ES2877595T3 - Compuestos sustituidos de 8-oxetan-3-il-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo como inhibidores del VIH - Google Patents

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Ashley Anne Katana
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Abstract

Un compuesto, que es **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos sustituidos de 8-oxetan-3-il-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo como inhibidores del VIH
CAMPO
[0001] La presente descripción se refiere a nuevos compuestos para uso en el tratamiento de una infección viral Retroviridae incluyendo una infección causada por el virus del VIH. La presente divulgación también se refiere a productos intermedios para su preparación y a composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos.
ANTECEDENTES
[0002] Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y enfermedades relacionadas son un importante problema de salud en todo el mundo público. El virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) codifica tres enzimas que son necesarias para la replicación viral: transcriptasa inversa, proteasa e integrasa. Actualmente, varios inhibidores de la proteasa (IP) están aprobados para su uso en el SIDA o VIH. Sin embargo, muchos inhibidores de IP sufren altas tasas de metabolismo hepático, lo que puede requerir la coadministración de un refuerzo o una dosificación más frecuente. Además, la resistencia viral sigue siendo un problema. Por consiguiente, existe la necesidad de nuevos agentes que inhiban la replicación del VIH.
[0003] D1 se refiere a compuestos de Fórmula (I), que se dice que son nuevos compuestos inhibidores de la proteasa del VIH.
[0004] D2 se refiere a un estudio de la evolución clínica y el control de la infección por VIH-1 después de la introducción de inhibidores de proteasa de VIH-1.
SUMARIO
[0005] La presente divulgación proporciona compuestos y métodos para el tratamiento de una infección por VIH. La presente invención está definida por las reivindicaciones adjuntas.
[0006] En particular, la invención proporciona un compuesto, que es
Figure imgf000002_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0007] La invención también proporciona un compuesto, que es
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0008] También se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales.
X1 es un arilo de 6 a 10 miembros o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en donde cada arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos Rb ;
X2 es hidrógeno o un heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el heterociclilo de 4 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con un R11 y opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos Rb ;
R11 es C=O(Rc), CH2(Rd), S(O)1-2(C1-4 alquilo), S(O)1-2C3-6 cicloalquilo, un heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene de 1 a 5 miembros seleccionados entre N, O y S, o un heteroarilo de 5 a 9 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde cada heterociclilo de 4 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 9 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos Rb ;
cada Rb es halógeno independientemente, oxo, C1-4 alquilo, C1-4 alquilo con 1 a 2 grupos seleccionados entre hidroxilo y C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 alcoxi, o COO(Re );
Rc es C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 alcoxi, N(Re )2 , C3-6 cicloalquilo, o un heterociclilo de 4 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, en donde el C3-6 cicloalquilo y heterociclilo de 4 a 6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos Rb ;
Rd es COO(Re ), N(Re )2 , C3-6 cicloalquilo, o un heterociclilo de 4 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, en donde el C3-6 cicloalquilo y el heterociclilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos Rb ;
cada R12 es C1-2 alquilo, halo, -OC1-2 alquilo o ciano;
cada p es de 0 a 4;
y cada Re es independientemente hidrógeno o C1-4 alquilo.
[0009] También se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales.
[0010] También se proporciona el método de tratamiento o prevención de un virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
[0011] En ciertas realizaciones, la divulgación actual se refiere a un artículo de fabricación que comprende una dosificación unitaria de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0012] También se proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.
[0013] Un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento o prevención de un virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto a un sujeto en necesidad del mismo, es también previsto.
DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0014]
La Figura 1 describe el aclaramiento hepático predicho para ciertos compuestos y compuestos de referencia como se describe más completamente en los ejemplos biológicos de la presente.
La Figura 2 describe un gráfico de los estudios farmacocinéticos de perros por vía intravenosa para ciertos compuestos y compuestos de referencia y una tabla que resume los datos de PK oral y por vía intravenosa para esos compuestos como se describe más completamente en los ejemplos de este documento.
La Figura 3 describe un gráfico de los estudios farmacocinéticos en ratas IV para ciertos compuestos y compuestos de referencia y una tabla que resume los datos de PK oral y IV para esos compuestos como se describe más completamente en los ejemplos en este documento.
La Figura 4 describe el cambio de veces frente al tipo salvaje para ciertas mutaciones de resistencia de aislados clínicos para ciertos compuestos y compuestos de referencia como se describe más completamente en los ejemplos en este documento.
La Figura 5 describe el avance de la resistencia para ciertos compuestos y compuestos de referencia como se describe más completamente en los ejemplos de este documento.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0015] La siguiente es una lista de abreviaturas y acrónimos utilizados en toda la aplicación:
Abreviatura Significado
°C Grado Celsius
ATP Adenosina-5'-trifosfato
AcOH Ácido acético
d Doblete
dd Doblete de dobletes
DCE 1,2-dicloroetano
DCM Diclorometano
DIPEA N, N-diisopropiletilamina
DME 1,2-dimetoxietano
DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
dppf 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno
EGTA Ácido etilenglicol tetraacético
ETOAC Acetato de etilo
equiv/eq Equivalentes
ESI Ionización por electropulverización
Ac Acetato
Et Etilo
g Gramos
HATU hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-1 H-Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
hERG gen relacionado con éter-a-go-go humano
HPLC Cromatografía líquida de alta resolución
h/hr Horas
Hz Hertz
CI50 La concentración inhibitoria máxima media
J Constante de acoplamiento
Kg Kilogramo
M Molar
m multiplete
m/z Relación masa/carga
M+ Pico de masa pico
M+H Masa pico más hidrógeno
Me Metilo
MeOH Alcohol metílico/metanol
(Continuación)
mg Miligramo
MHz Megahercio
min/m Minuto
ml/ml Mililitro
mM Milimolar
mmol Milimol
EM Espectroscopia de masas
mw Microondas
N Normal
mol Mol
NMP N-metilpirrolidinona
RMN Resonancia magnética nuclear
Ph Fenilo
ppm Partes por millón
prep Preparativo
Rf Factor de retención
RP Fase inversa
TA/ta Temperatura ambiente
s Segundo
s Singlete
t Triplete
TEA Trietilamina
TFA Ácido trifluoroacético
TLC Cromatografía de capa fina
TMS trimetilsililo
WT Tipo silvestre
5 Desplazamiento químico
Mg Microgramo
ML/ Ml Microlitro
MM Micromolar
Mm Micrómetro
Mmol Micromol
[0016] A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que comúnmente se entiende por un experto ordinario en la técnica. Debe tenerse en cuenta que, como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", "el" y "ella" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia al "compuesto" incluye una pluralidad de dichos compuestos y la referencia al "ensayo" incluye la referencia a uno o más ensayos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la técnica, y así sucesivamente.
[0017] Un guión delante o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia; los grupos químicos se pueden representar con o sin uno o más guiones sin perder su significado ordinario. Una línea ondulada trazada a través de una línea en una estructura indica un punto de unión de un grupo, por ejemplo:
Figure imgf000005_0001
[0018] Una línea discontinua indica un enlace opcional. Cuando se identifican múltiples grupos sustituyentes, el punto de unión está en el sustituyente terminal (por ejemplo, para "alquilaminocarbonilo", el punto de unión es en el sustituyente carbonilo).
[0019] El prefijo "Cx-y" indica que el grupo siguiente tiene de x (por ejemplo, 1) a y (por ejemplo, 6) átomos de carbono, uno o más de los cuales, en ciertos grupos (por ejemplo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, etc), se puede reemplazar con uno o más heteroátomos o grupos heteroatómicos. Por ejemplo, "Ci -6 alquilo" indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Asimismo, el término anillos de "miembros x-y", donde x e y son rangos numéricos, tales como "heterociclilo de 3 a 12 miembros", se refiere a un anillo que contiene átomos x-y (por ejemplo, 3-12), de los cuales hasta el 80% pueden ser heteroátomos, como N, O, S, P, y los átomos restantes son carbono.
[0020] Además, pueden o no ser utilizados ciertos nombres químicos alternativos comúnmente usados. Por ejemplo, un grupo divalente tal como un grupo "alquilo" divalente, un grupo "arilo" divalente, etc., también puede denominarse un grupo "alquileno" o un grupo "alquilenilo", o un grupo alquililo, un "grupo arileno" o un grupo "arilenilo" o grupo arililo, respectivamente.
[0021] "Un compuesto descrito en el presente documento" o "un compuesto de la presente divulgación" se refiere a los compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), y/o (Ie). También se incluyen los compuestos específicos de los Ejemplos 1-245.
[0022] "Alquilo" se refiere a cualquier grupo derivado de un hidrocarburo saturado lineal o ramificado. Los grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo como propan-1-ilo, propan-2-ilo (isopropilo), butilos como butan-1-ilo, butan-2- ilo (sec-butilo), 2-metil-propan-1-ilo (iso-butilo), 2-metil-propan-2-ilo (t-butilo), pentilos, hexilos, octilos, dectilos y similares. A menos que se especifique lo contrario, un grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 4 átomos de carbono.
[0023] "Alquenilo" se refiere a cualquier grupo derivado de un hidrocarburo lineal o ramificado con al menos un doble enlace de carbono-carbono. Los grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a etenilo (vinilo), propenilo (alilo), 1 -butenilo, 1,3-butadienilo y similares. A menos que se especifique lo contrario, un grupo alquenilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 4 átomos de carbono.
[0024] "Alquinilo" se refiere a cualquier grupo derivado de un hidrocarburo lineal o ramificado con al menos un triple enlace de carbono-carbono e incluye aquellos grupos que tienen un triple enlace y un doble enlace. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a etinilo (-CeC-), propargilo (-CH2CEC-), (£j-pent-3-en-1-inilo, y similares. A menos que se especifique lo contrario, un grupo alquinilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 4 átomos de carbono.
[0025] "Amino" se refiere a -NH2. Los grupos amino también pueden estar sustituidos como se describe en el presente documento, como por ejemplo con grupos alquilo, carbonilo u otros grupos amino. El término "alquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo (por ejemplo, dimetilamino o propilamino).
[0026] El término "arilo" tal como se utiliza aquí, se refiere a un anillo aromático todo de carbono único o un sistema de anillo todo de carbono condensado múltiple en donde al menos uno de los anillos es aromático. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, un grupo arilo tiene de 6 a 20 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbono o de 6 a 12 átomos de carbono. Arilo incluye un radical fenilo. Arilo también incluye múltiples sistemas de anillos condensados (p. ej., sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos) que tienen aproximadamente de 9 a 20 átomos de carbono en los que al menos un anillo es aromático y en los que los otros anillos pueden ser aromáticos o no aromáticos (es decir, carbociclo). Dichos sistemas de anillos condensados múltiples están opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos oxo en cualquier porción de carbociclo del sistema de anillos condensados múltiples. Los anillos del sistema de anillos condensados múltiples se pueden conectar entre sí mediante enlaces fusionados, espiro y puenteados cuando lo permitan los requisitos de valencia. También debe entenderse que cuando se hace referencia a un cierto arilo de rango de átomos (por ejemplo, arilo de 6 a 10 miembros), el rango de átomos es para los átomos totales del anillo del arilo. Por ejemplo, un arilo de 6 miembros incluiría fenilo y un arilo de 10 miembros incluiría naftilo y 1,2, 3, 4-tetrahidronaftilo. Los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a aquellos grupos derivados de acenaftileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, un anión ciclopentadienilo, naftaleno, fluoranteno, fluoreno, indano, perileno, fenileno, fenantreno, pireno y similares. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a fenilo, indenilo, naftilo, 1,2, 3, 4-tetrahidronaftilo, antracenilo y similares.
[0027] "Puenteado" se refiere a una fusión de anillo en donde los átomos no adyacentes en un anillo están unidos por un sustituyente divalente, tal como un grupo alquilenilo o heteroalquilenilo o un solo heteroátomo. El quinuclidinilo y el admantanilo son ejemplos de sistemas de anillos con puentes.
[0028] El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo todo de carbono único saturado o parcialmente insaturado tiene de 3 a 20 átomos de carbono anulares (es decir, C3-20 cicloalquilo), por ejemplo de 3 a 12 átomos anulares, por ejemplo de 3 a 10 átomos anulares. El término "cicloalquilo" también incluye sistemas de anillos todos de carbono múltiples condensados, saturados y parcialmente insaturados (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos carbocíclicos). Por consiguiente, cicloalquilo incluye carbociclos multicíclicos tales como carbociclos bicíclicos (por ejemplo, carbociclos bicíclicos que tienen aproximadamente 6 a 12 átomos de carbono anulares tales como biciclo[3.1.0]hexano y biciclo[2.1.1]hexano) y carbociclos policíclicos (por ejemplo, carbociclos tricíclicos y tetracíclicos con hasta aproximadamente 20 átomos de carbono anulares). Los anillos de un sistema de anillos condensados múltiples se pueden conectar entre sí mediante enlaces fusionados, espiro y puenteados cuando lo permitan los requisitos de valencia. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, espiro[3.3]heptano y 1-ciclohex-3-enilo.
[0029] "Halo" y "halógeno" se refieren a fluoro, cloro, bromo y yodo.
[0030] "Haloalquilo" se refiere a un alquilo en donde uno o más átomos de hidrógeno están cada uno sustituidos por un halógeno. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a -CH2Cl, -CH2 F, -CH2Br, -CFClBr, - CH2CH2Cl, -CH2CH2 F, -CF3 , -CH2CF3 , -CH2CCl3 , y similares, así como grupos alquilo tales como perfluoroalquilo en los que todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de flúor.
[0031] "Alcoxi" o "alcoxilo" se refiere a un resto de la fórmula -O-alquilo, en donde la porción alquilo es como se define anteriormente. Por ejemplo, C1-4 alcoxi se refiere a un resto que tiene un grupo de alquilo de carbono 1 -4 unido al oxígeno. "Haloalcoxi" o "haloalcoxilo" se refiere a un resto de fórmula -O-haloalquilo, en donde la porción haloalquilo es como se definió anteriormente. Por ejemplo, C1-4 alcoxi se refiere a un resto que tiene un grupo haloalquilo de 1 a 4 carbonos unido al oxígeno.
[0032] "Heteroalquilo" se refiere a un alquilo en donde uno o más de los átomos de carbono (y cualesquiera átomos de hidrógeno asociados) están cada uno sustituidos de forma independiente con el mismo o diferente heteroátomo o grupo heteroatómico. Los heteroátomos incluyen, pero no se limitan a N, P, O, S, etc. Los grupos heteroatómicos incluyen, pero no se limitan a -NR-, -O-, -S-, -PH-, -P(O)2-, -S(O)-, - S(O)2- y similares, donde R es H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo. Los grupos heteroalquilo incluyen, pero no se limitan a -OCH3 , -CH2OCH3 , - SCH3 , -CH2SCH3 , -NRCH3 , -CH2NRCH3 , -CH2OH y similares, donde R es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Un grupo heteroalquilo comprende de 1 a 10 carbonos y hasta cuatro tres heteroátomos, por ejemplo, de 1 a 6 carbonos y de 1 a 2 heteroátomos.
[0033] "Heteroarilo" se refiere a un grupo arilo mono o multicíclico en donde uno o más de los átomos de carbono aromáticos (y cualesquiera átomos de hidrógeno asociados) se sustituyen independientemente con el mismo o diferente heteroátomo o grupo heteroatómico, como se define anteriormente. Los sistemas de anillos multicíclicos están incluidos en heteroarilo y pueden estar unidos al anillo con el heteroátomo o el anillo de arilo. Los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a grupos derivados de acridina, benzoimidazol, benzotiofeno, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, carbazol, carbolina, cinolina, furano, imidazol, imidazopiridina, indazol, indol, indolina, indolizina, isocromizina, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, piridona, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y similares. Los grupos heteroarilo pueden tener de 5 a 12 miembros, de 5 a 10 miembros o de 5 a 6 miembros.
[0034] El término "heterociclilo" o "heterociclo", como se usa aquí, se refiere a un anillo no aromático único saturado o parcialmente insaturado o un sistema de anillo múltiple no aromático que tiene al menos un heteroátomo en el anillo (es decir, al menos un heteroátomo anular seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre). A menos que se especifique lo contrario, un grupo heterociclilo tiene de 5 a aproximadamente 20 átomos anulares, por ejemplo, de 3 a 12 átomos anulares, por ejemplo, de 3 a 10 átomos anulares, por ejemplo, de 5 a 10 átomos anulares o, por ejemplo, de 5 a 6 átomos átomos anulares. Por tanto, el término incluye anillos individuales saturados o parcialmente insaturados (por ejemplo, anillos de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros) que tienen de aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono anulares y de aproximadamente 1 a 3 heteroátomos anulares seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo. Los anillos del sistema de anillos condensados múltiples (por ejemplo, heterociclilo bicíclico) se pueden conectar entre sí mediante enlaces fusionados, espiro y puente cuando lo permitan los requisitos de valencia. Los heterociclos incluyen, pero no se limitan a grupos derivados de azetidina, aziridina, imidazolidina, morfolina, oxirano (epóxido), oxetano, piperazina, piperidina, pirazolidina, piperidina, pirrolidina, pirrolidinona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirididina-tiopirano 1,1 -dióxido, quinuclidina, N-bromopirrolidina, N-cloropiperidina y similares. Los heterociclos incluyen espirociclos, tales como, por ejemplo, aza u oxo-espiroheptanos. Los grupos heterociclilo también incluyen sistemas de anillos parcialmente insaturados que contienen uno o más dobles enlaces, incluidos sistemas de anillos condensados con un anillo aromático y un anillo no aromático, pero no sistemas de anillos completamente aromáticos. Los ejemplos incluyen dihidroquinolinas, por ejemplo, 3,4-dihidroquinolina, dihidroisoquinolinas, por ejemplo, 1,2-dihidroisoquinolina, dihidroimidazol, tetrahidroimidazol, etc., indolina, isoindolina, isoindolonas (por ejemplo, isoindolin-1-ona), isatina, dihidroftalazina, quinolinona, espiro[ciclopropano-1,1'-isoindolin]-3'-ona y similares. Ejemplos adicionales de heterociclos incluyen 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonanilo y hexahidropirazino[2.1-c][1.4]oxazinilo, por ejemplo.
[0035] "Hidroxilo" y "hidroxi" se usan indistintamente y se refieren a -OH. "Oxo" se refiere a
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Cuando existen formas tautoméricas del compuesto, los grupos hidroxilo y oxo son intercambiables.
[0036] Se entiende que las combinaciones de los grupos químicos pueden ser utilizadas y serán reconocidas por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Por ejemplo, el grupo "hidroxialquilo" se referiría a un grupo hidroxilo unido a un grupo alquilo. Puede preverse fácilmente un gran número de tales combinaciones. Ejemplos adicionales de combinaciones de sustituyentes utilizadas en la presente incluyen: C1-6 alquilamiocarbonilo (p. ej., CH3CH2NHC(O)-) C1-6 alcoxicarbonilo (p. ej. CH3O-C(O)-), heterociclilo de 5-7 miembros-Ci -6 alquilo (por ejemplo p¡peraz¡n¡lo-CH2-), C i -6 alquilsulfonilo-heterociclilo de 5-7 miembros (por ejemplo, CH3S(O)2-morfolinilo-), heterociclilo de 5-7 miembros C i -6 alcoxi heterocicliloxi de 5-7 miembros, (heterociclilo de 4-7 miembros) heterociclilo de 4-7 miembros (p. ej. oxetanil-pirrolidinil-), C3-6 cicloalquilaminocarbonilo (p. ej. ciclopropil-NH-C(O)-), heterociclilo de 5-7 miembros-C2-6 alquinilo (por ejemplo, N-piperazinil-CH2C=CCH2-) y C6-10 arilaminocarbonilo (por ejemplo, fenil-NH-C(O)-).
[0037] "Espiro" se refiere a un sustituyente de anillo que está unido mediante dos enlaces al mismo átomo de carbono. Los ejemplos de grupos espiro incluyen 1,1-dietilciclopentano, dimetil-dioxolano y 4-bencil-4-metilpiperidina, en los que el ciclopentano y la piperidina, respectivamente, son los sustituyentes espiro. Cuando los sustituyentes (grupos R) se unen (por ejemplo, cuando R7 y R8 se unen) pueden tomarse del mismo punto de unión para formar un anillo espiro.
[0038] La frase "posición meta (3) con respecto al punto de unión del anillo A", se refiere a la posición en el anillo donde se une el sustituyente (por ejemplo, -CN) y se muestra a continuación con una flecha, en donde z representa un átomo de carbono o nitrógeno:
Figure imgf000008_0001
[0039] Del mismo modo, la sustitución de posición para (4) se refiere a la unión de un sustituyente en la posición indicada a continuación, con respecto al punto de unión (por ejemplo, del anillo B):
Figure imgf000008_0002
[0040] Del mismo modo, orto o 2-posición se refiere a la unión de un sustituyente en la posición indicada a continuación, con respecto al punto de unión:
Figure imgf000008_0003
[0041] Los compuestos descritos en la presente invención incluyen isómeros, estereoisómeros y similares. Como se usa en este documento, el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la disposición y configuración de los átomos. También como se usa en el presente documento, el término "un estereoisómero" se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisómeras que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención e incluye isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente puede estar unido a un centro quiral de un átomo de carbono. Por tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros o racematos del compuesto.
[0042] El término "fusionado" se refiere a un anillo que está unido a un anillo adyacente.
[0043] Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica".
[0044] La estereoquímica absoluta se especifica según el sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse mediante R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se pueden designar (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro- o levorrotatoria) que giran la luz polarizada plana en la longitud de onda de la línea D del sodio. Algunos de los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S). La presente invención pretende incluir todos estos posibles isómeros, incluidas mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas intermedias. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede tener una configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende que estén incluidas todas las formas tautoméricas. En la medida en que los compuestos representados en el presente documento se representen con una estereoquímica particular, un experto en la técnica entenderá que dichos compuestos pueden contener algunos niveles detectables o indetectables de compuestos que comparten la misma estructura, pero que tienen una estereoquímica diferente.
[0045] "CI95" o "CE95" se refiere a la concentración inhibitoria requerida para conseguir 95% del efecto máximo deseado, que en muchos casos aquí es la inhibición del virus del VIH. Este término se obtiene usando un ensayo in vitro que evalúa la inhibición dependiente de la concentración del virus del VIH de tipo silvestre.
[0046] "CI50 " o "CE50" se refiere a la concentración inhibitoria requerida para conseguir 50% del efecto máximo deseado, que en muchos casos aquí es la inhibición del virus del VIH. Este término se obtiene usando un ensayo in vitro que evalúa la inhibición dependiente de la concentración del virus del VIH de tipo silvestre.
[0047] "CI" o "cociente inhibitorio" se refiere a la relación entre la concentración de fármaco artesa (Ctau) y el nivel de resistencia de fármaco del aislado de VIH tal como se determina por el CI95 (es decir, Ctau/CI95).
[0048] "Farmacéuticamente aceptable" se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación y otros materiales que son útiles en la preparación de una composición farmacéutica que es adecuada para uso farmacéutico veterinario o humano.
[0049] "Excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye, sin limitación, cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizador, agente isotónico, solvente o emulsionante que ha sido aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos como aceptable para su uso en humanos o animales domésticos.
[0050] "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que es farmacéuticamente aceptable y que posee (o se puede convertir en una forma que posee) la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formado con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido 2-nafttalenosulfónico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético y similares, y sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ión metálico, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión alcalinotérreo o un ión de aluminio; o coordina con una base orgánica tal como dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares. También se incluyen en esta definición el amonio y las sales de amonio sustituidas o cuaternizadas. Se pueden encontrar listas representativas no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables en S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66 (1), 1-19 (1977), y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21a edición, Lippincott, Williams & Wilkins, Filadelfia, PA, (2005), en pág. 732, Tabla 38-5.
[0051] Un "profármaco" se define en el campo farmacéutico como un derivado biológicamente inactivo de un fármaco que, tras la administración al cuerpo humano se convierte en el fármaco parental biológicamente activo de acuerdo con algún producto químico o vía enzimática.
[0052] "Sujeto" y "sujetos" se refiere a seres humanos, animales domésticos (por ejemplo, perros y gatos), animales de granja (por ejemplo, ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras y cerdos), animales de laboratorio (por ejemplo, ratones, ratas, hámsteres, conejillos de indias, cerdos, mascotas de bolsillo, conejos, perros y monos) y similares.
[0053] Como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados. Para los fines de la presente divulgación, los resultados beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan al alivio de un síntoma y/o la disminución del alcance de un síntoma y/o la prevención del empeoramiento de un síntoma asociado con una enfermedad o afección. En una realización, "tratamiento" o "tratar" incluye uno o más de los siguientes: a) inhibir la enfermedad o afección (p. ej., disminuir uno o más síntomas resultantes de la enfermedad o afección, y/o disminuir la extensión de la enfermedad o afección); b) ralentizar o detener el desarrollo de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o afección (p. ej., estabilizar la enfermedad o afección, retrasar el empeoramiento o progresión de la enfermedad o afección); y/o c) aliviar la enfermedad o afección, por ejemplo, provocar la regresión de los síntomas clínicos, mejorar el estado de la enfermedad, retrasar la progresión de la enfermedad, aumentar la calidad de vida y/o prolongar la supervivencia.
[0054] Como se usa en este documento, "retrasar" el desarrollo de una enfermedad o condición significa aplazar, obstaculizar, ralentizar, retrasar, estabilizar y/o posponer el desarrollo de la enfermedad o condición. Este retraso puede ser de diferente duración, dependiendo de la historia de la enfermedad y/o del sujeto que se esté tratando. Como es evidente para un experto en la técnica, un retraso suficiente o significativo puede, en efecto, abarcar la prevención, ya que el sujeto no desarrolla la enfermedad o afección. Por ejemplo, un método que "retrasa" el desarrollo del SIDA es un método que reduce la probabilidad de desarrollo de la enfermedad en un período de tiempo dado y/o reduce la extensión de la enfermedad en un período de tiempo dado, en comparación con no usar el método. Estas comparaciones pueden basarse en estudios clínicos, utilizando un número de sujetos estadísticamente significativo. Por ejemplo, el desarrollo del SIDA se puede detectar utilizando métodos conocidos, como confirmar el estado de VIH+ de un sujeto y evaluar el recuento de células T del sujeto u otra indicación del desarrollo del SIDA, como fatiga extrema, pérdida de peso, diarrea persistente, fiebre alta, inflamación de los ganglios linfáticos del cuello, axilas o ingle, o presencia de una afección oportunista que se sabe que está asociada con el SIDA (p. ej., una afección que generalmente no está presente en sujetos con sistemas inmunitarios en funcionamiento pero sí ocurre en pacientes con SIDA). El desarrollo también puede referirse a la progresión de la enfermedad que puede ser inicialmente indetectable e incluye ocurrencia, recurrencia e inicio.
[0055] Como se usa en el presente documento, "prevención" o "prevenir" se refiere a un régimen que protege contra la aparición de la enfermedad o trastorno tal que no se desarrollan los síntomas clínicos de la enfermedad. Por tanto, "prevención" se refiere a la administración de una terapia (p. ej., la administración de una sustancia terapéutica) a un sujeto antes de que los signos de la enfermedad sean detectables en el sujeto (p. ej., la administración de una sustancia terapéutica a un sujeto en ausencia de infecciones infecciosas detectables). agente (p. ej., virus) en el sujeto). El sujeto puede ser un individuo en riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno, tal como un individuo que tiene uno o más factores de riesgo que se sabe que están asociados con el desarrollo o la aparición de la enfermedad o trastorno. Por tanto, el término "prevenir la infección por VIH" se refiere a administrar a un sujeto que no tiene una infección por VIH detectable una sustancia terapéutica anti-VIH. Se entiende que el sujeto de la terapia preventiva anti-VIH puede ser un individuo en riesgo de contraer el virus del VIH. Además, se entiende que la prevención puede no dar como resultado una protección completa contra la aparición de la enfermedad o trastorno. En algunos casos, la prevención incluye reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad o el trastorno. La reducción del riesgo puede no resultar en la eliminación completa del riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno.
[0056] Como se usa en este documento, un individuo "en riesgo" es un individuo que está en riesgo de desarrollar una condición a ser tratada. Un individuo "en riesgo" puede o no tener la enfermedad detectable o condición, y puede o no han mostrado detectable enfermedad antes del tratamiento de los métodos descritos en este documento. "En riesgo" indica que un individuo tiene uno o más de los denominados factores de riesgo, que son parámetros medibles que se correlacionan con el desarrollo de una enfermedad o afección y son conocidos en la técnica. Una persona que tiene uno o más de estos factores de riesgo tiene una mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad o afección que una persona sin estos factores de riesgo. Por ejemplo, las personas en riesgo de contraer el SIDA son las que tienen el VIH.
[0057] Tal como se utiliza aquí, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que es eficaz para provocar la respuesta biológica o médica deseada, incluyendo la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad o hasta una cantidad que sea eficaz para proteger contra la contracción o la aparición de una enfermedad. La cantidad eficaz variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc. del sujeto a tratar. La cantidad eficaz puede incluir una variedad de cantidades. Como se entiende en la técnica, una cantidad eficaz puede estar en una o más dosis, es decir, puede requerirse una dosis única o múltiples dosis para lograr el resultado del tratamiento deseado. Se puede considerar una cantidad efectiva en el contexto de administrar uno o más agentes terapéuticos, y se puede considerar que un solo agente se administra en una cantidad eficaz si, junto con uno o más de otros agentes, se puede lograr o se logra un resultado deseable o beneficioso. Las dosis adecuadas de cualquier compuesto coadministrado se pueden reducir opcionalmente debido a la acción combinada (p. ej., efectos aditivos o sinérgicos) de los compuestos.
[0058] Los compuestos de la invención incluyen solvatos, hidratos, tautómeros, estereoisómeros y formas de sal de los mismos.
[0059] También se proporcionan compuestos en los que de 1 a n átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono pueden estar reemplazados por un átomo de deuterio o D, en donde n es el número de átomos de hidrógeno en la molécula. Como se conoce en la técnica, el átomo de deuterio es un isótopo no radiactivo del átomo de hidrógeno. Dichos compuestos exhiben pueden aumentar la resistencia al metabolismo y, por lo tanto, pueden ser útiles para aumentar la vida media de los compuestos cuando se administran a un mamífero. Véase, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5 (12): 524 - 527 (1984). Dichos compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo, empleando materiales de partida en los que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por deuterio.
[0060] Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos descritos también incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I, respectivamente. La sustitución con isótopos emisores de positrones, como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de topografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente de Fórmula (Ia) o (Ib), generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos como se establece a continuación usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no etiquetado previamente empleado.
[0061] Como se indica en el presente documento, darunavir es un inhibidor de la proteasa del VIH que tiene la estructura:
Figure imgf000011_0001
y que tiene el nombre IUPAC [(3aS, 4R, 6aR)-2,3,3a,4,5,6a-hexahidrofuro[2.3-b]furan-4-il] N-[(2S, 3R)-4-[(4-aminofenil)sulfonil-(2-metilpropil)amino]-3-hidroxi-1-fenilbutan-2-il]carbamato. El darunavir (DRV) se comercializa con la marca Pr Ez ISTA®.
[0062] Como se indica en el presente documento, atazanavir es un inhibidor de la proteasa del VIH que tiene la estructura:
Figure imgf000011_0002
y que tiene el nombre IUPAC de N-[(2S)-1-[2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-[[(2S)-2-(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetil-butanoil] amino]-4-fenilbutil]-2-[(4-piridin-2-il-fenil)metil]hidrazinil]-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-il]carbamato de metilo. Atazanavir (ATV) está marcado con la marca REYATAZ®.
COMPUESTOS
[0063] En ciertas realizaciones, un compuesto de Fórmula I se proporciona:
Figure imgf000011_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es un heterociclo de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, o, y S, en donde el heterociclo de 5 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos Ra ;
R2 y R3 son cada uno independientemente C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, O-R2A, C1-2 alquilo-O-R2A, N-(R3A)2 , o C1-2 alquilo-N-(R3A)2 , en donde cada R2A es independientemente C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo o un heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en donde cada R3A es independientemente hidrógeno, C 1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo o COO(Re ), y donde cada C3-6 cicloalquilo o heterociclilo de 4 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Rf, en donde cada Rf es independientemente C1-2 alquilo o halógeno;
R4 es hidrógeno, halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C3-6 cicloalquilo, C1-4 alcoxi, o C1-4 haloalcoxi;
R7 es hidrógeno, halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C3-6 cicloalquilo, C1-4 alcoxi, o C1-4 haloalcoxi;
R5 , R6 , R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C1-2 alquilo, C1-2 haloalquilo o C3-6 cicloalquilo; y en donde dos o más de R4 , R5 y R6 o dos o más de R7 , R8 y R9 opcionalmente se unen para formar uno o más grupos C3-6 cicloalquilo que están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos seleccionados de halógeno, C1-2 alquilo y C1-2 haloalquilo;
cada R10 es independientemente halógeno, ciano, C1-4 alcoxi, C1-6 alquilo o C3-6 cicloalquilo;
n es de 0 a 4;
cada Ra es independientemente halógeno, C1-4 alquilo, C1-4 alquilo con 1 a 2 grupos seleccionados entre hidroxilo y C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 alcoxi, C3-6 cicloalquilo, heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, O y S que está opcionalmente sustituido con Ra1 u O-R3B,
en donde R3B es C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido con Ra1 o heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, o, y S opcionalmente sustituido con Ra1,
en donde cada Ra1 es independientemente C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C1-4 haloalquilo, o heterociclilo de 4 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
A es etinilo o un enlace;
X1 es un arilo de 6 a 10 miembros o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en donde cada arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos Rb ;
X2 es hidrógeno o un heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el heterociclilo de 4 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con un R11 y opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos Rb ;
R11 es C=O(Rc), CH2(Rd), S(O)1-2(C1-4 alquilo), S(O)1-2C3-6 cicloalquilo, heterociclilo de 4 a 10 de 1 a 5 miembros seleccionados de N, O y S, o un heteroarilo de 5 a 9 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde cada heterociclilo de 4 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 9 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos Rb ;
cada Rb es halógeno independientemente, oxo, C1-4 alquilo, C1-4 alquilo con 1 a 2 grupos seleccionados entre hidroxilo y C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 alcoxi, o COO(Re );
Rc es C1-4 alquilo, C 1-4 haloalquilo, C1-4 alcoxi, N(Re )2 , C3-6 cicloalquilo, o un heterociclilo de 4 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, en donde el C3-6 cicloalquilo y heterociclilo de 4 a 6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos Rb ;
Rd es COO(Re ), N(Re )2 , C3-6 cicloalquilo, o un heterociclilo de 4 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, en donde el C3-6 cicloalquilo y el heterociclilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos Rb ;
cada R12 es C1-2 alquilo, halo, -OC1-2 alquilo o ciano;
cada p es de 0 a 4;
y cada Re es independientemente hidrógeno o C1-4 alquilo.
[0064] En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula I es un compuesto de Fórmula (Ia):
Figure imgf000012_0001
en donde R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , R9 , X1 y X2 son como se definen en el presente documento y R10 a y R10b son independientemente halógeno, ciano, C1-4 alcoxi, C 1-6 alquilo o C3-6 cicloalquilo.
[0065] En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula I o fórmula (la) es un compuesto de Fórmula (Ib)
Figure imgf000013_0001
en donde: Z1 y Z2 son independientemente N o CH; m es 0 a 2, R10 a y R10b son independientemente halógeno, ciano, C 1-4 alcoxi, C1-6 alquilo o C3-6 cicloalquilo, y R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , R9 y X2 son como se definen en el presente documento.
[0066] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, (Ia), o (Ib), es un compuesto de Fórmula (Ic):
Figure imgf000013_0002
en donde Z1 y Z2 son independientemente N o CH, R10a y R10b son independientemente halógeno, ciano, C1-4 alcoxi, C1-6 alquilo o C3-6 cicloalquilo, y R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 y R9, son como se definen en el [0067] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I o (Ia) es un compuesto de Fórmula (Id):
Figure imgf000014_0001
en donde R10a y R10b son independientemente halógeno, ciano, C1-4 alcoxi, C1-6 alquilo, o C3-6 cicloalquilo, y R1, R2 , R3, R4 , R5 , R6 , R7 , R8, R9 , X1 y X2 son como se definen en el presente documento.
[0068] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I o (Ia) es un compuesto de Fórmula (Ie):
Figure imgf000014_0002
en donde R1, Ra , R11, X 1 y X2 son como se definen en el presente documento.
[0069] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R4 y R7 pueden ser el mismo o diferente. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R4 es hidrógeno, C1-4 alquilo o C 1-4 haloalquilo. En determinadas formas de realización, R4 es C1-4 haloalquilo. En determinadas formas de realización de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R4 es CF3. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R7 es hidrógeno, C1-4 alquilo o C1-4 haloalquilo. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R7 es C 1-4 haloalquilo. En determinadas formas de realización, R7 es CF3. En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R4 y R7 son CF3 o metilo. En determinadas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R5 , R6 , R8 y R9 pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R5 , R6 , R8, y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C1-2 alquilo, C1-2 haloalquilo o C3-6 cicloalquilo. En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R5 , R6 , R8 y R9 son hidrógeno, metilo o flúor. En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R5 y R6 son C1-2 alquilo. En determinadas formas de realización de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R5 y R6 son metilo. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R8 y R9 son C1-2 alquilo. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R8 y R9 son metilo. En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), dos o más de R4 , R5 y R6 o R7 , R8 y R9 pueden unirse para formar uno o más grupos C3-6 cicloalquilo que están opcionalmente sustituidos con halógeno.
[0070] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), R1 es un heterociclo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionado de N, O y S, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el heterociclo de 5 a 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Ra . En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), R1 es un heterociclo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S y está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Ra. En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), R1 es:
Figure imgf000015_0001
[0071]. En ciertas realizaciones, R1 es
Figure imgf000015_0002
[0072] En ciertas realizaciones, R1 es:
Figure imgf000015_0003
[0073] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), Ra es independientemente C1-4 alquilo, C1-4 alquilo con 1 a 2 grupos seleccionados entre hidroxilo y C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, o un heterociclilo de 4 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituidos con Ra1. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), Ra es independientemente C1-4 alquilo, C1-4 alquilo con 1 a 2 grupos seleccionados entre hidroxilo y C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, furanilo, oxetanilo, o 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo opcionalmente sustituido con Ra1. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), Ra es independientemente C1-4 alquilo, C1-4 alquilo con 1 a 2 grupos seleccionados entre hidroxilo y C1-4 alcoxi o C1-4 haloalquilo. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), Ra es:
Figure imgf000015_0005
[0074] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), Ra es C1-4 haloalquilo. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), Ra es:
Figure imgf000015_0004
[0075] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) Ra puede estar sustituido por Ra1. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), Ra está sustituido con un grupo Ra1. En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) o (le), Ra1 es C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C1-4 haloalquilo, o heterociclilo de 4 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (es decir), el heterociclilo de 4 a 8 miembros contiene de 1 a 2 heteroátomos de nitrógeno o de 1 a 2 átomos de oxígeno.
[0076] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), o (Ie), X1 es un arilo de 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde cada arilo de 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos Rb . En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ie), X1 es pirimidina o piridina opcionalmente sustituida con 1 a 4 grupos Rb . En determinadas formas de realización de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ie), X1 es pirimidina o piridina. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ie), X1 es:
Figure imgf000016_0001
[0077] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id) o (Es decir), X2 es un heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y está opcionalmente sustituido con un R11 y opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos Rb. En determinadas formas de realización, X2 puede estar sustituido por R11 y Rb. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id) o (Ie) X2 es:
Figure imgf000017_0004
[0078] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (la), (Ib), (Id) o (le), X2 es:
Figure imgf000017_0001
En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id) o (Ie), X2 es:
Figure imgf000017_0002
[0079] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id) o (Ie) X2 es
Figure imgf000017_0003
en donde:
a) RP1, RP2, RP3, y RP4 son cada uno de hidrógeno;
b) RP1 y RP3 se toman juntos para formar un grupo -CH2- o -CH2CH2- y RP2 y RP4 son cada uno hidrógeno; c) RP2 y RP4 se toman juntos para formar un grupo -CH2- o -CH2CH2- y RP1 y RP3 son cada uno hidrógeno. d) RP1 y RP4 se toman juntos para formar un grupo -CH2- y RP2 y RP3 son cada uno hidrógeno; o
e) RP2 y RP3 se toman juntos para formar un grupo -CH2- y RP1 y RP4 son cada uno hidrógeno.
[0080] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id) o (Ie) X2 es
Figure imgf000018_0001
en donde:
RP1 y RP3 se toman juntos para formar un grupo -CH2- o grupo -CH2CH2- y RP2 y RP4 son cada uno hidrógeno; o RP2 y RP4 se toman juntos para formar un grupo -CH2- o -CH2CH2- y RP1 y RP3 son cada uno hidrógeno.
[0081] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), X2 está opcionalmente sustituido con R11. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), R11 es heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, o y S. en realizaciones cerntain de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), R11 es un heterociclo de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de oxígeno. En realizaciones cerntain de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), R11 es oxetanilo, tetrahidrofuranilo, o tetrahidropiranilo. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), R11 es oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, o tetrahidropiran-4-il.
[0082] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R2 y R3 puede ser el mismo o diferente. En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R2 y R3 son cada uno independientemente C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, o O-R21, en donde R2A es C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo o un heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R y R3 son cada uno independientemente
Figure imgf000018_0002
En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), o (Id), R2 y R3 son cada uno metoxi.
[0083] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), cada R10 puede ser igual o diferente cuando n es mayor que uno. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), n = 0, 1 o 2. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), cada R10 es, halógeno. En determinadas formas de realización, cada R10 es cloro o flúor.
[0084] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R10a y R10b puede ser el mismo o diferente. En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R10a y R10b son cada uno halógeno. En algunos compuestos de Fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R10a y R10b son cada uno cloro o flouro.
[0085] En ciertas realizaciones de compuesto de Fórmula I, A es etinilo. En determinadas formas de realización de un compuesto de Fórmula I, A es un enlace.
[0086] En ciertas realizaciones, cada vez que está presente, cada uno de X1 y X2 puede estar sustituido por uno o más grupos Rb. En ciertas realizaciones, cada Rbes halógeno independientemente, oxo, C1-4 alquilo, C1-4 alquilo con 1 a 2 grupos seleccionados de hidroxilo y C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 alcoxi, o COO(Re). En determinadas realizaciones, cada Rb es independientemente oxo o halo.
[0087] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula I, cada R12 es C1-2 alquilo, halo, -OC1-2 alquilo o ciano. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula I, R12 es flúor, cloro, o metilo.
[0088] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ib) o (Ic), uno de Z1 y Z2 es N y el otro es CH. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ib) o (Ic), ambos de Z1 y Z2 son N.
[0089] Como se describe anteriormente, cualquiera de las definiciones de las variables proporcionadas (p. ej., A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R10a, R10b, Z1, Z2 X1 y X2) pueden combinarse y agruparse con otras v no específicamente juntas.
[0090] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), R1 es
Figure imgf000019_0001
o
Figure imgf000019_0002
Ra es C1-4 haloalquilo; X1 es pirimidina o piridina, R2 y R3 son cada uno metoxi, R4 es CH3 o CF3 , R7 es CH3 o CF3 , R5 , R6 ,
R8 y R9 son cada uno metilo, X2 es:
Figure imgf000019_0003
R10a y R10b son cada uno halógeno; y R11 es un heterociclo de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de oxígeno.
[0091] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ib), R1 es
Figure imgf000019_0004
Ra es C1-4 haloalquilo; m es 0, Z1 y Z2 son independientemente N o CH, R2
Figure imgf000019_0005
metoxi, R4 es CH3 R7 es CH3 o CF3 , R5 , R6 , R8 y R9 son cada uno metilo; X2 es:
Figure imgf000019_0006
R10a y R10b son cada uno halógeno; y R11 es un heterociclo de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de oxígeno.
[0092] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ic), R1
Figure imgf000019_0007
Ra es C1-4 haloalquilo; Z1 y Z2 son independientemente N o CH, R2 y R3 son cada uno metoxi, R4 es CH3 o CF3 , R7 es CH3 o CF3 , R5 , R6 , R8 y R9 son cada uno metilo; R10a y R10b son cada uno halógeno; y R11 es oxetanilo, tetrahidrofuranilo, o tetrahidropiranilo.
[0093] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Id), R1 es
Figure imgf000019_0008
Ra es - CHF2 ; X1 es pirimidina o piridina, R2 y R3 son cada uno metoxi, R4 es CH3 o CF3 , R7 es CH3 o CF3 , R9 son cada uno metilo, X2 es:
Figure imgf000020_0001
y R10a y R10b son cada uno halógeno, y R11 es oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo.
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0095] En ciertas realizaciones, el compuesto es un compuesto de cualquiera de los Ejemplos 1-245, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En determinadas realizaciones, el compuesto es
Figure imgf000022_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, el compuesto es
Figure imgf000023_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, el compuesto es
Figure imgf000023_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0096] En ciertas realizaciones, el compuesto es
Figure imgf000023_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0097] En ciertas realizaciones, el compuesto es
Figure imgf000024_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0098] En ciertas realizaciones, el compuesto es
Figure imgf000024_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0099] En ciertas realizaciones, el compuesto es
Figure imgf000024_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0100] En ciertas realizaciones, el compuesto es
Figure imgf000025_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0101] En ciertas realizaciones, el compuesto es
Figure imgf000025_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0102] En ciertas realizaciones, el compuesto es es
Figure imgf000025_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0103] En ciertas realizaciones, el compuesto es
Figure imgf000026_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
MÉTODOS DE TRATAMIENTO
[0104] Las composiciones farmacéuticas de compuestos de Fórmula (I) (incluyendo compuestos de las Fórmulas (Ia)-(Ie) se pueden administrar en dosis únicas o múltiples por cualquiera de los modos aceptados de administración de agentes que tienen utilidades similares, por ejemplo, como se describe en las patentes y solicitudes de patente citadas en este documento, incluidas las rutas rectal, bucal, intranasal y transdérmica, mediante inyección intraarterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica, como inhalante o vía un dispositivo impregnado o recubierto tal como una endoprótesis, por ejemplo, o un polímero cilíndrico insertado en la arteria.
[0105] En un aspecto, los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede ser a través de, por ejemplo, una cápsula o tabletas recubiertas entéricas. Al preparar las composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, normalmente se diluye con un excipiente y/o encerrado dentro de tal vehículo que puede tener la forma de una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede estar en forma de material sólido, semisólido o líquido (como antes), que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
[0106] Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes conservantes tales como metil y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes.
[0107] Las composiciones que incluyen al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, pueden formularse de manera que proporcionen liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras la administración al sujeto por el uso de procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de administración de fármacos de liberación controlada para administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos de polímero o formulaciones de matriz de fármaco-polímero. Se dan ejemplos de sistemas de liberación controlada en las Patentes de Estados Unidos N° 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; y 5,616,345. Otra formulación para usar en los métodos de la presente divulgación emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Dichos parches transdérmicos se pueden usar para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y el uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica. Véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos números 5,023,252, 4,992,445 y 5,001,139. Dichos parches se pueden construir para la administración continua, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos.
[0108] Las composiciones pueden, en algunas realizaciones, formularse en una forma de dosificación unitaria. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado (p. ej., una tableta, cápsula, ampolla). Los compuestos se administran generalmente en una cantidad farmacéuticamente eficaz. En algunas realizaciones, para la administración oral, cada unidad de dosificación contiene de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg de un compuesto descrito en este documento, por ejemplo, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg, por ejemplo aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, o aproximadamente 500 mg. En otras realizaciones, para la administración parenteral, cada unidad de dosificación contiene de 0,1 a 700 mg de un compuesto, un compuesto descrito en el presente documento. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrado normalmente será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado y su actividad relativa, edad, peso y respuesta del sujeto individual y la gravedad de los síntomas del sujeto.
[0109] En ciertas realizaciones, los niveles de dosificación pueden ser de 0,1 mg a 100 mg por kilogramo de peso corporal por día, por ejemplo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg por kilogramo, por ejemplo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg por kilogramo. Dichos niveles de dosificación pueden, en ciertos casos, ser útiles en el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente. En otras realizaciones, los niveles de dosificación pueden ser de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg por sujeto por día. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con el vehículo para producir una única forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Las formas unitarias de dosificación pueden contener de 1 mg a 1000 mg de un ingrediente activo.
[0110] Los compuestos descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se pueden administrar a un sujeto de acuerdo con un régimen de dosificación eficaz para un período de tiempo deseado o la duración, tal como al menos aproximadamente un día, al menos aproximadamente una semana, al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 6 meses, o al menos aproximadamente 12 meses o más. En una variación, el compuesto se administra en un horario diario o intermitente. En una variación, el compuesto se administra en un horario mensual. En una variación, el compuesto se administra cada dos meses. En una variación, el compuesto se administra cada tres meses. En una variación, el compuesto se administra cada cuatro meses. En una variación, el compuesto se administra cada cinco meses. En una variación, el compuesto se administra cada 6 meses.
[0111] La dosificación o frecuencia de dosificación de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede ajustar en el transcurso del tratamiento, basado en el juicio del médico encargado. El compuesto se puede administrar a un sujeto (p. ej., un ser humano) en una cantidad eficaz. En determinadas formas de realización, el compuesto se administra una vez al día.
[0112] Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se puede mezclar con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo se puede dispersar uniformemente por toda la composición de modo que la composición se pueda subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.
[0113] Los comprimidos o píldoras de los compuestos descritos en este documento pueden recubrirse o componerse de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada, o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interior y un componente de dosificación exterior, estando este último en forma de sobre sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Se puede usar una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
[0114] En algunas realizaciones, las formulaciones adecuadas para la administración parenteral (p. ej., intramuscular (IM) y subcutánea (SC)) incluirá uno o más excipientes. Los excipientes deben ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuos para el receptor de los mismos. Los ejemplos de excipientes adecuados son bien conocidos por la persona experta en la técnica de la formulación parenteral y pueden encontrarse por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Excipientes (eds. Rowe, Sheskey y Quinn), sexta edición de 2009.
[0115] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se pueden administrar con una jeringa. En algunas realizaciones, la jeringa es desechable. En algunas realizaciones, la jeringa es reutilizable. En algunas realizaciones, la jeringa está precargada con un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0116] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden ser administrados con un auto-inyector que comprende una jeringa. En algunas realizaciones, la jeringa es desechable. En algunas realizaciones, la jeringa es reutilizable. En algunas realizaciones, la jeringa está precargada con un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0117] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona, para uso en un método de tratamiento o prevención de un virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), dicho método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite. En determinadas realizaciones, se proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable. del mismo, a un sujeto que lo necesite. En determinadas realizaciones, dicho método comprende administrar un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales. En determinadas realizaciones, el sujeto tiene riesgo de contraer el virus del VIH, como un sujeto que tiene uno o más factores de riesgo que se sabe que están asociados con la contracción del virus del VIH. En determinadas realizaciones, es posible que el sujeto no haya recibido previamente un tratamiento antivírico (tratamiento sin tratamiento previo). En determinadas realizaciones, el sujeto puede haber recibido previamente un tratamiento antivírico (tratamiento experimentado). En determinadas realizaciones, el sujeto puede haber recibido previamente un tratamiento antivírico y haber desarrollado resistencia al tratamiento antivírico recibido previamente.
[0118] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona, para uso en un método de tratamiento o prevención de un virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), dicho método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro; o uno o dos; o uno a tres; o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en medicamentos combinados para el VIH, otros medicamentos para tratar el VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, nucleósidos del VIH o inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa, Inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico (o alostérico) del VIH, inhibidores de la entrada del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes de reversión de la latencia, compuestos que se dirigen a la cápside del VIH, terapias inmunitarias, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos", inhibidores de la proteína de la matriz p17 del VIH, antagonistas de IL-13, peptidil-prolil cis-trans moduladores de isomerasa A, inhibidores de isomerasa de disulfuro de proteína, antagonistas del receptor C5a del complemento, inhibidor de metiltransferasa de ADN, moduladores del genVif del VIH, antagonistas de la dimerización de Vif, inhibidores del factor de infectividad viral del VIH-1, inhibidores de la proteína TAT, moduladores de Nef del VIH-1, moduladores de tirosina quinasa Hck, inhibidores de la quinasa 3 de linaje mixto (MLK-3), inhibidores del corte y empalme del VIH-1, inhibidores de la proteína Rev, antagonistas de la integrina, inhibidores de la nucleoproteína, moduladores del factor de corte y empalme, moduladores de la proteína 1 que contienen dominio COMM, inhibidores de la ribonucleasa H del VIH, moduladores de retrociclina, inhibidores CDK-9, inhibidores dendríticos que capturan ICAM-3 distintos de la integración 1, inhibidores de la proteína GAG del VIH, inhibidores de la proteína POL del VIH, moduladores del factor H del complemento, inhibidores de ligasa de ubiquitina, inhibidores de desoxicitidina quinasa, inhibidores de quinasa dependiente de ciclina, estimuladores de proproteína convertasa PC9, inhibidores de ARN helicasa DDX3X dependiente de ATP, inhibidores del complejo de cebado de la transcriptasa inversa, inhibidores de G6PD y NADH-oxidasa, potenciadores farmacocinéticos, vacunas contra el VIH, terapia génica del VIH, y cualquier combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, el uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro; o uno o dos; o uno a tres; o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, Inhibidores no nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores no nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleotídicos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de polimerización de la cápside, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para tratar el VIH o cualquier combinación de los mismos. En determinadas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales no incluyen un potenciador farmacocinético.
[0119] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona, para uso en un método para inhibir la replicación del virus del VIH, el tratamiento del SIDA o retrasar la aparición del SIDA en un sujeto (p. ej., un ser humano), comprendiendo dicho método administrar el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al sujeto.
[0120] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia médica de una infección por VIH (p. ej. VIH-1 o la replicación del virus VIH (p. ej.. HIV-1) o el SIDA o retrasar la aparición del SIDA en un sujeto (p. ej., un ser humano)).
[0121] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar una infección por VIH o la replicación del virus VIH o el SIDA o retrasar la aparición del SIDA en un sujeto (p. ej., un ser humano). Una realización se refiere a un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH o SIDA o para su uso en el tratamiento terapéutico o para retrasar la aparición del SIDA.
[0122] En ciertas realizaciones, el uso de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para una infección por VIH en un sujeto (p. ej., un ser humano) se da a conocer. En determinadas realizaciones, se describe un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH.
[0123] En ciertas realizaciones, en los métodos de uso, la administración es a un sujeto (p. ej., un humano) en necesidad de tratamiento. En ciertas realizaciones, en los métodos de uso, la administración es a un sujeto (p. ej., un ser humano) que tiene riesgo de desarrollar SIDA.
[0124] Los compuestos descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporcionan para su uso en terapia. En una realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se utiliza en un método para tratar una infección por VIH o la replicación del virus del VIH o el SIDA o retrasar la aparición del SIDA en un sujeto (p. ej., un humano).
[0125] Los compuestos descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en un método de tratamiento o prevención de infección por VIH en un sujeto en necesidad está provisto de los mismos. En determinadas realizaciones, se proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de la infección por VIH en un sujeto que lo necesite. En determinadas realizaciones, el sujeto que lo necesita es un ser humano que ha sido infectado con VIH. En ciertas realizaciones, el sujeto en necesidad del mismo es un ser humano que ha sido infectado con el VIH, pero que no ha desarrollado SIDA. En ciertas realizaciones, el sujeto que lo necesita es un sujeto en riesgo de desarrollar SIDA. En ciertas realizaciones, el sujeto que lo necesita es un ser humano que ha sido infectado con VIH y que ha desarrollado SIDA.
[0126] En una realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (p. ej. uno, dos, tres, o cuatro, o uno o dos; o uno a tres; o de uno a cuatro) se proporcionan agentes terapéuticos adicionales como se describe en el presente documento para su uso en un método de tratamiento o prevención de la infección por VIH en un sujeto que lo necesite. En una realización, dichos agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en medicamentos de combinación para el VIH, otros medicamentos para tratar el VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, nucleósidos del VIH o inhibidores nucleotídicos de transcriptasa, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico (o alostérico) del VIH, inhibidores de la entrada del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes de reversión de la latencia, compuestos que se dirigen a la cápside del VIH, terapias de base inmunitaria, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), anticuerpos del VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos", inhibidores de la proteína de la matriz p17 del VIH, antagonistas de IL-13, moduladores de peptidil-prolil cis-trans isomerasa A, inhibidores de isomerasa de disulfuro de proteína, antagonistas del receptor del complemento C5a, inhibidor de la metiltransferasa de ADN, moduladores del gen Vif del VIH, antagonistas de la dimerización de Vif, inhibidores del factor de infectividad viral del VIH-1, inhibidores de la proteína TAT, moduladores de VIH-1 Nef, moduladores de tirosina quinasa Hck, inhibidores de linaje mixto quinasa-3 (MLK- 3), inhibidores de corte y empalme del VIH-1, inhibidores de proteína Rev, antagonistas de integrina, inhibidores de nucleoproteína, moduladores del factor de corte y empalme, dominio COMM que contiene moduladores de proteína 1, inhibidores de la ribonucleasa H del VIH, moduladores de retrociclina, inhibidores de la CDK- 9, inhibidores dendríticos que agarran ICAM-3 sin integrina 1, inhibidores de la proteína GAG del VIH, inhibidores de la proteína POL del VIH, moduladores del factor H del complemento, inhibidores de la ubiquitina ligasa, inhibidores de la desoxicitidina quinasa, inhibidores de quinasa dependiente de ciclina, estimuladores de proproteína convertasa PC9, inhibidores de ARN helicasa DDX3X dependiente de ATP, inhibidores del complejo de cebado de transcriptasa inversa, inhibidores de G6PD y NADH-oxidasa, potenciadores farmacocinéticos, terapia génica del VIH y vacunas contra el VIH, o cualquier combinación de los mismos. En determinadas realizaciones, dichos agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores no nucleotídicos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleotídicos del VIH de la transcriptasa inversa. transcriptasa, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de la polimerización de la cápside, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para tratar el VIH, o cualquier combinación de los mismos.
[0127] En una realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de fumarato de alafenamida de tenofovir, alafenamida de tenofovir, y hemifumarato de alafenamida de tenofovir, y un segundo agente terapéutico adicional, en donde el segundo agente terapéutico adicional es emtricitabina, se proporciona para su uso en un método de tratamiento o prevención de la infección por VIH en un sujeto que lo necesite. En una realización particular, un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en fumarato de tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil y hemifumarato de tenofovir disoproxil, y un segundo agente terapéutico adicional, en donde el segundo agente terapéutico adicional es emtricitabina, se proporciona para su uso en un método de tratamiento o prevención de la infección por VIH en un sujeto que lo necesite.
[0128] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporcionan para su uso en la prevención de que se arraigue la infección del VIH si el individuo está expuesto al virus y/o para evitar que el virus establezca una infección permanente y/o para prevenir la aparición de síntomas de la enfermedad y/o para evitar que el virus alcance niveles detectables en la sangre, por ejemplo para la profilaxis previa a la exposición (PrEP) o la profilaxis posterior a la exposición (PEP). Por consiguiente, en determinadas realizaciones, se proporciona un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en métodos para reducir el riesgo de adquirir VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2). Por ejemplo, dichos métodos para reducir el riesgo de contraer el VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2) comprenden la administración de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, se proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en métodos para reducir el riesgo de adquirir VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2), comprendiendo dichos métodos la administración del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. En determinadas realizaciones, se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en métodos para reducir el riesgo de contraer el VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2), comprendiendo dichos métodos la administración de la composición farmacéutica.
[0129] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona para uso en métodos para reducir el riesgo de adquirir el VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2), comprendiendo dichos métodos la administración del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con prácticas sexuales más seguras. En determinadas realizaciones, se proporciona un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en métodos para reducir el riesgo de contraer el VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2), comprendiendo dichos métodos la administración a un individuo en riesgo de contraer el VIH. Los ejemplos de personas con alto riesgo de contraer el VIH incluyen, sin limitación, una persona que está en riesgo de transmisión sexual del VIH.
[0130] En ciertas realizaciones, la reducción en el riesgo de adquirir el VIH es al menos aproximadamente 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, o 95%. En determinadas formas de realización, la reducción del riesgo de contraer el VIH es de al menos aproximadamente un 75%. En determinadas formas de realización, la reducción del riesgo de contraer el VIH es de aproximadamente un 80%, 85% o 90%.
[0131] En otra realización, el uso de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección se da a conocer.
[0132] También se describe en este documento un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento terapéutico o retrasar la aparición del SIDA.
[0133] También se describe en este documento un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH.
[0134] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser utilizado como una herramienta de investigación (p. ej., para estudiar la inhibición de la transcriptasa inversa del VIH en un sujeto o in vitro).
[0135] Se proporcionan kits que incluyen un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un envase adecuado. En una realización, un kit incluye además instrucciones de uso. En un aspecto, un kit incluye un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, e instrucciones para el uso de los compuestos en el tratamiento de las enfermedades o afecciones descritas en el presente documento.
[0136] Se proporcionan artículos de fabricación que incluyen un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un recipiente adecuado. El recipiente puede ser un vial, un frasco, una ampolla, una jeringa precargada y una bolsa intravenosa.
Administración de una combinación de la terapia del VIH
[0137] En ciertas realizaciones, un compuesto desvelado en este documento se administra con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La coadministración de un compuesto descrito en este documento con uno o más agentes terapéuticos adicionales generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto descrito en este documento y uno o más agentes terapéuticos adicionales, de manera que cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto descrito en este documento y uno o más agentes terapéuticos adicionales están presentes en el cuerpo del paciente. Cuando se administra secuencialmente, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones.
[0138] La coadministración incluye la administración de dosis unitarias de los compuestos descritos en este documento antes o después de la administración de dosis unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, el compuesto descrito en este documento se puede administrar en segundos, minutos u horas después de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto descrito en este documento, seguido en segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto descrito en este documento en segundos o minutos. En otras realizaciones, primero se administra una dosis unitaria de un compuesto descrito en este documento, seguido, después de un período de horas (p. ej., 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones más, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguida, después de un período de horas (p. ej., 1 -12 horas), por la administración de una dosis unitaria de un compuesto descrito en este documento.
[0139] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales en una forma de dosificación unitaria para la administración simultánea a un paciente, por ejemplo como una forma de dosificación sólida para la administración oral de administración.
[0140] En ciertas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I) se formula como un comprimido, que puede contener opcionalmente uno o más de otros compuestos útiles para el tratamiento del VIH. En determinadas realizaciones, la tableta puede contener otro ingrediente activo para tratar el VIH, como inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos o no nucleótidos del VIH, inhibidores nucleósidos o nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio catalítico (o alostérico), potenciadores farmacocinéticos y combinaciones de los mismos.
[0141] En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I) se formula como un comprimido, que puede contener opcionalmente uno o más de otros compuestos útiles para el tratamiento del VIH. En determinadas realizaciones, el comprimido puede contener otro ingrediente activo para tratar el VIH, como compuestos que se dirigen a la cápside del VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleósidos o nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de integrasa del VIH, inhibidores de integrasa del sitio no catalítico (o alostérico) del VIH, potenciadores farmacocinéticos y combinaciones de los mismos.
[0142] En algunas realizaciones, los compuestos que se dirigen a la cápside del VIH se seleccionan del grupo que consiste en:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0143] En determinadas realizaciones, tales comprimidos son adecuados para la dosificación una vez al día.
Terapia de combinación de VIH
[0144] En las realizaciones anteriores, el agente terapéutico adicional puede ser un agente anti-VIH. Los inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleósidos o nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico (o alostérico) del VIH, inhibidores de la entrada del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes de reversión de la latencia, compuestos que se dirigen a la cápside del VIH, terapias inmunitarias, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), anticuerpos del VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos", inhibidores de la proteína de la matriz p17 del VIH, antagonistas de IL-13, moduladores de peptidil-prolil cis-trans isomerasa A, inhibidores de isomerasa de disulfuro de proteína, antagonistas del receptor del complemento C5a, inhibidor de la metiltransferasa de ADN, moduladores del gen vif del VIH, antagonistas de la dimerización de Vif, inhibidores del factor de infectividad viral del VIH-1, inhibidores de la proteína TAT, moduladores de Nef del VIH-1, moduladores de la tirosina quinasa Hck, inhibidores de la quinasa 3 de linaje mixto (MLK-3), inhibidores del corte y empalme del VIH-1, inhibidores de la proteína Rev, antagonistas de integrinas, inhibidores de nucleoproteínas, moduladores del factor de corte y empalme, moduladores de proteína 1 que contienen dominio COMM, inhibidores de ribonucleasa H del VIH, moduladores de retrociclina, inhibidores de CDK-9, inhibidores de no integrina 1 de captura de ICAM-3 dendríticos, inhibidores de la proteína GAG del VIH, inhibidores de la proteína POL del VIH, moduladores del factor H del complemento, inhibidores de ubiquitina ligasa, inhibidores de desoxicitidina quinasa, inhibidores de quinasa dependiente de ciclina, estimuladores de proproteína convertasa PC9, inhibidores de ARN helicasa DDX3X dependiente de ATP, inhibidores del complejo de cebado de transcriptasa inversa, inhibidores de G6PD y NADH-oxidasa, potenciadores farmacocinéticos, terapia génica del VIH, vacunas contra el VIH y combinaciones de las mismas.
[0145] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona de inmunomoduladores, agentes inmunoterapéuticos, conjugados anticuerpo-fármaco, modificadores de genes, editores de genes (como CRISPR/Cas9, nucleasas de dedos de zinc, nucleasas homing, nucleasas sintéticas, Talens), y terapias celulares tales como receptor de antígeno quimérico de células T, CAR-T (p. ej., YESCARTA® (axicabtagen ciloleucel)) y receptores de células T modificados genéticamente, TCR-T.
[0146] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste de la combinación de fármacos para el VIH, otros fármacos para el tratamiento de VIH, inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH, inhibidores de integrasa VIH, inhibidores de integrasa de sitio no catalítico (o alostérico) de VIH, inhibidores de la entrada (fusión) del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes de reversión de la latencia, inhibidores de la cápside, terapias de base inmunitaria, inhibidores de PI3K, anticuerpos del VIH y anticuerpos biespecíficos, y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" y combinaciones de los mismos.
Fármacos de combinación de VIH
[0147] Ejemplos de medicamentos de combinación incluyen Atripla® (efavirenz, fumarato de tenofovir disoproxil, y emtricitabina); COMPLERA® (EVIPLERA®; rilpivirina, fumarato de tenofovir disoproxil y emtricitabina); St RiBIl D® (elvitegravir, cobicistat, fumarato de tenofovir disoproxil y emtricitabina); TRUVADA® (fumarato de tenofovir disoproxil y emtricitabina; TDF+FTC); DESCOVY® (alafenamida de tenofovir y emtricitabina); ODEFSEY® (alafenamida de tenofovir, emtricitabina y rilpivirina); GENVOYA® (alafenamida de tenofovir, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir); darunavir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir, emtricitabina y cobicistat; efavirenz, lamivudina y fumarato de tenofovir disoproxil; lamivudina y fumarato de tenofovir disoproxil; tenofovir y lamivudina; alafenamida de tenofovir y emtricitabina, hemifumarato de alafenamida de tenofovir y emtricitabina; hemifumarato de alafenamida de tenofovir, emtricitabina y rilpivirina; hemifumarato de alafenamida de tenofovir, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir; COMBIVIR® (zidovudina y lamivudina; AZT 3TC); EPZICOM® (LIVEXA®; sulfato de abacavir y lamivudina; ABC 3TC); KALETRA® (ALUVIA®; lopinavir y ritonavir); TRIUMEQ® (dolutegravir, abacavir y lamivudina); TRIZIVIR® (sulfato de abacavir, zidovudina y lamivudina; ABC AZT 3TC); atazanavir y cobicistat; sulfato de atazanavir y cobicistat; sulfato de atazanavir y ritonavir; darunavir y cobicistat; dolutegravir y rilpivirina; clorhidrato de dolutegravir y rilpivirina; dolutegravir, sulfato de abacavir y lamivudina; lamivudina, nevirapina y zidovudina; raltegravir y lamivudina; doravirina, lamivudina y fumarato de tenofovir disoproxil; doravirina, lamivudina y tenofovir disoproxil; dolutegravir lamivudina, lamivudina abacavir zidovudina, lamivudina abacavir, lamivudina fumarato de tenofovir disoproxil, lamivudina zidovudina nevirapina, lopinavir ritonavir, lopinavir ritonavir abacavir lamivudina, lopinavir ritonavir zidovudina lamivudina, tenofovir lamivudina, y fumarato de tenofovir disoproxil emtricitabina clorhidrato de rilpivirina, lopinavir, ritonavir, zidovudina y lamivudina; Vacc-4x y romidepsina; y APH-0812.
Otros medicamentos contra el VIH
[0148] Los ejemplos de otros medicamentos para el tratamiento del VIH incluyen acemanano, alisporivir, BanLec, deferiprona, Gamimune, metenkefalina, naltrexona, prolastina, REP 9, RPI-MN, VSSP, virus H1, SB-728-T, 1, ácido 5-dicafeoilquínico, rHIV7-shlTAR-CCR5RZ, terapia génica AAV-eCD4-Ig, terapia génica MazF, BlockAide, a Bx -464, AG-1105, APH-0812, BIT-225, CYT-107, HGTV-43, HPH -116, HS-10234, IMO-3100, IND-02, MK-1376, MK-8507, MK-8591, NOV-205, PA-1050040 (PA-040), PGN-007, SCY-635, SB- 9200, SCB-719, TR-452, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, RN-18, Immuglo y VIR-576.
Inhibidores de la proteasa del VIH
[0149] Ejemplos de inhibidores de la proteasa de VIH incluyen amprenavir, atazanavir, brecanavir, darunavir, fosamprenavir, fosamprenavir calcio, indinavir, sulfato de indinavir, lopinavir, nelfinavir, nelfinavir mesilato, ritonavir, saquinavir, saquinavir mesilato, tipranavir, DG-17, TMB-657 (PPL-100), T-169, BL-008 y TMC-310911.
Inhibidores de transcriptasa inversa de VIH
[0150] Los ejemplos de inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa incluyen dapivirina, delavirdina, mesilato de delavirdina, doravirina, efavirenz, etravirina, lentinan, nevirapina, rilpivirina, AIC-292, KM-023, y VM-1500.
[0151] En algunas realizaciones, ejemplos de inhibidores de VIH no nucleosídicos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa incluyen dapivirina, delavirdina, mesilato de delavirdina, doravirina, efavirenz, etravirina, lentinan, nevirapina, rilpivirina, AIC-292, KM-023, PC -1005 y VM-1500.
[0152] Los ejemplos de nucleósidos del VIH o inhibidores de nucleótidos de la transcriptasa inversa incluyen adefovir, adefovir dipivoxil, azvudina, emtricitabina, tenofovir, alafenamida de tenofovir, fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir, fumarato de tenofovir disovirid disoproxil, tenofovir disoproxil disoproxil VIDEX EC® (didanosina, ddl), abacavir, sulfato de abacavir, alovudina, apricitabina, censavudina, didanosina, elvucitabina, festinavir, fosalvudina tidoxil, CMX-157, dapivirina, doravirina, etravirina, OCR-5753, orotato de tenofovir disoproxil, foxivudina tidoxil, lamivudina, fosfazida, estavudina, zalcitabina, zidovudina, GS-9131, GS-9148 y KP-1461.
Inhibidores de la integrasa del VIH
[0153] Ejemplos de inhibidores de integrasa de VIH incluyen elvitegravir, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados del ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico del ácido cafeico, derivados del éster fenetílico del ácido cafeico, tirfostina, derivados de la tirfostina, quercetina, derivados de la quercetina, raltegravir, dolutegravir, JTK-351, bictegravir, AVX-15567, cabotegravir (inyectable de acción prolongada), derivados de dicetoquinolina-4-1, inhibidor de la integrasa-LEDGF, ledgins, M-522, M-532, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, Ns C-699174, ácido estilbenodisulfónico, T-169 y cabotegravir.
[0154] Ejemplos de sitio no catalítico de VIH, o alostérico, inhibidores de la integrasa (NCINI) incluyen CX-05045, CX-05168, y CX-14442.
Inhibidores de entrada de VIH
[0155] Los ejemplos de inhibidores de la entrada del VIH (fusión) incluyen cenicriviroc, inhibidores de CCR5, inhibidores de la gp41, inhibidores de fijación de CD4, inhibidores de gp120, e inhibidores de CXCR4.
[0156] Los ejemplos de inhibidores de CCR5 incluyen aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, PRO-140, adaptavir (RAP-101), nifeviroc (TD-0232), anticuerpos biespecíficos anti-GP120/CD4 o CCR5, B-07, MB-66, polipéptido C25P, TD-0680 y vMIP (Haimipu).
[0157] Los ejemplos de inhibidores de gp41 incluyen albuvirtida, enfuvirtida, BMS-986197, enfuvirtida biobetter, biosimilar de enfuvirtida, inhibidores de la fusión del VIH-1 (P26-Bapc), ITV-1, ITV-2, ITV-3, ITV-4, trímero de PIE-12 y sifuvirtida.
[0158] Los ejemplos de inhibidores de la unión de CD4 incluyen ibalizumab y análogos de CADA.
[0159] Los ejemplos de inhibidores de gp120 incluyen Radha-108 (receptol) 3B3-PE38, BanLec, nanomedicina basada en bentonita, trometamina de fostemsavir, IQP-0831 y BMS-663068
[0160] Los ejemplos de inhibidores de CXCR4 incluyen plerixafor, ALT-1188, péptido N15 y vMIP (Haimipu).
Inhibidores de la maduración del VIH
[0161] Los ejemplos de inhibidores de la maduración del VIH incluyen BMS-955176 y GSK-2,838,232.
Agentes revertidores de latencia
[0162] Ejemplos de agentes revertidores de latencia incluyen inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), inhibidores del proteasoma, tales como velcade, los activadores proteína quinasa C (PKC), inhibidores de BET-bromodominio 4 (Brd4), ionomicina, PMA, SAHA (ácido suberanilohidroxámico, o suberoilo, anilida y ácido hidroxámico), IL-15, JQ1, disulfram, anfotericina B e inhibidores de ubiquitina tales como análogos de largazol y GSK-343.
[0163] Los ejemplos de inhibidores de HDAC incluyen romidepsina, vorinostat y panobinostat.
[0164] Los ejemplos de activadores de PKC incluyen indolactama, prostratina, ingenol B y lactonas DAG.
Inhibidores de la cápsida
[0165] Los ejemplos de inhibidores de la cápsida incluyen inhibidores de la polimerización de la cápside o compuestos de interrupción de cápsides, nucleocápside de VIH p7 (NCP7) inhibidores tales como azodicarbonamida, inhibidores de la proteína p24 de la cápside de VIH, serie de AVI-621, AVI-101, AVI 201, AVI-301 y AVI-CAN1-15;
[0166] En algunas realizaciones, ejemplos de inhibidores de la cápsida incluyen:
Figure imgf000034_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0167] En algunas realizaciones, el inhibidor de la cápside se selecciona de:
Figure imgf000034_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0168] En algunas realizaciones, el inhibidor de la cápside es:
Figure imgf000035_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0169] En algunas realizaciones, el inhibidor de la cápside es:
Figure imgf000035_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Terapias inmunológicas
[0170] Los ejemplos de terapias inmunológicas incluyen moduladores de receptores de tipo toll tales como tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, e tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12, y tlr13; moduladores de la proteína de muerte celular programada 1 (Pd-1); moduladores programados del ligando 1 de muerte (Pd-L1); agonistas de IL-15; DermaVir; interleucina-7; plaquenil (hidroxicloroquina); proleucina (aldesleucina, IL-2); interferón alfa; interferón alfa-2b; interferón alfa-n3; interferón alfa pegilado; interferón gamma; hidroxiurea; micofenolato de mofetilo (MPA) y su derivado de éster micofenolato de mofetilo (MMF); ribavirina; rintatolimod, polímero polietilenimina (PEI); gepon; rintatolimod; IL-12; WF-10; VGV-1; MOR-22; BMS-936559; CYT-107, proteína de fusión interleucina-15/Fc, normferón, peginterferón alfa-2a, peginterferón alfa-2b, interleucina-15 recombinante, RPI-MN, GS-9620 e IR-103.
[0171] En algunas realizaciones, los ejemplos de terapias inmunológicas incluyen moduladores de receptores de tipo toll tales como tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12, y tlr13; moduladores de la proteína de muerte celular programada 1 (Pd-1); moduladores programados del ligando 1 de muerte (Pd-L1); agonistas de IL-15; DermaVir; interleucina-7; plaquenil (hidroxicloroquina); proleucina (aldesleucina, I L-2); interferón alfa; interferón alfa-2b; interferón alfa-n3; interferón alfa pegilado; interferón gamma; hidroxiurea; micofenolato de mofetilo (MPA) y su derivado de éster micofenolato de mofetilo (MMF); ribavirina; rintatolimod, polímero polietilenimina (PEI); gepon; rintatolimod; IL-12; WF-10; VGV-1; MOR-22; BMS-936559; CYT-107, proteína de fusión interleucina-15/Fc, normferón, peginterferón alfa-2a, peginterferón alfa-2b, interleucina-15 recombinante, RPI-MN, GS-9620, moduladores STING, moduladores RIG-I, moduladores NOD2 e IR-103.
Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)
[0172] Los ejemplos de inhibidores de PI3K incluyen idelalisib, alpelisib, buparlisib, orotato de CAI, copanlisib, duvelisib, gedatolisib, neratinib, panulisib, perifosina, pictilisib, pilaralisib, puquitinib mesilato, rigosertib, sodio rigosertib, sonolisib, taselisib, AMG-319, AZD-8186, BAY-1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK- 2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY-3023414, MLN-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV-1729, SAR-245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL -765 y ZSTK-474.
Antagonistas de alfa-4/beta-7
[0173] Ejemplos de antagonistas de integrina alfa-4/beta-7 incluyen PTG-100, TRK-170, abrilumab, etrolizumab, metilo de carotegrast, y vedolizumab.
Anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos, y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpo"
[0174] Los ejemplos de anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos, y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpo" incluyen DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab derivados, bnABs (anticuerpos anti-VIH-1 ampliamente neutralizantes), BMS-936559, TMB-360 y aquellos que se dirigen a gp120 o gp41 del VIH, moléculas de reclutamiento de anticuerpos dirigidas al VIH, anticuerpos monoclonales anti-CD63, anticuerpos anti-virus C del GB, anti-GP120/CD4, anticuerpos biespecíficos CCR5, anticuerpos anti-nef de dominio único, anticuerpo anti-Rev, anticuerpos anti-CD18 derivados de camélidos, anticuerpos anti-ICAM-1 derivados de camélidos, DCVax- 001, anticuerpos dirigidos a gp140, tratamiento contra el VIH basado en gp41 anticuerpos, mAbs recombinantes humanos (PGT-121), ibalizumab, Immuglo, MB-66
[0175] Ejemplos de aquellos que se dirigen al VIH de tal manera incluyen bavituximab, UB-421, C2F5, C2G12, C4E10, C2F5 C2G12 C4E10, 3-BNC-117, PGT145, PGT121, MDX010 (ipilimumab), VRC01, A32, 7B2, 10E8, VRC-07-523, VRC-HIVMAB080-00-AB, MGD-014 y VRC07.
[0176] En algunas realizaciones, los ejemplos de los dirigidos a VIH de tal manera incluyen bavituximab, UB-421, C2F5, 2G12, C4E10, C2F5 C2G12 C4E10, 8ANC195, 3BNC117, 3BNC60, 10-1074, PGT145, PGT121, PGT-151, PGT-133, MDX010 (ipilimumab), DH511, N6, VRC01 PGDM1400, A32, 7B2, 10E8, 10E8v4, CAP256-VRC26,25, DRVIA7, VRC-07-523, VRC-HIVMAB080-00-AB, VRC-HIVMAB060-00-AB, m Gd -014 y v Rc 07. Los ejemplos de anticuerpos biespecíficos del VIH incluyen MGD014.
Potenciadores farmacocinéticos
[0177] Los ejemplos de potenciadores farmacocinéticos incluyen cobicistat y ritonavir.
Agentes terapéuticos adicionales
[0178] Los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen los compuestos descritos en el documento WO 2004/096286 (Gilead Sciences), WO 2006/015261 (Gilead Sciences), WO 2006/110157 (Gilead Sciences), WO 2012/003497 (Gilead Sciences), WO 2012/003498 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2013/006738 (Gilead Sciences), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2014/100323 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (Universidad de Pennsylvania), US 2014/0221378 (Japan Tobacco), US 2014/0221380 (Japan Tobacco), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/006792 (Pharma Resources), US 20140221356 (Gilead Sciences), US 20100143301 (Gilead Sciences) y WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim).
Vacunas contra el VIH
[0179] Los ejemplos de vacunas contra el VIH incluyen vacunas de péptidos, vacunas de proteínas de subunidades recombinantes, vacunas de vectores vivos, vacunas de ADN, vacunas de péptidos derivados de CD4, combinaciones de vacunas, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC VIH (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), vacuna monomérica gp120 VIH-1 subtipo C, Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, adenovirus-5 recombinante de ADN multiclade (rAd5), Pennvax-G, Pennvax-GP, vacuna VIH-TriMix-mRNA, VIH-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, vacunas con adyuvante poli-ICLC, TatImmune, GTU-multiHIV (FIT-06), gp140 \ delta V2.TV1 MF-59, vacuna gag rVSVIN VIH-1, vacuna SeVGag, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC- M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNAHIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, TVI-HIV-1, Ad-4 (Clade Ad4-env C Ad4-mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-140 1, rcAD26.MOS1.HIV-Env, Vacuna Ad26.Mod. contra el VIH, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16, VGX-3300, IHV-001 y vacunas de partículas similares a virus como la vacuna de pseudovirión, CombiVICHvac, vacuna de fusión LFn-p24 B/C, vacuna de ADN basada en GTU, vacuna de ADN gag/pol/nef/env del VIH, vacuna VIH anti-TAT, vacuna de polipéptidos conjugados, vacunas de células dendríticas, vacuna de ADN basada en gag, GI- 2010, vacuna gp41 VIH-1, vacuna contra el VIH (adyuvante PIKA), vacunas de péptidos híbridos con epítopo I ikey/MHC de clase II, iTv -2, ITV -3, ITV-4, LIPO-5, vacuna Env multiclade, vacuna MVA, Pennvax-GP, vacuna gag del VIH con vector de HCMV deficiente en pp71, vacuna de péptido recombinante (infección por VIH), NCI, vacuna contra el VIH rgp160, vacuna contra el VIH con a Rn activo, SCB-703, vacuna Tat Oyi, t Bc -M4, vacuna terapéutica contra el VIH, UBI VIH gp120, Vacc-4x romidepsina, vacuna polipeptídica variante gp120, vacuna rAd5 gagpol env A/B/C.
[0180] En algunas realizaciones, los ejemplos de vacunas contra el VIH incluyen vacunas de péptidos, vacunas de proteínas de subunidades recombinantes, vacunas de vectores vivos, vacunas de ADN, vacunas de péptidos derivados de CD4, combinaciones de vacunas, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSv Ax B/E (gp120) (RV144), vacuna monomérica gp120 VIH-1 subtipo C, Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, adenovirus recombinante de ADN multiclade-5 (rAd5), Pennvax-G, Pennvax-GP, vacuna VIH-TriMix-mARN, VlH-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, vacunas adyuvadas de poli-ICLC, TatImmune, GTU-multiHIV (FIT-06), gp140 \ delta V2.TV1 MF-59, vacuna rVSVIN VIH-1 gag, vacuna SeV-Gag, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVACHIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX B21, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env Clade C Ad4-mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVACMDR, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, rcAD26.MOS1.HIV-Env, Ad26.Mod.Vacuna contra el VIH, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI- 16, VGX-3300, IHV- 001 y vacunas de partículas similares a virus como la vacuna pseudovirion, CombiVICHvac, vacuna de fusión LFn-p24 B/C, vacuna de ADN basada en GTU, vacuna de ADN gag/pol/nef/env del VIH, vacuna anti-TAT contra el VIH, vacuna de polipéptidos conjugados, vacunas de células dendríticas, vacuna de ADN basada en gag, GI-2010, vacuna gp41 VIH-1, vacuna contra el VIH (adyuvante PIKA), vacunas de péptidos híbridos de epítopo I i-key/MHC de clase II, ITV-2, ITV-3, ITV-4, LIPO-5, vacuna Env multiclade, vacuna MVA, Pennvax-GP, vacuna gag del VIH con vector de HCMV deficiente en pp71, vacuna de péptido recombinante (infección por VIH), NCI, vacuna contra el VIH rgp160, vacuna contra el VIH con ARN activo, SCB-703, vacuna Tat Oyi, TBC-M4, vacuna terapéutica contra el VIH, UBI VIH gp120, Vacc-4x romidepsina, vacuna polipeptídica variante gp120, vacuna rAd5 gag-pol env A/B/C, DNA.HTI y MVA.HTI.
Terapia de combinación de VIH
[0181] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de Atripla® (efavirenz, fumarato de tenofovir disoproxil, y emtricitabina); COMPLERA® (EVIPLERA®; rilpivirina, fumarato de tenofovir disoproxil y emtricitabina); STRIBILD® (elvitegravir, cobicistat, fumarato de tenofovir disoproxil y emtricitabina); TRUVADA® (fumarato de tenofovir disoproxil y emtricitabina; TDF FTC); DESCOVY® (alafenamida de tenofovir y emtricitabina); ODEFSEY® (alafenamida de tenofovir, emtricitabina y rilpivirina); GENVOYA® (alafenamida de tenofovir, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir); adefovir; adefovir dipivoxil; cobicistat; emtricitabina; tenofovir; tenofovir disoproxil; fumarato de tenofovir disoproxil; alafenamida de tenofovir; hemifumarato de alafenamida de tenofovir; TRIUMEQ® (dolutegravir, abacavir y lamivudina); dolutegravir, sulfato de abacavir y lamivudina; raltegravir; raltegravir y lamivudina; maraviroc; enfuvirtida; Al UVIA® (kAl ETRA®; lopinavir y ritonavir); COMBIVIR® (zidovudina y lamivudina; AZT 3TC); EPZICOM® (LIVEXA®; sulfato de abacavir y lamivudina; ABC 3TC); TRIZIViR® (sulfato de abacavir, zidovudina y lamivudina; ABC AZT 3TC); rilpivirina; clorhidrato de rilpivirina; sulfato de atazanavir y cobicistat; atazanavir y cobicistat; darunavir y cobicistat; atazanavir; sulfato de atazanavir; dolutegravir; elvitegravir; ritonavir; sulfato de atazanavir y ritonavir; darunavir; lamivudina; prolastina; fosamprenavir; fosamprenavir cálcico efavirenz; etravirina; nelfinavir; mesilato de nelfinavir; interferón; didano sine; estavudina; indinavir; sulfato de indinavir; tenofovir y lamivudina; zidovudina; nevirapina; saquinavir; mesilato de saquinavir; aldesleucina; zalcitabina; tipranavir; amprenavir; delavirdina; mesilato de delavirdina; Radha-108 (receptol); lamivudina y fumarato de tenofovir disoproxil; efavirenz, lamivudina y fumarato de tenofovir disoproxil; fosfazida; lamivudina, nevirapina y zidovudina; abacavir; y sulfato de abacavir.
[0182] Se apreciará por un experto en la técnica que los agentes terapéuticos adicionales enumerados anteriormente pueden estar incluidos en más de una de las clases mencionadas anteriormente. Las clases particulares no están destinadas a limitar la funcionalidad de los compuestos enumerados en esas clases.
[0183] En una realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un nucleósido de VIH o el inhibidor nucleótido de la transcriptasa inversa y un inhibidor de VIH no nucleósido de la transcriptasa inversa. En otra realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un nucleósido del VIH o un inhibidor de nucleótidos de la transcriptasa inversa y un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH. En una realización adicional, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un nucleósido o nucleótido inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH, un inhibidor no nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa y un potenciador farmacocinético. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con al menos un inhibidor nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor de la integrasa y un potenciador farmacocinético. En otra realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos nucleósidos o inhibidores de nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa.
[0184] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con sulfato de abacavir, bictegravir, tenofovir, tenofovir disoproxil, fumarato de tenofovir disoproxil, hemifumarato de tenofovir disoproxil, alafenamida de tenofovir, o hemifumarato de alafenamida de tenofovir.
[0185] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tenofovir, tenofovir disoproxil, fumarato de tenofovir disoproxil, alafenamida de tenofovir, o hemifumarato de alafenamida de tenofovir.
[0186] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en abacavir sulfato, bictegravir, tenofovir, tenofovir disoproxil, fumarato de tenofovir disoproxil, alafenamida de tenofovir y hemifumarato de alafenamida de tenofovir y un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en emtricitabina y lamivudina.
[0187] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de tenofovir, tenofovir disoproxil, fumarato de tenofovir disoproxil, alafenamida de tenofovir, y hemifumarato de alafenamida de tenofovir y un segundo agente terapéutico adicional, en donde el segundo agente terapéutico adicional es emtricitabina.
[0188] En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la cápside (p. ej., inhibidores de la polimerización de la cápside y/o compuestos de interrupción de cápsides).
[0189] En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con (aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg) de un inhibidor de la cápside seleccionado de:
Figure imgf000038_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0190] En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la cápside seleccionado de:
Figure imgf000038_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0191] En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con:
Figure imgf000039_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0192] En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con:
Figure imgf000039_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0193] Un compuesto como se describe en el presente documento (p. ej., cualquier compuesto de fórmula (I)) pueden combinarse con uno o más agentes terapéuticos adicionales en cualquier cantidad de dosificación del compuesto de Fórmula (I) (p. ej., de 1 mg a 1000 mg de compuesto).
[0194] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-30 mg de alafenamida de tenofovir, en forma de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir, o alafenamida de tenofovir, o cualquier sal de forma de solvato de alafenamida de tenofovir. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5 a 30 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir o alafenamida de tenofovir y 200 mg de emtricitabina. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 25-30, 20-30, 15-30 o 10-30 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir o alafenamida de tenofovir y 200 mg de emtricitabina. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 10 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir o alafenamida de tenofovir y 200 mg de emtricitabina. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 25 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir o alafenamida de tenofovir y 200 mg de emtricitabina. Un compuesto como se describe en este documento (p. ej., un compuesto de fórmula (I)) se puede combinar con los agentes proporcionados en este documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (p. ej., de 1 mg a 1000 mg de compuesto) igual que si cada combinación de las dosis se enumeraron específica e individualmente.
[0195] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 200-400 mg de fumarato de tenofovir disoproxil, hemifumarato de tenofovir disoproxil, o tenofovir disoproxil, y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 200-250, 200-300, 200-350, 250-350, 250-400, 350-400, 300-400 o 250-400 mg de fumarato de tenofovir disoproxil, hemifumarato de tenofovir disoproxil o tenofovir disoproxil y 200 mg de emtricitabina. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 300 mg de fumarato de tenofovir disoproxil, hemifumarato de tenofovir disoproxil o tenofovir disoproxil y 200 mg de emtricitabina. Un compuesto como se describe en este documento (p. ej., un compuesto de fórmula (I)) se puede combinar con los agentes proporcionados en este documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (p. ej., de 1 mg a 1000 mg de compuesto) igual que si cada combinación de las dosis se enumeraron específica e individualmente.
[0196] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un nucleósido de VIH o el inhibidor de nucleótidos y un inhibidor de la integrasa. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con GS-9131 y bictegravir.
[0197] En una realización, los kits que comprenden un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales se proporcionan.
Terapia de combinación del control de la natalidad (anticonceptivo)
[0198] Los agentes terapéuticos utilizados para el control de la natalidad (anticonceptivo) incluyen acetato de ciproterona, desogestrel, dienogest, drospirenona, valerato de estradiol, etinil estradiol, etinodiol, etonogestrel, levomefolato, levonorgestrel, linestrenol, acetato de medroxiprogesterona, mestranol, mifepristona, misoprostol, acetato de nomegestrol, norelgestromina, noretindrona, noretinodrel, norgestimato, omeloxifeno, acetato de segestersona, acetato de ulipristal y cualquier combinación de los mismos.
Terapia génica y terapia celular
[0199] Terapia génica y terapia celular que incluyen la modificación genética para silenciar un gen; enfoques genéticos para matar directamente las células infectadas; la infusión de células inmunes diseñadas para reemplazar la mayor parte del propio sistema inmunológico del paciente para mejorar la respuesta inmunitaria a las células infectadas, o activar el propio sistema inmunológico del paciente para matar las células infectadas, o encontrar y matar las células infectadas; enfoques genéticos para modificar la actividad celular para alterar aún más la respuesta inmune endógena contra la infección.
[0200] Los ejemplos de terapia con células dendríticas incluyen AGS-004.
Editores génicos
[0201] El sistema de edición de genoma se selecciona del grupo que consiste en: un sistema de CRISPR/Cas9, un sistema de nucleasa de dedos de zinc, un sistema TALEN, un sistema de endonucleasas homing, y un sistema de meganucleasa.
[0202] Los ejemplos de sistemas CRISPR/Cas9 dirigidos al VIH incluyen EBT101.
Terapia celular CAR-T
[0203] Una población de células efectoras inmunes modificadas para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR), en donde el CAR comprende un dominio de unión al antígeno del VIH. El antígeno del VIH incluye una proteína de la envoltura del VIH o una porción de la misma, gp120 o una porción de la misma, un sitio de unión de CD4 en gp120, el sitio de unión inducido por CD4 en gp120, N glicano en gp120, el V2 de gp120, la región proximal de la membrana en gp41. La célula efectora inmunitaria es una célula T o una célula NK. En algunas realizaciones, la célula T es una célula T CD4+, una célula T CD8+ o una combinación de las mismas.
[0204] Los ejemplos de VIH CAR-T incluyen VC-CAR-T.
Terapia de células TCR-T
[0205] Las células TCR-T están diseñadas para orientarse a los péptidos VIH derivados presentes en la superficie de las células infectadas con virus.
[0206] Ciertas realizaciones de los métodos descritos en este documento no incluyen la administración de un potenciador farmacocinético. Por ejemplo, en ciertos métodos descritos en este documento, al sujeto no se le administra un potenciador farmacocinético, como cobicistat o ritonavir, durante el tratamiento con un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por tanto, en determinadas realizaciones, se proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o prevención de una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), comprendiendo dicho método la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite, en donde el tratamiento no comprende la administración de un potenciador farmacocinético. En determinadas realizaciones, se proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o prevención de una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o farmacéuticamente aceptable. una sal del mismo, una vez al día a un sujeto que lo necesite, en donde el tratamiento no comprende la administración de un potenciador farmacocinético.
[0207] La presente descripción también proporciona todos los intermedios P, S, A y I descritos en la sección de Ejemplos a continuación.
EJEMPLOS
[0208] Los métodos para preparar los compuestos novedosos descritos en el presente documento serán evidentes para los expertos en la técnica con procedimientos adecuados que se describe, por ejemplo, en los esquemas de reacción y ejemplos a continuación. Los ejemplos de la invención se definen mediante las reivindicaciones adjuntas; los ejemplos restantes se proporcionan como referencia.
[0209] Las Secciones 1,1 - 1,8 proporcionan esquemas sintéticos ejemplares para ensamblar compuestos de Fórmula I. Las Secciones 2,1 - 2,4 muestran la preparación del Intermedio I, Intermedio P, Intermedio S e Intermedio A, como se usa en este documento. La sección 3 proporciona ejemplos de síntesis y compuestos. La sección 4 muestra la actividad biológica.
1. Esquemas generales
[0210]
ESQUEMA 1,1
Figure imgf000041_0001
[0211] El Esquema 1,1 muestra una síntesis general de un compuesto dentro del alcance de la fórmula I empezando con aminación reductora de compuesto 1,1a con un benzaldehído sustituido (Intermedio P). La aminación reductora se puede lograr, por ejemplo, con un reactivo de cianoborohidruro tal como cianoborohidruro de sodio. Acoplamiento subsiguiente catalizado por metal, como acoplamientos Sonogashira o Suzuki. El acoplamiento de Sonogashira de compuesto 1,1b con un Intermedio de alquinilo Sa da un compuesto de Fórmula I.
[0212] Ejemplos 1-130, 219, y 224 a 245 se prepararon por esta estrategia general (por aminación reductora del intermedio apropiado P con el péptido organohaluro correspondiente Intermedio I, seguido de acoplamiento de Sonogashira con el Intermedio S apropiado). El Ejemplo 1 proporciona condiciones de reacción ejemplares y reactivos apropiados para preparar un compuesto de Fórmula I según el Esquema 1,1.
ESQ UEM A 1,2
Figure imgf000042_0001
[0213] El Esquema 1,2 muestra una síntesis general de un compuesto dentro del alcance de la fórmula I con aminación reductora de un aminohidrazinil yodofenilbutanol protegido, compuesto 1,2a. Los grupos protectores (PG) ejemplares para el compuesto 1,2a incluyen el grupo protector f-butilcarbonilo (BOC) y fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC). La aminación reductora del compuesto 1,2a con un benzaldehído sustituido Intermedio P da el compuesto 1,2b después de la eliminación de los grupos protectores. La aminación reductora se puede lograr, a modo de ejemplo no limitativo, con cianoborohidruro de sodio. El acoplamiento de HATU del compuesto 1,2b con un ácido amino Intermedio Am da un compuesto 1,2c. El acoplamiento de Sonogashira de compuesto 1,2c con un alquino intermedio Sa da un compuesto de Fórmula I.
[0214] Ejemplos 133-180 y 220 se prepararon mediante esta estrategia general (aminación reductora de la P apropiada con un amino hidrazinil yodofenil butanol seguido por acoplamiento de HATU Am, que luego es seguido por el acoplamiento de Sonogashira con un Intermedio alquinilo Sa). El Ejemplo 133 proporciona condiciones de reacción ejemplares y reactivos apropiados para preparar un compuesto de Fórmula I según el Esquema 1,2.
ESQ UEM A 1,3
Figure imgf000043_0001
[0215] El Esquema 1,3 muestra una síntesis general de un compuesto dentro del alcance de la Fórmula I comenzando con la aminación reductora de un compuesto organohaluro protegido 1,3a con un intermedio P de benzaldehído y la eliminación de Boc para dar el compuesto 1,3b. La aminación reductora se puede lograr, a modo de ejemplo no limitativo, con cianoborohidruro de sodio. La eliminación de Boc puede realizarse, a modo de ejemplos no limitantes, con ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico. El acoplamiento HATU del compuesto 1,3b con un aminoácido Intermedio Am da el péptido intermedio 1,3c. El acoplamiento de Sonogashira del péptido intermedio 1,3c y un Intermedio alquinilo S da el intermedio 1,3d. La posterior reacción del compuesto 1,3d con un cloruro de acilo da un compuesto de Fórmula I.
[0216] Los Ejemplos 183-186 se prepararon mediante esta estrategia general. El Ejemplo 183 proporciona condiciones de reacción ejemplares y reactivos apropiados para preparar un compuesto de la invención de acuerdo con el Esquema 1,3.
ESQ UEM A 1,4
Figure imgf000044_0001
[0217] X1 se puede instalar directamente en el halofenilo como se ejemplifica en el Esquema 1,4. En este ejemplo, un intermedio SL de organohaluro (mostrado arriba donde L es yodo, bromo o cloro) se acopla con el compuesto 1,4a mediante la reacción de Borilación-Suzuki. Los Ejemplos 188-201 se prepararon utilizando la metodología mostrada en el Esquema 1,4. En el Ejemplo 188 se encuentran condiciones de reacción ejemplares.
ESQUEMA 1,5
Figure imgf000044_0002
[0218] Alternativamente, X1 puede instalarse mediante acoplamiento catalizado por metal de un ácido borónico o éster borónico (Intermedio Sb) con el compuesto 1.5a. La reacción se realiza con XPhos Pd G2. Xphos también se conoce como XPhos es 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6'-triisopropilbifenilo. Pd G2 es cloro (2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6'-triisopropil-1,1 '-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II). Los Ejemplos 202-211 y 218 se prepararon de acuerdo con el Esquema 1.5. El ejemplo 202 proporciona condiciones de reacción ejemplares para esta transformación.
ESQUEMA 1.6
Figure imgf000044_0003
[0219] El Ejemplo 212 se preparó de acuerdo con el Esquema 1,6. El Ejemplo 212 proporciona condiciones de reacción ejemplares para transformaciones de acuerdo con el Esquema 1,6.
ESQUEMA 1.7
Figure imgf000045_0001
[0220] El Esquema 1,7 muestra un ejemplo de un acoplamiento cruzado de Suzuki, seguido de desprotección con Boc y formación de enlaces amida. Se pueden encontrar condiciones de reacción ejemplares en el Ejemplo 213. Los Ejemplos 214-217 muestran la instalación de diferentes grupos R2 y R3 usando la misma estrategia general y el cloruro de ácido apropiado.
ESQUEMA 1.8
Figure imgf000045_0002
[0221] El Esquema 1.8 muestra una síntesis general de un compuesto dentro del alcance de la Fórmula I comenzando con la aminación reductora del compuesto 1,8a con un benzaldehído sustituido (Intermedio P). La aminación reductora del compuesto 1,8a con un Intermedio P sustituido con benzaldehído da el compuesto 1,8b. La aminación reductora se puede lograr, a modo de ejemplo no limitativo, con cianoborohidruro de sodio. La apertura posterior del epóxido de ((S)-2-(4-yodofenil)-1-((R)-oxiran-2-il)etil)carbamato de terc-butilo da el compuesto 1,8c. La posterior eliminación de Boc seguida de la posterior formación de un enlace amida da el compuesto 1,8d. La eliminación de Boc puede realizarse, a modo de ejemplos no limitantes, con ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico. La formación de enlaces amida se puede lograr, a modo de ejemplo no limitativo, con un ácido carboxílico y un reactivo, tal como HATU. La eliminación posterior del grupo protector da el compuesto 1,8e. La formación posterior del enlace amida da el compuesto 1,8f. La formación de enlaces amida se puede lograr, a modo de ejemplo no limitativo, con un ácido carboxílico y un reactivo, tal como HATU. Posteriormente se pueden realizar acoplamientos catalizados por metales tales como acoplamientos de Sonogashira o Suzuki. El acoplamiento de Sonogashira de compuesto 1,8d con un alquinilo Intermedio Sa da un compuesto de fórmula 1.
[0222] Ejemplos 221-223 se prepararon mediante esta estrategia general.
2. Síntesis de los Intermedios
2,1 Síntesis de compuestos intermedios
[0223]
Figure imgf000046_0001
[0224] 4-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-4-il)-2,6-difluorobenzaldehído (P1). Se calentó una suspensión de 4-bromo-1 H-imidazol (1 g, 6,8 mmol) de carbonato de cesio (44430 mg, 136,36 mmol) y difluoroyodometano (10% en peso en THF, 20 ml, 10,62 mmol) en un recipiente sellado de 75 ml. a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se filtró a través de Celite. La torta de filtración se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró cuidadosamente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (17% a 47% de EtOAc/Hex) para dar 1,3 g de una mezcla de regioisómeros. Esta mezcla se combinó con ácido 3,5-difluoro-4-formilfenilborónico (1,6 g, 8,58 mmol), XPhos Pd G2 (0,4 g, 0,26 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-2’,4’,6'-triisopropilbifenilo (0,12 g, 0,26 mmol), fosfato de potasio tribásico (2 M, 3,3 ml) en dioxano (11 ml) y se desgasificó durante 10 min con argón, luego se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera 2x, luego se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (23% a 92% de EtOAc/Hex) para dar el isómero P1 deseado. MS (ESI) m/z 259,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 510,32 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 2 H), 7,16 (t, J = 60,8 Hz, 1 H).
Figure imgf000046_0002
[0225] 4-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-4-il)benzaldehído (P2). El compuesto del título P2 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del intermedio P1 pero en su lugar se utilizó ácido (4-formilfenil)borónico. MS (ESI) m/z 223,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 510,02 (s, 1H), 8,01 - 7,89 (m, 5H), 7,62 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 60,9 Hz, 1 H).
Figure imgf000047_0001
[0226] 4-(5-cicloprop¡l-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-2,6-difluorobenzaldehído (P3). A una solución heterogénea de bromuro cúprico (3,8 g, 17 mmol) y nitrito de terc-butilo (2,53 ml, 21,25 mmol) en MeCN (78 ml) en un matraz de 3 bocas cargado con una barra de agitación, entrada del brazo lateral, bajo argón, se añadió lentamente 5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-amina (2 g, 14,16 mmol) debido a la reacción exotérmica, y se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con 78 ml de NH4Cl saturado (acuoso) y se extrajo con dietil éter y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (10% a 50% EtOAc/Hex). El producto (0,28 g, 1,34 mmol) se combinó con ácido 3,5-difluoro-4-formilfenilborónico (0,5 g, 2,69 mmol), XPhos Pd G2 (0,15 g, 0,09 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-2’,4’,6'-triisopropilbifenilo (45,06 mg, 0,09 mmol), fosfato de potasio tribásico (2 M, 1,34 ml) en dioxano (4,9 ml) y desgasificado durante 10 min con argón, luego calentado a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera 2x, luego se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (21% a 100% EtOAc/Hex) para dar el isómero P3 deseado. MS (ESI) m/z 267,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 510,37 (s, 1H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,30 (d, J = 0,7 Hz, 0H), 2,47 (dt, J = 8,1,3,7 Hz, 1H), 1,55 (s, 5H), 1,33 (dd, J = 8,3, 4,1 Hz, 2H), 1,26 (d, J = 4,4 Hz, 5H), 0,92 - 0,79 (m, 2H).
Figure imgf000047_0002
[0227] Síntesis de 4-(1-(difluorometil)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenzaldehído (P4) En un recipiente a presión de 150 ml, una suspensión de 3-bromo-1H-pirazol (8 g, 54,43 mmol) de carbonato de cesio (53,2 g, 163,29 mmol) y difluoroyodometano (10% en peso en THF, 200 ml, 106,23 mmol) se calentó a 45°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se filtró a través de Celite. La torta del filtro se lavó con Et2O (3 x 150 ml). El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró cuidadosamente (baño a 20°C, vacío de 100 mb) para dar ~ 17 g de una relación 1,5:1 de regioisómeros y disolvente todavía presente. Este material crudo se combinó con ácido 3,5-difluoro-4-formilfenilborónico (12,65 g, 68,03 mmol), acetato de paladio (0,31 g, 1,381 mmol), butildi-1-adamantilfosfina (1,171 g, 3,265 mmol) y carbonato de potasio (22,80 g, 164,96 mmol) en dioxano (150 ml) y agua (50 ml), la mezcla se desgasificó durante 10 min con argón y luego se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera 2x, luego se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (5% a 15% de EtOAc/Hex). Las fracciones mezcladas se recristalizaron (5:1 Hex/EtOAc), el producto puro combinado proporcionó P4. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 10,35 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 60,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,8 Hz, 1 H).
Figure imgf000047_0003
[0228] Síntesis de 4-(1-(difluorometil)-1H-p¡razol-3-¡l)-2-fluorobenzaldehido (P5). El compuesto del titulo P5 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del intermedio P4 pero en su lugar se utilizó ácido (3-fluoro-4-formilfenil)borónico. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 510,41 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 8,0, 7,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,50 - 7,34 (m, 2H), 6,55 (d, J = 1,7 Hz, 1 H).
Figure imgf000048_0001
[0229] Síntesis de 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)benzaldehído (P6). El compuesto del título P6 se preparó de acuerdo con el método presentado para lasíntesis del intermedio P4 pero en su lugar se utilizó ácido (4-formilfenil)borónico. 1H Rm N (400 MHz, cloroformo-a) 5 10,05 (s, 1H), 8,03 - 7,93 (m, 4H), 7,90 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,7 Hz, 1 H).
Figure imgf000048_0002
[0230] Síntesis de 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobenzaldehído (P7). Una suspensión de 1-difluorometil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,47 g, 6,03 mmol), 4-bromo-2,6-difluorobenzaldehído (1,1 g, 4,98 mmol), acetato de paladio (0,03 g, 0,12 mmol), butildi-1-adamantilfosfina (0,11 g, 0,3 mmol) y carbonato de potasio (2,06 g, 14,93 mmol) en agua (7 ml) y 1,4-dioxano (22 ml) en un tubo se desgasificó durante 10 min con argón, luego el tubo se selló y se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera 2x, luego se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (10% a 25% de EtOAc/Hex) para producir P7. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 10,32 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,23 (t, J = 60,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,5 Hz, 2H).
Figure imgf000048_0003
[0231] Síntesis de 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-fluorobenzaldehído (P8). El compuesto del título P8 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del intermedio P7 pero en su lugar se utilizó 4-bromo-2-fluorobenzaldehído. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-a) 510,35 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,98 (q, J = 0,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,1,7,3 Hz, 1H), 7,42 (ddd, J = 8,1, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 11,3, 1,6 Hz, 1H), 7,23 (s, 1 H).
Figure imgf000048_0004
[0232] Síntesis de 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)benzaldehído (P9). El compuesto del título P9 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del intermedio P7 pero en su lugar se utilizó 4-bromobenzaldehído. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-a) 5 10,02 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,01 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,96 - 7,90 (m, 2H), 7,71 - 7,66 (m, 2H), 7,24 (t, J = 0,14 Hz, 1H).
Figure imgf000049_0001
[0233] Síntesis de 3-bromo-1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol (P10a) A una solución de 3-bromo-1H-pirazol ( 6 g, 42,86 mmol) y carbonato de potasio (20,73 g, 150,03 mmol) en DMF (20 ml) a 35°C, se añadió gota a gota una solución de 1,1-difluoro-2-yodoetano (24,68 g, 128,59 mmol) a través de un embudo de adición. La reacción se agitó durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter/hexanos y se lavó con salmuera y una solución de NH4CL La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (7% a 25% de EtOAc/Hex) para producir P10a (5,4 g, 63,6%). MS (ESI) m/z 211,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,06 (tt, J = 55,4, 4,3 Hz, 1H), 4,41 (td, J = 13,3, 4,3 Hz, 2H).
[0234] Síntesis de 4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzaldehído (P10) P10a (4,31 g, 0,02 mol) se combinó con ácido 3,5-difluoro-4-formilfenilborónico (4,96 g, 24,49 mmol), PdCl2(tBu2 PPh)2 (570 mg, 0,92 mmol) y fosfato de potasio tribásico monohidrato (1,0 M, 40,82 ml) en 2-metiltetrahidrofurano (20 ml) y agua (20 ml), la mezcla se desgasificó durante 10 min con argón y luego se calentó a 75°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1M HCl, después con salmuera, se concentraron con filtro para reducir la presión, el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con 2 x salmuera después se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida, se recristalizó (1 :3 EtOAc/hexanos). Los sólidos separados contenían una mezcla del isómero deseado y sin reaccionar ácido borónico. Esta mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (70% a 100% DCM/Hex) para producir P10 (2,3 g, 41%) MS (ESI) m/z 273,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 510,34 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,47 -7,38 (m, 2H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,15 (tt, J = 55,3, 4,3 Hz, 1H), 4,52 (td, J = 13,5, 4,3 Hz, 2H).
Figure imgf000049_0002
[0235] Síntesis de 4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-2-fluorobenzaldehído (P11). El compuesto del título P11 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del intermedio P10 pero en su lugar se utilizó ácido (3-fluoro-4-formilfenil)borónico. 1H Rm N (400 MHz, cloroformo-d) 5 10,34 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,1,7,2 Hz, 1 H), 7,70 - 7,58 (m, 2H), 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,33 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 0H), 7,26 (dd, J = 10,7, 1,5 Hz, 0H), 6,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 1,9 Hz, 0H), 6,15 (tt, J = 55,4, 4,3 Hz, 1H), 4,52 (td, J = 13,5, 4,3 Hz, 2H).
Figure imgf000049_0003
[0236] Síntesis de 4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)benzaldehído (P12). El compuesto del título P12 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto P10 pero en su lugar se utilizó ácido (4-formilfenil)borónico. MS (ESI) m/z 273,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 10,34 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 2H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,15 (tt, J = 55,3, 4,3 Hz, 1H), 4,52 (td, J = 13,5, 4,3 Hz, 2H).
Figure imgf000050_0001
[0237] Síntesis de 4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzaldehído (P13) Una suspensión de acetato de cobre (II) anhidro (3,7 g, 20,41 mmol) y se desgasificó 2,2'-bipiridilo (3,2 g, 20,41 mmol) en DCE (40 ml), se calentó a 50°C y se agitó durante 10 minutos, antes de la adición de 3-bromo-1 H-pirazol (3 g, 20,41 mmol), ácido ciclopropilborónico (5,3 g, 20,41) y carbonato de sodio (4,8 g, 44,91 mmol) en DCE (60 ml). La reacción se agitó a 65°C durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una frita de Celite y se aclaró con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se repartió entre EtOAc y una solución de NH4Cl, la capa orgánica se lavó con una solución de NH4Cl, Na2CO3. salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se purificó por cromatografía en columna de sílice (10% a 35% EtOAc/Hex) para dar 3-bromo-1 -ciclopropil-1 H-pirazol.
[0238] Se combinó 3-bromo-1-ciclopropil-1H-pirazol (1,5 g, 8,18 mmol) con ácido 3,5-difluoro-4-formilfenilborónico (1,8 g, 9,8 mmol), PdCl2(tBu2 PPh)2 (0,29 g, 0,41 mmol) y fosfato de potasio tribásico monohidratado (4,71 g, 20,45 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (60 ml) y agua (60 ml) se desgasificó durante 10 min con argón y después se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1M HCl, después con salmuera, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida, el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con 2 x salmuera después se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Esta mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (50% a 100% DCM/Hex-10% EtOAc/DCM) para producir P13 (1,2 g, 49%) MS (ESI) m/z 249,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo) 5 10,33 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,66 (tt, J = 7,4, 3,9 Hz, 1H), 1,26 - 1,15 (m, 2H), 1,09 (qd, J = 5,7, 2,4 Hz, 2H).
Figure imgf000050_0002
[0239] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(4-fluoropiridin-2-il)benzaldehído (P14). Una suspensión de 2-bromo-5-fluoropiridina (0,95 g, 5,39 mmol), ácido 3,5-difluoro-4-formilfenilborónico (0,8 g, 4,3 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (302 mg, 0,43 mmol) y carbonato de potasio (1,49 g, 10,76 mmol) en una mezcla de DME (10 ml) y agua (5 ml) se desgasificó durante 10 min con argón, luego se calentó a 85°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera 2x, luego se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (10% a 20% de EtOAc/Hex) para producir P14 (122 mg, 12%). MS (ESI) m/z 238,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 10,38 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,78 (ddd, J = 8,8, 4,2, 0,6 Hz, 1H), 7,68 -7,60 (m, 2H), 7,55 (ddd, J = 8,8, 7,8, 2,9 Hz, 1H).
Figure imgf000050_0003
[0240] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(4-fluoropiridin-2-il)benzaldehído (P15). El compuesto del título P15 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto P14 pero en su lugar se utilizó 2-bromo-4-fluoropiridina. MS (ESI) m/z 238,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 10,39 (s, 1H), 8,70 (dd, J = 8,6, 5,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,9 Hz, 3H), 7,48 (dd, J = 9,8, 2,3 Hz, 1H), 7,11 (ddd, J = 7,9, 5,5, 2,3 Hz, 1H).
Figure imgf000051_0001
[0241] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(pirimidin-2-il)benzaldehído (P16). Se desgasificaron 2-bromopirimidina (1 g, 6,29 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (218,05 mg, 0,19 mmol) en 1,2-dimetoxietano (30 ml) durante 5 min, luego se añadió agua (15 ml) seguido de ácido 3,5-difluoro-4-formilfenilborónico (1,4 g, 7,55 mmol) y bicarbonato de sodio (1,0 M en THF, 1,59 g, 18,87 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución sat. La solución de NaHCÜ3 y salmuera se secaron luego sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (0% a 40% de EtOAc/Hex para producir P16. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 10,42 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,16 - 8,03 (m, 2H), 7,32 (t, J = 4,8 Hz, 1H).
Figure imgf000051_0002
[0242] (S)-2,6-difluoro-4-(1-(tetrahidrofurano- 3-il)-1H-pirazol-3-il)benzaldehído (P17) A una solución de 3-bromo-1 H-pirazol (583 mg, 3,97 mmol) en DMF (15 ml) enfriada en un baño de hielo se le añadió hidruro de sodio (dispersión de aceite al 60%, 241 mg, 6,03 mmol). Después de agitar durante 1,5 h, una solución de metanosulfonato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo (Referencia: Solicitud internacional PCT 2013068458) (998 mg, 6,01 mmol) en DMF (5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se concentró al vacío y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (20% a 40% EtOAc/Hex para producir (S)-3-bromo-1-(tetra hidrofuran-3-il)-1 H-pirazol (0,17 g, 0,78 mmol), este material se combinó en un vial de microondas de 20 ml con ácido 3,5-difluoro-4-formilfenilborónico (0,19 g, 1 mmol), acetato de paladio (6,5 mg, 0,03 mmol), butildi-1-adamantilfosfina (21,4 mg, 0,06 mmol) y carbonato de potasio (0,33 g, 2,4 mmol) en una mezcla de agua (2 ml) y 1,4-dioxano (6 ml), la mezcla se desgasificó con argón durante 5 min. La reacción se calentó en el microondas a 100°C durante 1,5 h, luego se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío, luego se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Esta mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (20% a 40% de EtOAc/hex) para producir P17. MS (ESI) m/z 279,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 510,32 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,48 - 7,34 (m, 2H), 6,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,03 (ddt, J = 8,2, 5,8, 3,4 Hz, 1H), 4,31 - 4,03 (m, 4H), 3,98 (td, J = 8,6, 5,5 Hz, 1H), 2,51 (dtd, J = 13,4, 8,3, 7,1 Hz, 1H), 2,43 - 2,28 (m, 1H).
Figure imgf000051_0003
[0243] (R)-2,6-difluoro-4-(1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-3-il)benzaldehído (P18). El compuesto del título P18 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto P17 pero en su lugar se utilizó metanosulfonato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (Referencia: Solicitud internacional PCT 2013068458). MS (ESI) m/z 279,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 10,34 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,50 - 7,33 (m, 2H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,04 (ddt, J = 9,0, 6,6, 3,5 Hz, 1H), 4,27 - 4,04 (m, 4H), 3,99 (td, J = 8,6, 5,5 Hz, 1H), 2,52 (dtd, J = 13,3, 8,2, 7,1 Hz, 1H), 2,38 (dddd, J = 13,3, 8,0, 5,5, 3,4 Hz, 1H).
Figure imgf000052_0001
[0244] 2,6-d¡fluoro-4-(1-(2-h¡droar¡lo-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)benzaldehído (P19) El compuesto del título P19 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto P4 pero en su lugar utiliza 1-cloro-2-metilpropan-2-ol. MS (ESI) m/z 281,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-a) 5 10,33 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,47 - 7,35 (m, 2H), 6,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H)), 4,13 (s, 2H), 1,22 (s, 7 H).
Figure imgf000052_0002
[0245] Síntes¡s de 2,6-d¡fluoro-4-(2-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)benzaldehído (P20). Una suspensión de S7a (0,14 g, 3,7 mol), ácido (3,5-difluoro-4-formilfenil)borónico (110,29 mg, 5,9 mol), carbonato de potasio (0,15 g, 1 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (20 mg, 0,19 mmol) en una mezcla de dioxano (15 ml) y agua (15 ml) se desgasificó durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución sat. La solución de NaHCO3 y salmuera se secaron luego sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (0% a 40% de EtOAc/Hex para producir P20 (99 mg, 62%). MS (ESI) m/z 387,2 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 10,33 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,11 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H)), 4,40 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,69 (s, 1H), 3,33 - 3,02 (m, 3H), 1,86 (s, 1H), 1,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 1,55 (s, 2H).
Figure imgf000052_0003
[0246] Síntes¡s de 4-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-3-¡l)benzaldehído (P21). El compuesto del título P21 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto P13 pero en su lugar la utilización de (4-formilfenil)borónico. MS (ESI) m/z 213,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 10,01 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,92 - 7,86 (m, 2H), 7,50 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,66 (tt, J = 7,4, 3,8 Hz, 1H), 1,22 - 1,15 (m, 2H), 1,11 - 1,03 (m, 2H).
Figure imgf000052_0004
[0247] Síntes¡s de 2,6-d¡fluoro-4-(6-(6-(oxetan-3-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3,1,1]heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)benzaldehído (P22) Una suspensión de S4a (0,53 g, 1 mmol), por ácido (3,5-difluoro-4-formilfenil)borónico (413,8 mg, 2,0 mmol) y carbonato de potasio (0,16 g, 4 mmol) y Cl2 Pd(tBu2 PPh)2 (0,02 g, 0,37 mmol) en una mezcla de dioxano (15 ml) y agua (15 ml) se desgasificaron durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución sat. Después, se secó una solución de NaHCÜ3 y salmuera sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (1% a 15% (MeOH/(1% E3N en EtOAc) para producir P22 (470 mg, 85%). MS (ESI) m/z 372,2 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 510,34 (s, 1H), 8,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,87 (t, J = 6,2 Hz, 3H), 3,57 (s, 4H), 2,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 1,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
Figure imgf000053_0001
[0248] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)benzaldehído (P23) El compuesto del título P23 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto P20 pero en su lugar utilizando S3c. MS (eSi) m/z 386,1 [M+H]+.
Figure imgf000053_0002
[0249] Síntesis de 2,6-dicloro-4-(piridin-2-il)benzaldehído (P24) y 2 -cloro-4-(piridin-2-il)benzaldehído (P25). En un tubo sellado, 4-bromo-2,6-diclorobenzoato de metilo (3,18 g, 11,2 mmol) y 2-(trimetilestannil)piridina (1,94 ml), 11,2 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (647,1 mg, 0,56 mmol) se suspenden en DMF (25 ml). La mezcla se desgasificó con argón durante 10 min, se calentó a 100°C durante 18 horas y luego a temperatura ambiente. Después de 48 h, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con KF (3 g en 50 ml de agua) y salmuera (3x) y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (0% a 20% de EtOAc/hexanos) para producir 2,6-dicloro-4-(piridin-2-il)benzoato de metilo (1,5 g, 47,5%). Este material se disolvió en THF (25 ml), se enfrió a 0°C, luego se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (0,4 g, 10,63 mmol), una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, luego se enfrió de nuevo a 0°C, se añadió agua (500 uL) lentamente (desprendimiento de gas vigoroso), seguido de NaOH (2 M, 500 uL) y luego agua (1500 uL). La suspensión se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, se añadió Na2SO4 y luego la mezcla se filtró a través de Celite. El sólido se enjuagó con Et2O (~ 200 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, luego se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto (1,5 g, 5,9 mmol) se combinó con clorocromato de piridinio (1,91 g, 8,85 mmol) y Celite (700 mg, 7 mmol), se añadió DCM (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La reacción se filtró a través de una frita de Celite con un pequeño tapón de sílice y se enjuagó varias veces con DCM/EtOAc, y luego el filtrado se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para producir P24 (392 mg, 26,3%). MS (ESI) m/z 252,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo) 510,54 (s, 1H), 8,74 (ddd, J = 4,8, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 8,06 (s, 2H), 7,83 (ddd, J = 8,0, 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (dt, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 7,4, 4,8, 1,2 Hz, 1H) y P25 (195 mg, 15,2%). MS (ESI) m/z 218,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 10,52 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,74 (ddd, J = 4,8, 1,7, 1,0 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 1,6, 0,5 Hz, 1H), 8,07 -7,95 (m, 2H), 7,91 - 7,75 (m, 2H), 7,39 - 7,29 (m, 1H).
Figure imgf000054_0001
[0250] Síntesis de 4-bromo-2,6-difluorobenzaldehído (P26a) A una solución de 4-bromo-2-cloro-6-fluorobenzoato de metilo (5,6 g, 20,94 mmol) en DCM (100 ml) a -78°C, se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (1,0 M en tolueno, 60 ml). Después de 4,5 h, la mezcla de reacción se inactivó con MeOH (2,4 ml), luego con NaOH (6,0 M, 2,4 ml) seguido de agua (5 ml). La reacción se agitó durante 1 h, y luego se añadió Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío, el residuo (4,96 g, 20,71 mmol) se disolvió en DCM (100 ml) y se enfrió a 5°C, luego piridinio. Se añadió clorocromato (6,27 g, 0,03 mol) y la mezcla se agitó durante la noche, dejando que se calentara lentamente a temperatura ambiente. Se añadió gel de sílice (10 g), la mezcla se filtró a través de un tapón de 1,5 pulgadas de gel de sílice eluyendo con DCM/EtOAc 5:1 para dar P26a (4,67 g, 92%). 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 510,38 (s, 1H), 7,54 - 7,41 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 9,7, 1, 8 Hz, 1H). 19F RMN (377 MHz, cloroformo-d) 5 -113,31 (d, J = 9,7 Hz).
[0251] Síntesis de 2-cloro-6-fluoro-4-(piridin-2-il)benzaldehído (P26) A una solución de P26a (2,5 g, 10,53 mmol) y Pd(tBu2 PPh)2Cl2 (213 mg, 0,34 mmol) en metil tetrahidrofurano (7 ml) a temperatura ambiente, se añadió bromuro de 2-piridilzinc (0,5 M en THF, 28,43 ml). La reacción se desgasificó con Ar durante 10 min y luego se calentó a 60°C. Después de 3 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución saturada de NH4Cl. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (EtOAc al 3%- 35% en DCM/hexano 1 :1 ) para producir P26 (1,09 g, 41%) MS (ESI) m/z 236,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 510,49 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,74 (ddd, J = 4,8, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,8 Hz, 0H), 7,85 - 7,80 (m, 1H), 7,78 (q, J = 1,1 Hz, 1H), 7,77 - 7,74 (m, 1H), 7,36 (ddd, J = 7,4, 4,8, 1,2 Hz, 1H). 19F RMN (377 MHz, cloroformo-d) 5 -114,35 (d, J = 11,6 Hz).
Figure imgf000054_0002
[0252] Síntesis de 4-(6,7-dihidro-4H-pirazolo[5.1-c][1.4]oxazin-2-il)-2,6-difluorobenzaldehido (P27). 6,7-dihidro-4H-pirazolo[5.1-c][1.4]oxazin-2-amina (1 g, 0,01 mol) en CH3CN (5 ml) a 15°C se combinó con bromuro cuproso (1,24 g, 0,01 mol) y bromuro cúprico (16,05 mg, 0,07 mmol), luego se añadieron muy lentamente nitrito de terc-butilo (1,11 ml, 0,01 mol) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla se inactivó con NH4Cl acuoso, se diluyó con DCM, las capas se escindieron, y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (7%- 40% de EtOAc/hexanos), el producto (0,59 g, 2,91 mmol) se combinó con ácido 3,5-difluoro-4-formilfenilborónico (0,81 g, 4,36 mmol), se desgasificaron PdCl2(tBu2 PPh)2 (0,08 g, 0,12 mmol) y fosfato de potasio tribásico monohidrato (1,67 g, 7,27 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (25 ml) y agua (60 ml) durante 10 min con argón, luego se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, solución de ácido cítrico al 5% y salmuera. La capa orgánica separada se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en EtOAc/éter para producir P27 (486 mg, 63%) MS (ESI) m/z 265,1 [M+H]+.
Figure imgf000054_0003
[0253] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(piridin-2-il)benzaldehído (P28). El compuesto del titulo P28 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto P20 pero en su lugar se utilizó 2-bromopiridina. MS (ESI) m/z 202,2 [M+H]+.
Figure imgf000055_0001
[0254] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(piridin-2-il)benzaldehido (P29). El compuesto del titulo P29 se preparo de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto P20 pero en su lugar se utilizó 2-bromopiridina y ácido (3-fluoro-4-formilfenil)borónico. MS (ESI) m/z 220,2 [M+H]+.
Figure imgf000055_0002
[0255] Síntesis de 4-(piridin-2-il)benzaldehído (P30). El compuesto del título P30 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto P20 pero en su lugar se utilizó 2-bromopiridina y ácido (4-formilfenil)borónico. MS (ESI) m/z 184,1 [M+H]+.
Figure imgf000055_0003
[0256] Síntesis de biciclo[2.2.1]heptano-1-carbaldehído (P31) Se disolvió ácido biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico (1000 mg, 0,01 mol) en metil tetrahidrofurano (3 ml), se enfrió hasta 0°C, luego se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (0,5 g, 14 mmol), una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h, la mezcla se enfrió de nuevo a 0°C agua añadida (540 uL) lentamente (desprendimiento vigoroso de gas), seguido de NaOH (2 M, 540 uL) y después agua (1500 uL). La suspensión se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, se añadió Na2SO4 y luego la mezcla se filtró a través de Celite. El sólido se enjuagó con DCM (~ 200 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo bruto (900 mg, 7,13 mmol) se disolvió en DCM (10 ml), se enfrió en un baño de hielo y se combinó con clorocromato de piridinio (2,61 g, 12,12 mmol) y Celite (700 mg, 7 mmol), se dejó que la reacción se calentara lentamente a temperatura ambiente y se agitara durante 48 h. La reacción se filtró a través de una frita de Celite con un pequeño tapón de sílice y se enjuagó varias veces con DCM, y luego el filtrado se concentró a presión reducida a 5°C para producir P31 (1,7 g, 95%). 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 59,85 (s, 1H), 2,41 (td, J = 4,2, 2,1 Hz, 1H), 2,04 - 1,27 (m, 10 H).
Figure imgf000055_0004
[0257] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(oxetan-3-il)benzaldehído (P32) En un tubo sellado, 3-yodo-oxetano (0,24 ml, 3 mmol), ácido (3,5-difluoro-4-formilfenil)borónico (250 mg, 1,34 mmol), 4,4'-Diterc-butil-2,2'-dipiridil (18,05 mg, 0,07 mmol) Ni(NO3)2 - 6 H20 (19,55 mg, 0,07 mmol) y se combinó carbonato de potasio (557,51 mg, 4,03 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml). La mezcla se desgasificó con argón durante 10 min, se calentó a 80°C durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Después de 48 h, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera (2x) y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (10% a 30% de EtOAc/hexanos) para producir P32 (49 mg, 18%). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 10,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 5,04 (dd, J = 8,2, 6,3 Hz, 2H), 4,62 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,14 (tt, J = 8,2, 6,2 Hz, 1H).
Figure imgf000056_0001
[0258] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzaldehído (P33) Éster de pinacol del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico (414,48 mg, 1,97 mmol), alcohol 4-bromo-2,6-difluorobencílico (0,4 g, 2 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (103,63 mg, 0,09 mmol) y carbonato de sodio (2 M, 2,24 ml) en 1,4-dioxano (6 ml) se combinaron. La mezcla se desgasificó con argón durante 10 min, se calentó a 80°C durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera (2x) y se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (20% a 50% EtOAc/hexanos), el producto (405 mg, 1,79 mmol) se disolvió en EtOAc (8 ml), paladio (10% sobre C, 38,1 mg, 0,36 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante 18 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se enjuagó varias veces con EtOAc, el filtrado se concentró a presión reducida.
[0259] El residuo en bruto (450 mg, 1,97 mmol) se disolvió en DCM (10 ml) y se combinó con clorocromato de piridinio (637,49 mg, 2,96 mmol), la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Después, la reacción se filtró a través de Celite y se enjuagó varias veces con DCM, el filtrado se concentró a presión reducida para producir P33. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 10,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 4,08 (dt, J = 11,5, 3,2 Hz, 2H), 3,60 - 3,33 (m, 2H), 2,90 - 2,71 (m, 1H), 1,83 - 1,70 (m, 4H).
Figure imgf000056_0002
[0260] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzaldehído (P34). El compuesto del título P34 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto P1 pero en su lugar se utilizó 2-bromo-5 -metil-1,3,4-oxadiazol. MS (ESI) m/z 225,1 [M+H]+.
Figure imgf000056_0003
[0261] Síntesis de 4-(5-(difluorometil)piridin-2-il)-2,6-difluorobenzaldehído (P35). El compuesto del título P35 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto P1 pero en su lugar se utilizó 2-bromo-5-(difluorometil)piridina. MS (ESI) m/z 270,1 [M+H]+.
Figure imgf000056_0004
[0262] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(pirazin-2-il)benzaldehído (P36). Una mezcla de 4-bromo-2,6-difluorobenzaldehído (2 g, 9,05 mmol), bis(pinacolato)diboro (3,22 g, 12,67 mmol), dicloro 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) diclorometano (739,04 mg, 0,9 mmol) y acetato de potasio (1776,34 mg, 18,1 mmol) en 1,4-dioxano (18 ml) se calentaron a 90°C durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 2-bromopirazina (1,64 ml, 18,1 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1,05 g, 0,9 mmol) y carbonato potásico (2 M, 11,31 ml). La mezcla se desgasificó tirando de vacío y volviendo a llenar con Ar (3x), luego la reacción se calentó a 90°C durante 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución saturada de salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (0%- 100% EtOAc/DCM/) para producir P36 MS (ESI) m/z 221,1 [M+H]+.
Figure imgf000057_0001
[0263] Síntesis de 4-(5-fluoropiridin-2-il)benzaldehído (P37). El compuesto del título P37 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto P14, pero utilizando en su lugar ácido (4-formilfenil)borónico. MS (ESI) m/z 202,14 [M+H]+.
Figure imgf000057_0002
[0264] Síntesis de 4-etinil-2,6-difluorobenzaldehído (P38). Una solución de 4-bromo-2,6-difluorobenzaldehído Reactivo 2 (6 g, 27,15 mmol), Cul (517,06 mg, 2,71 mmol) PdCl2(tBu2 PPh)2 (955,53 mg, 1,36 mmol) trimetilsililacetileno (7,67 ml, 54,3 mmol) en una mezcla 3:1 de CH3CN (50 ml)/Et3N (10 ml) se desgasificó con argón durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de sílice, el filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (1%- 15% de EtOAc/Hex). El producto se disolvió en MeOH (5 ml) y carbonato de potasio (1876,01 mg, 13,57 mg). mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, la reacción se concentró a sequedad, luego se diluyó con DCM y se lavó con salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 para dar p38 (2,99 g, 66%). 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 510,30 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 0,26 (s, 9H).
Figure imgf000057_0003
[0265] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(5-metilpiridin-2-il)benzaldehído (P39). El compuesto del título P39 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto P16 pero en su lugar se utilizó 2-bromo-5-metilpiridina.
Figure imgf000057_0004
[0266] Síntesis de 4-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,6-difluorobenzaldehído (P40). El compuesto del título P40 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto P1 pero en su lugar se utilizó 2-bromo -5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol. MS (ESI) m/z 251,1 [M+H]+.
Figure imgf000058_0001
[0267] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzaldehído (P41) Una solución de 3-bromo-1-metil-1H-pirazol (0,14 g, 3,7 mol), ácido (3,5-difluoro-4-formilfenil)borónico (9,19 g, 49,43 mmol), carbonato de sodio (8,72 g, 82,27 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1,9 g, 1,64 mmol) en una mezcla de 1,2-dimetoxietano (84 ml) y agua (36 ml) se desgasificó durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó, se concentró al vacío, luego se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera, luego se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (20% a 40% de EtOAc/Hex para producir P41. MS (ESI) m/z 223,3 [M+H]+.
Figure imgf000058_0002
[0268] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(1H-pirazol-3-il)benzaldehído (P42). El compuesto del título P42 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto P1, pero en su lugar se utilizó 3-bromo-1 H-pirazol. MS (ESI) m/z 209,1 [M+H]+.
Figure imgf000058_0003
[0269] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(4-(oxetan-3-iloxi)piridin-2-il)benzaldehido (P43). A una suspensión de NaH (60%, 310,79 mg, 7,77 mmol) en THF (11 ml) se añadió gota a gota oxetan-3-ol (0,42 ml, 6,66 mmol), la mezcla se agitó durante 30 minutos seguido de la adición de 2-cloro-4-fluoropiridina (0,5 ml, 5,55 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (30% a 60°C). % EtOAc/Hex) se combinó el producto (849 mg, 4,57 mmol) con ácido (3,5-difluoro-4-formilfenil)borónico (1020,52 mg, 5,49 mmol) de carbonato de potasio (2 M, 5,49 ml) y Pd(dppf)Cl2 (279,29 mg, 0,46 mmol) en d Me (23 ml), el la mezcla se desgasificó tirando de vacío y volviendo a llenar con Ar (5x) calentado a reflujo durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (30% a 60% de EtOAc/Hex) para producir P43 (1,22 g, 80%). MS (ESI) m/z 292,1 [M+H]+.
Figure imgf000058_0004
[0270] Síntesis de 4-(1-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,6-difluorobenzaldehído (P44). Se disolvió 4-etinil-2,6-difluorobenzaldehído (1,5 g, 9,0 mmol) en THF (10 ml). Se añadió tiofeno-2-carboxilato de cobre (I) (115,71 mg, 0,9 mmol) seguido de pivalato de azidometilo (2,1 ml, 13,5 mmol) durante 5 minutos. Después de 15 minutos, se observó la conversión completa mediante análisis LCMS. La reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso, y el producto intermedio se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío. La mezcla bruta se suspendió en 40 ml de MeOH: EtOH 1:1 y se añadió una solución acuosa de NaOH (2 M, 9,9 ml, 19,9 mmol). Después de 30 minutos se añadió NaHCO3 acuoso, y el producto intermedio se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre sodio sulfato, se filtraron, y se concentraron a vacío. El producto bruto se transfirió usando THF (20 ml) a un recipiente a presión de 500 ml que contenía carbonato de potasio (4,4 g, 32 mmol) y una barra de agitación magnética. Se añadió una solución de difluoroyodometano (al 10% en THF, 68 ml, 36 mmol) y se selló el recipiente. La mezcla se agitó durante la noche a 50°C durante la noche. La mezcla bruta se filtró, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna flash (EtOAc al 0 ^ 25% en hexanos: DCM 1:1). El regioisómero deseado era el principal y se aisló en las fracciones medias.
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 510,36 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,62 (t, J = 58,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 2H). 19F RMN (377 MHz, cloroformo) 5 -95,78 (d, J = 58,9 Hz), -113,68 (d, J = 9,2 Hz).
Figure imgf000059_0001
[0271] Síntesis de 4-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-2,6-difluorobenzaldehído (P45). El compuesto del título P45 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto P16 pero en su lugar se utilizó 5-bromo-2-(difluorometil)piridina. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 510,40 (s, 1H), 8,94 - 8,79 (m, 1H), 8,04 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,70 (t, J = 55,2 Hz, 1H). 19F RMN (377 MHz, cloroformo-d) 5 - 113,37 (d, J = 9,3 Hz), -116,56 (d, J = 55,5 Hz).
Figure imgf000059_0002
[0272] Síntesis de 4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)benzaldehído (P46). El compuesto del título P46 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto P7 pero en su lugar se utilizó ácido (4-formilfenil)borónico y 4-bromo-1 -ciclopropil-1 H-pirazol. MS (ESI) m/z 213,2 [M+H]+.
Figure imgf000059_0003
[0273] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(2-metilpirimidin-5-il)benzaldehído (P47). El compuesto del título P47 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto P16 pero en su lugar se utilizó 5-bromo-2-metilpirimidina. MS (ESI) m/z 235,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 10,38 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 8,86 (s, 2H), 7,30 - 7,14 (m, 3H), 2,82 (s, 3H).
2,2 Síntesis del intermedios S
[0274]
Figure imgf000060_0001
[0275] Síntesis de tero-butilo 7-(5-yodopiridin-2-il)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3,3,1]nonano-9-carboxilato de metilo (S1a). Una solución de 3-oxa-7,9-diazabiciclo[3,3,1]nonano-9-carboxilato de ferc-butilo (1 g, 4,38 mmol) 2-fluoro-5-yodopiridina (1,12 g, 5,04 mmol) y carbonato de sodio (0,84 g, 7,88 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidinona (4 ml) se calentó a 85°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo en DCM. El extracto orgánico se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice para producir S1a (1,57 g, 62,3%). MS (ESI) m/z 431,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,30 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,21 - 4,00 (m, 3H), 3,97 - 3,86 (m, 2H), 3,80 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 3,26 (t, J = 15,1 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H).
[0276] Síntesis de 7-(5-yodopiridin-2-il)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3,3,1]nonano (S1b). A una solución de S1a (1,57 g, 0,004 mol) en DCM (15 ml) en un baño de agua a temperatura ambiente se le añadió HCl (4,0 M en dioxano, 4,6 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró a sequedad. MS (ESI) m/z 332,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,26 (dd, J = 2,2, 0,7 Hz, 1H), 8,22 (ddd, J = 9,5, 2,2, 1,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 4,21 (dt, J = 13.5, 0,9 Hz, 2H), 4.08 (dt, J = 13,3, 2,4 Hz, 2H), 3,88 (d, J = 14,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H).
[0277] Síntesis de 7-(5-yodopiridin-2-il)-9-(oxetan-3-il)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3,3,1]nonano (S1c). A S1b (0,62 g, 8,62 mmol) suspendido en n Mp (6 ml), se le añadió Et3N (0,12 ml, 0,8 mmol), oxetan-3-ona (0,51 ml, 8,5 mmol) y cianoborohidruro de sodio (2,62 g, 41,72 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min, luego más Et3N (0,18 ml, 0,1 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, luego se calentó hasta 30°C. Después de 2 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2SÜ4 se filtró y se concentró a presión reducida para dar S1c (0,84 g, 95%). MS (ESI) m/z 388,1 [M+H]+.
[0278] Síntesis de 7-(5-etinilpiridin-2-il)-9-(oxetan-3-il)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3,3,1]nonano (S1) Una solución de S1c (0,84 g, 0 mol), Cul (24,73 mg, 0,13 mmol) PdCl2(tBu2 PPh)2 (45,7 mg, 0,06 mmol), trimetilsililacetileno (0,92 ml, 0,01 mol), en una mezcla 3:1 de CH3CN (9 ml)/Et3N (3 ml) se desgasificó con argón durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 90 min. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución de NaHCO3 y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se disolvió en MeOH (5 ml) y se añadió carbonato de potasio (0,45 g, 3,0 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, la reacción se concentró a sequedad, luego se diluyó con DCM y se lavó con salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 para dar S1 (300 mg al 48%). MS (ESI) m/z 286,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,17 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,42 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,25 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 3,84 (dt, J = 11,3, 2,2 Hz, 2H), 3,78 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,71 (dt, J = 11,5, 0,9 Hz, 2H), 3,24 (ddd, J = 12,9, 4,9, 2,0 Hz, 2H), 2,92 (s, 1H), 2,65 - 2,52 (m, 2H).
Figure imgf000060_0002
[0279] Síntesis de 7-(5-etinilpiridin-2-il)-9-metil-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3,3,1]nonano. El compuesto del título S2 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1 pero en su lugar se utilizó formaldehído. MS (ESI) m/z 244,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,91 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,53 (ddd, J = 13,0, 4,8, 2,0 Hz, 2H), 3,07 (s, 1H), 2,86 - 2,75 (m, 2H), 2,62 (s, 3H).
Figure imgf000061_0001
[0280] Síntesis de 3-(5-yodopiridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (S3a) El compuesto del título S3a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1a pero en su lugar utilizando 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 415,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,36 - 8,26 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,82 (d, J = 40,5 Hz, 2H), 3,05 (s, 2H), 1,94 (dd, J = 8,7, 4,6 Hz, 2H), 1,73 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H).
[0281] Síntesis de clorhidrato de 3-(5-yodopiridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S3b) El compuesto del título S3b se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1b pero en lugar de utilizar S3a. MS (ESI) m/z 316,1 [M+H]+.
[0282] Síntesis de 3-(5-yodopiridin-2-il)-8-(oxetan-3-il)-3,8 diazabiciclo[3.2.1]octano (S3c) El compuesto del título S3c se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1c pero en su lugar utilizando S3b. MS (ESI) m/z 372,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,70 (dd, J = 11,8, 2,4 Hz, 2H), 3,23 - 3,08 (m, 2H), 3,04 (dd, J = 11,7, 2,2 Hz, 2H), 1,87 - 1,70 (m, 2H), 1,63 (d, J = 7,5 Hz, 2H).
[0283] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S3) El compuesto del título S3 se preparó de acuerdo con al método presentado para la síntesis del compuesto S1c pero en su lugar utilizando S3c. MS (ESI) m/z 244,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,16 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 4,57 (t, J = 5,8 Hz, 3H), 3,88 (dd, J = 12,2, 2,4 Hz, 3H), 3,78 (ddd, J = 11,9, 6,5, 5,4 Hz, 1H), 3,43 (s, 1H), 3,29 (dd, J = 6,9, 1,7 Hz, 4H), 3,10 (dd, J = 11,9, 2,2 Hz, 3H), 1,93 (dd, J = 8,7, 4,4 Hz, 2H), 1,68 (t, J = 6,9
Figure imgf000061_0002
[0284] Síntesis de 3-(5-yodopiridin-2-il)-6-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano (S4a) El compuesto del título S4a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1c pero en su lugar se utilizó tercbutilo 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato. MS (ESI) m/z 358,0 [M+H]+.
[0285] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-6-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano (S4). El compuesto del título S4 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1 pero en su lugar se utilizó S4a. MS (ESI) m/z 256,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,36 (dd, J = 6,3, 4,7 Hz, 2H), 3,77 (dd, J = 19,2, 5,7 Hz, 3H), 3,44 (s, 4H), 3,37 (s, 1H), 2,61 (dt, J = 9,1,6,2 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 9,1 Hz, 1H).
Figure imgf000061_0003
[0286] Síntesis de ((4-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)metil)(metil)carbamato de terc-butilo (S5a) en una solución de N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilglicina (4,81 g, 25,41 mmol) y 2,4'-dibromoacetofenona (6,42 g, 23,1 mmol) en MeCN (50 ml) se añadió Et3N 9 (3,84 ml, 0,03 mol), la mezcla se agitó durante 5 min (pequeña exotermia), luego se calienta a 30°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó NH4Cl saturado, NaHCO3 saturado, y salmuera, después se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en una mezcla de isoopropanol (10 ml) y tolueno (100 ml) y se añadió acetato de amonio (37 g, 0,48 mol), la reacción se calentó a reflujo durante 4 h. Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de isopropilo, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (50% a 100% EtOAc/Hexanos) para producir S5a (8,0 g, 90%) MS (ESI) m/z 368 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Methanol-d4) 57,61 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,54 - 7,45 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 2,91 (s, 3H), 1,45 (d, J = 21,0 Hz, 9H).
[0287] Síntesis de metil((4-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)-1H-imidazol-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (S5b) Una solución de S5a (8 g, 0,02 mol), CuI (0,249 g, 1,0 mmol), PdCl2(tBu2 PPh)2 (0,408 g, 0,655 mmol), trimetilsililacetileno (12,44 ml, 0,09 mol) en una mezcla de CH3CN/Et3N 3:1 (50 mL) se desgasificó con argón durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con solución de NaHCO3 y se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se utilizó para el siguiente paso sin purificación (5,85 g, 70%). m S (ESI) m/z 384,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 57,66 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,45 -7,31 (m, 3H), 4,84 (s, 2H), 2,91 (s, 4H), 1,46 (s, 9H), 0,23 (s, 9H).
[0288] Síntesis de 2-(4-etinilfenil)-7-metil-7,8-dihidroimidazo[1.2-a]pirazin-6(5H)-ona (S5) A una solución enfriada con hielo de S5b (1450 mg, 0 mol) en 2-metil tetrahidrofurano (3 ml) se añadió hidruro de sodio (60%, 0,21 g, 0,01 mol). Después de 10 min, se añadió bromoacetato de metilo (0,72 ml, 0,01 mol); la mezcla se agitó durante 5 min y luego se calentó a temperatura ambiente. Después de 30 min, la reacción se diluyó con EtOAc, se enjuagó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (20% a 55% EtOAc/Hexanos). El producto se disolvió en DCE (10 ml) y HCl (4,0 M en dioxano, 11,69 ml) se calentó a 25°C. Después de 2 h, la reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMF (10 ml), se añadió carbonato de cesio (3,05 g, 0,01 mol), se calentó a 65°C durante 45 min, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió MeOH (10 ml), se agitó durante 25 min. Diluya lentamente con ~ 40 ml de agua, revuelva durante 20 min. Filtrar los sólidos precipitados, enjuagar con MeOH al 30% en agua. Se concentró a presión reducida y el material bruto se continuó sin purificación adicional (0,479 g, 62%) MS (ESI) m/z 252,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,11 (s, 1H), 2,95 (s, 3H).
Figure imgf000062_0001
[0289] Síntesis de (1R, 4R)-2-(5-yodopiridin-2-il)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (S6a) El compuesto del título S6a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1c pero en su lugar se utilizó (1R, 4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo. MS (ESI) m/z 358,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,25 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,61 (ddd, J = 8,8, 2,3, 0,6 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 4,71 -4,58 (m, 3H), 4,52 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,05 - 3,85 (m, 1H), 3,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,43 - 3,18 (m, 2H), 2,94 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1H), 2,83 (dd, J = 9,4, 1,4 Hz, 1H), 2,00 - 1,89 (m, 1H), 1,89 - 1,80 (m, 1H), 1,39 (t, J = 7,3 Hz, 1H).
[0290] Síntesis de (1R, 4R)-2-(5-etinilpiridin-2-il)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (S6) El compuesto del título S6 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1 pero en su lugar se utilizó S6a. MS (ESI) m/z 256,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,13 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,23 - 5,98 (m, 1H), 4,54 (dt, J = 12,8, 6,5 Hz, 3H), 4,39 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,90 - 3,75 (m, 1H), 3,31 - 3,10 (m, 2H), 2,93 (s, 1H), 2,82 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1H), 2,73 - 2,60 (m, 1H), 1,82 (ddt, J = 9,7, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 1,73 (ddt, J = 9,8, 2,5, 1,2 Hz, 1H).
Figure imgf000062_0002
- -
[0291] Síntesis de 3-(5-yodopirimidin-2-il)-8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S7a) El compuesto del título S7a se preparó de acuerdo con método presentado para la síntesis del compuesto S1c pero utilizando en su lugar 2-cloro-5-yodopirimidina. MS (ESI) m/z 373,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,37 (s, 2H), 4,71 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,21 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,68 (s, 1H), 3,15 (s, 4H), 1,83 (s, 2H), 1,62 (s, 2H).
[0292] Síntesis de 3-(5-etinilpirimidin-2-il)-8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S7) El compuesto del título S7 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1 pero utilizando en su lugar S7a. MS (ESI) m/z 271,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,38 (s, 1H), 4,71 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,67 - 4,46 (m, 2H), 4,40 - 4,24 (m, 2H), 3,69 (p, J = 6,1 Hz, 1H), 3,29 - 3,10 (m, 4H), 1,89 - 1,73 (m, 2H), 1,74 - 1,47 (m, 2H).
Figure imgf000063_0001
[0293] Síntesis de (R)-8-(5-yodop¡r¡d¡n-2-¡l)octah¡drop¡raz¡no[2,1-c][1.4]oxaz¡na (S8a). El compuesto del título S8a se preparó según el método presentado para la síntesis del compuesto S1a pero en su lugar la utilización de dihidrocloruro de (R)-octahidropirazino[2.1-c][1.4]oxazina. MS (ESI) m/z 346,1 [M+H]+.
[0294] Síntes¡s de (R)-8-(5-etinilpiridin-2-il)octahidropirazino[2.1-c][1.4]oxazina (S8). El compuesto del título S8 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1 pero en su lugar se utilizó S8a. MS (ESI) m/z 244,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,30 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 4,23 - 4,04 (m, 2H), 3,88 (dd, J = 11,4, 3,4 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 11,1,3,1 Hz, 1H), 3,73 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 3,32 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 3,13 - 3,01 (m, 2H), 2,86 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,54 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 2,49 - 2,25 (m, 2H).
Figure imgf000063_0002
[0295] Síntes¡s de (S)-8-(5-yodopiridin-2-il)octahidropirazino[2.1-c][1.4]oxazina (S9a). El compuesto del título S9a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1a pero en su lugar se utilizó diclorhidrato de (R)-octahidropirazino[2.1-c][1.4]oxazina. MS (ESI) m/z 346,1 [M+H]+.
[0296] Síntes¡s de (S)-8-(5-etinilpiridin-2-il)octahidropirazino[2.1-c][1.4]oxazina (S9). El compuesto del título S9 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1 pero en su lugar se utilizó S9a. MS (ESI) m/z 244,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,30 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 4,23 - 4,04 (m, 2H), 3,88 (dd, J = 11,4, 3,4 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 11,1,3,1 Hz, 1H), 3,73 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 3,32 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 3,13 - 3,01 (m, 2H), 2,86 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,54 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 2,49 - 2,25 (m, 2H).
Figure imgf000063_0003
[0297] 1-(5-yodop¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(3-met¡loxetan-3-¡l)p¡peraz¡na (S10a). Se combinaron 1-bencil-4-(3-metiloxetan-3-il)piperazina (6,75 g, 27,4 mmol), paladio (10% sobre carbono, 1,46 g, 1,37 mmol) en EtOH (55 ml) en un matraz PARR y agitado en el hidrogenador durante la noche a 45 PSI. La reacción se filtró sobre Celite, la torta del filtro se lavó con MeOH al 25%/DCM y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se combinó con 2-fluoro-5-yodopiridina para preparar el compuesto del título S10a de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1a. MS (ESI) m/z 360,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,31 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,54 (s, 4H), 2,44 (s, 5H), 1,37 (s, 3H). 1-(5-etinilpiridin-2-il)-4-(3-metiloxetan-3-il)piperazina (S10). El compuesto del título S10 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1 pero en su lugar se utilizó S10a. MS (ESl) m/z 258,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 8,18 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1H), 4,78 - 4,52 (m, 2H), 4,28 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,65 - 3,48 (m, 4H), 3,43 (s, 1H), 2,59 - 2,39 (m, 4H), 1,38 (d, J = 0,7 Hz, 3H).
Figure imgf000064_0001
[0298] Síntesis de 3-(5-yodopiridin-2-il)-8-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S11a). Una solución de S3b (1,0 g, 3,173 mmol), metanosulfonato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo (965 mg, 5,807 mmol) y carbonato de potasio (1754 mg, 12,69 mmol) en CH3CN (15 ml) se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 , se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0% a 5% de MeOH/EtOAc) para producir S11 a (355,2 mg, 29%) MS (ESI) m/z 386,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,22 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 9,0, 0,7 Hz, 1H), 3,96 - 3,84 (m, 2H), 3,76 (dt, J = 8 ,6 , 7,6 Hz, 1H), 3,62 (ddd, J = 11,5, 8,9, 2,5 Hz, 2H), 3,55 (dd, J = 8,2, 6,9 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,20 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 3,11 - 2,97 (m, 3H), 2,02 (dtd, J = 12,1,7,4, 4,7 Hz, 1H), 1,95 - 1,87 (m, 2H), 1,87 - 1,72 (m, 1H), 1,67 - 1,56 (m, 2H).
[0299] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S11). El compuesto del título S11 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1 pero en su lugar se utilizó S11a. MS (ESI) m/z 284,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,22 - 8,10 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 9,1,0,8 Hz, 1H), 3,97 (td, J = 8,1,4,5 Hz, 2H), 3,89 - 3,74 (m, 3H), 3,63 (dd, J = 8,4, 6 , 6 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,42 (s, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,26 - 3,19 (m, 1H), 3,12 (dt, J = 12,2, 3,5 Hz, 2H), 2,15 (ddd, J = 11,8, 8,2, 4,5 Hz, 1H), 2,03 (dd, J = 14,4, 7,3 Hz, 2H), 1,85 (dq, J = 12,0, 7,8 Hz, 1H), 1,69 (d, J = 9,1 Hz, 2H).
Figure imgf000064_0002
[0300] Síntesis de 3-(5-yodopiridin-2-il)-8-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S12a). El compuesto del título S12a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S11a pero en su lugar se utilizó metanosulfonato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo. m S (ESI) m/z 386,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo) 5 8,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,04 - 3,91 (m, 2H), 3,90 - 3,75 (m, 1H), 3,68 (ddd, J = 11,6, 8 ,8 , 2,5 Hz, 2H), 3,61 (dd, J = 8,2, 6,9 Hz, 1H), 3,39 (q, J = 2,7 Hz, 1H), 3,26 (dt, J = 5,0, 2,1 Hz, 1H), 3,18 - 3,04 (m, 3H), 2,17 - 2,01 (m, 1H), 1,97 (dd, J = 9,4, 5,6 Hz, 2H), 1,90 - 1,77 (m, 1H), 1,74 - 1,63 (m, 2H).
[0301] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octano (S12). El compuesto del título S12 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1 pero en su lugar se utilizó S12a. MS (ESI) m/z 284,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,22 - 8,07 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8 ,8 , 0,9 Hz, 1H), 3,96 (td, J = 8,1,4,5 Hz, 2H), 3,88 - 3,74 (m, 3H), 3,63 (dd, J = 8,4, 6 , 6 Hz, 1H), 3,48 (s, 1H), 3,42 (s, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,24 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,12 (dt, J = 12,1, 3,4 Hz, 2H), 2,26 - 2,09 (m, 1H), 2,03 (dd, J = 14,1, 7,5 Hz, 2H), 1,85 (dq, J = 12,0, 8,0 Hz, 1H), 1,69 (d, J = 9,1 Hz, 2H).
Figure imgf000064_0003
[0302] Síntesis de 3-(5-yodopiridin-2-il)-8-(3-metiloxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S13a) Una suspensión de S3b (3 g, 9,519 mmol), 2-bromo-2-metilmalonato de dietilo (2,25 ml, 11,78 mmol) y carbonato de sodio (1,19 g, 19,19 mmol) en NMP (30 ml) en un tubo sellado de 100 ml se agitó a 70°C durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera 2x. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 por filtración, y el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (10%-20% de EtOAc/hexanos) para producir 2-(3-(5-yodopiridin-2-il)- 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-metilmalonato (2,32 g, 50%). MS (ESI) m/z 488,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,27 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 6,51 - 6,27 (m, 1H), 4,37 -4,07 (m, 4H), 3,84 (s, 2H), 3,79 - 3,72 (m, 2H), 3,29 - 3,07 (m, 2H), 1,77 - 1,63 (m, 4H), 1,62 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 6 H).
[0303] A una solución de 2-(3-(5-yodopiridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-metilmalonato (907,9 mg, 1,863 mmol) en DCM (40 ml) a -78°C se añadió Dibal-H (1,0 M en tolueno, 93 ml). La reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió Dibal-H (1,0 M en DCM, 16 ml), se agitó durante 1 h y luego se enfrió a 0°C diluido con Et2O. Se añadió lentamente agua (4,4 ml), NaOH al 15% (4,4 ml), seguido de agua (10,9 ml), se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. Se añadió Na2SO4, se agitó durante 15 min, luego se separaron por filtración las sales para dar 2-(3-(5 -yodopiridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2 -metilpropano-1,3-diol (2,059 g, 65%). MS (ESI) m/z 404,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,18 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,91 - 3,66 (m, 4H), 3,49 (s, 4H), 3,10 - 2,88 (m, 2H), 1,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 1,72 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,00 (s, 3H).
[0304] A una solución de 2-(3-(5-yodopiridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-metilpropano-1,3-diol (2,06 g, 5,106 mmol) y trietilamina (1,5 ml, 10,76 mmol) en THF (25 ml) a 0°C se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,40 ml, 5,169 mmol). La reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (25%-50% de EtOAc/hexanos) para producir 3-cloro-2-(3-(5-yodopiridin- 2 -il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-metilpropan-1-ol (441,6 mg, 20,5%). MS (ESl) m/z 422,2 [M+h ]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,27 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 9,0, 0,7 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 3,90 - 3,63 (m, 4H), 3,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,06 (dt, J = 11,8, 3,0 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 13,5 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,88 (dt, J = 9,9, 4,9 Hz, 2H), 1,76 - 1,63 (m, 2H), 1,57 (s, 3H).
[0305] A una solución de 3-cloro-2-(3-(5-yodopiridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-metilpropan-1-ol (418,5 mg, 0,992 mmol) en THF (10 ml) a 0°C, se añadió terc-butóxido de potasio (THF 1,0 M, 3 ml). Después de 10 min, la mezcla de reacción se inactivó con agua, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 por filtración, y el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (50%-100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar S13a (222,8 mg, 58% de rendimiento). MS (ESl) m/z 386,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,27 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 9,0, 0,7 Hz, 1H), 3,68 (ddd, J = 11,5, 4,4, 2,6 Hz, 2H), 3,49 - 3,34 (m, 1H), 3,30 (q, J = 2,7 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 2H), 2,70 (dd, J = 5,0, 0,7 Hz, 1H), 2,64 - 2,53 (m, 2H), 2,39 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,96 - 1,79 (m, 2H), 1,68 - 1,57 (m, 2H), 1,42 (d, J = 0,6 Hz, 3H).
[0306] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-(3-metiloxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S13). El compuesto del título S13 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1 pero en su lugar se utilizó S13a. MS (ESI) m/z 284,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,15 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1H), 3,91 - 3,74 (m, 3H), 3,50 - 3,43 (m, 1H), 3,42 (s, 1H), 3,39 - 3,32 (m, 1H), 3,08 (dt, J = 11,7, 1,9 Hz, 3H), 2,72 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz, 2H), 2,66 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 2,43 (d, J = 13,3 Hz, 1H)), 1,94 (dd, J = 9,4, 5,5 Hz, 3H), 1,69 - 1,57 (m, 2H), 1,42 (d, J = 0,6 Hz, 4H).
Figure imgf000065_0001
[0307] Síntesis de clorhidrato de 1-(5-bromopiridin-2-il)piperazina (S14a) a una solución de 4-(5-bromopiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (5 g, 14,61 mmol)) en DCM (60 ml) y MeOH (18 ml), se añadió HCl (4,0 M en dioxanos, 18 ml, 72 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaOH 2N. La capa acuosa se extrajo con DCM 2x y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir S14a (3,2 g, 90,4%). MS (ESl) m/z 242,1 ([M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,18 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 9,1,0,7 Hz, 1H), 3,54 - 3,40 (m, 4H), 3,09 - 2,87 (m, 4H).
[0308] Síntesis de (R)-1-(5-bromopiridin-2-il)-4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazina (S14b). El compuesto del título S14a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S11a pero en su lugar se utilizó S14a y (S)-tetrahidrofurano-3-ilo metanosulfonato. MS (ESl) m/z 312,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,19 (dd, J = 2.6, 0,7 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 9,0, 0,7 Hz, 1H), 3,96 (td, J = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 8.7, 6,8 Hz, 1H), 3,80 (td, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 3,69 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,52 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 3,01 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 2,57 - 2,46 (m, 2H), 2,07 (ddd, J = 9,9, 7,1,3,3 Hz, 1H), 1,90 (q, J = 11,1,9,5 Hz, 1H).
[0309] Síntesis de (R)-1-(5-etinilpiridin-2-il)-4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazina (S14). El compuesto del título S14 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1 pero en su lugar se utilizó S14b. MS (ESI) m/z 258,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,95 (dt, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 2H), 3,76 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 8,8, 6,6 Hz, 1H), 3,58 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 3,43 (s, 1H), 3.09 - 2,97 (m, 1H), 2,65 (dt, J = 10,6, 5,2 Hz, 2H), 2,54 (dt, J = 11,2, 5,2 Hz, 2H), 2,20 - 2,06 (m, 1H), 1,96 - 1,83 (m, 1H).
Figure imgf000066_0001
[0310] Síntesis de (S)-1-(5-bromopiridin-2-il)-4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazina (S15a). El compuesto del título S15a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S11a pero en su lugar se utilizó S14a. MS (ESI) m/z 312,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,18 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 9,1,0,7 Hz, 1H), 3,96 (td, J = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 8,6, 6,8 Hz, 1H), 3,80 (td, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 8,7, 6,7 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 5,9, 4,5 Hz, 4H), 3,00 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 2,63 (dt, J = 10,7, 5,2 Hz, 2H), 2,50 (dt, J = 10,8, 5,1 Hz, 2H), 2,17 - 1,99 (m, 1H), 1,99 - 1,79 (m, 1H).
[0311] Síntesis de (S)-1-(5-etinilpiridin-2-il)-4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazina (S15)). El compuesto del título S15 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1 pero en su lugar se utilizó S15a. MS (ESI) m/z 258,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,09 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1H), 3,86 (dt, J = 8,6, 4,3 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 8,9, 7,0 Hz, 2H), 3,67 (td, J = 8,4, 7,2 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 3,49 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 3,34 (s, 1H), 3,02 - 2,86 (m, 1H), 2,55 (dt, J = 10,7, 5,2 Hz, 2H), 2,44 (dt, J = 11,1,5,2 Hz, 2H), 2,10 - 1,94 (m, 2H), 1,86 - 1,71 (m, 2H).
Figure imgf000066_0002
[0312] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de tero-butilo (S16). El compuesto del título S16 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1 pero en su lugar se utilizó S3a. MS (ESI) m/z 313,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 8,18 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 4,45 - 4,30 (m, 2H), 4,04 - 3,95 (m, 2H), 3,43 (s, 1H), 3,02 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,94 (dd, J = 8,7, 4,4 Hz, 2H), 1,75 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H).
Figure imgf000066_0003
[0313] Síntesis de 6-(5-yodopiridin-2-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (S17a). El compuesto del título S17a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1a, pero en su lugar se utilizó 2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo. MS (ESI) m/z 401,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformod) 58,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,13 (s, 4H), 4,10 (s, 4H), 1,44 (s, 9H).
[0314] Síntesis de 6-(5-((trimetilsilil)etinil)piridin-2-il)-2-azaespiro[3.3]heptano (S17b). Una solución de S17a (1.048 mg, 2,612 mmol), CuI (0,111 g, 0,583 mmol), PdCl2(tBu2 PPh)2 (0,163 g, 0,261 mmol), t Ms A (2,1 ml, 14,75 mmol), Et3N (2,7 ml, 19,48 mmol) en CH3CN (20 ml) a 0°C se desgasificó con argón durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a durante la noche de reflujo, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con solución NaHCÜ3 y se secó sobre Na2SO4 , se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (20% a EtOAc al 40%/Hex) para dar (760 mg, 78%) del producto deseado. Este producto (0,4 g, 1076,58 pMol) fue disuelto en DCM (5 ml) y ácido trifluoroacético (1,000 pl, 13,07 mmol) se añadió, la mezcla se agitó a 0°C. Después de 4 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con tolueno (5 ml) y se concentró para producir S17b (0,54 g, 100,1%). MS (ESI) m/z 272,1 [M+H]+.
[0315] Síntesis de 6-(5-etinilpiridin-2-il)-2-(oxetan-3-il)-2-azaespiro[3.3]heptano (S17) Una suspensión de S17b (538 mg, 1,08 mmol) con trietilamina (0,3 ml, 2,154 mmol) en 2-Me THF (4 ml) y AcOH (0,2 ml), se añadió oxetan-3-ona (234 mg, 3,247 mmol) en 2-Me-THF (1 ml) seguido de sodio cianoborohidruro (209 mg, 3,326 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 h, la mezcla de reacción se inactivó con una solución de NaHCO3 y se repartió con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 , se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (50% a 75% EtOAc/Hex). El producto se disolvió en MeOH (5 ml), se añadió carbonato de potasio (0,28 g, 2,05 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 48 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (2,0 ml) y se añadió una solución de hidróxido de sodio (2 M, 2 ml) y se calentó a 70°C durante 18 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida; el residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida para producir S17 MS (ESI) m/z 256,1 [M+H]+. 1H r Mn (400 MHz, metanol-d4) 58,09 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 8,7, 0,8 Hz, 1H), 4,72 (td, J = 6,7, 0,5 Hz, 3H), 4,45 (ddd, J = 6 ,8 , 4,9, 0,6 Hz, 3H), 4,13 (s, 5H), 3,76 (tt, J = 6,5, 4,9 Hz, 1H), 3,50 (s, 5H), 3,44 (s, 1H).
Figure imgf000067_0001
[0316] Síntesis de (3aR, 6aS)-5-(5-yodopiridin-2-il)hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (S18a) Se preparó el compuesto del título S18a de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1a pero en su lugar utilizando (3aR, 6aS)-hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo. MS (ESI) m/z 415,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,28 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 10,7, 7,0 Hz, 4H), 3,51 - 3,17 (m, 4H), 2,99 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H).
[0317] Síntesis de (3aR, 6aS)-2-(5-((trimetilsilil)etinil)piridin-2-il)octahidropirrolo[3.4-c]pirrol (S18b). Una solución de S18a (0,986 g, 2,374 mmol), CuI (0,099 g, 0,522 mmol), PdCl2 (tBu2 PPh)2 (0,148 g, 0,237 mmol), TMSA (1,9 ml, 13,35 mmol), Et3N (2,5 ml, 18,04 mmol) en CH3CN (8 ml) se desgasificó con argón durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 60°C y se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con solución de NaHCO3, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (10% a 30% EtOAc/Hex), el producto (0,68 g, 1,75 mmol) se disolvió en una mezcla de DCM (8 ml) y MeOH (2 ml) y se añadió HCl (4,0 M en dioxanos, 2 ml). La reacción se agitó durante 18 h, se diluyó con DCM y se lavó con una solución 2N de NaOH. La capa acuosa se volvió a extraer con DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir S18b (0,56 g, 112,7%). MS (ESI) m/z 286,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 57,82 (dd, J = 2,1,0,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 9,5, 2,1 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 9,5, 0,9 Hz, 1H), 3,78 - 3,63 (m, 2H), 3,59 - 3,48 (m, 2H), 3,46 - 3,34 (m, 3H), 3,25 - 3,10 (m, 3H), -0,00 (s, 9H).
[0318] Síntesis de (3aR, 6aS)-2-(5-etinilpiridin-2-il)-5-metiloctahidropirrolo[3.4-c]pirrol (S18). A una solución de S18b (0,25 g, 0,701 mmol) en DCE (6 ml) se le añadió una solución de formaldehído (0,30 ml, 8,143 mmol) y ácido acético (0,025 ml, 4,367 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 30 min. Se enfrió a temperatura ambiente y se añadió cianoborohidruro de sodio (165,1 mg, 2,63 mmol). La reacción se calentó a 60°C durante 45 min, luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se extrajo de nuevo la capa acuosa con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (5 ml) y se añadió carbonato de potasio (0,29 g, 2,1 mmol), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 h, la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para producir S18 (0,15 g, 87%). MS (ESI) m/z 228,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,19 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 3,70 - 3,59 (m, 1H), 3,54 - 3,45 (m, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,97 - 2,84 (m, 2H), 2,54 (dd, J = 9,7, 4,0 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H).
Figure imgf000068_0001
[0319] Síntesis de (3aR, 6aS)-2-(5-yodopiridin-2-il)-5-(oxetan-3-il)octahidropirrolo[3.4-c]pirrol (S19a) El compuesto del título S19a fue preparado de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1c pero utilizando en su lugar S18a. Ms (ESI) m/z 372,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,17 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 7,71 (ddd, J = 8,9, 2,3, 0,8 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 9,0, 0,7 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,64 - 4,55 (m, 2H), 3,70 - 3,60 (m, 1H), 3,59 - 3,49 (m, 2H), 3,38 (dd, J = 10,8, 3,1 Hz, 2H), 3,02 (td, J = 7,3, 3,7 Hz, 2H), 2,88 - 2,71 (m, 2H), 2,42 (dd, J = 9,4, 4,0 Hz, 2H).
[0320] Síntesis de (3aR, 6aS)-2-(5-etinilpiridin-2-il)-5-(oxetan-3-il)octahidropirrolo[3.4-c]pirrol (S19). El compuesto del título S19 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1 pero en su lugar se utilizó S19a. MS (ESI) m/z 270,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,05 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 4,68 - 4,58 (m, 2H), 4,59 - 4,44 (m, 2H), 3,64 - 3,45 (m, 2H), 3,40 - 3,30 (m, 4H), 2,95 (dq, J = 7,5, 3,9 Hz, 2H), 2,70 (dd, J = 9,6, 7,1 Hz, 1H), 2,36 (dd, J = 9,5, 4,0 Hz, 2H).
Figure imgf000068_0002
[0321] Síntesis de clorhidrato de 3-(5-((trimetilsilil)etinil)piridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S20a) El compuesto del título S20a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S19a pero en su lugar utilizando S3a. MS (ESI) m/z 286,1 [M+H]+.
[0322] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S20) En una solución de S20a (0,2 g, 0,7 mmol) en THF (6 ml) se añadió una solución de formaldehído (0,13 ml, 3,5 mmol) y ácido acético (0,03 ml, 0,51 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió cianoborohidruro de sodio (132,09 mg, 2,1 mmol). Después de 5 h, se añadieron MeOH (2 ml) y NaOH (2 N, 2 ml) y la mezcla se agitó durante otras 18 h. La reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se extrajo de nuevo la capa acuosa con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (100% EtOAc a 5%-10% de MeOH/EtOAc) para dar S20 (62,6 mg, 39,3%). MS (ESI) m/z 228,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,16 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 12,5, 2,4 Hz, 3H), 3,42 (s, 1H), 3,08 (dd, J = 12,3, 2,3 Hz, 3H), 2,36 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 2,07 (dt, J = 7,1,3,2 Hz, 2H), 1,68 (t, J = 6,8 Hz, 2H).
Figure imgf000068_0003
[0323] Síntesis de 8-etil-3-(5-etinilpiridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S21) En una solución de S20a (0,24 g, 0,83 mmol) en THF (5 ml) y MeOH (2 ml) se añadió acetaldehído (0,5 ml, 8,90 mmol) y ácido acético (0,04 ml, 0,7 mmol). Después de 18 h, se añadió cianoborohidruro de sodio (314 mg, 5,0 mmol). Se agitó durante la noche, se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se volvió a extraer la capa acuosa con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (10%- 20% MeOH/EtOAc) para dar (0,12 g, 0,39 mmol) de producto que se disolvió en MeOH (5 ml) y se añadió carbonato potásico (0,16 g, 1,17 mmol), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para producir S21 (0,09 g, 44%). MS (ESI) m/z 242,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,16 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 12,5, 2,4 Hz, 2H), 3,44 (dd, J = 4,6, 2,5 Hz, 2H), 3,41 (s, 1H), 3,09 (dd, J = 12,2, 2,2 Hz, 2H), 2,52 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,00 (dt, J = 7,0, 3,1 Hz, 2H), 1,67 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Figure imgf000069_0001
[0324] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-isopropil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S22) A una solución de S20a (0,1 g, 0,35 mmol) en metanol (1,2 ml) se añadió acetato de sodio (28,74 mg, 0,35 mmol), ácido acético (21,04 mg, 0,35 mmol) y acetona (20,35 mg, 0,35 mmol) y la mezcla se agitó a 402C. Después de 1 h, se añadió cianoborohidruro de sodio (44,03 mg, 0,7 mmol) y la reacción se agitó a 40°C. Después de 12 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución saturada de NaHCÜ3, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (2% MeOH/EtOAc). El producto se disolvió en metanol (1 ml), se añadió carbonato de potasio (0,05 g, 0,35 mmol) y después de 1 h la mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para producir S22. (28 mg, 31,3%). MS (ESI) m/z 256,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol- d 4) 58,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,93 - 3,68 (m, 6H), 3,43 (s, 1H), 3,23 - 3,12 (m, 3H), 2,86 (s, 2H), 2,07 - 1,92 (m, 3H), 1,75 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 8 H).
Figure imgf000069_0002
[0325] Síntesis de (2S, 6R)-4-(5-yodopiridin-2-il)-2,6-dimetilmorfolina (S23a) El compuesto del título S23a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1a pero en su lugar utilizando (2S, 6R)-2,6-dimetilmorfolina. MS (ESI) m/z 319,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,70 (ddd, J = 10,6, 6,3, 2,6 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 1,26 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
[0326] Síntesis de (2S, 6R)-4-(5-etinilpiridin-2-il)-2,6-dimetilmorfolina (S23) El compuesto del título S23 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1 pero en su lugar utilizando S23a. MS (ESI) m/z 217,1 [M+H]+.
Figure imgf000069_0003
[0327] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-N,N-dimetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida (S24) A una solución de S20a (200 mg, 0,558 mmol) y Et3N (0,3 ml, 2,164 mmol) en d Cm (5 ml) a 0°C, se añadió cloruro de dimetilcarbamoílo (0,055 ml, 0,601 mmol). La reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (5 ml) y se añadió K2CO3 (313 mg, 2,236 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 48 h, la reacción se concentró, luego se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 para dar S24 (123,9 mg, 78%). MS (ESI) m/z 276,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,17 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 4,5, 2,2 Hz, 3H), 3,98 (dd, J = 12,4, 2,5 Hz, 3H), 3,42 (s, 1H), 3,11 (dd, J = 12,2, 2,1 Hz, 3H), 2,94 (s, 8 H), 1,88 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 3H), 1,71 (q, J = 6,7 Hz, 2H).
Figure imgf000070_0001
[0328] Síntesis de (3-(5-etinilpiridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il) ((S)-tetrahidrofuran-2-il)metanona (S25) A S20a suspendido en CH2CÍ2(10 ml) se le añadió ácido (S)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (0,12 ml, 1 mmol), Et3N (0,68 ml, 5 mmol) seguido de HATU (0,48 g, 1 mmol) mmol). La mezcla se agitó durante 1,5 h. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (20 ml), se enfrió a 5°C y se añadió carbonato de potasio (0,4 g, 3 mmol). Después de 30 min, la reacción se apagó con agua y salmuera, se extrajo en DCM, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (60%-100% EtOAc/hexanos al 5% MeoH/EtOAc) para dar S25 (0,23 g, 74,3%). MS (ESI) m/z 312,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,29 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,54 (dt, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,56 (ddd, J = 14,9, 7,4, 5,7 Hz, 2H), 4,12 (ddd, J = 20,9, 12,7, 2,3 Hz, 1H), 3,99 - 3,73 (m, 4H), 3,21 (dd, J = 12,1,2,3 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 12,0, 2,4 Hz, 1H), 3,07 (s, 1H), 3,06 - 3,02 (m, 0H), 2,41 - 2,21 (m, 1H), 2,15 - 1,70 (m, 5H).
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[0329] Síntesis de 8-(5-yodopiridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butilo (S26a) El compuesto del título S26a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1a pero utilizando en su lugar 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 415,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,31 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,78 (d, J = 52,7 Hz, 2H), 3,14 (dd, J = 50,9, 12,9 Hz, 2H), 2,06 - 1,77 (m, 4H), 1,45 (s, 12H).
[0330] Síntesis de 8-(5-((trimetilsilil)etinil)piridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S26b). El compuesto del título S26b se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S17b pero en su lugar se utilizó S26a. MS (ESI) m/z 286,2 [M+H]+.
[0331] Síntesis de 8-(5-etinilpiridin-2-il)-3-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S26). El compuesto del título S26 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S18 pero en su lugar se utilizó oxetan-3-ona. MS (ESI) m/z 270,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,61 (dt, J = 11,1, 5,5 Hz, 7 H), 3,51 - 3,44 (m, 2H), 2,64 (dd, J = 10,9, 2,6 Hz, 3H), 2,23 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 2,14 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,99 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 2H).
Figure imgf000070_0003
[0332] Síntesis de 5-yodo-2-(2-oxaspiro[3.3]heptan-6-il)piridina (S27a). El compuesto del título S27a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1a, pero en su lugar se utilizó 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,16 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,84 (s, 4H), 4,17 (s, 5H).
[0333] Síntesis de 5-etinil-2-(2-oxaspiro[3.3]heptan-6-il)piridina (S27). El compuesto del título S27 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1 pero en su lugar se utilizó S27a. MS (ESI) m/z 201,1 [M+H]+.
Figure imgf000071_0001
[0334] Síntesis de 7-(5-etinilpiridin-2-il)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3,3,1]nonano (S28). El compuesto del título S28 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1 pero en su lugar se utilizó S1 b. MS (ESI) m/z 230,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,25 (s, 1H), 7,56 - 7,43 (m, 1H), 6,48 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,59 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,36 (s, 2H), 3,00 (d, J = 1,1 Hz, 1H).
Figure imgf000071_0002
[0335] Síntesis de (1R, 4R)-2-(5-yodopirimidin-2-il)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (S29a) El compuesto del título S29a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S7a pero en su lugar se utilizó (1R, 4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 359,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,37 (s, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,69 (dt, J = 10,0, 6,5 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,98 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,46 (dd, J = 11,0, 1,6 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 10,8, 2,0 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,97 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 1,86 (d, J = 9,8 Hz, 1H).
[0336] Síntesis de (1R, 4R)-2-(5-etinilpiridin-2-il)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (S29) El compuesto del título S29 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1 pero en su lugar se utilizó S29a. MS (ESI) m/z 257,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,39 (s, 2H), 4,88 (s, 1H), 4,70 (dt, J = 9,5, 6,5 Hz, 2H), 4,52 (dt, J = 26,3, 6,0 Hz, 2H), 3,99 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,52 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 11,0, 2,0 Hz, 1H), 3,18 (s, 1H), 2,99 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 1,87 (d, J = 9,8 Hz, 1H).
Figure imgf000071_0003
[0337] Síntesis de (1S, 4S)-2-(5-yodopiridin-2-il)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (S30a) El compuesto del título S30a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1c, pero en su lugar se utilizó (1S, 4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 358,0 [M+H]+.
[0338] Síntesis de (1S, 4S)-2-(5-etinilpiridin-2-il)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (S30) El compuesto del título Se preparó S30 de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1, pero en su lugar se utilizó S30a. MS (ESI) m/z 256,2 ([M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,12 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,53 (dt, J = 12,9, 6,5 Hz, 2H), 4,36 (dt, J = 31,2, 5,3 Hz, 2H), 3,82 (p, J = 5,9 Hz, 1H), 3,44 (s, 1H), 3,17 (s, 1H), 2,91 (s, 1H), 2,87 - 2,73 (m, 1H), 2,75 - 2,64 (m, 1H), 1,94 - 1,78 (m, 1H), 1,73 (d, J = 9,7 Hz, 1H).
Figure imgf000071_0005
Figure imgf000071_0004
[0339] Síntesis de 8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]2,2,2-trifluoroacetato de octano S31a). El compuesto del título S31a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1c, pero en su lugar se utilizó terc-butilo 3,8-diazabic¡clo[3.2.1]octano-3-carbox¡lato seguido de desprotección de Boc de la misma manera que la síntesis de la compuesto S17b. MS (ESI) m/z 169,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 54,79 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,66 (dd, J = 7,2, 5,2 Hz, 2H), 4,10 (tt, J = 6,8, 5,2 Hz, 1H), 3,76 (dq, J = 5,0, 2,3 Hz, 2H), 3,51 (dd, J = 13,6, 2,0 Hz, 2H), 3,41 - 3,33 (m, 2H), 2,31 - 2,21 (m, 2H), 2,11 - 1,95 (m, 2H).
[0340] Síntesis de 2-cloro-6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octan-3-il)-1,5-naftiridina (S31 b). El compuesto del título S31b se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1a pero en su lugar se utilizó 2,6-dicloro-1,5-naftiridina. MS (ESI) m/z 330,7 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,95 (dd, J = 9,5, 0,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,05 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 3,74 - 3,63 (m, 1H), 3,28 - 3,20 (m, 5H), 1,86 (dd, J = 9,1,4,4 Hz, 2H).
[0341] Síntesis de 2-etinil-6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,5-naftiridina (S31). El compuesto del título S31 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1 pero en su lugar se utilizó S31b. MS (ESI) m/z 321,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,93 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,50 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,01 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 3,61 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 3,27 - 3,07 (m, 4H), 3,06 (s, 1H), 1,77 (dd, J = 8,9, 4,3 Hz, 2H), 1,66 - 1,52 (m, 2H).
Figure imgf000072_0001
[0342] Síntesis de 3,3’-(6-cloro-1,3,5-triazina-2,4-diil)bis(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano) (S32a) El compuesto del título S32a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1a pero en su lugar se utilizó S31a y 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina. MS (ESI) m/z 448,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo) 54,70 (t, J = 6,2 Hz, 4H), 4,56 (s, 3H), 4,32 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 4,30 - 4,20 (m, 2H), 3,64 (h, J = 5,8 Hz, 2H), 3,21 - 3,04 (m, 8 H), 1,89 - 1,73 (m, 4H), 1,71 - 1,51 (m, 5H).
[0343] Síntesis de 3,3’-(6-etinil-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano) (S32). El compuesto del título S32 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1 pero en su lugar se utilizó S32a. MS (ESI) m/z 438,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 54,55 (t, J = 6,2 Hz, 4H), 4,48 - 4,33 (m, 4H), 4,23 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 10,9 Hz, 2H), 3,49 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 3,05 - 2,85 (m, 8 H), 2,78 (s, 1H), 1,71 - 1,57 (m, 4H), 1,52 - 1,34 (m, 4H).
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[0344] Síntesis de 3-(5-cloropirazin-2-il)-8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S33a) El compuesto del título S33a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1c pero en su lugar utiliza 2,5-dicloropirazina MS (ESI) m/z 281,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,04 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,77 (dd, J = 11,6, 2,3 Hz, 2H), 3,69 (ddd, J = 11,9, 6,5, 5,5 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 4,8, 2,6 Hz, 2H), 3,18 (dd, J = 11,5, 2,3 Hz, 2H), 1,92 - 1,83 (m, 2H), 1,73 - 1,65 (m, 2H).
[0345] Síntesis de 3-(5-etinilpirazin-2-il)-8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S33) El compuesto del título S33 se preparó de acuerdo con método presentado para la síntesis del compuesto S1 pero en su lugar utilizando S33a. MS (ESI) m/z 271,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,21 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 6,3 Hz, 2H), 4,59 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,70 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 3,27 - 3,18 (m, 4H), 3,17 (s, 1H), 1,94 - 1,83 (m, 2H), 1,74 - 1,64 (m, 2H), 1,57 (s, 1H).
Figure imgf000073_0001
[0346] Síntesis de 6-(5-yodopiridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-3-carboxilato de terc-butilo (S34a) El compuesto del título S34a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1a pero utilizando en su lugar 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-3-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 401,8 [M+H]+.
[0347] Síntesis de 6-(5-((trimetilsilil)etinil)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano (S34b). El compuesto del título S34b se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1c pero en su lugar se utilizó S34a. MS (ESI) m/z 272,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,22 - 8,09 (m, 1H), 8,01 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,86 - 4,71 (m, 3H), 3,69 - 3,57 (m, 3H), 3,53 - 3,44 (m, 3H), 3,10 - 3,03 (m, 3H), 2,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 2,02 - 1,95 (m, 1H), 0,00 (s, 9H).
[0348] Síntesis de 6-(5-etinilpiridin-2-il)-3-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano (S34). El compuesto del título S34 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1 pero en su lugar se utilizó S34b. MS (ESI) m/z 256,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,51 - 4,32 (m, 4H), 3,73 (s, 1H), 3,26 - 3,11 (m, 2H), 3,08 (s, 1H), 3,00 - 2,85 (m, 2H), 2,71 - 2,58 (m, 1H), 2,21 - 1,98 (m, 1H).
Figure imgf000073_0002
[0349] Síntesis de 3-(4-yodofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (S35a). El compuesto del título S35aa se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1c pero en su lugar se utilizó 1,4-diyodobenceno. MS (ESI) m/z 414,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,56 - 7,43 (m, 2H), 6,68 - 6,55 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,35 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 2H), 2,97 (s, 2H), 2,00 - 1,80 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).
[0350] Síntesis de 3-(4-yodofenil)-8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S35b). El compuesto del título S35b se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1c pero en su lugar se utilizó S35a. MS (ESI) m/z 371,2 [M+H]+.
[0351] Síntesis de 3-(4-etinilfenil)-8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S35). El compuesto del título S35 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1 pero en su lugar se utilizó S35b. MS (ESI) m/z 269,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,19 - 7,08 (m, 2H), 6,53 - 6,40 (m, 2H), 4,49 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,50 (s, 1H), 3,18 (dd, J = 11,0, 2,5 Hz, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,84 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 2,75 (s, 1H), 1,72 -1,47 (m, 4H).
Figure imgf000074_0001
[0352] Síntesis de 3-(5-yodopirim idin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (S36a). El compuesto del título S36a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1a pero en su lugar se utilizó 2-cloro-5-yodopirimidina. MS (ESI) m/z 416,8 [M+H]+.
[0353] Síntesis de 3-(5-etinilpirim idin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S36). El compuesto del título S36 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1 pero en su lugar se utilizó S36a. MS (ESI) m/z 215,2 [M+H]+.
Figure imgf000074_0002
[0354] Síntesis de 3-(5-yodopiridin-2-il)-1,5-dimetil-7-(oxetan-3-il)-3,7-diazabicielo[3,3,1]nonan-9-ona (S37a). El compuesto del título S37a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1c pero en su lugar se utilizó 1,5-dimetil-3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonan-9-ona. MS (ESI) m/z 428,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,34 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,37 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 3,29 - 3,05 (m, 3H), 3,02 - 2,80 (m, 1H), 2,17 (dd, J = 11,2, 2,3 Hz, 2H), 1,55 (s, 2H), 1,03 (s, 6H).
[0355] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-1,5-dimetil-7-(oxetan-3-il)-3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonan-9-ona (S37) El compuesto del título S37 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1 pero en su lugar se utilizó S37a. MS (ESI) m/z 326,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 4,34 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,24 -2,99 (m, 3H), 2,91 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 2,17 (dd, J = 11,3, 2,3 Hz, 2H), 1,55 (s, 1H), 1,03 (s, 6H).
Figure imgf000074_0003
[0356] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-(metilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S38). A una solución de S20a (630 mg, 1,76 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (1,22 ml, 0,01 mol), la mezcla se enfrió a 5°C y luego el cloruro de metanosulfonilo (0,2 ml, 3,0 mmol). Después de 3 min, la reacción se inactivó con una solución saturada de NaHCO3, la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y el residuo se disolvió en MeOH (15 ml), la solución se enfrió a 10°C, luego se añadió K2CO3 (0,44 g, 0,01 mol). Después de 15 min, el precipitado se separó por filtración, se enjuagó con MeOH al 10% en agua y se secó al vacío para dar S38 (477 mg, 93,1%) MS (ESI) m/z 292,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,07 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 4,7, 2,4 Hz, 2H), 3,83 (dd, J = 12,3, 2,5 Hz, 2H), 2,92 (dd, J = 12,1, 2,1 Hz, 2H), 2,84 (s, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,89 - 1,76 (m, 2H), 1,65 - 1,56 (m, 2H).
Figure imgf000074_0004
[0357] Síntesis de 7-(5-yodopiridin-2-il)-3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonano-3-carboxilato de terc-butilo (S39a). El compuesto del título S39a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1a pero en su lugar se utilizó terc-butilo 3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonano-3-carboxilato. MS (ESI) m/z 430,2 [M+H]+.
[0358] Síntesis de diclorhidrato de 3-(5-((trimetilsilil)etinil)piridin-2-il)-3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonano (S39b). El compuesto del título S39b se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1 pero en su lugar se utilizó S39a. MS (ESI) m/z 300,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 57,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 9,4, 2,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,30 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 3,12 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 2,21 (s, 2H), 1,87 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 1,78 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 0,00 (s, 9H).
[0359] Síntesis de 1-(7-(5-etinilpiridin-2-il)-3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonan-3-il)etan-1-ona (S39). A una mezcla de S39b (0,39 g, 1 mmol) y Et3N (0,73 ml, 0,01 mol) en DCM (10 ml), se añadió anhídrido acético (0,14 ml, 1 mmol). Después de 5 min, la reacción se inactivó con NaOH 1 M, las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y el residuo se disolvió en MeOH (20 ml), luego se añadió K2CO3 (0,44 g, 3 mmol). Después de 20 min, la reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (60%-100% EtOAc/hexanos para MeOH al 5%/EtOAc) para dar S39 (111 mg, 39%) MS (ESI) m/z 270,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,12 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1H), 4,74 - 4,59 (m, 2H), 4,33 - 4,20 (m, 1H), 4,04 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,42 (dt, J = 13,5, 2,7 Hz, 1H), 3,39 (s, 1H), 3,11 (dddd, J = 11,1,8,0, 3,2, 2,2 Hz, 2H), 2,87 (dt, J = 13,5, 2,6 Hz, 1H), 2,06 (q, J = 3,0 Hz, 2H), 2,01 -1,94 (m, 2H), 1,84 (s, 3H).
Figure imgf000075_0001
[0360] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-7-(piridin-2-il)-3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonano (S40). En un tubo de microondas, una mezcla de S39b (0,21 g, 0,6 mmol), 2-fluoropiridina (0,1 ml, 1 mmol), bicarbonato de sodio (0,24 g, 3 mol) en NMP (1 ml) se calentó en el microondas a 130°C durante 20 min, después a 150°C durante 20 min, la reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó la capa orgánica sobre Na2SO4 filtró, se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice para dar S40 (9 mg, 5%) MS (ESI) m/z 305,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,06 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 5,1,2,0 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 1H), 6,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,36 - 6,30 (m, 2H), 4,39 - 4,17 (m, 4H), 3,15 - 3,02 (m, 5H), 2,93 (s, 1H), 2,18 -2,07 (m, 2H), 1,89 (d, J = 3,4 Hz, 2H).
Figure imgf000075_0002
[0361] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-7-(oxetan-3-il)-3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonano (S41). El compuesto del título S41 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1c pero en su lugar se utilizó S39b. MS (ESI) m/z 284,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,17 - 7,96 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 6,77 -6,49 (m, 1H), 4,41 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,19 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,31 (s, 1H), 3,23 - 3,12 (m, 3H), 2,80 - 2,65 (m, 2H), 2,13 - 1,91 (m, 4H), 1,91 - 1,76 (m, 1H), 1,73 - 1,61 (m, 1H).z
Figure imgf000075_0003
[0362] Síntesis de 3-(5-yodopiridin-2-ilo)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (S43a). El compuesto del título S43a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1a pero en su lugar se utilizó 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano. MS (ESI) m/z 317,1 [M+H]+.
[0363] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (S43b). El compuesto del título S43 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1 pero en su lugar se utilizó S43a. MS (ESI) m/z 215,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,17 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 4,46 (dq, J = 4,4, 2,3 Hz, 2H), 3,86 (dt, J = 12,8, 1,1 Hz, 2H), 3,43 (s, 1H), 3,07 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 2,02 - 1,74 (m, 4H).
Figure imgf000076_0001
[0364] Síntesis de 3-(3-metil-5-((trimetilsilil)etinil)piridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S44a) El compuesto del título S44a se preparó de acuerdo con métodos presentados para la síntesis del compuesto S3 pero en su lugar utilizan 2-fluoro-5-yodo-3-metilpiridina. MS (ESI) m/z 300,3 [M+H]+.
[0365] Síntesis de 3-(5-etinil-3-metilpiridin-2-il)-8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S44). El compuesto del título S44 se preparó de acuerdo con los métodos presentados para la síntesis del compuesto S3 pero en su lugar se utilizó S44a. MS (ESI) m/z 284,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,3 Hz, 0H), 7,43 (dd, J = 2,1,0,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,9 Hz, 0H), 7,19 (d, J = 15,2 Hz, 0H), 5,80 (d, J = 15,1 Hz, 0H), 5,30 (s, 0H), 4,70 (t, J = 6,2 Hz, 3H), 4,59 (s, 2H), 3,76 (s, 1H), 3,35 - 3,26 (m, 2H), 3,18 (d, J = 30,6 Hz, 5H), 3,09 (s, 1H), 2,27 (s, 0H), 2,24 (s, 3H), 1,96 - 1,79 (m, 5H), 0,24 (d, J = 7,3 Hz, 0H), 0,15 (d, J = 6,0 Hz, 0H), 0,08 (s, 0H).
Figure imgf000076_0002
[0366] Síntesis de 3-(6-metil-5-((trimetilsilil)etinil)piridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S45a) El compuesto del título S45a se preparó de acuerdo con métodos presentados para la síntesis del compuesto S3 pero en su lugar utilizando 6-fluoro-3-yodo-2-metilpiridina. MS (ESI) m/z 300,3 [M+H]+.
[0367] Síntesis de 3-(5-etinil-6-metilpiridin-2-il)-8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S45). El compuesto del título S45 se preparó de acuerdo con los métodos presentados para la síntesis del compuesto S3 pero en su lugar utilizando S45a. Ms (ESI) m/z 284,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,30 (s, 0H), 4,72 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,59 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,07 (d, J = 12,6 Hz, 0H), 3,89 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 3,71 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,24 (s, 0H), 3,23 (s, 1H), 3,19 (s, 2H), 3,14 - 3,07 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,85 (dd, J = 11,5, 6,7 Hz, 2H), 1,70 (t, J = 6,7 Hz, 1H).
Figure imgf000076_0003
[0368] Síntesis de 3-(4-metil-5-((trimetilsilil)etinil)piridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S46a) El compuesto del título S46a se preparó de acuerdo con métodos presentados para la síntesis del compuesto S3 pero en su lugar utilizan 2-fluoro-5-yodo-4-metilpiridina. MS (ESI) m/z 300,4 [M+H]+.
[0369] Síntesis de 3-(5-etinil-4-metilpiridin-2-il)-8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S46). El compuesto del título S46 se preparó de acuerdo con los métodos presentados para la síntesis del compuesto S3 pero en su lugar se utilizó S46a. MS (ESI) m/z 284,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,22 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,30 (s, 0H), 4,72 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,59 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,85 (dd, J = 11,8, 2,4 Hz, 2H), 3,70 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 3,24 (s, 0H), 3,23 (s, 1H), 3,22 - 3,09 (m, 4H), 2,34 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,85 (dd, J = 8,9, 4,3 Hz, 2H), 1,72 - 1,66 (m, 2H).
Figure imgf000077_0001
[0370] Síntesis de 4-(5-yodopiridin-2-il)-1-metilpiperazin-2-ona (S47a). El compuesto del título S47a se preparó de acuerdo con los métodos presentados para la síntesis del compuesto S1a pero en su lugar se utilizó clorhidrato de 1-metilpiperazin-2-ona. MS (ESI) m/z 318,0 [M+H]+.
[0371] Síntesis de 3-(5-etinil-4-metilpiridin-2-il)-8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano 4-(5-etinilpiridin-2-il)-1-metilpiperazin-2-ona (S47). El compuesto del título S47 se preparó de acuerdo con los métodos presentados para la síntesis del compuesto S3 pero en su lugar se utilizó S47a. MS (ESI) m/z 216,1 [M+H]+.
Figure imgf000077_0002
[0372] Síntesis de 1-(5-etinilpiridin-2-il)-4-(oxetan-3-il)piperazina (S48). El compuesto del título S48 se preparó de acuerdo con los métodos presentados para la síntesis del compuesto S1 pero en su lugar se utilizó 1-(oxetan-3-il)piperazina. MS (ESI) m/z 244,16 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 4,63 (t, J = 6,2 Hz, 3H), 3,68 - 3,56 (m, 6H), 3,55 - 3,47 (m, 1H), 3,42 (s, 1H), 2,52 - 2,37 (m, 6H), 1,27 (d, J = 13,9 Hz, 0H).
Figure imgf000077_0003
[0373] Síntesis de 5-etinil-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pirimidina (S49). El compuesto del título S49 se preparó según los métodos presentados para la síntesis del compuesto S1 pero en su lugar se utilizó 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 245,2 [M+H]+.
Figure imgf000077_0004
[0374] Síntesis de 5-etinil-2-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)pirimidina (S50). El compuesto del título S50 se preparó de acuerdo con los métodos presentados para la síntesis del compuesto S1 pero en su lugar se utilizó 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo y 4-oxotetrahidropirano. MS (ESI) m/z 272,70 [M+H]+.
Figure imgf000077_0005
[0375] Síntesis de 3-((3-(5-etinilpiridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc butilo (S51). El compuesto del título S51 se preparó de acuerdo con los métodos presentados para la síntesis del compuesto S i pero en su lugar se utilizó S3b y 3-formilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 383,05 [M+H]+.
Figure imgf000078_0001
[0376] Síntesis de 3-(5-yodopirimidin-2-il)-6-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano (S52a) El compuesto del título S52a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto S1c pero en su lugar utiliza 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de terc-butilo y 2-cloro-5-yodopirimidina. MS (ESI) m/z 359,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,47 (s, 2H), 4,70 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,87 (p, J = 5,5 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,56 (q, J = 13,2 Hz, 4H), 2,74 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
[0377] Síntesis de 3-(5-etinilpirim idin-2-il)-6-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano (S52) El compuesto del título S52 se preparó de acuerdo con la método presentado para la síntesis del compuesto S1 pero en su lugar utilizando S52a. MS (ESI) m/z 257,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,32 (s, 2H), 4,55 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,32 (dd, J = 6,0, 4,8 Hz, 2H), 3,72 (ddd, J = 11,1,6,2, 4,9 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,50 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 3,43 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 3,06 (s, 1H), 2,58 (dt, J = 8,1,6,1 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
Figure imgf000078_0002
[0378] Síntesis de ácido (6-(6-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)borónico (S53) Una suspensión de S4a (0,17 g, 0,47 mmol) Bis(pinacolato)Diboron (0,18 g, 0,72 mmol), acetato de potasio (0,17 g, 1,68 mmol) y [1,1’ bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,04 g, 0,05 mmol) en DMF (4,5 ml) se desgasificó con argón durante 5 min, luego se calentó a 90°C durante 1 h. Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución de LiCL al 5% 2x. La capa orgánica separada se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío, el residuo se purificó por HPLC y el producto se liofilizó para producir S53. MS (ESI) m/z 276,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,35 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,74 - 4,58 (m, 4 H), 4,27 - 3,99 (m, 4H), 3,28 - 3,16 (m, 1H), 2,21 - 2,06 (m, 2H).
Figure imgf000078_0003
[0379] Síntesis de yoduro de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-metil-8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-io (S54 y S55). A una solución de S3 en acetona (1 ml) en un vial a 30°C se añadió yodometano (0,06 ml, 1,0 mmol), se calentó hasta 70°C y la mezcla se agitó durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con éter, se agitó durante 5 min, los sólidos se filtraron y se secaron al vacío para producir una mezcla 3:1 de isómeros (S54: S55) donde el producto principal (S4) tiene la síntesis de metilo. al puente. MS (ESI) m/z 284,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Methanol-d4) 58,08 - 8,02 (m, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 1H), 6,58 (d, J = 9,0 Hz, 0H), 6,54 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 5,37 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,86 - 4,70 (m, 5H), 4.05 - 3,94 (m, 3H), 3,88 (d, J = 14,3 Hz, 3H), 3,54 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,45 (s, 1H), 3,37 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,34 (s, 4H), 3,30 (s, 1H), 2,37 - 2,27 (m, 2H), 2,21 - 2,11 (m, 1H), 2,07 - 1,94 (m, 2H), 1,94 (s, 1H).
Figure imgf000078_0004
[0380] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-((3-metiloxetan-3-il)metil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S56). El compuesto del título S56 se preparó de acuerdo con los métodos presentados para la síntesis del compuesto S1 pero en su lugar se utilizó 3-(5-yodopiridin-2-il)-8-((3-metiloxetan-3-il)metil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano. MS (ESI) m/z 298,19 [M+H]+.
Figure imgf000079_0001
[0381] Síntesis de 1-(5-etinilpiridin-2-il)-4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazina (S57). El compuesto del título S57 se preparó de acuerdo con los métodos presentados para la síntesis del compuesto S50 pero en su lugar se utilizó dihidrofuran-3(2H)-ona. Datos de 1H-RMN y MS idénticos a S14.
Figure imgf000079_0002
[0382] Síntesis de 4-(5-etinilpirim idin-2-il)piperazin-2-ona (S58a). El compuesto del título S58a se preparó de acuerdo con los métodos presentados para la síntesis del compuesto S47 pero en su lugar se utilizó piperazin-2-ona y 2-cloro-5-yodopirimidina MS (ESI) m/z 303,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 8,44 (s, 2H), 6,11 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,16 - 3,91 (m, 2H), 3,47 (td, J = 5,4, 2,7 Hz, 2H), 3,19 (s, 1H).
[0383] Síntesis de 4-(5-etinilpirim idin-2-il)-1-metilpiperazin-2-ona (S58). A una solución de S58a (115 mg, 0,57 mmol) en THF (5 ml) y DMF (1 ml) a 0°C se le añadió hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 59 mg, 1,475 mmol). Después de 15 min, se añadió yodometano (0,15 ml, 2,409 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h, luego se inactivó con agua y se repartió con EtOAc. La capa orgánica separada se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró al vacío para producir S58 (124,9 mg, 100%). MS (ESI) m/z 217,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanold4) 58,45 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,18 - 4,03 (m, 2H), 3,65 (s, 1H), 3,57 - 3,43 (m, 2H), 3,01 (s, 3H).
Figure imgf000079_0003
[0384] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-(2-metoxietil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S59). El compuesto del título S59 se preparó de acuerdo con los métodos presentados para la síntesis del compuesto S3 pero en su lugar se utilizó 2-metoxiacetaldehído. MS (ESI) m/z 303,02 [M+H]+.
Figure imgf000079_0004
[0385] Síntesis de ácido (6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)borónico (S60). El compuesto del título S60 se preparó de acuerdo con los métodos presentados para la síntesis del compuesto S53 pero en su lugar se utilizó S3c. m S (ESI) m/z 290,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,33 (s, 1H), 8,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 4,76 (dd, J = 7,7, 5,2 Hz, 2H), 4,36 (s, 1H), 4,17 (d, J = 13,4 Hz, 3H), 4,00 (s, 2H), 3,46 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 2,28 - 2,10 (m, 2H), 2,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Figure imgf000080_0001
[0386] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-(pirim idin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S61). Se agitó una suspensión de S20a (0,15 g, 0,42 mmol), bicarbonato de sodio (250 mg, 2,9 mmol) y 2-cloropirimidina (0,17 g, 1,5 mmol) en isopropanol (1,5 ml) a 65°C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de celite. La mezcla bruta se concentró al vacío y se redisolvió en metanol (5 ml). Se añadió carbonato de potasio (0,29 g, 2,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La reacción se inactivó con agua y el producto bruto se extrajo en DCM, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna (30% ^ 70% EtOAc ^ hexanos). MS (ESI) m/z 292,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,35 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,17 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,89 (dq, J = 4,6, 2,3 Hz, 3H), 4,02 (dd, J = 12,4, 2,3 Hz, 3H), 3,42 (s, 1H), 3,13 (dd, J = 12,3, 2,3 Hz, 3H), 2,08 - 1,96 (m, 3H), 1,96 - 1,82 (m, 3H).
Figure imgf000080_0002
[0387] 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-(2,2,2-trifluoroetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S62). El compuesto del título S62 se preparó de acuerdo con los métodos presentados para la síntesis del compuesto S63 pero en su lugar se utilizó
Figure imgf000080_0003
[0388] Síntesis de 8-(2,2-difluoroetil)-3-(5-etinilpiridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S63). A una suspensión del reactivo 1 (0,2 g, 0,56 mmol) y 2-yodo-1,1-difluoroetano (0,15 g, 0,78 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se le añadió carbonato de cesio al 99,95% (0,21 g, 3,35 mmol). La mezcla se agitó a 60°C durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente y se añadió trifluorometano sulfonato de 2,2-difluoroetilo (98% min) (0,17 g, 0,78 mmol). La mezcla se calentó hasta 60°C durante 8 h. Se inactivó con salmuera, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (EtOAc al 10%/Hex). El producto se disolvió en metanol (3 ml), se añadió carbonato de potasio (0,11 g, 0,82 mmol) y después de 1 h la mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para producir S63 (76 mg, 99,7%). MS (ESI) m/z 278,2 [M+H]+
Figure imgf000080_0004
[0389] Síntesis (3-(5-etinilpiridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il) (3-metiloxetan-3-il)metanona (S64) A S20a suspendido en CH2Cl2(10 ml) se le añadió ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico (0,12 g, 1 mmol), Et3N (0,68 ml, 5 mmol) seguido de HATU (0,48 g, 1 mmol). La mezcla se agitó durante 1,5 h. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (20 ml), se enfrió a 5°C y se añadió carbonato de potasio (0,4 g, 3 mmol). Después de 30 min, la reacción se apagó con agua y salmuera, se extrajo en DCM, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (60%-100% EtOAc/hexanos al 5% MeOH/EtOAc) para dar S64. MS (ESI) m/z 312,22 [M+H].
2,3 SÍNTESIS DE INTERMEDIOS A
[0390]
Figure imgf000081_0001
[0391] Síntesis de 2-(1,1,1-trifluoropropan-2-¡l¡den)malonato de etilo (A la ) Una mezcla de THF seco (5000 ml) y CCl4 seco (600 ml) se enfrió a 0°C y se trató con TiCl4 (275 ml, 2,50 mol). La suspensión amarilla resultante se agitó a 0°C durante 5 min, se trató secuencialmente con 1,1,1-trifluoropropan-2-ona (140 g, 1,25 mol) y malonato de dietilo recién destilado (200 g, 1,25 mol) y luego se agita a 0°C durante 0,5 horas. Después, la mezcla de reacción se trató con una solución de piridina seca (400 ml) en THF seco (500 ml) y se agitó a 0°C durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (1 L x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y NaHCO3 saturado, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc:PE = 1:50) para dar el compuesto del título A1a (298 g, 94%). 1H RMN (CDCla, 300 MHz): 54,32-4,23 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,33-1,24 (m, 6H).
[0392] Síntesis de 2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)malonato de dietilo (A1b) Una mezcla de yoduro de metilmagnesio (3,0 mol/L en éter, 10 L, 30 mol) y cloruro de cuproso de (3,5 g, 35 mmol) se agitó a 0°C, se trató con una solución del compuesto A1a (178 g, 700 mmol) en Et2O seco (1000 ml) durante 30 min, y se agitó a ta durante 30 min y luego se inactivó con la adición gota a gota de agua helada (1,5 L) seguido de HCl acuoso (3 mol/L, 350 mL). Después, la mezcla se extrajo con Et2O (1 L x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH acuoso (1 N), agua y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron. El residuo del compuesto en bruto A1b (90 g, 47%) se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 271 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): 54,22 a 4,15 (m, 4H), 3,64 (s, 1H), 1,38 (s, 6H), 1,30 a 1,24 (m, 6H).
[0393] Síntesis de ácido 2-(etoxicarbonil)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanoico (A1c) Una solución del compuesto A1b (144 g, 0,53 mol) en una mezcla de EtOH (500 ml) y se trató agua (500 ml) con NaOH (19 g, 0,48 mmol) en porciones a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta formar un jarabe, se disolvió en agua (1 l) y se extrajo con Et2O (2 l). La fase acuosa se acidificó con 1M HCl a pH = 2,0 y se extrajo con EtOAc (1 L x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título A1c (107 g, 84%) que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 241 [M+H]+. 1H RMN (CDCla, 300 MHz): 54,23 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 3,69 (s, 1H), 1,40 (s, 6H), 1,27 (t, J = 5,1 Hz, 3H).
[0394] Síntesis de 2-((terc -butoxicarbonil)amino)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanoato de etilo (A1d) Una solución del compuesto A1c (110 g, 454 mmol) en tolueno seco (600 mL) se trató con trietilamina (45,4 g, 454 mmol) y difenilfosforil azida (125 g, 454 mmol), la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora, luego se añadió t-BuOH (46,7 g, 630 85 mmol). la mezcla se mantuvo a reflujo durante la noche. Se enfrió a ta, se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en EtOAc (1 l), se lavó con una solución de NaHCO3 al 5%, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El resto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc: PE = 1: 9) para dar el compuesto A1d bruto (60 g, 46%), que se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 313 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): 55,20 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,25 a 4,16 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,39-1,26 (m, 6H), 1,19 (m, 3H).
[0395] Síntesis de ácido 2-((terc -butoxicarbonil)amino)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanoico (A le ) A una solución del compuesto A1d (380 g, 1214 mmol) en agua (2000 mL) y etanol (2000 mL) se añadió LiOH.H2O (134 g, 3166 mmol). La mezcla se agitó durante la noche. Se diluyó con EtOAc, se acidificó a pH = 2, se extrajo con EtOAc (2000 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para producir el compuesto A1e (300 g, 86%) en forma de un sólido blanco. 1H r Mn (CDCta, 300 MHz): 55,20 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,30 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
[0396] Síntesis de (S)-(S)-1-feniletilo 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanoato (A1g) El ácido A1e (300 g, 1052 mmol) y (W,W'-diciclohexilcarbodiimida (325 g, 1578 mmol) se combinaron en DCM (250 mL) y PhMe (4000 mL). La solución se enfrió a 0°C, y luego 4-(Dimetilamino)piridina (128 g, 1052 mmol) y (S)-(-)-1-feniletanol (128 g, 1052 mmol) se agregaron y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró, y luego el residuo se recogió en EtOAc/agua y se extrajo con EtOAc (2000 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-8 % EtOAc/PE) para obtener dos compuestos. La mezcla de diastereómeros se separó mediante columna quiral (IA; Heptano; IPA (70:30)). Se recogió el primer pico para obtener el compuesto A1f (105 g, 25%) y el se recogió el segundo pico para obtener el compuesto A1 g (80 g, 19%). 1H RMN del compuesto A1f (CDCIs, 300 MHz): 57,38-7,31 (m, 5H), 5,90 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,31 (s, 3H), 1,21 (s, 3H). 1H RMN del compuesto A1g (CDCla, 300 MHz): 57,34-7,30 (m, 5H), 5,92 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,21 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
[0397] Síntesis de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4,4,4-trifluor-3,3-dimetilbutanoico (A1) El compuesto A1f (83 g, 214 mmol) se diluyó con etanol (1000 mL). Se añadió Pd/C (10%, húmedo, 17 g) y la atmósfera se reemplazó con hidrógeno. Después de agitar durante 5 horas, la mezcla se filtró sobre celite, se lavó con EtOAc y el filtrado se concentró para obtener el producto A1 (50 g, 82%). Ms (ESI) m/z 186 [M-Boc+1]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 512,98 (br s, 1H), 7,18 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,14 (s, 6H).
[0398] Síntesis de ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanoico (A2) El compuesto A1g (80 g, 205 mmol) se diluyó con etanol (800 mL). Se añadió Pd/C (10%, húmedo, 15 g) y la atmósfera se reemplazó con hidrógeno. Después de agitar durante 5 horas, la mezcla se filtró sobre celite, se lavó con EtOAc y el filtrado se concentró para obtener el producto A2 (45 g, 77%). MS (ESI) m/z 186 [M-Boc+1]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 57,18 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,14 (s, 6H)).
Figure imgf000082_0001
[0399] Síntesis de ácido (S)-4, 4, 4-trifluoro-2-((metoxicarbonil)amino)-3, 3-dimetilbutanoico (A3) En una solución de A1 (10 g, 35,06 mmol) en DCM (160 ml) y MeOH (40 ml), se añadió Hc I (4,0 M en dioxano, 40 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró hasta sequedad (espumosa). El residuo se disolvió en una mezcla de dioxano y 2M NaOH (90 ml), se agitó durante 5 min y luego se añadió cloroformiato de metilo (5,7 ml, 73,33 mmol). Después de 4 h la reacción se extrajo con 2 x 100 ml de DCM (orgánicos de descarte) y la capa acuosa se ajustó a pH ~ 2 con 4M HCl (~ 50 ml). La capa acuosa se extrajo con 2 x 150 ml de EtOAc, las capas de EtOAc combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar A3 (8,54 g, 100%). MS (ESI) m/z 244,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 54,57-4,41 (m, 1H), 3,66 (d, J = 2,1 Hz, 5H), 1,25 (d, J = 10,0 Hz, 7H).
Figure imgf000083_0001
[0400] Síntesis de ácido (S)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-2-(((oxetan-3-iloxi)carbonil)amino)butanoico (A4). El compuesto del título A4 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto A3 pero en su lugar se utilizó carbonato de 4-nitrofenil oxetan-3-ilo. MS (ESI) m/z 285,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 57,66 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,37 (tt, J = 6,3, 5,1 Hz, 1H), 4,87 - 4,82 (m, 2H), 4,62 (tdd, J = 7,5, 5,1, 0,9 Hz, 2H), 4,49 - 4,41 (m, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
Figure imgf000083_0002
[0401] Síntesis de ácido (S)-2-((ciclopropoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoico (A5) en una solución de ciclopropanol (0,4 ml, 6,37 mmol) en CH3CN (18 ml) a 0°C, se le añadió carbonato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1 -il) (DSC) (3,26 g, 12,74 mmol) seguido de Et3N (2,66 ml, 19,11 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 40°C y se agitó durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con DCM, el sólido se filtró y el filtrado se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (10%-100% EtOAc/hexanos). El producto (663 mg, 3,33 mmol) se disolvió en THF (5 ml) y se añadieron hidrocloruro de éster metílico de L-terc-leucina (0,91 g, 5 mmol) y Et3N (1,39 ml, 0,01 mol) y se se calentó a 40°C durante 18 h, luego a temperatura ambiente durante 48 h, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida y el residuo (760 mg, 3,31 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol (4 ml)/agua (2 ml), hidróxido de litio, monohidrato (0,56 g, 0,01 mol) se añadió. Después de 16 h, la mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar A5 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 54,19 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,02 (s, 11 H), 0,68 (d, J = 4,8 Hz, 5H).
Figure imgf000083_0003
[0402] Síntesis de ácido (S)-2-((ciclopropoxicarbonil)amino)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanoico (A6) El compuesto del título A6 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis de compuesto A3 pero en su lugar utilizando ciclopropil (2,5-dioxopirrolidin-1-il)carbonato. 1H RMN (400 m Hz , cloroformo-d) 55,33 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,08 - 4,01 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 0,81 - 0,52 (m, 4H).
Figure imgf000083_0004
[0403] Síntesis de ácido (S)-4-fluoro-2-((metoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoico (A7) El compuesto del título A7 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto A3 pero en su lugar utilizando ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-fluoro-3,3-dimetilbutanoico (US 2013/0183629 A1 (págs. 178-179))
Figure imgf000084_0001
[0404] Síntesis de ácido (S)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acético (A8). El compuesto del título A8 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto A3, pero en su lugar se utilizó ácido (S)-2-amino-2-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acético. MS (ESI) m/z 267,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 54,35-4,26 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 1,97 (qd, J = 9,6, 1,7 Hz, 6H).
2,4 Síntesis de intermedios I
[0405]
Figure imgf000084_0002
[0406] Síntesis de ((2S,3S)-4-hidrazinil-3-hidroxi-1-(4-yodofenil)butan-2-il)carbamato de ferc-butilo (I1a). A una solución de NH2NH2 (48,3 g, 0,82 mol) en iPrOH (157 ml) se añadió ((S)-2-(4-yodofenil)-1-((R)-oxiran-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (16,1 g, 41,4 mmol) disuelto en DCM (79 ml) gota a gota durante 1 h a 0°C. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla se evaporó con disolventes, se diluyó con agua, se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto I1a (17,0 g, 97%). 1H RMN (300 MHz, CDCl 3): 57,59 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,02­ 6,96 (m, 2H), 5,03 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,78-3,66 (m, 2H), 2,85-2,67 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).
[0407] Síntesis de éster metílico del ácido ((S)-1-{(1S,2S>2-h¡drox¡-1-(4-yodo-benc¡l)-3-[W’-(í(S>)-2-metoxicarbonilamino -3,3-dimetil-butiril)-hidrazino]-propilcarbamoil}-2,2-dimetil-propil)-carbámico (I1). A una solución de la I1a (34,0 g, 80,7 mmol) en CH2Cl2(990 ml) a temperatura ambiente se añadió ácido clorhídrico M 4 (198 ml). Después de agitar durante 2 h a 45°C, LC/MS indicó la finalización de la reacción y la mezcla se concentró al vacío. A este residuo bruto suspendido en CH2CÍ2 (700 ml) y enfriado a -20°C se le añadió DIPEA (48,2 g, 373,9 mmol), MoctBu-Gly (25,53 g, 135,1 mmol) seguido de HATU (53,4 g, 140,5 mmol). mmol). La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con DCM (1 L) y se lavó con solución acuosa de HCl (400 ml), solución saturada de NaHCO3 acuoso (400 ml), agua (600 ml x 2) y salmuera (600 ml) en secuencia. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, y se concentró a vacío para dar el residuo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con EtOAc: éter de petróleo = 2: 1 a 100% de EtOAc a EtOAc: MeOH = 50: 1 para dar el producto I1 (8,2 g, 19,4%). MS (ESI) m/z 664,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD 3 OD): 57,53 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,10-4,21 (m, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,69-3,64 (m, 7H), 2,78-2,76 (m, 4H), 0,95 (s, 9H), 0,91 (s, 9H);
Figure imgf000084_0003
[0408] Síntesis de 2-((2S,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxi-4-(4 yodofenil)butil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butilo (I2a) Una mezcla de ((S)-2-(4-yodofenil)-1-((R)-oxiran-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (5 g, 12,85 mmol) y carboxilato de terc-butilhidrazina (3,4 g, 25,69 mmol) en isopropanol (60 ml) se calentó a 80°C durante 48 h, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (0% a 40% EtOAc/DCM) para producir 12a (4,86 g, 72,6%) MS (ESI) m/z 522,19 [M+H]+
[0409] Síntesis de ((5S, 10S, 11S, 14S)-16,16,16-trifluoro-10-hidroxi-11-(4-yodobencil)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,8,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (I2) I2a (5,0 g, 10 mmol) se disolvió en DCM (15 ml) y HCl (4,0 M en dioxano, 36 ml). La reacción se agitó durante la noche y luego se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió A3 (4,96 g, 20 mmol) y HATU (8,02 g, 21 mmol) en DCM (100 ml), seguido de N,N-diisopropiletilamina (16,7 ml, 96 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaHCÜ3 saturado, y salmuera, después se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (2% a 5% de MeOH/DCM) para proporcionar 12 (7,39 g, 60%) MS (ESI) m/z 773,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanold4) 57,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,71 (q, J = 6,9 Hz, 7 H), 3,65 (s, 3H), 1,37 (dd, J = 7,0, 1,7 Hz, 32 H), 1,19 - 1,07 (m, 10 H).
Figure imgf000085_0001
[0410] Síntesis de ((2S,3S)-3-hidroxi-1-(4-yodofenil)-4-(2-((S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoil)hidrazinil)butan-2-il)carbamato de terc-butilo (I3a). El compuesto del título I3a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto I1 pero en su lugar se utilizó (S)-(1-hidrazinil-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo. MS (ESI) m/z 593,1 [M+H]+.
[0411] Síntesis de ((5S, 10S, 11S, 14S)-5-(terc-butil)-16,16,16-trifluoro-10-hidroxi-11-(4-yodobencil)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-2-oxa-4,7,8,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo El compuesto del título I3 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto I2 pero utilizando en su lugar I3a y A3. MS (ESI) m/z 718,7 [M+H]+.
Figure imgf000085_0002
[0412] Síntesis de ácido (S)-2-(((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoico (I4a) L-terc-leucina (2 g, 15,25 mmol) fue disuelta en solución de Na2CO3 al 10% (80 ml), la solución se enfrió a 0°C, después se añadió 9-fluorenilmetilo cloroformiato (4,77 g, 18,44 mmol) en dioxano (31 ml). Después de 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se lavó con éter y la capa acuosa se ajustó a pH ~ 2 con 6N HCl y se extrajo con EtOAc. Las capas de EtOAc combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar I4a. MS (ESI) m/z 353,8 [M+H]+.
[0413] Síntesis de (9H-fluoren-9-il)metil ((S)-1-(2-((2S,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxi-4-(4-yodofenil)butil)hidrazinil)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato (14) A I4a (2,55 g, 7,22 mmol) se le añadió I1a (3 g, 7,12 mmol), HATU (2,7 g, 7,1 mmol) y una mezcla de CH2CL/DMF (2:1) (75 ml) seguido de N,N-diisopropiletilamina (3 ml, 17,22 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4Cl saturado y salmuera, luego se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (2% a 5% de MeOH/DCM) para producir I4 (2,38 g, 44%) MS (ESI) m/z 757,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,01 (s, 1H), 7,75 (t, J = 7,5 Hz, 5H), 7,66
[0414] - 7,46 (m, 6H), 7,38 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 7,34 - 7,27 (m, 1H), 6,95 (dd, J = 16,8, 8,0 Hz, 4H), 5,52 (d, J = 47,2 Hz, 2H), 5,01 (dd, J = 19,2, 10,0 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 10,5, 6,5 Hz, 1H), 4,34 (dt, J = 28,9, 9,8 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,91 (dd, J = 45,4, 14,8 Hz, 2H), 3,60 (d, J = 31,0 Hz, 2H), 1,39 (d, J = 16,0 Hz, 13 H).
Figure imgf000085_0003
[0415] Síntesis de ((2S,3S)-4-(2-((S)-2-((ciclopropoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoil)hidrazinil)-3-hidroxi-1-(4yodofenil)butan-2-il)carbamato de terc-butilo (I5) El compuesto del título I5 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto I2 pero en su lugar se utilizó I4 y A5. MS (ESI) m/z 619,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,02 (s, 0H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 5,37 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,74 - 3,58 (m, 1H), 2,95 (s, 1H), 2,88 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 2,80 (s, 6H), 1,38 (s, 8 H), 1,01 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 0,90 (s, 8 H), 0,66 (d, J = 4,7 Hz, 4H).
Figure imgf000086_0001
[0416] Síntesis de ((2S,3S)-4-(2-((S)-4-fluoro-2-((metoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoil)hidrazinil)-3-hidroxi-1-(4-yodofenil)butan-2-il)carbamato de terc-butilo (I6a). El compuesto del título I6a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto I4 pero en su lugar se utilizó A7. MS (ESI) m/z 611,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,50 (s, 1H), 4,97 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,37 - 4,17 (m, 1H), 4,03 (td, J = 25,3, 23,8, 9,4 Hz, 2H), 3,68 (s, 4H), 3,50 (s, 0H), 3,17 (qd, J = 7,4, 4,4 Hz, 1H), 2,94 (s, 1H), 2,82 (dt, J = 15,8, 5,5 Hz, 4H), 1,50 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 1,46 (dd, J = 17,4, 6,7 Hz, 3H), 1,39 (s, 9H), 0,96 (s, 5H).
[0417] Síntesis de ((5S, 8S, 9S, 14S)-16-fluoro-9-hidroxi-8-(4-yodobencil)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (I6). El compuesto del título I6 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto I2 pero en su lugar se utilizó I6a.
Figure imgf000086_0002
[0418] Síntesis de ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-bromo-2,6-difluorobencil)-5-(terc-butil)-9-hidroxi-8-(4-yodobencilo)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (I7). (S)-(1 -hidrazinil-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo (9,2 g, 45 mmol) y 4-bromo-2,6-difluorobenzaldehído (10 g, 45 mmol) se agitaron en THF a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se añadió ácido 4-metilbencenosulfónico monohidrato (9,0 g, 48 mmol) y la mezcla se agitó durante 75 minutos más. La mezcla se enfrió a 8°C, seguido de la adición de NaCNBH3 (3,8 g, 61 mmol). Se observó que la reacción presentaba una exotermia a 30°C. La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente seguido de dilución con DCM (200 ml) y extinción con 1M K3 PO4 a pH 12. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se combinó con ((S)-2-(4-yodofenil)-1-((R)-oxiran-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (8,5 g, 22 mmol) en isopropanol (30 ml) y heptanos (40 mL). La mezcla se agitó a reflujo durante 40 horas, tiempo después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 15 ml de hexanos. El producto (I7a) se recogió por filtración y los sólidos se aclararon con IPA al 20% en hexanos. MS (ESI) m/z 797,8 [M+H]+.
[0419] El compuesto del título I7 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto I1 pero utilizando en su lugar (S)-(1-(2-(4-bromo-2,6-difluorobencil)hidrazinil)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo (I7a) MS (ESI) m/z 869,72 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, metanol-dt) 57,53 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,16 - 4,03 (m, 2H), 3,95 - 3,83 (m, 2H), 3,76 - 3,57 (m, 11 H), 2,90 - 2,72 (m, 6H), 0,86 (d, J = 23,1 Hz, 18 H).
Figure imgf000087_0001
[0420] Síntesis de ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-bromo-2,6-difluorobencil)-5-(terc-butil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-8-(4-((6-(8-((S)-tetrahidrofuran-2-carbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (I8). Intermedios: I7 y S25. MS (ESI) m/z 1052,92 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,19 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,21 - 4,00 (m, 4H), 3,98 -3,81 (m, 5H), 3,80 - 3,62 (m, 9H), 3,25 - 3.09 (m, 2H), 2,98 - 2,85 (m, 2H), 2,79 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,30 - 2,08 (m, 1H), 2,02 - 1,72 (m, 6H), 0,87 (d, J = 21,7 Hz, 22 H).
Figure imgf000088_0001
[0421] ((S)-1-(2-((2S,3S)-3-((S)-2-am¡no-4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡lbutanam¡do)-2-h¡droxi-4-(4-yodofen¡l)but¡l)-2-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)h¡draz¡n¡l)-4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡l-1-oxobutan-2-¡l)carbamato de met¡lo(I9). Una solución de (S)-(4,4,4-trifluoro-1-hidrazinil-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo sal HCl (200 mg, 0,68 mmol) y 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzaldehído (P4) (190 mg, 0,75 mmol) en etanol (5 ml) y ácido acético (0,5 ml) se agitó a 50°C durante 1 hora. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se enjuagó con NaHCO3 acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La mezcla bruta se volvió a disolver en MeTHF (10 ml) y se enfrió a 5°C. Se añadió CIANOBOR0HIDRURO DE SODIO (64 mg, 1,0 mmol) seguido de ácido 4-metilbencenosulfónico monohidrato (155 mg, 0,82 mmol). Después de 1 hora, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se añadieron más CIANOBOROHIDRURO DE SODIO (64 mg, 1,0 mmol) y ácido 4-metilbencenosulfónico monohidrato (155 mg, 0,82 mmol). Después de 30 minutos adicionales, la reacción se inactivó con 2M NaOH a pH 14. Después, la mezcla se agitó a 40°C durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se eliminó la capa acuosa. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna (30% ^ 70% de EtOAc en hexanos) para proporcionar (S)-(1-(2-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)h¡draz¡n¡l)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo (I9a). 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,87 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 60,7 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,16 (s, 3H). MS (ESI) m/z 499,2 [M+H].
[0422] (S)-(1 -(2-(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)hidrazinil)-4,4,4-trifluoro-3,3 -dimetil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo (I9a) (0,25 g, 0,50 mmol) se combinó con ((S)-2-(4-yodofenil)-1-((R)-oxiran-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (0,21 g, 0,55 mmol) en heptanos (4 ml) e IPA (2 ml). La mezcla se agitó a 90°C en un tubo sellado durante la noche. La mezcla bruta se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío y se volvió a disolver en DCM (10 ml) y se enfrió a 5°C. Se añadió ácido clorhídrico 4 M (4,0 M en dioxano, 0,89 ml) y la mezcla se agitó durante la noche, dejando que se calentara lentamente a temperatura ambiente. La concentración al vacío proporcionó ((S)-1-(2-((2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-(4-yodofenil)butil)-2-(4-(1-(difluorometil))-1 H-pirazol-3-il)-2,6-d ifluorobencil)hidrazinil)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo (I9b) como una sal de HCl. MS (ESI) m/z 787,9 [M+H]. Esta sal bruta (I9b) se combinó en DCM (5 ml) con ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanoico (A1) (0,11 g, 0,38 mmol) y DIPEA (0,27 ml, 2 mmol). Se añadió HATU (0,14 g, 0,36 mmol). Después de 20 minutos, la reacción se inactivó con NaOH acuoso, la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La mezcla resultante se volvió a disolver en DCM y se añadió 4M HCl en dioxano (0,76 ml). Después de 3,5 horas, la mezcla se concentró al vacío para proporcionar ((S)-1-(2-((2S,3S)-3-((S)-2-amino-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanamido)-2-hidroxi-4-(4-yodofenil)butil)-2-(4-(1-(difluorometil)-1 H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)hidrazinil)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo como una sal de HCl que se utilizó sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 956,2 [M+H].
3. Compuestos de ejemplo, síntesis y caracterización
EJEMPLO 1
[0423]
Figure imgf000089_0001
[0424] Síntesis de ((5S, 10S, 11S, 14S)-8-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-10-hidroxi-11-(4-yodobencil)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,8,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (1a). Se agitaron P10 (289,23 mg, 0,88 mmol) e I2 (486 mg, 0,63 mmol) combinados en una mezcla 3:1 de THF/AcOH (7,0 ml) a 55°C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió cianoborohidruro de sodio soportado en polímero (2,49 mmol/g, 780,02 mg, 1,94 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y luego a 28°C durante la noche y a 35°C durante 3h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (45% a 75% de EtOAc/Hexanos) para producir 1a MS (ESI) m/z 1028,3 [M+H]+.
[0425] Síntesis de ((5S, 10S, 11S, 14S)-8-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-10-hidroxi-15,15-dimetil-11-(4-((6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)etinilo)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,8,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (1) En un vial, una solución de 1a (28 mg, 0,027 mmol), S6 (10,4 mg, 0,041 mmol), yoduro de cobre (I) (0,52 mg, 0,002 mmol), transdiclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (99%, 0,87 mg, 0,004 mmol) en una mezcla de MeCN: Et3N 3:1 (1 ml) se desgasificó y luego se calentó a 25°C durante 25 min. Concentrado a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC y se liofilizó para dar 1. MS (ESI) m/z 1131,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,19 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,32 - 5,96 (m, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,61 (dd, J = 8,2, 4,7 Hz, 1H), 4,58 - 4,49 (m, 3H), 4,45 (dd, J = 14,2, 4,8 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,21 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,54 (s, 4H), 3,47 (s, 3H), 2,92 -2,73 (m, 4H), 2,73 - 2,62 (m, 1H), 2,24 (s, 2H), 1.05 (d, J = 4,5 Hz, 7H), 1,01 (s, 3H), 0,92 (s, 3H).
Figure imgf000090_0001
EJEMPLO 2
[0426] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-9-h¡drox¡- 15, 15-dimetil-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (2) Intermedios: I3, P1 y S7. MS (ESI) m/z 1102,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,53 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 59,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 19,9, 8,1 Hz, 5H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 6,83 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 4,81 (dd, J = 8,2, 5,0 Hz, 3H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 19,4 Hz, 6H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 10,1 Hz, 3H), 3,69 (d, J = 0,8 Hz, 4H), 3,65 (s, 4H), 3,46 (d, J = 14,4 Hz, 3H), 2,90 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 2,79 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 2,25 - 2,12 (m, 3H), 1,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 1,14 (s, 4H), 1,10 (s, 4H), 0,86 (s, 12H).
Figure imgf000090_0002
EJEMPLO 3
[0427] ((5S, 10S, 11S, 14S)-8-(4-(1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-10-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-11-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡na-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,8,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (3). Intermedios: I2, P12 y S3. MS (ESI) m/z 1133,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,81 - 4,76 (m, 2H), 4,47 (td, J = 13,6, 4,3 Hz, 2H), 4,37 (dd, J = 19,3, 11,6 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,99 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,74 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,39 (s, 1H), 3,36 (s, 1H), 2,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 2,86 - 2,72 (m, 1H), 2,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 1,11 (s, 6H), 1,06 (s, 3H), 0,81 (s, 3H).
Figure imgf000091_0001
EJEMPLO 4
[0428] ((5S, 8S, 9S, 14S)-5-(terc-but¡l)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)benc¡lo)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(3-met¡loxetano-3-carbon¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡lo)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (4). intermedios: 11, P41 y S64. Ms (ESI) m/z 1053,33 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, metanol-cfc) 58,21 (dd, J = 2,2, 0,7 Hz, 1 H), 7,90 - 7,69 (m, 2H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,4 Hz, 5H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,41 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,22 - 4,02 (m, 4H), 3,91 (d, J = 13,2 Hz, 6H), 3,79 -3,54 (m, 9H), 3,20 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,92 (h, J =
Figure imgf000091_0002
EJEMPLO 5
[0429] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (5) Intermedios: I3, P13 y S3. MS (ESI) m/z 1091,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,60 (dt, J = 5,5, 2,7 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 4H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,95 - 4,85 (m, 2H), 4,71 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 4,11 -3,94 (m, 4H), 3,87 (s, 1H), 3,84 (s, 0H), 3,67 (s, 1H), 3,59 (s, 4H), 3,56 (s, 3H), 3,28 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 2,69 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 2,21 - 2,04 (m, 2H), 1,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,04 (s, 4H), 1,00 (s, 3H), 0,99 - 0,94 (m, 1H), 0,77 (s, 9H).
Figure imgf000092_0001
EJEMPLO 6
[0430] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (6) intermedios: I3, P10 y S3. MS (ESI) m/z 1115,3 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9,9 Hz, 0H), 6,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,12 (tt, J = 55,3, 4,0 Hz, 1H), 4,87 (dd, J = 8,3, 7,0 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 2H), 4,54 - 4,42 (m, 2H), 4,38 - 4,31 (m, 1H), 4,26 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 4,13 -3,97 (m, 4H), 3,85 (s, 0H), 3,67 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 3,26 (s, 1H), 2,81 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 2,70 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 2,17 - 2,06 (m, 2H), 1,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,05 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,77 (s, 9H).
Figure imgf000092_0002
EJEMPLO 7
[0431] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (7). Intermedios: I3, P10 y S7. MS (ESI) m/z 1117,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,44 (s, 2H), 8,11 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 14,0, 8,2 Hz, 4H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,12 (tt, J = 55,3, 4,0 Hz, 1H), 4,95 - 4,82 (m, 2H), 4,74 - 4,62 (m, 3H), 4,51 (td, J = 14,3, 4,0 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 19,0 Hz, 4H), 3,86 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,37 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 2,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 2,70 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 2,23 - 2,02 (m, 2H), 1,98 - 1,83 (m, 2H), 1,04 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,77 (s, 9H).
Figure imgf000093_0001
EJEMPLO 8
[0432] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-¡l)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡lo)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (8). Intermedios: I3, P10 y S6. MS (ESI) m/z 1101,6 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 21,0, 8,1 Hz, 3H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 10,3 Hz, 0H), 6,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,12 (tt, J = 55,2, 3,9 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,91 - 4,82 (m, 1H), 4,61 (dd, J = 8,4, 4,6 Hz, 1H), 4,57 - 4,42 (m, 3H), 4,41 (s, 1H), 4,35 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 13,2 Hz, 1H, 3,72 - 3,61 m, 3H , 3,59 s, 3H , 3,55 s, 2H , 2,80 d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,24 (s,
Figure imgf000093_0002
[0433] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-¡l)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (9). Intermedios: I2, P34 y S6. MS (ESI) m/z 1101,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,35 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,77 -3,55 (m, 8 H), 2,82 (d, J = 8,5 Hz, 3H), 2,71 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,23 (s, 2H), 1,05 (d, J = 7,7 Hz, 9H), 0,92 (s, 3H).
Figure imgf000094_0001
EJEMPLO 10
[0434] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-difluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-8-(4-((6-((R)-hexah¡drop¡raz¡no[2.1-c][1.4]oxaz¡n-8(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡lo)benc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (10). Intermedios: I2, P10 y S8. MS (ESI) m/z 1143,6 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,26 - 8,19 (m, 1H), 8,10 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,9; 2,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,30 - 5,97 (m, 1H), 4,51 (td, J = 14,2, 3,9 Hz, 3H), 4,35 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 12,4 Hz, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,48
Figure imgf000094_0002
EJEMPLO 11
[0435] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (11). Intermedios: I2, P34 y S3. MS (ESI) m/z 1121,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,93 - 4,82 (m, 2H), 4,74 - 4,63 (m, 2H), 4,34 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 17,9 Hz, 4H), 3,88 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,64 (s, 1H), 3.60 (d, J = 2,9 Hz, 6H), 3,28 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 2,82 (d, J = 8,6 Hz, 3H), 2,75 - 2,62 (m, 1H)), 2,54 (s, 3H), 2,22 - 2,06 (m, 2H), 1,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,06 (s, 6H), 1,04 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Figure imgf000095_0001
EJEMPLO 12
[0436] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(6-(oxetan-3-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡lo)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (12). intermedios: I3, P4 y S4. MS (ESI) m/z 1087,8 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,33 (s, 1H), 8,15 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,78 - 7,71 (m, 1H)), 7,52 (t, J = 59,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 6,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,70 - 4,57 (m, 2H), 4,44 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 12,4 Hz, 3H), 3,97 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,69 (s, 4H), 3,65 (s, 3H), 2,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,11
Figure imgf000095_0002
EJEMPLO 13
[0437] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-8-(4-((6-((R)-hexah¡drop¡raz¡no[2.1-c][1.4]oxaz¡n-8(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (13). Intermedios: I 3, P4 y S8. MS (ESI) m/z 1073,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,75 - 7,59 (m, 2H), 7,56 (dd, J = 7,4, 3,4 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 59,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 3H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 7,03 - 6,88 (m, 3H), 6,82 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 22,7, 13,0 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 12,2 Hz, 6H), 3,97 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,69 (s, 4H), 3,59 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,01 - 2,70 (m, 6H), 1,14 (s, 4H), 1,11 (s, 4H), 0,86 (s, 12H).
Figure imgf000096_0001
EJEMPLO 14
[0438] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(1-((S)-tetrah¡drofuran-3-il)-1H-p¡razol-3-¡lo)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1 -tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (14). Intermedios: I2, P17 y S3. MS (ESI) m/z 1176,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,68 - 7,58 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 13,9, 8,3 Hz, 4H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,75 (dd, J = 17,1,9,4 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,97 (dq, J = 8,2, 3,8 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 4,71 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 3H), 4,52 -4,32 (m, 1H), 4,32 - 4,18 (m, 3H), 4,17 -3,99 (m, 6H), 3,97 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 3,84 (td, J = 8,3, 5,4 Hz, 2H), 3,58 (d, J = 9,5 Hz, 8H), 3,27 (d, J = 13,9 Hz, 3H), 2,80 - 2,52 (m, 4H), 2,45 - 2,33 (m, 1H), 2,33 - 2,23 (m, 1H), 2,13 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 2,03 - 1,92 (m, 2H), 1,07 (s, 4H), 1,05 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).
Figure imgf000096_0002
EJEMPLO 15
[0439] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(1-((R)-tetrah¡drofuran-3-¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (15). Intermedios: I2, P18 y S3. MS (ESI) m/z 1176,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,19 (s, 1H), 8,11 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 14,4, 8,2 Hz, 4H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,74 (t, J = 10,2 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 8,3, 3,9 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 14,5, 7,1 Hz, 3H), 3,97 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 3,90 -3,79 (m, 2H), 3,63 (s, 1H), 3,58 (d, J = 9,2 Hz, 6H), 2,81 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,68 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,49 - 2,33 (m, 1H), 2,33 - 2,21 (m, 1H), 2,10 (s, 1H), 1,94 (s, 0H), 1,07 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).
Figure imgf000097_0001
EJEMPLO 16
[0440] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)benc¡lo)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1 -tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (16). intermedios: I2, P19 y S3. MS (ESI) m/z 1177,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,20 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 12,2, 8,1 Hz, 4H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 4,71 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4,30 - 4,13 (m, 2H), 4,03 (d, J = 12,6 Hz, 3H), 3,84 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 8,2 Hz, 5H), 3,28 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2,81 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,72 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,12 (s, 1H), 1,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,10 (s, 6H), 1,07 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Figure imgf000097_0002
EJEMPLO 17
[0441] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-8-(4-((6-(8-(d¡met¡lcarbamo¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡ -15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (17). Intermedios: I2, P7 y S24. MS (ESI) m/z 1177,2 [m H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,53 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,22 - 8,13 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 8,2, 5,7 Hz, 4H), 7,17 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,50 - 4,37 (m, 1H), 4,35 - 4,23 (m, 3H), 4,12 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 4,00 - 3,87 (m, 3H), 3,66 (d, J = 10,3 Hz, 7 H), 3,43 -3,33 (m, 2H), 2,96 (s, 6H), 2,94 - 2,69 (m, 2H), 1,96 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 1,78 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,26 - 1,07 (m, 9H), 1,02 (s, 3H).
Figure imgf000098_0001
EJEMPLO 18
[0442] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-8-(4-((6-(8-((S)-tetrah¡drofuran-2-carbon¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-il)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (18). Intermedios: I2, P7 y S25. MS (ESI) m/z 1177,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,44 (s, 1H), 8,13 - 8,05 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,68 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,31 - 7,22 (m, 2H), 7,20 - 7.05 (m, 5H), 6,96 - 6,84 (m, 1H), 6,72 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,75 - 4,65 (m, 5H), 4,60 (dd, J = 7,6, 6,2 Hz, 2H), 4,40 - 4,26 (m, 1H), 4,25 - 4,12 (m, 1H), 4,10 -3,87 (m, 4H), 3,87 -3,71 (m, 3H), 3,58 (d, J = 10,7 Hz, 6H), 3,17 - 2,96 (m, 2H), 2,89 - 2,59 (m, 4H), 2,19 - 1,93 (m, 2H), 1,93 - 1,67 (m, 4H), 1,15- 0,96 (m, 9H), 0,94 (s, 3H).
Figure imgf000098_0002
EJEMPLO 19
[0443] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16, 16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(3-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡lo)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (19). Intermedios: I2, P7 y S26. MS (ESI) m/z 1177,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,54 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,26 - 8,22 (m, 1H), 8.17 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H)), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 2H), 7,24 (t, J = 8,3 Hz, 4H), 7.17 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,80 (ddtd, J = 4,5, 2,0, 1,0, 0,5 Hz, 1H), 4,76 -4,69 (m, 4H), 4,50 - 4,37 (m, 1H), 4,36 - 4,25 (m, 1H), 4,13 (t, J = 10,7 Hz, 3H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 10,5 Hz, 6H), 2,97 - 2,66 (m, 6H), 2,33 - 2,10 (m, 3H), 1,26 - 1,08 (m, 9H), 1,03 (s, 3H).
Figure imgf000099_0001
EJEMPLO 20
[0444] ((5S, 8S, 9S, 14S)-8-(4-((6-(2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (20). intermedios: I2, P7 y S27. MS (ESI) m/z 1086,3 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,54 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 9,4, 2,0 Hz, 1H), 7,69 - 7,60 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 7,2, 3,3 Hz, 0H), 7,51 (s, 0H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 7,17 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,86 (s, 4H), 4,49 (s, 4H), 4,43 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,36 - 4,25 (m, 1H), 4,24 - 4.05 (m, 2H), 3,92 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 7,6 Hz, 7 H), 2,99 - 2,70 (m, 4H), 1,23 - 1,06 (m, 9H), 1,03 (s, 3H).
Figure imgf000099_0002
EJEMPLO 21
[0445] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(9-met¡l-3-oxa-7,9-d¡azab¡c¡clo[3,3,1]nonan-7-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (21). intermedios: I2, P10 y S2. MS (ESI) m/z 1143,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,71 - 6,61 (m, 2H), 6,12 (tt, J = 55,4, 4,0 Hz, 1H), 4,50 (td, J = 14,3, 3,9 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,29 - 4,18 (m, 1H), 4,04 (d, J = 13,0 Hz, 6H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,81 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 2,69 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,07 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).
Figure imgf000100_0001
EJEMPLO 22
[0446] ((5S, 8S, 9S, 14S)-5-(terc-but¡l)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)benc¡lo)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (22). intermedios 11, P41 y S3. m S (ESI) m/z 1011,29 [m H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-ck)) 58,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 5H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,82 - 4,77 (m, 2H), 4,35 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 13,4 Hz, 4H), 3,93 (s, 6H)), 3,67 (d, J = 6,4 Hz, 8 H), 3,38 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 3,00 - 2,77 (m, 5H), 2,31 - 2,20 (m, 2H), 2,14 - 2,04 (m, 2H), 0,87 (d, J = 20,7 Hz, 21H).
Figure imgf000100_0002
EJEMPLO 23
[0447] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (23). Intermedios: I3, P4 y S7. MS (ESI) m/z 1102,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,53 (s, 2H), 8,20 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 59,9, 59,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,03 - 4,92 (m, 2H), 4,83 - 4,76 (m, 2H), 4,44 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,16- 4,05 (m, 2H), 3,97 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,85 -3,71 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,54 -3,39 (m, 2H), 2,96 - 2,72 (m, 3H), 2,27 - 2,13 (m, 2H), 2,04 - 1,91 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 0,86 (s, 9H).
Figure imgf000101_0001
EJEMPLO 24
[0448] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)bencil)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((2-((1R,4R)-5-(oxetan-3-¡l)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1, t-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecano -14-¡l)carbamato de met¡lo (24). Intermedios: I2, P16 y S29. MS (ESI) m/z 1104,3 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,87 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,52 (s, 2H), 8,19 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,99 - 4,90 (m, 2H), 4,64 - 4,55 (m, 1H), 4,44 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,24 - 4,10 (m, 2H), 3,98 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,85 -3,72 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,96 - 2,74 (m, 4H), 2,33 (s, 2H), 1,15 (s, 6H), 1,11 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).
Figure imgf000101_0002
EJEMPLO 25
[0449] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((2-((1R,4R)-5-(oxetan-3-¡l)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (25). Intermedios: I2, P10 y S29. MS (ESI) m/z 1156,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Methanol-d4) 58,52 (s, 2H), 8,18 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,22 (tt, J = 55,5, 4,0 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 5,01 - 4,90 (m, 2H), 4,72 (s, 1H), 4,60 (td, J = 14,1,3,7 Hz, 4H), 4,52 (s, 0H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,20 - 4,07 (m, 2H), 3,98 - 3,86 (m, 2H), 3,81 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,76 -3,71 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,00 - 2,71 (m, 4H), 2,34 (s, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
Figure imgf000102_0001
EJEMPLO 26
[0450] ((5S, 8S, 9S, 14S)-8-(4-((6-(3-oxa-7,9-d¡azab¡c¡clo[3,3,1]nonan-7-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (26). intermedios: I2, P4 y S28. MS (ESI) m/z 1115,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,17 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 59,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,70 - 4,61 (m, 2H), 4,34 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,08 - 4,00 (m, 4H), 3,94 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,64 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,58 -3,54 (m, 4H), 3,42 (d, J = 14,4 Hz, 3H), 2,85 - 2,62 (m, 4H), 1,07 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).
Figure imgf000102_0002
EJEMPLO 27
[0451] Met¡l ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(5-c¡cloprop¡l-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-¡l)-2,5-d¡azab¡c¡clo [2,2. 1] heptan-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato (27). Intermedios: I2, P3 y S6. MS (ESI) m/z 1149,3 [M+H]+. 1H r Mn (400 MHz, metanol-d4) 58,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,92 - 4,78 (m, 2H), 4,61 (s, 1H), 4,55 - 4,44 (m, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,34 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,12- 4,01 (m, 2H), 3,87 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,72 - 3,61 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,89 - 2,75 (m, 3H), 2,73 - 2,61 (m, 1H), 2,43 (ddd, J = 13,1, 8,5, 4,9 Hz, 1H), 2,23 (s, 2H), 1,27 - 1,18 (m, 2H), 1,10 - 1,01 (m, 11 H), 0,93 (s, 3H).
Figure imgf000103_0001
EJEMPLO 28
[0452] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-3-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-hidrox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-¡l)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecano -14-¡l)carbamato de met¡lo (28). Intermedios: I2, P21 y S6. MS (ESI) m/z 1095,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 3H), 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,67 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,89 - 4,83 (m, 1 H), 4,84 - 4,78 (m, 1H), 4,65 - 4,54 (m, 1H), 4,54 - 4,44 (m, 2H), 4,41 (s, 1H), 4,30 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,12 - 4,00 (m, 1H), 3,88 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,73 - 3,60 (m, 2H), 3,60 - 3,53 (m, 4H), 3,51 (s, 3H), 2,87 - 2,76 (m, 2H), 2,76 - 2,59 (m, 2H), 2,23 (s, 2H), 1,07 - 0,94 (m, 10 H), 0,92 (s, 3H), 0,72 (s, 3H).
Figure imgf000103_0002
EJEMPLO 29
[0453] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-¡l)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡lo)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (29). Intermedios: I2, P6 y S6. MS (ESI) m/z 1105,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,95 (dd, J = 8,4, 6,5 Hz, 1H), 4,93 - 4,87 (m, 1H), 4,70 (dd, J = 8,5, 4,6 Hz, 1H), 4,66 - 4,53 (m, 2H), 4,50 (s, 1H), 4,40 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,21 - 4,12 (m, 1H), 4,01 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,82 -3,69 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,96 - 2,66 (m, 4H), 2,33 (s, 2H), 1,12 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,83 (s, 3H).
Figure imgf000104_0001
EJEMPLO 30
[0454] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-3-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-hidrox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((2-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-¡l)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecano-14-¡l)carbamato de met¡lo (30). Intermedios: I2, P21 y S29. MS (ESI) m/z 1096,7 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,51 (s, 2H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,93 (dt, J = 20,6, 7,3 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,65 - 4,55 (m, 1H)), 4,51 (s, 0H), 4,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,02 -3,78 (m, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,94 - 2,67 (m, 4H), 2,41 - 2,30 (m, 2H), 2,05 - 1,99 (m, 1H)), 1,93 (s, 1H), 1,15- 1,04 (m, 10 H), 1,01 (s, 3H), 0,81 (s, 3H).
Figure imgf000104_0002
EJEMPLO 31
[0455] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16- tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((2-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-¡l)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (31). Intermedios: I2, P13 y S29. Ms (ESI) m/z 1132,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,51 (s, 2H), 8,15 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 - 7,27 (m, 4H)), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,93 (dt, J = 20,5, 7,3 Hz, 2H), 4,72 (s, 1H), 4,60 (td, J = 12,1, 11,2, 5,5 Hz, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,46 - 4,39 (m, 1H), 4,36 - 4,24 (m, 1H), 4,18 - 4,07 (m, 2H), 3,93 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,80 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,76 -3,67 (m, 5H), 3,66 (s, 2H), 2,96 - 2,70 (m, 4H), 2,33 (s, 2H), 1,22 - 1,04 (m, 12H), 1,02 (s, 3H).
Figure imgf000105_0001
EJEMPLO 32
[0456] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-dimetil-8-(4-((2-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-¡l)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1 -tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (32). Intermedios: I2, P4 y S29. MS (ESI) m/z 1142,4 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,51 (s, 2H), 8,14 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 59,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,93 (dt, J = 20,5, 7,3 Hz, 2H), 4,71 (s, 1H), 4,60 (dq, J = 11,6, 6,2, 5,6 Hz, 2H), 4,51 (s, 1H), 4,44 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,21 - 4,05 (m, 2H), 3,94 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,77 -3,70 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,96 - 2,72 (m, 4H), 2,44 - 2,24 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).
Figure imgf000105_0002
EJEMPLO 33
[0457] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-3-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (33). Intermedios: I2, P21 y S7. MS (ESI) m/z 1142,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,52 (s, 2H), 8,10 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9,5 Hz, 1H)), 6,75 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,82 - 4,71 (m, 3H), 4,39 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,20 - 4,06 (m, 2H), 3,97 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,77 -3,71 (m, 1H), 3,67 (s, 4H), 3,59 (s, 3H), 3,45 (d, J = 14,6 Hz, 2H), 2,93 - 2,86 (m, 2H), 2,85 - 2,67 (m, 1H), 2,31 - 2,15 (m, 2H), 2,06 -1,93 (m, 2H), 1,15- 1,03 (m, 10 H), 1,01 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
Figure imgf000106_0001
EJEMPLO 34
[0458] ((SS, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-3-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-hidrox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (34). Intermedios: I2, P21 y S3. MS (ESI) m/z 1109,5 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 3H), 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,92 - 4,82 (m, 2H), 4,74 - 4,66 (m, 2H), 4,34 - 4,21 (m, 3H), 4,18-4,12 (m, 1H), 4,11 -3,99 (m, 3H), 3,88 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,60 -3,53 (m, 4H), 3,51 (s, 3H), 3,28 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 2,86 - 2,76 (m, 2H), 2,76 - 2,56 (m, 2H), 2,17 - 2,08 (m, 2H), 2,03 - 1,92 (m, 2H), 1,07 - 0,89 (m, 13 H), 0,72 (s, 3H).
Figure imgf000106_0002
EJEMPLO 35
[0459] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(9-met¡l-3-oxa-7,9-d¡azab¡c¡clo[3,3,1]nonan-7-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (35). Intermedios: I2, P13 y S2. MS (ESI) m/z 1119,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,27 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,41 - 7,26 (m, 4H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 14,7 Hz, 2H), 4,53 - 4,41 (m, 1H), 4,35 - 4,25 (m, 1H), 4,22 - 4.06 (m, 7H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,78 (dt, J = 14,9, 3,0 Hz, 2H), 3,73 -3,67 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,94 - 2,72 (m, 4H), 1,21 - 0,99 (m, 16H).
Figure imgf000107_0001
EJEMPLO 36
[0460] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (36). intermedios: I2, P10 y S7. MS (ESI) m/z 1170,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,53 (s, 2H), 8,19 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,22 (tt, J = 55,3, 4,0 Hz, 1H), 5,02 - 4,93 (m, 2H), 4,83 - 4,78 (m, 2H), 4,77 (s, 1H), 4,60 (td, J = 14,3, 3,9 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,22 - 4,03 (m, 4H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,51 -3,40 (m, 2H), 2,96 - 2,81 (m, 3H), 2,81 - 2,72 (m, 1H), 2,27 - 2,12 (m, 2H), 2,04 - 1,94 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
Figure imgf000107_0002
EJEMPLO 37
[0461] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecano-14-¡l)carbamato de met¡lo (37). intermedios: I2, P13 y S7. MS (ESI) m/z 1146,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,43 (s, 2H), 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,93 - 4,82 (m, 2H), 4,75 - 4,57 (m, 4H), 4,45 - 4,28 (m, 1H), 4,22 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,14 - 3,97 (m, 4H), 3,83 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,71 -3,61 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,42 -3,32 (m, 2H), 2,86 - 2,63 (m, 4H), 2,17 - 2,05 (m, 2H), 1,94 - 1,82 (m, 2H), 1,12- 1,06 (m, 3H), 1,06 - 0,95 (m, 10H), 0,93 (s, 3H).
Figure imgf000108_0001
EJEMPLO 38
[0462] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(6-(6-(oxetan-3-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(6-(oxetan-3-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (38). intermedios: I2, P22 y S4. m S (ESI) m/z 1254,4 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 8,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 6,5 Hz, 4H), 4,40 - 4,31 (m, 6H), 4,04 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,89 -3,80 (m, 3H), 3,77 (t, J = 6,3 Hz, 4H), 3,61 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,48 (d, J = 13,4 Hz, 8H), 2,89 - 2,55 (m, 6H), 1,57 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 1,24 - 1,13 (m, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,95 (s, 3H).
Figure imgf000108_0002
EJEMPLO 39
[0463] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro -9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-((1S, 4S)-5-(oxetan-3-¡l)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (39). Intermedios: I2, P13 y S30. MS (ESI) m/z 1131,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 5H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,63 - 6,52 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 4,89 - 4,83 (m, 1H), 4,65 - 4,56 (m, 1H), 4,54 - 4,43 (m, 2H), 4,41 (s, 1H), 4,35 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,12-3,97 (m, 2H), 3,83 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,65 -3,61 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,86 - 2,60 (m, 4H), 2,23 (s, 2H), 1,10 - 0,95 (m, 13 H), 0,93 (s, 3H).
Figure imgf000109_0001
EJEMPLO 40
[0464] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-c¡clopropil-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro -9-hidroxi-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(6-(oxetan-3-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (40). Intermedios: I2, P13 y S4. MS (ESI) m/z 1131,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4, 3,3 Hz, 4H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,93 - 4,83 (m, 2H), 4,51 (dd, J = 8,2, 4,0 Hz, 2H), 4,34 (s, 1H), 4,27 - 4,18 (m, 1H)), 4,12-3,94 (m, 4H), 3,83 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,65 -3,60 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,85 - 2,62 (m, 4H), 2,01 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,18 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,10 - 0,94 (m, 13 H), 0,92 (s, 3H).
Figure imgf000109_0002
EJEMPLO 41
[0465] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(6-(oxetan-3-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (41). Intermedios: I2, P10 y S4. MS (ESI) m/z 1155,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,69 - 7,60 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,13 (tt, J = 55,3, 3,9 Hz, 1H), 4,58 - 4,42 (m, 4H), 4,35 (s, 1H), 4,27 - 4,18 (m, 1H), 4,16­ 3,95 (m, 4H), 3,84 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,86 - 2,72 (m, 3H), 2,72 - 2,58 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Figure imgf000110_0001
EJEMPLO 42
[0466] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((2-(6-(oxetan-3-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡na-5-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (42). intermedios: I2, P4 y S52. MS (ESI) m/z 1143,8 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,57 (s, 2H), 8,19 (d, J = 9,4 Hz, 0H), 8,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,70 - 7,51 (m, 4H)), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,28 - 7,20 (m, 2H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 4,49 - 4,41 (m, 2H), 4,37 - 4,28 (m, 2H), 4,27 - 4,11 (m, 4H), 3,91 (dd, J = 25,4, 13,9 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,94 - 2,83 (m, 3H), 2,83 - 2,70 (m, 1H), 2,09 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 1,18 -1,13 (m, 6H), 1,12 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).
Figure imgf000110_0002
EJEMPLO 43
[0467] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-¡l)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (43). Intermedios: I2, P10 y S6. MS (ESI) m/z 1155,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,39 - 6,05 (m, 1H), 5,06 - 5,02 (m, 1H), 4,74 - 4,67 (m, 1H), 4,65 - 4,53 (m, 2H), 4,50 (s, 1H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,83 - 3,72 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,94 - 2,72 (m, 2H), 2,33 (s, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).
Figure imgf000111_0001
EJEMPLO 44
[0468] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(9-met¡l-3-oxa-7,9-d¡azab¡c¡clo[3,3,1]nonan-7-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (44). intermedios: I2, P4 y S2. MS (ESI) m/z 1130,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7.09 - 7,00 (m, 1H), 6,85 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,13-3,94 (m, 5H), 3,85 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,71 - 3,63 (m, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,88 - 2,73 (m, 3H), 2,73 - 2,64 (m, 1H), 1,07 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Figure imgf000111_0002
EJEMPLO 45
[0469] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-¡l)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (45). Intermedios: I2, P13 y S6. MS (ESI) m/z 1130,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 2H), 7,30 - 7,19 (m, 4H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H)), 6,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,86 (dd, J = 8,3, 6,4 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 8,5, 4,6 Hz, 1H), 4,56 - 4,44 (m, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,35 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,08 -3,98 (m, 2H), 3,83 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,73 -3,61 (m, 4H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,85 - 2,72 (m, 2H), 2,72 - 2,62 (m, 1H), 2,24 (s, 2H), 1,07 (s, 3H), 1,06 - 0,94 (m, 10 H), 0,93 (s, 3H).
Figure imgf000112_0001
EJEMPLO 46
[0470] ((5S, 10S, 11S, 14S)-8-(4-(1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-10-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-11-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,8,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (46). intermedios: I2, P10 y S3. MS (ESI) m/z 1169,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19 - 7,12 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,22 (tt, J = 55,5, 4,2 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 4,80 (dd, J = 8,2, 5,0 Hz, 2H), 4,60 (td, J = 14,2, 3,9 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,19 - 4,10 (m, 4H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,77 -3,71 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,37 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 2,96 - 2,69 (m, 4H), 2,29 - 2,16 (m, 2H), 2,16-2,03 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
Figure imgf000112_0002
EJEMPLO 47
[0471] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡lo)-1,5-naft¡r¡d¡n-2-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (47). Intermedios: I2, P4 y S31. MS (ESI) m/z 1206,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,23 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,16­ 8,10 (m, 2H), 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 59,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,50 -7,43 (m, 4H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 - 7,13 (m, 1H), 6,95 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,99 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,84 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 2H), 4,65 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 4,45 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,27 - 4,11 (m, 4H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,84 -3,74 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,99 - 2,83 (m, 3H), 2,83 -2,74 (m, 1H), 2,30 - 2,19 (m, 2H), 2,17 - 2,06 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,04 (s, 3H).
Figure imgf000113_0001
EJEMPLO 48
[0472] 3-(5-((4-((2S,3S)-4-(1-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡lo)-2-((S)-4,4,4-tr¡fluoro-2-((metox¡carbon¡l)am¡no)-3,3-d¡met¡lbutano¡l)h¡draz¡n¡l)-3-h¡drox¡-2-((S)-4,4,4-tr¡fluoro-2-((metox¡carbon¡l)am¡no)-3,3-d¡met¡lbutanam¡do)but¡l)fen¡l)et¡n¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-8-met¡l-8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡o (48). intermedios: 12, P4 y S54 y S55. MS (ESI) m/z 1169,4 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,44 (t, J = 60,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,55 - 5,45 (m, 1H), 5,00 - 4,83 (m, 4H), 4,35 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,12-3,94 (m, 4H), 3,85 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,71 - 3,62 (m, 2H), 3,59 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 3,57 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 3,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,88 - 2,73 (m, 3H), 2,73 - 2,63 (m, 1H), 2,49 - 2,38 (m, 1,5 H), 2,28 (d, J = 11,3 Hz, 0,5 H), 2,20 - 2,05 (m, 2H), 1,06 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Figure imgf000113_0002
EJEMPLO 49
[0473] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((4-((1R, 5S)-8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-3-¡l)-6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (49). Intermedios: I2, P4 y S32. m S (ESI) m/z 1323,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,20 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 59,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 4H), 7,20 - 7,11 (m, 1H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,00 - 4,91 (m, 4H), 4,83 - 4,68 (m, 4H), 4,54 - 4,39 (m, 3H), 4,33 - 4,27 (m, 1H), 4,21 - 4,04 (m, 6H), 3,94 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,51 -3,39 (m, 5H), 3,00 - 2,72 (m, 4H), 2,37 - 2,11 (m, 4H), 2,03 - 1,84 (m, 4H), 1,16 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
Figure imgf000114_0001
EJEMPLO 50
[0474] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((5-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡lo)p¡raz¡n-2-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (50). Intermedios: I2, P4 y S33. MS (ESI) m/z 1156,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,34 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,16 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 59,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,82 - 4,76 (m, 2H), 4,47 - 4,36 (m, 3H), 4,30 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,23 - 4,10 (m, 4H), 3,95 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,78 -3,72 (m, 1 H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,46 (d, J = 14,0 Hz, 3H), 2,96 - 2,71 (m, 4H), 2,27 - 2,20 (m, 1H), 2,14 - 2,02 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
Figure imgf000114_0002
EJEMPLO 51
[0475] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-8-(4-((6-((R)-hexah¡drop¡raz¡no[2.1-c][1.4]oxaz¡n-8(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (51). Intermedios: I2, P4 y S8. MS (ESI) m/z 1129,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,24 - 8,15 (m, 1H), 8,08 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,89 - 6,79 (m, 2H), 4,60 - 4,44 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,25 - 4,18 (m, 1H), 4,11 -3,98 (m, 4H), 3,85 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 3,68 -3,62 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,54 -3,35 (m, 2H), 2,85 - 2,74 (m, 4H), 2,73 - 2,64 (m, 1H), 1,07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H)).
Figure imgf000115_0001
EJEMPLO 52
[0476] (9aR)-8-(5-((4-((2S,3S)-4-(1-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-2-((S)-4,4,4-tr¡fluoro-2-((metox¡carbon¡l)am¡no)-3,3-d¡met¡lbutano¡l)h¡draz¡n¡l)-3-h¡drox¡-2-((S)-4,4,4-tr¡fluoro-2-((metox¡carbon¡l)am¡no)-3,3-d¡met¡lbutanam¡do)but¡l)fen¡l)et¡n¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)octah¡dro-5H-p¡raz¡no[2.1-c][1.4]5-óx¡do (52). A una solución de 51 (17 mg, 0,02 mmol) en CH3CN (1 ml) se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (77%, 3,9 mg, 0,02 mmol), la mezcla se agitó durante 5 min y luego se purificó por HPLC para proporcionar 52. MS (ESI) m/z 1146,1 [M+H]+. 1H r Mn (400 MHz, metanol-d4) 58,38 - 8,23 (m, 1H), 8,17 - 8,06 (m, 2H), 7,99 - 7,88 (m, 0H), 7,73 - 7,65 (m, 1H), 7,59 - 7,40 (m, 3H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,98 - 6,91 (m, 2H)), 6,77 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 21,3, 12,0 Hz, 2H), 4,28 (dd, J = 17,0, 11,1 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 4,10 -3,87 (m, 6H), 3,67 (d, J = 10,5 Hz, 8H), 3,26 - 3,12 (m, 1H), 3,00 - 2,73 (m, 4H), 2,02 (s, 2H), 1,24 - 1,10 (m, 10 H), 1,02 (s, 3H).
Figure imgf000115_0002
EJEMPLO 53
[0477] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (53). Intermedios: I3, P28 y S3. MS (ESI) m/z 1062,4 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,64 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,70 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,82 - 4,76 (m, 4H), 4,40 (dd, J = 33,8, 12,0 Hz, 3H), 4,16 (d, J = 12,1 Hz, 4H), 4,00 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,79 -3,60 (m, 9H), 3,37 (d, J = 14,0 Hz, 3H), 2,95 - 2,77 (m, 4H), 2,22 (s, 2H), 2,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 1,13 (d, J = 11,3 Hz, 6H), 0,86 (s, 10H).
Figure imgf000116_0001
EJEMPLO 54
[0478] 4-(5-((4-((2S,3S)-4-(1-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-2-((S)-4,4,4-tr¡fluoro-2-((metox¡carbon¡l)am¡no)-3,3-d¡met¡lbutano¡l)h¡draz¡n¡l)-3-h¡drox¡-2-((S)-4,4,4-tr¡fluoro-2-((metox¡carbon¡l)am¡no)-3,3-d¡met¡lbutanam¡do)but¡l)fen¡l)et¡n¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡na 1-óx¡do (54). El compuesto 54 del título se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 52 pero en su lugar se utilizó 112. MS (ESI) m/z 1145,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,31 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,19 - 8,05 (m, 2H), 7,77 - 7,59 (m, 2H), 7,59 - 7,51 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,39 - 7,30 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,01 - 6,88 (m, 2H), 6,77 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,14 - 5,00 (m, 3H), 4,94 (dd, J = 8,1, 6,7 Hz, 2H), 4,47 (dd, J = 25,9, 10,4 Hz, 3H), 4,37 - 4,24 (m, 1H), 4,14 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,87 -3,57 (m, 14H), 2,98 - 2,67 (m, 4H), 1,25 - 1,06 (m, 10 H), 1,02 (s, 3H).
Figure imgf000116_0002
EJEMPLO 55
[0479] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-8-(4-((6-((S)-hexah¡drop¡raz¡no[2.1-c][1.4]oxaz¡n-8(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (55). Intermedios: I2, P4 y S9. MS (ESI) m/z 1129,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 8,21 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 59,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,90 - 6,83 (m, 2H), 4,60 - 4,44 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,14 -3,98 (m, 4H), 3,85 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 3,67 -3,62 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,54 -3,35 (m, 2H), 2,88 - 2,73 (m, 4H), 2,73 - 2,66 (m, 1H), 1,07 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Figure imgf000117_0001
EJEMPLO 56
[0480] ((5S, 8S, 9S, 14S)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-11-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (56). intermedios: I2, P30 y S3. MS (ESI) m/z 1081,3 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,75 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,36 - 8,25 (m, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,81 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,74 - 7,63 (m, 3H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 8,1,7,1 Hz, 2H), 4,81 (dd, J = 8,2, 5,0 Hz, 2H), 4,44 - 4,30 (m, 3H), 4,24 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,08 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,38 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 2,98 - 2,72 (m, 3H), 2,27 - 2,16 (m, 2H), 2,12- 2,03 (m, 2H)), 1,12 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,84 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, metanol-d4) 5 - 77,36, -77,68, -77,89.
Figure imgf000117_0002
EJEMPLO 57
[0481] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(6,7-dihidro-4H-pirazolo[5.1-c][1.4]oxazin-2-ilo)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (57). Intermedios: I2, P27 y S3. MS (ESI) m/z 1161,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 4H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,81 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 2H), 4,47 - 4,39 (m, 1H), 4,35 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 4,33 - 4,26 (m, 1H), 4,22 - 4,07 (m, 9H), 3,93 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,44 -3,35 (m, 2H), 2,96 - 2,71 (m, 4H), 2,27 - 2,17 (m, 2H), 2,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,02 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, Methanol-d4) 5 -77,40, -77,74, -77,92, -115,37.
Figure imgf000118_0001
EJEMPLO 58
[0482] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡lo)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (58) (GS-PI1). intermedios: I2, P4 y S3. MS (ESI) m/z 1155,6 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,29 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,72 - 7,68 (m, 1H), 7,54 (d, J = 59,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,99 - 4,92 (m, 2H), 4,84 - 4,77 (m, 2H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,40 - 4,26 (m, 3H), 4,22 -4,09 (m, 4H), 3,94 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,78 -3,70 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,38 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 2,95 - 2,70 (m, 4H), 2,30 - 2,15 (m, 2H), 2,15- 2,03 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) 5 - 77,40, -77,73, -77,90, -96,95 (dd, J = 59,9, 19,6 Hz), -114,92.
Figure imgf000118_0002
EJEMPLO 59
[0483] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(3-(oxetan-3-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-¡l)p¡r¡d¡na-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (59). Intermedios: I2, P7 y S34. MS (ESI) m/z 1141,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,54 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,37 - 8,24 (m, 1H), 8,18 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H)), 7,79 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,29 - 7,20 (m, 4H), 7,18 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,77 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,62 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,53 (dd, J = 8,3, 5,1 Hz, 2H), 4,49 - 4,41 (m, 1H), 4,37 - 4,29 (m, 1H), 4,27 - 4,07 (m, 3H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,68 -3,61 (m, 4H), 3,00 (dt, J = 10,2, 6,3 Hz, 1H), 2,94 - 2,72 (m, 4H), 2,09 - 1,98 (m, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,03 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) 5 -77,39, -77,71, -77,96, -96,87 (d, J = 59,7 Hz), -115,01.
Figure imgf000119_0001
EJEMPLO 60
[0484] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(6-(oxetan-3-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡lo)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (60). intermedios: I2, P7 y S4. MS (ESI) m/z 1141,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,54 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,37 - 8,29 (m, 1H), 8,17 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H)), 7,74 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,24 (dd, J = 12,7, 8,2 Hz, 4H), 7,18 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,84 - 6,76 (m, 2H), 5,08 - 4,93 (m, 2H), 4,65 - 4,56 (m, 2H), 4,50 - 4,41 (m, 1H)), 4,39 - 4,27 (m, 1H), 4,21 - 4,03 (m, 3H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,78 - 3,68 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 2,95 -2,73 (m, 4H), 2,11 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,03 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanold4) 5 -77,39, -77,72, - 77,93, -96,87 (d, J = 59,7 Hz), -115,02
Figure imgf000119_0002
EJEMPLO 61
[0485] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (61). Intermedios: I2, P7 y S7. MS (ESI) m/z 1156,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,54 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,53 (s, 2H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,51 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 7,18 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,00 - 4,92 (m, 2H), 4,84 - 4,77 (m, 2H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,21 - 4,07 (m, 3H), 3,79 -3,70 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,52 -3,41 (m, 2H), 2,96 - 2,66 (m, 4H), 2,21 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,99 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanold4) 5 -77,39, -77,72, -77,86, - 96,87 (d, J = 59,7 Hz), -115,03.
Figure imgf000120_0001
EJEMPLO 62
[0486] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobencil)-8-(4-((6-(1,5-d¡met¡l-7-(oxetan-3-¡l)-9-oxo-3,7-d¡azab¡c¡clo[3,3,1]nonan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (62) Intermedios: I2, P7 y S37. MS (ESI) m/z 1229,3 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,54 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98 - 7,88 (m, 1H), 7,58 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 8,2, 5,8 Hz, 4H), 7,18 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,83 - 4,75 (m, 1H), 4,65 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 4,54 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,35 - 4,16 (m, 3H), 4,13 (t, J = 11,3 Hz, 2H), 4,02 (d, J = 12,4 Hz, 0H), 3,93 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,69 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,53 -3,44 (m, 1H), 2,99 -2,71 (m, 4H), 2,47 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,17 (s, 4H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 4H), 1,07 (s, 5H), 1,03 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) 5 -77,38, -77,71 (d, J = 5,6 Hz), -77,97, -96,87 (d, J = 59,7 Hz), -115,02.
Figure imgf000120_0002
EJEMPLO 63
[0487] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-t¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡lo)carbamato de met¡lo (63). Intermedios: I2, P9 y S3. MS (ESI) m/z 1119,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,38 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 59,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,81 (dd, J = 8,3, 5,1 Hz, 2H), 4,45 - 4,31 (m, 3H), 4,25 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,98 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,37 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 2,95 - 2,67 (m, 4H), 2,30 - 2,19 (m, 2H), 2,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,12 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,85 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) 5 -77,41, -77,66, -77,73, -96,57 (d, J = 59,9 Hz).
Figure imgf000121_0001
EJEMPLO 64
[0488] ((5S, 8S, 9S, 14S)-5-(terc-but¡l)-11-(4-(5,6-d¡fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-9-hidrox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-8-(4-((6-(8-((S)-tetrah¡drofuran-2-carbon¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-il)et¡n¡l)benc¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (64). Los compuestos intermedios: I8, y 3-d¡fluoro-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡na. MS (ESI) m/z 1086,21 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 5 8,28 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,24 a 8,06 (m, 2H), 7,79 (q, J = 8,3 Hz, 2H), 7,42 - 7,14 (m, 7H), 6,99 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 4,80 -4,65 (m, 3H), 4,25 -3,84 (m, 10 H), 3,77 - 3,58 (m, 9H), 3,19 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 3,02 - 2,75 (m, 6H), 2,31 - 1,76 (m, 4H), 0,87 (d, J = 27,6 Hz, 20 H).
Figure imgf000121_0002
EJEMPLO 65
[0489] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(7-(oxetan-3-¡l)-3,7-d¡azab¡c¡clo[3,3,1]nonan-3-¡lo)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (65). Intermedios: I2, P7 y S41. MS (ESI) m/z 1169,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,53 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,14 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,78 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 4H), 7,14 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,79 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,50 - 4,24 (m, 5H), 4,19 - 4.05 (m, 2H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,79 -3,63 (m, 9H), 3,14 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,00 - 2,72 (m, 4H), 2,46 (s, 2H), 2,13- 1,92 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,03 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) 5 -77,36, -77,70, -77,78, -96,88 (d, J = 59,8 Hz), -115,01.
Figure imgf000122_0001
EJEMPLO 66
[0490] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-8-(4-((6-(7-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-3,7-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (66). Intermedios: I2, P7 y S40. MS (ESI) m/z 1190,7 [m H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,52 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,17 - 8,09 (m, 2H), 7,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (ddd, J = 9,1,7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,76 (ddd, J = 6,4, 1,8, 0,7 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,26 - 7,18 (m, 5H), 7,13 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 4,46 - 4,38 (m, 1H), 4,24 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 4,20 - 4,05 (m, 2H), 3,93 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,77 -3,67 (m, 5H), 3,66 (s, 3H), 3,58 -3,46 (m, 2H), 3,38 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 2,96 - 2,71 (m, 4H), 2,35 (s, 2H), 2,14 (t, J = 3,2 Hz, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,03 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, Metanold4) 5 -77,34, -77,66, -77,97, -96,87 (d, J = 59,6 Hz), -115,00 (d, J = 8,7 Hz).
Figure imgf000122_0002
EJEMPLO 67
[0491] ((5S, 8S, 9S, 14S)-8-(4-((6-(7-acet¡l-3,7-d¡azab¡c¡clo[3,3,1]nonan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡f¡uorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡lo)carbamato de met¡lo (67). Intermedios: I2, P7 y S39. MS (ESI) m/z 1155,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,44 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,99 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,20 - 7,03 (m, 5H), 6,72 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,38 - 4,29 (m, 3H), 4,24 - 4,17 (m, 1H), 4,04 (dt, J = 29,4, 13,9 Hz, 5H), 3,83 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,66 - 3,61 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,44 - 3,26 (m, 4H), 2,87 - 2,62 (m, 6H), 2,11 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,94 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) 5 -77,38, -77,70, -77,88 (pico TFA), -96,88 (d, J = 59,8 Hz), -115,02.
Figure imgf000123_0001
EJEMPLO 68
[0492] ((5S, 8S, 9S, 14S)-8-(4-((6-(8-oxa-3-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo)et¡n¡l)benc¡l)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (68). Intermedios: I2, P7 y S43. MS (ESI) m/z 1100,8 [M+H] 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,44 (s, 1H), 8,11 - 8,04 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,73 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 59,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 7,15 (t, J = 7,6 Hz, 5H), 6,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,47 -4,38 (m, 2H), 4,37 - 4,30 (m, 1H), 4,24 - 4,18 (m, 1H), 4,12 - 3,96 (m, 2H), 3,84 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,66 - 3,61 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,18 - 3,12 (m, 2H), 2,86 - 2,63 (m, 5H), 1,97 - 1,85 (m, 2H), 1,81 - 1,73 (m, 2H), 1,08 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,94 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) 5 -77,38, -77,70, -77,94, -96,88 (d, J = 59,7 Hz), -115,02.
Figure imgf000123_0002
EJEMPLO 69
[0493] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((4-(7-met¡l-6-oxo-5,6,7,8-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.2-a]p¡raz¡n-2-¡l)fen¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (69). Intermedios: I2, P7 y S5. MS (ESI) m/z 1137,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,44 (s, 1H), 8,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 59,7 Hz, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 8,3, 3,3 Hz, 4H), 7.09 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,39 - 4,30 (m, 1H), 4,30 - 4,17 (m, 1H), 4,11 - 3,97 (m, 2H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,68 - 3,62 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,82 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,78 - 2,61 (m, 2H), 1,08 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,94 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) 5 -77,39, -77,70, -77,82, -96,87 (d, J = 59,7 Hz), -115,00.
Figure imgf000124_0001
EJEMPLO 70
[0494] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(met¡lsulfon¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (70). Intermedios: I2, P7 y S38. MS (ESI) m/z 1177,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,54 (s, 1H), 8,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,73 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 59,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,30 (s, 1H), 4,18 - 4,01 (m, 4H), 3,93 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,76 -3,70 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,21 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,95 - 2,70 (m, 4H), 2,12- 1,99 (m, 2H), 1,86 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,17 (s, 4H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) 5 -77,40 (d, J = 5,6 Hz), -77,71, -77,90, -96,88 (d, J = 59,7 Hz), -115,01.
Figure imgf000124_0002
EJEMPLO 71
[0495] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡lo)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (71). Intermedios: I2, P7 y S3. MS (ESI) m/z 1155,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,45 (s, 1H), 8,24 - 8,18 (m, 1H), 8,08 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,65 - 7,52 (m, 3H), 7,50 - 7,43 (m, 1H), 7,41 (d, J = 59,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 8,2, 5,0 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 4,21 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,11 -3,97 (m, 5H), 3,83 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,66 -3,61 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,28 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 2,85 - 2,63 (m, 4H), 2,19 - 2,09 (m, 2H), 2,02 - 1,95 (m, 2H), 1,08 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,94 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) 5 -77,40, -77,72, -96,87 (d, J = 59,7 Hz), -115,02.
Figure imgf000125_0001
EJEMPLO 72
[0496] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(met¡lsulfon¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (72). Intermedios: I3, P4 y S38. MS (ESI) m/z 1123,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,24 - 8,14 (m, 2H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 9,2, 2.3 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 59,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28 - 7,18 (m, 2H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,47 - 4,38 (m, 3H), 4,17 - 4,07 (m, 2H), 4,04 (dd, J = 12,3, 2.4 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,77 -3,72 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,27 (dd, J = 12,1,2,5 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,97 - 2,71 (m, 4H), 2,13- 2,04 (m, 2H), 1,90 - 1,81 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 0,86 (s, 9H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) 5 -77,32, -77,93, -96,91 (dd, J = 59,9, 15,2 Hz), -114,77.
Figure imgf000125_0002
EJEMPLO 73
[0497] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (73). Intermedios: I3, P4 y S3. MS (ESI) m/z 1102,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 59,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,91 - 6,84 (m, 1H), 4,96 (dd, J = 8,2, 7,0 Hz, 2H), 4,83 (dd, J = 8,2, 5,1 Hz, 2H), 4,61 - 4,49 (m, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,40 - 4,29 (m, 2H), 4,19 - 4,04 (m, 4H), 3,97 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,81 - 3,72 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,41 (dd, J = 14,2, 1,7 Hz, 2H), 2,99 - 2,70 (m, 4H), 2,32 - 2,18 (m, 2H), 2,13 - 1,99 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 0,86 (s, 9H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) 5 -77,35, -78,05 (pico TFA), -96,93 (dd, J = 59,7, 14,5 Hz), -114,79.
Figure imgf000126_0001
EJEMPLO 74
[0498] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2-cloro-6-fluoro-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (74). Intermedios: I2, P26 y S3. MS (ESI) m/z 1133,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,71 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,35 - 8,27 (m, 1H), 8,19 - 8,11 (m, 2H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,87 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 8,2, 7,1 Hz, 2H), 4,82 (dd, J = 8,2, 5,1 Hz, 2H), 4,59 - 4,51 (m, 1H), 4,45 - 4,41 (m, 1H), 4,39 - 4,24 (m, 5H), 4,20 - 4,11 (m, 4H), 4,05 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,82 -3,73 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,44 -3,36 (m, 2H), 2,92 (t, J = 9,0 Hz, 3H), 2,81 (dd, J = 12,6, 9,5 Hz, 1H), 2,30 - 2,18 (m, 2H), 2,12- 2,04 (m, 2H), 1,14 (s, 6H), 1,12 (s, 3H), 1,00 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, metanol-d4) 5 -77,30, -77,68, -78,09 (pico de TFA), - 112,80.
Figure imgf000126_0002
EJEMPLO 75
[0499] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(5-c¡cloprop¡l-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡lo)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (75). Intermedios: I2, P3 y S3. MS (ESI) m/z 1163,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,32 - 8,26 (m, 1H), 8,12 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,43 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,17 (s, 5H), 3,97 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,38 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 3,02 - 2,84 (m, 3H), 2,82 - 2,74 (m, 1H), 2,53 (td, J = 8,6, 4,3 Hz, 1H), 2,27 - 2,18 (m, 2H), 2,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,35 - 1,30 (m, 2H), 1,27 (d, J = 16,2 Hz, 0H), 1,20 - 1,13 (m, 9H), 1,12 (s, 3H), 1,03 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) 5 -77,31, -77,67, -77,82, -113,25.
Figure imgf000127_0001
EJEMPLO 76
[0500] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(5-c¡cloprop¡l-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-2,6-d¡fluorobencil)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡lo)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (76). Intermedios: I3, P3 y S3. MS (ESI) m/z 1110,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,32 - 8,27 (m, 1H), 8,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,78 (s, 0H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,43 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 4,15 (s, 5H), 3,99 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 1H), 3,69 (s, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,38 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 3,34 (s, 1H), 3,00 - 2,75 (m, 2H), 2,51 (dq, J = 8,5, 4,9, 4,3 Hz, 1H), 2,27 - 2,18 (m, 2H), 2,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,36 - 1,30 (m, 2H), 1,19 - 1,13 (m, 6H), 1,12 (s, 3H), 0,85 (s, 10H). 19F RMN (376 MHz, metanol-d4) 5 - 77,28, -77,92, -113,11.
Figure imgf000127_0002
EJEMPLO 77
[0501] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡lo)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (77). Intermedios: I3, P1 y S3. MS (ESI) m/z 1102,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,42 (s, 0H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 4,80 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 4,19 -4,08 (m, 5H), 3,96 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,69 (s, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,38 (d, J = 13,9 Hz, 3H), 2,90 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 2,81 (s, 1H), 2,22 (s, 2H), 2,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 1,13 (d, J = 14,1 Hz, 8 H), 0,86 (s, 12H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) 5 -77,36, -77,93, -94,99 (d, J = 60,0 Hz), -115,00
Figure imgf000128_0001
EJEMPLO 78
[0502] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)bencil)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((2-met¡l-6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (78). Intermedios: I2, P28 y S45. MS (ESI) m/z 1131,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,65 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,98 - 7,85 (m, 2H), 7,61 (t, J = 8,1 Hz, 3H), 7,47 - 7,38 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,42 (dd, J = 25,4, 11,7 Hz, 2H), 4,33 - 4,27 (m, 1H), 4,22 - 4,10 (m, 4H), 3,98 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,68 (s, 4H), 3,63 (s, 3H), 3,35 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 2,97 - 2,86 (m, 3H), 2,84 - 2,75 (m, 1H), 2,56 (s, 4H), 2,25 - 2,16 (m, 2H), 2,13- 2,01 (m, 2H), 1,28 (d, J = 8,8 Hz, 0H), 1,16 (d, J = 2,7 Hz, 7 H), 1,13 (s, 4H), 1,03 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) 5 -77,35, -77,68, -114,72.
Figure imgf000128_0002
EJEMPLO 79
[0503] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡lo)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (79). Intermedios: I2, P1 y S3. MS (ESI) m/z 1156,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,32 - 8,28 (m, 1H), 8,15 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,13 (s, 0H), 8,00 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,73 (s, 0H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,43 (s, 0H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 10,0 Hz, 0H), 4,97 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,82 - 4,78 (m, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,44 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,39 - 4,28 (m, 3H), 4,13 (d, J = 15,7 Hz, 4H), 3,94 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,38 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 2,97 - 2,72 (m, 6H), 2,27 - 2,19 (m, 2H), 2,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,16 (d, J = 8,4 Hz, 6H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
19F RMN (376 MHz, metanol-d4) 5 -74,51, -76,39, -77,39, -77,71, -77,89, -94,98 (d, J = 60,0 Hz), -97,37 (d, J = 59,1 Hz), - 115,13
Figure imgf000129_0001
EJEMPLO 80
[0504] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16-fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (80). Intermedios: I6, P7 y S3. MS (ESI) m/z 1119,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,54 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,32 - 8,27 (m, 1H), 8,17 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,88 - 7,73 (m, 0H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,65 (s, 0H), 7,51 (s, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 16,7, 8,2 Hz, 4H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 8,1,7,0 Hz, 2H), 4,84 - 4,77 (m, 2H), 4,47 - 4,41 (m, 1H), 4,36 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 4,22 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,18 - 4,03 (m, 5H), 4,00 (s, 1H), 3,98 -3,91 (m, 2H), 3,71 (s, 0H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,37 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 3,04 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 0,5 Hz, 0H), 2,90 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 2,86 (d, J = 0,7 Hz, 0H), 2,79 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 2,28 - 2,19 (m, 2H), 2,11 - 2,02 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 1,13 (d, J = 10,8 Hz, 6H), 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 0H), 0,93 - 0,84 (m, 6H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) 5 -77,38, -77,88, -96,88 (d, J = 59,7 Hz), -114,92
Figure imgf000129_0002
EJEMPLO 81
[0505] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(4-met¡l-3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (81). Intermedios: I2, P4 y S47. MS (ESI) m/z 1102,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,25 - 8,21 (m, 1H), 8,16 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,98 - 6,91 (m, 2H), 6,80 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,48 - 4,41 (m, 1H), 4,36 - 4,27 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,14 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,96 (s, 1H), 3,95 - 3,87 (m, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,68 (d, J = 11,7 Hz, 6H), 3,60 - 3,51 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,94 - 2,84 (m, 3H), 2,84 - 2,73 (m, 1H), 1,20 - 1,08 (m, 9H), 1,03 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanold4) 5 -77,38, -77,71, -96,96 (dd, J = 59,8, 19,5 Hz), -114,92.
Figure imgf000130_0001
EJEMPLO 82
[0506] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (82). Intermedios: I2, P33 y S3. MS (ESI) m/z 1123,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,30 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,92 - 6,71 (m, 3H), 4,97 (dd, J = 8,1, 7,2 Hz, 2H), 4,83 - 4,74 (m, 2H), 4,58 - 4,23 (m, 4H), 4,17 - 3,96 (m, 8H), 3,90 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,74 - 3,58 (m, 8H), 3,54 (td, J = 11,2, 3,9 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 3,03 - 2,60 (m, 5H), 2,36 - 2,17 (m, 2H), 2,20 - 2,03 (m, 4H), 1,93 - 1,83 (m, 1H), 1,80 - 1,48 (m, 5H), 1,29 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 1,20 - 1,05 (m, 11 H), 0,95 (d, J = 41,7 Hz, 4H).
Figure imgf000130_0002
EJEMPLO 83
[0507] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(oxetan-3-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡lo)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (83). Intermedios: I2, P32 y S3. MS (ESI) m/z 1095,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,28 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,92 - 6,70 (m, 2H), 5,05 (dd, J = 8,3, 6,1 Hz, 3H), 4,95 (dd, J = 8,2, 7,0 Hz, 3H), 4,80 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 3H), 4,67 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,50 -4,17 (m, 4H), 4,14 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 3,68 (d, J = 1,5 Hz, 7H), 3,38 (dd, J = 14,2, 1,7 Hz, 3H), 3,00 - 2,68 (m, 2H), 2,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,73 (d, J = 7,2 Hz, 0H), 1,64 - 1,49 (m, 1H), 1,42 - 1,25 (m, 25 H), 1,17 - 1,05 (m, 11 H), 1,01 (s, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 0,92 - 0,80 (m, 24 H).
Figure imgf000131_0001
EJEMPLO 84
[0508] ((5S, 8S, 9S, 14S)-5-(terc-but¡l)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (84). intermedios: 11, P2 8 y S3. MS (ESI) m/z 1009,35 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,65 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,34 - 8,25 (m, 1H), 8,01 - 7,87 (m, 2H), 7,83 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 7,0, 5,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,84 - 4,79 (m, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,35 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 4,15 (s, 6H), 4,00 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,80 -3,58 (m, 9H), 3,40 (s, 1H), 3,03 - 2,80 (m, 5H), 2,34 - 2,20 (m, 3H), 2,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 0,87 (d, J = 24,4 Hz, 19 H).
Figure imgf000131_0002
EJEMPLO 85
[0509] Met¡l ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)benc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (85). Intermedios: I3, P6 y S3. MS (ESI) m/z 1066,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-^) 58,25 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,13 - 8,04 (m, 2H), 7,83 - 7,74 (m, 4H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 3H), 7,35 - 7,30 (m, 3H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 3H), 6,99 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,58 - 4,49 (m, 2H), 4,35 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,31 - 4,23 (m, 3H), 4,17 (d, J = 3,8 Hz, 3H), 4,03 - 3,89 (m, 2H), 3,81 (s, 1H), 3,67 (s, 5H), 3,62 - 3,49 (m, 6H), 2,95 - 2,74 (m, 3H), 2,30 - 2,23 (m, 2H), 2,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 1,02 (d, J = 34,0 Hz, 6H), 0,74 (s, 10H). 19F RMN (377 MHz, metanol-dt) 5 -77,58, -96,21 (d, J = 59,7 Hz).
Figure imgf000132_0001
EJEMPLO 86
[0510] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡lo)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (86) intermedios: I3, P7 y S3. MS (ESI) m/z 1066,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-dt) 58,53 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,72 - 7,69 (m, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 3H), 7,27 - 7,19 (m, 5H), 6,87 (dd, J = 9,1, 0,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,98 - 4,94 (m, 2H), 4,84 - 4,81 (m, 2H), 4,46 - 4,41 (m, 1H), 4,38 - 4,31 (m, 2H), 4,18 - 4,07 (m, 5H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,67 (d, J = 15,6 Hz, 7 H), 3,40 (dd, J = 14,2, 1,8 Hz, 2H), 2,93 - 2,87 (m, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,26 - 2,20 (m, 2H), 2,10 - 2,04 (m, 2H), 1,13 (d, J = 11,9 Hz, 7 H), 0,86 (s, 11 H). 19F RMN (377 MHz, metanol-d4) 5 -78,10, -96,87 (d, J = 59,7 Hz), -114,89.
Figure imgf000132_0002
EJEMPLO 87
[0511] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((2-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (87). intermedios: I2, P4 y S49. MS (ESI) m/z 1130,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,52 (s, 1H), 8,20 - 8,01 (m, 1H), 7,67 (s, 0H), 7,52 (s, 0H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,29 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,9 Hz, 0H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,9 Hz, 0H), 4,90 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,52 - 4,27 (m, 2H), 4,14 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,94 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 10,3 Hz, 4H), 2,98 - 2,72 (m, 2H), 1,28 - 1,06 (m, 5H), 1,02 (s, 1H).
Figure imgf000133_0001
EJEMPLO 88
[0512] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)bencil)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((2-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (88). Intermedios: I2, P16 y S49. MS (ESI) m/z 1092,9 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,14 (d, J = 9,3 Hz, 0H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 10,0 Hz, 0H), 6,78 (d, J = 9,9 Hz, 0H), 4,90 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,51 - 4,26 (m, 2H), 4,25 - 4.09 (m, 2H), 3,98 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 3,26 (s, 2H), 2,99 - 2,75 (m, 2H), 2,02 (s, 0H), 1,24 - 1,07 (m, 5H), 1,02 (s, 1H).
Figure imgf000133_0002
EJEMPLO 89
[0513] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (89). Intermedios: I2, P16 y S7. MS (ESI) m/z 1119,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,15 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,9 Hz, 0H), 6,78 (d, J = 9,9 Hz, 0H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,82 - 4,70 (m, 2H), 4,43 (d, J = 9,9 Hz, 0H), 4,30 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,24 - 4,06 (m, 2H), 3,98 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 3,46 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,99 - 2,70 (m, 2H), 2,27 - 2,10 (m, 1H), 1,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,19 - 1,05 (m, 5H), 1,02 (s, 2H).
Figure imgf000134_0001
EJEMPLO 90
[0514] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-¡l)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (90). Intermedios: I3, P13 y S6. MS (ESI) m/z 1078,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 11,1,2,3 Hz, 2H), 7,43 - 7,27 (m, 4H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 9,9 Hz, 0H), 6,73 - 6,58 (m, 2H), 5,05 (s, 1H), 5,00 - 4,88 (m, 2H), 4,71 (dd, J = 8,4,4,6 Hz, 1H), 4,64 - 4,54 (m, 2H), 4,47 (d, J = 31,7 Hz, 2H), 4,10 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,82 -3,56 (m, 13 H), 3,33 (s, 1H), 2,89 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 2,33 (s, 2H), 1,21-0,99 (m, 11 H), 0,86 (s, 10H).
Figure imgf000134_0002
EJEMPLO 91
[0515] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (91). Intermedios: I3, P13 y S48. Ms (ESI) m/z 1066,6 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,79 - 7,63 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 8,2, 5,2 Hz, 4H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,91 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,54 - 4,33 (m, 2H), 4,18 - 4,02 (m, 2H), 4,03 -3,85 (m, 5H), 3,83 -3,58 (m, 10 H), 2,89 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 1,27 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,21 - 1,00 (m, 12H), 0,86 (s, 10H).
Figure imgf000135_0001
EJEMPLO 92
[0516] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-3-il)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (92). Intermedios: I2, P13 y S48. MS (ESI) m/z 1119,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 2H), 7,64 - 7,51 (m, 0H), 7,33 (dd, J = 8,4,4,0 Hz, 5H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,91 (dd, J = 8,3, 7,0 Hz, 3H), 4,51 - 4,38 (m, 2H), 4,31 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 15,3, 11,1 Hz, 3H), 3,93 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,79 -3,62 (m, 10 H), 3,58 - 3,43 (m, OH), 2,99 - 2,66 (m, 5H), 1,27 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,21 -0,97 (m, 19 H).
Figure imgf000135_0002
EJEMPLO 93
[0517] Met¡l ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-¡l)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)p¡r¡d¡na-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-carbamato de tetraazahexadecan-14-¡l) (93). Intermedios: I2, P16 y S6. MS (ESI) m/z 1103,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,28 - 8,20 (m, 0H), 8,14 (d, J = 9,4 Hz, 0H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,74 - 6,65 (m, 1H), 5,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,01 - 4,90 (m, 1H), 4,72 (dd, J = 8,4,4,8 Hz, 1H), 4,58 -4,49 (m, 1H), 4,43 (t, J = 5,0 Hz, 0H), 4,40 - 4,26 (m, 1H), 4,18 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,87 - 3,63 (m, 5H), 3,34 (s, 0H), 3,03 - 2,75 (m, 2H), 2,33 (s, 1H), 1,13 (d, J = 14,3 Hz, 5H), 1,02 (s, 2H).
Figure imgf000136_0001
EJEMPLO 94
[0518] metil ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (94). intermedios: I3, P16 y S48. MS (ESI) m/z 1037,6 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 0H), 7,97 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,9 Hz, 0H), 4,84 (s, 15 H), 4,57 - 4,31 (m, 1H), 4,16 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 35,4 Hz, 2H), 3,76 (s, 1H), 3,67 (d, J = 14,2 Hz, 4H), 3,04 - 2,69 (m, 2H), 2,02 (s, 1H), 1,27 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,12 (d, J = 14,5 Hz, 3H), 0,85 (s, 5H).
Figure imgf000136_0002
EJEMPLO 95
[0519] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-¡l)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (95). Intermedios: I3, P16 y S6. MS (ESI) m/z 1050,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,86 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 0H), 8,15 (d, J = 9,3 Hz, 0H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,8 Hz, 0H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,05 (s, 0H), 4,98 - 4,85 (m, 1H), 4,71 (dd, J = 8,4,4,7 Hz, 1H), 4,66 - 4,55 (m, 1H), 4,53 - 4,41 (m, 1H), 4,16 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,87 - 3,61 (m, 6H), 3,30 (p, J = 1,6 Hz, 4H), 3,00 - 2,74 (m, 2H), 2,33 (s, 1H), 1,12 (d, J = 14,5 Hz, 3H), 0,85 (s, 5H).
Figure imgf000137_0001
[0521] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (97). Intermedios: I2, P14 y S48. m S (ESI) m/z 1108,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,54 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,9, 4,2 Hz, 1H), 7,78 - 7,51 (m, 4H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,83 (s, 46 H), 4,52 - 4,25 (m, 3H), 4,16 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 15,7 Hz, 7 H), 3,26 (s, 5H), 2,97 - 2,72 (m, 4H), 2,02 (s, 2H), 1,28 - 1,08 (m, 10 H), 1,02 (s, 3H).
Figure imgf000138_0001
EJEMPLO 98
[0522] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(4-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)bencil)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (98). Intermedios: I2, P15 y S48. m S (ESI) m/z 1109,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,66 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 1H), 8,34 - 8,27 (m, 1H), 8,16 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 - 7,61 (m, 4H), 7,61 - 7,48 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,28 - 7,17 (m, 3H), 7,14 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,99 - 6,92 (m, 1H), 6,79 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,86 (s, 32 H), 4,54 - 4,39 (m, 2H), 4,35 - 4,26 (m, 1H), 4,17 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 17,4 Hz, 4H), 3,67 (d, J = 16,6 Hz, 7 H), 2,98 - 2,73 (m, 4H), 1,28 (d, J = 13,9 Hz, 5H), 1,20 -1,08 (m, 10 H), 1,03 (s, 3H).
Figure imgf000138_0002
EJEMPLO 99
[0523] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(5-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (99). Intermedios: 12, P35 y S3. MS (ESI) m/z 1167,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-cfc) 58,15 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,10 - 8,00 (m, 3H), 7,72 -7,60 (m, 4H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 6,88 - 6,75 (m, 3H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,80 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,47 - 4,42 (m, 1H), 4,33 (dd, J = 16,8, 11,9 Hz, 4H), 4,20 - 4,12 (m, 4H), 3,98 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 17,6 Hz, 8 H), 3,39 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 2,90 (dd, J = 10,5, 7,0 Hz, 3H), 2,84 -2,77 (m, 1H), 2,27 - 2,19 (m, 2H), 2,11 - 2,04 (m, 2H), 1,18 - 1,11 (m, 9H), 1,03 (s, 3H).
Figure imgf000139_0001
EJEMPLO 100
[0524] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(6-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (100). intermedios: 12, P45 y S3. MS (ESI) m/z 1165,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-cfc) 58,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,31 - 8,22 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,73 - 7,61 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 8,2, 3,3 Hz, 4H), 7,25 - 7,15 (m, 3H), 6,93 - 6,84 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,82 - 4,79 (m, 2H), 4,54 (s, 1H), 4,38 - 4,28 (m, 4H), 4,16 (s, 4H), 3,98 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 21,9 Hz, 7 H), 3,39 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 2,96 - 2,76 (m, 5H), 2,28 - 2,20 (m, 2H), 2,12-2,04 (m, 2H), 1,23 - 1,12 (m, 9H), 1,04 (s, 3H).
Figure imgf000139_0002
EJEMPLO 101
[0525] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡lo)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (101). Intermedios: I2, P16 y S3. MS (ESI) m/z 1116,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-dt) 58,87 (dd, J = 4,9, 4,1 Hz, 2H), 8,32 - 8,27 (m, 1H), 8,15 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,44 - 7,29 (m, 4H), 7,24 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 13,8 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 34,9, 9,4 Hz, 2H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,82 - 4,78 (m, 2H), 4,61 - 4,41 (m, 3H), 4,33 (dd, J = 18,6, 12,0 Hz, 4H), 4,16 (s, 4H), 3,99 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 8,8 Hz, 6H), 3,41 - 3,35 (m, 2H), 2,95 - 2,76 (m, 4H), 2,27 - 2,20 (m, 2H), 2,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 1,15 (dd, J = 14,6, 11,3 Hz, 9H), 1,03 (s, 3H).
Figure imgf000140_0001
EJEMPLO 102
[0526] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-hidrox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡lo)carbamato de met¡lo (102). Intermedios: I2, P14 y S3. MS (ESI) m/z 1135,4 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-^) 58,54 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,97 - 7,94 (m, 1H), 7,70 - 7,53 (m, 12H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,84 - 4,81 (m, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,44 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,38 - 4,29 (m, 3H), 4,15 (d, J = 5,9 Hz, 4H), 3,98 (s, 1H), 3,67 (d, J = 15,3 Hz, 8 H), 3,44 - 3,37 (m, 2H), 2,92 - 2,74 (m, 4H), 2,23 (dd, J = 9,6, 4,5 Hz, 2H), 2,12-2,03 (m, 2H), 1,18 - 1,10 (m, 8 H), 1,03 (s, 3H).
Figure imgf000140_0002
EJEMPLO 103
[0527] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((2-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (103). Intermedios: II2, P7 y S49. MS (ESI) m/z 1130,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-^) 58,53 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 8,19 - 8,11 (m, 3H), 7,38 - 7,32 (m, 3H), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 5H), 7,16 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 4,83 - 4,78 (m, 1H), 4,48 - 4,36 (m, 3H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,17 - 4,08 (m, 4H), 3,93 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 9,7 Hz, 9H), 2,93 - 2,72 (m, 6H), 1,19 -1,09 (m, 11 H), 1,03 (s, 3H).
Figure imgf000141_0001
EJEMPLO 104
[0528] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-8-(4-((6-(4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (104). intermedios: I2, P4 y S50. MS (ESI) m/z 1158,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-dt) 58,31 - 8,29 (m, 1H), 8,16 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,73 - 7,61 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 6,94 (dd, J = 5,7, 3,0 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,19 - 4,06 (m, 5H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 11,0 Hz, 10 H), 3,47 (ddd, J = 24,1, 12,1,9,2 Hz, 5H), 2,93 - 2,74 (m, 5H), 2,11 (d, J = 10,4 Hz, 3H), 1,77 (qd, J = 12,1,4,6 Hz, 3H), 1,18 - 1,10 (m, 10 H), 1,03 (s, 3H).
Figure imgf000141_0002
EJEMPLO 105
[0529] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (105). intermedios: I3, P14 y S3. m S (ESI) m/z 1081,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,54 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,9, 4,2 Hz, 1H), 7,76 - 7,64 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 - 6,80 (m, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,85 (s, 14 H), 4,54 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,39 - 4,28 (m, 2H), 4,18 - 4,09 (m, 4H), 3,99 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,82 - 3,58 (m, 8H), 3,41 - 3,33 (m, 2H), 3,00 - 2,71 (m, 4H), 2,23 (dd, J = 9,8, 4,6 Hz, 2H), 2,14 - 2,01 (m, 2H), 1,13 (d, J = 12,5 Hz, 6H), 0,86 (s, 9H).
Figure imgf000142_0001
EJEMPLO 106
[0530] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (106). intermedios: I3, P36 y S45. m S (ESI) m/z 1078,8 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-dt) 58,71 (s, 1H), 8,16 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,24 (s, 0H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,54 (s, 1H), 4,50 - 4,30 (m, 3H), 4,15 (t, J = 10,1 Hz, 4H), 4,01 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,81 - 3,55 (m, 7H), 3,37 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 3,00 - 2,74 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,22 (dd, J = 9,6, 4,4 Hz, 2H), 2,13- 1,97 (m, 2H), 1,14 (d, J = 10,5 Hz, 6H), 0,85 (s, 9H).
Figure imgf000142_0002
EJEMPLO 107
[0531] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(p¡raz¡n-2-¡l)benc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (107). Intermedios: I3, P36 y S3. MS (ESl) m/z 1064,3 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, metanol-cfc) 59,15 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,32 - 8,26 (m, 1H), 7,76 - 7,66 (m, 3H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,89 - 6,84 (m, 1H), 6,79 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 4,84 - 4,79 (m, 3H), 4,54 (s, 1H), 4,44 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,39 - 4,31 (m, 2H), 4,16 (d, J = 4,9 Hz, 4H), 4,01 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,78 - 3,63 (m, 9H), 3,43 - 3,36 (m, 2H), 2,94 - 2,77 (m, 5H), 2,27 - 2,19 (m, 2H), 2,11 - 2,04 (m, 2H), 1,13 (d, J = 10,7 Hz, 6H), 0,86 (s, 9H).
Figure imgf000143_0001
EJEMPLO 108
[0532] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-((3-met¡loxetan-3-¡l)met¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1 -tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (108). intermedios: I2, P7 y S56. 1H r Mn (400 MHz, metanol-a4) 58,52 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,75 - 7,61 (m, 2H), 7,57 - 7,46 (m, 1 H), 7,39 - 7,30 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 10,8, 8,2 Hz, 4H), 7,12 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 31,1,9,4 Hz, 2H), 4,61 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,50 - 4,36 (m, 3H), 4,30 - 4,23 (m, 3H), 4,12 (d, J = 12,2 Hz, 3H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 11,0 Hz, 0H), 3,68 (d, J = 10,0 Hz, 6H), 3,56 (s, 1H), 3,45 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,98 - 2,64 (m, 4H), 2,38 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,19 - 2,05 (m, 2H), 1,62 (s, 2H), 1,22 - 1,08 (m, 9H), 1,00 (d, J = 26,6 Hz, 4H).
Figure imgf000143_0002
EJEMPLO 109
[0533] ((5S, 8S, 9S, 14S)-8-(4-((6-(8-(azet¡d¡n-3-¡lmet¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (109) Intermedios: I2, P7 y S51 seguido de tratamiento con ácido trifluoroacético para eliminar el grupo Boc. MS (ESI) m/z 1169,0 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, metanol-dt) 58,51 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,11 (s, 2H), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,35 - 7,31 (m, 2H), 7,26 - 7,20 (m, 4H), 6,87 - 6,84 (m, 1H), 4,44 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,33 - 4,22 (m, 6H), 4,19 - 4,04 (m, 7H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 9,4 Hz, 9H), 3,54 (s, 3H), 3,43 (d, J = 13,7 Hz, 3H), 2,93 - 2,73 (m, 5H), 2,28 (dd, J = 8,6, 3,7 Hz, 2H), 2,13- 2,05 (m, 2H), 1,19 - 1,10 (m, 9H), 1,04 (s, 3H).
Figure imgf000144_0001
EJEMPLO 110
[0534] 3-((3-(5-((4-((2S,3S)-4-(1-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-difluorobenc¡l))-2-((S)-4,4,4-tr¡fluoro-2-((metox¡carbon¡l)am¡no)-3,3-d¡met¡lbutano¡l)h¡draz¡n¡l)-3-h¡droxi-2-((S)-4,4,4-tr¡fluoro-2-((metox¡carbon¡lo)am¡no)-3,3-d¡met¡lbutanam¡do)but¡l)fen¡l)et¡n¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)met¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (110). Intermedios: I2, p7 y S51. MS (ESI) m/z 1268,3 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 58,51 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,11 (s, 2H), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,35 - 7,31 (m, 2H), 7,26 - 7,19 (m, 4H), 6,88 - 6,84 (m, 1H), 4,44 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,33 - 4,22 (m, 6H), 4,19 - 4,05 (m, 7H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,68 (d, J = 9,4 Hz, 16H), 3,54 (s, 3H), 3,43 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 2,94 - 2,74 (m, 6H), 2,28 (dd, J = 8,6, 3,7 Hz, 2H), 2,12-2,06 (m, 2H), 1,18 - 1,10 (m, 9H), 1,04 (s, 3H).
Figure imgf000144_0002
EJEMPLO 111
[0535] ((5S, 8S, 9S, 14S)-16,16,16-tr¡fluoro-11-(4-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (111). Intermedios: I2, P37 y S3. MS (ESI) m/z 1100,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-dt) 58,50 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 3H), 7,72 -7,63 (m, 3H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,84 - 4,80 (m, 3H), 4,54 (s, 1H), 4,42 - 4,32 (m, 4H), 4,25 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 4,05 - 4,00 (m, 1H), 3,92 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,39 (d, J = 13,8 Hz, 3H), 2,93 - 2,71 (m, 5H), 2,28 - 2,19 (m, 2H), 2,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,11 (d, J = 8,0 Hz, 7 H), 1,02 (s, 3H), 0,83 (s, 3H).
Figure imgf000145_0001
EJEMPLO 112
[0536] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (112). intermedios: I2, P4 y S48. MS (ESI) m/z 1129,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-^) 58,33 - 8,29 (m, 1H), 8,14 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,74 - 7,61 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,45 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 7,39 - 7,31 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 3H), 7,09 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,98 - 6,91 (m, 2H), 4,94 - 4,88 (m, 3H), 4,42 (td, J = 7,9, 7,2, 4,1 Hz, 2H), 4,35 - 4,27 (m, 2H), 4,20 - 4,11 (m, 3H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 3H), 3,79 - 3,65 (m, 11H), 2,94 - 2,84 (m, 3H), 2,83 - 2,74 (m, 1H), 1,21 - 1,10 (m, 9H), 1,04 (d, J= 7,2 Hz, 3H).
Figure imgf000145_0002
EJEMPLO 113
[0537] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (113). Intermedios: I2, P9 y S48. m S (ESI) m/z 1093,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-dt) 58,38 (s, 1H), 8,31 - 8,28 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,94 - 4,89 (m, 3H), 4,85 - 4,80 (m, 2H), 4,45 - 4,37 (m, 3H), 4,25 (s, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,01 - 3,84 (m, 6H), 3,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,89 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 2,85 - 2,67 (m, 3H), 1,28 (d, J = 13,9 Hz, 5H), 1,11 (d, J = 12,5 Hz, 6H), 1,01 (s, 3H), 0,88 - 0,81 (m, 3H).
Figure imgf000146_0001
EJEMPLO 114
[0538] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-8-(4-((6-(4-(tetrah¡drofuran-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-5-(1,1,1-tt¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (114). intermedios: I2, P7 y S57. MS (ESI) m/z 1144,4 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-dt) 58,52 (s, 1H), 8,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 2H), 7,71 -7,64 (m, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 11,8, 8,2 Hz, 4H), 7,13 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,46 - 4,41 (m, 1H), 4,31 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,21 - 4,00 (m, 7H), 3,97 - 3,85 (m, 3H), 3,78 - 3,65 (m, 9H), 3,42 (s, 5H), 2,94 - 2,74 (m, 5H), 2,43 (dtd, J = 12,8, 8,2, 4,3 Hz, 2H), 2,24 (ddd, J = 13,7, 9,2, 5,0 Hz, 1H), 1,20 -1,10 (m, 9H), 1,03 (s, 3H).
Figure imgf000146_0002
EJEMPLO 115
[0539] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-8-(4-((6-(4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡lo)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (115). intermedios: I2, P7 y S50. MS (ESI) m/z 1158,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,52 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 3H), 7,27 - 7,20 (m, 5H), 6,96 - 6,91 (m, 1H), 4,43 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,11 (dq, J = 11,3, 6,3, 4,7 Hz, 5H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,68 (d, J = 10,2 Hz, 9H), 3,56 - 3,40 (m, 5H), 2,93 - 2,73 (m, 5H), 2,14 - 2,06 (m, 3H), 1,77 (qd, J = 12,1,4,7 Hz, 3H), 1,18 - 1,11 (m, 10 H), 1,03 (s, 3H).
Figure imgf000147_0001
EJEMPLO 116
[0540] Metil ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-difluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (116). Intermedios: I2, P7 y S48. MS (ESI) m/z 1130,4 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,53 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,31 - 8,28 (m, 1H), 8,13 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 3H), 7,23 (dd, J = 11,5, 8,1 Hz, 5H), 7,13 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 4,82 (s, 2H), 4,42 (ddd, J = 9,9, 7,1, 3,6 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,20 - 4,09 (m, 3H), 3,93 (d, J = 11,8 Hz, 5H), 3,68 (d, J = 10,1 Hz, 8H), 2,95 - 2,73 (m, 5H), 1,21 - 1,10 (m, 10 H), 1,03 (s, 4H).
Figure imgf000147_0002
EJEMPLO 117
[0541] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(l-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)benc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (117). Intermedios: I3, P46 y S3. MS (ESI) m/z 1056,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-dt) 57,99 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,39 -7,30 (m, 5H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,82 (dd, J = 8,2, 5,1 Hz, 3H), 4,54 (s, 1H), 4,41 - 4,31 (m, 4H), 4,18 - 4,09 (m, 3H), 3,97 - 3,87 (m, 2H), 3,77 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,73 - 3,60 (m, 9H), 3,44 -3,36 (m, 2H), 2,96 - 2,75 (m, 4H), 2,26 - 2,19 (m, 2H), 2,10 - 2,04 (m, 2H), 1,15- 0,97 (m, 11H), 0,77 (s, 9H).
Figure imgf000148_0001
EJEMPLO 118
[0542] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-pirazol-3-¡l)-2-fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (118). Intermedios: I2, P5 y S7. MS (ESI) m/z 1138,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,52 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 58,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,26 - 7,18 (m, 4H), 7,16 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,76 (s, 1H), 4,48 - 4,36 (m, 1H), 4,28 - 4,18 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,08 (s, 1H), 3,98 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,47 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 2,91 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 2,83 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,27 - 2,15 (m, 2H), 1,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 0,95 (s, 3H).
Figure imgf000148_0002
EJEMPLO 119
[0543] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡lo)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (119). Intermedios: I2, P47 y S7. MS (ESI) m/z 1133,32 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-cfc) 58,97 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,14 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,81 - 4,73 (m, 6H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 4,29 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 15,8 Hz, 10 H), 3,46 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,20 - 3,12 (m, 2H), 2,95 - 2,79 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,22 (dd, J = 14,5, 8,2 Hz, 1H), 1,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 1,27 - 1,09 (m, 10H), 1,04 (s, 6H).
Figure imgf000149_0001
EJEMPLO 120
[0544] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(2-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡elo[3.2.1]oetan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (120). intermedios: I2, P20 y S7. MS (ESI) m/z 1284,4 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 8,73 (s, 2H), 8,53 (s, 2H), 8,19 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 5H), 6,84 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,04 - 4,92 (m, 5H), 4,80 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 10,0Hz, 1H), 4,15 (s, 6H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,74 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,47 (dd, J = 14,4, 9,6 Hz, 5H), 2,91 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2,79 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,21 (s, 4H), 1,99 (t, J = 7,3 Hz, 5H), 1,17 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
Figure imgf000149_0002
EJEMPLO 121
[0545] ((5S, 8S, 9S, 14S)-5-(terc-but¡l)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡na-5-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (121). Intermedios: I1, P4 y S7. MS (ESI) m/z 1048,4 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,44 (s, 2H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,87 (dd, J = 8,1, 7,0 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz, 2H), 4,02 (d, J = 13,8 Hz, 4H), 3,87 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,72 - 3,62 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,34 (s, 1H), 2,83 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 2,72 (s, 2H), 2,11 (s, 2H), 1,89 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 0,79 (s, 8 H), 0,74 (s, 8 H).
Figure imgf000150_0001
EJEMPLO 122
[0546] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-hidrox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡lo)carbamato de met¡lo (122). Intermedios: I2, P6 y S7. MS (ESI) m/z 1121,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,52 (s, 2H), 8,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 60,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,82 - 4,78 (m, 2H), 4,75 (s, 1H), 4,39 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,16-4,08 (m, 2H), 4,00 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,74 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,46 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 2,96 - 2,86 (m, 2H), 2,86 - 2,68 (m, 2H), 2,29 - 2,13 (m, 2H), 2,04 - 1,88 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,84 (s, 3H).
Figure imgf000150_0002
EJEMPLO 123
[0547] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-8-(4-((2-(3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (123). Intermedios: I2, P4 y S58a. MS (ESI) m/z 1088,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,49 (s, 2H), 7,53 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,50 - 4,39 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,34 - 4,26 (m, 1H), 4,14 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 4,10 - 3,99 (m, 2H), 3,94 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,80 - 3,72 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,45 - 3,38 (m, 2H), 2,94 - 2,82 (m, 3H), 2,82 - 2,73 (m, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,06 - 0,99 (m, 3H).
Figure imgf000151_0001
EJEMPLO 124
[0548] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-il)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-8-(4-((6-(8-(2-metox¡et¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡lo)-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (124). Intermedios: I2, P4 y S59. MS (ESI) m/z 1157,3 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-dt) 58,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,20 - 8,07 (m, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 1H), 7,48 - 7,30 (m, 4H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,28 (s, 3H), 4,14 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,94 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,83 - 3,77 (m, 2H), 3,68 (d, J = 12,0 Hz, 7 H), 3,44 (s, 4H), 3,35 (s, 3H), 2,94 - 2,84 m, 3H , 2,78 dd, J = 12,6, 9,1 Hz, 1H), 2,32 - 2,24 (m, 2H), 2,06 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,24 - 1,09 (m, 8 H), 1,03
Figure imgf000151_0002
EJEMPLO 125
[0549] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (125). Intermedios: I2, P39 y S3. MS (ESI) m/z 1128,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,56 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,01 - 7,88 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,83 (dd, J = 28,9, 9,4 Hz, 2H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,48 - 4,40 (m, 1H), 4,39 - 4,27 (m, 3H), 4,22 - 4,12 (m, 4H), 3,98 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,46 - 3,37 (m, 2H), 2,95 - 2,75 (m, 5H), 2,46 (s, 3H), 2,24 (dd, J = 9,9, 4,5 Hz, 2H), 2,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,34 - 1,21 (m, 1H), 1,19 -1,06 (m, 9H), 1,03 (s, 3H).
Figure imgf000152_0001
EJEMPLO 126
[0550] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-3-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-hidrox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡lo)carbamato de met¡lo (126) Intermedios: I2, P42 y S3. MS (ESI) m/z 1105,3 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-dt) 58,15 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 9,4, 2,8 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 14,0, 8,3 Hz, 4H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,81 - 6,72 (m, 2H), 4,97 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,44 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 12,5 Hz, 3H), 4,15 (s, 3H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 14,3 Hz, 10H), 3,39 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 2,94 - 2,76 (m, 4H), 2,27 - 2,19 (m, 2H), 2,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 1,20 - 1,10 (m, 9H), 1,03 (s, 3H).
Figure imgf000152_0002
EJEMPLO 127
[0551] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(4-(oxetan-3-¡lox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-t¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (127). Intermedios: I2, P43 y S3. MS (ESI) m/z 1188,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-cfc) 58,65 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,32 - 8,26 (m, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,62 - 7,52 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,30 - 7,19 (m, 3H), 6,84 (dd, J = 21,8, 9,4 Hz, 1H), 5,76 - 5,64 (m, 1H), 5,11 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,95 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,90 - 4,73 (m, 3H), 4,59 - 4,51 (m, 1H), 4,44 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,32 (td, J = 14,6, 5,4 Hz, 3H), 4,25 - 4,12 (m, 4H), 4,05 - 3,95 (m, 1H), 3,68 (d, J = 17,7 Hz, 5H), 3,48 -3,39 (m, 2H), 3,35 (s, 4H), 2,91 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 2,83 (s, 1H), 2,24 (dd, J = 9,7, 4,5 Hz, 2H), 2,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 5,7 Hz, 8 H), 1,04 (s, 2H).
Figure imgf000153_0001
EJEMPLO 128
[0552] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11 -(2,6-difluoro-4-(1 -metil-1 H-pirazol-3-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecano-14-il)carbamato de metilo (128). Intermedios: I2, P41 y S3. MS (ESI) m/z 1119,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-^) 58,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77 - 7,67 (m, 1H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 4H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,85 (dd, J = 8,2, 5,1 Hz, 2H), 4,55 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 14,5, 2,5 Hz, 3H), 4,19 - 4,08 (m, 4H), 3,93 (s, 4H), 3,68 (d, J = 9,4 Hz, 6H), 3,48 - 3,39 (m, 2H), 3,35 (s, 1H), 2,99 (s, 1H), 2,94 - 2,73 (m, 5H), 2,27 - 2,19 (m, 2H), 2,08 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,35 - 1,26 (m, 1H), 1,24 - 1,09 (m, 9H), 1,03 (s, 3H).
Figure imgf000153_0002
EJEMPLO 129
[0553] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (129). Intermedios: I2, P40 y S3. MS (ESI) m/z 1147,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-dt) 58,33 - 8,26 (m, 1H), 8,16 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,91 - 6,77 (m, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,84 (dd, J = 8,2, 5,1 Hz, 2H), 4,59 - 4,52 (m, 1H), 4,52 - 4,40 (m, 1H), 4,39 - 4,24 (m, 3H), 4,22 -4,13 (m, 4H), 3,96 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,72 - 3,63 (m, 6H), 3,46 - 3,38 (m, 2H), 2,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,88 - 2,74 (m, 2H), 2,36 - 2,20 (m, 3H), 2,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,32 - 1,16 (m, 6H), 1,15 (s, 4H), 1,13 (s, 3H), 1,03 (s, 2H), 0,89 (s, 1H).
Figure imgf000154_0001
EJEMPLO 130
[0554] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (130). intermedios: I2, P28 y S3. MS (ESI) m/z 1116,6 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-dt) 58,71 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,64 - 7,52 (m, 3H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 25,9, 9,4 Hz, 2H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,83 (dd, J = 8,2, 5,1 Hz, 2H), 4,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,48 - 4,41 (m, 1H), 4,35 (dd, J = 14,5, 2,5 Hz, 3H), 4,19 - 4,13 (m, 4H), 3,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,70 (s, 4H), 3,64 (s, 3H), 3,46 - 3,32 (m, 3H), 2,93 (s, 2H), 2,24 (dd, J = 9,6, 4,6 Hz, 2H), 2,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,19 - 1,10 (m, 9H), 1,03 (s, 3H).
EJEMPLO 131
[0555]
Figure imgf000154_0002
[0556] ((5S, 10S, 11S, 14S)-8-(4-et¡n¡l-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-10-h¡drox¡-11-(4-yodobenc¡l)-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,8,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (131a). El compuesto del título 131a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 1a pero en su lugar se utilizó P38. MS (ESI) m/z 924,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 57,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,00 (dd, J = 11,2, 7,8 Hz, 4H), 4,44 (s, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,17 - 4,01 (m, 2H), 3,90 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,71 (t, J = 5,9 Hz, 8H), 2,82 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,77 - 2,67 (m, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).
[0557] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(b¡c¡clo[1.1.1]pentan-1-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡lo)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-8-(4-yodobenc¡l)-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (131b). A una solución de 131a (62 mg, 0,07 mmol) en THF (2 ml) se le añadió cobre (52 mg, 0,818 mmol), CuSO4 al 10% (100 uL) y 1-azidobiciclo[1.1.1]pentano en CuSO4 (0,300 ml, 0,082 mmol). Después de 2 h, se añadió más 1-azidobiciclo[1.1.1]pentano en CuSO4 (0,300 ml, 0,082 mmol). Se agitó durante otras 2 h, se añadió más 1-azidobiciclo[1.1.1]pentano en CuSO4 (0,300 ml, 0,082 mmol), luego se agitó durante 48 h. La reacción se repartió entre EtOAc y salmuera. El extracto orgánico se lavó con solución de NH4Cl y se secó sobre Na2SO4 se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (25%-75% de EtOAc/hex para dar 131b. MS (ESI) m/z 1032,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,50 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,44 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,17 - 4,03 (m, 3H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,71 (s, 4H), 3,66 (s, 3H), 2,86 - 2,67 (m, 5H), 2,45 (s, 7 H), 1,16 (s, 4H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,89 (d, J = 6,7 Hz, 1H).
[0558] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(b¡c¡clo[1.1.1]pentan-1-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (131) El compuesto del título 131 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 1 pero utilizando en su lugar 131b y S7. MS (ESl) m/z 1174,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MH z, metanol-d4) 5 8,53 (s, 3H), 8,51 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 7,18 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 4,80 (d, J = 7,3 Hz, 6H), 4,44 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 6,5 Hz, 5H), 3,94 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,68 (d, J = 9,6 Hz, 8 H), 3,48 (s, 2H), 3,44 (s, 1H), 2,96 - 2,81 (m, 3H), 2,79 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,74 (s, 1H), 2,45 (s, 8 H), 2,21 (d, J = 10,4 Hz, 3H), 1,99 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 1,16 (s, 5H), 1,14 (s, 8 H), 1,11 (s, 4H), 1,02 (s, 4H).
EJEMPLO 132
[0559]
Figure imgf000155_0001
[0560] Síntes¡s de 2-((2S,3S)-3-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-2-h¡drox¡-4-(4-yodofen¡l)but¡l)-2-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)h¡draz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (132a). El compuesto del título 132a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 1a, pero en su lugar se utilizó I2a y P7. MS (ESI) m/z 764,0 [M+H]+.
[0561] Síntesis de 2-((2S,3S)-3-((terc-butoxicarbon¡l)am¡no)-4-(4-((6-((2S, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)etinil)fenil)-2-hidroxibutil)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)hidrazina-1-carboxilato de terc-but¡lo (132b). El compuesto del título 132b se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 1, pero en su lugar se utilizó 132a y S23. MS (ESI) m/z 852,0 [M+H]+. 1H Rm N (400 MHz, metanol-d4) 58,53 (s, 1H), 8,19 - 8,08 (m, 2H), 7,93 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 5H), 4,07 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,74 (ddd, J = 10,7, 6,3, 2,5 Hz, 1H), 3,62 (s, 1H), 2,87 - 2,69 (m, 3H), 1,37 (s, 7 H), 1,31 (s, 5H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
[0562] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-8-(4-((6-((2S, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)etinil)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (132) Se preparó el compuesto del título 132 de acuerdo con el método presentado para la síntesis del intermedio I2 pero en su lugar utilizando 132b. MS (ESI) m/z 1102,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,54 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,25 - 8,10 (m, 3H), 7,83 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,35 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,7 Hz, 4H), 7,15 (dd, J = 20,4, 9,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,21 - 4,03 (m, 4H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,81 - 3,61 (m, 6H), 2,97 - 2,80 (m, 2H), 2,80 - 2,66 (m, 2H), 2,03 (s, 1H), 1,25 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,17 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
EJEMPLO 133
[0563]
Figure imgf000156_0001
[0564] Síntesis de 2-((2S,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxi-4-(4-yodofenil)butil)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-4-il)-2,6-difluorobencil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butilo (133a) Una mezcla de I2a (0,28 g, 0,53 mmol) y P1 (172 mg, 0,67 mmol) se disolvieron en una mezcla de THF/AcOH (12 ml, 3:1). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 min, se añadió cianoborohidruro de sodio (2,49 mmol/g sobre resina, 0,44 g, 1,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, luego se filtró y la resina filtrada se enjuagó varias veces con EtOAc. El filtrado combinado se concentró a presión reducida; el residuo se recristalizó/precipitó en EtOAc/hexanos para producir 133a (351,6 mg, 87,3%). MS (ESI) m/z 764,09 [M+H]+.
[0565] Síntesis de ((5S, 10S, 11S, 14S)-8-(4-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-4-ilo)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-10-hidroxi-11-(4-yodobencil)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,8,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (133b). Se disolvió 133a (75%, 0,3 g, 0,29 mmol) en DCM (10 ml) y HCl (4,0 M en dioxano, 2,6 ml). La reacción se agitó durante 3 h, luego se concentró a presión reducida, el material bruto se disolvió en DCM (10 ml) y se añadió HATU (0,24 g, 0,64 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,6 ml, 0 mol) seguido de A3 (0,21 g, 0,86 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 5 mL de MeOH y se concentró. El residuo bruto se diluyó con EtOAc y se lavó con LiCl al 5%, NaHCO3 saturado y salmuera después se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (30% a 70% de EtOAc/Hex) para producir 133b (296 mg, 67%). MS (ESI) m/z 1014,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,15 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 59,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,14 (s, 0H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,92 - 2,67 (m, 4H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).
[0566] ((5S, 10S, 11S, 14S)-8-(4-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-10-hidroxi-15,15-dimetil-11-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,8,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (133) En un vial, una solución de 133b (50 mg, 0,05 mmol), S7 (17 mg, 0,06 mmol), yoduro de cobre (I) (4,0 mg, 0,02 mmol), transdiclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (99%, 11,1 mg, 0,02 mmol) en una mezcla de MeCN: Et3N 3:1 (1 ml) se desgasificó y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra a presión reducida. Se purifica por HPLC y se liofiliza para dar 133. MS (ESI) m/z 1156,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,44 (s, 2H), 8,09 (d, J = 17,5 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,49 (t, J = 60,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 18,4, 8,1 Hz, 3H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,72 (dd, J = 8,2, 5,0 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 12,8 Hz, 4H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 8,6 Hz, 5H), 3,37 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 2,90 - 2,62 (m, 4H), 2,56 (s, 1H), 2,12 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 1,07 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Figure imgf000157_0001
EJEMPLO 134
[0567] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((4-(7-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1.2-a]pirazin-2-il)fenil)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo Intermedios: P4, A3 y S5. MS (ESI) m/z 1137,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,11 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,75 - 7,50 (m, 6H), 7,46 (d, J = 16,5 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9,5 Hz, 3H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 6,85 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,79 - 4,71 (m, 5H), 4,35 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 13,5 Hz, 3H), 3,85 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,08 (s, 4H), 2,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,73 - 2,62 (m, 1H), 1,07 (s, 4H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 4H), 0,94 (s, 3H).
Figure imgf000158_0001
EJEMPLO 135
[0568] ((5S, 10S, 11S, 14S)-8-(2,6-d¡fluoro-4-(5-fluorop¡rid¡n-2-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-10- h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-11-(4-((6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-¡l)-2,5 d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)p¡r¡d¡na-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,8,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (135). Intermedios: P14, A3 y S6. MS (ESI) m/z 1120,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,46 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 6,74 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,86 (dd, J = 8,4, 6,3 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,49 (dq, J = 11,2, 6,0, 5,5 Hz, 2H), 4,41 (s, 1H), 4,35 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,74 - 3,62 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,87 - 2,73 (m, 3H), 2,73 -2,65 (m, 1H), 2,23 (s, 2H), 1,06 (d, J = 5,4 Hz, 6H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Figure imgf000158_0002
EJEMPLO 136
[0569] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-8-(4-((6-((R)-hexah¡drop¡raz¡no[2.1-c][1.4]oxaz¡n-8(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecano-14-¡l)carbamato de met¡lo (136). Intermedios: P13, A3 y S8. MS (ESI) m/z 1118,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,61 (dt, J = 5,4, 2,6 Hz, 2H), 7,59 - 7,50 (m, 1H), 7,47 (dt, J = 7,7, 4,1 Hz, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 4H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,06 (s, 0H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 22,7, 13,2 Hz, 2H), 4,42 - 4,30 (m, 1H), 4,26 - 4,18 (m, 1H), 4,03 (d, J = 13,2 Hz, 4H), 3,84 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 9,3 Hz, 6H), 3,49 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,44 - 3,35 (m, 0H), 2,81 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,72 - 2,63 (m, 1H), 1,08 (s, 3H), 1,05 (s, 4H), 1,04 (d, J = 2,8 Hz, 0H), 1,02 (s, 2H), 1,00 - 0,95 (m, 1H), 0,94 (s, 3H).
Figure imgf000159_0001
EJEMPLO 137
[0570] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(4-fluorop¡r¡d¡n-2-il)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-8-(4-((6-((R)-hexah¡drop¡raz¡no[2.1-c][1.4]oxaz¡n-8(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡lo)carbamato de met¡lo (137). Intermedios: P15, A3 y S8. MS (ESI) m/z 1118,6 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,56 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 10,3, 2,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,16-7,08 (m, 3H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 23,4, 12,6 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 10,4 Hz, 4H), 3,87 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 3,64 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,48 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,39 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 2,88 - 2,73 (m, 4H), 2,73 - 2,64 (m, 1H), 1,06 (d, J = 5,6 Hz, 6H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Figure imgf000159_0002
EJEMPLO 138
[0571] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(4-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-¡l)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡lo)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (138). Intermedios: P15, A3 y S6. MS (ESI) m/z 1120,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,56 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,11 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 14,3, 8,7 Hz, 3H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 6,74 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,49 (dd, J = 11,6, 6,4 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,35 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 16,3 Hz, 2H), 3,60 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,81 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,23 (s, 2H), 1,06 (d, J = 4,6 Hz, 6H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Figure imgf000160_0001
EJEMPLO 139
[0572] ((5S, 10S, 11S, 14S)-8-(2,6-d¡fluoro-4-(5-fluorop¡rid¡n-2-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-10- h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-11-(4-((6-(6-(oxetan-3-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)bencil)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,8,12-tetraazahexadecan-14-¡lo)carbamato de met¡lo (139). Intermedios: P14, A3 y S4. MS (ESI) m/z 1120,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,46 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,96 - 7,86 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,59 (td, J = 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,96 - 4,83 (m, 4H), 4,59 - 4,47 (m, 2H), 4,42 - 4,31 (m, 1H), 4,31 - 4,19 (m, 1H), 4,07 (d, J = 13,4 Hz, 4H), 3,87 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,74 - 2,65 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,07 (s, 4H), 1,06 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Figure imgf000160_0002
EJEMPLO 140
[0573] ((5S, 10S, 11S, 14S)-8-(2,6-d¡fluoro-4-(4-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-10-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-11-(4-((6-(6-(oxetan-3-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,8,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (140). Intermedios: P15, A3 y S4. MS (ESI) m/z 1120,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,66 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,21 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 9,9 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 3H), 6,84 (d, J = 10,1 Hz, 0H), 6,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 8,2, 4,0 Hz, 2H), 4,45 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,99 (s, 0H), 3,74 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,91 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 2,11 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 1,33 - 1,23 (m, 1H), 1,16 (s, 4H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s, 2H), 1,03 (s, 3H).
Figure imgf000161_0001
EJEMPLO 141
[0574] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(4-(3-met¡loxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (141). intermedios: P4, A3 y S10. MS (ESI) m/z 1143 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,12 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,62 - 7,42 (m, 3H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 9,5, 5,4 Hz, 2H), 4,56 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,27 -4,15 (m, 3H), 4,05 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,56 (d, J = 8,7 Hz, 7 H), 2,75 (dd, J = 44,1,8,8 Hz, 4H), 2,46 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 1,32 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).
Figure imgf000161_0002
EJEMPLO 142
[0575] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-8-(4-((6-(8-((S)-tetrah¡drofuran-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (142). intermedios: P4, A3 y S11. MS (ESI) m/z 1170,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,76 - 7,60 (m, 2H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,45 (s, 0H), 4,42 - 4,27 (m, 2H), 4,23 (s, 1H), 4,20 - 4,05 (m, 2H), 4,05 - 3,89 (m, 3H), 3,88 -3,56 (m, 8H), 3,06 - 2,85 (m, 3H), 2,85 - 2,69 (m, 1H), 2,50 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,32 (s, 2H), 2,22 - 2,00 (m, 3H), 1,16 (s, 4H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
Figure imgf000162_0001
EJEMPLO 143
[05706] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-8-(4-((6-(8-((R)-tetrah¡drofuran-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (143). intermedios: P4, A3 y S12. MS (ESI) m/z 1170,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,74 - 7,60 (m, 2H), 7,59 - 7,50 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,14 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 14,4 Hz, 1H), 3,86 - 3,57 (m, 8H), 2,97 - 2,84 (m, 3H), 2,84 - 2,68 (m, 1H), 2,49 (s, 1H), 2,32 (s, 2H), 2,22 - 2,04 (m, 3H), 1,16 (s, 4H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
Figure imgf000162_0002
EJEMPLO 144
[0577] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(3-met¡loxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (144). Intermedios: P4, A3 y S13. MS (ESI) m/z 1170,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,23 - 8,13 (m, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 59,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,14 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,84 (dt, J = 8,2, 4,5 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,49 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,39 (s, 1H), 3,11 (dt, J = 11,9, 2,1 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,83 - 2,76 (m, 1H), 2,73 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,69 (s, 0H), 2,62 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 2,46 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 1,97 (s, 2H), 1,67 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
Figure imgf000163_0001
EJEMPLO 145
[0578] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-8-(4-((6-(4-((S)-tetrah¡drofuran-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡nil)benc¡l)-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (145). Intermedios: P4, A3 y S15. MS (ESI) m/z 1143,5 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,36 - 8,26 (m, 1H), 8,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 0H), 7,57 (dd, J = 7,3, 3,3 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,99 - 6,86 (m, 2H), 6,81 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,45 (s, 0H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,26 - 4,02 (m, 5H), 4,00 - 3,82 (m, 3H), 3,75 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 10,9 Hz, 6H), 2,97 - 2,85 (m, 3H), 2,55 - 2,35 (m, 1H), 2,28 - 2,16 (m, 1H), 1,16 (s, 4H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
Figure imgf000163_0002
EJEMPLO 146
[0579] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-8-(4-((6-(4-((R)-tetrah¡drofuran-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡lo)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (146). Intermedios: P4, A3 y S14. MS (ESI) m/z 1143,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 0H), 7,69 (s, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 1 H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 6,96 - 6,85 (m, 2H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,23 - 4,07 (m, 4H), 3,95 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,92 - 3,86 (m, 1H), 3,75 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,69 (s, 4H), 3,66 (s, 3H), 3,00 - 2,82 (m, 3H), 2,79 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,42 (s, 0H), 2,21 (d, J = 8,5 Hz, 0H), 1,16 (s, 5H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
Figure imgf000164_0001
EJEMPLO 147
[0580] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡elo[3.2.1]oetan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (147). intermedios: P22, A3 y S3. MS (ESI) m/z 1282,4 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 8,43 - 8,31 (m, 1H), 8,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,17 - 7,04 (m, 4H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 7,7 Hz, 4H), 4,74 - 4,68 (m, 4H), 4,37 - 4,17 (m, 6H), 4,10 - 3,99 (m, 6H), 3,86 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,67 - 3,62 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,34 - 3,25 (m, 5H), 2,81 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2,74 - 2,65 (m, 1H), 2,19 - 2,10 (m, 4H), 2,03 - 1,93 (m, 4H), 1,07 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Figure imgf000164_0002
EJEMPLO 148
[0581] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2-cloro-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (148). Intermedios: P25, A3 y S3. MS (ESI) m/z 1114,7 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,55 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,94 - 7,85 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,8, 2.3 Hz, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,73 - 4,66 (m, 2H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,14 - 4,03 (m, 3H), 3,99 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,74 - 3,66 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,29 (s, 1H), 2,87 - 2,68 (m, 2H), 2,21 -2,07 (m, 1H), 2,03 - 1,93 (m, 2H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,84 (s, 3H).
Figure imgf000165_0001
EJEMPLO 149
[0582] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡cloro-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-hidrox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (149). Intermedios: P24, A3 y S3. MS (ESI) m/z 1148,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,56 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,64 - 7,54 (m, 1H), 7,33 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 8,2, 4,9 Hz, 2H), 4,36 - 4,23 (m, 2H), 4,20 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,12-3,98 (m, 4H), 3,69 - 3,62 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,29 (s, 1H), 2,83 - 2,75 (m, 2H), 2,72 - 2,62 (m, 1H), 2,17 - 2,08 (m, 1H), 2,03 - 1,93 (m, 2H), 1,05 (s, 6H), 0,99 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).
Figure imgf000165_0002
EJEMPLO 150
[0583] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((5-met¡l-6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (150). Intermedios: P4, A3 y S44. MS (ESI) m/z 1171,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,30 - 7,22 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,88 - 4,80 (m, 2H), 4,73 - 4,68 (m, 2H), 4,41 (s, 1H), 4,34 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,10 - 3,98 (m, 4H), 3,85 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,64 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,48 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,38 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,25 (s, 1H), 2,85 - 2,74 (m, 3H), 2,72 - 2,65 (m, 1H), 2,27 (s, 5H), 2,17 - 2,11 (m, 2H), 1,06 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) 5 -77,38, -77,71, -77,88, -96,97 (dd, J = 59,8, 18,8 Hz), -114,92.
Figure imgf000166_0001
EJEMPLO 151
[0584] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((4-met¡l-6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (151). intermedios: P4, A3 y S46. MS (ESI) m/z 1171,3 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,20 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,68 (s, 0H), 7,53 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,38 (s, 0H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,82 (s, 0H), 6,79 (s, 1H), 4,99 - 4,89 (m, 2H), 4,83 - 4,77 (m, 2H), 4,51 (s, 1H), 4,47 - 4,42 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,29 (s, 0H), 4,16 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,74 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,38 (s, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,94 - 2,84 (m, 3H), 2,78 (dd, J = 12,5, 9,0 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,25 - 2,18 (m, 2H), 2,10 - 2,04 (m, 2H), 1,16 (s, 4H), 1,13 (d, J = 12,7 Hz, 7 H), 1,02 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) 5 -77,38, -77,71, -77,82, -96,97 (dd, J = 59,8, 18,6 Hz), -114,92
Figure imgf000166_0002
EJEMPLO 152
[0585] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((2-met¡l-6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (152). Intermedios: P4, A3 y S45. MS (ESI) m/z 1170,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,17 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,68 (s, 0H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,38 (s, 0H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 8,2, 7,0 Hz, 2H), 4,81 (dd, J = 8,2, 5,1 Hz, 2H), 4,51 (s, 1H), 4,47 - 4,43 (m, 1H), 4,38 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 4,32 - 4,27 (m, 1H), 4,15 (d, J = 12,2 Hz, 4H), 3,95 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,38 - 3,35 (m, 1H), 3,34 - 3,32 (m, 1H), 2,88 (dd, J = 18,8, 5,2 Hz, 3H), 2,78 (dd, J = 12,5, 9,0 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,25 - 2,18 (m, 2H), 2,08 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,16 (s, 5H), 1,13 (d, J = 13,1 Hz, 7 H), 1,02 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) 5 -77,39, -77,71, -77,86, -96,97 (dd, J = 59,9, 18,5 Hz), -114,92
Figure imgf000167_0001
EJEMPLO 153
[0586] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((5-met¡l-6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (153). intermedios: P7, A3 y S44. MS (ESI) m/z 1170,6 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,53 (s, 1H), 8,29 - 8,25 (m, 1H), 8,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,70 - 7,60 (m, 2H), 7,55 (td, J = 7,4, 3,1 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,36 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,2, 6,7 Hz, 4H), 7,16 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,79 (dd, J = 8,2, 5,2 Hz, 3H), 4,49 (s, 1H), 4,47 - 4,41 (m, 1H), 4,34 - 4,27 (m, 1H), 4,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,57 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,51 (s, 0H), 3,47 (dt, J = 3,3, 1,7 Hz, 2H), 3,43 (s, 1H), 2,99 (s, 0H), 2,91 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,87 - 2,82 (m, 1H), 2,81 - 2,73 (m, 1H), 2,36 (s, 4H), 2,34 (s, 0H), 2,24 (s, 2H), 2,04 - 1,91 (m, 0H), 1,33 - 1,26 (m, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) 5 -77,39, -77,51, -77,71, -96,88 (d, J = 59,6 Hz), - 115,03, -130,01.
Figure imgf000167_0002
EJEMPLO 154
[0587] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((4-met¡l-6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (154). Intermedios: P7, A3 y S46. MS (ESI) m/z 1169,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,52 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,64 (s, 0H), 7,50 (s, 1H), 7,34 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 4H), 7,11 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,77 (s, 0H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,50 (s, 1H), 4,44 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,36 - 4,27 (m, 3H), 4,12 (d, J = 10,0 Hz, 4H), 3,94 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,38 (s, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,94 - 2,73 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,27 - 2,17 (m, 2H), 2,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,4 Hz, 0H), 1,20 - 1,10 (m, 10H), 1,03 (s, 3H).
19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) 5 -77,35, -77,62, -77,67, -96,90 (d, J = 59,9 Hz), -115,01.
Figure imgf000168_0001
EJEMPLO 155
[0588] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((2-met¡l-6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (155). intermedios: P7, A3 y S45. MS (ESI) m/z 1169,7 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,52 (s, 1H), 8,12 (s, 2H), 7,64 (s, 0H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 3H), 7,23 (dd, J = 15,6, 8,1 Hz, 5H), 4,44 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,12 (d, J = 12,6 Hz, 3H), 3,94 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,68 (s, 4H), 3,66 (s, 4H), 2,90 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 2,79 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,53 (s, 4H), 2,03 (s, 0H), 1,98 (s, 1 H), 1,28 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,17 (s, 5H), 1,15 (s, 4H), 1,12 (s, 4H), 1,03 (s, 4H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) 5 -77,36, -77,48, -77,68, -96,91 (d, J = 59,7 Hz).
Figure imgf000168_0002
EJEMPLO 156
[0589] ((2S)-1-(2-((2S,3S)-3-((S)-2-((c¡clopropox¡carbon¡l)am¡no)-4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡lbutanam¡do)-2-h¡drox¡-4-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)fen¡l)but¡l)-2-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)h¡draz¡n¡l)-4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡lo-1-oxobutan-2-¡l)carbamato de c¡cloprop¡lo (156). intermedios: P4, A6 y S3. MS (ESI) m/z 1208,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,30 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,81 - 7,63 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,42 -7,29 (m, 3H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,05 - 4,90 (m, 3H), 4,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 12,0 Hz, 3H), 4,24 - 3,84 (m, 7H), 3,75 (s, 1H), 3,01 - 2,66 (m, 5H), 2,22 (dd, J = 12,2, 6,4 Hz, 2H), 2,03 (s, 32 H)), 1,29 (s, 1H), 1,19 - 1,07 (m, 10H), 1,03 (s, 3H), 1,00 - 0,50 (m, 8H).
Figure imgf000169_0001
EJEMPLO 157
[0590] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-pirazol-4-¡l)-2-fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (157). Intermedios: P8, A3 y S3. MS (ESI) m/z 1138,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,43 (s, 1H), 8,28 - 8,25 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 1H), 7,57 - 7,45 (m, 1H), 7,41 - 7,27 (m, 6H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,90 -6,81 (m, 1H), 4,94 (dd, J = 8,1, 7,0 Hz, 3H), 4,81 (dd, J = 8,1,4,9 Hz, 3H), 4,53 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,45 - 4,21 (m, 5H), 4,14 (dd, J = 4,7, 2,4 Hz, 4H), 4,08 - 3,83 (m, 3H), 3,70 (d, J = 24,6 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,38 (dd, J = 14,1, 1,7 Hz, 3H), 3,29 (p, J = 1,6 Hz, 6H), 2,93 - 2,66 (m, 5H), 2,28 - 2,02 (m, 3H), 1,11 (d, J = 14,3 Hz, 7 H), 1,04 (s, 4H), 0,93 (s, 4H).
Figure imgf000169_0002
EJEMPLO 158
[0591] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-t¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (158). Intermedios: P6, A3 y S3. MS (ESI) m/z 1120,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,20 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,16-7,99 (m, 2H), 7,84 - 7,73 (m, 2H), 7,71 - 7,37 (m, 4H), 7,37 - 7,26 (m, 3H), 7,26 - 7,10 (m, 2H), 6,86 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 5,8 Hz, 3H), 4,39 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,01 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,89 (dt, J = 13,1, 4,1 Hz, 4H), 3,85 - 3,74 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,12 (dd, J = 12,0, 2,2 Hz, 3H), 2,98 - 2,60 (m, 4H), 1,96 - 1,86 (m, 3H), 1,69 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 1,11 (d, J = 9,3 Hz, 7 H), 1,02 (s, 3H), 1,00 - 0,76 (m, 4H).
Figure imgf000170_0001
EJEMPLO 159
[0592] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((2-(4-met¡l-3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡nil)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (159). Intermedios: P4, A3 y S58. MS (ESI) m/z 1102,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,50 (s, 2H), 8,20 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,55 (t, J = 61,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,31 (s, 1H), 4,15 (d, J = 15,7 Hz, 4H), 3,95 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,03 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 2,90 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,04 (s, 3H).
Figure imgf000170_0002
EJEMPLO 160
[0593] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-9-h¡drox¡-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5,14-b¡s(3-(tr¡fluoromet¡l)b¡c¡clo[1.1.1 ]pentan-1 -¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazatetradecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (160). Intermedios: P4, A8 y S7. m S (ESI) m/z 1205,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,51 (s, 2H), 8,09 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 60,0, 59,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,81 (dd, J = 8,3, 5,1 Hz, 2H), 4,76 (s, 1H), 4,33 - 4,23 (m, 1H), 4,18 - 4,12 (m, 3H), 4,08 (d, J = 18,2 Hz, 2H), 4,03 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,46 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 3,04 - 2,85 (m, 3H), 2,79 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 2,20 (dd, J = 8,9, 3,9 Hz, 2H), 2,01 (dd, J = 12,2, 6,9 Hz, 2H), 1,86 - 1,65 (m, 12H).
EJEMPLO 161
Figure imgf000171_0001
[0595] 3-(5-((4-((2S,3S)-4-(1-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡lo)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-2-((S)-4,4,4-tr¡fluoro-2-((metox¡carbon¡l)am¡no)-3,3-d¡met¡lbutano¡l)h¡draz¡n¡l)-3-h¡droxi-2-((S)-4,4,4-tr¡fluoro-2-((metox¡carbon¡l)am¡no)-3,3-d¡met¡lbutanam¡do)but¡l)fen¡l)et¡n¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-8-carbox¡lato de terc-but¡lo (161a). MS (ESI) m/z 1200,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,27 - 8,14 (m, 2H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 59,7 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 3H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,15 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 11,9 Hz, 4H), 4,30 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 13,3 Hz, 3H), 4,02 - 3,87 (m, 4H), 3,67 (d, J = 10,7 Hz, 10H), 3,28 - 3,18 (m, 3H), 3,03 - 2,85 (m, 4H), 2,82 - 2,69 (m, 1H), 2,00 (dd, J = 9,0, 4,0 Hz, 3H), 1,81 (d, J = 7,7 Hz, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
[0596] ((5S, 8S, 9S, 14S)-8-(4-((6-(3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡lo)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato 2,2,2-tr¡fluoroacetato (161). Se agitó una solución de 161a (57,8 mg, 0,040 mmol) y ácido trifluoroacético (0,150 ml, 1,96 mmol) en DCM (2 ml) a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC y el producto se liofilizó para producir 161. MS (ESI) m/z 1200,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 8,32 - 8,26 (m, 1H), 8,18 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,71 - 7,64 (m, 1H), 7,71 - 7,36 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 9,9 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,36 - 4,22 (m, 4H), 4,16 (d, J = 28,1 Hz, 4H), 3,94 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 11,1 Hz, 8H), 3,26 - 3,17 (m, 3H), 2,99 - 2,69 (m, 5H), 2,19 - 1,96 (m, 5H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).
EJEMPLO 162
[0597]
Figure imgf000171_0002
[0598] Síntes¡s de 3-(5-((4-((2S,3S)-4-(1-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1 H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-2-((S)-4,4,4-tr¡fluoro-2-((metox¡carbon¡l)am¡no)-3,3-d¡met¡lbutano¡l)h¡draz¡n¡l)-3-h¡drox¡-2-((S)-4,4,4-tr¡fluoro-2 ((metoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanamido)butil)fenil)etinil)piridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (162a). intermedios: P7, A3 y S16. MS (ESI) m/z 1199,4 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanold4) 58,53 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,21 - 8,09 (m, 3H), 7,89 (dd, J = 9,4, 2,2 Hz, 1H), 7,69 - 7,32 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 4H), 7,14 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 4,36 - 4,23 (m, 1H), 4,23 - 4,00 (m, 2H), 3,97 -3,82 (m, 3H), 3,67 (d, J = 9,7 Hz, 5H), 3,28 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,00 - 2,70 (m, 4H), 2,08 - 1,91 (m, 2H), 1,82 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,23 - 1,08 (m, 9H), 1,03 (s, 3H).
[0599] ((5S, 8S, 9S, 14S)-8-(4-((6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencilo)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo. El compuesto del título 162 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 161 pero en su lugar se utilizó 162a. MS (ESI) m/z 1099,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,45 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 14,9, 8,2 Hz, 4H), 6,73 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,28 - 4,13 (m, 4H), 4,13-3,91 (m, 4H), 3,83 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 10,5 Hz, 7 H), 3,14 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 2,75 (dd, J = 47,8, 9,1 Hz, 4H), 2,12-1,85 (m, 3H), 1,16-0,97 (m, 9H), 0,94 (s, 3H).
Figure imgf000172_0001
EJEMPLO 163
[0600] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(6-(oxetan-3-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecano-14-il)carbamato de metilo (163). Intermedios: P4, A3 y S17. MS (ESI) m/z 1141,7 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,17 - 8,03 (m, 2H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 59,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,90 - 4,82 (m, 1H), 4,49 - 4,34 (m, 6H), 4,28 (s, 4H), 4,21 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,88 - 2,74 (m, 3H), 2,74 - 2,63 (m, 1H), 1,06 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Figure imgf000173_0001
EJEMPLO 164
[0601] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-dimetil-8-(4-((6-((3aR, 6aS)-5-met¡lhexah¡drop¡rrolo[3.4-c]p¡rrol-2(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecano-14-¡l)carbamato (164). Intermedios: P4, A3 y S18. MS (ESI) m/z 1114,3 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,19 a 8,5 (m, 2H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 59,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,65 (s, 1H), 3,58 (d, J = 10,7 Hz, 6H), 3,36 (d, J = 14,9 Hz, 2H), 2,84 (dd, J = 18,9, 9,2 Hz, 5H), 2,70 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Figure imgf000173_0002
EJEMPLO 165
[0602] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-((3aR, 6aS)-5-(oxetan-3-¡l)hexah¡drop¡rrolo[3.4-c]p¡rrol-2(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1 -tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato (165). Intermedios: P4, A3 y S19. MS (ESI) m/z 1156,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,09 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 59,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,81 - 6,67 (m, 2H), 4,63 (dd, J = 8,3, 5,1 Hz, 2H), 4,46 - 4,30 (m, 2H), 4,21 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 4,3 Hz, 6H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 2,87 - 2,62 (m, 4H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Figure imgf000174_0001
EJEMPLO 166
[0603] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-il)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-8-(4-((6-(8-¡soprop¡l-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (166). Intermedios: P7, A3 y S22. MS (ESI) m/z 1142,5 [M+h ]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,44 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,06 - 8,02 (m, 1H), 7,67 - 7,50 (m, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 0H), 7,41 (s, 0H), 7,29 - 7,20 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 13,7, 8,3 Hz, 3H), 6,73 (dd, J = 18,5, 9,6 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 5,2 Hz, 3H), 4,30 - 4,15 (m, 3H), 4,13-3,94 (m, 3H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 10,5 Hz, 6H), 3,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,91 - 2,64 (m, 3H), 2,14 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 1,37 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,12-0,97 (m, 9H), 0,94 (s, 3H).
Figure imgf000174_0002
EJEMPLO 167
[0604] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-8-(4-((6-(8-et¡l-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡lo)carbamato de met¡lo (167). Intermedios: P7, A3 y S2 1. MS (ESI) m/z 1128,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,44 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 21,7 Hz, 2H), 7,63 - 7,53 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 13,9, 8,2 Hz, 4H), 6,73 (dd, J = 18,8, 9,5 Hz, 2H), 4,42 - 4,30 (m, 1H), 4,30 - 4,18 (m, 3H), 4,13 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 4,02 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 10,5 Hz, 7 H), 3,09 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,92 - 2,72 (m, 3H), 2,72 - 2,61 (m, 1H), 2,24 - 2,13 (m, 2H), 1,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,11 - 0,98 (m, 9H), 0,94 (s, 3H).
Figure imgf000175_0001
EJEMPLO 168
[0605] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-met¡l-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡lo)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (168). intermedios: P7, A3 y S20. MS (ESi) m/z 1113,4 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,45 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,24 - 8,16 (m, 1H), 8,08 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 14,5, 8,2 Hz, 5H), 6,74 (dd, J = 15,5, 9,4 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 17,7,11,9 Hz, 3H), 4,02 (d, J = 13,4 Hz, 4H), 3,83 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 10,4 Hz, 7 H), 3,16 (s, 1H), 3,06 - 2,96 (m, 0H), 2,85 - 2,58 (m, 6H), 2,31 - 2,13 (m, 2H), 2,05 - 1,89 (m, 2H), 1,13- 0,96 (m, 9H), 0,94 (s, 3H).
Figure imgf000175_0002
EJEMPLO 169
[0606] ((2S)-1-(2-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-2-((2S,3S)-2-h¡drox¡-4-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)fen¡l)-3-((S)-4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡l-2-(((oxetan-3-¡lox¡)carbon¡l)am¡no)butanam¡do)but¡l)h¡draz¡n¡l)-4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡l-1-oxobutan-2-¡l)carbamato de oxetan-3-¡lo (169). intermedios: P4, A4 y S3. m S (ESi) m/z 1239,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 59,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,29 (dp, J = 17,2, 5,7 Hz, 2H), 4,76 - 4,73 (m, 4H), 4,67 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,56 (ddd, J = 10,3, 7,3, 5,4 Hz, 2H), 4,52 - 4,42 (m, 4H), 4,32 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 4,11 - 4,00 (m, 2H), 3,90 - 3,76 (m, 3H), 3,77 - 3,60 (m, 2H), 3,08 - 2,97 (m, 2H), 2,89 - 2,75 (m, 3H), 2,73 - 2,63 (m, 1H), 1,90 - 1,81 (m, 2H), 1,68 - 1,56 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,95 (s, 3H).
Figure imgf000176_0001
EJEMPLO 170
[0607] ((SS, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-3-il)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (170). Intermedios: P13, A3 y S3. MS (ESI) m/z 1146,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,29 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,70 (td, J = 4,9, 4,4, 2,3 Hz, 2H), 7,39 - 7,27 (m, 4H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 8,2, 7,0 Hz, 2H), 4,81 (dd, J = 8,3, 5,1 Hz, 2H), 4,46 - 4,41 (m, 1H), 4,39 - 4,33 (m, 1H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,19 - 4,07 (m, 4H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,76 - 3,70 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,40 - 3,34 (m, 2H), 2,95 - 2,70 (m, 4H), 2,30 - 2,18 (m, 2H), 2,12-2,01 (m, 2H), 1,22 - 1,04 (m, 13 H), 1,02 (s, 3H).
Figure imgf000176_0002
EJEMPLO 171
[0608] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡lo)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (171). Intermedios: P4, A3 y S7. MS (ESI) m/z 1156,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,43 (s, 2H), 8,08 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 59,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,72 (dd, J = 8,2, 4,9 Hz, 2H), 4,67 (s, 1H), 4,42 - 4,29 (m, 1H), 4,25 - 4,18 (m, 1H), 4,11 - 3,98 (m, 4H), 3,85 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,69 - 3,62 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,41 - 3,28 (m, 2H), 2,87 - 2,75 (m, 3H), 2,68 (dd, J = 12,6, 9,1 Hz, 1H), 2,18 - 2,06 (m, 2H), 1,95 - 1,83 (m, 2H), 1,07 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Figure imgf000177_0001
EJEMPLO 172
[0609] ((5S, 8S, 9S, 14S)-8-(4-((2-(3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (172). Intermedios: P4, A3 y S36. MS (ESI) m/z 1100,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,41 (s, 2H), 8,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 59,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,66 - 4,57 (m, 2H), 4,35 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,26 -4,17 (m, 1H), 4,12-3,96 (m, 5H), 3,85 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,69 - 3,62 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,25 (s, 1H), 2,87 - 2,61 (m, 4H), 2,05 - 1,96 (m, 2H), 1,90 - 1,82 (m, 2H), 1,07 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).
Figure imgf000177_0002
EJEMPLO 173
[0610] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-¡l)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1 -tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (173). Intermedios: P4, A3 y S6. MS (ESI) m/z 1141,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,29 - 8,23 (m, 1H), 8,17 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,71 - 6,63 (m, 1H), 5,07 - 5,01 (m, 1H), 4,72 - 4,68 (m, 1H), 4,64 - 4,54 (m, 2H), 4,52 - 4,49 (m, 1H), 4,47 - 4,41 (m, 1H), 4,30 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,20 - 4,08 (m, 2H), 3,94 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,93 - 2,82 (m, 3H), 2,81 - 2,73 (m, 1H), 2,33 (s, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).
Figure imgf000178_0001
EJEMPLO 174
[0611] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-dimetil-8-(4-((6-((1S, 4S)-5-(oxetan-3-¡l)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1 -tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (174).
Intermedios: P4, A3 y S30. MS (ESl) m/z 1141,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,25 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,74 - 7,68 (m, 1H), 7,53 (t, J = 59,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,71 - 6,61 (m, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,99 - 4,93 (m, 1H), 4,70 (dd, J = 8,4,4,5 Hz, 1H), 4,64 - 4,53 (m, 2H), 4,51 (s, 1H), 4,44 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,18 - 4,10 (m, 2H), 3,94 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 11,9, 2,2 Hz, 1H), 3,76 - 3,70 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,94 - 2,73 (m, 4H), 2,33 (s, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).
Figure imgf000178_0002
EJEMPLO 175
[0612] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(6-(oxetan-3-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (175). Intermedios: P28, A3 y S4. MS (ESI) m/z 1102,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,66 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,03 - 7,88 (m, 2H), 7,74 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,97 (s, 3H), 4,62 (dd, J = 8,1, 4,1 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,34 - 4,26 (m, 1H), 4,26 - 4,07 (m, 4H), 3,98 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,79 - 3,71 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,99 - 2,85 (m, 3H), 2,84 - 2,74 (m, 1H), 2,11 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
Figure imgf000179_0001
EJEMPLO 176
[0613] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(6-(oxetan-3-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)p¡r¡d¡na-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (176). intermedios: P4, A3 y S4. MS (ESI) m/z 1141,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 59,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,07 -4,91 (m, 3H), 4,61 (dd, J = 8,2, 4,1 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,23 - 4,06 (m, 3H), 3,95 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,95 - 2,70 (m, 4H), 2,10 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
Figure imgf000179_0002
EJEMPLO 177
[0614] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((4-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)fen¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (177). Intermedios: P28, A3 y S3. MS (ESI) m/z 1115,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,69-8,60 (m, 1H), 8,18 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,94 (q, J = 7,9 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 10. 7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,01 - 4,92 (m, 3H), 4,84 - 4,76 (m, 2H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,23 - 4,10 (m, 4H), 3,97 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,79 - 3,72 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,93 - 2,84 (m, 3H), 2,83 - 2,75 (m, 1H), 2,21 (q, J = 11,1, 10,5 Hz, 4H), 1,27 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,03 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) 5 -77,39, -77,73, -77,85, -114,65.
Figure imgf000180_0001
EJEMPLO 178
[0615] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((4-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)fen¡lo)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (178). intermedios: P4, A3 y S3. MS (ESi) m/z 1154,4 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,07 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,89 - 6,82 (m, 3H), 4,86 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,72 - 4,64 (m, 2H), 4,35 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,25 - 4,16 (m, 1H), 4,11 - 3,95 (m, 3H), 3,85 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,80 - 3,70 (m, 1H), 3,68 - 3,62 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,85 - 2,63 (m, 4H), 2,18 - 1,99 (m, 4H), 1,22 - 1,18 (m, 2H), 1,07 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) 5 -77,40, -77,49, -77,73, - 96,96 (dd, J = 60,0, 18,7 Hz), -114,92.
Figure imgf000180_0002
EJEMPLO 179
[0616] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(9-(oxetan-3-¡l)-3-oxa-7,9-d¡azab¡c¡clo[3,3,1]nonan-7-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (179). intermedios: P28, A3 y S1. MS (ESi) m/z 1133,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,66 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,21 - 8,10 (m, 2H), 8,02 - 7,82 (m, 3H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,82 - 4,76 (m, 2H), 4,66 - 4,58 (m, 2H), 4,51 - 4,41 (m, 1H), 4,35 - 4,27 (m, 1H), 4,23 - 4,13 (m, 2H), 4,13-3,89 (m, 7H), 3,78 - 3,72 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,68 - 3,65 (m, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,18 - 3,08 (m, 2H), 3,00 - 2,84 (m, 3H), 2,84 - 2,74 (m, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,03 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) 5 -77,37, -77,71, -77,99, -114,58.
Figure imgf000181_0001
EJEMPLO 180
[0617] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(9-(oxetan-3-¡l)-3-oxa-7,9-d¡azab¡c¡clo[3,3,1]nonan-7-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (180). intermedios: P4, A3 y S1. MS (ESI) m/z 1171,8 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 18658,20 - 8,13 (m, 2H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 59,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,80 - 4,75 (m, 1H), 4,74 - 4,67 (m, 1H), 4,62 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,46 - 4,40 (m, 1H), 4,32 - 4,25 (m, 1H), 4,21 - 4,00 (m, 6H), 3,99 - 3,89 (m, 3H), 3,78 - 3,71 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,12 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 2,98 - 2,72 (m, 4H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) 5 -77,38, - 77,71, -77,85, -96,97 (dd, J = 59,7, 19,1 Hz), -114,93.
EJEMPLO 181
[0618]
Figure imgf000181_0002
[0619] Síntes¡s de 2-((2S,3S)-3-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-2-h¡drox¡-4-(4-yodofen¡l)but¡l)-2-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)h¡draz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (181a). El compuesto del título 181a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 1a, pero en su lugar se utilizó I2a y P4. MS (ESI) m/z 764,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,09 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 59,8 Hz, 1H), 7,51 - 7,35 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 26,8 Hz, 2H), 3,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,79 (tdd, J = 20,0, 11,2, 6,9 Hz, 2H), 1,37 (s, 8 H), 1,31 (s, 7 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) 5 -96,90 (d, J = 59,8 Hz), -115,32
[0620] Síntesis de ((6S, 11S, 12S, 15S)-9-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-17,17,17-trifluoro-11 -hidroxi-12-(4-yodobencil)-2,2,16,16-tetrametil-4,7,14-trioxo-6-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-3-oxa-5,8,9,13-tetraazaheptadecan-15-il)carbamato de terc-butilo (181b). El compuesto del título 181b se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del intermedio I2 pero en su lugar se utilizó 181a y A1. MS (ESI) m/z 1098,6 [M+H]+.
[0621] Síntesis de ((6S, 11S, 12S, 15S)-9-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-17,17,17-trifluoro-11-hidroxi-2,2,16,16-tetrametil-12-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-4,7,14-trioxo-6-(1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)-3-oxa-5,8,9,13-tetraazaheptadecan-15-il)carbamato de tercbutilo (181c) El compuesto del título 181c se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 133 pero utilizando en su lugar 181b y S3. MS (ESI) m/z 1239,9 [M+H]+.
[0622] (2S)-N-((2S,3S)-4-(1-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-2-((S)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-2-propionamidobutanoil)hidrazinil)-3-hidroxi-1-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)fenil)butan-2-il)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-2-propionamidobutanamida (181). A una solución de 181c (355 mg, 0,29 mmol) en DCM (10 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (2 mL), la mezcla se agitó y después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el material crudo se disolvió. en DMF (3 ml) y HATU (35,28 mg, 0,16 mmol), se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,74 mmol) seguido de ácido propiónico (0,01 ml, 0,16 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC para producir 181. MS (ESI) m/z 1152,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,20 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,74 -7,37 (m, 4H), 7,37 - 7,23 (m, 2H), 7,23 - 7,12 (m, 2H), 6,95 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 9,1,0,8 Hz, 1H), 4,83 - 4,71 (m, 3H), 4,66 (s, 1H), 4,59 (dd, J = 6,3, 5,4 Hz, 3H), 4,23 - 4,13 (m, 2H), 4,00 - 3,84 (m, 4H), 3,84 - 3,70 (m, 1H), 3,13 (dd, J = 12,0, 2,2 Hz, 3H), 2,95 - 2,71 (m, 4H), 2,21 (ttd, J = 7,5, 5,0, 2,3 Hz, 4H), 1,97 - 1,90 (m, 2H), 1,70 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 1,18 (d, J = 9,3 Hz, 7 H), 1,16-1,00 (m, 13 H).
Figure imgf000182_0001
EJEMPLO 182
[0623] (2S)-2-acetamido-N-((2S,3S)-4-(2-((S)-2-acetamido-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanoílo)-1-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)hidracinil)-3-hidroxi-1-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)fenil)butan-2-il)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanamida (182). El compuesto del título 182 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 181 pero utilizando en su lugar los Intermedios: P4, A1, S3 y ácido acético. MS (ESI) m/z 1123,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,18 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,72 - 7,35 (m, 4H), 7,35 - 7,24 (m, 2H), 7,20 - 7,11 (m, 2H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1H), 4,76 (dd, J = 12,8, 6,4 Hz, 3H), 4,63 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 6,3, 5,4 Hz, 3H), 4,15 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 3,98 - 3,65 (m, 5H), 3,11 (dd, J = 12,0, 2,2 Hz, 3H), 2,98 - 2,67 (m, 4H), 2,13 (d, J = 10,3 Hz, 0H), 1,98 - 1,83 (m, 9H), 1,68 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 1,17 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,12 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 0H).
Figure imgf000183_0001
[0625] Síntesis de (9H-fluoren-9-il)metilo ((S)-1-(2-((2S,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxi-4-(4-yodofenil)butil)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)hidrazinil)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato (183a) El compuesto del título 183a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 133a pero en su lugar se utilizó I4 y P4. MS (ESI) m/z 999,3 [M+H]+.
[0626] Síntesis de (9H-fluoren-9-il)metilo ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-9-hidroxi-8-(4-yodobencil)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (183b) El compuesto del título 183b se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 133b pero en su lugar se utilizó 4a y A3. MS (ESI) m/z 1124,6 [M+H]+.
[0627] Síntesis de metilo ((2S)-1-(((2S,3S)-4-(2-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-1-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)hidrazinil)-3-hidroxi-1-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)fenil)butan-2-il)amino)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo (183c) El compuesto del título 183c se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 133 pero en su lugar se utilizó 183b y S3. MS (ESI) m/z 1043,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,29 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,14 -8,07 (m, 2H), 7,75 - 7,65 (m, 1H), 7,53 (d, J = 59,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 9,0, 0,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,99 - 4,93 (m, 3H), 4,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,42 - 4,30 (m, 3H), 4,26 - 4,06 (m, 5H), 3,81 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,45 - 3,36 (m, 3H), 2,97 - 2,76 (m, 4H), 2,28 - 2,19 (m, 2H), 2,11 - 2,03 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,97 (s, 9H).
[0628] Síntesis de ((2S)-1 -(((2S,3S)-4-(2-((S)-2-(ciclopropanocarboxamido)-3,3-dimetilbutanoil)-1 -(4-(1 -(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)hidrazinil)-3-hidroxi-1-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)fenil)butan-2-il)amino)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1-oxobutano-2-il)carbamato de metilo (183) A una solución de 183c (45 mg, 0,33 mmol) en DCM (1 ml) se añadió Et3N (0,03 ml, 0,23 189 mmol) a 5°C, cloruro de ciclopropanocarbonilo (3,54 ml). 1,39 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min, luego se diluyó con MeOH, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC para producir. MS (ESI) m/z 1111,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,35 - 8,26 (m, 1H), 8,18 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,03 - 4,94 (m, 2H), 4,84 - 4,77 (m, 3H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,41 - 4,31 (m, 1H), 4,21 - 4,06 (m, 5H), 3,96 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,81 - 3,72 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,39 (s, 1H), 2,91 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2,88 - 2,73 (m, 2H), 2,29 - 2,19 (m, 2H), 2,15- 2,04 (m, 2H), 1,74 - 1,67 (m, 1H), 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 1,14 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,75 (dd, J = 8,2, 3,6 Hz, 2H).
Figure imgf000184_0001
EJEMPLO 184
[0629] ((2S)-1-(((2S,3S)-4-(1-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡lo)-2-((S)-3,3-d¡met¡l-2-(((oxetan-3-¡lox¡)carbon¡l)am¡no)butano¡l)h¡draz¡n¡l)-3-h¡drox¡-1-(4-((6-(8)-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)fen¡l)butan-2-¡l)am¡no)-4,4,4-carbamato de tr¡fluoro-3,3-d¡met¡l-1-oxobutan-2-¡l) de met¡lo. Intermedios: P4, a 3, S3 y carbonato de 4-nitrofenil oxetan-3-ilo. MS (ESI) m/z 1143,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanold4) 58,25 - 8,19 (m, 1H), 8,09 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,65 - 7,59 (m, 1H), 7,44 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 6,85 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 4,76 - 4,68 (m, 2H), 4,51 (dt, J = 23,0, 6,4 Hz, 2H), 4,31 - 4,22 (m, 2H), 4,12-3,99 (m, 5H), 3,87 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,70 - 3,62 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 2,89 - 2,60 (m, 5H), 2,18 - 2,10 (m, 2H), 2,03 - 1,95 (m, 2H), 1,24 - 1,17 (m, 2H), 1,05 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,78 (s, 9H).
Figure imgf000184_0002
EJEMPLO 185
[0630] ((2S)-1-(((2S,3S)-4-(1-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-2-((S)-3,3-d¡met¡l-2-prop¡onam¡dobutano¡l)h¡draz¡n¡l)-3-h¡drox¡-1-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3¡l)et¡n¡l)fen¡l)butan-2-¡l)am¡no)-4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡l-1-oxobutan-2-¡l)carbamato de metilo. Intermedios: P4, A3, S3 y cloruro de propionilo MS (ESI) m/z 1099,6 M+H] . 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,22 - 8,18 (m, 1H), 8,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,9; 2,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 59,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,87 (dd, J = 8,1,6,9 Hz, 2H), 4,73 - 4,69 (m, 2H), 4,36 - 4,31 (m, 1H), 4,30 - 4,19 (m, 3H), 4,09 - 4,02 (m, 4H), 4,01 - 3,96 (m, 1H), 3,86 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,68 - 3,62 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,31 - 3,24 (m, 2H), 2,84 - 2,64 (m, 3H), 2,18 - 2,07 (m, 2H), 2,03 - 1,94 (m, 2H), 1,04 (s, 3H), 1,03 - 0,97 (m, 6H), 0,77 (s, 9H).
Figure imgf000185_0001
EJEMPLO 186
[0631] ((2S)-1-(((2S,3S)-4-(2-((S)-2-(c¡clopropanocarboxam¡do)-4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡lbutano¡lo)-1-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)h¡draz¡n¡l)-3-h¡drox¡-1-(4-((2-(8-(oxetano)-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡n¡l)fen¡l)butan-2-¡l)am¡no)-4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡l-1-oxobutan-2-¡l)carbamato de met¡lo (186). Intermedios: P4, A3, S7 y ácido ciclopropanocarboxílico. m S (ESI) m/z 1167,0 M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 8,52 (s, 2H), 8,22 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 59,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,82 - 4,77 (m, 2H), 4,75 (s, 1H), 4,65 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,23 - 4,07 (m, 4H), 3,92 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,45 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 2,97 - 2,82 (m, 3H), 2,81 - 2,69 (m, 1H), 2,27 - 2,10 (m, 2H), 2,03 - 1,89 (m, 2H), 1,74 - 1,63 (m, 1H), 1,19 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,97 - 0,88 (m, 1H), 0,87 - 0,70 (m, 3H).
Figure imgf000186_0002
[0633] Síntesis de ((S)-1-(2-((2S,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxi-4-(4-yodofenil)butil)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)hidrazinil)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de ciclopropilo (187a). El compuesto del título 187a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 133a, pero en su lugar se utilizó I5 y P4. MS (ESI) m/z 861,1 [M+H]+.
[0634] Síntesis de ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-9-hidroxi-8-(4-yodobencil)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de ciclopropilo (187b). El compuesto del título 187b se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 133b pero en su lugar se utilizó 5a. MS (ESI) m/z 986,5 [M+H]+.
[0635] Síntesis de ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencilo)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de ciclopropilo (187). El compuesto del título 187 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 133 pero en su lugar se utilizó 187b y S3. MS (ESI) m/z 1127,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,33 - 8,25 (m, 1H), 8,18 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 1H), 7,53 (d, J = 59,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,81 (dd, J = 8,2, 5,2 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 4,23 - 4,06 (m, 4H), 4,03 - 3,92 (m, 2H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,40 - 3,33 (m, 2H), 2,97 - 2,73 (m, 3H), 2,31 - 2,18 (m, 2H), 2,11 - 2,04 (m, 2H), 1,16-1,12 (m, 3H), 1,10 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,68 - 0,58 (m, 4H).
EJEMPLO 188
[0636]
Figure imgf000186_0001
[0637] Síntesis de ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-(6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (188) Una suspensión de S6a (59,8 mg, 0,167 mmol), bis(neopentilglicoloato)diboro (38 mg, 0,168 mmol), propionato de potasio (44,5 mg, 0,397 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (2,8 mg, 0,004 mmol) en 2-MeTHF (1 ml) se desgasificó con argón durante 15 min, después se calentó a 90°C durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente, después se añadió 1 M de potasio fosfato en H2O (0,39 ml) y se desgasificó durante 5 min. Se añadió Pd(tBu2 PPh)2Cl2 (4,5 mg, 0,007 mmol) y 1a (100 mg, 0,1 mmol) en 2-Me t Hf (1 ml) y se desgasificó durante 5 min más. Calentado a 65°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Diluido con EtOAc y lavado con salmuera. La capa orgánica separada se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío, el residuo se purificó por HPLC y el producto se liofilizó para proporcionar. MS (ESI) m/z 1131,2 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,19 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,32 - 5,96 (m, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,61 (dd, J = 8,2, 4,7 Hz, 1H), 4,58 - 4,49 (m, 3H), 4,45 (dd, J = 14,2, 4,8 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,21 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,54 (s, 4H), 3,47 (s, 3H), 2,92 - 2,73 (m, 4H), 2,73 - 2,62 (m, 1H), 2,24 (s, 2H), 1,05 (d, J = 4,5 Hz, 7H), 1,01 (s, 3H), 0,92 (s, 3H).
Figure imgf000187_0001
EJEMPLO 189
[0638] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-(2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (189). Intermedios: I2, P1 y S7a. MS (ESI) m/z 1132,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,65 (s, 2H), 8,19 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,59 (t, J = 60,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,9 Hz, 0H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,83 (dd, J = 8,3, 5,3 Hz, 2H), 4,47 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,39 - 4,23 (m, 1H), 4,13 (d, J = 13,3 Hz, 5H), 3,93 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 3,03 - 2,73 (m, 4H), 2,29 - 2,11 (m, 2H), 2,01 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 1,14 (d, J = 5,2 Hz, 6H), 1,10 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).
Figure imgf000187_0002
EJEMPLO 190
[0639] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-(2-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡m¡din-5-¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (190). Intermedios: I3, P1 y S7a. MS (ESI) m/z 1079,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,56 (s, 2H), 8,20 - 8,03 (m, 2H), 7,92 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 59,9 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 9,9, 8,2 Hz, 4H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 10,0 Hz, 0H), 4,87 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,75 - 4,63 (m, 2H), 4,54 - 4,34 (m, 1H), 4,11 - 3,95 (m, 3H), 3,86 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,37 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 2,20 - 2,07 (m, 2H), 1,92 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 1,04 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,75 (s, 8 H).
Figure imgf000188_0001
EJEMPLO 191
[0640] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-(2-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-¡l)-2,5-d¡azab¡c¡clo [2,2. 1] heptan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato. (191) Intermedios: I2, P10 y S6a. MS (ESI) m/z 1132,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,64 (s, 2H), 8,14 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 0H), 7,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 15,4, 7,4 Hz, 1H), 7,50 - 7,21 (m, 6H), 7,09 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,21 (tt, J = 55,3, 3,9 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 5,02 - 4,89 (m, 2H), 4,73 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,59 (td, J = 14,1, 13,7, 6,4 Hz, 3H), 4,52 (s, 1H), 4,46 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,99 - 3,87 (m, 2H), 3,87 - 3,69 (m, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,97 - 2,84 (m, 3H), 2,84 - 2,73 (m, 1H),
Figure imgf000188_0002
EJEMPLO 192
[0641] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-(2-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (192). Intermedios: I3, P4 y S7a. MS (ESI) m/z 1078.1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,65 (s, 3H), 8,14 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 59,8 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 12,4, 8,0 Hz, 6H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 6,92 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 4,46 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 13,6 Hz, 7 H), 3,97 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,62 (s, 5H), 3,56 (s, 4H), 3,46 (d, J = 14,3 Hz, 4H), 2,92 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,81 (d, J = 10,7 Hz, 3H), 2,21 (d, J = 11,4 Hz, 3H), 2.01 (d, J = 9,0 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,13 (s, 6H), 1,10 (s, 5H), 0,84 (s, 14H).
Figure imgf000189_0001
EJEMPLO 193
[0642] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-(2-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (193). Intermedios: I3, P10 y S7a. MS (ESI) m/z 1092,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,65 (s, 2H), 8,14 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 17,0, 8,2 Hz, 4H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,21 (tt, J = 55,4, 3,9 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,76 (s, 1H), 4,59 (td, J = 14,3, 4,0 Hz, 2H), 4,49 - 4,41 (m, 1H), 4,12 (d, J = 20,4 Hz, 4H), 3,96 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,26 - 2,10 (m, 2H), 2,01 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 1,13 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 0,85 (s, 9H).
Figure imgf000189_0002
EJEMPLO 194
[0643] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-(6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-¡l)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (194) Intermedios: I2, P13 y S6a. MS (ESI) m/z 1092,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,20 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,23 (dd, J = 14,4, 8,2 Hz, 4H), 6,76 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,61 - 4,53 (m, 1H), 4,52 - 4,46 (m, 1H), 4,45 - 4,27 (m, 2H), 4,21 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,66 - 3,56 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,82 (d, J = 7,2 Hz, 0H), 2,70 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 2,22 (s, 2H), 1,05 (d, J = 5,1 Hz, 8 H), 0,98 (d, J = 16,3 Hz, 3H), 0,92 (s, 2H).
Figure imgf000190_0001
EJEMPLO 195
[0644] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-(6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (195). Intermedios: I2, P10 y S3c. MS (ESI) m/z 1146,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,29 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,12 (tt, J = 55,3, 3,9 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,74 - 4,66 (m, 2H), 4,51 (td, J = 14,3, 3,9 Hz, 2H), 4,45 - 4,33 (m, 2H), 4,26 - 4,09 (m, 3H), 4,03 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 3,32 (s, 1H), 3,29 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,91 - 2,73 (m, 2H), 2,70 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,14 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 1,05 (d, J = 3,7 Hz, 6H), 1,01 (s, 3H), 0,92 (s, 2H).
Figure imgf000190_0002
EJEMPLO 196
[0645] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-(6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-¡l)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (196). Intermedios: I2, P4 y S6a. MS (ESI) m/z 1117,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,20 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 59,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 11,9, 8,1 Hz, 3H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 5,01 - 4,89 (m, 1H), 4,59 (dd, J = 8,3, 4,8 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 19,9, 10,1 Hz, 3H), 4,20 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,81 - 3,61 (m, 2H), 3,56 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 3,53 - 3,43 (m, 2H), 2,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 2,75 - 2,61 (m, 1H), 2,22 (s, 2H), 1,05 (s, 6H), 1,01 (s, 3H), 0,92 (s, 3H).
Figure imgf000191_0001
EJEMPLO 197
[0646] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-(2-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-il)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (197). Intermedios: I2, P10 y S7a. MS (ESI) m/z 1146,4 [M+H] 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,65 (s, 2H), 8,15 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,21 (tt, J = 55,3, 4,0 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,84 - 4,73 (m, 4H), 4,60 (td, J = 14,3, 3,9 Hz, 2H), 4,49 - 4,42 (m, 1H), 4,33 - 4,26 (m, 1H), 4,21 - 4,08 (m, 4H), 3,94 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,81 - 3,71 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 2,99 - 2,74 (m, 4H), 2,28 - 2,12 (m, 2H), 2,05 - 1,91 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,02 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, metanol-d4) 5 -77,37, -77,69, -77,80, -115,42, -125,27 (dt, J = 55,2, 14,3 Hz).
Figure imgf000191_0002
EJEMPLO 198
[0647] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-(2-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (198). Intermedios: I2, P13 y S7a. MS (ESI) m/z 1122,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,56 (s, 2H), 8,07 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,28 - 7,16 (m, 4H), 7,03 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,76 - 4,70 (m, 2H), 4,67 (s, 1H), 4,37 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,12-3,99 (m, 4H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,60 (tt, J = 7,3, 3,9 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,38 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 2,89 - 2,62 (m, 4H), 2,18 - 2,06 (m, 2H), 1,96 - 1,85 (m, 2H), 1,12-0,93 (m, 13 H), 0,93 (s, 3H).
Figure imgf000192_0001
EJEMPLO 199
[0648] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-(2-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-il)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (199). Intermedios: I2, P4 y S7a. MS (ESI) m/z 1132,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,56 (s, 2H), 8,08 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 59,9, 59,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,72 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,37 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,12-3,96 (m, 4H), 3,85 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,37 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 2,87 - 2,75 (m, 3H), 2,75 - 2,66 (m, 1H), 1,92 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 1,05 (s, 6H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Figure imgf000192_0002
EJEMPLO 200
[0649] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-(6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)-1,5-naft¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (200). Intermedios: I2, P4 y S31b. MS (ESI) m/z 1182,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,22 - 8,04 (m, 3H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,74 (dd, J = 8,2, 5,1 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 4,37 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,16-4,01 (m, 4H), 3,86 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,71 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,44 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 3,41 -3,33 (m, 3H), 2,95 - 2,63 (m, 5H), 2,22 - 2,10 (m, 2H), 2,11 - 1,96 (m, 2H), 1,25 - 1,16 (m, 1H), 1,05 (s, 6H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Figure imgf000193_0001
EJEMPLO 201
[0650] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)bencil)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-(2-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (201). Intermedios: I12, P16 y S7a. MS (ESI) m/z 1094,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,86 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,14 (d, J = 9,4 Hz, 0H), 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 - 7,37 (m, 2H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 10,0 Hz, 0H), 6,83 (d, J = 9,9 Hz, 0H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,83 (s, 8 H), 4,53 - 4,41 (m, 0H), 4,37 - 4,25 (m, 1H), 4,23 - 4,07 (m, 2H), 3,98 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,78 (s, 0H), 3,65 (s, 2H), 3,56 (s, 1H), 3,52 - 3,39 (m, 1H), 3,00 - 2,75 (m, 2H), 2,26 - 2,14 (m, 1H), 2,02 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 1,12 (d, J = 13,2 Hz, 5H), 1,02 (s, 1H).
EJEMPLO 202
[0651]
Figure imgf000193_0002
[0652] met¡lo ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-8-(4-yodobenc¡l)-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (202a). El compuesto del título 202a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 1a, pero en su lugar se utilizó P4. MS (ESI) m/z 1014,4 [M+H]+.
[0653] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-(6-(6-(oxetan-3-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡lo)carbamato de met¡lo (202) En un vial de 20 ml, una solución de 202a (50 mg, 0,05 mmol), S53 (38,1 mg, 0,08 mmol), XPhos Pd G2 (16,4 mg, 0,01 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-2’,4’,6'-triisopropilbifenilo (5,6 mg, 0,01 mmol) y fosfato de potasio tribásico (106 mg, 0,5 mmol) en dioxano (3 ml) y agua (1 ml) se desgasificaron durante 10 min con argón. La mezcla se calentó a 100°C durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con MeOH, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC y el producto se liofilizó para producir MS (ESI) m/z 1117,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,31 (s, 1H), 8,11 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 59,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,1, 3,9 Hz, 4H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,90 - 6,80 (m, 2H), 6,78 (d, J = 9,8 Hz, 0H), 4,88 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,52 (dd, J = 8,1, 4,3 Hz, 4H), 4,38 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 12,5 Hz, 4H), 3,87 (t, J = 14,4 Hz, 3H), 3,68 (s, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 2,94 - 2,76 (m, 3H), 2,76 -2,64 (m, 1H), 2,03 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 1,05 (s, 6H), 1,01 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).
Figure imgf000194_0001
EJEMPLO 203
[0654] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡elo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-(6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (203). Intermedios: I2, P22 y S60. MS (ESI) m/z 1259,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 8,47 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,99 (dd, J = 19,7, 9,0 Hz, 2H), 4,95 (dd, J = 7,5, 2,8 Hz, 4H), 4,85 - 4,72 (m, 5H), 4,61 - 4,24 (m, 7H), 4,16 (s, 6H), 3,73 - 3,44 (m, 6H), 3,44 - 3,34 (m, 3H), 2,99 - 2,73 (m, 2H), 2,35 - 2,21 (m, 3H), 1,29 (s, 18 H), 1,19 - 0,96 (m, 10 H).
Figure imgf000194_0002
EJEMPLO 204
[0655] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-(6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡lo)carbamato de met¡lo (204). Intermedios: I2, P13 y S60. MS (ESI) m/z 1121,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,37 (s, 1H), 8,19 (s, 0H), 7,69 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,53 -7,22 (m, 7H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 59,0 Hz, 0H), 4,38 - 4,24 (m, 4H), 4,24 - 3,93 (m, 6H), 3,64 (d, J = 6,0 Hz, 5H), 3,56 - 3,39 (m, 6H), 2,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 1,42 - 0,62 (m, 16H).
Figure imgf000195_0001
EJEMPLO 205
[0656] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(5-c¡cloprop¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-(6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡lo)p¡r¡d¡n-3-il)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (205). Intermedios: I3, P40 y S60. MS (ESI) m/z 1123,3 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-dt) 58,39 - 8,33 (m, 1H), 8,10 (dd, J = 19,9, 9,2 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 7,13 (dd, J = 21,7, 9,5 Hz, 2H), 4,99 - 4,83 (m, 4H), 4,61 - 4,50 (m, 2H), 4,50 - 4,43 (m, 1H), 4,35 - 4,24 (m, 5H), 4,18 (d, J = 11,8 Hz, 5H), 3,78 (s, 1H), 3,67 (s, 4H), 3,59 (d, J = 13,0 Hz, 7 H), 3,01 - 2,76 (m, 5H), 2,35 - 2,23 (m, 4H), 2,14 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,32 - 1,10 (m, 19 H), 1,10­ 0,95 (m, 5H).
Figure imgf000195_0002
EJEMPLO 206
[0657] ((5S, 8S, 9S, 14S)-5-(terc-but¡l)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)benc¡lo)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-(6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (206). Intermedios: I1, P41 y S60. MS (ESI) m/z 987,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4j 58,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,36 - 7,28 (m, 4H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,83 (dd, J = 8,0, 5,1 Hz, 2H), 4,53 (dq, J = 12,1, 6,2, 5,7 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 14,1, 2,4 Hz, 2H), 4,19 - 4,06 (m, 4H), 4,00 - 3,89 (m, 5H), 3,75 (s, 2H), 3,60 (d, J = 16,6 Hz, 6H), 3,49 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 2,95 (td, J = 12,3, 11,7, 7,2 Hz, 2H), 2,87 - 2,79 (m, 2H), 2,29 - 2,21 (m, 2H), 2,20 - 2,08 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,82 (s, 9H).
Figure imgf000196_0001
EJEMPLO 207
[0658] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11 -(2,6-difluoro-4-(1 -metil-1 H-pirazol-3-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-dimetil-8-(4-(6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (207). intermedios: I2, P41 y S60. MS (ESI) m/z 1095,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4j 58,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 (dd, J = 8,2, 5,3 Hz, 4H), 7,12 (dd, J = 19,4, 9,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,85 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz, 2H), 4,58 - 4,44 (m, 2H), 4,35 - 4,23 (m, 3H), 4,22 - 4,09 (m, 4H), 3,93 (s, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,60 - 3,52 (m, 4H), 3,01 - 2,89 (m, 2H), 2,88 - 2,74 (m, 2H), 2,30 - 2,23 (m, 2H), 2,14 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,18 - 1,08 (m, 8H), 1,02 (s, 3H).
Figure imgf000196_0002
EJEMPLO 208
[0659] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-(6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridina-3-il)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (208). Intermedios: I2, P4 y S60. MS (ESI) m/z 1131,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-dt) 58,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,16-8,02 (m, 2H), 7,44 (h, J = 4,1,3,5 Hz, 3H), 7,40 - 7,29 (m, 2H), 7,14 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2 ,7 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,58 - 4,43 (m, 2H), 4,34 - 4,23 (m, 3H), 4,21 - 4,11 (m, 3H), 4,00 - 3,91 (m, 1H), 3,77 (s, 1H), 3,67 - 3,52 (m, 6H), 3,01 - 2,86 (m, 3H), 2,80 (dd, J = 12,6, 9,1 Hz, 1H), 2,31 - 2,23 (m, 2H), 2,22 - 2,08 (m, 2H), 1,13 (d, J = 14,1 Hz, 7 H), 1,03 (s, 2H).
Figure imgf000197_0001
EJEMPLO 209
[0660] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-8-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (209). Intermedios: I2, P4 y 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. MS (ESI) m/z 1004,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-a^) 58,32 (s, 2H), 8,09 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 8,02 (s, 2H), 7,66 (d, J = 19,3 Hz, 1H), 7,56 - 7,31 (m, 13H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 5H), 6,91 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,20 - 4,07 (m, 5H), 3,93 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,64 (s, 6H), 3,56 (s, 6H), 3,35 (s, 1H), 2,95 - 2,84 (m, 7H), 2,79 (dd, J = 12,6, 9,2 Hz, 3H), 1,24 - 1,09 (m, 28 H), 1,02 (s, 6H).
Figure imgf000197_0002
EJEMPLO 210
[0661] ((S)-1-(2-((2S,3S)-3-((S)-2-((c¡clopropox¡carbon¡l)am¡no)-4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡lbutanam¡do)-4-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l)-2-h¡drox¡but¡l)-2-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)h¡draz¡n¡l)-4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡l-1-oxobutan-2-¡l)carbamato de c¡cloprop¡lo (210). Intermedios: I2a, A4, P7 y 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol MS (ESI) m/z 1056,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-ckj 58,53 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 4H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 4H), 4,47 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,14 (s, 1H), 4,01 (td, J = 5,6, 3,0 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,94 - 2,73 (m, 5H), 2,01 (s, 2H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,17 - 1,09 (m, 10H), 1,02 (s, 3H), 0,69 - 0,51 (m, 8H).
Figure imgf000197_0003
EJEM PLO 211
[0662] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-8-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (211). Intermedios: I2, P7 y 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol MS (ESI) m/z 1004,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 58,44 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,39 - 7,35 (m, 3H), 7,25 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 4,35 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 4,05 - 3,98 (m, 3H), 3,85 (s, 1H), 3,54 (s, 4H), 3,46 (s, 3H), 2,82 - 2,65 (m, 4H), 1,91 (s, 1H), 1,08 - 0,99 (m, 9H), 0,92 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, metanol-dt) 5 - 76,33 - -79,41 (m), -96,67 (dd, J = 145,1, 59,7 Hz).
EJEMPLO 212
[0663]
Figure imgf000198_0001
[0664] Síntes
Figure imgf000198_0002
h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,8,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (212a). El compuesto del título 212a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto pero utilizando en su lugar I2 y P10a. MS (ESI) m/z 776,3 [M+H]+.
[0665] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(2-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)benc¡l)-8-(4-(1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (212) El compuesto del título 212 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 1a, pero en su lugar se utilizó 212a y P20. MS (ESI) m/z 1146,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,71 (s, 2H), 8,11 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,19 (tt, J = 55,6, 3,9 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,56 (td, J = 14,3, 3,9 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,23 - 4,08 (m, 4H), 3,95 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,52 - 3,43 (m, 2H), 2,93 - 2,73 (m, 3H), 2,25 - 2,17 (m, 2H), 2,06 - 1,94 (m, 2H), 1,15 - 1,12 (m, 6H), 1,11 (s, 3H), 1,01 (s, 3H).
EJEM PLO 213
'0666]
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000199_0002
[0667] Síntesis de ((6S, 9S, 10S, 15S)-12-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-17,17,17-trifluoro-10-hidroxi-9-(4-yodobencil)-2,2,16,16-tetrametil-4,7,l4-trioxo-6-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-3-oxa-5,8,12,13-tetraazaheptadecan-15-il)carbamato de terc-butilo (213a). El compuesto del título 213a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto pero en su lugar se utilizó I2a, A1 y P4.
[0668] Síntesis de ((6S, 9S, 10S, 15S)-12-(4-(l1 (difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-9-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)bencil)-17,17,17-trifluoro-10-hidroxi-2,2,16,16-tetrametil-4,7,14-trioxo-6-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-3-oxa-5,8,12,13-tetraazaheptadecan-15-il)carbamato de terc-butilo (213b). El compuesto del título 213b se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 218, pero en su lugar se utilizó 213a y 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. MS (ESI) m/z 1088,5 [M+H]+.
[0669] Síntesis de N-((S)-1-(2-((2S,3S)-3-((S)-2-(ciclopropanocarboxamido)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanamido)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-hidroxibutil)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)hidrazinil)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)ciclopropanocarboxamida (213). A una solución de 213a (255 mg, 0,23 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió ácido clorhídrico 4 M (0,8 ml). Después de agitar durante 18 h, la reacción y la mezcla se concentraron al vacío. A este residuo bruto disuelto en DMF (3 ml) se le añadió ácido ciclopropanocarboxílico (29,97 pl, 0,4 mmol), HATU (93,32 mg, 0,4 mmol) y DIPEA (0,34 ml, 1,96 mmol). La mezcla se agitó durante 48 h, luego se purificó por HPLC Hp LC y se liofilizó para dar 212. MS (ESI) m/z 1146,3 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,34 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,20 - 8,06 (m, 2H), 8,06 - 7,95 (m, 2H), 7,56 - 7,45 (m, 4H), 7,48 - 7,31 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 5,4, 2,7 Hz, 1H), 4,73 - 4,61 (m, 1H), 4,16 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 1H), 2,93 - 2,74 (m, 4H), 1,69 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, 1H), 1,58 (tt, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 1,36 - 1,20 (m, 1H), 1,17 (d, J = 13,5 Hz, 9H), 1,07 (s, 3H), 0,91 (q, J = 10,2, 9,5 Hz, 1H), 0,89 -0,66 (m, 1H), 0,65 - 0,54 (m, 1H).
Figure imgf000200_0001
EJEMPLO 214
[0670] N-((S)-1-(2-((2S,3S)-3-((S)-2-(c¡clopropanocarboxam¡do)-4,4,4-trifluoro-3,3-d¡met¡lbutanam¡do)-4-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l)-2-h¡drox¡but¡l)-2-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡lo)-2,6-d¡fluorobenc¡l)h¡draz¡n¡l)-4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡l-1-oxobutan-2-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da (214). El compuesto del título 214 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 213 pero en su lugar se utilizó P7. MS (ESI) m/z 1024,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-dt) 58,53 (s, 1H), 8,33 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,13- 8,09 (m, 2H), 8,03 - 7,96 (m, 2H), 7,64 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 3H), 7,34 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,5 Hz, 4H), 4,81 - 4,78 (m, 1H), 4,69 - 4,64 (m, 1H), 4,12 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,91 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 2,77 (dd, J = 12,5, 9,3 Hz, 1H), 1,69 (dt, J = 8,0, 3,7 Hz, 1H), 1,57 (tt, J = 8,3, 4,6 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 1,21 - 1,12 (m, 9H), 1,06 (s, 2H), 0,94 - 0,68 (m, 7H), 0,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Figure imgf000200_0002
EJEMPLO 215
[0671] (S)-N-((2S,3S)-4-(1-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-2-((S)-4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡l-2-prop¡onam¡dobutano¡l)h¡draz¡n¡l)-1-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l)-3-h¡drox¡butan-2-¡l)-4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡l-2-prop¡onam¡dobutanam¡da (215). El compuesto del título 215 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 213 pero en su lugar se utilizó P7 y ácido propiónico. MS (ESI) m/z 1000,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,54 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,14 - 8,00 (m, 5H), 7,71 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 4H), 7,25 (t, J = 8,6 Hz, 5H), 4,78 - 4,74 (m, 1H), 4,67 - 4,63 (m, 1H), 4,14 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,92 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 2,76 (dd, J = 12,7, 9,3 Hz, 1H), 2,25 - 1,99 (m, 6H), 1,25 - 0,95 (m, 24H).
Figure imgf000201_0001
EJEMPLO 216
[0672] N-((S)-1-(2-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-2-((2S,3S)-4-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l)-2-h¡drox¡-3-((S)-4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡l-2-(1-met¡lc¡clopropano-1-carboxam¡do)butanam¡do)but¡l)h¡draz¡n¡l)-4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡l-1-oxobutan-2-¡l)-1-met¡lc¡clopropano-1-carboxam¡da (216). El compuesto del título 216 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 213 pero en su lugar se utilizó P7 y ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (ESI) m/z 1052,7 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 58,17 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,15- 7,07 (m, 4H), 6,87 (t, J = 8,2 Hz, 4H), 6,42 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,89 - 3,73 (m, 2H), 3,58 - 3,48 (m, 1H), 3,39 (s, 1H), 2,50 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,41 (dd, J = 12,6, 9,0 Hz, 1H), 0,95 -0,54 (m, 25 H), 0,22 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 0,13 (ddd, J = 9,8, 6,4, 3,6 Hz, 1H).
Figure imgf000201_0002
EJEMPLO 217
[0673] (S)-2-acetam¡do-N-((2S,3S)-4-(2-((S)-2-acetam¡do-4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡lbutanoílo)-1-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)h¡draz¡n¡l)-1-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡lo)fen¡l)-3-h¡drox¡butan-2-¡l)-4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡lbutanam¡da (217). El compuesto del título 217 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 213 pero en su lugar se utilizó P7 y anhídrido acético. MS (ESI) m/z 972,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-cfc) 58,55 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,16 (d, J = 21,4 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 20,2 Hz, 2H), 7,52 - 7,46 (m, 3H), 7,25 (t, J = 8,3 Hz, 4H), 5,48 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 4,78 - 4,73 (m, 1H), 4,66 - 4,61 (m, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,95 - 3,88 (m, 1H), 3,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,91 - 2,84 (m, 3H), 2,77 (dd, J = 12,7, 9,2 Hz, 1H), 2,15 (s, 1H), 2,03 (d, J = 0,5 Hz, 15 H), 1,93 (s, 2H), 1,81 (s, 2H). 19F RMN (377 MHz, metanol-dt) 5 -76,14 - -79,22 (m), -96,72 (dd, J = 133,4, 59,8 Hz).
Figure imgf000201_0003
EJEM PLO 218
[0674] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-8-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)benc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (218). A una solución de ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-9-hidroxi-8-(4-yodobencil)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (0,02 g, 0,02 mmol) en 1,4-dioxano (0,3 ml) se añadió 1-(Difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,01 g, 0,04 mmol), XPhos Pd G2 (0,005 g, 0,003 mmol), XPhos (0,001 g, 0,003 mmol) y fosfato de potasio tribásico (0,01 ml) como una solución acuosa en agua (0,01 ml). La suspensión resultante se roció con argón durante 5 minutos y posteriormente se colocó en un bloque calefactor de aluminio a 100°C y se dejó agitar y calentar durante la noche en una atmósfera de argón. Una vez completado, el residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alta presión en fase inversa (acetonitrilo al 20-83% en agua, tampón TFA al 0,1%). Las fracciones de producto recogidas se inactivaron con bicarbonato de sodio (acuoso, saturado), se extrajeron con acetato de etilo y se purificaron adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice en fase normal (metanol al 0-8% en diclorometano) para dar metilo ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-8-(4-(1-(difluorometil)-1 Hpirazol-4-il)bencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-carbamato de tetraazahexadecan-14-il). ES/MS m/z 950,542 [M+H]+.
Figure imgf000202_0001
EJEMPLO 219
[0675] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1 -tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (219). Intermedios: P44, A3 y S7. MS (ESI) m/z 1157,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,97 (s, 1H), 8,53 (s, 2H), 8,17 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 58,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 8,2, 7,1 Hz, 2H), 4,83 - 4,78 (m, 3H), 4,50 - 4,41 (m, 1H), 4,30 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,21 - 4,08 (m, 4H), 3,96 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,47 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 2,98 - 2,84 (m, 3H), 2,82 - 2,74 (m, 1H), 2,29 - 2,17 (m, 2H), 2,02 - 1,94 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,03 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, metanol-d4) 5 -77,37, -77,70, -77,82, -98,78 (d, J = 58,6 Hz), -114,26.
Figure imgf000202_0002
EJEM PLO 220
[0676] ((2S)-1-(2-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-2-((2S,3S)-2-h¡drox¡-4-(4-((2-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡lo)et¡n¡l)fen¡l)-3-((S)-4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡l-2-(((oxetan-3-¡lox¡)carbon¡l)am¡no)butanam¡do)but¡l)h¡draz¡n¡l)-4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡l-1-oxobutan-2-¡l)carbamato de oxetan-3-¡lo (220). intermedios: P4, A4 y S7. MS (ESI) m/z 1240,3 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,45 (s, 2H), 8,12 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 59,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,07 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,37 - 5,21 (m, 2H), 4,92 - 4,83 (m, 2H), 4,73 - 4,69 (m, 2H), 4,56 (ddd, J = 12,4, 7,3, 5,2 Hz, 2H), 4,50 - 4,44 (m, 2H), 4,33 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,13-3,98 (m, 4H), 3,85 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,39 - 3,32 (m, 3H), 2,86 - 2,78 (m, 3H), 2,68 (dd, J = 12,6, 8,9 Hz, 1H), 2,14 - 2,08 (m, 2H), 1,92 - 1,83 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,05 - 0,99 (m, 3H), 0,99 - 0,93 (m, 3H). 19F RMN (377 MHz, metanol-d4) 5 -77,46, -77,56, -77,78, -96,92 (d, J = 59,7 Hz), -114,94.
Figure imgf000203_0001
EJEMPLO 221
[0677] ((2S)-1-(2-((2S,3S)-3-((S)-2-(c¡clopropanocarboxam¡do)-4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡lbutanam¡do)-2-h¡drox¡-4-(4-((2-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡n¡l)fen¡lo)but¡l)-2-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)h¡draz¡n¡l)-4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡l-1-oxobutan-2-¡l)carbamato de met¡lo (221). El intermedio 19 se aciló con cloruro de ciclopropil carbonilo en presencia de 2M NaOH acuoso, seguido de acoplamiento con S7 de forma análoga al procedimiento proporcionado por el EJEMPLO 1. MS (ESI) m/z 1166,9 [M+H]+. 1H Rm N (400 MHz, metanol-d4) 58,42 (s, 2H), 8,07 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,90 - 4,83 (m, 2H), 4,74 - 4,68 (m, 3H), 4,21 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,11 - 3,98 (m, 4H), 3,85 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,41 - 3,31 (m, 2H), 2,86 - 2,75 (m, 3H), 2,73 - 2,61 (m, 1H), 2,19 - 2,01 (m, 2H), 1,93 - 1,82 (m, 2H), 1,64 - 1,51 (m, 1H), 1,10 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,90 - 0,83 (m, 1H), 0,79 - 0,62 (m, 2H). 19F RMN (377 MHz, metanol-d4) 5 -77,41, -77,71, -77,73, -96,95 (dd, J = 59,9, 20,5 Hz), -114,88.
Figure imgf000203_0002
EJEM PLO 222
[0678] ((5S, 8S, 11S, 12S, 17S)-8-(terc-but¡l)-14-(4-(1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡lo)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-12-h¡drox¡-5-¡soprop¡l-18,18-d¡met¡l-11-(4-((2-(6-(oxetan-3-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,9,16-tetraoxo-2-oxa-4,7,10,14,15-pentaazanonadecan-17-¡l)carbamato de met¡lo (222). MS (ESI) m/z 1147,4 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,50 (s, 2H), 7,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,35 - 7,24 (m, 4H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,13 (tt, J = 55,3, 3,9 Hz, 1H), 4,58 - 4,44 (m, 4H), 4,39 (s, 0H), 4,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,07 - 3,92 (m, 2H), 3,90 - 3,77 (m, 2H), 3,67 (s, 1H), 3,59 (s, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,90 - 2,66 (m, 3H), 2,06 - 1,86 (m, 2H), 0,85 (s, 9H), 0,79 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,76 (s, 9H), 0,72 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, metanol-d4) 5 -77,64, -115,17, -125,29 (dt, J = 55,2, 14,2 Hz).
Figure imgf000204_0001
EJEMPLO 223
[0679] ((5S, 8S, 11S, 12S, 17S)-5,8-d¡-terc-but¡l-14-(4-(1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-12-h¡drox¡-18,18-d¡met¡l-11-(4-((2-(6-(oxetan-3-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡c¡o[3.1.1]heptan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,9,16-tetraoxo-2-oxa-4,7,10,14,15-pentaazanonadecan-17-¡l)carbamato de met¡lo (223). MS (ESI) m/z 1174,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,13 (tt, J = 55,3, 3,9 Hz, 1H), 4,92 - 4,83 (m, 2H), 4,74 - 4,68 (m, 2H), 4,51 (td, J = 14,3, 3,9 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,09 - 3,94 (m, 3H), 3,91 (s, 1H), 3,85 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,70 - 3,64 (m, 1H), 3,63 - 3,57 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,28 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 2,89 - 2,66 (m, 4H), 2,17 - 2,08 (m, 2H), 2,02 - 1,95 (m, 2H), 0,85 (s, 9H), 0,80 (s, 9H), 0,75 (s, 9H). 19F RMN (377 MHz, metanol-d4) 5 -77,71,-115,18, -125,29 (dt, J = 55,3, 14,2 Hz).
Figure imgf000204_0002
EJEM PLO 224
[0680] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)bencil)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-8-(4-((6-(8-((S)-tetrah¡drofuran-2-carbon¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)etin¡l)benc¡l)-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (224). Intermedios: P28, I3 y S25. MS (ESI) m/z 1104,4 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,58 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,14 - 8,01 (m, 2H), 7,93 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,43 - 7,35 (m, 1H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,63 - 4,54 (m, 1H), 4,39 - 4,29 (m, 1H), 4,11 - 3,73 (m, 8H), 3,66 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,13 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,90 - 2,64 (m, 4H), 2,20 - 1,67 (m, 10H), 1,05 (s, 4H), 1,02 (s, 3H), 0,76 (s, 9H). 19F RMN (377 MHz, metanol-d4) 5 -77,33, -78,06, -114,28.
Figure imgf000205_0001
EJEMPLO 225
[0681] ((5S, 8S, 9S, 14S)-5-(terc-but¡l)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-8-(4-((6-(8-((S)-tetrah¡drofuran-2-carbon¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (225). Intermedios: P28, I1 y S25. MS (ESI) m/z 1050,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,67 (dt, J = 4,9, 1,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 - 7,74 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,08 - 6,89 (m, 1H), 4,73 - 4,64 (m, 1H), 4,23 - 3,81 (m, 8H), 3,75 (s, 1H), 3,73 - 3,69 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,24 - 3,14 (m, 1H), 2,99 - 2,79 (m, 4H), 2,32 - 1,75 (m, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,84 (s, 9H). 19F RMN (377 MHz, metanold4) 5 -78,01, -114,33.
Figure imgf000206_0001
EJEMPLO 226
[0682] ((5S, 8S, 9S, 14S)-5-(terc-but¡l)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)benc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-8-(4-((6-(8-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡lon¡l)benc¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (226). intermedios: I1, P41 y S61. Ms (ESI) m/z 1033,4 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,31 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 4H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,92 - 4,84 (m, 2H), 4,08 - 3,97 (m, 2H), 3,89 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,64 - 3,59 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,87 - 2,62 (m, 3H), 2,06 - 1,95 (m, 2H), 1,84 (q, J = 7,2, 6,6 Hz, 2H), 0,79 (s, 9H), 0,74 (s, 9H). 19F RMN (377 MHz, metanol-d4) 5 -77,75, -115,32.
Figure imgf000206_0002
EJEMPLO 227
[0683] ((5S, 8S, 9S, 14S)-5-(terc-but¡l)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(l-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)benc¡lo)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l 3,6,13-tr¡oxo-8-(4-((6-(8-((S)-tetrah¡drofuran-2-carbon¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡nil)benc¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de met¡lo (227). intermedios: I1, P41 y S25. MS (ESI) m/z 1053,3 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,10 (s, 1H), 7,79 - 7,64 (m, 2H), 7,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 4H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,89 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,63 - 4,55 (m, 1H), 4,09 - 3,89 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,81 - 3,73 (m, 2H), 3,66 (s, 1H), 3,64 - 3,60 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,10 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,90 -2,61 (m, 4H), 2,18 - 1,67 (m, 7H), 0,80 (s, 9H), 0,75 (s, 9H). 19F RMN (377 MHz, metanol-d4) 5 -77,94, -115,33.
Figure imgf000207_0001
EJEMPLO 228
[0684] ((5S, 8S, 9S, 14S)-8-(4-((6-(4-acet¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-5-(terc-but¡l)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)benc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (228). Intermedios: I1 y P41. m S (ESI) m/z 971,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,12 (dd, J = 2,2, 0,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,32 - 7,18 (m, 4H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,10 - 3,97 (m, 2H), 3,90 - 3,76 (m, 5H), 3,70 - 3,50 (m, 15H), 2,90 - 2,78 (m, 2H), 2,72 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,06 (s, 3H), 0,80 (s, 9H), 0,75 (s, 9H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) 5 -77,88, -115,32.
EJEMPLO 229
[0685]
Figure imgf000207_0002
[0686] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo ($$$). Intermedios: I2, P39, S3. MS (ESI) m/z 1030,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-dt) 58,55 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,01 - 7,87 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,85 - 4,78 (m, 2H), 4,58 - 4,49 (m, 1H), 4,48 - 4,40 (m, 1H), 4,40 - 4,26 (m, 3H), 4,23 - 4,09 (m, 4H), 3,98 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,79 - 3,71 (m, 1H, 3,69 s, 3H , 3,64 s, 3H , 3,46 - 3,35 m, 2H , 2,94 - 2,87 m, 3H , 2,80 t, J = 10,9 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,30 - 2,19
Figure imgf000208_0001
EJEMPLO 230
[0687] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-fluorobenc¡l)-9-h¡drox¡-15,15- 215 dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡lo)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo. Intermedios: I3, P8 y S3. MS (ESI) m/z 1083,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,11 (d, J = 21,6 Hz, 4H), 7,72 - 7,55 (m, 3H), 7,42 - 7,29 (m, 5H),
7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,88 - 6,77 (m, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,81 (dd, J = 8,2, 5,0 Hz, 2H), 4,54 (s, 1H), 4,42 -4,32 (m, 3H), 4,16 (s, 3H), 4,08 - 3,91 (m, 2H), 3,81 - 3,60 (m, 9H), 3,42 - 3,34 (m, 2H), 2,98 - 2,70 (m, 4H), 2,27 - 2,20
(m, 2H), 2,11 - 2,03 (m, 2H), 1,08 (d, J = 22,3 Hz, 6H), 0,80 (s, 10H).
Figure imgf000208_0002
EJEMPLO 231
[0688] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-fluorobenc¡l)-16-fluoro-5-(1-fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo. Intermedios: I1 a, A7, P8
y S3. MS (ESI) m/z 1083,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,48 - 8,06 (m, 3H), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 2H), 7,66 - 7,55 (m, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 5H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz,
Figure imgf000208_0003
,82 (dd, J = 8,3, 5,1 Hz, 3H), 4,54 (s, 1H), 4,35 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 4,24 - 3,89 (m, 12H), 3,83 - 3,59 (m, 8H), 3,39 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 3,00 - 2,72 (m, 4H), 2,28 - 2,19 (m, 2H), 2,12-2,00 (m, 2H), 0,92 - 0,75 (m, 13H).
Figure imgf000209_0001
EJEMPLO 232
[0689] ((5S, 8S, 9S, 14S)-5-(terc-but¡l)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡na-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo. intermedios: I1, P4 y S3. MS (ESI) m/z 1047,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,30 - 8,26 (m, 1H), 8,09 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 2H), 7,48 - 7,31 (m, 5H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,46 (s, 1H), 4,30 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 4,18 - 4,02 (m, 5H), 4,02 - 3,88 (m, 3H), 3,79 - 3,63 (m, 9H), 3,35 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 2,98 - 2,77 (m, 5H), 2,24 - 2,16 (m, 2H), 2,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 0,87 (d, J = 21,8 Hz, 19 H).
Figure imgf000209_0002
EJEMPLO 233
[0690] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16-fluoro-5-(1-fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato. Intermedios: I1 a, A7, P7 y S3. MS (ESI) m/z 1084,0 [m H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,31 - 8,28 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,37 - 7,21 (m, 7H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,81 (dd, J = 8,0, 5,2 Hz, 3H), 4,52 (s, 1H), 4,35 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 4,25 - 3,89 (m, 13H), 3,67 (d, J = 8,3 Hz, 8H), 3,37 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 2,95 - 2,78 (m, 4H), 2,26 - 2,19 (m, 2H), 2,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 0,95 - 0,83 (m, 13H).
Figure imgf000210_0001
EJEMPLO 234
[0691] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2-cloro-6-fluoro-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-16-fluoro-5-(1-fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato. Intermedios: I1a, A7, P26 y S3. MS (ESI) m/z 1060,3 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,65 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,31 - 8,28 (m, 1H), 7,91 (q, J = 13,2, 11,5 Hz, 4H), 7,73 - 7,65 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,81 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 3H), 4,52 (s, 1H), 4,35 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 4,30 - 3,96 (m, 12H), 3,73 (s, 1H), 3,66 (d, J = 16,2 Hz, 6H), 3,38 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 2,99 - 2,78 (m, 5H), 2,23 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 2,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 0,93 - 0,81 (m, 13H).
Figure imgf000210_0002
EJEMPLO 235
[0692] ((5S, 8S, 9S, 14S)-16,16,16-tr¡fluoro-11-(2-fluoro-4-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡lo)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo. Intermedios: I2, P14 y S3. MS (ESI) m/z 1116,4 [M+H]+.
Figure imgf000211_0001
EJEMPLO 236
[0693] ((5S, 8S, 9S, 14S)-8-(4-((6-(8-(2,2-d¡fluoroet¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,6-d¡fluorobenc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo. intermedios: P4, A3 y S63. MS (ESi) m/z 1078,4 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,29 - 8,24 (m, 1H), 8,18 - 8,08 (m, 2H), 7,74 -7,61 (m, 3H), 7,59 - 7,51 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,33 - 4,28 (m, 1H), 4,27 - 4,10 (m, 7H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 10,7 Hz, 10H), 3,42 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 2,95 - 2,73 (m, 4H), 2,29 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 2,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,20 - 1,08 (m, 10H), 1,03 (s, 3H).
Figure imgf000211_0002
EJEMPLO 237
[0694] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2-cloro-6-fluoro-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo. intermedios: I3, P26 y S3. MS (ESi) m/z 1060,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,65 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 18,0, 8,2 Hz, 3H), 7,73 -7,65 (m, 2H), 7,42 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,81 - 4,76 (m, 3H), 4,46 - 4,23 (m, 5H), 4,18 - 4,03 (m, 5H), 3,68 (s, 5H), 3,62 (s, 3H), 3,37 (d, J = 14,0 Hz, 3H), 2,96 - 2,75 (m, 4H), 2,23 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 2,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 1,12 (d, J = 16,0 Hz, 7 H), 0,84 (s, 10H).
Figure imgf000212_0001
EJEMPLO 238
[0695] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2-cloro-6-fluoro-4-(p¡r¡d¡n-2-il)benc¡l)-8-(4-((6-(8-(2,2-d¡fluoroet¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)bencil)-16-fluoro-5-(1-fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato. Intermedios: I1a, A7, P26 y S63. MS (ESI) m/z 1068,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,65 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,28 - 8,24 (m, 1H), 8,00 - 7,82 (m, 4H), 7,75 - 7,65 (m, 2H), 7,47 - 7,41 (m, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,31 -3,95 (m, 15 H), 3,66 (d, J = 15,6 Hz, 10H), 3,43 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 2,99 - 2,79 (m, 4H), 2,34 - 2,24 (m, 2H), 2,08 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,96 - 0,80 (m, 14H).
Figure imgf000212_0002
EJEMPLO 239
[0696] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(4-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡e¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato. Intermedios: I2, P15 y S3. MS (ESI) m/z 1134,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,65 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,78 - 7,61 (m, 5H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 3H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,44 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 19,5, 12,0 Hz, 4H), 4,17 (d, J = 14,3 Hz, 5H), 3,98 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 16,2 Hz, 8 H), 3,38 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 2,96 - 2,75 (m, 5H), 2,23 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,18 -1,10 (m, 10H), 1,03 (s, 3H).
Figure imgf000213_0001
EJEMPLO 240
[0697] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-hidrox¡-8-(4-((6-(8-¡soprop¡l-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato. Intermedios: 12, P28 y S22. MS (ESI) m/z 1102,1 [M+H]+.
Figure imgf000213_0002
EJEMPLO 241
[0698] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-8-(4-((6-(8-et¡l-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato. Intermedios: 12, P28 y S21. MS (ESI) m/z 1088,1 [M+H]+.
Figure imgf000214_0001
EJEMPLO 242
[0699] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-d¡fluoro-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-16,16,16-tr¡fluoro-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-met¡l-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo. Intermedios: I2, P28 y S20. MS (ESI) m/z 1074,4 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,65 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 19,0, 11,6 Hz, 3H), 4,20 - 4,06 (m, 5H), 3,98 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 21,3 Hz, 8 H), 3,26 (s, 1H), 2,91 (d, J = 7,9 Hz, 7 H), 2,31 (s, 2H), 2,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 1,19 - 1,10 (m, 11 H), 1,03 (s, 3H).
Figure imgf000214_0002
EJEMPLO 243
[0700] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)benc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamat. Intermedios: I3, P9 y S3. Ms (ESI) m/z 1065,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,39 - 8,28 (m, 2H), 8,08 (d, J = 26,3 Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,88 - 6,73 (m, 2H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,81 (dd, J = 8,2, 5,0 Hz, 2H), 4,52 (s, 1H), 4,37 (t, J = 13,2 Hz, 3H), 4,15 (s, 3H), 3,95 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 3,78 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 10,5 Hz, 5H), 3,62 (s, 3H), 3,38 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 2,23 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,09 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,76 (s, 10H).
Figure imgf000215_0001
EJEMPLO 244
[0701] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2-cloro-6-fluoro-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-16-fluoro-5-(1-fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-3,6,13-tr¡oxo-8-(4-((6-(8-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato. Intermedios: I1a, A7, P26 y S62. MS (ESI) m/z 1086,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,67-8,62 (m, 1H), 7,99 - 7,80 (m, 5H), 7,71 - 7,61 (m, 2H), 7,59 - 7,51 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 7,1,5,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,30 - 3,96 (m, 10H), 3,90 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,77 - 3,46 (m, 10H), 3,23 - 3,11 (m, 3H), 2,99 - 2,80 (m, 5H), 2,08 - 1,98 (m, 3H), 1,78 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 0,95 - 0,80 (m, 12H).
Figure imgf000215_0002
EJEMPLO 245
[0702] ((5S, 8S, 9S, 14S)-16,16,16-tr¡fluoro-11-(2-fluoro-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)-9-h¡drox¡-15,15-d¡met¡l-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)benc¡lo)-3,6,13-tr¡oxo-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-¡l)carbamato de met¡lo (A B C). Intermedios: I2, P29 y S3. MS (ESI) m/z 1098,7 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,65 - 8,61 (m, 1H), 8,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 18,5, 7,8 Hz, 2H), 7,75 - 7,62 (m, 4H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 4,82 - 4,76 (m, 2H), 4,53 - 4,12 (m, 10H), 3,99 (d, J = 13,7 Hz, 3H), 3,76 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,37 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 2,86 (dd, J = 31,3, 7,8 Hz, 4H), 2,22 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 1,18 - 1,05 (m, 9H), 0,94 (s, 3H).
4. Ensayos b¡ológ¡cos
Ensayo de VIH MT-4.
[0703] Los compuestos se ensayaron en un formato de ensayo de alto rendimiento de 384 pocillos por su capacidad para inhibir la replicación del VIH-1 (IIIB) en células MT-4. Los compuestos se diluyeron en serie (1:3) en DMSO en placas de polipropileno de 384 pocilios y se diluyeron 200 veces más en medio RPMI completo (10% FBS, 1% P/S) usando el dispensador acústico Biotek Micro Flow y Agilent ECHO. Cada placa contenía hasta 8 compuestos de prueba, con controles negativos (sin control de fármacos) y 5 uM de controles positivos de AZT. Las células MT-4 se preinfectaron con 10 uL de RPMI (simulacro de infección) o una dilución reciente 1:250 de una reserva de virus concentrada de VIH-1 (IIIB). Las células MT-4 infectadas y no infectadas se diluyeron adicionalmente en medio RPMI completo y se agregaron a cada placa usando un dispensador Micro Flow. Después de 5 días de incubación en una incubadora humidificada y con temperatura controlada (37°C), se añadió Cell Titer Glo (Promega) a las placas de ensayo para cuantificar la cantidad de luciferasa. Los valores CE50 y CC50 se definieron como la concentración de compuesto que provoca una disminución del 50% en la señal de luminiscencia, y se calcularon mediante un modelo dosis-respuesta sigmoidal para generar ajustes de curva. Los datos para ciertos compuestos se presentan en la Tabla 1 a continuación.
Ensayo antiviral MT-4 VIH de alta resolución
[0704] El protocolo de ensayo es idéntico al descrito para el ensayo antiviral MT-4 con los siguientes cambios: Cada fármaco se ejecuta en 2 series de cuadruplicados con diferentes concentraciones de partida para cada serie y 19 diluciones de 1,5 veces realizadas a través de la placa. Esto da como resultado una curva de inhibición con 40 puntos de datos para cada compuesto. Los datos se analizan y los coeficientes de Hill se determinan en Graph Pad Prism (San Diego, CA). Los CE95 se determinaron mediante la fórmula CE95 = (19) 1/coeficiente hill x CE50. Se determinaron los valores de HD para ciertos compuestos y se informaron en la Tabla 5 a continuación como un ejemplo ilustrativo.
Protocolo de estabilidad m icrosomal de hígado
[0705] Los compuestos de ensayo y un compuesto de control (verapamilo) se ensayaron en 3 especies diferentes en conjuntos duplicados.
Condiciones generales:
[0706] Concentración de compuesto de ensayo: 1 uM; Concentración de proteína: 0,5 mg/mL (para microsomas de hígado de perro, rata y humano); Cofactor: solución de sistema de regeneración NADPH (NRS); Puntos de tiempo: 2, 12, 25, 45 y 65 minutos.
[0707] La composición de reacción (en cada pocillo de incubación) contiene:
5 uL de compuesto (solución madre 50 uM, 50:50 ACN: H2O)
25 uL de solución de NRS
6,25 uL de 20 mg/ml de microsomas hepáticos
213,75 uL 100 mM de KPO4, pH 7,4___________________________
250 uL de volumen total
[0708] A una temperatura de incubación de 37°C, la reacción se inició con la adición de sistema de regeneración de NADPH, en cada punto de tiempo, 25 uL de la mezcla de reacción se retiró y se añadió a una placa con 225 ul de solución de extinción (50% MeOH, 25% ACN, 25% H2O y labetalol 200 nM como estándar interno). Después de agitar las placas con vórtex, se centrifugaron durante 30 minutos para eliminar las proteínas. Aproximadamente 100 ml de sobrenadante se retiraron a una nueva placa y se diluyeron con 150 ml de agua. Se inyectaron aproximadamente 20 ml de la mezcla en el sistema LC/MS/MS para controlar la respuesta del compuesto. t1/2 medido in vitro se utilizó para calcular los valores de Clint. Los datos se presentan en la Tabla 1 a continuación y en la Figura 1.
TABLA 1
Figure imgf000216_0001
(Continuación)
Figure imgf000217_0001
(Continuación)
Figure imgf000218_0001
(Continuación)
Figure imgf000219_0001
(Continuación)
Figure imgf000220_0001
(Continuación)
Figure imgf000221_0001
Ensayo de aclaramiento predicho humano 3H:
[0709] Para ciertos compuestos, los análogos tritiados (H3) se prepararon para determinar aún más su aclaramiento predicho humano con una mayor resolución. Estos estudios se realizaron como se describió anteriormente utilizando los análogos tritiados. Los datos de esos compuestos se encuentran en la Tabla 2 a continuación y se informan en la Figura 1 (nótese que ATV y DRV no fueron tritiados).
Tabla 2
Figure imgf000221_0002
Perfil farmacocinético
PK del perro
[0710] El compuesto de prueba se formuló en EtOH al 5%, PEG 300 al 55% y agua al 40% (pH 2, HCl) para la administración por infusión IV y se formuló en etanol al 5%, PEG 300 al 55%, Tween 80 y 39% de agua (pH 2) para dosificación oral. Cada grupo de dosificación consistió en tres perros beagle machos no vírgenes. A la dosis, los animales pesaron entre 9 y 12 kg. Los animales se mantuvieron en ayunas durante la noche antes de la administración de la dosis y hasta cuatro horas después de la dosificación. El artículo de prueba se administró mediante infusión intravenosa durante 30 minutos. La velocidad de infusión se ajustó de acuerdo con el peso corporal de cada animal para administrar una dosis de 0,5 o 1,0 mg/kg. Para el grupo de dosificación oral, el artículo de prueba se administró por sonda oral a un volumen de dosis de 2 ml/kg.
[0711] Muestras de sangre venosa en serie (aproximadamente 1,0 ml cada una) se recogieron antes de la dosis y 0,25, 0,48, 0,58, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 4, 8, 12 y 24 horas después de la dosis de cada animal para el grupo de dosificación IV; se recolectaron muestras de sangre antes de la dosis, 0,25, 0,50, 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis para el grupo de dosificación oral. Las muestras de sangre se recogieron en tubos VacutainerTM que contenían EDTA-K2 como anticoagulante y se colocaron inmediatamente en hielo húmedo hasta que se centrifugaran para obtener plasma. Se usó un método LC/MS/MS para medir la concentración del compuesto de prueba en plasma. Se realizó un análisis farmacocinético no compartimental de los datos de concentración plasmática-tiempo. Los datos para ciertos compuestos se presentan en la Figura 2 y la Tabla 3 a continuación. VSS = volumen de distribución aparente, t1/2 = vida media, F = biodisponibilidad oral.
Tabla 3
Figure imgf000222_0001
PK de rata:
[0712] El artículo de prueba se formuló en 5% de etanol, 55% de PEG 300 y 40% de agua (pH 2) para administración de infusión IV y se formuló en 5% de etanol, 55% de PEG 300, 1% de Tween 80 y 39% de agua (pH 2) para administración oral. Cada grupo de dosificación constaba de 3 ratas SD machos sin tratamiento previo. En la dosificación, los animales pesaron entre 0,27 y 0,32 kg. Los animales se mantuvieron en ayunas durante la noche antes de la administración de la dosis. El artículo de prueba se administró mediante infusión intravenosa durante 30 minutos. La velocidad de infusión se ajustó de acuerdo con el peso corporal de cada animal para administrar una dosis de 0,5 o 1,0 mg/kg. Para el grupo de dosificación oral, el artículo de prueba se administró a animales mediante administración oral por sonda. Se tomaron muestras de sangre venosa en serie (aproximadamente 0,30 ml cada una) antes de la dosis y 0,25, 0,48, 0,58, 0,75, 1,5, 3, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis para los animales del grupo de dosificación intravenosa. Se tomaron muestras de sangre antes de la dosis, 0,25, 0,50, 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis para los animales del grupo oral. Las muestras de sangre se recogieron en tubos VacutainerTM que contenían EDTA-K2 como anticoagulante y se colocaron inmediatamente en hielo húmedo hasta que se centrifugaran para obtener plasma. Se usó un método LC/MS/MS para medir la concentración del compuesto de prueba en plasma. Se realizó un análisis farmacocinético no compartimental de los datos de concentración plasmática-tiempo.
[0713] Los datos para ciertos compuestos se informan en la Tabla 4 y la Figura 3 en consecuencia.
Tabla 4
Figure imgf000222_0002
Prueba de detección de resistencia a la proteasa.
[0714] Valores de CE50 de fármaco frente a virus mutantes resistentes a PI para ciertos compuestos se determinaron en un protección de medición de 5 días de ensayo de viabilidad celular multiciclo de efecto citopático (CPE). Brevemente, las células MT-2 fueron infectadas en su conjunto a una densidad de 2 x106 células/ml con WT o virus mutantes a una multiplicidad de infección (MOI) de 0,01 moviendo suavemente el cultivo durante 3 horas a 37°C y después se añadió en triplicado a placas de 96 pocillos (Corning Life Sciences, Tewksbury, MA, EE. UU.). Las células se incubaron en medio RPMI completo que contenía 10 puntos, 3 veces de dilución de fármaco en serie (DMSO 0,5% final de concentración) durante cinco días a 37°C en 5% de CO2. Después de este tiempo, se agregaron 100 ml de reactivo CellTiter-Glo (Promega, Madison, WI, EE. UU.) A cada pocillo y se cuantificaron las señales de luminiscencia en un lector de placas EnVision (Perkin-Elmer, Inc., Waltham, MA, EE. UU.). Los valores de CE50, definidos como la concentración de fármaco que induce una protección del 50% a partir de la matanza de células inducida por el VIH, se calcularon a partir de un mínimo de tres experimentos independientes realizados por cuadruplicado usando software XLFit™ (IDBS, Ltd., Guildford, Surrey, Reino Unido) y análisis de regresión no lineal. Como ejemplo ilustrativo, los datos asociados con el compuesto del Ejemplo 58 (GSPI1) se presentan en la Figura 4 a continuación en comparación con otros inhibidores de la proteasa del VIH (atazanavir y darunavir).
Ensayo de ruptura viral de células MT-2.
[0715] Las células MT-2 se infectaron con VIH-1 IIIB (Advanced Biotechnologies, Eldersburg, MD, EE.UU.) a una multiplicidad de infección relativamente alta (MOI = 0,05) durante 3 horas y se sembraron en placas de 24 pocillos a 2 x 105 células por pocillo. Los fármacos se añadieron 16 horas más tarde a un mínimo de pocillos cuadruplicados a múltiplos fijos de sus valores CE50. Cada 3-4 días, fueron células diluidas (1:5) en medio de cultivo celular recién preparado que contenga concentraciones de fármaco al mismo múltiplo de valores de CE50 y monitoreados para los efectos citopáticos inducidos por virus (CPE) durante un período de 32 días. Se recogieron sobrenadantes virales libres de células de los pocillos que mostraban >80% de CPE y se mantuvieron congelados a -80°C hasta que se analizaron más. Como ejemplo ilustrativo, los datos asociados con el compuesto del Ejemplo 58 (GSPI1) se presentan en la Figura 5 a continuación en comparación con otros inhibidores de la proteasa del VIH (atazanavir, darunavir) y efavirenz.
Análisis genotípico de virus innovadores.
[0716] El ARN total se purificó a partir de los sobrenadantes libres de células obtenidos a partir de cada pocillo CPE-positivo y p24-positivo usando el kit de aislamiento de ARN Qiagen Viral (Qiagen, Valencia, CA, EE.UU.). Las regiones codificantes a las que se dirige cada fármaco se amplificaron mediante RT-PCR en un solo paso (Qiagen) y los productos se sometieron a secuenciación de ADN. Los cambios de secuencia se identificaron por alineación con las secuencias del virus de entrada utilizando Sequencher (Gene Codes Corp., Ann Arbor, MI, EE.UU.) y se determinaron las sustituciones de aminoácidos.
Ensayo de diá lisis de equilibrio
[0717] El plasma combinado (de al menos 3 machos y 3 hembras) procedía de Bioreclamation IVT. Se utilizó EDTA de sodio como anticoagulante. Se diluyó plasma al 10% en tampón fosfato 0,133 M que consistía en EDTA sódico al 1,5% (p/v).
[0718] El medio de cultivo celular RPMI consistía en 10% de SBF proporcionado por el departamento de biología de Gilead Sciences, Inc.
[0719] Ensayo de unión a proteínas plasmáticas: los estudios se realizaron por duplicado o triplicado usando un dializador de equilibrio Dianorm (Harvard Apparatus, Holliston MA), constando cada célula de una membrana semipermeable (2,4 cm de diámetro de trabajo) que separa dos medias celdas de PTFE de 1 ml (Weder HG, Schildknecht J, Kesselring P. Un nuevo sistema de dialización de equilibrio. American Laboratory. 1971; 10: 15-21). Antes del estudio, la membrana de diálisis se remojó durante aproximadamente una hora en tampón fosfato 0,133 M, pH 7,4. Se colocaron medios de cultivo celular y plasma al 10% enriquecidos con compuesto 1 pM (1 ml) en lados opuestos de las células de diálisis ensambladas y luego las células de diálisis se rotaron lentamente en un baño de agua a 37°C. Después del período de equilibrio, las muestras que contenían matriz de ambos lados se escurrieron en tubos de polipropileno pesados previamente. Se transfirieron muestras de plasma al 10% después de la diálisis a tubos de centrífuga que contenían 1 ml de medio de cultivo celular en blanco. Las muestras de medios de cultivo celular posdiálisis se transfirieron a tubos de centrífuga que contenían 1 ml de plasma al 10% en blanco. Todos los pesos de las muestras se midieron y registraron para los cálculos de cambio de volumen y recuperación.
[0720] Las muestras se desproteinizaron mediante tratamiento con cuatro volúmenes de 90% (v/v) de acetonitrilo, 10% (v/v) de metanol que contiene la LC-MS estándar interno. Las muestras se centrifugaron a 15.000 rpm a 4°C durante 15 min y se retiraron alícuotas de 200 pl de los sobrenadantes y se mezclaron con un volumen igual de agua. Las muestras se agitaron en vórtex durante 2 min y luego se sometieron alícuotas (10 pl) a análisis LC-MS/MS.
Análisis de datos
[0721] La relación de unión para un analito en plasma frente a medios de cultivo celular se calculó usando las siguientes ecuaciones:
Relación = C10% plasma/CCCM
donde C10%plasma es la concentración de plasma post-diálisis al 10% (determinada por PAR), y Cccm es la después de la diálisis la concentración de medios de cultivo de células (determinados por PAR), respectivamente. Cada concentración se corrigió gravimétricamente para los cambios en el volumen de líquido en las células de diálisis que se producían durante la diálisis.
Ensayo Ki de proteasa
[0722] La potencia del inhibidor se midió usando un ensayo enzimático con una lectura fluorogénica. A un tampón de reacción que contenía acetato de amonio 100 mM a pH 5,3, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, DTT 1 mM, BSA 0,25 mg/ml y DMSO al 1% se añadieron 2,5 nM de proteasa de VIH recombinante y compuesto de prueba en una de varias concentraciones. Después de una preincubación de 20 minutos, la reacción enzimática se inició mediante la adición del sustrato fluorogénico (2-aminobenzoil) Thr-Ile-Nle-(p-nitro) Phe-Gln-Arg (Bachem) hasta una concentración final de 40 gM. El volumen total de la solución de ensayo fue 100 □L. La reacción se midió durante 20 minutos en un lector de placas Tecan Infinite M1000 usando una longitud de onda de excitación de 320 nm y una longitud de onda de detección de 420 nm. Las pendientes de las curvas de progreso fueron la medida de las velocidades de reacción. Las velocidades de reacción se representaron gráficamente como una función de la concentración de inhibidor, y los datos se ajustaron usando la ecuación de enlace fuerte descrito por Morrison (Biochim. Biophys. Acta 1969, 185, 269-286) para producir K i valores.
Tabla 5: Potencia del compuesto 58, DRV y ATV
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Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto, que es
Figure imgf000225_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto, que es
Figure imgf000225_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, que comprende además uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales.
5. Un compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.
6. Un compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o prevención de una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto a un sujeto que lo necesite.
7. El compuesto para su uso según la reivindicación 6, en donde dicho método comprende administrar uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales.
8. El compuesto para uso según la reivindicación 7, en donde los agentes terapéuticos adicionales se administran simultáneamente con el compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto para su uso según la reivindicación 7, en donde el compuesto de las reivindicaciones 1 o 2 se combina con los agentes terapéuticos adicionales en una forma de dosificación unitaria para la administración simultánea.
10. El compuesto para uso según la reivindicación 7, en donde el compuesto de las reivindicaciones 1 o 2 se administra y los agentes terapéuticos adicionales se administran secuencialmente.
11. El compuesto para su uso según la reivindicación 7, o la composición farmacéutica según la reivindicación 4, en donde los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en fármacos de combinación para el VIH, otros fármacos para tratar el VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores nucleósidos o no nucleótidos de la transcriptasa inversa, nucleósidos del VIH o inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico (o alostérico) del VIH, inhibidores de la entrada del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes de inversión de la latencia, compuestos que se dirigen la cápside del VIH, terapias de base inmunitaria, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), anticuerpos del VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos", inhibidores de la proteína de la matriz p17 del VIH, antagonistas de IL-13, moduladores de peptidil-prolil cis-trans isomerasa A, inhibidores de la proteína disulfuro isomerasa, antagonistas del receptor del complemento C5a, inhibidor de la metiltransferasa del ADN, moduladores del gen vif del VIH, antagonistas de la dimerización de Vif, inhibidores del factor de infectividad viral del VIH-1, inhibidores de la proteína TAT, moduladores de Nef del VIH-1, moduladores de la tirosina quinasa Hck, inhibidores de la quinasa 3 de linaje mixto (MLK-3), inhibidores del corte y empalme del VIH-1, inhibidores de la proteína Rev, antagonistas de integrina, inhibidores de nucleoproteínas, moduladores del factor de corte y empalme, dominios COMM que contienen moduladores de proteína 1, inhibidores de ribonucleasa H del VIH, moduladores de retrociclina, inhibidores de CDK-9, inhibidores de nonintegrina 1 que agarran ICAM-3 dendríticos, inhibidores de la proteína GAG del VIH, inhibidores de la proteína POL del VIH, moduladores de factor de complemento H, inhibidores de ubiquitina ligasa, inhibidores de desoxicitidina quinasa, inhibidores de quinasa dependiente de ciclina, estimuladores de proproteína convertasa PC9, inhibidores de ARN helicasa DDX3X dependiente de ATP, inhibidores del complejo de cebado de transcriptasa inversa, inhibidores de genes G6PD y NADH-oxidasa, terapia farmacocinética y potenciadores del VIH, vacunas, o cualquier combinación de los mismos.
12. El compuesto para su uso según la reivindicación 7, o la composición farmacéutica según la reivindicación 4, en donde dicho compuesto se combina con sulfato de abacavir, bictegravir, tenofovir, tenofovir disoproxil, fumarato de tenofovir disoproxil, hemifumarato de tenofovir disoproxil, alafenamida de tenofovir o hemifumarato de alafenamida de tenofovir.
13. El compuesto para su uso según la reivindicación 7, en donde dicho compuesto se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en sulfato de abacavir, bictegravir, tenofovir, tenofovir disoproxil, fumarato de tenofovir disoproxil, alafenamida de tenofovir y hemifumarato de alafenamida de tenofovir, y un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en emtricitabina y lamivudina.
14. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 4 o 5, o el compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en donde los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en:
Figure imgf000226_0001
y
Figure imgf000227_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 4 o 5, o el compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en donde los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en sulfato de abacavir, bictegravir, tenofovir, tenofovir disoproxil, fumarato de tenofovir disoproxil, hemifumarato de tenofovir disoproxil, alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir, emtricitabina, lamivudina, GS-9131, dolutegravir y cabotegravir.
ES18706072T 2017-02-06 2018-02-05 Compuestos sustituidos de 8-oxetan-3-il-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo como inhibidores del VIH Active ES2877595T3 (es)

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UY (1) UY37592A (es)
WO (1) WO2018145021A1 (es)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2729448B1 (en) 2011-07-06 2015-09-09 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hiv
KR20230011471A (ko) 2016-08-19 2023-01-20 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 유용한 치료 화합물
UY37592A (es) * 2017-02-06 2018-08-31 Gilead Sciences Inc Compuestos inhibidores del vih
TWI687415B (zh) * 2017-08-17 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式
AR112412A1 (es) * 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
US10836746B2 (en) 2018-02-15 2020-11-17 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
WO2019161280A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Gilead Sciences, Inc. Methods and intermediates for preparing a therapeutic compound useful in the treatment of retroviridae viral infection
CN120053445A (zh) 2018-07-16 2025-05-30 吉利德科学公司 用于治疗hiv的衣壳抑制剂
TWI829205B (zh) * 2018-07-30 2024-01-11 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
WO2020197991A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
TWI854067B (zh) 2019-11-26 2024-09-01 美商基利科學股份有限公司 預防hiv之蛋白殼抑制劑
US11718637B2 (en) 2020-03-20 2023-08-08 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4′-C-substituted-2-halo-2′- deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
EP4153181A1 (en) 2020-05-21 2023-03-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
PL4172157T3 (pl) 2020-06-25 2026-03-23 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory kapsydu w leczeniu hiv
CA3192145A1 (en) * 2020-09-30 2022-04-07 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
CN116437958A (zh) 2020-11-11 2023-07-14 吉利德科学公司 鉴定对采用gp120 CD4结合位点导向的抗体的疗法敏感的HIV患者的方法
TW202237146A (zh) 2021-01-25 2022-10-01 美商布里生物科學股份有限公司 使用腺苷衍生物及衣殼抑制劑之hiv組合療法
JP7765637B2 (ja) 2021-12-03 2025-11-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖウイルス感染症のための治療化合物
WO2023102523A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
DK4445900T3 (da) 2021-12-03 2025-08-18 Gilead Sciences Inc Terapeutiske forbindelser til hiv-virusinfektion
TWI856796B (zh) 2022-04-06 2024-09-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
KR20250051732A (ko) 2022-08-26 2025-04-17 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 광범위 중화 항체를 위한 투여 및 일정 요법
CN115215803B (zh) * 2022-09-19 2022-12-30 苏州美诺医药科技有限公司 一种4-卤代-1-(二氟甲基)-1h-咪唑的制备方法
EP4598934A1 (en) 2022-10-04 2025-08-13 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use
US20240390349A1 (en) 2023-04-19 2024-11-28 Gilead Sciences, Inc. Dosing regimen of capsid inhibitor
WO2024249517A1 (en) 2023-05-31 2024-12-05 Gilead Sciences, Inc. Anti-hiv compounds
KR20260018877A (ko) 2023-05-31 2026-02-09 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 치료에 유용한 화합물의 고체 형태
KR20260046169A (ko) 2023-07-28 2026-04-06 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv의 치료 및 예방을 위한 레나카파비르 주간 투여 레지먼
WO2025042394A1 (en) 2023-08-23 2025-02-27 Gilead Sciences, Inc. Dosing regimen of hiv capsid inhibitor
TW202515549A (zh) 2023-10-11 2025-04-16 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2025080850A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
WO2025080863A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
US20250230163A1 (en) 2023-12-22 2025-07-17 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of hiv integrase inhibitors
WO2025184452A1 (en) 2024-03-01 2025-09-04 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of hiv integrase inhibitors
US20250296932A1 (en) 2024-03-01 2025-09-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising hiv integrase inhibitors
US20250326779A1 (en) 2024-04-03 2025-10-23 Gilead Sciences, Inc. Anti-hiv compounds
US20260007683A1 (en) 2024-06-14 2026-01-08 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising hiv integrase inhibitors
WO2026076265A1 (en) 2024-10-03 2026-04-09 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy comprising bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and p-glycoprotein inhibitors

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
DE2847064A1 (de) * 1978-10-28 1980-05-08 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von 2-cyanaziridinen als therapeutica bei strahlenschaeden
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
US5753652A (en) 1991-07-03 1998-05-19 Novartis Corporation Antiretroviral hydrazine derivatives
ES2093237T3 (es) 1991-07-03 1996-12-16 Ciba Geigy Ag Derivados de hidrazina farmacologicamente activos y procedimiento para su obtencion.
AU2003200066B9 (en) 1992-03-11 2007-02-15 Narhex Limited Amine Derivatives of Oxo- and Hydroxy-substituted Hydrocarbons
JPH07504654A (ja) 1992-03-11 1995-05-25 ナルヘックス　リミテッド オキソ及びヒドロキシ置換炭化水素のアミン誘導体
WO1993022292A1 (en) 1992-05-07 1993-11-11 Merck & Co., Inc. New quinazolines as inhibitors of hiv reverse transcriptase
ES2093394T3 (es) 1992-12-23 1996-12-16 Ciba Geigy Ag Derivados de hidrazina antiretrovirales.
US5461067A (en) 1993-02-25 1995-10-24 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
DE69621651T2 (de) 1995-11-21 2002-11-21 Novartis Ag, Basel Azahexan-derivate als substratisostere von retroviralen aspartat-proteasen
US5849911A (en) * 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
TW409125B (en) 1996-04-22 2000-10-21 Novartis Ag Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
WO1997046514A1 (en) 1996-05-31 1997-12-11 Novartis Ag Process for the preparation of hydrazine derivatives useful as intermediates for the preparation of peptide analogues
JP4100710B2 (ja) 1996-07-17 2008-06-11 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト アニリノペプチド誘導体
CH694251A5 (de) 1999-07-14 2004-10-15 Eprova Ag Herstellung von Tetrahydropterin und Derivaten.
EP2314563A3 (en) 1999-12-23 2012-04-04 Ampac Fine Chemicals LLC Improved preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
CA2448084A1 (en) 2001-05-22 2002-11-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. Aza hydroxylated ethyl amine compounds
MXPA03011399A (es) 2001-06-08 2004-07-01 Elan Pharm Inc Metodos para tratar la enfermedad de alzheimer.
BR0212242A (pt) 2001-08-28 2004-07-20 Upjohn Co Métodos para tratar ou previnir mal de alzheimer e uma doença, tratar mal de alzheimer e um indivìduo que tem ou para evitar que um paciente adquira uma doença ou condição, para inibir a atividade de beta-secretase, a clivagem de um isotipo de proteìna de precursor de amilóide e a produção de peptìdeo beta amilóide em uma célula e de placa beta-amilóide em um animal, para produzir um complexo beta-secretase, composição e uso de um composto
US7157489B2 (en) 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
EP2359833A1 (en) 2003-04-25 2011-08-24 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US20050131042A1 (en) 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
US20050131017A1 (en) 2003-12-11 2005-06-16 Degoey David A. HIV protease inhibiting compounds
CA2549228C (en) 2003-12-11 2013-03-19 Abbott Laboratories Hiv protease inhibiting compounds
EP1737881B1 (en) 2004-02-27 2009-06-24 Schering Corporation Novel compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
CN101023090B (zh) 2004-07-06 2013-03-27 雅培制药有限公司 Hiv蛋白酶抑制剂的前药
ME03423B (me) 2004-07-27 2020-01-20 Gilead Sciences Inc Fosfonatni analozi jedinjenja hiv inhibitora
WO2006084688A1 (en) 2005-02-10 2006-08-17 Medivir Ab HIV protease inhibitors
CN101309911A (zh) 2005-06-22 2008-11-19 麻萨诸塞州大学 Hiv-1蛋白酶抑制剂及其制备方法和使用方法
GB0610242D0 (en) * 2006-05-23 2006-07-05 Novartis Ag Organic compounds
JP5599611B2 (ja) * 2006-07-21 2014-10-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルスプロテアーゼインヒビター
NZ573888A (en) 2006-07-21 2012-02-24 Gilead Sciences Inc Aza-peptide protease inhibitors
JP5000704B2 (ja) 2007-03-09 2012-08-15 パイオニア株式会社 Ａｖ編集装置、ａｖ処理装置、ａｖ編集システム、操作装置、ａｖ編集方法およびプログラム
CA2681718A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 University Of Massachusetts Hiv-1 protease inhibitors
AR066972A1 (es) 2007-06-12 2009-09-23 Concert Pharmaceuticals Inc Derivados azapeptidicos
US8431608B2 (en) * 2007-08-17 2013-04-30 Icagen Inc. Heterocycles as potassium channel modulators
US20090076097A1 (en) 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched atazanavir
MX2010005334A (es) 2007-11-16 2010-05-27 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de la replicacion del virus de la inmunodeficiencia humana.
US9095620B2 (en) 2008-03-12 2015-08-04 Nektar Therapeutics Reagents
EP2288593A1 (en) 2008-05-08 2011-03-02 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of 3,4-epoxy-2-amino-1-substituted butane derivatives and intermediate compounds thereof
TW201020245A (en) 2008-08-20 2010-06-01 Schering Corp Ethynyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
TWI466735B (zh) 2008-09-18 2015-01-01 傑士湯淺國際股份有限公司 紫外線照射裝置
ES2467108T3 (es) 2008-12-09 2014-06-11 Gilead Sciences, Inc. Moduladores de receptores tipo toll
US20120041019A1 (en) 2008-12-17 2012-02-16 Mutz Mitchell W Protease inhibitors
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2010132852A2 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Amplyx Pharmaceuticals Inc. Protease inhibitors
JP2012530069A (ja) 2009-06-12 2012-11-29 ネクター セラピューティックス プロテアーゼ阻害剤、水溶性非ペプチドオリゴマーおよび親油性部分を含む共有結合体
GEP20207101B (en) 2009-07-29 2020-05-11 Merck Sharp & Dohme ENANTIO- AND STEREO-SPECIFIC SYNTHESES OF β-AMINO-α- HYDROXY AMIDES
EP2292589A1 (en) 2009-09-02 2011-03-09 IMTM GmbH Novel multifunctional peptidase inhibitors, especially for medical use
WO2011080562A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Hetero Research Foundation Novel aza-peptides containing 2,2-disubstituted cyclobutyl and/or substituted alkoxy benzyl derivatives as antivirals
CN102190638A (zh) * 2010-03-16 2011-09-21 中国科学院上海药物研究所 联芳基醇二胺类化合物、其药物组合物、制备方法及应用
WO2011139637A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Philadelphia Health & Education Corporation Small-molecule modulators of hiv-1 capsid stability and methods thereof
AP2013006706A0 (en) 2010-07-02 2013-02-28 Gilead Sciences Inc Napht-2-ylacetic acid derivatives to treat AIDS
KR20130124291A (ko) 2010-07-02 2013-11-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Ｈｉｖ 항바이러스 화합물로서의 2-퀴놀리닐-아세트산 유도체
EP2611295B1 (en) 2010-09-02 2017-07-19 Purdue Research Foundation Fused tricyclic ether carbamates and their use
US9024038B2 (en) 2010-12-27 2015-05-05 Purdue Research Foundation Compunds and methods for treating HIV
WO2012092188A1 (en) 2010-12-27 2012-07-05 Ghosh Arun K Hydrogen bond forming p1 ligands and methods for treating hiv
WO2012092168A1 (en) 2010-12-27 2012-07-05 Purdue Research Foundation Fused 6,5 bicyclic ring system p2 ligands, and methods for treating hiv
BR112013027096A2 (pt) 2011-04-21 2016-12-27 Gilead Sciences Inc compostos de benzotiazol e seu uso farmacêutico
WO2012170792A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Concert Pharmaceuticals, Inc. Atazanavir metabolite derivatives
EP2729448B1 (en) 2011-07-06 2015-09-09 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hiv
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
GB201119401D0 (en) 2011-11-10 2011-12-21 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
US9399645B2 (en) 2011-12-20 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of HIV replication
WO2013106781A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Gan Daniel L Eversible candle holder
ES2571479T3 (es) 2012-04-20 2016-05-25 Gilead Sciences Inc Derivados del ácido benzotiazol-6-il acético y su uso para tratar una infección por VIH
EA030003B1 (ru) 2012-12-21 2018-06-29 Джилид Сайэнс, Инк. Полициклическое карбамоилпиридоновое соединение и его фармацевтическое применение для лечения вич-инфекции
US20140221378A1 (en) 2012-12-27 2014-08-07 Japan Tobacco Inc. SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE OF SAME AS HIV INTEGRASE INHIBITOR
TW201443037A (zh) 2013-01-09 2014-11-16 Gilead Sciences Inc 治療用化合物
WO2014127052A1 (en) * 2013-02-13 2014-08-21 Zondlo Neal Perfluoro-tert-butyl hydroxyproline
EP3060554A1 (en) 2013-10-24 2016-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2015097667A2 (en) 2013-12-23 2015-07-02 Cellworks Group, Inc., A composition, process of preparation of said composition, kit and a method of treating cancer
WO2015130964A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
WO2015175704A1 (en) * 2014-05-14 2015-11-19 The Regents Of The University Of California Inhibitors of bacterial dna gyrase with efficacy against gram-negative bacteria
JP6622290B2 (ja) 2014-05-16 2019-12-18 パーデュー・リサーチ・ファウンデーションＰｕｒｄｕｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｈｉｖ−１プロテアーゼ阻害剤およびその用途
PT3186239T (pt) 2014-08-29 2019-01-10 Gilead Sciences Inc Agentes antirretrovirais
BR112017022605A2 (pt) 2015-04-23 2018-07-17 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd ?composto, composição, e, método para tratamento de infecção por hiv?.
BR112017024331A2 (pt) 2015-05-15 2018-07-24 Gilead Sciences, Inc. composto, composição farmacêutica, método de tratamento de um humano, métodos para inibir a atividade de uma proteína ido1, o crescimento ou a proliferação de células cancerosas, e a imunossupressão em um paciente, e de tratamento de uma doença, e, uso de um composto
US10899737B2 (en) * 2016-09-19 2021-01-26 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Piperazine carbamates and methods of making and using same
UY37592A (es) 2017-02-06 2018-08-31 Gilead Sciences Inc Compuestos inhibidores del vih
TWI829205B (zh) 2018-07-30 2024-01-11 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
WO2024249517A1 (en) 2023-05-31 2024-12-05 Gilead Sciences, Inc. Anti-hiv compounds

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