ES2874273T3 - Sinergismo de GOS y polifructosa - Google Patents

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Abstract

Uso de galacto-oligosacáridos y polifructosa para la fabricación de una composición para aumentar el funcionamiento de la barrera intestinal y/o la producción de mucosidad del intestino grueso, donde la composición comprende además proteína, lípidos y carbohidratos distintos de los galacto-oligosacáridos y la polifructosa y la composición es una composición para nutrición infantil.

Description

DESCRIPCIÓN
Sinergismo de GOS y polifructosa
Campo de la invención
[0001] La presente invención se refiere al campo de la salud y nutrición humana. Proporciona mezclas sinergistas nuevas de carbohidratos prebióticos, especialmente mezclas de galacto-oligosacáridos (GOS, por ejemplo, TOS) y polifructosa (por ejemplo, inulina), al igual que composiciones nutricionales que comprenden las mismas. Las composiciones nutricionales tienen efectos beneficiosos cuando suministran a bebés alimentados con biberón o alimentados parcialmente con biberón y también tienen efectos de mejora de salud cuando son ingeridas por adultos con problemas intestinales, tal como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) o el síndrome de intestino irritable (SII).
Antecedentes de la invención
[0002] La microflora del intestino grueso humano (típicamente dividida en el intestino ciego, colon y recto) juega un papel crucial en tanto la nutrición humana como la salud. La composición bacteriana se ve influenciada y se pueden modular por ingesta dietética. Carbohidratos que han pasado a través del estómago e intestino delgado son metabolizados por las bacterias y son formados como un gran producto final de ácidos grasos de cadena corta de metabolismo (SCFA), tal como acetato, propionato, butirato y valerato, que son posteriormente liberados en la sangre. Otros productos finales de fermentación bacteriana incluyen por ejemplo lactato y succinato. Las cantidades totales y composiciones (cantidades relativas) de estos productos finales tienen a su vez un efecto profundo en el crecimiento bacteriano, pH, exclusión de especies patógenas, etc. Un método para influenciar beneficiosamente la flora microbiana y la salud humana es la administración de prebióticos. "Prebióticos" se definieron como "ingredientes alimentarios no digeribles que afectan beneficiosamente al huésped mediante la estimulación selectiva del crecimiento y/o actividad de una o un número limitado de bacterias en el colon, y por lo tanto mejoran la salud del huésped" (Gibson and Roberfroid 1995, J. Nutr. 125, 1401-1412). Los criterios que un compuesto debe cumplir para ser clasificado como un prebiótico son: 1) no debe ser hidrolizado o absorbido en la parte superior del tracto gastrointestinal (estómago, intestino delgado), 2) debe ser selectivamente fermentado por una o varias bacterias potencialmente beneficiosas en el colon, 3) debe alterar la microbiota colónica hacia una composición más saludable y 4) debe preferiblemente inducir efectos que sean beneficiosos para la salud del sujeto. Prebióticos comúnmente usados son los denominados carbohidratos no digeribles (o "fibras dietéticas solubles"), que pasan sin digerir por la parte superior del tracto gastrointestinal en el intestino grueso. Estos incluyen por ejemplo fructooligosacáridos (F08), oligofructosa, inulina y transgalacto-oligosacáridos (T08). Debe observarse que en la bibliografía hay frecuentemente inconsistencia entre el uso de varios términos, tales como fructooligosacárido, inulina, oligofructosa e inulo-oligosacáridos, y el mismo término se puede utilizar para compuestos o composiciones diferentes.
[0003] Bacterias beneficiosas bien conocidas, que se estimulan por la comprensión de prebióticos, son bacterias del ácido láctico, tales como Lactobacilli y Bifidobacteria, y se ha considerado que los beneficios de salud se deben a este efecto estimulador. Por ejemplo, los efectos beneficiosos de inulina y fructanos tipo inulina, tales como oligofructosa, en la función intestinal se han descrito (Jenkins et al. 1999, J.Nutrición 129,14318-14338) y se piensa que este efecto se debe a un efecto bifidogénico, que se refiere a un efecto de estimulación de crecimiento selectivo en el total de bifidobacterias, medidas bien in vivo a través de recuentos bifidobacterianos de las heces o in vitro (ver por ejemplo Roberfroid, Am J Clin Nutr 2001, 73(suppl), 4068­ 4098).
[0004] La leche humana parece también tener un efecto bifidogénico, ya que las bacterias dominantes que se establecen en bebés amamantados son bifidobacterias. En cambio, la colonización bacteriana de bebés alimentados con fórmula de leche no se domina por bifidobacteria y es más diversa en especies bacterianas (Harmsen et al. 2000, J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 30,61-67). Se piensa que los oligosacáridos encontrados en la leche humana son responsables del efecto bifidogénico o prebiótico y se han hecho esfuerzos para modificar la fórmula infantil de manera que se parezca a la leche humana tanto como sea posible y especialmente que tenga un efecto prebiótico igual o muy similar al de la leche humana. Esto se ha hecho añadiendo prebióticos a la fórmula de leche infantil (Boehm et al. Acta Paediatr. 8uppl. 2003, 441, 64­ 67 and Moro et al. 2002, J Pediatr Gastroenterol Nutr 34, 291-295). Por ejemplo, se ha descrito que la suplementación de fórmula de leche bovina con una mezcla de oligosacáridos que comprenden transgalactooligosacáridos (T08) e inulinaHP aumenta el recuento fecal de bifidobacterias en bebés alimentados con biberón (Boehm et al. 2002, Arch Dis Child 86, F178-F181).
[0005] También, se ha descrito que la suplementación de fórmula de leche infantil con T08 e inulina tiene un efecto bifidogénico, y reduce el pH fecal (Boehm et al. 2003 supra; Moro et al. 2003, Acta Paediatr. Suppl.
441:77-79; Marini et al. 2003, Acta Paediatr. Suppl. 441:80-81; Boehm et al. 2002, Arch. Dis. Child Fetal.
Neonata. Ed. 86:F178-F181; Moro et al. 2002, J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 34:291-295; Schmelzle et al.
2003, J Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 36:343-51).
[0006] Con la fermentación de prebióticos por bacterias de ácidos orgánicos se producen ácidos lácticos y el pH se baja. Los Lactobacilli producen bien lactato o lactato y acetato (un ácido graso de cadena corta; SCFA). El lactato puede estar en forma L o D. Las Bifidobacteria, por otro lado, producen L-lactato y acetato, pero no D-lactato. Bifidobacteria (y otras bacterias del ácido láctico) normalmente no llevan a la producción de gases, tales como H2 y CH4. Tampoco producen otros SCFA, tales como propionato, butirato, isobutirato, valerato e isovalerato. La presencia de SCFA, tal como isobutirato e isovalerato, es indicativa de la fermentación de carbohidratos por otras especies bacterianas, tales como Clostridia y Bacteroides o Enterobacteriaceae, o es indicativa para la fermentación de proteínas (para lo que las bifidobacteria tienen una capacidad pobre). También, otras bacterias intestinales son capaces de producir acetato o lactato, tales como Propionibacteria, Enterococci y Pediococci.
[0007] Previamente se ha registrado que la toma de determinados carbohidratos prebióticos aumenta las cantidades (relativas) de Bifidobacteria y/o Lactobacilli. Concomitantemente una formación aumentada de SCFA y reducción de pH ha sido observada. Pero también se ha notado la formación de gases, que produce síntomas no deseados tales como flatulencia y dolor abdominal, al introducir prebióticos, tales como inulina o GOS, en la dieta.
Además, no solo se han notado aumentos en acetato sino también, por ejemplo, en butirato, lo que no es deseable. Una gama de efectos no deseados ha sido por lo tanto descrita, resultante del consumo de nutrición suplementada con ciertos prebióticos.
[0008] En el colon y heces de bebés amamantados el SCFA encontrado predominante es acetato. Concentraciones además altas de lactato son descubiertas. Estas cantidades (relativas) son superiores a aquellas observadas en adultos (donde concentraciones de lactato son generalmente insignificantes) o en bebés alimentados por la fórmula de leche estándar. Posteriormente, concentraciones de propionato y especialmente butirato son muy inferiores en el colon y heces de bebés amamantados que en adultos e incluso inferiores que en bebés alimentados con la fórmula de leche infantil estándar. El pH de las heces es mínimo en niños amamantados. Como se ha mencionado anteriormente, es deseable proporcionar composiciones de nutrientes, especialmente composiciones de fórmula de leche, que, cuando se consumen, resultan en una microflora intestinal altamente parecida a la de bebés amamantados.
[0009] Se han descrito muchos efectos sobre la salud de SCFA y lactato y un pH bajo en el colon. Se ha descrito que el pH bajo y la presencia de ácidos orgánicos tienen un efecto antipatogénico, y proporcionan una ventaja para bacterias tolerantes ácidas tales como las bacterias del ácido láctico (incluyendo Bifidobacteria). También se han descrito efectos de SCFA en la pared intestinal. SCFA son una fuente de energía de colonocitos y así ayudan a la integridad de la barrera intestinal. SCFA están también implicados en efectos en la peristalsis, el metabolismo de ácido biliar, la absorción de agua y la diferenciación celular (ver por ejemplo EP1105002). SCFA se conocen por estimular la producción de mucosidad y se implican en la absorción mineral y producción de mucosa.
Descripción detallada de la invención
[0010] Los presentes inventores sorprendentemente descubrieron que GOS (especialmente TOS) y polifructosa (especialmente inulina), cuando administrados juntos, proporcionan varios efectos beneficiosos que no se pueden explicar por un aumento en el número de bifidobacterias intestinales y que, por lo tanto, no son debidos al efecto bifidogénico descrito por TOS o inulinaHP en el estado de la técnica (por ejemplo, en Boehm et al. 2002, supra). En particular, se ha descubierto inesperadamente que, tras la administración de GOS y mezclas de polifructosa, hubo un aumento en las cantidades totales de SCFA formadas, un aumento en las cantidades relativas de acetato y lactato y una reducción en el pH fecal de bebés, por lo cual estos efectos no estaban correlacionados con una cantidad (relativa) aumentada de Bifidobacteria. Además de una cantidad y perfil de SCFA beneficiosos y una cantidad aumentada de lactato, se observó una reducción en la formación de gas. Además, se descubrió que el lactato mismo tenía un efecto beneficioso hasta ahora desconocido en el colon, ya que se observó que aumentaba la secreción de prostaglandina E1 y prostaglandina E2. De este efecto solo se había informado previamente para los SCFA, especialmente acetato (Willemsen et al. 2003, Gut 52,1442-1447). Composiciones que comprenden lactato, y composiciones que comprenden prebióticos que estimulan la producción de lactato, pueden por lo tanto ser usadas para estimular la producción de mucina y sostener la integridad de la barrera mucosa (mucoprotección). Se descubrió además que el lactato reducía las contracciones espontáneas y la tensión en músculos colónicos, dando como resultado alivio de calambre y dolor.
[0011] Las composiciones prebióticas son por lo tanto nuevas en que ellas no aumentan, o no lo hacen significativamente, el número de Bifidobacteria, mientras que resultan en un aumento en las cantidades totales de SCFA, cambios beneficiosos en el perfil SCFA (aumentos en el acetato, reducciones en el butirato y propionato), aumento en el ácido láctico (y contracción beneficiosa resultante y efectos reductores de tensión y efecto muco-estimuladorio), una reducción en el pH fecal, una reducción en la formación de gases, y formación más gradual de SCFA (incluyendo formación en la parte distal del colon), es decir globalmente un modelo óptimo de productos de fermentación (más L-lactato, menos butirato etc.). Todos estos cambios hacen que el ambiente del colon se parezca más al de bebés amamantados. En una forma de realización de la invención, se proporciona por lo tanto aquí el uso de mezclas de GOS y polifructosa en cantidades eficaces para la preparación de composiciones que conducen a un ambiente del colon esencialmente similar al de bebés amamantados.
[0012] Los efectos beneficiosos encontrados fueron significativamente mayores al administrar conjuntamente que cuando solo se administró GOS o polifructosa (por ejemplo, TOS o inulina) de forma individual, lo que indica que GOS y polifructosa actúan sinérgicamente. En el estado de la técnica no se realizó ningún estudio donde los efectos individuales de la administración de TOS e inulina fueran comparados directamente con la administración conjunta de estos dos tipos de compuestos y claramente tales estudios individuales independientes no se pueden comparar uno con otro y no son adecuados para identificar efectos sinérgicos.
[0013] Esta interacción sinérgica nueva de GOS y polifructosa (por ejemplo, TOS e inulina) y los efectos in vivo de la administración conjunta de los mismos llevan a nuevos usos de composiciones que comprenden tanto GOS como polifructosa en cantidades (sinérgicas) adecuadas, tales como tratamiento o prevención de cólicos y/o calambres abdominales, hinchazón abdominal, flatulencias, dolor abdominal, estreñimiento, SII, EII, alergia y/o aumento de la mucoprotección del intestino. Además, una composición que comprende lactato (D-lactato y/o L-lactato, preferentemente L-lactato) puede utilizarse para tratar o prevenir uno o más de estos síntomas o trastornos.
[0014] Así, de forma imprevista, la fermentación de las mezclas específicas de prebióticos (GOS y polifructosa) por la flora intestinal produce una formación mejorada y cinéticamente ventajosa de SCFA y lactato y un modelo mejorado de productos finales metabólicos. Como consecuencia, se producen muchos efectos beneficiosos, como efectos sobre la producción de mucosidad, efectos antiinflamatorios, efectos sobre la percepción del dolor y efectos sobre los calambres abdominales/cólicos (tanto a través de la relajación del colon como de la disminución de las contracciones espontáneas). Las composiciones nutricionales que comprenden estas mezclas prebióticas también pueden utilizarse en adultos con problemas intestinales, como la EII o el SII, o con una integridad de la barrera intestinal disminuida debido a la desnutrición.
Definiciones
[0015] "Polisacáridos" se refiere a cadenas de carbohidrato de unidades monosacáridas con una longitud de cadena de al menos 10 unidades. En cambio, "oligosacáridos" tienen una longitud de cadena inferior a 10 unidades.
[0016] "Grado de polimerización" o "DP" se refiere al número total de unidades de sacáridos en una cadena de oligo o polisacárido. El "promedio de DP" se refiere, al promedio de DP de cadenas oligosacáridas o polisacáridas en una composición, sin tener en cuenta posibles mono- o disacáridos (que son preferiblemente retirados si están presentes). El promedio de DP de una composición se utiliza para distinguir entre composiciones. Además, las unidades de sacáridos %, tales como las unidades % glucosa y % fructosa, son distintivas en una composición.
[0017] "Polifructosa" o "polifructano" o "fructopolisacárido" se refieren a un carbohidrato polisacárido que comprende una cadena de unidades de fructosa con enlaces p con un grado de polimerización de 10 o más y comprende, por ejemplo, inulina (por ejemplo, inulina HP), levano y/o un "tipo mixto de polifructano" (véase abajo).
[0018] "Inulina" o "inulina no hidrolizada" o "inulina HP" se utiliza en este caso para referirse a cadenas de fructosa terminada en glucosa con la mayoría de cadenas (al menos 90%, preferiblemente al menos 95%) con un grado de polimerización (DP) de 10 o más. Inulina puede así ser descrita como GFn, donde G representa una unidad glucosil, F representa una unidad fructosil y n es el número de unidades fructosil enlazadas a una a la otra, n siendo 9 o más. La proporción G/F es aproximadamente de 0,1 a 0. Una pequeña parte de las moléculas de inulina, sin embargo, puede no tener ninguna unidad de glucosa terminal. El Dp medio es aquí preferiblemente al menos 15, más preferiblemente 20 o más, tal como 20, 21, 22, 23, 25, 30, 40, 60, 70, 100, 150 o más. En la inulina, las unidades de fructosa se enlazan con un enlace (3(2— 1^). Una inulina adecuada es por ejemplo la que está disponible comercialmente como Raftiline®HP (Orafti) con un DP promedio de > 23.
[0019] "Inulina hidrolizada" o "oligofructosa" se refiere a mezclas de cadenas de fructosa de glucosa y terminadas en fructosa, con un DP por debajo de 10. Así, la inulina hidrolizada puede ser descrita como una mezcla de cadenas GFn y cadenas Fn (donde G es una unidad glucosil, F es una unidad fructosil y n = 1-8). Inulina hidrolizada es un producto (enzimático o ácido) de hidrólisis o producto de hidrólisis parcial de inulina, resultante de escisión de enlaces de fructosil-fructosa (3(1-2). El término inulina hidrolizada también comprende inulina hecha sintéticamente o inulina hecha recombinantemente que tenga el mismo carácter estructural.
[0020] "Levano" o "levulano" o "levulina" o "levulosan" se refieren a un polisacárido consistente en polifructosa, donde las unidades de fructosa se enlazan con enlaces p(2— 6). Una fracción de glucosa inicial puede estar presente, pero no es necesario. El grado de polimerización está por encima de 10.
[0021] En los "polifructanos de tipo mixto" las unidades de fructosa se enlazan con enlaces 3(2— 1^) y p(2— 6). Los polifructanos de tipo mixto se ramifican y tienen un DP > 10.
[0022] Los "GOS" o "galactooligosacáridos", o "trans-galactooligosacáridos" o "TOS" se refieren a oligosacáridos compuestos por unidades de galactosa, con un DP de 10 o menos y un DP medio de 2, 3, 4, 5 o 6. Una unidad de glucosa puede estar presente en el extremo reductor de la cadena. Preferiblemente, los GOS contienen al menos 2/3 unidades de galactosa. Se prefieren más los trans-galactooligosacáridos (TOS) con enlaces glicosídicos p-(1-4)). Tales GOS se encuentran por ejemplo en Vivinal®GOS (disponible comercialmente de Borculo Domo Ingredients, Zwolle, Países Bajos), que comprenden transgalactooligosacáridos con enlaces glicosídicos p-(1-4) y enlaces glicosídicos p-(1 — 6^).
[0023] "SCFA" o "ácidos grasos de cadena corta" se refieren ácidos grasos, con unas longitudes de cadena de carbono de hasta C6, producidos como un producto final de fermentación intestinal bacteriana, tal como acetato (C2), propionato (C3), butirato e isobutirato (C4), valerato e isovalerato (C5) y otros. La expresión "iC4-5" se refiere a la suma de isobutirato, valerato e isovalerato.
[0024] Una "cantidad sinérgicamente eficaz" se refiere a una cantidad de GOS y polifructosa (por ejemplo, TOS e inulina) que, cuando se administran conjuntamente, confiere uno (o más) efectos fisiológicos específicos (como descritos en otra parte en el presente documento), por lo cual el efecto total de la administración conjunta es significativamente mayor que la suma del efecto de administración individual de GOS o polifructosa. Por ejemplo, si el efecto de administración de GOS solo es X y el efecto de administración de polifructosa solo es Y, entonces el efecto de la administración conjunta de GOS y polifructosa es mayor que X+Y y por ejemplo el efecto de la administración conjunta de 1X de la concentración de GOS más 1X de la concentración de polifructosa tiene un efecto mayor que 1X X 1X Y, etc.
[0025] La "administración conjunta" de dos o más sustancias se refiere a la administración de estas sustancias a un individuo, bien en una composición o en composiciones separadas (kit de partes; como una composición combinada) que se administran al mismo tiempo (simultáneamente) o dentro de un periodo de tiempo corto (uso separado o secuencial, por ejemplo, en minutos u horas).
[0026] "Enteral" se refiere aquí a la administración directamente en el tracto gastrointestinal de un sujeto (por ejemplo, por vía oral o por un tubo, catéter o estoma).
[0027] El término "que comprende" debe ser interpretado como que especifica la presencia de las partes, pasos o componentes declarados, pero no excluye la presencia de una o varias partes, pasos o componentes adicionales.
[0028] "Bebé" se refiere aquí a seres humanos de 0-36 meses de edad, preferiblemente 0-18 meses, o más preferiblemente 0-12 meses.
[0029] "Bebés amamantados" se refiere a bebés alimentados exclusivamente con leche materna. "Bebés no alimentados con leche materna o sólo parcialmente" son bebés no alimentados exclusivamente con la leche materna. Esto incluye bebés alimentados con al menos un biberón (aproximadamente 80ml) de leche de fórmula al día.
[0030] "Porcentaje" o "promedio" generalmente se refiere a porcentajes de promedios en peso, a menos que se especifique lo contrario o a menos que esté claro que se refiere a otra base.
[0031] En una forma de realización, la presente invención proporciona un número de usos nuevos de composiciones que comprenden GOS y polifructosa en cantidades adecuadas (sinérgicamente efectivas). Usos y métodos según la invención
[0032] En los varios usos descritos aquí, un sujeto es aquí preferiblemente un sujeto humano, más preferiblemente un bebé, tal como un bebé recién nacido de hasta 12 meses de edad. Especialmente se refiere a bebés alimentados con biberón o parcialmente alimentados con biberón. Alternativamente, un sujeto también puede ser un niño, adolescente o adulto. En particular, problemas intestinales tales como, pero no limitados a enfermedad inflamatoria intestinal (EII) o el síndrome de intestino irritable (SII) flatulencias, calambres abdominales, hinchazón abdominal, dolor abdominal, etc., que pueden también suponer fatiga, depresión o irritabilidad, se pueden evitar y/o tratar usando composiciones según la invención. Además, se puede mejorar la producción de la mucosa y prevenir o tratar las alergias resultantes de un funcionamiento subóptimo del intestino. También puede mejorarse la función de barrera intestinal en pacientes con una función de barrera deteriorada como resultado de la malnutrición, la cirugía, la quimioterapia, etc.
[0033] Composiciones que comprenden tanto GOS como polifructosa, tales como composiciones que comprenden TOS e inulina, puede ser usadas en una forma de realización para inducir la producción de SCFA en el intestino grueso de un sujeto y para aumentar significativamente la cantidad total (intestinal y/o fecal) producida tras la administración de SCFA y/o para modificar significativamente las cantidades relativas de SCFA (intestinal y/o fecal) producido, en particular para aumentar la cantidad (intestinal y/o fecal) relativa de acetato del SCFA total, y/o para aumentar significativamente la cantidad (absoluta y relativa) de lactato intestinal producido, y/o para reducir o prevenir significativamente la formación de gas intestinal, y/o para extender la producción de SCFA a la parte distal del colon, y/o para reducir significativamente el pH en el intestino grueso y pH fecal. También se puede disminuir la suma de butirato intestinal y/o fecal, isobutirato, valerato y/o isovalerato relativamente al total SCFA. Estos efectos son conseguidos tras la administración, sin tener un efecto significativo en el número total y/o relativo de bifidobacterias intestinales. Composiciones para el tratamiento o profilaxis de cualquier enfermedad o trastornos o incomodidad asociada o provocada por uno o varios de estos efectos intestinales se proporcionan aquí.
[0034] La presente invención proporciona el uso de galactooligosacáridos y polifructosa para la producción de una composición para tratamiento o prevención de la hinchazón abdominal, la formación de gases, el dolor abdominal y/o la flatulencia. En otra realización, la presente invención proporciona el uso de galactooligosacáridos y polifructosa para la fabricación de una composición para el tratamiento o la prevención de alergias, eczemas o enfermedades atópicas. En otra realización la presente invención proporciona el uso de galactooligosacáridos y polifructosa para la fabricación de una composición para el tratamiento y/o prevención de cólicos y/o para la relajación de las contracciones del colon, preferentemente la contracción tónica y/o fásica. En otra realización, la presente invención proporciona el uso de galactooligosacáridos y polifructosa para la fabricación de una composición para el tratamiento o la prevención del síndrome del intestino irritable o la enfermedad inflamatoria intestinal. En una realización aún más la presente invención proporciona el uso de galacto-oligosacáridos y polifructosa para la fabricación de una composición para el aumento del funcionamiento de la barrera intestinal y/o la producción de moco en el intestino grueso.
[0035] A menos que se especifique lo contrario, un "aumento significativo" (de por ejemplo SCFA, acetato o lactato) se refiere aquí a un aumento de al menos 5%, preferiblemente al menos 10%, más preferiblemente al menos 20%, o más, en comparación con la cantidad producida cuando se administran sólo GOS o polifructosa (por ejemplo, inulina). De forma similar, a menos que se especifique lo contrario, una "reducción significativa" (de por ejemplo formación de gas) se refiere a una reducción de al menos 5%, preferiblemente al menos 10%, más preferiblemente al menos 20%, 25%, 50% o más (por ejemplo 70%, 80%, 90%, 100%) en comparación con la cantidad producida cuando solo se administra la polifructosa (por ejemplo, inulina).
[0036] Un aumento en la cantidad total de SCFA producido como producto de fermentación de GOS y composiciones de polifructosa también puede ser medido como una reducción significativa en el pH de muestras fecales de sujetos, reflejando una reducción in vivo en el pH en el intestino grueso. En bebés se ha observado que el pH fecal disminuyó hasta alrededor de pH 5,8 o menos, tal como pH 5,6, 5,5 o 5,4 o 5,2 tras la administración conjunta de TOS y polifructosa (por ejemplo inulina), mientras el pH de bebés alimentados con fórmula de estándar estuvo alrededor o por encima de pH 6, tal como alrededor de pH 5,9, 6,8 o incluso 7,0. Una reducción significativa en el pH se refiere por lo tanto a una reducción en el pH de al menos 15% o 0,9 unidad en comparación con bebés alimentados con una fórmula estándar.
[0037] Otro efecto beneficioso de la administración conjunta de GOS y polifructosa en cantidades adecuadas es que la composición de SCFA es significativamente diferente a cuando se administra GOS o polifructosa. Especialmente la cantidad relativa de butirato es significativamente reducida, mientras la cantidad relativa de acetato es significativamente aumentada. Las composiciones pueden, así, ser usadas para alterar no solo cantidades de SCFA total, sino también proporciones de SCFA relativo. En bebés a los que se les ha administrado conjuntamente TOS y polifructosa (por ejemplo inulina), los niveles de SCFA relativo se parecieron más a los niveles encontrados en bebés amamantados, con proporciones de acetato:propionato:butirato de generalmente aproximadamente 80-85 %:10-15%:1-5%, mientras en bebés alimentados con fórmula de leche estándar las proporciones estuvieron generalmente alrededor de 69-74 %:16-19 %:5-6 % (como mostrado en los ejemplos). Así, las cantidades especialmente relativas de acetato aumentan y las cantidades relativas de propionato y butirato disminuyen con las composiciones según la invención. La administración conjunta de GOS y polifructosa produce proporciones de acetato propionato: butirato mucho más parecidas a las de bebés amamantados que las de bebés alimentados con fórmula (que producen altos niveles de butirato y propionato y niveles relativamente bajos de acetato). El efecto en las proporciones de SCFA relativo se pueden medir por métodos conocidos en la técnica, tales como cromatografía de gases de muestras fecales en varios puntos temporales tras la administración, bien utilizando estudios in vivo o sistemas de fermentación in vitro como por ejemplo descritos en los ejemplos. Una "composición AGCC modificada significativamente" o una "cantidad significativamente aumentada de acetato" se refiere a que la cantidad de acetato (% de total SCFA) es al menos aproximadamente 4 %, 5 %, 10 %, 15 %, o más, más alta a cuando no se administra GOS o polifructosa o cuando GOS o polifructosa son administrados individualmente. Preferiblemente las cantidades relativas de propionato y/o butirato son inferiores a cuando no se administra GOS o polifructosa o cuando GOS o polifructosa son administrados individualmente. En una forma de realización, la composición según la invención es adecuado para aumentar acetato intestinal y/o fecal a aproximadamente por encima de 85 %, tal como 86 %, 87 %, 88 %, 90 % o más, del SCFA total.
[0038] Otro efecto beneficioso más observado durante la administración conjunta de GOS y polifructosa es una reducción significativa en el SCFA ramificado, en comparación con la proporción de SCFA ramificado descubierto cuando se administran solo GOS o solo polifructosa. Una "reducción significativa en el SCFA ramificado", como se utiliza en este caso, se refiere a una reducción de al menos 70 % en comparación con la concentración encontrada en bebés no alimentados con prebióticos o dando como resultado en una proporción fecal inferior a 1,5 % de SCFA total. La proporción de SCFA ramificado relativa al SCFA total se puede medir por la división de la suma de SCFAs ramificado, es decir isobutirato, más isovalerato más valerato, por la suma de SCFA total, es decir acetato, más propionato, más butirato, más isobutirato, más isovalerato, más valerato, etc. Reducir la proporción de SCFa ramificado es beneficioso para la salud del sujeto, ya que el SCFA ramificado es dañino. Esto indica menos degradación de proteína, que no se desea porque la fermentación de proteína produce un aumento de pH y la formación de agentes dañinos tales como H2S.
[0039] Una reducción significativa de butirato se refiere a una reducción de al menos 50 % en comparación con la concentración encontrada en bebés no alimentados con prebióticos o dando como resultado una proporción fecal inferior a 4 % de SCFA total. En una forma de realización, la composición según la invención es adecuada para disminuir la suma de butirato, isobutirato, valerato e isovalerato intestinal (y/o fecal) por debajo de 7 % de SCFA total, tal como 6,5 %, 6 %, 5 %, 4 % o menos de SCFA total.
[0040] En otra forma de realización, las composiciones que comprenden GOS y polifructosa son adecuadas para aumentar la duración de la fermentación dentro del colon. En particular, la fermentación bacteriana seguirá estando activa en las partes más distales del colon tras la administración conjunta, como lo indica la producción de SCFA en la parte distal del colon. No se producen SCFA o sólo se producen muy pocos en la parte distal del colon tras la administración de composiciones que comprenden sólo GOS o sólo polifructosa. Además, se observa una fermentación rápida al comienzo del colon después de la administración conjunta, que es especialmente importante por los efectos antipatógenos y también se observa en los lactantes amamantados. En general, esto indica que las composiciones son adecuadas para establecer y/o mantener un patrón de fermentación relativamente uniforme en todo el colon de un sujeto y para extender la fermentación y la producción de SCFA hasta el extremo distal del colon. Por lo tanto, los AGCC, y muy probablemente también otros productos de fermentación, especialmente el lactato, se producen en todo el colon, en el principio, en el medio y en el final del colon.
[0041] En otra forma de realización, la administración conjunta de GOS y polifructosa en cantidades sinérgicas puede utilizarse para aumentar significativamente la producción de lactato, como puede determinarse de nuevo analizando muestras fecales de sujetos de prueba y sujetos de control, que recibieron composiciones que comprenden GOS solo o polifructosa solo o composiciones base equivalentes sin prebióticos. Un "aumento significativo del lactato" se refiere a la producción de al menos un 5 %, 10 %, 20 % o incluso un 50 % o más de lactato en los sujetos a los que se les administran conjuntamente composiciones que comprenden GOS y polifructosa, en comparación con los sujetos a los que no se les administran GOS o polifructosa. Por ejemplo, los lactantes alimentados con una fórmula láctea estándar suplementada con 6 g/l de mezclas de TOS/inulina (90 % : 10 %) produjeron a las 16 semanas aproximadamente un 16 % de lactato (como % de los ácidos totales), mientras que los lactantes alimentados con una fórmula estándar produjeron aproximadamente un 0,6 % y los alimentados con leche materna produjeron aproximadamente un 35 % de lactato. Aunque no coincide con la cantidad de lactato producida por los lactantes alimentados con leche materna, la suplementación de la fórmula de leche estándar con mezclas de TOS e inulina condujo a un aumento significativo de la producción de lactato. Como se muestra en los Ejemplos, el lactato tuvo efectos beneficiosos inesperados. De forma similar al acetato, aumentó la producción de prostaglandina E1 y prostaglandina E2 y dio lugar a una mayor expresión de mucina epitelial. La mucosa intestinal desempeña un papel importante en la salud humana, ya que sirve de barrera contra los patógenos infecciosos, los alérgenos y los carcinógenos. Por lo tanto, las composiciones que influyen positivamente en el desarrollo y/o la integridad de la mucosa pueden utilizarse para ayudar a la formación de una mucosa sana en los recién nacidos y para ayudar al establecimiento de una mucosa sana en los bebés alimentados con biberón o parcialmente alimentados con biberón y en los sujetos que padecen síntomas o enfermedades resultantes de una mucosa intestinal que no funciona correctamente o que están asociados a ella. Por ejemplo, pueden tratarse o prevenirse problemas intestinales, como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII, por ejemplo, colitis o enfermedad de Crohn) o el síndrome del intestino irritable (SII), o puede reducirse la adhesión y/o la entrada de patógenos a través de la mucosa o pueden prevenirse o reducirse otros problemas inmunológicos, como el desarrollo de asma. También se puede prevenir o reducir la pérdida de la integridad de la barrera intestinal como resultado de la malnutrición, la cirugía, la quimioterapia, etc.
[0042] Además, las contracciones espontáneas y la tensión abdominal se redujeron significativamente de una manera dependiente de la dosis después de la administración de D- o L-lactato. Por tanto, las composiciones según la invención pueden usarse para aumentar los niveles de lactato intestinal y de ese modo tratar o prevenir síntomas tales como dolor abdominal, cólicos, contracciones abdominales, tensión abdominal y similares.
[0043] Como se descubrió que el lactato mismo tiene efectos previamente desconocidos, también es un objeto de la invención proporcionar composiciones que comprenden lactato en cantidades adecuadas, que se pueden usar para tratar o prevenir los síntomas y trastornos descritos anteriormente. En una forma de realización, las composiciones comprenden sólo lactato en cantidades adecuadas, mientras que en otra realización las composiciones de GOS y polifructosa descritas en el presente documento comprenden además lactato para aumentar aún más los niveles de lactato intestinal. Una de tales composiciones según la invención comprende TOS e inulina en cantidades sinérgicamente eficaces y además comprende lactato en cantidades adecuadas. En una realización, se proporcionan composiciones que son adecuadas para aumentar el lactato intestinal y/o fecal por encima de aproximadamente 10 mmol / kg de heces.
[0044] En una forma de realización preferida GOS y polifructosa se administran conjuntamente en una cantidad sinérgicamente eficaz adecuada para aumentar significativamente la cantidad total de SCFA intestinal formado y/o para mejorar significativamente la composición intestinal de SCFA (especialmente para aumentar significativamente el porcentaje de proporción de acetato respecto a la cantidad total de SCFA) y/o para aumentar significativamente la producción de lactato y/o para bajar el pH intestinal y/o para reducir significativamente la formación de gas intestinal.
[0045] La administración conjunta de composiciones que comprende GOS y polifructosa puede por lo tanto ser usada para conseguir uno o varios de los siguientes efectos fisiológicos:
- un aumento significativo de los SCFA totales
- una reducción significativa en el pH
- una composición significativamente modificada de los SCFA
- una reducción significativa de los SCFA ramificados
- una reducción significativa en la producción de gas por mol de SCFA producidos
- una fermentación más larga y más uniforme, incluyendo fermentación incluso en las partes más distales del colon, y/o
- una formación inicial alta de SCFA y/o formación de ácido láctico en la parte más proximal del colon - promover la producción de SCFA en el principio, en la mitad y en el final del colon
- un aumento significativo en el ácido láctico (absoluto y/o relativo) y/o
- un aumento en la cantidad relativa de L-lactato como una proporción del ácido láctico total formado.
[0046] En una forma de realización preferida al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o todos estos efectos se ven significativamente modificados cuando se usan composiciones que comprenden tanto GOS como polifructosa, en comparación con cuando se administran composiciones que comprende solo GOS o polifructosa, o ni GOS ni polifractosa. En particular, al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o todos estos efectos son significativamente mayores tras la administración conjunta de una cantidad (sinérgicamente eficaz) de GOS y polifructosa que la suma del efecto(s) de administración de GOS y polifructosa individualmente.
[0047] Las composiciones sinérgicas según la invención son, por lo tanto, particularmente adecuadas para desarrollar y/o mantener una microflora saludable dentro del intestino grueso del bebé tras la administración de una cantidad sinérgicamente eficaz. En una forma de realización preferida un bebé se alimenta solamente con una composición base, tal como fórmula de leche, suplementada con una cantidad sinérgicamente eficaz de GOS y polifructosa en las primeras semanas tras el nacimiento. Una composición preferida es, por lo tanto, una composición dietética para bebés. En otra forma de realización un bebé es solo parcialmente alimentado con una composición según la invención. En una forma de realización la composición se usa para tratar o prevenir síntomas seleccionados de uno o más de los siguientes: formación de gas, flatulencias, colitis, distensión abdominal. GOS y polifructosa pueden usarse así para la preparación de una composición o una composición combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en la tratamiento o prevención de las flatulencias, formación de gas excesiva, colitis, hinchazón abdominal, calambres abdominales, dolor abdominal, EII, SII, alergia, disminución del funcionamiento de la barrera intestinal y/o mucoprotectora. El sujeto puede ser en este caso cualquier sujeto, desde un bebé, niño o adolescente a un adulto. Claramente, las composiciones base a las que se añaden GOS y polifructosa en cantidades sinérgicamente eficaces, variarán dependiendo de la edad del sujeto, el modo de administración y en los síntomas principales por tratar o evitar. Para bebés por ejemplo la composición de base es preferiblemente una fórmula líquida o en polvo para bebés o de continuación, mientras que para adultos puede ser más adecuada una composición de suplemento nutriente (líquida, semi-líquida o sólida) o alimentación por sonda.
[0048] En una forma de realización preferida GOS y polifructosa se administran conjuntamente en una cantidad sinérgicamente eficaz adecuada para aumentar significativamente la cantidad total de SCFA intestinales formados y/o para mejorar significativamente la composición intestinal de SCFA (especialmente para aumentar significativamente el porcentaje de acetato en relación a la cantidad total de SCFA) y/o para aumentar significativamente la producción de lactato y/o para bajar el pH intestinal y/o reducir significativamente la formación de gas intestinal
[0049] Se proporciona el uso de composiciones que comprenden una cantidad sinérgicamente eficaz de GOS y polifructosa para la prevención y/o tratamiento de cólicos y/o calambres abdominales, hinchazón abdominal y/o flatulencias, dolor abdominal, SII, EII y/o alergias. También se proporciona el uso de tales composiciones para aumentar la protección de las mucosas y reforzar la barrera intestinal. Se entiende que no se hace referencia necesariamente a una composición, sino que GOS y polifructosa pueden estar presentes en composiciones separadas, que proporcionan una cantidad sinérgicamente eficaz cuando se administran conjuntamente.
[0050] A través de estos cambios en niveles de SCFA, el perfil y el pH intestinal, las composiciones son capaces de causar uno o varios de los siguientes efectos beneficiosos posteriores:
a) La permeabilidad intestinal en el sitio de producción de SCFA se ve disminuida. Esto es importante para evitar enfermedad y mantener la salud, especialmente para prevenir el desarrollo de alergias.
El hallazgo de que la administración conjunta de GOS y polifructosa causa fermentación más uniforme y extiende la fermentación a la parte distal del colon es importante a este respecto, ya que la permeabilidad del intestino, con las partes distales del colon, puede reducirse de forma uniforme y el intestino puede así mantenerse uniformemente en un estado saludable.
b) La motilidad o movimiento peristáltico del intestino se ve mejorado, lo que reduce o previene estreñimiento, un problema común observado en bebés alimentados con fórmula.
c) La disminución de la cantidad de contracciones espontáneas y la tensión muscular del color, dando como resultado menos calambres y menos dolor abdominal.
d) La absorción de iones de calcio aumenta, lo que es importante para la mineralización del hueso y el desarrollo del hueso del sujeto, especialmente si el sujeto es un bebé.
e) Los síntomas secundarios de salud reducida tales como fatiga, depresión y fluctuación de humor pueden ser reducidos.
f) La producción mucosa de la mucosa intestinal se ve significativamente mejorada, lo que proporciona protección contra la fijación y colonización de patógenos. En particular se ha observado que los niveles de lactato se correlacionaban positivamente con la producción mucosa.
Las composiciones según la invención pueden usarse así para estimular la producción de mucosa. g) El metabolismo de bilis se puede modificar a niveles y/o modelos como se observó en bebés amamantados.
h) El crecimiento de microorganismos patógenos intestinales se inhibe a lo largo de todo el colon.
[0051] Una composición que comprende una cantidad sinérgicamente eficaz de GOS y polifructosa puede por lo tanto ser usada para mantener o establecer (por ejemplo en un bebé recién nacido, prematuro o nacido a término o en un bebé parcialmente amamantado o no amamantado, u otros sujetos, tales como adultos) uno o varios de los efectos fisiológicos anteriores y mantener o mejorar la salud del sujeto asegurando o estableciendo un ambiente del intestino grueso saludable y una actividad óptima del intestino grueso.
[0052] En particular, la incidencia, la duración y/o la gravedad de enfermedades, trastornos o síntomas tales como cólicos y/o calambres abdominales, hinchazón abdominal y/o flatulencia, dolor abdominal, SII, EII y/o alergia, infección por patógenos intestinales (por ejemplo, bacterias, virus, hongos), diarrea, eczema, asma inducida por alergias y otras enfermedades atópicas, y/o el estreñimiento se pueden reducir, eliminar o prevenir mediante la administración de una composición según la invención. Las composiciones según la invención también pueden utilizarse para relajar las contracciones del colon, preferentemente las contracciones fásicas y/o tónicas.
Composiciones según la invención
[0053] Las composiciones adecuadas para los usos anteriormente descritos comprenden tanto polifructosa como GOS en cantidades sinérgicamente eficaces. Las composiciones comprenden GOS/polifructosa en proporciones que varían de 3/97 a 97/3, preferiblemente de 5/95 a 95/5, más preferiblemente de 90/10 a 45/55. Se incluyen todas las proporciones individuales entre estos puntos finales, tales como 10/90, 20/80, 30/70, 40/60, 50/50, 55/45, 60/40, 70/30, 80/20, 85/15, 90/10, etc.
[0054] Las dosis requeridas y la proporción de GOS/polifructosa para lograr el efecto sinérgico (óptimo) pueden variar dependiendo del tipo de composición y del método y la frecuencia de administración. Sin embargo, más adelante se dan unos pocos ejemplos. Una persona experta puede decidir con facilidad qué dosis de cada componente es necesaria para conseguir el mejor efecto fisiológico y qué proporción de GOS/polifructosa es la más adecuada. Por ejemplo, si el objetivo principal es mejorar la concentración total de SCFA después de la administración oral de una composición que comprende GOS y polifructosa, una persona experta preparará varias composiciones (que comprenden GOS más polifructosa, solo GOS, solo polifructosa) y comparará su eficiencia en la inducción de altas concentraciones de SCFA usando pruebas bien in vivo o in vitro como se conoce en la técnica. Se entiende que cuando se hace referencia a "dosis diaria" o "dosificación por día", esto no implica que la dosis deba ser administrada al sujeto de una sola vez.
[0055] Una fórmula infantil sinérgicamente eficaz puede, por ejemplo, consistir en una composición base (por ejemplo, fórmula infantil estándar) que comprende aproximadamente 4 g/l, 5 g/l o más de una mezcla de GOS y polifructosa, donde la proporción de GOS a polifructosa puede variar como se describe en otra parte del presente documento (por ejemplo, 90 % GOS: 10 % polifructosa).
[0056] La polifructosa puede ser, por ejemplo, levano y/o inulina. La polifructosa, tal como levano o inulina, para su uso en las composiciones puede extraerse o bien de fuentes naturales (plantas o bacterias) o puede ser realizada por síntesis de novo o por tecnologías de ADN recombinante como se conoce en la técnica. Se han descrito métodos de extracción, separación de tamaño y purificación de inulina, por ejemplo, en De Leenheer (1996), US6569488 y US5968365. Se han descrito métodos de producción recombinante, por ejemplo, en US6559356. La síntesis implica generalmente el uso de moléculas de sacarosa y enzimas con actividad fructosil transferasa. La inulina adecuada para usar en las composiciones también está ya disponible comercialmente, por ejemplo Raftiline®HP, Orafti.
[0057] Las inulinas vegetales generalmente tienen un grado de polimerización mucho menor que las inulinas bacterianas (hasta 150, en comparación con hasta 100000 en bacterias). Las fuentes vegetales incluyen especies dicotiledóneas, tales como las Compositae. Algunos ejemplos de especies que producen cantidades relativamente grandes de inulina, principalmente en sus raíces, bulbos o tubérculos, son achicoria, espárragos, dalia, alcachofa de Jerusalén, el ajo y otros (véase Kaur y Gupta, J. Biosci. 2002, 27,703-714). Como la inulina preferiblemente no debería comprender oligofructosa, la hidrólisis debería evitarse y la oligofructosa y/o los mono- o disacáridos presentes deberían eliminarse antes del uso.
[0058] Se prefiere especialmente la polifructosa con un DP de al menos 20, 50, 70, 100, 120, 130, 150, 200, 300, 500 o más. Las polifructosas, tales como levanos, se pueden hidrolizar para evitar problemas de viscosidad asociados a cadenas demasiado largas, siempre y cuando se mantenga un DP de 10 o más.
[0059] Los levanos también se pueden obtener de fuentes naturales tales como plantas (por ejemplo monocotiledóneas) levaduras, hongos, bacterias, o fabricarse químicamente o usando tecnología de ADN recombinante.
[0060] Los GOS se pueden obtener de fuentes naturales, tales como plantas (por ejemplo achicoria, soja) o bacterias, o se puede producir sintéticamente o por tecnología de ADN recombinante como se conoce en la técnica. Los g Os pueden ser p-galacto-oligosacáridos o p-galacto-oligosacáridos o una mezcla de ambos. En particular, los residuos de galactosa están unidos por enlaces glucosídicos p(1 -4) y p(1 -6) (trans GOS o TOS). Los GOS adecuados para usar en las composiciones también están ya disponibles comercialmente, por ejemplo Vivinal®GOS, Borculo Domo Ingredients, Zwolle, Países Bajos. Los GOS también se pueden derivar de lactosa, por tratamiento de lactosa enzimáticamente con p-galactosidasa o por hidrólisis de poliglucano. En una forma de realización preferida, se usa TOS. En una forma de realización la polifructosa preferida es inulina HP, de modo que la combinación de TOS e inulina HP es también una forma de realización preferida.
[0061] Otras composiciones proporcionadas son composiciones que comprenden lactato en cantidades adecuadas, en particular para los usos anteriormente descritos. Las cantidades adecuadas de lactato pueden variar, y pueden por ejemplo ir de 1 a 30 gramos al día.
[0062] Las composiciones según la invención pueden ser composiciones alimenticias, composiciones de suplemento alimenticio o composiciones farmacéuticas. Además de polifructosa y GOS (y/o lactato) pueden comprender ingredientes adicionales. Para composiciones alimenticias o composiciones de suplemento alimenticio, estas deberían ser de calidad alimenticia y fisiológicamente aceptables. "Alimenticio" se refiere a composiciones dietéticas sólidas, semisólidas o líquidas, especialmente composiciones alimenticias totales (sustitución alimenticia), que no requieren toma de nutrientes adicional o composiciones de suplemento alimenticio. Las composiciones de suplemento alimenticio no reemplazan completamente la toma de nutrientes por otros medios. Las composiciones alimenticias y de suplemento alimenticio en una forma de realización preferida son un alimento o suplementos alimenticios para bebés, alimentos o suplementos alimenticios para bebés prematuramente nacidos, alimentos para lactantes, alimentos infantiles, etc., que
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preferiblemente se administran enteralmente, preferiblemente por vía oral varias veces al día. Las composiciones alimenticias o de suplemento alimenticio son particularmente adecuadas para bebés no amamantados o parcialmente amamantados. La composición también se puede administrar beneficiosamente a bebés en su periodo de adaptación a alimento sólido o a bebés que cambian de alimentación de pecho a alimentación de biberón. La composición también puede ser parte de un suplemento fortificante de leche humana.
[0063] En una forma de realización, la composición es una fórmula para bebés o de continuación, por ejemplo como se conoce en la técnica, especialmente como se describe en la directiva de la Comisión Europea 91/321/EEC y sus enmiendas, pero se puede modificar para que comprenda una cantidad eficaz de polifructosa y GOS. La fórmula para bebés o de continuación se puede basar en leche (leche de vaca, leche de cabra, etc.), en fórmula de leche infantil (IMF) o en soja para bebés intolerantes a la lactosa o puede contener aminoácidos como una fuente de nitrógeno para bebés con problemas relacionados con alergias o absorción. Las fórmulas para bebés o de continuación disponibles comercialmente comprenden, así, una base de proteínas de la leche o de soja, grasa, vitaminas, carbohidratos digeribles y minerales en cantidades diarias recomendadas y pueden ser en polvo, concentrados líquidos o composiciones listas para el consumo.
[0064] La administración de la fórmula para bebés o de continuación modificada produce un entorno en el intestino grueso que se parece al de los bebés amamantados, como se puede determinar por análisis del pH fecal, la composición bacteriana fecal, la producción y los perfiles de SCFA, la producción de gases, etc. Cuando la composición es una bebida, preferiblemente el volumen (comprendiendo la dosis eficaz diaria) consumido o administrado a diario está en el rango de aproximadamente 100 a 1500 ml, más preferiblemente aproximadamente 450 a 1000 ml al día. Cuando la fórmula es un sólido, preferiblemente la cantidad (que comprende la dosis eficaz diaria) consumida o administrada a diario está en el rango de aproximadamente 15 a 220 g/día, preferiblemente aproximadamente 70 a 150 g/día de fórmula en polvo.
[0065] Una dosis diaria eficaz de GOS y polifructosa varía de aproximadamente 1 a 30 g/día, preferiblemente aproximadamente de 2 a 10 g/día para bebés y preferiblemente para adultos aproximadamente de 5 a 20 g/día.
[0066] Las composiciones alimenticias o de suplemento alimenticio según la invención pueden comprender adicionalmente otros ingredientes activos, tales como vitaminas (A, B1, B2, B3, B5, B12, C, D, E, K, etc.), probióticos (por ejemplo bifidobacterias, lactobacilos, etc.), otros prebióticos, fibras, lactoferrina, inmunoglobulinas, nucleótidos, y similares. Los nutrientes tales como proteínas, lípidos y otros carbohidratos (por ejemplo carbohidratos digeribles, carbohidratos no digeribles, carbohidratos solubles o insolubles) pueden estar presentes en varias cantidades. Los carbohidratos no digeribles insolubles típicos presentes en los alimentos infantiles son polisacáridos de soja, almidón resistente, celulosa y hemicelulosa. Los carbohidratos solubles típicos y digeribles para su uso en los alimentos infantiles son, por ejemplo, maltodextrina, lactosa, maltosa, glucosa, fructosa, sacarosa y otros mono- o disacáridos o mezclas derivadas. La composición también puede comprender otros ingredientes inactivos y vehículos, tales como por ejemplo glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, almidón, celulosa o derivados químicos de la celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico, sacarina de sodio, talco, carbonato de magnesio y similares. Las composiciones también pueden comprender agua, electrolitos, aminoácidos esenciales y no esenciales, oligoelementos, minerales, fibra, edulcorantes, aromatizantes, colorantes, emulsionantes y estabilizadores (tales como lecitina de soja, ácido cítrico, ésteres de mono- o diglicéridos), conservantes, ligantes, fragancias, y similares.
[0067] Los lípidos adecuados para las composiciones, especialmente para alimento infantil o suplementos alimenticios, son grasas de la leche, lípidos vegetales, tales como aceite de canola, aceite de alazor, aceite de girasol, aceite de oliva, aceites marinos, etc. o fracciones o mezclas derivadas que comprenden ácidos grasos adecuados (poliinsaturados y/o saturados).
[0068] Las proteínas adecuadas para las composiciones especialmente para alimento infantil o suplementos alimenticios, incluyen caseína, suero de leche, leche desnatada condensada, proteína de soja, de carne de res, colágeno, maíz y otras proteínas vegetales o proteínas hidrolizadas, aminoácidos libres, etc. Preferiblemente, las proteínas comprendidas en el alimento infantil o composiciones de suplemento alimenticio están extensivamente hidrolizadas y/o parcialmente hidrolizadas para reducir el riesgo de alergias. Las composiciones de alimento infantil según la invención preferiblemente comprenden todas las vitaminas y minerales esenciales en la dieta diaria o semanal en cantidades nutricionalmente significativas, tales como cantidades diarias recomendadas mínimas.
[0069] La composición alimenticia o de suplemento alimenticio, en una forma de realización, puede formularse sobre la base (es decir, partiendo de o que comprende) de una base alimenticia. Puede, por ejemplo, basarse en, o comprender, un producto lácteo, tal como un producto lácteo fermentado, incluyendo, pero no exclusivamente leche, yogur, una bebida a base de yogur o suero de leche. Tales composiciones se pueden preparar de una manera conocida de por sí, por ejemplo añadiendo una cantidad eficaz de polifructosa y GOS o TOS a un alimento o base alimenticia adecuados. Otras bases alimenticias adecuadas pueden ser bases vegetales, bases de carne y similares.
[0070] La composición alimenticia o de suplemento alimenticio según la invención se puede utilizar como tratamiento y/o como profilaxis. Es decir, que se pueden administrar después de que se hayan diagnosticado problemas gastrointestinales o enfermedades a un sujeto o, alternativamente, antes de la aparición de los síntomas (por ejemplo, a pacientes de alto riesgo, propensos a desarrollar problemas gastrointestinales). Por ejemplo, si se observan los síntomas asociados a la enfermedad o un funcionamiento subóptimo en el intestino grueso, tales como estreñimiento, flatulencias, alergias, cólicos, dolor abdominal, calambres abdominales, EII o SII, la administración de la composición ayudará al restablecimiento de un entorno saludable del intestino grueso o prevendrá el desarrollo de tales síntomas.
[0071] En una forma de realización, las composiciones se administran profilácticamente, para sostener el desarrollo de una microflora saludable y/o entorno saludable del intestino grueso. Un "entorno saludable del intestino grueso" se refiere a una fisiología y actividad intestinal normal, en especial una absorción normal de nutrientes, agua, resistencia de la mucosa a la adhesión, colonización e infección de patógenos, etc., como se puede determinar por análisis fecal y de la producción de gases. Especialmente, se refiere a una fisiología y actividad óptimas. Cualquier funcionamiento subóptimo del intestino grueso produce síntomas como se ha descrito y se puede determinar por análisis fecal y/o de la producción de gases. En este documento se incluyen enfermedades intestinales o problemas que resultan de un funcionamiento subóptimo.
[0072] Las composiciones farmacéuticas para el tratamiento o la profilaxis de problemas intestinales o síntomas de funcionamiento intestinal subóptimo, tales como, EII, colitis, SII y/o una integridad de barrera aumentada pueden comprender ingredientes biológicamente activos adicionales, tales como fármacos, proteínas activas biológicamente o péptidos, probióticos y otros. Las formas de realización descritas para las composiciones alimenticias o de suplemento alimenticio se aplican también a composiciones farmacéuticas.
[0073] Las composiciones según la invención pueden estar en cualquier forma de dosificación, tales como líquida, sólida, semisólida, comprimidos, bebidas, polvos, etc., dependiendo del método de administración. La administración a un sujeto es preferiblemente oral, aunque para algunos usos puede ser adecuada la alimentación por sonda o rectal (con un tubo que entra directamente en el estómago, duodeno, o intestino delgado o intestino grueso).
[0074] Otra forma de realización de la invención consiste en proporcionar un método para la producción de una composición según la invención añadiendo una cantidad sinérgicamente eficaz de g Os (o TOS) y polifructosa a una base de composición adecuada, como se ha descrito anteriormente.
[0075] Los siguientes ejemplos no limitativos describen el efecto sinérgico de GOS y polifructosa. A menos que se declare lo contrario, la práctica de la invención empleará métodos convencionales estándar de biología molecular, farmacología, inmunología, virología, microbiología o bioquímica. Tales técnicas se describen en Sambrook y Russell (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3. ed, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY, en los volúmenes 1 y 2 de Ausubel et al. (1994) Current Protocols in Molecular Biology, Current Protocols, EE. UU. y Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17. ed. (1985), Microbiology: A Laboratory Manual (6. Ed.) de James Cappuccino, Laboratory Methods in Food Microbiology (3. Ed.) de W. Harrigan (Autor) Academic Press.
Leyenda de las figuras
[0076]
Figura 1
Formación de acetato, propionato y butirato tras 48 h de fermentación in vitro de TOS, inulina, una mezcla de TOS/inulina 9/1 y una mezcla de oligofructosa e inulina 1/1 por heces recientes obtenidas de bebés.
Figura 2
Cantidades relativas de acetato, propionato y butirato formadas tras 48 h de fermentación in vitro de TOS, inulina, una mezcla de TOS/inulina 9/1 y una mezcla de oligofructosa e inulina 1/1 por heces recientes obtenidas de bebés. La suma de acetato más propionato más butirato formada se fijó al 100 % para cada una de las fibras evaluadas.
Figura 3
Formación de gas tras 48 h de fermentación in vitro de TOS, inulina, una mezcla de TOS/inulina 9/1 y una mezcla de oligofructosa e inulina 1/1 por heces recientes obtenidas de bebés. La cantidad de gas formado/ml era en relación con la cantidad de SCFA totales formados (en mmol por g de fibra) Figura 4
Efectos de mezclas de SCFA (acteato/propionato/butirato en una proporción de 90/5/5 en una base molar) y de L-lactato.
Figura 4A: Efecto de 0, 0,1, 0,5, 1 y 4 mM de la mezcla de SCFA o L-lactato en expresión de muc-2 en un co-cultivo CCD18/T84 (n=6). Las barras de error muestran el SEM. El aumento a 1 y 4 mM de la mezcla de SCFA y a 0,5, 1 y 4 mM de l-lactato es estadísticamente significativo. Figura 4B: Efecto de 0, 50, 100, 250 y 500 pM de mezcla de SCFA o L-lactato en la respuesta espontánea de PGE1 y PGE2 en células CCD18 (n=7). Las barras de error muestran el SEM. El aumento de PGE1 a 100, 250 y 500 pM de mezcla de SCFA y 100 pM de L-lactato es estadísticamente significativo. El aumento de PGE2 a 100, 250 y 500 pM de mezcla de SCFA y 250 pM de L-lactato es estadísticamente significativo (P<0,05)
Figura 5
Efectos de acetato sódico y L-lactato de sodio en la contracción espontánea en la parte distal y proximal del colon. El blanco (con una tensión fijada a 1 g) es 0 %. La tensión tras añadir 40 mM KCl se estableció al 100 %.
Ejemplos
Ejemplo 1
Estudios de fermentación in vitro muestran efectos sinérgicos en los patrones de fermentación
1.1 Materiales y métodos
Microorganismos
[0077] Los microorganismos se obtuvieron de heces recientes de bebés alimentados con biberón. Se mezcló material fecal reciente de bebés de 1 a 4 meses de edad y se puso en medio de conservación en 2 h.
Composiciones/sustrato
[0078] Como sustrato se usó o bien una mezcla de prebióticos (TOS; TOS (de VivinalGOS, Borculo Domo Ingredients, Países Bajos) e inulina (RaftilinHP de Orafti, Bélgica) a una proporción de 9/1 (p/p); inulina; una mezcla de oligofructosa y de inulina en una proporción de 1/1 (p/p), o nada (blanco).
Medios
[0079] Medio McBain & MacFarlane: agua de peptona con pH regulado 3,0 g/l, extracto de levadura 2,5 g/l. Mucina (bordes en cepillo) 0,8 g/l, triptona 3,0 g/l, L-Cisteína-HCl 0,4 g/l, sales de bilis 0,05 g/l, K2HPO4.3H2O 2,6 g/l, NaHCO3 0,2 g/l, NaCl 4,5 g/l MgSO4.7H2O 0,5 g/l, CaCl2 0,228 g/l, FeSO4.7H2O 0,005 g/l. Se rellenaron botellas con tapón de 500 ml con el medio y se esterilizaron durante 15 minutos a 121°C.
[0080] Medio con pH regulado: K2HPO4.3H2O 2,6 g/l, NaHCO3 0,2 g/l, NaCl 4,5 g/l, MgSO4.7H2O, 0,5 g/l, CaCl20,228 g/l, FeSO4.7H2O 0,005 g/l. El pH se ajustó a 6,3 ± 0,1 con K2HPO4 o NaHCO3. Se rellenaron botellas con tapón de 500 ml con el medio y se esterilizaron durante 15 minutos a 121°C.
[0081] Medio conservante: peptona con pH regulado 20,0 g/l L-Cisteína-HCl 0,5 g/l, tioglicolato de sodio 0,5 g/l, tableta de resazurina 1 por litro. El pH se ajustó a 6,7 ± 0,1 con 1 M NaOH o HCl. El medio se hirvió en microondas. Se rellenaron botellas de 30 Ml de suero con 25 ml de medio y se esterilizaron durante 15 minutos a 121°C.
[0082] Las heces recientes se mezclaron con el medio de conservación. Las heces recientes se pueden conservar de esta forma durante varias horas a 4°C.
[0083] Suspensión fecal: la solución conservada de heces se centrifugó a 13.000 r.p.m. durante 15 minutos. El sobrenadante se retiró y las heces se mezclaron con el medio McBain & Mac Farlane en una proporción en peso de 1:5.
Fermentación
[0084] 3,0 ml de la suspensión fecal se combinaron con 85 mg de glucosa o prebiótico o sin adición (blanco) en una botella y se mezclaron a conciencia. Una muestra t=0 se retiró (0,5 ml). 2,5 ml de la suspensión resultante y se puso en un tubo de diálisis en una botella de 60 ml llena de 60 ml del medio con pH regulado. La botella se cerró bien y se incubó a 37 °C. Se tomaron muestras del tubo de diálisis (0,2 ml) o del tampón
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de diálisis (1,0 ml) con una jeringa hipodérmica después de 3, 24, y 48 horas e inmediatamente se pusieron en hielo para parar la fermentación.
Determinación de los ácidos grasos de cadena corta y lactato
[0085] Véase el ejemplo 2. Se realizó una corrección del blanco para los valores.
Determinación de gas
[0086] A t=3; t=24 y t=48, la presión del gas en la parte vacía de la botella de 60 ml se midió mediante un medidor de presión de gas (Druckmessumformer, Econtronic, Alemania) introduciendo una jeringa hipodérmica de 6 ml a través de la tapa de caucho de la botella y retirando gas del espacio vacío mediante esta jeringa hasta que la presión del gas fue de 0 bar. El volumen en la jeringa fue el volumen de gas formado. Se realizó una corrección del blanco para los valores.
1.2 Resultados
[0087] La fermentación in vitro se efectuó utilizando las muestras siguientes:
1. ) 85mg de TOS (de VivinalGOS, Borculo Domo Ingredients, Países Bajos)
2. ) 85 mg de inulina (RaftilinHP, de Orafti, Bélgica)
3. ) 85 mg de TOS/inulina con una proporción de TOS/inulina de 9/1 (p/p) y
4. ) 85 mg de OF (raftiloseP95, de Orafti, Bélgica)/inulina (RaftilinHP) en una proporción de OF/inulina de 1/1 (p/p).
Cantidad Total de SCFA producidos
[0088] Los resultados se muestran en la figura 1. La Figura 1 muestra que la mezcla TOS/inulina resultó en una cantidad significativamente más alta de SCFA por g de fibra que los componentes únicos, pero también más alta que la mezcla de oligofructosa (OF) e inulina. También se evaluaron 85 mg TOS/inulina en una proporción de 1/1 (datos no mostrados), que también proporcionó un efecto sinérgico.
Producción de L- y D-lactato
[0089] El L- y D-lactato solo se pudieron determinar a t=3. La tabla 1 muestra los productos metabólicos finales formados en aquel punto temporal.
Tabla 1 - productos finales metabólicos (mmol/g de fibra) formados tras 3 horas de fermentación in vitro
Acetato Propionato Butirato L-lactato D-lactato
TOS 0,23 0 0 0,14 0,03
Inulina 0 0 0 0,00 0,00 TOS/Inulina 0,40 0 0 0,17 0,04
OF/Inulina 0,30 0 0 0,04 0,02
[0090] De nuevo se observa una formación sinérgicamente más alta de lactato para la mezcla TOS/inulina en comparación con los componentes únicos TOS e inulina. En comparación con la mezcla con OF e inulina, el porcentaje de lactato (basado en ácidos totales) y la proporción L-/D-lactato es más alta en la mezcla TOS/inulina.
Cantidades relativas de SCFA
[0091] La Figura 2 muestra el patrón de formación de productos de fermentación tras 48 h. La mezcla de TOS/inulina muestra un porcentaje significativamente más alto de acetato que los componentes únicos, que también es superior al de la mezcla de oligofructosa (OF) e inulina. Las heces de bebés amamantados muestran un porcentaje alto de acetato, así que la mezcla de TOS/inulina produce un patrón de productos de fermentación que además se parece al de los bebés amamantados.
Formación de Gas
[0092] Los resultados se muestran en la figura 3. Con respecto a la formación de gas, TOS y la mezcla TOS/inulina forman la cantidad más baja de gas por mmol de SCFA formados. La inulina y la mezcla de OF/inulina muestran una cantidad mucho más alta de formación de gas. Por mmol de SCFA formados, la cantidad de gas es más baja en la mezcla TOS/inulina.
Cinética de la formación de SCFA
[0093] La tabla 2 muestra la cinética de formación de SCFA. La combinación de TOS/inulina todavía muestra una formación de SCFA alta entre 24 y 48 h, lo que indica que en la parte distal del colon todavía se forman SCFA y tiene un efecto beneficioso en la permeabilidad del colon, la formación de moco y los efectos antipatogénicos etc. También en las primeras 3 h se forma la mayor cantidad de SCFA, como sucede con los oligosacáridos de la leche humana (datos no mostrados). Una fermentación rápida en la primera parte del colon es importante debido a los efectos antipatogénicos.
Tabla 2: cinética de la formación de SCFA mmol SCFA corrección de blanco
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Ejemplo 2
Estudio clínico con TOS/inulina: un aumento relativo de acetato y una reducción de butirato relativa no se correlacionan con un aumento de las bifidobacterias. TOS e inulina tienen un efecto sinérgico.
2.1 Materiales y métodos
[0094] Se reclutaron 63 embarazadas que habían decidido amamantar a sus hijos y 57 que eligieron no hacerlo durante su último trimestre de embarazo. Se reclutaron bebés con un peso de nacimiento normal, ninguna anomalía congénita, enfermedad congénita o enfermedad gastrointestinal tras un máximo de 3 días tras el parto. El estudio fue aprobado por el comité ético del Medical Center, St. Radboud, Nijmegen, Países Bajos. Se obtuvo consentimiento informado escrito de los padres antes de la inclusión en el estudio.
[0095] Los bebés de madres que habían decidido no amamantar fueron asignados al azar y doble ciego a uno de los dos grupos de fórmula (OSF, SF). El grupo de fórmula estándar (SF; n = 19 recibió una fórmula infantil normal sin suplementos (Nutrilon I, Nutricia, Países Bajos). Los principales datos de composición de la fórmula estándar en una dilución estándar de 131 g/l se muestran en la Tabla 3 El grupo de fórmula prebiótica (OSF; n = 19) recibió la misma fórmula infantil estándar suplementada con una mezcla de 6 g/l de transgalactooligosacáridos (TOS; Vivinal GOS, Borculo Domo Ingredients, Zwolle, Países Bajos) e inulina (PF; RaftilineHP, ingrediente alimentario activo de Orafti, Tienen, Bélgica). La mezcla comprendía 90% de TOS y 10% de inulina (polifructosa). Las fórmulas del estudio se administraron ad libitum durante el período de estudio. Se animó a las madres que decidieron amamantar para que continuaran amamantando durante el curso del estudio y tuvieron el apoyo de un asesor de lactancia cuando fue necesario. Al terminar la lactancia, sus bebés recibieron una de dos fórmulas. El cumplimiento con la pauta se evaluó contando el número de latas de fórmula no utilizadas durante cada visita y comparando la cantidad de fórmula consumida con la ingesta de alimentos registrada.
T l m i i n l f rm l n r r lir
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Cuestionarios
[0096] Los datos demográficos, clínicos y antropométricos de la madre se recogieron antes del nacimiento. La información del parto se obtuvo de las madres 5 días después del parto. La información de la toma de alimento infantil, tolerancia de la fórmula, características de las heces, salud y los datos antropométricos se obtuvieron mediante cuestionarios 5, 10, 28 días tras el nacimiento y una vez cada 4 semanas hasta que el final del estudio.
Muestras fecales
[0097] Se pidió a los progenitores que recogieran muestras fecales de sus bebés, en los días 5, 10, 28 tras el parto y una vez cada 4 semanas a partir de ahí. Las muestras se tomaron del pañal, tan pronto como fue posible tras la defecación, se depositaron en contenedores de heces (Greiner Labortechnik, Países Bajos) y se almacenaron inmediatamente a -20°C por el progenitor y se transportaron en un congelador portátil al laboratorio por los investigadores.
Preparación de las muestras fecales:
[0098] Para la determinación de los SCFA, se descongeló 1 gramo de las muestras en agua helada diluida 10x en MilliQ y se homogeneizó durante 10 minutos usando un homogeneizador Stomacher (IUL Instruments, Barcelona, España). 350 pl de heces homogeneizadas se mezclaron con 200 pl de ácido fórmico al 5 % (v/v), 100 pl 1,25 g/l de ácido 2-etilbutírico (Sigma-Aldrich, Zwijndrecht, Países Bajos) y 350 pl de MilliQ. Las muestras se centrifugaron durante 5 minutos a 14.000 r.p.m. para eliminar partículas grandes y el sobrenadante se almacenó a -20°C. Para el análisis FISH y las mediciones de ácido láctico, las muestras se descongelaron en agua helada, se diluyeron 10x (p/v) en suero salino con pH regulado con fosfato, pH 7,4 (PBS) y se homogeneizaron durante 10 minutos usando un homogeneizador Stomacher. Las heces homogeneizadas se almacenaron a -20°C.
Hibridación in situ con fluorescencia
[0099] Se realizo un análisis FISH como se describe en Langendijk et al, 1995, Appl. Environ. Microbiol.
61:3069-3075.) con algunas ligeras modificaciones. Muestras fijadas en paraformaldehído se aplicaron a portaobjetos de vidrio recubiertos de gelatina (portaobjetos recubiertos de PTFE de 8-pocillos [1 cm2/pocillo], CBN labsuppliers, Drachten, Países Bajos) y se secaron al aire. Las muestras secas se deshidrataron en etanol al 96 % durante 10 minutos. Un regulador del pH de hibridación (20 mm Tris-HCl, 0,9 M NaCl, 0,1 % SDS [pH 7.1]) con 10 ng/l de sonda Bif164mod específica para bifidobacterias marcada con Cy3 (5'-CAT CCG GYA t Ta CCA CCC) se precalentó y se añadió a las muestras secas. Bif 164 mod es una versión modificada de la sonda S-G-Bif-a-0164-a-A-18 ((Langendijk et al, 1995, Appl. Environ. Microbiol. 61:3069-3075.). Los portaobjetos se incubaron durante toda la noche en una cámara húmeda oscura a 50°C. Después de la hibridación, los portaobjetos se lavaron durante 30 minutos en 50 ml de tampón de lavado precalentado (20 mM Tris-HCl, 0.9 M NaCl [pH 7.2]) y se enjuagaron brevemente en MilliQ. Para la tinción de todas las bacterias, las muestras se incubaron con 0,25 ng/l 4'.6-diamidino-2-fenilindol (DAPI) en PBS durante 5 minutos a temperatura ambiente. Tras la tinción con DAPI, los portaobjetos fueron brevemente enjuagados en MilliQ, secados, montados con Vectashield (Vector Laboratories, Burlingame, CA,, EE. UU.) y cubiertos con un cubreobjetos. Los portaobjetos fueron automáticamente analizados utilizando un microscopio de epifluorescencia Olimpo AX70 con software de análisis de imagen automatizado (Analysis 3.2, Soft Imaging Systems GmbH, Münster, Alemania). El porcentaje de bifidobacteria por muestra fue determinado analizando 25 posiciones microscópicas elegidas de forma aleatoria. En cada posición, el porcentaje de bifidobacterias fue determinado contando todas las células con un conjunto de filtro DAPI (SP 100, Chroma Technology Corp., Brattleboro, EE. UU.) y contando todas las bifidobacterias utilizando un conjunto de filtro Cy3 (41007, Chroma Technology, Brattleboro, EE. UU.)
1
Análisis de los ácidos grasos de cadena corta
[0100] Los ácidos grasos de cadena corta (SCFA), ácidos acéticos, propiónicos, n-butíricos, isobutíricos y nvaléricos fueron determinados de forma cuantitativa por un cromatógrafo de gases Varian 3800 (GC) (Varian Inc., Walnut Creek, EE. UU..) equipado con un detector de ionización de llama. 0,5 pl de la muestra se inyectaron a 80°C en la columna (Stabilwax, 15 x 0,53 mm, grosor de película 1,00 pm, Restek Co., EE. UU..) usando helio como gas portador (3,0 psi). Tras la inyección de la muestra, el horno se calentó a 160°C a una velocidad de 16 °C/min, seguido de calentamiento a 220°C a una velocidad de 20 °C/min y finalmente se mantuvo a una temperatura de 220°C durante 1,5 minutos. La temperatura del inyector y detector fue de 200°C. Se usó ácido 2-etilbutírico como un estándar interno.
Análisis del lactato
[0101] Heces homogeneizadas se descongelaron en hielo y se centrifugaron durante 5 minutos a 14000 r.p.m. Se calentaron 100 pl de sobrenadante durante 10 minutos a 100°C para desactivar todas las enzimas. El lactato se determinó enzimáticamente, utilizando un equipo de detección de L-lactato con D- y L-lactatodeshidrogenasa (Boehringer Mannheim, Mannheim, Alemania). El lactato solo se determinó en aquellas muestras fecales que eran lo suficientemente grandes.
Análisis del pH
[0102] Tras el almacenamiento a -20°C, las muestras fecales fueron descongeladas y el pH fue directamente medido en las heces a temperatura ambiente utilizando un Handylab pH meter (Scott Glas, Maguncia, Alemania) equipada con un electrodo de pH Inlab 423 (Mettler-Toledo, Columbo, EE. UU.)
Análisis de datos
[0103] Antes del estudio, los cálculos de potencia mostraron que, para detectar una diferencia en el porcentaje de bifidobacterias entre el grupo de fórmula de intervención y el grupo de fórmula estándar del 30 % con una SD de 25 %, debería incluirse 13 bebés por grupo. Debido a un abandono esperado del 30 % en los grupos de fórmula, se incluyeron más lactantes de los calculados en el estudio. El paquete estadístico SPSS (versión 11/0) se utilizó para el análisis estadístico de los resultados. La normalidad de todos los valores fue controlada por inspección visual de los gráficos de probabilidad normal. La importancia de las diferencias en el porcentaje de bifidobacterias, pH, cantidades relativas de SCFA y lactato entre los grupos se evaluó usando análisis de varianza. En caso de una diferencia significativa (p<0,05), los grupos fueron comparados usando la prueba Bonferroni post hoc. como no es posible asignar con doble ciego la alimentación de pecho o de biberón y para asegurar la aleatorización adecuada, no se realizó ningún análisis estadístico para comparar la lactancia con cualquiera de los grupos de alimentación de fórmula. Los datos del grupo alimentado con leche materna sólo se dan cuando el niño sólo era alimentado con leche materna en ese punto del tiempo.
2.2 Resultados
[0104] En total, 120 bebés del grupo (-pro fueron incluidos. 57 Bebés comenzaron con alimentación de fórmula directamente después del nacimiento y fueron igualmente divididos entre los grupos de fórmula. De los 63 bebés que fueron alimentados con leche materna directamente después del nacimiento, 24 cambiaron a alimentación de fórmula antes de las16 semanas y 5 bebés abandonaron el estudio. Las características de los sujetos del estudio se muestran en la tabla 4. En los grupos de fórmula, 9 bebés dejaron el estudio en las primeras 16 semanas después del nacimiento (4 en el grupo SF, 5 en el grupo OSF). Las razones para el abandono incluyen. cólicos, sospecha de alergia a la leche de vaca, estreñimiento y problemas prácticos.
T l 4 - r rí i l l i
Figure imgf000017_0001
1
Peso al nacer
Figure imgf000018_0001
Bifidobacterias fecales
[0105] Los porcentajes de bifidobacterias en las heces a la edad de 5 días, 10 días, y a las 4, 8, 12, y 16 semanas de los grupos de alimentación se muestran en la tabla 5 y las cantidades en la tabla 5. El grupo OSF tiende a tener un % de bifidobacterias más alto que el grupo SF respecto del recuento total de bacterias en todas las edades, pero las diferencias no son estadísticamente diferentes. Al contrario de lo esperado, el porcentaje de bifidobacterias en bebés amamantados también fue relativamente bajo y concordó con los grupos alimentados con fórmula.
[0106] Los datos preliminares también muestran un aumento en los lactobacilos en los grupos BF y OSF, pero las cantidades de lactobacilos en la flora fecal son al menos un orden de magnitud inferior a las bifidobacterias, el patrón total cambia muy poco.
Resultados de pH
[0107] Los valores de pH medidos en las heces de los bebés alimentados con la fórmula se muestran en la tabla 6. El pH más bajo se observó en bebés alimentados con leche materna. El pH fecal de heces de bebés alimentados con la fórmula OSF fue inferior que en el grupo SF (p <0,045 en todas las edades excepto 5 días).
Resultados de SCFA
[0108] La cantidad total de SCFA en las heces se muestra más abajo en la tabla 5.
[0109] El porcentaje de SCFA diferente de los SCFA totales se muestra en la tabla 6. No hay diferencias estadísticamente significativas encontradas en la concentración de SCFA totales entre los grupos de fórmula. También la cantidad de SCFA es comparable a la de los otros grupos de alimentación. Sin embargo, ya tras 10 días, pueden verse las diferencias en los perfiles de SCFA entre bebés alimentados con OSF o leche materna en comparación con bebés alimentados con la fórmula estándar. Los bebés alimentados con la fórmula que contiene GOS y polifructosa y alimentados con leche materna tienen porcentajes más altos de acetato y porcentajes inferiores de propionato, butirato, iC4-6 SCFA en comparación con bebés alimentados con la fórmula estándar.
Resultados de lactato
[0110] Las concentraciones de lactato (mmol/kg de heces) de todos los grupos se muestran en la tabla 5. Ya a los 5 días de edad, la fórmula con OS (no sign.) y los grupos de leche materna tienen cantidades más altas de lactato en comparación con el grupo de fórmula estándar. La cantidad relativa de lactato (como un porcentaje de la suma de SCFA y lactato) es más alta en bebés amamantados y más baa en los bebés alimentados con fórmula estándar. Los bebés alimentados con una fórmula que contiene TOS/inulina tienen una cantidad relativa intermedia de acetato. El porcentaje de lactato en bebés alimentados con OSF a las 16 semanas (con respecto a ácidos totales) difiere significativamente del de bebés SF.
Tabla 5 - concentración de lactato y SCFA totales (mmol/kg de heces) y bifidobacterias (*1,1013/kg de heces) y pH entre el nacimiento y las 16 semanas de edad. Media ± SEM. Salvo pH, no se encontraron diferencias estadísticamente.
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1
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Tabla 6 - cantidades relativas de SCFA ( % de SCFA totales), lactato ( % de ácidos totales), % de ____________ bifidobacterias entre el nacimiento y las 16 semanas de edad.______ ________ Día / Acetato Propionato Butirato Suma % de Lactato semana iC4-C5 bifidobacterias
Figure imgf000019_0001
P<0,05 en comparación con SF; SF = alimentado con fórmula estándar, OSF = SF suplementada con GOS+inulina; BF = amamantado.
[0111] Lo anterior demuestra que en heces de bebés alimentados con esta combinación de GOS y polifructosa se baja el pH, se forma más lactato y se forma un patrón de ácidos (acetato y lactato) que es más similar al de bebés amamantados y que este efecto no se puede atribuir al aumento cuantitativo de las bifidobacterias.
Ejemplo 3 - Efectos beneficiosos de la mezcla de lactato y SCFA en la expresión de Muc-2, PGE1 y PGE2.
3.1 Material y métodos
[0112] El efecto de lactato y una mezcla SCFA fue analizado como se describe en Willemsen, LEM, Koetsier MA, van Deventer SJH, van Tol EAF (2003), Gut 52:1442-1447, con las modificaciones siguientes: lactato y una mezcla de acetato/propionato/butirato 90/5/5 fueron evaluados. Para los experimentos de producción de moco se usó un co-cultivo de células CCD18 y T84, mientras que para los experimentos de producción PGE1 y PGE2 se usó un monocultivo de células CCD18.
1
3.2 Resultados
[0113] Los SCFA, en una mezcla de 90/5/5 (acetato/propionato/butirato), y el L-lactato inducen, según la dosis, la expresión de MUC-2 en un co-cultivo de células CCD18 y T84 como se puede observar en la figura 4A. También la concentración de PGE1 y PGE2 aumenta en las células CCD18 como se puede observar en la figura 4B. A concentraciones más altas de los ácidos orgánicos adicionados, el aumento alcanza una importancia estadística.
Ejemplo 4: Efecto de lactato en la contracción del colon
4.1 Material y métodos
[0114] Las ratas Wistar macho (CKP/Harlan, Wageningen/Horst, Países Bajos) se alojaron en condiciones de temperatura y ciclo de luz controlados y se les proporcionó libre acceso a gránulos de comida y agua. Los animales fueron anestesiados con una mezcla de N2O, O2 e isoflurano, se les abrió el abdomen y se les extrajo inmediatamente el colon. El tejido se colocó en tampón Krebs-Henseleit de pH 7.4 (composición en mM: 118,0 NaCl, 4,75 KCl, 1,18 MgSO4, 2,5 CaCl2, 10 glucosa, 1,17 KH2PO4 y 24,9 NaHCO3).
[0115] El colon se cortó en una porción distal y una proximal y se enjuagó con tampón Krebs-Henseleit mientras se exprimía suavemente el contenido fecal. Para aproximarse lo máximo posible a las condiciones in vivo, se unieron segmentos completamente intactos de 1 cm longitudinalmente a un transductor de fuerza isométrica (F30 tipo 372, HSE, Alemania) en baños de órganos (Schuler, HSE, Alemania) con camisa de agua de 20 ml (37 ° C) que contienen tampón Krebs-Henseleit gaseado continuamente con 95% de O2-5% CO2. Los segmentos se estiraron gradualmente hasta una tensión de reposo de 1 g y se dejaron equilibrar durante 45 minutos con lavados intermitentes. Las tensiones de los segmentos en reposo y en respuesta a diferentes estímulos se amplificaron mediante un módulo amplificador transductor (HSE, Alemania) y se registraron en un registrador de varias plumillas (Rikadenki, HSE, Alemania).
[0116] Los segmentos se incubaron con KCl 40 mM durante 5 minutos y se midieron las respuestas contráctiles. El KCl se eliminó mediante tres lavados consecutivos a intervalos de 5 minutos. A continuación, los segmentos se incubaron con concentraciones que iban aumentando hasta 100 mM de acetato o L-lactato de sodio. Las soluciones ácidas se prepararon en fresco en agua destilada. Al acetato se le añadió NaOH para obtener un pH neutro. Al final de la incubación con un ácido graso, se añadió 40 mM KCl para determinar si la respuesta contráctil al KCl estaba influenciada por el ácido graso. Antes de una nueva. Antes de una nueva incubación, los segmentos se dejaron equilibrar durante 45 minutos en tampón de Krebs-Henseleit fresco con lavados intermitentes.
[0117] El protocolo experimental consistió en dos secciones proximales y dos distales del colon. Para el análisis de los datos (n=3), el nivel de contracción inducido por los estímulos se definió como la tensión en g tras 5 minutos de incubación. Los datos obtenidos de segmentos idénticos (proximal o distal) se utilizaron para calcular un valor medio y cada segmento sirvió
como su propia muestra de control
4.2 Resultados
[0118] Como puede verse en la Figura 5, el acetato de sodio y especialmente el L-lactato de sodio disminuyen la tensión de las contracciones tónicas. Los efectos de relajación son mayores en la parte distal del colon que en la parte proximal del colon.
[0119] También el número de contracciones espontáneas, las contracciones fásicas, disminuyen en la parte proximal del colon después de añadir acetato de sodio y L-lactato de sodio, mientras que no se observan efectos en la parte distal del colon.
[0120] En la parte proximal del colon, las contracciones tónicas como respuesta al KCl, sin embargo, son comparables en presencia o ausencia de acetato de sodio 25 mM o de L-lactato de sodio. A concentraciones más altas se observa una relajación significativa incluso después de la adición de KCI.
2

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Uso de galacto-oligosacáridos y polifructosa para la fabricación de una composición para aumentar el funcionamiento de la barrera intestinal y/o la producción de mucosidad del intestino grueso, donde la composición comprende además proteína, lípidos y carbohidratos distintos de los galacto-oligosacáridos y la polifructosa y la composición es una composición para nutrición infantil.
2. Uso según la reivindicación 1, donde la cantidad de galacto-oligosacáridos: polifructosa tiene una proporción de 5:95 a 95:5, más preferiblemente 90:10 a 45:55.
3. Uso según la reivindicación 1 o 2, donde el galacto-oligosacárido es transgalacto-oligosacárido y/o la polifructosa es inulina.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la polifructosa es inulina con un promedio de grado de polimerización de 20 o más.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la dosis diaria de galacto-oligosacáridos y polifructosa varía de aproximadamente 1 a 30 g/día, preferiblemente de aproximadamente 2 a 10 g/día
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición es una fórmula para lactantes o una fórmula de continuación.
7. Uso según la reivindicación 9, donde la composición comprende al menos 4 g/l de una mezcla de galactooligosacáridos y polifructosa.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el volumen de la composición administrada diariamente está en el rango de aproximadamente 100 a 1500 ml, preferiblemente de 450 a 1000 ml
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde las proteínas están hidrolizadas en gran parte y/o parcialmente hidrolizadas.
10. Composición, que es una nutrición infantil, que comprende galacto-oligosacáridos y polifructosa y que comprende además proteína, lípidos y carbohidratos distintos de los galacto-oligosacáridos y la polifructosa para el uso en el aumento del funcionamiento de la barrera intestinal y/o la producción de mucosidad del intestino grueso.
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