ES2875128T3 - Pirazoloazepin-8-onas sustituidas y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa - Google Patents

Pirazoloazepin-8-onas sustituidas y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa Download PDF

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Jens Larsen
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Peter Andersen
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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I) **(Ver fórmula)** en la que R1 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4); R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4); o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo; n = 0, 1 o 2; Q es -O-C(O)-R5; R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6), arilo; en donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R6, o en donde dicho arilo es opcionalmente benzodioxol; y en donde dicho alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R7; R6 consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alquiloxi (C1-C4), - S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)Rx, -C(O)NRaRb y -ORx; R7 consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi (C1-C4), -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -ORx, y -SRx; Rx consiste en alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C6); Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), fenil-alquilo (C1-C4), o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-C4), -C(O)Rx; o sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Pirazoloazepin-4-onas sustituidas y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa
Campo de la invención
La presente invención se refiere a pirazoloazepin-4-onas sustituidas novedosas con actividad inhibidora de la fosfodiesterasa, y a su uso como agentes terapéuticos en el tratamiento de enfermedades y afecciones inflamatorias.
Antecedentes de la invención
Las fosfodiesterasas son enzimas que catalizan la hidrólisis de AMP cíclico y/o GMP cíclico en células a 5-AMP y 5-GMP, respectivamente, y como tales son críticas para la regulación celular de los niveles de cAMP o cGMP. De las 11 fosfodiesterasas identificadas hasta ahora, la fosfodiesterasa (PDE) 4, PDE7 y PDE8 son selectivas para cAMP. La PDE4 es el modulador más importante de AMPc expresado en células inmunes e inflamatorias tales como neutrófilos, macrófagos y linfocitos T. Dado que el AMPc es un segundo mensajero clave en la modulación de las respuestas inflamatorias, se h a descubierto que la PDE4 regula las respuestas inflamatorias de las células inflamatorias modulando citocinas proinflamatorias tales como TNF-a, IL-2, IFN-y, GM-CSF y LTB4. Por tanto, la inhibición de la PDE4 se h a convertido en un objetivo atractivo para la terapia de enfermedades inflamatorias tales como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), la artritis reumatoide, la dermatitis atópica, la psoriasis, la enfermedad inflamatoria intestinal tal como la enfermedad de Crohn, etc. (MD Houslay et al., Drug Discovery Today 10 (22), 2005, págs. 1503-1519). Dado que los pacientes con dermatitis atópica (AD) tienen una actividad de PDE aumentada, la inhibición de PDE4 también parece ser un tratamiento viable de la AD (Journal of Investigative Dermatology (1986), 87 (3), 372-6).
La familia de genes PDE4 consiste en al menos cuatro genes, A, B, C y D, que tienen un alto grado de homología (V. Boswell Smith y D. Spina, Curr. Opinion Investig. Drugs 6 (11), 2006, págs. 1136-1141). Las cuatro isoformas de PDE4 se expresan diferencialmente en diferentes tejidos y tipos de células. Por tanto, PDE4B se expresa predominantemente en monocitos y neutrófilos, pero no en la corteza ni en las células epiteliales, mientras que la PDE4D se expresa en el pulmón, la corteza, el cerebelo y las células T (C. Kroegel y M. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16 (1), 2007, págs.109-124). Se ha especulado que la inhibición de PDE4D en el cerebro está asociada con los efectos adversos encontrados cuando se administran inhibidores de PDE4 clínicamente, principalmente náuseas y emesis, mientras que la inhibición de PDE4B está asociada con efectos antiinflamatorios (B. Lipworth, Lancet 365, 2005, págs. 167-175).
Se han estudiado numerosos inhibidores de PDE4 por su efecto terapéutico sobre enfermedades inflamatorias, principalmente asma y COPD.
El documento WO 2007/040435 (Astrazeneca AB) divulga derivados de 5,6-dihidropirazolo[3,4-e][1,4]-diazepin-4(1H)-ona para el tratamiento del asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Se afirma que los compuestos son inhibidores selectivos de PDE4 sobre otras PDE.
El documento WO 2001/049689 (Warner-Lambert Company) divulga pirazolo[3,4-e]diazepinas. Se dice que los compuestos inhiben la enzima PDE4.
El documento WO2008/060597 (Vertex Pharmaceuticals Inc) se refiere a compuestos como inhibidores de proteína quinasa.
El documento WO2004/098520 (IRM LLC) se refiere a compuestos como inhibidores de proteína quinasa.
Existe una necesidad continua de desarrollar novedosos inhibidores de PDE4 que tengan una ventana terapéutica más favorable, es decir, menos efectos adversos, mientras conservan su efecto terapéutico.
Sumario de la invención
Es un objeto de la presente invención proporcionar novedosos compuestos. En un aspecto, la presente invención se refiere a inhibidores de PDE4 que podrían tener un perfil de estabilidad en tejido biológico que implica que se observará una baja exposición sistémica de los compuestos por ejemplo administración tópica, lo que indica que los compuestos de la presente invención podrían tener un alto aclaramiento en microsomas hepáticos humanos, que podrían hidrolizarse en sangre entera humana y podrían mostrar estabilidad frente a hidrolizaciones enzimáticas en queratinocitos humanos.
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula general (I)
Figure imgf000003_0001
en la que
Ri y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4);
R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4); o
R2 y R3 pueden junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo;
n = 0, 1 o 2;
Q es -O-C(O)-Rj;
R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6), arilo; en donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R6, o en donde dicho arilo es opcionalmente benzodioxol; y en donde dicho alquilo (C1 -C6), cicloalquilo (C3-C6) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ;
R6 consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alquiloxi (C1-C4), -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)Rx, -C(O)NRaRby-ORx;
R7 consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi (C1-C4),-C(O)NRaRb, -C(O)ORa, - S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -ORx, y -SRx; Rx consiste en alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6);
Ray Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), fenil-alquilo (C1-C4), o
Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1 -C4) o -C(O)RX; o
sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula general (I) como se definió anteriormente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable o portadores farmacéuticamente aceptables, opcionalmente junto con uno o más de otros compuestos terapéuticamente activos. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, para la fabricación de composiciones farmacéuticas para la profilaxis, tratamiento, prevención o mejora de una enfermedad, trastorno o afección que responde a la actividad inhibidora de PDE4.
En aún otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento, la prevención o el alivio de enfermedades, trastornos o afecciones que responden a la actividad inhibidora de PDE4, y cuyo método comprende la etapa de administrar al cuerpo de un animal vivo una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) de la invención. Otros objetos de la invención resultarán evidentes para el experto en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada y ejemplos.
Descripción detallada de la invención
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I)
en la que
Ri y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1 -C4);
R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1 -C4); o
R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo; n = 0, 1 o 2;
Q es -O-C(O)-Ra;
R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1 -C6), cicloalquilo (C3-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1 -C6), alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6), arilo; en donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R6, o en donde dicho arilo es benzodioxol; y en donde dicho alquilo (C1 -C6), cicloalquilo (C3-C6) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ; R6 consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo (C1 -C4), haloalquilo (C1-C4), alquiloxi (C1 -C4), -S(O)2 Rx, -S(O)2 NRaRb -C(O)Rx, C(O)NRaRb y -ORx;
R7 consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi (C1 -C4), -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, - S(O)2 Rx, -S(O)2 NRaRb, -ORx, y -SRx;
Rx consiste en alquilo (C1 -C4) y cicloalquilo (C3-C6);
Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1 -C4), fenil-alquilo (C1 -C4), o
Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1 -C4) o -C(O)Rx; y
sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) en donde
R1 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1 -C4);
R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1 -C4); o
R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo; n = 0, 1 o 2;
Q es -O-C(O)-R5;
R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1 -C6), cicloalquilo (C3-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1 -C6), alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6), arilo; en donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R6; y en donde dicho alquilo (C1 -C6), cicloalquilo (C3-C6) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ;
R6 consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo (C1 -C4), haloalquilo (C1-C4), alquiloxi (C1 -C4), -S(O)2 Rx, -S(O)2 NRaRb -C(O)Rx, C(O)NRaRb y -ORx;
R7 consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi (C1 -C4), -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, - S(O)2 Rx, -S(O)2 NRaRb, -ORx, y -SRx;
Rx consiste en alquilo (C1 -C4) y cicloalquilo (C3-C6);
Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1 -C4), fenil-alquilo (C1 -C4), o
Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1 -C4) o -C(O)Rx; o
una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) en donde
R1 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1 -C4);
R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1 -C4); o
R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo u oxetanilo;
n = 0, 1 o 2;
Q es - O-C(O)-Ra;
R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C6), haloalquilo (Ci-Ca), alcoxi (Ci-Ce), alcoxi (Ci-Ca) alquilo (Ci-Ca), arilo; en donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de Re, o en donde dicho arilo es opcionalmente benzodioxol; y en donde dicho alquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C6) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ;
Ra consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo (Ci-C4), haloalquilo (Ci-C4), alquiloxi (Ci-C4), -S(O)2 Rx, -S(O)2 NRaRb -C(O)Rx, C(O)NRaRb y -ORx;
R7 consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi (Ci-C4), -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, - S(O)2 Rx, -S(O)2 NRaRb, -ORx, y -SRx;
Rx consiste en alquilo (Ci-C4) y cicloalquilo (C3-Ca);
Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (Ci-C4), fenil-alquilo (Ci-C4), o
Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-a miembros, en donde dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (Ci-C4) o -C(O)Rx; o
a sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) en donde
Ri y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci-C4);
R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci-C4); o
R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo u oxetanilo;
n = 0, i o 2;
Q es -O-C(O)-R5;
R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-Ca), haloalquilo (Ci-Ca), alcoxi (Ci-Ca), alcoxi (Ci-Ca) alquilo (Ci-Ca), fenilo; en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de Ra; y en donde dicho alquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-Ca) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ;
Ra consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo (Ci-C4), haloalquilo (Ci-C4), alquiloxi (Ci-C4), -S(O)2 Rx, -S(O)2 NRaRb -C(O)Rx, C(O)NRaRb y -ORx;
R7 consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi (Ci-C4), -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, - S(O)2 Rx, -S(O)2 NRaRb, -ORx, y -SRx;
Rx consiste en alquilo (Ci-C4) y cicloalquilo (C3-Ca);
Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (Ci-C4), fenil-alquilo (Ci-C4), o
Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-a miembros, en donde dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (Ci-C4) o -C(O)Rx; o
una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) en donde
Ri y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci-C4);
R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci-C4); o
R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo; n = 0, i o 2;
Q es -O-C(O)-R5;
R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C6), haloalquilo (Ci-Ca), alcoxi (Ci-Ce), alcoxi (Ci-Ca) alquilo (Ci-Ca), arilo; en donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de Re;
Re consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo (C1 -C4), haloalquilo (C1-C4), alquiloxi (C1 -C4), -S(O)2 Rx, -S(O)2 NRaRb y -ORx;
Rx es alquilo (C1 -C4);
Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1 -C4), fenil-alquilo (C1 -C4), o
Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1 -C4); y
sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
En una realización de la presente invención, Ri y R4 son ambos hidrógeno.
En otra realización de la presente invención, uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro de R2 y R3 es alquilo (Ci-C4). En otra realización de la presente invención, R2 y R3 son ambos hidrógeno.
En otra realización de la presente invención, R2 y R3 son ambos alquilo (Ci-C4), por ejemplo ambos metilo.
En otra realización de la presente invención, R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo.
En otra realización de la presente invención, R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo u oxetanilo.
En otra realización de la presente invención, n es i.
En otra realización de la presente invención, R5 es alquilo (Ci-Ca).
En otra realización de la presente invención, R5 es cicloalquilo (C3-Ca), por ejemplo ciclopentilo.
En otra realización de la presente invención, R5 es arilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de Ra.
En otra realización de la presente invención, R5 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de Ra.
En otra realización de la presente invención, R5 es fenilo, sustituido con un sustituyente seleccionado de Ra.
En otra realización de la presente invención, R5 es fenilo, sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente de Ra.
En otra realización de la presente invención, Ra consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo (Ci-C4), haloalquilo (Ci-C4) y alquiloxi (Ci-C4).
En otra realización de la presente invención, Ra es alquilo (Ci-C4), e.g. metil, etilo.
En otra realización de la presente invención, Ra es -S(O)2 Rx.
En otra realización de la presente invención, Rx es metil.
En otra realización de la presente invención, Ra es -C(O)Ra.
En otra realización de la presente invención, Ra es C(O)NRaRb.
En otra realización de la presente invención, Ra es -S(O)2 NRaRb.
En otra realización de la presente invención R7 consiste en halógeno, hidroxil, alcoxi (Ci-C4), -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, -S(O)2 Rx, -ORx, y -SRx.
En otra realización de la presente invención, Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci-C4).
En otra realización de la presente invención, Ra y Rb son ambos alquilo (Ci-C4), por ejemplo ambos metilo.
a
En otra realización de la presente invención, cuando R5 está sustituido con uno de R6 que consiste en -S(O)2 Rx y -S(O)2 NRaRb, el subsitutent está en la posición para.
En otra realización de la presente invención, R1 y R4 son ambos hidrógeno, uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro de R2 y R3 es alquilo (C1 -C4), n es 1, R5 es fenilo, R6 es -S(O)2 Rx o -S(O)2 NRaRb, Rx es alquilo (C1 -C4) y Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4).
En otra realización de la presente invención, todos de R1 , R2 , R3 , R4 son hidrógeno, n es 1, R5 es fenilo, y R6 es alquilo (C1-C4).
En otra realización de la presente invención, todos los R1 , R2 , R3 , R4 son hidrógeno, n es 1, R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1 -C6), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1 -C6) y arilo; en el que dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo (C1 -C4), halo alquilo (C1-C4), alquiloxi (C1 -C4), -S(O)2 Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)Rx, C(O)NRaRb, o en el que dicho arilo es opcionalmente benzodioxol; y en el que dicho alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi (C1 -C4), alcoxi (C1 -C4), -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, -S(O)2 Rx, -ORx, y -SRx; Rx consiste en alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6); Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), o Ray Rbjunto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-C4) o -C(O)Rx.
En otra realización de la presente invención, todos los R1 , R2 , R3 , R4 son hidrógeno, n es 1, R5 es fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, (C1 -C4) alquilo, haloalquilo (C1 -C4) y alquiloxi (C1 -C4).
En otra realización de la presente invención, todos los R1 , R2 , R3 , R4 son hidrógeno, n es 1, R5 es fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -S(O)2 Rx, -S(O)2 NRaRb, -C(O)Rx, C(O)NRaRb; Rx consiste en alquilo (C1 -C4) y cicloalquilo (C3-C6); Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1 -C4), o Ray Rbjunto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno más alquilo (C1 -C4) o -C(O)Rx.
En otra realización de la presente invención, todos los R1 , R2 , R3, R4 son hidrógeno, n es 1, R5 es fenilo sustituido con C(O)NRaRb, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4), o Ray Rbjunto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1 -C4) o -C(O)Rx; y Rx es alquilo (C1 -C4).
En otra realización de la presente invención, R1 y R4 son ambos hidrógeno, uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro de R2 y R3 es alquilo (C1-C4), n es 1, R5 se selecciona entre grupo que consiste en alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6) y arilo; en el que dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alquiloxi (C1 -C4), - S(O)2 Rx, -S(O)2 NRaRb y -C(O)Rx; Rx consiste en alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6); Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1 -C4) o -C(O) Rx.
En otra realización de la presente invención, R1 y R4 son ambos hidrógeno, uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro de R2 y R3 es alquilo (C1-C4), n es 1, R5 es fenilo que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo (C1 -C4), haloalquilo (C1-C4), alquiloxi (C1-C4), - S(O)2 Rx, -S(O)2 NRaRb, y -C(O)Rx; Rx consiste en alquilo (C1 -C4) y cicloalquilo (C3-C6); Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-C4) o -C(O)Rx.
En otra realización de la presente invención, R1 y R4 son ambos hidrógeno, uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro de R2 y R3 es alquilo (C1-C4), n es 1, R5 es fenilo sustituido con C(O)NRaRb, en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1 -C4), o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1 -C4) o -C(O)Rx; y Rx es alquilo (C1 -C4).
En otra realización de la presente invención, R1 y R4 son ambos hidrógeno, uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro de R2 y R3 es alquilo (C1 -C4), n es 1, R5 es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (C1 -C4) y alquiloxi (C1-C4).
En otra realización de la presente invención, R1 y R4 son ambos hidrógeno, R2 y R3 son ambos alquilo (C1-C4), n es 1, R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1 -C6), cicloalquilo (C3-C6) y arilo; en el que dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo (C1 -C4), haloalquilo (C1 -C4), alquiloxi (C1 -C4), -S(O)2 Rx, -S(O)2 NRaRb, -C(O)Rx, C(O)NRaRb y - ORx; Rx consiste en alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6); Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1 -C4), o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -C(O)Rx.
En otra realización de la presente invención, R1 y R4 son ambos hidrógeno, R2 y R3 son ambos alquilo (C1-C4), n es 1, R5 es fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo (C1 -C4), halo alquilo (C1 -C4), alquiloxi (C1 -C4), -S(O)2 Rx, -S(O)2 NRaRb, -C(O)Rx, C(O)NRaRb y -ORx; Rx consiste en alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6); Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), o Ray Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -C(O)Rx.
En otra realización de la presente invención, R1 y R4 son ambos hidrógeno, R2 y R3 son ambos alquilo (C1-C4), n es 1, R5 es fenilo sustituido con C(O)NRaRb, donde Ra y Rb son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1 -C4), o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4­ 6 miembros, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-C4) o -C(O)Rx; y Rx es alquilo (C1 -C4).
En otra realización de la presente invención, R1 y R4 son ambos hidrógeno, R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo, n es 1, R5 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado de halógeno, alquilo (C1 -C4) y alquiloxi (C1 -C4).
En otra realización de la presente invención, R1 y R4 son ambos hidrógeno, R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de oxetanilo, n es 1, R5 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado de halógeno, alquilo (C1 -C4) y alquiloxi (C1 -C4).
En otra realización de la presente invención, R1 es alquilo (C1 -C4), todos los R2 , R3, R4 son hidrógeno, n es 1, R5 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo (C1 -C4) y alquiloxi (C1 -C4).
En otra realización de la presente invención, todos los R1 , R2 , R3 , R4 son hidrógeno, n es 2, R5 es R5 es fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, (C1-C4) alquilo, -S(O)2 Rx, -S(O)2 NRaRb, y - C(O)Rx; Rx consiste en alquilo (C1 -C4) y cicloalquilo (C3-C6); Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), o Ray Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-6 miembros.
En otra realización de la presente invención, todos los R1 , R2 , R3, R4 son hidrógeno, n es 2, R5 es fenilo sustituido con C(O)NRaRb, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4), o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-6 miembros. En otra realización de la presente invención, todos los R1 , R2 , R3 son hidrógeno, n es 0, R5 es fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo (C1 -C4) y alquiloxi (C1-C4).
Ejemplos específicos de compuestos de fórmula (I) pueden seleccionarse del grupo que consiste en:
4-metilbenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo (compuesto 101);
4-etilbenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo (compuesto 102);
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-(metilsulfamoil)benzoato (compuesto 103); [(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-(dimetilsulfamoil)benzoato (compuesto 104); [(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-metilsulfonilbenzoato (compuesto 105); y sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
Definiciones
Tal como se utilizan en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen el significado indicado:
El término "alquilo" pretende indicar un radical obtenido cuando se elimina un átomo de hidrógeno de un hidrocarburo lineal o ramificado. Dicho alquilo comprende 1-6, tal como 1-4, tal como 1-3, tal como 2-3 o tal como 1-2 átomos de carbono. El término incluye las subclases alquilo normal (n-alquilo), alquilo secundario y terciario, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo e isohexilo.
Los términos "alquiloxi" y "alcoxi" pretenden indicar un radical de fórmula - OR', en el que R' es alquilo como se indica en el presente documento, en el que el grupo alquilo está unido a la unidad estructural molecular de origen a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo metoxi (-OCH3), etoxi (-OCH2CH3 ), n-propoxi, isopropoxi, butoxi, tert-butoxi y similares.
El término alcoxialquilo pretende indicar un grupo alquilo como se definió anteriormente sustituido con uno o más grupos alcoxi como se definió anteriormente, por ejemplo metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 3-metoxiprop-1-ilo y similares. El término "haloalquilo" pretende indicar un grupo alquilo como se define aquí sustituido con uno o más átomos de halógeno como se define aquí, por ejemplo flúor o cloro, tales como fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo.
Los términos "haloalquiloxi" y "haloalcoxi" pretenden indicar un grupo haloalquilo como se define en este documento que está unido a la unidad estructural molecular de origen a través de un átomo de oxígeno, tal como difluorometoxi o trifluorometoxi.
El término "halógeno" pretende indicar un sustituyente del séptimo grupo principal de la Tabla Periódica, tales como flúor, cloro y bromo.
El término "alquiltio" pretende indicar un radical de fórmula -S-R', en el que R' es alquilo como se indica en el presente documento, en el que el grupo alquilo está unido a la unidad estructural molecular de origen a través de un átomo de azufre, por ejemplo -S-CH3 (metiltio) o -S-CH2CH3 (etiltio).
El término "ciano" pretende indicar un grupo -CN unido a la unidad estructural molecular de origen a través del átomo de carbono.
El término "cicloalquilo" pretende indicar un radical hidrocarburo cicloalcano saturado, que comprende de 3 a 7 átomos de carbono, de 3 a 6 átomos de carbono, de 3 a 5 átomos de carbono, de 3 a 4 átomos de carbono, por ejempo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "arilo" pretende indicar un radical de anillos carbocíclicos aromáticos que comprenden de 6 a 13 átomos de carbono, de 6 a 9 átomos de carbono, tales como 6 átomos de carbono, en particular anillos de 5 o 6 miembros, incluidos los anillos carbocíclicos fusionados con al menos un anillo aromático. Si el grupo arilo es un anillo carbocíclico fusionado, el punto de unión del grupo arilo a la unidad estructural molecular de origen puede ser a través de un átomo de carbono aromático o alifático dentro del grupo arilo. Ejemplos representativos de arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo y fluorenilo.
El término "heteroarilo" pretende indicar radicales de anillos heteroaromáticos monocíclicos que comprenden un anillo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 5 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. El radical heteroarilo puede estar conectado a la unidad estructural molecular de origen a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno contenido en cualquier lugar dentro del grupo heteroarilo. Ejemplos representativos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazolilo.
El término "heterocicloalquilo" pretende indicar un radical cicloalcano como se describe en el presente documento, en el que uno o más átomos de carbono están reemplazados por heteroátomos, que comprenden de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo 2-5 o 2-4 átomos de carbono, que comprenden además 1-3 heteroátomos, preferiblemente 1 a 2 heteroátomos, seleccionados de O, N o S, S(=O) o S(=O)2. El radical heterocicloalquilo puede estar conectado a la unidad estructural molecular de origen a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno contenido en cualquier lugar dentro del grupo heterocicloalquilo. Ejemplos representativos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, azepanilo, azetidinilo, aziridinilo, dioxolanilo, dioxolilo, imidazolidinilo, morfolinilo, oxetanilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiotiofenilo.
El término "heterocicloalquilo de (4-6) miembros" pretende indicar un heterociloalquilo como se define en el presente documento, que comprende 4-6 átomos en el anillo y que comprende 1-5 átomos de carbono, por ejemplo 2-5 o 2-4 átomos de carbono, que además comprenden 1-3 heteroátomos, preferiblemente 1 a 2 heteroátomos, seleccionados de O, N, S, S(=O) o S(=O)2. Ejemplos representativos de grupos heterocicloalquilo de (4-6) miembros incluyen azetidinilo, dioxanilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil-1-óxido, tiomorfolinil-1,1 -dióxido, oxetanilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiofenilo, tietanilo.
El término "radical hidrocarburo" pretende indicar un radical que contiene solo átomos de hidrógeno y carbono, puede contener uno o más enlaces carbono-carbono dobles y/o triples, y puede comprender unidades estructurales cíclicas en combinación con unidades estructurales ramificadas o lineales. Dicho hidrocarburo comprende de 1 a 6 átomos de carbono y preferiblemente comprende de 1 a 5, por ejemplo 1-4, por ejemplo 1-3, por ejemplo 1-2 átomos de carbono. El término incluye alquilo, cicloalquilo y arilo, como se indica en el presente documento.
En algunos casos, el número de átomos de carbono en un radical hidrocarburo (por ejemplo, alquilo, cicloalquilo y arilo) se indica con el prefijo "(Ca-Cb)", donde a es el número mínimo yb es el número máximo de carbonos en el radical hidrocarburo. Así, por ejemplo, alquilo (C1 -C4) pretende indicar un radical alquilo que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo (C3-C6) pretende indicar un radical cicloalquilo que comprende de 3 a 5 átomos de carbono en el anillo.
El término "hidroxialquilo" pretende indicar un grupo alquilo como se definió anteriormente sustituido con uno o más hidroxi, por ejemplo hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo.
El término "hidroxilo" pretende indicar un grupo -OH.
El término "oxo" pretende indicar un átomo de oxígeno que está conectado a la unidad estructural molecular de origen mediante un doble enlace (=O).
El término "tioxo" pretende indicar un átomo de azufre que está conectado a la unidad estructural molecular de origen mediante un doble enlace (=S).
Se pretende que el grupo C(O) represente un grupo carbonilo (C=O).
El término "sal farmacéuticamente aceptable" pretende indicar sales preparadas haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I, que comprende una unidad estructural básica, con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, tal como clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, fórmico, acético, 2,2-dicloroético, adípico, ascórbico, L-aspártico, L-glutámico, galáctico, láctico, maleico, L-málico, ftálico, cítrico, propiónico, benzoico, glutárico, glucónico, D-glucurónico, metanosulfónico, salicílico, succínico, malónico, tartárico, bencenosulfónico, etano-1,2-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfámico o ácido fumárico. Ejemplos adicionales de sales farmacéuticamente aceptables se listan en Berge, S.M.; J. Pharm. Sci.; (1977), 66 (1), 1-19.
El término "solvato" pretende indicar una especie formada por la interacción entre un compuesto, por ejemplo un compuesto de fórmula I y un disolvente, por ejemplo alcohol, glicerol o agua, en donde dichas especies se encuentran en forma cristalina. Cuando el agua es el disolvente, dicha especie se denomina hidrato.
El término "tratamiento" como se usa en este documento significa el manejo y cuidado de un paciente con el propósito de combatir una enfermedad, trastorno o condición. El término pretende incluir el retraso de la progresión de la enfermedad, trastorno o afección, la mejora, alivio o mitigación de síntomas y complicaciones, y/o la cura o eliminación de la enfermedad, trastorno o afección. El término también puede incluir la prevención de la afección, en donde la prevención debe entenderse como el manejo y cuidado de un paciente con el propósito de combatir la enfermedad, afección o trastorno e incluye la administración de los compuestos activos para prevenir la aparición de los síntomas. o complicaciones. No obstante, los tratamientos profilácticos (preventivos) y terapéuticos (curativos) son dos aspectos separados.
Los términos "enfermedad", "afección" y "trastorno" como se usan en este documento se usan indistintamente para especificar un estado de un paciente que no es el estado fisiológico normal del hombre.
El término "medicamento", como se usa en este documento, significa una composición farmacéutica adecuada para la administración del compuesto farmacéuticamente activo a un paciente.
El término "farmacéuticamente aceptable" como se usa en este documento significa adecuado para aplicaciones farmacéuticas normales, es decir, que no dan lugar a eventos adversos en pacientes, etc.
Los compuestos de la invención se pueden obtener en forma cristalina ya sea directamente por concentración en un disolvente orgánico o por cristalización o recristalización en un disolvente orgánico o mezcla de dicho disolvente y un codisolvente que puede ser orgánico o inorgánico, tal como el agua. Los cristales se pueden aislar en forma esencialmente libre de disolvente o como un solvato, tal como un hidrato. La invención cubre todas las modificaciones y formas cristalinas y también sus mezclas.
Los compuestos de fórmula (I) pueden comprender o no átomos de carbono sustituidos asimétricamente (quirales) que dan lugar a la existencia de formas isoméricas, por ejemplo enantiómeros y posiblemente diastereómeros. La presente invención se refiere a todos estos isómeros, ya sea en forma ópticamente pura o como mezclas de los mismos (por ejemplo, mezclas racémicas o mezclas ópticas parcialmente purificadas). Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y los intermedios de esta invención pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Las diversas formas isoméricas se pueden separar mediante métodos de separación física tales como cristalización selectiva y técnicas cromatográficas, por ejemplo cromatografía líquida de alta presión utilizando fases estacionarias quirales. Los enantiómeros pueden separarse entre sí mediante cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas que pueden formarse con aminas ópticamente activas, tales como I-efedrina, o con ácidos ópticamente activos. Los compuestos ópticamente purificados se pueden liberar posteriormente de dichas sales diastereoméricas purificadas. Los enantiómeros también pueden resolverse mediante la formación de derivados diastereoméricos. Alternativamente, los enantiómeros pueden separarse mediante técnicas cromatográficas usando fases estacionarias quirales. Las formas estereoisoméricas puras también se pueden derivar de las formas estereoisoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de forma estereoselectiva o estereoespecífica. Si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante métodos de preparación estereoselectivos o estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida puros quirales.
Además, cuando está presente un doble enlace o un sistema de anillo total o parcialmente saturado en la molécula, se pueden formar isómeros geométricos. Se pretende que cualquier isómero geométrico, como isómeros geométricos separados, puros o parcialmente purificados o mezclas de los mismos, esté incluido dentro del alcance de la invención.
Análogos deuterados. Cualquier fórmula dada en el presente documento también pretende representar formas no marcadas así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Por ejemplo, cualquier hidrógeno representado por "H" en cualquiera de las fórmulas del presente documento pretende representar todas las formas isotópicas de hidrógeno, por ejemplo 1H, 2H o D, 3H. El enriquecimiento con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas debido, por ejemplo, a una mayor estabilidad metabólica de la piel o una mayor depuración sistémica in vivo. Cambios que resultarían en una reducción de los requisitos de dosificación o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente de un compuesto de fórmula (I).
Los compuestos enriquecidos isotópicamente de fórmula (I) se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en las Preparaciones y Ejemplos adjuntos usando cualquier reactivo enriquecido isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no enriquecido previamente empleado.
Uso medico
Como los compuestos de la invención podrían exhibir actividad inhibidora de PDE4, los compuestos podrían ser útiles como agentes terapéuticos para enfermedades alérgicas inflamatorias tales como asma bronquial, COPD, rinitis alérgica y nefritis; enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn y lupus eritematoso sistémico; trastornos de heridas cutáneas agudas o crónicas; enfermedades del sistema nervioso central tales como depresión, amnesia y demencia; organopatía asociada con reflujo isquémico causado por insuficiencia cardíaca, choque y enfermedades cerebrovasculares y similares; diabetes resistente a la insulina; heridas SIDA y similares.
En una realización, los compuestos de la presente invención se consideran útiles para el tratamiento, la prevención o el alivio de enfermedades o afecciones dérmicas.
En otra realización, los compuestos de la presente invención se consideran útiles para el tratamiento, prevención o alivio de enfermedades o afecciones dérmicas seleccionadas del grupo que consiste en trastornos proliferativos e inflamatorios de la piel, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis de contacto, psoriasis, cáncer, inflamación epidérmica, alopecia, alopecia areata, atrofia cutánea, atrofia cutánea inducida por esteroides, envejecimiento cutáneo, fotoenvejecimiento cutáneo, acné, urticaria, prurito y eccema.
En otra realización, los compuestos de la presente invención se consideran útiles para el tratamiento o alivio de la dermatitis atópica.
En otra realización, los compuestos de la presente invención se consideran útiles para el tratamiento o alivio de la psoriasis.
En otra realización, los compuestos de la presente invención se consideran útiles para el tratamiento o alivio de la alopecia areata.
En otra realización, los compuestos de la presente invención se consideran útiles para el tratamiento o alivio del acné.
En otra realización, los compuestos de la presente invención se consideran útiles para el tratamiento o alivio del prurito.
En otra realización, los compuestos de la presente invención se consideran útiles para el tratamiento o alivio del eccema.
Los compuestos de la invención, opcionalmente en combinación con otros compuestos activos, pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones dérmicas, en particular para el tratamiento de trastornos proliferativos e inflamatorios de la piel, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis de contacto, psoriasis, cáncer, inflamación epidérmica, alopecia, alopecia areata, atrofia cutánea, atrofia cutánea inducida por esteroides, envejecimiento cutáneo, fotoenvejecimiento cutáneo, acné, urticaria, prurito y eccema.
Además de ser útiles para el tratamiento humano, los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para el tratamiento veterinario de animales, incluidos mamíferos tales como caballos, vacas, ovejas, cerdos, perros y gatos.
Para su uso en terapia, los compuestos de la presente invención se encuentran típicamente en forma de una composición farmacéutica. Por tanto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), opcionalmente junto con uno o más de otros compuestos terapéuticamente activos, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. El excipiente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la composición y no perjudicial para el receptor del mismo.
En forma de una unidad de dosificación, el compuesto puede administrarse una o más veces al día a intervalos apropiados, siempre dependiendo, sin embargo, del estado del paciente y de acuerdo con la prescripción realizada por el médico. Convenientemente, una unidad de dosificación de una formulación tópica contiene entre 0.001 mg y 1000 mg, preferiblemente entre 0.01 mg y 100 mg, tal como 0,1-50 mg de un compuesto de fórmula (I). Además, convenientemente, una unidad de dosificación de una formulación tópica contiene entre 0.01 mg y 10 g mg, preferiblemente entre 0.1 mg y 1000 mg, tal como 1-500 mg de un compuesto de fórmula (I).
Una dosificación adecuada del compuesto de la invención dependerá, entre otras cosas, de la edad y el estado del paciente, la gravedad de la enfermedad que se va a tratar y otros factores bien conocidos por el médico en ejercicio. El compuesto puede administrarse por vía oral, parenteral o tópica de acuedeo con diferentes programas de dosificación, por ejemplo diariamente o con intervalos semanales. En general, una dosis única estará en el rango de 0.0001 a 10 mg/kg de peso corporal, por ejemplo en el rango de 0.001 a 5 mg/kg de peso corporal. Además, en general, una dosis única estará en el rango de 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal, por ejemplo en el rango de 0.01 a 10 mg/kg de peso corporal. El compuesto puede administrarse como un bolo (es decir, la dosis diaria completa se administra de una vez) o en dosis divididas dos o más veces al día.
En el contexto del tratamiento tópico, puede ser más apropiado referirse a una "unidad de uso", que denota unitaria, es decir, una dosis única que se puede administrar a un paciente y que se puede manipular y empacar fácilmente. permaneciendo como una unidad de dosis física y químicamente estable que comprende el material activo como tal o una mezcla del mismo con diluyentes o vehículos farmacéuticos sólidos o líquidos. Una "unidad de uso" puede administrarse tópicamente a un paciente en una aplicación por centímetro cuadrado de piel de 0.1 mg a 50 mg y preferiblemente de 0.2 mg a 5 mg de la formulación final en cuestión.
También se prevé que en ciertos regímenes de tratamiento, la administración con intervalos más largos, por ejemplo cada dos días, cada semana o incluso con intervalos más largos puede ser beneficioso.
Si el tratamiento implica la administración de otro compuesto terapéuticamente activo, se recomienda consultar The Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman & Gilman, 9a edición, J.G. Hardman y L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995, para conocer las dosificaciones útiles de dichos compuestos.
La administración de un compuesto de la presente invención con uno o más de otros compuestos activos puede ser bien sea concomitante o secuencial.
Las formulaciones incluyen, por ejemplo aquellos en una forma adecuada para administración oral (que incluye liberación sostenida o programada), rectal, parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intraarticular e intravenosa), transdérmica, oftálmica, tópica, dérmica, nasal o bucal. La administración tópica de la formulación reivindicada es particularmente adecuada.
Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de unidad de dosificación y pueden prepararse mediante, pero no restringirse a cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia, por ejemplo como se describe en Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21 ed., 2005. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo, que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con un vehículo líquido, un vehículo semisólido o un vehículo sólido finamente dividido o combinaciones de estos, y luego, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral y bucal pueden estar en forma de unidades discretas como cápsulas, saquitos, tabletas, goma de mascar o comprimidos para deshacer en la boca, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en forma de polvo, gránulos o pellas; en forma de solución o suspensión en líquido acuoso o líquido no acuoso, tal como etanol o glicerol; o en forma de gel, nano o microemulsión, emulsión de aceite en agua, emulsión de agua en aceite u otros sistemas de dispensación. Los aceites pueden ser aceites comestibles, como por ejemplo, pero sin limitarse a ellos, por ejemplo aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen surfactantes sintéticos o naturales y agentes viscosificantes tales como, pero no restringidos a tragacanto, alginato, goma arábiga, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, gelatina, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carbómeros, polivinilpirrolidona, polisorbatos, ésteres de ácidos grasos de sorbitano. Los ingredientes activos también se pueden administrar en forma de bolo, electuario o pasta.
Puede prepararse una tableta comprimiendo, moldeando o secando por congelación el ingrediente activo opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo, en una máquina adecuada, el ingrediente o los ingredientes activos en una forma fluida tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante y/o relleno, tal como por ejemplo lactosa, glucosa, almidón de manitol, gelatina, goma arábiga, goma tragacanto, alginato de sodio, fosfatos de calcio, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polietilenglicol, ceras o similares; un lubricante tal como por ejemplo oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio o similares; un agente desintegrante tal como por ejemplo almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico, crospovidona o similares o un agente dispersante, tal como polisorbato 80. Las tabletas moldeadas pueden prepararse moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del ingrediente activo en polvo portador adecuado humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas secadas por congelación se pueden formar en un secador por congelación a partir de una sustancia del fármaco. Puede incluirse un agente de relleno adecuado.
Las formulaciones para administración rectal pueden estar en forma de supositorios en los que el compuesto de la presente invención se mezcla con sólidos solubles o insolubles en agua, de bajo punto de fusión, tales como manteca de cacao, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol o ésteres de ácidos grasos de polietilenglicoles, mientras que los elixires se pueden preparar usando palmitato de miristilo.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral comprenden convenientemente una preparación acuosa o aceitosa estéril de los ingredientes activos, que preferiblemente es isotónica con la sangre del receptor, por ejemplo solución salina isotónica, solución de glucosa isotónica o solución reguladora. Además, la formulación puede contener codisolvente, agente solubilizante y/o agentes complejantes. La formulación se puede esterilizar convenientemente mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro de retención de bacterias, adición de agente esterilizante a la formulación, irradiación de la formulación o calentamiento de la formulación. Las formulaciones liposomales como se describen por ejemplo Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 9, 1994, también son adecuadas para la administración parenteral.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) pueden presentarse como una preparación sólida estéril, por ejemplo un polvo secado por congelación, que se disuelve fácilmente en un disolvente estéril inmediatamente antes de su uso.
Las formulaciones transdérmicas pueden estar en forma de emplasto, parche, microagujas, sistemas de liberación liposomales o nanoparticulados u otras formulaciones cutáneas aplicadas a la piel.
Las formulaciones adecuadas para administración oftálmica pueden estar en forma de preparación acuosa estéril de los ingredientes activos, que pueden estar en forma microcristalina, por ejemplo, en forma de suspensión microcristalina acuosa. Formulaciones liposomales o sistemas poliméricos biodegradables, por ejemplo como se describe en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2, 1989, también puede usarse para presentar el ingrediente activo para administración oftálmica.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica, tales como dérmica, intradérmica u oftálmica incluyen preparaciones líquidas o semisólidas tales como linimentos, lociones, geles, aplicantes, aerosoles, espumas, sistemas filmógenos, microagujas, micro o nanoemulsiones, emulsiones de aceite en agua o agua en aceite tales como cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones tales como gotas. Las composiciones para tratamiento oftálmico pueden contener adicionalmente ciclodextrina.
Para la administración tópica, el compuesto de fórmula (I) puede estar presente típicamente en una cantidad de 0.001 a 20% en peso de la composición, tal como 0.01% a aproximadamente 10%, pero también puede estar presente en una cantidad de hasta aproximadamente el 100% de la composición.
Las formulaciones adecuadas para la administración nasal o bucal incluyen formulaciones en polvo, autopropulsadas y aspersiones, tales como aerosoles y atomizadores. Tales formulaciones se divulgan con mayor detalle en por ejemplo Modern Pharmaceutics, 2nd ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3th ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 618-619 and 718-721, Marcel Dekker, New York and_Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick and J.C. Boylan (Eds), page 191-221, Marcel Dekker, Nueva York.
Además de los ingredientes antes mencionados, las formulaciones de un compuesto de fórmula (I) pueden incluir uno o más ingredientes adicionales tales como diluyentes, reguladores, agentes aromatizantes, colorantes, agentes con actividad de superficie, espesantes, agentes potenciadores de la penetración, potenciadores de la solubilidad, agentes conservantes, por ejemplo hidroxibenzoato de metilo (incluidos antioxidantes), agentes emulsionantes y similares.
Cuando el ingrediente activo se administra en forma de sales con ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables, las sales preferidas son, por ejemplo, fácilmente solubles en agua o ligeramente solubles en agua, con el fin de obtener una tasa de absorción particular y apropiada.
La composición farmacéutica puede comprender adicionalmente uno o más de otros componentes activos usados convencionalmente en el tratamiento de enfermedades o afecciones dérmicas, por ejemplo seleccionados del grupo que consiste en glucocorticoides, vitamina D y análogos de vitamina D, antihistamínicos, antagonistas del factor activador plaquetario (PAF), agentes anticolinérgicos, metilxantinas, agentes p-adrenérgicos, inhibidores de COX-2, inhibidores de JAK, otras PDE, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadine, sales de oro, penicilamina, agentes reductores del colesterol sérico, retinoides, sales de zinc, salicilazosulfa-piridina e inhibidores de calcineurina.
Métodos de preparación
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de varias formas bien conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse, por ejemplo, usando las reacciones y técnicas descritas a continuación junto con métodos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones de los mismos como apreciarán los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuación. Las reacciones se llevan a cabo en disolventes adecuados a los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transformaciones que se están efectuando. Además, en los métodos sintéticos descritos a continuación, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluida la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de tratamiento, se seleccionan como condiciones estándar para esa reacción, que debería ser fácilmente reconocida por un experto en la técnica. No todos los compuestos que pertenecen a una clase determinada pueden ser compatibles con algunas de las condiciones de reacción requeridas en algunos de los métodos descritos. Tales restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica y se pueden usar métodos alternativos.
Los compuestos de la presente invención o cualquier intermedio se pueden purificar si se requiere usando métodos estándar bien conocidos por un químico organista sintético, por ejemplo métodos descritos en "Purification of Laboratory Chemicals", 6th ed. 2009, W. Amarego and C. Chai, Butterworth-Heinemann.
Los materiales de partida son bien sea compuestos conocidos o disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos sintéticos rutinarios bien conocidos por un experto en la técnica.
Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) 1H se registraron a 300 o 600 MHz a menos que se especifique otra cosa. Los valores de desplazamiento químico (8, en ppm) se indican en relación con los estándares internos de tetrametilsilano (8 = 0.00). El valor de un multiplete, ya sea doblete definido (d), triplete (t), cuarteto (q) o (m) en el punto medio aproximado se da a menos que se cite un rango. (br) indica un pico ancho, mientras que (s) indica un singlete. Los disolventes orgánicos utilizados fueron habitualmente anhidros. La cromatografía se realizó en sílica gel Merck 60 (0.040-0-063 mm). Las relaciones de disolvente indicadas se refieren a v:v a menos que se indique otra cosa. Todos los espectros de RMN se registran en DMSO-d6 a menos que se indique otro disolvente.
UPLC/MS analítica
La UPLC/MS analítica se realiza en un sistema UPLC Waters Acquity y SQD-MS. Columna: Waters Acquity HSS T3 1.8 |jm, 2.1 x 50 mm; sistema de disolventes: A = acetato de amonio 10 mM en agua HCOOH al 0.1% y B = acetonitrilo HCOOH al 0.1%; tasa de flujo = 1.2 ml/min; Método (1.4 min): método de gradiente lineal de 5% B a 95% B durante 0.9 minutos y luego 95% B durante 0.3 minutos. La temperatura de la columna es de 60°C.
HPLC/MS de purificación preparativa:
Se realizó HPLC/MS preparativa en un sistema Waters AutoPurification con un espectrómetro de masas Waters SQD2. Esto incluye tres etapas, preanálisis, purificación preparativa y reanálisis del compuesto purificado.
Disolvente: A = ácido fórmico al 0.1% y disolvente B = acetonitrilo con ácido fórmico al 0.1%.
Preanálisis analítico utilizando el siguiente método:
Columna: Waters SUNFIRE C-18, 100 mm x 4.6 mm, 5 jm
Tasa de flujo= 1.2 ml/min. (método10 min)
Método: El método de gradiente lineal que va del 10% de B al 95% de B en 6.5 minutos y se mantiene en el 95% de B durante otros 1.5 minutos para obtener el tiempo de retención de los compuestos proporciona los siguientes cuatro métodos de gradiente preparativo diferentes:
Métodos preparativos:
Columna: Waters SUNFIRE C-18, 100 mm x 19 mm, 5 jm
Tasa de flujo = 20 ml/min. (método 8 min) 0-3 min: 5% B durante 2 minutos seguido de un método de gradiente lineal que va del 5% B al 35% B en 3 minutos y pasa al 100% B y permanece en el 100% B durante otros 1.4 minutos.
3.01- 5 min: 15% B durante 1 minuto seguido de un método de gradiente lineal que va del 15% B al 55% B en 4 minutos y pasa al 100% B y permanece en el 100% B durante otros 1.4 minutos.
5.01- 7,5 min: 30% B durante 1 minuto seguido de un método de gradiente lineal que va del 30% B al 70% B en 4 minutos y pasa al 100% B y permanece en el 100% B durante otros 1.4 minutos.
7.51-10 min: 50% de B durante 1 minuto seguido de un método de gradiente lineal que va del 50% de B al 100% de B en 4 minutos y se mantiene en el 100% de B durante otros 1.5 minutos.
Las fracciones se recolectaron basándose en trazas de iones de iones relevantes y señal de PDA (240-400 nm). Método de reanálisis para fracciones:
Columna: Waters Xselect C18; 50x3.0mm 5|jm
Tasa de flujo = 1.2 ml/min. (método 5 min)
Método: método de gradiente lineal que va del 10% de B al 95% de B en 3 minutos y se mantiene en el 95% de B durante otros 0.5 min.
Instrumentos:
Administrador de muestras de Waters 2767
Módulo de gradiente binario Waters 2545
Organizador de fluidos del sistema Waters SFO
Bomba de HPLC Waters 515
Detector de matriz de fotodiodos Waters 2998
Waters SQDetector 2
Método LCMS "XE Metode 7 CM"
Se realizó un control de calidad en un instrumento Waters LCT Premier MS y un Waters Aquity UPLC.
Columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 \ mu m, 2.1 x 50 mm, a 40°C.
Disolventes: A = acetato de amonio 10 mM HCOOH al 0.1%, B = MeCN HCOOH al 0.1%. Flujo: 0.7 ml/min. Volumen de inyección 2 pl. Rango de detección UV 240 - 400 nm.
Gradiente:
Figure imgf000015_0001
La confirmación y la pureza del MW se extrajeron y comprobaron con OpenLynx.
Se han utilizado las siguientes abreviaturas en todo momento:
CAN acetonitrilo
DCE 1,2-dicloroetano
DCM diclorometano
DMAP N,N-dimetilp¡rid¡n-4-am¡na
DMF N^-dimetilformamidA
DMSO dimetilsulfóxido
EDAC ^-dimetilamino-propiO-etil-carbodiimida
EtOH etanol
MeOH metanol
EtOAc acetato de etilo
L litro
LAH hidruro de litio y aluminio
Me metilo
RMN resonancia magnética nuclear
PG grupo protector
PPTS p-toluenosulfonato de piridinio
TA temperatura ambiente
THF tetrahidrofurano
TEA trietiloamina
Métodos generales
Los compuestos de fórmula general (I) de la invención se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con los siguientes métodos y ejemplos generales no limitantes. Ri, R2, R3, R4, Q y n son como se definieron previamente para los compuestos de fórmula general (I):
Figure imgf000016_0001
a) La síntesis del compuesto 004 se delinea en el Esquema 1
El compuesto 004 se prepara como se describe en el documento WO 2008/110308 en tres etapas.
Figure imgf000017_0001
b) La síntesis del compuesto 006 se delinea en el Esquema 2
El compuesto 006 se preparó de acuerdo con procedimientos estándar conocidos por un químico experto en la técnica de la síntesis orgánica. La reacción del compuesto 004 con cloruro de propionilo o anhídrido propiónico en presencia de una base como piridina, trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente como DCM, THF da el compuesto 005. El tratamiento de acetona cianhidrina, Et3N proporciona el compuesto 006.
Figure imgf000017_0002
c) La síntesis de un compuesto de fórmula general (V) se delinea en el Esquema 3
Se puede preparar un compuesto de fórmula general (II) mediante el tratamiento del compuesto 006 con un compuesto de fórmula general (III) en presencia de un ácido adecuado tal como ácido acético y ácido 4-toluenosulfónico o en ausencia de un ácido en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol y THF a una temperatura adecuada entre ta y 150°C (preferiblemente 50°C a 120°C).
También se puede preparar un compuesto de fórmula general (II) mediante el tratamiento del compuesto 006 con un compuesto de fórmula (III) en presencia de una base adecuada tal como trietilamina, K2 CO3 , Bu4NOH, KOH en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol y THF a una temperatura adecuada entre rt y 150°C (preferiblemente 50°C a 120°C), especialmente cuando un compuesto de fórmula general (II) está en forma de sal tal como clorhidrato y oxalato.
Un compuesto de fórmula general (III) puede estar disponible comercialmente o prepararse de acuerdo con procedimientos estándar conocidos por un químico experto en la técnica de síntesis orgánica (para ejemplos, véase: Gever, Gabriel, J. Am. Chem. Soc. (1954), 76, 1283-1285; Ghali, N. I. J. Org. Chem. (1981), 46 (26), 5413-14; Kim, Yongju, ACS Medicinal Chemistry Letters (2012), 3 (2), 151-154). El grupo protector puede ser acilo tal como acetilo y benzoílo o tetrahidrapitanilo, pero sin limitarse a estos.
Se puede preparar un compuesto de fórmula general (IV) mediante procedimientos similares a los descritos, por ejemplo, por Bardakos, Vasilios et al. Chem Ber. (1976), 109, 1898-1910; Wang, Xiao-Feng et al. J. Med. Chem. (2014), 57 (4), 1390-1402. Típicamente, se puede preparar un compuesto de fórmula general (IV) mediante tratamiento de fórmula (II) con ácido hidrazoico, azida de sodio o azida de trimetilsililo en presencia de un ácido de Bronsted-Lowry adecuado, tal como clorhidrato, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético. ácido, ácido fosfórico, ácido trifluorometanosulfónico y eterato de trifluoroborano o una mezcla de dos o más de estos o en presencia de un ácido de Lewis adecuado tal como eterato de trifluoroborano en un disolvente adecuado tal como agua, diclorometano, cloroformo, ácido acético, ácido metanosulfónico, tolueno y benceno o una mezcla de dos o más de estos a una temperatura adecuada entre 0°C y 100°C.
Un compuesto de fórmula (V) representa un alcohol protegido. Se puede preparar un compuesto de fórmula general (IV) mediante la eliminación de un grupo protector de acuerdo con procedimientos estándar conocidos por un químico experto en la técnica de la síntesis orgánica (para una revisión sobre el grupo protector, véase: Kocienski, Philip J. Protecting groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Nueva York, 2004).
Figure imgf000018_0001
d) La síntesis de un compuesto de fórmula general I donde Q representa -O-C (O)-R5 (R5 es como se definió anteriormente) se delinea en el Esquema 4
Un compuesto de fórmula general (I) donde Q representa -OC (O)-R5 se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (IV) de acuerdo con procedimientos estándar conocidos por un químico experto en la técnica de síntesis orgánica (para formación de éster, véase: Esterification: Methods, Reactions, and Applications, Wiley-VCH, Weinheim (2004)).
Por ejemplo, un compuesto de fórmula general (I) puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula general (IV) con HO-(CO)-R5 en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado tal como DCC, EDAC y un catalizador adecuado tal como DMAP en un disolvente adecuado tal como diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo y acetato de etilo.
Figure imgf000018_0002
Preparaciones y ejemplos
Preparación 1 (Compuestos 001 y 002)
1-Tetrahidropiran-4-ilidenpropan-2-ona y 1-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)propan-2-ona
Figure imgf000019_0001
A una solución de KOH (40 g, 722.9 mmol) en H2O (200 ml) y EtOH (800 ml) a 0°C, se agregaron 1-dimetoxifosforilpropan-2-ona (100 g, 602.04 mmol) en EtOH (100 ml) y tetrahidropiran-4-ona (60 g, 602.04 mmol) en EtOH (100 ml) y se agitó a 26°C durante 4 h. Una vez completada la reacción, el exceso de disolvente se evaporó bajo vacío y el residuo resultante se trató con agua (200 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para producir los compuestos del título como un líquido de color amarillo pálido (crudo). El producto crudo se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación 2 (Compuesto 003)
8-hidroxi-10-oxo-3-oxaespiro[5.5]undec-8-ene-11-carboxilato de etilo
Figure imgf000019_0002
A una solución de EtONa (97.14 g, 1428 mmol) en etanol (800 ml), se añadieron lentamente malonato de dietilo (114 g, 714.28 mmol) y 1-tetrahidropiran-4-ilidenpropan-2-ona y 1-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)propan-2-ona (100 g, 713.3 mmol) en EtOH (200 ml) y se agitaron a temperatura de reflujo durante 16 h. Una vez completado, el exceso de disolvente se evaporó al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido color marrón (crudo). El producto crudo se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación 3 (Compuesto 004)
8-Hidroxi-3-oxaespiro[5.5]undec-8-en-10-ona
Figure imgf000019_0003
A 8-hidroxi-10-oxo-3-oxaespiro[5.5]undec-8-eno-11-carboxilato de etilo (100 g, 393.3 mmol), se añadió NaOH 6 N (1 L) y se agitó durante 16 h a 26°C. Luego se añadió lentamente HCl concentrado (500 ml) a 0°C para ajustar el pH a ~ 2 y se sometió a reflujo durante 4 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se trató con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron sobre Na2SO4, se concentraron al vacío y se purificaron mediante lavado con éter dietílico para producir el compuesto del título como un sólido color marrón.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 511.02 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.71 -3.45 (m, 4H), 2.29 (s, 4H), 1.45 (t, J = 5.4 Hz, 4H). Preparación 4 (Compuesto 005)
(10-Oxo-3-oxaespiro[5.5]undec-8-en-8-il) propanoato
Figure imgf000020_0001
A una solución de 8-hidroxi-3-oxaespiro[5.5]undec-8-en-10-ona (90 g, 494.5 mmol) en DCM (1.5 L), se añadieron Piridina (58.6 g, 741.7 mmol) y cloruro de propionilo (45.5 g, 494.5 mmol) a 0°C y se agitó durante 4 h a 26°C. Una vez completada, la mezcla de reacción se trató con HCl 1 N y la capa orgánica se lavó con salmuera (700 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir el compuesto del título como un líquido marrón.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 55.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.56 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 2.51 (q, J = 7.5, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.73 - 1.49 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.5, 3H).
Preparación 5 (Compuesto 006)
9-Propanoil-3-oxaespiro[5.5]undecano-8,10-diona
Figure imgf000020_0002
A una solución de (10-oxo-3-oxaespiro[5.5]undec-8-en-8-il) propanoato (90 g, 378.15 mmol) en ACN (1500 ml), se añadieron TEA (38.2 g, 378.15 mmol)) y acetona cianohidrina (48 g, 567.22 mmol) a 0°C y se agitaron durante 3 h a 26°C. Una vez completado, el exceso de disolvente se evaporó al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (MeOH al 1% en DCM como eluyente) para producir el compuesto del título como un líquido de color amarillo pálido.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 53.77 - 3.58 (m, 4H), 3.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 4H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Preparación 6 (Compuesto 007)
3-Hidrazinopropan-1-ol
Figure imgf000020_0003
Se calentó una solución de NaOH (42.5 g, 1063 mmol) y N2H4.H2O (269.5 g, 5319 mmol) hasta 100°C, se añadió 3-cloropropan-1-ol (100 g, 1063 mmol) a misma temperatura y se agita durante 5 h. Una vez completado, el exceso de disolvente se evaporó al vacío, el residuo resultante se trató con EtOH y el sólido resultante se filtró. El filtrado se concentró y el exceso de N2H4.H2O se eliminó mediante destilación descendente, para producir el compuesto del título como un líquido incoloro (crudo), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación 7 (Compuesto 008)
3-etil-1-(3-hidroxipropil)espiro[5,7-dihidroindazol-6,4'-tetrahidropiran]-4-ona
Figure imgf000021_0001
A una solución de 9-propanoil-3-oxaespiro[5.5]undecano-8,10-diona (160 g, 671.7 mmol) en etanol (1.6 litros), se añadieron lentamente TEA (135.7 g, 1344.5 mmol) y 3-hidrazinopropan-1-ol (72.6 g, 806 mmol) y se agitaron a 8o°C durante 16 h. Una vez finalizado, el exceso de disolvente se evaporó al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (malla 100-200) (MeOH al 5% en DCM como eluyente) para producir el compuesto del título como un líquido de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 54.24 - 4.13 (m, 2H), 3.71 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.61 (td, J = 5.8, 2.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.76 (m, 4H), 2.52 (s, 2H), 2.13 -1.95 (m, 2H), 1.73 - 1.50 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
HPLC-Tiempo de retención (XE Metode 7 CM): 1.59 minutos. Detectado "M+1"-masa: 308.19.
Preparación 8 (Compuesto 009)
benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[5,7-dihidroindazol-6,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
Figure imgf000021_0002
A una solución de 3-etil-1-(3-hidroxipropil)espiro[5,7-dihidroindazol-6,4'-tetrahidropiran]-4-ona (160 g, 547.9 mmol) en DCM (1.6 L), se añadieron lentamente TEA (138.3 g, 1369.8 mmol) y cloruro de benzoílo (153.4 g, 1095.9 mmol) a 0°C y se agitó durante 16 h a 26°C. Una vez completada la reacción, los volátiles se evaporaron al vacío y el residuo resultante se trató con agua. La capa orgánica se lavó con salmuera (500 ml), se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (malla 100-200) (EtOAc al 70% en PE como eluyente) para producir el compuesto del título como un líquido de color amarillo pálido, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Preparación 9 (Compuesto 010)
benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
Figure imgf000022_0001
A una solución de benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[5,7-dihidroindazol-6,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo (160 g, 404.0 mmol) en CH3SO3H (775.8 g, 8080.8 mmol), se añadió en porciones NaN3 (131.3 g, 2020.2 mmol) a 0°C y se agitó durante 16 h a 26°C. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con agua a 0°C y se extrajo con MeOH al 10%: DCM (2 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna de sílica gel (malla 100-200) (MeOH al 5% en DCM como eluyente) para producir el compuesto del título como un líquido de color amarillo pálido.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 57.99 - 7.86 (m, 2H), 7.75 - 7.59 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.57 (dt, J = 12.0, 4.9 Hz, 2H), 3.49 (ddd, J = 11.7, 6.8, 4.7 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.72 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.44 - 1.30 (m, 4H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
HPLC-Tiempo de retención (XE Metode 7 CM): 2.04 minutos.
Detectado "M+1"-masa: 412.23.
Preparación 10 (Compuesto 011)
3-etil-1-(3-hidroxipropil)espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-4-ona
Figure imgf000022_0002
A una solución de benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo (85 g, 206.81 mmol) en MeOH (850 ml), K2Co 3 (57 g, 413.62 mmol) a 0°C y se agitó durante 3 h a 26°C. Una vez completada, la reacción se filtró y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de alúmina neutra (MeOH al 5% en DCM como eluyente) para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77 - 3.46 (m, 4H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.85 - 2.66 (m, 4H), 1.84 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
HPLC-Tiempo de retención (XE Metode 7 CM): 1.59 minutos.
Detectado "M+1"-masa: 308.19.
Preparación 11 (Compuesto 012)
(2S)-2-metil-3-tetrahidropiran-2-iloxi-propanoato de metilo
Figure imgf000023_0001
Se añadió (2S)-3-hidroxi-2-metilpropanoato de metilo (30 g, 356 mmol) a una solución de 3,4-dihidro-2H-pirano (16 g, 135 mmol) y PPTS (2 g, 8 mmol) en DCM (50 ml) a ta. Después de 2 h, la reacción se lavó con H2O (100 ml), NaHCO3 acuoso saturado (100 ml) y con salmuera (100 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para producir el compuesto del título como un líquido incoloro, que se utilizó en la siguiente etapa sin caracterización.
Preparación 12 (Compuesto 013)
(2R)-2-Metil-3-tetrahidropiran-2-iloxi-propan-1-ol
Figure imgf000023_0002
Se enfrió (2S)-2-metil-3-tetrahidropiran-2-iloxi-propanoato de metilo (31 g, 153 mmol) a 0°C y se trató gota a gota con 200 ml (200 mmol) de LAH (1 M en THF). La solución se agitó a ta durante 1 h. bajo enfriamiento en baño de hielo, a la solución se le añadió gota a gota NaOH 2 N (40 m) (adición muy lenta). La mezcla se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (heptano/acetato de etilo 4:1 (Rf = 0.1) a heptano/acetato de etilo 0:1), dando el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H RMN (300 Hz, CDCl3) 54.58 (1H, br), 3.93-3.29 (m, 6H), 2.67-2.49 (m, 1H), 2.13-1.94 (m, 1H), 1.90-1.42 (m, 6H), 0.98-0.83 (m, 3H).
Preparación 13 (Compuesto 014)
[(2S)-2-Metil-3-tetrahidropiran-2-iloxi-propil]metanosulfonato
Figure imgf000023_0003
A una solución de (2R)-2-metil-3-tetrahidropiran-2-iloxi-propan-1-ol (18 g, 103.3 mmol) y Et3N (20 g) en DCM (100 ml) se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (14.2 g, 124 mmol) a 0°C. La mezcla obtenida se agitó a ta durante 0.5 h y se lavó con H2O, HCl 1 N y solución de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío, dando el compuesto del título como un jarabe de color marrón.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 54.62 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.09 (m, 2H), 3.83 (ddt, J = 11.1,7.4, 3.7 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 9.8, 5.2 Hz, 0.5H), 3.67 (dd, J = 9.9, 7.0 Hz, 0.5H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 9.8, 5.0 Hz, 0.5H), 3.30 (dd, J = 9.8, 7.1 Hz, 0.5H), 3.01/3.01 (s, 3H), 2.31 -2.10 (m, 1H), 1.93 - 1.45 (m, 6H), 1.04 (dd, J = 6.9, 2.8 Hz, 3H).
Preparación 14 (Compuesto 015)
[(2R)-2-Metil-3-tetrahidropiran-2-iloxi-propil]Hidrazina
Figure imgf000023_0004
Se calentó a reflujo durante 2 h una solución de [(2S)-2-metil-3-tetrahidropiran-2-iloxi-propil]metanosulfonato de la Preparación 13 (103 mmol) e hidrazina monohidrato (30 ml) en isopropanol (100 ml). Luego, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se recogió en DCM y se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío, dando el compuesto del título (crudo). El producto crudo se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación 15 (Compuesto 016)
3-etil-1-[(2R)-2-metil-3-tetrahidropiran-2-iloxi-propil]espiro[5,7-dihidroindazol-6,4'-tetrahidropiran]-4-ona
Figure imgf000024_0001
Una solución de 9-propanoil-3-oxaespiro[5.5]undecano-8,10-diona (15 g, 63 mmol) y [(2R)-2-Metil-3-tetrahidropiran-2-iloxi-propil]hidrazina (15 g, 80 mmol) en isopropanol (100 ml) se calentó a reflujo durante 5 h. La solución se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo, Rf = 0.41), dando el compuesto como un aceite. El compuesto se utilizó en la siguiente etapa sin caracterización.
Preparación 16 (Compuesto 017)
3-etil-1-[(2R)-3-hidroxi-2-metil-propil]espiro[5,7-dihidroindazol-6,4'-tetrahidropiran]-4-ona
Figure imgf000024_0002
A una solución de 3-etil-1-[(2R)-2-metil-3-tetrahidropiran-2-iloxi-propil]espiro[5,7-dihidroindazol-6,4'-tetrahidropiran]-4-ona (27 g, 69 mmol) en MeOH/H2O (3:1,200 ml) se le añadió ácido metanosulfónico (2 ml) a ta. La solución se agitó a 50°C durante 1 hora y se concentró al vacío para eliminar el MeOH. La mezcla acuosa se diluyó con agua y se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo/MeOH 20:1), dando el compuesto del título como un aceite.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 54.63 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 13.7, 6.5 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.68-3.50 (m, 4H), 3.37 - 3.15 (m, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.53-1.39 (m, 4H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Preparación 17 (Compuesto 018)
3-etil-1-[(2R)-3-hidroxi-2-metil-propil]espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-4-ona
Figure imgf000025_0001
A una solución de 3-etil-1-[(2R)-3-hidroxi-2-metil-propil]espiro[5,7-dihidroindazol-6,4'-tetrahidropiran]-4-ona (17 g, 55.5 mmol) en ácido metanosulfónico (100 ml) se añadió azida sódica (7.2 g, 111 mmol) en porciones a ta (exotérmico). La mezcla de reacción obtenida se agitó a ta durante 2 h. A la mezcla se le añadieron 400 ml de agua. La mezcla se neutralizó con NaOH y se concentró. El residuo se recogió en EtOH (400 ml). El precipitado se filtró y se lavó con EtOH. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se recogió en DCM. El precipitado se filtró y se lavó con DCM. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó dos veces por cromatografía (DCM/MeOH 10:1), dando el compuesto del título como un sólido blanco.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 57.41 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 13.9, 7.8 Hz, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.01 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.81­ 2.79 (m, 4H), 2.16 - 2.01 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 4H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
HPLC-Tiempo de retención (XE Metode 7 CM): 1.67 minutos.
Detectado "M+1"-masa: 321.21.
Procedimiento general 1: esterificación
A una solución de un ácido (2 equiv.) en DMF (0.1 ml) se le añadieron una solución de un alcohol (0.013 mmol) en DMF (0.1 ml) y una solución de DMAP (2 equiv.) en DMF (0.1 ml).). A esta solución resultante se le añadió una suspensión de EDAC (2.7 equiv.) en DMF (0.1 ml). La mezcla se agitó a 50°C durante la noche. El producto crudo se sometió a purificación por LCMS preparativa, dando un éster.
Procedimiento general 2: esterificación
Se disolvió un alcohol (0.013 mmol) en DCE (0.15 ml). Se añadieron una solución de un ácido (2 equiv.) en DCE (0.2 ml) y una solución de DMAP (1 equiv.) en DCE (0.1 ml). A la mezcla resultante se le añadió EDAC (2 equiv.). Después, la mezcla se agitó a 50°C durante la noche y se concentró al vacío. El residuo se redisolvió en DMF (0.3 ml) y se sometió a purificación por LCMS preparativa, dando un éster.
Ejemplo 1 (Compuesto 101)
4-metilbenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4’-tetrahidropiran]-1-il)propilo
Figure imgf000025_0002
Ácido 4-metilbenzoico y 3-etil-1-(3-hidroxipropil)espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-4-ona se trataron como se describe en el Procedimiento general 1, dando el compuesto del título.1
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 57.92 - 7.72 (m, 2H), 7.41 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 2.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.79 - 2.67 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.18 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.45 - 1.32 (m, 4H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H). HPLC-Tiempo de retención (XE Metode 7 c M): 2.12 minutos.
Detectado "M+1"-masa: 426.24.
Ejemplo 2 (Compuesto 102)
4-etilbenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-N)propilo
Figure imgf000026_0001
3-etil-1-(3-hidroxipropil)espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-4-ona y ácido 4-etilbenzoico se trataron como se describe en el Procedimiento generale 2, dando el compuesto del título.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 - 7.29 (m, 3H), 4.24 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.69 - 3.40 (m, 4H), 2.98 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.83 - 2.59 (m, 6H), 2.19 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
HPLC-Tiempo de retención (XE Metode 7 CM): 2.23 minutos.
Detectado "M+1"-masa: 440.25.
Ejemplo 3 (Compuesto 103)
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidro-piran]-1-il)-2-metil-propil]4-(metilsulfamoil)benzoato
Figure imgf000026_0002
3-etil-1-(3-hidroxipropil)espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-4-ona y ácido 4-(metilsulfamoil)benzoico se trataron como se describe en el Procedimiento generale 2, dando el compuesto del título.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 58.17 - 8.06 (m, 2H), 7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 11.0, 6.2 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 2H),
3.99 (dd, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 3.60 (dt, J = 11.8, 4.9 Hz, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.79 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.73 -2.65 (m, 3H), 2.57 -2.52 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.38 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.37 - 1.27 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
HPLC-Tiempo de retención (XE Metode 7 CM): 2.02 minutos.
Detectado "M+1"-masa: 519.23.
Ejemplo 4 (Compuesto 104)
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidro-piran]-1-il)-2-metil-propil]4-(dimetilsulfamoil)benzoato
Figure imgf000027_0001
3-etil-1-(3-hidroxipropil)espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-4-ona y ácido 4-(dimetilsulfamoil)benzoico se trataron como se describe en el Procedimiento generale 2, dando el compuesto del título.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 58.19 - 8.07 (m, 2H), 7.90 -7.82 (m, 2H), 7.36 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.34 -3.91 (m, 4H), 3.65 - 3.39 (m, 4H), 2.98 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.89 - 2.61 (m, 10H), 2.75-2.60 (m, 1H), 1.48 - 1.24 (m, 4H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
HPLC-Tiempo de retención (XE Metode 7 CM): 2.12 minutos.
Detectado "M+1"-masa: 533.24.
Ejemplo 5 (Compuesto 105)
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidro-piran]-1-il)-2-metil-propil]4-metilsulfonilbenzoato
Figure imgf000027_0002
3-etil-1-(3-hidroxipropil)espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-4-ona y ácido 4-metilsulfonilbenzoico se trataron como se describe en el Procedimiento generale 2, dando el compuesto del título.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 58.17 -8.10 (m, 2H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.40 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.0, 6.3 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 11.0, 5.1 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 14.1,7.8 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 14.1,6.6 Hz, 1H), 3.60 (dt, J = 11.8, 4.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.43 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.04 - 2.91 (m, 2H), 2.78 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 3H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 1.39 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.37 - 1.27 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6 .8 Hz, 3H). HPLC-Tiempo de retención (XE Metode 7 CM): 1.99 minutos.
Detectado "M+1"-masa: 504.21.
Ensayo de PDE4
El dominio catalítico de PDE4D humana (UniProt No. Q08499 [S380-L740]) se incubó con una mezcla de AMPc no marcado (monofosfato de adenosina cíclico) y AMPc conjugado con amidita de fluoresceína (FAM) y un compuesto de prueba o referencia titulado. Tras una breve incubación, la reacción enzimática se detuvo mediante la adición de regulador de unión que contenía nanopartículas con iones metálicos trivalentes inmovilizados capaces de unirse a 1 ) grupos fosfo AMP y 2) fluoróforos donantes de terbio (Tb). La posterior excitación del donante de Tb desencadena Fr Et resuelto en el tiempo a moléculas aceptoras de FAM adyacentes, lo que da como resultado una emisión de luz. En presencia de un inhibidor de PDE4, la generación de AMP se redujo dando como resultado una señal de fluorescencia más baja. El fosfodiéster de AMPc no está unido por el sistema de detección.
Los resultados se calcularon como las concentraciones molares que dan como resultado una inhibición del 50% de la escisión del sustrato en comparación con las muestras de control, y se expresan como un rango de IC5o (nM).
Los resultados se muestran en la Tabla 1 a continuación.
Rangos de PDE4 IC50
* indica que los valores de IC50 son> 500 nM
** indica que los valores de IC50 son> 100 y <500 nM
*** indica que los valores de IC50 son <100 nM
Tabla 1
Figure imgf000028_0002
Los Ejemplos 6 -139 mostrados en la Tabla 2 se prepararon haciendo reaccionar el Compuesto 011 como se describe en el Procedimiento general (G.P.) 1 o 2 con el ácido apropiado:
Tabla 2
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
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Preparación 18 (Compuesto 240)
4-formilbenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-N)propNo
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A una solución de 3-etil-1-(3-hidroxipropil)espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-4-ona (250 mg, 0.81 mmol) en MeCN (3 ml) se añadió ácido 4-formilbenzoico (147 mg, 0.98 mmol), EDAC (187 mg, 0.98 mmol) y DMAP (10 mg, 0.082 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a 50°C antes de que se evaporara hasta sequedad al vacío. La cromatografía en columna de sílica gel (malla 100-200) (MeOH del 0 al 15% en DCM como eluyente) proporcionó el compuesto del título.
Preparación 19 (Compuesto 241)
Ácido 4-[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propoxicarbonil]benzoico
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Se añadió el reactivo de Jones (5 ml) a 0°C a una solución de 4-formilbenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-l-il)propilo (308 mg, 0.701 mmol) en acetona/agua (45 ml, 2: 1). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de agregar isopropanol (5 ml). La mezcla obtenida se agitó durante otros 30 min, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. La cromatografía en columna de sílica gel (malla 100-200) (MeOH del 0 al 15% en DCM como eluyente) proporcionó el compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5: 13.34 (s, 1H), 8.12 - 7.91 (m, 4H), 7.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6 .6 Hz, 2H), 3.65 - 3.40 (m, 4H), 2.99 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.80 - 2.64 (m, 4H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 1.38 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Procedimiento general 3: Formación de amida
Se añadieron soluciones de DMF (0.2 ml) del ácido (0.022 mmol), DIPEA (3 equiv.) y HATU (1.2 equiv.) a un vial que contenía una amina (2 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se sometió a purificación por Lc MS preparativa, dando una amida.
Los Ejemplos 140 - 149 en la Tabla 3 se prepararon haciendo reaccionar el Compuesto 241 como se describe en el Procedimiento general 3 con la amina apropiada:
Tabla 3
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Preparación 20 (Compuesto 252)
3-formilbenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-N)propNo
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A una solución de 3-etil-1-(3-hidroxipropil)espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-4-ona (250 mg, 0.81 mmol) en MeCN (3 ml) se añadió ácido 3-formilbenzoico (147 mg, 0.98 mmol), EDAC (187 mg, 0.98 mmol) y DMAP (10 mg, 0.082 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a 50°C antes de que se evaporara hasta sequedad al vacío. La cromatografía en columna de sílica gel (malla 100-200) (MeOH del 0 al 15% en DCM como eluyente) proporcionó el compuesto del título.
Preparación 21 (Compuesto 253)
Ácido 3-[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propoxicarbonil]benzoico Se añadió reactivo de Jones (5 ml) a 0°C a una solución de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il) propil 3-formilbenzoato (341 mg, 0.776 mmol) en acetona/agua (45 ml, 2: 1). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de agregar isopropanol (5 ml).
La mezcla obtenida se agitó durante otros 30 min, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. La cromatografía en columna de sílica gel (malla 100-200) (MeOH del 0 al 15% en DCM como eluyente) proporcionó el compuesto del título.
1H RMN(DMSO-d6) 5: 13.31 (s, 1H), 8.51 -8.42 (m, 1H), 8.23 -8.10 (m, 2H), 7.71 -7.61 (m, 1H), 7.44 -7.32 (m, 1H), 4.31 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.66 - 3.38 (m, 4H), 2.99 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.79 - 2.63 (m, 4H), 2.31 - 2.14 (m, 2H), 1.38 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Los Ejemplos 150 - 159 en la Tabla 4 se prepararon haciendo reaccionar el Compuesto 253 como se describe en el Procedimiento general 3 con la amina apropiada:
Tabla 4
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Los siguientes Ejemplos 160 - 251 en la Tabla 5 se prepararon haciendo reaccionar el Compuesto 018 como se describe en el Procedimiento general 2 con el ácido apropiado:
Tabla 5
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Preparación 22 (Compuesto 356)
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-formilbenzoato
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A una solución de 3-etil-1-[(2R)-3-hidroxi-2-metil-propil]espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-4-ona (128 mg, 0.40 mmol) en MeCN (3 ml), se añadió ácido 4-formilbenzoico (72 mg, 0.48 mmol), EDAC (92 mg, 0.48 mmol) y DMAP (5 mg, 0.04 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante media hora y luego durante la noche a temperatura ambiente antes de que se evaporara hasta sequedad bajo vacío. La cromatografía en columna de sílica gel (malla 100-200) (MeOH del 0 al 15% en DCM como eluyente, Rf (DcM/MeOH: 20/1) = 0.13) proporcionó el compuesto del título como un aceite.
1H RMN (Cloroformo-d) 5: 10.11 (s, 1H), 8.22 - 8.08 (m, 2H), 8.02 - 7.88 (m, 2H), 6.31 - 5.90 (m, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 14.0, 7.5 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 3.74 -3.54 (m, 4H), 3.13 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.88 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.79 -2.60 (m, 3H), 1.64 - 1.40 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
Preparación 23 (Compuesto 357)
Ácido 4-[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metilpropoxi]carbonilbenzoico
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Se añadió reactivo de Jones (1 ml) a temperatura ambiente a una solución de [(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-formilbenzoato (60 mg, 0.13 mmol) en acetona/agua (9 ml, 2: 1). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de agregar isopropanol (1 ml). La mezcla obtenida se agitó durante otros 30 min, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. La cromatografía en columna de sílica gel (malla 100-200) (Rf(MeOH/AcOH/DCM: 1/0.02/10) = 0.31) proporcionó el compuesto del título.
1H RMN(DMSO-d6) 5: 13.45 (s, 1H), 8.08 -7.99 (m, 4H), 7.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 11.0, 6.3 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 14.1, 7.8 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 14.1,6.7 Hz, 1H), 3.60 (dt, J = 11.8, 4.9 Hz, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 3H), 3.04 -2.92 (m, 2H), 2.80 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.75 -2.66 (m, 3H), 2.57 -2.48 (m, 1H), 1.39 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.37 - 1.30 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
HPLC-Tiempo de retención (XE Metode 7 CM): 1.94 minutos.
Detectado "M+1"-masa: 470.21
Los Ejemplos 252 - 262 en la Tabla 6 se prepararon haciendo reaccionar el Compuesto 357 como se describe en el Procedimiento general 3 con la amina apropiada:
Tabla 6
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Preparación 24 (Compuesto 369)
[(2R)-3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-N)-2-metN-propN]3-formilbenzoato
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A una solución de 3-etil-1-[(2R)-3-hidroxi-2-metil-propil]espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-4-ona (64 mg, 0.20 mmol) en MeCN (2 ml), se añadió ácido 3-formilbenzoico (36 mg, 0.24 mmol), EDAC (46 mg, 0.24 mmol) y DMAP (5 mg, 0.04 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante 30 minutos y luego durante la noche a temperatura ambiente antes de que se evaporara hasta sequedad bajo vacío. La cromatografía en columna de sílica gel (malla 100-200) (Rf (DCM/MeOH: 20/1) = 0.13) proporcionó el compuesto del título como un aceite.
1H RMN (Cloroformo-d) 5: 10.09 (s, 1H), 8.53 - 8.45 (m, 1H), 8.26 (dt, 1H), 8.10 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 2H), 4.12 (dd, J = 14.0, 7.6 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 3.74 3.53 (m, 4H), 3.13 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.86 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.76 -2.68 (m, 2H), 1.69 (s, 1H), 1.64 - 1.43 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
Preparación 25 (Compuesto 370)
Ácido 3-[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1il)-2-metilpropoxi]carbonilbenzoico
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Se añadió reactivo de Jones (1 ml) a temperatura ambiente a una solución de [(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-formilbenzoato (30 mg, 0.065 mmol) en acetona/agua (9 ml, 2: 1). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de agregar isopropanol (1 ml). La mezcla obtenida se agitó durante otros 30 min, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. La cromatografía en columna de sílica gel (malla 100-200) (Rf (MeOH/AcOH/DCM: 1/0.02/10) = 0.31) proporcionó el compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5: 13.46 (s, 1H), 8.47 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 11.0, 6.2 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 14.1,7.5 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 14.1,6.9 Hz, 1H), 3.60 (dt, J = 11.8, 4.9 Hz, 1H), 3.57 -3.44 (m, 3H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.78 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 1.39 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.37 - 1.32 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
HPLC-Tiempo de retención (XE Metode 7 CM): 1.94 minutos.
Detectado "M+1"-masa: 470.21
Los Ejemplos 263 - 273 en la Tabla 7 se prepararon haciendo reaccionar el Compuesto 370 como se describe en el Procedimiento general 3 con la amina apropiada:
Tabla 7
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Figure imgf000070_0001
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Preparación 26 (Compuesto 382)
3-etil-1-[(2S)-3-hidroxi-2-metil-propil]espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-4-ona
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3-etil-1-[(2S)-3-hidroxi-2-metil-propil]espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropirano]-4-ona se preparó de una manera similar a la de 3-etil-1-[(2R)-3-hidroxi-2-metil-propil]espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]-azepin-7,4'-tetrahidropiran]-4-ona descrita en la Preparación 11 a la Preparación 17 usando (2R)-3-hidroxi-2-metilpropanoato de metilo en lugar de (2S)-3-hidroxi- 2-metilpropanoato de metilo como material de partida.
1H RMN (DMSO-da) 5: 7.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 13.9, 7.7 Hz, 1H), 3.68 - 3.47 (m, 4H), 3.27 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 4H), 2.16 - 1.95 (m, 1H), 1.54 - 1.35 (m, 4H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6 .8 Hz, 3H).
HPLC-Tiempo de retención (XE Metode 7 CM): 1.66 minutos.
Detectado "M+1"-masa: 321.21.
Los siguientes Ejemplos 274 - 279 en la Tabla 8 se prepararon haciendo reaccionar el Compuesto 382 como se describe en el Procedimiento general 2 con el ácido apropiado:
Tabla 8
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Preparación 27 (Compuesto 389)
(3-Hidroxi-2,2-dimetil-propil) benzoato
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Se disolvió 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanol (93.4 g, 900 mmol) en DCM (600 ml), se enfrió en un baño de hielo bajo argón. Se añadieron DMAP (7.3 g, 60 mmol) y piridina (48.3 ml, 600 mmol), seguido de la adición gota a gota de cloruro de benzoílo (42.2 g, 34.9 ml, 300 mmol) durante 15 min. La mezcla se agitó a ta durante 3 días y se inactivó con HCl 4 N (90 ml). Después de la separación de fases, la fase orgánica se lavó con una solución sat. de NaHCO3 (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en columna (EtOAc al 10% en heptano) proporcionó el compuesto del título.
Preparación 28 (Compuesto 390)
(2,2-Dimetil-3-oxo-propil)benzoato
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Se enfrió DMSO (17.9 ml, 251 mmol) en DCM (229 ml) hasta -70°C en una botella de 2 bocas equipada con termómetro, embudo de adición y flujo de argón. Se añadió lentamente cloruro de oxalilo (25.5 ml, 297 mmol) en DCM (114 ml) mientras se mantenía la temperatura entre -60 hasta -70°C. La mezcla se agitó a -70°C durante 0.5 horas antes de añadir lentamente (3-hidroxi-2,2-dimetil-propil) benzoato (47.6 g, 229 mmol) en DCM (229 ml) mientras se mantenía la temperatura entre -60 y 60°C. -70°C. La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 0.5 h. Se añadió lentamente trietilamina (127 ml, 914 mmol) mientras se mantenía la temperatura entre -60 y -70°C. La mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se separó en fases. La fase acuosa se extrajo tres veces con DCM (3 x 50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. Concentrado al vacío proporcionó aprox. 60 g de aceite rojizo con precipitación. Esta mezcla se suspendió en DCM (20 ml) y se filtró. La cromatografía en columna (EtOAc del 10 al 35% en heptano) proporcionó el compuesto del título.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 59.64 (s, 1H), 8.22 - 7.79 (m, 2H), 7.64 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 1.21 (s, 6H).
Preparación 29 (Compuesto 391)
[3-(2-Tert-butoxicarbonilHidrazino)-2,2-dimetil-propil]benzoato
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Se añadieron BOC-NHNH2 (21.8 g, 165 mmol) y AcOH (28.3 ml, 495 mmol) a una solución de (2,2-d imetil-3-oxopropil) benzoato (34.0 g, 165 mmol) en MeOH (200 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 minutos antes de enfriarse hasta 0°C. Se añadió en porciones cianoborohidruro de sodio (15.5 g, 247 mmol) durante 5 minutos y la mezcla se agitó durante 45 minutos adicionales a 0°C. La reacción se inactivó con agua (100 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con DCM (2 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en columna (heptano/acetato de etilo de 9:1 a 1:1) proporcionó el compuesto del título como un aceite.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 58.20 - 7.99 (m, 2H), 7.63 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.04 (s, 6H).
Preparación 30 (Compuesto 392)
Sal de ácido (3-Hidrazino-2,2-dimetil-propil) benzoato ditrifluoroacético
Figure imgf000073_0003
Se disolvió [3-(2-tert-butoxicarbonilhidrazino)-2,2-dimetil-propil]benzoato (40 g, 124.1 mmol) en DCM. Se añadió TFA (50 ml) y la solución obtenida se agitó a ta durante 1 hora. Concentrado al vacío dio el compuesto del título.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 58.03 - 7.96 (m, 2H), 7.64 - 7.53 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 1.16 (s, 6H).
Preparación 31 (Compuesto 393)
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[5,7-dihidroindazol-6,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]benzoato
Figure imgf000074_0001
Una mezcla de 9-propanoil-3-oxaespiro[5.5]undecano-8,10-diona (15 g, 63.0 mmol), (3-hidrazino-2,2-dimetil-propil) benzoato. 2TFA (33.6 g), 74.6 mmol) y DIPeA (33.6 g, 251.8 mmol) en etanol (200 ml) se agitó a ta durante 10 minutos antes de calentar hasta reflujo durante 2 horas. Luego, la mezcla se concentró al vacío. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla acuosa se extrajo tres veces con DCM (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (heptano/acetato de etilo 9: 1 a 1: 9) dio el producto del título como un aceite.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 5: 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.73 - 3.53 (m, 4H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.46 (s, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 3H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.13 (s, 6H).
Ejemplo 280 (Compuesto 394)
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]benzoato
Figure imgf000074_0002
A una solución de [3-(3-etil-4-oxo-espiro[5,7-dihidroindazol-6,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]benzoato (15 g, 35.3 mmol) en ácido metanosulfónico (30 ml) y DCM (50 ml) se añadió azida sódica (11.5 g, 176.7 mmol) en porciones a ta durante 1 hora. Luego, la mezcla se agitó a ta durante 2 horas. La reacción no fue completa. Se añadió etanol (500 ml) a la mezcla antes de neutralizarla con hidróxido de sodio sólido. Se filtró el material sólido. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se recogió en cloroformo (100 ml). La mezcla se dejó reposar durante 30 minutos. El material sólido se filtró de nuevo. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó tres veces mediante cromatografía (CHCl^MeOH 10: 1, Rf = 0.17), dando el compuesto del título como un sólido.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 57.98 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.523.45 (m, 2H), 2.97 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.71 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.04 (s, 6H). HPLC-Tiempo de retención (XE Metode 7 CM): 2.25 minutos.
Detectado "M+1"-masa: 440.25.
Preparación 32 (Compuesto 395)
3-etil-1-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-4-ona
Figure imgf000075_0001
A una mezcla de [3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-ilo)-2,2-dimetilpropil]benzoato (7.0 g, 15.9 mmol) en MeOH (50 ml) se añadió NaOH (1 g) a ta. La mezcla se agitó a 50°C durante 0.5 h hasta que desapareció el material de partida. Luego, la solución se neutralizó usando HCl 4 N y se concentró al vacío. El residuo se recogió en EtOH. Se filtró el insoluble. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (MeOH/DCM 1:10, Rf = 0.36). La recristalización en TBME/heptano dio el compuesto del título en forma de cristales incoloros.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57.40 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.74 -3.45 (m, 4H), 3.13 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.72 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.50-1.35 (m, 4H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.83 (s, 6H).
HPLC-Tiempo de retención (XE Metode 7 CM): 1.78 minutos.
Detectado "M+1"-masa: 336.22.
Los siguientes Ejemplos 281 - 325 en la Tabla 9 se prepararon haciendo reaccionar el Compuesto 395 como se describe en el Procedimiento general 2 con el ácido apropiado:
Tabla 9
Figure imgf000075_0002
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Ejemplo 326 (Compuesto 441)
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidro-piran]-1-N)-2,2-dimetN-propN]4-[bencil(metil)sulfamoil]benzoato
Figure imgf000082_0001
A una mezcla de 3-etil-1-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-4-ona (8.9 mmol, 3 g), ácido 4-[bencil-(metil) sulfamoil]benzoico (3.2 g, 10.7 mmol) y DMAP (110 mg, 0.9 mmol) en MeCN (70 ml) se añadió EDAC (10.7 mmol, 2.1 g) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 18 horas. La mezcla se convirtió gradualmente en una solución. Después de 18 h, el producto se precipitó y se filtró, dando 3.6 g de producto como un sólido blanco. Las aguas madres se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (acetato de etilo/MeOH 20: 1, Rf = 0.21), dando 1.3 g de producto como una espuma blanca.
1H RMN (DMSO-da) 5: 8.21 -8.15 (m, 2H), 8.01 -7.96 (m, 2H), 7.46 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.41 -7.36 (m, 2H), 7.35 -7.28 (m, 3H), 4.17 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 4.02 (s, 2H), 3.58 (dt, J = 11.8, 4.9 Hz, 2H), 3.52 -3.45 (m, 2H), 2.97 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.68 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.44 - 1.32 (m, 4H), 1.13 - 1.02 (m, 9H).
Ejemplo 327 (Compuesto 442)
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]4-(metilsulfamoil)benzoato
Figure imgf000082_0002
Una mezcla de [3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetilpropil]4-[bencil(metil) sulfamoil]benzoato (2.4 g) en ácido metanosulfónico (15 ml) se calentó a 80°C durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta ta y se diluyó con DCM (50 ml). Se enfrió una solución de NaHCO3 (25 g) en agua (250 ml) hasta aproximadamente 5°C. A esta solución se le añadió gota a gota la solución de reacción. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo/MeOH), dando el producto como una espuma. La espuma cristalizada en acetato de n-butilo (15 ml) dio el compuesto del título en forma de cristales incoloros.
1H RMN (DMSO-d6) 5: 8.21 -8.13 (m, 2H), 7.95 -7.87 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.40 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.66 - 3.42 (m, 4H), 2.97 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.70 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.38 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 1.11 - 1.01 (m, 9H).
HPLC-Tiempo de retención (XE Metode 7 CM): 2.11 minutos.
Detectado "M+1"-masa: 533.23.
Preparación 33 (Compuesto 443)
Ácido 4-[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidro-piran]-1-il)-2,2-dimetilpropoxi]carbonilbenzoico
El ácido 4-[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetilpropoxi]carbonilbenzoico se preparó de una manera similar al de ácido 4-[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propoxi]carbonilbenzoico descrito en la Preparación 22 & 23 using 3-etil-1-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-4-ona en lugar de 3-etil-1-[(2R)-3-hidroxi-2-metil-propil]espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-4-ona como material de partida.
Los Ejemplos 328 - 338 en la Tabla 10 se prepararon haciendo reaccionar el Compuesto 443 como se describe en el Procedimiento general 3 con la amina apropiada:
Tabla 10
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0002
Preparación 34 (Compuesto 455)
Ácido 3-[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidro-piran]-1-N)-2,2-dimetilpropoxi]carbonilbenzoico
Figure imgf000084_0001
El ácido 3-[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidro-piran]-1-N)-2,2-dimetilpropoxi]carbonilbenzoico se preparó de una manera similar al de ácido 3-[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propoxi]-carbonilbenzoico descrito en la Preparación 24 & 25 utlizando 3-etil-1-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-4-ona en lugar de 3-etil-1-[(2R)-3-hidroxi-2-metil-propil]espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-4-ona como material de partida.
Los Ejemplos 339 - 349 en la Tabla 11 se prepararon haciendo reaccionar el Compuesto 455 como se describe en el Procedimiento general 3 con la amina apropiada:
Tabla 11
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0002
Preparación 35 (Compuesto 467)
[1-[[Ter't-butil(difenil)silil]oximetil]ciclopropil]metanol
Figure imgf000086_0001
A una solución de [l-(hidroximetil) ciclopropil]metanol (5.4 g, 52.94 mmol) y diisopropiletilamina (5.3 g, 105.96 mmol) en DCM (53 ml) se añadió tert-butilclorodifenilsilano (4.3 g, 15.88 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 26°C durante 16 horas. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo presión reducida para producir el compuesto del título como un aceite de color amarillo.
Preparación 36 (Compuesto 468)
[1-[[Tert-butil(difenil)silil]oximetil]ciclopropil]metil benzoato
Figure imgf000087_0001
Se añadió lentamente cloruro de benzoílo (4.5 ml, 38.8 mmol) a 0°C a una solución de [1-[[tert-butil(difenil)silil]] ciclopropil]metanol ( 1 1 g, 32.3 mmol) y piridina (4.0 ml, 48.5 mmol) en DCM (150 ml). La mezcla se agitó a 26°C durante 16 horas. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2 SO4, se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (malla 100-200) (EtOAc al 5% en éter de petróleo como eluyente) para producir el compuesto del título como líquido gomoso.
1H RMN (400MHz, CDCls): 58.02 - 7.96 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 4H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.46 - 7.28 (m, 8 H), 4.35 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 1.05 (s, 9H), 0.62 - 0.57 (m, 2H), 0.56 - 0.50 (m, 2H).
Preparación 37 (Compuesto 469)
benzoato de [1-(Hidroximetil)ciclopropil]metilo
Figure imgf000087_0002
Se añadió lentamente TBAF (12.9 g, 49.5 mmol) a 0°C a una solución de benzoato de [1-[[tert-butil-(difenil)silil]oximetil]ciclopropil]metil (11 g, 24.7 mmol) en THF (250 ml). La mezcla de reacción se agitó a 26°C durante 16 horas. Una vez completada, la reacción se inactivó con agua (150 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título en crudo como un líquido gomoso.
Preparación 38 (Compuesto 470)
benzoato de (1-Formilciclopropil)metil
Figure imgf000087_0003
Se añadió PCC (14.6 g, 67.9 mmol) a 0°C a una solución de benzoato de [1-(hidroximetil)-ciclopropil]metilo (7 g, 24.7 mmol) en DCM (500 ml). La mezcla se agitó a 26° C durante 2 horas. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de celite. El filtrado se secó sobre Na2SO4, se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (EtOAc al 15% en éter de petróleo como eluyente) para producir el compuesto del título como un líquido gomoso.
1H RMN (300MHz, CDCls): 59.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (br d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.61 - 7.50 (m, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 4.57 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 1.30 - 1.24 (m, 2H).
Preparación 39 (Compuesto 471)
benzoato de [1-[(2-Tert-butoxicarbonilHidrazino)metil]ciclopropil]metilo
Figure imgf000088_0001
Se añadió Boc-NH-NH2 (5.6 g, 86.8 mmol) a 0°C a una solución de benzoato de (1-formil-ciclopropil) metilo (5 g, 24.5 mmol) en MeOH (150 ml). La mezcla se agitó a 26°C durante 30 minutos. Se añadieron NaBHsCN (3.2 g, 36.7 mmol) y AcOH (1 ml) a la mezcla de reacción a 0°C que luego se agitó durante otras 16 horas a 26°C. Una vez completada, la reacción se trató con una solución acuosa de NaHCO3 y luego se extrajo dos veces con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (malla 100-200) (EtOAc al 10% en éter de petróleo como eluyente) para producir el compuesto del título como líquido gomoso.
1H RMN (400MHz, CDCls): 58.13 - 7.99 (m, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 6.06 (br s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.05 (br s, 1H), 2.91 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.66 - 0.61 (m, 2H), 0.61 - 0.55 (m, 2H).
Preparación 40 (Compuesto 472)
Clorhidrato de benzoato de [1-(Hidrazinometil)ciclopropil]metilo
Figure imgf000088_0002
Se añadió dioxano.HCl (50 ml) a una solución de benzoato de [1-[(2-tert-butoxicarbonilhidrazino)-metil]ciclopropil]metilo (2 g, 6.2 mmol) en DCM (10 ml) y la mezcla se agitó a 26°C durante 16 horas. Una vez terminado, el exceso de disolvente se evaporó al vacío y se lavó con éter dietílico para producir el compuesto del título en crudo como un sólido color marrón, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación 41 (Compuesto 473)
benzoato de [1-[(3-etil-4-oxo-espiro[5,7-dihidroindazol-6,4'-tetrahidropiran]-1-il)metil]-ciclopropil]metilo
Figure imgf000088_0003
Se añadió clorhidrato de [1-(hidrazinometil)ciclopropil]metil benzoato (1.3 g, 5.0 mmol) a una solución de 9-propanoil-3-oxaespiro[5.5]undecano-8,10-diona (1 g, 4.2 mmol)) y TEA (1.27 g, 12.6 mmol) en EtOH (150 ml). La mezcla se agitó a 85°C durante 3 h. Al finalizar, el exceso de disolvente se evaporó al vacío y el residuo se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (malla 100-200) (EtOAc al 60% en éter de petróleo como eluyente) para producir el compuesto del título como líquido gomoso color marrón.
1H RMN (400MHz, CDCls): 58.06 - 7.93 (m, 2H), 7.65 - 7.54 (m, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 2H), 4.13 (d, J=11.7 Hz, 4H), 3.68 - 3.54 (m, 4H), 2.83 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.59 - 1.54 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.30 -1.19 (m, 3H), 0.89 - 0.82 (m, 2H), 0.81 - 0.76 (m, 2H).
Ejemplo 350 (Compuesto 474)
benzoato de [1-[(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidro-piran]-1-il)metil]ciclopropil]metilo
Figure imgf000089_0001
Se añadió NaN3 (0.383 g, 5.9 mmol) a 0°C a una solución de benzoato de [1-[(3-etil-4-oxo-espiro[5,7-dihidroindazol-6,4'-tetrahidropiran]-1-il) metil]ciclopropil]metilo (1.0 g, 1.18 mmol) en MeSOsH (2.27 g, 5.9 mmol). La mezcla se agitó a 26°C durante 16 horas. Una vez completada, la reacción se trató con una solución acuosa de NaHCOsa 0°Cy luego se extrajo dos veces con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (malla 100-200) (MeOH al 2% en DCM como eluyente) para producir el compuesto del título como sólido incoloro.
1H RMN (300MHz, DMSO-de): 5 8.00 - 7.82 (m, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.37 (br t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.11 (d, J=9.9 Hz, 4H), 3.58 - 3.38 (m, 4H), 2.96 (br d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.80 - 2.64 (m, 4H), 1.39 - 1.22 (m, 4H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.80 - 0.73 (m, 2H), 0.73 - 0.66 (m, 2H).
HPLC-Tiempo de retención (XE Metode 7 CM): 2.14 minutos.
Detectado "M+1"-masa: 438.23.
Preparación 42 (Compuesto 475)
3-etil-1-[[1-(hidroximetil)ciclopropil]metil]espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-4-ona
Figure imgf000089_0002
Se añadió K2 CO3 (0.235 g, 1.71 mmol) a 0°C a una solución de benzoato de [1-[(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3- c] azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il) metil]-ciclopropil]metilo (0.25 g, 0.57 mmol) en MeOH (5 ml). La mezcla se agitó a 26°C durante 1 hora. Al finalizar, el exceso de disolvente se evaporó al vacío y el residuo se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de alúmina neutra (MeOH al 5% en DCM como eluyente) para producir el compuesto del título como un sólido incoloro.
1H RMN (300MHz, DMSO-de): 5 7.40 (br t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.73 (br s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.74 - 3.45 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 3.01 (br d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.72 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.44 (br t, J = 5.3 Hz, 4H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.55 - 0.46 (m, 2H), 0.45 - 0.37 (m, 2H).
HPLC-Tiempo de retención (XE Metode 7 CM): 1.70 minutos.
Detectado "M+1"-masa: 334.21.
Los siguientes Ejemplos 351 - 355 en la Tabla 12 se prepararon haciendo reaccionar el Compuesto 475 como se describe en el Procedimiento general 2 con el ácido apropiado:
Tabla 12
Figure imgf000090_0001
Preparación 43 (Compuesto 481)
[3-(Bromometil)oxeta n-3-il]metanol
Figure imgf000091_0001
Se añadió lentamente KOH (1.07 g, 19.08 mmol) a una solución de 2,2-bis (bromometil)-propano-1,3-diol (5 g, 19.08 mmol) en MeOH (50 ml). La mezcla se agitó a 60°C durante 16 horas. Al finalizar, el exceso de disolvente se evaporó al vacío y el residuo se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo dos veces con éter dietílico (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (malla 100-200) (EtOAc al 50% en éter de petróleo como eluyente) para producir el compuesto del título como líquido de color amarillo pálido.
1H RMN (300MHz, DMSO-de): 55.07 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.66 (d, J = 5.5 Hz, 2H). Preparación 44 (Compuesto 482)
3-etilespiro[5,7-dihidro-1H-indazol-6,4'-tetrahidropiran]-4-ona
Figure imgf000091_0002
Se añadió NH2NH2.H2O (0.47 g, 9.45 mmol) a una solución de 9-propanoil-3-oxaespiro- 5.5]undecano-8,10-diona (1.5 g, 6.3 mmol) y Et3N (1.6 ml, 12.6 mmol) en EtOH (30 ml). La mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas. Al finalizar, el exceso de disolvente se evaporó al vacío y el residuo se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (malla 100-200) (MeOH al 2% en DCM como eluyente) para producir el compuesto del título como sólido de color amarillo.
1H RMN (400MHz, CDCls): 5 3.71 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.04 - 2.91 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 4H), 1.33 -1.21 (m, 4H).
Preparación 45 (Compuesto 483)
3-etilespiro[1.5,6,8-tetrahidropirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-4-ona
Figure imgf000091_0003
Se añadió NaN3 (0.305 g, 4.7 mmol) a 26°C a una solución de 3-etilespiro[5,7-dihidro-1H-indazol-6,4'-tetrahidropiran]-4-ona (1 g, 4.27 mmol) en CHCl3 (15 ml) y H2 SO4 (3 ml). La mezcla se agitó durante 16 horas. Al finalizar, el exceso de disolvente se evaporó al vacío y el residuo se trató con solución acuosa de Na2CO3, extraída dos veces con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (malla 100-200) (MeOH al 3% en DCM como eluyente) para producir el compuesto del título en forma de líquido gomoso.
1H RMN (300MHz, DMSO-de): 5 12.69 - 12.39 (m, 1H), 12.26 - 12.00 (m, 1H), 9.06 (br s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 3.66 -3.50 (m, 4H), 3.06 -2.84 (m, 1H), 2.83 -2.54 (m, 3H), 2.36 (br s, 1H), 2.14 (br s, 1H), 1.53 - 1.37 (m, 4H), 1.18 - 1.04 (m, 2H).
Preparación 46 (Compuesto 484)
3-etil-1-[[3-(hidroximetil)oxetan-3-il]metil]espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-4-ona
Figure imgf000092_0001
Se añadieron [3-(bromometil) oxetan-3-il]metanol (0.39 g, 2.2 mmol) y CS2CO3 (1.3 g, 4.01 mmol) a una solución de 3-etil-espiro[1.5,6,8- tetrahidropirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-4-ona (0.5 g, 2.008 mmol) en MeCN (10 ml). La mezcla se agitó a 80°C durante 16 horas. Al finalizar, el exceso de disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en DCM y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (separaciones de isómeros), proporcionando el compuesto del título como un sólido incoloro.
1H RMN (300MHz, DMSO-de): 5 7.43 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.06 (br s, 1H), 4.55 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.68 - 3.49 (m, 4H), 3.42 (br s, 2H), 3.01 (br d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.81 - 2.66 (m, 4H), 1.42 (br t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
HPLC-Tiempo de retención (XE Metode 7 CM): 1.62 minutos.
Detectado "M+1"-masa: 350.20.
Los siguientes Ejemplos 356 - 361 en la Tabla 13 se prepararon haciendo reaccionar el Compuesto 484 como se describe en el Procedimiento general 2 con el ácido apropiado:
Tabla 13
Figure imgf000092_0002
Figure imgf000093_0002
Preparación 47 (Compuesto 491)
3-(3-etil-4-oxo-espiro[5,7-dihidroindazol-6,4'-tetrahidropiran]-1-il)butanoato de (R/S)-etilo
Figure imgf000093_0001
Una mezcla de 3-etilespiro[5,7-dihidro-1H-indazol-6,4'-tetrahidropiran]-4-ona (220 mg, 0.94 mmol), (R/S)-etil 3-bromobutanoato (220 mg, 1.12 mmol), CS2 CO3 (612 mg, 1.87 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a ta durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y EtOAc (10 ml). Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante LCMS ácida preparativa para producir el compuesto del título.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 54.76 - 4.61 (m, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 3.82 - 3.64 (m, 4H), 3.17 (dd, J = 16.8, 9.5 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.75 - 2.71 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.50 (s, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 4H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 - 1.13 (m, 6H).
Preparación 48 (Compuesto 492)
3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)butanoato de etilo
Figure imgf000094_0001
A una mezcla de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[5,7-dihidroindazol-6,4'-tetrahidropiran]-1-il) butanoato de etilo (135 mg, 0.39 mmol) y azida sódica (76 mg, 1.16 mmol) en cloroformo (2 ml) se añadió ácido metanosulfónico (0.50 ml, 7.7 mmol) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 1 h. Se añadió azida sódica adicional (76 mg, 1.16 mmol) y ácido metanosulfónico (0.50 ml, 7.7 mmol). La mezcla se agitó a ta durante otra hora y se inactivó mediante la adición lenta de la mezcla de reacción a NaHCO3 acuoso saturado (25 ml). El producto crudo se extrajo tres veces con DCM (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en columna (DCM a DCM: MeOH: AcOH 100: 10: 1 como eluyente) proporcionó el compuesto del título.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57.40 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.77 - 4.61 (m, 1H), 3.96 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 - 3.49 (m, 4H), 3.06 -2.93 (m, 3H), 2.87 -2.65 (m, 5H), 1.46 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.36 - 1.30 (m, 3H), 1.13 -1.01 (m, 6H).
Preparación 49 (Compuesto 493)
(R/S)-3-etil-1-(3-hidroxi-1-metil-propil)espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-4-ona
Figure imgf000094_0002
A una solución de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)butanoato de etilo (50 mg, 0.14 mmol) en EtOH (seco) (1.5 ml) bajo argón se añadió borohidruro de sodio (104.1 mg, 2.8 mmol) a ta. La mezcla obtenida se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua (2 ml) y se extrajo tres veces con DCM (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío, dando el compuesto del título en crudo.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57.36 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.44 (dt, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.47 (m, 4H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 3.11 -2.91 (m, 3H), 2.93 -2.62 (m, 4H), 1.97 (ddt, J = 13.9, 9.7, 5.1 Hz, 1H), 1.79 (ddt, J = 13.7, 8.3, 5.6 Hz, 1H), 1.44 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H). HPLC-Tiempo de retención (XE Metode 7 CM): 1.65 minutos.
Detectado "M+1"-masa: 322.21.
El Ejemplo 362 en la Tabla 14 se preparó haciendo reaccionar el Compuesto 493 como se describe en el Procedimiento general 1 con ácido benzoico:
Tabla 14
Figure imgf000095_0003
Preparación 50 (Compuesto 495)
4-Hidrazinobutan-1-ol
Figure imgf000095_0001
A la hidrazina monohidrato (20 ml) se le añadió 4-clorobutanol (10.8 g, 99.5 mmol) a 0°C. La solución se agitó a ta durante 2 días. A la solución se le añadió NaOH (4 g, 99.5 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora y se concentró al vacío. El residuo se recogió en isopropanol (50 ml). El precipitado se filtró sobre celite. El filtrado se concentró al vacío, dando un aceite, que se usó sin purificación adicional.
Preparación 51 (Compuesto 496)
3-etil-1-4-hidroxibutil)espiro[5,7-dihidroindazol-6,4'-tetrahidropiran]-4-ona
Figure imgf000095_0002
Una solución de reacción de 9-propanoil-3-oxaespiro[5.5]undecano-8,10-diona (1.2 g, 5.0 mmol), 4-hidrazinobutan-1-ol (0.8 g, 8 mmol) y trietilamina (2 ml) en EtOH (20 ml) se calentó hasta 100°C durante 1 hora. La solución se concentró al vacío. La cromatografía en columna (acetato de etilo/MeOH 9: 1, R = 0.2) dio el compuesto del título como un aceite de color naranja.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 54.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 - 3.59 (m, 6 H), 2.85 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 2H), 1.75 - 1.45 (m, 7H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Preparación 52 (Compuesto 497)
3-etil-1-(4-hidroxibutil)espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-4-ona
Figure imgf000096_0001
A una mezcla de 3-etiM-(4-hidroxibutN)espiro[5,7-dihidroindazol-6,4'-tetrahidropiran]-4-ona (1.09 g, 3.56 mmol) y azida de sodio (1.2 g, 18 mmol ) en CHCl3 (5 ml) se añadió ácido metanosulfónico (3.4 g, 35.6 mmol). La mezcla obtenida se agitó a ta durante la noche. Después, la mezcla se diluyó con agua y se neutralizó mediante la adición de NaOH. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron al vacío. La cromatografía en columna (acetato de etilo/MeOH 10:1) proporcionó el compuesto del título como un aceite.
1H RMN (DMSO-d6) 5: 7.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.01 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.77 - 2.67 (m, 4H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.51 - 1.35 (m, 6 H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
HPLC-Tiempo de retención (XE Metode 7 CM): 1.63 minutos.
Detectado "M+1"-masa: 322.21.
Los siguientes Ejemplos 363 - 378 en la Tabla 15 se prepararon haciendo reaccionar el Compuesto 497 como se describe en el Procedimiento general 2 con el ácido apropiado:
Tabla 15
Figure imgf000096_0002
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Preparación 53 (Compuesto 514)
Ácido 4-[4-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)butoxicarbonil]benzoico
Figure imgf000099_0001
El ácido 4-[4-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)butoxicarbonil]benzoico se preparó de una manera similar al de ácido 4-[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propoxi]carbonilbenzoico descrito en la Preparación 22 & 23 utilizando 3-etil-1-(4-hidroxibutil)espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-4-ona en lugar de 3-etil-1 -[(2R)-3-hidroxi-2-metil-propil]-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-4-ona como material de partida l. 1H RMN (DMSO-da) 5: 8.05 (s, 4H), 7.40 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.65 -3.58 (m, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.00 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.72 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 4H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
HPLC-Tiempo de retención (XE Metode 7 CM): 1.94 minutos.
Detectado "M+1"-masa: 470.23.
Los Ejemplos 379 - 381 en la Tabla 16 se prepararon haciendo reaccionar el Compuesto 514 como se describe en el Procedimiento general 3 con la amina apropiada:
Tabla 16
Figure imgf000099_0002
Preparación 54 (Compuesto 518)
2-(3-etil-4-oxo-espiro[5,7-dihidroindazol-6,4'-tetrahidropiran]-1 -il)acetato de etilo
Figure imgf000100_0001
Una mezcla de 9-propanoil-3-oxaespiro[5.5]undecano-8,10-diona (218 mg, 0.91 mmol), trietilamina (0.255 ml, 1.83 mmol) y clorhidrato de 2-hidrazinoacetato de etilo (141 mg, 0.91 mmol) mmol) se agitó a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La cromatografía en columna (heptano: EtOAc (3: 1)-> heptano: EtOAc (1: 2) como eluyente) proporcionó el compuesto del título como un aceite de color amarillo pálido.
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 54.81 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 - 3.59 (m, 4H), 2.86 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 4H), 1.38 - 1.16 (m, 6H).
Preparación 55 (Compuesto 519)
2-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)acetato de etilo
Figure imgf000100_0002
Se añadió ácido metanosulfónico (1 ml) a una mezcla de 2-(3-etil-4-oxo-espiro-[5,7-dihidroindazol-6,4'-tetrahidropiran]-1-il) acetato de etilo (1.4 g, 4.37 mmol) y azida de sodio (0.85 g, 13.1 mmol) en cloroformo seco. La mezcla se agitó a ta durante 15 minutos antes de agregar ácido metanosulfónico adicional (2 ml). La mezcla se agitó a ta durante otros 15 minutos antes de agregar ácido metanosulfónico adicional (2 ml). La mezcla se agitó a ta durante 45 minutos. Finalmente, se añadió azida sódica adicional (852 mg, 13.1 mmol) y ácido metanosulfónico (2 ml). La mezcla se agitó a ta durante 1 hora. La reacción se detuvo con NaHCO3 acuoso saturado (120 ml) y se extrajo tres veces con DCM (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. La cromatografía en columna (EtOAc al 20-100% en heptano como eluyente) dio el compuesto del título.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 55.74 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 - 3.60 (m, 4H), 3.21 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.91 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 4H), 1.33 - 1.21 (m, 6H).
Preparación 56 (Compuesto 520)
3-etil-1-2-hidroxiethil)espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-4-ona
Figure imgf000100_0003
A una solución de 2-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)acetato de etilo (546 mg, 1.63 mmol) en THF:H2O (2: 1, 12 ml) se añadió borohidruro de litio (185 mg, 4.88 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1 hora. Se añadió NH4Cl acuoso saturado (10 ml). La mezcla obtenida se agitó a ta durante 5 minutos y se extrajo 10 veces con DCM (10 x 20 ml) (obsérvese que el producto era muy soluble en agua). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. La evaporación hasta sequedad proporcionó el compuesto del título.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57.37 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 - 3.46 (m, 6 H), 3.00 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.56 - 1.32 (m, 4H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
HPLC-Tiempo de retención (XE Metode 7 CM): 1.57 minutos.
Detectado "M+1"-masa: 294.18.
El Ejemplo 382 en la Tabla 17 se preparó haciendo reaccionar el Compuesto 520 como se describe en el Procedimiento general 1 con ácido benzoico:
Tabla 17
Figure imgf000101_0001

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula general (I)
Figure imgf000102_0001
en la que
Ri y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci-C4);
R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci-C4); o
R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo;
n = 0, 1 o 2;
Q es -O-C(O)-R3;
R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C6), haloalquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6), alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6), arilo; en donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R6, o en donde dicho arilo es opcionalmente benzodioxol; y en donde dicho alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R7;
R6 consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alquiloxi (C1-C4), - S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)Rx, -C(O)NRaRby-ORx;
R7 consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi (C1-C4), -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, -S(O)2 Rx, -S(O)2 NRaRb, -ORx, y-SRx; Rx consiste en alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C6);
Ray Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), fenil-alquilo (C1-C4), o
Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-C4), -C(O)Rx; o
sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
R1 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4);
R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4); o
R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo u oxetanilo;
n = 0, 1 o 2;
Q es -O-C(O)-R5;
R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6), fenilo; en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R6, o en donde R5 es benzodioxol; y en donde dicho alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R7; R6 consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alquiloxi (C1-C4), - S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)Rx, -C(O)NRaRb y -ORx;
R7 consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi (C1-C4), -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -ORx, y-SRx; Rx consiste en alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C6);
Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1 -C4), fenil-alquilo (C1 -C4), o
Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1 -C4), -C(O)Rx; o
una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
R1 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1 -C4);
R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1 -C4); o
o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo;
n = 0, 1 o 2;
Q es -O-C(O)-Ra;
R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1 -C6), cicloalquilo (C3-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1 -C6), alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6), arilo; en donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R6;
R6 consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo (C1 -C4), haloalquilo (C1 -C4), alquiloxi (C1 -C4), - S(O)2 Rx, -S(O)2 NRaRb y -ORx;
Rx es alquilo (C1 -C6);
Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1 -C4), fenil-alquilo (C1 -C4), o
Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1 -C4); o
una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde todos de R1 , R2 , R3, R4 son hidrógeno, n es 1 y R5 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R6.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes seleccionado del grupo que consiste en 4-metilbenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo (compuesto 101); 4-etilbenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo (compuesto 102); 4-(metilsulfamoil)benzoato de [(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil](compuesto 103); 4-(dimetilsulfamoil)benzoato de [(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil](compuesto 104); 4-metilsulfonilbenzoato de [(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil](compuesto 105); o sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 seleccionado del grupo que consiste en:
acetato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
2- metilpropanoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo 3- metoxipropanoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo ciclopentanocarboxilato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo 3-hidroxiciclobutanocarboxilato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
2-etilbutanoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo 2- isopropoxiacetato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-l-il)propilo 3- metilsulfanilpropanoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
3,3-difluorociclobutanocarboxilato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1- il)propilo
3-metilbenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo 2- metilbenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo 2- hidroxibenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-l-il)propilo 3- fluorobenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo 2- fluorobenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-l-il)propilo 4-fluorobenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-l-il)propilo cis-4-hidroxicidohexanocarboxilato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1- il)propilo
trans-4-hidroxicidohexanocarboxilato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
3- cianobenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo 4- cianobenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo 2- cianobenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo 3.4- dimetilbenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo 2.4- dimetilbenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo 4- metoxibenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-l-il)propilo 3- metoxibenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo 2- metoxibenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo 3- metilsulfonilpropanoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
3- fluoro-4-metil-benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-l-il)propilo 2- fluoro-4-metil-benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
5- fluoro-2-metil-benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
4- fluoro-3-metil-benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
3- fluoro-2-metil-benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
2-fluoro-5-metil-benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
4- fluoro-2-metil-benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
2-fluoro-6-metil-benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
2- clorobenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-l-il)propilo 3- clorobenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo 4- clorobenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo 3.5- difluorobenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo 3.4- difluorobenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-l-il)propilo 2.3- difluorobenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo 2.6- difluorobenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo 2.5- difluorobenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo 4-metoxicidohexanocarboxilato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
4.4- difluorocidohexanocarboxilato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1- il)propilo
4-acetilbenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo 3- acetilbenzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-N)propNo 4- ciano-3-fluoro-benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
3- ciano-5-fluoro-benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
4- ciano-2-fluoro-benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
3- ciano-4-fluoro-benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
5- ciano-2-fluoro-benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-lil)propilo
1,3-benzodioxol-5-carboxilato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
4- metoxi-3-metil-benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
3-metoxi-4-metil-benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
2- metoxi-4-metil-benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-lil)propilo
3- etoxibenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-l-il)propilo 3-fluoro-4-metoxi-benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1 il)propilo
3- fluoro-5-metoxi-benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
2-fluoro-4-metoxi-benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
4- fluoro-3-metoxi-benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-lil)propilo
2-fluoro-3-metoxi-benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
2-fluoro-5-metoxi-benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
5- fluoro-2-metoxi-benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
2- fluoro-6-metoxi-benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
3- fluoro-2-metoxi-benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
4- fluoro-2-metoxi-benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
3-cloro-4-metil-benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo 2- cloro-4-metil-benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo 3- cloro-2-metil-benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo 5- cloro-2-metil-benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo 4- (difluorometil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
2- cloro-4-fluoro-benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-l-il)propilo 3- cloro-2-fluoro-benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
3- cloro-5-fluoro-benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-l-il)propilo 2-cloro-6-fluoro-benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-l-il)propilo 4- cloro-3-fluoro-benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
2- cloro-5-fluoro-benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-l-il)propilo 5- cloro-2-fluoro-benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
3- cloro-4-fluoro-benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
4- cloro-2-fluoro-benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-l-il)propilo 3- cloro-4-metoxi-benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
4- cloro-3-metoxi-benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
3- cloro-5-metoxi-benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
2-cloro-4-metoxi-benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
2-cloro-5-metoxi-benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
2- cloro-3-metoxi-benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
4- cloro-2-metoxi-benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
5- cloro-2-metoxi-benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-lil)propilo
3- cloro-2-metoxi-benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
2- (trifluorometil)benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
3- (trifluorometil)benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
4- (trifluorometil)benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
4-metilsulfonilbenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo 3- metilsulfonilbenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-l-il)propilo 2- metilsulfonilbenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo 4- sulfamoilbenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo 3- sulfamoilbenzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-N)propNo 4-metil-3-(trifluorometil) benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
2-metil-3-(trifluorometil) benzoato de 3-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
2- metil-5-(trifluorometil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
3- fluoro-2-(trifluorometil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1- il)propilo
2- fluoro-6-(trifluorometil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-lil)propilo
3- fluoro-5-(trifluorometN)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-lil)propilo
4- fluoro-2-(trifluorometil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
3- fluoro-4-(trifluorometil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
4- fluoro-3-(trifluorometil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1- il)propilo
2- fluoro-5-(trifluorometil) benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1- il)propilo
2- fluoro-4-(trifluorometil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
3- etilsulfonilbenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo 4- etilsulfonilbenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo 3-(metilsulfamoil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
4-(metilsulfamoil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
4- metoxi-3-(trifluorometil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
5- metoxi-2-(trifluorometil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
3- metoxi-5-(trifluorometil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1- il)propilo
4- cloro-2-(trifluorometil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
4- cloro-3-(trifluorometil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
2- cloro-3-(trifluorometil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
5- cloro-2-(trifluorometil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
3- cloro-4-(trifluorometil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
2- cloro-4-(trifluorometil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
3- cloro-5-(trifluorometil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
2- cloro-5-(trifluorometil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
3- isopropilsulfonilbenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
4- isopropilsulfonilbenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
4-(dimetilsulfamoil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-lil)propilo
4-ciclopentilsulfonilbenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
4-pirrolidin-1 -ilsulfonilbenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
3-pirrolidin-1 -ilsulfonilbenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
2.4- bis(trifluorometil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
3.4- bis(trifluorometil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
3- morfolinosulfonilbenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
4- morfolinosulfonilbenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
4-(4-acetilpiperazin-1-il)sulfonilbenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-l-il)propilo
4-carbamoilbenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo 4-(metilcarbamoil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-lil)propilo
4-(etilcarbamoil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
4-(dimetilcarbamoil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
4-(isopropilcarbamoil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
4-(pirrolidin-1-carbonil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
4-(piperidin-1-carbonil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
4-(morfolin-4-carbonil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
4-(4-acetilpiperazin-1-carbonil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo;
3-carbamoilbenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo 3-(metilcarbamoil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
3-(etilcarbamoil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
3-(dimetilcarbamoil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-lil)propilo
3-(isopropilcarbamoil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
3-(pirrolidin-1-carbonil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
3-(piperidin-1-carbonil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
3-(morfolin-4-carbonil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo
3-(4-metilpiperazin-1-carbonil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
3-(4-acetilpiperazin-1-carbonil)benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4-tetrahidropiran]-1-il)propilo
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]2-metilpropanoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metilpropil]cidopentanocarboxilato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]2-etilbutanoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]benzoato [(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-metilbenzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-fluorobenzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-fluorobenzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-cianobenzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-cianobenzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3,4-dimetilbenzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]2,4-dimetilbenzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-metoxibenzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]2-fluoro-4-metil-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]5-fluoro-2-metil-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]2-fluoro-6-metil-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-clorobenzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]2,6-difluorobenzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]2,5-difluorobenzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3,4-difluorobenzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]2,3-difluorobenzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-acetilbenzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-acetilbenzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-ciano-5-fluoro-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]5-ciano-2-fluoro-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-ciano-4-fluoro-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-ciano-3-fluoro-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-metoxi-3-metil-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]2-metoxi-4-metil-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-fluoro-4-metoxi-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]2-fluoro-4-metoxi-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]2-fluoro-3-metoxi-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]2-fluoro-5-metoxi-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-fluoro-2-metoxi-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-fluoro-3-metoxi-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]2-fluoro-6-metoxi-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-fluoro-2-metoxi-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-cloro-2-metil-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-(difluorometil)benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-cloro-2-fluoro-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-cloro-3-fluoro-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]2-cloro-5-fluoro-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]2-cloro-3-fluoro-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]5-cloro-2-fluoro-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]2-cloro-6-fluoro-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-doro-4-fluoro-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-doro-2-fluoro-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-doro-4-metoxi-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]2-doro-3-metoxi-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-doro-3-metoxi-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-cloro-2-metoxi-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]5-cloro-2-metoxi-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-cloro-2-metoxi-benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-(trifluorometil)benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-metilsulfonilbenzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]2-metilsulfonilbenzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-sulfamoilbenzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-sulfamoilbenzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]2-metil-3-(trifluorometil)benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]2-metil-5-(trifluorometil)benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-fluoro-4-(trifluorometil)benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]5-fluoro-2-(trifluorometil)benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-fluoro-3-(trifluorometil)benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-fluoro-5-(trifluorometil)benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-etilsulfonilbenzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-etilsulfonilbenzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-(metilsulfamoil)benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-metoxi-2-(trifluorometil)benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-metoxi-3-(trifluorometil)benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]5-metoxi-2-(trifluorometil)benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-metoxi-4-(trifluorometil)benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-cloro-4-(trifluorometil)benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]2-cloro-3-(trifluorometil)benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-cloro-2-(trifluorometil)benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]2-doro-4-(trifluorometil)benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-doro-3-(trifluorometil)benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]5-doro-2-(trifluorometil)benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-doro-5-(trifluorometil)benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]2-doro-5-(trifluorometil)benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-isopropilsulfonilbenzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-isopropilsulfonilbenzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-ciclopentilsulfonilbenzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-pirrolidin-1-ilsulfonilbenzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-pirrolidin-1-ilsulfonilbenzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3,4-bis(trifluorometil)benzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-morfolinosulfonilbenzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-morfolinosulfonilbenzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-(4-acetilpiperazin-1-il)sulfonilbenzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-(4-acetilpiperazin-1-il)sulfonilbenzoato
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-carbamoilbenzoato;
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidro-piran]-1-il)-2-metil-propil]4-(metilcarbamoil)benzoato;
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidro-piran]-1-il)-2-metil-propil]4-(etilcarbamoil)benzoato;
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidro-piran]-1-il)-2-metil-propil]4-(dimetilcarbamoil)benzoato;
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-(isopropilcarbamoil)benzoato;
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidro-piran]-1-il)-2-metil-propil]4-(pirrolidin-1-carbonil)benzoato;
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidro-piran]-1-il)-2-metil-propil]4-(piperidin-1-carbonil)benzoato;
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-(piperazin-1-carbonil)benzoato;
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-(morfolin-4-carbonil)benzoato;
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidro-piran]-1-il)-2-metil-propil]4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)benzoato;
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidro-piran]-1-il)-2-metil-propil]4-(4-acetilpiperazin-1-carbonil)benzoato;
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran1-il)-2-metil-propil]3-carbamoilbenzoato;
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidro-piran]-1-il)-2-metil-propil]3-(metilcarbamoil)benzoato;
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidro-piran]-1-il)-2-metil-propil]3-(etilcarbamoil)benzoato;
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidro-piran]-1-il)-2-metil-propil]3-(dimetilcarbamoil)benzoato;
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-(isopropilcarbamoil)benzoato;
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidro-piran]-1-il)-2-metil-propil]3-(pirrolidin-1-carbonil)benzoato;
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidro-piran]-1-il)-2-metil-propil]3-(piperidin-lcarbonil)benzoato;
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-(piperazin-1-carbonil)benzoato;
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-(morfolin-4-carbonil)benzoato;
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidro-piran]-1-il)-2-metil-propil]3-(4-metilpiperazin-1-carbonil)benzoato;
[(2R)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidro-piran]-1-il)-2-metil-propil]3-(4-acetilpiperazin-1-carbonil)benzoato
[(2S)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]benzoato; [(2S)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-metilbenzoato;
[(2S)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-fluorobenzoato;
[(2S)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-fluorobenzoato;
[(2S)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]3-metoxibenzoato;
[(2S)-3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2-metil-propil]4-clorobenzoato;
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetilpropil]ciclopentanocarboxilato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]2-etilbutanoato [3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]4-metilbenzoato [3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]3-fluorobenzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]4-fluorobenzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]2-fluorobenzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]3-cianobenzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]4-cianobenzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]3-metoxibenzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]4-clorobenzoato [3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]3-clorobenzoato [3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]2-clorobenzoato [3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]3,5-difluorobenzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]3,4-difluorobenzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]4-acetilbenzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]3-acetilbenzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]4-ciano-3-fluoro-benzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]4-ciano-2-fluoro-benzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]3-etoxibenzoato [3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]2-cloro-6-fluorobenzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]2-cloro-4-fluorobenzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]3-(trifluorometil)benzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]2-(trifluorometil)benzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]4-(trifluorometil)benzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]3-metilsulfonilbenzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]4-metilsulfonilbenzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]2-metilsulfonilbenzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]3-sulfamoilbenzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]4-sulfamoilbenzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]3-fluoro-5-(trifluorometil)benzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]3-etilsulfonilbenzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]4-etilsulfonilbenzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]3-(metilsulfamoil)benzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]4-cloro-3-(trifluorometil)benzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]2-cloro-5-(trifluorometil)benzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]3-isopropilsulfonilbenzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]4-isopropilsulfonilbenzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]4-(dimetilsulfamoil)benzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]4-ciclopentilsulfonilbenzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]3-pirrolidin-1-ilsulfonilbenzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]4-pirrolidin-1-ilsulfonilbenzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]4-morfolinosulfonilbenzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]3-morfolinosulfonilbenzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]4-(4-acetilpiperazin-1-il)sulfonilbenzoato
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]3-(4-acetilpiperazin-1-il)sulfonilbenzoato;
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]4-carbamoilbenzoato;
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]4-(metilcarbamoil)benzoato;
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]4-(etilcarbamoil)benzoato;
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]4-(dimetilcarbamoil)benzoato;
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]4-(isopropilcarbamoil)benzoato;
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]4-(pirrolidin-lcarbonil)benzoato;
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]4-(piperidin-1-carbonil)benzoato;
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]4-(piperazin-1-carbonil)benzoato;
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]4-(morfolin-4-carbonil)benzoato;
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)benzoato;
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]4-(4-acetilpiperazin-1-carbonil)benzoato;
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]3-carbamoilbenzoato;
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]3-(metilcarbamoil)benzoato;
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]3-(etilcarbamoil)benzoato;
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]3-(dimetilcarbamoil)benzoato;
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]3-(isopropilcarbamoil)benzoato;
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]3-(pirrolidin-1-carbonil)benzoato;
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]3-(piperidin-1-carbonil)benzoato;
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]3-(piperazin-1-carbonil)benzoato;
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]3-(morfolin-4-carbonil)benzoato;
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]3-(4-metilpiperazin-1-carbonil)benzoato;
[3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)-2,2-dimetil-propil]3-(4-acetilpiperazin-1-carbonil)benzoato;
4-metilbenzoato de [1-[(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-N)metN]ddopropN]irietNo;
3- fluorobenzoato de [1-[(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-N)metN]ddopropN]irietNo;
4- fluorobenzoato de [1-[(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)metil]cidopropil]metilo;
[1-[(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)metil]cidopropil]metil3-metoxibenzoato;
[1-[(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)metil]cidopropil]metil4-clorobenzoato;
benzoato de [3-[(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)metil]oxetan-3-il]metilo;
4-metilbenzoato de [3-[(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)metil]oxetan-3-il]metilo;
3-fluorobenzoato de [3-[(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)metil]oxetan-3- il]metilo;
4- fluorobenzoato de [3-[(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)metil]oxetan-3-il]metilo;
3- metoxibenzoato de [3-[(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)metil]oxetan-3-il]metilo;
4- clorobenzoato de [3-[(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)metil]oxetan-3- il]metilo;
benzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)butilo
benzoato de 4-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)butilo;
benzoato de 4-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)butilo 3-metilo; benzoato de 4-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)butilo 4-metilo;
4- fluorobenzoato de 4-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)butilo;
3- acetilbenzoato de 4-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)butilo;
4- acetilbenzoato de 4-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)butilo;
3- metilsulfonilbenzoato de 4-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)butilo; 4- metilsulfonilbenzoato de 4-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)butilo; 4-etilsulfonilbenzoato de 4-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)butilo; 3-(metilsulfamoil)benzoato de 4-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)butilo;
4-(metilsulfamoil)benzoato de 4-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)butilo;
3-(dimetilsulfamoil)benzoato de 4-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)butilo;
4-(dimetilsulfamoil)benzoato de 4-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)butilo;
4-ciclopentilsulfonilbenzoato de 4-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)butilo;
4-pirrolidin-1 -ilsulfonilbenzoato de 4-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)butilo;
4-morfolinosulfonilbenzoato de 4-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)butilo;
4-(metilcarbamoil)benzoato de 4-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)butilo;
4-(dimetilcarbamoil)benzoato de 4-(3-etN-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)butilo;
4-(morfolin-4-carbonil)benzoato; de 4-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)butilo
benzoato de 2-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)etilo; o
una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto es 4-metilbenzoato de 3-(3-etil-4-oxo-espiro[6,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-c]azepin-7,4'-tetrahidropiran]-1-il)propilo (compuesto 101) o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable o portadores farmacéuticamente aceptables.
9. Un uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para la fabricación de una composición farmacéutica.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la mejora de una enfermedad, trastorno o afección que es una enfermedad o afección dérmica.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la enfermedad, trastorno o afección son trastornos cutáneos proliferativos e inflamatorios, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis de contacto, psoriasis, cáncer, inflamación epidérmica, alopecia, alopecia areata, atrofia cutánea, atrofia cutánea inducida por esteroides, envejecimiento cutáneo, fotoenvejecimiento cutáneo, acné, urticaria, prurito o eccema.
12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para uso como medicamento.
13. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 12 para uso en el tratamiento o mejora de una enfermedad, trastorno o afección que es una enfermedad o afección dérmica.
14. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 13 para uso en el tratamiento de trastornos proliferativos e inflamatorios de la piel, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis de contacto, psoriasis, cáncer, inflamación epidérmica, alopecia, alopecia areata, atrofia cutánea, atrofia cutánea inducida por esteroides, envejecimiento cutáneo, fotoenvejecimiento cutáneo, acné, urticaria, prurito y eczema.
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TW200745106A (en) * 2005-10-03 2007-12-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
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SI2114951T1 (sl) * 2007-02-28 2014-08-29 Leo Pharma A/S Novi zaviralci fosfodiesteraze
GB0704652D0 (en) 2007-03-09 2007-04-18 Syngenta Participations Ag Novel herbicides
AR084070A1 (es) * 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos

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