulosa, polivinilpirrolidona (PVP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), ftalato de acetato de celulosa (CAP), copolímero de metacrilato de metiloácido metacrílico y polímeros indicados anteriormente, etc.
Entre los ejemplos de bases se incluyen vaselina, parafina líquida, cera carnauba, sebo de bovino, aceite endurecido, parafina, acera de abeja amarilla, aceite vegetal, macrogol, éster de ácido graso y macrogol, ácido esteárico, carboximetilcelulosa sódica, bentonita, manteca de cacao, Witepsol, gelatina, alcohol estearílico, lanolina hidratada, cetanol, parafina líquida ligera, petrolato hidrofílico, pomada simple, pomada blanca, pomada hidrofílica, pomada de macrogol, grasa dura, bases de emulsión de aceite-en-agua, bases de emulsión de aguaen-aceite, etc.
Pueden aplicarse sistemas de administración de fármaco (SAF) conocidos para las formas de dosificación indicadas anteriormente. La expresión preparación SAF utilizada en la presente memoria se refiere a preparaciones de liberación lenta, preparaciones de aplicación local (trociscos, tabletas bucales, tabletas sublinguales, etc.), preparaciones de liberación controlada de fármaco, preparaciones de recubrimiento entérico y preparaciones solubles gástricas, etc., todas ellas preparadas en la mejor forma considerando la vía de administración, la biodisponibilidad, los efectos secundarios, etc.
En el caso de que la composición farmacéutica descrita en la presente memoria se utilice como agente profiláctico o terapéutico para patologías asociadas a la depresión del sistema fibrinolítico (trombosis), la dosis oral se encuentra preferentemente comprendida en el intervalo de entre 0.03 y 300 mg/kg de peso corporal, y más preferentemente se encuentra comprendida entre 0.1 y 50 mg/kg de peso corporal calculado en términos de la cantidad del compuesto (I). En el caso de la administración intravenosa, la cantidad de administración puede determinarse de manera que la concentración sanguínea eficaz del compuesto (I) sea preferentemente de entre 0.2 y 50 |jg/ml, y más preferentemente de entre 0.5 y 20 jg/ml.
En el caso de que la composición farmacéutica descrita en la presente memoria se utilice como agente para la prevención o tratamiento de patologías asociadas a fibrosis tisular, la dosis oral se encuentra preferentemente comprendida en el intervalo de entre 0.03 y 300 mg/kg de peso corporal, y más preferentemente se encuentra comprendida entre 0.1 y 50 mg/kg de peso calculado en términos de la cantidad del compuesto (I). En el caso de la administración intravenosa, la cantidad de administración puede determinarse de manera que la concentración sanguínea eficaz del compuesto (I) sea preferentemente de entre 0.2 y 50 jg/ml, y más preferentemente de entre 0.5 y 20 jg/ml. Dichas cantidades de dosis pueden variar según la edad, género, tipo corporal, etc. del paciente.
Adicionalmente, en el caso de que la composición farmacéutica de la invención se utilice como un fármaco antienfermedad de Alzheimer y se utilice para prevenir o tratar diversas patologías, la cantidad de la dosis del mismo puede determinarse tal como se ha indicado anteriormente.
Ejemplos
A continuación en la presente memoria, se describe la presente invención en mayor detalle en referencia a ejemplos y ejemplos experimentales. Sin embargo, la presente invención no se encuentra limitada a dichos ejemplos. La totalidad de los compuestos utilizados en los ejemplos 1 a 107 como materiales de partida son compuestos conocidos. En los ejemplos, se midieron los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN-1H) utilizando un Varian Gemini 200. Se muestra el desplazamiento químico como un valor 8 (ppm) utilizando tetrametilsilano (TMS) como estándar interno. Cada elución de cromatografía de columna se completó bajo observación con CCF (cromatografía de capa fina). Para la observación de CCF, se utilizó gel de sílice 60F254 producido por Merck Co. como la placa de CCF. Se utilizó gel de sílice 60 (mallas 70 a 230) producido por Merck Co., Inc., como el gel de sílice para cada cromatografía de columna.
Ejemplo 1
Producción de ácido 5-cloro-2-{[4-({[3-(furán-3-il)fenil1carbonil}amino)butanoil1amino}benzoico (1)
El compuesto diana (1) se sintetizó según las etapas (i) a (iv) siguientes.
(i) 2-({4-[(terc-butoxicarbonil)amino1butanoil}amino)-5-clorobenzoato de metilo
Se sometieron a agitación 3.00 g (13.8 mmoles) de ácido N-terc-butoxicarbonil-Y-aminobutírico, 3.38 g (17.7 mmoles) de cloruro de p-toluenosulfonilo y 3.64 g (44.3 mmoles) de 1-metil-imidazol en un solvente de acetonitrilo a 0°C durante 1 hora. Seguidamente, se añadieron a lo anterior 2.74 g (14.8 mmoles) de 2-amino-5-clorobenzoato de metilo y la mezcla se sometió a agitación a 50°C durante 1 hora. Después, se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida y se añadió acetato de etilo. La mezcla se lavó con agua; la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. El producto en bruto obtenido se recristalizó utilizando un solvente mixto de éter isopropílico (IpE) y n-hexano, proporcionando de esta manera 3.18 g de 2-({4-[(terc-butoxicarbon¡l)am¡no]butano¡l}am¡no)-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 58%).
RMN-1H (CDCla) 5: 1.43 (9H, s), 1.85-2.01 (2H, m), 2.49 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.22 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.94 (3H, s), 4.72 (1H, brs), 7.48 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.1 Hz), 10.99 (1H, s).
(¡i) Hidrocloruro de 2-[(4-am¡nobutanoil)am¡no1-5-clorobenzoato de metilo
Se añadió cloruro de hidrógeno 4 N/acetato de etilo a una solución de acetato de etilo que comprendía 2.16 g (5.82 mimóles) de 2-({4-[(terc-butoxicarbonil)amino]butanoil}amino)-5-clorobenzoato de metilo a 0°C y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, se añadió IPE a la mezcla de reacción. Se recolectaron los cristales mediante filtración, seguido de secado, proporcionando de esta manera 1.76 g de hidrocloruro de 2-[(4-aminobutanoil)amino]-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 99%).
RMN-1H (DMSO-da) 5: 1.81-1.98 (2H, m), 2.53 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.85 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.85 (3H, s), 7.67 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.09 (3H, brs), 8.13 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.58 (1H, s).
(iii) 5-Cloro-2-{[4-({[3-(furán-3-¡l)fen¡l1carbon¡l}amino)butano¡l1am¡no}benzoato de metilo
Se sometió a agitación 1.00 g (3.3 mmoles) de hidrocloruro de 2-[(4-aminobutanoil)am¡no]-5-clorobenzoato de metilo, 0.61 g (3.3 mmoles) de ácido 3-(furán-3-il)benzoico, 0.75 g (3.9 mmoles) de hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y 0.53 g (3.9 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol, en 10 ml de N,N-dimetilacetamida (DMAc) durante 2 horas. Tras completar la reacción, se añadió acetato de etilo, y la mezcla se diluyó y se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico y solución salina saturada. Tras secar la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. El producto en bruto obtenido se recristalizó utilizando un solvente mixto de acetato de etilo y n-hexano, proporcionando de esta manera, 1.22 g de 5-cloro-2-{[4-({[3-(furán-3-¡l)fenil]carbon¡l}am¡no)butano¡l]am¡no}benzoato de metilo (rendimiento: 85%).
RMN-1H (CDCla) 5: 2.02-2.19 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.59 (2H, q, J = 5.8 Hz), 3.91 (3H, s), 6.73 (1H, dd, J = 1.9, 0.9 Hz), 7.07 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.48 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.56 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.65 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.77 (1H, t, J = 1.2 Hz), 7.89-7.93 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.62 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.05 (1H, s).
(iv) Ácido 5-cloro-2-{[4-({[3-(furán-3-¡l)fen¡l1carbon¡l}amino)butano¡l1am¡no}benzo¡co
Se disolvieron 1.22 g (2.8 mmoles) de 5-cloro-2-{[4-({[3-(furán-3-¡l)fenil]carbon¡l}am¡no)butano¡l]am¡no}benzoato de metilo en 12 ml de tetrahidrofurano (THF). Se añadió hidróxido sódico acuoso 1 N a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a agitación a 50°C durante 1.5 horas. Tras enfriar la mezcla, se añadió ácido clorhídrico 1 N para acidificar la mezcla de reacción y se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Después, se añadió agua al residuo. Se recogieron los sólidos mediante filtración, seguido de lavado con agua, proporcionando de esta manera 1.07 g del ácido 5-cloro-2-{[4-({[3-(furán-3-¡l)fen¡l]carbonil}am¡no)butano¡l]am¡no}benzo¡co diana (rendimiento: 91%).
RMN-1H (DMSO-cfe) 5: 1.82-2.01 (2H, m), 2.50 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.37 (2H, td, J = 6.6, 6.0 Hz), 6.97-7.02 (1H, m), 7.46 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.68-7.81 (3H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.04 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.55 (1H, J = 6.0 Hz), 11.04 (1H, s).
Ejemplo 2
Producción de ácido 5-cloro-2-({[3-(furán-3-¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzo¡co (2)
El compuesto diana (2) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 5-Cloro-2-({[3-(furán-3-¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzoato de metilo
Se sometieron a agitación 0.50 g (2.7 mmoles) de ácido 3-(furán-3-il)benzoico, una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (DMF), 0.78 g (3.7 mmoles) de cloruro de oxalilo a 0°C durante 30 minutos en 10 ml de THF. Después, se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se añadieron 0.49 g (2.7 mmoles) de 2-amino-5-clorobenzoato de metilo y 5 ml de DMAc al residuo obtenido a 0°C y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Tras completar la reacción, se añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico. Se recogieron los sólidos mediante filtración, seguido de lavado con agua e IPE, proporcionando de esta manera 0.63 g de 5-cloro-2-({[3-(furán-3-il)fenil]carbonil}amino)benzoato de metilo (rendimiento: 67%).
RMN-1H (DMSO-cfe) 5: 3.89 (3H, s), 7.04-7.08 (1H, m), 7.62 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.72-7.94 (4H, m), 7.95 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.17 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.44 (1H, s).
(¡i) Ácido 5-cloro-2-({[3-(furán-3-¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzo¡co
Se disolvieron 0.61 g (1.7 mmoles) de 5-cloro-2-({[3-(furán-3-il)fenil]carbonil}amino)benzoato de metilo en 20 ml de solvente THF, y se añadieron 4 ml de hidróxido sódico acuoso 1 N. La mezcla se sometió a agitación a 50°C durante 1.5 horas. Tras enfriar, se añadió ácido clorhídrico 1 N para acidificar la mezcla de reacción. Después, se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Seguidamente, se añadió agua al residuo y se recogieron los sólidos mediante filtración y se lavaron con agua. El producto en bruto obtenido se recristalizó utilizando un solvente mixto de acetato de etilo y n-hexano, proporcionando de esta manera 0.24 g del ácido 5-doro-2-({[3-(furán-3-il)fenil]carbonil}amino)benzoico diana (rendimiento: 41%). RMN-1H (DMSO-cfe) 5: 7.00-7.08 (1H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.74-7.95 (3H, m), 7.75 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.16 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.15 (1H, s).
Ejemplo 3
Producción de ácido 5-cloro-2-({[3-(furán-3-il)fen¡l1acet¡l}am¡no)benzo¡co (3)
El compuesto diana (3) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 5-Cloro-2-({[3-(furán-3-¡l)fen¡l1acet¡l}am¡no)benzoato de metilo
Se sometieron a agitación 0.25 g (1.2 mmoles) de ácido [3-(furán-3-il)fenil1acético, una cantidad catalítica de DMF y 0.36 g (1.7 mmoles) de cloruro de oxalilo en 10 ml de THF a 0°C durante 1.5 horas. Después, se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se añadieron 0.23 g (1.2 mmoles) de 2-amino-5-clorobenzoato de metilo y 5 ml de DMAc al residuo a 0°C y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Tras completar la reacción, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El producto en bruto obtenido se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, proporcionando de esta manera 0.3 g de 5-cloro-2-({[3-(furán-3-il)fenil1acetil}amino)benzoato de metilo (rendimiento: 89%).
RMN-1H (CDCla) 5: 3.78 (2H, s), 3.85 (3H, s), 6.74 (1H, dd, J = 1.9, 0.8 Hz), 7.22-7.54 (6H, m), 7.78 (1H, dd, J = 1.5, 0.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.01 (1H, s).
(ii) Ácido 5-cloro-2-({[3-(furán-3-¡l)fen¡l1acet¡l}am¡no)benzo¡co
Se añadieron 3 ml de THF y 1.2 ml de solución acuosa 1 N de hidróxido sódico a 0.30 g (0.81 mmoles) de 5-cloro-2-({[3-(furán-3-il)fenil1acetil}amino)benzoato de metilo a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a agitación a 50°C durante 2.5 horas. Tras enfriar, se añadió ácido clorhídrico 1 N para acidificar la mezcla de reacción. Después, se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida y a continuación se añadió agua al residuo. Se recogieron los sólidos mediante filtración, seguido de secado, proporcionando de esta manera 252 mg del ácido 5-cloro-2-({[3-(furán-3-il)fenil1acetil}amino)benzoico diana (rendimiento: 88%).
RMN-1H (DMSO-cfe) 5: 3.80 (2H, s), 6.97 (1H, dd, J = 1.7, 0.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.62 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J = 9.1,2.7 Hz), 7.75 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 1.2, 0.8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.10 (1H, s).
Ejemplo 4
Producción de ácido 2-[(b¡fen¡l-3-¡lcarbon¡l)am¡no1-5-clorobenzo¡co (4)
Se sintetizó el compuesto diana (4) según cualquiera de las dos vías de síntesis siguientes, es decir, las etapas (i) y (ii), o (iii) a (iv) siguientes.
(i) 2-[(B¡fen¡l-3-¡lcarbon¡l)am¡no1-5-clorobenzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(i), se obtuvo 2-[(bifenil-3-ilcarbonil)amino1-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 88%) utilizando ácido 3-bifenilcarboxílico y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo.
RMN-1H (CDCla) 5: 3.98 (3H, s), 7.34-7.73 (7H, m), 7.80 (1H, ddd, J = 7.8, 1.7, 1.2 Hz), 7.98 (1H, d.dd, J = 7.8, 1.7, 1.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.29 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.95 (1H, d, J = 9.1 Hz), 12.05 (1H, s).
(ii) Ácido 2-[(b¡fen¡l-3-¡lcarbon¡l)am¡no1-5-clorobenzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii), se obtuvo el ácido 2-[(bifenil-3-ilcarbonil)amino1-5-clorobenzoico diana (rendimiento: 96%) utilizando 2-[(bifenil-3-ilcarbonil)amino1-5-clorobenzoato de metilo.
RMN-1H (DMSO-cfe) 5: 7.38-7.59 (3H, m), 7.63-7.79 (4H, m), 7.90-7.98 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.21 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.21 (1H, s).
(iii) N-(4-Cloro-2-vodofen¡l)b¡fen¡l-3-carboxam¡da
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(i), se obtuvo N-(4-cloro-2-yodofenil)bifenil-3-carboxamida (rendimiento: 75%) utilizando ácido 3-bifenilcarboxílico y 4-cloro-2-yodoanilina.
RMN-1H (CDCla) 5: 7.35-755 (4H, m), 7.55-7. 69 (3H, m), 7.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.82 (1H, ddd, J = 7.7, 1.7, 1.3 Hz), 7.91 (1H, ddd, J = 7.7, 1.7, 1.3 Hz), 8.19 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.32 (1H, brs), 8.44 (1H, d, J = 8.9 Hz).
(iv) Ácido 2-[(bifenil-3-ilcarbonil)amino]-5-clorobenzoico
Se disolvieron 433 mg (1.0 mmol) de N-(4-cloro-2-yodofenil)bifenil-3-carboxamida en 5 ml de solución de THF y se añadieron gota a gota 1.6 M de solución de n-butil-litio (n-Bu-Li)-hexano (1.25 ml) bajo una atmósfera de Ar a -78°C. La mezcla se sometió a agitación durante 0.5 horas. Se añadió hielo seco a lo anterior y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1 N y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Lo resultante se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, proporcionando de esta manera 48.2 mg del ácido 2-[(bifen¡l-3-¡lcarbon¡l)am¡no]-5-clorobenzo¡co diana (rendimiento: 14%).
Ejemplo 5
Producción de ácido 2-(([3-(furán-3-¡l)fen¡l1carbon¡l)am¡no)-5-metil-4-fen¡lt¡ofén-3-carboxíl¡co (5)
El compuesto diana (5) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 2-(([3-(Furán-3-¡l)fen¡l1carbon¡l)am¡no)-5-metil-4-fen¡lt¡ofén-3-carbox¡lato de terc-butilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡), se obtuvo 2-({[3-(furán-3-il)fenil]carbonil}amino)-5-metil-4-feniltiofén-3-carboxilato de terc-butilo (rendimiento: 58%) utilizando 2-amino-5-metil-4-feniltiofén-3-carboxilato de terc-butilo y ácido 3-(furán-3-il)benzoico.
RMN-1H (CDCla) 5: 1.15 (9H, s), 2.16 (3H, s), 6.80 (1H, dd, J = 1.8, 0.9 Hz), 7.12-7.21 (2H, m), 7.28-7.43 (3H, m), 7.52 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, ddd, J = 7.8, 1.6, 1.2 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 1.4, 0.9 Hz), 7.87 (1H, ddd, J = 7.8, 1.6, 1.2 Hz), 8.21 (1H, t, J = 1.6 Hz), 12.42 (1H, s).
(¡i) Ácido 2-({[3-(furán-3-¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)-5-metil-4-fen¡lt¡ofén-3-carboxíl¡co
Se disolvieron 0.5 g (1.2 mmoles) de 2-({[3-(furán-3-il)fenil]carbonil}amino)-5-metil-4-feniltiofén-3-carboxilato de terc-butilo en 2 ml de cloroformo y se añadieron a lo anterior 5 ml de ácido trifluoroacético (TFA) a 0°C. La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió n-hexano a la mezcla de reacción y se recogieron los sólidos mediante filtración, seguido de recristalización utilizando un solvente mixto de acetato de etilo y n-hexano, proporcionando de esta manera 0.34 g del ácido 2-({[3-(furán-3-il)fenil]carbonil}amino)-5-metil-4-feniltiofén-3-carboxílico diana (rendimiento: 70%).
RMN-1H (DMSO-cfe) 5: 2.13 (3H, s), 7.05 (1H, dd, J = 1.7, 0.8 Hz), 7.17-7.45 (5H, m), 7.65 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.82 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.16 (1H, s), 8.34 (1H, s), 12.45 (1H, s), 13.00 (1H, brs).
Ejemplo 6
Producción de ácido 2-[(b¡fen¡l-2-¡lcarbon¡l)am¡no1-5-clorobenzo¡co (6)
El compuesto diana (6) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 2-[(B¡fen¡l-2-¡lcarbon¡l)am¡no1-5-clorobenzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡), se obtuvo 2-[(bifenil-2-ilcarbonil)amino]-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 71%) utilizando ácido 2-bifenilcarboxílico y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo.
RMN-1H (CDCh) 5: 3.80 (3H, s), 7.20-7.60 (9H, m), 7.70-7.77 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.87 (1H, s).
(¡i) Ácido 2-[(b¡fen¡l-2-¡lcarbon¡l)am¡no1-5-clorobenzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 2-[(bifenil-2-ilcarbonil)amino]-5-clorobenzoic diana utilizando 2-[(bifenil-2-ilcarbonil)amino]-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 86%).
RMN-1H (DMSO-cfe) 5: 7.24-7.75 (10H, m), 7.85 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.21 (1H, s).
Ejemplo 7
Producción de ácido 5-cloro-2-({[4-(t¡ofén-2-¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzo¡co (7)
El compuesto d¡ana (7) se s¡ntet¡zó según las etapas (¡) a (¡¡) s¡gu¡entes.
(¡) 5-Cloro-2-({[4-(t¡ofén-2-¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzoato de met¡lo
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del m¡smo proced¡m¡ento que en el ejemplo 3-(¡), se obtuvo 5-cloro-2-({[4-(t¡ofén-2-¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzoato de met¡lo ut¡l¡zando ác¡do 4-(t¡ofén-2-¡l)benzo¡co y 2-am¡no-5-clorobenzoato de met¡lo (rend¡m¡ento: 90%).
RMN-1H (CDCfe) 5: 3.99 (3H, s), 7.13 (1H, dd, J = 5.1, 3.7 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 1.1 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 5.1, 1.1 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 3.7, 1.1 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.71-7.81 (2H, m), 8.00-8.09 (2H, m), 8.94 (1H, d, J = 9.1 Hz), 12.01 (1H, s).
(¡¡) Ác¡do 5-cloro-2-({[4-(t¡ofén-2-¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzo¡co
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del mismo proced¡m¡ento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ác¡do 5-cloro-2-({[4-(t¡ofén-2-¡l)fen¡l]carbon¡l}am¡no)benzo¡co d¡ana ut¡l¡zando 5-cloro-2-({[4-(t¡ofén-2-¡l)fen¡l]carbon¡l}am¡no)benzoato de met¡lo (rend¡m¡ento: 85%).
RMN-1H (DMSO-cfe) 5: 7.21 (1H, dd, J = 5.0, 3.7 Hz), 7.65-7.73 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.84-7.92 (2H, m), 7.93-8.02 (3H, m), 8.73 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.13 (1H, s).
Ejemplo 8
Producc¡ón de 5-cloro-2-({[3-(p¡r¡dín-4-¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzoato sód¡co (8)
El compuesto d¡ana (8) se s¡ntet¡zó según las etapas (¡) a (¡¡¡) s¡gu¡entes.
(¡) 2-{[(3-bromofen¡l)carbon¡l1am¡no}-5-clorobenzoato de met¡lo
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del mismo proced¡m¡ento que en el ejemplo 3-(¡), se obtuvo 2-{[(3-bromofen¡l)carbon¡l1am¡no}-5-clorobenzoato de met¡lo ut¡l¡zando ác¡do 3-bromobenzo¡co y 2-am¡no-5-clorobenzoato de met¡lo (rend¡m¡ento: 63%).
RMN-1H (CDCla) 5: 3.99 (3H, s), 7.40 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.70 (1H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.0 Hz), 7.92 (1H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.18 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.87 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.97 (1H, s).
(¡¡) 5-Cloro-2-({[3-(p¡r¡dín-4-¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzoato de met¡lo
Se calentaron 0.67 g (5.4 mmoles) de ác¡do 4-p¡r¡dín-borón¡co, 1.0 g (2.7 mmoles) de 2-{[(3-bromofen¡l)carbon¡l1am¡no}-5-clorobenzoato de met¡lo, 313 mg (0.27 mmoles) de tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) y 0.58 g (5.4 mmoles) de carbonato sód¡co, bajo reflujo en un solvente m¡xto de 4 ml de agua, 23 ml de tolueno y 6.7 ml de metanol durante 7.5 horas. Tras completar la reacc¡ón, se el¡m¡nó el solvente med¡ante dest¡lac¡ón bajo pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó acetato de et¡lo y se recog¡eron los sól¡dos med¡ante f¡ltrac¡ón. Segu¡damente, se lavó la capa orgán¡ca con soluc¡ón sal¡na saturada y se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro, y el solvente se el¡m¡nó med¡ante dest¡lac¡ón bajo pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto obten¡do se separó y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce, proporc¡onando de esta manera 320 mg de 5-cloro-2-({[3-(p¡r¡dín-4-¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzoato de met¡lo (rend¡m¡ento: 32%).
RMN-1H (CDCfe) 5: 4.00 (3H, s), 7.58 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.58-7.63 (2H, m), 7.66 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.85 (1H, ddd, J = 7.8, 1.7, 1.2 Hz), 8.08 (1H, ddd, J = 7.8, 1.7, 1.2 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.34 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.69-8.76 (2H, m), 8.94 (1H, d, J = 9.1 Hz), 12.11 (1H, s).
(¡¡¡) 5-Cloro-2-({[3-(p¡r¡dín-4-¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzoato sód¡co
Se añad¡eron 20 ml de THF y 2.6 ml de soluc¡ón acuosa 1 N de h¡dróx¡do sód¡co a 0.32 g (0.87 mmoles) de 5-cloro-2-({[3-(p¡r¡dín-4-¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzoato de met¡lo a temperatura amb¡ente y la mezcla se somet¡ó a ag¡tac¡ón a 50°C durante 1 hora. Tras enfr¡ar, se el¡m¡nó el solvente med¡ante dest¡lac¡ón bajo pres¡ón reduc¡da y se añad¡ó agua al res¡duo, segu¡do de f¡ltrac¡ón y secado, proporc¡onando de esta manera 174 mg de 5-cloro-2-({[3-(p¡r¡dín-4-¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzoato sód¡co d¡ana (rend¡m¡ento: 53%).
RMN-1H (DMSO-da) 5: 7.40 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.77-7.84 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.00-8.07 (1H, m), 8.07-8.15 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.66-8.75 (3H, m), 15.89 (1H, s).
Ejemplo 9
Producción de ácido 5-cloro-2-[(1-{[3-(furán-3-¡l)fen¡l1acet¡l)-L-prol¡l)am¡no1benzo¡co (9)
El compuesto d¡ana (9) se s¡ntet¡zó según las etapas (¡) a (¡v) s¡gu¡entes.
(¡) (2S)-2-{[4-Cloro-2-(metox¡carbon¡l)fen¡l1carbamo¡l)p¡rrol¡dín-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Bajo enfr¡am¡ento con h¡elo, se añad¡eron 1.73 ml (12.4 mmoles) de tr¡et¡lam¡na y 0.88 ml (7.23 mmoles) de cloruro de 2,2-d¡met¡l-propano¡lo a una soluc¡ón de THF (10 ml) que comprendía 1.50 g (6.97 mmoles) de 1-(tercbutox¡carbon¡l)-L-prol¡na y la mezcla se somet¡ó a ag¡tac¡ón bajo enfr¡am¡ento con h¡elo durante 30 m¡nutos. Segu¡damente, se añad¡eron a lo anter¡or 269 mg (4.65 mmoles) de 2-am¡no-5-clorobenzoato de met¡lo bajo enfr¡am¡ento con h¡elo y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 19 horas. Tras la condensac¡ón y ad¡c¡ón de agua, la mezcla se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con ác¡do clorhídr¡co al 0.1%, agua, soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co y soluc¡ón sal¡na saturada, segu¡do de secado sobre sulfato de magnes¡o. Tras la condensac¡ón, lo resultante se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (nhexano/acetato de et¡lo=10/1—»4/1), proporc¡onando de esta manera 1.65 g de (2S)-2-{[4-cloro-2-(metox¡carbon¡l)fen¡l1carbamo¡l}p¡rrol¡dín-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (rend¡m¡ento: 93%).
RMN-1H (CDCl3) 5: 1.34, 1.50 (9H, s), 1.80-2.02 (2H, m), 2.18-2.42 (2H, m), 3.38-3.78 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.20­ 4.52 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.00 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.43, 11.51 (1H, s).
(¡¡) H¡drocloruro de 5-cloro-2-(L-prol¡lam¡no)benzoato de met¡lo
Se añad¡ó cloruro de h¡drógeno 4 N/acetato de et¡lo (10 ml) a una soluc¡ón de acetato de et¡lo (10 ml) que comprendía 1.40 g (3.66 mmoles) de (2S)-2-{[4-cloro-2-(metox¡carbon¡l)fen¡l]carbamo¡l}p¡rrol¡dín-1-carbox¡lato de terc-but¡lo a 0°C y la mezcla se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 5 horas. Tras condensar la mezcla de reacc¡ón, se añad¡ó IPE al res¡duo y se recog¡eron sól¡dos blancos med¡ante f¡ltrac¡ón, se lavaron con IPE y se secaron bajo pres¡ón reduc¡da a temperatura amb¡ente, proporc¡onando de esta manera 1.15 g de h¡drocloruro de 5-cloro-2-(L-prol¡lam¡no)benzoato de met¡lo (rend¡m¡ento: 98%).
RMN-1H (CDCla) 6: 1.78-2.39 (5H, m), 2.46-2.70 (1H, m), 3.47-3.72 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.62-4.80 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.28 (1H, s).
(¡¡¡) 5-Cloro-2-[(1-{[3-(furán-3-¡l)fen¡l1acet¡l)-L-prol¡l)am¡no1benzoato de met¡lo
Bajo enfr¡am¡ento con h¡elo, se añad¡eron 0.096 ml (0.690 mmoles) de tr¡et¡lam¡na y 144 mg (0.752 mmoles) de h¡drocloruro de 1-et¡l-3-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)carbod¡¡m¡da bajo ag¡tac¡ón a una soluc¡ón de DMAc (5 ml) que comprendía 127 mg (0.627 mmoles) de ác¡do [3-(furán-3-¡l)fen¡l1acét¡co, 200 mg (0.627 mmoles) de h¡drocloruro de 5-cloro-2-(L-prol¡lam¡no)benzoato de met¡lo y 102 mg (0.752 mmoles) de 1-h¡drox¡benzotr¡azol; y la mezcla se somet¡ó a ag¡tac¡ón durante la noche. Tras añad¡r agua y acetato de et¡lo a la mezcla de reacc¡ón y someter a ag¡tac¡ón la mezcla, se separó la capa orgán¡ca y se lavó con soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co, ác¡do clorhídr¡co al 0.1% y soluc¡ón sal¡na saturada, segu¡do de secado sobre sulfato sód¡co, f¡ltrac¡ón y condensac¡ón. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de gel de síl¡ce (n-hexano/acetato de et¡lo=4/1 ^ 2/1— 1/1), proporc¡onando de esta manera 258 mg de 5-cloro-2-[(1-{[3-(furán-3-¡l)fen¡l1acet¡l}-L-prol¡l)am¡no1benzoato de met¡lo (rend¡m¡ento: 88%).
Una mezcla de dos rotámeros en proporc¡ón aprox¡mada 3:1
RMN-1H (CDCla) 61.67-2.42 (4H, m), 3.53-3.99 (4H, m), 3.77 (1/4 x 3H para un rotámero, s), 3.89 (3/4 x 3H para otro rotámero, s), 4.51-4.59 (1/4 x 1H para un rotámero, m), 4.65-4.73 (3/4 x 1H para otro rotámero, m), 6.53 (1/4 x 1H para un rotámero, dd, J = 1.7, 0.9 Hz), 6.66 (3/4 x 1H para otro rotámero, dd, J = 1.7, 0.9 Hz), 7.01-7.52 (6H, m), 7.57 (1/4 x 1H para un rotámero, s), 7.69 (3/4 x 1H para otro rotámero, s), 7.83 (1/4 x 1H para un rotámero, d, J = 2.5 Hz), 7.96 (3/4 x 1H para otro rotámero, d, J = 2.5 Hz), 8.56 (1/4 x 1H para un rotámero, d, J = 9.1 Hz), 8.71 ( 3/4 x 1H para otro rotámero, d, J = 9.1 Hz), 11.32 (1/4 x 1H para un rotámero, s), 11.35 (3/4 x 1H para otro rotámero, s).
(¡v) Ác¡do 5-cloro-2-[(1-{[3-(furán-3-¡l)fen¡l1acet¡l}-L-prol¡l)am¡no1benzo¡co
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del m¡smo proced¡m¡ento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ác¡do 5-cloro-2-[(1-{[3-(furán-3-¡l)fen¡l1acet¡l}-L-prol¡l)am¡no1benzo¡co d¡ana ut¡l¡zando 5-cloro-2-[(1-{[3-(furán-3-¡l)fen¡l1acet¡l}-L-prol¡l)am¡no1benzoato de met¡lo (rend¡m¡ento: 89%).
Una mezcla de dos rotámeros en proporción aproximada 4:1.
RMN-1H (DMSO-da) 8: 1.69-2.37 (4H, m), 3.52-3.93 (4H, m), 4.33-4.45 (4/5 x 1H para un rotámero, m), 4.73-4.82 (1/5 x 1H para otro rotámero, m), 6.73-6.76 (1/5 x 1H para otro rotámero, m), 6.85-6.92 (4/5 x 1H para un rotámero, m), 6.98-7.51 (4H, m), 7.59 (1/5 x 1H para otro rotámero, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.59 (4/5 x 1H para un rotámero, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.6, 1.5 Hz), 7.84 (1/5 x 1H para otro rotámero, d, J = 2.6 Hz), 7.95 (4/5 x 1H para un rotámero, d, J = 2.6 Hz), 8.11 (1H, s), 8.45 (1/5 x 1H para otro rotámero, d, J = 9.0 Hz), 8.60 (4/5 x 1H para un rotámero, d, J = 9.0 Hz), 11.60 (1/5 x 1H para otro rotámero, s), 11.63 (4/5 x 1H para un rotámero, s).
Ejemplo 10
Producción de ácido 5-cloro-2-[(1-{[3-(furán-3-il)fenil1carbonil}-L-prolil)amino1benzoico (10)
El compuesto diana (10) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 5-Cloro-2-[(1-{[3-(furán-3-il)fenil1carbonil}-L-prolil)amino1benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 9-(¡¡), se obtuvo 5-cloro-2-[(1-{[3-(furán-3-¡l)fenil]carbon¡l}-L-prol¡l)am¡no]benzoato de metilo diana (rendimiento: 91%) utilizando hidrocloruro de 5-cloro-2-(L-prolilamino)benzoato de metilo obtenido en el ejemplo 9-(¡¡) y ácido 3-(furán-3-il)benzoico.
RMN-1H (CDCla) 8: 1.80-2.53 (4H, m), 3.56-4.03 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.88 (1H, dd, J = 7.8, 6.3 Hz), 6.76 (1H, s), 7.35-7.70 (5H, m), 7.80 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.80 (1H, d, J = 8.9 Hz), 11.58 (1H, s). (¡i) Ácido 5-cloro-2-[(1-{[3-(furán-3-¡l)fen¡l1carbonil}-L-prol¡l)am¡no1benzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-[(1-{[3-(furán-3-il)fenil1carbonil}-L-prolil)amino1benzoico diana utilizando 5-cloro-2-[(1-{[3-(furán-3-il)fenil1carbonil}-L-prolil)amino1benzoato de metilo (rendimiento: 86%).
Una mezcla de dos rotámeros en proporción aproximada 7:1
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1.82-2.45 (4H, m), 3.44-3.86 (2H, m), 4.35-4.65 (1H, m), 6.77 (1/8x 1H para un rotámero, s), 7.04 (7/8 x 1H para otro rotámero, s), 7.41-7.81 (5H, m), 7.84 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.29 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.49 (1/8x 1H para un rotámero, s), 11.77 (7/8 x 1H para otro rotámero, s).
Ejemplo 11
Producción de 5-cloro-2-{[(1-{[3-(furán-3-¡l)fen¡l1carbon¡l}p¡peridín-3-¡l)carbon¡l1am¡no}benzoato sódico (11) El compuesto diana (11) se sintetizó según las etapas (i) a (iv) siguientes.
(i) 3-{[4-cloro-2-(metox¡carbonil)fen¡l1carbamo¡l}p¡per¡dín-1-carbox¡lato de terc-butilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 1-(¡), se obtuvo 3-{[4-cloro-2-(metoxicarbonil)fenil1carbamoil)piperidín-1-carboxilato de terc-butilo diana utilizando ácido 1-(tercbutoxicarbonil)piperidín-3-carboxílico y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 88%).
RMN-1H (CDCla) 8: 1.47 (9H, s), 1.52-1.85 (3H, m), 2.06-2.21 (1H, m), 2.37-2.56 (1H, m), 2.63-3.06 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.01-4.41 (2H, m), 7.49 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.70 (1H; d, J = 9.1 Hz), 11.12 (1H, s).
(¡i) Hidrocloruro de 5-cloro-2-[(p¡peridín-3-¡lcarbon¡l)am¡no1benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 1-(¡¡), se obtuvo el hidrocloruro de 5-cloro-2-[(piperidín-3-ilcarbonil)amino1benzoato de metilo diana utilizando 3-{[4-cloro-2-(metoxicarbonil)fenil1carbamoil}piperidín-1-carboxilato de terc-butilo (rendimiento: 86%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1.51-2.17 (4H, m), 2.77-3.53 (5H, m), 3.84 (3H, s), 7.69 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.10 (2H, brs), 10.68 (1H, s).
(¡ii) 5-Cloro-2-{[(1-{[3-(furán-3-¡l)fen¡l1carbon¡l}p¡peridín-3-¡l)carbon¡l1am¡no}benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 9-(¡¡), se obtuvo 5-cloro-2-{[(1-{[3-(furán-3-il)fenil1carbonil}piperidín-3-il)carbonil1amino}benzoato de metilo diana utilizando hidrocloruro de 5-cloro-2-[(piperidín-3-ilcarbonil)amino1benzoato de metilo y ácido 3-(furán-3-il)benzoico.
RMN-1H (CDCla) 5: 1.42-2.31 (4H, m), 2.43-4.08 (4H, m), 3.94 (3H, s), 4.48-5.03 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.28-7.60 (5H, m), 7.54 (1H, s), 7.76 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.67 (1H, s), 11.16 (1H, s).
(iv) 5-Cloro-2-{[(1-{[3-(furán-3-¡l)fen¡l1carbon¡l}p¡per¡dín-3-¡l)carbon¡l1amino}benzoato sódico
Mediante la ut¡l¡zac¡ón del m¡smo proced¡m¡ento que en el ejemplo 8-(¡¡¡), se obtuvo el 5-cloro-2-{[(1-{[3-(furán-3-¡l)fen¡l1carbon¡l}p¡per¡dín-3-¡l)carbon¡l1am¡no}benzoato sódico diana utilizando 5-cloro-2-{[(1-([3-(furán-3-il)fen¡l1carbon¡l)p¡per¡dín-3-¡l)carbon¡l1amino}benzoato de metilo (rendimiento: 93%).
RMN-1H (DMSO-d6) 5: 1.38-2.28 (4H, m), 2.80-4.80 (5H, m), 7.04 (1H, s), 7.20-7.54 (3H, m), 7.60-7.80 (3H, m), 7.93 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.33-8.58 (1H, m), 14.11 (1H, s).
Ejemplo 12
Producción de ácido 5-cloro-2-{[(1-{[3-(furán-3-¡l)fen¡l1acet¡l}p¡peridín-3-¡l)carbon¡l1am¡no}benzo¡co (12)
El compuesto diana (12) se sintetizó según las etapas (i) a (¡i) siguientes.
(i) 5-Cloro-2-{[(1-{[3-(furán-3-¡l)fen¡l1acet¡l}p¡peridín-3-¡l)carbon¡l1am¡no}benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 9-(¡¡), se obtuvo 5-cloro-2-{[(1-{[3-(furán-3-il)fen¡l1carbon¡l}p¡per¡dín-3-¡l)carbon¡l1amino}benzoato de metilo diana utilizando hidrocloruro de 5-cloro-2-[(piperidín-3-¡lcarbon¡l)am¡no1benzoato de metilo obtenido en el ejemplo 11-(¡¡) y ácido [3-(furán-3-il)fenil1acét¡co. Una mezcla de dos rotámeros en proporción aproximada 1:1
RMN-1H (CDCla) 5: 1.43-3.42 (7H, m), 3.79, 3.83 (2H, s), 3.94, 3.95 (3H, s), 3.70-4.20 (1H, m), 4.38-4.53, 4.74­ 4.89 (1H, m), 6.64, 6.71 (1H, s), 7.12-7.55 (6H, m), 7.68, 7.75 (1H, s), 9.64-8.04 (1H, m), 8.63, 8.66 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.00, 11.09 (1H, s).
(¡i) Ácido 5-cloro-2-{[(1-{[3-(furán-3-¡l)fen¡l1acet¡l}p¡per¡dín-3-il)carbon¡l1am¡no}benzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-{[(1-{[3-(furán-3-¡l)fenil1acet¡l}p¡per¡dín-3-¡l)carbon¡l1am¡no}benzo¡co diana utilizando 5-cloro-2-{[(1-([3-(furán-3-il)fen¡l1acet¡l}p¡per¡dín-3-¡l)carbon¡l1amino}benzoato de metilo (rendimiento: 86%).
Una mezcla de dos rotámeros en proporción aproximada 1:1
RMN-1H (DMSO-d6) 5: 1.18-3.64 (7H, m), 3.76, 3.81 (2H, s), 3.84-4.62 (2H, m), 6.88, 6.71 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.08­ 7.18 (1H, m), 7.22-7.78 (5H, m), 7.86-7.96 (1H, m), 8.11, 8.17 (1H, s), 8.40, 8.45 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.14, 11.16 (1H, s).
Ejemplo 13
Producción de ácido 5-cloro-2-({[3-(furán-3-il)fenox¡1acet¡l}am¡no)benzo¡co (13)
El compuesto d¡ana (13) se s¡ntet¡zó según las etapas (¡) a (¡¡¡) s¡gu¡entes.
(i) 2-{[(3-Bromofenoxi)acet¡l1am¡no}-5-clorobenzoato de metilo
Se añadieron 1.59 g (11.5 mmoles) de carbonato potásico a una solución de DMF (20 ml) que comprendía 1.00 g (3.82 mmoles) de 5-cloro-2-[(cloroacetil)amino1benzoato de metilo y 0.66 g (3.82 mmoles) de bromofenol, y la mezcla se calentó bajo agitación a 80°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió agua y acetato de etilo a la misma. Tras extraer la mezcla, se separó la capa orgánica, se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se condensó y se secó bajo presión reducida. Se añadió IPE al residuo y se recogieron los polvos mediante filtración, se lavaron con IPE y se secaron bajo presión reducida a 50°C durante 5 horas, proporcionando de esta manera 1.11 g de 2-{[(3-bromofenoxi)acetil1amino}-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 73%).
RMN-1H (DMSO-d6) 5: 3.91 (3H, s), 4.80 (2H, s), 7.07-7.18 (1H, m), 7.18-7.27 (1H, m), 7.27-7.40 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J = 9.1,2.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.61 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.61 (1H, s).
(¡i) 5-cloro-2-({[3-(furán-3-il)fenox¡1acet¡l}am¡no)benzoato de metilo
Se calentaron 210 mg (10.7 mmoles) de ácido 3-furán-borónico, 500 mg (7.13 mmoles) de 2-{[(3-bromofenoxi)acetil1amino}-5-clorobenzoato de metilo, 144 mg (0.713 mmoles) de tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o(0) y 613 mg (10.7 mimóles) de carbonato de cesio, bajo reflujo durante 6 horas en THF (5 ml). Tras completar la reacción, se añadió acetato de etilo a lo anterior y la mezcla se sometió a agitación durante 1 hora y se filtró utilizando una almohadilla de gel de sílice. Tras condensar el filtrado, el producto en bruto obtenido se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. Se añadió IPE a los sólidos resultantes, seguido de recolección mediante filtración, lavado con IPE y secado bajo presión reducida a 50°C durante 5 horas, proporcionando de esta manera 286 mg de 5-cloro-2-({[3-(furán-3-il)fenoxi]acetil}amino)benzoato de metilo (rendimiento: 59%).
RMN-1H (CDCla) 8: 3.96 (3H, s), 4.68 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J = 1.9, 1.0 Hz), 6.97 (1H, ddd, J = 8.2, 2.5, 1.0 Hz), 7.14-7.25 (2H, m), 7.35 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.47-7.56 (2H, m), 7.73-7.78 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.07 (1H, s).
(iii) Ácido 5-cloro-2-({[3-(furán-3-il)fenox¡1acet¡l}am¡no)benzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-({[3-(furán-3-il) fenoxi] acetil}amino)benzoico diana utilizando 5-cloro-2-({[3-(furán-3-il)fenoxi] acetil}amino)benzoato de metilo (rendimiento: 95%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 4.81 (2H, s), 6.95-7.03 (2H, m), 7.24-7.41 (3H, m), 7.72 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 1.7, 1.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.21-8.26 (1H, m), 8.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.14 (1H, s).
Ejemplo 14
Producción de ácido 5-cloro-2-({[5-(furán-3-¡l)-1-met¡l-1H-¡ndol-3-¡l1(oxo)acet¡l}am¡no)benzo¡co (14)
El compuesto diana (14) se sintetizó según las etapas (i) a (iii) siguientes.
(i) 5-(Furán-3-¡l)-1-met¡l-1H-¡ndol
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 13-(ii), se obtuvo 5-(furán-3-il)-1-metil-1H-indol diana utilizando 5-bromoindol y ácido 3-furanborónico (rendimiento: 34%).
RMN-1H (CDCla) 8: 3.80 (3H, s), 6.45-6.51 (1H, m), 6.72-6.78 (1H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 7.22-7.41 (3H, m), 7.44­ 7.51 (1H, m), 7.68-7.77 (1H, m).
(ii) 5-Cloro-2-({[5-(furán-3-¡l)-1-met¡l-1H-¡ndol-3-¡l1(oxo)acet¡l}am¡no)benzoato de metilo
Bajo una atmósfera de Ar, se añadieron 193 mg (1.52 mmoles) de cloruro de oxalilo gota a gota a una solución de THF (5 ml) enfriada con hielo que comprendía 150 mg (0.761 mmoles) de 5-(furán-3-il)-1-metil-1H-indol y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se eliminó mediante destilación el THF y el exceso de cloruro de oxalilo bajo presión reducida, y se añadió DMAc al residuo bajo enfriamiento con hielo, seguido de disolución. Se añadió a lo anterior 2-amino-5-clorobenzoato de metilo bajo agitación bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de agitación durante 1 hora. Después, se recogieron los sólidos resultantes mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron bajo presión reducida a 50°C durante 3 horas, proporcionando de esta manera cristales en bruto. Los cristales en bruto resultantes se recristalizaron a partir de acetato de etilo, proporcionando de esta manera 131 mg de 5-cloro-2-({[5-(furán-3-il)-1-metil-1H-indol-3-il](oxo)acetil}amino)benzoato de metilo (rendimiento: 34%).
RMN-1H (CDCls) 8: 3.91 (3H, s), 4.03 (3H, s), 6.85 (1H, dd, J = 1.9, 0.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.5, 0.4 Hz), 7.48­ 7.55 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.81-7.84 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.68-8.72 (1H, m), 8.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.98 (1H, s), 12.76 (1H, s).
(í¡¡) Ácido 5-cloro-2-({[5-(furán-3-¡l)-1-met¡l-1H-¡ndol-3-¡l1(oxo)acet¡l}am¡no)benzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-({[5-(furán-3-il)-1-metil-1H-indol-3-il](oxo)acetil}amino)benzoico diana utilizando 5-cloro-2-({[5-(furán-3-il)-1-metil-1H-indol-3-il](oxo)acetil}amino)benzoato de metilo (rendimiento: 95%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 3.98 (3H, s), 6.99-7.04 (1H, m), 7.66 (2H, s), 7.74-7.84 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.23 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.03 (1H, s), 12.66 (1H, s).
Ejemplo 15
Producción de ácido 5-bromo-2-({[3-(furán-3-¡l)fenox¡1acet¡l}am¡no)benzo¡co (15)
El compuesto diana (15) se sintetizó según las etapas (i) a (iv) siguientes.
(i) [3-(furán-3-il)fenoxi]acetato de etilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 13-(ii), se obtuvo [3-(furán-3-il)fenoxi]acetato de etilo utilizando (3-bromofenoxi)acetato de etilo y ácido 3-furanborónico (rendimiento: 93%).
RMN-1H (CDCla) 8: 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.66 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J = 1.8, 0.9 Hz), 6.80 (1H, ddd, J = 8.2, 2.6, 1.0 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 2.6, 1.5 Hz), 7.14 (1H, ddd, J = 8.0, 1.5, 1.0 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 1.8, 1.5 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 1.5, 0.9 Hz).
(ii) Ácido [3-(furán-3-il)fenoxi]acético
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii), se obtuvo el ácido [3-(furán-3-il)fenoxi]acético utilizando [3-(furán-3-il)fenoxi]acetato de etilo (rendimiento: 95%).
RMN-1H (CDCla) 8: 4.73 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J = 1.8, 0.9 Hz), 6.82 (1H, ddd, J = 8.0, 2.5, 0.9 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 2.5, 1.5 Hz), 7.17 (1H, ddd, J = 8.0, 1.5, 0.9 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.2, 0.9 Hz).
(iii) 5-Bromo-2-({[3-(furán-3-il)fenoxi]acetil}amino)benzoato de metilo
Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron 1.53 g (7.97 mmoles) de hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida a una solución de DMAc (5 ml) que comprendía 1.45 g (6.64 mmoles) de ácido [3-(furán-3-il)fenoxi]acético, 1.60 g (6.97 mmoles) de 2-amino-5-bromobenzoato de metilo y 1.08 g (7.97 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol, y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron 1.63 g (19.9 mmoles) de 1-metilimidazol y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se sometió a agitación durante 1 hora. Se recogieron los precipitados mediante filtración y se lavaron con agua e IPE, seguido de secado bajo presión reducida a 50°C durante 3 horas, proporcionando de esta manera 2.30 g de 5-bromo-2-({[3-(furán-3-il)fenoxi]acetil}amino)benzoato de metilo (rendimiento: 81%).
RMN-1H (CDCls) 8: 3.97 (3H, s), 4.68 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J = 1.7, 1.0 Hz), 6.97 (1H, ddd, J = 7.9, 2.6, 1.0 Hz), 7.19 (1H, ddd, J = 7.9, 1.5, 1.0 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 2.6, 1.5 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 1.4, 1.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.08 (1H, s).
(iv) Ácido 5-bromo-2-({[3-(furán-3-¡l)fenox¡1acet¡l}am¡no)benzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii), se obtuvo el ácido 5-bromo-2-({[3-(furán-3-il)fenoxi]acetil}amino)benzoico diana utilizando 5-bromo-2-({[3-(furán-3-il)fenoxi]acetil}amino)benzoato de metilo (rendimiento: 83%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 4.81 (2H, s), 6.94-7.04 (2H, m), 7.24-7.41 (3H, m), 7.76 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.21-8.23 (1H, m), 8.11 (1H, d, J -8.9 Hz), 12.16 (1H, s).
Ejemplo 16
Producción de ácido 2-{[(3-terc-but¡lfenox¡)acet¡l1am¡no}-5-clorobenzo¡co (16)
El compuesto diana (16) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 2-{[(3-terc-but¡lfenox¡)acet¡l1am¡no}-5-clorobenzoato de metilo
Se añadieron 1.59 g (11.5 mmoles) de carbonato potásico a una solución de DMF (20 ml) que comprendía 1.00 g (3.82 mmoles) de 5-cloro-2-[(cloroacetil)amino]benzoato de metilo y 574 mg (3.82 mmoles) de 3-terc-butilfenol. La mezcla se sometió a agitación a 80°C durante 7 horas y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió a lo anterior agua y acetato de etilo y se llevó a cabo la extracción. Después, se separó la capa orgánica, se lavó con solución hipersalina, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. Tras condensar el filtrado, el producto en bruto obtenido se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, proporcionando de esta manera 429 mg de 2-{[(3-terc-butilfenoxi)acetil]amino}-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 30%).
RMN-1H (CDCls) 8: 1.34 (9H, s), 3.96 (3H, s), 4.65 (2H, s), 6.85 (1H, ddd, J = 8.0, 2.1, 0.9 Hz), 7.08 (1H, ddd, J = 8.0, 2.1, 0.9 Hz), 7.20 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.1 Hz), 12.08 (1H, s).
(ii) Ácido 2-{[(3-terc-butilfenoxi)acetillamino}-5-clorobenzoico
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii), se obtuvo el ácido 2-{[(3-tercbutilfenoxi)acetillamino}-5-clorobenzoico diana utilizando 2-{[(3-terc-butilfenoxi)acetillamino}-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 95%).
RMN-1H (DMSO-da) 8: 1.28 (9H, s), 4.74 (2H, s), 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.01-7.12 (2H, m), 7.27 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.73 (1H, d, J = 9.1 Hz), 12.10 (1H, s), 14.16 (1H, brs).
Ejemplo 17
Producción de ácido 5-cloro-2-{[(2-c¡clohex¡lfenox¡)acet¡llam¡no}benzo¡co (17)
El compuesto diana (17) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 5-Cloro-2-{[(2-c¡clohex¡lfenox¡)acet¡llam¡no}benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 16-(i), se obtuvo 5-cloro-2-{[(2-ciclohexilfenoxi)acetillamino}benzoato de metilo utilizando 5-cloro-2-[(cloroacetil)amino]benzoato de metilo y 2-ciclohexilfenol (rendimiento: 23%).
RMN-1H (CDCh) 8 1.20-1.67 (5H, m), 1.67-2.01 (5H, m), 3.28-3.47 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.66 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.02 (1H, td, J = 7.5, 1.1 Hz), 7.16 (1H, td, J = 8.0, 1.9 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 7.5, 1.9 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.82 (1H, s).
(ii) Ácido 5-cloro-2-{[(2-c¡clohex¡lfenox¡)acet¡llam¡no}benzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-{[(2-ciclohexilfenoxi)acetillamino}benzoico diana utilizando 5-cloro-2-{[(2-ciclohexilfenoxi)acetillamino}benzoato de metilo (rendimiento: 54%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1.14-1.58 (5H, m), 1.58-1.89 (5H, m), 3.13-3.38 (1H, m), 4.74 (2H, s), 6.92-7.03 (2H, m), 7.16 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.69 (1H, d, J = 8.9 Hz), 11.85 (1H, s).
Ejemplo 18
Producción de ácido 2-{[(4-terc-but¡lfenox¡)acet¡llam¡no}-5-clorobenzo¡co (18)
El compuesto diana (18) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 2-{[(4-terc-but¡lfenox¡)acet¡llam¡no}-5-clorobenzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 16-(i), se obtuvo 2-{[(4-tercbutilfenoxi)acetillamino}-5-clorobenzoato de metilo utilizando 5-cloro-2-[(cloroacetil)aminolbenzoato de metilo y 4-terc-butilfenol (rendimiento: 20%).
RMN-1H (CDCla) 8: 1.31 (9H, s), 3.96 (3H, s), 4.62 (2H, s), 7.02 (2H, dt, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.36 (2H, dt, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.02 (1H, s).
(ii) Ácido 2-{[(4-terc-but¡lfenox¡)acet¡llam¡no}-5-clorobenzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii), se obtuvo el ácido 2-{[(4-tercbutilfenoxi)acetillamino}-5-clorobenzoico diana utilizando 2-{[(4-terc-butilfenoxi)acetillamino}-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 92%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1.26 (9H, s), 4.71 (2H, s), 7.01 (2H, dt, J = 8.8, 3.1 Hz), 7.35 (2H, dt, J = 8.8, 3.1 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.15 (1H, s), 14.23 (1H, brs).
Ejemplo 19
Producción de ácido 2-{[(b¡fen¡l-4-¡lox¡)acet¡llam¡no}-5-clorobenzo¡co (19)
El compuesto diana (19) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 2-{[(B¡fen¡l-4-¡lox¡)acet¡l]am¡no}-5-clorobenzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 16-(¡), se obtuvo 2-{[(b¡fen¡l-4-¡lox¡)acet¡l]am¡no}-5-clorobenzoato de metilo utilizando 5-cloro-2-[(cloroacetil)am¡no]benzoato de metilo y bifenil-4-ol (rendimiento: 16%).
RMN-1H (CDCla) 8: 3.97 (3H, s), 4.69 (2H, s), 7.16 (2H, dt, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.28-7.63 (8H, m), 8.04 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.07 (1H, s).
(¡i) Ácido 2-{[(b¡fen¡l-4-¡loxi)acet¡l1am¡no}-5-clorobenzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 2-{[(bifenil-4-ilox¡)acet¡l]amino}-5-clorobenzo¡co diana utilizando 2-{[(bifen¡l-4-¡lox¡)acet¡l]amino}-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 54%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 4.80 (2H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.28-7.37 (1H, m), 7.39-7.50 (2H, m), 7.64 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.22 (1H, s).
Ejemplo 20
Producción de ácido 2-{[(b¡fen¡l-3-¡lox¡)acet¡l1am¡no}-5-clorobenzo¡co (20)
El compuesto diana (20) se sintetizó según las etapas (i) a (¡i) siguientes.
(i) 2-{[(b¡fen¡l-3-¡lox¡)acet¡l1am¡no}-5-clorobenzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 16-(¡), se obtuvo 2-{[(bifen¡l-3-¡lox¡)acet¡l]amino}-5-clorobenzoato de metilo utilizando 5-cloro-2-[(cloroacetil)am¡no]benzoato de metilo y bifenil-3-ol (rendimiento: 21%). RMN-1H (CDCla) 8: 3.95 (3H, s), 4.71 (2H, s), 7.06 (1H, ddd, J = 8.0, 2.5, 1.1 Hz), 7.25-7.35 (3H, m), 7.35-7.51 (3H, m), 7.52 (1H, dd, J = 9.1, 2.5 Hz), 7.57-7.65 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.80 (1H, d, J = 9.1 Hz), 12.08 (1H, s). (¡i) Ácido 2-{[(b¡fen¡l-3-¡lox¡)acet¡l1am¡no}-5-clorobenzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo cuantitativamente el ácido 2-{[(bifen¡l-3-¡lox¡)acet¡l]am¡no}-5-clorobenzo¡co diana utilizando 2-{[(bifen¡l-3-¡lox¡)acet¡l]amino}-5-clorobenzoato de metilo.
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 4.85 (2H, s), 7.10 (1H, ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 Hz), 7.28-7.54 (6H, m), 7.64-7.76 (3H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.75 (1H, d, J = 9.1 Hz), 12.17 (1H, s).
Ejemplo 21
Producción de ácido 2-({[4-(adamantán-1-¡l)fenox¡1acet¡l}am¡no)-5-clorobenzo¡co (21)
El compuesto diana (21) se sintetizó según las etapas (i) a (¡i) siguientes.
(i) 2-({[4-(adamantán-1-¡l)fenox¡1acet¡l}am¡no)-5-clorobenzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 16-(¡), se obtuvo 2-({[4-(adamantán-1-il)fenoxi]acetil}amino)-5-clorobenzoato de metilo utilizando 5-cloro-2-[(cloroacetil)amino]benzoato de metilo y 4-(adamantán-1-il)fenol (rendimiento: 17%).
RMN-1H (CDCls) 81.72-1.81 (6H, m), 1.89 (6H, d, J = 2.7 Hz), 2.04-2.15 (3H, m), 3.96 (3H, s), 4.62 (2H, s), 7.03 (2H, ddd, J = 8.8, 3.1, 2.2 Hz), 7.34 (2H, ddd, J = 8.8, 3.1, 2.2 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.01 (1H, s).
(¡i) Ácido 2-({[4-(adamantán-1-¡l)fenox¡1acet¡l}am¡no)-5-clorobenzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 2-({[4-(adamantán-1-il)fenox¡]acet¡l}amino)-5-clorobenzo¡co diana utilizando 2-({[4-(adamantán-1-il)fenoxi]acet¡l}am¡no)-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 92%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1.67-1.76 (6H, m), 1.83 (6H, d, J = 2.4 Hz), 1.98-2.10 (3H, m), 4.70 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.16 (1H, s).
Ejemplo 22
Producción de ácido 4-({[3-(furán-3-¡l)fenox¡lacet¡l}am¡no)b¡fen¡l-3-carboxíl¡co (22)
El compuesto d¡ana (22) se s¡ntet¡zó según las etapas (¡) a (¡¡) s¡gu¡entes.
(¡) 4-({[3-(furán-3-¡l)fenox¡lacet¡l}am¡no)b¡fen¡l-3-carbox¡lato de met¡lo
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del m¡smo proced¡m¡ento que en el ejemplo 13-(¡¡), se obtuvo 4-({[3-(furán-3-¡l)fenox¡lacet¡l}am¡no)b¡fen¡l-3-carbox¡lato de met¡lo ut¡l¡zando 5-bromo-2-({[3-(furán-3-¡l)fenox¡lacet¡l}am¡no)benzoato de met¡l y ác¡do fen¡lborón¡co (rend¡m¡ento: 91%).
RMN-1H (CDCla) 8: 3.98 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J = 1.7, 0.9 Hz), 6.99 (1H, ddd, J = 8.1, 2.5, 0.9 Hz), 7.15-7.22 (1H, m), 7.25-7.28 (1H, m), 7.30-7.52 (5H, m), 7.56-7.64 (2H, m), 7.75-7.79 (1H, m), 7.81 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.88 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.14 (1H, s).
(¡¡) Ác¡do 4-({[3-(furán-3-¡l)fenox¡lacet¡l}am¡no)b¡fen¡l-3-carboxíl¡co
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del m¡smo proced¡m¡ento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ác¡do 4-({[3-(furán-3-¡l)fenox¡lacet¡l}am¡no)b¡fen¡l-3-carboxíl¡co d¡ana ut¡l¡zando 4-({[3-(furán-3-¡l)fenox¡lacet¡l}am¡no)b¡fen¡l-3-carbox¡lato de met¡lo (rend¡m¡ento: 91%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 4.83 (2H, s), 6.97-7.05 (2H, m), 7.23-7.56 (6H, m), 7.63-7.74 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz), 8.22-8.26 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.23 (1H, s), 14.02 (1H, brs).
Ejemplo 23
Producc¡ón de ác¡do 2-{[(5-bromo-1-met¡l-1H-¡ndol-2-¡l)carbon¡llam¡no}-5-clorobenzo¡co (23)
El compuesto d¡ana (23) se s¡ntet¡zó según las etapas (¡) a (¡¡) s¡gu¡entes.
(¡) 2-{[(5-Bromo-1-met¡l-1H-¡ndol-2-¡l)carbon¡llam¡no}-5-clorobenzoato de met¡lo
Se añad¡ó una cant¡dad catalít¡ca de DMF y 560 mg (4.41 mmoles) de cloruro de oxal¡lo a una soluc¡ón en THF (8 ml) que comprendía 800 mg (3.15 mmoles) de ác¡do 5-bromo-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxíl¡co a 0°C y la mezcla se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 40 m¡nutos. Se el¡m¡nó el solvente med¡ante dest¡lac¡ón bajo pres¡ón reduc¡da, se añad¡eron 8 ml de DMAc y 585 mg (3.15 mmoles) de 2-am¡no-5-clorobenzoato de met¡lo en este orden al res¡duo a 0°C y la mezcla se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Tras completar la reacc¡ón, se añad¡ó soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co bajo enfr¡am¡ento con h¡elo y se somet¡ó a ag¡tac¡ón la mezcla. Los sól¡dos resultantes se recog¡eron med¡ante f¡ltrac¡ón, se lavaron con agua y se secaron bajo pres¡ón reduc¡da a 50°C durante 3 horas, proporc¡onando de esta manera 1.22 g de 2-{[(5-bromo-1-met¡l-1H-¡ndol-2-¡l)carbon¡llam¡no}-5-clorobenzoato de met¡lo (rend¡m¡ento: 92%).
RMN-1H (CDCla) 8: 4.00 (3H, s), 4.11 (3H, s), 7.19 (1H, d, J = 0.3 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 9.1, 2.5 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.83 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.98 (1H, s).
(¡¡) Ác¡do 2-{[(5-bromo-1-met¡l-1H-¡ndol-2-¡l)carbon¡llam¡no}-5-clorobenzo¡co
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del mismo proced¡m¡ento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ác¡do 2-{[(5-bromo-1-met¡l-1H-¡ndol-2-¡l)carbon¡llam¡no}-5-clorobenzo¡co d¡ana ut¡l¡zando 2-{[(5-bromo-1-met¡l-1H-¡ndol-2-¡l)carbon¡llam¡no}-5-clorobenzoato de met¡lo (rend¡m¡ento: 76%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 4.04 (3H, s), 7.18 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J = 9.0, 1.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.14 (1H, s). Ejemplo 24
Producc¡ón de ác¡do 2-{[(5-bromo-1H-¡ndol-1-¡l)acet¡llam¡no}-5-clorobenzo¡co (24)
El compuesto d¡ana (24) se s¡ntet¡zó según las etapas (¡) a (¡¡) s¡gu¡entes.
(¡) 2-{[(5-Bromo-1H-¡ndol-1-¡l)acet¡llam¡no}-5-clorobenzoato de met¡lo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 23-(i), se obtuvo 2-{[(5-bromo-1H-indol-1-il)acetil]amino}-5-clorobenzoato de metilo utilizando ácido (5-bromo-1H-indol-1-il)acético y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 71%).
RMN-1H (CDCla) 8: 3.66 (3H, s), 4.93 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J = 3.1, 0.7 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.91 (1H, s).
(ii) Ácido 2-{[(5-bromo-1H-¡ndol-1-¡l)acet¡l1amino}-5-clorobenzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii), se obtuvo el ácido 2-{[(5-bromo-1H-indol-1-il)acetil1amino}-5-clorobenzoico diana utilizando 2-{[(5-bromo-1H-indol-1-il)acetil1amino}-5-clorobenzoatato de metilo (rendimiento: 93%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 5.21 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.57 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.21 (1H, s).
Ejemplo 25
Producción de ácido 5-cloro-2-({[3-(c¡clohex-1-en-1-¡l)fenox¡1acet¡l}am¡no)benzo¡co (25)
El compuesto diana (25) se sintetizó según las etapas (i) a (iv) siguientes.
(i) [3-(C¡clohex-1-en-1-¡l)fenox¡1acetato de etilo
Se añadieron 1.34 g (9.72 mmoles) de carbonato potásico a una solución de DMF (10 ml) que comprendía 564 mg (3.24 mmoles) de 3-(ciclohex-1-en-1-il)fenol y 541 mg (3.82 mmoles) de bromoacetato de etilo. La mezcla se calentó bajo agitación a 80°C durante 3 horas y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió a lo anterior agua y acetato de etilo y se llevó a cabo la extracción. A continuación, se separó la capa orgánica, se lavó con agua 3 veces y se lavó con solución salina saturada una vez. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. Después, se condensó el filtrado, seguido de secado bajo presión reducida, proporcionando de esta manera 777 mg de [3-(ciclohex-1-en-1-il)fenoxi1acetato de etilo (rendimiento: 92%).
RMN-1H (CDCla) 8: 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56-1.84 (4H, m), 2.13-2.26 (2H, m), 2.32-2.43 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.62 (2H, s), 6.08-6.16 (1H, m), 6.75 (1H, ddd, J = 7.9, 2.6, 0.8 Hz), 6.92-6.97 (1H, m), 6.99-7.06 (1H, m), 7.22 (1H, t, J = 7.9 Hz).
(ii) Ácido [3-(c¡clohex-1-en-1-¡l)fenox¡1acét¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii), se obtuvo el ácido [3-(ciclohex-1-en-1-il)fenoxi1acético utilizando [3-(ciclohex-1-en-1-il)fenoxi]acetato de etilo (rendimiento: 81%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1.51-1.79 (4H, m), 2.10-2.23 (2H, m), 2.28-2.39 (2H, m), 4.68 (2H, s), 6.11-6.19 (1H, m), 6.76 (1H, ddd, J = 8.0, 2.5, 0.7 Hz), 6.86-6.91 (1H, m), 6.95-7.02 (1H, m), 7.22 (1H, t, J = 8.0 Hz), 13.00 (1H, brs). (í¡¡) 5-Cloro-2-({[3-(c¡clohex-1-en-1-¡l)fenox¡1acet¡l}am¡no)benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 23-(¡), se obtuvo 5-cloro-2-({[3-(ciclohex-1-en-1-il)fenox¡1acetil}amino)benzoato de metilo utilizando [3-(ciclohex-1-en-1-il)fenox¡1acético y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 98%).
RMN-1H (CDCls) 8: 1.61-1.86 (4H, m), 2.15-2.28 (2H, m), 2.35-2.47 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.65 (2H, s), 6.13-6.21 (1H, m), 6.93 (1H, ddd, J = 7.9, 2.5, 0.9 Hz), 7.04-7.13 (2H, m), 7.27 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.1 Hz), 12.03 (1H, s).
(iv) Ácido 5-cloro-2-({[3-(c¡clohex-1-en-1-¡l)fenox¡1acetil}am¡no)benzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-({[3-(ciclohex-1-en-1-il)fenox¡1acetil}amino)benzoico diana utilizando 5-cloro-2-({[3-(ciclohex-1-en-1-il)fenoxi1acetil}amino)benzoato de metilo (rendimiento: 96%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1.52-1.81 (4H, m), 2.11-2.25 (2H, m), 2.29-2.43 (2H, m), 4.76 (2H, s), 6.14-6.23 (1H, m), 6.91-6.99 (1H, m), 7.01-7.10 (2H, m), 7.28 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.11 (1H, s).
Ejemplo 26
Producción de ácido 5-cloro-2-{[(3-c¡clohex¡lfenox¡)acet¡l1am¡no}benzo¡co (26)
El compuesto d¡ana (26) se s¡ntet¡zó según las etapas (¡) a (¡¡) s¡gu¡entes.
(¡) 5-Cloro-2-{[(3-c¡clohex¡lfenox¡)acet¡l1am¡no}benzoato de met¡lo
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del mismo proced¡m¡ento que en el ejemplo 16-(¡), se obtuvo 5-cloro-2-{[(3-c¡clohex¡lfenox¡)acet¡l1am¡no}benzoato de met¡lo ut¡l¡zando 5-cloro-2-[(cloroacet¡l)am¡no1benzoato de met¡lo y 3-c¡clohex¡lfenol (rend¡m¡ento: 19%).
RMN-1H (CDCl3) 8: 1.20-1.50 (5H, m), 1.69-1.98 (5H, m), 2.43-2.59 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.84-6.98 (3H, m), 7.26 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.1 Hz), 12.01 (1H, s).
(¡¡) Ác¡do 5-cloro-2-{[(3-c¡clohex¡lfenox¡)acet¡l1am¡no}benzo¡co
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del mismo proced¡m¡ento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ác¡do 5-cloro-2-{[(3-c¡clohex¡lfenox¡)acet¡l1am¡no}benzo¡co d¡ana ut¡l¡zando 5-cloro-2-{[(3-c¡clohex¡lfenox¡)acet¡l1am¡no}benzoato de met¡lo (rend¡m¡ento: 91%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1.21-1.53 (5H, m), 1.65-1.86 (5H, m), 2.39-2.62 (1H, m), 4.71 (2H, s), 6.84-6.96 (3H, m), 7.24 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.73 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.16 (1H, s). Ejemplo 27
Producc¡ón de ác¡do 4-({[3-(furán-3-¡l)fenox¡1acet¡l}am¡no)-3'-met¡lb¡fen¡l-3-carboxíl¡co (27)
El compuesto d¡ana (27) se s¡ntet¡zó según las etapas (¡) a (¡¡) s¡gu¡entes.
(¡) 4-({[3-(furán-3-¡l)fenox¡1acet¡l}am¡no)-3'-met¡lb¡fen¡l-3-carbox¡lato de met¡lo
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del m¡smo proced¡m¡ento que en el ejemplo 13-(¡¡), se obtuvo 4-({[3-(furán-3-¡l)fenox¡1acet¡l}am¡no)-3'-met¡lb¡fen¡l-3-carbox¡lato de met¡lo ut¡l¡zando 5-bromo-2-({[3-(furán-3-¡l)fenox¡1acet¡l}am¡no)benzoato de met¡lo y ác¡do (3-met¡lfen¡l)borón¡co (rend¡m¡ento: 45%).
RMN-1H (CDCla) 8: 2.44 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J = 1.8, 0.9 Hz), 7.00 (1H, ddd, J = 8.2, 2.6, 1.0 Hz), 7.14-7.44 (7H, m), 7.50 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.76-7.78 (1H, m), 7.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.13 (1H, s).
(¡¡) Ác¡do 4-({[3-(furán-3-¡l)fenox¡1acet¡l}am¡no)-3'-met¡lb¡fen¡l-3-carboxíl¡co
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del m¡smo proced¡m¡ento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ác¡do 4-({[3-(furán-3-¡l)fenox¡1acet¡l}am¡no)-3'-met¡lb¡fen¡l-3-carboxíl¡co d¡ana ut¡l¡zando carbox¡lato de 4-({[3-(furán-3-¡l)fenox¡1acet¡l}am¡no)-3'-met¡lb¡fen¡l-3-met¡lo (rend¡m¡ento: 93%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 2.39 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.96-7.06 (2H, m), 7.15-7.53 (7H, m), 7.77 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 1.4, 0.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.80 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.25 (1H, s).
Ejemplo 28
Producc¡ón de ác¡do 4-({[3-(furán-3-¡l)fenox¡1acet¡l}am¡no)-3',5'-d¡met¡lb¡fen¡l-3-carboxíl¡co (28)
El compuesto d¡ana (28) se s¡ntet¡zó según las etapas (¡) a (¡¡) s¡gu¡entes.
(¡) 4-({[3-(furán-3-¡l)fenox¡1acet¡l}am¡no)-3',5'-d¡met¡lb¡fen¡l-3-carbox¡lato de met¡lo
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del m¡smo proced¡m¡ento que en el ejemplo 13-(¡¡), se obtuvo 4-({[3-(furán-3-¡l)fenox¡1acet¡l}am¡no)-3',5'-d¡met¡lb¡fen¡l-3-carbox¡lato de met¡lo ut¡l¡zando 5-bromo-2-({[3-(furán-3-¡l)fenox¡1 acet¡l}am¡no)benzoato de met¡lo y ác¡do (3,5-d¡met¡lfen¡l)borón¡co (rend¡m¡ento: 78%).
RMN-1H (CDCla) 8: 2.39 (6H, s), 3.99 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J = 1.9, 0.8 Hz), 6.95-7.03 (2H, m), 7.15­ 7.28 (4H, m), 7.35 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.74-7.83 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.12 (1H, s).
(ii) Ácido 4-({[3-(furán-3-il)fenoxilacetil}amino)-3'.5'-dimetilbifenil-3-carboxílico
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 4-({[3-(furán-3-il)fenox¡lacetil}amino)-3'.5'-dimetilbifenil-3-carboxílico diana utilizando 4-({[3-(furán-3-il)fenoxi]acet¡l}am¡no)-3',5'-dimetilbifenil-3-carboxilato de metilo (rendimiento: 90%).
RMN-1H (DMSO-da) 8: 2.34 (6H. s). 4.83 (2H. s). 6.97-7.05 (3H. m). 7.25-7.42 (5H. m). 7.77 (1H. t. J = 1.7 Hz).
7.94 (1H. dd. J = 8.8. 2.3 Hz). 8.22-8.27 (2H. m). 8.79 (1H. d. J = 8.8 Hz). 12.20 (1H. s). 14.00 (1H. brs).
Ejemplo 29
Producción de ácido 5-cloro-2-({[4-(furán-3-il)fenox¡lacet¡l}am¡no)benzo¡co (29)
El compuesto diana (29) se sintetizó según las etapas (i) a (iv) siguientes.
(i) [4-(furán-3-il)fenoxilacetato de etilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 13-(ii). se obtuvo [4-(furán-3-il)fenoxi]acetato de etilo utilizando (4-bromofenoxi)acetato de etilo y ácido 3-furanborónico (rendimiento: 85%).
RMN-1H (CDCla) 8: 1.31 (3H. t. J = 7.2 Hz). 4.28 (2H. q. J = 7.2 Hz). 4.64 (2H. s). 6.65 (1H. dd. J = 1.8. 1.0 Hz).
6.92 (2H. dt. J = 8.9. 2.5 Hz). 7.41 (2H. dt. J = 8.9. 2.5 Hz). 7.45 (1H. t. J = 1.7 Hz). 7.66 (1H. dd. J = 1.5. 1.0 Hz). (¡i) Ácido [4-(furán-3-il)fenoxilacét¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii). se obtuvo el ácido [4-(furán-3-il)fenoxilacético utilizando [3-[4-(furán-3-il)fenoxilacetato de etilo (rendimiento: 93%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 4.69 (2H. s). 6.90 (1H. dd. J = 1.9. 0.7 Hz). 6.93 (2H. dt. J = 8.9. 2.5 Hz). 7.52 (2H. dt. J = 8.9. 2.5 Hz). 7.70 (1H. t. J = 1.7 Hz). 8.07 (1H. dd. J = 1.4. 0.7 Hz). 12.98 (1H. brs).
(i¡¡) 5-Cloro-2-({[4-(furán-3-il)fenox¡lacet¡l}am¡no)benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 23-(i). se obtuvo 5-cloro-2-({[4-(furán-3-il)fenoxilacetil}amino)benzoato de metilo utilizando ácido [4-(furán-3-il)fenoxilacético y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 70%).
RMN-1H (CDCla) 8: 3.96 (3H. s). 4.65 (2H. s). 6.66 (1H. dd. J = 1.8. 0.9 Hz). 7.09 (2H. dt. J = 8.8. 2.5 Hz). 7.42­ 7.50 (3H. m). 7.52 (1H. dd. J = 9.0. 2.6 Hz). 7.68 (1H. dd. J = 1.4. 0.9 Hz). 8.03 (1H. d. J = 2.6 Hz). 8.79 (1H. d. J = 9.0 Hz). 12.04 (1H. s).
(iv) Ácido 5-cloro-2-({[4-(furán-3-il)fenox¡lacet¡l}am¡no)benzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii). se obtuvo el ácido 5-cloro-2-({[4-(furán-3-il)fenoxilacetil}amino)benzoico diana utilizando 5-cloro-2-({[4-(furán-3-il)fenoxilacetil}amino)benzoato de metilo (rendimiento: 75%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 4.77 (2H. s). 6.92 (1H. dd. J = 1.7. 0.9 Hz). 7.10 (2H. dt. J = 8.8. 2.5 Hz). 7.59 (2H. dt. J = 8.8. 2.5 Hz). 7.71 (1H. dd. J = 9.0. 2.6 Hz). 7.72 (1H. t. J = 1.7 Hz). 7.97 (1H. d. J = 2.6 Hz). 8.10 (1H. dd. J = 1.4.
0.9 Hz). 8.73 (1H. d. J = 9.0 Hz). 12.19 (1H. s).
Ejemplo 30
Producción de ácido 2-({[3-(adamantán-1-¡l)fenoxilacet¡l}am¡no)-5-clorobenzo¡co (30)
El compuesto diana (30) se sintetizó según las etapas (i) a (v) siguientes.
(i) 3-(adamantán-1-il)fenol
Se añadió lentamente gota a gota una solución en THF (20.0 ml. 10.0 mmoles) que comprendía 1 mol/l de bromuro de vinilmagnesio a una solución en THF (45 ml) que comprendía 2.23 g (5.00 mmoles) de N-metoxi-N-metiladamantán-1-carboxamida que había sido enfriada en un baño que contenía hielo y sal. manteniendo la solución de THF a una temperatura de entre -10°C y 0°C. Después. la mezcla se sometió a agitación a 0°C durante 1 hora y se sometió a agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se añadió lentamente gota a gota. utilizando una pipeta Pasteur. a solución saturada de cloruro amónico-agua que había sido enfriada en un baño que contenía hielo y sal, manteniéndola a una temperatura de entre -10°C y -5°C. Tras completar la adición gota a gota, la mezcla se calentó a 0°C. Debido a que la mezcla comprende dos capas, se separó la capa acuosa y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo tres veces. Seguidamente, la capa orgánica principalmente separada y las capas agrupadas de acetato de etilo se agruparon, y la capa orgánica se lavó con solución saturada de cloruro amónico-agua 5 veces y con solución hipersalina una vez. Se llevó a cabo el secado sobre sulfato sódico, la filtración, la condensación y el secado bajo presión reducida a temperatura ambiente durante 3 horas, proporcionando de esta manera el producto en bruto de 1-(adamantán-1-il)prop-2-en-1-ona (que contenía 1.56 g de impurezas, tales como 3-[metoxi(metil)amino]-1-(adamantán-1-il)propan-1-on, etc.). El producto en bruto se utilizó en la siguiente reacción sin purificación. Bajo una atmósfera de Ar, se añadieron 1.43 g de 1,8-diazabiciclo[5. 4. 0]undeca-7-en (DBU) a una suspensión enfriada con hielo que comprendía 1.18 g del producto en bruto de 1-(adamantán-1-il)prop-2-en-1-on, 1.60 g de cloruro de 1-(2-oxopropil)piridinio, 1.18 g de tamices moleculares de 4A y etanol (24 ml), y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2 días. Bajo enfriamiento con hielo, se añadió HClaq. 1 N a la mezcla de reacción, se ajustó el pH a 1 y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y se lavó con solución hipersalina tres veces, seguido de secado sobre sulfato sódico, filtración, condensación y secado bajo presión reducida a temperatura ambiente durante 1 hora, proporcionando de esta manera el producto en bruto (936 mg) de 3-(adamantán-1-il)fenol. Dicho producto en bruto y el producto en bruto de 3-(adamantán-1-il)fenol (456 mg) obtenido del producto en bruto de 400 mg de 1-(adamantán-1-il)propa-2-en-1-on bajo las mismas condiciones se agruparon. A continuación, dicho producto en bruto se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, proporcionando de esta manera 222 mg de 3-(adamantán-1-il)fenol (rendimiento: 9.7%).
RMN-1H (CDCla) 8: 1.60-1.86 (6H, m), 1.89 (6H, d, J = 2.9 Hz), 1.96-2.14 (3H, m), 4.89 (1H, s), 6.65 (1H, ddd, J = 7.9, 2.5, 1.0 Hz), 6.84 (1H, t, J = 2.1 Hz), 6.94 (1H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.0 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.9 Hz).
(ii) [3-(adamantán-1-il)fenox¡1acetato de etilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 13-(i), se obtuvo [3-(adamantán-1-il)fenoxi]acetato de etilo utilizando3-(adamantán-1-il)fenol y bromoacetato de etilo (rendimiento: 39%).
RMN-1H (CDCla) 8: 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.72-1.77 (6H, m), 1.87-1.92 (6H, m), 2.06-2.11 (3H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.62 (2H, s), 6.69 (1H, ddd, J = 8.0, 2.6, 1.0 Hz), 6.96-7.04 (2H, m), 7.24 (1H, t, J = 8.0 Hz).
(iii) Ácido [3-(adamantán-1-¡l)fenox¡1acét¡co
Se añadieron 5 ml de THF y 0.65 ml de solución acuosa 1 N de hidróxido sódico a 110 mg (0.35 mmoles) de [3-(adamantán-1-il)fenoxi]acetato de etilo a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a agitación durante 6 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 N para acidificar la mezcla de reacción y se añadió agua. Los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron al aire, proporcionando de esta manera 90 mg de ácido [3-(adamantán-1-il)fenoxi]acético (rendimiento: 89%).
RMN-1H (DMSO-cfe) 8: 1.70-1.75 (6H, m), 1.81-1.86 (6H, m), 2.04-2.09 (3H, m), 4.64 (2H, s), 6.65-6.72 (1H, m), 6.84-6.87 (1H, m), 6.92-6.98 (1H, m), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz).
(iv) 2-({[3-(adamantán-1-il)fenoxi]acetil}amino)-5-clorobenzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 23-(i), se obtuvo 2-({[3-(adamantán-1-il)fenoxi]acetil}amino)-5-clorobenzoato de metilo utilizando el ácido [3-(adamantán-1-il)fenoxi]acético y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 57%).
RMN-1H (CDCh) 8: 1.75-1.80 (6H, m), 1.90-1.95 (6H, m), 2.08-2.13 (3H, m), 3.96 (3H, s), 4.65 (2H, s), 6.83-6.90 (1H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 7.15-7.19 (1H, m), 7.24-7.33 (1H, m), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.05 (1H, s).
(v) Ácido 2-({[3-(adamantán-1-¡l)fenox¡1acet¡l}am¡no)-5-clorobenzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii), se obtuvo el ácido 2-({[3-(adamantán-1-il)fenoxi]acetil}amino)-5-clorobenzoico diana utilizando 2-({[3-(adamantán-1-il)fenoxi]acetil}amino)-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 82%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1.70-1.75 (6H, m), 1.83-1.88 (6H, m), 2.04-2.09 (3H, m), 4.74 (2H, s), 6.87-7.06 (3H, m), 7.27 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.73 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.09 (1H, s).
Ejemplo 31
Producción de ácido 2-({[1-(b¡fen¡l-3-¡lcarbon¡l)p¡per¡dín-3-¡l1carbon¡l}am¡no)-5-clorobenzo¡co (31)
El compuesto diana (31) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 2-((n-(b¡fen¡l-3-¡lcarbon¡l)p¡per¡dín-3-¡l1carbon¡l)am¡no)-5-clorobenzoato de metilo
Se añadió una cantidad catalítica de DMF y 114 mg (0.900 mmoles) de cloruro de oxalilo a 0°C a 2 ml de solución en THF que comprendía 119 mg (0.600 mmoles) de ácido bifenil-3-carboxílico y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida y a continuación se añadieron 200 mg (0.600 mmoles) del hidrocloruro de 5-cloro-2-[(piperidín-3-ilcarbonil)am¡no]benzoato de metilo obtenido en el ejemplo 11-(¡¡) y 0.092 ml (0.660 mmoles) de trietilamina en este orden al residuo a 0°C y la mezcla se sometió a agitación durante 3 horas. Tras completar la reacción, se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico bajo enfriamiento con hielo y se sometió a agitación la mezcla. Los sólidos resultantes se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron bajo presión reducida a 50°C durante 3 horas, proporcionando de esta manera 270 mg de 2-({[1-(bifenil-3-ilcarbonil)piperidín-3-il]carbonil}amino)-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 94%).
RMN-1H (CDCla) 8: 1.44-2.31 (4H, m), 2.43-4.14 (4H, m), 3.94 (3H, s), 4.51-5.06 (1H, m), 7.31-7.69 (10H, m), 8.00 (1H, s), 8.67 (1H, s), 11.16 (1H, s).
(¡i) Ácido 2-({[1-(b¡fen¡l-3-¡lcarbon¡l)p¡per¡dín-3-¡l1carbonil}am¡no)-5-clorobenzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 2-({[1-(bifenil-3-ilcarbonil)piperidín-3-il]carbonil}amino)-5-clorobenzoico diana utilizando 2-({[1-(bifenil-3-ilcarbonil)piperidín-3-il]carbonil}amino)-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 91%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1.49-2.28 (4H, m), 2.69-4.01 (4H, m), 4.18-4.88 (1H, m), 7.43-7.92 (10H, m), 8.01 (1H, s), 8.55 (1H, s), 11.39 (1H, s).
Ejemplo 32
Producción de ácido 5-cloro-2-{[(4'-met¡lb¡fen¡l-3-¡l)carbon¡l1am¡no}benzo¡co (32)
El compuesto diana (32) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 5-Cloro-2-{[(4'-met¡lb¡fen¡l-3-¡l)carbon¡l1am¡no}benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 8-(¡¡), se obtuvo 5-cloro-2-{[(4'-metilbifenil-3-il)carbonil]amino}benzoato de metilo utilizando 2-{[(3-bromofenil)carbonil]amino}-5-clorobenzoato de metilo obtenido en el ejemplo 8-(¡) y ácido (4-metilfenil)borónico (rendimiento: 29%).
RMN-1H (CDCla) 8: 2.42 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.30 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.52-7.64 (4H, m), 7.79 (1H, ddd, J = 7.6, 1.7, 1.2 Hz), 7.95 (1H, ddd, J = 7.7, 1.7, 1.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.27 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.95 (1H, d, J = 9.1 Hz), 12.04 (1H, s).
(¡i) Ácido 2-({[1-(b¡fen¡l-3-¡lcarbon¡l)p¡per¡dín-3-¡l1carbon¡l}am¡no)-5-clorobenzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-{[(4'-metilbifenil-3-il)carbonil]amino}benzoico diana utilizando 5-cloro-2-{[(4'-metilbifenil-3-il)carbonil]amino}benzoato de metilo.
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 2.37 (3H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.92 (2H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.19 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.19 (1H, s), 14.23 (1H, brs).
Ejemplo 33
Producción de ácido 5-cloro-2-{[(2'-metox¡b¡fen¡l-3-¡l)carbon¡l1am¡no}benzo¡co (33)
El compuesto diana (33) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 5-Cloro-2-{[(2'-metox¡b¡fen¡l-3-¡l)carbon¡l1am¡no}benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 23-(¡), se obtuvo 5-cloro-2-{[(2'-metoxibifenil-3-il)carbonil]amino}benzoato de metilo utilizando ácido 2'-metoxibifenil-3-carboxílico y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 91%).
RMN-1H (CDCls) 8: 3.87 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.98-7.12 (2H, m), 7.32-7.43 (2H, m), 7.50-7.61 (2H, m), 7.74 (1H, ddd, J = 7.8, 1.6, 1.3 Hz), 7.97 (1H, ddd, J = 7.8, 1.6, 1.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.24 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.95 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.99 (1H, s).
(ii) Ácido 5-cloro-2-{[(2'-metoxibifenil-3-il)carbonil]amino}benzoico
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-{[(2'-metox¡b¡fen¡l-3-¡l)carbonil]am¡no}benzo¡co diana utilizando 5-cloro-2-{[(2'-metoxibifenil-3-il)carbonil]am¡no}benzoato de metilo.
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 3.81 (3H, s), 7.03-7.21 (2H, m), 7.34-7.46 (2H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.71-7.79 (2H, m), 7.91 (1H, dt, J = 7.7, 1.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.07 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.18 (1H, s).
Ejemplo 34
Producción de ácido 5-cloro-2-({[4-(3.6-d¡h¡dro-2H-p¡rán-4-il)fen¡llcarbon¡l}am¡no)benzo¡co (34)
El compuesto diana (34) se sintetizó según las etapas (i) a (iv) siguientes.
(i) 4-(3.6-d¡h¡dro-2H-p¡rán-4-¡l)benzon¡tr¡lo
Se calentaron 2.2 g (15.1 mmoles) de ácido (4-cianofenil)borónico, 2.5 g (10.8 mmoles) de 3,6-dihidro-2H-pirán-4-iltrifluorometanosulfonato, 373 mg (0.32 mmoles) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y 1.59 g (15.1 mmoles) de carbonato sódico, bajo reflujo en un solvente mixto de 4 ml de H2O, 57 ml de tolueno y 17 ml de metanol durante 3 horas. Tras completar la reacción, se eliminó el solvente orgánico mediante destilación bajo presión reducida, se añadió H2O al residuo y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. Seguidamente, se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro y el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se separó el producto en bruto obtenido y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, proporcionando de esta manera 1.27 g de 4-(3,6-dihidro-2H-pirán-4-il)benzonitrilo (rendimiento: 64%).
RMN-1H (CDCla) 8: 2.46-2.57 (2H, m), 3.95 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.35 (2H, m), 6.25-6.32 (1H, m), 7.44-7.52 (2H, m), 7.59-7.67 (2H, m).
(¡i) Ácido 4-(3,6-d¡h¡dro-2H-p¡rán-4-¡l)benzo¡co
Se añadieron 5 ml de n-butanol y 5 ml de solución acuosa 5 N de hidróxido sódico a 1.27 g (6.86 mmoles) de 4-(3,6-dihidro-2H-pirán-4-il)benzonitrilo y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 4.5 horas. Después, se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida y se añadió H2O al residuo resultante. A continuación, se añadió ácido clorhídrico 5 N a 0°C para acidificar la mezcla y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. A continuación, se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se añadió IPE al residuo resultante y se recogieron los sólidos mediante filtración, proporcionando de esta manera 0.71 g de ácido 4-(3,6-dihidro-2H-pirán-4-il)benzoico (rendimiento: 50%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 2.42-2.52 (2H, m), 3.83 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.25 (1H, brs), 6.35-6.47 (1H, m), 7.47-7.64 (2H, m), 7.81-7.96 (2H, m), 12.92 (1H, brs).
(¡ii) 5-cloro-2-({[4-(3.6-d¡h¡dro-2H-p¡rán-4-¡l)fen¡llcarbon¡l}am¡no)benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡), se obtuvo 5-cloro-2-({[4-(3,6-dihidro-2H-pirán-4-il)fenil]carbonil}amino)benzoato de metilo utilizando ácido 4-(3,6-dihidro-2H-pirán-4-il)benzoico y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 28%).
RMN-1H (CDCla) 8: 2.50-2.62 (2H, m), 3.96 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.98 (3H, s), 4.37 (2H, m), 6.25-6.31 (1H, m), 7.44­ 7.66 (3H, m), 7.96-8.04 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.93 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.97 (1H, s).
(iv) Ácido 5-cloro-2-({[4-(3.6-d¡h¡dro-2H-p¡rán-4-¡l)fen¡llcarbon¡l}am¡no)benzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-({[4-(3,6-dihidro-2H-pirán-4-il)fenil]carbonil}amino)benzoico diana utilizando 5-cloro-2-({[4-(3,6-dihidro-2H-pirán-4-il)fenil]carbonil}amino)benzoato de metilo.
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 2.45-2.55 (2H, m), 3.85 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.27 (2H, m), 6.43-6.51 (1H, m), 7.62-7.71 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.88-7.97 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.73 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.11 (1H, s).
Ejemplo 35
Producción de ácido 5-cloro-2-[({1-[3-(furán-3-¡l)fen¡l1c¡cloprop¡l}carbon¡l)am¡no1benzo¡co (35)
El compuesto d¡ana (35) se s¡ntet¡zó según las etapas (¡) a (¡¡¡) s¡gu¡entes.
(¡) Ác¡do 1-[3-(furán-3-¡l)fen¡l1c¡clopropane-carboxíl¡co
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del mismo proced¡m¡ento que en el ejemplo 8-(¡¡), se obtuvo ác¡do 1-[3-(furán-3-¡l)fen¡l1c¡clopropano-carboxíl¡co ut¡l¡zando 1-(3-bromofen¡l)c¡clopropano-carbox¡lato sód¡co y ác¡do 3-furanborón¡co y 1,2-d¡metox¡etano como solvente en lugar de tolueno y metanol (rend¡m¡ento: 73%).
RMN-1H (DMSO-da) 8: 1.15-1.22 (2H, m), 1.44-1.50 (2H, m), 6.98-6.99 (1H, m), 7.19-7.63 (4H, m), 7.74 (1H, t, J = I . 7 Hz), 8.21 (1H, s), 12.34 (1H, s).
(¡¡) 5-cloro-2-[({1-[3-(furán-3-¡l)fen¡l1c¡cloprop¡l}carbon¡l)am¡no1benzoato de met¡lo
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del mismo proced¡m¡ento que en el ejemplo 23-(¡), se obtuvo 5-cloro-2-[({1-[3-(furán-3-¡l)fen¡l1c¡cloprop¡l}carbon¡l)am¡no1benzoato de met¡lo ut¡l¡zando ác¡do 1-[3-(furán-3-¡l)fen¡l1c¡clopropano-carboxíl¡co y 2-am¡no-5-clorobenzoato de met¡lo (rend¡m¡ento: 56%).
RMN-1H (CDCla) 81.20-1.26 (2H, m), 1.69-1.75 (2H, m), 3.62 (3H, s), 6.74-6.76 (1H, m), 7.38-7.53 (5H, m), 7.61­ 7.63 (1H, m), 7.78-7.86 (2H, m), 8.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.58 (1H, s).
(¡¡¡) Ác¡do 5-cloro-2-[({1-[3-(furán-3-¡l)fen¡l1c¡cloprop¡l}carbon¡l)am¡no1benzo¡co
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del m¡smo proced¡m¡ento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ác¡do 5-cloro-2-[({1-[3-(furán-3-¡l)fen¡l1c¡cloprop¡l}carbon¡l)am¡no1benzo¡co d¡ana ut¡l¡zando 5-cloro-2-[({1-[3-(furán-3-¡l)fen¡l1c¡cloprop¡l}carbon¡l)am¡no1benzoato de met¡lo (rend¡m¡ento: 71%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1.17-1.25 (2H, m), 1.53-1.59 (2H, m), 7.04 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.34-7.47 (2H, m), 7.58­ 7.68 (2H, m), 7.73-7.77 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 8.71 (1H, d, J = 9.0 Hz), I I . 04 (1H, s), 13.83 (1H, brs).
Ejemplo 36
Producc¡ón de ác¡do 5-cloro-2-({3-[3-(furán-3-¡l)fen¡l1propano¡l}am¡no)benzo¡co (36)
El compuesto d¡ana (36) se s¡ntet¡zó según las etapas (¡) a (¡¡) s¡gu¡entes.
(¡) 5-cloro-2-({3-[3-(furán-3-¡l)fen¡l1propano¡l}am¡no)benzoato de met¡lo
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del mismo proced¡m¡ento que en el ejemplo 23-(¡), se obtuvo 5-cloro-2-({3-[3-(furán-3-¡l)fen¡l1propano¡l}am¡no)benzoato de met¡lo ut¡l¡zando ác¡do 3-[3-(furán-3-¡l)fen¡l1prop¡ón¡co y 2-am¡no-5-clorobenzoato de met¡lo (rend¡m¡ento: 59%).
RMN-1H (CDCla) 8: 2.77-2.82 (2H, m), 3.05-3.14 (2H, m), 3.91 (3H, s), 6.58-6.69 (1H, m), 7.14-7.52 (6H, m), 7.71 (1H, dd, J = 1.4, 1.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.00 (1H, s).
(¡¡) Ác¡do 5-cloro-2-({3-[3-(furán-3-¡l)fen¡l1propano¡l}am¡no)benzo¡co
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del m¡smo proced¡m¡ento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ác¡do 5-cloro-2-({3-[3-(furán-3-¡l)fen¡l1propano¡l}am¡no)benzo¡co d¡ana ut¡l¡zando 5-cloro-2-({3-[3-(furán-3-¡l)fen¡l1propano¡l}am¡no)benzoato de met¡lo (rend¡m¡ento: 48%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 2.73-2.81 (2H, m), 2.92-3.00 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.41-7.47 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.74 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 1.6, 0.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.06 (1H, s).
Ejemplo 37
Producc¡ón de ác¡do 5-cloro-2-({2-[3-(furán-3-¡l)fen¡l1-2-met¡lpropano¡l}am¡no)benzo¡co (37)
El compuesto d¡ana (37) se s¡ntet¡zó según las etapas (¡) a (¡v) s¡gu¡entes.
(¡) 2-[3-(furán-3-¡l)fen¡l1-2-met¡lprop¡onato de et¡lo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 35-(i), se obtuvo 2-[3-(furán-3-il)fenil]-2-metilpropionato de etilo utilizando 2-(3-bromofenil)-2-metilpropionato de etilo y ácido 3-furanborónico (rendimiento: 81%).
RMN-1H (CDCla) 8: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60 (6H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.21-7.44 (4H, m), 7.48 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.71-7.73 (1H, m).
(ii) Ácido 2-[3-(furán-3-il)fen¡l1-2-met¡lprop¡ón¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii), se obtuvo cuantitativamente el ácido [2-[3-(furán-3-il)fenil1-2-metilpropiónico utilizando 2-[3-(furán-3-il)fenil]-2-metilpropionato de etilo. RMN-1H (DMSO-da) 8: 1.51 (6H, s), 6.95-6.96 (1H, m), 7.20-7.26 (1H, m), 7.35 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.46-7.54 (2H, m), 7.75 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.20 (1H, s).
(iii) 5-Cloro-2-({2-[3-(furán-3-il)fenil1-2-metilpropanoil}amino)benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 23-(i), se obtuvo 5-cloro-2-({2-[3-(furán-3-il)fenil]-2- metilpropanoil}amino)benzoato de metilo utilizando ácido 2-[3-(furán-3-il)fenil]-2-metilpropiónico y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 63%).
RMN-1H (CDCla) 8: 1.73 (6H, s), 3.79 (3H, s), 6.72 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.34-7.49 (5H, m), 7.56-7.58 (1H, m), 7.74-7.76 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.72 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.88 (1H, s).
(iv) Ácido 5-cloro-2-({2-[3-(furán-3-¡l)fen¡l1-2-met¡lpropano¡l}am¡no)benzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-({2-[3-(furán-3- il)fenil1-2-metilpropanoil}amino)benzoico diana utilizando 5-cloro-2-({2-[3-(furán-3-il)fenil1-2-metilpropanoil}amino)benzoato de metilo (rendimiento: 24%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1.68 (6H, s), 6.98 (1H, dd, J = 2.0, 0.8 Hz), 7.29-7.70 (5H, m), 7.75 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 1.6, 0.8 Hz), 8.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.16 (1H, s).
Ejemplo 38
Producción de ácido 5-cloro-2-[(9H-fluorén-1-¡lcarbon¡l)am¡no1benzo¡co (38)
El compuesto diana (38) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 5-cloro-2-[(9H-fluorén-1-¡lcarbon¡l)am¡no1benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(i), se obtuvo 5-cloro-2-[(9H-fluorén-1-ilcarbonil)amino]benzoato de metilo utilizando ácido 9H-fluorén-1-carboxílico y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 38%).
RMN-1H (CDCls) 8: 3.97 (3H, s), 4.35 (2H, s), 7.29-7.46 (2H, m), 7.51-7.65 (3H, m), 7.77-7.87 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.96 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.90 (1H, s).
(ii) Ácido 5-cloro-2-[(9H-fluorén-1-¡lcarbon¡l)am¡no1benzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-[(9H-fluorén-1-ilcarbonil)amino]benzoico diana utilizando 5-cloro-2-[(9H-fluorén-1-ilcarbonil)amino]benzoato de metilo (rendimiento: 87%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 4.27 (2H, s), 7.32-7.48 (2H, m), 7.55-7.69 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.75-7.83 (1H, m), 7.95-8.03 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 7.5, 0.6 Hz), 8.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.99 (1H, s), 14.17 (1H, brs).
Ejemplo 39
Producción de ácido 5-cloro-2-[(2.2-d¡fen¡lpropano¡l)am¡no1benzo¡co (39)
El compuesto diana (39) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 5-Cloro-2-[(2.2-d¡fen¡lpropano¡l)am¡no1benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 23-(i), se obtuvo 5-cloro-2-[(2,2-difenilpropanoil)amino]benzoato de metilo utilizando ácido 2,2-difenilpropiónico y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 93%).
RMN-1H (CDCla) 8: 2.10 (3H, s), 3.75 (3H, s), 7.22-7.40 (10H, m), 7.50 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.83 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.94 (1H, s).
(ii) Ácido 5-cloro-2-[(2.2-d¡fen¡lpropanoil)am¡no1benzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-[(2,2-difenilpropanoil)amino1benzoico diana utilizando 5-cloro-2-[(2,2-difenilpropanoil)amino1benzoato de metilo (rendimiento: 66%).
RMN-1H (DMSO-da) 8: 2.00 (3H, s), 7.23-7.40 (10H, m), 7.69 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.24 (1H, s).
Ejemplo 40
Producción de ácido 2-({[4-(adamantán-1-il)fenil1carbonil}amino)-5-clorobenzoico (40)
El compuesto diana (40) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 2-({[4-(adamantán-1-il)fenil1carbonil}amino)-5-clorobenzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 23-(i), se obtuvo 2-({[4-(adamantán-1-il)fenil1carbonil}amino)-5-clorobenzoato de metilo utilizando el ácido [4-(adamantán-1-il)benzoico y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 45%).
RMN-1H (CDCla) 8: 1.77-1.82 (6H, m), 1.91-1.96 (6H, m), 2.11-2.16 (3H, m), 3.98 (3H, s), 7.49-7.58 (3H, m), 7.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.94 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.93 (1H, s).
(ii) Ácido 2-({[4-(adamantán-1-¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)-5-clorobenzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii), se obtuvo el ácido 2-({[4-(adamantán-1-il)fenil1carbonil}amino)-5-clorobenzoico diana utilizando 2-({[4-(adamantán-1-il)fenil1carbonil}amino)-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 90%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1.72-1.77 (6H, m), 1.88-1.93 (6H, m), 2.05-2.10 (3H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.09 (1H, s). Ejemplo 41
Producción de ácido 5-cloro-2-[(3.3-d¡fen¡lpropano¡l)am¡no1benzo¡co (41)
El compuesto diana (41) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 5-Cloro-2-[(3.3-d¡fen¡lpropano¡l)am¡no1benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 23-(i), se obtuvo 5-cloro-2-[(3,3-difenilpropanoil)amino1benzoato de metilo utilizando ácido 3,3-difenilpropiónico y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 93%).
RMN-1H (CDCls) 8: 3.17 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.92 (3H, s), 4.69 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.16-7.30 (10H, m), 7.45 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.61 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.97 (1H, s).
(ii) Ácido 5-cloro-2-[(3.3-d¡fen¡lpropano¡l)am¡no1benzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-[(3,3-difenilpropanoil)amino1benzoico diana utilizando 5-cloro-2-[(3,3-difenilpropanoil)amino1benzoato de metilo (rendimiento: 72%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 3.23 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.55 (1H , t, J = 8.0 Hz), 7.10-7.39 (10H, m), 7.59 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.61 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.07 (1H, s).
Ejemplo 42
Producción de ácido 5-cloro-2-{[(4-fenox¡fen¡l)carbon¡l1am¡no}benzo¡co (42)
El compuesto d¡ana (42) se s¡ntet¡zó según las etapas (¡) a (¡¡) s¡gu¡entes.
(¡) 5-Cloro-2-{[(4-fenox¡fen¡l)carbon¡l1am¡no}benzoato de met¡lo
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del mismo proced¡m¡ento que en el ejemplo 23-(¡), se obtuvo 5-cloro-2-{[(4-fenox¡fen¡l)carbon¡l1am¡no}benzoato de met¡lo ut¡l¡zando ác¡do 4-fenox¡benzo¡co y 2-am¡no-5-clorobenzoato de met¡lo (rend¡m¡ento: 89%).
RMN-1H (CDCla) 8: 3.97 (3H, s), 7.05-7.24 (5H, m), 7.41 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.98­ 8.06 (3H, m), 8.92 (1H, t, J = 9.0 Hz), 11.92 (1H, s).
(¡¡) Ác¡do 5-cloro-2-{[(4-fenox¡fen¡l)carbon¡l1am¡no}benzo¡co
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del mismo proced¡m¡ento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ác¡do 5-cloro-2-{[(4-fenox¡fen¡l)carbon¡l1am¡no}benzo¡co d¡ana ut¡l¡zando 5-cloro-2-{[(4-fenox¡fen¡l)carbon¡l]am¡no}benzoato de met¡lo (rend¡m¡ento: 73%).
RMN-1H (DMSO-da) 8: 7.12-7.29 (5H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.94-8.00 (3H, m), 8.70 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.04 (1H, s).
Ejemplo 43
Producc¡ón de ác¡do 2-({[3.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)-5-clorobenzo¡co (43)
El compuesto d¡ana (43) se s¡ntet¡zó según las etapas (¡) a (¡¡) s¡gu¡entes.
(¡) 2-({[3.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)-5-clorobenzoato de met¡lo
Bajo enfr¡am¡ento con h¡elo, se añad¡eron 660 mg (3.56 mmoles) de 2-am¡no-5-clorobenzoato de met¡lo a una soluc¡ón de DMAc (10 ml) que comprendía 1.00 g (3.62 mmoles) de cloruro de 3,5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)benzo¡lo y la mezcla se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 5 horas. Se añad¡ó agua a la mezcla de reacc¡ón y la mezcla se somet¡ó a ag¡tac¡ón brevemente. Después, se recog¡eron los prec¡p¡tados med¡ante f¡ltrac¡ón, se lavaron con agua y después se secaron al a¡re, proporc¡onando de esta manera 2-({[3,5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)-5-clorobenzoato de met¡lo (rend¡m¡ento: 99%).
RMN-1H (CDCla) 8: 4.01 (3H, s), 7.60 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 8.09-8.10 (2H, m), 8.48 (2H, s), 8.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.29 (1H, s).
(¡¡) Ác¡do 2-({[3.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)-5-clorobenzo¡co
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del m¡smo proced¡m¡ento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ác¡do 2-({[3,5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)-5-clorobenzo¡co d¡ana ut¡l¡zando 2-({[3,5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)-5-cloro benzoato de met¡lo (rend¡m¡ento: 30%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 7.76 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.45-8.55 (4H, m), 12.24 (1H, s). Ejemplo 44
Producc¡ón de ác¡do 5-cloro-2-({2-[3-(furán-3-¡l)fenox¡1-2-met¡lpropano¡l}am¡no)benzo¡co (44)
El compuesto d¡ana (44) se s¡ntet¡zó según las etapas (¡) a (¡¡¡) s¡gu¡entes.
(¡) 2-[3-(furán-3-¡l)fenox¡1-2-met¡lprop¡onato de met¡lo
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del mismo proced¡m¡ento que en el ejemplo 35-(¡), se obtuvo 2-[3-(furán-3-¡l)fenox¡1-2-met¡lprop¡onato de et¡lo ut¡l¡zando 2-(3-bromofenox¡)-2-met¡lprop¡onato de et¡lo y ác¡do 3-furanborón¡co (rend¡m¡ento: 97%).
RMN-1H (CDCh) 8: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.62 (6H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 2.0, 1.0 Hz), 6.71 (1H, ddd, J = 8.0, 2.6, 1.0 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.4, 1.6 Hz), 7.08-7.15 (1H, m), 7.23 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.69 (1H, dd, J =1.4, 1.0 Hz).
(¡¡) 5-Cloro-2-í(2-r3-ífurán-3-¡l)fenox¡l-2-met¡lpropano¡l)am¡no)benzoato de metilo
Se d¡solv¡eron 1.55 g (5.65 mmoles) de 2-[3-(furán-3-¡l)fenox¡]-2-met¡lpropanoato de et¡lo en THF (25 ml). Se añad¡eron a lo anter¡or 10 ml de una soluc¡ón acuosa 1 N de h¡dróx¡do sód¡co a temperatura amb¡ente y la mezcla se somet¡ó a ag¡tac¡ón a 50°C durante un día. La mezcla se enfr¡ó hasta la temperatura amb¡ente y se el¡m¡nó el solvente bajo pres¡ón reduc¡da. Después, se añad¡ó tolueno y agua para separar la mezcla. La capa orgán¡ca se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnes¡o, segu¡do de f¡ltrac¡ón y condensac¡ón, proporc¡onando de esta manera un producto en bruto de ác¡do 2-[3-(furán-3-¡l)fenox¡]-2-met¡lprop¡ón¡co. El producto en bruto se ut¡l¡zó en la reacc¡ón s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Se añad¡ó una cant¡dad catalít¡ca de DMF y 360 mg (2.84 mmoles) de cloruro de oxal¡lo a una soluc¡ón en THF (4 ml) que comprendía 466 mg del producto en bruto a 0°C y la mezcla se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. Se el¡m¡nó el solvente med¡ante dest¡lac¡ón bajo pres¡ón reduc¡da y se añad¡eron entonces 4 ml de DMAC y 315 mg (1.70 mmoles) de 2-am¡no-5-clorobenzoato de met¡lo en este orden al res¡duo a 0°C. La mezcla se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 5 horas. Tras completar la reacc¡ón, se añad¡ó acetato de et¡lo y agua para separar la mezcla. La capa orgán¡ca se lavó con agua dos veces y se secó sobre sulfato de magnes¡o, segu¡do de f¡ltrac¡ón. Tras condensar el f¡ltrado, el producto en bruto obten¡do se separó y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce, proporc¡onando de esta manera 550 mg de 5-cloro-2-({2-[3-(furán-3-¡l)fenox¡]-2-met¡lpropano¡l}am¡no)benzoato de met¡lo (rend¡m¡ento: 73%).
RMN-1H (CDCla) 8: 1.65 (6H, s), 3.86 (3H, s), 6.67 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 6.91 (1H, ddd, J = 7.6, 2.6, 1.6 Hz), 7.16-7.32 (3H, m), 7.47 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 1.6, 0.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.80 (1H, d, J = 9.2 Hz), 12.05 (1H, s).
(¡¡¡) Ác¡do 5-cloro-2-({2-[3-(furán-3-¡l)fenox¡l-2-met¡lpropano¡l}am¡no)benzo¡co
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del m¡smo proced¡m¡ento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ác¡do 5-cloro-2-({2-[3-(furán-3-¡l)fenox¡]-2-met¡lpropano¡l}am¡no)benzo¡co d¡ana ut¡l¡zando 5-cloro-2-({2-[3-(furán-3-¡l)fenox¡]-2-met¡lpropano¡l}am¡no)benzoato de met¡lo (rend¡m¡ento: 24%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1.56 (6H, s), 6.83-6.94 (2H, m), 7.29-7.33 (3H, m), 7.69-7.75 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.19 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.26 (1H, s).
Ejemplo 45
Producc¡ón de ác¡do 4-{[(b¡fen¡l-3-¡lox¡)acet¡llam¡no}b¡fen¡l-3-carboxíl¡co (45)
El compuesto d¡ana (45) se s¡ntet¡zó según las etapas (¡) a (¡¡) s¡gu¡entes.
(¡) 4-{[(B¡fen¡l-3-¡lox¡)acet¡llam¡no}b¡fen¡l-3-carbox¡lato de met¡lo
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del m¡smo proced¡m¡ento que en el ejemplo 23-(¡), se obtuvo 4-{[(b¡fen¡l-3-¡lox¡)acet¡l]am¡no}b¡fen¡l-3-carbox¡lato de met¡lo ut¡l¡zando ác¡do (b¡fen¡l-3-¡lox¡)acét¡co y 4-am¡nob¡fen¡l-3-carbox¡lato de met¡lo (rend¡m¡ento: 94%).
RMN-1H (CDCla) 8: 3.97 (3H, s), 4.74 (2H, s), 7.06 (1H, ddd, J = 8.0, 2.6, 1.2 Hz), 7.26-7.65 (13H, m), 7.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.14 (1H, s).
(¡¡) Ác¡do 4-{[(b¡fen¡l-3-¡lox¡)acet¡llam¡no}b¡fen¡l-3-carboxíl¡co
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del mismo proced¡m¡ento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ác¡do 4-{[(b¡fen¡l-3-¡lox¡)acet¡l]am¡no}b¡fen¡l-3-carboxíl¡co d¡ana ut¡l¡zando 4-{[(b¡fen¡l-3-¡lox¡)acet¡l]am¡no}b¡fen¡l-3-carbox¡lato de met¡lo (rend¡m¡ento: 97%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 4.87 (2H, s), 7.08-7.17 (1H, m), 7.31-7.53 (9H, m), 7.67-7.77 (4H, m), 7.97 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.23 (1H, s).
Ejemplo 46
Producc¡ón de ác¡do 2-{[(b¡fen¡l-4-¡lox¡)acet¡llam¡no}-5-(furán-3-¡l)benzo¡co (46)
El compuesto d¡ana (46) se s¡ntet¡zó según las etapas (¡) a (¡¡¡) s¡gu¡entes.
(¡) 2-Am¡no-5-(furán-3-¡l)benzoato de met¡lo
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del m¡smo proced¡m¡ento que en el ejemplo 34-(¡), se obtuvo 2-am¡no-5-(furán-3-¡l)benzoato de metilo utilizando 2-amino-5-bromo benzoato de metilo y ácido 3-furanborónico (rendimiento: 88%).
RMN-1H (CDCh) 8: 3.90 (3H, s), 5.74 (2H, brs), 6.65 (1H, dd, J = 2.0, 1.0 Hz), 6.70(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.45 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 1.6, 1.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.2 Hz).
(ii) 2-{[(Bifenil-4-iloxi)acetil1amino}-5-(furán-3-il)benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 23-(¡), se obtuvo 2-{[(bifenil-4-iloxi)acetil1amino}-5-(furán-3-il)benzoato de metilo utilizando ácido (bifenil-4-iloxi)acético y 2-amino-5-(furán-3-il)benzoato de metilo (rendimiento: 96%).
RMN-1H (CDCh) 8: 3.99 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.28-7.63 (8H, m), 7.69 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 1.6, 1.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.09 (1H, s).
(¡ii) Ácido 2-{[(b¡fen¡l-4-¡loxi)acet¡l1am¡no}-5-(furán-3-¡l)benzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 2-{[(bifenil-4-iloxi)acetil1amino}-5-(furán-3-il)benzoico diana utilizando 2-{[(bifenil-4-iloxi)acetil1amino}-5-(furán-3-il)benzoato de metilo (rendimiento: 91%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 4.80 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.48 (3H, m), 7.62­ 7.69 (4H, m), 7.77 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.24-8.26 (1H, m), 8.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.21 (1H, s).
Ejemplo 47
Producción de ácido 2-({[4-(adamantán-1-¡l)fenox¡1acetil}am¡no)-5-(furán-3-¡l)benzo¡co (47)
El compuesto diana (47) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) a continuación.
(i) 2-({[4-(Adamantán-1-il)fenox¡1acet¡l}am¡no)-5-(furán-3-¡l)benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 23-(¡), se obtuvo 2-({[4-(adamantán-1-il)fenox¡1acetil}amino)-5-(furán-3-il)benzoato de metilo utilizando ácido [4-(adamantán-1-il)fenox¡1acético y 2-amino-5-(furán-3-il)benzoato de metilo (rendimiento: 95%).
RMN-1H (CDCla) 8: 1.73-1.78 (6H, m), 1.87-1.92 (6H, m), 2.07-2.12 (3H, m), 3.97 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J = 1.8, 1.0 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.34 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.49 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 1.6, 1.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.02 (1H, s).
(¡i) Ácido 2-({[4-(adamantán-1-¡l)fenox¡1acetil}am¡no)-5-(furán-3-¡l)benzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 2-({[4-(adamantán-1-il)fenox¡1acetil}amino)-5-(furán-3-il)benzoico diana utilizando 2-({[4-(adamantán-1-il)fenox¡1acetil}amino)-5-(furán-3-il)benzoato de metilo (rendimiento: 95%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1.71-1.76 (6H, m), 1.81-1.86 (6H, m), 2.02-2.07 (3H, m), 4.70 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J = 2.0, 0.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.31 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.76 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.23 (1H, d, J = 1.4, 1.0 Hz), 8.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 12.15 (1H, s).
Ejemplo 48
Producción de ácido 5-cloro-2-{[(1-met¡l-5-fen¡l-1H-¡ndol-2-il)carbon¡l1am¡no}benzo¡co (48)
El compuesto diana (48) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 5-Cloro-2-{[(1-met¡l-5-fen¡l-1H-indol-2-¡l)carbon¡l1am¡no}benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 13-(¡¡), se obtuvo 5-cloro-2-{[(1-metil-5-fenil-1H-indol-2-il)carbonil1amino}benzoato de metilo utilizando 2-{[(5-bromo-1-metil-1H-indol-2-il)carbonil1amino}-5-clorobenzoato de metilo obtenido en el ejemplo 23-(¡) y ácido fenilborónico (rendimiento: 66%).
RMN-1H (CDCla) 8: 4.01 (3H, s), 4.16 (3H, s), 7.32-7.74 (9H, m), 7.94-7.96 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.00 (1H, s).
(ii) Ácido 5-cloro-2-{[(1-metil-5-fenil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}benzoico
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-{[(1-metil-5-fen¡l-1H-¡ndol-2-¡l)carbon¡l]amino}benzo¡co diana utilizando 5-cloro-2-{[(1-metil-5-fenil-lH-indol-2-il)carbonil]am¡no}benzoato de metilo (rendimiento: 59%).
RMN-1H (DMSO-da) 8: 4.09 (3H, s), 7.27 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.43-7.51 (2H, m), 7.68-7.78 (5H, m), 8.00-8.02 (2H, m), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.15 (1H, s).
Ejemplo 49
Producción de ácido 5-cloro-2-({[(4'-met¡lb¡fen¡l-4-il)ox¡lacet¡l}am¡no)benzo¡co (49)
El compuesto diana (49) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 5-Cloro-2-({[(4'-met¡lb¡fenil-4-¡l)ox¡lacet¡l}am¡no)benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 23-(¡), se obtuvo 5-cloro-2-({[(4'-metilbifenil-4-il)oxi]acetil}amino)benzoato de metilo utilizando ácido [(4'-metilbifenil-4-il)oxi]acético y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 95%).
RMN-1H (CDCla) 8: 2.39 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.68 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21-7.26 (2H, m), 7.43-7.58 (5H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.06 (1H, s).
(¡i) Ácido 5-cloro-2-({[(4'-metilb¡fen¡l-4-¡l)ox¡ lacet¡l}am¡no)benzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-({[(4'-metilbifenil-4-il)oxi]acetil}amino)benzoico diana utilizando 5-cloro-2-({[(4'-metilbifenil-4-il)oxi]acetil}amino)benzoato de metilo (rendimiento: 87%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 2.33 (3H, s), 4.79 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.18 (1H, s), 14.50 (1H, brs).
Ejemplo 50
Producción de ácido 5-cloro-2-({[(3',5'-d¡met¡lb¡fen¡l-4-¡l)ox¡ lacet¡l}am¡no)benzo¡co (50)
El compuesto diana (50) se sintetizó según las etapas (i) a (iv) siguientes.
(i) [(3'.5'-D¡met¡lb¡fen¡l-4-¡l)ox¡lacetato de etilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 13-(¡¡), se obtuvo cuantitativamente [(3',5'-dimetilbifenil-4-il)oxi]acetato de etilo utilizando 4-bromofenoxi acetato de etilo y ácido 3,5-dimetilfenilborónico. RMN-1H (CDCla) 8: 1.31 (3H , t, J = 7.2 Hz), 2.37 (6H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.65 (2H, s), 6.92-7.00 (3H, m), 7.14-7.18 (2H, m), 7.50 (2H, d, J = 9.0 Hz).
(¡i) Ácido [(3'.5'-d¡met¡lb¡fen¡l-4-¡l)ox¡lacét¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo ácido [(3',5'-dimetilbifenil-4-il)oxi]acético utilizando [(3',5'-dimetilbifenil-4-il)oxi]acetato de etilo (rendimiento: 93%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 2.31 (6H, s), 4.71 (2H, s), 6.94-7.00 (3H, m), 7.20 (2H, s), 7.55 (2H, d, J = 8.8 Hz).
(¡ii) 5-Cloro-2-({[(3',5'-d¡met¡lb¡fen¡l-4-¡l)ox¡ lacet¡l}am¡no)benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 23-(¡), se obtuvo 5-cloro-2-({[(3',5'-dimetilbifenil-4-il)oxi]acetil}amino)benzoato de metilo utilizando ácido [(3',5'-dimetilbifenil-4-il)oxi]acético y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 85%).
RMN-1H (CDCls) 8: 2.38 (6H, s), 3.97 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.10-7.18 (4H, m), 7.44-7.59 (3H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz),8.80 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.05 (1H, s).
(iv) Ácido 5-cloro-2-({[(3',5'-d¡met¡lb¡fen¡l-4-¡l)ox¡ lacet¡l}am¡no)benzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii), se obtuvo ácido 5-cloro-2-({[(3',5'-dimetilbifenil-4-il)oxi]acetil}amino)benzoico diana utilizando 5-doro-2-({[(3',5'-dimetilbifenil-4-il)oxi ]acetil}amino)benzoato de metilo (rendimiento: 89%).
RMN-1H (DMSO-da) 8: 2.32 (6H, s), 4.79 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.15 (2H, d, J =8.8 Hz), 7.22 (2H, s), 7.62 (2H, d, J =8.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.18 (1H, s), 14.20 (1H, brs).
Ejemplo 51
Producción de ácido 5-cloro-2-{[(5-fen¡l-1H-¡ndol-1-il)acet¡l1am¡no}benzo¡co (51)
El compuesto diana (51) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 5-Cloro-2-{[(5-fenil-1H-¡ndol-1-¡l)acet¡l1am¡no}benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 34-(¡), se obtuvo 5-cloro-2-{[(5-fenil-1H-indol-1-¡l)acetil]amino}benzoato de metilo utilizando 2-{[(5-bromo-1H-indol-1-¡l)acet¡l]am¡no}-5-clorobenzoato de metilo obtenido en el ejemplo 24-(¡) y ácido fenilborónico (rendimiento: 64%).
RMN-1H (CDCla) 8: 3.60 (3H, s), 4.98 (2H, s), 6.74 (1H, dd, J = 3.2, 0.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.31-7.52 (6H, m), 7.61-7.67 (2H, m), 7.87-7.91 (2H, m), 8.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.90 (1H, s).
(¡i) Ácido 5-cloro-2-{[(5-fen¡l-1H-indol-1-¡l)acet¡l1am¡no}benzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-{[(5-fenil-1H-indol-1-il)acetil]amino}benzoico diana utilizando 5-cloro-2-{[(5-fenil-1H-indol-1-il)acetil]amino}benzoato de metilo (rendimiento: 82%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 5.22 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.26-7.35 (1H, m), 7.40-7.56 (5H, m), 7.64-7.72 (3H, m), 7.84-7.87 (2H, m), 8.59 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.28 (1H, s).
Ejemplo 52
Producción de ácido 2-({[4-(adamantán-1-¡lmetox¡)fen¡l1carbon¡l}am¡no)-5-clorobenzo¡co (52)
El compuesto diana (52) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 2-({[4-(adamantán-1-¡lmetox¡)fen¡l1carbon¡l}am¡no)-5-clorobenzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 23-(¡), se obtuvo 2-({[4-(adamantán-1-ilmetoxi)fenil]carbonil}amino)-5-clorobenzoato de metilo utilizando ácido 4-(adamantán-1-ilmetoxi)benzoico y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 90%).
RMN-1H (CDCla) 8: 1.66-1.76 (12H, m), 2.01-2.06 (3H, m), 3.57 (2H, s), 3.98 (3H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 11.87 (1H, s). (¡i) Ácido 2-({[4-(adamantán-1-¡lmetox¡)fen¡l1carbon¡l}am¡no)-5-clorobenzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 2-({[4-(adamantán-1-ilmetoxi)fenil]carbonil}amino)-5-clorobenzoio diana utilizando 2-({[4-(adamantán-1-ilmetoxi)fenil]carbonil}amino)-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 75%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1.61-1.76 (12H, m), 1.97-2.02 (3H, m), 3.64 (2H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.73 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.03 (1H, s).
Ejemplo 53
Producción de ácido 5-cloro-2-({[3-(furán-2-¡l)fenox¡1acet¡l}am¡no)benzo¡co (53)
El compuesto diana (53) se sintetizó según las etapas (i) a (iv) siguientes.
(i) [3-(Furán-2-¡l)fenox¡1acetato de etilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 13-(¡), se obtuvo cuantitativamente [3-(furán-2-il)fenoxi]acetato de etilo utilizando 3-(furán-2-il)fenol y bromoacetato de etilo.
RMN-1H (CDCla) 5: 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.67 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 3.2, 1.8 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 3.6, 0.8 Hz), 6.78-6.89 (1H, m), 7.23-7.32 (3H, m), 7.46 (1H, dd, J = 1.8, 0.6 Hz).
(ii) Ácido [3-(furán-2-il)fenoxi]acético
Se añadieron 10 ml de etanol y 4.0 ml de solución acuosa 1N de hidróxido sódico a 615 mg (2.50 mmoles) de [3-(furán-2-il)fenoxi]acetato de etilo y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1N para acidificar la mezcla de reacción y se añadió agua a la misma. Los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron al aire, proporcionando de esta manera 448 mg de ácido [3-(furán-2-il)fenoxi]acético (rendimiento: 82%).
RMN-1H (DMSO-d6) 5: 4.74 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J = 3.4, 1.6 Hz), 6.81-6.88 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J = 3.4, 0.6 Hz), 7.22-7.24 (1H, m), 7.30-7.34 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J = 1.8, 0.6 Hz), 13.05 (1H, brs).
(í¡¡) 5-Cloro-2-({[3-(furán-2-il)fenoxi1acetil}amino)benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 23-(i), se obtuvo 5-cloro-2-({[3-(furán-2-il)fenoxi]acetil}amino)benzoato de metilo utilizando ácido [3-(furán-2-il)fenoxi]acético y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 62%).
RMN-1H (CDCla) 5: 3.97 (3H, s), 4.69 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 3.2, 1.8 Hz), 6.67-6.70 (1H, m), 6.96-7.04 (1H, m), 7.34-7.40 (3H, m), 7.47-7.55 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.06 (1H, s).
(iv) Ácido 5-cloro-2-({[3-(furán-2-¡l)fenox¡1acet¡l}am¡no)benzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-({[3-(furán-2-il)fenoxi]acetil}amino)benzoico diana utilizando 5-cloro-2-({[3-(furán-2-il)fenoxi]acetil}amino)benzoato de metilo (rendimiento: 88%).
RMN-1H (DMSO-d6) 5: 4.82 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J = 3.4, 1.8 Hz), 6.99-7.05 (2H, m), 7.35-7.45 (3H, m), 7.72 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.77-7.79 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.15 (1H, s).
Ejemplo 54
Producción de ácido 5-cloro-2-({[4-(furán-2-¡l)fenox¡1acet¡l}am¡no)benzo¡co (54)
El compuesto diana (54) se sintetizó según las etapas (i) a (iv) siguientes.
(i) [4-(Furán-2-¡l)fenox¡1acetato de etilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 13-(i), se obtuvo cuantitativamente [4-(furán-2-il)fenoxi]acetato de etilo utilizando 4-(furán-2-il)fenol y bromoacetato de etilo.
RMN-1H (CDCls) 5: 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.64 (2H, s), 6.44 (1H, dd, J = 3.4, 1.8 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 3.4, 0.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.60(2H, d, J = 9.0 Hz). (ii) Ácido [4-(furán-2-il)fenoxi]acético
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 30-(iii), se obtuvo ácido [4-(furán-2-il)fenoxi]acético utilizando [4-(furán-2-il)fenoxi]acetato de etilo (rendimiento: 87%).
RMN-1H (DMSO-d6) 5: 4.71 (2H, s), 6.55 (1H, dd, J = 3.4, 1.8 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 3.4, 0.8 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.62 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz).
(¡ii) 5-Cloro-2-í{[4-ífurán-2-¡l)fenox¡1acet¡l}am¡no)benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 23-(i), se obtuvo 5-cloro-2-({[4-(furán-2-il)fenoxi]acetil}amino)benzoato de metilo utilizando ácido[4-(furán-2-il)fenoxi]acético y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 33%).
RMN-1H (DMSO-d6) 5: 3.97 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J = 3.4, 1.8 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 3.4, 0.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.05 (1H, s).
(iv) Ácido 5-cloro-2-í{[4-ífurán-2-¡l)fenox¡1acet¡l}am¡no)benzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-({[4-(furán-2-il)fenoxi]acetil}amino)benzoico diana utilizando 5-doro-2-({[4-(furán-2-il)fenoxi]acetil}amino)benzoato de metilo (rendimiento: 94%).
RMN-1H (DMSO-da) 8: 4.79 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J = 3.4, 1.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66-7.75 (4H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.16 (1H, s).
Ejemplo 55
Producción de ácido 2-({4-[4-(adamantán-1-¡l)fenox¡1butanoil}am¡no)-5-clorobenzo¡co (55)
El compuesto diana (55) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 2-({4-[4-(Adamantán-1-¡l)fenox¡1butano¡l}am¡no)-5-clorobenzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 23-(i), se obtuvo 2-({4-[4-(adamantán-1-il)fenoxi1butanoil}amino)-5-clorobenzoato de metilo utilizando ácido 4-[4-(adamantán-1-il)fenoxi]butmco y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 80%).
RMN-1H (CDCla) 8: 1.73-1.78 (6H, m), 1.84-1.89 (6H, m), 2.05-2.10 (3H, m), 2.14-2.28 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.91 (3H, s), 4.04 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.99(1H, d, J = 2.6 Hz), 8.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.03(1H, s).
(ii) Ácido 2-({4-[4-(adamantán-1-¡l)fenox¡1butano¡l}am¡no)-5-clorobenzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii), se obtuvo el ácido 2-({4-[4-(adamantán-1-il)fenoxi]butanoil}amino)-5-clorobenzoio diana utilizando 2-({4-[4-(adamantán-1-il)fenoxi]butanoil}amino)-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 92%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1.69-1.74 (6H, m), 1.79-1.84 (6H, m), 2.00-2.05 (5H, m), 2.56 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.99 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.90(1H, d, J = 2.6 Hz), 8.48(1H, d, J = 9.0 Hz), 11.06 (1H, s), 13.95 (1H, brs).
Ejemplo 56
Producción de ácido 2-({[4-(adamantán-1-¡lcarbon¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)-5-clorobenzo¡co (56)
El compuesto diana (56) se sintetizó según las etapas (i) a (iii) siguientes.
(i) Ácido 4-(adamantán-1-¡lcarbon¡l)benzo¡co
Se añadieron 64.6 ml de ácido acético, 3.4 ml de agua, 333 mg (1.34 mmoles) de tetrahidrato de acetato de cobalto, 33 mg (0.134 mmoles) de tetrahidrato de acetato de manganeso y 138 mg (1.34 mmoles) de bromuro sódico a 3.4 g (13.4 mmoles) de (4-metilfenil)-(adamantán-1-il)metanona y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente brevemente. Mientras se soplaba aire en la mezcla, esta se sometió a agitación en un baño de aceite a una temperatura de entre 100°C y 110°C durante un día. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió agua a la misma. Los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron al aire, proporcionando de esta manera 2.99 mg de ácido 4-(adamantán-1-ilcarbonil)benzoico (rendimiento: 78%).
RMN-1H (CDCla) 8: 1.67-1.72 (6H, m), 1.87-1.92 (6H, m), 1.99-2.04 (3H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 13.18 (1H, s).
(ii) 2-({[4-(Adamantán-1-¡lcarbon¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)-5-clorobenzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 23-(i), se obtuvo 2-({[4-(adamantán-1-ilcarbonil)fenil]carbonil}amino)-5-clorobenzoato de metilo utilizando ácido 4-(adamantán-1-ilcarbonil)benzoico y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 44%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1.72-1.77 (6H, m), 1.98-2.03 (6H, m), 2.07-2.12 (3H, m), 3.99 (3H, s), 7.54-7.67 (3H, m), 8.03-8.09 (3H, m), 8.93 (1H, d, J = 9.2 Hz), 12.04 (1H, s).
(iii) Ácido 2-({[4-(adamantán-1-¡lcarbon¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)-5-clorobenzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii), se obtuvo el ácido 2-({[4-(adamantán-1 ilcarbonil)fenil]carbonil}amino)-5-dorobenzoico diana utilizando 2-({[4-(adamantán-1-ilcarbonil)fenil]carbonil}amino)-5-dorobenzoato de metilo (rendimiento: 88%).
RMN-1H (DMSO-da) 8: 1.69-1.74 (6H, m), 1.90-1.95 (6H, m), 2.00-2.05 (3H, m), 7.69-7.79 (3H, m), 7.97-8.10 (3H, m), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.12 (1H, s).
Ejemplo 57
Producción de ácido 2-({[5-(benc¡lox¡)-1H-¡ndol-3-¡l1(oxo)acet¡l}am¡no)-5-clorobenzoico (57)
El compuesto diana (57) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 2-({[5-(Benc¡lox¡)-1H-¡ndol-3-¡l1(oxo)acet¡l}am¡no)-5-clorobenzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 14-(¡¡), se obtuvo 2-({[5-(benciloxi)-1H-indol-3-il](oxo)acet¡l}amino)-5-clorobenzoato de metilo utilizando 5-(benciloxi)-1H-indol y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 87%).
RMN-1H (DMSO-da) 8: 3.94 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.01 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.33-7.56 (6H, m), 7.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.93 (1H, d, J = 3.8 Hz), 12.30-12.40 (2H, m).
(¡i) Ácido 2-({[5-(benc¡lox¡)-1H-¡ndol-3-¡l1(oxo)acet¡l}am¡no)-5-clorobenzoico
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 2-({[5-(benciloxi)-1H-indol-3-il](oxo)acetil}amino)-5-clorobenzoico diana utilizando 2-({[5-(benciloxi)-1H-indol-3-il](oxo)acetil}amino)-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 41%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 5.18 (2H, s), 7.01 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.33-7.56 (6H, m), 7.79 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.80 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.93 (1H, d, J = 3.4 Hz), 12.34 (1H, d, J = 3.0 Hz), 12.57 (1H, s), 14.15 (1H, brs).
Ejemplo 58
Producción de ácido 5-cloro-2-({[3-(naftalén-1-¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzo¡co (58)
El compuesto diana (58) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 5-Cloro-2-({[3-(naftalén-1-¡l)fenil1carbon¡l}am¡no)benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 8-(¡¡), se obtuvo 5-cloro-2-({[3-(naftalén-1-il)fenil1carbonil}amino)benzoato de metilo utilizando metil-éster de ácido 2-{[(3-bromofenil)carbonil1amino}-5-clorobenzoico obtenido en el ejemplo 8-(¡) y ácido (naftalén-1-il)borónico (rendimiento: 79%).
RMN-1H (CDCla) 8: 3.95 (3H, s), 7.42-7.76 (7H, m), 7.88-7.97 (3H, m), 8.04-8.10 (2H, m), 8.17-8.20 (1H, m), 8.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.05 (1H, s).
(¡i) Ácido 5-cloro-2-({[3-(naftalén-1-¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-({[3-(naftalén-1-il)fenil1carbonil}amino)benzoico diana utilizando 5-cloro-2-({[3-(naftalén-1-il)fenil1carbonil}amino)benzoato de metilo (rendimiento: 95%).
RMN-1H (DMSO-cfe) 8: 7.50-7.84 (8H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.00-8.10 (4H, m), 8.74 (1H, d, J = 9.2 Hz), 12.21 (1H, s), 14.20 (1H, brs).
Ejemplo 59
Producción de ácido 2-({3-[4-(adamantán-1-¡l)fenox¡1propano¡l}am¡no)-5-clorobenzoico (59)
El compuesto diana (59) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 2-({3-[4-(Adamantán-1-¡l)fenox¡1propano¡l}am¡no)-5-clorobenzoato de t-butilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 23-(¡), se obtuvo 2-({3-[4-(adamantán-1-il)fenox¡1propanoil}amino)-5-clorobenzoato de t-butilo utilizando ácido 3-[4-(adamantán-1-il)fenox¡1propiónico y 2amino-5-clorobenzoato de t-butilo (rendimiento: 75%).
RMN-1H (CDCla) 8: 1.59 (9H, s), 1.72-1.77 (6H, m), 1.84-1.89 (6H, m), 2.04-2.09 (3H, m), 2.91 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.34 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23-7.29 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.71 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.35 (1H, s).
(ii) Ácido 2-({3-[4-(adamantán-1-il)fenoxi1propanoil}amino)-5-clorobenzoico
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 5-(ii), se obtuvo el ácido 2-({3-[4-(adamantán-1-il)fenoxi1propanoil}amino)-5-clorobenzoico diana utilizando 2-({3-[4-(adamantán-1-il)fenox¡1propanoil}amino)-5-clorobenzoato de t-butilo (rendimiento: 56%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1.68-1.73 (6H, m), 1.78-1.83 (6H, m), 1.99-2.05 (3H, m), 2.85 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.24 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.17 (1H, s), 14.00 (1H, brs).
Ejemplo 60
Producción de ácido 5-cloro-2-({[1-(3-h¡drox¡prop¡l)-5-fen¡l-1H-¡ndol-2-¡l1carbon¡l}am¡no)benzo¡co (60)
El compuesto diana (60) se sintetizó según las etapas (i) a (iv) siguientes.
(i) 5-Fen¡l-1-[3-(tr¡t¡lox¡)prop¡l1-1H-¡ndol-2-carbox¡lato de etilo
Bajo una atmósfera de Ar, se añadieron 91 mg (2.28 mmoles) de hidruro sódico al 60% a una solución en DMF (6 ml) que comprendía 385 mg (1.45 mmoles) de 5-fenil-1H-indol-2-carboxilato de etilo y 560 mg (1.47 mmoles) de éter 3-bromopropiltritílico bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se sometió a agitación a 60°C durante 7 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió agua a la misma y se llevó a cabo la desactivación. Se añadió acetato de etilo y solución salina saturada y se separó la mezcla. Se lavó la capa orgánica con solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio, seguido de filtración y condensación, proporcionando de esta manera un producto en bruto. Se separó el producto en bruto obtenido y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, proporcionando de esta manera 250 mg de 5-fenil-1-[3-(tritiloxi)propil1-1H-indol-2-carboxilato de etilo (rendimiento: 30%).
RMN-1H (CDCla) 8: 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.06-2.18 (2H, m), 3.14 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.72 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.21-7.51 (21H, m), 7.61-7.67 (2H, m), 7.83-7.85 (1H, m).
(ii) Ácido 5-fen¡l-1-[3-(tr¡t¡lox¡)prop¡l1-1H-¡ndol-2-carboxíl¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii), se obtuvo ácido 5-fenil-1-[3-(tritiloxi)propil1-1H-indol-2-carboxílico utilizando 5-fenil-1-[3-(tritiloxi)propil1-1H-indol-2-carboxilato de etilo (rendimiento: 98%). RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1.98-2.09 (2H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 4.66-4.75 (2H, m), 7.21-7.70 (23H, m), 7.92 (1H, s), 13.00 (1H, brs).
(í¡¡) 5-Cloro-2-[({1-[3-(tr¡t¡lox¡)prop¡l1-5-fen¡l-1H-¡ndol-2-¡l}carbon¡l)am¡no1benzoato de t-butilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 23-(i), se obtuvo 5-cloro-2-[({1-[3-(tritiloxi)propil1-5-fenil-1H-indol-2-il}carbonil)amino1benzoato de t-butilo utilizando ácido 5-fenil-1-[3-(tritiloxi)propil1-1H-indol-2-carboxílico y 2-amino-5-clorobenzoato de t-butilo (rendimiento: 71%).
RMN-1H (CDCls) 8: 1.66 (9H, s), 2.15-2.25 (2H, m), 3.18 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.75-4.83 (2H, m), 7.15-7.55 (22H, m), 7.63-7.70 (2H, m), 7.93-7.98 (2H, m), 8.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.10 (1H, s).
(iv) Ácido 5-cloro-2-({[1-(3-h¡drox¡prop¡l)-5-fen¡l-1H-¡ndol-2-il1carbon¡l}am¡no)benzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 5-(ii), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-({[1-(3-hidroxipropil)-5-fenil-1H-indol-2-il1carbonil}amino)benzoico diana utilizando 5-cloro-2-[({1-[3-(tritiloxi)propil1-5-fenil-1H-indol-2-il}carbonil)amino1benzoato de t-butilo (rendimiento: 71%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 2.22-2.30 (2H, m), 4.39 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.72-4.80 (2H, m), 7.31-7.38 (2H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.68-7.80 (5H, m), 8.00-8.04 (2H, m), 8.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.23 (1H, s).
Ejemplo 61
Producción de ácido 5-cloro-2-({[(2'-metox¡b¡fen¡l-3-¡l)ox¡1acetil}am¡no)benzo¡co (61)
El compuesto diana (61) se sintetizó según las etapas (i) a (iii) siguientes.
(i) Ácido [(2'-metoxibifenil-3-il)oxi]acético
Bajo una atmósfera de Ar, se añadieron 12 ml de tolueno, 3 ml de metanol y 3 ml de solución acuosa 2M de carbonato sódico a 500 mg (1.93 mmoles) de (3-bromofenoxi)acetato de etilo y 352 mg (2.32 mmoles) de ácido (2-metoxifenil)borónico y la mezcla se desgasificó. Además, se añadieron a lo anterior 112 mg (0.097 mmoles) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y la mezcla se calentó bajo agitación a 80°C durante 6 horas. Tras enfriar la mezcla hasta la temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo y agua para separar la mezcla. Se separó la capa de agua y se llevó a cabo una filtración. Después, se llevó a cabo la acidificación con ácido clorhídrico 1 N y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y condensación, proporcionando de esta manera 290 mg de ácido [(2'-metoxib¡fen¡l-3-¡l)ox¡]acét¡co (rendimiento: 58%).
RMN-1H (DMSO-da) 8: 3.76 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.86 (2H, ddd, J = 8.2, 2.4, 1.0 Hz), 6.97-7.13 (4H, m), 7.26-7.40 (3H, m), 13.00 (1H, brs).
(¡i) 5-Cloro-2-({[(2'-metoxibifenil-3-il)oxi ]acetil}amino)benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 23-(¡), se obtuvo 5-cloro-2-({[(2'-metoxibifenil-3-il)oxi]acetil}amino)benzoato de metilo utilizando ácido [(2'-metoxibifenil-3-il)oxi]acético y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 65%).
RMN-1H (CDCla) 8: 3.81 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.68 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.01-7.05 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 2.6, 1.0 Hz), 7.21 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.26-7.43 (4H, m), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.04 (1H, s).
(iii) Ácido 5-cloro-2-({[(2'-metoxib¡fen¡l-3-¡l)ox¡ 1acetil}am¡no)benzoico
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-({[(2'-metoxibifenil-3-il)oxi]acetil}amino)benzoico diana utilizando 5-cloro-2-({[(2'-metoxibifenil-3-il)oxi]acetil}amino)benzoato de metilo (rendimiento: 91%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 3.75 (3H, s), 4.79 (2H, s), 6.99 -7.19 (5H, m), 7.28 -7.42 (3H, m), 7.73 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.19 (1H, s), 14.19 (1H, brs).
Ejemplo 62
Producción de ácido 2-({[3-(adamantán-1-¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)-5-clorobenzo¡co (62)
El compuesto diana (62) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 2-({[3-(Adamantán-1-¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)-5-clorobenzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 23-(¡), se obtuvo 2-({[3-(adamantán-1-il)fenil]carbonil}amino)-5-clorobenzoato de metilo utilizando ácido 3-(adamantán-1-il)benzoico y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 97%).
RMN-1H (CDCla) 8: 1.77-2.82 (6H, m), 1.96-2.01 (6H, m), 2.10-2.15 (3H, m), 3.98 (3H, s), 7.42-7.61 (3H, m), 7.78­ 7.84 (1H, m), 8.05-8.10 (42H, m), 8.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.96 (1H, s).
(¡i) Ácido 2-({[3-(adamantán-1-¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)-5-clorobenzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 2-({[3-(adamantán-1-il)fenil]carbonil}amino)-5-clorobenzoico diana utilizando 2-({[3-(adamantán-1-il)fenil]carbonil}amino)-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 82%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1.52-2.19 (15H, m), 7.52 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.94 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.76 (1H, d, J = 8.9 Hz), 12.13 (1H, s). Ejemplo 63
Producción de 5-cloro-2-({[3-(qu¡nolín-3-¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzoato de sodio (63)
El compuesto diana (63) se sintetizó según las etapas (i) a (iii) siguientes.
(i) 5-Cloro-2-(rí3-vodofen¡l)carbonillam¡no)benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 23-(¡), se obtuvo 5-cloro-2-{[(3-yodofenil)carbon¡l]am¡no}benzoato de metilo utilizando ácido 3-yodobenzoico y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 80%).
RMN-1H (CDCh) 8: 3.99 (3H, s), 7.26 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.86-7.99 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.38 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.95 (1H, s).
(¡i) 5-Cloro-2-({[3-(qu¡nolín-3-il)fen¡llcarbon¡l}am¡no)benzoato de metilo
Bajo una atmósfera de Ar, se añadieron 9 ml de tolueno, 2.5 ml de metanol y 2.5 ml de solución acuosa 2M de carbonato sódico a 500 mg (1.20 mmoles) de metil-éster de ácido 5-cloro-2-{[(3-yodofenil)carbon¡l]am¡no}benzo¡co y 330 mg (1.91 mmoles) de ácido quinolín-3-ilborónico y la mezcla se desgasificó. Además, se añadieron a lo anterior 100 mg (0.087 mmoles) de tetraquis(trifen¡lfosf¡na)palad¡o (0) y la mezcla se calentó bajo agitación a 90°C durante 6 horas. Tras enfriar la mezcla hasta la temperatura ambiente, se añadió agua a la misma, seguido de recolección mediante filtración, lavado con agua y secado. Después, lo resultante se disolvió en cloroformo, seguido de filtración. Se condensó el filtrado, proporcionando de esta manera 340 mg de 5-cloro-2-({[3-(quinolín-3-¡l)fenil]carbon¡l}am¡no)benzoato de metilo (rendimiento: 67%).
RMN-1H (CDCla) 8: 4.00 (3H, s), 7.56-7.82 (4H, m), 7.90-7.98 (2H, m), 8.05-8.13 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.42-8.47 (2H, m), 8.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.27 (2H, d, J = 2.6 Hz), 12.16 (1H, s).
(iii) 5-Cloro-2-({[3-(qu¡nolín-3-il)fen¡llcarbon¡l}am¡no)benzoato sódico
Se añadieron 10 ml de THF y 1.3 ml de solución acuosa 1N de hidróxido sódico a 340 mg (0.816 mmoles) de 5-cloro-2-({[3-(qu¡nolín-3-il)fen¡l]carbon¡l}am¡no)benzoato de metilo y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 día. La mezcla se sometió a agitación adicionalmente a 50°C durante 1 hora. Se eliminó el THF mediante destilación bajo presión reducida y se añadió agua. A continuación, se llevó a cabo el lavado con agua, proporcionando de esta manera 360 mg del 5-cloro-2-({[3-(qu¡nolín-3-il)fen¡l]carbon¡l}am¡no)benzoato sódico diana (rendimiento: 77%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 7.40 (1H, dd, J = 8.8, 3.0 Hz), 7.64-7.87 (3H, m), 8.93 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.08-8.16 (4H, m), 8.48-8.52 (1H, m), 8.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.77 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.34 (1H, d, J = 2.0 Hz), 15.94 (1H, s). Ejemplo 64
Producción de 5-cloro-2-({[3-(¡soqu¡nolín-4-¡l)fen¡llcarbon¡l}am¡no)benzoato sódico (64)
El compuesto diana (64) se sintetizó según las etapas (i) a (¡i) siguientes.
(i) 5-Cloro-2-({[3-(¡soqu¡nolín-4-¡l)fen¡llcarbon¡l}am¡no)benzoato de metilo
Bajo una atmósfera de Ar, se añadieron 10 ml de tolueno, 2.5 ml de metanol y 2.5 ml de solución acuosa 2M de carbonato sódico a 500 mg (1.36 mmoles) de 2-{[(3-bromofenil)carbon¡l]am¡no}-5-clorobenzoato de metilo obtenido en el ejemplo 8-(¡) y 352 mg (2.03 mmoles) de ácido isoquinolín-4-il-borónico y la mezcla se desgasificó. Además, se añadieron a lo anterior 100 mg (0.087 mmoles) de tetraquis(trifen¡lfosf¡na)palad¡o (0) y la mezcla se calentó bajo agitación a 90°C durante 7 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, y después se añadió agua y acetato de etilo, seguido de recolección mediante filtración, lavado con agua y secado. Después, lo resultante se disolvió en cloroformo y se filtró. Se condensó el filtrado, proporcionando de esta manera 360 mg de 5-cloro-2-({[3-(¡soqu¡nolín-4-il)fen¡l]carbon¡l}am¡no)benzoato de metilo (rendimiento: 63%).
RMN-1H (CDCla) 8: 3.96 (3H, s), 7.58 (1H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.64-7.78 (4H, m), 7.92-7.97 (1H, m), 8.05-8.16 (3H, m), 8.20-8.22 (1H, m), 8.56 (1H, s), 8.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.31 (1H, s), 12.10 (1H, s).
(¡i) 5-Cloro-2-({[3-(¡soqu¡nolín-4-¡l)fen¡llcarbon¡l}am¡no)benzoato sódico
Se añadieron 20 ml de THF y 1.6 ml de solución acuosa 1N de hidróxido sódico a 360 mg (0.86 mmoles) de 5-cloro-2-({[3-(isoquinolín-4-il)fenil]carbonil}amino)benzoato de metilo y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante un día. Se eliminó el THF mediante destilación bajo presión reducida y se llevó a cabo el lavado con agua mediante la adición de agua, proporcionando de esta manera 360 mg de 5-cloro-2-({[3-(¡soqu¡nolín-4-il)fen¡l]carbon¡l}am¡no)benzoato sódico diana (rendimiento: 98%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.74-7.88 (5H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.14-8.19 (2H, m), 8.25-8.30 (1H, m), 8.53 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.41 (1H, s), 15.82 (1H, s).
Ejemplo 65
Producción de 5-cloro-2-í(r3-íqu¡nolín-6-¡l)fen¡llcarbon¡l)amino)benzoato de sodio (65)
El compuesto diana (65) se sintetizó según las etapas (i) a (¡i) siguientes.
(i) 5-Cloro-2-({[3-(qu¡nolín-6-¡l)fen¡l]carbon¡l}am¡no)benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 64-(¡), se obtuvo 5-cloro-2-({[3-(quinolín-6-il)fen¡l]carbon¡l}amino)benzoato de metilo utilizando 2-{[(3-bromofenil)carbon¡l]am¡no}-5-clorobenzoato de metilo obtenido en el ejemplo 8-(¡) y 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-¡l)qu¡nol¡na (rendimiento: 67%).
RMN-1H (CDCh) 8: 4.00 (3H, s), 7.47 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.91-7.98 (1H, m), 8.01-8.14 (4H, m), 8.20-8.29 (2H, m), 8.44 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.94-8.99 (2H, m), 12.12 (1H, s).
(¡i) 5-Cloro-2-({[3-(qu¡nolín-6-il)fen¡llcarbon¡l}am¡no)benzoato sódico
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 64-(¡¡), se obtuvo el 5-cloro-2-({[3-(quinolín-6-il)fen¡l]carbon¡l}amino)benzoato sódico diana utilizando 5-cloro-2-({[3-(qu¡nolín-6-il)fen¡l]carbon¡l}am¡no)benzoato de metilo (rendimiento: 98%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 7.43 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.08 (2H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz), 8.18-8.21 (2H, m), 8.39-8.54 (3H, m), 8.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.95 (1H, dd, J = 4.4, 1.8 Hz), 15.76 (1H, s).
Ejemplo 66
Producción de 5-cloro-2-({[3-(¡soqu¡nolín-5-¡l)fen¡llcarbon¡l}am¡no)benzoato sódico (66)
El compuesto diana (66) se sintetizó según las etapas (i) a (¡i) siguientes.
(i) 5-Cloro-2-({[3-(¡soqu¡nolín-5-¡l)fen¡llcarbon¡l}am¡no)benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 64-(¡), se obtuvo 5-cloro-2-({[3-(isoquinolín-5-il)fen¡l]carbon¡l}amino)benzoato de metilo utilizando 2-{[(3-bromofenil)carbon¡l]am¡no}-5-clorobenzoato de metilo obtenido en el ejemplo 8-(¡) y ácido ¡soquinolín-5-il-borónico (rendimiento: 75%).
RMN-1H (CDCla) 8: 3.97 (3H, s), 7.58 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.68-7.81 (5H, m), 8.02-8.19 (4H, m), 8.54 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.34-9.36 (1H, m), 12.10 (1H, s).
(¡i) 5-Cloro-2-({[3-(¡soqu¡nolín-5-¡l)fen¡llcarbon¡l}am¡no)benzoato sódico
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 64-(¡¡), se obtuvo el 5-cloro-2-({[3-(isoquinolín-5-¡l)fenil]carbon¡l}am¡no)benzoato sódico diana utilizando 5-cloro-2-({[3-(isoquinolín-5-il)fenil]carbonil}amino)benzoato de metilo (rendimiento: 74%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 7.38 (1H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.66-7.86 (5H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.12-8.24 (3H, m), 8.52 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.71 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.42-9.45 (1H, m), 15.85 (1H, s).
Ejemplo 67
Producción de 5-cloro-2-({[4-(qu¡nolín-8-¡l)fen¡llcarbon¡l}am¡no)benzoato de sodio (67)
El compuesto diana (67) se sintetizó según las etapas (i) a (i¡¡) siguientes.
(i) 5-Cloro-2-{[(4-vodofen¡l)carbon¡llam¡no}benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 23-(¡), se obtuvo 5-cloro-2-{[(4-yodofenil)carbonil]amino}benzoato de metilo utilizando ácido 4-yodobenzoico y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 94%).
RMN-1H (CDCla) 8: 3.98 (3H, s), 7.56 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.74 (1H, dt, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.88 (1H, dt, J = 8.6, 2.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.88 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.97 (1H, s).
(¡i) 5-Cloro-2-({[4-(qu¡nolín-8-¡l)fen¡llcarbonil}am¡no)benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 64-(i), se obtuvo 5-cloro-2-({[4-(quinolín-8-¡l)fen¡l]carbon¡l}am¡no)benzoato de metilo utilizando metil-éster de ácido 5-cloro-2-{[(4-yodofen¡l)carbon¡l]am¡no}-benzoico y ácido quinolín-8-ilborónico (rendimiento: 81%).
RMN-1H (CDCla) 8: 3.99 (3H, s), 7.46 (1H, dd, J = 8.2, 4.2 Hz), 7.55 -7.68 (2H, m), 7.78 (1H, dd, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.85 -7.91 (3H, m), 8.08 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.95-9.02 (2H, m), 12.04 (1H, s).
(í¡¡) 5-Cloro-2-({[4-(qu¡nolín-8-¡l)fen¡llcarbon¡l}amino)benzoato sódico
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 64-(¡¡), se obtuvo el 5-cloro-2-({[4-(quinolín-8-il)fen¡l]carbon¡l}amino)benzoato sódico diana utilizando 5-cloro-2-({[4-(qu¡nolín-8-il)fen¡l]carbon¡l}am¡no)benzoato de metilo (rendimiento: 77%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 7.44 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 4.2 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.81­ 7.89 (3H, m), 8.02-8.15 (4H, m), 8.48 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 8.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.95 (1H, dd, J = 4.2, 1.8 Hz), 15.39 (1H, s).
Ejemplo 68
Producción de 5-cloro-2-({[3-(qu¡nolín-8-il)fen¡llcarbon¡l}am¡no)benzoato de sodio (68)
Se sintetizó el compuesto diana (68) según cualquiera de las dos vías de síntesis siguientes, es decir, las etapas (i) y (iv), o (v) y (iv) siguientes.
(i) 3-(Quinolín-8-il)benzoato de metilo
Se calentaron 1.04 g (5.77 mmoles) de ácido m-(metoxicarbonil)fen¡l-borón¡co, 1.00 g (3.67 mmoles) de quinolín-8-¡l trifluorometanosulfonato, 125 mg (0.11 mmoles) de tetraquis(trifen¡lfosf¡na)palad¡o (0) y 611 mg (5.77 mmoles) de carbonato sódico, bajo reflujo en un solvente mixto de 4 ml de H2O, 23 ml de tolueno y 6.7 ml de metanol durante 20 horas. Tras completar la reacción, se eliminó el solvente orgánico mediante destilación bajo presión reducida, se añadió H2O al residuo y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. Seguidamente, la capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. A continuación, se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se separó el producto en bruto obtenido y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, proporcionando de esta manera 820 mg de 3-(quinolín-8-il)benzoato de metilo (rendimiento: 86%).
RMN-1H (CDCla) 8: 3.93 (3H, s), 7.44 (1H, dd, J = 8.3, 4.2 Hz), 7.58 (1H, td, J = 7.7, 0.3 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.0, 7.2 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.94 (1H, ddd, J = 7.7, 1.7, 1.3 Hz), 8.10 (1H, ddd, J = 7.7, 1.7, 1.3 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 8.3 , 1.8 Hz), 8.37 (1H , td, J = 1.7, 0.3 Hz), 8.96 (1H, dd, J = 4.2, 1.8 Hz).
(¡i) Ácido 3-(quinolín-8-¡l)benzo¡co
Se disolvieron 820 mg (3.11 mmoles) de 3-(quinolín-8-il)benzoato de metilo en 8.2 ml de THF y se añadió a lo anterior solución acuosa 1N de hidróxido sódico (4.7 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60°C durante 1,5 horas. Después, se eliminó el solvente orgánico mediante destilación bajo presión reducida y se añadió H2O al residuo resultante y después se llevó a cabo la disolución. Después, se añadió ácido clorhídrico 1N a lo resultante a 0°C y se ajustó el pH a 4. Los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración y se secaron, proporcionando de esta manera 711 mg de ácido 3-(quinolín-8-il)benzoico (rendimiento: 92%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 7.55 (3H, m), 7.83 (1H, dd, J = 7.1, 1.7 Hz), 7.9 (1H, dt, J = 7.7, 1.5 Hz), 8.00 (1H, dt, J = 7.7, 1.5 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.23 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 8.93 (1H, dd, J = 4.2, 1.8 Hz), 13.04 (1H, s).
(i¡¡) 5-Cloro-2-({[3-(qu¡nolín-8-il)fen¡llcarbon¡l}am¡no)benzoato de metilo
Se sometieron a agitación 0.70 g (2.8 mmoles) de ácido 3-(quinolín-8-il)benzoico, una cantidad catalítica de DMF y 0.57 g (4.49 mmoles) de cloruro de oxalilo en 14 ml de THF a temperatura ambiente durante 2.5 horas. A continuación, se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se añadieron 0.52 g (2.81 mmoles) de 2-amino-5-clorobenzoato de metilo y 28 ml de DMAc al residuo a 0°C y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 19 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y después la mezcla se alcalinizó mediante la adición de una solución acuosa 0,2 N de hidróxido sódico. Después, se recogieron los sólidos mediante filtración, seguido de secado, proporcionando cuantitativamente de esta manera 5-cloro-2-({[3-(quinolín-8 il)fenil]carbonil}amino)benzoato de metilo.
(iv) 5-Cloro-2-({[3-(qu¡nolín-8-¡l)fen¡l1carbon¡l}amino)benzoato sódico
Mediante la ut¡l¡zac¡ón del mismo proced¡m¡ento que en el ejemplo 64-(¡¡), se obtuvo el 5-cloro-2-({[3-(quinolín-8-¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzoato sódico diana utilizando 5-cloro-2-({[3-(qu¡nolín-8-il)fen¡l]carbon¡l}am¡no)benzoato de metilo (rendimiento: 76%).
RMN-1H (DMSO-da) 8: 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.3, 4.1 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 7.82-7.92 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.02-8.11 (2H, m), 8.27 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.93 (1H, dd, J = 4.1, 1.7 Hz), 15.63 (1H, s).
(v) 5-Cloro-2-({[3-(qu¡nolín-8-il)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 64-(¡), se obtuvo 5-cloro-2-({[3-(quinolín-8-il)fen¡l]carbon¡l}amino)benzoato de metilo utilizando 5-cloro-2-{[(3-yodofenil)carbon¡l]am¡no}benzoato de metilo obtenido en el ejemplo 63-(¡) y ácido quinolín-8-ilborónico (rendimiento: 70%).
RMN-1H (CDCla) 8: 3.96 (3H, s), 7.45 (1H, dd, J = 8.4, 4.0 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.64-7.70 (2H, m), 7.82 (1H, dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.95 (1H, dt, J = 8.4, 1.4 Hz), 8.02-8.08 (2H, m), 8.24 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 8.40 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.93-9.01 (2H, m), 12.02 (1H, s).
Ejemplo 69
Producción de ácido 5-cloro-2-{[(4-c¡clohexilfen¡l)carbon¡l1am¡no}benzo¡co (69)
El compuesto diana (69) se sintetizó según las etapas (i) a (¡i) siguientes.
(i) 5-Cloro-2-{[(4-c¡clohexilfen¡l)carbon¡l1am¡no}benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡), se obtuvo 5-cloro-2-{[(4-ciclohex¡lfen¡l)carbonil1am¡no}benzoato de metilo utilizando ácido 4-ciclohexilbenzoico y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 97%).
RMN-1H (CDCla) 8: 1.14-1.58 (5H, m), 1.68-2.00 (5H, m), 2.46-2.69 (1H, m), 3.98 (3H, s), 7.31-7.40 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.1,2.6 Hz) 7.90-8.00 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.93 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.91 (1H, s). (¡i) Ácido 5-cloro-2-{[(4-c¡clohexilfen¡l)carbon¡l1am¡no}benzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-{[(4-ciclohex¡lfen¡l)carbon¡l1amino}benzo¡co diana utilizando 5-cloro-2-{[(4-ciclohex¡lfen¡l)carbonil1am¡no}benzoato de metilo (rendimiento: 79%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1.09-1.55 (5H, m), 1.60-1.94 (5H, m), 2.51-2.68 (1H, m), 7.35-7.47 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.80-7.91 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.10 (1H, s).
Ejemplo 70
Producción de ácido 2-[(b¡fen¡l-4-ilacet¡l)am¡no1-5-clorobenzo¡co (70)
El compuesto diana (70) se sintetizó según las etapas (i) a (¡i) siguientes.
(i) 2-[(B¡fenil-4-¡lacet¡l)am¡no1-5-clorobenzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡), se obtuvo 2-[(bifen¡l-4-¡lacetil)am¡no1-5-clorobenzoato de metilo utilizando ácido bifenil-4-ilacético y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 83%). RMN-1H (CDCh) 8: 3.80 (2H, s), 3.86 (3H, s), 7.28-7.52 (6H, m), 7.54-7.65 (4H, m), 7.96 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.72 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.03 (1H, s).
(¡i) Ácido 2-[(b¡fen¡l-4-ilacet¡l)am¡no1-5-clorobenzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 2-[(bifenil-4-ilacetil)am¡no1-5-clorobenzo¡co diana utilizando 2-[(bifen¡l-4-¡lacetil)am¡no1-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 62%).
RMN-1H (DMSO-da) 5: 3.83 (2H, s), 7.31-7.53 (5H, m), 7.61-7.72 (5H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.13 (1H, s).
Ejemplo 71
Producción de ácido 2-[(b¡fen¡l-4-¡lcarbamo¡l)am¡no1-5-clorobenzo¡co (71)
Se s¡ntet¡zó el compuesto d¡ana (71) según las etapas s¡gu¡entes.
Se somet¡ó a ag¡tac¡ón 1.0 g (5.83 mmoles) de ác¡do 2-am¡no-5-clorobenzo¡co y 1.19 g (6.10 mmoles) de ác¡do 4-b¡fen¡l-¡soc¡án¡co, en 10 ml de THF a temperatura amb¡ente durante 9 días. A cont¡nuac¡ón, se el¡m¡nó el solvente med¡ante dest¡lac¡ón bajo pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó acetato de et¡lo al res¡duo resultante y se recog¡eron los sól¡dos med¡ante f¡ltrac¡ón, proporc¡onando de esta manera 1.81 g del ác¡do 2-[(b¡fen¡l-4-¡lcarbamo¡l)am¡no1-5-clorobenzo¡co d¡ana (rend¡m¡ento: 85%).
RMN-1H (DMSO-da) 5: 7.27-7.75 (10H, m), 7.93 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.04 (1H, s), 10.46 (1H, s).
Ejemplo 72
Producc¡ón de ác¡do 5-cloro-2-{[N-(4'-fluoro-4-met¡lb¡fen¡l-3-¡l)gl¡c¡l1am¡no}benzo¡co (72)
El compuesto d¡ana (72) se s¡ntet¡zó según las etapas (¡) a (¡¡) s¡gu¡entes.
(¡) Ác¡do 5-cloro-2-[(cloroacet¡l)am¡no1benzo¡co
Se calentaron 3.0 g (17.5 mmoles) de ác¡do 2-am¡no-5-clorobenzo¡co y 3.95 g (35.0 mmoles) de cloruro de cloroacet¡lo, bajo reflujo en 60 ml de tolueno durante 1 hora. Después, se el¡m¡nó el solvente med¡ante dest¡lac¡ón bajo pres¡ón reduc¡da y se añad¡ó H2O al res¡duo resultante. Se recog¡eron los sól¡dos med¡ante f¡ltrac¡ón, proporc¡onando 4.15 g de ác¡do 5-cloro-2-[(cloroacet¡l)am¡no1benzo¡co (rend¡m¡ento: 96%).
RMN-1H (DMSO-d6) 5: 4.48 (2H, s), 7.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.77 (1H, s), 14.08 (1H, brs).
(¡¡) Ác¡do 5-cloro-2-{[N-(4'-fluoro-4-met¡lb¡fen¡l-3-¡l)gl¡c¡l1am¡no}benzo¡co
Se somet¡ó a ag¡tac¡ón 1.0 g (4.0 mmoles) de ác¡do 5-cloro-2-[(cloroacet¡l)am¡no1benzo¡co, 1.78 g (8.9 mmoles) de 4'-fluoro-4-met¡lb¡fen¡l-3-am¡na y 60 mg (0.4 mmoles) de yoduro sód¡co, en 3 ml de DMF a 90°C durante 5.5 horas. Después, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo y se lavó con ác¡do clorhídr¡co 1N. Se secó la capa orgán¡ca sobre sulfato sód¡co anh¡dro y el solvente se el¡m¡nó med¡ante dest¡lac¡ón bajo pres¡ón reduc¡da. Se separó el producto en bruto obten¡do y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce. Las fracc¡ones separadas que cont¡enen un compuesto d¡ana se agruparon y se condensaron. Se añad¡ó acetato de et¡lo al res¡duo y se recog¡eron los sól¡dos med¡ante f¡ltrac¡ón. Los sól¡dos resultantes se recr¡stal¡zaron ut¡l¡zando acetato de et¡lo/n-hexano, proporc¡onando de esta manera 334 mg del ác¡do 5-cloro-2-{[N-(4'-fluoro-4-met¡lb¡fen¡l-3-¡l)gl¡c¡l1am¡no}benzo¡co d¡ana (rend¡m¡ento: 20%).
RMN-1H (DMSO-d6) 5: 2.29 (3H, s), 4.04 (2H, s), 6.04 (1H, brs), 6.59 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 7.8 , 1.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.15-7.29 (2H, m), 7.50-7.62 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.77 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.96 (1H, s), 13.89 (1H, brs).
Ejemplo 73
Producc¡ón de ác¡do 5-cloro-2-{[N-(d¡fen¡lmet¡l)gl¡c¡l1am¡no}benzo¡co (73)
Se s¡ntet¡zó el compuesto d¡ana (73) según las etapas s¡gu¡entes.
Se somet¡ó a ag¡tac¡ón 1.0 g (4.0 mmoles) de ác¡do 5-cloro-2-[(cloroacet¡l)am¡no1benzo¡co obten¡do en el ejemplo 72-(¡), 2.94 g (16.0 mmoles) de benzh¡dr¡lam¡na y 60 mg (0.4 mmoles) de yoduro sód¡co, en 3 ml de soluc¡ón de DMF a 80°C durante 1 hora. Después, la mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo y se lavó con ác¡do clorhídr¡co 1N. Se secó la capa orgán¡ca sobre sulfato sód¡co anh¡dro y después el solvente se el¡m¡nó med¡ante dest¡lac¡ón bajo pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó acetato de et¡lo al res¡duo condensado y se recog¡eron los sól¡dos med¡ante f¡ltrac¡ón, segu¡do de secado, proporc¡onando de esta manera 744 mg del ác¡do 5-cloro-2-{[N-(d¡fen¡lmet¡l)gl¡c¡l1am¡no}benzo¡co d¡ana (rend¡m¡ento: 49%).
RMN-1H (DMSO-d6) 5: 3.86 (2H, s), 5.64 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 7.64-7.78 (5H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.20 (1H, J = 8.9 Hz), 10.55 (1H, brs), 11.05 (1H, s).
Ejemplo 74
Producción de ácido 2-{[(4-c¡clohex¡lfen¡l)carbon¡llam¡no}-5-met¡l-4-fen¡lt¡ofén-3-carboxíl¡co (74)
El compuesto d¡ana (74) se s¡ntet¡zó según las etapas (¡) a (¡¡) s¡gu¡entes.
(¡) 2-{[(4-C¡clohex¡lfen¡l)carbon¡llam¡no}-5-met¡l-4-fen¡lt¡ofén-3-carbox¡lato de terc-but¡lo
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del mismo proced¡m¡ento que en el ejemplo 3-(¡), se obtuvo 2-{[(4-c¡clohex¡lfen¡l)carbon¡llam¡no}-5-met¡l-4-fen¡lt¡ofén-3-carbox¡lato de terc-but¡lo ut¡l¡zando ác¡do 4-c¡clohex¡lbenzo¡co y 2-am¡no-5-met¡l-4-fen¡lt¡ofén-3-carbox¡lato de terc-but¡lo (rend¡m¡ento: 85%).
RMN-1H (CDCl3) 8: 1.14 (9H, s), 1.20-1.58 (5H, m), 1.70-1.98 (5H, m), 2.15 (3H, s), 2.49-2.69 (1H, m), 7.10-7.21 (2H, m), 7.43-7.44 (5H, m), 7.92-8.00 (2H, m), 12.28 (1H, s).
(¡¡) Ác¡do 2-{[(4-c¡clohex¡lfen¡l)carbon¡llam¡no}-5-met¡l-4-fen¡lt¡ofén-3-carboxíl¡co
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del m¡smo proced¡m¡ento que en el ejemplo 5-(¡¡), se obtuvo el ác¡do 2-{[(4-c¡clohex¡lfen¡l)carbon¡llam¡no}-5-met¡l-4-fen¡lt¡ofén-3-carboxíl¡co d¡ana ut¡l¡zando 2-{[(4-c¡clohex¡lfen¡l)carbon¡llam¡no}-5-met¡l-4-fen¡lt¡ofén-3-carbox¡lato de terc-but¡lo (rend¡m¡ento: 78%).
RMN-1H (DMSO-da) 8: 1.10-1.58 (5H, m), 1.62-1.92 (5H, m), 2.11 (3H, s), 2.52-2.70 (1H, m), 7.15-7.51 (7H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 12.39 (1H, s), 12.92 (1H, brs).
Ejemplo 75
Producc¡ón de h¡drocloruro de ác¡do 5-cloro-2-({[4-(d¡fen¡lmet¡l)p¡perazín-1-¡llcarbon¡l}am¡no)benzo¡co (75) El compuesto d¡ana (75) se s¡ntet¡zó según las etapas (¡) a (¡¡) s¡gu¡entes.
(¡) 5-Cloro-2-({[4-(d¡fen¡lmet¡l)p¡perazín-1-¡llcarbon¡l}am¡no)benzoato de met¡lo
Se añad¡eron 0.77 g (5.9 mmoles) de N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na y 1.19 g (5.9 mmoles) de cloroformato de p-n¡trofen¡lo a una soluc¡ón m¡xta de THF/cloroformo (30 ml/60 ml) que comprendía 1.0 g (5.4 mmoles) de 2-am¡no-5-clorobenzoato de met¡lo a 0°C. La mezcla se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 1.5 horas. Después, se añad¡eron 1.36 g (5,4 mmoles) de 1-benzh¡dr¡lp¡peraz¡na a temperatura amb¡ente y la mezcla se somet¡ó a ag¡tac¡ón durante 16 horas. Se añad¡ó acetato de et¡lo a la mezcla de reacc¡ón y la mezcla se lavó con soluc¡ón sal¡na saturada. Se secó la capa orgán¡ca sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se f¡ltró a través de gel de síl¡ce. La capa orgán¡ca resultante se condensó bajo pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se recr¡stal¡zó con acetato de et¡lo/nhexano, proporc¡onando de esta manera 1.81 g de 5-cloro-2-({[4-(d¡fen¡lmet¡l)p¡perazín-1-¡llcarbon¡l}am¡no)benzoato de met¡lo (rend¡m¡ento: 73%).
RMN-1H (DMSO-da) 8: 2.22-2.47 (4H, m), 3.41-3.55 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.35 (1H, s), 7.14-7.37 (6H, m), 7.39­ 7.49 (4H, m), 7.60 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.31 (1H, d, J = 9.1 Hz), 10.23 (1H, s). (¡¡) H¡drocloruro de ác¡do 5-cloro-2-({[4-(d¡fen¡lmet¡l)p¡perazín-1-¡llcarbon¡l}am¡no)benzo¡co
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del mismo proced¡m¡ento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el h¡drocloruro del ác¡do 5-cloro-2-({[4-(d¡fen¡lmet¡l)p¡perazín-1-¡llcarbon¡l}am¡no)benzo¡co d¡ana ut¡l¡zando 5-cloro-2-({[4-(d¡fen¡lmet¡l)p¡perazín-1-¡llcarbon¡l}am¡no)benzoato de met¡lo (rend¡m¡ento: 95%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 2.87-4.24 (9H, m), 5.58 (1H, brs), 7.31-7.53 (6H, m), 7.63 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.73­ 8.01 (4H, m), 7.89 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.32 (1H, d, J = 9.1 Hz), 10.81 (1H, s), 12.51 (1H, brs).
Ejemplo 76
Producc¡ón de ác¡do 5-cloro-2-{[(d¡fen¡lmetox¡)acet¡llam¡no}benzo¡co (76)
El compuesto d¡ana (76) se s¡ntet¡zó según las etapas (¡) a (¡¡) s¡gu¡entes.
(¡) 5-Cloro-2-{[(d¡fen¡lmetox¡)acet¡llam¡no}benzoato de met¡lo
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del mismo proced¡m¡ento que en el ejemplo 3-(¡), se obtuvo 5-cloro-2-{[(d¡fen¡lmetox¡)acet¡llam¡no}benzoato de met¡lo ut¡l¡zando ác¡do (d¡fen¡lmetox¡)acét¡co y 2-am¡no-5-clorobenzoato de met¡lo (rend¡m¡ento: 61%).
RMN-1H (CDCla) 5: 3.90 (3H, s), 4.13 (2H, s), 5.51 (1H, s), 7.21-7.58 (11H, m), 8.02 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.76 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.89 (1H, s).
(ii) Ácido 5-cloro-2-{[(difenilmetoxi)acetil]amino}benzoico
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-{[(d¡fen¡lmetoxi)acet¡l]am¡no}benzo¡co diana utilizando 5-cloro-2-{[(difen¡lmetox¡)acet¡l]am¡no}benzoato de metilo (rendimiento: 76%).
RMN-1H (DMSO-da) 5: 4.10 (2H, s), 5.69 (1H, s), 7.21-7.41 (6H, m), 7.50-7.59 (4H, m), 7.69 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.68 (1H, d, J = 9.1 Hz), 12.03 (1H, s).
Ejemplo 77
Producción de ácido 5-cloro-2-({[4-(d¡fen¡lmetil)p¡perazín-1-¡llacet¡l}am¡no)benzo¡co (77)
Se sintetizó el compuesto diana (77) según las etapas siguientes.
Se sometió a agitación 1.0 g (4.0 mmoles) de ácido 5-cloro-2-[(cloroacetil)amino]benzoico obtenido en el ejemplo 72-(¡), 1.0 g (4.0 mmoles) de 1-benzhidrilpiperazina, 1.1 g (8.8 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina y 60 mg (0.4 mmoles) de yoduro sódico, en 5 ml de solución de DMF a 80°C durante 3 horas. Después, se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida y se añadió H2O al residuo, y los sólidos se recogieron mediante filtración y se secaron. El producto en bruto obtenido se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, y lo resultante a continuación se recristalizó utilizando acetato de etilo/n-hexano, proporcionando de esta manera 198 mg del ácido 5-cloro-2-({[4-(difenilmetil)piperazina-1-il]acetil}amino)benzoico diana (rendimiento: 11%).
RMN-1H (DMSO-d6) 5: 2.27-2.74 (8H, m), 3.19 (2H, s), 4.22 (1H, s), 7.12-7.49 (10H, m), 7.64 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.72 (1H, d, J = 9.1 Hz), 12.09 (1H, s), 13.90 (1H, brs).
Ejemplo 78
Producción de ácido 2-{[(2E)-3-(b¡fen¡l-4-¡l)prop-2-eno¡llam¡no}-5-clorobenzo¡co (78)
El compuesto diana (78) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 2-{[(2E)-3-(B¡fen¡l-4-¡l)prop-2-eno¡llam¡no}-5-clorobenzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡), se obtuvo 2-{[(2E)-3-(bifenil-4-il)prop-2-enoil]amino}-5-clorobenzoato de metilo utilizando ácido (2E)-3-(bifenil-4-il)prop-2-enoico y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 83%).
RMN-1H (CDCla) 5: 3.90 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.34-7.57 (3H, m), 7.61-7.89 (8H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.79 (1H, s).
(¡i) Ácido 2-{[(2E)-3-(b¡fen¡l-4-¡l)prop-2-eno¡llam¡no}-5-clorobenzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 2-{[(2E)-3-(bifenil-4-il)prop-2-enoil]amino}-5-clorobenzoico diana utilizando 2-{[(2E)-3-(bifenil-4-il)prop-2-enoil]amino}-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 36%).
RMN-1H (DMSO-d6) 5: 6.95 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.34-7.56 (3H, m), 7.62-7.88 (8H, m), 7.96 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.37 (1H, s).
Ejemplo 79
Producción de ácido 5-cloro-2-({[3-(c¡clohex-1-en-1-¡l)fen¡llcarbon¡l}am¡no)benzo¡co (79)
El compuesto diana (79) se sintetizó según las etapas (i) a (iv) siguientes.
(i) 3-(C¡clohex-1-en-1-il)benzon¡tr¡lo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 32-(¡), se obtuvo 3-(ciclohex-1-en-1-il)benzonitrilo utilizando trifluorometanosulfonato de 1-ciclohexenilo y ácido (3-cianofenil)borónico (rendimiento: 88%).
RMN-1H (CDCla) 5: 1.57-1.87 (4H, m), 2.15-2.29 (2H, m), 2.31-2.45 (2H, m), 6.14-6.22 (1H, m), 7.39 (1H, td, J = 7.7, 0.6 Hz), 7.49 (1H, dt, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.60 (1H, dt, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.60-7.66 (1H m).
(ii) Ácido 3-(ciclohex-1-en-1-¡l)benzoico
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 32-(ii), se obtuvo cuantitativamente ácido 3-(ciclohex-1-en-1-il)benzoico utilizando 3-(ciclohex-1-en-1-il)benzonitrilo.
RMN-1H (CDCla) 5: 1.60-1.90 (4H, m), 2.17-2.31 (2H, m), 2.38-2.52 (2H, m), 6.18-6.26 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.63 (1H, dt, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.96 (1H, dt, J = 7.8, 1.6 Hz), 8.13 (1M, t, J = 1.6 Hz).
(iii) 5-Cloro-2-({[3-(ciclohex-1-en-1-il)fenil]carbonil}amino)benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(i), se obtuvo 5-cloro-2-({[3-(ciclohex-1-en-1-il)fenil]carbonil}amino)benzoato de metilo utilizando ácido 3-(ciclohex-1-en-1-il)benzoico y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 83%).
RMN-1H (CDCh) 5: 1.56-1.90 (4H, m), 2.18-2.32 (2H, m), 2.41-2.54 (2H, m), 3.98 (3H, s), 6.22-6.30 (1H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.58 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.84 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.03­ 8.09 (2H, m), 8.93 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.95 (1H, s).
(iv) Ácido 5-cloro-2-({[3-(c¡clohex-1-en-1-¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-({[3-(ciclohex-1-en-1-il)fenil]carbonil}amino)benzoico diana utilizando 5-cloro-2-({[3-(ciclohex-1-en-1-il)fenil]carbonil}amino)benzoato de metilo (rendimiento: 90%).
RMN-1H (DMSO-d6) 5: 1.54-1.85 (4H, m), 2.14-2.29 (2H, m), 2.36-2.50 (2H, m), 6.25-6.34 (1H, m), 7.52 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.95 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.1 Hz), 12.13 (1H, s), 14.26 (1H, brs).
Ejemplo 80
Producción de ácido 5-cloro-2-{[(3-c¡clohex¡lfen¡l)carbon¡l1am¡no}benzo¡co (80)
El compuesto diana (80) se sintetizó según las etapas (i) a (iii) siguientes.
(i) Ácido 3-ciclohexilbenzoico
Se añadieron 28 mg de Pd-C al 10% a una solución de etanol (10 ml) que comprendía 289 mg (1.4 mmoles) de ácido 3-(ciclohex-1-en-1-il)benzoico (10 ml) obtenida en el ejemplo 79-(ii), y la mezcla se sometió a agitación durante 41 horas bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró utilizando papel de filtro y el filtrado se condensó, proporcionando cuantitativamente de esta manera ácido 3-ciclohexilbenzoico.
RMN-1H (CDCls) 5: 1.14-1.60 (5H, m), 1.68-2.01 (5H, m), 2.48-2.68 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.90-8.00 (2H, m).
(ii) 5-Cloro-2-{[(3-c¡clohex¡lfen¡l)carbon¡l1am¡no}benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(i), se obtuvo 5-cloro-2-{[(3-ciclohexilfenil)carbonil]amino}benzoato de metilo utilizando ácido 3-ciclohexilbenzoico y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 80%).
RMN-1H (CDCls) 5: 1.18-2.01 (10H, m), 2.51-2.72 (1H, m), 3.98 (3H, s), 7.37-7.49 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.79-7.86 (1H, m), 7.88-7.93 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.93 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.93 (1H, s). (iii) Ácido 5-cloro-2-{[(3-c¡clohex¡lfen¡l)carbon¡l1am¡no}benzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-{[(3-ciclohexilfenil)carbonil]amino}benzoico diana utilizando 5-cloro-2-{[(3-ciclohexilfenil)carbonil]amino}benzoato de metilo (rendimiento: 97%).
RMN-1H (DMSO-d6) 5: 1.08-1.59 (5H, m), 1.63-1.98 (5H, m), 2.51-2.72 (1H, m), 7.44-7.55 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.74-7.84 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.12 (1H, s), 14.26 (1H, brs).
Ejemplo 81
Producción de ácido 5-(c¡clohex-1-en-1-¡l)-2-{[(4-c¡clohex¡lfen¡l)carbon¡l1am¡no}benzo¡co (81)
El compuesto d¡ana (81) se s¡ntet¡zó según las etapas (¡) a (¡¡¡) s¡gu¡entes.
(¡) 5-Bromo-2-{[(4-c¡clohex¡lfen¡l)carbon¡l1am¡no}benzoato de met¡lo
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del m¡smo proced¡m¡ento que en el ejemplo 3-(¡), se obtuvo 5-bromo-2-{[(4-c¡clohex¡lfen¡l)carbon¡l1am¡no}benzoato de met¡lo ut¡l¡zando ác¡do 4-c¡clohex¡lbenzo¡co y 2-am¡no-5-bromobenzoato de met¡lo (rend¡m¡ento: 92%).
RMN-1H (CDCla) 8: 1.08-1.58 (5H, m), 1.69-2.01 (5H, m), 2.42-2.72 (1H, m), 3.97 (3H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J = 9.1, 2.5 Hz), 7.90-7.99 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.87 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.91 (1H, s). (¡¡) 5-(C¡clohex-1-en-1-¡l)-2-{[(4-c¡clohex¡lfen¡l)carbon¡l1am¡no}benzoato de met¡lo
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del m¡smo proced¡m¡ento que en el ejemplo 13-(¡¡), se obtuvo 5-(c¡clohex-1-en-1-¡l)-2-{[(4-c¡clohex¡lfen¡l)carbon¡l1am¡no}benzoato de met¡lo ut¡l¡zando 5-bromo-2-{[(4-c¡clohex¡lfen¡l)carbon¡l1am¡no}benzoato de met¡lo y p¡nacol-éster de ác¡do 1-c¡clohexen-1-¡l-borón¡co (rend¡m¡ento: 65%).
RMN-1H (CDCla) 8: 1.15-1.99 (14H, m), 2.15-2.30 (2H, m), 2.35-2.48 (2H, m), 2.48-2.67 (1H, m), 3.97 (3H, s), 6.11­ 6.20 (1H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.91-8.01 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.86 (1H, d, J = 8.9 Hz), 11.93 (1H, s).
(¡¡¡) Ác¡do 5-(c¡clohex-1-en-1-¡l)-2-{[(4-c¡clohex¡lfen¡l)carbon¡l1am¡no}benzo¡co
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del mismo proced¡m¡ento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ác¡do 5-(c¡clohex-1-en-1-¡l)-2-{[(4-c¡clohex¡lfen¡l)carbon¡l1am¡no}benzo¡co d¡ana ut¡l¡zando 5-(c¡clohex-1-en-1-¡l)-2-{[(4-c¡clohex¡lfen¡l)carbon¡l1am¡no}benzoato de met¡lo (rend¡m¡ento: 96%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1.06-1.94 (14H, m), 2.11-2.27 (2H, m), 2.30-2.44 (2H, m), 2.52-2.70 (1H, m), 6.16-6.26 (1H, m), 7.37-7.48 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.8, 2.3 Hz), 7.82-7.92 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.11 (1H, s), 13.84 (1H, brs).
Ejemplo 82
Producc¡ón de ác¡do 5-c¡clohex¡l-2-{[(4-c¡clohex¡lfen¡l)carbon¡l1am¡no}benzo¡co (82)
Se s¡ntet¡zó el compuesto d¡ana (82) según las etapas s¡gu¡entes.
Se añad¡eron 22 mg de Pd-C al 10% a una soluc¡ón de etanol (11 ml)/DMF (1 ml) que comprendía 216 mg (0.54 mmoles) de ác¡do 5-(c¡clohex-1-en-1-¡l)-2-{[(4-c¡clohex¡lfen¡l)carbon¡l1am¡no}benzo¡co en el ejemplo 81 y la mezcla se somet¡ó a ag¡tac¡ón bajo una atmósfera de h¡drógeno a temperatura amb¡ente durante 72 horas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró con papel de f¡ltro y el f¡ltrado se condensó, proporc¡onando de esta manera 195 mg del ác¡do 5-c¡clohex¡l-2-{[(4-c¡clohex¡lfen¡l)carbon¡l1am¡no}benzo¡co d¡ana (rend¡m¡ento: 90%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1.09-1.98 (20H, m), 2.52-2.68 (2H, m), 7.37-7.47 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.80-7.93 (3H, m), 8.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.13 (1H, s), 13.77 (1H, brs).
Ejemplo 83
Producc¡ón de h¡drocloruro de ác¡do 5-cloro-2-({[4-(p¡rrol¡dín-1-¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzo¡co (83)
El compuesto d¡ana (83) se s¡ntet¡zó según las etapas (¡) a (¡¡) s¡gu¡entes.
(¡) 5-Cloro-2-({[4-(p¡rrol¡dín-1-¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzoato de met¡lo
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del m¡smo proced¡m¡ento que en el ejemplo 3-(¡), se obtuvo 5-cloro-2-({[4-(p¡rrol¡dín-1-¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzoato de met¡lo ut¡l¡zando ác¡do 4-(p¡rrol¡dín-1-¡l)benzo¡co y 2-am¡no-5-clorobenzoato de met¡lo (rend¡m¡ento: 43%).
RMN-1H (CDCh) 8: 1.97-2.12 (4H, m), 3.30-3.43 (4H, m), 3.97 (3H, s), 6.55-6.65 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.88-7.98 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.95 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.77 (1H, s).
(ii) Hidrocloruro de ácido 5-cloro-2-({[4-(pirrolidín-1-il)fenillcarbonil}amino)benzoico
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo hidrocloruro del ácido 5-cloro-2-({[4-(p¡rrol¡dín-1-¡l)fen¡l]carbon¡l}am¡no)benzo¡co diana utilizando 5-cloro-2-({[4-(pirrolidín-1-il)fen¡l]carbon¡l}am¡no)benzoato de metilo (rendimiento: 82%).
RMN-1H (DMSO-da) 8: 1.82-2.12 (4H, m), 3.14-3.46 (4H, m), 6.56-6.70 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.71­ 7.83 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.94 (1H, s), 14.07 (1H, brs).
Ejemplo 84
Producción de ácido 5-cloro-2-[(sp¡ro[5.5lundec-1-en-2-ilcarbon¡l)am¡nolbenzo¡co (84)
El compuesto diana (84) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 5-Cloro-2-[(sp¡ro[5.5lundec-1-en-2-ilcarbon¡l)am¡nolbenzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡), se obtuvo 5-cloro-2-[(spiro[5.5lundec-1-en-2-ilcarbonil)aminolbenzoato de metilo utilizando ácido spiro[5.5lundec-1-en-2-carboxílico y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 72%).
RMN-1H (CDCla) 8: 1.23-1.83 (14H, m), 2.33-2.44 (2H, m), 3.95 (3H, s), 6.80 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J = 9.1,2.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.83 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.34 (1H, s).
(¡i) Ácido 5-cloro-2-[(sp¡ro[5.5lundec-1-en-2-ilcarbon¡l)am¡nolbenzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-[(spiro[5.5lundec-1-en-2-ilcarbonil)aminolbenzoico diana utilizando 5-cloro-2-[(spiro[5.5lundec-1-en-2-ilcarbonil)aminolbenzoato de metilo (rendimiento: 59%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1.25-1.87 (14H, m), 2.19-2.34 (2H, m), 6.70 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.7 Hz), 11.66 (1H, s), 14.15 (1H, brs).
Ejemplo 85
Producción de ácido 5-cloro-2-[(sp¡ro[5.5lundec-2-ilcarbon¡l)am¡nolbenzo¡co (85)
El compuesto diana (85) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 5-Cloro-2-[(sp¡ro[5.5lundec-2-ilcarbon¡l)am¡nolbenzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡), se obtuvo 5-cloro-2-[(spiro[5.5lundec-2-ilcarbonil)aminolbenzoato de metilo utilizando ácido spiro[5.5lundecán-2-carboxílico y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 84%).
RMN-1H (CDCla) 8: 0.83-1.79 (16H, m), 1.86-2.06 (2H, m), 2.36-2.58 (1H, m), 3.95 (3H, s), 7.48 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.01 (1H, s).
(¡i) Ácido 5-cloro-2-[(sp¡ro[5.5lundec-2-ilcarbon¡l)am¡nolbenzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-[(spiro[5.5lundec-2-ilcarbonil)aminolbenzoico diana utilizando 5-cloro-2-[(spiro[5.5lundec-2-ilcarbonil)aminolbenzoato de metilo (rendimiento: 59%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 0.80-1.69 (16H, m), 1.77-2.02 (2H, m), 2.35-2.51 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.53 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.14 (1H, s), 14.00 (1H, brs).
Ejemplo 86
Producción de ácido 5-cloro-2-({[3-(4-met¡lfenil)adamantán-1-¡llcarbon¡l}am¡no)benzo¡co (86)
El compuesto diana (86) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 5-Cloro-2-({[3-(4-metilfen¡l)adamantán-1-¡llcarbon¡l}am¡no)benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡), se obtuvo 5-cloro-2-({[3-(4 metilfenil)adamantán-1-il]carbonil}amino)benzoato de metilo utilizando ácido 3-(4-metilfenil)adamantán-1-carboxílico y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 87%).
RMN-1H (CDCl3) 8: 1.75-2.39 (14H, m), 2.32 (3H, s), 3.95 (3H, s), 7.10-7.19 (2H, m), 7.26-7.34 (2H, m), 7.49 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.80 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.25 (1H, s).
(ii) Ácido 5-cloro-2-({[3-(4-metilfenil)adamantán-1-il1carbonil}amino)benzoico
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo ácido 5-cloro-2-({[3-(4-met¡lfenil)adamantán-1-¡l]carbon¡l}am¡no)benzo¡co diana utilizando 5-cloro-2-({[3-(4-metilfenil)adamantán-1-il]carbonil}amino)benzoato de metilo (rendimiento: 49%).
RMN-1H (DMSO-da) 8: 1.56-2.32 (14H, m), 2.26 (3H, s), 7.06-7.16 (2H, m), 7.22-7.32 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.46 (1H, s), 14.12 (1H, brs).
Ejemplo 87
Producción de ácido 5-cloro-2-({[3-(c¡clohex¡let¡nil)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzo¡co (87)
El compuesto diana (87) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 5-Cloro-2-({[3-(c¡clohex¡letin¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzoato de metilo
Se sometieron a agitación 0.5 g (1.2 mmoles) de 5-cloro-2-{[(3-yodofenil)carbonil]amino}benzoato de metilo obtenido en el ejemplo 63-(¡), 146 mg (1.4 mmoles) de trietilamina, 11.5 mg (0.06 mmoles) de yoduro de cobre, 25 mg (0.036 mmoles) de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (PdCh(PPh3)2) y 208 mg (1.92 mmoles) de ciclohexilacetileno, en DMF (10 ml) a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con H2O, ácido clorhídrico diluido, solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y solución salina saturada en este orden. Seguidamente, se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro y el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. El producto en bruto obtenido se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, proporcionando de esta manera 169 mg de 5-cloro-2-({[3-(ciclohexiletinil)fenil]carbonil}amino)benzoato de metilo (rendimiento: 36%).
RMN-1H (CDCla) 8: 1.22-1.99 (10H, m), 2.54-2.70 (1H, m), 3.99 (3H, s), 7.43 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 9.1,2.6 Hz), 7.58 (1H, dt, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.88 (1H, dt, J = 7.7, 1.4 Hz), 8.04-8.09 (1H, m), 8.06 (1H, d, J =2.6 Hz), 8.91 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.92 (1H, s).
(¡i) Ácido 5-cloro-2-({[3-(c¡clohex¡let¡nil)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-({[3-(ciclohexiletinil)fenil1carbonil}amino)benzoico diana utilizando 5-cloro-2-({[3-(ciclohexiletinil)fenil1carbonil}amino)benzoato de metilo (rendimiento: 90%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1.20-1.95 (10H, m), 2.58-2.76 (1H, m), 7.56 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.64 (1H, dt, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.85-7.93 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.65 (1H, d, J = 8.9 Hz), 12.03 (1H, s), 14.15 (1H, brs).
Ejemplo 88
Producción de ácido 5-cloro-2-({[4-(c¡clohex¡let¡nil)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzo¡co (88)
El compuesto diana (88) se sintetizó según las etapas (i) a (iii) siguientes.
(i) 5-Cloro-2-{[(4-vodofenil)carbon¡l1am¡no}benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡), se obtuvo 5-cloro-2-{[(4-yodofenil)carbonil1amino}benzoato de metilo utilizando ácido 4-yodobenzoico y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 94%).
RMN-1H (CDCl3) 8: 3.98 (3H, s), 7.55 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.70-7.78 (2H, m), 7.84-7.92 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.88 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.97 (1H, s).
(¡i) 5-Cloro-2-({[4-(c¡clohex¡letin¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 87-(¡), se obtuvo cuantitativamente 5-cloro-2-({[4-(ciclohexiletinil)fenil1carbonil}amino)benzoato de metilo utilizando 5-cloro-2-{[(4yodofenil)carbonil]amino}benzoato de metilo y ciclohexilacetileno.
RMN-1H (CDCla) 5: 1.17-2.00 (10H, s), 2.54-2.70 (1H, m), 3.98 (3H, s), 7.48-7.57 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.90-7.99 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.91 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.95 (1H, s).
(iii) Ácido 5-cloro-2-({[4-(ciclohexiletinil)fenil1carbonil}amino)benzoico
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-({[4-(ciclohexiletinil)fenil1carbonil}amino)benzoico diana utilizando 5-cloro-2-({[4-(ciclohexiletinil)fenil1carbonil}amino)benzoato de metilo (rendimiento: 80%).
RMN-1H (DMSO-da) 5: 1.12-1.96 (10H, m), 2.58-2.78 (1H, m), 7.52-7.62 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.85-7.95 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.09 (1H, s), 14.13 (1H, brs).
Ejemplo 89
Producción de ácido 2-{[(2E)-3-(b¡fen¡l-3-¡l)prop-2-enoil1am¡no}-5-clorobenzo¡co (89)
El compuesto diana (89) se sintetizó según las etapas (i) a (iii) siguientes.
(i) 2-{[(2E)-3-(3-Bromofen¡l)prop-2-enoil1am¡no}-5-clorobenzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡), se obtuvo 2-{[(2E)-3-(3-bromofenil)prop-2-enoil]amino}-5-clorobenzoato de metilo utilizando ácido (2E)-3-(3-bromofenil)prop-2-enoico y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 85%).
RMN-1H (CDCla) 5: 3.98 (3H, s), 6.58 (1H, J = 15.6 Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.44-7.55 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 9.1, 2.5 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 15.6 Hz), 7.73 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.85 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.31 (1H, s). (¡i) 2-{[(2E)-3-(B¡fen¡l-3-¡l)prop-2-enoil1am¡no}-5-clorobenzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 32-(¡), se obtuvo 2-{[(2E)-3-(bifenil-3-il)prop-2-enoil1amino}-5-clorobenzoato de metilo utilizando 2-{[(2E)-3-(3-bromofenil)prop-2-enoil1amino}-5-clorobenzoato de metilo y ácido fenilborónico (rendimiento: 85%).
RMN-1H (CDCls) 5: 3.97 (3H, s), 6.66 (1H, J = 15.7 Hz), 7.29-7.67 (9H m), 7.79 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.89 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.30 (1H, s).
(iii) Ácido 2-{[(2E)-3-(b¡fen¡l-3-¡l)prop-2-enoil1am¡no}-5-clorobenzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 2-{[(2E)-3-(bifenil-3-il)prop-2-enoil1amino}-5-cloro benzoico diana utilizando 2-{[(2E)-3-(bifenil-3-il)prop-2-enoil1amino}-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 53%).
RMN-1H (DMSO-d6) 5: 7.06 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.35-7.59 (4H, m), 7.66-7.81 (6H, m), 7.96 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.05 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.27 (1H, s).
Ejemplo 90
Producción de ácido 5-cloro-2-({(2E)-3-[3-(c¡clohex-1-en-1-¡l)fen¡l1prop-2-enoil}am¡no)benzo¡co (90)
El compuesto diana (90) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 5-Cloro-2-({(2E)-3-[3-(c¡clohex-1-en-1-¡l)fenil1prop-2-eno¡l}am¡no)benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 13-(¡¡), se obtuvo 5-cloro-2-({(2E)-3-[3-(ciclohex-1-en-1-il)fenil1prop-2-enoil}amino)benzoato de metilo utilizando 2-{[(2E)-3-(3-bromofenil)prop-2-enoil1amino}-5-clorobenzoato de metilo obtenido en el ejemplo 89-(¡) y 2-(ciclohex-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (rendimiento: 60%).
RMN-1H (CDCls) 5: 1.59-1.90 (4H, m), 2.16-2.31 (2H, m), 2.36-2.51 (2H, m), 3.98 (3H, s), 6.12-6.20 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.28-7.48 (3H, m), 7.53 (1H, dd, J = 9.1,2.6 Hz), 7.58 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.88 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.26 (1H, s).
(¡i) Ácido 5-cloro-2-({(2E)-3-[3-(c¡clohex-1-en-1-¡l)fen¡l1prop-2-enoil}am¡no)benzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-({(2E)-3-[3-(cidohex-1-en-1-il)fenil]prop-2-enoil}amino)benzoico diana utilizando 5-cloro-2-({(2E)-3-[3-(ciclohex-1-en-1-il)fenil]prop-2-enoil}amino)benzoato de metilo (rendimiento: 73%).
RMN-1H (DMSO-da) 8: 1.50-1.85 (4H, m), 2.12-2.28 (2H, m), 2.35-2.49 (2H, m), 6.20-6.30 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.74 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.61 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.23 (1H, s).
Ejemplo 91
Producción de ácido 5-cloro-2-{[(2E)-3-cloro-3-c¡clohex¡lprop-2-enoil1am¡no}benzo¡co (91)
El compuesto diana (91) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 5-Cloro-2-{[(2E)-3-cloro-3-c¡clohex¡lprop-2-eno¡l1am¡no}benzoato de metilo y 5-cloro-2-{[(2Z)-3-cloro-3-ciclohexilprop-2-enoil]amino}benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(i), se obtuvo la mezcla de 5-cloro-2-{[(2E)-3-cloro-3-ciclohexilprop-2-enoil1amino}benzoato de metilo y 5-cloro-2-{[(2Z)-3-cloro-3-ciclohexilprop-2-enoil]amino}benzoato de metilo utilizando ácido 3-ciclohexilprop-2-inoico y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo. La mezcla se separó y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, proporcionando de esta manera 5-cloro-2-{[(2E)-3-cloro-3-ciclohexilprop-2-enoil]amino}benzoato de metilo (rendimiento: 26%) y 5-cloro-2-{[(2Z)-3-cloro-3-ciclohexilprop-2-enoil]amino}benzoato de metilo (rendimiento: 36%).
5-Cloro-2-{[(2E)-3-cloro-3-c¡clohex¡lprop-2-eno¡l1am¡no}benzoato de metilo
RMN-1H (CDCla) 8: 1.03-1.86 (10H, m), 3.94 (3H, s), 3.94-4.12 (1H, m), 6.11 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J = 9.1,2.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.73 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.03 (1H, s).
5-Cloro-2-{[(2Z)-3-cloro-3-c¡clohex¡lprop-2-eno¡l1am¡no}benzoato de metilo
RMN-1H (CDCla) 8: 1.09-1.55 (5H, m), 1.63-2.02 (5H, m), 2.23-2.40 (1H, m), 3.94 (3H, s), 6.11 (1H, d, J = 0.5 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 9.1, 2.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.16 (1H, s).
(ii) Ácido 5-cloro-2-{[(2E)-3-cloro-3-c¡clohex¡lprop-2-eno¡l1am¡no}benzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-{[(2E)-3-cloro-3-ciclohexilprop-2-enoil]amino}benzoico diana utilizando 5-cloro-2-{[(2E)-3-cloro-3-ciclohexilprop-2-enoil]amino}benzoato de metilo (rendimiento: 49%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 0.97-1.85 (10H, m), 3.84-4.03 (1H, m), 6.32 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.99 (1H, s).
Ejemplo 92
Producción de ácido 5-(c¡clohex¡let¡n¡l)-2-{[(4-c¡clohex¡lfen¡l)carbon¡l1am¡no}benzo¡co (92)
El compuesto diana (92) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 5-(c¡clohex¡let¡n¡l)-2-{[(4-c¡clohex¡lfen¡l)carbon¡l1am¡no}lbenzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 87-(i), se obtuvo 5-(ciclohexiletinil)-2-{[(4-ciclohexilfenil)carbonil]amino}benzoato de metilo utilizando 5-bromo-2-{[(4-ciclohexilfenil)carbonil]amino}benzoato de metilo y ciclohexilacetileno (rendimiento: 54%).
RMN-1H (CDCh) 8: 1.10-2.00 (20H, m), 2.45-2.68 (2H, m), 3.96 (3H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.8, 2.1 Hz), 7.90-8.00 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.99 (1H, s).
(ii) Ácido 5-(c¡clohex¡let¡n¡l)-2-{[(4-c¡clohex¡lfen¡l)carbon¡l1am¡no}benzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii), se obtuvo el ácido 5-(ciclohexiletinil)-2-{[(4-ciclohexilfenil)carbonil]amino}benzoico diana utilizando 5-(ciclohexiletinil)-2-{[(4-ciclohexilfenil)carbonil]amino}benzoato de metilo (rendimiento: 69%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1.09-2.02 (20H, m), 2.51-2.74 (2H, m), 7.38-7.49 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.81-7.92 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.18 (1H, s), 13.99 (1H, brs).
Ejemplo 93
Producción de ácido 5-(2-c¡clohex¡let¡l)-2-{[(4-c¡clohex¡lfen¡l)carbon¡l]am¡no}benzo¡co (93)
Se s¡ntet¡zó el compuesto d¡ana (93) según las etapas s¡gu¡entes.
Se somet¡eron a ensayo 55 mg (0.13 mmoles) de ác¡do 5-(c¡clohex¡let¡n¡l)-2-{[(4-c¡clohex¡lfen¡l)carbon¡l]am¡no}benzo¡co obten¡do en el ejemplo 92 y 55 mg de Pd-C, en etanol (4 ml) a temperatura amb¡ente durante 5 días. Después, se f¡ltró la mezcla y el f¡ltrado se condensó, proporc¡onando de esta manera 45 mg del ác¡do 5-(2-c¡clohex¡let¡l)-2-{[(4-c¡clohex¡lfen¡l)carbon¡l]am¡no}benzo¡co d¡ana (rend¡m¡ento: 81%).
RMN-1H (DMSO-da) 8: 0.75-1.92 (23H, m), 2.51-2.69 (3H, m), 7.35-7.48 (3H, m), 7.82-7.93 (3H, m), 8.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 12.73 (1H, s).
Ejemplo 94
Producc¡ón de ác¡do 2-({3-[4-(adamantán-1-¡l)fen¡llprop-2-¡no¡l}am¡no)-5-clorobenzo¡co (94)
El compuesto d¡ana (94) se s¡ntet¡zó según las etapas (¡) a (¡¡) s¡gu¡entes.
(¡) Ác¡do 3-[4-(adamantán-1-¡l)fen¡llprop-2-¡ón¡co
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del mismo proced¡m¡ento que en el ejemplo 4-(¡¡¡), se obtuvo ác¡do 3-[4-(adamantán-1-¡l)fen¡l]prop-2-¡ón¡co ut¡l¡zando 1-(4-et¡n¡lfen¡l)adamantano (rend¡m¡ento: 83%).
RMN-1H (DMSO-da) 8: 1.56-2.19 (15H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 7.53-7.62 (2H, m), 13.73 (1H, brs).
(¡¡) Ác¡do 2-({3-[4-(adamantán-1-¡l)fen¡llprop-2-¡no¡l}am¡no)-5-clorobenzo¡co
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del m¡smo proced¡m¡ento que en el ejemplo 3-(¡), se obtuvo la mezcla de 2-({3-[4-(adamantán-1-¡l)fen¡l]prop-2-¡no¡l}am¡no)-5-clorobenzoato de met¡lo y 2-({3-[4-(adamantán-1-¡l)fen¡l]-3-cloroprop-2-eno¡l}am¡no)-5-clorobenzoato de met¡lo ut¡l¡zando ác¡do 3-[4-(adamantán-1-¡l)fen¡l]prop-2-¡ón¡co y 2-am¡no-5-clorobenzoato de met¡lo. Después, med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del mismo proced¡m¡ento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ác¡do 2-({3-[4-(adamantán-1-¡l)fen¡l]prop-2-¡no¡l}am¡no)-5-clorobenzo¡co d¡ana ut¡l¡zando la mezcla anter¡or (rend¡m¡ento: 35%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1.60-2.17 (15H, m), 7.43-7.53 (2H, m), 7.55-7.65 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.9, 2.7 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.9 Hz), 11.58 (1H, s).
Ejemplo 95
Producc¡ón de ác¡do 2-{[(4-c¡clohex¡lfen¡l)carbon¡llam¡no}-5-et¡n¡lbenzo¡co (95)
El compuesto d¡ana (95) se s¡ntet¡zó según las etapas (¡) a (¡v) s¡gu¡entes.
(¡) 2-{[(4-C¡clohex¡lfen¡l)carbon¡llam¡no}-5-¡odobenzoato de met¡lo
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del mismo proced¡m¡ento que en el ejemplo 3-(¡), se obtuvo 2-{[(4-c¡clohex¡lfen¡l)carbon¡l]am¡no}-5-¡odobenzoato de met¡lo ut¡l¡zando ác¡do 4-c¡clohex¡lbenzo¡co y 2-am¡no-5-yodobenzoato de met¡lo (rend¡m¡ento: 66%).
RMN-1H (CDCla) 8: 1.16-1.57 (5H, m), 1.67-2.01 (5H, m), 2.47-2.68 (1H, m), 3.97 (3H, s), 7.31-7.40 (2H, m), 7.86 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.90-7.99 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.91 (1H, s). (¡¡) 2-{[(4-C¡clohex¡lfen¡l)carbon¡llam¡no}-5-[(tr¡met¡ls¡lvl)et¡n¡llbenzoato de met¡lo
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del mismo proced¡m¡ento que en el ejemplo 87-(¡), se obtuvo cuant¡tat¡vamente 2-{[(4-c¡clohex¡lfen¡l)carbon¡l]am¡no}-5-[(tr¡met¡ls¡lyl)et¡n¡l]benzoato de met¡lo ut¡l¡zando yodobenzoato de 2-{[(4-c¡clohex¡lfen¡l)carbon¡l]am¡no}-5-met¡lo y et¡n¡ltr¡met¡ls¡lano.
RMN-1H (CDCla) 8: 0.26 (9H, s), 1.16-1.58 (5H, m), 1.69-2.00 (5H, m), 2.47-2.70 (1H, m), 3.97 (3H, s), 7.31-7.40 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.91-8.00 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.04 (1H, s).
(¡¡¡) 2-{[(4-C¡clohex¡lfen¡l)carbon¡llam¡no}-5-et¡n¡lbenzoato de met¡lo
Se añadieron 351 mg (1.1 mimóles) de trihidrato de fluoruro de tetrabutil-amonio a una solución de THF (9 ml) que comprendía 322 mg (0.74 mmoles) de 2-{[(4-cidohexilfenil)carbonil]amino}-5-[(trimetilsilyl)etinil]benzoato de metilo a 0°C y la mezcla se sometió a agitación durante 1.5 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución salina saturada. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro y el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. El producto en bruto obtenido se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, proporcionando de esta manera 208 mg de 2-{[(4-ciclohexilfenil)carbonil]amino}-5-etinilbenzoato de metilo (rendimiento: 78%).
RMN-1H (CDCla) 8: 1.14-1.55 (5H, m), 1.68-2.00 (5H, m), 2.47-2.70 (1H, m), 3.08 (1H, s), 3.98 (3H, s), 7.32-7.41 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 8.8, 2.1 Hz), 7.92-8.01 (2H, m), 8.23 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.05 (1H, s).
(iv) Ácido 2-{[(4-c¡clohex¡lfen¡l)carbon¡l1amino}-5-et¡n¡lbenzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 2-{[(4-ciclohexilfenil)carbonil1amino}-5-etinil-benzoico diana utilizando 2-{[(4-ciclohexilfenil)carbonil1amino}-5-etinilbenzoato de metilo (rendimiento: 85%).
RMN-1H (DMSO-da) 8: 1.08-1.16 (5H, m), 1.61-1.95 (5H, m), 2.50-2.70 (1H, m), 4.25 (1H, s), 7.83-7.50 (2H, m), 7.76 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.81-7.92 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.22 (1H, s), 14.03 (1H, brs).
Ejemplo 96
Producción de ácido 2-({[4-(adamantán-1-¡lmet¡l)fen¡l1carbonil}am¡no)-5-clorobenzo¡co (96)
El compuesto diana (96) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 2-({[4-(Adamantán-1-¡lmet¡l)fenil1carbon¡l}am¡no)-5-clorobenzoato de metilo y 2-{[(4-{adamantán-1-¡l[(tr¡fluoroacet¡l)ox¡1met¡l}fenil)carbon¡l1am¡no}-5-clorobenzoato de metilo
Se añadieron 4 ml de TFA a temperatura ambiente a 350 mg (0.77 mmoles) de 2-({[4-(adamantán-1-ilcarbonil)fenil1carbonil}amino)-5-clorobenzoato de metilo obtenido en el ejemplo 56-(¡¡) Se añadieron a lo anterior 360 mg (3.1 mmoles) de trietilsilano y la mezcla se sometió a agitación durante 17 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y con solución salina saturada. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro y el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. El producto en bruto obtenido se separó y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, proporcionando de esta manera 70 mg de 2-({[4-(adamantán-1-ilmetil)fenil1carbonil}amino)-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 21%) y 262 mg de 2-{[(4-{adamantán-1-il[(trifluoroacetil)ox¡1metil}fenil)carbonil1amino}-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 62%).
2-({[4-(Adamantán-1-¡lmet¡l)fenil1carbon¡l}am¡no)-5-clorobenzoato de metilo
RMN-1H (CDCla) 8: 1.38-1.75 (12H, m), 1.94 (3H, brs), 2.45 (2H, s), 3.99 (3H, s), 7.19-7.29 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.89-7.98 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.94 (1H, d, J = 9.1), 11.93 (1H, s).
2-{[(4-{Adamantán-1-¡l[(tr¡fluoro-acet¡l)ox¡1met¡l}fenil)carbon¡l1am¡no}-5-clorobenzoato de metilo
RMN-1H (CDCh) 8: 1.44-1.80 (12H, m), 2.01 (3H, brs), 3.99 (3H, s), 5.52 (1H, s), 7.36-7.44 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.98-7.06 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.99 (1H, s).
(¡i) Ácido 2-({[4-(adamantán-1-¡lmet¡l)fen¡l1carbonil}am¡no)-5-clorobenzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ácido 2-({[4-(adamantán-1-ilmetil)fenil1carbonil}amino)-5-clorobenzoico diana utilizando 2-({[4-(adamantán-1-ilmetil)fenil1carbonil}amino)-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 83%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1.30-1.79 (12H, m), 1.91 (3H, brs), 2.45 (2H, s), 7.24-7.35 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.80-7.91 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.73 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.08 (1H, s).
Ejemplo 97
Producción de ácido 2-[({4-[adamantán-1-¡l(h¡drox¡)met¡l1fen¡l}carbonil)am¡no1-5-clorobenzo¡co (97)
El compuesto diana (97) se sintetizó según las etapas siguientes.
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii), se obtuvo el ácido 2-[({4-[adamantán-1-il(hidroxi)metil]fenil}carbonil)amino]-5-dorobenzoico diana utilizando 2-{[(4-{adamantán-1-il[(trifluoroacetil)oxi]metil}fenil)carbonil]amino}-5-dorobenzoato de metilo obtenido en el ejemplo 96-(i) (rendimiento: 95%).
RMN-1H (DMSO-da) 8: 1.21-2.05 (15H, m), 4.14 (1H, s), 5.27 (1H, brs), 7.38-7.48 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.83-7.93 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.08 (1H, s), 13.97 (1H, brs). Ejemplo 98
Producción de ácido 5-cloro-2-({[4-(1-met¡lc¡clohex¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzo¡co (98)
El compuesto diana (98) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 5-Cloro-2-({[4-(1-met¡lc¡clohex¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡), se obtuvo 5-cloro-2-({[4-(1-met¡lc¡clohex¡l)fen¡l]carbon¡l}am¡no)benzoato de metilo utilizando ácido 4-(1-metilciclohexil)benzoico y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 76%).
RMN-1H (CDCla) 8: 1.21 (3H, s), 1.28-1.71 (8H, m), 1.96-2.15 (2H, m), 3.98 (3H, s), 7.49-7.58 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.94-8.02 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.95 (1H, d, J = 9.1), 11.94 (1H, s).
(¡i) Ácido 5-cloro-2-({[4-(1-met¡lc¡clohex¡l)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzo¡co
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(ii), se obtuvo el ácido 5-cloro-2-({[4-(1-met¡lc¡clohex¡l)fen¡l]carbon¡l}am¡no)benzo¡co diana utilizando 5-cloro-2-({[4-(1-metilciclohexil)fenil1carbonil}amino)benzoato de metilo (rendimiento: 70%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1.17 (3H, s), 1.23-1.68 (8H, m), 1.93-2.13 (2H, m), 7.54-7.65 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.85-7.96 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.08 (1H, s), 14.19 (1H, brs). Ejemplo 99
Producción de 5-cloro-2-({[3-(qu¡nolín-2-¡lmetox¡)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzoato sódico (99)
El compuesto diana (99) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 5-Cloro-2-({[3-(qu¡nolín-2-¡lmetoxi)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡), se obtuvo 5-cloro-2-({[3-(quinolín-2-ilmetoxi)fenil1carbonil}amino)benzoato de metilo utilizando ácido 3-(quinolín-2-ilmetoxi)benzoico y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 61%).
RMN-1H (CDCla) 8: 3.96 (3H, s), 5.76 (2H, s), 7.28 (1H, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 7.47 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.60-7.76 (3H, m), 7.85-8.01 (3H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.47-8.57 (2H, m), 8.90 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.96 (1H, s).
(¡i) 5-Cloro-2-({[3-(qu¡nolín-2-¡lmetoxi)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzoato sódico
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 8-(iii), se obtuvo 5-cloro-2-({[3-(quinolín-2-ilmetoxi)fenil1carbonil}amino)benzoato sódico diana utilizando 5-cloro-2-({[3-(quinolín-2-ilmetoxi)fenil1carbonil}amino)benzoato de metilo (rendimiento: 83%).
RMN-1H (DMSO-d6) : 85.46 (2H, s), 7.30 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.58-7.86 (5H, m), 7.97-8.10 (3H, m), 8.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.69 (1H, d, J = 8.8 Hz) 15.59 (1H, s). Ejemplo 100
Producción de 5-cloro-2-({[4-(qu¡nolín-2-¡lmetox¡)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzoato sódico (100)
El compuesto diana (100) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 5-Cloro-2-({[4-(qu¡nolín-2-¡lmetoxi)fen¡l1carbon¡l}am¡no)benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(i), se obtuvo 5-cloro-2-({[4-(quinolín-2-ilmetoxi)fenil]carbonil}amino)benzoato de metilo utilizando ácido 4-(quinolín-2-ilmetoxi)benzoico y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 34%).
RMN-1H (CDCla) 8: 3.97 (3H, s), 5.46 (2H, s), 7.09-7.18 (2H, m), 7.51-7.62 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J = 9.1,2.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.71-7.81 (1H, m), 7.84 (1H, dd, J = 8.2, 1.1 Hz), 7.95-8.03 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.91 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.88 (1H, s).
(ii) 5-cloro-2-({[4-(qu¡nolín-2-¡lmetox¡)fenil1carbon¡l}am¡no)benzoato sódico
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 8-(¡¡¡), se obtuvo el 5-cloro-2-({[4-(quinolín-2-¡lmetoxi)fen¡l]carbon¡l}am¡no)benzoato sódico diana utilizando 5-cloro-2-({[4-(quinolín-2-ilmetoxi)fenil1carbonil}amino)benzoato de metilo (rendimiento: 93%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 5.48 (2H, s), 7.17-7.28 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.59-7.69 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.76-7.86 (1H, m), 7.95-8.10 (5H, m), 8.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.70 (1H, d, J = 8.9 Hz), 15.32 (1H, s).
Ejemplo 101
Producción de 5-cloro-2-({(2E)-3-[3-(qu¡nolín-8-il)fen¡l1prop-2-eno¡l}am¡no)benzoato sódico (101)
El compuesto diana (101) se sintetizó según las etapas (i) a (ii) siguientes.
(i) 5-Cloro-2-({(2E)-3-[3-(qu¡nolín-8-il)fen¡l1prop-2-eno¡l}am¡no)benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 32-(¡), se obtuvo 5-cloro-2-({(2E)-3-[3-(quinolín-8-il)fenil]propa-2-enoil}amino)benzoato de metilo utilizando 2-{[(2E)-3-(3-bromofenil)prop-2-enoil]amino}-5-clorobenzoato de metilo obtenido en el ejemplo 89-(i) y ácido 8-quinolinylborónico (rendimiento: 48%).
RMN-1H (CDCla) 8: 3.95 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.41-7.94 (10H, m), 8.02 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 8.88 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.97 (1H, dd, J = 4.2, 1.8 Hz), 11.27 (1H, s).
(¡i) 5-Cloro-2-({(2E)-3-[3-(qu¡nolín-8-il)fen¡l1prop-2-eno¡l}am¡no)benzoato sódico
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 8-(¡¡), se obtuvo el 5-cloro-2-({(2E)-3-[3-(quinolín-8-il)fenil]prop-2-enoil}amino)benzoato sódico diana utilizando 5-cloro-2-({(2E)-3-[3-(quinolín-8-il)fenil]prop-2-enoil)amino)benzoato de metilo (rendimiento: 31%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 6.72 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.47-7.80 (6H, m), 7.86 (1H, dd, J = 7.1, 1.5 Hz), 7.93 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.1, 1.4 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.94 (1H, dd, J = 4.1, 1.8 Hz), 14.81 (1H, s).
Ejemplo 102
Producción de N-[4-cloro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)fen¡l1-3-(qu¡nolín-8-¡l)benzam¡da (102)
El compuesto diana (102) se sintetizó según las etapas (i) a (iii) siguientes.
(i) 3-Bromo-N-(4-cloro-2-cianofen¡l)benzam¡da
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡), se obtuvo 3-bromo-N-(4-cloro-2-cianofenil)benzamida utilizando 2-amino-5-clorobenzonitrilo y ácido 3-bromobenzoico (rendimiento: 71%).
RMN-1H (CDCls) 8: 7.41 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.58-7.68 (2H, m), 7.75 (1H, ddd, J = 7.9, 1.8, 0.9 Hz), 7.80 (1H, ddd, J = 7.9, 1.8, 0.9 Hz), 8.09 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.30 (1H, brs), 8.49-8.57 (1H, m).
(¡i) N-(4-Cloro-2-cianofen¡l)-3-(qu¡nolín-8-¡l)benzam¡da
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 32-(¡), se obtuvo N-(4-cloro-2-cianofenil)-3-(quinolín-8-il)benzamida utilizando 3-bromo-N-(4-cloro-2-cianofenil)benzamida y ácido 8-quinolínborónico (rendimiento: 30%).
RMN-1H (CDCls) 8: 7.46 (1H, dd, J = 8.3, 4.2 Hz), 7.56-7.72 (4H, m), 7.79 (1H, dd, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.92-8.00 (2H, m), 8.24 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 8.33 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.51 (1H, brs), 8.60-8.68 (1H, m), 8.99 (1H, dd, J = 4.2, 1.8 Hz).
(¡¡¡) N-r4-Cloro-2-í1H-tetrazol-5-¡l)fen¡ll-3-íqu¡nolín-8-il)benzam¡da
Se añad¡eron 240 mg (2.08 mmoles) de az¡da de tr¡met¡ls¡l¡lo y 25.9 mg (0.10 mmoles) de óx¡do de d¡but¡l-estaño a una soluc¡ón de tolueno (50 ml) que comprendía 400 mg (1.04 mmoles) de N-(4-cloro-2-c¡anofen¡l)-3-(qu¡nolín-8-¡l)benzam¡da, y la mezcla se somet¡ó a ag¡tac¡ón a 100°C durante 66 horas. La mezcla de reacc¡ón se condensó y se añad¡ó acetato de et¡lo a la m¡sma. Se recog¡eron los sól¡dos med¡ante f¡ltrac¡ón. Los sól¡dos obten¡dos se recr¡stal¡zaron ut¡l¡zando DMF/IPE. Los sól¡dos resultantes se suspend¡eron en H2O y se somet¡eron a ag¡tac¡ón a 80°C durante 6 horas. Después, se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co d¡lu¡do y se recog¡eron los sól¡dos med¡ante f¡ltrac¡ón y se secaron, proporc¡onando de esta manera 242 mg de la N-[4-cloro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)fen¡l]-3-(qu¡nolín-8-¡l)benzam¡da d¡ana (rend¡m¡ento: 54%).
RMN-1H (DMSO-da) 8: 7.62 (1H, d, J = 8.3, 4.2 Hz), 7.67-7.81 (3H, m), 7.89-8.02 (2H, m), 8.04-8.14 (3H, m), 8.35 (1H, s), 8.50 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 8.61 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.95 (1H, dd, J = 4.2, 1.8 Hz), 11.65 (1H, s).
Ejemplo 103
Producc¡ón de 5-cloro-2-(((2E)-3-[3-(p¡r¡dín-3-¡l)fen¡llprop-2-eno¡l)am¡no)benzoato sód¡co (103)
El compuesto d¡ana (103) se s¡ntet¡zó según las etapas (¡) a (¡¡) s¡gu¡entes.
(¡) 5-Cloro-2-(((2E)-3-[3-(p¡r¡dín-3-¡l)fen¡llprop-2-eno¡l)am¡no)benzoato de met¡lo
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del mismo proced¡m¡ento que en el ejemplo 32-(¡), se obtuvo 5-cloro-2-({(2E)-3-[3-(p¡r¡dín-3-¡l)fen¡l]prop-2-eno¡l}am¡no)benzoato de met¡lo ut¡l¡zando 2-{[(2E)-3-(3-bromofen¡l)prop-2-eno¡l]am¡no}-5-clorobenzoato de met¡lo obten¡do en el ejemplo 89-(¡) y ác¡do 3-p¡r¡dínborón¡co (rend¡m¡ento: 50%).
RMN-1H (CDCla) 8: 3.98 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 7.9. 4.8, 0.7 Hz), 7.47-7.69 (4H, m), 7.77 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.92 (1H, ddd, J = 7.9, 2.4, 1.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.65 (1H, dd, J = 4.8, 1.7 Hz), 8.88 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.88 (1H, dd, J = 2.4, 0.7 Hz), 11.33 (1H, s).
(¡¡) 5-Cloro-2-({(2E)-3-[3-(p¡r¡dín-3-¡l)fen¡llprop-2-eno¡l}am¡no)benzoato sód¡co
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del m¡smo proced¡m¡ento que en el ejemplo 8-(¡¡¡), se obtuvo el 5-cloro-2-({(2E)-3-[3-(p¡r¡dín-3-¡l)fen¡l]prop-2-eno¡l}am¡no)benzoato sód¡co d¡ana ut¡l¡zando 5-cloro-2-({(2E)-3-[3-(p¡r¡dín-3-¡l)fen¡l]prop-2-eno¡l}am¡no)benzoato de met¡lo (rend¡m¡ento: 85%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 6.86 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.47-7.62 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.72-7.82 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.09 (1H, s), 8.19 (1H, ddd, J = 8.0, 2.2, 1.7 Hz), 8.61 (1H, dd, J = 4.6, 1.7 Hz), 8.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 14.72 (1H, s).
Ejemplo 104
Producc¡ón de ác¡do 5-cloro-2-({[5-(4-fluorofen¡l)t¡ofén-2-¡llcarbon¡l}am¡no)benzo¡co (104)
El compuesto d¡ana (104) se s¡ntet¡zó según las etapas s¡gu¡entes.
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del m¡smo proced¡m¡ento que en el ejemplo 3-(¡), se obtuvo 5-cloro-2-({[5-(4-fluorofen¡l)t¡ofén-2-¡l]carbon¡l}am¡no)benzoato de met¡lo ut¡l¡zando ác¡do 5-(4-fluorofen¡l)t¡ofén-2-carboxíl¡co y 2-am¡no-5-clorobenzoato de met¡lo. Después, ut¡l¡zando el m¡smo proced¡m¡ento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ác¡do 5-cloro-2-({[5-(4-fluorofen¡l)t¡ofén-2-¡l]carbon¡l}am¡no)benzo¡co d¡ana (rend¡m¡ento: 47%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 7.23-7.40 (2H, m), 7.53-7.92 (5H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.56 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.06 (1H, s).
Ejemplo 105
Producc¡ón de ác¡do 5-cloro-2-{[(5-fen¡lfurán-2-¡l)carbon¡llam¡no}benzo¡co (105)
El compuesto d¡ana (105) se s¡ntet¡zó según las etapas s¡gu¡entes.
Med¡ante la ut¡l¡zac¡ón del m¡smo proced¡m¡ento que en el ejemplo 3-(¡), se obtuvo 5-cloro-2-{[(5-fen¡lfurán-2-¡l)carbon¡l]am¡no}benzoato de met¡lo ut¡l¡zando ác¡do 5-fen¡lfurán-2-carboxíl¡co y 2-am¡no-5-clorobenzoato de met¡lo. Después, ut¡l¡zando el mismo proced¡m¡ento que en el ejemplo 3-(¡¡), se obtuvo el ác¡do 5-cloro-2-{[(5-fen¡lfurán-2-¡l)carbon¡l]am¡no}benzo¡co d¡ana (rend¡m¡ento: 77%).
RMN-1H (DMSO-da) 5: 7.26 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.36-7.58 (3H, m), 7. 42 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.89-7.99 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.77 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.47 (1H, s), 14.33 (1H, brs). Ejemplo 106
Producción de 2-r((í4-(adamantán-1-¡l)fen¡l1am¡no)(oxo)acetil)am¡no1-5-clorobenzoato sódico (106)
El compuesto diana (106) se sintetizó según las etapas (i) a (vi) siguientes.
(i) r4-(Adamantán-1-il)fenil1carbamato de terc-butilo
Se añadieron 1.18 g (4.29 mmoles) de azida de difenilfosforilo y 434 mg (4.29 mmoles) de trietilamina a 30 ml de una suspensión de terc-butanol que comprendía 1.0 g (3.9 mmoles) de ácido 4-(adamantán-1-il)benzoico a 0°C. La mezcla se sometió a agitación a 80°C durante 4.5 horas y se añadieron 40 ml de THF. La mezcla se sometió a agitación durante 2 horas adicionales. Después, se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo y lo resultante se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y solución salina saturada en este orden. Lo resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro y el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se separó el producto en bruto obtenido y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, proporcionando de esta manera 679 mg de [4-(adamantán-1-il)fenil]carbamato de terc-butilo (rendimiento: 53%).
RMN-1H (CDCla) 5: 1.51 (9H, s), 1.71-1.81 (6H, m), 1.84-1.92 (6H, m), 2.02-2.14 (3H, m), 6.40 (1H, brs), 7.26-7.31 (4H, m).
(ii) 4-(Adamantán-1-¡l)an¡l¡na
Se añadieron 4 ml de acetato de etilo a 678 mg (2.07 mmoles) de [4-(adamantán-1-il)fenil]carbamato de terc-butilo y después se añadieron 4 ml de cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo a 0°C. La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 10 horas. Se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida y se añadió acetato de etilo al residuo. Lo resultante se lavó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y solución salina saturada en este orden y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida, proporcionando cuantitativamente de esta manera 4-(adamantán-1-il)anilina. RMN-1H (CDCla) 5: 1.60-2.17 (15H, m), 3.46 (2H, brs), 6.61-6.71 (2H, m), 7.11-7.21 (2H, m).
(iii) {[4-(Adamantán-1-¡l)fen¡l1am¡no}(oxo)acetato de etilo
Se añadieron 5 ml de THF a 400 mg (1.76 mmoles) de 4-(adamantán-1-il)anilina, seguido de la adición de 292 mg (2.11 mmoles) de carbonato de potasio. Se añadieron 291 mg (1.94 mmoles) de cloroglioxilato de etilo a 0°C y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la mezcla se filtró utilizando gel de sílice y se condensó el filtrado. Se separó el producto en bruto obtenido y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, proporcionando de esta manera cuantitativamente {[4-(adamantán-1-ilfenillaminoXoxo^cetato de etilo.
RMN-1H (CDCh) 51.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.64-2.18 (15H, m), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.32-7.41 (2H, m), 7.53­ 7.62 (2H, m), 8.85 (1H, s).
(iv) Ácido {[4-(adamantán-1-¡l)fen¡l1am¡no)(oxo)acét¡co
Se añadió THF (18 ml) y etanol (6 ml) a 600 mg (1.83 mmoles) de {[4-(adamantán-1-¡l)fen¡l]am¡no}(oxo)acetato de etilo. Después, se añadieron 2.7 ml de solución acuosa 1N de hidróxido sódico y la mezcla se calentó a 70°C durante 2 horas. A continuación, se añadió ácido clorhídrico 1N para acidificar la mezcla y el solvente orgánico se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se filtraron los sólidos resultantes y se lavaron con H2O y nhexano, seguido de secado, proporcionando de esta manera 492 mg de ácido {[4-(adamantán-1-ilfemllaminoXoxo^cético (rendimiento: 90%).
RMN-1H (DNSO-d6) 5: 1.52-2.13 (15H, m), 7.27-7.38 (2H, m), 7.62-7.72 (2H, m), 10.65 (1H, s).
(v) 2-[({[4-(Adamantán-1-¡l)fen¡l1am¡no}(oxo)acet¡l)am¡no1-5-clorobenzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(i), se obtuvo 2-[({[4-(adamantán-1-¡l)fen¡l]am¡no}(oxo)acet¡l)am¡no]-5-clorobenzoato de metilo utilizando ácido {[4-(adamantán-1-ilfenillaminoXoxo^cético y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 84%).
RMN-1H (DMSO-d6) 5: 1.55-2.16 (15H, m), 3.93 (3H, s), 7.29-7.41 (2H, m), 7.73-7.83 (2H, m), 7.83 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.92 (1H, s), 12.39 (1H, s).
(vi) 2-rí(í4-ÍAdamantán-1-¡l)fen¡l1am¡no)íoxo)acetil)am¡no1-5-clorobenzoato sódico
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 8-(¡¡¡), se obtuvo el 2-[({[4-(adamantán-1-il)fenil]aiTi¡no}(oxo)acet¡l)aiTi¡no]-5-clorobenzoato sódico diana utilizando 2-[({[4-(adamantán-1-il)fenil]aiTi¡no}(oxo)acet¡l)aiTi¡no]-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 68%).
RMN-1H (DMSO-da) 8: 1.62-2.14 (15H, m), 7.29-7.39 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.73-7.84 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.60 (1H, d, = 8.8 Hz), 10.65 (1H, s), 15.39 (1H, s).
Ejemplo 107
Producción de 5-cloro-2-{[(2-fen¡lqu¡nolín-4-¡l)carbon¡l1am¡no}benzoato sódico (107)
El compuesto diana (107) se sintetizó según las etapas (i) a (¡i) siguientes.
(i) 5-Cloro-2-{[(2-fen¡lqu¡nolín-4-¡l)carbon¡l1am¡no}benzoato de metilo
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 3-(¡), se obtuvo 5-cloro-2-{[(2-fenilquinolín-4-¡l)carbonil]am¡no}benzoato de metilo utilizando ácido 2-fenilquinolín-4-carboxíl¡co y 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (rendimiento: 44%).
RMN-1H (CDCla) 8: 3.90 (3H, s), 7.42-7.68 (5H, m), 7.80 (1H, ddd, J = 8.3, 6.9, 1.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.16 (1H, s), 8.18-8.29 (3H, m), 8.40 (1H, dd, J = 8.4, 0.9 Hz), 8.99 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.85 (1H, s).
(¡i) 5-Cloro-2-{[(2-fen¡lqu¡nolín-4-¡l)carbon¡l1am¡no}benzoato sódico
Mediante la utilización del mismo procedimiento que en el ejemplo 8-(¡¡¡), se obtuvo el 5-cloro-2-{[(2-fenilquinolín-4-¡l)carbonil]am¡no}benzoato sódico diana utilizando 5-cloro-2-{[(2-fen¡lqu¡nolín-4-¡l)carbon¡l]am¡no}benzoato de metilo (rendimiento: 89%).
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 7.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.58-7.66 (3H, m), 7.68 (1H, ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz), 7.87 (1H, ddd, J = 8.2, 6.8, 1.3 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.29-8.46 (3H, m), 8.39 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 15.67 (1H, s).
Ejemplo de ensayo 1: medición de la actividad inhibidora de PAI-1
Cada uno de los compuestos (1) a (7) y (9) a (14) preparados en los ejemplos 1 a 14 y los compuestos conocidos (1) y (2) (véase la tabla 1) se evaluaron para la actividad inhibidora contra PAI-1 humano (fabricados por Molecular Innovations, Inc. (EE.UU.); lo mismo se aplica en lo sucesivo en la presente memoria).
Específicamente, se añadió PAI-1 de origen humano a una solución de Tris-HCl 100 mM (pH 8) que contenía Tween-80 al 0.1%, que contenía cada uno de los compuestos anteriormente indicados a una concentración dada (0.29 mM o 0.12 mM) y la mezcla se incubó a 37°C durante 15 minutos. Seguidamente, se añadió a lo anterior activador de plasminógeno tisular de origen humano (t-PA) (fabricado por American Diagnostica, Inc. (EE.UU.); lo mismo se aplica en lo sucesivo en la presente memoria) ajustado a 0.35 pmoles/pl, y la mezcla se incubó adicionalmente a 37°C durante 15 minutos. A continuación, se añadieron 1.25 mM de sustrato sintético S-2288 (fabricado por Chromogenix, Italia; lo mismo se aplica en lo sucesivo en la presente memoria) que es un sustrato cromogénico. La mezcla final contenía Tris-HCl 100 mM (pH 8), NaCl 30 mM, DMSO al 1%, Tween-80 al 0.1%, PAI-1 67 nM, tPA 9.8 nM, sustrato sintético S-2288 1 mM y el compuesto (50 pM o 20 pM).
Se midió la p-nitroanilina radical libre separada del sustrato cromogénico (S-2288) por la acción de t-PA, utilizando un espectrofotómetro a una absorbancia de 405 nm a intervalos de 5 minutos durante 30 minutos. Se evaluó de manera similar un sistema que no contenía cada uno de los compuestos (1) a (7) y (9) a (14) y se consideró que la actividad de PAI-1 del sistema tras 30 minutos era de 100%, a fin de evaluar la actividad de PAI-1 de un sistema en el que se había añadido el compuesto de ensayo. Se muestran los resultados en la tabla 1.
[Tabla 1]
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Figure imgf000114_0001
Ejemplo de ensayo 2: medición de la actividad inhibidora de PAI-1
Cada uno de los compuestos (2), (4), (5), (7), (8 ), (13), (14) y (15) a (107) preparados en los ejemplos 2, 4, 5, 7, 8 y 13 a 107, los compuestos conocidos ( 1 ) a (6 ) y la sal hidrocloruro del compuesto conocido (7) (véase la tabla 1 ) se utilizaron como un compuesto de ensayo y se evaluaron para la actividad inhibidora de PAI-1 humano (fabricados por Molecular Innovations, Inc. (EE.UU.); lo mismo se aplica en lo sucesivo en la presente memoria).
Específicamente, se añadió PAI-1 de origen humano a una solución de PEG-6000 al 0.1% y de tris-HCl 50 mM (pH 8 ) que contenía CHAPS 0.2 mM, que contenía cada uno de los compuestos anteriormente indicados a una concentración dada (62.5 pM o 15.6 pM) y la mezcla se incubó a 37°C durante 15 minutos. Seguidamente, activador de plasminógeno tisular (t-PA) de origen humano (fabricado por American Diagnostica, Inc. (EE.UU.); lo mismo se aplica en lo sucesivo en la presente memoria) ajustado a 0.05 pmoles/pl, y la mezcla se incubó adicionalmente a 37°C durante 60 minutos. Después, se añadieron 0.25 mM de sustrato sintético Spectrozyme t-PA (fabricado por American Diagnostica, Inc., e E.UU.); lo mismo se aplica en lo sucesivo en la presente memoria) que es un sustrato cromogénico. La mezcla final contenía Tris-HCl 50 mM (pH 8 ), NaCl 150 mM, DMSO al 1%, Pe G-6000 al 0.1%, CHAPS 0.2 mM, t-PA 2 nM, sustrato sintético de t-PA Spectrozyme 0.2 mM y el compuesto (10 pM o 2.5 pM).
Se midió la p-nitroanilina radical libre separada del sustrato cromogénico (t-PA Spectrozyme) por la acción de t-PA, utilizando un espectrofotómetro a una absorbancia de 405 nm a intervalos de 20 minutos durante 120 minutos. Se evaluó de manera similar un sistema que no contenía los compuestos de ensayo y se consideró que la actividad de PAI-1 del sistema tras 120 minutos era de 100%, a fin de evaluar la actividad de PAI-1 de un sistema al que se había añadido el compuesto de ensayo. Se muestran los resultados en las tablas 2-1 a 2-8.
[Tablas 2-1 a 2-8]
[Tabla 2-1]
Figure imgf000115_0001
[Tabla 2-2]
Figure imgf000115_0002
Figure imgf000116_0001
[Tabla 2-3]
Figure imgf000116_0002
[Tabla 2-4]
Figure imgf000116_0003
Figure imgf000117_0001
[Tabla 2-5]
Figure imgf000117_0002
[Tabla 2-6]
Figure imgf000118_0001
[Tabla 2-7]
Figure imgf000118_0002
[Tabla 2-8]
Figure imgf000119_0001
Ejemplo de ensayo 3:
Ensayo de confirmación del efecto antitrombótico en un modelo de rata de trombosis inducida por cloruro férrico
Se confirmó el efecto antitrombótico de cada uno de los compuestos (4), (13), (68) y (79) preparados en los ejemplos 4, 13, 68 y 79 (en lo sucesivo en la presente memoria denominados compuestos de ensayo) utilizando un modelo de rata de trombosis inducida con cloruro férrico.
Se utilizaron ratas SD macho de 9 semanas de edad (Japan SLC) y se dividieron en un grupo de vehículo y un grupo de compuesto de ensayo (cada uno con n=10). Dos horas antes de la operación para realizar un ensayo, en el grupo de compuesto de ensayo, se añadió una solución acuosa al 0.5% de carboximetilcelulosa sódica (CMC) obtenida mediante suspensión de un compuesto de ensayo en un mortero, de manera que el compuesto de ensayo se administró por vía oral en una cantidad de 0.3 mg/kg o 1 mg/kg. En el grupo de vehículo, se administró por vía oral una solución acuosa de CMC al 0.5% que no contenía compuesto de ensayo. Dos horas después de la administración oral, se anestesiaron las ratas en cada grupo utilizando 50 mg/kg i.p. y se realizaron las operaciones siguientes en una almohadilla térmica que se había mantenido a 38°C.
Se realizó una incisión en la piel cervical y se expuso la arteria carótida izquierda de manera que no resultase dañado el músculo esquelético cervical. Se desprendió cuidadosamente el tejido de adhesión. Se aplicó fibra de seda sobre la arteria carótida y papel de filtro sobre la cara posterior de la arteria carótida a fin de evitar la efusión y facilitar las operaciones experimentales. Se aplicó un tubo semicircular de 5 mm de longitud (SP 110, diámetro interno: 1.5 mm, producido por Natsume Seisakusho Co., Ltd.) sobre el papel de filtro y se colocó el vaso sanguíneo en el tubo. Se midió el flujo sanguíneo en la arteria carótida utilizando un medidor del flujo sanguíneo Doppler de tipo manguito (diámetro interno: 1 mm) colocado en el lado periférico y se registró en un grabador (Graphtec WR3320) mediante un amplificador (Nihon Kohden, RMP-6004M). Tras confirmar el flujo sanguíneo en la arteria carótida, el papel de filtro (Whatman n° 1, 2.5 mm x 4.2 mm) al que se había añadido gota a gota 2 pl de solución salina fisiológica que comprendía cloruro férrico al 35% (p/p), se envolvió en torno al origen de la arteria carótida (el papel de filtro se posicionó de manera que la longitud en la dirección circunferencial del vaso sanguíneo fuese de 4.2 mm). Cinco minutos después, se retiró el papel de filtro del vaso sanguíneo y se lavó a fondo el vaso sanguíneo en 0.5 ml de solución salina fisiológica en una jeringa. Seguidamente se continuó la observación hasta la formación de un coágulo sanguíneo y oclusión de la arteria carótida (máximo 30 minutos). Se consideró que había oclusión del flujo sanguíneo cuando se observaba un flujo sanguíneo medio de cero en el gráfico.
Se muestran los resultados en la figura 1. La observación reveló que, en el grupo de compuesto de ensayo, el tiempo inicial de oclusión resultaba significativamente prolongado, tal como se muestra en la figura 1, en comparación con el grupo de vehículo, y confirma que los compuestos descritos en la presente memoria (compuestos (4), (13), (68) y (79)) presentaban un excelente efecto antitrombótico.
Ejemplo de ensayo de referencia
Se evaluó el ácido 2-[3-(3'-carboxi-4'-feniltiofén-2'-ilcarbamoil)-pentanoylamino]-4-feniltiofén-3-carboxílico (en lo sucesivo en la presente memoria denominado "compuesto a") y el ácido 2-[3-(3'-carboxi-4-tieniltiofén-2-ilcarbamoil)-pentanoylamino]-4-tieniltiofén-3-carboxílico (en lo sucesivo en la presente memoria denominado "compuesto b") cada uno para (1) actividad inhibidora de PAI-1, (2) acción fibrinolítica y (3) efectos sobre la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina.
(1) Medición de la actividad inhibidora de PAI-1
Se evaluaron los compuestos a y b (compuestos de ensayo) para la acción de inhibición de la PAI-1 humana (producida por Molecular Innovations, Inc. (EE.UU.); lo mismo es de aplicación en lo sucesivo en la presente memoria). Específicamente, se añadió PAI-1 de origen humano a una solución de Tris-HCl 100 mM (pH 8) que contenía Tween-80 al 0.1%, que contenía cada uno de los compuestos de ensayo anteriormente indicados a una concentración dada (0.12, 0.20 y 0.29 mM) y la mezcla se incubó a 37°C durante 15 minutos. Seguidamente, se añadió a lo anterior el activador de plasminógeno tisular (t-PA) de origen humano (fabricado por American Diagnostica, Inc. (EE.UU.); lo mismo se aplica en lo sucesivo en la presente memoria) ajustado a 0.35 pmoles/^l, y la mezcla se incubó a 37°C durante 15 minutos. A continuación, se añadieron a lo anterior 1.25 mM de sustrato sintético S-2288 (fabricado por Chromogenix, (Italia); lo mismo se aplica en lo sucesivo en la presente memoria) que es un sustrato cromogénico. La mezcla final contenía Tris-HCl 100 mM (pH 8), NaCl 30 mM, DMSO al 1%, Tween-80 al 0.1%, PAI-1 67 nM, t-PA 9.8 nM, S-2288 1 mM y el compuesto de ensayo a o b (20, 35 o 50 ^M). Se midió la p-nitroanilina radical libre separada del sustrato cromogénico (S-2288) por la acción de t-PA, utilizando un espectrofotómetro a una absorbancia de 405 nm a intervalos de 5 minutos durante 30 minutos. Se evaluó de manera similar un sistema que no contenía los compuestos de ensayo y se consideró que la actividad de PAI-1 del sistema (sistemas de control) tras 30 minutos era de 100%, a fin de evaluar la actividad de PAI-1 de un sistema al que se había añadido el compuesto de ensayo.
Se llevaron a cabo ensayos comparativos de la misma manera, utilizando, en lugar de los compuestos de ensayo anteriores, un compuesto (tiplaxtinina) de la fórmula siguiente, que se utilizó como fármaco antitrombótico en los ensayos clínicos EE.UU. (concentración: 20, 35 y 50 ^M).
Figure imgf000120_0001
Los resultados se muestran en las figuras 2 (A) a (C). Las figuras 2 (A), (B) y (C) muestran la actividad de PAI-1 (%) al añadir compuesto a (concentraciones: 20, 35 y 50 ^M), compuesto b (concentraciones: 20, 35 y 50 ^M) y tiplaxtinina (compuesto comparativo) (concentraciones: 20, 35 y 50 ^M), respectivamente. Los resultados revelan que los compuestos a y b presentaban una acción inhibidora de la actividad de PAI-1 más elevada a las concentraciones de 35 ^M y 50 ^M que la tiplaxtinina (compuesto comparativo) (actividad inhibidora de PAI-1). (2) Evaluación de la acción fibrinolítica
Se evaluó la acción fibrinolítica de los compuestos a y b de acuerdo con el documento (Matsuo, O. et al., Haemostasis, 16, 43-50, 1986).
Específicamente, se añadió una solución acuosa (que contenía barbital sódico 25 mM, NaCl 50 mM y CaCl225 mM) que contenía una concentración de 1.5 mg/ml de fibrinógeno (producido por Organon Teknica), en una placa de 9 cm, a trombina disuelta en 0.2 ml de solución salina fisiológica (10 NIH U/ml, producida por Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.) y la mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 horas. Utilizando dicha mezcla se llevó a cabo el ensayo de fibrinolisis.
Es decir, se añadió gota a gota a la placa una mezcla de PAI-1, t-PA y un compuesto de ensayo y se incubó a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación, se midió la fibrinolisis debido a la activación del plasminógeno a partir de la superficie de lisis en la placa.
Los resultados demuestran que los compuestos a y b inhiben la supresión de la fibrinolisis causada por PAI-1. (3) Evaluación de los efectos sobre la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina
Con el fin de evaluar la acción antifibrótica in vivo del compuesto b que presentaba actividad inhibidora de PAI-1, se llevaron a cabo los experimentos siguientes utilizando un modelo animal (ratón) con fibrosis pulmonar inducida artificialmente con bleomicina.
Un ratón C57BL/6 (macho, peso corporal: 19 a 21 g) se anestesió por vía intraperitoneal con pentobarbital y se realizó una incisión en el órgano cervical. Se utilizaron diez ratones a modo de controles. Se administró por vía endotraqueal bleomicina (producida por Nippon Kayaku Co., Ltd.) (1.5 U/kg) lisada en solución salina fisiológica en cada uno de los ratones de control (n=10) dos veces al día durante 14 días. Por otra parte, los ratones de ensayo se sometieron a administración oral forzada de compuesto b (200 mg/kg), suspendido en una solución acuosa de carboximetilcelulosa al 0.5%, dos veces al día durante 14 días, además de la administración endotraqueal anterior. A continuación, los tejidos pulmonares extraídos de dichos ratones de control y ratones experimentales se analizaron, y se sometieron a ensayo adicional para el nivel de hidroxiprolina. El nivel de hidroxiprolina en los tejidos pulmonares se midió como el nivel de hidrolizado de los tejidos pulmonares, según el procedimiento de Kivirikko et al. (Anal. Biochem. 19, 249-255, 1967). El nivel (gravedad) de fibrosis pulmonar se puntuó de 0 a 8 basándose en el procedimiento de Ashcort et al. (J. Clin. Pathol. 41,467-470, 1988). Además, los ratones de control y los ratones experimentales se sometieron a ensayo para la actividad plasmática de PAI-1 (ng/ml).
La figura 3 muestra los resultados del análisis del tejido pulmonar (a: puntuaciones de fibrosis, b: imágenes de tinción de tejidos) y la tabla siguiente muestra el nivel de hidroxiprolina (n=10, media±SE) en los tejidos pulmonares y actividad plasmática de PAI-1 (n=10, media±SE).
[Tabla 3]
Figure imgf000121_0001
Los resultados revelan que la administración de compuesto b redujo significativamente el nivel de hidroxiprolina en los tejidos pulmonares, que se había incrementado drásticamente por la administración de bleomicina. Además, los resultados demuestran que la administración de bleomicina incrementó notablemente la actividad plasmática de PAI-1 y que dichos incrementos de la actividad plasmática de PAI-1 se redujeron significativamente mediante la administración de compuesto b.
Tal como resulta evidente en la figura 3, la fibrosis pulmonar inducida por la bleomicina administrada (puntuación de fibrosis: 4.7 ± 0.17, grupo de control: 0.5 ± 0.17, P<0.001) resultó significativamente mejorada por la administración de compuesto b (puntuación de fibrosis: 2.9 ± 0.42, P<0.01). Estos resultados concuerdan con los resultados de actividad de PAI-1 anteriores.
Los resultados sugieren que el compuesto b y otros compuestos con acción inhibidora de PAI-1 presentan un efecto de bloqueo del proceso de fibrosis pulmonar, además de un efecto de estimulación del sistema fibrinolítico. Ya ha sido informado por Eitzman et al. de que se observa una fuerte relación entre la expresión de PAI-1 y la acumulación de colágeno en los tejidos pulmonares de ratones en los que el gen de PAI-1 se sobreexpresa o es deficiente (J. Clin. Invest. 97, 232-237, 1996). Los resultados anteriores, que muestran que la fibrosis pulmonar resulta aliviada por el compuesto b, que presenta una fuerte actividad inhibidora de PAI-1, sugieren que PAI-1 no es simplemente un indicador de fibrosis pulmonar, sino el factor principal de la misma. La formación de fibrillas se produce en muchos tejidos y órganos, tales como el corazón, vasos sanguíneos, hígado, riñones, etc., además de en los pulmones. Por este motivo, este resultado es crucial.
Además, también es conocido que PAI-1 participa en las lesiones por radiación y en el desarrollo y metástasis del cáncer. Más específicamente, algunos estudios en seres humanos o animales han informado de una expresión incrementada de PAI-1 en lesiones por radiación y el crecimiento y metástasis del cáncer, además de la trombosis, la fibrosis y la ateroesclerosis (Thromb. Haemost. 93 (4), páginas 631 a 640, abril de 2005).
Otro resultado relacionado con PAI-1 es que, en el infarto de miocardio, por ejemplo, participan los cardiomiocitos y los mastocitos en la expresión de PAI-1, desempeñando un papel clave en la fibrosis intersticial y perivascular (Am. J. Pathol. 164 (2): 449-456, febrero de 2004). Se sugiere además que en la ateroesclerosis y en la restenosis vascular, el depósito de fibrina intravascular está implicado en la hiperplasia íntima y que PAI-1 desempeña un papel crucial en la homeostasis de la fibrina (Trends Cardiovasc. Med. 14 (5); 196-202, julio de 2004). En la fibrosis hepática en el hígado cirrótico, el incremento de PAI-1 junto con u-PA, u-PAR y t-PA en el hígado fibrótico sugiere que está relacionado con la inhibición de la degradación de la matriz en el hígado cirrótico. Lo anterior implica que PAI-1 presenta una función importante en el desarrollo de la fibrosis hepática en el hígado cirrótico (J. Hepatol.
31(4): 703-711, octubre de 1999). Además, es conocido que PAI-1 está relacionado con la expansión del mesangio en la nefropatía diabética (J. Lab. Clin. Med. 144(2): 69-77, agosto de 2004), y que PAI-1 participa en el desarrollo y metástasis del cáncer de mama (Oncogene. 22(28): 4389-4397, 10 de julio de 2003). Con respecto a las lesiones por radiación, se informa de que, en la terapia de radiación para cánceres abdominales y pélvicos, PAI-1 inducido por radiación desempeña un papel crítico en el daño intestinal (Am. J. Pathol. 172(3): 691-701, marzo de 2008). A partir de dichos numerosos resultados relacionados con PAI-1, se considera que PAI-1 está profundamente asociado al desarrollo de muchas enfermedades en diversos órganos, tal como se ha explicado en la sección de Técnica anterior (Literatura no de patente, referencias n° 4 a n° 20)
Además, con respecto a la enfermedad de Alzheimer, cuya aparición se cree que resulta inducida por la acumulación de péptido amiloide-S (AS) en el cerebro, se ha informado recientemente de que la degradación de AS resulta estimulada por la inhibición de PAI-1 (Jacobsen J.S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105 (25), 8754­ 8759, 2008), lo que sugiere la posibilidad de que los inhibidores de PAI-1 resulten útiles como agentes terapéuticos para la enfermedad de Alzheimer.
A la luz de lo anteriormente expuesto, se espera que el compuesto (I) descrito en la presente memoria prevenga o trate diversas enfermedades cuya aparición está asociada a PAI-1 (por ejemplo, diversas trombosis, cánceres, diabetes, complicaciones diabéticas tales como macroangiopatía y microangiopatía; fibrosis tisulares, tales como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática y fibrosis renal; nefropatía diabética y enfermedad renal crónica (ERC); diversas enfermedades renales, tales como síndrome nefrótico, daño renal postrenal y pielonefritis; enfermedades oculares, tales como glaucoma, retinopatía diabética y retinopatía inducida por oxígeno; síndrome del ovario poliquístico, lesión por radiación, alopecia (calvicie), esplenomegalia hepática, regeneración de la médula ósea, obesidad, amiloidosis, fibrosis tisular, enfermedad de Alzheimer y arteriesclerosis) y enfermedad de Alzheimer, basándose en la acción inhibidora de PAI-1.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto representado mediante la fórmula siguiente, o una sal del mismo, o un solvato del mismo:
Figure imgf000123_0001
en la que R1 representa halógeno, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, cicloalquenilo C3-8, alquinilo C2-6 o cicloalquil C3-8-alquinilo C2-6;
R3 y R4 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, o CF3 ; D representa arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo benzocondensado, piridilo, tienilo o furilo, cicloalquenilo C3-8 sustituido o no sustituido o heterocicloalquenilo, cicloalquilo C5-8 sustituido o no sustituido o pirrolidinilo no sustituido, o adamantilo;
Rg representa hidrógeno, o un grupo convertido en hidrógeno in vivo, que se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, arilo, aralquilo, -CH(Rio)-O-CO-Rii, -CH(Rio)-O-CO-ORii y un grupo (5-alquil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)metilo representado mediante la fórmula siguiente:
Figure imgf000123_0002
en la que Rio es hidrógeno o alquilo C1-6, R11 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8, y R12 es alquilo C1-6; o un grupo heterocíclico representado mediante cualquiera de las fórmulas (XI) a (XIII) siguientes:
Figure imgf000123_0003
en las que Z representa oxígeno o azufre.
2. Compuesto para uso en medicina, que está representado mediante la fórmula siguiente, o una sal del mismo, o un solvato del mismo:
Figure imgf000123_0004
en la que Ri representa halógeno, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, cicloalquenilo C3-8, alquinilo C2-6 o cicloalquil C3-8-alquinilo C2-6;
R3 y R4 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido o CF3 ; T representa un enlace sencillo, alquileno C1-3 sustituido o no sustituido, oxígeno, -CO-, -O-alquileno C1-3 o alquinileno C2-6;
D representa arilo sustituido o no sustituido, heteorarilo benzocondensado, piridilo, tienilo o furilo, cicloalquenilo C3-8 sustituido o no sustituido o heterocicloalquenilo, cicloalquilo C5-8 sustituido o no sustituido o pirrolidinilo no sustituido, o adamantilo;
q es un número entero igual a 1 o 0 (con la condición de que, en el caso de que R3 y R4 sean hidrógeno, q es 1); Rg representa hidrógeno, o un grupo convertido en hidrógeno in vivo, que se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, arilo, aralquilo, -CH(Rio)-O-CO-Rii, -CH(Rio)-O-CO-ORn y un grupo (5-alquil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)metilo representado mediante la fórmula siguiente:
Figure imgf000124_0001
en la que Rio es hidrógeno o alquilo C1-6, R11 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8, y R12 es alquilo Ci-6; o un grupo heterocíclico representado mediante cualquiera de las fórmulas (XI) a (XIII) siguientes:
Figure imgf000124_0002
en las que Z representa oxígeno o azufre.
3. Compuesto para uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad cuyo desarrollo se atribuye a la actividad de PAI-1, que está representado por la fórmula siguiente, o una sal del mismo, o un solvato del mismo:
Figure imgf000124_0003
en la que Ri y R2 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, cicloalquenilo C3-8, alquinilo C2-6, cicloalquil C3-8-alquinilo C2-6, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R3 y R4 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, o CF3 ; en el que el alquilo C1-6 sustituido presenta uno o dos sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con halógeno, hidroxilo, CF3, CF3O, CHF2O, CF3CH2O, ciano, carboxi y alcoxicarbonilo;
T representa un enlace sencillo, alquileno C1-3 sustituido o no sustituido, oxígeno, -CO-, -O-alquileno C1-3 o alquinileno C2-6;
D representa arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo benzocondensado o heteroarilo, cicloalquenilo C3-8 sustituido o no sustituido o heterocicloalquenilo, cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo, o adamantilo; q es un número entero igual a i o 0 (con la condición de que, en el caso de que R3 y R4 sean hidrógeno, q es i); -B es COORg;
en el que Rg representa hidrógeno, o un grupo convertido en hidrógeno in vivo, que se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, arilo, aralquilo, -CH(Rio)-O-CO-Rii, -CH(Rio)-O-CO-ORii y un grupo (5-alquil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)metilo representado mediante la fórmula siguiente:
en la que R10 es hidrógeno o alquilo C1-6, R11 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8, y R12 es alquilo C1-6; o
un grupo heterocíclico representado mediante cualquiera de las fórmulas (XI) a (XIII) siguientes:
Figure imgf000125_0001
en las que Z representa oxígeno o azufre.
4. Compuesto, una sal del mismo o un solvato del mismo para uso según la reivindicación 3, en el que la enfermedad cuyo desarrollo se atribuye a la actividad de PAI-1 es trombosis en arterias, trombosis en venas, trombosis venosa profunda durante operaciones quirúrgicas, síndrome de coagulación intravascular diseminada, complicaciones diabéticas, tales como angiopatía, neuropatía, retinopatía o nefropatía, restenosis tras angioplastia coronaria transluminal percutánea, cáncer, diabetes mellitus, glaucoma, retinopatía, enfermedad renal, síndrome del ovario poliquístico, daño por radiación, alopecia, esplenohepatomegalia, regeneración de la médula ósea, obesidad, amiloidosis, arteriesclerosis, enfermedad acompañada de fibrosis tisular, o enfermedad de Alzheimer.
5. Compuesto según la reivindicación 1, o el compuesto para uso según la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en el que el compuesto es un compuesto seleccionado de entre los compuestos siguientes:
ácido 2-[(bifenil-3-ilcarbonil)amino]-5-clorobenzoico,
ácido 2-[(bifenil-2-ilcarbonil)amino]-5-clorobenzoico,
ácido 5-cloro-2-({[3-(furán-3-il)fenil]carbonil}amino)benzoico,
ácido 5-cloro-2-({[4-(tiofén-2-il)fenil]carbonil}amino)benzoico,
ácido 5-cloro-2-({[3-(piridín-4-il)fenil]carbonil}amino)benzoico,
ácido 5-cloro-2-({[4'-metilbifenil-3-il)carbonil]amino}benzoico,
ácido 5-cloro-2-({[2'-metoxibifenil-3-il)carbonil]amino}benzoico,
ácido 5-cloro-2-({[4-(3,6-dihidro-2H-pirán-4-il)fenil]carbonil}amino)benzoico,
ácido 2-({[4-(adamantán-1-il)fenil]carbonil}amino)-5-clorobenzoico,
ácido 5-cloro-2-({[3-(naftalén-1-il)fenil]carbonil}amino)benzoico,
ácido 2-({[3-(adamantán-1-il)fenil]carbonil}amino)-5-clorobenzoico,
ácido 5-cloro-2-({[3-(quinolín-3-il)fenil]carbonil}amino)benzoico,
ácido 5-cloro-2-({[3-(isoquinolín-4-il)fenil]carbonil}amino)benzoico,
ácido 5-cloro-2-({[3-(quinolín-6-il)fenil]carbonil}amino)benzoico,
ácido 5-cloro-2-({[3-(isoquinolín-5-il)fenil]carbonil}amino)benzoico,
ácido 5-cloro-2-({[4-(quinolín-8-il)fenil]carbonil}amino)benzoico,
ácido 5-cloro-2-({[3-(quinolín-8-il)fenil]carbonil}amino)benzoico,
ácido 5-cloro-2-{[(4-ciclohexilfenil)carbonil]amino}benzoico,
ácido 5-cloro-2-({[3-(ciclohex-1-en-1-il)fenil]carbonil}amino)benzoico,
ácido 5-cloro-2-({[3-ciclohexilfenil)carbonil]amino}benzoico,
ácido 5-cloro-2-({[4-(1-metilciclohexil)fenil]carbonil}amino)benzoico y
N-[4-cloro-2(1H-tetrazol-5-il)fenil]-3-(quinolín-8-il)benzamida.
6. Compuesto según la reivindicación 1, o el compuesto para uso según la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en el que el halógeno representado por R1 en la formula (I) es cloro.
7. Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto o una sal del mismo, o un solvato del mismo según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un portador o aditivo farmacológicamente aceptable.
8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que la composición es un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad cuyo desarrollo se atribuye a la actividad de PAI-1.
9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la que la enfermedad cuyo desarrollo se atribuye a la actividad de PAI-1 es trombosis en arterias, trombosis en venas, trombosis venosa profunda durante operaciones quirúrgicas, síndrome de coagulación intravascular diseminada, complicaciones diabéticas, tales como angiopatía, neuropatía, retinopatía o nefropatía, restenosis tras angioplastia coronaria transluminal percutánea, cáncer, diabetes mellitus, glaucoma, retinopatía, enfermedad renal, síndrome del ovario poliquístico, daño por radiación, alopecia, esplenohepatomegalia, regeneración de la médula ósea, obesidad, amiloidosis, arterioesclerosis, enfermedad acompañada de fibrosis tisular, o enfermedad de Alzheimer.
ES13001154T 2009-03-31 2010-03-31 Inhibidor del inhibidor-1 del activador del plasminógeno Active ES2874063T3 (es)

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