ES3057738T3 - Atazanavir (atv) analogues for treating hiv infections - Google Patents

Atazanavir (atv) analogues for treating hiv infections

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ES3057738T3
ES3057738T3 ES21165835T ES21165835T ES3057738T3 ES 3057738 T3 ES3057738 T3 ES 3057738T3 ES 21165835 T ES21165835 T ES 21165835T ES 21165835 T ES21165835 T ES 21165835T ES 3057738 T3 ES3057738 T3 ES 3057738T3
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Elizabeth M Bacon
Elbert Chin
Jeromy J Cottell
Ashley Anne Katana
Darryl Kato
John O Link
Nathan Shapiro
Martin Teresa Alejandra Trejo
Zheng-Yu Yang
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Abstract

La invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en este documento. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I, procedimientos para preparar compuestos de Fórmula I, así como los compuestos de Fórmula (I) para su uso en métodos terapéuticos para tratar la proliferación del virus del VIH, tratar el SIDA o retrasar la aparición de los síntomas del SIDA en mamíferos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Análogos del atazanavir (ATV) para el tratamiento de infecciones por VIH
[0003] CAMPO
[0004] La presente descripción se refiere a nuevos compuestos para uso en el tratamiento de una infección viralRetroviridaeincluyendo una infección causada por el virus del VIH. La presente divulgación también se refiere a productos intermedios para su preparación y a composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos.
[0005] ANTECEDENTES
[0006] Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y enfermedades relacionadas son un importante problema de salud en todo el mundo público. El virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) codifica tres enzimas que son necesarias para la replicación viral: transcriptasa inversa, proteasa e integrasa. Actualmente, varios inhibidores de la proteasa (IP) están aprobados para su uso en el SIDA o VIH. Sin embargo, muchos inhibidores de IP sufren altas tasas de metabolismo hepático, lo que puede requerir la coadministración de un refuerzo o una dosificación más frecuente. Además, la resistencia viral sigue siendo un problema. Por consiguiente, existe la necesidad de nuevos agentes que inhiban la replicación del VIH.
[0007] WO 2008/011117 se refiere a compuestos de Fórmula (I), que se dice que son nuevos compuestos inhibidores de la proteasa del VIH.
[0008] Cihlar T et al., «Suppression of HIV‑1 Protease Inhibitor Resistance by Phosphonate-mediated Solvent Anchoring», Journal of Molecular Biology, Academic Press, Reino Unido, vol.363, n.º 3, 27 de octubre de 2006, páginas 635‑647 se refiere a un estudio de la evolución clínica y el control de la infección por VIH-1 después de la introducción de inhibidores de proteasa de VIH-1.
[0009] SUMARIO
[0010] La presente divulgación proporciona compuestos y métodos para el tratamiento de una infección por VIH. La presente invención está definida por las reivindicaciones adjuntas. En particular, la invención proporciona un compuesto de Formula I:
[0013]
[0015] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
[0016] R<1>es un heterociclo de 5 a 10 miembros con 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros con 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el heterociclo de 5 a 10 miembros o el heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R<a>;
[0017] R<2>y R<3>son cada uno independientemente alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, O-R<2A>, alquilo C<1-2>-OR<2A>, N-(R<3A>)<2>, o alquilo C<1-2>-N-(R<3A>)<2>,
[0018] donde cada R<2A>es independientemente alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, o un heterociclilo de 4 a 10 miembros con 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S,
[0019] donde cada R<3A>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, o COO(R<e>),
[0020] y en el que cada cicloalquilo C<3-6>o heterociclilo de 4 a 10 miembros está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos R<f>, en los que cada R<f>es independientemente alquilo C<1-2>o halógeno;
[0021] R<4>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>;
[0022] R<7>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>;
[0023] R<5>, R<6>, R<8>, y R<9>son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo C<1-2>, haloalquilo C<1-2>o cicloalquilo C<3-6>;
[0024] y en el que dos o más de R<4>, R<5>y R<6>o dos o más de R<7>, R<8>y
[0025] R<9>se unen opcionalmente para formar uno o más grupos cicloalquilo C<3-6>que están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo C<1-2>y haloalquilo C<1-2>; cada R<10>es independientemente halógeno, ciano, alcoxi C<1-4>, alquilo C<1-6>, o cicloalquilo C<3-6>; n es 0 a 4; cada R<a>es independientemente halógeno, alquilo C<1-4>, alquilo C<1-4>con 1 a 2 grupos seleccionados entre hidroxilo y alcoxi C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, alcoxi C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclociclo de 4 a 10 miembros con 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S que está opcionalmente sustituido con R<a1>, u O-R<3B>,
[0026] donde R<3B>es cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con R<a1>o un heterociclo de 4 a 10 miembros con 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituido con R<a1>,
[0027] donde cada R<a1>es independientemente alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, haloalquilo C<1-4>, o heterociclilo de 4 a 8 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
[0028] X<1>es un arilo de 6 a 10 miembros o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en donde cada arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R<b>;
[0029] X<2>es hidrógeno o un heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el heterociclilo de 4 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con un R<11>y opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R<b>;
[0030] R<11>es C=O(R<c>), CH<2>(R<d>), S(O)<1-2>(C<1-4>alquilo), S(O)<1-2>C<3-6>cicloalquilo, un heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene de 1 a 5 miembros seleccionados entre N, O y S, o un heteroarilo de 5 a 9 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde cada heterociclilo de 4 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 9 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R<b>;
[0031] cada R<b>es halógeno independientemente, oxo, C<1-4>alquilo, C<1-4>alquilo con 1 a 2 grupos seleccionados entre hidroxilo y C<1-4>alcoxi, C<1-4>haloalquilo, C<1-4>alcoxi, o COO(R<e>);
[0032] R<c>es C<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, C<1-4>alcoxi, N(R<e>)<2>, C<3-6>cicloalquilo, o un heterociclilo de 4 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, en donde el C<3-6>cicloalquilo y heterociclilo de 4 a 6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R<b>;
[0033] R<d>es COO(R<e>), N(R<e>)<2>, C<3-6>cicloalquilo, o un heterociclilo de 4 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, en donde el C<3-6>cicloalquilo y el heterociclilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R<b>;
[0034] cada R<12>es C<1-2>alquilo, halo, -OC<1-2>alquilo o ciano;
[0035] cada p es de 0 a 4;
[0036] y cada R<e>es independientemente hidrógeno o C<1-4>alquilo.
[0037] También se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales.
[0038] También se proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.
[0039] Un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento o prevención de un virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto a un sujeto en necesidad del mismo, es también previsto.
[0040] DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0041]
[0042] LaFigura 1describe el aclaramiento hepático predicho para ciertos compuestos y compuestos de referencia como se describe más completamente en los ejemplos biológicos de la presente.
[0043] LaFigura 2describe un gráfico de los estudios farmacocinéticos de perros por vía intravenosa para ciertos compuestos y compuestos de referencia y una tabla que resume los datos de PK oral y por vía intravenosa para esos compuestos como se describe más completamente en los ejemplos de este documento.
[0044] LaFigura 3describe un gráfico de los estudios farmacocinéticos en ratas IV para ciertos compuestos y compuestos de referencia y una tabla que resume los datos de PK oral y IV para esos compuestos como se describe más completamente en los ejemplos en este documento.
[0046] LaFigura 4describe el cambio de veces frente al tipo salvaje para ciertas mutaciones de resistencia de aislados clínicos para ciertos compuestos y compuestos de referencia como se describe más completamente en los ejemplos en este documento.
[0048] LaFigura 5describe el avance de la resistencia para ciertos compuestos y compuestos de referencia como se describe más completamente en los ejemplos de este documento.
[0050] DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0052] La siguiente es una lista de abreviaturas y acrónimos utilizados en toda la aplicación:
[0054] Abreviatura Significado
[0055] ºC Grado Celsius
[0056] ATP Adenosina-5'-trifosfato
[0057] AcOH Ácido acético
[0058] d Doblete
[0059] dd Doblete de dobletes
[0060] DCE 1,2-dicloroetano
[0061] DCM Diclorometano
[0062] DIPEA N, N-diisopropiletilamina
[0063] DME 1,2-dimetoxietano
[0064] DMF Dimetilformamida
[0065] DMSO Dimetilsulfóxido
[0066] dppf 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno
[0067] EGTA Ácido etilenglicol tetraacético
[0068] ETOAC Acetato de etilo
[0069] equiv/eq Equivalentes
[0070] ESI Ionización por electropulverización
[0071] Ac Acetato
[0072] Et Etilo
[0073] g Gramos
[0074] HATU hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-1H-Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
[0075] hERG gen relacionado con éter-à-go-go humano
[0076] HPLC Cromatografía líquida de alta resolución
[0077] h/hr Horas
[0078] Hz Hertz
[0079] CI<50>La concentración inhibitoria máxima media
[0080] J Constante de acoplamiento
[0081] Kg Kilogramo
[0082] M Molar
[0083] m multiplete
[0084] m/z Relación masa/carga
[0085] M+ Pico de masa pico
[0086] M+H Masa pico más hidrógeno
[0087] Me Metilo
[0088] MeOH Alcohol metílico/metanol
[0089] (Continuación)
[0091] mg Miligramo
[0092] MHz Megahercio
[0093] min/m Minuto
[0094] ml/ml Mililitro
[0095] mM Milimolar
[0096] mmol Milimol
[0097] EM Espectroscopia de masas
[0098] mw Microondas
[0099] N Normal
[0100] mol Mol
[0101] NMP N-metilpirrolidinona
[0102] RMN Resonancia magnética nuclear
[0103] Ph Fenilo
[0104] ppm Partes por millón
[0105] prep Preparativo
[0106] Rf Factor de retención
[0107] RP Fase inversa
[0108] TA/ta Temperatura ambiente
[0109] s Segundo
[0110] s Singlete
[0111] t Triplete
[0112] TEA Trietilamina
[0113] TFA Ácido trifluoroacético
[0114] TLC Cromatografía de capa fina
[0115] TMS trimetilsililo
[0116] WT Tipo silvestre
[0117] δ Desplazamiento químico
[0118] µg Microgramo
[0119] µL/ µl Microlitro
[0120] µM Micromolar
[0121] µm Micrómetro
[0122] µmol Micromol
[0124] A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que comúnmente se entiende por un experto ordinario en la técnica. Debe tenerse en cuenta que, como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", "el" y "ella" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia al "compuesto" incluye una pluralidad de dichos compuestos y la referencia al "ensayo" incluye la referencia a uno o más ensayos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la técnica, y así sucesivamente.
[0126] Un guión delante o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia; los grupos químicos se pueden representar con o sin uno o más guiones sin perder su significado ordinario. Una línea ondulada trazada a través de una línea en una estructura indica un punto de unión de un grupo, por ejemplo:
[0129]
[0132] Una línea discontinua indica un enlace opcional. Cuando se identifican múltiples grupos sustituyentes, el punto de unión está en el sustituyente terminal (por ejemplo, para "alquilaminocarbonilo", el punto de unión es en el sustituyente carbonilo).
[0134] [0014]El prefijo "C<x-y>" indica que el grupo siguiente tiene de x (por ejemplo, 1) a y (por ejemplo, 6) átomos de carbono, uno o más de los cuales, en ciertos grupos (por ejemplo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, etc), se puede reemplazar con uno o más heteroátomos o grupos heteroatómicos. Por ejemplo, "C<1-6>alquilo" indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Asimismo, el término anillos de "miembros x-y", donde x e y son rangos numéricos, tales como "heterociclilo de 3 a 12 miembros", se refiere a un anillo que contiene átomos x-y (por ejemplo, 3-12), de los cuales hasta el 80% pueden ser heteroátomos, como N, O, S, P, y los átomos restantes son carbono.
[0135] Además, pueden o no ser utilizados ciertos nombres químicos alternativos comúnmente usados. Por ejemplo, un grupo divalente tal como un grupo "alquilo" divalente, un grupo "arilo" divalente, etc., también puede denominarse un grupo "alquileno" o un grupo "alquilenilo",o un grupo alquililo, un "grupo arileno" o un grupo "arilenilo" o grupo arililo, respectivamente.
[0136] "Un compuesto descrito en el presente documento" o "un compuesto de la presente divulgación" se refiere a los compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), y/o (Ie). También se incluyen los compuestos específicos de los Ejemplos 1-245.
[0137] "Alquilo" se refiere a cualquier grupo derivado de un hidrocarburo saturado lineal o ramificado. Los grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo como propan-1-ilo, propan-2-ilo (isopropilo), butilos como butan-1-ilo, butan-2- ilo (sec-butilo), 2-metil-propan-1-ilo (iso-butilo), 2-metil-propan-2-ilo (t-butilo), pentilos, hexilos, octilos, dectilos y similares. A menos que se especifique lo contrario, un grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 4 átomos de carbono.
[0138] "Alquenilo" se refiere a cualquier grupo derivado de un hidrocarburo lineal o ramificado con al menos un doble enlace de carbono-carbono. Los grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a etenilo (vinilo), propenilo (alilo), 1-butenilo, 1,3-butadienilo y similares. A menos que se especifique lo contrario, un grupo alquenilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 4 átomos de carbono.
[0139] "Alquinilo" se refiere a cualquier grupo derivado de un hidrocarburo lineal o ramificado con al menos un triple enlace de carbono-carbono e incluye aquellos grupos que tienen un triple enlace y un doble enlace. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a etinilo (-C≡C-), propargilo (-CH<2>C≡C-), (E)-pent-3-en-1-inilo, y similares. A menos que se especifique lo contrario, un grupo alquinilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 4 átomos de carbono.
[0140] "Amino" se refiere a -NH<2>. Los grupos amino también pueden estar sustituidos como se describe en el presente documento, como por ejemplo con grupos alquilo, carbonilo u otros grupos amino. El término "alquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo (por ejemplo, dimetilamino o propilamino).
[0141] El término "arilo" tal como se utiliza aquí, se refiere a un anillo aromático todo de carbono único o un sistema de anillo todo de carbono condensado múltiple en donde al menos uno de los anillos es aromático. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, un grupo arilo tiene de 6 a 20 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbono o de 6 a 12 átomos de carbono. Arilo incluye un radical fenilo. Arilo también incluye múltiples sistemas de anillos condensados (p. ej., sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos) que tienen aproximadamente de 9 a 20 átomos de carbono en los que al menos un anillo es aromático y en los que los otros anillos pueden ser aromáticos o no aromáticos (es decir, carbociclo). Dichos sistemas de anillos condensados múltiples están opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos oxo en cualquier porción de carbociclo del sistema de anillos condensados múltiples. Los anillos del sistema de anillos condensados múltiples se pueden conectar entre sí mediante enlaces fusionados, espiro y puenteados cuando lo permitan los requisitos de valencia. También debe entenderse que cuando se hace referencia a un cierto arilo de rango de átomos (por ejemplo, arilo de 6 a 10 miembros), el rango de átomos es para los átomos totales del anillo del arilo. Por ejemplo, un arilo de 6 miembros incluiría fenilo y un arilo de 10 miembros incluiría naftilo y 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo. Los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a aquellos grupos derivados de acenaftileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, un anión ciclopentadienilo, naftaleno, fluoranteno, fluoreno, indano, perileno, fenileno, fenantreno, pireno y similares. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a fenilo, indenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, antracenilo y similares.
[0142] "Puenteado" se refiere a una fusión de anillo en donde los átomos no adyacentes en un anillo están unidos por un sustituyente divalente, tal como un grupo alquilenilo o heteroalquilenilo o un solo heteroátomo. El quinuclidinilo y el admantanilo son ejemplos de sistemas de anillos con puentes.
[0143] [0023]El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo todo de carbono único saturado o parcialmente insaturado tiene de 3 a 20 átomos de carbono anulares (es decir, C<3-20>cicloalquilo), por ejemplo de 3 a 12 átomos anulares, por ejemplo de 3 a 10 átomos anulares. El término "cicloalquilo" también incluye sistemas de anillos todos de carbono múltiples condensados, saturados y parcialmente insaturados (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos carbocíclicos). Por consiguiente, cicloalquilo incluye carbociclos multicíclicos tales como carbociclos bicíclicos (por ejemplo, carbociclos bicíclicos que tienen aproximadamente 6 a 12 átomos de carbono anulares tales como biciclo[3.1.0]hexano y biciclo[2.1.1]hexano) y carbociclos policíclicos (por ejemplo, carbociclos tricíclicos y tetracíclicos con hasta aproximadamente 20 átomos de carbono anulares). Los anillos de un sistema de anillos condensados múltiples se pueden conectar entre sí mediante enlaces fusionados, espiro y puenteados cuando lo permitan los requisitos de valencia. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, espiro[3.3]heptano y 1-ciclohex-3-enilo.
[0145] "Halo" y "halógeno" se refieren a fluoro, cloro, bromo y yodo.
[0147] "Haloalquilo" se refiere a un alquilo en donde uno o más átomos de hidrógeno están cada uno sustituidos por un halógeno. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a -CH<2>Cl, -CH<2>F, -CH<2>Br, -CFClBr, - CH<2>CH<2>Cl, -CH<2>CH<2>F, -CF<3>, -CH<2>CF<3>, -CH<2>CCl<3>, y similares, así como grupos alquilo tales como perfluoroalquilo en los que todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de flúor.
[0149] "Alcoxi" o "alcoxilo" se refiere a un resto de la fórmula -O-alquilo, en donde la porción alquilo es como se define anteriormente. Por ejemplo, C<1-4>alcoxi se refiere a un resto que tiene un grupo de alquilo de carbono 1-4 unido al oxígeno. "Haloalcoxi" o "haloalcoxilo" se refiere a un resto de fórmula -O-haloalquilo, en donde la porción haloalquilo es como se definió anteriormente. Por ejemplo, C<1-4>alcoxi se refiere a un resto que tiene un grupo haloalquilo de 1 a 4 carbonos unido al oxígeno.
[0151] "Heteroalquilo" se refiere a un alquilo en donde uno o más de los átomos de carbono (y cualesquiera átomos de hidrógeno asociados) están cada uno sustituidos de forma independiente con el mismo o diferente heteroátomo o grupo heteroatómico. Los heteroátomos incluyen, pero no se limitan a N, P, O, S, etc. Los grupos heteroatómicos incluyen, pero no se limitan a -NR-, -O-, -S-, -PH-, -P(O)<2>-, -S(O)-, - S(O)<2>- y similares, donde R es H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo. Los grupos heteroalquilo incluyen, pero no se limitan a -OCH<3>, -CH<2>OCH<3>, - SCH<3>, -CH<2>SCH<3>, -NRCH<3>, -CH<2>NRCH<3>, -CH<2>OH y similares, donde R es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Un grupo heteroalquilo comprende de 1 a 10 carbonos y hasta cuatro tres heteroátomos, por ejemplo, de 1 a 6 carbonos y de 1 a 2 heteroátomos.
[0153] "Heteroarilo" se refiere a un grupo arilo mono o multicíclico en donde uno o más de los átomos de carbono aromáticos (y cualesquiera átomos de hidrógeno asociados) se sustituyen independientemente con el mismo o diferente heteroátomo o grupo heteroatómico, como se define anteriormente. Los sistemas de anillos multicíclicos están incluidos en heteroarilo y pueden estar unidos al anillo con el heteroátomo o el anillo de arilo. Los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a grupos derivados de acridina, benzoimidazol, benzotiofeno, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, carbazol, carbolina, cinolina, furano, imidazol, imidazopiridina, indazol, indol, indolina, indolizina, isocromizina, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, piridona, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y similares. Los grupos heteroarilo pueden tener de 5 a 12 miembros, de 5 a 10 miembros o de 5 a 6 miembros.
[0155] El término "heterociclilo" o "heterociclo", como se usa aquí, se refiere a un anillo no aromático único saturado o parcialmente insaturado o un sistema de anillo múltiple no aromático que tiene al menos un heteroátomo en el anillo (es decir, al menos un heteroátomo anular seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre). A menos que se especifique lo contrario, un grupo heterociclilo tiene de 5 a aproximadamente 20 átomos anulares, por ejemplo, de 3 a 12 átomos anulares, por ejemplo, de 3 a 10 átomos anulares, por ejemplo, de 5 a 10 átomos anulares o, por ejemplo, de 5 a 6 átomos átomos anulares. Por tanto, el término incluye anillos individuales saturados o parcialmente insaturados (por ejemplo, anillos de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros) que tienen de aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono anulares y de aproximadamente 1 a 3 heteroátomos anulares seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo. Los anillos del sistema de anillos condensados múltiples (por ejemplo, heterociclilo bicíclico) se pueden conectar entre sí mediante enlaces fusionados, espiro y puente cuando lo permitan los requisitos de valencia. Los heterociclos incluyen, pero no se limitan a grupos derivados de azetidina, aziridina, imidazolidina, morfolina, oxirano (epóxido), oxetano, piperazina, piperidina, pirazolidina, piperidina, pirrolidina, pirrolidinona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirididina-tiopirano 1,1-dióxido, quinuclidina, N-bromopirrolidina, N-cloropiperidina y similares. Los heterociclos incluyen espirociclos, tales como, por ejemplo, aza u oxo-espiroheptanos. Los grupos heterociclilo también incluyen sistemas de anillos parcialmente insaturados que contienen uno o más dobles enlaces, incluidos sistemas de anillos condensados con un anillo aromático y un anillo no aromático, pero no sistemas de anillos completamente aromáticos. Los ejemplos incluyen dihidroquinolinas, por ejemplo, 3,4-dihidroquinolina, dihidroisoquinolinas, por ejemplo, 1,2-dihidroisoquinolina, dihidroimidazol, tetrahidroimidazol, etc., indolina, isoindolina, isoindolonas (por ejemplo, isoindolin-1-ona), isatina, dihidroftalazina, quinolinona, espiro[ciclopropano-1,1'-isoindolin]-3'-ona y similares. Ejemplos adicionales de heterociclos incluyen 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonanilo y hexahidropirazino[2.1-c][1.4]oxazinilo, por ejemplo.
[0157] "Hidroxilo" y "hidroxi" se usan indistintamente y se refieren a -OH. "Oxo" se refiere a
[0160]
[0163] Cuando existen formas tautoméricas del compuesto, los grupos hidroxilo y oxo son intercambiables.
[0164] Se entiende que las combinaciones de los grupos químicos pueden ser utilizadas y serán reconocidas por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Por ejemplo, el grupo "hidroxialquilo" se referiría a un grupo hidroxilo unido a un grupo alquilo. Puede preverse fácilmente un gran número de tales combinaciones. Ejemplos adicionales de combinaciones de sustituyentes utilizadas en la presente incluyen: C<1-6>alquilamiocarbonilo (p. ej., CH<3>CH<2>NHC(O)-) C<1-6>alcoxicarbonilo (p. ej. CH<3>O-C(O)-), heterociclilo de 5-7 miembros-C<1-6>alquilo (por ejemplo piperazinilo-CH<2>-), C<1-6>alquilsulfonilo-heterociclilo de 5-7 miembros (por ejemplo, CH<3>S(O)<2>-morfolinilo-), heterociclilo de 5-7 miembros C<1-6>alcoxi heterocicliloxi de 5-7 miembros, (heterociclilo de 4-7 miembros) heterociclilo de 4-7 miembros (p. ej. oxetanil-pirrolidinil-), C<3-6>cicloalquilaminocarbonilo (p. ej. ciclopropil-NH-C(O)-), heterociclilo de 5-7 miembros-C<2-6>alquinilo (por ejemplo, N-piperazinil-CH<2>C=CCH<2>-) y C<6-10>arilaminocarbonilo (por ejemplo, fenil-NH-C(O)-).
[0165] "Espiro" se refiere a un sustituyente de anillo que está unido mediante dos enlaces al mismo átomo de carbono. Los ejemplos de grupos espiro incluyen 1,1-dietilciclopentano, dimetil-dioxolano y 4-bencil-4-metilpiperidina, en los que el ciclopentano y la piperidina, respectivamente, son los sustituyentes espiro. Cuando los sustituyentes (grupos R) se unen (por ejemplo, cuando R<7>y R<8>se unen) pueden tomarse del mismo punto de unión para formar un anillo espiro.
[0166] La frase "posiciónmeta(3) con respecto al punto de unión del anillo A", se refiere a la posición en el anillo donde se une el sustituyente (por ejemplo, -CN) y se muestra a continuación con una flecha, en donde z representa un átomo de carbono o nitrógeno:
[0169]
[0171] Del mismo modo, la sustitución de posiciónpara(4) se refiere a la unión de un sustituyente en la posición indicada a continuación, con respecto al punto de unión (por ejemplo, del anillo B):
[0174]
[0177] Del mismo modo,ortoo 2-posición se refiere a la unión de un sustituyente en la posición indicada a continuación, con respecto al punto de unión:
[0180]
[0182] Los compuestos descritos en la presente invención incluyen isómeros, estereoisómeros y similares. Como se usa en este documento, el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la disposición y configuración de los átomos. También como se usa en el presente documento, el término "un estereoisómero" se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisómeras que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención e incluye isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente puede estar unido a un centro quiral de un átomo de carbono. Por tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros o racematos del compuesto.
[0183] El término "fusionado" se refiere a un anillo que está unido a un anillo adyacente.
[0184] Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica".
[0185] [0039]La estereoquímica absoluta se especifica según el sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse mediante R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se pueden designar (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro- o levorrotatoria) que giran la luz polarizada plana en la longitud de onda de la línea D del sodio. Algunos de los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S). La presente invención pretende incluir todos estos posibles isómeros, incluidas mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas intermedias. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede tener una configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende que estén incluidas todas las formas tautoméricas. En la medida en que los compuestos representados en el presente documento se representen con una estereoquímica particular, un experto en la técnica entenderá que dichos compuestos pueden contener algunos niveles detectables o indetectables de compuestos que comparten la misma estructura, pero que tienen una estereoquímica diferente.
[0186] "CI<95>" o "CE<95>" se refiere a la concentración inhibitoria requerida para conseguir 95% del efecto máximo deseado, que en muchos casos aquí es la inhibición del virus del VIH. Este término se obtiene usando un ensayoin vitroque evalúa la inhibición dependiente de la concentración del virus del VIH de tipo silvestre.
[0187] "CI<50>" o "CE<50>" se refiere a la concentración inhibitoria requerida para conseguir 50% del efecto máximo deseado, que en muchos casos aquí es la inhibición del virus del VIH. Este término se obtiene usando un ensayoin vitroque evalúa la inhibición dependiente de la concentración del virus del VIH de tipo silvestre.
[0188] "CI" o "cociente inhibitorio" se refiere a la relación entre la concentración de fármaco artesa (C<tau>) y el nivel de resistencia de fármaco del aislado de VIH tal como se determina por el CI<95>(es decir, C<tau>/CI<95>).
[0189] "Farmacéuticamente aceptable" se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación y otros materiales que son útiles en la preparación de una composición farmacéutica que es adecuada para uso farmacéutico veterinario o humano.
[0190] "Excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye, sin limitación, cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizador, agente isotónico, solvente o emulsionante que ha sido aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos como aceptable para su uso en humanos o animales domésticos.
[0191] "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que es farmacéuticamente aceptable y que posee (o se puede convertir en una forma que posee) la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formado con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido 2-nafttalenosulfónico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético y similares, y sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ión metálico, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión alcalinotérreo o un ión de aluminio; o coordina con una base orgánica tal como dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares. También se incluyen en esta definición el amonio y las sales de amonio sustituidas o cuaternizadas. Se pueden encontrar listas representativas no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables en S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66 (1), 1-19 (1977), y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21ª edición, Lippincott, Williams & Wilkins, Filadelfia, PA, (2005), en pág.732, Tabla 38-5.
[0192] Un "profármaco" se define en el campo farmacéutico como un derivado biológicamente inactivo de un fármaco que, tras la administración al cuerpo humano se convierte en el fármaco parental biológicamente activo de acuerdo con algún producto químico o vía enzimática.
[0193] "Sujeto" y "sujetos" se refiere a seres humanos, animales domésticos (por ejemplo, perros y gatos), animales de granja (por ejemplo, ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras y cerdos), animales de laboratorio (por ejemplo, ratones, ratas, hámsteres, conejillos de indias, cerdos, mascotas de bolsillo, conejos, perros y monos) y similares.
[0194] Como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados. Para los fines de la presente divulgación, los resultados beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan al alivio de un síntoma y/o la disminución del alcance de un síntoma y/o la prevención del empeoramiento de un síntoma asociado con una enfermedad o afección. En una realización, "tratamiento" o "tratar" incluye uno o más de los siguientes: a) inhibir la enfermedad o afección (p. ej., disminuir uno o más síntomas resultantes de la enfermedad o afección, y/o disminuir la extensión de la enfermedad o afección); b) ralentizar o detener el desarrollo de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o afección (p. ej.,estabilizar la enfermedad o afección, retrasar el empeoramiento o progresión de la enfermedad o afección); y/o c) aliviar la enfermedad o afección, por ejemplo, provocar la regresión de los síntomas clínicos, mejorar el estado de la enfermedad, retrasar la progresión de la enfermedad, aumentar la calidad de vida y/o prolongar la supervivencia.
[0195] [0049]Como se usa en este documento, "retrasar" el desarrollo de una enfermedad o condición significa aplazar, obstaculizar, ralentizar, retrasar, estabilizar y/o posponer el desarrollo de la enfermedad o condición. Este retraso puede ser de diferente duración, dependiendo de la historia de la enfermedad y/o del sujeto que se esté tratando. Como es evidente para un experto en la técnica, un retraso suficiente o significativo puede, en efecto, abarcar la prevención, ya que el sujeto no desarrolla la enfermedad o afección. Por ejemplo, un método que "retrasa" el desarrollo del SIDA es un método que reduce la probabilidad de desarrollo de la enfermedad en un período de tiempo dado y/o reduce la extensión de la enfermedad en un período de tiempo dado, en comparación con no usar el método. Estas comparaciones pueden basarse en estudios clínicos, utilizando un número de sujetos estadísticamente significativo. Por ejemplo, el desarrollo del SIDA se puede detectar utilizando métodos conocidos, como confirmar el estado de VIH+ de un sujeto y evaluar el recuento de células T del sujeto u otra indicación del desarrollo del SIDA, como fatiga extrema, pérdida de peso, diarrea persistente, fiebre alta, inflamación de los ganglios linfáticos del cuello, axilas o ingle, o presencia de una afección oportunista que se sabe que está asociada con el SIDA (p. ej.,una afección que generalmente no está presente en sujetos con sistemas inmunitarios en funcionamiento pero sí ocurre en pacientes con SIDA). El desarrollo también puede referirse a la progresión de la enfermedad que puede ser inicialmente indetectable e incluye ocurrencia, recurrencia e inicio.
[0197] Como se usa en el presente documento, "prevención" o "prevenir" se refiere a un régimen que protege contra la aparición de la enfermedad o trastorno tal que no se desarrollan los síntomas clínicos de la enfermedad. Por tanto, "prevención" se refiere a la administración de una terapia (p. ej., la administración de una sustancia terapéutica) a un sujeto antes de que los signos de la enfermedad sean detectables en el sujeto (p. ej., la administración de una sustancia terapéutica a un sujeto en ausencia de infecciones infecciosas detectables). agente (p. ej., virus) en el sujeto). El sujeto puede ser un individuo en riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno, tal como un individuo que tiene uno o más factores de riesgo que se sabe que están asociados con el desarrollo o la aparición de la enfermedad o trastorno. Por tanto, el término "prevenir la infección por VIH" se refiere a administrar a un sujeto que no tiene una infección por VIH detectable una sustancia terapéutica anti-VIH. Se entiende que el sujeto de la terapia preventiva anti-VIH puede ser un individuo en riesgo de contraer el virus del VIH. Además, se entiende que la prevención puede no dar como resultado una protección completa contra la aparición de la enfermedad o trastorno. En algunos casos, la prevención incluye reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad o el trastorno. La reducción del riesgo puede no resultar en la eliminación completa del riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno.
[0199] Como se usa en este documento, un individuo "en riesgo" es un individuo que está en riesgo de desarrollar una condición a ser tratada. Un individuo "en riesgo" puede o no tener la enfermedad detectable o condición, y puede o no han mostrado detectable enfermedad antes del tratamiento de los métodos descritos en este documento. "En riesgo" indica que un individuo tiene uno o más de los denominados factores de riesgo, que son parámetros medibles que se correlacionan con el desarrollo de una enfermedad o afección y son conocidos en la técnica. Una persona que tiene uno o más de estos factores de riesgo tiene una mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad o afección que una persona sin estos factores de riesgo. Por ejemplo, las personas en riesgo de contraer el SIDA son las que tienen el VIH.
[0201] Tal como se utiliza aquí, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que es eficaz para provocar la respuesta biológica o médica deseada, incluyendo la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad o hasta una cantidad que sea eficaz para proteger contra la contracción o la aparición de una enfermedad. La cantidad eficaz variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc. del sujeto a tratar. La cantidad eficaz puede incluir una variedad de cantidades. Como se entiende en la técnica, una cantidad eficaz puede estar en una o más dosis, es decir, puede requerirse una dosis única o múltiples dosis para lograr el resultado del tratamiento deseado. Se puede considerar una cantidad efectiva en el contexto de administrar uno o más agentes terapéuticos, y se puede considerar que un solo agente se administra en una cantidad eficaz si, junto con uno o más de otros agentes, se puede lograr o se logra un resultado deseable o beneficioso. Las dosis adecuadas de cualquier compuesto coadministrado se pueden reducir opcionalmente debido a la acción combinada (p. ej.,efectos aditivos o sinérgicos) de los compuestos.
[0203] Los compuestos de la invención incluyen solvatos, hidratos, tautómeros, estereoisómeros y formas de sal de los mismos.
[0205] También se proporcionan compuestos en los que de 1 a n átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono pueden estar reemplazados por un átomo de deuterio o D, en donde n es el número de átomos de hidrógeno en la molécula. Como se conoce en la técnica, el átomo de deuterio es un isótopo no radiactivo del átomo de hidrógeno. Dichos compuestos exhiben pueden aumentar la resistencia al metabolismo y, por lo tanto, pueden ser útiles para aumentar la vida media de los compuestos cuando se administran a un mamífero. Véase, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5 (12): 524 - 527 (1984). Dichos compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo, empleando materiales de partida en los que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por deuterio.
[0207] [0055]Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos descritos también incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tales como<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I y<125>I, respectivamente. La sustitución con isótopos emisores de positrones, como<11>C,<18>F,<15>O y<13>N, puede ser útil en estudios de topografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente de Fórmula (Ia) o (Ib), generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos como se establece a continuación usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no etiquetado previamente empleado.
[0208] Como se indica en el presente documento, darunavir es un inhibidor de la proteasa del VIH que tiene la estructura:
[0211]
[0213] y que tiene el nombre IUPAC [(3aS, 4R, 6aR)-2,3,3a,4,5,6a-hexahidrofuro[2.3-b]furan-4-il] N-[(2S, 3R)-4-[(4-aminofenil)sulfonil-(2-metilpropil)amino]-3-hidroxi-1-fenilbutan-2-il]carbamato. El darunavir (DRV) se comercializa con la marca PREZISTA®.
[0214] Como se indica en el presente documento, atazanavir es un inhibidor de la proteasa del VIH que tiene la estructura:
[0217]
[0219] y que tiene el nombre IUPAC de N-[(2S)-1-[2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-[[(2S)-2-(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetil-butanoil] amino]-4-fenilbutil]-2-[(4-piridin-2-il-fenil)metil]hidrazinil]-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metilo. Atazanavir (ATV) está marcado con la marca REYATAZ®.
[0220] COMPUESTOS
[0221] Los compuestos de la invención se describen en las reivindicaciones adjuntas. En otras realizaciones de referencia, un compuesto de Fórmula I se proporciona:
[0224]
[0226] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
[0227] R<1>es un heterociclo de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, o, y S, en donde el heterociclo de 5 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R<a>;
[0228] R<2>y R<3>son cada uno independientemente C<1-4>alquilo, C<3-6>cicloalquilo, O-R<2A>, C<1-2>alquilo-O-R<2A>, N-(R<3A>)<2>, o C<1-2>alquilo-N-(R<3A>)<2>, en donde cada R<2A>es independientemente C<1-4>alquilo, C<3-6>cicloalquilo o un heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en donde cada R<3A>es independientemente hidrógeno, C<1-4>alquilo, C<3-6>cicloalquilo o COO(R<e>), y donde cada C<3-6>cicloalquilo o heterociclilo de 4 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R<f>, en donde cada R<f>es independientemente C<1-2>alquilo o halógeno;
[0229] R<4>es hidrógeno, halo, C<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, C<3-6>cicloalquilo, C<1-4>alcoxi, o C<1-4>haloalcoxi;
[0230] R<7>es hidrógeno, halo, C<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, C<3-6>cicloalquilo, C<1-4>alcoxi, o C<1-4>haloalcoxi;
[0231] R<5>, R<6>, R<8>y R<9>son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C<1-2>alquilo, C<1-2>haloalquilo o C<3-6>cicloalquilo;
[0232] y en donde dos o más de R<4>, R<5>y R<6>o dos o más de R<7>, R<8>y R<9>opcionalmente se unen para formar uno o más grupos C<3-6>cicloalquilo que están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos seleccionados de halógeno, C<1-2>alquilo y C<1-2>haloalquilo;
[0233] cada R<10>es independientemente halógeno, ciano, C<1-4>alcoxi, C<1-6>alquilo o C<3-6>cicloalquilo;
[0234] n es de 0 a 4;
[0235] cada R<a>es independientemente halógeno, C<1-4>alquilo, C<1-4>alquilo con 1 a 2 grupos seleccionados entre hidroxilo y C<1-4>alcoxi, C<1-4>haloalquilo, C<1-4>alcoxi, C<3-6>cicloalquilo, heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, O y S que está opcionalmente sustituido con R<a1>u O-R<3B>,
[0236] en donde R<3B>es C<3-6>cicloalquilo opcionalmente sustituido con R<a1>o heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, o, y S opcionalmente sustituido con R<a1>,
[0237] en donde cada R<a1>es independientemente C<1-4>alquilo, C<3-6>cicloalquilo, C<1-4>haloalquilo, o heterociclilo de 4 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
[0238] A es etinilo o un enlace;
[0239] X<1>es un arilo de 6 a 10 miembros o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en donde cada arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R<b>;
[0240] X<2>es hidrógeno o un heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el heterociclilo de 4 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con un R<11>y opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R<b>;
[0241] R<11>es C=O(R<c>), CH<2>(R<d>), S(O)<1-2>(C<1-4>alquilo), S(O)<1-2>C<3-6>cicloalquilo, heterociclilo de 4 a 10 de 1 a 5 miembros seleccionados de N, O y S, o un heteroarilo de 5 a 9 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde cada heterociclilo de 4 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 9 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R<b>;
[0242] cada R<b>es halógeno independientemente, oxo, C<1-4>alquilo, C<1-4>alquilo con 1 a 2 grupos seleccionados entre hidroxilo y C<1-4>alcoxi, C<1-4>haloalquilo, C<1-4>alcoxi, o COO(R<e>);
[0243] R<c>es C<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, C<1-4>alcoxi, N(R<e>)<2>, C<3-6>cicloalquilo, o un heterociclilo de 4 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, en donde el C<3-6>cicloalquilo y heterociclilo de 4 a 6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R<b>;
[0244] R<d>es COO(R<e>), N(R<e>)<2>, C<3-6>cicloalquilo, o un heterociclilo de 4 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, en donde el C<3-6>cicloalquilo y el heterociclilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R<b>;
[0245] cada R<12>es C<1-2>alquilo, halo, -OC<1-2>alquilo o ciano;
[0246] cada p es de 0 a 4;
[0247] y cada R<e>es independientemente hidrógeno o C<1-4>alquilo.
[0248] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula (Ia):
[0249]
[0251] en donde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, X<1>y X<2>son como se definen en el presente documento y R<10>a y R<10b>son independientemente halógeno, ciano, C<1-4>alcoxi, C<1-6>alquilo o C<3-6>cicloalquilo.
[0252] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I o Fórmula (Ia) es un compuesto de Fórmula (Ib)
[0255]
[0257] en donde: Z<1>y Z<2>son independientemente N o CH; m es 0 a 2, R<10>a y R<10b>son independientemente halógeno, ciano, C<1-4>alcoxi, C<1-6>alquilo o C<3-6>cicloalquilo, y R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>y X<2>son como se definen en el presente documento.
[0258] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, (Ia), o (Ib), es un compuesto de Fórmula (Ic):
[0259]
[0261] en donde Z<1>y Z<2>son independientemente N o CH, R<10a>y R<10b>son independientemente halógeno, ciano, C<1-4>alcoxi, C<1-6>alquilo o C<3-6>cicloalquilo, y R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>y R<9>, son como se definen en el presente documento.
[0262] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I o (Ia) es un compuesto de Fórmula (Id):
[0265]
[0267] en donde R<10a>y R<10b>son independientemente halógeno, ciano, C<1-4>alcoxi, C<1-6>alquilo, o C<3-6>cicloalquilo, y R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, X<1>y X<2>son como se definen en el presente documento.
[0268] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I o (Ia) es un compuesto de Fórmula (Ie):
[0269]
[0272] en donde R<1>, R<a>, R<11>, X<1>y X<2>son como se definen en el presente documento.
[0274] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R<4>y R<7>pueden ser el mismo o diferente. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R<4>es hidrógeno, C<1-4>alquilo o C<1-4>haloalquilo. En determinadas formas de realización, R<4>es C<1-4>haloalquilo. En determinadas formas de realización de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R<4>es CF<3>. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R<7>es hidrógeno, C<1-4>alquilo o C<1-4>haloalquilo. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R<7>es C<1-4>haloalquilo. En determinadas formas de realización, R<7>es CF<3>. En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R<4>y R<7>son CF<3>o metilo. En determinadas formas de realización de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R<5>, R<6>, R<8>y R<9>pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R<5>, R<6>, R<8>, y R<9>son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C<1-2>alquilo, C<1-2>haloalquilo o C<3-6>cicloalquilo. En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R<5>, R<6>, R<8>y R<9>son hidrógeno, metilo o flúor. En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R<5>y R<6>son C<1-2>alquilo. En determinadas formas de realización de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R<5>y R<6>son metilo. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R<8>y R<9>son C<1-2>alquilo. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R<8>y R<9>son metilo. En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), dos o más de R<4>, R<5>y R<6>o R<7>, R<8>y R<9>pueden unirse para formar uno o más grupos C<3-6>cicloalquilo que están opcionalmente sustituidos con halógeno.
[0276] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), R<1>es un heterociclo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionado de N, O y S, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el heterociclo de 5 a 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R<a>. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), R<1>es un heterociclo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S y está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R<a>. En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), R<1>es:
[0279]
[0282] En ciertas realizaciones, R<1>es
[0283]
[0285] En ciertas realizaciones, R<1>es:
[0288]
[0291] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), R<a>es independientemente C<1-4>alquilo, C<1-4>alquilo con 1 a 2 grupos seleccionados entre hidroxilo y C<1-4>alcoxi, C<1-4>haloalquilo, o un heterociclilo de 4 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituidos con R<a1>. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), R<a>es independientemente C<1-4>alquilo, C<1-4>alquilo con 1 a 2 grupos seleccionados entre hidroxilo y C<1-4>alcoxi, C<1-4>haloalquilo, furanilo, oxetanilo, o 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo opcionalmente sustituido con R<a1>. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), R<a>es independientemente C<1-4>alquilo, C<1-4>alquilo con 1 a 2 grupos seleccionados entre hidroxilo y C<1-4>alcoxi o C<1-4>haloalquilo. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), R<a>es:
[0294]
[0296] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), R<a>es C<1-4>haloalquilo. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), R<a>es:
[0299]
[0301] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) R<a>puede estar sustituido por R<a1>. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), R<a>está sustituido con un grupo R<a1>. En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), R<a1>es C<1-4>alquilo, C<3-6>cicloalquilo, C<1-4>haloalquilo, o heterociclilo de 4 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (es decir), el heterociclilo de 4 a 8 miembros contiene de 1 a 2 heteroátomos de nitrógeno o de 1 a 2 átomos de oxígeno.
[0302] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), o (Ie), X<1>es un arilo de 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde cada arilo de 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R<b>. En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ie), X<1>es pirimidina o piridina opcionalmente sustituida con 1 a 4 grupos R<b>. En determinadas formas de realización de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ie), X<1>es pirimidina o piridina. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ie), X<1>es:
[0305]
[0308] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ie), X<1>es
[0309]
[0312] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ie), X<1>es
[0315]
[0318] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id) o (Es decir), X<2>es un heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y está opcionalmente sustituido con un R<11>y opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R<b>. En determinadas formas de realización, X<2>puede estar sustituido por R<11>y R<b>. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id) o (Ie) X<2>es:
[0321]
[0322]
[0324] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id) o (Ie), X<2>es:
[0326]
[0328] En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id) o (Ie), X<2>es:
[0330]
[0332] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id) o (Ie) X<2>es
[0334]
[0336] en donde:
[0337] a) R<P1>, R<P2>, R<P3>, y R<P4>son cada uno de hidrógeno;
[0338] b) R<P1>y R<P3>se toman juntos para formar un grupo -CH<2>- o -CH<2>CH<2>- y R<P2>y R<P4>son cada uno hidrógeno; c) R<P2>y R<P4>se toman juntos para formar un grupo -CH<2>- o -CH<2>CH<2>- y R<P1>y R<P3>son cada uno hidrógeno. d) R<P1>y R<P4>se toman juntos para formar un grupo -CH<2>- y R<P2>y R<P3>son cada uno hidrógeno; o
[0339] e) R<P2>y R<P3>se toman juntos para formar un grupo -CH<2>- y R<P1>y R<P4>son cada uno hidrógeno.
[0340] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id) o (Ie) X<2>es
[0343]
[0345] en donde:
[0346] R<P1>y R<P3>se toman juntos para formar un grupo -CH<2>- o grupo -CH<2>CH<2>- y R<P2>y R<P4>son cada uno hidrógeno; o R<P2>y R<P4>se toman juntos para formar un grupo -CH<2>- o -CH<2>CH<2>- y R<P1>y R<P3>son cada uno hidrógeno.
[0347] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), X<2>está opcionalmente sustituido con R<11>. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), R<11>es heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, o y S. en realizaciones cerntain de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), R<11>es un heterociclo de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de oxígeno. En realizaciones cerntain de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), R<11>es oxetanilo, tetrahidrofuranilo, o tetrahidropiranilo. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), R<11>es oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, o tetrahidropiran-4-il.
[0348] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R<2>y R<3>puede ser el mismo o diferente. En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R<2>y R<3>son cada uno independientemente C<1-4>alquilo, C<3-6>cicloalquilo, o O-R<21>, en donde R<2A>es C<1-4>alquilo, C<3-6>cicloalquilo o un heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R y R<3>son cada uno independientemente
[0351]
[0353] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), o (Id), R<2>y R<3>son cada uno metoxi.
[0354] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), cada R<10>puede ser igual o diferente cuando n es mayor que uno. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), n = 0, 1 o 2. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), cada R<10>es, halógeno. En determinadas formas de realización, cada R<10>es cloro o flúor.
[0355] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R<10a>y R<10b>puede ser el mismo o diferente. En determinadas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R<10a>y R<10b>son cada uno halógeno. En algunos compuestos de Fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R<10a>y R<10b>son cada uno cloro o flouro.
[0356] En ciertas realizaciones de compuesto de Fórmula I, A es etinilo. En determinadas formas de realización de un compuesto de Fórmula I, A es un enlace.
[0357] En ciertas realizaciones, cada vez que está presente, cada uno de X<1>y X<2>puede estar sustituido por uno o más grupos R<b>. En ciertas realizaciones, cada R<b>es halógeno independientemente, oxo, C<1-4>alquilo, C<1-4>alquilo con 1 a 2 grupos seleccionados de hidroxilo y C<1-4>alcoxi, C<1-4>haloalquilo, C<1-4>alcoxi, o COO(R<e>). En determinadas realizaciones, cada R<b>es independientemente oxo o halo.
[0358] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula I, cada R<12>es C<1-2>alquilo, halo, -OC<1-2>alquilo o ciano. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula I, R<12>es flúor, cloro, o metilo.
[0359] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ib) o (Ic), uno de Z<1>y Z<2>es N y el otro es CH. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ib) o (Ic), ambos de Z<1>y Z<2>son N.
[0360] Como se describe anteriormente, cualquiera de las definiciones de las variables proporcionadas (p. ej., A, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<10a>, R<10b>, Z<1>, Z<2>X<1>y X<2>) pueden combinarse y agruparse con otras variables, recitadas o no específicamente juntas.
[0361] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), R<1>es
[0364]
[0367] R<a>es C<1-4>haloalquilo; X<1>es pirimidina o piridina, R<2>y R<3>son cada uno metoxi, R<4>es CH<3>o CF<3>, R<7>es CH<3>o CF<3>, R<5>, R<6>, R<8>y R<9>son cada uno metilo, X<2>es:
[0370]
[0372] R<10a>y R<10b>son cada uno halógeno; y R<11>es un heterociclo de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de oxígeno.
[0373] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ib), R<1>es
[0376]
[0378] R<a>es C<1-4>haloalquilo; m es 0, Z<1>y Z<2>son independientemente N o CH, R<2>y R<3>son cada uno metoxi, R<4>es CH<3>o CF<3>, R<7>es CH<3>o CF<3>, R<5>, R<6>, R<8>y R<9>son cada uno metilo; X<2>es:
[0381]
[0383] R<10a>y R<10b>son cada uno halógeno; y R<11>es un heterociclo de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de oxígeno.
[0384] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ic), R<1>
[0387]
[0389] R<a>es C<1-4>haloalquilo; Z<1>y Z<2>son independientemente N o CH, R<2>y R<3>son cada uno metoxi, R<4>es CH<3>o CF<3>, R<7>es CH<3>o CF<3>, R<5>, R<6>, R<8>y R<9>son cada uno metilo; R<10a>y R<10b>son cada uno halógeno; y R<11>es oxetanilo, tetrahidrofuranilo, o tetrahidropiranilo.
[0390] En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Id), R<1>es
[0393]
[0395] R<a>es - CHF<2>; X<1>es pirimidina o piridina, R<2>y R<3>son cada uno metoxi, R<4>es CH<3>o CF<3>, R<7>es CH<3>o CF<3>, R<5>, R<6>, R<8>, y R<9>son cada uno metilo, X<2>es:
[0396]
[0398] y R<10a>y R<10b>son cada uno halógeno, y R<11>es oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo.
[0399] En ciertas realizaciones, el compuesto es:
[0401]
[0402]
[0403]
[0406] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0408] En ciertas realizaciones, el compuesto es un compuesto de cualquiera de los Ejemplos 1-245, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0409] En determinadas realizaciones, el compuesto es
[0412]
[0415] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0416] En determinadas realizaciones, el compuesto es
[0417]
[0419] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0420] En determinadas realizaciones, el compuesto es
[0423]
[0426] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0427] En ciertas realizaciones, el compuesto es
[0430]
[0432] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0433] En ciertas realizaciones, el compuesto es
[0434]
[0437] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0438] En ciertas realizaciones, el compuesto es
[0441]
[0443] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0444] En ciertas realizaciones, el compuesto es
[0447]
[0449] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0450] En ciertas realizaciones, el compuesto es
[0451]
[0453] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0454] En ciertas realizaciones, el compuesto es
[0457]
[0459] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0460] En ciertas realizaciones, el compuesto es es
[0463]
[0465] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0466] En ciertas realizaciones, el compuesto es
[0467]
[0469] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0470] MÉTODOS DE TRATAMIENTO
[0471] Las composiciones farmacéuticas de compuestos de Fórmula (I) (incluyendo compuestos de las Fórmulas (Ia)-(Ie) se pueden administrar en dosis únicas o múltiples por cualquiera de los modos aceptados de administración de agentes que tienen utilidades similares, por ejemplo, como se describe en las patentes y solicitudes de patente citadas en este documento, incluidas las rutas rectal, bucal, intranasal y transdérmica, mediante inyección intraarterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica, como inhalante o vía un dispositivo impregnado o recubierto tal como una endoprótesis, por ejemplo, o un polímero cilíndrico insertado en la arteria.
[0472] En un aspecto, los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede ser a través de, por ejemplo, una cápsula o tabletas recubiertas entéricas. Al preparar las composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, normalmente se diluye con un excipiente y/o encerrado dentro de tal vehículo que puede tener la forma de una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede estar en forma de material sólido, semisólido o líquido (como antes), que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
[0473] Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes conservantes tales como metil y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes.
[0474] Las composiciones que incluyen al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, pueden formularse de manera que proporcionen liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras la administración al sujeto por el uso de procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de administración de fármacos de liberación controlada para administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos de polímero o formulaciones de matriz de fármaco-polímero. Se dan ejemplos de sistemas de liberación controlada en las Patentes de Estados Unidos Nº 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; y 5,616,345. Otra formulación para usar en los métodos de la presente divulgación emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Dichos parches transdérmicos se pueden usar para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y el uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica. Véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos números 5,023,252, 4,992,445 y 5,001,139. Dichos parches se pueden construir para la administración continua, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos.
[0475] [0102]Las composiciones pueden, en algunas realizaciones, formularse en una forma de dosificación unitaria. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado (p. ej., una tableta, cápsula, ampolla). Los compuestos se administran generalmente en una cantidad farmacéuticamente eficaz. En algunas realizaciones, para la administración oral, cada unidad de dosificación contiene de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg de un compuesto descrito en este documento, por ejemplo, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg, por ejemplo aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, o aproximadamente 500 mg. En otras realizaciones, para la administración parenteral, cada unidad de dosificación contiene de 0,1 a 700 mg de un compuesto, un compuesto descrito en el presente documento. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrado normalmente será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado y su actividad relativa, edad, peso y respuesta del sujeto individual y la gravedad de los síntomas del sujeto.
[0477] En ciertas realizaciones, los niveles de dosificación pueden ser de 0,1 mg a 100 mg por kilogramo de peso corporal por día, por ejemplo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg por kilogramo, por ejemplo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg por kilogramo. Dichos niveles de dosificación pueden, en ciertos casos, ser útiles en el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente. En otras realizaciones, los niveles de dosificación pueden ser de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg por sujeto por día. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con el vehículo para producir una única forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Las formas unitarias de dosificación pueden contener de 1 mg a 1000 mg de un ingrediente activo.
[0479] Los compuestos descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se pueden administrar a un sujeto de acuerdo con un régimen de dosificación eficaz para un período de tiempo deseado o la duración, tal como al menos aproximadamente un día, al menos aproximadamente una semana, al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 6 meses, o al menos aproximadamente 12 meses o más. En una variación, el compuesto se administra en un horario diario o intermitente. En una variación, el compuesto se administra en un horario mensual. En una variación, el compuesto se administra cada dos meses. En una variación, el compuesto se administra cada tres meses. En una variación, el compuesto se administra cada cuatro meses. En una variación, el compuesto se administra cada cinco meses. En una variación, el compuesto se administra cada 6 meses.
[0481] La dosificación o frecuencia de dosificación de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede ajustar en el transcurso del tratamiento, basado en el juicio del médico encargado. El compuesto se puede administrar a un sujeto (p. ej., un ser humano) en una cantidad eficaz. En determinadas formas de realización, el compuesto se administra una vez al día.
[0483] Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se puede mezclar con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo se puede dispersar uniformemente por toda la composición de modo que la composición se pueda subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.
[0485] Los comprimidos o píldoras de los compuestos descritos en este documento pueden recubrirse o componerse de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada, o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interior y un componente de dosificación exterior, estando este último en forma de sobre sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Se puede usar una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
[0487] En algunas realizaciones, las formulaciones adecuadas para la administración parenteral (p. ej., intramuscular (IM) y subcutánea (SC)) incluirá uno o más excipientes. Los excipientes deben ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuos para el receptor de los mismos. Los ejemplos de excipientes adecuados son bien conocidos por la persona experta en la técnica de la formulación parenteral y pueden encontrarse por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Excipientes (eds. Rowe, Sheskey y Quinn), sexta edición de 2009.
[0489] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se pueden administrar con una jeringa. En algunas realizaciones, la jeringa es desechable. En algunas realizaciones, la jeringa es reutilizable. En algunas realizaciones, la jeringa está precargada con un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0491] [0110]En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden ser administrados con un auto-inyector que comprende una jeringa. En algunas realizaciones, la jeringa es desechable. En algunas realizaciones, la jeringa es reutilizable. En algunas realizaciones, la jeringa está precargada con un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0493] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona, para uso en un método de tratamiento o prevención de un virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), dicho método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite. En determinadas realizaciones, se proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable. del mismo, a un sujeto que lo necesite. En determinadas realizaciones, dicho método comprende administrar un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales. En determinadas realizaciones, el sujeto tiene riesgo de contraer el virus del VIH, como un sujeto que tiene uno o más factores de riesgo que se sabe que están asociados con la contracción del virus del VIH. En determinadas realizaciones, es posible que el sujeto no haya recibido previamente un tratamiento antivírico (tratamiento sin tratamiento previo). En determinadas realizaciones, el sujeto puede haber recibido previamente un tratamiento antivírico (tratamiento experimentado). En determinadas realizaciones, el sujeto puede haber recibido previamente un tratamiento antivírico y haber desarrollado resistencia al tratamiento antivírico recibido previamente.
[0495] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona, para uso en un método de tratamiento o prevención de un virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), dicho método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro; o uno o dos; o uno a tres; o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en medicamentos combinados para el VIH, otros medicamentos para tratar el VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, nucleósidos del VIH o inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa, Inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico (o alostérico) del VIH, inhibidores de la entrada del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes de reversión de la latencia, compuestos que se dirigen a la cápside del VIH, terapias inmunitarias, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos", inhibidores de la proteína de la matriz p17 del VIH, antagonistas de IL-13, peptidil-prolil cis-trans moduladores de isomerasa A, inhibidores de isomerasa de disulfuro de proteína, antagonistas del receptor C5a del complemento, inhibidor de metiltransferasa de ADN, moduladores del genVif del VIH, antagonistas de la dimerización de Vif, inhibidores del factor de infectividad viral del VIH-1, inhibidores de la proteína TAT, moduladores de Nef del VIH-1, moduladores de tirosina quinasa Hck, inhibidores de la quinasa 3 de linaje mixto (MLK-3), inhibidores del corte y empalme del VIH-1, inhibidores de la proteína Rev, antagonistas de la integrina, inhibidores de la nucleoproteína, moduladores del factor de corte y empalme, moduladores de la proteína 1 que contienen dominio COMM, inhibidores de la ribonucleasa H del VIH, moduladores de retrociclina, inhibidores CDK-9, inhibidores dendríticos que capturan ICAM-3 distintos de la integración 1, inhibidores de la proteína GAG del VIH, inhibidores de la proteína POL del VIH, moduladores del factor H del complemento, inhibidores de ligasa de ubiquitina, inhibidores de desoxicitidina quinasa, inhibidores de quinasa dependiente de ciclina, estimuladores de proproteína convertasa PC9, inhibidores de ARN helicasa DDX3X dependiente de ATP, inhibidores del complejo de cebado de la transcriptasa inversa, inhibidores de G6PD y NADH-oxidasa, potenciadores farmacocinéticos, vacunas contra el VIH, terapia génica del VIH, y cualquier combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, el uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro; o uno o dos; o uno a tres; o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, Inhibidores no nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores no nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleotídicos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de polimerización de la cápside, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para tratar el VIH o cualquier combinación de los mismos. En determinadas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales no incluyen un potenciador farmacocinético.
[0497] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona, para uso en un método para inhibir la replicación del virus del VIH, el tratamiento del SIDA o retrasar la aparición del SIDA en un sujeto(p. ej.,un ser humano), comprendiendo dicho método administrar el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al sujeto.
[0499] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia médica de una infección por VIH (p. ej. VIH-1 o la replicación del virus VIH (p. ej..HIV-1) o el SIDA o retrasar la aparición del SIDA en un sujeto (p. ej.,un ser humano)).
[0501] [0115]En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar una infección por VIH o la replicación del virus VIH o el SIDA o retrasar la aparición del SIDA en un sujeto (p. ej.,un ser humano). Una realización se refiere a un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH o SIDA o para su uso en el tratamiento terapéutico o para retrasar la aparición del SIDA.
[0503] En ciertas realizaciones, el uso de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para una infección por VIH en un sujeto (p. ej.,un ser humano) se da a conocer. En determinadas realizaciones, se describe un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH.
[0505] En ciertas realizaciones, en los métodos de uso, la administración es a un sujeto (p. ej., un humano) en necesidad de tratamiento. En ciertas realizaciones, en los métodos de uso, la administración es a un sujeto (p. ej.,un ser humano) que tiene riesgo de desarrollar SIDA.
[0507] Los compuestos descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporcionan para su uso en terapia. En una realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se utiliza en un método para tratar una infección por VIH o la replicación del virus del VIH o el SIDA o retrasar la aparición del SIDA en un sujeto (p. ej., un humano).
[0509] Los compuestos descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en un método de tratamiento o prevención de infección por VIH en un sujeto en necesidad está provisto de los mismos. En determinadas realizaciones, se proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de la infección por VIH en un sujeto que lo necesite. En determinadas realizaciones, el sujeto que lo necesita es un ser humano que ha sido infectado con VIH. En ciertas realizaciones, el sujeto en necesidad del mismo es un ser humano que ha sido infectado con el VIH, pero que no ha desarrollado SIDA. En ciertas realizaciones, el sujeto que lo necesita es un sujeto en riesgo de desarrollar SIDA. En ciertas realizaciones, el sujeto que lo necesita es un ser humano que ha sido infectado con VIH y que ha desarrollado SIDA.
[0511] En una realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (p. ej. uno, dos, tres, o cuatro, o uno o dos; o uno a tres; o de uno a cuatro) se proporcionan agentes terapéuticos adicionales como se describe en el presente documento para su uso en un método de tratamiento o prevención de la infección por VIH en un sujeto que lo necesite. En una realización, dichos agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en medicamentos de combinación para el VIH, otros medicamentos para tratar el VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, nucleósidos del VIH o inhibidores nucleotídicos de transcriptasa, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico (o alostérico) del VIH, inhibidores de la entrada del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes de reversión de la latencia, compuestos que se dirigen a la cápside del VIH, terapias de base inmunitaria, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), anticuerpos del VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos", inhibidores de la proteína de la matriz p17 del VIH, antagonistas de IL-13, moduladores de peptidil-prolil cis-trans isomerasa A, inhibidores de isomerasa de disulfuro de proteína, antagonistas del receptor del complemento C5a, inhibidor de la metiltransferasa de ADN, moduladores del gen Vif del VIH, antagonistas de la dimerización de Vif, inhibidores del factor de infectividad viral del VIH-1, inhibidores de la proteína TAT, moduladores de VIH-1 Nef, moduladores de tirosina quinasa Hck, inhibidores de linaje mixto quinasa-3 (MLK- 3), inhibidores de corte y empalme del VIH-1, inhibidores de proteína Rev, antagonistas de integrina, inhibidores de nucleoproteína, moduladores del factor de corte y empalme, dominio COMM que contiene moduladores de proteína 1, inhibidores de la ribonucleasa H del VIH, moduladores de retrociclina, inhibidores de la CDK- 9, inhibidores dendríticos que agarran ICAM-3 sin integrina 1, inhibidores de la proteína GAG del VIH, inhibidores de la proteína POL del VIH, moduladores del factor H del complemento, inhibidores de la ubiquitina ligasa, inhibidores de la desoxicitidina quinasa, inhibidores de quinasa dependiente de ciclina, estimuladores de proproteína convertasa PC9, inhibidores de ARN helicasa DDX3X dependiente de ATP, inhibidores del complejo de cebado de transcriptasa inversa, inhibidores de G6PD y NADH-oxidasa, potenciadores farmacocinéticos, terapia génica del VIH y vacunas contra el VIH, o cualquier combinación de los mismos. En determinadas realizaciones, dichos agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores no nucleotídicos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleotídicos del VIH de la transcriptasa inversa. transcriptasa, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de la polimerización de la cápside, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para tratar el VIH, o cualquier combinación de los mismos.
[0513] [0121]En una realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de fumarato de alafenamida de tenofovir, alafenamida de tenofovir, y hemifumarato de alafenamida de tenofovir, y un segundo agente terapéutico adicional, en donde el segundo agente terapéutico adicional es emtricitabina, se proporciona para su uso en un método de tratamiento o prevención de la infección por VIH en un sujeto que lo necesite. En una realización particular, un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en fumarato de tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil y hemifumarato de tenofovir disoproxil, y un segundo agente terapéutico adicional, en donde el segundo agente terapéutico adicional es emtricitabina, se proporciona para su uso en un método de tratamiento o prevención de la infección por VIH en un sujeto que lo necesite.
[0514] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporcionan para su uso en la prevención de que se arraigue la infección del VIH si el individuo está expuesto al virus y/o para evitar que el virus establezca una infección permanente y/o para prevenir la aparición de síntomas de la enfermedad y/o para evitar que el virus alcance niveles detectables en la sangre, por ejemplo para la profilaxis previa a la exposición (PrEP) o la profilaxis posterior a la exposición (PEP). Por consiguiente, en determinadas realizaciones, se proporciona un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en métodos para reducir el riesgo de adquirir VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2). Por ejemplo, dichos métodos para reducir el riesgo de contraer el VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2) comprenden la administración de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, se proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en métodos para reducir el riesgo de adquirir VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2), comprendiendo dichos métodos la administración del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. En determinadas realizaciones, se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en métodos para reducir el riesgo de contraer el VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2), comprendiendo dichos métodos la administración de la composición farmacéutica.
[0515] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona para uso en métodos para reducir el riesgo de adquirir el VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2), comprendiendo dichos métodos la administración del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con prácticas sexuales más seguras. En determinadas realizaciones, se proporciona un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en métodos para reducir el riesgo de contraer el VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2), comprendiendo dichos métodos la administración a un individuo en riesgo de contraer el VIH. Los ejemplos de personas con alto riesgo de contraer el VIH incluyen, sin limitación, una persona que está en riesgo de transmisión sexual del VIH.
[0516] En ciertas realizaciones, la reducción en el riesgo de adquirir el VIH es al menos aproximadamente 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, o 95%. En determinadas formas de realización, la reducción del riesgo de contraer el VIH es de al menos aproximadamente un 75%. En determinadas formas de realización, la reducción del riesgo de contraer el VIH es de aproximadamente un 80%, 85% o 90%.
[0517] En otra realización, el uso de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección se da a conocer.
[0518] También se describe en este documento un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento terapéutico o retrasar la aparición del SIDA.
[0519] También se describe en este documento un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH.
[0520] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser utilizado como una herramienta de investigación (p. ej., para estudiar la inhibición de la transcriptasa inversa del VIH en un sujeto oin vitro).
[0521] Se proporcionan kits que incluyen un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un envase adecuado. En una realización, un kit incluye además instrucciones de uso. En un aspecto, un kit incluye un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, e instrucciones para el uso de los compuestos en el tratamiento de las enfermedades o afecciones descritas en el presente documento.
[0522] Se proporcionan artículos de fabricación que incluyen un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un recipiente adecuado. El recipiente puede ser un vial, un frasco, una ampolla, una jeringa precargada y una bolsa intravenosa.
[0523] Administración de una combinación de la terapia del VIH
[0524] En ciertas realizaciones, un compuesto desvelado en este documento se administra con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La coadministración de un compuesto descrito en este documento con uno o más agentes terapéuticos adicionales generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto descrito en este documento y uno o más agentes terapéuticos adicionales, de manera que cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto descrito en este documento y uno o más agentes terapéuticos adicionales están presentes en el cuerpo del paciente. Cuando se administra secuencialmente, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones.
[0525] La coadministración incluye la administración de dosis unitarias de los compuestos descritos en este documento antes o después de la administración de dosis unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, el compuesto descrito en este documento se puede administrar en segundos, minutos u horas después de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto descrito en este documento, seguido en segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto descrito en este documento en segundos o minutos. En otras realizaciones, primero se administra una dosis unitaria de un compuesto descrito en este documento, seguido, después de un período de horas (p. ej., 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones más, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguida, después de un período de horas (p. ej., 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de un compuesto descrito en este documento.
[0526] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales en una forma de dosificación unitaria para la administración simultánea a un paciente, por ejemplo como una forma de dosificación sólida para la administración oral de administración.
[0527] En ciertas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I) se formula como un comprimido, que puede contener opcionalmente uno o más de otros compuestos útiles para el tratamiento del VIH. En determinadas realizaciones, la tableta puede contener otro ingrediente activo para tratar el VIH, como inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos o no nucleótidos del VIH, inhibidores nucleósidos o nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio catalítico (o alostérico), potenciadores farmacocinéticos y combinaciones de los mismos.
[0528] En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I) se formula como un comprimido, que puede contener opcionalmente uno o más de otros compuestos útiles para el tratamiento del VIH. En determinadas realizaciones, el comprimido puede contener otro ingrediente activo para tratar el VIH, como compuestos que se dirigen a la cápside del VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleósidos o nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de integrasa del VIH, inhibidores de integrasa del sitio no catalítico (o alostérico) del VIH, potenciadores farmacocinéticos y combinaciones de los mismos.
[0529] En algunas realizaciones, los compuestos que se dirigen a la cápside del VIH se seleccionan del grupo que consiste en:
[0531]
[0533] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0534] En determinadas realizaciones, tales comprimidos son adecuados para la dosificación una vez al día.
[0535] Terapia de combinación de VIH
[0537] En las realizaciones anteriores, el agente terapéutico adicional puede ser un agente anti-VIH. Los inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleósidos o nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico (o alostérico) del VIH, inhibidores de la entrada del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes de reversión de la latencia, compuestos que se dirigen a la cápside del VIH, terapias inmunitarias, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), anticuerpos del VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos", inhibidores de la proteína de la matriz p17 del VIH, antagonistas de IL-13, moduladores de peptidil-prolil cis-trans isomerasa A, inhibidores de isomerasa de disulfuro de proteína, antagonistas del receptor del complemento C5a, inhibidor de la metiltransferasa de ADN, moduladores del gen vif del VIH, antagonistas de la dimerización de Vif, inhibidores del factor de infectividad viral del VIH-1, inhibidores de la proteína TAT, moduladores de Nef del VIH-1, moduladores de la tirosina quinasa Hck, inhibidores de la quinasa 3 de linaje mixto (MLK-3), inhibidores del corte y empalme del VIH-1, inhibidores de la proteína Rev, antagonistas de integrinas, inhibidores de nucleoproteínas, moduladores del factor de corte y empalme, moduladores de proteína 1 que contienen dominio COMM, inhibidores de ribonucleasa H del VIH, moduladores de retrociclina, inhibidores de CDK-9, inhibidores de no integrina 1 de captura de ICAM-3 dendríticos, inhibidores de la proteína GAG del VIH, inhibidores de la proteína POL del VIH, moduladores del factor H del complemento, inhibidores de ubiquitina ligasa, inhibidores de desoxicitidina quinasa, inhibidores de quinasa dependiente de ciclina, estimuladores de proproteína convertasa PC9, inhibidores de ARN helicasa DDX3X dependiente de ATP, inhibidores del complejo de cebado de transcriptasa inversa, inhibidores de G6PD y NADH-oxidasa, potenciadores farmacocinéticos, terapia génica del VIH, vacunas contra el VIH y combinaciones de las mismas.
[0539] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona de inmunomoduladores, agentes inmunoterapéuticos, conjugados anticuerpo-fármaco, modificadores de genes, editores de genes (como CRISPR/Cas9, nucleasas de dedos de zinc, nucleasas homing, nucleasas sintéticas, Talens), y terapias celulares tales como receptor de antígeno quimérico de células T, CAR-T (p. ej., YESCARTA® (axicabtagen ciloleucel)) y receptores de células T modificados genéticamente, TCR-T.
[0541] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste de la combinación de fármacos para el VIH, otros fármacos para el tratamiento de VIH, inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH, inhibidores de integrasa VIH, inhibidores de integrasa de sitio no catalítico (o alostérico) de VIH, inhibidores de la entrada (fusión) del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes de reversión de la latencia, inhibidores de la cápside, terapias de base inmunitaria, inhibidores de PI3K, anticuerpos del VIH y anticuerpos biespecíficos, y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" y combinaciones de los mismos.
[0543] Fármacos de combinación de VIH
[0545] Ejemplos de medicamentos de combinación incluyen Atripla® (efavirenz, fumarato de tenofovir disoproxil, y emtricitabina); COMPLERA® (EVIPLERA®; rilpivirina, fumarato de tenofovir disoproxil y emtricitabina); STRIBILD® (elvitegravir, cobicistat, fumarato de tenofovir disoproxil y emtricitabina); TRUVADA® (fumarato de tenofovir disoproxil y emtricitabina; TDF+FTC); DESCOVY® (alafenamida de tenofovir y emtricitabina); ODEFSEY® (alafenamida de tenofovir, emtricitabina y rilpivirina); GENVOYA® (alafenamida de tenofovir, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir); darunavir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir, emtricitabina y cobicistat; efavirenz, lamivudina y fumarato de tenofovir disoproxil; lamivudina y fumarato de tenofovir disoproxil; tenofovir y lamivudina; alafenamida de tenofovir y emtricitabina, hemifumarato de alafenamida de tenofovir y emtricitabina; hemifumarato de alafenamida de tenofovir, emtricitabina y rilpivirina; hemifumarato de alafenamida de tenofovir, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir; COMBIVIR® (zidovudina y lamivudina; AZT 3TC); EPZICOM® (LIVEXA®; sulfato de abacavir y lamivudina; ABC 3TC); KALETRA® (ALUVIA®; lopinavir y ritonavir); TRIUMEQ® (dolutegravir, abacavir y lamivudina); TRIZIVIR® (sulfato de abacavir, zidovudina y lamivudina; ABC AZT 3TC); atazanavir y cobicistat; sulfato de atazanavir y cobicistat; sulfato de atazanavir y ritonavir; darunavir y cobicistat; dolutegravir y rilpivirina; clorhidrato de dolutegravir y rilpivirina; dolutegravir, sulfato de abacavir y lamivudina; lamivudina, nevirapina y zidovudina; raltegravir y lamivudina; doravirina, lamivudina y fumarato de tenofovir disoproxil; doravirina, lamivudina y tenofovir disoproxil; dolutegravir lamivudina, lamivudina abacavir zidovudina, lamivudina abacavir, lamivudina fumarato de tenofovir disoproxil, lamivudina zidovudina nevirapina, lopinavir ritonavir, lopinavir ritonavir abacavir lamivudina, lopinavir ritonavir zidovudina lamivudina, tenofovir lamivudina, y fumarato de tenofovir disoproxil emtricitabina clorhidrato de rilpivirina, lopinavir, ritonavir, zidovudina y lamivudina; Vacc-4x y romidepsina; y APH-0812.
[0547] Otros medicamentos contra el VIH
[0549] Los ejemplos de otros medicamentos para el tratamiento del VIH incluyen acemanano, alisporivir, BanLec, deferiprona, Gamimune, metenkefalina, naltrexona, prolastina, REP 9, RPI-MN, VSSP, virus H1, SB-728-T, 1, ácido 5-dicafeoilquínico, rHIV7-shlTAR-CCR5RZ, terapia génica AAV-eCD4-Ig, terapia génica MazF, BlockAide, ABX-464, AG-1105, APH-0812, BIT-225, CYT-107, HGTV-43, HPH -116, HS-10234, IMO-3100, IND-02, MK-1376, MK-8507, MK-8591, NOV-205, PA-1050040 (PA-040), PGN-007, SCY-635, SB- 9200, SCB-719, TR-452, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, RN-18, Immuglo y VIR-576.
[0550] Inhibidores de la proteasa del VIH
[0551] Ejemplos de inhibidores de la proteasa de VIH incluyen amprenavir, atazanavir, brecanavir, darunavir, fosamprenavir, fosamprenavir calcio, indinavir, sulfato de indinavir, lopinavir, nelfinavir, nelfinavir mesilato, ritonavir, saquinavir, saquinavir mesilato, tipranavir, DG-17, TMB-657 (PPL-100), T-169, BL-008 y TMC-310911.
[0552] Inhibidores de transcriptasa inversa de VIH
[0553] Los ejemplos de inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa incluyen dapivirina, delavirdina, mesilato de delavirdina, doravirina, efavirenz, etravirina, lentinan, nevirapina, rilpivirina, AIC-292, KM-023, y VM-1500.
[0554] En algunas realizaciones, ejemplos de inhibidores de VIH no nucleosídicos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa incluyen dapivirina, delavirdina, mesilato de delavirdina, doravirina, efavirenz, etravirina, lentinan, nevirapina, rilpivirina, AIC-292, KM-023, PC -1005 y VM-1500.
[0555] Los ejemplos de nucleósidos del VIH o inhibidores de nucleótidos de la transcriptasa inversa incluyen adefovir, adefovir dipivoxil, azvudina, emtricitabina, tenofovir, alafenamida de tenofovir, fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir, fumarato de tenofovir disovirid disoproxil, tenofovir disoproxil disoproxil VIDEX EC® (didanosina, ddl), abacavir, sulfato de abacavir, alovudina, apricitabina, censavudina, didanosina, elvucitabina, festinavir, fosalvudina tidoxil, CMX-157, dapivirina, doravirina, etravirina, OCR-5753, orotato de tenofovir disoproxil, foxivudina tidoxil, lamivudina, fosfazida, estavudina, zalcitabina, zidovudina, GS-9131, GS-9148 y KP-1461.
[0556] Inhibidores de la integrasa del VIH
[0557] Ejemplos de inhibidores de integrasa de VIH incluyen elvitegravir, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados del ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico del ácido cafeico, derivados del éster fenetílico del ácido cafeico, tirfostina, derivados de la tirfostina, quercetina, derivados de la quercetina, raltegravir, dolutegravir, JTK-351, bictegravir, AVX-15567, cabotegravir (inyectable de acción prolongada), derivados de dicetoquinolina-4-1, inhibidor de la integrasa-LEDGF, ledgins, M-522, M-532, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, ácido estilbenodisulfónico, T-169 y cabotegravir.
[0558] Ejemplos de sitio no catalítico de VIH, o alostérico, inhibidores de la integrasa (NCINI) incluyen CX-05045, CX-05168, y CX-14442.
[0559] Inhibidores de entrada de VIH
[0560] Los ejemplos de inhibidores de la entrada del VIH (fusión) incluyen cenicriviroc, inhibidores de CCR5, inhibidores de la gp41, inhibidores de fijación de CD4, inhibidores de gp120, e inhibidores de CXCR4.
[0561] Los ejemplos de inhibidores de CCR5 incluyen aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, PRO-140, adaptavir (RAP-101), nifeviroc (TD-0232), anticuerpos biespecíficos anti-GP120/CD4 o CCR5, B-07, MB-66, polipéptido C25P, TD-0680 y vMIP (Haimipu).
[0562] Los ejemplos de inhibidores de gp41 incluyen albuvirtida, enfuvirtida, BMS-986197, enfuvirtida biobetter, biosimilar de enfuvirtida, inhibidores de la fusión del VIH-1 (P26-Bapc), ITV-1, ITV-2, ITV-3, ITV-4, trímero de PIE-12 y sifuvirtida.
[0563] Los ejemplos de inhibidores de la unión de CD4 incluyen ibalizumab y análogos de CADA.
[0564] Los ejemplos de inhibidores de gp120 incluyen Radha-108 (receptol) 3B3-PE38, BanLec, nanomedicina basada en bentonita, trometamina de fostemsavir, IQP-0831 y BMS-663068
[0565] Los ejemplos de inhibidores de CXCR4 incluyen plerixafor, ALT-1188, péptido N15 y vMIP (Haimipu).
[0566] Inhibidores de la maduración del VIH
[0567] Los ejemplos de inhibidores de la maduración del VIH incluyen BMS-955176 y GSK-2,838,232.
[0568] Agentes revertidores de latencia
[0569] Ejemplos de agentes revertidores de latencia incluyen inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), inhibidores del proteasoma, tales como velcade, los activadores proteína quinasa C (PKC), inhibidores de BET-bromodominio 4 (Brd4), ionomicina, PMA, SAHA (ácido suberanilohidroxámico, o suberoilo, anilida y ácido hidroxámico), IL-15, JQ1, disulfram, anfotericina B e inhibidores de ubiquitina tales como análogos de largazol y GSK-343.
[0570] Los ejemplos de inhibidores de HDAC incluyen romidepsina, vorinostat y panobinostat.
[0571] Los ejemplos de activadores de PKC incluyen indolactama, prostratina, ingenol B y lactonas DAG.
[0572] Inhibidores de la cápsida
[0573] Los ejemplos de inhibidores de la cápsida incluyen inhibidores de la polimerización de la cápside o compuestos de interrupción de cápsides, nucleocápside de VIH p7 (NCP7) inhibidores tales como azodicarbonamida, inhibidores de la proteína p24 de la cápside de VIH, serie de AVI-621, AVI-101, AVI 201, AVI-301 y AVI-CAN1-15;
[0574] En algunas realizaciones, ejemplos de inhibidores de la cápsida incluyen:
[0576]
[0579] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0580] En algunas realizaciones, el inhibidor de la cápside se selecciona de:
[0583]
[0585] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0586] En algunas realizaciones, el inhibidor de la cápside es:
[0587]
[0589] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0590] En algunas realizaciones, el inhibidor de la cápside es:
[0593]
[0595] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0596] Terapias inmunológicas
[0597] Los ejemplos de terapias inmunológicas incluyen moduladores de receptores de tipo toll tales como tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, e tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12, y tlr13; moduladores de la proteína de muerte celular programada 1 (Pd-1); moduladores programados del ligando 1 de muerte (Pd-L1); agonistas de IL-15; DermaVir; interleucina-7; plaquenil (hidroxicloroquina); proleucina (aldesleucina, IL-2); interferón alfa; interferón alfa-2b; interferón alfa-n3; interferón alfa pegilado; interferón gamma; hidroxiurea; micofenolato de mofetilo (MPA) y su derivado de éster micofenolato de mofetilo (MMF); ribavirina; rintatolimod, polímero polietilenimina (PEI); gepon; rintatolimod; IL-12; WF-10; VGV-1; MOR-22; BMS-936559; CYT-107, proteína de fusión interleucina-15/Fc, normferón, peginterferón alfa-2a, peginterferón alfa-2b, interleucina-15 recombinante, RPI-MN, GS-9620 e IR-103.
[0598] En algunas realizaciones, los ejemplos de terapias inmunológicas incluyen moduladores de receptores de tipo toll tales como tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12, y tlr13; moduladores de la proteína de muerte celular programada 1 (Pd-1); moduladores programados del ligando 1 de muerte (Pd-L1); agonistas de IL-15; DermaVir; interleucina-7; plaquenil (hidroxicloroquina); proleucina (aldesleucina, IL-2); interferón alfa; interferón alfa-2b; interferón alfa-n3; interferón alfa pegilado; interferón gamma; hidroxiurea; micofenolato de mofetilo (MPA) y su derivado de éster micofenolato de mofetilo (MMF); ribavirina; rintatolimod, polímero polietilenimina (PEI); gepon; rintatolimod; IL-12; WF-10; VGV-1; MOR-22; BMS-936559; CYT-107, proteína de fusión interleucina-15/Fc, normferón, peginterferón alfa-2a, peginterferón alfa-2b, interleucina-15 recombinante, RPI-MN, GS-9620, moduladores STING, moduladores RIG-I, moduladores NOD2 e IR-103.
[0599] Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)
[0600] Los ejemplos de inhibidores de PI3K incluyen idelalisib, alpelisib, buparlisib, orotato de CAI, copanlisib, duvelisib, gedatolisib, neratinib, panulisib, perifosina, pictilisib, pilaralisib, puquitinib mesilato, rigosertib, sodio rigosertib, sonolisib, taselisib, AMG-319, AZD-8186, BAY-1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK- 2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY-3023414, MLN-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV-1729, SAR-245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL -765 y ZSTK-474.
[0601] Antagonistas de alfa-4/beta-7
[0602] Ejemplos de antagonistas de integrina alfa-4/beta-7 incluyen PTG-100, TRK-170, abrilumab, etrolizumab, metilo de carotegrast, y vedolizumab.
[0603] Anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos, y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpo"
[0604] Los ejemplos de anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos, y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpo" incluyen DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab derivados, bnABs (anticuerpos anti-VIH-1 ampliamente neutralizantes), BMS-936559, TMB-360 y aquellos que se dirigen a gp120 o gp41 del VIH, moléculas de reclutamiento de anticuerpos dirigidas al VIH, anticuerpos monoclonales anti-CD63, anticuerpos anti-virus C del GB, anti-GP120/CD4, anticuerpos biespecíficos CCR5, anticuerpos anti-nef de dominio único, anticuerpo anti-Rev, anticuerpos anti-CD18 derivados de camélidos, anticuerpos anti-ICAM-1 derivados de camélidos, DCVax- 001, anticuerpos dirigidos a gp140, tratamiento contra el VIH basado en gp41 anticuerpos, mAbs recombinantes humanos (PGT-121), ibalizumab, Immuglo, MB-66
[0605] Ejemplos de aquellos que se dirigen al VIH de tal manera incluyen bavituximab, UB-421, C2F5, C2G12, C4E10, C2F5 C2G12 C4E10, 3-BNC-117, PGT145, PGT121, MDX010 (ipilimumab), VRC01, A32, 7B2, 10E8, VRC-07-523, VRC-HIVMAB080-00-AB, MGD-014 y VRC07.
[0606] En algunas realizaciones, los ejemplos de los dirigidos a VIH de tal manera incluyen bavituximab, UB-421, C2F5, 2G12, C4E10, C2F5 C2G12 C4E10, 8ANC195, 3BNC117, 3BNC60, 10-1074, PGT145, PGT121, PGT-151, PGT-133, MDX010 (ipilimumab), DH511, N6, VRC01 PGDM1400, A32, 7B2, 10E8, 10E8v4, CAP256-VRC26,25, DRVIA7, VRC-07-523, VRC-HIVMAB080-00-AB, VRC-HIVMAB060-00-AB, MGD-014 y VRC07. Los ejemplos de anticuerpos biespecíficos del VIH incluyen MGD014.
[0607] Potenciadores farmacocinéticos
[0608] Los ejemplos de potenciadores farmacocinéticos incluyen cobicistat y ritonavir.
[0609] Agentes terapéuticos adicionales
[0610] Los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen los compuestos descritos en el documento WO 2004/096286 (Gilead Sciences), WO 2006/015261 (Gilead Sciences), WO 2006/110157 (Gilead Sciences), WO 2012/003497 (Gilead Sciences), WO 2012/003498 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2013/006738 (Gilead Sciences), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2014/100323 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (Universidad de Pennsylvania), US 2014/0221378 (Japan Tobacco), US 2014/0221380 (Japan Tobacco), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/006792 (Pharma Resources), US 20140221356 (Gilead Sciences), US 20100143301 (Gilead Sciences) y WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim).
[0611] Vacunas contra el VIH
[0612] Los ejemplos de vacunas contra el VIH incluyen vacunas de péptidos, vacunas de proteínas de subunidades recombinantes, vacunas de vectores vivos, vacunas de ADN, vacunas de péptidos derivados de CD4, combinaciones de vacunas, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC VIH (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), vacuna monomérica gp120 VIH-1 subtipo C, Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, adenovirus-5 recombinante de ADN multiclade (rAd5), Pennvax-G, Pennvax-GP, vacuna VIH-TriMix-mRNA, VIH-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, vacunas con adyuvante poli-ICLC, TatImmune, GTU-multiHIV (FIT-06), gp140 \ delta V2.TV1 MF-59, vacuna gag rVSVIN VIH-1, vacuna SeVGag, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC- M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNAHIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, TVI-HIV-1, Ad-4 (Clade Ad4-env C Ad4-mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-140 1, rcAD26.MOS1.HIV-Env, Vacuna Ad26.Mod. contra el VIH, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16, VGX-3300, IHV-001 y vacunas de partículas similares a virus como la vacuna de pseudovirión, CombiVICHvac, vacuna de fusión LFn-p24 B/C, vacuna de ADN basada en GTU, vacuna de ADN gag/pol/nef/env del VIH, vacuna VIH anti-TAT, vacuna de polipéptidos conjugados, vacunas de células dendríticas, vacuna de ADN basada en gag, GI- 2010, vacuna gp41 VIH-1, vacuna contra el VIH (adyuvante PIKA), vacunas de péptidos híbridos con epítopo I ikey/MHC de clase II, ITV-2, ITV -3, ITV-4, LIPO-5, vacuna Env multiclade, vacuna MVA, Pennvax-GP, vacuna gag del VIH con vector de HCMV deficiente en pp71, vacuna de péptido recombinante (infección por VIH), NCI, vacuna contra el VIH rgp160, vacuna contra el VIH con ARN activo, SCB-703, vacuna Tat Oyi, TBC-M4, vacuna terapéutica contra el VIH, UBI VIH gp120, Vacc-4x romidepsina, vacuna polipeptídica variante gp120, vacuna rAd5 gagpol env A/B/C.
[0613] [0174]En algunas realizaciones, los ejemplos de vacunas contra el VIH incluyen vacunas de péptidos, vacunas de proteínas de subunidades recombinantes, vacunas de vectores vivos, vacunas de ADN, vacunas de péptidos derivados de CD4, combinaciones de vacunas, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), vacuna monomérica gp120 VIH-1 subtipo C, Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, adenovirus recombinante de ADN multiclade-5 (rAd5), Pennvax-G, Pennvax-GP, vacuna VIH-TriMix-mARN, VIH-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, vacunas adyuvadas de poli-ICLC, TatImmune, GTU-multiHIV (FIT-06), gp140 \ delta V2.TV1 MF-59, vacuna rVSVIN VIH-1 gag, vacuna SeV-Gag, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVACHIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX B21, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env Clade C Ad4-mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVACMDR, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, rcAD26.MOS1.HIV-Env, Ad26.Mod.Vacuna contra el VIH, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI- 16, VGX-3300, IHV- 001 y vacunas de partículas similares a virus como la vacuna pseudovirion, CombiVICHvac, vacuna de fusión LFn-p24 B/C, vacuna de ADN basada en GTU, vacuna de ADN gag/pol/nef/env del VIH, vacuna anti-TAT contra el VIH, vacuna de polipéptidos conjugados, vacunas de células dendríticas, vacuna de ADN basada en gag, GI-2010, vacuna gp41 VIH-1, vacuna contra el VIH (adyuvante PIKA), vacunas de péptidos híbridos de epítopo I i-key/MHC de clase II, ITV-2, ITV-3, ITV-4, LIPO-5, vacuna Env multiclade, vacuna MVA, Pennvax-GP, vacuna gag del VIH con vector de HCMV deficiente en pp71, vacuna de péptido recombinante (infección por VIH), NCI, vacuna contra el VIH rgp160, vacuna contra el VIH con ARN activo, SCB-703, vacuna Tat Oyi, TBC-M4, vacuna terapéutica contra el VIH, UBI VIH gp120, Vacc-4x romidepsina, vacuna polipeptídica variante gp120, vacuna rAd5 gag-pol env A/B/C, DNA.HTI y MVA.HTI.
[0615] Terapia de combinación de VIH
[0617] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de Atripla® (efavirenz, fumarato de tenofovir disoproxil, y emtricitabina); COMPLERA® (EVIPLERA®; rilpivirina, fumarato de tenofovir disoproxil y emtricitabina); STRIBILD® (elvitegravir, cobicistat, fumarato de tenofovir disoproxil y emtricitabina); TRUVADA® (fumarato de tenofovir disoproxil y emtricitabina; TDF FTC); DESCOVY® (alafenamida de tenofovir y emtricitabina); ODEFSEY® (alafenamida de tenofovir, emtricitabina y rilpivirina); GENVOYA® (alafenamida de tenofovir, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir); adefovir; adefovir dipivoxil; cobicistat; emtricitabina; tenofovir; tenofovir disoproxil; fumarato de tenofovir disoproxil; alafenamida de tenofovir; hemifumarato de alafenamida de tenofovir; TRIUMEQ® (dolutegravir, abacavir y lamivudina); dolutegravir, sulfato de abacavir y lamivudina; raltegravir; raltegravir y lamivudina; maraviroc; enfuvirtida; ALUVIA® (KALETRA®; lopinavir y ritonavir); COMBIVIR® (zidovudina y lamivudina; AZT 3TC); EPZICOM® (LIVEXA®; sulfato de abacavir y lamivudina; ABC 3TC); TRIZIVIR® (sulfato de abacavir, zidovudina y lamivudina; ABC AZT 3TC); rilpivirina; clorhidrato de rilpivirina; sulfato de atazanavir y cobicistat; atazanavir y cobicistat; darunavir y cobicistat; atazanavir; sulfato de atazanavir; dolutegravir; elvitegravir; ritonavir; sulfato de atazanavir y ritonavir; darunavir; lamivudina; prolastina; fosamprenavir; fosamprenavir cálcico efavirenz; etravirina; nelfinavir; mesilato de nelfinavir; interferón; didano sine; estavudina; indinavir; sulfato de indinavir; tenofovir y lamivudina; zidovudina; nevirapina; saquinavir; mesilato de saquinavir; aldesleucina; zalcitabina; tipranavir; amprenavir; delavirdina; mesilato de delavirdina; Radha-108 (receptol); lamivudina y fumarato de tenofovir disoproxil; efavirenz, lamivudina y fumarato de tenofovir disoproxil; fosfazida; lamivudina, nevirapina y zidovudina; abacavir; y sulfato de abacavir.
[0619] Se apreciará por un experto en la técnica que los agentes terapéuticos adicionales enumerados anteriormente pueden estar incluidos en más de una de las clases mencionadas anteriormente. Las clases particulares no están destinadas a limitar la funcionalidad de los compuestos enumerados en esas clases.
[0621] En una realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un nucleósido de VIH o el inhibidor nucleótido de la transcriptasa inversa y un inhibidor de VIH no nucleósido de la transcriptasa inversa. En otra realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un nucleósido del VIH o un inhibidor de nucleótidos de la transcriptasa inversa y un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH. En una realización adicional, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un nucleósido o nucleótido inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH, un inhibidor no nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa y un potenciador farmacocinético. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con al menos un inhibidor nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor de la integrasa y un potenciador farmacocinético. En otra realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos nucleósidos o inhibidores de nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa.
[0623] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con sulfato de abacavir, bictegravir, tenofovir, tenofovir disoproxil, fumarato de tenofovir disoproxil, hemifumarato de tenofovir disoproxil, alafenamida de tenofovir, o hemifumarato de alafenamida de tenofovir.
[0625] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tenofovir, tenofovir disoproxil, fumarato de tenofovir disoproxil, alafenamida de tenofovir, o hemifumarato de alafenamida de tenofovir.
[0627] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en abacavir sulfato, bictegravir, tenofovir, tenofovir disoproxil, fumarato de tenofovir disoproxil, alafenamida de tenofovir y hemifumarato de alafenamida de tenofovir y un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en emtricitabina y lamivudina.
[0629] [0181]En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de tenofovir, tenofovir disoproxil, fumarato de tenofovir disoproxil, alafenamida de tenofovir, y hemifumarato de alafenamida de tenofovir y un segundo agente terapéutico adicional, en donde el segundo agente terapéutico adicional es emtricitabina.
[0630] En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la cápside (p. ej., inhibidores de la polimerización de la cápside y/o compuestos de interrupción de cápsides).
[0631] En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con (aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg) de un inhibidor de la cápside seleccionado de:
[0633]
[0636] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0637] En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la cápside seleccionado de:
[0640]
[0642] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0643] En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con:
[0644]
[0647] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0649] En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con:
[0652]
[0655] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0657] Un compuesto como se describe en el presente documento (p. ej., cualquier compuesto de fórmula (I)) pueden combinarse con uno o más agentes terapéuticos adicionales en cualquier cantidad de dosificación del compuesto de Fórmula (I) (p. ej., de 1 mg a 1000 mg de compuesto).
[0659] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-30 mg de alafenamida de tenofovir, en forma de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir, o alafenamida de tenofovir, o cualquier sal de forma de solvato de alafenamida de tenofovir. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5 a 30 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir o alafenamida de tenofovir y 200 mg de emtricitabina. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 25-30, 20-30, 15-30 o 10-30 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir o alafenamida de tenofovir y 200 mg de emtricitabina. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 10 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir o alafenamida de tenofovir y 200 mg de emtricitabina. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 25 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir o alafenamida de tenofovir y 200 mg de emtricitabina. Un compuesto como se describe en este documento (p. ej., un compuesto de fórmula (I)) se puede combinar con los agentes proporcionados en este documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (p. ej., de 1 mg a 1000 mg de compuesto) igual que si cada combinación de las dosis se enumeraron específica e individualmente.
[0661] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 200-400 mg de fumarato de tenofovir disoproxil, hemifumarato de tenofovir disoproxil, o tenofovir disoproxil, y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 200-250, 200-300, 200-350, 250-350, 250-400, 350-400, 300-400 o 250-400 mg de fumarato de tenofovir disoproxil, hemifumarato de tenofovir disoproxil o tenofovir disoproxil y 200 mg de emtricitabina. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 300 mg de fumarato de tenofovir disoproxil, hemifumarato de tenofovir disoproxil o tenofovir disoproxil y 200 mg de emtricitabina. Un compuesto como se describe en este documento (p. ej., un compuesto de fórmula (I)) se puede combinar con los agentes proporcionados en este documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (p. ej., de 1 mg a 1000 mg de compuesto) igual que si cada combinación de las dosis se enumeraron específica e individualmente.
[0662] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un nucleósido de VIH o el inhibidor de nucleótidos y un inhibidor de la integrasa. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con GS-9131 y bictegravir.
[0663] En una realización, los kits que comprenden un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales se proporcionan.
[0664] Terapia de combinación del control de la natalidad (anticonceptivo)
[0665] Los agentes terapéuticos utilizados para el control de la natalidad (anticonceptivo) incluyen acetato de ciproterona, desogestrel, dienogest, drospirenona, valerato de estradiol, etinil estradiol, etinodiol, etonogestrel, levomefolato, levonorgestrel, linestrenol, acetato de medroxiprogesterona, mestranol, mifepristona, misoprostol, acetato de nomegestrol, norelgestromina, noretindrona, noretinodrel, norgestimato, omeloxifeno, acetato de segestersona, acetato de ulipristal y cualquier combinación de los mismos.
[0666] Terapia génica y terapia celular
[0667] Terapia génica y terapia celular que incluyen la modificación genética para silenciar un gen; enfoques genéticos para matar directamente las células infectadas; la infusión de células inmunes diseñadas para reemplazar la mayor parte del propio sistema inmunológico del paciente para mejorar la respuesta inmunitaria a las células infectadas, o activar el propio sistema inmunológico del paciente para matar las células infectadas, o encontrar y matar las células infectadas; enfoques genéticos para modificar la actividad celular para alterar aún más la respuesta inmune endógena contra la infección.
[0668] Los ejemplos de terapia con células dendríticas incluyen AGS-004.
[0669] Editores génicos
[0670] El sistema de edición de genoma se selecciona del grupo que consiste en: un sistema de CRISPR/Cas9, un sistema de nucleasa de dedos de zinc, un sistema TALEN, un sistema de endonucleasas homing, y un sistema de meganucleasa.
[0671] Los ejemplos de sistemas CRISPR/Cas9 dirigidos al VIH incluyen EBT101.
[0672] Terapia celular CAR-T
[0673] Una población de células efectoras inmunes modificadas para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR), en donde el CAR comprende un dominio de unión al antígeno del VIH. El antígeno del VIH incluye una proteína de la envoltura del VIH o una porción de la misma, gp120 o una porción de la misma, un sitio de unión de CD4 en gp120, el sitio de unión inducido por CD4 en gp120, N glicano en gp120, el V2 de gp120, la región proximal de la membrana en gp41. La célula efectora inmunitaria es una célula T o una célula NK. En algunas realizaciones, la célula T es una célula T CD4+, una célula T CD8+ o una combinación de las mismas.
[0674] Los ejemplos de VIH CAR-T incluyen VC-CAR-T.
[0675] Terapia de células TCR-T
[0676] Las células TCR-T están diseñadas para orientarse a los péptidos VIH derivados presentes en la superficie de las células infectadas con virus.
[0677] Ciertas realizaciones de los métodos descritos en este documento no incluyen la administración de un potenciador farmacocinético. Por ejemplo, en ciertos métodos descritos en este documento, al sujeto no se le administra un potenciador farmacocinético, como cobicistat o ritonavir, durante el tratamiento con un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por tanto, en determinadas realizaciones, se proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o prevención de una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), comprendiendo dicho método la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite, en donde el tratamiento no comprende la administración de un potenciador farmacocinético. En determinadas realizaciones, se proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o prevención de una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o farmacéuticamente aceptable. una sal del mismo, una vez al día a un sujeto que lo necesite, en donde el tratamiento no comprende la administración de un potenciador farmacocinético.
[0678] [0201]La presente descripción también proporciona todos los intermedios P, S, A y I descritos en la sección de Ejemplos a continuación.
[0679] EJEMPLOS
[0680] Los métodos para preparar los compuestos novedosos descritos en el presente documento serán evidentes para los expertos en la técnica con procedimientos adecuados que se describe, por ejemplo, en los esquemas de reacción y ejemplos a continuación. Los ejemplos de la invención se definen mediante las reivindicaciones adjuntas; los ejemplos restantes se proporcionan como referencia.
[0681] Las Secciones 1,1 - 1,8 proporcionan esquemas sintéticos ejemplares para ensamblar compuestos de Fórmula I. Las Secciones 2,1 - 2,4 muestran la preparación del Intermedio I, Intermedio P, Intermedio S e Intermedio A, como se usa en este documento. La sección 3 proporciona ejemplos de síntesis y compuestos. La sección 4 muestra la actividad biológica.
[0682] 1. Esquemas generales
[0683]
[0684] ESQUEMA 1,1
[0687]
[0690] El Esquema 1,1 muestra una síntesis general de un compuesto dentro del alcance de la fórmula I empezando con aminación reductora de compuesto 1,1a con un benzaldehído sustituido (Intermedio P). La aminación reductora se puede lograr, por ejemplo, con un reactivo de cianoborohidruro tal como cianoborohidruro de sodio. Acoplamiento subsiguiente catalizado por metal, como acoplamientos Sonogashira o Suzuki. El acoplamiento de Sonogashira de compuesto 1,1b con un Intermedio de alquinilo S<a>da un compuesto de Fórmula I.
[0691] Ejemplos 1-130, 219, y 224 a 245 se prepararon por esta estrategia general (por aminación reductora del intermedio apropiado P con el péptido organohaluro correspondiente Intermedio I, seguido de acoplamiento de Sonogashira con el Intermedio S apropiado). El Ejemplo 1 proporciona condiciones de reacción ejemplares y reactivos apropiados para preparar un compuesto de Fórmula I según el Esquema 1,1.
[0692] ESQUEMA 1,2
[0695]
[0698] El Esquema 1,2 muestra una síntesis general de un compuesto dentro del alcance de la fórmula I con aminación reductora de un aminohidrazinil yodofenilbutanol protegido, compuesto 1,2a. Los grupos protectores (PG) ejemplares para el compuesto 1,2a incluyen el grupo protectort-butilcarbonilo (BOC) y fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC). La aminación reductora del compuesto 1,2a con un benzaldehído sustituido Intermedio P da el compuesto 1,2b después de la eliminación de los grupos protectores. La aminación reductora se puede lograr, a modo de ejemplo no limitativo, con cianoborohidruro de sodio. El acoplamiento de HATU del compuesto 1,2b con un ácido amino Intermedio A<m>da un compuesto 1,2c. El acoplamiento de Sonogashira de compuesto 1,2c con un alquino intermedio S<a>da un compuesto de Fórmula I.
[0700] Ejemplos 133-180 y 220 se prepararon mediante esta estrategia general (aminación reductora de la P apropiada con un amino hidrazinil yodofenil butanol seguido por acoplamiento de HATU A<m>, que luego es seguido por el acoplamiento de Sonogashira con un Intermedio alquinilo S<a>). El Ejemplo 133 proporciona condiciones de reacción ejemplares y reactivos apropiados para preparar un compuesto de Fórmula I según el Esquema 1,2.
[0701] ESQUEMA 1,3
[0704]
[0707] El Esquema 1,3 muestra una síntesis general de un compuesto dentro del alcance de la Fórmula I comenzando con la aminación reductora de un compuesto organohaluro protegido 1,3a con un intermedio P de benzaldehído y la eliminación de Boc para dar el compuesto 1,3b. La aminación reductora se puede lograr, a modo de ejemplo no limitativo, con cianoborohidruro de sodio. La eliminación de Boc puede realizarse, a modo de ejemplos no limitantes, con ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico. El acoplamiento HATU del compuesto 1,3b con un aminoácido Intermedio A<m>da el péptido intermedio 1,3c. El acoplamiento de Sonogashira del péptido intermedio 1,3c y un Intermedio alquinilo S da el intermedio 1,3d. La posterior reacción del compuesto 1,3d con un cloruro de acilo da un compuesto de Fórmula I.
[0709] Los Ejemplos 183-186 se prepararon mediante esta estrategia general. El Ejemplo 183 proporciona condiciones de reacción ejemplares y reactivos apropiados para preparar un compuesto de la invención de acuerdo con el Esquema 1,3.
[0710] ESQUEMA 1,4
[0713]
[0716] X<1>se puede instalar directamente en el halofenilo como se ejemplifica en el Esquema 1,4. En este ejemplo, un intermedio S<L>de organohaluro (mostrado arriba donde L es yodo, bromo o cloro) se acopla con el compuesto 1,4a mediante la reacción de Borilación-Suzuki. Los Ejemplos 188-201 se prepararon utilizando la metodología mostrada en el Esquema 1,4. En el Ejemplo 188 se encuentran condiciones de reacción ejemplares.
[0718] ESQUEMA 1,5
[0721]
[0724] Alternativamente, X<1>puede instalarse mediante acoplamiento catalizado por metal de un ácido borónico o éster borónico (Intermedio S<b>) con el compuesto 1.5a. La reacción se realiza con XPhos Pd G<2>. Xphos también se conoce como XPhos es 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6'-triisopropilbifenilo. Pd G<2>es cloro (2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II). Los Ejemplos 202-211 y 218 se prepararon de acuerdo con el Esquema 1.5. El ejemplo 202 proporciona condiciones de reacción ejemplares para esta transformación.
[0726] ESQUEMA 1.6
[0729]
[0730] El Ejemplo 212 se preparó de acuerdo con el Esquema 1,6. El Ejemplo 212 proporciona condiciones de reacción ejemplares para transformaciones de acuerdo con el Esquema 1,6.
[0732] ESQUEMA 1.7
[0735]
[0738] El Esquema 1,7 muestra un ejemplo de un acoplamiento cruzado de Suzuki, seguido de desprotección con Boc y formación de enlaces amida. Se pueden encontrar condiciones de reacción ejemplares en el Ejemplo 213. Los Ejemplos 214-217 muestran la instalación de diferentes grupos R<2>y R<3>usando la misma estrategia general y el cloruro de ácido apropiado.
[0740] ESQUEMA 1.8
[0743]
[0744] El Esquema 1.8 muestra una síntesis general de un compuesto dentro del alcance de la Fórmula I comenzando con la aminación reductora del compuesto 1,8a con un benzaldehído sustituido (Intermedio P). La aminación reductora del compuesto 1,8a con un Intermedio P sustituido con benzaldehído da el compuesto 1,8b. La aminación reductora se puede lograr, a modo de ejemplo no limitativo, con cianoborohidruro de sodio. La apertura posterior del epóxido de ((S)-2-(4-yodofenil)-1-((R)-oxiran-2-il)etil)carbamato de terc-butilo da el compuesto 1,8c. La posterior eliminación de Boc seguida de la posterior formación de un enlace amida da el compuesto 1,8d. La eliminación de Boc puede realizarse, a modo de ejemplos no limitantes, con ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico. La formación de enlaces amida se puede lograr, a modo de ejemplo no limitativo, con un ácido carboxílico y un reactivo, tal como HATU. La eliminación posterior del grupo protector da el compuesto 1,8e. La formación posterior del enlace amida da el compuesto 1,8f. La formación de enlaces amida se puede lograr, a modo de ejemplo no limitativo, con un ácido carboxílico y un reactivo, tal como HATU. Posteriormente se pueden realizar acoplamientos catalizados por metales tales como acoplamientos de Sonogashira o Suzuki. El acoplamiento de Sonogashira de compuesto 1,8d con un alquinilo Intermedio S<a>da un compuesto de fórmula I.
[0746] Ejemplos 221-223 se prepararon mediante esta estrategia general.
[0748] 2. Síntesis de los Intermedios
[0750] 2,1 Síntesis de compuestos intermedios
[0752]
[0755]
[0758] 4-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-4-il)-2,6-difluorobenzaldehído (P1).Se calentó una suspensión de 4-bromo-1H-imidazol (1 g, 6,8 mmol) de carbonato de cesio (44430 mg, 136,36 mmol) y difluoroyodometano (10% en peso en THF, 20 ml, 10,62 mmol) en un recipiente sellado de 75 ml. a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se filtró a través de Celite. La torta de filtración se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró cuidadosamente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (17% a 47% de EtOAc/Hex) para dar 1,3 g de una mezcla de regioisómeros. Esta mezcla se combinó con ácido 3,5-difluoro-4-formilfenilborónico (1,6 g, 8,58 mmol), XPhos Pd G2 (0,4 g, 0,26 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-2’,4’,6'-triisopropilbifenilo (0,12 g, 0,26 mmol), fosfato de potasio tribásico (2 M, 3,3 ml) en dioxano (11 ml) y se desgasificó durante 10 min con argón, luego se calentó a 100ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera 2x, luego se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (23% a 92% de EtOAc/Hex) para dar el isómeroP1deseado. MS (ESI) m/z 259,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 10,32 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 2 H), 7,16 (t, J = 60,8 Hz, 1 H).
[0761]
[0764] 4-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-4-il)benzaldehído (P2).El compuesto del títuloP2se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del intermedioP1pero en su lugar se utilizó ácido (4-formilfenil)borónico. MS (ESI) m/z 223,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 10,02 (s, 1H), 8,01 - 7,89 (m, 5H), 7,62 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 60,9 Hz, 1 H).
[0765]
[0768] 4-(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,6-difluorobenzaldehído (P3).A una solución heterogénea de bromuro cúprico (3,8 g, 17 mmol) y nitrito de terc-butilo (2,53 ml, 21,25 mmol) en MeCN (78 ml) en un matraz de 3 bocas cargado con una barra de agitación, entrada del brazo lateral, bajo argón, se añadió lentamente 5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-amina (2 g, 14,16 mmol) debido a la reacción exotérmica, y se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con 78 ml de NH4Cl saturado (acuoso) y se extrajo con dietil éter y la capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentróa vacío.El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (10% a 50% EtOAc/Hex). El producto (0,28 g, 1,34 mmol) se combinó con ácido 3,5-difluoro-4-formilfenilborónico (0,5 g, 2,69 mmol), XPhos Pd G2 (0,15 g, 0,09 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-2’,4’,6'-triisopropilbifenilo (45,06 mg, 0,09 mmol), fosfato de potasio tribásico (2 M, 1,34 ml) en dioxano (4,9 ml) y desgasificado durante 10 min con argón, luego calentado a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera 2x, luego se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (21% a 100% EtOAc/Hex) para dar el isómeroP3deseado. MS (ESI) m/z 267,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 10,37 (s, 1H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,30 (d, J = 0,7 Hz, 0H), 2,47 (dt, J = 8,1, 3,7 Hz, 1H), 1,55 (s, 5H), 1,33 (dd, J = 8,3, 4,1 Hz, 2H), 1,26 (d, J = 4,4 Hz, 5H), 0,92 - 0,79 (m, 2H).
[0771]
[0774] Síntesis de 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzaldehído (P4)En un recipiente a presión de 150 ml, una suspensión de 3-bromo-1H-pirazol (8 g, 54,43 mmol) de carbonato de cesio (53,2 g, 163,29 mmol) y difluoroyodometano (10% en peso en THF, 200 ml, 106,23 mmol) se calentó a 45ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se filtró a través de Celite. La torta del filtro se lavó con Et<2>O (3 x 150 ml). El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró cuidadosamente (baño a 20ºC, vacío de 100 mb) para dar ∼ 17 g de una relación 1,5:1 de regioisómeros y disolvente todavía presente. Este material crudo se combinó con ácido 3,5-difluoro-4-formilfenilborónico (12,65 g, 68,03 mmol), acetato de paladio (0,31 g, 1,381 mmol), butildi-1-adamantilfosfina (1,171 g, 3,265 mmol) y carbonato de potasio (22,80 g, 164,96 mmol) en dioxano (150 ml) y agua (50 ml), la mezcla se desgasificó durante 10 min con argón y luego se calentó a 100ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera 2x, luego se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (5% a 15% de EtOAc/Hex). Las fracciones mezcladas se recristalizaron (5:1 Hex/EtOAc), el producto puro combinado proporcionóP4.1
H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 10,35 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 60,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,8 Hz, 1 H).
[0777]
[0780] Síntesis de 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2-fluorobenzaldehído (P5).El compuesto del títuloP5se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del intermedioP4pero en su lugar se utilizó ácido (3-fluoro-4-formilfenil)borónico.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 10,41 (s, 1H), 7,97 (dd,J= 8,0, 7,1 Hz, 1H), 7,71 (d,J =1,7 Hz, 1H), 7,50 - 7,34 (m, 2H), 6,55 (d,J= 1,7 Hz, 1 H).
[0781]
[0783] Síntesis de 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)benzaldehído (P6).El compuesto del títuloP6se preparó de acuerdo con el método presentado para lasíntesis del intermedioP4pero en su lugar se utilizó ácido (4-formilfenil)borónico.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 10,05 (s, 1H), 8,03 - 7,93 (m, 4H), 7,90 (d,J =2,7 Hz, 1H), 6,85 (d,J= 2,7 Hz, 1 H).
[0786]
[0788] Síntesis de 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobenzaldehído (P7).Una suspensión de 1-difluorometil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,47 g, 6,03 mmol), 4-bromo-2,6-difluorobenzaldehído (1,1 g, 4,98 mmol), acetato de paladio (0,03 g, 0,12 mmol), butildi-1-adamantilfosfina (0,11 g, 0,3 mmol) y carbonato de potasio (2,06 g, 14,93 mmol) en agua (7 ml) y 1,4-dioxano (22 ml) en un tubo se desgasificó durante 10 min con argón, luego el tubo se selló y se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera 2x, luego se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (10% a 25% de EtOAc/Hex) para producirP7. 1H RMN(400 MHz, cloroformo-d) δ 10,32 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,23 (t, J = 60,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,5 Hz, 2H).
[0791]
[0793] Síntesis de 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-fluorobenzaldehído (P8).El compuesto del títuloP8se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del intermedioP7pero en su lugar se utilizó 4-bromo-2-fluorobenzaldehído.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 10,35 (d,J= 0,7 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 0,7 Hz, 1H), 7,98 (q,J= 0,8 Hz, 1H), 7,91 (dd,J= 8,1, 7,3 Hz, 1H), 7,42 (ddd,J= 8,1, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,31 (dd,J= 11,3, 1,6 Hz, 1H), 7,23 (s, 1 H).
[0796]
[0798] Síntesis de 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)benzaldehído (P9).El compuesto del títuloP9se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del intermedioP7pero en su lugar se utilizó 4-bromobenzaldehído.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 10,02 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,01 (d,J= 0,8 Hz, 1H), 7,96 - 7,90 (m, 2H), 7,71 - 7,66 (m, 2H), 7,24 (t,J= 0,14 Hz, 1H).
[0799]
[0802] Síntesis de 3-bromo-1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol (P10a)A una solución de 3-bromo-1H-pirazol (6 g, 42,86 mmol) y carbonato de potasio (20,73 g, 150,03 mmol) en DMF (20 ml) a 35ºC, se añadió gota a gota una solución de 1,1-difluoro-2-yodoetano (24,68 g, 128,59 mmol) a través de un embudo de adición. La reacción se agitó durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter/hexanos y se lavó con salmuera y una solución de NH<4>Cl. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (7% a 25% de EtOAc/Hex) para producirP10a(5,4 g, 63,6%). MS (ESI) m/z 211,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,06 (tt, J = 55,4, 4,3 Hz, 1H), 4,41 (td, J = 13,3, 4,3 Hz, 2H).
[0804] Síntesis de 4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzaldehído (P10) P10a(4,31 g, 0,02 mol) se combinó con ácido 3,5-difluoro-4-formilfenilborónico (4,96 g, 24,49 mmol), PdCl<2>(tBu<2>PPh)<2>(570 mg, 0,92 mmol) y fosfato de potasio tribásico monohidrato (1,0 M, 40,82 ml) en 2-metiltetrahidrofurano (20 ml) y agua (20 ml), la mezcla se desgasificó durante 10 min con argón y luego se calentó a 75ºC durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1M HCl, después con salmuera, se concentraron con filtro para reducir la presión, el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con 2 x salmuera después se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida, se recristalizó (1:3 EtOAc/hexanos). Los sólidos separados contenían una mezcla del isómero deseado y sin reaccionar ácido borónico. Esta mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (70% a 100% DCM/Hex) para producirP10(2,3 g, 41%) MS (ESI) m/z 273,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 10,34 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,47 -7,38 (m, 2H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,15 (tt, J = 55,3, 4,3 Hz, 1H), 4,52 (td, J = 13,5, 4,3 Hz, 2H).
[0807]
[0810] Síntesis de 4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-2-fluorobenzaldehído (P11).El compuesto del títuloP11se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del intermedioP10pero en su lugar se utilizó ácido (3-fluoro-4-formilfenil)borónico.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 10,34 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,1, 7,2 Hz, 1H), 7,70 - 7,58 (m, 2H), 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,33 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 0H), 7,26 (dd, J = 10,7, 1,5 Hz, 0H), 6,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 1,9 Hz, 0H), 6,15 (tt, J = 55,4, 4,3 Hz, 1H), 4,52 (td, J = 13,5, 4,3 Hz, 2H).
[0813]
[0816] Síntesis de 4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)benzaldehído (P12).El compuesto del títuloP12se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoP10pero en su lugar se utilizó ácido (4-formilfenil)borónico. MS (ESI) m/z 273,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 10,34 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 2H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,15 (tt, J = 55,3, 4,3 Hz, 1H), 4,52 (td, J = 13,5, 4,3 Hz, 2H).
[0817]
[0820] Síntesis de 4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzaldehído (P13)Una suspensión de acetato de cobre (II) anhidro (3,7 g, 20,41 mmol) y se desgasificó 2,2'-bipiridilo (3,2 g, 20,41 mmol) en DCE (40 ml), se calentó a 50°C y se agitó durante 10 minutos, antes de la adición de 3-bromo-1H-pirazol (3 g, 20,41 mmol), ácido ciclopropilborónico (5,3 g, 20,41) y carbonato de sodio (4,8 g, 44,91 mmol) en DCE (60 ml). La reacción se agitó a 65°C durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una frita de Celite y se aclaró con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se repartió entre EtOAc y una solución de NH<4>Cl, la capa orgánica se lavó con una solución de NH<4>Cl, Na<2>CO<3>. salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se purificó por cromatografía en columna de sílice (10% a 35% EtOAc/Hex) para dar 3-bromo-1-ciclopropil-1H-pirazol.
[0822] Se combinó 3-bromo-1-ciclopropil-1H-pirazol (1,5 g, 8,18 mmol) con ácido 3,5-difluoro-4-formilfenilborónico (1,8 g, 9,8 mmol), PdCl<2>(tBu<2>PPh)<2>(0,29 g, 0,41 mmol) y fosfato de potasio tribásico monohidratado (4,71 g, 20,45 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (60 ml) y agua (60 ml) se desgasificó durante 10 min con argón y después se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1M HCl, después con salmuera, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida, el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con 2 x salmuera después se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Esta mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (50% a 100% DCM/Hex-10% EtOAc/DCM) para producirP13(1,2 g, 49%) MS (ESI) m/z 249,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo) δ 10,33 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,66 (tt, J = 7,4, 3,9 Hz, 1H), 1,26 - 1,15 (m, 2H), 1,09 (qd, J = 5,7, 2,4 Hz, 2H).
[0825]
[0828] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(4-fluoropiridin-2-il)benzaldehído (P14).Una suspensión de 2-bromo-5-fluoropiridina (0,95 g, 5,39 mmol), ácido 3,5-difluoro-4-formilfenilborónico (0,8 g, 4,3 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (302 mg, 0,43 mmol) y carbonato de potasio (1,49 g, 10,76 mmol) en una mezcla de DME (10 ml) y agua (5 ml) se desgasificó durante 10 min con argón, luego se calentó a 85ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera 2x, luego se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (10% a 20% de EtOAc/Hex) para producir P14 (122 mg, 12%). MS (ESI) m/z 238,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 10,38 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,78 (ddd, J = 8,8, 4,2, 0,6 Hz, 1H), 7,68 -7,60 (m, 2H), 7,55 (ddd, J = 8,8, 7,8, 2,9 Hz, 1H).
[0831]
[0834] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(4-fluoropiridin-2-il)benzaldehído (P15).El compuesto del títuloP15se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoP14pero en su lugar se utilizó 2-bromo-4-fluoropiridina. MS (ESI) m/z 238,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 10,39 (s, 1H), 8,70 (dd, J = 8,6, 5,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,9 Hz, 3H), 7,48 (dd, J = 9,8, 2,3 Hz, 1H), 7,11 (ddd, J = 7,9, 5,5, 2,3 Hz, 1H).
[0835]
[0838] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(pirimidin-2-il)benzaldehído (P16).Se desgasificaron 2-bromopirimidina (1 g, 6,29 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (218,05 mg, 0,19 mmol) en 1,2-dimetoxietano (30 ml) durante 5 min, luego se añadió agua (15 ml) seguido de ácido 3,5-difluoro-4-formilfenilborónico (1,4 g, 7,55 mmol) y bicarbonato de sodio (1,0 M en THF, 1,59 g, 18,87 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85ºC durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución sat. La solución de NaHCO<3>y salmuera se secaron luego sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (0% a 40% de EtOAc/Hex para producirP16.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) δ 10,42 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,16 - 8,03 (m, 2H), 7,32 (t, J = 4,8 Hz, 1H).
[0841]
[0844] (S)-2,6-difluoro-4-(1-(tetrahidrofurano- 3-il)-1H-pirazol-3-il)benzaldehído (P17)A una solución de 3-bromo-1H-pirazol (583 mg, 3,97 mmol) en DMF (15 ml) enfriada en un baño de hielo se le añadió hidruro de sodio (dispersión de aceite al 60%, 241 mg, 6,03 mmol). Después de agitar durante 1,5 h, una solución de metanosulfonato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo (Referencia: Solicitud internacional PCT 2013068458) (998 mg, 6,01 mmol) en DMF (5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante la noche.La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró al vacío y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (20% a 40% EtOAc/Hex para producir (S)-3-bromo-1-(tetra hidrofuran-3-il)-1H-pirazol (0,17 g, 0,78 mmol), este material se combinó en un vial de microondas de 20 ml con ácido 3,5-difluoro-4-formilfenilborónico (0,19 g, 1 mmol), acetato de paladio (6,5 mg, 0,03 mmol), butildi-1-adamantilfosfina (21,4 mg, 0,06 mmol) y carbonato de potasio (0,33 g, 2,4 mmol) en una mezcla de agua (2 ml) y 1,4-dioxano (6 ml), la mezcla se desgasificó con argón durante 5 min. La reacción se calentó en el microondas a 100ºC durante 1,5 h, luego se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío, luego se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. Esta mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (20% a 40% de EtOAc/hex) para producirP17. MS (ESI) m/z 279,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 10,32 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,48 - 7,34 (m, 2H), 6,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,03 (ddt, J = 8,2, 5,8, 3,4 Hz, 1H), 4,31 - 4,03 (m, 4H), 3,98 (td, J = 8,6, 5,5 Hz, 1H), 2,51 (dtd, J = 13,4, 8,3, 7,1 Hz, 1H), 2,43 - 2,28 (m, 1H).
[0847]
[0850] (R)-2,6-difluoro-4-(1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-3-il)benzaldehído (P18).El compuesto del títuloP18se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoP17pero en su lugar se utilizó metanosulfonato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (Referencia: Solicitud internacional PCT 2013068458). MS (ESI) m/z 279,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 10,34 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,50 - 7,33 (m, 2H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,04 (ddt, J = 9,0, 6,6, 3,5 Hz, 1H), 4,27 - 4,04 (m, 4H), 3,99 (td, J = 8,6, 5,5 Hz, 1H), 2,52 (dtd, J = 13,3, 8,2, 7,1 Hz, 1H), 2,38 (dddd, J = 13,3, 8,0, 5,5, 3,4 Hz, 1H).
[0851]
[0854] 2,6-difluoro-4-(1-(2-hidroarilo-2-metilpropil)-1H-pirazol-3-il)benzaldehído (P19)El compuesto del títuloP19se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoP4pero en su lugar utiliza 1-cloro-2-metilpropan-2-ol. MS (ESI) m/z 281,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 10,33 (s, 1H), 7,52 (d,J =2,3 Hz, 1H), 7,47 - 7,35 (m, 2H), 6,64 (d,J= 2,4 Hz, 1H)), 4,13 (s, 2H), 1,22 (s, 7 H).
[0857]
[0860] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)benzaldehído (P20).Una suspensión deS7a(0,14 g, 3,7 mol), ácido (3,5-difluoro-4-formilfenil)borónico (110,29 mg, 5,9 mol), carbonato de potasio (0,15 g, 1 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (20 mg, 0,19 mmol) en una mezcla de dioxano (15 ml) y agua (15 ml) se desgasificó durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución sat. La solución de NaHCO<3>y salmuera se secaron luego sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (0% a 40% de EtOAc/Hex para producirP20(99 mg, 62%). MS (ESI) m/z 387,2 [M+H]<+>.
[0861] <1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) δ 10,33 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,11 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H)), 4,40 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,69 (s, 1H), 3,33 - 3,02 (m, 3H), 1,86 (s, 1H), 1,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 1,55 (s, 2H).
[0864]
[0867] Síntesis de 4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)benzaldehído (P21).El compuesto del títuloP21se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoP13pero en su lugar la utilización de (4-formilfenil)borónico. MS (ESI) m/z 213,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 10,01 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,92 - 7,86 (m, 2H), 7,50 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,66 (tt, J = 7,4, 3,8 Hz, 1H), 1,22 - 1,15 (m, 2H), 1,11 - 1,03 (m, 2H).
[0870]
[0873] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(6-(6-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3,1,1]heptan-3-il)piridin-3-il)benzaldehído (P22)Una suspensión deS4a(0,53 g, 1 mmol), por ácido (3,5-difluoro-4-formilfenil)borónico (413,8 mg, 2,0 mmol) y carbonato de potasio (0,16 g, 4 mmol) y Cl<2>Pd(tBu<2>PPh)<2>(0,02 g, 0,37 mmol) en una mezcla de dioxano (15 ml) y agua (15 ml) se desgasificaron durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución sat. Después, se secó una solución de NaHCO<3>y salmuera sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (1% a 15% (MeOH/(1% E<3>N en EtOAc) para producirP22(470 mg, 85%). MS (ESI) m/z 372,2 [M+H]<+>.
[0874] <1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 10,34 (s, 1H), 8,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,87 (t, J = 6,2 Hz, 3H), 3,57 (s, 4H), 2,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 1,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
[0877]
[0880] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)benzaldehído (P23)El compuesto del títuloP23se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoP20pero en su lugar utilizandoS3c. MS (ESI) m/z 386,1 [M+H]<+>.
[0883]
[0886] Síntesis de 2,6-dicloro-4-(piridin-2-il)benzaldehído (P24) y 2 -cloro-4-(piridin-2-il)benzaldehído (P25).En un tubo sellado, 4-bromo-2,6-diclorobenzoato de metilo (3,18 g, 11,2 mmol) y 2-(trimetilestannil)piridina (1,94 ml), 11,2 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (647,1 mg, 0,56 mmol) se suspenden en DMF (25 ml). La mezcla se desgasificó con argón durante 10 min, se calentó a 100ºC durante 18 horas y luego a temperatura ambiente. Después de 48 h, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con KF (3 g en 50 ml de agua) y salmuera (3x) y se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (0% a 20% de EtOAc/hexanos) para producir 2,6-dicloro-4-(piridin-2-il)benzoato de metilo (1,5 g, 47,5%). Este material se disolvió en THF (25 ml), se enfrió a 0°C, luego se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (0,4 g, 10,63 mmol), una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, luego se enfrió de nuevo a 0°C, se añadió agua (500 uL) lentamente (desprendimiento de gas vigoroso), seguido de NaOH (2 M, 500 uL) y luego agua (1500 uL). La suspensión se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, se añadió Na<2>SO<4>y luego la mezcla se filtró a través de Celite. El sólido se enjuagó con Et<2>O (~ 200 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, luego se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto (1,5 g, 5,9 mmol) se combinó con clorocromato de piridinio (1,91 g, 8,85 mmol) y Celite (700 mg, 7 mmol), se añadió DCM (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La reacción se filtró a través de una frita de Celite con un pequeño tapón de sílice y se enjuagó varias veces con DCM/EtOAc, y luego el filtrado se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para producirP24(392 mg, 26,3%). MS (ESI) m/z 252,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo) δ 10,54 (s, 1H), 8,74 (ddd, J = 4,8, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 8,06 (s, 2H), 7,83 (ddd, J = 8,0, 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (dt, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 7,4, 4,8, 1,2 Hz, 1H) yP25(195 mg, 15,2%). MS (ESI) m/z 218,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 10,52 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,74 (ddd, J = 4,8, 1,7, 1,0 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 1,6, 0,5 Hz, 1H), 8,07 -7,95 (m, 2H), 7,91 - 7,75 (m, 2H), 7,39 - 7,29 (m, 1H).
[0887]
[0890] Síntesis de 4-bromo-2,6-difluorobenzaldehído (P26a)A una solución de 4-bromo-2-cloro-6-fluorobenzoato de metilo (5,6 g, 20,94 mmol) en DCM (100 ml) a -78°C, se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (1,0 M en tolueno, 60 ml). Después de 4,5 h, la mezcla de reacción se inactivó con MeOH (2,4 ml), luego con NaOH (6,0 M, 2,4 ml) seguido de agua (5 ml). La reacción se agitó durante 1 h, y luego se añadió Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío, el residuo (4,96 g, 20,71 mmol) se disolvió en DCM (100 ml) y se enfrió a 5°C, luego piridinio. Se añadió clorocromato (6,27 g, 0,03 mol) y la mezcla se agitó durante la noche, dejando que se calentara lentamente a temperatura ambiente. Se añadió gel de sílice (10 g), la mezcla se filtró a través de un tapón de 1,5 pulgadas de gel de sílice eluyendo con DCM/EtOAc 5:1 para darP26a(4,67 g, 92%).<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 10,38 (s, 1H), 7,54 - 7,41 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 9,7, 1,8 Hz, 1H).<19>F RMN (377 MHz, cloroformo-d) δ -113,31 (d, J = 9,7 Hz).
[0892] Síntesis de 2-cloro-6-fluoro-4-(piridin-2-il)benzaldehído (P26)A una solución deP26a(2,5 g, 10,53 mmol) y Pd(tBu<2>PPh)<2>Cl<2>(213 mg, 0,34 mmol) en metil tetrahidrofurano (7 ml) a temperatura ambiente, se añadió bromuro de 2-piridilzinc (0,5 M en THF, 28,43 ml). La reacción se desgasificó con Ar durante 10 min y luego se calentó a 60ºC. Después de 3 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución saturada de NH<4>Cl. El extracto orgánico se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (EtOAc al 3%- 35% en DCM/hexano 1:1) para producirP26(1,09 g, 41%) MS (ESI) m/z 236,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 10,49 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,74 (ddd, J = 4,8, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,8 Hz, 0H), 7,85 - 7,80 (m, 1H), 7,78 (q, J = 1,1 Hz, 1H), 7,77 - 7,74 (m, 1H), 7,36 (ddd, J = 7,4, 4,8, 1,2 Hz, 1H).<19>F RMN (377 MHz, cloroformo-d) δ -114,35 (d, J = 11,6 Hz).
[0895]
[0898] Síntesis de 4-(6,7-dihidro-4H-pirazolo[5.1-c][1.4]oxazin-2-il)-2,6-difluorobenzaldehído (P27).6,7-dihidro-4H-pirazolo[5.1-c][1.4]oxazin-2-amina (1 g, 0,01 mol) en CH<3>CN (5 ml) a 15°C se combinó con bromuro cuproso (1,24 g, 0,01 mol) y bromuro cúprico (16,05 mg, 0,07 mmol), luego se añadieron muy lentamente nitrito de terc-butilo (1,11 ml, 0,01 mol) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla se inactivó con NH4Cl acuoso, se diluyó con DCM, las capas se escindieron, y la capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (7%- 40% de EtOAc/hexanos), el producto (0,59 g, 2,91 mmol) se combinó con ácido 3,5-difluoro-4-formilfenilborónico (0,81 g, 4,36 mmol), se desgasificaron PdCl<2>(tBu<2>PPh)<2>(0,08 g, 0,12 mmol) y fosfato de potasio tribásico monohidrato (1,67 g, 7,27 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (25 ml) y agua (60 ml) durante 10 min con argón, luego se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, solución de ácido cítrico al 5% y salmuera. La capa orgánica separada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en EtOAc/éter para producirP27(486 mg, 63%) MS (ESI) m/z 265,1 [M+H]<+>.
[0901]
[0904] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(piridin-2-il)benzaldehído (P28).El compuesto del títuloP28se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoP20pero en su lugar se utilizó 2-bromopiridina. MS (ESI) m/z 202,2 [M+H]<+>.
[0905]
[0908] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(piridin-2-il)benzaldehído (P29).El compuesto del títuloP29se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoP20pero en su lugar se utilizó 2-bromopiridina y ácido (3-fluoro-4-formilfenil)borónico. MS (ESI) m/z 220,2 [M+H]<+>.
[0911]
[0914] Síntesis de 4-(piridin-2-il)benzaldehído (P30).El compuesto del títuloP30se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoP20pero en su lugar se utilizó 2-bromopiridina y ácido (4-formilfenil)borónico. MS (ESI) m/z 184,1 [M+H]<+>.
[0917]
[0920] Síntesis de biciclo[2.2.1]heptano-1-carbaldehído (P31)Se disolvió ácido biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico (1000 mg, 0,01 mol) en metil tetrahidrofurano (3 ml), se enfrió hasta 0°C, luego se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (0,5 g, 14 mmol), una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h, la mezcla se enfrió de nuevo a 0°C agua añadida (540 uL) lentamente (desprendimiento vigoroso de gas), seguido de NaOH (2 M, 540 uL) y después agua (1500 uL). La suspensión se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, se añadió Na<2>SO<4>y luego la mezcla se filtró a través de Celite. El sólido se enjuagó con DCM (~ 200 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo bruto (900 mg, 7,13 mmol) se disolvió en DCM (10 ml), se enfrió en un baño de hielo y se combinó con clorocromato de piridinio (2,61 g, 12,12 mmol) y Celite (700 mg, 7 mmol), se dejó que la reacción se calentara lentamente a temperatura ambiente y se agitara durante 48 h. La reacción se filtró a través de una frita de Celite con un pequeño tapón de sílice y se enjuagó varias veces con DCM, y luego el filtrado se concentró a presión reducida a 5ºC para producirP31(1,7 g, 95%).<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 9,85 (s, 1H), 2,41 (td, J = 4,2, 2,1 Hz, 1H), 2,04 - 1,27 (m, 10 H).
[0923]
[0926] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(oxetan-3-il)benzaldehído (P32)En un tubo sellado, 3-yodo-oxetano (0,24 ml, 3 mmol), ácido (3,5-difluoro-4-formilfenil)borónico (250 mg, 1,34 mmol), 4,4'-Diterc-butil-2,2'-dipiridil (18,05 mg, 0,07 mmol) Ni(NO3)2 - 6H20 (19,55 mg, 0,07 mmol) y se combinó carbonato de potasio (557,51 mg, 4,03 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml). La mezcla se desgasificó con argón durante 10 min, se calentó a 80ºC durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Después de 48 h, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera (2x) y se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (10% a 30% de EtOAc/hexanos) para producir P32 (49 mg, 18%).1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) δ 10,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 5,04 (dd, J = 8,2, 6,3 Hz, 2H), 4,62 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,14 (tt, J = 8,2, 6,2 Hz, 1H).
[0927]
[0930] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzaldehído (P33)Éster de pinacol del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico (414,48 mg, 1,97 mmol), alcohol 4-bromo-2,6-difluorobencílico (0,4 g, 2 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (103,63 mg, 0,09 mmol) y carbonato de sodio (2 M, 2,24 ml) en 1,4-dioxano (6 ml) se combinaron. La mezcla se desgasificó con argón durante 10 min, se calentó a 80ºC durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera (2x) y se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (20% a 50% EtOAc/hexanos), el producto (405 mg, 1,79 mmol) se disolvió en EtOAc (8 ml), paladio (10% sobre C, 38,1 mg, 0,36 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante 18 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se enjuagó varias veces con EtOAc, el filtrado se concentró a presión reducida.
[0932] El residuo en bruto (450 mg, 1,97 mmol) se disolvió en DCM (10 ml) y se combinó con clorocromato de piridinio (637,49 mg, 2,96 mmol), la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Después, la reacción se filtró a través de Celite y se enjuagó varias veces con DCM, el filtrado se concentró a presión reducida para producirP33.1
H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 10,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 4,08 (dt, J = 11,5, 3,2 Hz, 2H), 3,60 - 3,33 (m, 2H), 2,90 - 2,71 (m, 1H), 1,83 - 1,70 (m, 4H).
[0935]
[0938] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzaldehído (P34).El compuesto del títuloP34se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoP1pero en su lugar se utilizó 2-bromo-5 -metil-1,3,4-oxadiazol. MS (ESI) m/z 225,1 [M+H]<+>.
[0941]
[0944] Síntesis de 4-(5-(difluorometil)piridin-2-il)-2,6-difluorobenzaldehído (P35).El compuesto del títuloP35se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoP1pero en su lugar se utilizó 2-bromo-5-(difluorometil)piridina. MS (ESI) m/z 270,1 [M+H]<+>.
[0947]
[0950] [0255] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(pirazin-2-il)benzaldehído (P36).Una mezcla de 4-bromo-2,6-difluorobenzaldehído (2 g, 9,05 mmol), bis(pinacolato)diboro (3,22 g, 12,67 mmol), dicloro 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) diclorometano (739,04 mg, 0,9 mmol) y acetato de potasio (1776,34 mg, 18,1 mmol) en 1,4-dioxano (18 ml) se calentaron a 90ºC durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 2-bromopirazina (1,64 ml, 18,1 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1,05 g, 0,9 mmol) y carbonato potásico (2 M, 11,31 ml). La mezcla se desgasificó tirando de vacío y volviendo a llenar con Ar (3x), luego la reacción se calentó a 90ºC durante 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución saturada de salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (0%- 100% EtOAc/DCM/) para producirP36MS (ESI) m/z 221,1 [M+H]<+>.
[0953]
[0956] Síntesis de 4-(5-fluoropiridin-2-il)benzaldehído (P37).El compuesto del títuloP37se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoP14,pero utilizando en su lugar ácido (4-formilfenil)borónico. MS (ESI) m/z 202,14 [M+H]<+>.
[0959]
[0962] Síntesis de 4-etinil-2,6-difluorobenzaldehído (P38).Una solución de 4-bromo-2,6-difluorobenzaldehído Reactivo 2 (6 g, 27,15 mmol), CuI (517,06 mg, 2,71 mmol) PdCl<2>(tBu<2>PPh)<2>(955,53 mg, 1,36 mmol) trimetilsililacetileno (7,67 ml, 54,3 mmol) en una mezcla 3:1 de CH<3>CN (50 ml)/Et<3>N (10 ml) se desgasificó con argón durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de sílice, el filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (1%- 15% de EtOAc/Hex). El producto se disolvió en MeOH (5 ml) y carbonato de potasio (1876,01 mg, 13,57 mg). mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, la reacción se concentró a sequedad, luego se diluyó con DCM y se lavó con salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na<2>SO<4>para darp38(2,99 g, 66%).<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 10,30 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 0,26 (s, 9H).
[0965]
[0967] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(5-metilpiridin-2-il)benzaldehído (P39).El compuesto del títuloP39se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoP16pero en su lugar se utilizó 2-bromo-5-metilpiridina.
[0970]
[0973] Síntesis de 4-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,6-difluorobenzaldehído (P40).El compuesto del títuloP40se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoP1pero en su lugar se utilizó 2-bromo -5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol. MS (ESI) m/z 251,1 [M+H]<+>.
[0974]
[0977] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzaldehído (P41)Una solución de 3-bromo-1-metil-1H-pirazol (0,14 g, 3,7 mol), ácido (3,5-difluoro-4-formilfenil)borónico (9,19 g, 49,43 mmol), carbonato de sodio (8,72 g, 82,27 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1,9 g, 1,64 mmol) en una mezcla de 1,2-dimetoxietano (84 ml) y agua (36 ml) se desgasificó durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó, se concentró al vacío, luego se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera, luego se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (20% a 40% de EtOAc/Hex para producirP41.MS (ESI) m/z 223,3 [M+H]<+>.
[0980]
[0983] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(1H-pirazol-3-il)benzaldehído (P42).El compuesto del títuloP42se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoP1,pero en su lugar se utilizó 3-bromo-1H-pirazol. MS (ESI) m/z 209,1 [M+H]<+>.
[0986]
[0989] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(4-(oxetan-3-iloxi)piridin-2-il)benzaldehído (P43).A una suspensión de NaH (60%, 310,79 mg, 7,77 mmol) en THF (11 ml) se añadió gota a gota oxetan-3-ol (0,42 ml, 6,66 mmol), la mezcla se agitó durante 30 minutos seguido de la adición de 2-cloro-4-fluoropiridina (0,5 ml, 5,55 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (30% a 60ºC). % EtOAc/Hex) se combinó el producto (849 mg, 4,57 mmol) con ácido (3,5-difluoro-4-formilfenil)borónico (1020,52 mg, 5,49 mmol) de carbonato de potasio (2 M, 5,49 ml) y Pd(dppf)Cl2 (279,29 mg, 0,46 mmol) en DME (23 ml), el la mezcla se desgasificó tirando de vacío y volviendo a llenar con Ar (5x) calentado a reflujo durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (30% a 60% de EtOAc/Hex) para producir P43 (1,22 g, 80%). MS (ESI) m/z 292,1 [M+H]<+>.
[0992]
[0993] Síntesis de 4-(1-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,6-difluorobenzaldehído (P44).Se disolvió 4-etinil-2,6-difluorobenzaldehído (1,5 g, 9,0 mmol) en THF (10 ml). Se añadió tiofeno-2-carboxilato de cobre (I) (115,71 mg, 0,9 mmol) seguido de pivalato de azidometilo (2,1 ml, 13,5 mmol) durante 5 minutos. Después de 15 minutos, se observó la conversión completa mediante análisis LCMS. La reacción se inactivó con NaHCO<3>acuoso, y el producto intermedio se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentróa vacío.La mezcla bruta se suspendió en 40 ml de MeOH: EtOH 1:1 y se añadió una solución acuosa de NaOH (2 M, 9,9 ml, 19,9 mmol). Después de 30 minutos se añadió NaHCO<3>acuoso, y el producto intermedio se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre sodio sulfato, se filtraron, y se concentrarona vacío.El producto bruto se transfirió usando THF (20 ml) a un recipiente a presión de 500 ml que contenía carbonato de potasio (4,4 g, 32 mmol) y una barra de agitación magnética. Se añadió una solución de difluoroyodometano (al 10% en THF, 68 ml, 36 mmol) y se selló el recipiente. La mezcla se agitó durante la noche a 50ºC durante la noche. La mezcla bruta se filtró, se concentróal vacíoy se purificó mediante cromatografía en columna flash (EtOAc al 0 → 25% en hexanos: DCM 1:1). El regioisómero deseado era el principal y se aisló en las fracciones medias.
[0994] <1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 10,36 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,62 (t, J = 58,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 2H).<19>F RMN (377 MHz, cloroformo) δ -95,78 (d, J = 58,9 Hz), -113,68 (d, J = 9,2 Hz).
[0997]
[1000] Síntesis de 4-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-2,6-difluorobenzaldehído (P45).El compuesto del títuloP45se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoP16pero en su lugar se utilizó 5-bromo-2-(difluorometil)piridina.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 10,40 (s, 1H), 8,94 - 8,79 (m, 1H), 8,04 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,70 (t, J = 55,2 Hz, 1H).<19>F RMN (377 MHz, cloroformo-d) δ - 113,37 (d, J = 9,3 Hz), -116,56 (d, J = 55,5 Hz).
[1003]
[1006] Síntesis de 4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)benzaldehído (P46).El compuesto del títuloP46se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoP7pero en su lugar se utilizó ácido (4-formilfenil)borónico y 4-bromo-1-ciclopropil-1H-pirazol. MS (ESI) m/z 213,2 [M+H]<+>.
[1009]
[1012] Síntesis de 2,6-difluoro-4-(2-metilpirimidin-5-il)benzaldehído (P47).El compuesto del títuloP47se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoP16pero en su lugar se utilizó 5-bromo-2-metilpirimidina. MS (ESI) m/z 235,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 10,38 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 8,86 (s, 2H), 7,30 - 7,14 (m, 3H), 2,82 (s, 3H).
[1014] 2,2 Síntesis del intermedios S
[1016]
[1017]
[1020] Síntesis de terc-butilo 7-(5-yodopiridin-2-il)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3,3,1]nonano-9-carboxilato de metilo (S1a).Una solución de 3-oxa-7,9-diazabiciclo[3,3,1]nonano-9-carboxilato deterc-butilo (1 g, 4,38 mmol) 2-fluoro-5-yodopiridina (1,12 g, 5,04 mmol) y carbonato de sodio (0,84 g, 7,88 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (4 ml) se calentó a 85ºC durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo en DCM. El extracto orgánico se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice para producirS1a(1,57 g, 62,3%). MS (ESI) m/z 431,9 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,30 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,21 - 4,00 (m, 3H), 3,97 - 3,86 (m, 2H), 3,80 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 3,26 (t, J = 15,1 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H).
[1022] Síntesis de 7-(5-yodopiridin-2-il)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3,3,1]nonano (S1b).A una solución deS1a(1,57 g, 0,004 mol) en DCM (15 ml) en un baño de agua a temperatura ambiente se le añadió HCl (4,0 M en dioxano, 4,6 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró a sequedad. MS (ESI) m/z 332,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,26 (dd, J = 2,2, 0,7 Hz, 1H), 8,22 (ddd, J = 9,5, 2,2, 1,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 4,21 (dt, J = 13.5, 0,9 Hz, 2H), 4.08 (dt, J = 13,3, 2,4 Hz, 2H), 3,88 (d, J = 14,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H).
[1024] Síntesis de 7-(5-yodopiridin-2-il)-9-(oxetan-3-il)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3,3,1]nonano(S1c). AS1b(0,62 g, 8,62 mmol) suspendido en NMP (6 ml), se le añadió Et<3>N (0,12 ml, 0,8 mmol), oxetan-3-ona (0,51 ml, 8,5 mmol) y cianoborohidruro de sodio (2,62 g, 41,72 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min, luego más Et<3>N (0,18 ml, 0,1 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, luego se calentó hasta 30ºC. Después de 2 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na<2>SO<4>se filtró y se concentró a presión reducida para darS1c(0,84 g, 95%). MS (ESI) m/z 388,1 [M+H]<+>.
[1026] Síntesis de 7-(5-etinilpiridin-2-il)-9-(oxetan-3-il)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3,3,1]nonano(S1)Una solución deS1c(0,84 g, 0 mol), CuI (24,73 mg, 0,13 mmol) PdCl<2>(tBu<2>PPh)<2>(45,7 mg, 0,06 mmol), trimetilsililacetileno (0,92 ml, 0,01 mol), en una mezcla 3:1 de CH<3>CN (9 ml)/Et<3>N (3 ml) se desgasificó con argón durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 90 min. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución de NaHCO<3>y se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se disolvió en MeOH (5 ml) y se añadió carbonato de potasio (0,45 g, 3,0 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, la reacción se concentró a sequedad, luego se diluyó con DCM y se lavó con salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na<2>SO<4>para darS1(300 mg al 48%). MS (ESI) m/z 286,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,17 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,42 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,25 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 3,84 (dt, J = 11,3, 2,2 Hz, 2H), 3,78 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,71 (dt, J = 11,5, 0,9 Hz, 2H), 3,24 (ddd, J = 12,9, 4,9, 2,0 Hz, 2H), 2,92 (s, 1H), 2,65 - 2,52 (m, 2H).
[1029]
[1032] Síntesis de 7-(5-etinilpiridin-2-il)-9-metil-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3,3,1]nonano.El compuesto del títuloS2se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar se utilizó formaldehído. MS (ESI) m/z 244,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,91 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,53 (ddd, J = 13,0, 4,8, 2,0 Hz, 2H), 3,07 (s, 1H), 2,86 - 2,75 (m, 2H), 2,62 (s, 3H).
[1033]
[1035] Síntesis de 3-(5-yodopiridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (S3a)El compuesto del títuloS3ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1apero en su lugar utilizando 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 415,8 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,36 - 8,26 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,82 (d, J = 40,5 Hz, 2H), 3,05 (s, 2H), 1,94 (dd, J = 8,7, 4,6 Hz, 2H), 1,73 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H).
[1036] Síntesis de clorhidrato de 3-(5-yodopiridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S3b)El compuesto del títuloS3bse preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1bpero en lugar de utilizarS3a. MS (ESI)m/z 316,1 [M+H]<+>.
[1037] Síntesis de 3-(5-yodopiridin-2-il)-8-(oxetan-3-il)-3,8 diazabiciclo[3.2.1]octano (S3c)El compuesto del títuloS3cse preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1cpero en su lugar utilizandoS3b. MS (ESI)m/z 372,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,70 (dd, J = 11,8, 2,4 Hz, 2H), 3,23 - 3,08 (m, 2H), 3,04 (dd, J = 11,7, 2,2 Hz, 2H), 1,87 - 1,70 (m, 2H), 1,63 (d, J = 7,5 Hz, 2H).
[1038] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S3)El compuesto del títuloS3se preparó de acuerdo con al método presentado para la síntesis del compuestoS1cpero en su lugar utilizandoS3c. MS (ESI)m/z 244,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,16 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 4,57 (t, J = 5,8 Hz, 3H), 3,88 (dd, J = 12,2, 2,4 Hz, 3H), 3,78 (ddd, J = 11,9, 6,5, 5,4 Hz, 1H), 3,43 (s, 1H), 3,29 (dd, J = 6,9, 1,7 Hz, 4H), 3,10 (dd, J = 11,9, 2,2 Hz, 3H), 1,93 (dd, J = 8,7, 4,4 Hz, 2H), 1,68 (t, J = 6,9
[1040] Síntesis de 3-(5-yodopiridin-2-il)-6-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano (S4a)El compuesto del títuloS4ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1cpero en su lugar se utilizóterc-butilo 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato. MS (ESI) m/z 358,0 [M+H]<+>.
[1041] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-6-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano (S4).El compuesto del títuloS4se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar se utilizóS4a. MS (ESI)m/z 256,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,36 (dd, J = 6,3, 4,7 Hz, 2H), 3,77 (dd, J = 19,2, 5,7 Hz, 3H), 3,44 (s, 4H), 3,37 (s, 1H), 2,61 (dt, J = 9,1, 6,2 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 9,1 Hz, 1H).
[1044]
[1045] Síntesis de ((4-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)metil)(metil)carbamato de terc-butilo (S5a)en una solución de N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilglicina (4,81 g, 25,41 mmol) y 2,4'-dibromoacetofenona (6,42 g, 23,1 mmol) en MeCN (50 ml) se añadió Et<3>N 9 (3,84 ml, 0,03 mol), la mezcla se agitó durante 5 min (pequeña exotermia), luego se calienta a 30°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó NH4Cl saturado, NaHCO<3>saturado, y salmuera, después se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en una mezcla de isoopropanol (10 ml) y tolueno (100 ml) y se añadió acetato de amonio (37 g, 0,48 mol), la reacción se calentó a reflujo durante 4 h. Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de isopropilo, se lavó con agua, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (50% a 100% EtOAc/Hexanos) para producirS5a(8,0 g, 90%) MS (ESI) m/z 368 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, Methanol-d4) δ 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,54 - 7,45 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 2,91 (s, 3H), 1,45 (d, J = 21,0 Hz, 9H).
[1047] Síntesis de metil((4-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)-1H-imidazol-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (S5b)Una solución deS5a(8 g, 0,02 mol), CuI (0,249 g, 1,0 mmol), PdCl<2>(tBu<2>PPh)<2>(0,408 g, 0,655 mmol), trimetilsililacetileno (12,44 ml, 0,09 mol) en una mezcla de CH<3>CN/Et<3>N 3:1 (50 mL) se desgasificó con argón durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 65ºC durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con solución de NaHCO3 y se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se utilizó para el siguiente paso sin purificación (5,85 g, 70%). MS (ESI) m/z 384,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 -7,31 (m, 3H), 4,84 (s, 2H), 2,91 (s, 4H), 1,46 (s, 9H), 0,23 (s, 9H).
[1049] Síntesis de 2-(4-etinilfenil)-7-metil-7,8-dihidroimidazo[1.2-a]pirazin-6(5H)-ona (S5)A una solución enfriada con hielo deS5b(1450 mg, 0 mol) en 2-metil tetrahidrofurano (3 ml) se añadió hidruro de sodio (60%, 0,21 g, 0,01 mol). Después de 10 min, se añadió bromoacetato de metilo (0,72 ml, 0,01 mol); la mezcla se agitó durante 5 min y luego se calentó a temperatura ambiente. Después de 30 min, la reacción se diluyó con EtOAc, se enjuagó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (20% a 55% EtOAc/Hexanos). El producto se disolvió en DCE (10 ml) y HCl (4,0 M en dioxano, 11,69 ml) se calentó a 25ºC. Después de 2 h, la reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMF (10 ml), se añadió carbonato de cesio (3,05 g, 0,01 mol), se calentó a 65ºC durante 45 min, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió MeOH (10 ml), se agitó durante 25 min. Diluya lentamente con ∼ 40 ml de agua, revuelva durante 20 min. Filtrar los sólidos precipitados, enjuagar con MeOH al 30% en agua. Se concentró a presión reducida y el material bruto se continuó sin purificación adicional (0,479 g, 62%) MS (ESI) m/z 252,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,11 (s, 1H), 2,95 (s, 3H).
[1052]
[1055] Síntesis de (1R, 4R)-2-(5-yodopiridin-2-il)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (S6a)El compuesto del títuloS6ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1cpero en su lugar se utilizó (1R, 4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato deterc-butilo. MS (ESI) m/z 358,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,25 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,61 (ddd, J = 8,8, 2,3, 0,6 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 4,71 -4,58 (m, 3H), 4,52 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,05 - 3,85 (m, 1H), 3,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,43 - 3,18 (m, 2H), 2,94 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1H), 2,83 (dd, J = 9,4, 1,4 Hz, 1H), 2,00 - 1,89 (m, 1H), 1,89 - 1,80 (m, 1H), 1,39 (t, J = 7,3 Hz, 1H).
[1057] Síntesis de (1R, 4R)-2-(5-etinilpiridin-2-il)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (S6)El compuesto del títuloS6se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar se utilizóS6a. MS (ESI)m/z 256,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,13 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,23 - 5,98 (m, 1H), 4,54 (dt, J = 12,8, 6,5 Hz, 3H), 4,39 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,90 - 3,75 (m, 1H), 3,31 - 3,10 (m, 2H), 2,93 (s, 1H), 2,82 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1H), 2,73 - 2,60 (m, 1H), 1,82 (ddt, J = 9,7, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 1,73 (ddt, J = 9,8, 2,5, 1,2 Hz, 1H).
[1060]
[1063] Síntesis de 3-(5-yodopirimidin-2-il)-8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S7a)El compuesto del títuloS7ase preparó de acuerdo con método presentado para la síntesis del compuestoS1cpero utilizando en su lugar 2-cloro-5-yodopirimidina. MS (ESI) m/z 373,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,37 (s, 2H), 4,71 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,21 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,68 (s, 1H), 3,15 (s, 4H), 1,83 (s, 2H), 1,62 (s, 2H).
[1065] Síntesis de 3-(5-etinilpirimidin-2-il)-8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano(S7) El compuesto del títuloS7se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1pero utilizando en su lugarS7a. MS (ESI)m/z 271,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,38 (s, 1H), 4,71 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,67 - 4,46 (m, 2H), 4,40 - 4,24 (m, 2H), 3,69 (p, J = 6,1 Hz, 1H), 3,29 - 3,10 (m, 4H), 1,89 - 1,73 (m, 2H), 1,74 - 1,47 (m, 2H).
[1068]
[1071] Síntesis de (R)-8-(5-yodopiridin-2-il)octahidropirazino[2,1-c][1.4]oxazina (S8a).El compuesto del títuloS8ase preparó según el método presentado para la síntesis del compuestoS1apero en su lugar la utilización de dihidrocloruro de (R)-octahidropirazino[2.1-c][1.4]oxazina. MS (ESI) m/z 346,1 [M+H]<+>.
[1073] Síntesis de (R)-8-(5-etinilpiridin-2-il)octahidropirazino[2.1-c][1.4]oxazina (S8).El compuesto del títuloS8se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar se utilizóS8a. MS (ESI)m/z 244,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,30 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 4,23 - 4,04 (m, 2H), 3,88 (dd, J = 11,4, 3,4 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 11,1, 3,1 Hz, 1H), 3,73 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 3,32 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 3,13 - 3,01 (m, 2H), 2,86 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,54 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 2,49 - 2,25 (m, 2H).
[1076]
[1079] Síntesis de (S)-8-(5-yodopiridin-2-il)octahidropirazino[2.1-c][1.4]oxazina (S9a).El compuesto del títuloS9ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1apero en su lugar se utilizó diclorhidrato de (R)-octahidropirazino[2.1-c][1.4]oxazina. MS (ESI) m/z 346,1 [M+H]<+>.
[1081] Síntesis de (S)-8-(5-etinilpiridin-2-il)octahidropirazino[2.1-c][1.4]oxazina (S9).El compuesto del títuloS9se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar se utilizóS9a. MS (ESI)m/z 244,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,30 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 4,23 - 4,04 (m, 2H), 3,88 (dd, J = 11,4, 3,4 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 11,1, 3,1 Hz, 1H), 3,73 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 3,32 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 3,13 - 3,01 (m, 2H), 2,86 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,54 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 2,49 - 2,25 (m, 2H).
[1084]
[1087] 1-(5-yodopiridin-2-il)-4-(3-metiloxetan-3-il)piperazina (S10a).Se combinaron 1-bencil-4-(3-metiloxetan-3-il)piperazina (6,75 g, 27,4 mmol), paladio (10% sobre carbono, 1,46 g, 1,37 mmol) en EtOH (55 ml) en un matraz PARR y agitado en el hidrogenador durante la noche a 45 PSI. La reacción se filtró sobre Celite, la torta del filtro se lavó con MeOH al 25%/DCM y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se combinó con 2-fluoro-5-yodopiridina para preparar el compuesto del títuloS10ade acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1a. MS (ESI)m/z 360,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,31 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,54 (s, 4H), 2,44 (s, 5H), 1,37 (s, 3H).1-(5-etinilpiridin-2-il)-4-(3-metiloxetan-3-il)piperazina (S10).El compuesto del títuloS10se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar se utilizóS10a. MS (ESI)m/z 258,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,18 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1H), 4,78 - 4,52 (m, 2H), 4,28 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,65 - 3,48 (m, 4H), 3,43 (s, 1H), 2,59 - 2,39 (m, 4H), 1,38 (d, J = 0,7 Hz, 3H).
[1088]
[1091] Síntesis de 3-(5-yodopiridin-2-il)-8-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S11a).Una solución deS3b(1,0 g, 3,173 mmol), metanosulfonato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo (965 mg, 5,807 mmol) y carbonato de potasio (1754 mg, 12,69 mmol) en CH<3>CN (15 ml) se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0% a 5% de MeOH/EtOAc) para producirS11a(355,2 mg, 29%) MS (ESI) m/z 386,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,22 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 9,0, 0,7 Hz, 1H), 3,96 - 3,84 (m, 2H), 3,76 (dt, J = 8,6, 7,6 Hz, 1H), 3,62 (ddd, J = 11,5, 8,9, 2,5 Hz, 2H), 3,55 (dd, J = 8,2, 6,9 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,20 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 3,11 - 2,97 (m, 3H), 2,02 (dtd, J = 12,1, 7,4, 4,7 Hz, 1H), 1,95 - 1,87 (m, 2H), 1,87 - 1,72 (m, 1H), 1,67 - 1,56 (m, 2H).
[1093] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S11).El compuesto del títuloS11se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar se utilizóS11a. MS (ESI)m/z 284,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,22 - 8,10 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 9,1, 0,8 Hz, 1H), 3,97 (td, J = 8,1, 4,5 Hz, 2H), 3,89 - 3,74 (m, 3H), 3,63 (dd, J = 8,4, 6,6 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,42 (s, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,26 - 3,19 (m, 1H), 3,12 (dt, J = 12,2, 3,5 Hz, 2H), 2,15 (ddd, J = 11,8, 8,2, 4,5 Hz, 1H), 2,03 (dd, J = 14,4, 7,3 Hz, 2H), 1,85 (dq, J = 12,0, 7,8 Hz, 1H), 1,69 (d, J = 9,1 Hz, 2H).
[1096]
[1099] Síntesis de 3-(5-yodopiridin-2-il)-8-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S12a).El compuesto del títuloS12ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS11apero en su lugar se utilizó metanosulfonato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo. MS (ESI) m/z 386,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo) δ 8,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,04 - 3,91 (m, 2H), 3,90 - 3,75 (m, 1H), 3,68 (ddd, J = 11,6, 8,8, 2,5 Hz, 2H), 3,61 (dd, J = 8,2, 6,9 Hz, 1H), 3,39 (q, J = 2,7 Hz, 1H), 3,26 (dt, J = 5,0, 2,1 Hz, 1H), 3,18 - 3,04 (m, 3H), 2,17 - 2,01 (m, 1H), 1,97 (dd, J = 9,4, 5,6 Hz, 2H), 1,90 - 1,77 (m, 1H), 1,74 - 1,63 (m, 2H).
[1101] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octano (S12).El compuesto del títuloS12se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar se utilizóS12a. MS (ESI)m/z 284,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,22 - 8,07 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 3,96 (td, J = 8,1, 4,5 Hz, 2H), 3,88 - 3,74 (m, 3H), 3,63 (dd, J = 8,4, 6,6 Hz, 1H), 3,48 (s, 1H), 3,42 (s, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,24 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,12 (dt, J = 12,1, 3,4 Hz, 2H), 2,26 - 2,09 (m, 1H), 2,03 (dd, J = 14,1, 7,5 Hz, 2H), 1,85 (dq, J = 12,0, 8,0 Hz, 1H), 1,69 (d, J = 9,1 Hz, 2H).
[1104]
[1107] Síntesis de 3-(5-yodopiridin-2-il)-8-(3-metiloxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S13a)Una suspensión deS3b(3 g, 9,519 mmol), 2-bromo-2-metilmalonato de dietilo (2,25 ml, 11,78 mmol) y carbonato de sodio (1,19 g, 19,19 mmol) en NMP (30 ml) en un tubo sellado de 100 ml se agitó a 70°C durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera 2x. El extracto orgánico se secó sobre Na<2>SO<4>por filtración, y el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (10%-20% de EtOAc/hexanos) para producir 2-(3-(5-yodopiridin-2-il)- 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-metilmalonato (2,32 g, 50%). MS (ESI) m/z 488,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,27 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 6,51 - 6,27 (m, 1H), 4,37 -4,07 (m, 4H), 3,84 (s, 2H), 3,79 - 3,72 (m, 2H), 3,29 - 3,07 (m, 2H), 1,77 - 1,63 (m, 4H), 1,62 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
[1108] A una solución de 2-(3-(5-yodopiridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-metilmalonato (907,9 mg, 1,863 mmol) en DCM (40 ml) a -78ºC se añadió Dibal-H (1,0 M en tolueno, 93 ml). La reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió Dibal-H (1,0 M en DCM, 16 ml), se agitó durante 1 h y luego se enfrió a 0°C diluido con Et<2>O. Se añadió lentamente agua (4,4 ml), NaOH al 15% (4,4 ml), seguido de agua (10,9 ml), se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. Se añadió Na<2>SO<4>, se agitó durante 15 min, luego se separaron por filtración las sales para dar 2-(3-(5 -yodopiridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2 -metilpropano-1,3-diol (2,059 g, 65%). MS (ESI) m/z 404,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,18 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,91 - 3,66 (m, 4H), 3,49 (s, 4H), 3,10 - 2,88 (m, 2H), 1,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 1,72 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,00 (s, 3H).
[1110] A una solución de 2-(3-(5-yodopiridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-metilpropano-1,3-diol (2,06 g, 5,106 mmol) y trietilamina (1,5 ml, 10,76 mmol) en THF (25 ml) a 0ºC se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,40 ml, 5,169 mmol). La reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (25%-50% de EtOAc/hexanos) para producir 3-cloro-2-(3-(5-yodopiridin- 2 -il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-metilpropan-1-ol (441,6 mg, 20,5%). MS (ESI) m/z 422,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,27 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 9,0, 0,7 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 3,90 - 3,63 (m, 4H), 3,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,06 (dt, J = 11,8, 3,0 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 13,5 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,88 (dt, J = 9,9, 4,9 Hz, 2H), 1,76 - 1,63 (m, 2H), 1,57 (s, 3H).
[1112] A una solución de 3-cloro-2-(3-(5-yodopiridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-metilpropan-1-ol (418,5 mg, 0,992 mmol) en THF (10 ml) a 0ºC, se añadió terc-butóxido de potasio (THF 1,0 M, 3 ml). Después de 10 min, la mezcla de reacción se inactivó con agua, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na<2>SO<4>por filtración, y el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (50%-100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar S13a (222,8 mg, 58% de rendimiento). MS (ESI) m/z 386,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,27 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 9,0, 0,7 Hz, 1H), 3,68 (ddd, J = 11,5, 4,4, 2,6 Hz, 2H), 3,49 - 3,34 (m, 1H), 3,30 (q, J = 2,7 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 2H), 2,70 (dd, J = 5,0, 0,7 Hz, 1H), 2,64 - 2,53 (m, 2H), 2,39 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,96 - 1,79 (m, 2H), 1,68 - 1,57 (m, 2H), 1,42 (d, J = 0,6 Hz, 3H).
[1114] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-(3-metiloxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S13).El compuesto del títuloS13se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar se utilizóS13a. MS (ESI)m/z 284,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,15 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1H), 3,91 - 3,74 (m, 3H), 3,50 - 3,43 (m, 1H), 3,42 (s, 1H), 3,39 - 3,32 (m, 1H), 3,08 (dt, J = 11,7, 1,9 Hz, 3H), 2,72 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz, 2H), 2,66 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 2,43 (d, J = 13,3 Hz, 1H)), 1,94 (dd, J = 9,4, 5,5 Hz, 3H), 1,69 - 1,57 (m, 2H), 1,42 (d, J = 0,6 Hz, 4H).
[1117]
[1120] Síntesis de clorhidrato de 1-(5-bromopiridin-2-il)piperazina (S14a)a una solución de 4-(5-bromopiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato deterc-butilo (5 g, 14,61 mmol)) en DCM (60 ml) y MeOH (18 ml), se añadió HCl (4,0 M en dioxanos, 18 ml, 72 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaOH 2N. La capa acuosa se extrajo con DCM 2x y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producirS14a(3,2 g, 90,4%). MS (ESI) m/z 242,1 ([M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,18 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 9,1, 0,7 Hz, 1H), 3,54 - 3,40 (m, 4H), 3,09 - 2,87 (m, 4H).
[1122] [0301] Síntesis de (R)-1-(5-bromopiridin-2-il)-4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazina (S14b).El compuesto del títuloS14ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS11apero en su lugar se utilizóS14ay (S)-tetrahidrofurano-3-ilo metanosulfonato. MS (ESI) m/z 312,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) δ 8,19 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 9,0, 0,7 Hz, 1H), 3,96 (td, J = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 8,7, 6,8 Hz, 1H), 3,80 (td, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 3,69 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,52 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 3,01 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 2,57 - 2,46 (m, 2H), 2,07 (ddd, J = 9,9, 7,1, 3,3 Hz, 1H), 1,90 (q, J = 11,1, 9,5 Hz, 1H).
[1124] Síntesis de (R)-1-(5-etinilpiridin-2-il)-4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazina (S14).El compuesto del títuloS14se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar se utilizóS14b. MS (ESI)m/z 258,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,95 (dt, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 2H), 3,76 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 8,8, 6,6 Hz, 1H), 3,58 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 3,43 (s, 1H), 3.09 - 2,97 (m, 1H), 2,65 (dt, J = 10,6, 5,2 Hz, 2H), 2,54 (dt, J = 11,2, 5,2 Hz, 2H), 2,20 - 2,06 (m, 1H), 1,96 - 1,83 (m, 1H).
[1127]
[1130] Síntesis de (S)-1-(5-bromopiridin-2-il)-4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazina (S15a).El compuesto del títuloS15ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS11apero en su lugar se utilizóS14a. MS (ESI)m/z 312,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,18 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 9,1, 0,7 Hz, 1H), 3,96 (td, J = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 8,6, 6,8 Hz, 1H), 3,80 (td, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 8,7, 6,7 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 5,9, 4,5 Hz, 4H), 3,00 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 2,63 (dt, J = 10,7, 5,2 Hz, 2H), 2,50 (dt, J = 10,8, 5,1 Hz, 2H), 2,17 - 1,99 (m, 1H), 1,99 - 1,79 (m, 1H).
[1132] Síntesis de (S)-1-(5-etinilpiridin-2-il)-4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazina (S15)). El compuesto del títuloS15se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar se utilizóS15a. MS (ESI)m/z 258,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,09 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1H), 3,86 (dt, J = 8,6, 4,3 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 8,9, 7,0 Hz, 2H), 3,67 (td, J = 8,4, 7,2 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 3,49 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 3,34 (s, 1H), 3,02 - 2,86 (m, 1H), 2,55 (dt, J = 10,7, 5,2 Hz, 2H), 2,44 (dt, J = 11,1, 5,2 Hz, 2H), 2,10 - 1,94 (m, 2H), 1,86 - 1,71 (m, 2H).
[1135]
[1138] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (S16).El compuesto del títuloS16se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar se utilizóS3a. MS (ESI)m/z 313,9 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,18 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 4,45 - 4,30 (m, 2H), 4,04 - 3,95 (m, 2H), 3,43 (s, 1H), 3,02 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,94 (dd, J = 8,7, 4,4 Hz, 2H), 1,75 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H).
[1141]
[1142] Síntesis de 6-(5-yodopiridin-2-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (S17a).El compuesto del títuloS17ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1a,pero en su lugar se utilizó 2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato deterc-butilo. MS (ESI) m/z 401,9 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformod) δ 8,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,13 (s, 4H), 4,10 (s, 4H), 1,44 (s, 9H).
[1144] Síntesis de 6-(5-((trimetilsilil)etinil)piridin-2-il)-2-azaespiro[3.3]heptano (S17b).Una solución deS17a(1.048 mg, 2,612 mmol), CuI (0,111 g, 0,583 mmol), PdCl<2>(tBu<2>PPh)<2>(0,163 g, 0,261 mmol), TMSA (2,1 ml, 14,75 mmol), Et<3>N (2,7 ml, 19,48 mmol) en CH<3>CN (20 ml) a 0ºC se desgasificó con argón durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a durante la noche de reflujo, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con solución NaHCO<3>y se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (20% a EtOAc al 40%/Hex) para dar (760 mg, 78%) del producto deseado. Este producto (0,4 g, 1076,58 µMol) fue disuelto en DCM (5 ml) y ácido trifluoroacético (1,000 µl, 13,07 mmol) se añadió, la mezcla se agitó a 0°C. Después de 4 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con tolueno (5 ml) y se concentró para producir S17b (0,54 g, 100,1%). MS (ESI) m/z 272,1 [M+H]<+>.
[1146] Síntesis de 6-(5-etinilpiridin-2-il)-2-(oxetan-3-il)-2-azaespiro[3.3]heptano (S17)Una suspensión deS17b(538 mg, 1,08 mmol) con trietilamina (0,3 ml, 2,154 mmol) en 2-Me THF (4 ml) y AcOH (0,2 ml), se añadió oxetan-3-ona (234 mg, 3,247 mmol) en 2-Me-THF (1 ml) seguido de sodio cianoborohidruro (209 mg, 3,326 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 h, la mezcla de reacción se inactivó con una solución de NaHCO<3>y se repartió con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (50% a 75% EtOAc/Hex). El producto se disolvió en MeOH (5 ml), se añadió carbonato de potasio (0,28 g, 2,05 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 48 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (2,0 ml) y se añadió una solución de hidróxido de sodio (2 M, 2 ml) y se calentó a 70ºC durante 18 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida; el residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida para producirS17MS (ESI) m/z 256,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,09 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 8,7, 0,8 Hz, 1H), 4,72 (td, J = 6,7, 0,5 Hz, 3H), 4,45 (ddd, J = 6,8, 4,9, 0,6 Hz, 3H), 4,13 (s, 5H), 3,76 (tt, J = 6,5, 4,9 Hz, 1H), 3,50 (s, 5H), 3,44 (s, 1H).
[1149]
[1152] Síntesis de (3aR, 6aS)-5-(5-yodopiridin-2-il)hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (S18a)Se preparó el compuesto del títuloS18ade acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1apero en su lugar utilizando (3aR, 6aS)-hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato deterc-butilo. MS (ESI) m/z 415,8 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,28 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 10,7, 7,0 Hz, 4H), 3,51 - 3,17 (m, 4H), 2,99 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H).
[1154] Síntesis de (3aR, 6aS)-2-(5-((trimetilsilil)etinil)piridin-2-il)octahidropirrolo[3.4-c]pirrol (S18b).Una solución deS18a(0,986 g, 2,374 mmol), CuI (0,099 g, 0,522 mmol), PdCl<2>(tBu<2>PPh)<2>(0,148 g, 0,237 mmol), TMSA (1,9 ml, 13,35 mmol), Et<3>N (2,5 ml, 18,04 mmol) en CH<3>CN (8 ml) se desgasificó con argón durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC y se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con solución de NaHCO<3>, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (10% a 30% EtOAc/Hex), el producto (0,68 g, 1,75 mmol) se disolvió en una mezcla de DCM (8 ml) y MeOH (2 ml) y se añadió HCl (4,0 M en dioxanos, 2 ml). La reacción se agitó durante 18 h, se diluyó con DCM y se lavó con una solución 2N de NaOH. La capa acuosa se volvió a extraer con DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producirS18b(0,56 g, 112,7%). MS (ESI) m/z 286,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 7,82 (dd, J = 2,1, 0,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 9,5, 2,1 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 9,5, 0,9 Hz, 1H), 3,78 - 3,63 (m, 2H), 3,59 - 3,48 (m, 2H), 3,46 - 3,34 (m, 3H), 3,25 - 3,10 (m, 3H), -0,00 (s, 9H).
[1156] [0318] Síntesis de (3aR, 6aS)-2-(5-etinilpiridin-2-il)-5-metiloctahidropirrolo[3.4-c]pirrol (S18).A una solución deS18b(0,25 g, 0,701 mmol) en DCE (6 ml) se le añadió una solución de formaldehído (0,30 ml, 8,143 mmol) y ácido acético (0,025 ml, 4,367 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 30 min. Se enfrió a temperatura ambiente y se añadió cianoborohidruro de sodio (165,1 mg, 2,63 mmol). La reacción se calentó a 60°C durante 45 min, luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se extrajo de nuevo la capa acuosa con EtOAc, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (5 ml) y se añadió carbonato de potasio (0,29 g, 2,1 mmol), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 h, la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida para producir S18 (0,15 g, 87%). MS (ESI) m/z 228,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,19 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 3,70 - 3,59 (m, 1H), 3,54 - 3,45 (m, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,97 - 2,84 (m, 2H), 2,54 (dd, J = 9,7, 4,0 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H).
[1159]
[1162] Síntesis de (3aR, 6aS)-2-(5-yodopiridin-2-il)-5-(oxetan-3-il)octahidropirrolo[3.4-c]pirrol (S19a)El compuesto del títuloS19afue preparado de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1cpero utilizando en su lugarS18a. MS (ESI)m/z 372,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,17 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 7,71 (ddd, J = 8,9, 2,3, 0,8 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 9,0, 0,7 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,64 - 4,55 (m, 2H), 3,70 - 3,60 (m, 1H), 3,59 - 3,49 (m, 2H), 3,38 (dd, J = 10,8, 3,1 Hz, 2H), 3,02 (td, J = 7,3, 3,7 Hz, 2H), 2,88 - 2,71 (m, 2H), 2,42 (dd, J = 9,4, 4,0 Hz, 2H).
[1164] Síntesis de (3aR, 6aS)-2-(5-etinilpiridin-2-il)-5-(oxetan-3-il)octahidropirrolo[3.4-c]pirrol (S19).El compuesto del títuloS19se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar se utilizóS19a. MS (ESI)m/z 270,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,05 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 4,68 - 4,58 (m, 2H), 4,59 - 4,44 (m, 2H), 3,64 - 3,45 (m, 2H), 3,40 - 3,30 (m, 4H), 2,95 (dq, J = 7,5, 3,9 Hz, 2H), 2,70 (dd, J = 9,6, 7,1 Hz, 1H), 2,36 (dd, J = 9,5, 4,0 Hz, 2H).
[1167]
[1170] Síntesis de clorhidrato de 3-(5-((trimetilsilil)etinil)piridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S20a)El compuesto del títuloS20ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS19apero en su lugar utilizandoS3a. MS (ESI)m/z 286,1 [M+H]<+>.
[1172] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S20)En una solución deS20a(0,2 g, 0,7 mmol) en THF (6 ml) se añadió una solución de formaldehído (0,13 ml, 3,5 mmol) y ácido acético (0,03 ml, 0,51 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió cianoborohidruro de sodio (132,09 mg, 2,1 mmol). Después de 5 h, se añadieron MeOH (2 ml) y NaOH (2 N, 2 ml) y la mezcla se agitó durante otras 18 h. La reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se extrajo de nuevo la capa acuosa con EtOAc, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (100% EtOAc a 5%-10% de MeOH/EtOAc) para dar S20 (62,6 mg, 39,3%). MS (ESI) m/z 228,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,16 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 12,5, 2,4 Hz, 3H), 3,42 (s, 1H), 3,08 (dd, J = 12,3, 2,3 Hz, 3H), 2,36 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 2,07 (dt, J = 7,1, 3,2 Hz, 2H), 1,68 (t, J = 6,8 Hz, 2H).
[1175]
[1178] Síntesis de 8-etil-3-(5-etinilpiridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S21)En una solución deS20a(0,24 g, 0,83 mmol) en THF (5 ml) y MeOH (2 ml) se añadió acetaldehído (0,5 ml, 8,90 mmol) y ácido acético (0,04 ml, 0,7 mmol). Después de 18 h, se añadió cianoborohidruro de sodio (314 mg, 5,0 mmol). Se agitó durante la noche, se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se volvió a extraer la capa acuosa con EtOAc, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (10%- 20% MeOH/EtOAc) para dar (0,12 g, 0,39 mmol) de producto que se disolvió en MeOH (5 ml) y se añadió carbonato potásico (0,16 g, 1,17 mmol), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida para producirS21(0,09 g, 44%). MS (ESI) m/z 242,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,16 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 12,5, 2,4 Hz, 2H), 3,44 (dd, J = 4,6, 2,5 Hz, 2H), 3,41 (s, 1H), 3,09 (dd, J = 12,2, 2,2 Hz, 2H), 2,52 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,00 (dt, J = 7,0, 3,1 Hz, 2H), 1,67 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[1179]
[1182] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-isopropil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S22)A una solución deS20a(0,1 g, 0,35 mmol) en metanol (1,2 ml) se añadió acetato de sodio (28,74 mg, 0,35 mmol), ácido acético (21,04 mg, 0,35 mmol) y acetona (20,35 mg, 0,35 mmol) y la mezcla se agitó a 40ºC. Después de 1 h, se añadió cianoborohidruro de sodio (44,03 mg, 0,7 mmol) y la reacción se agitó a 40ºC. Después de 12 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución saturada de NaHCO<3>, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (2% MeOH/EtOAc). El producto se disolvió en metanol (1 ml), se añadió carbonato de potasio (0,05 g, 0,35 mmol) y después de 1 h la mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para producirS22.
[1183] (28 mg, 31,3%). MS (ESI) m/z 256,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,18 (d,J =2,3 Hz, 1H), 7,57 (dd,J =8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,68 (d,J =8,9 Hz, 1H), 3,93 - 3,68 (m, 6H), 3,43 (s, 1H), 3,23 - 3,12 (m, 3H), 2,86 (s, 2H), 2,07 - 1,92 (m, 3H), 1,75 (t,J =6,6 Hz, 3H), 1,20 (d,J =6,4 Hz, 8 H).
[1186]
[1189] Síntesis de (2S, 6R)-4-(5-yodopiridin-2-il)-2,6-dimetilmorfolina (S23a)El compuesto del títuloS23ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1apero en su lugar utilizando(2S, 6R)-2,6-dimetilmorfolina. MS (ESI) m/z 319,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,70 (ddd, J = 10,6, 6,3, 2,6 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 1,26 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
[1191] Síntesis de (2S, 6R)-4-(5-etinilpiridin-2-il)-2,6-dimetilmorfolina (S23)El compuesto del títuloS23se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar utilizandoS23a. MS (ESI)m/z 217,1 [M+H]<+>.
[1194]
[1197] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-N,N-dimetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida (S24)A una solución deS20a(200 mg, 0,558 mmol) y Et<3>N (0,3 ml, 2,164 mmol) en DCM (5 ml) a 0ºC, se añadió cloruro de dimetilcarbamoílo (0,055 ml, 0,601 mmol). La reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (5 ml) y se añadió K<2>CO<3>(313 mg, 2,236 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 48 h, la reacción se concentró, luego se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na<2>SO<4>para darS24(123,9 mg, 78%). MS (ESI) m/z 276,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,17 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 4,5, 2,2 Hz, 3H), 3,98 (dd, J = 12,4, 2,5 Hz, 3H), 3,42 (s, 1H), 3,11 (dd, J = 12,2, 2,1 Hz, 3H), 2,94 (s, 8 H), 1,88 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 3H), 1,71 (q, J = 6,7 Hz, 2H).
[1198]
[1200] Síntesis de (3-(5-etinilpiridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il) ((S)-tetrahidrofuran-2-il)metanona (S25)AS20asuspendido en CH<2>Cl<2>(10 ml) se le añadió ácido (S)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (0,12 ml, 1 mmol), Et<3>N (0,68 ml, 5 mmol) seguido de HATU (0,48 g, 1 mmol) mmol). La mezcla se agitó durante 1,5 h. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentróal vacío.El residuo se disolvió en MeOH (20 ml), se enfrió a 5ºC y se añadió carbonato de potasio (0,4 g, 3 mmol). Después de 30 min, la reacción se apagó con agua y salmuera, se extrajo en DCM, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (60%-100% EtOAc/hexanos al 5% MeOH/EtOAc) para dar S25 (0,23 g, 74,3%). MS (ESI) m/z 312,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,29 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,54 (dt, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,56 (ddd, J = 14,9, 7,4, 5,7 Hz, 2H), 4,12 (ddd, J = 20,9, 12,7, 2,3 Hz, 1H), 3,99 - 3,73 (m, 4H), 3,21 (dd, J = 12,1, 2,3 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 12,0, 2,4 Hz, 1H), 3,07 (s, 1H), 3,06 - 3,02 (m, 0H), 2,41 - 2,21 (m, 1H), 2,15 - 1,70 (m, 5H).
[1203]
[1206] Síntesis de 8-(5-yodopiridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butilo (S26a)El compuesto del títuloS26ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1apero utilizando en su lugar 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 415,8 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,31 (d,J =2,2 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,78 (d,J =52,7 Hz, 2H), 3,14 (dd,J =50,9, 12,9 Hz, 2H), 2,06 - 1,77 (m, 4H), 1,45 (s, 12H).
[1207] Síntesis de 8-(5-((trimetilsilil)etinil)piridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano(S26b). El compuesto del títuloS26bse preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS17bpero en su lugar se utilizóS26a. MS (ESI)m/z 286,2 [M+H]<+>.
[1208] Síntesis de 8-(5-etinilpiridin-2-il)-3-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano(S26). El compuesto del títuloS26se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS18pero en su lugar se utilizó oxetan-3-ona. MS (ESI) m/z 270,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,61 (dt, J = 11,1, 5,5 Hz, 7 H), 3,51 - 3,44 (m, 2H), 2,64 (dd, J = 10,9, 2,6 Hz, 3H), 2,23 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 2,14 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,99 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 2H).
[1211]
[1213] Síntesis de 5-yodo-2-(2-oxaspiro[3.3]heptan-6-il)piridina (S27a).El compuesto del títuloS27ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1a,pero en su lugar se utilizó 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,16 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,84 (s, 4H), 4,17 (s, 5H).
[1214] Síntesis de 5-etinil-2-(2-oxaspiro[3.3]heptan-6-il)piridina (S27).El compuesto del títuloS27se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar se utilizóS27a. MS (ESI)m/z 201,1 [M+H]<+>.
[1215]
[1217] Síntesis de 7-(5-etinilpiridin-2-il)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3,3,1]nonano (S28).El compuesto del títuloS28se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar se utilizóS1b. MS (ESI)m/z 230,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,25 (s, 1H), 7,56 - 7,43 (m, 1H), 6,48 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,59 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,36 (s, 2H), 3,00 (d, J = 1,1 Hz, 1H).
[1220]
[1223] Síntesis de (1R, 4R)-2-(5-yodopirimidin-2-il)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (S29a)El compuesto del títuloS29ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS7apero en su lugar se utilizó (1R, 4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 359,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,37 (s, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,69 (dt, J = 10,0, 6,5 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,98 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,46 (dd, J = 11,0, 1,6 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 10,8, 2,0 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,97 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 1,86 (d, J = 9,8 Hz, 1H).
[1225] Síntesis de (1R, 4R)-2-(5-etinilpiridin-2-il)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (S29)El compuesto del títuloS29se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar se utilizóS29a. MS (ESI)m/z 257,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,39 (s, 2H), 4,88 (s, 1H), 4,70 (dt, J = 9,5, 6,5 Hz, 2H), 4,52 (dt, J = 26,3, 6,0 Hz, 2H), 3,99 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,52 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 11,0, 2,0 Hz, 1H), 3,18 (s, 1H), 2,99 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 1,87 (d, J = 9,8 Hz, 1H).
[1228]
[1231] Síntesis de (1S, 4S)-2-(5-yodopiridin-2-il)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (S30a)El compuesto del títuloS30ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1c,pero en su lugar se utilizó (1S, 4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 358,0 [M+H]<+>.
[1233] Síntesis de (1S, 4S)-2-(5-etinilpiridin-2-il)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (S30)El compuesto del título Se preparóS30de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1,pero en su lugar se utilizóS30a.MS (ESI) m/z 256,2 ([M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,12 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,53 (dt, J = 12,9, 6,5 Hz, 2H), 4,36 (dt, J = 31,2, 5,3 Hz, 2H), 3,82 (p, J = 5,9 Hz, 1H), 3,44 (s, 1H), 3,17 (s, 1H), 2,91 (s, 1H), 2,87 - 2,73 (m, 1H), 2,75 - 2,64 (m, 1H), 1,94 - 1,78 (m, 1H), 1,73 (d, J = 9,7 Hz, 1H).
[1236]
[1238] Síntesisde 8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]2,2,2-trifluoroacetato de octano S31a).
El compuesto del títuloS31ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1c,pero en su lugar se utilizó terc-butilo 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato seguido de desprotección de Boc de la misma manera que la síntesis de la compuesto S17b. MS (ESI) m/z 169,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 4,79 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,66 (dd, J = 7,2, 5,2 Hz, 2H), 4,10 (tt, J = 6,8, 5,2 Hz, 1H), 3,76 (dq, J = 5,0, 2,3 Hz, 2H), 3,51 (dd, J = 13,6, 2,0 Hz, 2H), 3,41 - 3,33 (m, 2H), 2,31 - 2,21 (m, 2H), 2,11 - 1,95 (m, 2H).
[1240] Síntesis de 2-cloro-6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,5-naftiridina (S31b).El compuesto del títuloS31bse preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1apero en su lugar se utilizó 2,6-dicloro-1,5-naftiridina. MS (ESI) m/z 330,7 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,95 (dd, J = 9,5, 0,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,05 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 3,74 - 3,63 (m, 1H), 3,28 - 3,20 (m, 5H), 1,86 (dd, J = 9,1, 4,4 Hz, 2H).
[1242] Síntesis de 2-etinil-6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,5-naftiridina (S31).El compuesto del títuloS31se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar se utilizóS31b. MS (ESI)m/z 321,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,93 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,50 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,01 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 3,61 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 3,27 - 3,07 (m, 4H), 3,06 (s, 1H), 1,77 (dd, J = 8,9, 4,3 Hz, 2H), 1,66 - 1,52 (m, 2H).
[1245]
[1248] Síntesis de 3,3’-(6-cloro-1,3,5-triazina-2,4-diil)bis(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano) (S32a)El compuesto del títuloS32ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1apero en su lugar se utilizóS31ay 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina. MS (ESI) m/z 448,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo) δ 4,70 (t, J = 6,2 Hz, 4H), 4,56 (s, 3H), 4,32 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 4,30 - 4,20 (m, 2H), 3,64 (h, J = 5,8 Hz, 2H), 3,21 - 3,04 (m, 8 H), 1,89 - 1,73 (m, 4H), 1,71 - 1,51 (m, 5H).
[1250] Síntesis de 3,3’-(6-etinil-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano) (S32).El compuesto del títuloS32se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar se utilizóS32a. MS (ESI)m/z 438,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 4,55 (t, J = 6,2 Hz, 4H), 4,48 - 4,33 (m, 4H), 4,23 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 10,9 Hz, 2H), 3,49 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 3,05 - 2,85 (m, 8 H), 2,78 (s, 1H), 1,71 - 1,57 (m, 4H), 1,52 - 1,34 (m, 4H).
[1253]
[1256] Síntesis de 3-(5-cloropirazin-2-il)-8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S33a)El compuesto del títuloS33ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1cpero en su lugar utiliza 2,5-dicloropirazina MS (ESI) m/z 281,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,04 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,77 (dd, J = 11,6, 2,3 Hz, 2H), 3,69 (ddd, J = 11,9, 6,5, 5,5 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 4,8, 2,6 Hz, 2H), 3,18 (dd, J = 11,5, 2,3 Hz, 2H), 1,92 - 1,83 (m, 2H), 1,73 - 1,65 (m, 2H).
[1258] Síntesis de 3-(5-etinilpirazin-2-il)-8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S33)El compuesto del títuloS33se preparó de acuerdo con método presentado para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar utilizandoS33a. MS (ESI)m/z 271,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,21 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 6,3 Hz, 2H), 4,59 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,70 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 3,27 - 3,18 (m, 4H), 3,17 (s, 1H), 1,94 - 1,83 (m, 2H), 1,74 - 1,64 (m, 2H), 1,57 (s, 1H).
[1259]
[1261] Síntesis de 6-(5-yodopiridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-3-carboxilato de terc-butilo (S34a)El compuesto del títuloS34ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1apero utilizando en su lugar 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-3-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 401,8 [M+H]<+>.
[1262] Síntesis de 6-(5-((trimetilsilil)etinil)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano (S34b).El compuesto del títuloS34bse preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1cpero en su lugar se utilizóS34a. MS (ESI)m/z 272,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,22 - 8,09 (m, 1H), 8,01 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,86 - 4,71 (m, 3H), 3,69 - 3,57 (m, 3H), 3,53 - 3,44 (m, 3H), 3,10 - 3,03 (m, 3H), 2,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 2,02 - 1,95 (m, 1H), 0,00 (s, 9H).
[1263] Síntesis de 6-(5-etinilpiridin-2-il)-3-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano (S34).El compuesto del títuloS34se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar se utilizóS34b. MS (ESI)m/z 256,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,51 - 4,32 (m, 4H), 3,73 (s, 1H), 3,26 - 3,11 (m, 2H), 3,08 (s, 1H), 3,00 - 2,85 (m, 2H), 2,71 - 2,58 (m, 1H), 2,21 - 1,98 (m, 1H).
[1266]
[1268] Síntesis de 3-(4-yodofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (S35a).El compuesto del títuloS35aase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1cpero en su lugar se utilizó 1,4-diyodobenceno. MS (ESI) m/z 414,9 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,56 - 7,43 (m, 2H), 6,68 - 6,55 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,35 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 2H), 2,97 (s, 2H), 2,00 - 1,80 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).
[1269] Síntesis de 3-(4-yodofenil)-8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S35b).El compuesto del títuloS35bse preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1cpero en su lugar se utilizóS35a. MS (ESI)m/z 371,2 [M+H]<+>.
[1270] Síntesis de 3-(4-etinilfenil)-8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano(S35). El compuesto del títuloS35se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar se utilizóS35b. MS (ESI)m/z 269,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,19 - 7,08 (m, 2H), 6,53 - 6,40 (m, 2H), 4,49 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,50 (s, 1H), 3,18 (dd, J = 11,0, 2,5 Hz, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,84 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 2,75 (s, 1H), 1,72 -1,47 (m, 4H).
[1271]
[1274] Síntesis de 3-(5-yodopirimidin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (S36a).El compuesto del títuloS36ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1apero en su lugar se utilizó 2-cloro-5-yodopirimidina. MS (ESI) m/z 416,8 [M+H]<+>.
[1276] Síntesis de 3-(5-etinilpirimidin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano(S36). El compuesto del títuloS36se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar se utilizóS36a. MS (ESI)m/z 215,2 [M+H]<+>.
[1279]
[1282] Síntesis de 3-(5-yodopiridin-2-il)-1,5-dimetil-7-(oxetan-3-il)-3,7-diazabicielo[3,3,1]nonan-9-ona (S37a).El compuesto del títuloS37ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1cpero en su lugar se utilizó 1,5-dimetil-3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonan-9-ona. MS (ESI) m/z 428,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,34 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,37 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 3,29 - 3,05 (m, 3H), 3,02 - 2,80 (m, 1H), 2,17 (dd, J = 11,2, 2,3 Hz, 2H), 1,55 (s, 2H), 1,03 (s, 6H).
[1284] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-1,5-dimetil-7-(oxetan-3-il)-3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonan-9-ona (S37)El compuesto del títuloS37se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar se utilizóS37a. MS (ESI)m/z 326,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 4,34 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,24 -2,99 (m, 3H), 2,91 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 2,17 (dd, J = 11,3, 2,3 Hz, 2H), 1,55 (s, 1H), 1,03 (s, 6H).
[1287]
[1290] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-(metilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S38).A una solución deS20a(630 mg, 1,76 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (1,22 ml, 0,01 mol), la mezcla se enfrió a 5°C y luego el cloruro de metanosulfonilo (0,2 ml, 3,0 mmol). Después de 3 min, la reacción se inactivó con una solución saturada de NaHCO<3>, la capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, se concentró y el residuo se disolvió en MeOH (15 ml), la solución se enfrió a 10°C, luego se añadió K2CO3 (0,44 g, 0,01 mol). Después de 15 min, el precipitado se separó por filtración, se enjuagó con MeOH al 10% en agua y se secó al vacío para darS38(477 mg, 93,1%) MS (ESI) m/z 292,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,07 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 4,7, 2,4 Hz, 2H), 3,83 (dd, J = 12,3, 2,5 Hz, 2H), 2,92 (dd, J = 12,1, 2,1 Hz, 2H), 2,84 (s, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,89 - 1,76 (m, 2H), 1,65 - 1,56 (m, 2H).
[1293]
[1294] Síntesis de 7-(5-yodopiridin-2-il)-3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonano-3-carboxilato de terc-butilo(S39a). El compuesto del título S39a se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1apero en su lugar se utilizó terc-butilo 3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonano-3-carboxilato. MS (ESI) m/z 430,2 [M+H]<+>.
[1296] Síntesis de diclorhidrato de 3-(5-((trimetilsilil)etinil)piridin-2-il)-3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonano (S39b).El compuesto del títuloS39bse preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar se utilizóS39a. MS (ESI)m/z 300,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 7,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 9,4, 2,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,30 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 3,12 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 2,21 (s, 2H), 1,87 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 1,78 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 0,00 (s, 9H).
[1298] Síntesis de 1-(7-(5-etinilpiridin-2-il)-3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonan-3-il)etan-1-ona (S39).A una mezcla deS39b(0,39 g, 1 mmol) y Et<3>N (0,73 ml, 0,01 mol) en DCM (10 ml), se añadió anhídrido acético (0,14 ml, 1 mmol). Después de 5 min, la reacción se inactivó con NaOH 1 M, las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, se concentró y el residuo se disolvió en MeOH (20 ml), luego se añadió K<2>CO<3>(0,44 g, 3 mmol). Después de 20 min, la reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua, la capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (60%-100% EtOAc/hexanos para MeOH al 5%/EtOAc) para darS39(111 mg, 39%) MS (ESI) m/z 270,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,12 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1H), 4,74 - 4,59 (m, 2H), 4,33 - 4,20 (m, 1H), 4,04 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,42 (dt, J = 13,5, 2,7 Hz, 1H), 3,39 (s, 1H), 3,11 (dddd, J = 11,1, 8,0, 3,2, 2,2 Hz, 2H), 2,87 (dt, J = 13,5, 2,6 Hz, 1H), 2,06 (q, J = 3,0 Hz, 2H), 2,01 - 1,94 (m, 2H), 1,84 (s, 3H).
[1301]
[1304] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-7-(piridin-2-il)-3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonano (S40).En un tubo de microondas, una mezcla de S39b (0,21 g, 0,6 mmol), 2-fluoropiridina (0,1 ml, 1 mmol), bicarbonato de sodio (0,24 g, 3 mol) en NMP (1 ml) se calentó en el microondas a 130°C durante 20 min, después a 150°C durante 20 min, la reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó la capa orgánica sobre Na<2>SO<4>filtró, se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice para darS40(9 mg, 5%) MS (ESI) m/z 305,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,06 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 5,1, 2,0 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 1H), 6,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,36 - 6,30 (m, 2H), 4,39 - 4,17 (m, 4H), 3,15 - 3,02 (m, 5H), 2,93 (s, 1H), 2,18 -2,07 (m, 2H), 1,89 (d, J = 3,4 Hz, 2H).
[1307]
[1310] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-7-(oxetan-3-il)-3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonano (S41).El compuesto del títuloS41se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1cpero en su lugar se utilizóS39b. MS (ESI)m/z 284,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,17 - 7,96 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 6,77 -6,49 (m, 1H), 4,41 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,19 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,31 (s, 1H), 3,23 - 3,12 (m, 3H), 2,80 - 2,65 (m, 2H), 2,13 - 1,91 (m, 4H), 1,91 - 1,76 (m, 1H), 1,73 - 1,61 (m, 1H).z
[1313]
[1316] Síntesis de 3-(5-yodopiridin-2-ilo)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (S43a).El compuesto del títuloS43ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1apero en su lugar se utilizó 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano. MS (ESI) m/z 317,1 [M+H]<+>.
[1317] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (S43b).El compuesto del títuloS43se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar se utilizóS43a. MS (ESI)m/z 215,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,17 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 4,46 (dq, J = 4,4, 2,3 Hz, 2H), 3,86 (dt, J = 12,8, 1,1 Hz, 2H), 3,43 (s, 1H), 3,07 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 2,02 - 1,74 (m, 4H).
[1320]
[1323] Síntesis de 3-(3-metil-5-((trimetilsilil)etinil)piridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S44a)El compuesto del títuloS44ase preparó de acuerdo con métodos presentados para la síntesis del compuestoS3pero en su lugar utilizan 2-fluoro-5-yodo-3-metilpiridina. MS (ESI) m/z 300,3 [M+H]<+>.
[1325] Síntesis de 3-(5-etinil-3-metilpiridin-2-il)-8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S44).El compuesto del títuloS44se preparó de acuerdo con los métodos presentados para la síntesis del compuestoS3pero en su lugar se utilizóS44a. MS (ESI)m/z 284,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,3 Hz, 0H), 7,43 (dd, J = 2,1, 0,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,9 Hz, 0H), 7,19 (d, J = 15,2 Hz, 0H), 5,80 (d, J = 15,1 Hz, 0H), 5,30 (s, 0H), 4,70 (t, J = 6,2 Hz, 3H), 4,59 (s, 2H), 3,76 (s, 1H), 3,35 - 3,26 (m, 2H), 3,18 (d, J = 30,6 Hz, 5H), 3,09 (s, 1H), 2,27 (s, 0H), 2,24 (s, 3H), 1,96 - 1,79 (m, 5H), 0,24 (d, J = 7,3 Hz, 0H), 0,15 (d, J = 6,0 Hz, 0H), 0,08 (s, 0H).
[1328]
[1331] Síntesis de 3-(6-metil-5-((trimetilsilil)etinil)piridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S45a)El compuesto del títuloS45ase preparó de acuerdo con métodos presentados para la síntesis del compuestoS3pero en su lugar utilizando 6-fluoro-3-yodo-2-metilpiridina. MS (ESI) m/z 300,3 [M+H]<+>.
[1333] Síntesis de 3-(5-etinil-6-metilpiridin-2-il)-8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S45).El compuesto del títuloS45se preparó de acuerdo con los métodos presentados para la síntesis del compuestoS3pero en su lugar utilizandoS45a. MS (ESI)m/z 284,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,30 (s, 0H), 4,72 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,59 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,07 (d, J = 12,6 Hz, 0H), 3,89 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 3,71 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,24 (s, 0H), 3,23 (s, 1H), 3,19 (s, 2H), 3,14 - 3,07 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,85 (dd, J = 11,5, 6,7 Hz, 2H), 1,70 (t, J = 6,7 Hz, 1H).
[1336]
[1339] Síntesis de 3-(4-metil-5-((trimetilsilil)etinil)piridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S46a)El compuesto del títuloS46ase preparó de acuerdo con métodos presentados para la síntesis del compuestoS3pero en su lugar utilizan 2-fluoro-5-yodo-4-metilpiridina. MS (ESI) m/z 300,4 [M+H]<+>.
[1341] Síntesis de 3-(5-etinil-4-metilpiridin-2-il)-8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S46).El compuesto del títuloS46se preparó de acuerdo con los métodos presentados para la síntesis del compuestoS3pero en su lugar se utilizóS46a. MS (ESI)m/z 284,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,22 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,30 (s, 0H), 4,72 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,59 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,85 (dd, J = 11,8, 2,4 Hz, 2H), 3,70 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 3,24 (s, 0H), 3,23 (s, 1H), 3,22 - 3,09 (m, 4H), 2,34 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,85 (dd, J = 8,9, 4,3 Hz, 2H), 1,72 - 1,66 (m, 2H).
[1342]
[1345] Síntesis de 4-(5-yodopiridin-2-il)-1-metilpiperazin-2-ona (S47a).El compuesto del títuloS47ase preparó de acuerdo con los métodos presentados para la síntesis del compuestoS1apero en su lugar se utilizó clorhidrato de 1-metilpiperazin-2-ona. MS (ESI) m/z 318,0 [M+H]<+>.
[1347] Síntesis de 3-(5-etinil-4-metilpiridin-2-il)-8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano 4-(5-etinilpiridin-2-il)-1-metilpiperazin-2-ona (S47).El compuesto del títuloS47se preparó de acuerdo con los métodos presentados para la síntesis del compuesto S3 pero en su lugar se utilizóS47a. MS (ESI)m/z 216,1 [M+H]<+>.
[1350]
[1353] Síntesis de 1-(5-etinilpiridin-2-il)-4-(oxetan-3-il)piperazina (S48).El compuesto del títuloS48se preparó de acuerdo con los métodos presentados para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar se utilizó 1-(oxetan-3-il)piperazina. MS (ESI) m/z 244,16 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 4,63 (t, J = 6,2 Hz, 3H), 3,68 - 3,56 (m, 6H), 3,55 - 3,47 (m, 1H), 3,42 (s, 1H), 2,52 - 2,37 (m, 6H), 1,27 (d, J = 13,9 Hz, 0H).
[1356]
[1359] Síntesis de 5-etinil-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pirimidina (S49).El compuesto del títuloS49se preparó según los métodos presentados para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar se utilizó 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 245,2 [M+H]<+>.
[1362]
[1365] Síntesis de 5-etinil-2-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)pirimidina (S50).El compuesto del títuloS50se preparó de acuerdo con los métodos presentados para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar se utilizó 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo y 4-oxotetrahidropirano. MS (ESI) m/z 272,70 [M+H]<+>.
[1368]
[1370] Síntesis de 3-((3-(5-etinilpiridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (S51).
El compuesto del títuloS51se preparó de acuerdo con los métodos presentados para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar se utilizóS3by 3-formilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 383,05 [M+H]<+>.
[1373]
[1376] Síntesis de 3-(5-yodopirimidin-2-il)-6-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano (S52a)El compuesto del títuloS52ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoS1cpero en su lugar utiliza 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de terc-butilo y 2-cloro-5-yodopirimidina. MS (ESI) m/z 359,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,47 (s, 2H), 4,70 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,87 (p, J = 5,5 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,56 (q, J = 13,2 Hz, 4H), 2,74 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
[1378] Síntesis de 3-(5-etinilpirimidin-2-il)-6-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano (S52)El compuesto del títuloS52se preparó de acuerdo con la método presentado para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar utilizandoS52a. MS (ESI)m/z 257,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,32 (s, 2H), 4,55 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,32 (dd, J = 6,0, 4,8 Hz, 2H), 3,72 (ddd, J = 11,1, 6,2, 4,9 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,50 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 3,43 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 3,06 (s, 1H), 2,58 (dt, J = 8,1, 6,1 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
[1381]
[1384] Síntesis de ácido (6-(6-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)borónico (S53)Una suspensión deS4a(0,17 g, 0,47 mmol) Bis(pinacolato)Diboron (0,18 g, 0,72 mmol), acetato de potasio (0,17 g, 1,68 mmol) y [1,1’ bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,04 g, 0,05 mmol) en DMF (4,5 ml) se desgasificó con argón durante 5 min, luego se calentó a 90ºC durante 1 h. Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución de LiCL al 5% 2x. La capa orgánica separada se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío, el residuo se purificó por HPLC y el producto se liofilizó para producir S53. MS (ESI) m/z 276,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,35 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,74 - 4,58 (m, 4 H), 4,27 - 3,99 (m, 4H), 3,28 - 3,16 (m, 1H), 2,21 - 2,06 (m, 2H).
[1387]
[1390] Síntesis de yoduro de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-metil-8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-io (S54 y S55).A una solución de S3 en acetona (1 ml) en un vial a 30ºC se añadió yodometano (0,06 ml, 1,0 mmol), se calentó hasta 70ºC y la mezcla se agitó durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con éter, se agitó durante 5 min, los sólidos se filtraron y se secaron al vacío para producir una mezcla 3:1 de isómeros (S54: S55) donde el producto principal (S4) tiene la síntesis de metilo. al puente. MS (ESI) m/z 284,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, Methanol-d4) δ 8,08 - 8,02 (m, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 1H), 6,58 (d, J = 9,0 Hz, 0H), 6,54 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 5,37 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,86 - 4,70 (m, 5H), 4.05 - 3,94 (m, 3H), 3,88 (d, J = 14,3 Hz, 3H), 3,54 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,45 (s, 1H), 3,37 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,34 (s, 4H), 3,30 (s, 1H), 2,37 - 2,27 (m, 2H), 2,21 - 2,11 (m, 1H), 2,07 - 1,94 (m, 2H), 1,94 (s, 1H).
[1393]
[1395] [0380] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-((3-metiloxetan-3-il)metil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S56).El compuesto del títuloS56se preparó de acuerdo con los métodos presentados para la síntesis del compuestoS1pero en su lugar se utilizó 3-(5-yodopiridin-2-il)-8-((3-metiloxetan-3-il)metil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano. MS (ESI) m/z 298,19 [M+H]<+>.
[1398]
[1401] Síntesis de 1-(5-etinilpiridin-2-il)-4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazina (S57).El compuesto del títuloS57se preparó de acuerdo con los métodos presentados para la síntesis del compuestoS50pero en su lugar se utilizó dihidrofuran-3(2H)-ona. Datos de<1>H-RMN y MS idénticos a S14.
[1404]
[1407] Síntesis de 4-(5-etinilpirimidin-2-il)piperazin-2-ona (S58a).El compuesto del títuloS58ase preparó de acuerdo con los métodos presentados para la síntesis del compuestoS47pero en su lugar se utilizó piperazin-2-ona y 2-cloro-5-yodopirimidina MS (ESI) m/z 303,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,44 (s, 2H), 6,11 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,16 - 3,91 (m, 2H), 3,47 (td, J = 5,4, 2,7 Hz, 2H), 3,19 (s, 1H).
[1409] Síntesis de 4-(5-etinilpirimidin-2-il)-1-metilpiperazin-2-ona (S58).A una solución de S58a (115 mg, 0,57 mmol) en THF (5 ml) y DMF (1 ml) a 0ºC se le añadió hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 59 mg, 1,475 mmol). Después de 15 min, se añadió yodometano (0,15 ml, 2,409 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h, luego se inactivó con agua y se repartió con EtOAc. La capa orgánica separada se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío para producirS58(124,9 mg, 100%). MS (ESI) m/z 217,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanold4) δ 8,45 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,18 - 4,03 (m, 2H), 3,65 (s, 1H), 3,57 - 3,43 (m, 2H), 3,01 (s, 3H).
[1412]
[1415] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-(2-metoxietil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S59).El compuesto del títuloS59se preparó de acuerdo con los métodos presentados para la síntesis del compuestoS3pero en su lugar se utilizó 2-metoxiacetaldehído. MS (ESI) m/z 303,02 [M+H]<+>.
[1418]
[1421] Síntesis de ácido (6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)borónico (S60).El compuesto del títuloS60se preparó de acuerdo con los métodos presentados para la síntesis del compuestoS53pero en su lugar se utilizóS3c. MS (ESI)m/z 290,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,33 (s, 1H), 8,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 4,76 (dd, J = 7,7, 5,2 Hz, 2H), 4,36 (s, 1H), 4,17 (d, J = 13,4 Hz, 3H), 4,00 (s, 2H), 3,46 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 2,28 - 2,10 (m, 2H), 2,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
[1422]
[1425] Síntesis de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-(pirimidin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S61).Se agitó una suspensión de S20a (0,15 g, 0,42 mmol), bicarbonato de sodio (250 mg, 2,9 mmol) y 2-cloropirimidina (0,17 g, 1,5 mmol) en isopropanol (1,5 ml) a 65ºC durante la noche. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de celite. La mezcla bruta se concentróal vacíoy se redisolvió en metanol (5 ml). Se añadió carbonato de potasio (0,29 g, 2,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La reacción se inactivó con agua y el producto bruto se extrajo en DCM, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentróal vacíoy se purificó mediante cromatografía en columna (30% → 70% EtOAc → hexanos). MS (ESI) m/z 292,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,35 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,17 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,89 (dq, J = 4,6, 2,3 Hz, 3H), 4,02 (dd, J = 12,4, 2,3 Hz, 3H), 3,42 (s, 1H), 3,13 (dd, J = 12,3, 2,3 Hz, 3H), 2,08 - 1,96 (m, 3H), 1,96 - 1,82 (m, 3H).
[1428]
[1431] 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-(2,2,2-trifluoroetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S62).El compuesto del títuloS62se preparó de acuerdo con los métodos presentados para la síntesis del compuestoS63pero en su lugar se utilizó trifluorometanosulfonato de 2,2,2- trifluoroetilo. MS (ESI) m/z 296,20 [M+H]<+>.
[1434]
[1437] Síntesis de 8-(2,2-difluoroetil)-3-(5-etinilpiridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S63).A una suspensión del reactivo 1 (0,2 g, 0,56 mmol) y 2-yodo-1,1-difluoroetano (0,15 g, 0,78 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se le añadió carbonato de cesio al 99,95% (0,21 g, 3,35 mmol). La mezcla se agitó a 60°C durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente y se añadió trifluorometano sulfonato de 2,2-difluoroetilo (98% min) (0,17 g, 0,78 mmol). La mezcla se calentó hasta 60°C durante 8 h. Se inactivó con salmuera, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (EtOAc al 10%/Hex). El producto se disolvió en metanol (3 ml), se añadió carbonato de potasio (0,11 g, 0,82 mmol) y después de 1 h la mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para producirS63(76 mg, 99,7%). MS (ESI) m/z 278,2 [M+H]<+>
[1440]
[1443] [0389] Síntesis (3-(5-etinilpiridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il) (3-metiloxetan-3-il)metanona (S64)AS20asuspendido en CH<2>Cl<2>(10 ml) se le añadió ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico (0,12 g, 1 mmol), Et<3>N (0,68 ml, 5 mmol) seguido de HATU (0,48 g, 1 mmol). La mezcla se agitó durante 1,5 h. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentróal vacío.El residuo se disolvió en MeOH (20 ml), se enfrió a 5ºC y se añadió carbonato de potasio (0,4 g, 3 mmol). Después de 30 min, la reacción se apagó con agua y salmuera, se extrajo en DCM, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (60%-100% EtOAc/hexanos al 5% MeOH/EtOAc) para darS64. MS (ESI)m/z 312,22 [M+H].
[1444] 2,3 SÍNTESIS DE INTERMEDIOS A
[1445]
[1448]
[1450] Síntesis de 2-(1,1,1-trifluoropropan-2-iliden)malonato de etilo (A1a)Una mezcla de THF seco (5000 ml) y CCl<4>seco (600 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con TiCl<4>(275 ml, 2,50 mol). La suspensión amarilla resultante se agitó a 0°C durante 5 min, se trató secuencialmente con 1,1,1-trifluoropropan-2-ona (140 g, 1,25 mol) y malonato de dietilo recién destilado (200 g, 1,25 mol) y luego se agita a 0°C durante 0,5 horas. Después, la mezcla de reacción se trató con una solución de piridina seca (400 ml) en THF seco (500 ml) y se agitó a 0ºC durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (1 L x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y NaHCO<3>saturado, se secaron (MgSO<4>), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc:PE = 1:50) para dar el compuesto del títuloA1a(298 g, 94%).<1>H RMN (CDCl<3>, 300 MHz): δ 4,32-4,23 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,33-1,24 (m, 6H).
[1451] Síntesis de 2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)malonato de dietilo (A1b)Una mezcla de yoduro de metilmagnesio (3,0 mol/L en éter, 10 L, 30 mol) y cloruro de cuproso de (3,5 g, 35 mmol) se agitó a 0°C, se trató con una solución del compuestoA1a(178 g, 700 mmol) en Et<2>O seco (1000 ml) durante 30 min, y se agitó a ta durante 30 min y luego se inactivó con la adición gota a gota de agua helada (1,5 L) seguido de HCl acuoso (3 mol/L, 350 mL). Después, la mezcla se extrajo con Et<2>O (1 L x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH acuoso (1 N), agua y salmuera, se secaron (MgSO<4>), se filtraron y se evaporaron. El residuo del compuesto en brutoA1b(90 g, 47%) se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 271 [M+H]<+>.<1>H RMN (CDCl<3>, 300 MHz): δ 4,22 a 4,15 (m, 4H), 3,64 (s, 1H), 1,38 (s, 6H), 1,30 a 1,24 (m, 6H).
[1452] Síntesis de ácido 2-(etoxicarbonil)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanoico (A1c)Una solución del compuestoA1b(144 g, 0,53 mol) en una mezcla de EtOH (500 ml) y se trató agua (500 ml) con NaOH (19 g, 0,48 mmol) en porciones a 0ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta formar un jarabe, se disolvió en agua (1 l) y se extrajo con Et<2>O (2 l). La fase acuosa se acidificó con 1M HCl a pH = 2,0 y se extrajo con EtOAc (1 L x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO<4>), se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del títuloA1c(107 g, 84%) que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 241 [M+H]<+>.<1>H RMN (CDCl<3>, 300 MHz): δ 4,23 (q,J= 5,4 Hz, 2H), 3,69 (s, 1H), 1,40 (s, 6H), 1,27 (t,J= 5,1 Hz, 3H).
[1453] [0394] Síntesis de 2-((terc -butoxicarbonil)amino)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanoato de etilo (A1d)Una solución del compuestoA1c(110 g, 454 mmol) en tolueno seco (600 mL) se trató con trietilamina (45,4 g, 454 mmol) y difenilfosforil azida (125 g, 454 mmol), la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora, luego se añadió t-BuOH (46,7 g, 63085mmol). la mezcla se mantuvo a reflujo durante la noche. Se enfrió a ta, se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en EtOAc (1 l), se lavó con una solución de NaHCO<3>al 5%, se secó (MgSO<4>), se filtró y se evaporó. El resto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc: PE = 1: 9) para dar el compuestoA1dbruto (60 g, 46%), que se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 313 [M+H]<+>.<1>H RMN (CDCl<3>, 300 MHz): δ 5,20 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 4,44 (d,J= 10,8 Hz, 1H), 4,25 a 4,16 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,39-1,26 (m, 6H), 1,19 (m, 3H).
[1455] Síntesis de ácido 2-((terc -butoxicarbonil)amino)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanoico (A1e)A una solución del compuestoA1d(380 g, 1214 mmol) en agua (2000 mL) y etanol (2000 mL) se añadió LiOH.H<2>O (134 g, 3166 mmol). La mezcla se agitó durante la noche. Se diluyó con EtOAc, se acidificó a pH = 2, se extrajo con EtOAc (2000 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>y se concentró para producir el compuestoA1e(300 g, 86%) en forma de un sólido blanco.<1>H RMN (CDCl<3>, 300 MHz): δ 5,20 (d,J= 10,2 Hz, 1H), 4,48 (d,J= 10,2 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,30 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
[1457] Síntesis de (S)-(S)-1-feniletilo 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanoato (A1g)El ácidoA1e(300 g, 1052 mmol) y (N,N’-diciclohexilcarbodiimida (325 g, 1578 mmol) se combinaron en DCM (250 mL) y PhMe (4000 mL). La solución se enfrió a 0°C, y luego 4-(Dimetilamino)piridina (128 g, 1052 mmol) y (S)-(-)-1-feniletanol (128 g, 1052 mmol) se agregaron y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró, y luego el residuo se recogió en EtOAc/agua y se extrajo con EtOAc (2000 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-8 % EtOAc/PE) para obtener dos compuestos. La mezcla de diastereómeros se separó mediante columna quiral (IA; Heptano; IPA (70:30)). Se recogió el primer pico para obtener el compuestoA1f(105 g, 25%) y el se recogió el segundo pico para obtener el compuestoA1 g(80 g, 19%).<1>H RMN del compuestoA1f(CDCl<3>, 300 MHz): δ 7,38-7,31 (m, 5H), 5,90 (q,J= 6,3 Hz, 1H), 5,18 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,56 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,31 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).<1>H RMN del compuestoA1g(CDCl<3>, 300 MHz): δ 7,34-7,30 (m, 5H), 5,92 (q,J= 6,3 Hz, 1H), 5,20 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 4,44 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,21 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
[1459] Síntesis de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4,4,4-trifluor-3,3-dimetilbutanoico (A1)El compuestoA1f(83 g, 214 mmol) se diluyó con etanol (1000 mL). Se añadió Pd/C (10%, húmedo, 17 g) y la atmósfera se reemplazó con hidrógeno. Después de agitar durante 5 horas, la mezcla se filtró sobre celite, se lavó con EtOAc y el filtrado se concentró para obtener el productoA1(50 g, 82%). MS (ESI) m/z 186 [M-Boc+1]<+>.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
): δ 12,98 (br s, 1H), 7,18 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 4,27 (d,J= 9,9 Hz, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,14 (s, 6H).
[1461] Síntesis de ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanoico (A2)El compuestoA1g(80 g, 205 mmol) se diluyó con etanol (800 mL). Se añadió Pd/C (10%, húmedo, 15 g) y la atmósfera se reemplazó con hidrógeno. Después de agitar durante 5 horas, la mezcla se filtró sobre celite, se lavó con EtOAc y el filtrado se concentró para obtener el productoA2(45 g, 77%). MS (ESI) m/z 186 [M-Boc+1]<+>.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
): δ 7,18 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 4,25 (d,J= 9,9 Hz, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,14 (s, 6H)).
[1464]
[1467] Síntesis de ácido (S)-4, 4, 4-trifluoro-2-((metoxicarbonil)amino)-3, 3-dimetilbutanoico (A3)En una solución deA1(10 g, 35,06 mmol) en DCM (160 ml) y MeOH (40 ml), se añadió HCl (4,0 M en dioxano, 40 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró hasta sequedad (espumosa). El residuo se disolvió en una mezcla de dioxano y 2M NaOH (90 ml), se agitó durante 5 min y luego se añadió cloroformiato de metilo (5,7 ml, 73,33 mmol). Después de 4 h la reacción se extrajo con 2 x 100 ml de DCM (orgánicos de descarte) y la capa acuosa se ajustó a pH ~ 2 con 4M HCl (~ 50 ml). La capa acuosa se extrajo con 2 x 150 ml de EtOAc, las capas de EtOAc combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para darA3(8,54 g, 100%). MS (ESI) m/z 244,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 4,57-4,41 (m, 1H), 3,66 (d, J = 2,1 Hz, 5H), 1,25 (d, J = 10,0 Hz, 7H).
[1468]
[1471] Síntesis de ácido (S)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-2-(((oxetan-3-iloxi)carbonil)amino)butanoico (A4).El compuesto del títuloA4se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoA3pero en su lugar se utilizó carbonato de 4-nitrofenil oxetan-3-ilo. MS (ESI) m/z 285,5 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 7,66 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,37 (tt, J = 6,3, 5,1 Hz, 1H), 4,87 - 4,82 (m, 2H), 4,62 (tdd, J = 7,5, 5,1, 0,9 Hz, 2H), 4,49 - 4,41 (m, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
[1474]
[1477] Síntesis de ácido (S)-2-((ciclopropoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoico (A5)en una solución de ciclopropanol (0,4 ml, 6,37 mmol) en CH<3>CN (18 ml) a 0°C, se le añadió carbonato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (DSC) (3,26 g, 12,74 mmol) seguido de Et<3>N (2,66 ml, 19,11 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 40ºC y se agitó durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con DCM, el sólido se filtró y el filtrado se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (10%-100% EtOAc/hexanos). El producto (663 mg, 3,33 mmol) se disolvió en THF (5 ml) y se añadieron hidrocloruro de éster metílico de L-terc-leucina (0,91 g, 5 mmol) y Et<3>N (1,39 ml, 0,01 mol) y se se calentó a 40°C durante 18 h, luego a temperatura ambiente durante 48 h, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida y el residuo (760 mg, 3,31 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol (4 ml)/agua (2 ml), hidróxido de litio, monohidrato (0,56 g, 0,01 mol) se añadió. Después de 16 h, la mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionarA51
H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 4,19 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 1,02 (s, 11 H), 0,68 (d,J= 4,8 Hz, 5H).
[1480]
[1483] Síntesis de ácido (S)-2-((ciclopropoxicarbonil)amino)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanoico (A6)El compuesto del títuloA6se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis de compuestoA3pero en su lugar utilizando ciclopropil (2,5-dioxopirrolidin-1-il)carbonato.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 5,33 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,08 - 4,01 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 0,81 - 0,52 (m, 4H).
[1486]
[1489] Síntesis de ácido (S)-4-fluoro-2-((metoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoico (A7)El compuesto del títuloA7se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoA3pero en su lugar utilizando ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-fluoro-3,3-dimetilbutanoico (US 2013/0183629 A1 (págs.178-179))
[1490]
[1492] Síntesis de ácido (S)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acético (A8).El compuesto del títuloA8se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoA3,pero en su lugar se utilizó ácido (S)-2-amino-2-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acético. MS (ESI) m/z 267,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 4,35-4,26 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 1,97 (qd, J = 9,6, 1,7 Hz, 6H).
[1493] 2,4 Síntesis de intermedios I
[1494]
[1497]
[1499] Síntesis de ((2S,3S)-4-hidrazinil-3-hidroxi-1-(4-yodofenil)butan-2-il)carbamato de terc-butilo (I1a).A una solución de NH<2>NH<2>(48,3 g, 0,82 mol) en iPrOH (157 ml) se añadió ((S)-2-(4-yodofenil)-1-((R)-oxiran-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (16,1 g, 41,4 mmol) disuelto en DCM (79 ml) gota a gota durante 1 h a 0ºC. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla se evaporó con disolventes, se diluyó con agua, se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuestoI1a(17,0 g, 97%).<1>H RMN (300 MHz, CDCl 3): δ 7,59 (d,J= 7,8 Hz, 2H), 7,02-6,96 (m, 2H), 5,03 (d,J= 9,9 Hz, 1H), 3,78-3,66 (m, 2H), 2,85-2,67 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).
[1500] Síntesis de éster metílico del ácido ((S)-1-{(1S,2S)-2-hidroxi-1-(4-yodo-bencil)-3-[N’-((S)-2-metoxicarbonilamino -3,3-dimetil-butiril)-hidrazino]-propilcarbamoil}-2,2-dimetil-propil)-carbámico (I1).A una solución de laI1a(34,0 g, 80,7 mmol) en CH<2>Cl<2>(990 ml) a temperatura ambiente se añadió ácido clorhídrico M 4 (198 ml). Después de agitar durante 2 h a 45°C, LC/MS indicó la finalización de la reacción y la mezcla se concentróal vacío.A este residuo bruto suspendido en CH<2>Cl<2>(700 ml) y enfriado a -20°C se le añadió DIPEA (48,2 g, 373,9 mmol), MoctBu-Gly (25,53 g, 135,1 mmol) seguido de HATU (53,4 g, 140,5 mmol). mmol). La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con DCM (1 L) y se lavó con solución acuosa de HCl (400 ml), solución saturada de NaHCO<3>acuoso (400 ml), agua (600 ml x 2) y salmuera (600 ml) en secuencia. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, y se concentróa vacíopara dar el residuo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con EtOAc: éter de petróleo = 2: 1 a 100% de EtOAc a EtOAc: MeOH = 50: 1 para dar el productoI1(8,2 g, 19,4%). MS (ESI) m/z 664,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (300 MHz, CD 3 OD): δ 7,53 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 7,01 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 4,10-4,21 (m, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,69-3,64 (m, 7H), 2,78-2,76 (m, 4H), 0,95 (s, 9H), 0,91 (s, 9H);
[1503]
[1505] Síntesis de 2-((2S,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxi-4-(4 yodofenil)butil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butilo (I2a)Una mezcla de ((S)-2-(4-yodofenil)-1-((R)-oxiran-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (5 g, 12,85 mmol) y carboxilato de terc-butilhidrazina (3,4 g, 25,69 mmol) en isopropanol (60 ml) se calentó a 80°C durante 48 h, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (0% a 40% EtOAc/DCM) para producir12a(4,86 g, 72,6%) MS (ESI) m/z 522,19 [M+H]<+>
[1506] Síntesis de ((5S, 10S, 11S, 14S)-16,16,16-trifluoro-10-hidroxi-11-(4-yodobencil)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,8,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (I2) I2a(5,0 g, 10 mmol) se disolvió en DCM (15 ml) y HCl (4,0 M en dioxano, 36 ml). La reacción se agitó durante la noche y luego se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadióA3(4,96 g, 20 mmol) y HATU (8,02 g, 21 mmol) en DCM (100 ml), seguido de N,N-diisopropiletilamina (16,7 ml, 96 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
[1507] La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO<3>saturado, y salmuera, después se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (2% a 5% de MeOH/DCM) para proporcionar12(7,39 g, 60%) MS (ESI) m/z 773,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanold4) δ 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,71 (q, J = 6,9 Hz, 7 H), 3,65 (s, 3H), 1,37 (dd, J = 7,0, 1,7 Hz, 32 H), 1,19 - 1,07 (m, 10 H).
[1510]
[1513] Síntesis de ((2S,3S)-3-hidroxi-1-(4-yodofenil)-4-(2-((S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoil)hidrazinil)butan-2-il)carbamato de terc-butilo (I3a).El compuesto del títuloI3ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoI1pero en su lugar se utilizó (S)-(1-hidrazinil-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo. MS (ESI) m/z 593,1 [M+H]<+>.
[1515] Síntesis de ((5S, 10S, 11S, 14S)-5-(terc-butil)-16,16,16-trifluoro-10-hidroxi-11-(4-yodobencil)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-2-oxa-4,7,8,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metiloEl compuesto del títuloI3se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoI2pero utilizando en su lugarI3ayA3. MS (ESI)m/z 718,7 [M+H]<+>.
[1518]
[1521] Síntesis de ácido (S)-2-(((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoico (I4a)L-terc-leucina (2 g, 15,25 mmol) fue disuelta en solución de Na<2>CO<3>al 10% (80 ml), la solución se enfrió a 0°C, después se añadió 9-fluorenilmetilo cloroformiato (4,77 g, 18,44 mmol) en dioxano (31 ml). Después de 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se lavó con éter y la capa acuosa se ajustó a pH ~ 2 con 6N HCl y se extrajo con EtOAc. Las capas de EtOAc combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron para darI4a. MS (ESI)m/z 353,8 [M+H]<+>.
[1523] Síntesis de (9H-fluoren-9-il)metil ((S)-1-(2-((2S,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxi-4-(4-yodofenil)butil)hidrazinil)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato (14)AI4a(2,55 g, 7,22 mmol) se le añadióI1a(3 g, 7,12 mmol), HATU (2,7 g, 7,1 mmol) y una mezcla de CH<2>Cl<2>/DMF (2:1) (75 ml) seguido de N,N-diisopropiletilamina (3 ml, 17,22 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NH<4>Cl saturado y salmuera, luego se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (2% a 5% de MeOH/DCM) para producirI4(2,38 g, 44%) MS (ESI) m/z 757,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,01 (s, 1H), 7,75 (t, J = 7,5 Hz, 5H), 7,66
[1525] -7,46 (m, 6H), 7,38 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 7,34 - 7,27 (m, 1H), 6,95 (dd, J = 16,8, 8,0 Hz, 4H), 5,52 (d, J = 47,2 Hz, 2H), 5,01 (dd, J = 19,2, 10,0 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 10,5, 6,5 Hz, 1H), 4,34 (dt, J = 28,9, 9,8 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,91 (dd, J = 45,4, 14,8 Hz, 2H), 3,60 (d, J = 31,0 Hz, 2H), 1,39 (d, J = 16,0 Hz, 13 H).
[1528]
[1531] Síntesis de ((2S,3S)-4-(2-((S)-2-((ciclopropoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoil)hidrazinil)-3-hidroxi-1-(4-yodofenil)butan-2-il)carbamato de terc-butilo (I5)
El compuesto del títuloI5se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto I2pero en su lugar se utilizó I4yA5. MS (ESI)m/z 619,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,02 (s, 0H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 5,37 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,74 - 3,58 (m, 1H), 2,95 (s, 1H), 2,88 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 2,80 (s, 6H), 1,38 (s, 8 H), 1,01 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 0,90 (s, 8 H), 0,66 (d, J = 4,7 Hz, 4H).
[1534]
[1537] Síntesis de ((2S,3S)-4-(2-((S)-4-fluoro-2-((metoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoil)hidrazinil)-3-hidroxi-1-(4-yodofenil)butan-2-il)carbamato de terc-butilo (I6a).El compuesto del títuloI6ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoI4pero en su lugar se utilizóA7.MS (ESI) m/z 611,5 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,50 (s, 1H), 4,97 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,37 - 4,17 (m, 1H), 4,03 (td, J = 25,3, 23,8, 9,4 Hz, 2H), 3,68 (s, 4H), 3,50 (s, 0H), 3,17 (qd, J = 7,4, 4,4 Hz, 1H), 2,94 (s, 1H), 2,82 (dt, J = 15,8, 5,5 Hz, 4H), 1,50 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 1,46 (dd, J = 17,4, 6,7 Hz, 3H), 1,39 (s, 9H), 0,96 (s, 5H).
[1539] Síntesis de ((5S, 8S, 9S, 14S)-16-fluoro-9-hidroxi-8-(4-yodobencil)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (I6).El compuesto del títuloI6se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoI2pero en su lugar se utilizóI6a. MS (ESI)m/z 736,1
<+>
[1541] [0418] Síntesis de ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-bromo-2,6-difluorobencil)-5-(terc-butil)-9-hidroxi-8-(4-yodobencilo)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (I7).(S)-(1-hidrazinil-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo (9,2 g, 45 mmol) y 4-bromo-2,6-difluorobenzaldehído (10 g, 45 mmol) se agitaron en THF a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se añadió ácido 4-metilbencenosulfónico monohidrato (9,0 g, 48 mmol) y la mezcla se agitó durante 75 minutos más. La mezcla se enfrió a 8ºC, seguido de la adición de NaCNBH<3>(3,8 g, 61 mmol). Se observó que la reacción presentaba una exotermia a 30ºC. La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente seguido de dilución con DCM (200 ml) y extinción con 1M K<3>PO<4>a pH 12. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentróal vacío.El producto bruto se combinó con ((S)-2-(4-yodofenil)-1-((R)-oxiran-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (8,5 g, 22 mmol) en isopropanol (30 ml) y heptanos (40 mL). La mezcla se agitó a reflujo durante 40 horas, tiempo después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 15 ml de hexanos. El producto (I7a)se recogió por filtración y los sólidos se aclararon con IPA al 20% en hexanos. MS (ESI) m/z 797,8 [M+H]<+>.
[1543] El compuesto del títuloI7se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuestoI1pero utilizando en su lugar (S)-(1-(2-(4-bromo-2,6-difluorobencil)hidrazinil)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo (I7a)MS (ESI) m/z 869,72 [M+H].<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 7,53 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 7,16 (d,J= 6,9 Hz, 2H), 7,00 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 4,16 - 4,03 (m, 2H), 3,95 - 3,83 (m, 2H), 3,76 - 3,57 (m, 11 H), 2,90 - 2,72 (m, 6H), 0,86 (d,J= 23,1 Hz, 18 H).
[1546]
[1549] Síntesis de ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-bromo-2,6-difluorobencil)-5-(terc-butil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-8-(4-((6-(8-((S)-tetrahidrofuran-2-carbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (I8).Intermedios:I7yS25. MS (ESI)m/z 1052,92 [M+H].<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,19 (s, 1H), 7,79 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,35 (d,J= 7,8 Hz, 2H), 7,23 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 7,17 (d,J= 6,9 Hz, 2H), 6,98 (t,J= 10,5 Hz, 1H), 4,69 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 4,21 - 4,00 (m, 4H), 3,98 -3,81 (m, 5H), 3,80 - 3,62 (m, 9H), 3,25 - 3.09 (m, 2H), 2,98 - 2,85 (m, 2H), 2,79 (d,J= 6,6 Hz, 2H), 2,30 - 2,08 (m, 1H), 2,02 - 1,72 (m, 6H), 0,87 (d,J= 21,7 Hz, 22 H).
[1550]
[1553] ((S)-1-(2-((2S,3S)-3-((S)-2-amino-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanamido)-2-hidroxi-4-(4-yodofenil)butil)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)hidrazinil)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo(I9).Una solución de (S)-(4,4,4-trifluoro-1-hidrazinil-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo sal HCl (200 mg, 0,68 mmol) y 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzaldehído (P4) (190 mg, 0,75 mmol) en etanol (5 ml) y ácido acético (0,5 ml) se agitó a 50°C durante 1 hora. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se enjuagó con NaHCO<3>acuoso, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentróal vacío.La mezcla bruta se volvió a disolver en MeTHF (10 ml) y se enfrió a 5ºC. Se añadió CIANOBOROHIDRURO DE SODIO (64 mg, 1,0 mmol) seguido de ácido 4-metilbencenosulfónico monohidrato (155 mg, 0,82 mmol). Después de 1 hora, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se añadieron más CIANOBOROHIDRURO DE SODIO (64 mg, 1,0 mmol) y ácido 4-metilbencenosulfónico monohidrato (155 mg, 0,82 mmol). Después de 30 minutos adicionales, la reacción se inactivó con 2M NaOH a pH 14. Después, la mezcla se agitó a 40ºC durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se eliminó la capa acuosa. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, se concentróal vacíoy se purificó mediante cromatografía en columna (30% → 70% de EtOAc en hexanos) para proporcionar(S)-(1-(2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)hidrazinil)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo (I9a).<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,87 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 60,7 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,16 (s, 3H). MS (ESI) m/z 499,2 [M+H].
[1555] [0422](S)-(1-(2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)hidrazinil)-4,4,4-trifluoro-3,3 -dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo (I9a) (0,25 g, 0,50 mmol) se combinó con ((S)-2-(4-yodofenil)-1-((R)-oxiran-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (0,21 g, 0,55 mmol) en heptanos (4 ml) e IPA (2 ml). La mezcla se agitó a 90°C en un tubo sellado durante la noche. La mezcla bruta se enfrió a temperatura ambiente, se concentróal vacíoy se volvió a disolver en DCM (10 ml) y se enfrió a 5ºC. Se añadió ácido clorhídrico 4 M (4,0 M en dioxano, 0,89 ml) y la mezcla se agitó durante la noche, dejando que se calentara lentamente a temperatura ambiente. La concentraciónal vacíoproporcionó ((S)-1-(2-((2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-(4-yodofenil)butil)-2-(4-(1-(difluorometil))-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)hidrazinil)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo(I9b)como una sal de HCl. MS (ESI) m/z 787,9 [M+H]. Esta sal bruta (I9b) se combinó en DCM (5 ml) con ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanoico (A1) (0,11 g, 0,38 mmol) y DIPEA (0,27 ml, 2 mmol). Se añadió HATU (0,14 g, 0,36 mmol). Después de 20 minutos, la reacción se inactivó con NaOH acuoso, la capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentróal vacío.La mezcla resultante se volvió a disolver en DCM y se añadió 4M HCl en dioxano (0,76 ml). Después de 3,5 horas, la mezcla se concentróal vacíopara proporcionar ((S)-1-(2-((2S,3S)-3-((S)-2-amino-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanamido)-2-hidroxi-4-(4-yodofenil)butil)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)hidrazinil)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo como una sal de HCl que se utilizó sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 956,2 [M+H].
[1556] 3. Compuestos de ejemplo, síntesis y caracterización
[1557] EJEMPLO 1
[1558]
[1561]
[1563] Síntesis de ((5S, 10S, 11S, 14S)-8-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-10-hidroxi-11-(4-yodobencil)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,8,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (1a).Se agitaronP10(289,23 mg, 0,88 mmol) eI2(486 mg, 0,63 mmol) combinados en una mezcla 3:1 de THF/AcOH (7,0 ml) a 55ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió cianoborohidruro de sodio soportado en polímero (2,49 mmol/g, 780,02 mg, 1,94 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y luego a 28°C durante la noche y a 35°C durante 3h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (45% a 75% de EtOAc/Hexanos) para producir1aMS (ESI) m/z 1028,3 [M+H]<+>.
[1564] Síntesis de ((5S, 10S, 11S, 14S)-8-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-10-hidroxi-15,15-dimetil-11-(4-((6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)etinilo)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,8,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (1)En un vial, una solución de1a(28 mg, 0,027 mmol),S6(10,4 mg, 0,041 mmol), yoduro de cobre (I) (0,52 mg, 0,002 mmol), transdiclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (99%, 0,87 mg, 0,004 mmol) en una mezcla de MeCN: Et<3>N 3:1 (1 ml) se desgasificó y luego se calentó a 25ºC durante 25 min. Concentrado a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC y se liofilizó para dar1.MS (ESI) m/z 1131,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,19 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,32 - 5,96 (m, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,61 (dd, J = 8,2, 4,7 Hz, 1H), 4,58 - 4,49 (m, 3H), 4,45 (dd, J = 14,2, 4,8 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,21 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,54 (s, 4H), 3,47 (s, 3H), 2,92 -2,73 (m, 4H), 2,73 - 2,62 (m, 1H), 2,24 (s, 2H), 1.05 (d, J = 4,5 Hz, 7H), 1,01 (s, 3H), 0,92 (s, 3H).
[1565]
[1568] EJEMPLO 2
[1570] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-9-hidroxi- 15, 15-dimetil-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (2)Intermedios:I3, P1yS7. MS (ESI)m/z 1102,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,53 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 59,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 19,9, 8,1 Hz, 5H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 6,83 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 4,81 (dd, J = 8,2, 5,0 Hz, 3H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 19,4 Hz, 6H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 10,1 Hz, 3H), 3,69 (d, J = 0,8 Hz, 4H), 3,65 (s, 4H), 3,46 (d, J = 14,4 Hz, 3H), 2,90 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 2,79 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 2,25 - 2,12 (m, 3H), 1,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 1,14 (s, 4H), 1,10 (s, 4H), 0,86 (s, 12H).
[1573]
[1576] EJEMPLO 3
[1578] ((5S, 10S, 11S, 14S)-8-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-10-hidroxi-15,15-dimetil-11-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridina-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,8,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (3).Intermedios: I2, P12yS3. MS (ESI)m/z 1133,6 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,81 - 4,76 (m, 2H), 4,47 (td, J = 13,6, 4,3 Hz, 2H), 4,37 (dd, J = 19,3, 11,6 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,99 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,74 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,39 (s, 1H), 3,36 (s, 1H), 2,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 2,86 - 2,72 (m, 1H), 2,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 1,11 (s, 6H), 1,06 (s, 3H), 0,81 (s, 3H).
[1579]
[1582] EJEMPLO 4
[1583] ((5S, 8S, 9S, 14S)-5-(terc-butil)-11-(2,6-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)bencilo)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(3-metiloxetano-3-carbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (4).Intermedios:11, P41yS64. MS (ESI)m/z 1053,33 [M+H]<+>.
[1584] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,21 (dd,J= 2,2, 0,7 Hz, 1H), 7,90 - 7,69 (m, 2H), 7,61 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,33 (t,J= 8,4 Hz, 5H), 7,24 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 6,98 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 6,65 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,41 (d,J= 6,0 Hz, 2H), 4,22 - 4,02 (m, 4H), 3,91 (d,J= 13,2 Hz, 6H), 3,79 -3,54 (m, 9H), 3,20 (d,J= 12,0 Hz, 2H), 2,92 (h,J= 5,7, 4,9 Hz, 2H), 2,81 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 2,08 - 1,80 (m, 6H), 1,69 (s, 3H), 0,87 (d,J= 20,1 Hz, 21 H).
[1587]
[1590] EJEMPLO 5
[1591] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (5)Intermedios:I3, P13yS3. MS (ESI)m/z 1091,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,60 (dt, J = 5,5, 2,7 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 4H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,95 - 4,85 (m, 2H), 4,71 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 4,11 -3,94 (m, 4H), 3,87 (s, 1H), 3,84 (s, 0H), 3,67 (s, 1H), 3,59 (s, 4H), 3,56 (s, 3H), 3,28 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 2,69 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 2,21 - 2,04 (m, 2H), 1,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,04 (s, 4H), 1,00 (s, 3H), 0,99 - 0,94 (m, 1H), 0,77 (s, 9H).
[1592]
[1595] EJEMPLO 6
[1597] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-ilo)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (6)Intermedios:I3, P10yS3. MS (ESI)m/z 1115,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9,9 Hz, 0H), 6,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,12 (tt, J = 55,3, 4,0 Hz, 1H), 4,87 (dd, J = 8,3, 7,0 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 2H), 4,54 - 4,42 (m, 2H), 4,38 - 4,31 (m, 1H), 4,26 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 4,13 -3,97 (m, 4H), 3,85 (s, 0H), 3,67 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 3,26 (s, 1H), 2,81 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 2,70 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 2,17 - 2,06 (m, 2H), 1,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,05 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,77 (s, 9H).
[1600]
[1603] EJEMPLO 7
[1605] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (7).Intermedios:I3, P10yS7. MS (ESI)m/z 1117,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,44 (s, 2H), 8,11 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 14,0, 8,2 Hz, 4H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,12 (tt, J = 55,3, 4,0 Hz, 1H), 4,95 - 4,82 (m, 2H), 4,74 - 4,62 (m, 3H), 4,51 (td, J = 14,3, 4,0 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 19,0 Hz, 4H), 3,86 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,37 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 2,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 2,70 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 2,23 - 2,02 (m, 2H), 1,98 - 1,83 (m, 2H), 1,04 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,77 (s, 9H).
[1606]
[1609] EJEMPLO 8
[1611] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (8).Intermedios:I3, P10yS6. MS (ESI)m/z 1101,6 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 21,0, 8,1 Hz, 3H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 10,3 Hz, 0H), 6,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,12 (tt, J = 55,2, 3,9 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,91 - 4,82 (m, 1H), 4,61 (dd, J = 8,4, 4,6 Hz, 1H), 4,57 - 4,42 (m, 3H), 4,41 (s, 1H), 4,35 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,72 - 3,61 (m, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,24 (s, 2H), 1,05 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,77 (s, 8 H).
[1614]
[1617] EJEMPLO 9
[1619] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (9).Intermedios:I2, P34yS6. MS (ESI)m/z 1101,6 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,35 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,77 -3,55 (m, 8 H), 2,82 (d, J = 8,5 Hz, 3H), 2,71 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,23 (s, 2H), 1,05 (d, J = 7,7 Hz, 9H), 0,92 (s, 3H).
[1620]
[1623] EJEMPLO 10
[1625] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-8-(4-((6-((R)-hexahidropirazino[2.1-c][1.4]oxazin-8(1H)-il)piridin-3-il)etinilo)bencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (10).Intermedios:
[1626] I2, P10yS8. MS (ESI)m/z 1143,6 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,26 - 8,19 (m, 1H), 8,10 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,9; 2,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,30 - 5,97 (m, 1H), 4,51 (td, J = 14,2, 3,9 Hz, 3H), 4,35 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 12,4 Hz, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,48 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,89 - 2,61 (m, 5H), 1,08 (s, 4H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).
[1629]
[1632] EJEMPLO 11
[1634] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (11).Intermedios:I2, P34yS3. MS (ESI)m/z 1121,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,93 - 4,82 (m, 2H), 4,74 - 4,63 (m, 2H), 4,34 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 17,9 Hz, 4H), 3,88 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,64 (s, 1H), 3,60 (d, J = 2,9 Hz, 6H), 3,28 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 2,82 (d, J = 8,6 Hz, 3H), 2,75 - 2,62 (m, 1H)), 2,54 (s, 3H), 2,22 - 2,06 (m, 2H), 1,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,06 (s, 6H), 1,04 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
[1635]
[1638] EJEMPLO 12
[1640] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(6-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencilo)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (12).Intermedios:I3, P4yS4. MS (ESI)m/z 1087,8 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,33 (s, 1H), 8,15 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,78 - 7,71 (m, 1H)), 7,52 (t, J = 59,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 6,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,70 - 4,57 (m, 2H), 4,44 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 12,4 Hz, 3H), 3,97 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,69 (s, 4H), 3,65 (s, 3H), 2,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,11 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 1,39 - 1,23 (m, 2H), 1,15 (s, 4H), 1,11 (s, 4H), 0,86 (s, 11 H).
[1643]
[1646] EJEMPLO 13
[1648] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-8-(4-((6-((R)-hexahidropirazino[2.1-c][1.4]oxazin-8(1H)-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (13).Intermedios: I3, P4yS8. MS (ESI)m/z 1073,9 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,75 - 7,59 (m, 2H), 7,56 (dd, J = 7,4, 3,4 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 59,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 3H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 7,03 - 6,88 (m, 3H), 6,82 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 22,7, 13,0 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 12,2 Hz, 6H), 3,97 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,69 (s, 4H), 3,59 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,01 - 2,70 (m, 6H), 1,14 (s, 4H), 1,11 (s, 4H), 0,86 (s, 12H).
[1649]
[1652] EJEMPLO 14
[1654] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(1-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-3-ilo)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (14).
[1655] Intermedios:I2, P17yS3. MS (ESI)m/z 1176,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,68 - 7,58 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 13,9, 8,3 Hz, 4H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,75 (dd, J = 17,1, 9,4 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,97 (dq, J = 8,2, 3,8 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 4,71 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 3H), 4,52 -4,32 (m, 1H), 4,32 - 4,18 (m, 3H), 4,17 -3,99 (m, 6H), 3,97 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 3,84 (td, J = 8,3, 5,4 Hz, 2H), 3,58 (d, J = 9,5 Hz, 8H), 3,27 (d, J = 13,9 Hz, 3H), 2,80 - 2,52 (m, 4H), 2,45 - 2,33 (m, 1H), 2,33 - 2,23 (m, 1H), 2,13 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 2,03 - 1,92 (m, 2H), 1,07 (s, 4H), 1,05 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).
[1658]
[1661] EJEMPLO 15
[1663] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(1-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-3-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (15).
[1664] Intermedios:I2, P18yS3. MS (ESI)m/z 1176,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,19 (s, 1H), 8,11 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 14,4, 8,2 Hz, 4H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,74 (t, J = 10,2 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 8,3, 3,9 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 14,5, 7,1 Hz, 3H), 3,97 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 3,90 -3,79 (m, 2H), 3,63 (s, 1H), 3,58 (d, J = 9,2 Hz, 6H), 2,81 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,68 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,49 - 2,33 (m, 1H), 2,33 - 2,21 (m, 1H), 2,10 (s, 1H), 1,94 (s, 0H), 1,07 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).
[1665]
[1668] EJEMPLO 16
[1670] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-3-il)bencilo)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (16).
[1671] Intermedios:I2, P19yS3. MS (ESI)m/z 1177,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,20 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 12,2, 8,1 Hz, 4H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 4,71 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,30 - 4,13 (m, 2H), 4,03 (d, J = 12,6 Hz, 3H), 3,84 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 8,2 Hz, 5H), 3,28 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 2,81 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,72 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,12 (s, 1H), 1,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,10 (s, 6H), 1,07 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
[1674]
[1677] EJEMPLO 17
[1679] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-8-(4-((6-(8-(dimetilcarbamoil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi -15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (17).Intermedios:
[1680] I2, P7yS24. MS (ESI)m/z 1177,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,53 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,22 - 8,13 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 8,2, 5,7 Hz, 4H), 7,17 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,50 - 4,37 (m, 1H), 4,35 - 4,23 (m, 3H), 4,12 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 4,00 - 3,87 (m, 3H), 3,66 (d, J = 10,3 Hz, 7 H), 3,43 -3,33 (m, 2H), 2,96 (s, 6H), 2,94 - 2,69 (m, 2H), 1,96 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 1,78 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,26 - 1,07 (m, 9H), 1,02 (s, 3H).
[1681]
[1684] EJEMPLO 18
[1686] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-8-(4-((6-(8-((S)-tetrahidrofuran-2-carbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (18).Intermedios:I2, P7yS25. MS (ESI)m/z 1177,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,44 (s, 1H), 8,13 - 8,05 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,68 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,31 - 7,22 (m, 2H), 7,20 - 7.05 (m, 5H), 6,96 - 6,84 (m, 1H), 6,72 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,75 - 4,65 (m, 5H), 4,60 (dd, J = 7,6, 6,2 Hz, 2H), 4,40 - 4,26 (m, 1H), 4,25 - 4,12 (m, 1H), 4,10 -3,87 (m, 4H), 3,87 -3,71 (m, 3H), 3,58 (d, J = 10,7 Hz, 6H), 3,17 - 2,96 (m, 2H), 2,89 - 2,59 (m, 4H), 2,19 - 1,93 (m, 2H), 1,93 - 1,67 (m, 4H), 1,15- 0,96 (m, 9H), 0,94 (s, 3H).
[1689]
[1692] EJEMPLO 19
[1694] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16, 16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(3-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (19).Intermedios:
[1695] I2, P7yS26. MS (ESI)m/z 1177,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,54 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,26 - 8,22 (m, 1H), 8,17 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H)), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 2H), 7,24 (t, J = 8,3 Hz, 4H), 7,17 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,80 (ddtd, J = 4,5, 2,0, 1,0, 0,5 Hz, 1H), 4,76 -4,69 (m, 4H), 4,50 - 4,37 (m, 1H), 4,36 - 4,25 (m, 1H), 4,13 (t, J = 10,7 Hz, 3H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 10,5 Hz, 6H), 2,97 - 2,66 (m, 6H), 2,33 - 2,10 (m, 3H), 1,26 - 1,08 (m, 9H), 1,03 (s, 3H).
[1696]
[1699] EJEMPLO 20
[1701] ((5S, 8S, 9S, 14S)-8-(4-((6-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (20).Intermedios:I2, P7yS27. MS (ESI)m/z 1086,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,54 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 9,4, 2,0 Hz, 1H), 7,69 - 7,60 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 7,2, 3,3 Hz, 0H), 7,51 (s, 0H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 7,17 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,86 (s, 4H), 4,49 (s, 4H), 4,43 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,36 - 4,25 (m, 1H), 4,24 - 4.05 (m, 2H), 3,92 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 7,6 Hz, 7 H), 2,99 - 2,70 (m, 4H), 1,23 - 1,06 (m, 9H), 1,03 (s, 3H).
[1704]
[1707] EJEMPLO 21
[1709] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(9-metil-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (21).Intermedios:
[1710] I2, P10yS2. MS (ESI)m/z 1143,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,71 - 6,61 (m, 2H), 6,12 (tt, J = 55,4, 4,0 Hz, 1H), 4,50 (td, J = 14,3, 3,9 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,29 - 4,18 (m, 1H), 4,04 (d, J = 13,0 Hz, 6H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,81 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 2,69 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,07 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).
[1711]
[1714] EJEMPLO 22
[1716] ((5S, 8S, 9S, 14S)-5-(terc-butil)-11-(2,6-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)bencilo)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (22).Intermedios11, P41yS3. MS (ESI)m/z 1011,29 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
)) δ 8,30 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,70 (dd,J= 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,61 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,33 (d,J= 7,7 Hz, 5H), 7,23 (d,J= 7,8 Hz, 2H), 6,86 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 6,65 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 4,96 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 4,82 - 4,77 (m, 2H), 4,35 (d,J= 13,8 Hz, 2H), 4,13 (d,J= 13,4 Hz, 4H), 3,93 (s, 6H)), 3,67 (d,J= 6,4 Hz, 8 H), 3,38 (d,J= 13,9 Hz, 2H), 3,00 - 2,77 (m, 5H), 2,31 - 2,20 (m, 2H), 2,14 - 2,04 (m, 2H), 0,87 (d,J= 20,7 Hz, 21H).
[1719]
[1722] EJEMPLO 23
[1724] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (23).Intermedios:I3, P4yS7. MS (ESI)m/z 1102,5 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,53 (s, 2H), 8,20 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 59,9, 59,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,03 - 4,92 (m, 2H), 4,83 - 4,76 (m, 2H), 4,44 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,16- 4,05 (m, 2H), 3,97 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,85 -3,71 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,54 -3,39 (m, 2H), 2,96 - 2,72 (m, 3H), 2,27 - 2,13 (m, 2H), 2,04 - 1,91 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 0,86 (s, 9H).
[1725]
[1728] EJEMPLO 24
[1730] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(pirimidin-2-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-((1R,4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)pirimidin-5-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1, t-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecano -14-il)carbamato de metilo (24).Intermedios:I2, P16yS29. MS (ESI)m/z 1104,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,87 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,52 (s, 2H), 8,19 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,99 - 4,90 (m, 2H), 4,64 - 4,55 (m, 1H), 4,44 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,24 - 4,10 (m, 2H), 3,98 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,85 -3,72 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,96 - 2,74 (m, 4H), 2,33 (s, 2H), 1,15 (s, 6H), 1,11 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).
[1733]
[1736] EJEMPLO 25
[1738] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-((1R,4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)pirimidin-5-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (25).
[1739] Intermedios:I2, P10yS29. MS (ESI)m/z 1156,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, Methanol-d4) δ 8,52 (s, 2H), 8,18 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,22 (tt, J = 55,5, 4,0 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 5,01 - 4,90 (m, 2H), 4,72 (s, 1H), 4,60 (td, J = 14,1, 3,7 Hz, 4H), 4,52 (s, 0H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,20 - 4,07 (m, 2H), 3,98 - 3,86 (m, 2H), 3,81 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,76 -3,71 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,00 - 2,71 (m, 4H), 2,34 (s, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
[1740]
[1743] EJEMPLO 26
[1745] ((5S, 8S, 9S, 14S)-8-(4-((6-(3-oxa-7,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (26).Intermedios:I2, P4yS28. MS (ESI)m/z 1115,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,17 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 59,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,70 - 4,61 (m, 2H), 4,34 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,08 - 4,00 (m, 4H), 3,94 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,64 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,58 -3,54 (m, 4H), 3,42 (d, J = 14,4 Hz, 3H), 2,85 - 2,62 (m, 4H), 1,07 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).
[1748]
[1751] EJEMPLO 27
[1753] Metil ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo [2,2. 1] heptan-2-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato (27).
[1754] Intermedios:I2, P3yS6. MS (ESI)m/z 1149,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,92 - 4,78 (m, 2H), 4,61 (s, 1H), 4,55 - 4,44 (m, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,34 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,12- 4,01 (m, 2H), 3,87 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,72 - 3,61 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,89 - 2,75 (m, 3H), 2,73 - 2,61 (m, 1H), 2,43 (ddd, J = 13,1, 8,5, 4,9 Hz, 1H), 2,23 (s, 2H), 1,27 - 1,18 (m, 2H), 1,10 - 1,01 (m, 11 H), 0,93 (s, 3H).
[1755]
[1758] EJEMPLO 28
[1760] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecano -14-il)carbamato de metilo (28).Intermedios:I2, P21yS6. MS (ESI)m/z 1095,8 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 3H), 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,67 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,89 - 4,83 (m, 1H), 4,84 - 4,78 (m, 1H), 4,65 - 4,54 (m, 1H), 4,54 - 4,44 (m, 2H), 4,41 (s, 1H), 4,30 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,12 - 4,00 (m, 1H), 3,88 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,73 - 3,60 (m, 2H), 3,60 - 3,53 (m, 4H), 3,51 (s, 3H), 2,87 - 2,76 (m, 2H), 2,76 - 2,59 (m, 2H), 2,23 (s, 2H), 1,07 - 0,94 (m, 10 H), 0,92 (s, 3H), 0,72 (s, 3H).
[1763]
[1766] EJEMPLO 29
[1768] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (29).Intermedios:I2, P6yS6. MS (ESI)m/z 1105,9 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,95 (dd, J = 8,4, 6,5 Hz, 1H), 4,93 - 4,87 (m, 1H), 4,70 (dd, J = 8,5, 4,6 Hz, 1H), 4,66 - 4,53 (m, 2H), 4,50 (s, 1H), 4,40 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,21 - 4,12 (m, 1H), 4,01 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,82 -3,69 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,96 - 2,66 (m, 4H), 2,33 (s, 2H), 1,12 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,83 (s, 3H).
[1769]
[1772] EJEMPLO 30
[1774] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)pirimidin-5-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecano-14-il)carbamato de metilo (30).Intermedios:I2, P21yS29. MS (ESI)m/z 1096,7 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,51 (s, 2H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,93 (dt, J = 20,6, 7,3 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,65 - 4,55 (m, 1H)), 4,51 (s, 0H), 4,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,02 -3,78 (m, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,94 - 2,67 (m, 4H), 2,41 - 2,30 (m, 2H), 2,05 - 1,99 (m, 1H)), 1,93 (s, 1H), 1,15- 1,04 (m, 10 H), 1,01 (s, 3H), 0,81 (s, 3H).
[1777]
[1780] EJEMPLO 31
[1782] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16- trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)pirimidin-5-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo(31). Intermedios:I2, P13yS29. MS (ESI)m/z 1132,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,51 (s, 2H), 8,15 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 - 7,27 (m, 4H)), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,93 (dt, J = 20,5, 7,3 Hz, 2H), 4,72 (s, 1H), 4,60 (td, J = 12,1, 11,2, 5,5 Hz, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,46 - 4,39 (m, 1H), 4,36 - 4,24 (m, 1H), 4,18 - 4,07 (m, 2H), 3,93 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,80 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,76 -3,67 (m, 5H), 3,66 (s, 2H), 2,96 - 2,70 (m, 4H), 2,33 (s, 2H), 1,22 - 1,04 (m, 12H), 1,02 (s, 3H).
[1783]
[1786] EJEMPLO 32
[1788] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-il)pirimidin-5-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (32).
[1789] Intermedios:I2, P4yS29. MS (ESI)m/z 1142,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,51 (s, 2H), 8,14 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 59,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,93 (dt, J = 20,5, 7,3 Hz, 2H), 4,71 (s, 1H), 4,60 (dq, J = 11,6, 6,2, 5,6 Hz, 2H), 4,51 (s, 1H), 4,44 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,21 - 4,05 (m, 2H), 3,94 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,77 -3,70 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,96 - 2,72 (m, 4H), 2,44 - 2,24 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).
[1792]
[1795] EJEMPLO 33
[1797] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (33).Intermedios:I2, P21yS7. MS (ESI)m/z 1142,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,52 (s, 2H), 8,10 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9,5 Hz, 1H)), 6,75 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,82 - 4,71 (m, 3H), 4,39 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,20 - 4,06 (m, 2H), 3,97 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,77 -3,71 (m, 1H), 3,67 (s, 4H), 3,59 (s, 3H), 3,45 (d, J = 14,6 Hz, 2H), 2,93 - 2,86 (m, 2H), 2,85 - 2,67 (m, 1H), 2,31 - 2,15 (m, 2H), 2,06 -1,93 (m, 2H), 1,15- 1,03 (m, 10 H), 1,01 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
[1798]
[1801] EJEMPLO 34
[1803] ((SS, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (34).Intermedios:I2, P21yS3. MS (ESI)m/z 1109,5 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 3H), 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,92 - 4,82 (m, 2H), 4,74 - 4,66 (m, 2H), 4,34 - 4,21 (m, 3H), 4,18-4,12 (m, 1H), 4,11 -3,99 (m, 3H), 3,88 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,60 -3,53 (m, 4H), 3,51 (s, 3H), 3,28 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 2,86 - 2,76 (m, 2H), 2,76 - 2,56 (m, 2H), 2,17 - 2,08 (m, 2H), 2,03 - 1,92 (m, 2H), 1,07 - 0,89 (m, 13 H), 0,72 (s, 3H).
[1806]
[1809] EJEMPLO 35
[1811] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(9-metil-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (35).Intermedios:I2, P13yS2. MS (ESI)m/z 1119,5 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,27 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,41 - 7,26 (m, 4H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 14,7 Hz, 2H), 4,53 - 4,41 (m, 1H), 4,35 - 4,25 (m, 1H), 4,22 - 4.06 (m, 7H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,78 (dt, J = 14,9, 3,0 Hz, 2H), 3,73 -3,67 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,94 - 2,72 (m, 4H), 1,21 - 0,99 (m, 16H).
[1812]
[1815] EJEMPLO 36
[1816] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (36).Intermedios:
[1817] I2, P10yS7. MS (ESI)m/z 1170,9 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,53 (s, 2H), 8,19 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,22 (tt, J = 55,3, 4,0 Hz, 1H), 5,02 - 4,93 (m, 2H), 4,83 - 4,78 (m, 2H), 4,77 (s, 1H), 4,60 (td, J = 14,3, 3,9 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,22 - 4,03 (m, 4H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,51 -3,40 (m, 2H), 2,96 - 2,81 (m, 3H), 2,81 - 2,72 (m, 1H), 2,27 - 2,12 (m, 2H), 2,04 - 1,94 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
[1820]
[1823] EJEMPLO 37
[1824] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecano-14-il)carbamato de metilo (37).Intermedios:I2, P13 y S7. MS (ESI)m/z 1146,9 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,43 (s, 2H), 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,93 - 4,82 (m, 2H), 4,75 - 4,57 (m, 4H), 4,45 - 4,28 (m, 1H), 4,22 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,14 - 3,97 (m, 4H), 3,83 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,71 -3,61 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,42 -3,32 (m, 2H), 2,86 - 2,63 (m, 4H), 2,17 - 2,05 (m, 2H), 1,94 - 1,82 (m, 2H), 1,12- 1,06 (m, 3H), 1,06 - 0,95 (m, 10H), 0,93 (s, 3H).
[1825]
[1827] EJEMPLO 38
[1828] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(6-(6-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(6-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (38).Intermedios:I2, P22yS4. MS (ESI)m/z 1254,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 6,5 Hz, 4H), 4,40 - 4,31 (m, 6H), 4,04 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,89 -3,80 (m, 3H), 3,77 (t, J = 6,3 Hz, 4H), 3,61 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,48 (d, J = 13,4 Hz, 8H), 2,89 - 2,55 (m, 6H), 1,57 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 1,24 - 1,13 (m, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,95 (s, 3H).
[1831]
[1834] EJEMPLO 39
[1835] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro -9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-((1S, 4S)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (39).Intermedios:
[1836] I2, P13yS30. MS (ESI)m/z 1131,5 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 5H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,63 - 6,52 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 4,89 - 4,83 (m, 1H), 4,65 - 4,56 (m, 1H), 4,54 - 4,43 (m, 2H), 4,41 (s, 1H), 4,35 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,12-3,97 (m, 2H), 3,83 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,65 -3,61 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,86 - 2,60 (m, 4H), 2,23 (s, 2H), 1,10 - 0,95 (m, 13 H), 0,93 (s, 3H).
[1837]
[1840] EJEMPLO 40
[1841] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro -9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(6-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (40).Intermedios:I2, P13yS4. MS (ESI)m/z 1131,9 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4, 3,3 Hz, 4H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,93 - 4,83 (m, 2H), 4,51 (dd, J = 8,2, 4,0 Hz, 2H), 4,34 (s, 1H), 4,27 - 4,18 (m, 1H)), 4,12-3,94 (m, 4H), 3,83 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,65 -3,60 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,85 - 2,62 (m, 4H), 2,01 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,18 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,10 - 0,94 (m, 13 H), 0,92 (s, 3H).
[1844]
[1847] EJEMPLO 41
[1848] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(6-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (41).Intermedios:
[1849] I2, P10yS4. MS (ESI)m/z 1155,6 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,69 - 7,60 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,13 (tt, J = 55,3, 3,9 Hz, 1H), 4,58 - 4,42 (m, 4H), 4,35 (s, 1H), 4,27 - 4,18 (m, 1H), 4,16-3,95 (m, 4H), 3,84 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,86 - 2,72 (m, 3H), 2,72 - 2,58 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
[1850]
[1853] EJEMPLO 42
[1854] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(6-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidina-5-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (42).Intermedios:
[1855] I2, P4yS52. MS (ESI)m/z 1143,8 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,57 (s, 2H), 8,19 (d, J = 9,4 Hz, 0H), 8,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,70 - 7,51 (m, 4H)), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,28 - 7,20 (m, 2H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 4,49 - 4,41 (m, 2H), 4,37 - 4,28 (m, 2H), 4,27 - 4,11 (m, 4H), 3,91 (dd, J = 25,4, 13,9 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,94 - 2,83 (m, 3H), 2,83 - 2,70 (m, 1H), 2,09 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 1,18 -1,13 (m, 6H), 1,12 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).
[1858]
[1860] EJEMPLO 43
[1861] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (43).
[1862] Intermedios:I2, P10yS6. MS (ESI)m/z 1155,5 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,39 - 6,05 (m, 1H), 5,06 - 5,02 (m, 1H), 4,74 - 4,67 (m, 1H), 4,65 - 4,53 (m, 2H), 4,50 (s, 1H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,83 - 3,72 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,94 - 2,72 (m, 2H), 2,33 (s, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).
[1863]
[1866] EJEMPLO 44
[1867] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(9-metil-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (44).Intermedios:
[1868] I2, P4yS2. MS (ESI)m/z 1130,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7.09 - 7,00 (m, 1H), 6,85 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,13-3,94 (m, 5H), 3,85 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,71 - 3,63 (m, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,88 - 2,73 (m, 3H), 2,73 - 2,64 (m, 1H), 1,07 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
[1871]
[1874] EJEMPLO 45
[1875] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (45).Intermedios:
[1876] I2, P13yS6. MS (ESI)m/z 1130,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 2H), 7,30 - 7,19 (m, 4H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H)), 6,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,86 (dd, J = 8,3, 6,4 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 8,5, 4,6 Hz, 1H), 4,56 - 4,44 (m, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,35 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,08 -3,98 (m, 2H), 3,83 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,73 -3,61 (m, 4H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,85 - 2,72 (m, 2H), 2,72 - 2,62 (m, 1H), 2,24 (s, 2H), 1,07 (s, 3H), 1,06 - 0,94 (m, 10 H), 0,93 (s, 3H).
[1877]
[1880] EJEMPLO 46
[1882] ((5S, 10S, 11S, 14S)-8-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-10-hidroxi-15,15-dimetil-11-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,8,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (46).Intermedios:I2, P10yS3. MS (ESI)m/z 1169,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19 - 7,12 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,22 (tt, J = 55,5, 4,2 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 4,80 (dd, J = 8,2, 5,0 Hz, 2H), 4,60 (td, J = 14,2, 3,9 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,19 - 4,10 (m, 4H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,77 -3,71 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,37 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 2,96 - 2,69 (m, 4H), 2,29 - 2,16 (m, 2H), 2,16-2,03 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
[1885]
[1888] EJEMPLO 47
[1890] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo)-1,5-naftiridin-2-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (47).
[1891] Intermedios:I2, P4yS31. MS (ESI)m/z 1206,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,23 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,16-8,10 (m, 2H), 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 59,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,50 -7,43 (m, 4H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 - 7,13 (m, 1H), 6,95 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,99 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,84 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 2H), 4,65 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 4,45 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,27 - 4,11 (m, 4H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,84 -3,74 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,99 - 2,83 (m, 3H), 2,83 -2,74 (m, 1H), 2,30 - 2,19 (m, 2H), 2,17 - 2,06 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,04 (s, 3H).
[1892]
[1894] EJEMPLO 48
[1895] 3-(5-((4-((2S,3S)-4-(1-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencilo)-2-((S)-4,4,4-trifluoro-2-((metoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoil)hidrazinil)-3-hidroxi-2-((S)-4,4,4-trifluoro-2-((metoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanamido)butil)fenil)etinil)piridin-2-il)-8-metil-8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-io (48).
[1896] Intermedios:12, P4yS54yS55. MS (ESI)m/z 1169,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,44 (t, J = 60,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,55 - 5,45 (m, 1H), 5,00 - 4,83 (m, 4H), 4,35 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,12-3,94 (m, 4H), 3,85 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,71 - 3,62 (m, 2H), 3,59 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 3,57 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 3,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,88 - 2,73 (m, 3H), 2,73 - 2,63 (m, 1H), 2,49 - 2,38 (m, 1,5 H), 2,28 (d, J = 11,3 Hz, 0,5 H), 2,20 - 2,05 (m, 2H), 1,06 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
[1899]
[1902] EJEMPLO 49
[1903] [0473] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((4-((1R, 5S)-8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-il)-6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (49).Intermedios:I2, P4yS32. MS (ESI)m/z 1323,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,20 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 59,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 4H), 7,20 - 7,11 (m, 1H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,00 - 4,91 (m, 4H), 4,83 - 4,68 (m, 4H), 4,54 - 4,39 (m, 3H), 4,33 - 4,27 (m, 1H), 4,21 - 4,04 (m, 6H), 3,94 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,51 -3,39 (m, 5H), 3,00 - 2,72 (m, 4H), 2,37 - 2,11 (m, 4H), 2,03 - 1,84 (m, 4H), 1,16 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
[1906]
[1909] EJEMPLO 50
[1911] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((5-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo)pirazin-2-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (50).Intermedios:
[1912] I2, P4yS33. MS (ESI)m/z 1156,5 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,34 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,16 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 59,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,82 - 4,76 (m, 2H), 4,47 - 4,36 (m, 3H), 4,30 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,23 - 4,10 (m, 4H), 3,95 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,78 -3,72 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,46 (d, J = 14,0 Hz, 3H), 2,96 - 2,71 (m, 4H), 2,27 - 2,20 (m, 1H), 2,14 - 2,02 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
[1915]
[1918] EJEMPLO 51
[1920] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-8-(4-((6-((R)-hexahidropirazino[2.1-c][1.4]oxazin-8(1H)-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (51).Intermedios:I2, P4yS8. MS (ESI)m/z 1129,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,24 - 8,15 (m, 1H), 8,08 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,89 - 6,79 (m, 2H), 4,60 - 4,44 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,25 - 4,18 (m, 1H), 4,11 -3,98 (m, 4H), 3,85 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 3,68 -3,62 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,54 -3,35 (m, 2H), 2,85 - 2,74 (m, 4H), 2,73 - 2,64 (m, 1H), 1,07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H)).
[1921]
[1924] EJEMPLO 52
[1926] (9aR)-8-(5-((4-((2S,3S)-4-(1-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-2-((S)-4,4,4-trifluoro-2-((metoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoil)hidrazinil)-3-hidroxi-2-((S)-4,4,4-trifluoro-2-((metoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanamido)butil)fenil)etinil)piridin-2-il)octahidro-5H-pirazino[2.1-c][1.4]5-óxido (52).A una solución de51(17 mg, 0,02 mmol) en CH<3>CN (1 ml) se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (77%, 3,9 mg, 0,02 mmol), la mezcla se agitó durante 5 min y luego se purificó por HPLC para proporcionar52.MS (ESI) m/z 1146,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,38 - 8,23 (m, 1H), 8,17 - 8,06 (m, 2H), 7,99 - 7,88 (m, 0H), 7,73 - 7,65 (m, 1H), 7,59 - 7,40 (m, 3H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,98 - 6,91 (m, 2H)), 6,77 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 21,3, 12,0 Hz, 2H), 4,28 (dd, J = 17,0, 11,1 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 4,10 -3,87 (m, 6H), 3,67 (d, J = 10,5 Hz, 8H), 3,26 - 3,12 (m, 1H), 3,00 - 2,73 (m, 4H), 2,02 (s, 2H), 1,24 - 1,10 (m, 10 H), 1,02 (s, 3H).
[1929]
[1932] EJEMPLO 53
[1934] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(piridin-2-il)bencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (53).Intermedios:I3, P28yS3. MS (ESI)m/z 1062,4 [M+H]<+>.
[1935] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,64 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,70 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,82 - 4,76 (m, 4H), 4,40 (dd, J = 33,8, 12,0 Hz, 3H), 4,16 (d, J = 12,1 Hz, 4H), 4,00 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,79 -3,60 (m, 9H), 3,37 (d, J = 14,0 Hz, 3H), 2,95 - 2,77 (m, 4H), 2,22 (s, 2H), 2,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 1,13 (d, J = 11,3 Hz, 6H), 0,86 (s, 10H).
[1936]
[1939] EJEMPLO 54
[1941] 4-(5-((4-((2S,3S)-4-(1-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-2-((S)-4,4,4-trifluoro-2-((metoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoil)hidrazinil)-3-hidroxi-2-((S)-4,4,4-trifluoro-2-((metoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanamido)butil)fenil)etinil)piridin-2-il)-1-(oxetan-3-il)piperazina 1-óxido (54).El compuesto54del título se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto52pero en su lugar se utilizó112. MS (ESI)m/z 1145,9 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,31 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,19 - 8,05 (m, 2H), 7,77 - 7,59 (m, 2H), 7,59 - 7,51 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,39 - 7,30 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,01 - 6,88 (m, 2H), 6,77 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,14 - 5,00 (m, 3H), 4,94 (dd, J = 8,1, 6,7 Hz, 2H), 4,47 (dd, J = 25,9, 10,4 Hz, 3H), 4,37 - 4,24 (m, 1H), 4,14 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,87 -3,57 (m, 14H), 2,98 - 2,67 (m, 4H), 1,25 - 1,06 (m, 10 H), 1,02 (s, 3H).
[1944]
[1947] EJEMPLO 55
[1949] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-8-(4-((6-((S)-hexahidropirazino[2.1-c][1.4]oxazin-8(1H)-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (55).Intermedios:I2, P4yS9. MS (ESI)m/z 1129,9 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,21 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 59,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,90 - 6,83 (m, 2H), 4,60 - 4,44 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,14 -3,98 (m, 4H), 3,85 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 3,67 -3,62 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,54 -3,35 (m, 2H), 2,88 - 2,73 (m, 4H), 2,73 - 2,66 (m, 1H), 1,07 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
[1950]
[1953] EJEMPLO 56
[1955] ((5S, 8S, 9S, 14S)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-11-(4-(piridin-2-il)bencil)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (56).Intermedios:I2, P30yS3. MS (ESI)m/z 1081,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,75 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,36 - 8,25 (m, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,81 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,74 - 7,63 (m, 3H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 8,1, 7,1 Hz, 2H), 4,81 (dd, J = 8,2, 5,0 Hz, 2H), 4,44 - 4,30 (m, 3H), 4,24 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,08 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,38 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 2,98 - 2,72 (m, 3H), 2,27 - 2,16 (m, 2H), 2,12- 2,03 (m, 2H)), 1,12 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,84 (s, 3H).<19>F RMN (377 MHz, metanol-d4) δ - 77,36, -77,68, -77,89.
[1958]
[1961] EJEMPLO 57
[1963] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(6,7-dihidro-4H-pirazolo[5.1-c][1.4]oxazin-2-ilo)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (57).Intermedios:I2, P27yS3. MS (ESI)m/z 1161,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 4H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,81 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 2H), 4,47 - 4,39 (m, 1H), 4,35 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 4,33 - 4,26 (m, 1H), 4,22 - 4,07 (m, 9H), 3,93 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,44 -3,35 (m, 2H), 2,96 - 2,71 (m, 4H), 2,27 - 2,17 (m, 2H), 2,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).<19>F RMN (377 MHz, Methanol-d4) δ -77,40, -77,74, -77,92, -115,37.
[1964]
[1967] EJEMPLO 58
[1969] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (58) (GS-PI1).
[1970] Intermedios:I2, P4yS3. MS (ESI)m/z 1155,6 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,29 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,72 - 7,68 (m, 1H), 7,54 (d, J = 59,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,99 - 4,92 (m, 2H), 4,84 - 4,77 (m, 2H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,40 - 4,26 (m, 3H), 4,22 -4,09 (m, 4H), 3,94 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,78 -3,70 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,38 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 2,95 - 2,70 (m, 4H), 2,30 - 2,15 (m, 2H), 2,15- 2,03 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).<19>F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ - 77,40, -77,73, -77,90, -96,95 (dd, J = 59,9, 19,6 Hz), -114,92.
[1973]
[1976] EJEMPLO 59
[1978] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(3-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)piridina-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (59).Intermedios:
[1979] I2, P7yS34. MS (ESI)m/z 1141,6 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,54 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,37 - 8,24 (m, 1H), 8,18 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H)), 7,79 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,29 - 7,20 (m, 4H), 7,18 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,77 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,62 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,53 (dd, J = 8,3, 5,1 Hz, 2H), 4,49 - 4,41 (m, 1H), 4,37 - 4,29 (m, 1H), 4,27 - 4,07 (m, 3H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,68 -3,61 (m, 4H), 3,00 (dt, J = 10,2, 6,3 Hz, 1H), 2,94 - 2,72 (m, 4H), 2,09 - 1,98 (m, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).<19>F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,39, -77,71, -77,96, -96,87 (d, J = 59,7 Hz), -115,01.
[1982]
[1985] EJEMPLO 60
[1987] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(6-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-ilo)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (60).Intermedios:
[1988] I2, P7yS4. MS (ESI)m/z 1141,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,54 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,37 - 8,29 (m, 1H), 8,17 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H)), 7,74 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,24 (dd, J = 12,7, 8,2 Hz, 4H), 7,18 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,84 - 6,76 (m, 2H), 5,08 - 4,93 (m, 2H), 4,65 - 4,56 (m, 2H), 4,50 - 4,41 (m, 1H)), 4,39 - 4,27 (m, 1H), 4,21 - 4,03 (m, 3H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,78 - 3,68 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 2,95 -2,73 (m, 4H), 2,11 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).<19>F RMN (377 MHz, Metanold4) δ -77,39, -77,72, - 77,93, -96,87 (d, J = 59,7 Hz), -115,02
[1991]
[1994] EJEMPLO 61
[1996] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (61).Intermedios:
[1997] I2, P7yS7. MS (ESI)m/z 1156,9 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,54 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,53 (s, 2H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,51 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 7,18 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,00 - 4,92 (m, 2H), 4,84 - 4,77 (m, 2H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,21 - 4,07 (m, 3H), 3,79 -3,70 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,52 -3,41 (m, 2H), 2,96 - 2,66 (m, 4H), 2,21 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,99 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).<19>F RMN (377 MHz, Metanold4) δ -77,39, -77,72, -77,86, - 96,87 (d, J = 59,7 Hz), -115,03.
[1998]
[2001] EJEMPLO 62
[2003] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-8-(4-((6-(1,5-dimetil-7-(oxetan-3-il)-9-oxo-3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (62)Intermedios:I2, P7yS37. MS (ESI)m/z 1229,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,54 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98 - 7,88 (m, 1H), 7,58 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 8,2, 5,8 Hz, 4H), 7,18 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,83 - 4,75 (m, 1H), 4,65 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 4,54 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,35 - 4,16 (m, 3H), 4,13 (t, J = 11,3 Hz, 2H), 4,02 (d, J = 12,4 Hz, 0H), 3,93 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,69 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,53 -3,44 (m, 1H), 2,99 -2,71 (m, 4H), 2,47 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,17 (s, 4H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 4H), 1,07 (s, 5H), 1,03 (s, 3H).<19>F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,38, -77,71 (d, J = 5,6 Hz), -77,97, -96,87 (d, J = 59,7 Hz), -115,02.
[2006]
[2009] EJEMPLO 63
[2011] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-tioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-ilo)carbamato de metilo (63).Intermedios:I2, P9yS3. MS (ESI)m/z 1119,9 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,38 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 59,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,81 (dd, J = 8,3, 5,1 Hz, 2H), 4,45 - 4,31 (m, 3H), 4,25 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,98 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,37 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 2,95 - 2,67 (m, 4H), 2,30 - 2,19 (m, 2H), 2,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,12 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,85 (s, 3H).<19>F RMN (376 MHz, Metanol-d4) δ -77,41, -77,66, -77,73, -96,57 (d, J = 59,9 Hz).
[2012]
[2015] EJEMPLO 64
[2016] ((5S, 8S, 9S, 14S)-5-(terc-butil)-11-(4-(5,6-difluoropiridin-3-il)-2,6-difluorobencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-8-(4-((6-(8-((S)-tetrahidrofuran-2-carbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (64).Los compuestos intermedios:I8, y 3-difluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. MS (ESI)m/z 1086,21 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8,28 (t,J= 1,9 Hz, 1H), 8,24 a 8,06 (m, 2H), 7,79 (q,J= 8,3 Hz, 2H), 7,42 - 7,14 (m, 7H), 6,99 (t,J= 10,5 Hz, 1H), 4,80 -4,65 (m, 3H), 4,25 -3,84 (m, 10 H), 3,77 - 3,58 (m, 9H), 3,19 (t,J= 12,3 Hz, 1H), 3,02 - 2,75 (m, 6H), 2,31 - 1,76 (m, 4H), 0,87 (d,J= 27,6 Hz, 20 H).
[2019]
[2022] EJEMPLO 65
[2023] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(7-(oxetan-3-il)-3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonan-3-ilo)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (65).Intermedios:
[2024] I2, P7yS41. MS (ESI)m/z 1169,8 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,53 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,14 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,78 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 4H), 7,14 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,79 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,50 - 4,24 (m, 5H), 4,19 - 4.05 (m, 2H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,79 -3,63 (m, 9H), 3,14 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,00 - 2,72 (m, 4H), 2,46 (s, 2H), 2,13- 1,92 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).<19>F RMN (376 MHz, Metanol-d4) δ -77,36, -77,70, -77,78, -96,88 (d, J = 59,8 Hz), -115,01.
[2027]
[2030] EJEMPLO 66
[2032] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-8-(4-((6-(7-(piridin-2-il)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (66).Intermedios:
[2033] I2, P7yS40. MS (ESI)m/z 1190,7 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,52 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,17 - 8,09 (m, 2H), 7,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (ddd, J = 9,1, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,76 (ddd, J = 6,4, 1,8, 0,7 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,26 - 7,18 (m, 5H), 7,13 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 4,46 - 4,38 (m, 1H), 4,24 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 4,20 - 4,05 (m, 2H), 3,93 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,77 -3,67 (m, 5H), 3,66 (s, 3H), 3,58 -3,46 (m, 2H), 3,38 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 2,96 - 2,71 (m, 4H), 2,35 (s, 2H), 2,14 (t, J = 3,2 Hz, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).<19>F RMN (376 MHz, Metanold4) δ -77,34, -77,66, -77,97, -96,87 (d, J = 59,6 Hz), -115,00 (d, J = 8,7 Hz).
[2036]
[2039] EJEMPLO 67
[2041] ((5S, 8S, 9S, 14S)-8-(4-((6-(7-acetil-3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-ilo)carbamato de metilo (67).Intermedios:I2, P7yS39. MS (ESI)m/z 1155,9 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,44 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,99 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,20 - 7,03 (m, 5H), 6,72 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,38 - 4,29 (m, 3H), 4,24 - 4,17 (m, 1H), 4,04 (dt, J = 29,4, 13,9 Hz, 5H), 3,83 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,66 - 3,61 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,44 - 3,26 (m, 4H), 2,87 - 2,62 (m, 6H), 2,11 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).<19>F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,38, -77,70, -77,88 (pico TFA), -96,88 (d, J = 59,8 Hz), -115,02.
[2044]
[2047] EJEMPLO 68
[2049] ((5S, 8S, 9S, 14S)-8-(4-((6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-ilo)etinil)bencil)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (68).Intermedios:I2, P7yS43.MS (ESI) m/z 1100,8 [M+H]<1>H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,44 (s, 1H), 8,11 - 8,04 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,73 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 59,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 7,15 (t, J = 7,6 Hz, 5H), 6,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,47 -4,38 (m, 2H), 4,37 - 4,30 (m, 1H), 4,24 - 4,18 (m, 1H), 4,12 - 3,96 (m, 2H), 3,84 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,66 - 3,61 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,18 - 3,12 (m, 2H), 2,86 - 2,63 (m, 5H), 1,97 - 1,85 (m, 2H), 1,81 - 1,73 (m, 2H), 1,08 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).<19>F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,38, -77,70, -77,94, -96,88 (d, J = 59,7 Hz), -115,02.
[2052]
[2055] EJEMPLO 69
[2057] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((4-(7-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1.2-a]pirazin-2-il)fenil)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (69).Intermedios:
[2058] I2, P7yS5. MS (ESI)m/z 1137,9 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,44 (s, 1H), 8,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 59,7 Hz, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 8,3, 3,3 Hz, 4H), 7.09 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,39 - 4,30 (m, 1H), 4,30 - 4,17 (m, 1H), 4,11 - 3,97 (m, 2H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,68 - 3,62 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,82 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,78 - 2,61 (m, 2H), 1,08 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).<19>F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,39, -77,70, -77,82, -96,87 (d, J = 59,7 Hz), -115,00.
[2061]
[2064] EJEMPLO 70
[2066] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(metilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-ilo)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (70).Intermedios:
[2067] I2, P7yS38. MS (ESI)m/z 1177,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,54 (s, 1H), 8,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,73 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 59,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,30 (s, 1H), 4,18 - 4,01 (m, 4H), 3,93 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,76 -3,70 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,21 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,95 - 2,70 (m, 4H), 2,12- 1,99 (m, 2H), 1,86 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,17 (s, 4H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).<19>F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,40 (d, J = 5,6 Hz), -77,71, -77,90, -96,88 (d, J = 59,7 Hz), -115,01.
[2070]
[2073] EJEMPLO 71
[2075] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (71).Intermedios:
[2076] I2, P7yS3. MS (ESI)m/z 1155,6 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,45 (s, 1H), 8,24 - 8,18 (m, 1H), 8,08 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,65 - 7,52 (m, 3H), 7,50 - 7,43 (m, 1H), 7,41 (d, J = 59,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 8,2, 5,0 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 4,21 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,11 -3,97 (m, 5H), 3,83 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,66 -3,61 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,28 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 2,85 - 2,63 (m, 4H), 2,19 - 2,09 (m, 2H), 2,02 - 1,95 (m, 2H), 1,08 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).<19>F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,40, -77,72, -96,87 (d, J = 59,7 Hz), -115,02.
[2079]
[2082] EJEMPLO 72
[2084] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(metilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (72).Intermedios:I3, P4yS38. MS (ESI)m/z 1123,8 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,24 - 8,14 (m, 2H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 59,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28 - 7,18 (m, 2H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,47 - 4,38 (m, 3H), 4,17 - 4,07 (m, 2H), 4,04 (dd, J = 12,3, 2,4 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,77 -3,72 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,27 (dd, J = 12,1, 2,5 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,97 - 2,71 (m, 4H), 2,13- 2,04 (m, 2H), 1,90 - 1,81 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 0,86 (s, 9H).<19>F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,32, -77,93, -96,91 (dd, J = 59,9, 15,2 Hz), -114,77.
[2087]
[2090] EJEMPLO 73
[2092] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (73).Intermedios:I3, P4yS3. MS(ESI)
m/z 1102,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 59,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,91 - 6,84 (m, 1H), 4,96 (dd, J = 8,2, 7,0 Hz, 2H), 4,83 (dd, J = 8,2, 5,1 Hz, 2H), 4,61 - 4,49 (m, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,40 - 4,29 (m, 2H), 4,19 - 4,04 (m, 4H), 3,97 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,81 - 3,72 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,41 (dd, J = 14,2, 1,7 Hz, 2H), 2,99 - 2,70 (m, 4H), 2,32 - 2,18 (m, 2H), 2,13 - 1,99 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 0,86 (s, 9H).<19>F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,35, -78,05 (pico TFA), -96,93 (dd, J = 59,7, 14,5 Hz), -114,79.
[2095]
[2098] EJEMPLO 74
[2100] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2-cloro-6-fluoro-4-(piridin-2-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (74).Intermedios:I2, P26yS3. MS (ESI)m/z 1133,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,71 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,35 - 8,27 (m, 1H), 8,19 - 8,11 (m, 2H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,87 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 8,2, 7,1 Hz, 2H), 4,82 (dd, J = 8,2, 5,1 Hz, 2H), 4,59 - 4,51 (m, 1H), 4,45 - 4,41 (m, 1H), 4,39 - 4,24 (m, 5H), 4,20 - 4,11 (m, 4H), 4,05 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,82 -3,73 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,44 -3,36 (m, 2H), 2,92 (t, J = 9,0 Hz, 3H), 2,81 (dd, J = 12,6, 9,5 Hz, 1H), 2,30 - 2,18 (m, 2H), 2,12- 2,04 (m, 2H), 1,14 (s, 6H), 1,12 (s, 3H), 1,00 (s, 3H).<19>F RMN (377 MHz, metanol-d4) δ -77,30, -77,68, -78,09 (pico de TFA), - 112,80.
[2103]
[2106] EJEMPLO 75
[2108] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (75).Intermedios:I2, P3yS3. MS (ESI)m/z 1163,9 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,32 - 8,26 (m, 1H), 8,12 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,43 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,17 (s, 5H), 3,97 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,38 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 3,02 - 2,84 (m, 3H), 2,82 - 2,74 (m, 1H), 2,53 (td, J = 8,6, 4,3 Hz, 1H), 2,27 - 2,18 (m, 2H), 2,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,35 - 1,30 (m, 2H), 1,27 (d, J = 16,2 Hz, 0H), 1,20 - 1,13 (m, 9H), 1,12 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).<19>F RMN (376 MHz, Metanol-d4) δ -77,31, -77,67, -77,82, -113,25.
[2111]
[2114] EJEMPLO 76
[2116] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,6-difluorobencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinilo)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (76).Intermedios:I3, P3yS3. MS (ESI)m/z 1110,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,32 - 8,27 (m, 1H), 8,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,78 (s, 0H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,43 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 4,15 (s, 5H), 3,99 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 1H), 3,69 (s, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,38 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 3,34 (s, 1H), 3,00 - 2,75 (m, 2H), 2,51 (dq, J = 8,5, 4,9, 4,3 Hz, 1H), 2,27 - 2,18 (m, 2H), 2,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,36 - 1,30 (m, 2H), 1,19 - 1,13 (m, 6H), 1,12 (s, 3H), 0,85 (s, 10H).<19>F RMN (376 MHz, metanol-d4) δ - 77,28, -77,92, -113,11.
[2119]
[2122] EJEMPLO 77
[2124] [0494] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencilo)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (77).Intermedios:I3, P1yS3. MS (ESI)m/z 1102,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,42 (s, 0H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 4,80 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 4,19 -4,08 (m, 5H), 3,96 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,69 (s, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,38 (d, J = 13,9 Hz, 3H), 2,90 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 2,81 (s, 1H), 2,22 (s, 2H), 2,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 1,13 (d, J = 14,1 Hz, 8 H), 0,86 (s, 12H).<19>F RMN (376 MHz, Metanol-d4) δ -77,36, -77,93, -94,99 (d, J = 60,0 Hz), -115,00
[2127]
[2130] EJEMPLO 78
[2132] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(piridin-2-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-metil-6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (78).Intermedios:I2, P28 y S45. MS (ESI)m/z 1131,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,65 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,98 - 7,85 (m, 2H), 7,61 (t, J = 8,1 Hz, 3H), 7,47 - 7,38 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,42 (dd, J = 25,4, 11,7 Hz, 2H), 4,33 - 4,27 (m, 1H), 4,22 - 4,10 (m, 4H), 3,98 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,68 (s, 4H), 3,63 (s, 3H), 3,35 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 2,97 - 2,86 (m, 3H), 2,84 - 2,75 (m, 1H), 2,56 (s, 4H), 2,25 - 2,16 (m, 2H), 2,13- 2,01 (m, 2H), 1,28 (d, J = 8,8 Hz, 0H), 1,16 (d, J = 2,7 Hz, 7 H), 1,13 (s, 4H), 1,03 (s, 3H).<19>F RMN (376 MHz, Metanol-d4) δ -77,35, -77,68, -114,72.
[2135]
[2138] EJEMPLO 79
[2140] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (79).Intermedios:
[2141] I2, P1yS3. MS (ESI)m/z 1156,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,32 - 8,28 (m, 1H), 8,15 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,13 (s, 0H), 8,00 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,73 (s, 0H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,43 (s, 0H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 10,0 Hz, 0H), 4,97 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,82 - 4,78 (m, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,44 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,39 - 4,28 (m, 3H), 4,13 (d, J = 15,7 Hz, 4H), 3,94 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,38 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 2,97 - 2,72 (m, 6H), 2,27 - 2,19 (m, 2H), 2,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,16 (d, J = 8,4 Hz, 6H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
[2142] <19>F RMN (376 MHz, metanol-d4) δ -74,51, -76,39, -77,39, -77,71, -77,89, -94,98 (d, J = 60,0 Hz), -97,37 (d, J = 59,1 Hz), - 115,13
[2145]
[2148] EJEMPLO 80
[2150] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16-fluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (80).Intermedios:I6, P7yS3. MS (ESI)m/z 1119,5 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,54 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,32 - 8,27 (m, 1H), 8,17 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,88 - 7,73 (m, 0H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,65 (s, 0H), 7,51 (s, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 16,7, 8,2 Hz, 4H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 8,1, 7,0 Hz, 2H), 4,84 - 4,77 (m, 2H), 4,47 - 4,41 (m, 1H), 4,36 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 4,22 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,18 - 4,03 (m, 5H), 4,00 (s, 1H), 3,98 -3,91 (m, 2H), 3,71 (s, 0H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,37 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 3,04 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 0,5 Hz, 0H), 2,90 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 2,86 (d, J = 0,7 Hz, 0H), 2,79 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 2,28 - 2,19 (m, 2H), 2,11 - 2,02 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 1,13 (d, J = 10,8 Hz, 6H), 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 0H), 0,93 - 0,84 (m, 6H).<19>F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,38, -77,88, -96,88 (d, J = 59,7 Hz), -114,92
[2153]
[2156] EJEMPLO 81
[2158] [0498] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (81).Intermedios:I2, P4yS47. MS (ESI)m/z 1102,9 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,25 - 8,21 (m, 1H), 8,16 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,98 - 6,91 (m, 2H), 6,80 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,48 - 4,41 (m, 1H), 4,36 - 4,27 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,14 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,96 (s, 1H), 3,95 - 3,87 (m, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,68 (d, J = 11,7 Hz, 6H), 3,60 - 3,51 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,94 - 2,84 (m, 3H), 2,84 - 2,73 (m, 1H), 1,20 - 1,08 (m, 9H), 1,03 (s, 3H).<19>F RMN (377 MHz, Metanold4) δ -77,38, -77,71, -96,96 (dd, J = 59,8, 19,5 Hz), -114,92.
[2161]
[2164] EJEMPLO 82
[2166] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (82).Intermedios:I2, P33yS3. MS (ESI)m/z 1123,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,30 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,92 - 6,71 (m, 3H), 4,97 (dd, J = 8,1, 7,2 Hz, 2H), 4,83 - 4,74 (m, 2H), 4,58 - 4,23 (m, 4H), 4,17 - 3,96 (m, 8H), 3,90 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,74 - 3,58 (m, 8H), 3,54 (td, J = 11,2, 3,9 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 3,03 - 2,60 (m, 5H), 2,36 - 2,17 (m, 2H), 2,20 - 2,03 (m, 4H), 1,93 - 1,83 (m, 1H), 1,80 - 1,48 (m, 5H), 1,29 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 1,20 - 1,05 (m, 11 H), 0,95 (d, J = 41,7 Hz, 4H).
[2169]
[2172] EJEMPLO 83
[2174] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(oxetan-3-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinilo)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (83).Intermedios:I2, P32yS3. MS (ESI)m/z 1095,5 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,28 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,92 - 6,70 (m, 2H), 5,05 (dd, J = 8,3, 6,1 Hz, 3H), 4,95 (dd, J = 8,2, 7,0 Hz, 3H), 4,80 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 3H), 4,67 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,50 -4,17 (m, 4H), 4,14 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 3,68 (d, J = 1,5 Hz, 7H), 3,38 (dd, J = 14,2, 1,7 Hz, 3H), 3,00 - 2,68 (m, 2H), 2,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,73 (d, J = 7,2 Hz, 0H), 1,64 - 1,49 (m, 1H), 1,42 - 1,25 (m, 25 H), 1,17 - 1,05 (m, 11 H), 1,01 (s, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 0,92 - 0,80 (m, 24 H).
[2175]
[2177] EJEMPLO 84
[2178] ((5S, 8S, 9S, 14S)-5-(terc-butil)-11-(2,6-difluoro-4-(piridin-2-il)bencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (84).Intermedios:11, P28yS3. MS (ESI)m/z 1009,35 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,65 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 8,34 - 8,25 (m, 1H), 8,01 - 7,87 (m, 2H), 7,83 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 7,70 (dd,J= 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,59 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,44 (dd,J= 7,0, 5,0 Hz, 1H), 7,33 (d,J= 7,8 Hz, 2H), 7,24 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 6,86 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 4,96 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 4,84 - 4,79 (m, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,35 (d,J= 13,9 Hz, 2H), 4,15 (s, 6H), 4,00 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,80 -3,58 (m, 9H), 3,40 (s, 1H), 3,03 - 2,80 (m, 5H), 2,34 - 2,20 (m, 3H), 2,07 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 0,87 (d,J= 24,4 Hz, 19 H).
[2181]
[2184] EJEMPLO 85
[2185] Metil ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)bencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (85).Intermedios:I3, P6yS3. MS (ESI)m/z 1066,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,25 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,13 - 8,04 (m, 2H), 7,83 - 7,74 (m, 4H), 7,47 (d,J= 8,2 Hz, 3H), 7,35 - 7,30 (m, 3H), 7,23 (d,J= 8,2 Hz, 3H), 6,99 (d,J= 9,1 Hz, 2H), 6,86 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 4,58 - 4,49 (m, 2H), 4,35 (t,J= 4,9 Hz, 1H), 4,31 - 4,23 (m, 3H), 4,17 (d,J= 3,8 Hz, 3H), 4,03 - 3,89 (m, 2H), 3,81 (s, 1H), 3,67 (s, 5H), 3,62 - 3,49 (m, 6H), 2,95 - 2,74 (m, 3H), 2,30 - 2,23 (m, 2H), 2,07 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 1,02 (d,J= 34,0 Hz, 6H), 0,74 (s, 10H).<19>F RMN (377 MHz, metanol-d4
) δ -77,58, -96,21 (d,J= 59,7 Hz).
[2186]
[2189] EJEMPLO 86
[2191] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencilo)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (86)Intermedios:I3, P7yS3. MS (ESI)m/z 1066,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,53 (d,J= 0,7 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 8,11 (d,J= 0,6 Hz, 1H), 7,72 - 7,69 (m, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 3H), 7,27 - 7,19 (m, 5H), 6,87 (dd,J= 9,1, 0,8 Hz, 1H), 6,80 (d,J= 9,9 Hz, 1H), 4,98 - 4,94 (m, 2H), 4,84 - 4,81 (m, 2H), 4,46 - 4,41 (m, 1H), 4,38 - 4,31 (m, 2H), 4,18 - 4,07 (m, 5H), 3,95 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,67 (d,J= 15,6 Hz, 7 H), 3,40 (dd,J= 14,2, 1,8 Hz, 2H), 2,93 - 2,87 (m, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,26 - 2,20 (m, 2H), 2,10 - 2,04 (m, 2H), 1,13 (d,J= 11,9 Hz, 7 H), 0,86 (s, 11 H).<19>F RMN (377 MHz, metanol-d4
) δ -78,10, -96,87 (d,J= 59,7 Hz), -114,89.
[2194]
[2197] EJEMPLO 87
[2199] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (87).Intermedios:I2, P4yS49. MS (ESI)m/z 1130,9 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,52 (s, 1H), 8,20 - 8,01 (m, 1H), 7,67 (s, 0H), 7,52 (s, 0H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,29 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,9 Hz, 0H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,9 Hz, 0H), 4,90 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,52 - 4,27 (m, 2H), 4,14 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,94 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 10,3 Hz, 4H), 2,98 - 2,72 (m, 2H), 1,28 - 1,06 (m, 5H), 1,02 (s, 1H).
[2200]
[2203] EJEMPLO 88
[2205] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(pirimidin-2-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (88).Intermedios:I2, P16yS49. MS (ESI)m/z 1092,9 [M+H]<+>.
[2206] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,14 (d, J = 9,3 Hz, 0H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 10,0 Hz, 0H), 6,78 (d, J = 9,9 Hz, 0H), 4,90 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,51 - 4,26 (m, 2H), 4,25 - 4.09 (m, 2H), 3,98 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 3,26 (s, 2H), 2,99 - 2,75 (m, 2H), 2,02 (s, 0H), 1,24 - 1,07 (m, 5H), 1,02 (s, 1H).
[2209]
[2212] EJEMPLO 89
[2214] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(pirimidin-2-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (89).Intermedios:I2, P16yS7. MS (ESI)m/z 1119,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,15 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,9 Hz, 0H), 6,78 (d, J = 9,9 Hz, 0H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,82 - 4,70 (m, 2H), 4,43 (d, J = 9,9 Hz, 0H), 4,30 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,24 - 4,06 (m, 2H), 3,98 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 3,46 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,99 - 2,70 (m, 2H), 2,27 - 2,10 (m, 1H), 1,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,19 - 1,05 (m, 5H), 1,02 (s, 2H).
[2215]
[2218] EJEMPLO 90
[2220] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-ilo)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (90).Intermedios:I3, P13yS6. MS (ESI)m/z 1078,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 11,1, 2,3 Hz, 2H), 7,43 - 7,27 (m, 4H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 9,9 Hz, 0H), 6,73 - 6,58 (m, 2H), 5,05 (s, 1H), 5,00 - 4,88 (m, 2H), 4,71 (dd, J = 8,4,4,6 Hz, 1H), 4,64 - 4,54 (m, 2H), 4,47 (d, J = 31,7 Hz, 2H), 4,10 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,82 -3,56 (m, 13 H), 3,33 (s, 1H), 2,89 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 2,33 (s, 2H), 1,21-0,99 (m, 11 H), 0,86 (s, 10H).
[2223]
[2225] EJEMPLO 91
[2227] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (91).Intermedios:I3, P13yS48. MS (ESI)m/z 1066,6 [M+H]<+>.
[2228] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,79 - 7,63 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 8,2, 5,2 Hz, 4H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,91 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,54 - 4,33 (m, 2H), 4,18 - 4,02 (m, 2H), 4,03 -3,85 (m, 5H), 3,83 -3,58 (m, 10 H), 2,89 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 1,27 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,21 - 1,00 (m, 12H), 0,86 (s, 10H).
[2229]
[2232] EJEMPLO 92
[2234] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (92).Intermedios:I2, P13yS48. MS (ESI)m/z 1119,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 2H), 7,64 - 7,51 (m, 0H), 7,33 (dd, J = 8,4,4,0 Hz, 5H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,91 (dd, J = 8,3, 7,0 Hz, 3H), 4,51 - 4,38 (m, 2H), 4,31 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 15,3, 11,1 Hz, 3H), 3,93 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,79 -3,62 (m, 10 H), 3,58 - 3,43 (m, 0H), 2,99 - 2,66 (m, 5H), 1,27 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,21 - 0,97 (m, 19 H).
[2237]
[2240] EJEMPLO 93
[2242] Metil ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(pirimidin-2-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridina-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-carbamato de tetraazahexadecan-14-il) (93).Intermedios:I2, P16yS6. MS (ESI)m/z 1103,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,28 - 8,20 (m, 0H), 8,14 (d, J = 9,4 Hz, 0H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,74 - 6,65 (m, 1H), 5,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,01 - 4,90 (m, 1H), 4,72 (dd, J = 8,4,4,8 Hz, 1H), 4,58 -4,49 (m, 1H), 4,43 (t, J = 5,0 Hz, 0H), 4,40 - 4,26 (m, 1H), 4,18 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,87 - 3,63 (m, 5H), 3,34 (s, 0H), 3,03 - 2,75 (m, 2H), 2,33 (s, 1H), 1,13 (d, J = 14,3 Hz, 5H), 1,02 (s, 2H).
[2243]
[2246] EJEMPLO 94
[2248] metil ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(pirimidin-2-il)bencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (94).Intermedios:I3, P16yS48. MS (ESI)m/z 1037,6 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 0H), 7,97 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,9 Hz, 0H), 4,84 (s, 15 H), 4,57 - 4,31 (m, 1H), 4,16 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 35,4 Hz, 2H), 3,76 (s, 1H), 3,67 (d, J = 14,2 Hz, 4H), 3,04 - 2,69 (m, 2H), 2,02 (s, 1H), 1,27 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,12 (d, J = 14,5 Hz, 3H), 0,85 (s, 5H).
[2251]
[2254] EJEMPLO 95
[2256] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(pirimidin-2-il)bencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (95).Intermedios:I3, P16yS6. MS (ESI)m/z 1050,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,86 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 0H), 8,15 (d, J = 9,3 Hz, 0H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,8 Hz, 0H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,05 (s, 0H), 4,98 - 4,85 (m, 1H), 4,71 (dd, J = 8,4,4,7 Hz, 1H), 4,66 - 4,55 (m, 1H), 4,53 - 4,41 (m, 1H), 4,16 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,87 - 3,61 (m, 6H), 3,30 (p, J = 1,6 Hz, 4H), 3,00 - 2,74 (m, 2H), 2,33 (s, 1H), 1,12 (d, J = 14,5 Hz, 3H), 0,85 (s, 5H).
[2257]
[2260] EJEMPLO 96
[2262] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(pirimidin-2-il)bencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (96).Intermedios:I3, P16yS3. MS (ESI)m/z 1063,5 [M+H]<+>.
[2263] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,86 (dd, J = 4,9, 0,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 0H), 8,15 (d, J = 9,4 Hz, 0H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 10,0 Hz, 0H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,83 (s, 20 H), 4,39 (dd, J = 34,8, 11,8 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 14,7 Hz, 2H), 4,01 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,84 - 3,60 (m, 4H), 3,37 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,01 - 2,73 (m, 2H), 2,33 - 2,17 (m, 1H), 2,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 1,12 (d, J = 14,3 Hz, 3H), 0,85 (s, 5H).
[2266]
[2269] EJEMPLO 97
[2271] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(5-fluoropiridin-2-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (97).Intermedios:I2, P14yS48. MS (ESI)m/z 1108,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,54 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,9, 4,2 Hz, 1H), 7,78 - 7,51 (m, 4H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,83 (s, 46 H), 4,52 - 4,25 (m, 3H), 4,16 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 15,7 Hz, 7 H), 3,26 (s, 5H), 2,97 - 2,72 (m, 4H), 2,02 (s, 2H), 1,28 - 1,08 (m, 10 H), 1,02 (s, 3H).
[2272]
[2275] EJEMPLO 98
[2276] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(4-fluoropiridin-2-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (98).Intermedios:I2, P15yS48. MS (ESI)m/z 1109,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,66 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 1H), 8,34 - 8,27 (m, 1H), 8,16 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 - 7,61 (m, 4H), 7,61 - 7,48 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,28 - 7,17 (m, 3H), 7,14 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,99 - 6,92 (m, 1H), 6,79 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,86 (s, 32 H), 4,54 - 4,39 (m, 2H), 4,35 - 4,26 (m, 1H), 4,17 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 17,4 Hz, 4H), 3,67 (d, J = 16,6 Hz, 7 H), 2,98 - 2,73 (m, 4H), 1,28 (d, J = 13,9 Hz, 5H), 1,20 -1,08 (m, 10 H), 1,03 (s, 3H).
[2279]
[2281] EJEMPLO 99
[2282] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(5-(difluorometil)piridin-2-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (99).Intermedios:12, P35yS3. MS (ESI)m/z 1167,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,15 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 8,10 - 8,00 (m, 3H), 7,72 -7,60 (m, 4H), 7,33 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,11 (d,J= 18,4 Hz, 1H), 6,88 - 6,75 (m, 3H), 4,96 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 4,80 (d,J= 5,0 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,47 - 4,42 (m, 1H), 4,33 (dd,J= 16,8, 11,9 Hz, 4H), 4,20 - 4,12 (m, 4H), 3,98 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 3,67 (d,J= 17,6 Hz, 8 H), 3,39 (d,J= 13,7 Hz, 2H), 2,90 (dd,J= 10,5, 7,0 Hz, 3H), 2,84 -2,77 (m, 1H), 2,27 - 2,19 (m, 2H), 2,11 - 2,04 (m, 2H), 1,18 - 1,11 (m, 9H), 1,03 (s, 3H).
[2283]
[2286] EJEMPLO 100
[2288] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (100).Intermedios:12, P45yS3. MS (ESI)m/z1165,0[M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,91 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 8,31 - 8,22 (m, 2H), 7,79 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,73 - 7,61 (m, 2H), 7,34 (dd,J= 8,2, 3,3 Hz, 4H), 7,25 - 7,15 (m, 3H), 6,93 - 6,84 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 4,96 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 4,82 - 4,79 (m, 2H), 4,54 (s, 1H), 4,38 - 4,28 (m, 4H), 4,16 (s, 4H), 3,98 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 3,67 (d,J= 21,9 Hz, 7 H), 3,39 (d,J= 13,8 Hz, 2H), 2,96 - 2,76 (m, 5H), 2,28 - 2,20 (m, 2H), 2,12-2,04 (m, 2H), 1,23 - 1,12 (m, 9H), 1,04 (s, 3H).
[2291]
[2294] EJEMPLO 101
[2296] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(pirimidin-2-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinilo)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (101).Intermedios:I2, P16yS3. MS (ESI)m/z 1116,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,87 (dd,J= 4,9, 4,1 Hz, 2H), 8,32 - 8,27 (m, 1H), 8,15 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 7,97 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,70 (dd,J= 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,44 - 7,29 (m, 4H), 7,24 (t,J= 9,4 Hz, 2H), 7,07 (t,J= 13,8 Hz, 1H), 6,81 (dd,J= 34,9, 9,4 Hz, 2H), 4,96 (t,J =7,6 Hz, 2H), 4,82 - 4,78 (m, 2H), 4,61 - 4,41 (m, 3H), 4,33 (dd,J= 18,6, 12,0 Hz, 4H), 4,16 (s, 4H), 3,99 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 3,68 (d,J= 8,8 Hz, 6H), 3,41 - 3,35 (m, 2H), 2,95 - 2,76 (m, 4H), 2,27 - 2,20 (m, 2H), 2,08 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 1,15 (dd,J= 14,6, 11,3 Hz, 9H), 1,03 (s, 3H).
[2297]
[2300] EJEMPLO 102
[2302] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(5-fluoropiridin-2-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-ilo)carbamato de metilo (102).Intermedios:I2, P14yS3. MS (ESI)m/z 1135,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,54 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 7,97 - 7,94 (m, 1H), 7,70 - 7,53 (m, 12H), 7,33 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 6,86 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 4,96 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 4,84 - 4,81 (m, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,44 (t,J= 5,0 Hz, 1H), 4,38 - 4,29 (m, 3H), 4,15 (d,J= 5,9 Hz, 4H), 3,98 (s, 1H), 3,67 (d,J= 15,3 Hz, 8 H), 3,44 - 3,37 (m, 2H), 2,92 - 2,74 (m, 4H), 2,23 (dd,J= 9,6, 4,5 Hz, 2H), 2,12-2,03 (m, 2H), 1,18 - 1,10 (m, 8 H), 1,03 (s, 3H).
[2305]
[2308] EJEMPLO 103
[2310] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (103).Intermedios:II2, P7yS49. MS (ESI)m/z 1130,9 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,53 (d,J= 4,0 Hz, 3H), 8,19 - 8,11 (m, 3H), 7,38 - 7,32 (m, 3H), 7,24 (t,J= 8,0 Hz, 5H), 7,16 (d,J= 9,9 Hz, 1H), 4,90 (t,J= 7,6 Hz, 3H), 4,83 - 4,78 (m, 1H), 4,48 - 4,36 (m, 3H), 4,31 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 4,17 - 4,08 (m, 4H), 3,93 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 9,7 Hz, 9H), 2,93 - 2,72 (m, 6H), 1,19 -1,09 (m, 11 H), 1,03 (s, 3H).
[2311]
[2314] EJEMPLO 104
[2315] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-8-(4-((6-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (104).Intermedios:I2, P4yS50. MS (ESI)m/z 1158,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,31 - 8,29 (m, 1H), 8,16 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 8,10 (d,J=2,7Hz, 1H), 7,73 - 7,61 (m, 2H), 7,45 (d,J= 8,3 Hz, 3H), 7,33 (d,J= 7,8 Hz, 2H), 7,22 (d,J= 8,0 Hz, 3H), 6,94 (dd,J= 5,7, 3,0 Hz, 2H), 4,30 (d,J= 9,9 Hz, 1H), 4,19 - 4,06 (m, 5H), 3,95 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 3,68 (d,J= 11,0 Hz, 10 H), 3,47 (ddd,J= 24,1, 12,1, 9,2 Hz, 5H), 2,93 - 2,74 (m, 5H), 2,11 (d,J= 10,4 Hz, 3H), 1,77 (qd,J= 12,1, 4,6 Hz, 3H), 1,18 - 1,10 (m, 10 H), 1,03 (s, 3H).
[2318]
[2321] EJEMPLO 105
[2322] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(5-fluoropiridin-2-il)bencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (105).Intermedios:I3, P14yS3. MS (ESI)m/z 1081,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,54 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 8,29 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 7,95 (dd,J= 8,9, 4,2 Hz, 1H), 7,76 - 7,64 (m, 2H), 7,60 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,32 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 7,21 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 6,94 - 6,80 (m, 1H), 4,96 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 4,85 (s, 14 H), 4,54 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,39 - 4,28 (m, 2H), 4,18 - 4,09 (m, 4H), 3,99 (d,J= 13,0 Hz, 1H), 3,82 - 3,58 (m, 8H), 3,41 - 3,33 (m, 2H), 3,00 - 2,71 (m, 4H), 2,23 (dd,J= 9,8, 4,6 Hz, 2H), 2,14 - 2,01 (m, 2H), 1,13 (d,J= 12,5 Hz, 6H), 0,86 (s, 9H).
[2323]
[2326] EJEMPLO 106
[2328] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(5-fluoropiridin-2-il)bencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (106).Intermedios:I3, P36yS45. MS (ESI)m/z 1078,8 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,71 (s, 1H), 8,16 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 7,72 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 7,62 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,32 (d,J= 7,8 Hz, 2H), 7,24 (s, 0H), 6,81 (d,J= 9,9 Hz, 1H), 6,67 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 4,96 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 4,54 (s, 1H), 4,50 - 4,30 (m, 3H), 4,15 (t,J= 10,1 Hz, 4H), 4,01 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 3,81 - 3,55 (m, 7H), 3,37 (d,J= 13,8 Hz, 2H), 3,00 - 2,74 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,22 (dd,J= 9,6, 4,4 Hz, 2H), 2,13- 1,97 (m, 2H), 1,14 (d,J= 10,5 Hz, 6H), 0,85 (s, 9H).
[2331]
[2334] EJEMPLO 107
[2336] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(pirazin-2-il)bencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (107).Intermedios:I3, P36yS3. MS (ESI)m/z 1064,3 [M+H]<+>.
[2337] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 9,15 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,32 - 8,26 (m, 1H), 7,76 - 7,66 (m, 3H), 7,33 (d,J= 7,8 Hz, 2H), 7,22 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 6,89 - 6,84 (m, 1H), 6,79 (d,J= 9,8 Hz, 1H), 4,96 (t,J= 7,6 Hz, 3H), 4,84 - 4,79 (m, 3H), 4,54 (s, 1H), 4,44 (d,J= 6,5 Hz, 1H), 4,39 - 4,31 (m, 2H), 4,16 (d,J= 4,9 Hz, 4H), 4,01 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 3,78 - 3,63 (m, 9H), 3,43 - 3,36 (m, 2H), 2,94 - 2,77 (m, 5H), 2,27 - 2,19 (m, 2H), 2,11 - 2,04 (m, 2H), 1,13 (d,J= 10,7 Hz, 6H), 0,86 (s, 9H).
[2338]
[2340] EJEMPLO 108
[2341] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-((3-metiloxetan-3-il)metil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (108).
[2342] Intermedios:I2, P7yS56.1H RMN(400 MHz, metanol-d4
) δ 8,52 (d,J= 0,7 Hz, 1H), 8,28 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,13 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,75 - 7,61 (m, 2H), 7,57 - 7,46 (m, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 2H), 7,23 (dd,J= 10,8, 8,2 Hz, 4H), 7,12 (d,J= 9,9 Hz, 1H), 6,80 (dd,J= 31,1, 9,4 Hz, 2H), 4,61 (d,J= 6,3 Hz, 2H), 4,50 - 4,36 (m, 3H), 4,30 - 4,23 (m, 3H), 4,12 (d,J= 12,2 Hz, 3H), 3,93 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 3,81 (d,J= 11,0 Hz, 0H), 3,68 (d,J= 10,0 Hz, 6H), 3,56 (s, 1H), 3,45 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 2,98 - 2,64 (m, 4H), 2,38 (d,J= 11,2 Hz, 2H), 2,19 - 2,05 (m, 2H), 1,62 (s, 2H), 1,22 - 1,08 (m, 9H), 1,00 (d,J= 26,6 Hz, 4H).
[2345]
[2347] EJEMPLO 109
[2348] ((5S, 8S, 9S, 14S)-8-(4-((6-(8-(azetidin-3-ilmetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (109)Intermedios:
[2349] I2, P7yS51seguido de tratamiento con ácido trifluoroacético para eliminar el grupo Boc. MS (ESI) m/z 1169,0 [M+H]<+>.
[2350] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,51 (d,J= 0,7 Hz, 1H), 8,11 (s, 2H), 7,70 (dd,J= 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,35 - 7,31 (m, 2H), 7,26 - 7,20 (m, 4H), 6,87 - 6,84 (m, 1H), 4,44 (d,J= 6,5 Hz, 1H), 4,33 - 4,22 (m, 6H), 4,19 - 4,04 (m, 7H), 3,93 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 3,68 (d,J= 9,4 Hz, 9H), 3,54 (s, 3H), 3,43 (d,J= 13,7 Hz, 3H), 2,93 - 2,73 (m, 5H), 2,28 (dd,J= 8,6, 3,7 Hz, 2H), 2,13- 2,05 (m, 2H), 1,19 - 1,10 (m, 9H), 1,04 (s, 3H).
[2351]
[2354] EJEMPLO 110
[2356] 3-((3-(5-((4-((2S,3S)-4-(1-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil))-2-((S)-4,4,4-trifluoro-2-((metoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoil)hidrazinil)-3-hidroxi-2-((S)-4,4,4-trifluoro-2-((metoxicarbonilo)amino)-3,3-dimetilbutanamido)butil)fenil)etinil)piridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (110).Intermedios:I2, P7yS51. MS (ESI)m/z 1268,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,51 (d,J= 0,7 Hz, 1H), 8,11 (s, 2H), 7,70 (dd,J= 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,35 - 7,31 (m, 2H), 7,26 - 7,19 (m, 4H), 6,88 - 6,84 (m, 1H), 4,44 (d,J= 6,5 Hz, 1H), 4,33 - 4,22 (m, 6H), 4,19 - 4,05 (m, 7H), 3,93 (d,J =13,2 Hz, 2H), 3,68 (d,J= 9,4 Hz, 16H), 3,54 (s, 3H), 3,43 (d,J= 13,7 Hz, 2H), 2,94 - 2,74 (m, 6H), 2,28 (dd,J= 8,6, 3,7 Hz, 2H), 2,12-2,06 (m, 2H), 1,18 - 1,10 (m, 9H), 1,04 (s, 3H).
[2359]
[2362] EJEMPLO 111
[2364] ((5S, 8S, 9S, 14S)-16,16,16-trifluoro-11-(4-(5-fluoropiridin-2-il)bencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (111).Intermedios:I2, P37yS3. MS (ESI)m/z 1100,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,50 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 7,88 (dd,J= 8,7, 4,2 Hz, 3H), 7,72 -7,63 (m, 3H), 7,49 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 7,33 (d,J= 7,8 Hz, 2H), 7,22 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 6,86 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 4,96 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 4,84 - 4,80 (m, 3H), 4,54 (s, 1H), 4,42 - 4,32 (m, 4H), 4,25 (d,J= 6,6 Hz, 1H), 4,15 (d,J= 4,7 Hz, 3H), 4,05 - 4,00 (m, 1H), 3,92 (d,J= 13,3 Hz, 1H), 3,75 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,39 (d,J= 13,8 Hz, 3H), 2,93 - 2,71 (m, 5H), 2,28 - 2,19 (m, 2H), 2,07 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 1,11 (d,J= 8,0 Hz, 7 H), 1,02 (s, 3H), 0,83 (s, 3H).
[2365]
[2368] EJEMPLO 112
[2370] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (112).Intermedios:I2, P4yS48. MS (ESI)m/z 1129,9 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,33 - 8,29 (m, 1H), 8,14 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 8,10 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 7,74 - 7,61 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,45 (t,J=6,9Hz, 2H), 7,39 - 7,31 (m, 3H), 7,22 (d,J= 8,2 Hz, 3H), 7,09 (d,J= 9,9 Hz, 1H), 6,98 - 6,91 (m, 2H), 4,94 - 4,88 (m, 3H), 4,42 (td,J= 7,9, 7,2, 4,1 Hz, 2H), 4,35 - 4,27 (m, 2H), 4,20 - 4,11 (m, 3H), 3,95 (d,J= 13,2 Hz, 3H), 3,79 - 3,65 (m, 11H), 2,94 - 2,84 (m, 3H), 2,83 - 2,74 (m, 1H), 1,21 - 1,10 (m, 9H), 1,04 (d,J= 7,2 Hz, 3H).
[2373]
[2376] EJEMPLO 113
[2378] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (113).Intermedios:I2, P9yS48. MS (ESI)m/z 1093,9 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,38 (s, 1H), 8,31 - 8,28 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,70 (dd,J= 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,41 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,32 (d,J= 7,4 Hz, 2H), 7,21 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 6,95 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 4,94 - 4,89 (m, 3H), 4,85 - 4,80 (m, 2H), 4,45 - 4,37 (m, 3H), 4,25 (s, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,01 - 3,84 (m, 6H), 3,74 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,89 (d,J= 8,9 Hz, 2H), 2,85 - 2,67 (m, 3H), 1,28 (d,J= 13,9 Hz, 5H), 1,11 (d,J= 12,5 Hz, 6H), 1,01 (s, 3H), 0,88 - 0,81 (m, 3H).
[2379]
[2382] EJEMPLO 114
[2384] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-8-(4-((6-(4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-5-(1,1,1-ttifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (114).Intermedios:I2, P7yS57. MS (ESI)m/z 1144,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,52 (s, 1H), 8,30 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 2H), 7,71 -7,64 (m, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 7,23 (dd,J= 11,8, 8,2 Hz, 4H), 7,13 (d,J=9,8Hz, 1H), 6,93 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 6,78 (d,J= 9,9 Hz, 1H), 4,46 - 4,41 (m, 1H), 4,31 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 4,21 - 4,00 (m, 7H), 3,97 - 3,85 (m, 3H), 3,78 - 3,65 (m, 9H), 3,42 (s, 5H), 2,94 - 2,74 (m, 5H), 2,43 (dtd,J= 12,8, 8,2, 4,3 Hz, 2H), 2,24 (ddd,J= 13,7, 9,2, 5,0 Hz, 1H), 1,20 -1,10 (m, 9H), 1,03 (s, 3H).
[2387]
[2390] EJEMPLO 115
[2392] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-8-(4-((6-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-ilo)piridin-3-il)etinil)bencil)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (115).Intermedios:I2, P7yS50. MS (ESI)m/z 1158,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,52 (d,J= 0,8 Hz, 1H), 8,30 (dd,J= 2,3, 0,8 Hz, 1H), 8,12 (d,J= 6,0 Hz, 2H), 7,70 (dd,J= 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 3H), 7,27 - 7,20 (m, 5H), 6,96 - 6,91 (m, 1H), 4,43 (d,J= 9,7 Hz, 2H), 4,31 (d,J= 9,9 Hz, 1H), 4,11 (dq,J= 11,3, 6,3, 4,7 Hz, 5H), 3,93 (d,J= 13,2 Hz, 2H), 3,68 (d,J= 10,2 Hz, 9H), 3,56 - 3,40 (m, 5H), 2,93 - 2,73 (m, 5H), 2,14 - 2,06 (m, 3H), 1,77 (qd,J= 12,1, 4,7 Hz, 3H), 1,18 - 1,11 (m, 10 H), 1,03 (s, 3H).
[2393]
[2396] EJEMPLO 116
[2398] Metil ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (116).Intermedios:I2, P7yS48. MS (ESI)m/z 1130,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,53 (d,J= 0,7 Hz, 1H), 8,31 - 8,28 (m, 1H), 8,13 (d,J= 10,9 Hz, 2H), 7,70 (dd,J= 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 3H), 7,23 (dd,J= 11,5, 8,1 Hz, 5H), 7,13 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 6,95 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 4,90 (t,J=7,7Hz, 3H), 4,82 (s, 2H), 4,42 (ddd,J= 9,9, 7,1, 3,6 Hz, 2H), 4,31 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 4,20 - 4,09 (m, 3H), 3,93 (d,J= 11,8 Hz, 5H), 3,68 (d,J= 10,1 Hz, 8H), 2,95 - 2,73 (m, 5H), 1,21 - 1,10 (m, 10 H), 1,03 (s, 4H).
[2401]
[2404] EJEMPLO 117
[2406] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(l-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)bencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (117).Intermedios:I3, P46yS3. MS (ESI)m/z 1056,2 [M+H]<+>.
[2407] <1>H RMN (400 MHz, Metanol-d4
) δ 7,99 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,70 (dd,J= 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,45 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 7,39 -7,30 (m, 5H), 7,20 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 6,86 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 4,96 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 4,82 (dd,J= 8,2, 5,1 Hz, 3H), 4,54 (s, 1H), 4,41 - 4,31 (m, 4H), 4,18 - 4,09 (m, 3H), 3,97 - 3,87 (m, 2H), 3,77 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 3,73 - 3,60 (m, 9H), 3,44 -3,36 (m, 2H), 2,96 - 2,75 (m, 4H), 2,26 - 2,19 (m, 2H), 2,10 - 2,04 (m, 2H), 1,15- 0,97 (m, 11H), 0,77 (s, 9H).
[2408]
[2411] EJEMPLO 118
[2412] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2-fluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (118).Intermedios:I2, P5yS7. MS (ESI)m/z 1138,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,52 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 58,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,26 - 7,18 (m, 4H), 7,16 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,76 (s, 1H), 4,48 - 4,36 (m, 1H), 4,28 - 4,18 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,08 (s, 1H), 3,98 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,47 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 2,91 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 2,83 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,27 - 2,15 (m, 2H), 1,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 0,95 (s, 3H).
[2415]
[2418] EJEMPLO 119
[2419] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(2-metilpirimidin-5-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-ilo)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (119).Intermedios:I2, P47yS7. MS (ESI)m/z 1133,32 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8,97 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,14 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,81 - 4,73 (m, 6H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 4,29 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 15,8 Hz, 10 H), 3,46 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,20 - 3,12 (m, 2H), 2,95 - 2,79 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,22 (dd, J = 14,5, 8,2 Hz, 1H), 1,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 1,27 - 1,09 (m, 10H), 1,04 (s, 6H).
[2420]
[2423] EJEMPLO 120
[2425] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabicielo[3.2.1]oetan-3-il)pirimidin-5-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (120).Intermedios:I2, P20yS7. MS (ESI)m/z 1284,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,73 (s, 2H), 8,53 (s, 2H), 8,19 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 5H), 6,84 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,04 - 4,92 (m, 5H), 4,80 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 10,0Hz, 1H), 4,15 (s, 6H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,74 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,47 (dd, J = 14,4, 9,6 Hz, 5H), 2,91 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2,79 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,21 (s, 4H), 1,99 (t, J = 7,3 Hz, 5H), 1,17 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
[2428]
[2431] EJEMPLO 121
[2433] ((5S, 8S, 9S, 14S)-5-(terc-butil)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidina-5-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (121).Intermedios:I1, P4yS7. MS (ESI)m/z 1048,4 [M+H]<+>.
[2434] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,44 (s, 2H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,87 (dd, J = 8,1, 7,0 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz, 2H), 4,02 (d, J = 13,8 Hz, 4H), 3,87 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,72 - 3,62 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,34 (s, 1H), 2,83 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 2,72 (s, 2H), 2,11 (s, 2H), 1,89 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 0,79 (s, 8 H), 0,74 (s, 8 H).
[2437]
[2440] EJEMPLO 122
[2441] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-ilo)carbamato de metilo (122).Intermedios:I2, P6yS7. MS (ESI)m/z 1121,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,52 (s, 2H), 8,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 60,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,82 - 4,78 (m, 2H), 4,75 (s, 1H), 4,39 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,16-4,08 (m, 2H), 4,00 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,74 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,46 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 2,96 - 2,86 (m, 2H), 2,86 - 2,68 (m, 2H), 2,29 - 2,13 (m, 2H), 2,04 - 1,88 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,84 (s, 3H).
[2444]
[2446] EJEMPLO 123
[2447] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-8-(4-((2-(3-oxopiperazin-1-il)pirimidin-5-il)etinil)bencil)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (123).Intermedios:I2, P4yS58a. MS (ESI)m/z 1088,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,49 (s, 2H), 7,53 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,50 - 4,39 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,34 - 4,26 (m, 1H), 4,14 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 4,10 - 3,99 (m, 2H), 3,94 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,80 - 3,72 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,45 - 3,38 (m, 2H), 2,94 - 2,82 (m, 3H), 2,82 - 2,73 (m, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,06 - 0,99 (m, 3H).
[2448]
[2451] EJEMPLO 124
[2453] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-8-(4-((6-(8-(2-metoxietil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencilo)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (124).Intermedios:
[2454] I2, P4yS59. MS (ESI)m/z 1157,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,28 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 8,20 - 8,07 (m, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 1H), 7,48 - 7,30 (m, 4H), 7,22 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 6,93 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 6,86 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,28 (s, 3H), 4,14 (d,J= 12,1 Hz, 2H), 3,94 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 3,83 - 3,77 (m, 2H), 3,68 (d,J= 12,0 Hz, 7 H), 3,44 (s, 4H), 3,35 (s, 3H), 2,94 - 2,84 (m, 3H), 2,78 (dd,J= 12,6, 9,1 Hz, 1H), 2,32 - 2,24 (m, 2H), 2,06 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 1,24 - 1,09 (m, 8 H), 1,03
[2456] EJEMPLO 125
[2458] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(5-metilpiridin-2-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-ilo)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (125).Intermedios:I2, P39yS3. MS (ESI)m/z 1128,8 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,56 (s, 1H), 8,29 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 8,14 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 8,01 - 7,88 (m, 2H), 7,70 (dd,J= 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,56 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 7,23 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 6,83 (dd,J= 28,9, 9,4 Hz, 2H), 4,96 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 4,48 - 4,40 (m, 1H), 4,39 - 4,27 (m, 3H), 4,22 - 4,12 (m, 4H), 3,98 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,46 - 3,37 (m, 2H), 2,95 - 2,75 (m, 5H), 2,46 (s, 3H), 2,24 (dd,J= 9,9, 4,5 Hz, 2H), 2,07 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 1,34 - 1,21 (m, 1H), 1,19 -1,06 (m, 9H), 1,03 (s, 3H).
[2459]
[2462] EJEMPLO 126
[2464] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(1H-pirazol-3-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-ilo)carbamato de metilo (126)Intermedios:I2, P42yS3. MS (ESI)m/z 1105,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,15 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 7,70 (dd,J= 9,4, 2,8 Hz, 2H), 7,35 (dd,J= 14,0, 8,3 Hz, 4H), 7,22 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 6,86 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 6,81 - 6,72 (m, 2H), 4,97 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,44 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 4,34 (t,J= 12,5 Hz, 3H), 4,15 (s, 3H), 3,95 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 3,68 (d,J= 14,3 Hz, 10H), 3,39 (d,J= 13,9 Hz, 2H), 2,94 - 2,76 (m, 4H), 2,27 - 2,19 (m, 2H), 2,08 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 1,20 - 1,10 (m, 9H), 1,03 (s, 3H).
[2467]
[2470] EJEMPLO 127
[2472] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(4-(oxetan-3-iloxi)piridin-2-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-tioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (127).Intermedios:I2, P43yS3. MS (ESI)m/z 1188,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,65 (d,J= 6,6 Hz, 1H), 8,32 - 8,26 (m, 1H), 7,70 (dd,J= 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,62 - 7,52 (m, 2H), 7,34 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 7,30 - 7,19 (m, 3H), 6,84 (dd,J= 21,8, 9,4 Hz, 1H), 5,76 - 5,64 (m, 1H), 5,11 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 4,95 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 4,90 - 4,73 (m, 3H), 4,59 - 4,51 (m, 1H), 4,44 (t,J= 5,1 Hz, 1H), 4,32 (td,J= 14,6, 5,4 Hz, 3H), 4,25 - 4,12 (m, 4H), 4,05 - 3,95 (m, 1H), 3,68 (d,J= 17,7 Hz, 5H), 3,48 -3,39 (m, 2H), 3,35 (s, 4H), 2,91 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 2,83 (s, 1H), 2,24 (dd,J= 9,7, 4,5 Hz, 2H), 2,07 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 1,15 (d,J= 5,7 Hz, 8 H), 1,04 (s, 2H).
[2473]
[2476] EJEMPLO 128
[2478] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecano-14-il)carbamato de metilo (128).Intermedios:I2, P41yS3. MS (ESI)m/z 1119,9 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,29 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,77 - 7,67 (m, 1H), 7,61 (d,J=2,3Hz, 1H), 7,33 (d,J= 8,2 Hz, 4H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,95 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 4,85 (dd,J= 8,2, 5,1 Hz, 2H), 4,55 (p,J= 6,2 Hz, 1H), 4,45 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 4,34 (dd,J= 14,5, 2,5 Hz, 3H), 4,19 - 4,08 (m, 4H), 3,93 (s, 4H), 3,68 (d,J= 9,4 Hz, 6H), 3,48 - 3,39 (m, 2H), 3,35 (s, 1H), 2,99 (s, 1H), 2,94 - 2,73 (m, 5H), 2,27 - 2,19 (m, 2H), 2,08 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 1,35 - 1,26 (m, 1H), 1,24 - 1,09 (m, 9H), 1,03 (s, 3H).
[2481]
[2484] EJEMPLO 129
[2486] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (129).Intermedios:
[2487] I2, P40yS3. MS (ESI)m/z 1147,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,33 - 8,26 (m, 1H), 8,16 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 7,70 (dt,J= 9,1, 2,4 Hz, 1H), 7,54 (d,J= 7,3 Hz, 2H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,23 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 6,91 - 6,77 (m, 1H), 4,96 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 4,84 (dd,J= 8,2, 5,1 Hz, 2H), 4,59 - 4,52 (m, 1H), 4,52 - 4,40 (m, 1H), 4,39 - 4,24 (m, 3H), 4,22 -4,13 (m, 4H), 3,96 (d,J= 12,9 Hz, 1H), 3,75 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 3,72 - 3,63 (m, 6H), 3,46 - 3,38 (m, 2H), 2,91 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 2,88 - 2,74 (m, 2H), 2,36 - 2,20 (m, 3H), 2,08 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 1,32 - 1,16 (m, 6H), 1,15 (s, 4H), 1,13 (s, 3H), 1,03 (s, 2H), 0,89 (s, 1H).
[2488]
[2491] EJEMPLO 130
[2492] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(piridin-2-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (130).Intermedios:I2, P28yS3. MS (ESI)m/z 1116,6 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,71 (s, 1H), 8,29 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 8,09 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 8,01 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,70 (dd,J= 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,64 - 7,52 (m, 3H), 7,34 (d,J= 7,8 Hz, 2H), 7,23 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,14 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 6,84 (dd,J= 25,9, 9,4 Hz, 2H), 4,96 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 4,83 (dd,J= 8,2, 5,1 Hz, 2H), 4,55 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 4,48 - 4,41 (m, 1H), 4,35 (dd,J= 14,5, 2,5 Hz, 3H), 4,19 - 4,13 (m, 4H), 3,99 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,70 (s, 4H), 3,64 (s, 3H), 3,46 - 3,32 (m, 3H), 2,93 (s, 2H), 2,24 (dd,J= 9,6, 4,6 Hz, 2H), 2,07 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 1,19 - 1,10 (m, 9H), 1,03 (s, 3H).
[2493] EJEMPLO 131
[2494]
[2497]
[2498] ((5S, 10S, 11S, 14S)-8-(4-etinil-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-10-hidroxi-11-(4-yodobencil)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,8,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (131a).El compuesto del título131ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto1apero en su lugar se utilizóP38. MS (ESI)m/z 924,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,00 (dd, J = 11,2, 7,8 Hz, 4H), 4,44 (s, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,17 - 4,01 (m, 2H), 3,90 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,71 (t, J = 5,9 Hz, 8H), 2,82 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,77 - 2,67 (m, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).
[2500] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-8-(4-yodobencil)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (131b).A una solución de131a(62 mg, 0,07 mmol) en THF (2 ml) se le añadió cobre (52 mg, 0,818 mmol), CuSO<4>al 10% (100 uL) y 1-azidobiciclo[1.1.1]pentano en CuSO<4>(0,300 ml, 0,082 mmol). Después de 2 h, se añadió más 1-azidobiciclo[1.1.1]pentano en CuSO<4>(0,300 ml, 0,082 mmol). Se agitó durante otras 2 h, se añadió más 1-azidobiciclo[1.1.1]pentano en CuSO<4>(0,300 ml, 0,082 mmol), luego se agitó durante 48 h. La reacción se repartió entre EtOAc y salmuera. El extracto orgánico se lavó con solución de NH4Cl y se secó sobre Na<2>SO<4>se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (25%-75% de EtOAc/hex para dar131b.MS (ESI) m/z 1032,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,50 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,44 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,17 - 4,03 (m, 3H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,71 (s, 4H), 3,66 (s, 3H), 2,86 - 2,67 (m, 5H), 2,45 (s, 7 H), 1,16 (s, 4H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,89 (d, J = 6,7 Hz, 1H).
[2502] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (131)El compuesto del título131se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto1pero utilizando en su lugar131byS7. MS (ESI) m/z 1174,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MH z, metanol-d4) δ 8,53 (s, 3H), 8,51 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 7,18 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 4,80 (d, J = 7,3 Hz, 6H), 4,44 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 6,5 Hz, 5H), 3,94 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,68 (d, J = 9,6 Hz, 8 H), 3,48 (s, 2H), 3,44 (s, 1H), 2,96 - 2,81 (m, 3H), 2,79 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,74 (s, 1H), 2,45 (s, 8 H), 2,21 (d, J = 10,4 Hz, 3H), 1,99 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 1,16 (s, 5H), 1,14 (s, 8 H), 1,11 (s, 4H), 1,02 (s, 4H).
[2504] EJEMPLO 132
[2506]
[2509]
[2512] Síntesis de 2-((2S,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxi-4-(4-yodofenil)butil)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)hidrazin-1-carboxilato de terc-butilo (132a).El compuesto del título132ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto1a,pero en su lugar se utilizóI2ayP7. MS(ESI)
m/z 764,0 [M+H]<+>.
[2513] Síntesis de 2-((2S,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-(4-((6-((2S, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)etinil)fenil)-2-hidroxibutil)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butilo (132b).El compuesto del título132bse preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto1,pero en su lugar se utilizó132ayS23. MS (ESI)m/z 852,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,53 (s, 1H), 8,19 - 8,08 (m, 2H), 7,93 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 5H), 4,07 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,74 (ddd, J = 10,7, 6,3, 2,5 Hz, 1H), 3,62 (s, 1H), 2,87 - 2,69 (m, 3H), 1,37 (s, 7 H), 1,31 (s, 5H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
[2514] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-8-(4-((6-((2S, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)etinil)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (132)Se preparó el compuesto del título132de acuerdo con el método presentado para la síntesis del intermedioI2pero en su lugar utilizando132b. MS (ESI)m/z 1102,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,54 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,25 - 8,10 (m, 3H), 7,83 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,35 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,7 Hz, 4H), 7,15 (dd, J = 20,4, 9,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,21 - 4,03 (m, 4H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,81 - 3,61 (m, 6H), 2,97 - 2,80 (m, 2H), 2,80 - 2,66 (m, 2H), 2,03 (s, 1H), 1,25 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,17 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
[2515] EJEMPLO 133
[2516]
[2519]
[2521] Síntesis de 2-((2S,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxi-4-(4-yodofenil)butil)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-4-il)-2,6-difluorobencil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butilo (133a)Una mezcla deI2a(0,28 g, 0,53 mmol) yP1(172 mg, 0,67 mmol) se disolvieron en una mezcla de THF/AcOH (12 ml, 3:1). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 min, se añadió cianoborohidruro de sodio (2,49 mmol/g sobre resina, 0,44 g, 1,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, luego se filtró y la resina filtrada se enjuagó varias veces con EtOAc. El filtrado combinado se concentró a presión reducida; el residuo se recristalizó/precipitó en EtOAc/hexanos para producir133a(351,6 mg, 87,3%). MS (ESI) m/z 764,09 [M+H]<+>.
[2522] [0558] Síntesis de ((5S, 10S, 11S, 14S)-8-(4-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-4-ilo)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-10-hidroxi-11-(4-yodobencil)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,8,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (133b).Se disolvió133a(75%, 0,3 g, 0,29 mmol) en DCM (10 ml) y HCl (4,0 M en dioxano, 2,6 ml). La reacción se agitó durante 3 h, luego se concentró a presión reducida, el material bruto se disolvió en DCM (10 ml) y se añadió HATU (0,24 g, 0,64 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,6 ml, 0 mol) seguido deA3(0,21 g, 0,86 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 5 mL de MeOH y se concentró. El residuo bruto se diluyó con EtOAc y se lavó con LiCl al 5%, NaHCO<3>saturado y salmuera después se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (30% a 70% de EtOAc/Hex) para producir133b(296 mg, 67%). MS (ESI) m/z 1014,6 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,15 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 59,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,14 (s, 0H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,92 - 2,67 (m, 4H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).
[2524] ((5S, 10S, 11S, 14S)-8-(4-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-10-hidroxi-15,15-dimetil-11-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,8,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (133)En un vial, una solución de133b(50 mg, 0,05 mmol),S7(17 mg, 0,06 mmol), yoduro de cobre (I) (4,0 mg, 0,02 mmol), transdiclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (99%, 11,1 mg, 0,02 mmol) en una mezcla de MeCN: Et<3>N 3:1 (1 ml) se desgasificó y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra a presión reducida. Se purifica por HPLC y se liofiliza para dar133.MS (ESI) m/z 1156,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,44 (s, 2H), 8,09 (d, J = 17,5 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,49 (t, J = 60,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 18,4, 8,1 Hz, 3H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,72 (dd, J = 8,2, 5,0 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 12,8 Hz, 4H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 8,6 Hz, 5H), 3,37 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 2,90 - 2,62 (m, 4H), 2,56 (s, 1H), 2,12 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 1,07 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
[2527]
[2530] EJEMPLO 134
[2532] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((4-(7-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1.2-a]pirazin-2-il)fenil)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metiloIntermedios:P4, A3yS5. MS (ESI)m/z 1137,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,11 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,75 - 7,50 (m, 6H), 7,46 (d, J = 16,5 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9,5 Hz, 3H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 6,85 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,79 - 4,71 (m, 5H), 4,35 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 13,5 Hz, 3H), 3,85 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,08 (s, 4H), 2,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,73 - 2,62 (m, 1H), 1,07 (s, 4H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 4H), 0,94 (s, 3H).
[2533]
[2536] EJEMPLO 135
[2538] ((5S, 10S, 11S, 14S)-8-(2,6-difluoro-4-(5-fluoropiridin-2-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-10- hidroxi-15,15-dimetil-11-(4-((6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5 diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridina-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,8,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (135).Intermedios:P14, A3yS6. MS (ESI)m/z 1120,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,46 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 6,74 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,86 (dd, J = 8,4, 6,3 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,49 (dq, J = 11,2, 6,0, 5,5 Hz, 2H), 4,41 (s, 1H), 4,35 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,74 - 3,62 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,87 - 2,73 (m, 3H), 2,73 -2,65 (m, 1H), 2,23 (s, 2H), 1,06 (d, J = 5,4 Hz, 6H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
[2541]
[2544] EJEMPLO 136
[2546] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-8-(4-((6-((R)-hexahidropirazino[2.1-c][1.4]oxazin-8(1H)-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecano-14-il)carbamato de metilo (136).Intermedios:P13, A3yS8.MS (ESI) m/z 1118,6 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,61 (dt, J = 5,4, 2,6 Hz, 2H), 7,59 - 7,50 (m, 1H), 7,47 (dt, J = 7,7, 4,1 Hz, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 4H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,06 (s, 0H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 22,7, 13,2 Hz, 2H), 4,42 - 4,30 (m, 1H), 4,26 - 4,18 (m, 1H), 4,03 (d, J = 13,2 Hz, 4H), 3,84 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 9,3 Hz, 6H), 3,49 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,44 - 3,35 (m, 0H), 2,81 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,72 - 2,63 (m, 1H), 1,08 (s, 3H), 1,05 (s, 4H), 1,04 (d, J = 2,8 Hz, 0H), 1,02 (s, 2H), 1,00 - 0,95 (m, 1H), 0,94 (s, 3H).
[2547]
[2550] EJEMPLO 137
[2551] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(4-fluoropiridin-2-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-8-(4-((6-((R)-hexahidropirazino[2.1-c][1.4]oxazin-8(1H)-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-ilo)carbamato de metilo (137).Intermedios:P15, A3yS8. MS (ESI)m/z 1118,6 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,56 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 10,3, 2,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,16-7,08 (m, 3H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 23,4, 12,6 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 10,4 Hz, 4H), 3,87 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 3,64 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,48 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,39 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 2,88 - 2,73 (m, 4H), 2,73 - 2,64 (m, 1H), 1,06 (d, J = 5,6 Hz, 6H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
[2554]
[2557] EJEMPLO 138
[2558] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(4-fluoropiridin-2-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (138).Intermedios:P15, A3yS6. MS (ESI)m/z 1120,6 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,56 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,11 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 14,3, 8,7 Hz, 3H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 6,74 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,49 (dd, J = 11,6, 6,4 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,35 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 16,3 Hz, 2H), 3,60 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,81 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,23 (s, 2H), 1,06 (d, J = 4,6 Hz, 6H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
[2559]
[2562] EJEMPLO 139
[2563] ((5S, 10S, 11S, 14S)-8-(2,6-difluoro-4-(5-fluoropiridin-2-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-10- hidroxi-15,15-dimetil-11-(4-((6-(6-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,8,12-tetraazahexadecan-14-ilo)carbamato de metilo (139).Intermedios:P14, A3yS4.
[2564] MS (ESI) m/z 1120,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,46 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,96 - 7,86 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,59 (td, J = 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,96 - 4,83 (m, 4H), 4,59 - 4,47 (m, 2H), 4,42 - 4,31 (m, 1H), 4,31 - 4,19 (m, 1H), 4,07 (d, J = 13,4 Hz, 4H), 3,87 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,74 - 2,65 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,07 (s, 4H), 1,06 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
[2567]
[2570] EJEMPLO 140
[2571] ((5S, 10S, 11S, 14S)-8-(2,6-difluoro-4-(4-fluoropiridin-2-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-10-hidroxi-15,15-dimetil-11-(4-((6-(6-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-ilo)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,8,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (140).Intermedios:P15, A3yS4. MS (ESI)m/z 1120,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,66 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,21 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 9,9 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 3H), 6,84 (d, J = 10,1 Hz, 0H), 6,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 8,2, 4,0 Hz, 2H), 4,45 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,99 (s, 0H), 3,74 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,91 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 2,11 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 1,33 - 1,23 (m, 1H), 1,16 (s, 4H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s, 2H), 1,03 (s, 3H).
[2572]
[2575] EJEMPLO 141
[2577] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(4-(3-metiloxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (141).Intermedios:P4, A3yS10.MS (ESI) m/z 1143 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,12 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,62 - 7,42 (m, 3H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 9,5, 5,4 Hz, 2H), 4,56 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,27 -4,15 (m, 3H), 4,05 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,56 (d, J = 8,7 Hz, 7 H), 2,75 (dd, J = 44,1, 8,8 Hz, 4H), 2,46 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 1,32 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).
[2580]
[2583] EJEMPLO 142
[2585] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-8-(4-((6-(8-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (142).Intermedios:P4, A3yS11.MS (ESI) m/z 1170,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,76 - 7,60 (m, 2H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,45 (s, 0H), 4,42 - 4,27 (m, 2H), 4,23 (s, 1H), 4,20 - 4,05 (m, 2H), 4,05 - 3,89 (m, 3H), 3,88 -3,56 (m, 8H), 3,06 - 2,85 (m, 3H), 2,85 - 2,69 (m, 1H), 2,50 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,32 (s, 2H), 2,22 - 2,00 (m, 3H), 1,16 (s, 4H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
[2586]
[2589] EJEMPLO 143
[2591] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-8-(4-((6-(8-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (143).Intermedios:P4, A3yS12.MS (ESI) m/z 1170,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,74 - 7,60 (m, 2H), 7,59 - 7,50 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,14 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 14,4 Hz, 1H), 3,86 - 3,57 (m, 8H), 2,97 - 2,84 (m, 3H), 2,84 - 2,68 (m, 1H), 2,49 (s, 1H), 2,32 (s, 2H), 2,22 - 2,04 (m, 3H), 1,16 (s, 4H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
[2594]
[2597] EJEMPLO 144
[2599] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(3-metiloxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (144).
[2600] Intermedios:P4, A3yS13.MS (ESI) m/z 1170,9 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,23 - 8,13 (m, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 59,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,14 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,84 (dt, J = 8,2, 4,5 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,49 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,39 (s, 1H), 3,11 (dt, J = 11,9, 2,1 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,83 - 2,76 (m, 1H), 2,73 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,69 (s, 0H), 2,62 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 2,46 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 1,97 (s, 2H), 1,67 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
[2601]
[2604] EJEMPLO 145
[2605] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-8-(4-((6-(4-((S)-tetrahidrofuran-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (145).Intermedios:P4, A3yS15.MS (ESI) m/z 1143,5 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,36 - 8,26 (m, 1H), 8,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 0H), 7,57 (dd, J = 7,3, 3,3 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,99 - 6,86 (m, 2H), 6,81 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,45 (s, 0H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,26 - 4,02 (m, 5H), 4,00 - 3,82 (m, 3H), 3,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 10,9 Hz, 6H), 2,97 - 2,85 (m, 3H), 2,55 - 2,35 (m, 1H), 2,28 - 2,16 (m, 1H), 1,16 (s, 4H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
[2608]
[2611] EJEMPLO 146
[2612] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-8-(4-((6-(4-((R)-tetrahidrofuran-3-il)piperazin-1-ilo)piridin-3-il)etinil)bencil)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (146).Intermedios:P4, A3yS14.MS (ESI) m/z 1143,5 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 0H), 7,69 (s, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 6,96 - 6,85 (m, 2H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,23 - 4,07 (m, 4H), 3,95 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,92 - 3,86 (m, 1H), 3,75 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,69 (s, 4H), 3,66 (s, 3H), 3,00 - 2,82 (m, 3H), 2,79 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,42 (s, 0H), 2,21 (d, J = 8,5 Hz, 0H), 1,16 (s, 5H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
[2613]
[2616] EJEMPLO 147
[2618] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabicielo[3.2.1]oetan-3-il)piridin-3-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (147).Intermedios:P22, A3yS3.MS (ESI) m/z 1282,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,43 - 8,31 (m, 1H), 8,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,17 - 7,04 (m, 4H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 7,7 Hz, 4H), 4,74 - 4,68 (m, 4H), 4,37 - 4,17 (m, 6H), 4,10 - 3,99 (m, 6H), 3,86 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,67 - 3,62 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,34 - 3,25 (m, 5H), 2,81 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2,74 - 2,65 (m, 1H), 2,19 - 2,10 (m, 4H), 2,03 - 1,93 (m, 4H), 1,07 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
[2621]
[2624] EJEMPLO 148
[2626] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2-cloro-4-(piridin-2-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (148).Intermedios:P25, A3yS3.MS (ESI) m/z 1114,7 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,55 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,94 - 7,85 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,73 - 4,66 (m, 2H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,14 - 4,03 (m, 3H), 3,99 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,74 - 3,66 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,29 (s, 1H), 2,87 - 2,68 (m, 2H), 2,21 -2,07 (m, 1H), 2,03 - 1,93 (m, 2H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,84 (s, 3H).
[2627]
[2630] EJEMPLO 149
[2632] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-dicloro-4-(piridin-2-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (149).Intermedios:P24, A3yS3.MS (ESI) m/z 1148,5 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,56 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,64 - 7,54 (m, 1H), 7,33 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 8,2, 4,9 Hz, 2H), 4,36 - 4,23 (m, 2H), 4,20 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,12-3,98 (m, 4H), 3,69 - 3,62 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,29 (s, 1H), 2,83 - 2,75 (m, 2H), 2,72 - 2,62 (m, 1H), 2,17 - 2,08 (m, 1H), 2,03 - 1,93 (m, 2H), 1,05 (s, 6H), 0,99 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).
[2635]
[2638] EJEMPLO 150
[2640] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((5-metil-6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (150).
[2641] Intermedios:P4, A3yS44.MS (ESI) m/z 1171,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,30 - 7,22 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,88 - 4,80 (m, 2H), 4,73 - 4,68 (m, 2H), 4,41 (s, 1H), 4,34 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,10 - 3,98 (m, 4H), 3,85 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,64 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,48 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,38 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,25 (s, 1H), 2,85 - 2,74 (m, 3H), 2,72 - 2,65 (m, 1H), 2,27 (s, 5H), 2,17 - 2,11 (m, 2H), 1,06 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).<19>F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,38, -77,71, -77,88, -96,97 (dd, J = 59,8, 18,8 Hz), -114,92.
[2642]
[2645] EJEMPLO 151
[2647] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((4-metil-6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (151).
[2648] Intermedios:P4, A3yS46.MS (ESI) m/z 1171,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,20 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,68 (s, 0H), 7,53 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,38 (s, 0H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,82 (s, 0H), 6,79 (s, 1H), 4,99 - 4,89 (m, 2H), 4,83 - 4,77 (m, 2H), 4,51 (s, 1H), 4,47 - 4,42 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,29 (s, 0H), 4,16 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,74 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,38 (s, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,94 - 2,84 (m, 3H), 2,78 (dd, J = 12,5, 9,0 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,25 - 2,18 (m, 2H), 2,10 - 2,04 (m, 2H), 1,16 (s, 4H), 1,13 (d, J = 12,7 Hz, 7 H), 1,02 (s, 3H).<19>F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,38, -77,71, -77,82, -96,97 (dd, J = 59,8, 18,6 Hz), -114,92
[2651]
[2654] EJEMPLO 152
[2656] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-metil-6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (152).
[2657] Intermedios:P4, A3yS45.MS (ESI) m/z 1170,6 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,17 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,68 (s, 0H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,38 (s, 0H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 8,2, 7,0 Hz, 2H), 4,81 (dd, J = 8,2, 5,1 Hz, 2H), 4,51 (s, 1H), 4,47 - 4,43 (m, 1H), 4,38 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 4,32 - 4,27 (m, 1H), 4,15 (d, J = 12,2 Hz, 4H), 3,95 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,38 - 3,35 (m, 1H), 3,34 - 3,32 (m, 1H), 2,88 (dd, J = 18,8, 5,2 Hz, 3H), 2,78 (dd, J = 12,5, 9,0 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,25 - 2,18 (m, 2H), 2,08 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,16 (s, 5H), 1,13 (d, J = 13,1 Hz, 7 H), 1,02 (s, 3H).<19>F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,39, -77,71, -77,86, -96,97 (dd, J = 59,9, 18,5 Hz), -114,92
[2658]
[2661] EJEMPLO 153
[2663] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((5-metil-6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (153).
[2664] Intermedios:P7, A3yS44.MS (ESI) m/z 1170,6 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,53 (s, 1H), 8,29 - 8,25 (m, 1H), 8,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,70 - 7,60 (m, 2H), 7,55 (td, J = 7,4, 3,1 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,36 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,2, 6,7 Hz, 4H), 7,16 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,79 (dd, J = 8,2, 5,2 Hz, 3H), 4,49 (s, 1H), 4,47 - 4,41 (m, 1H), 4,34 - 4,27 (m, 1H), 4,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,57 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,51 (s, 0H), 3,47 (dt, J = 3,3, 1,7 Hz, 2H), 3,43 (s, 1H), 2,99 (s, 0H), 2,91 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,87 - 2,82 (m, 1H), 2,81 - 2,73 (m, 1H), 2,36 (s, 4H), 2,34 (s, 0H), 2,24 (s, 2H), 2,04 - 1,91 (m, 0H), 1,33 - 1,26 (m, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).<19>F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,39, -77,51, -77,71, -96,88 (d, J = 59,6 Hz), - 115,03, -130,01.
[2667]
[2670] EJEMPLO 154
[2672] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((4-metil-6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (154).
[2673] Intermedios:P7, A3yS46.MS (ESI) m/z 1169,5 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,52 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,64 (s, 0H), 7,50 (s, 1H), 7,34 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 4H), 7,11 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,77 (s, 0H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,50 (s, 1H), 4,44 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,36 - 4,27 (m, 3H), 4,12 (d, J = 10,0 Hz, 4H), 3,94 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,38 (s, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,94 - 2,73 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,27 - 2,17 (m, 2H), 2,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,4 Hz, 0H), 1,20 - 1,10 (m, 10H), 1,03 (s, 3H).
[2674] <19>F RMN (376 MHz, Metanol-d4) δ -77,35, -77,62, -77,67, -96,90 (d, J = 59,9 Hz), -115,01.
[2675]
[2678] EJEMPLO 155
[2680] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-metil-6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (155).
[2681] Intermedios:P7, A3yS45.MS (ESI) m/z 1169,7 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,52 (s, 1H), 8,12 (s, 2H), 7,64 (s, 0H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 3H), 7,23 (dd, J = 15,6, 8,1 Hz, 5H), 4,44 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,12 (d, J = 12,6 Hz, 3H), 3,94 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,68 (s, 4H), 3,66 (s, 4H), 2,90 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 2,79 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,53 (s, 4H), 2,03 (s, 0H), 1,98 (s, 1H), 1,28 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,17 (s, 5H), 1,15 (s, 4H), 1,12 (s, 4H), 1,03 (s, 4H).<19>F RMN (376 MHz, Metanol-d4) δ -77,36, -77,48, -77,68, -96,91 (d, J = 59,7 Hz).
[2684]
[2687] EJEMPLO 156
[2689] ((2S)-1-(2-((2S,3S)-3-((S)-2-((ciclopropoxicarbonil)amino)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanamido)-2-hidroxi-4-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)fenil)butil)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)hidrazinil)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilo-1-oxobutan-2-il)carbamato de ciclopropilo (156).Intermedios:P4, A6yS3.MS (ESI) m/z 1208,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,30 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,81 - 7,63 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,42 -7,29 (m, 3H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,05 - 4,90 (m, 3H), 4,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 12,0 Hz, 3H), 4,24 - 3,84 (m, 7H), 3,75 (s, 1H), 3,01 - 2,66 (m, 5H), 2,22 (dd, J = 12,2, 6,4 Hz, 2H), 2,03 (s, 32 H)), 1,29 (s, 1H), 1,19 - 1,07 (m, 10H), 1,03 (s, 3H), 1,00 - 0,50 (m, 8H).
[2690]
[2693] EJEMPLO 157
[2695] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-fluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (157).Intermedios:P8, A3yS3.MS (ESI) m/z 1138,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,43 (s, 1H), 8,28 - 8,25 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 1H), 7,57 - 7,45 (m, 1H), 7,41 - 7,27 (m, 6H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,90 -6,81 (m, 1H), 4,94 (dd, J = 8,1, 7,0 Hz, 3H), 4,81 (dd, J = 8,1, 4,9 Hz, 3H), 4,53 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,45 - 4,21 (m, 5H), 4,14 (dd, J = 4,7, 2,4 Hz, 4H), 4,08 - 3,83 (m, 3H), 3,70 (d, J = 24,6 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,38 (dd, J = 14,1, 1,7 Hz, 3H), 3,29 (p, J = 1,6 Hz, 6H), 2,93 - 2,66 (m, 5H), 2,28 - 2,02 (m, 3H), 1,11 (d, J = 14,3 Hz, 7 H), 1,04 (s, 4H), 0,93 (s, 4H).
[2698]
[2701] EJEMPLO 158
[2703] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-ilo)etinil)bencil)-3,6,13-tioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (158).Intermedios:P6, A3yS3.MS (ESI) m/z 1120,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,20 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,16-7,99 (m, 2H), 7,84 - 7,73 (m, 2H), 7,71 - 7,37 (m, 4H), 7,37 - 7,26 (m, 3H), 7,26 - 7,10 (m, 2H), 6,86 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 5,8 Hz, 3H), 4,39 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,01 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,89 (dt, J = 13,1, 4,1 Hz, 4H), 3,85 - 3,74 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,12 (dd, J = 12,0, 2,2 Hz, 3H), 2,98 - 2,60 (m, 4H), 1,96 - 1,86 (m, 3H), 1,69 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 1,11 (d, J = 9,3 Hz, 7 H), 1,02 (s, 3H), 1,00 - 0,76 (m, 4H).
[2704]
[2707] EJEMPLO 159
[2708] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)pirimidin-5-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (159).Intermedios:P4, A3yS58.MS (ESI) m/z 1102,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,50 (s, 2H), 8,20 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,55 (t, J = 61,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,31 (s, 1H), 4,15 (d, J = 15,7 Hz, 4H), 3,95 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,03 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 2,90 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,04 (s, 3H).
[2711]
[2714] EJEMPLO 160
[2715] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-9-hidroxi-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5,14-bis(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazatetradecan-14-il)carbamato de metilo (160).
[2716] Intermedios:P4, A8yS7.MS (ESI) m/z 1205,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,51 (s, 2H), 8,09 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 60,0, 59,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,81 (dd, J = 8,3, 5,1 Hz, 2H), 4,76 (s, 1H), 4,33 - 4,23 (m, 1H), 4,18 - 4,12 (m, 3H), 4,08 (d, J = 18,2 Hz, 2H), 4,03 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,46 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 3,04 - 2,85 (m, 3H), 2,79 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 2,20 (dd, J = 8,9, 3,9 Hz, 2H), 2,01 (dd, J = 12,2, 6,9 Hz, 2H), 1,86 - 1,65 (m, 12H).
[2717] EJEMPLO 161
[2718]
[2719]
[2721] 3-(5-((4-((2S,3S)-4-(1-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-ilo)-2,6-difluorobencil)-2-((S)-4,4,4-trifluoro-2-((metoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoil)hidrazinil)-3-hidroxi-2-((S)-4,4,4-trifluoro-2-((metoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanamido)butil)fenil)etinil)piridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (161a).MS (ESI) m/z 1200,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,27 - 8,14 (m, 2H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 59,7 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 3H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,15 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 11,9 Hz, 4H), 4,30 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 13,3 Hz, 3H), 4,02 - 3,87 (m, 4H), 3,67 (d, J = 10,7 Hz, 10H), 3,28 - 3,18 (m, 3H), 3,03 - 2,85 (m, 4H), 2,82 - 2,69 (m, 1H), 2,00 (dd, J = 9,0, 4,0 Hz, 3H), 1,81 (d, J = 7,7 Hz, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
[2722] ((5S, 8S, 9S, 14S)-8-(4-((6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencilo)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato 2,2,2-trifluoroacetato (161).Se agitó una solución de161a(57,8 mg, 0,040 mmol) y ácido trifluoroacético (0,150 ml, 1,96 mmol) en DCM (2 ml) a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC y el producto se liofilizó para producir161.MS (ESI) m/z 1200,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,32 - 8,26 (m, 1H), 8,18 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,71 - 7,64 (m, 1H), 7,71 - 7,36 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 9,9 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,36 - 4,22 (m, 4H), 4,16 (d, J = 28,1 Hz, 4H), 3,94 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 11,1 Hz, 8H), 3,26 - 3,17 (m, 3H), 2,99 - 2,69 (m, 5H), 2,19 - 1,96 (m, 5H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).EJEMPLO 162
[2723]
[2726]
[2728] Síntesis de 3-(5-((4-((2S,3S)-4-(1-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-2-((S)-4,4,4-trifluoro-2-((metoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoil)hidrazinil)-3-hidroxi-2-((S)-4,4,4-trifluoro-2-((metoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanamido)butil)fenil)etinil)piridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (162a).
Intermedios:P7, A3yS16.MS (ESI) m/z 1199,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanold4) δ 8,53 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,21 - 8,09 (m, 3H), 7,89 (dd, J = 9,4, 2,2 Hz, 1H), 7,69 - 7,32 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 4H), 7,14 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 4,36 - 4,23 (m, 1H), 4,23 - 4,00 (m, 2H), 3,97 -3,82 (m, 3H), 3,67 (d, J = 9,7 Hz, 5H), 3,28 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,00 - 2,70 (m, 4H), 2,08 - 1,91 (m, 2H), 1,82 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,23 - 1,08 (m, 9H), 1,03 (s, 3H).
[2730] ((5S, 8S, 9S, 14S)-8-(4-((6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencilo)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo.El compuesto del título162se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto161pero en su lugar se utilizó162a.MS (ESI) m/z 1099,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,45 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 14,9, 8,2 Hz, 4H), 6,73 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,28 - 4,13 (m, 4H), 4,13-3,91 (m, 4H), 3,83 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 10,5 Hz, 7 H), 3,14 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 2,75 (dd, J = 47,8, 9,1 Hz, 4H), 2,12-1,85 (m, 3H), 1,16-0,97 (m, 9H), 0,94 (s, 3H).
[2733]
[2736] EJEMPLO 163
[2738] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(6-(oxetan-3-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecano-14-il)carbamato de metilo (163).Intermedios:P4, A3yS17.MS (ESI) m/z 1141,7 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,17 - 8,03 (m, 2H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 59,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,90 - 4,82 (m, 1H), 4,49 - 4,34 (m, 6H), 4,28 (s, 4H), 4,21 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,88 - 2,74 (m, 3H), 2,74 - 2,63 (m, 1H), 1,06 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
[2739]
[2742] EJEMPLO 164
[2743] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-((3aR, 6aS)-5-metilhexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2(1H)-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecano-14-il)carbamato (164).Intermedios:
[2744] P4, A3yS18.MS (ESI) m/z 1114,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,19 a 8,5 (m, 2H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 59,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,65 (s, 1H), 3,58 (d, J = 10,7 Hz, 6H), 3,36 (d, J = 14,9 Hz, 2H), 2,84 (dd, J = 18,9, 9,2 Hz, 5H), 2,70 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
[2747]
[2750] EJEMPLO 165
[2751] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-((3aR, 6aS)-5-(oxetan-3-il)hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2(1H)-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato (165).
[2752] Intermedios:P4, A3yS19.MS (ESI) m/z 1156,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,09 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 59,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,81 - 6,67 (m, 2H), 4,63 (dd, J = 8,3, 5,1 Hz, 2H), 4,46 - 4,30 (m, 2H), 4,21 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 4,3 Hz, 6H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 2,87 - 2,62 (m, 4H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
[2753]
[2756] EJEMPLO 166
[2758] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-8-(4-((6-(8-isopropil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (166).Intermedios:P7, A3yS22.MS (ESI) m/z 1142,5 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,44 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,06 - 8,02 (m, 1H), 7,67 - 7,50 (m, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 0H), 7,41 (s, 0H), 7,29 - 7,20 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 13,7, 8,3 Hz, 3H), 6,73 (dd, J = 18,5, 9,6 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 5,2 Hz, 3H), 4,30 - 4,15 (m, 3H), 4,13-3,94 (m, 3H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 10,5 Hz, 6H), 3,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,91 - 2,64 (m, 3H), 2,14 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 1,37 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,12-0,97 (m, 9H), 0,94 (s, 3H).
[2761]
[2764] EJEMPLO 167
[2766] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-8-(4-((6-(8-etil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-ilo)carbamato de metilo (167).
[2767] Intermedios:P7, A3yS21.MS (ESI) m/z 1128,6 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,44 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 21,7 Hz, 2H), 7,63 - 7,53 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 13,9, 8,2 Hz, 4H), 6,73 (dd, J = 18,8, 9,5 Hz, 2H), 4,42 - 4,30 (m, 1H), 4,30 - 4,18 (m, 3H), 4,13 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 4,02 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 10,5 Hz, 7 H), 3,09 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,92 - 2,72 (m, 3H), 2,72 - 2,61 (m, 1H), 2,24 - 2,13 (m, 2H), 1,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,11 - 0,98 (m, 9H), 0,94 (s, 3H).
[2768]
[2771] EJEMPLO 168
[2773] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinilo)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (168).Intermedios:P7, A3yS20.MS (ESI) m/z 1113,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,45 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,24 - 8,16 (m, 1H), 8,08 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 14,5, 8,2 Hz, 5H), 6,74 (dd, J = 15,5, 9,4 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 17,7,11,9 Hz, 3H), 4,02 (d, J = 13,4 Hz, 4H), 3,83 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 10,4 Hz, 7 H), 3,16 (s, 1H), 3,06 - 2,96 (m, 0H), 2,85 - 2,58 (m, 6H), 2,31 - 2,13 (m, 2H), 2,05 - 1,89 (m, 2H), 1,13- 0,96 (m, 9H), 0,94 (s, 3H).
[2776]
[2779] EJEMPLO 169
[2781] ((2S)-1-(2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-2-((2S,3S)-2-hidroxi-4-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)fenil)-3-((S)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-2-(((oxetan-3-iloxi)carbonil)amino)butanamido)butil)hidrazinil)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de oxetan-3-ilo (169).Intermedios:P4, A4yS3.MS (ESI) m/z 1239,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 59,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,29 (dp, J = 17,2, 5,7 Hz, 2H), 4,76 - 4,73 (m, 4H), 4,67 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,56 (ddd, J = 10,3, 7,3, 5,4 Hz, 2H), 4,52 - 4,42 (m, 4H), 4,32 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 4,11 - 4,00 (m, 2H), 3,90 - 3,76 (m, 3H), 3,77 - 3,60 (m, 2H), 3,08 - 2,97 (m, 2H), 2,89 - 2,75 (m, 3H), 2,73 - 2,63 (m, 1H), 1,90 - 1,81 (m, 2H), 1,68 - 1,56 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,95 (s, 3H).
[2782]
[2784] EJEMPLO 170
[2785] ((SS, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (170).Intermedios:P13, A3yS3.MS (ESI) m/z 1146,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,29 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,70 (td, J = 4,9, 4,4, 2,3 Hz, 2H), 7,39 - 7,27 (m, 4H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 8,2, 7,0 Hz, 2H), 4,81 (dd, J = 8,3, 5,1 Hz, 2H), 4,46 - 4,41 (m, 1H), 4,39 - 4,33 (m, 1H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,19 - 4,07 (m, 4H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,76 - 3,70 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,40 - 3,34 (m, 2H), 2,95 - 2,70 (m, 4H), 2,30 - 2,18 (m, 2H), 2,12-2,01 (m, 2H), 1,22 - 1,04 (m, 13 H), 1,02 (s, 3H).
[2788]
[2791] EJEMPLO 171
[2792] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo)pirimidin-5-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (171).Intermedios:
[2793] P4, A3yS7.MS (ESI) m/z 1156,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,43 (s, 2H), 8,08 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 59,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,72 (dd, J = 8,2, 4,9 Hz, 2H), 4,67 (s, 1H), 4,42 - 4,29 (m, 1H), 4,25 - 4,18 (m, 1H), 4,11 - 3,98 (m, 4H), 3,85 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,69 - 3,62 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,41 - 3,28 (m, 2H), 2,87 - 2,75 (m, 3H), 2,68 (dd, J = 12,6, 9,1 Hz, 1H), 2,18 - 2,06 (m, 2H), 1,95 - 1,83 (m, 2H), 1,07 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
[2796]
[2799] EJEMPLO 172
[2801] ((5S, 8S, 9S, 14S)-8-(4-((2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)bencil)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (172).Intermedios:P4, A3yS36.MS (ESI) m/z 1100,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,41 (s, 2H), 8,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 59,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,66 - 4,57 (m, 2H), 4,35 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,26 -4,17 (m, 1H), 4,12-3,96 (m, 5H), 3,85 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,69 - 3,62 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,25 (s, 1H), 2,87 - 2,61 (m, 4H), 2,05 - 1,96 (m, 2H), 1,90 - 1,82 (m, 2H), 1,07 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).
[2804]
[2807] EJEMPLO 173
[2809] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (173).
[2810] Intermedios:P4, A3yS6.MS (ESI) m/z 1141,5 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,29 - 8,23 (m, 1H), 8,17 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,71 - 6,63 (m, 1H), 5,07 - 5,01 (m, 1H), 4,72 - 4,68 (m, 1H), 4,64 - 4,54 (m, 2H), 4,52 - 4,49 (m, 1H), 4,47 - 4,41 (m, 1H), 4,30 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,20 - 4,08 (m, 2H), 3,94 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,93 - 2,82 (m, 3H), 2,81 - 2,73 (m, 1H), 2,33 (s, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).
[2813]
[2816] EJEMPLO 174
[2818] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-((1S, 4S)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (174).
[2819] Intermedios:P4, A3yS30.MS (ESI) m/z 1141,6 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,25 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,74 - 7,68 (m, 1H), 7,53 (t, J = 59,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,71 - 6,61 (m, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,99 - 4,93 (m, 1H), 4,70 (dd, J = 8,4,4,5 Hz, 1H), 4,64 - 4,53 (m, 2H), 4,51 (s, 1H), 4,44 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,18 - 4,10 (m, 2H), 3,94 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 11,9, 2,2 Hz, 1H), 3,76 - 3,70 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,94 - 2,73 (m, 4H), 2,33 (s, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).
[2822]
[2825] EJEMPLO 175
[2827] [0605] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(piridin-2-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(6-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (175).Intermedios:P28, A3yS4.MS (ESI) m/z 1102,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,66 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,03 - 7,88 (m, 2H), 7,74 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,97 (s, 3H), 4,62 (dd, J = 8,1, 4,1 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,34 - 4,26 (m, 1H), 4,26 - 4,07 (m, 4H), 3,98 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,79 - 3,71 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,99 - 2,85 (m, 3H), 2,84 - 2,74 (m, 1H), 2,11 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
[2830]
[2833] EJEMPLO 176
[2835] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(6-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridina-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (176).Intermedios:
[2836] P4, A3yS4.MS (ESI) m/z 1141,8 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 59,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,07 -4,91 (m, 3H), 4,61 (dd, J = 8,2, 4,1 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,23 - 4,06 (m, 3H), 3,95 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,95 - 2,70 (m, 4H), 2,10 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
[2839]
[2842] EJEMPLO 177
[2844] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(piridin-2-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((4-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (177).Intermedios:P28, A3yS3.MS (ESI) m/z 1115,9 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,69-8,60 (m, 1H), 8,18 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,94 (q, J = 7,9 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,01 - 4,92 (m, 3H), 4,84 - 4,76 (m, 2H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,23 - 4,10 (m, 4H), 3,97 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,79 - 3,72 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,93 - 2,84 (m, 3H), 2,83 - 2,75 (m, 1H), 2,21 (q, J = 11,1, 10,5 Hz, 4H), 1,27 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).<19>F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,39, -77,73, -77,85, -114,65.
[2845]
[2847] EJEMPLO 178
[2848] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((4-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenilo)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (178).Intermedios:P4, A3yS3.MS (ESI) m/z 1154,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,07 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,89 - 6,82 (m, 3H), 4,86 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,72 - 4,64 (m, 2H), 4,35 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,25 - 4,16 (m, 1H), 4,11 - 3,95 (m, 3H), 3,85 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,80 - 3,70 (m, 1H), 3,68 - 3,62 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,85 - 2,63 (m, 4H), 2,18 - 1,99 (m, 4H), 1,22 - 1,18 (m, 2H), 1,07 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).<19>F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,40, -77,49, -77,73, - 96,96 (dd, J = 60,0, 18,7 Hz), -114,92.
[2851]
[2853] EJEMPLO 179
[2854] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(piridin-2-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(9-(oxetan-3-il)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (179).Intermedios:P28, A3yS1.MS (ESI) m/z 1133,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,66 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,21 - 8,10 (m, 2H), 8,02 - 7,82 (m, 3H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,82 - 4,76 (m, 2H), 4,66 - 4,58 (m, 2H), 4,51 - 4,41 (m, 1H), 4,35 - 4,27 (m, 1H), 4,23 - 4,13 (m, 2H), 4,13-3,89 (m, 7H), 3,78 - 3,72 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,68 - 3,65 (m, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,18 - 3,08 (m, 2H), 3,00 - 2,84 (m, 3H), 2,84 - 2,74 (m, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).<19>F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,37, -77,71, -77,99, -114,58.
[2855]
[2858] EJEMPLO 180
[2859] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(9-(oxetan-3-il)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (180).
[2860] Intermedios:P4, A3yS1.MS (ESI) m/z 1171,8 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, Metanol-d4)186δ 8,20 - 8,13 (m, 2H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 59,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,80 - 4,75 (m, 1H), 4,74 - 4,67 (m, 1H), 4,62 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,46 - 4,40 (m, 1H), 4,32 - 4,25 (m, 1H), 4,21 - 4,00 (m, 6H), 3,99 - 3,89 (m, 3H), 3,78 - 3,71 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,12 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 2,98 - 2,72 (m, 4H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).<19>F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,38, - 77,71, -77,85, -96,97 (dd, J = 59,7, 19,1 Hz), -114,93.
[2861] EJEMPLO 181
[2862]
[2865]
[2867] [0612] Síntesis de 2-((2S,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxi-4-(4-yodofenil)butil)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)hidrazin-1-carboxilato de terc-butilo (181a).El compuesto del título181ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto1a,pero en su lugar se utilizóI2ayP4.MS (ESI) m/z 764,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,09 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 59,8 Hz, 1H), 7,51 - 7,35 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 26,8 Hz, 2H), 3,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,79 (tdd, J = 20,0, 11,2, 6,9 Hz, 2H), 1,37 (s, 8 H), 1,31 (s, 7 H).<19>F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -96,90 (d, J = 59,8 Hz), -115,32
[2868] Síntesis de ((6S, 11S, 12S, 15S)-9-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-17,17,17-trifluoro-11-hidroxi-12-(4-yodobencil)-2,2,16,16-tetrametil-4,7,14-trioxo-6-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-3-oxa-5,8,9,13-tetraazaheptadecan-15-il)carbamato de terc-butilo (181b).El compuesto del título181bse preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del intermedioI2pero en su lugar se utilizó181ayA1.MS (ESI) m/z 1098,6 [M+H]<+>.
[2869] Síntesis de ((6S, 11S, 12S, 15S)-9-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-17,17,17-trifluoro-11-hidroxi-2,2,16,16-tetrametil-12-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-4,7,14-trioxo-6-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-3-oxa-5,8,9,13-tetraazaheptadecan-15-il)carbamato de tercbutilo (181c)El compuesto del título181cse preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto133pero utilizando en su lugar181byS3.MS (ESI) m/z 1239,9 [M+H]<+>.
[2870] (2S)-N-((2S,3S)-4-(1-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-2-((S)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-2-propionamidobutanoil)hidrazinil)-3-hidroxi-1-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)fenil)butan-2-il)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-2-propionamidobutanamida (181).A una solución de181c(355 mg, 0,29 mmol) en DCM (10 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (2 mL), la mezcla se agitó y después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el material crudo se disolvió. en DMF (3 ml) y HATU (35,28 mg, 0,16 mmol), se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,74 mmol) seguido de ácido propiónico (0,01 ml, 0,16 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC para producir181. MS (ESI) m/z 1152,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,20 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,74 -7,37 (m, 4H), 7,37 - 7,23 (m, 2H), 7,23 - 7,12 (m, 2H), 6,95 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 9,1, 0,8 Hz, 1H), 4,83 - 4,71 (m, 3H), 4,66 (s, 1H), 4,59 (dd, J = 6,3, 5,4 Hz, 3H), 4,23 - 4,13 (m, 2H), 4,00 - 3,84 (m, 4H), 3,84 - 3,70 (m, 1H), 3,13 (dd, J = 12,0, 2,2 Hz, 3H), 2,95 - 2,71 (m, 4H), 2,21 (ttd, J = 7,5, 5,0, 2,3 Hz, 4H), 1,97 - 1,90 (m, 2H), 1,70 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 1,18 (d, J = 9,3 Hz, 7 H), 1,16-1,00 (m, 13 H).
[2873]
[2876] EJEMPLO 182
[2877] (2S)-2-acetamido-N-((2S,3S)-4-(2-((S)-2-acetamido-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanoílo)-1-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)hidracinil)-3-hidroxi-1-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)fenil)butan-2-il)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanamida (182).El compuesto del título182se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto181pero utilizando en su lugar los Intermedios:P4, A1, S3y ácido acético. MS (ESI) m/z 1123,9 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,18 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,72 - 7,35 (m, 4H), 7,35 - 7,24 (m, 2H), 7,20 - 7,11 (m, 2H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1H), 4,76 (dd, J = 12,8, 6,4 Hz, 3H), 4,63 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 6,3, 5,4 Hz, 3H), 4,15 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 3,98 - 3,65 (m, 5H), 3,11 (dd, J = 12,0, 2,2 Hz, 3H), 2,98 - 2,67 (m, 4H), 2,13 (d, J = 10,3 Hz, 0H), 1,98 - 1,83 (m, 9H), 1,68 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 1,17 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,12 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 0H).
[2878] EJEMPLO 183
[2879]
[2880]
[2883] Síntesis de (9H-fluoren-9-il)metilo ((S)-1-(2-((2S,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxi-4-(4-yodofenil)butil)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)hidrazinil)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato (183a)El compuesto del título183ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto133apero en su lugar se utilizóI4yP4.MS (ESI) m/z 999,3 [M+H]<+>.
[2885] Síntesis de (9H-fluoren-9-il)metilo ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-9-hidroxi-8-(4-yodobencil)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (183b)El compuesto del título183bse preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto133bpero en su lugar se utilizó4ayA3.MS (ESI) m/z 1124,6 [M+H]<+>.
[2887] Síntesis de metilo ((2S)-1-(((2S,3S)-4-(2-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-1-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)hidrazinil)-3-hidroxi-1-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)fenil)butan-2-il)amino)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo (183c)El compuesto del título183cse preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto133pero en su lugar se utilizó183byS3.MS (ESI) m/z 1043,5 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,29 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,14 -8,07 (m, 2H), 7,75 - 7,65 (m, 1H), 7,53 (d, J = 59,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 9,0, 0,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,99 - 4,93 (m, 3H), 4,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,42 - 4,30 (m, 3H), 4,26 - 4,06 (m, 5H), 3,81 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,45 - 3,36 (m, 3H), 2,97 - 2,76 (m, 4H), 2,28 - 2,19 (m, 2H), 2,11 - 2,03 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,97 (s, 9H).
[2889] Síntesis de ((2S)-1-(((2S,3S)-4-(2-((S)-2-(ciclopropanocarboxamido)-3,3-dimetilbutanoil)-1-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)hidrazinil)-3-hidroxi-1-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)fenil)butan-2-il)amino)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1-oxobutano-2-il)carbamato de metilo (183)A una solución de 183c (45 mg, 0,33 mmol) en DCM (1 ml) se añadió Et<3>N (0,03 ml, 0,23189mmol) a 5°C, cloruro de ciclopropanocarbonilo (3,54 ml).1,39 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min, luego se diluyó con MeOH, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC para producir.MS (ESI) m/z 1111,5 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,35 - 8,26 (m, 1H), 8,18 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,03 - 4,94 (m, 2H), 4,84 - 4,77 (m, 3H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,41 - 4,31 (m, 1H), 4,21 - 4,06 (m, 5H), 3,96 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,81 - 3,72 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,39 (s, 1H), 2,91 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2,88 - 2,73 (m, 2H), 2,29 - 2,19 (m, 2H), 2,15- 2,04 (m, 2H), 1,74 - 1,67 (m, 1H), 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 1,14 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,75 (dd, J = 8,2, 3,6 Hz, 2H).
[2892]
[2895] EJEMPLO 184
[2897] ((2S)-1-(((2S,3S)-4-(1-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencilo)-2-((S)-3,3-dimetil-2-(((oxetan-3-iloxi)carbonil)amino)butanoil)hidrazinil)-3-hidroxi-1-(4-((6-(8)-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)fenil)butan-2-il)amino)-4,4,4-carbamato de trifluoro-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il) de metilo.
[2898] Intermedios:P4, A3, S3y carbonato de 4-nitrofenil oxetan-3-ilo. MS (ESI) m/z 1143,6 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanold4) δ 8,25 - 8,19 (m, 1H), 8,09 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,65 - 7,59 (m, 1H), 7,44 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 6,85 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 4,76 - 4,68 (m, 2H), 4,51 (dt, J = 23,0, 6,4 Hz, 2H), 4,31 - 4,22 (m, 2H), 4,12-3,99 (m, 5H), 3,87 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,70 - 3,62 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 2,89 - 2,60 (m, 5H), 2,18 - 2,10 (m, 2H), 2,03 - 1,95 (m, 2H), 1,24 - 1,17 (m, 2H), 1,05 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,78 (s, 9H).
[2901]
[2904] EJEMPLO 185
[2906] ((2S)-1-(((2S,3S)-4-(1-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-2-((S)-3,3-dimetil-2-propionamidobutanoil)hidrazinil)-3-hidroxi-1-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)fenil)butan-2-il)amino)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo.
Intermedios:P4, A3, S3y cloruro de propionilo MS (ESI) m/z 1099,6 M+H] .<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,22 - 8,18 (m, 1H), 8,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,9; 2,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 59,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,87 (dd, J = 8,1, 6,9 Hz, 2H), 4,73 - 4,69 (m, 2H), 4,36 - 4,31 (m, 1H), 4,30 - 4,19 (m, 3H), 4,09 - 4,02 (m, 4H), 4,01 - 3,96 (m, 1H), 3,86 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,68 - 3,62 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,31 - 3,24 (m, 2H), 2,84 - 2,64 (m, 3H), 2,18 - 2,07 (m, 2H), 2,03 - 1,94 (m, 2H), 1,04 (s, 3H), 1,03 - 0,97 (m, 6H), 0,77 (s, 9H).
[2909]
[2911] EJEMPLO 186
[2912] ((2S)-1-(((2S,3S)-4-(2-((S)-2-(ciclopropanocarboxamido)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanoilo)-1-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)hidrazinil)-3-hidroxi-1-(4-((2-(8-(oxetano)-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)fenil)butan-2-il)amino)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo (186).Intermedios:P4, A3, S7y ácido ciclopropanocarboxílico. MS (ESI) m/z 1167,0 M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,52 (s, 2H), 8,22 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 59,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,82 - 4,77 (m, 2H), 4,75 (s, 1H), 4,65 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,23 - 4,07 (m, 4H), 3,92 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,45 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 2,97 - 2,82 (m, 3H), 2,81 - 2,69 (m, 1H), 2,27 - 2,10 (m, 2H), 2,03 - 1,89 (m, 2H), 1,74 - 1,63 (m, 1H), 1,19 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,97 - 0,88 (m, 1H), 0,87 - 0,70 (m, 3H).
[2913] EJEMPLO 187
[2914]
[2915]
[2917] Síntesis de ((S)-1-(2-((2S,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxi-4-(4-yodofenil)butil)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)hidrazinil)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de ciclopropilo (187a).El compuesto del título187ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto133a,pero en su lugar se utilizóI5yP4.MS (ESI) m/z 861,1 [M+H]<+>.
[2918] Síntesis de ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-9-hidroxi-8-(4-yodobencil)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de ciclopropilo (187b).El compuesto del título187bse preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto133bpero en su lugar se utilizó5a.MS (ESI) m/z 986,5 [M+H]<+>.
[2919] Síntesis de ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencilo)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de ciclopropilo (187).El compuesto del título187se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto133pero en su lugar se utilizó187byS3.MS (ESI) m/z 1127,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,33 - 8,25 (m, 1H), 8,18 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 1H), 7,53 (d, J = 59,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,81 (dd, J = 8,2, 5,2 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 4,23 - 4,06 (m, 4H), 4,03 - 3,92 (m, 2H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,40 - 3,33 (m, 2H), 2,97 - 2,73 (m, 3H), 2,31 - 2,18 (m, 2H), 2,11 - 2,04 (m, 2H), 1,16-1,12 (m, 3H), 1,10 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,68 - 0,58 (m, 4H).
[2920] EJEMPLO 188
[2921]
[2924]
[2925] Síntesis de ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-(6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (188)Una suspensión deS6a(59,8 mg, 0,167 mmol), bis(neopentilglicoloato)diboro (38 mg, 0,168 mmol), propionato de potasio (44,5 mg, 0,397 mmol) y Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>(2,8 mg, 0,004 mmol) en 2-MeTHF (1 ml) se desgasificó con argón durante 15 min, después se calentó a 90°C durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente, después se añadió 1 M de potasio fosfato en H<2>O (0,39 ml) y se desgasificó durante 5 min. Se añadió Pd(tBu<2>PPh)<2>Cl<2>(4,5 mg, 0,007 mmol) y1a(100 mg, 0,1 mmol) en 2-Me THF (1 ml) y se desgasificó durante 5 min más. Calentado a 65°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Diluido con EtOAc y lavado con salmuera. La capa orgánica separada se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío, el residuo se purificó por HPLC y el producto se liofilizó para proporcionar.MS (ESI) m/z 1131,2 [M+H]<+>.
[2926] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,19 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,32 - 5,96 (m, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,61 (dd, J = 8,2, 4,7 Hz, 1H), 4,58 - 4,49 (m, 3H), 4,45 (dd, J = 14,2, 4,8 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,21 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,54 (s, 4H), 3,47 (s, 3H), 2,92 - 2,73 (m, 4H), 2,73 - 2,62 (m, 1H), 2,24 (s, 2H), 1,05 (d, J = 4,5 Hz, 7H), 1,01 (s, 3H), 0,92 (s, 3H).
[2929]
[2932] EJEMPLO 189
[2934] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-(2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (189).Intermedios:I2, P1yS7a.MS (ESI) m/z 1132,9 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,65 (s, 2H), 8,19 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,59 (t, J = 60,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,9 Hz, 0H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,83 (dd, J = 8,3, 5,3 Hz, 2H), 4,47 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,39 - 4,23 (m, 1H), 4,13 (d, J = 13,3 Hz, 5H), 3,93 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 3,03 - 2,73 (m, 4H), 2,29 - 2,11 (m, 2H), 2,01 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 1,14 (d, J = 5,2 Hz, 6H), 1,10 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).
[2937]
[2938] EJEMPLO 190
[2939] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-(2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (190).Intermedios:I3, P1yS7a.MS (ESI) m/z 1079,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,56 (s, 2H), 8,20 - 8,03 (m, 2H), 7,92 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 59,9 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 9,9, 8,2 Hz, 4H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 10,0 Hz, 0H), 4,87 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,75 - 4,63 (m, 2H), 4,54 - 4,34 (m, 1H), 4,11 - 3,95 (m, 3H), 3,86 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,37 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 2,20 - 2,07 (m, 2H), 1,92 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 1,04 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,75 (s, 8 H).
[2942]
[2945] EJEMPLO 191
[2946] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-(2-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo [2,2.1] heptan-2-il)pirimidin-5-il)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato. (191)Intermedios:I2, P10yS6a.MS (ESI) m/z 1132,8 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,64 (s, 2H), 8,14 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 0H), 7,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 15,4, 7,4 Hz, 1H), 7,50 - 7,21 (m, 6H), 7,09 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,21 (tt, J = 55,3, 3,9 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 5,02 - 4,89 (m, 2H), 4,73 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,59 (td, J = 14,1, 13,7, 6,4 Hz, 3H), 4,52 (s, 1H), 4,46 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,99 - 3,87 (m, 2H), 3,87 - 3,69 (m, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,97 - 2,84 (m, 3H), 2,84 - 2,73 (m, 1H), 2,34 (s, 2H), 1,44 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 1,29 (s, 2H), 1,26 (s, 2H), 1,14 (d, J = 4,9 Hz, 6H), 1,10 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).
[2949]
[2952] EJEMPLO 192
[2953] [0634] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-(2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (192).Intermedios:I3, P4yS7a.MS (ESI) m/z 1078,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,65 (s, 3H), 8,14 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 59,8 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 12,4, 8,0 Hz, 6H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 6,92 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 4,46 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 13,6 Hz, 7 H), 3,97 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,62 (s, 5H), 3,56 (s, 4H), 3,46 (d, J = 14,3 Hz, 4H), 2,92 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,81 (d, J = 10,7 Hz, 3H), 2,21 (d, J = 11,4 Hz, 3H), 2,01 (d, J = 9,0 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,13 (s, 6H), 1,10 (s, 5H), 0,84 (s, 14H).
[2956]
[2959] EJEMPLO 193
[2961] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-(2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (193).Intermedios:I3, P10yS7a.MS (ESI) m/z 1092,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,65 (s, 2H), 8,14 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 17,0, 8,2 Hz, 4H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,21 (tt, J = 55,4, 3,9 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,76 (s, 1H), 4,59 (td, J = 14,3, 4,0 Hz, 2H), 4,49 - 4,41 (m, 1H), 4,12 (d, J = 20,4 Hz, 4H), 3,96 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,26 - 2,10 (m, 2H), 2,01 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 1,13 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 0,85 (s, 9H).
[2964]
[2967] EJEMPLO 194
[2969] [0636] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-(6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (194)Intermedios:I2, P13yS6a.MS (ESI) m/z 1092,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,20 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,23 (dd, J = 14,4, 8,2 Hz, 4H), 6,76 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,61 - 4,53 (m, 1H), 4,52 - 4,46 (m, 1H), 4,45 - 4,27 (m, 2H), 4,21 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,66 - 3,56 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,82 (d, J = 7,2 Hz, 0H), 2,70 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 2,22 (s, 2H), 1,05 (d, J = 5,1 Hz, 8 H), 0,98 (d, J = 16,3 Hz, 3H), 0,92 (s, 2H).
[2972]
[2975] EJEMPLO 195
[2976] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-(6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (195).Intermedios:I2, P10yS3c.MS (ESI) m/z 1146,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,29 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,12 (tt, J = 55,3, 3,9 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,74 - 4,66 (m, 2H), 4,51 (td, J = 14,3, 3,9 Hz, 2H), 4,45 - 4,33 (m, 2H), 4,26 - 4,09 (m, 3H), 4,03 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 3,32 (s, 1H), 3,29 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,91 - 2,73 (m, 2H), 2,70 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,14 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 1,05 (d, J = 3,7 Hz, 6H), 1,01 (s, 3H), 0,92 (s, 2H).
[2979]
[2982] EJEMPLO 196
[2983] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-(6-((1R, 4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-il)piridin-3-il)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (196).Intermedios:
[2984] I2, P4yS6a.MS (ESI) m/z 1117,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,20 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 59,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 11,9, 8,1 Hz, 3H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 5,01 - 4,89 (m, 1H), 4,59 (dd, J = 8,3, 4,8 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 19,9, 10,1 Hz, 3H), 4,20 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,81 - 3,61 (m, 2H), 3,56 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 3,53 - 3,43 (m, 2H), 2,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 2,75 - 2,61 (m, 1H), 2,22 (s, 2H), 1,05 (s, 6H), 1,01 (s, 3H), 0,92 (s, 3H).
[2985]
[2988] EJEMPLO 197
[2990] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-(2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (197).Intermedios:I2, P10yS7a.MS (ESI) m/z 1146,4 [M+H]<1>H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,65 (s, 2H), 8,15 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,21 (tt, J = 55,3, 4,0 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,84 - 4,73 (m, 4H), 4,60 (td, J = 14,3, 3,9 Hz, 2H), 4,49 - 4,42 (m, 1H), 4,33 - 4,26 (m, 1H), 4,21 - 4,08 (m, 4H), 3,94 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,81 - 3,71 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 2,99 - 2,74 (m, 4H), 2,28 - 2,12 (m, 2H), 2,05 - 1,91 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).<19>F RMN (376 MHz, metanol-d4) δ -77,37, -77,69, -77,80, -115,42, -125,27 (dt, J = 55,2, 14,3 Hz).
[2993]
[2996] EJEMPLO 198
[2998] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-(2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (198).Intermedios:I2, P13yS7a.
[2999] MS (ESI) m/z 1122,5 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,56 (s, 2H), 8,07 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,28 - 7,16 (m, 4H), 7,03 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,76 - 4,70 (m, 2H), 4,67 (s, 1H), 4,37 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,12-3,99 (m, 4H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,60 (tt, J = 7,3, 3,9 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,38 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 2,89 - 2,62 (m, 4H), 2,18 - 2,06 (m, 2H), 1,96 - 1,85 (m, 2H), 1,12-0,93 (m, 13 H), 0,93 (s, 3H).
[3000]
[3003] EJEMPLO 199
[3004] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-(2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (199).Intermedios:I2, P4yS7a.MS (ESI) m/z 1132,9 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,56 (s, 2H), 8,08 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 59,9, 59,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,72 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,37 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,12-3,96 (m, 4H), 3,85 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,37 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 2,87 - 2,75 (m, 3H), 2,75 - 2,66 (m, 1H), 1,92 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 1,05 (s, 6H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
[3007]
[3010] EJEMPLO 200
[3011] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-(6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,5-naftiridin-2-il)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (200).Intermedios:
[3012] I2, P4yS31b.MS (ESI) m/z 1182,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,22 - 8,04 (m, 3H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,74 (dd, J = 8,2, 5,1 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 4,37 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,16-4,01 (m, 4H), 3,86 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,71 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,44 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 3,41 -3,33 (m, 3H), 2,95 - 2,63 (m, 5H), 2,22 - 2,10 (m, 2H), 2,11 - 1,96 (m, 2H), 1,25 - 1,16 (m, 1H), 1,05 (s, 6H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
[3013]
[3016] EJEMPLO 201
[3018] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(pirimidin-2-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-(2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (201).Intermedios:I12, P16yS7a.MS (ESI) m/z 1094,8 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,86 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,14 (d, J = 9,4 Hz, 0H), 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 - 7,37 (m, 2H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 10,0 Hz, 0H), 6,83 (d, J = 9,9 Hz, 0H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,83 (s, 8 H), 4,53 - 4,41 (m, 0H), 4,37 - 4,25 (m, 1H), 4,23 - 4,07 (m, 2H), 3,98 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,78 (s, 0H), 3,65 (s, 2H), 3,56 (s, 1H), 3,52 - 3,39 (m, 1H), 3,00 - 2,75 (m, 2H), 2,26 - 2,14 (m, 1H), 2,02 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 1,12 (d, J = 13,2 Hz, 5H), 1,02 (s, 1H).
[3020] EJEMPLO 202
[3022]
[3025]
[3028] metilo ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-8-(4-yodobencil)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (202a).El compuesto del título202ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto1a,pero en su lugar se utilizóP4.MS (ESI) m/z 1014,4 [M+H]<+>.
[3030] [0646] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-(6-(6-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-ilo)carbamato de metilo (202)En un vial de 20 ml, una solución de202a(50 mg, 0,05 mmol),S53(38,1 mg, 0,08 mmol), XPhos Pd G2 (16,4 mg, 0,01 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-2’,4’,6'-triisopropilbifenilo (5,6 mg, 0,01 mmol) y fosfato de potasio tribásico (106 mg, 0,5 mmol) en dioxano (3 ml) y agua (1 ml) se desgasificaron durante 10 min con argón. La mezcla se calentó a 100°C durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con MeOH, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC y el producto se liofilizó para producir MS (ESI) m/z 1117,5 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,31 (s, 1H), 8,11 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 59,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,1, 3,9 Hz, 4H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,90 - 6,80 (m, 2H), 6,78 (d, J = 9,8 Hz, 0H), 4,88 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,52 (dd, J = 8,1, 4,3 Hz, 4H), 4,38 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 12,5 Hz, 4H), 3,87 (t, J = 14,4 Hz, 3H), 3,68 (s, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 2,94 - 2,76 (m, 3H), 2,76 -2,64 (m, 1H), 2,03 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 1,05 (s, 6H), 1,01 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).
[3033]
[3036] EJEMPLO 203
[3038] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabicielo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-(6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (203).Intermedios:I2, P22yS60.MS (ESI) m/z 1259,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,47 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,99 (dd, J = 19,7, 9,0 Hz, 2H), 4,95 (dd, J = 7,5, 2,8 Hz, 4H), 4,85 - 4,72 (m, 5H), 4,61 - 4,24 (m, 7H), 4,16 (s, 6H), 3,73 - 3,44 (m, 6H), 3,44 - 3,34 (m, 3H), 2,99 - 2,73 (m, 2H), 2,35 - 2,21 (m, 3H), 1,29 (s, 18 H), 1,19 - 0,96 (m, 10 H).
[3041]
[3044] EJEMPLO 204
[3046] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-(6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-ilo)carbamato de metilo (204).Intermedios:I2, P13yS60.
[3047] MS (ESI) m/z 1121,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,37 (s, 1H), 8,19 (s, 0H), 7,69 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,53 -7,22 (m, 7H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 59,0 Hz, 0H), 4,38 - 4,24 (m, 4H), 4,24 - 3,93 (m, 6H), 3,64 (d, J = 6,0 Hz, 5H), 3,56 - 3,39 (m, 6H), 2,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 1,42 - 0,62 (m, 16H).
[3048]
[3051] EJEMPLO 205
[3053] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-(6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo)piridin-3-il)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (205).Intermedios:I3, P40yS60.MS (ESI) m/z 1123,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,39 - 8,33 (m, 1H), 8,10 (dd,J= 19,9, 9,2 Hz, 2H), 7,53 (d,J= 7,3 Hz, 3H), 7,45 (d,J= 7,9 Hz, 3H), 7,32 (d,J= 7,9 Hz, 3H), 7,13 (dd,J= 21,7, 9,5 Hz, 2H), 4,99 - 4,83 (m, 4H), 4,61 - 4,50 (m, 2H), 4,50 - 4,43 (m, 1H), 4,35 - 4,24 (m, 5H), 4,18 (d,J= 11,8 Hz, 5H), 3,78 (s, 1H), 3,67 (s, 4H), 3,59 (d,J= 13,0 Hz, 7 H), 3,01 - 2,76 (m, 5H), 2,35 - 2,23 (m, 4H), 2,14 (t,J= 6,9 Hz, 3H), 1,32 - 1,10 (m, 19 H), 1,10-0,95 (m, 5H).
[3056]
[3059] EJEMPLO 206
[3061] ((5S, 8S, 9S, 14S)-5-(terc-butil)-11-(2,6-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)bencilo)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-(6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)bencil)-3,6,13-trioxo-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (206).Intermedios:I1, P41yS60.MS (ESI) m/z 987,6 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4)δ 8,36 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,61 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,44 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 7,36 - 7,28 (m, 4H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,95 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 4,83 (dd,J= 8,0, 5,1 Hz, 2H), 4,53 (dq,J= 12,1, 6,2, 5,7 Hz, 1H), 4,28 (dd,J= 14,1, 2,4 Hz, 2H), 4,19 - 4,06 (m, 4H), 4,00 - 3,89 (m, 5H), 3,75 (s, 2H), 3,60 (d,J= 16,6 Hz, 6H), 3,49 (d,J= 13,6 Hz, 2H), 2,95 (td,J= 12,3, 11,7, 7,2 Hz, 2H), 2,87 - 2,79 (m, 2H), 2,29 - 2,21 (m, 2H), 2,20 - 2,08 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,82 (s, 9H).
[3062]
[3065] EJEMPLO 207
[3067] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-(6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (207).Intermedios:I2, P41yS60.MS (ESI) m/z 1095,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4)δ 8,36 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,45 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,33 (dd,J= 8,2, 5,3 Hz, 4H), 7,12 (dd,J= 19,4, 9,5 Hz, 1H), 6,65 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 4,95 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 4,85 (dd,J= 8,1, 5,1 Hz, 2H), 4,58 - 4,44 (m, 2H), 4,35 - 4,23 (m, 3H), 4,22 - 4,09 (m, 4H), 3,93 (s, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,60 - 3,52 (m, 4H), 3,01 - 2,89 (m, 2H), 2,88 - 2,74 (m, 2H), 2,30 - 2,23 (m, 2H), 2,14 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 1,18 - 1,08 (m, 8H), 1,02 (s, 3H).
[3070]
[3073] EJEMPLO 208
[3075] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-(6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridina-3-il)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (208).Intermedios:I2, P4yS60.MS (ESI) m/z 1131,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,36 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,16-8,02 (m, 2H), 7,44 (h,J= 4,1, 3,5 Hz, 3H), 7,40 - 7,29 (m, 2H), 7,14 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 6,93 (d,J=2,7Hz, 1H), 4,95 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 4,58 - 4,43 (m, 2H), 4,34 - 4,23 (m, 3H), 4,21 - 4,11 (m, 3H), 4,00 - 3,91 (m, 1H), 3,77 (s, 1H), 3,67 - 3,52 (m, 6H), 3,01 - 2,86 (m, 3H), 2,80 (dd,J= 12,6, 9,1 Hz, 1H), 2,31 - 2,23 (m, 2H), 2,22 - 2,08 (m, 2H), 1,13 (d,J= 14,1 Hz, 7 H), 1,03 (s, 2H).
[3076]
[3079] EJEMPLO 209
[3081] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-8-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (209).Intermedios:I2, P4y 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. MS (ESI) m/z 1004,5 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4)δ 8,32 (s, 2H), 8,09 (d,J= 2,7 Hz, 2H), 8,02 (s, 2H), 7,66 (d,J= 19,3 Hz, 1H), 7,56 - 7,31 (m, 13H), 7,24 (d,J= 8,0 Hz, 5H), 6,91 (d,J= 2,7 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,20 - 4,07 (m, 5H), 3,93 (d,J= 13,1 Hz, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,64 (s, 6H), 3,56 (s, 6H), 3,35 (s, 1H), 2,95 - 2,84 (m, 7H), 2,79 (dd,J= 12,6, 9,2 Hz, 3H), 1,24 - 1,09 (m, 28 H), 1,02 (s, 6H).
[3084]
[3087] EJEMPLO 210
[3089] ((S)-1-(2-((2S,3S)-3-((S)-2-((ciclopropoxicarbonil)amino)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanamido)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-hidroxibutil)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)hidrazinil)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de ciclopropilo (210).Intermedios:
[3090] I2a, A4, P7y 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol MS (ESI) m/z 1056,6 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4)δ 8,53 (d,J= 0,8 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 4H), 7,25 (d,J= 8,2 Hz, 4H), 4,47 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,14 (s, 1H), 4,01 (td,J= 5,6, 3,0 Hz, 1H), 3,93 (d,J= 12,1 Hz, 2H), 3,76 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 2,94 - 2,73 (m, 5H), 2,01 (s, 2H), 1,23 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 1,17 - 1,09 (m, 10H), 1,02 (s, 3H), 0,69 - 0,51 (m, 8H).
[3093]
[3094] EJEMPLO 211
[3095] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-8-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (211).Intermedios:I2, P7 y1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol MS (ESI) m/z 1004,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,44 (d,J= 0,7 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,39 - 7,35 (m, 3H), 7,25 (d,J= 10,6 Hz, 1H), 7,15 (d,J= 8,1 Hz, 4H), 4,35 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 4,05 - 3,98 (m, 3H), 3,85 (s, 1H), 3,54 (s, 4H), 3,46 (s, 3H), 2,82 - 2,65 (m, 4H), 1,91 (s, 1H), 1,08 - 0,99 (m, 9H), 0,92 (s, 3H).<19>F RMN (377 MHz, metanol-d4
) δ - 76,33 - -79,41 (m), -96,67 (dd,J= 145,1, 59,7 Hz).
[3096] EJEMPLO 212
[3097]
[3100]
[3103]
[3105] Síntesis de ((5S, 10S, 11S, 14S)-11-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-10-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,8,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (212a).El compuesto del título212ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto pero utilizando en su lugarI2yP10a.MS (ESI) m/z 776,3 [M+H]<+>.
[3106] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)bencil)-8-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (212)El compuesto del título212se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto1a,pero en su lugar se utilizó212ayP20.MS (ESI) m/z 1146,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,71 (s, 2H), 8,11 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,19 (tt, J = 55,6, 3,9 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,56 (td, J = 14,3, 3,9 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,23 - 4,08 (m, 4H), 3,95 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,52 - 3,43 (m, 2H), 2,93 - 2,73 (m, 3H), 2,25 - 2,17 (m, 2H), 2,06 - 1,94 (m, 2H), 1,15 - 1,12 (m, 6H), 1,11 (s, 3H), 1,01 (s, 3H).
[3107] EJEMPLO 213
[3108]
[3109]
[3111] Síntesis de((6S, 9S, 10S, 15S)-12-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-17,17,17-trifluoro-10-hidroxi-9-(4-yodobencil)-2,2,16,16-tetrametil-4,7,14-trioxo-6-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-3-oxa-5,8,12,13-tetraazaheptadecan-15-il)carbamato de terc-butilo (213a). El compuesto del título213ase preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto pero en su lugar se utilizóI2a, A1yP4.
[3112] Síntesis de ((6S, 9S, 10S, 15S)-12-(4-(l1 (difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-9-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)bencil)-17,17,17-trifluoro-10-hidroxi-2,2,16,16-tetrametil-4,7,14-trioxo-6-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-3-oxa-5,8,12,13-tetraazaheptadecan-15-il)carbamato de terc-butilo (213b).El compuesto del título213bse preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto218,pero en su lugar se utilizó213ay 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. MS (ESI) m/z 1088,5 [M+H]<+>.
[3113] Síntesis de N-((S)-1-(2-((2S,3S)-3-((S)-2-(ciclopropanocarboxamido)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanamido)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-hidroxibutil)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)hidrazinil)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)ciclopropanocarboxamida (213).A una solución de213a(255 mg, 0,23 mmol) en CH<2>Cl<2>(5 ml) a temperatura ambiente se le añadió ácido clorhídrico 4 M (0,8 ml). Después de agitar durante 18 h, la reacción y la mezcla se concentraronal vacío.A este residuo bruto disuelto en DMF (3 ml) se le añadió ácido ciclopropanocarboxílico (29,97 µl, 0,4 mmol), HATU (93,32 mg, 0,4 mmol) y DIPEA (0,34 ml, 1,96 mmol). La mezcla se agitó durante 48 h, luego se purificó por HPLC HPLC y se liofilizó para dar212. MS (ESI) m/z 1146,3 [M+H]<+>.
[3114] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,34 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,20 - 8,06 (m, 2H), 8,06 - 7,95 (m, 2H), 7,56 - 7,45 (m, 4H), 7,48 - 7,31 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 5,4, 2,7 Hz, 1H), 4,73 - 4,61 (m, 1H), 4,16 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 1H), 2,93 - 2,74 (m, 4H), 1,69 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, 1H), 1,58 (tt, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 1,36 - 1,20 (m, 1H), 1,17 (d, J = 13,5 Hz, 9H), 1,07 (s, 3H), 0,91 (q, J = 10,2, 9,5 Hz, 1H), 0,89 -0,66 (m, 1H), 0,65 - 0,54 (m, 1H).
[3115]
[3118] EJEMPLO 214
[3120] N-((S)-1-(2-((2S,3S)-3-((S)-2-(ciclopropanocarboxamido)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanamido)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-hidroxibutil)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-ilo)-2,6-difluorobencil)hidrazinil)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)ciclopropanocarboxamida (214).El compuesto del título214se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto213pero en su lugar se utilizóP7.MS (ESI) m/z 1024,5 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,53 (s, 1H), 8,33 (d,J= 0,7 Hz, 1H), 8,27 (d,J= 9,8 Hz, 1H), 8,13- 8,09 (m, 2H), 8,03 - 7,96 (m, 2H), 7,64 (d,J= 10,5 Hz, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 3H), 7,34 (d,J= 10,7 Hz, 1H), 7,24 (t,J= 8,5 Hz, 4H), 4,81 - 4,78 (m, 1H), 4,69 - 4,64 (m, 1H), 4,12 (d,J= 12,4 Hz, 2H), 3,91 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 3,74 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 2,88 (d,J= 7,6 Hz, 3H), 2,77 (dd,J= 12,5, 9,3 Hz, 1H), 1,69 (dt,J= 8,0, 3,7 Hz, 1H), 1,57 (tt,J= 8,3, 4,6 Hz, 1H), 1,29 (d,J= 0,6 Hz, 1H), 1,24 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 1,21 - 1,12 (m, 9H), 1,06 (s, 2H), 0,94 - 0,68 (m, 7H), 0,59 (d,J= 8,0 Hz, 1H).
[3123]
[3126] EJEMPLO 215
[3128] (S)-N-((2S,3S)-4-(1-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-2-((S)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-2-propionamidobutanoil)hidrazinil)-1-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-hidroxibutan-2-il)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-2-propionamidobutanamida (215).El compuesto del título215se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto213pero en su lugar se utilizóP7y ácido propiónico. MS (ESI) m/z 1000,5 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,54 (d,J= 0,7 Hz, 1H), 8,35 (d,J= 0,7 Hz, 1H), 8,14 - 8,00 (m, 5H), 7,71 (d,J= 9,8 Hz, 1H), 7,64 (d,J= 10,9 Hz, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 4H), 7,25 (t,J= 8,6 Hz, 5H), 4,78 - 4,74 (m, 1H), 4,67 - 4,63 (m, 1H), 4,14 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,92 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 2,76 (dd,J= 12,7, 9,3 Hz, 1H), 2,25 - 1,99 (m, 6H), 1,25 - 0,95 (m, 24H).
[3129]
[3132] EJEMPLO 216
[3133] N-((S)-1-(2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-2-((2S,3S)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-hidroxi-3-((S)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-2-(1-metilciclopropano-1-carboxamido)butanamido)butil)hidrazinil)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-1-metilciclopropano-1-carboxamida (216).El compuesto del título216se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto213pero en su lugar se utilizóP7y ácido 1-metilciclopropanocarboxílico. MS (ESI) m/z 1052,7 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8,17 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,87 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,15- 7,07 (m, 4H), 6,87 (t,J= 8,2 Hz, 4H), 6,42 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 6,17 (d,J =9,6 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,89 - 3,73 (m, 2H), 3,58 - 3,48 (m, 1H), 3,39 (s, 1H), 2,50 (t,J= 7,6 Hz, 3H), 2,41 (dd,J= 12,6, 9,0 Hz, 1H), 0,95 -0,54 (m, 25 H), 0,22 (d,J= 3,8 Hz, 2H), 0,13 (ddd,J= 9,8, 6,4, 3,6 Hz, 1H).
[3136]
[3139] EJEMPLO 217
[3140] (S)-2-acetamido-N-((2S,3S)-4-(2-((S)-2-acetamido-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanoílo)-1-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)hidrazinil)-1-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-ilo)fenil)-3-hidroxibutan-2-il)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanamida (217).El compuesto del título217se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto213pero en su lugar se utilizóP7y anhídrido acético. MS (ESI) m/z 972,5 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,55 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,16 (d,J= 21,4 Hz, 2H), 8,07 (d,J= 20,2 Hz, 2H), 7,52 - 7,46 (m, 3H), 7,25 (t,J= 8,3 Hz, 4H), 5,48 (d,J= 0,6 Hz, 2H), 4,78 - 4,73 (m, 1H), 4,66 - 4,61 (m, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,95 - 3,88 (m, 1H), 3,74 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 2,91 - 2,84 (m, 3H), 2,77 (dd,J= 12,7, 9,2 Hz, 1H), 2,15 (s, 1H), 2,03 (d,J= 0,5 Hz, 15 H), 1,93 (s, 2H), 1,81 (s, 2H).<19>F RMN (377 MHz, metanol-d4
) δ -76,14 - -79,22 (m), -96,72 (dd,J= 133,4, 59,8 Hz).
[3143]
[3144] EJEMPLO 218
[3146] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-8-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)bencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (218).A una solución de ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-9-hidroxi-8-(4-yodobencil)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (0,02 g, 0,02 mmol) en 1,4-dioxano (0,3 ml) se añadió 1-(Difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,01 g, 0,04 mmol), XPhos Pd G2 (0,005 g, 0,003 mmol), XPhos (0,001 g, 0,003 mmol) y fosfato de potasio tribásico (0,01 ml) como una solución acuosa en agua (0,01 ml). La suspensión resultante se roció con argón durante 5 minutos y posteriormente se colocó en un bloque calefactor de aluminio a 100ºC y se dejó agitar y calentar durante la noche en una atmósfera de argón. Una vez completado, el residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alta presión en fase inversa (acetonitrilo al 20-83% en agua, tampón TFA al 0,1%). Las fracciones de producto recogidas se inactivaron con bicarbonato de sodio (acuoso, saturado), se extrajeron con acetato de etilo y se purificaron adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice en fase normal (metanol al 0-8% en diclorometano) para dar metilo ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-8-(4-(1-(difluorometil)-1Hpirazol-4-il)bencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-carbamato de tetraazahexadecan-14-il). ES/MS m/z 950,542 [M+H]<+>.
[3149]
[3152] EJEMPLO 219
[3154] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-il)pirimidin-5-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (219).
[3155] Intermedios:P44, A3yS7.MS (ESI) m/z 1157,9 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,97 (s, 1H), 8,53 (s, 2H), 8,17 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 58,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 8,2, 7,1 Hz, 2H), 4,83 - 4,78 (m, 3H), 4,50 - 4,41 (m, 1H), 4,30 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,21 - 4,08 (m, 4H), 3,96 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,47 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 2,98 - 2,84 (m, 3H), 2,82 - 2,74 (m, 1H), 2,29 - 2,17 (m, 2H), 2,02 - 1,94 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).<19>F RMN (377 MHz, metanol-d4) δ -77,37, -77,70, -77,82, -98,78 (d, J = 58,6 Hz), -114,26.
[3158]
[3159] EJEMPLO 220
[3160] ((2S)-1-(2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-2-((2S,3S)-2-hidroxi-4-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-ilo)etinil)fenil)-3-((S)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-2-(((oxetan-3-iloxi)carbonil)amino)butanamido)butil)hidrazinil)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de oxetan-3-ilo (220).Intermedios:P4, A4yS7.MS (ESI) m/z 1240,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,45 (s, 2H), 8,12 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 59,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,07 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,37 - 5,21 (m, 2H), 4,92 - 4,83 (m, 2H), 4,73 - 4,69 (m, 2H), 4,56 (ddd, J = 12,4, 7,3, 5,2 Hz, 2H), 4,50 - 4,44 (m, 2H), 4,33 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,13-3,98 (m, 4H), 3,85 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,39 - 3,32 (m, 3H), 2,86 - 2,78 (m, 3H), 2,68 (dd, J = 12,6, 8,9 Hz, 1H), 2,14 - 2,08 (m, 2H), 1,92 - 1,83 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,05 - 0,99 (m, 3H), 0,99 - 0,93 (m, 3H).<19>F RMN (377 MHz, metanol-d4) δ -77,46, -77,56, -77,78, -96,92 (d, J = 59,7 Hz), -114,94.
[3163]
[3165] EJEMPLO 221
[3166] ((2S)-1-(2-((2S,3S)-3-((S)-2-(ciclopropanocarboxamido)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanamido)-2-hidroxi-4-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)fenilo)butil)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)hidrazinil)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo (221).El intermedio 19 se aciló con cloruro de ciclopropil carbonilo en presencia de 2M NaOH acuoso, seguido de acoplamiento con S7 de forma análoga al procedimiento proporcionado por elEJEMPLO1. MS (ESI) m/z 1166,9 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,42 (s, 2H), 8,07 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 59,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,90 - 4,83 (m, 2H), 4,74 - 4,68 (m, 3H), 4,21 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,11 - 3,98 (m, 4H), 3,85 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,41 - 3,31 (m, 2H), 2,86 - 2,75 (m, 3H), 2,73 - 2,61 (m, 1H), 2,19 - 2,01 (m, 2H), 1,93 - 1,82 (m, 2H), 1,64 - 1,51 (m, 1H), 1,10 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,90 - 0,83 (m, 1H), 0,79 - 0,62 (m, 2H).<19>F RMN (377 MHz, metanol-d4) δ -77,41, -77,71, -77,73, -96,95 (dd, J = 59,9, 20,5 Hz), -114,88.
[3169]
[3170] EJEMPLO 222
[3171] ((5S, 8S, 11S, 12S, 17S)-8-(terc-butil)-14-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-ilo)-2,6-difluorobencil)-12-hidroxi-5-isopropil-18,18-dimetil-11-(4-((2-(6-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)bencil)-3,6,9,16-tetraoxo-2-oxa-4,7,10,14,15-pentaazanonadecan-17-il)carbamato de metilo (222).MS (ESI) m/z 1147,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,50 (s, 2H), 7,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,35 - 7,24 (m, 4H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,13 (tt, J = 55,3, 3,9 Hz, 1H), 4,58 - 4,44 (m, 4H), 4,39 (s, 0H), 4,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,07 - 3,92 (m, 2H), 3,90 - 3,77 (m, 2H), 3,67 (s, 1H), 3,59 (s, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,90 - 2,66 (m, 3H), 2,06 - 1,86 (m, 2H), 0,85 (s, 9H), 0,79 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,76 (s, 9H), 0,72 (d, J = 6,8 Hz, 3H).<19>F RMN (377 MHz, metanol-d4) δ -77,64, -115,17, -125,29 (dt, J = 55,2, 14,2 Hz).
[3174]
[3176] EJEMPLO 223
[3177] ((5S, 8S, 11S, 12S, 17S)-5,8-di-terc-butil-14-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-12-hidroxi-18,18-dimetil-11-(4-((2-(6-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)bencil)-3,6,9,16-tetraoxo-2-oxa-4,7,10,14,15-pentaazanonadecan-17-il)carbamato de metilo (223).MS (ESI) m/z 1174,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,13 (tt, J = 55,3, 3,9 Hz, 1H), 4,92 - 4,83 (m, 2H), 4,74 - 4,68 (m, 2H), 4,51 (td, J = 14,3, 3,9 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,09 - 3,94 (m, 3H), 3,91 (s, 1H), 3,85 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,70 - 3,64 (m, 1H), 3,63 - 3,57 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,28 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 2,89 - 2,66 (m, 4H), 2,17 - 2,08 (m, 2H), 2,02 - 1,95 (m, 2H), 0,85 (s, 9H), 0,80 (s, 9H), 0,75 (s, 9H).<19>F RMN (377 MHz, metanol-d4) δ -77,71, -115,18, -125,29 (dt, J = 55,3, 14,2 Hz).
[3180]
[3181] EJEMPLO 224
[3183] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(piridin-2-il)bencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-8-(4-((6-(8-((S)-tetrahidrofuran-2-carbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (224).Intermedios:P28, I3yS25.MS (ESI) m/z 1104,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,58 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,14 - 8,01 (m, 2H), 7,93 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,43 - 7,35 (m, 1H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,63 - 4,54 (m, 1H), 4,39 - 4,29 (m, 1H), 4,11 - 3,73 (m, 8H), 3,66 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,13 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,90 - 2,64 (m, 4H), 2,20 - 1,67 (m, 10H), 1,05 (s, 4H), 1,02 (s, 3H), 0,76 (s, 9H).<19>F RMN (377 MHz, metanol-d4) δ -77,33, -78,06, -114,28.
[3186]
[3189] EJEMPLO 225
[3191] ((5S, 8S, 9S, 14S)-5-(terc-butil)-11-(2,6-difluoro-4-(piridin-2-il)bencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-8-(4-((6-(8-((S)-tetrahidrofuran-2-carbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (225).Intermedios:P28, I1yS25.MS (ESI) m/z 1050,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,67 (dt, J = 4,9, 1,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 - 7,74 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,08 - 6,89 (m, 1H), 4,73 - 4,64 (m, 1H), 4,23 - 3,81 (m, 8H), 3,75 (s, 1H), 3,73 - 3,69 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,24 - 3,14 (m, 1H), 2,99 - 2,79 (m, 4H), 2,32 - 1,75 (m, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,84 (s, 9H).<19>F RMN (377 MHz, metanold4) δ -78,01, -114,33.
[3192]
[3195] EJEMPLO 226
[3196] ((5S, 8S, 9S, 14S)-5-(terc-butil)-11-(2,6-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)bencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-8-(4-((6-(8-(pirimidin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etilonil)bencil)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (226).Intermedios:I1, P41yS61.MS (ESI) m/z 1033,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,31 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 4H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,92 - 4,84 (m, 2H), 4,08 - 3,97 (m, 2H), 3,89 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,64 - 3,59 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,87 - 2,62 (m, 3H), 2,06 - 1,95 (m, 2H), 1,84 (q, J = 7,2, 6,6 Hz, 2H), 0,79 (s, 9H), 0,74 (s, 9H).<19>F RMN (377 MHz, metanol-d4) δ -77,75, -115,32.
[3199]
[3202] EJEMPLO 227
[3203] ((5S, 8S, 9S, 14S)-5-(terc-butil)-11-(2,6-difluoro-4-(l-metil-1H-pirazol-3-il)bencilo)-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-8-(4-((6-(8-((S)-tetrahidrofuran-2-carbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (227).
Intermedios:I1, P41yS25.MS (ESI) m/z 1053,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,10 (s, 1H), 7,79 - 7,64 (m, 2H), 7,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 4H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,89 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,63 - 4,55 (m, 1H), 4,09 - 3,89 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,81 - 3,73 (m, 2H), 3,66 (s, 1H), 3,64 - 3,60 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,10 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,90 -2,61 (m, 4H), 2,18 - 1,67 (m, 7H), 0,80 (s, 9H), 0,75 (s, 9H).<19>F RMN (377 MHz, metanol-d4) δ -77,94, -115,33.
[3206]
[3209] EJEMPLO 228
[3210] ((5S, 8S, 9S, 14S)-8-(4-((6-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-5-(terc-butil)-11-(2,6-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)bencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (228).Intermedios:I1yP41.MS (ESI) m/z 971,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,12 (dd, J = 2,2, 0,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,32 - 7,18 (m, 4H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,10 - 3,97 (m, 2H), 3,90 - 3,76 (m, 5H), 3,70 - 3,50 (m, 15H), 2,90 - 2,78 (m, 2H), 2,72 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,06 (s, 3H), 0,80 (s, 9H), 0,75 (s, 9H).<19>F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,88, -115,32.
[3211] EJEMPLO 229
[3212]
[3215]
[3217] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(5-metilpiridin-2-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo ($$$).Intermedios:I2, P39, S3.MS (ESI) m/z 1030,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4
) δ 8,55 (s, 1H), 8,29 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 8,13 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 8,01 - 7,87 (m, 2H), 7,69 (dd,J= 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,55 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,95 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 4,85 - 4,78 (m, 2H), 4,58 - 4,49 (m, 1H), 4,48 - 4,40 (m, 1H), 4,40 - 4,26 (m, 3H), 4,23 - 4,09 (m, 4H), 3,98 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 3,79 - 3,71 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,46 - 3,35 (m, 2H), 2,94 - 2,87 (m, 3H), 2,80 (t,J =10,9 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,30 - 2,19 (m, 2H), 2,12-2,00 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
[3220]
[3223] EJEMPLO 230
[3225] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-fluorobencil)-9-hidroxi-15,15- 215 dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencilo)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo.Intermedios:I3, P8yS3.MS (ESI) m/z 1083,8 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,11 (d, J = 21,6 Hz, 4H), 7,72 - 7,55 (m, 3H), 7,42 - 7,29 (m, 5H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,88 - 6,77 (m, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,81 (dd, J = 8,2, 5,0 Hz, 2H), 4,54 (s, 1H), 4,42 -4,32 (m, 3H), 4,16 (s, 3H), 4,08 - 3,91 (m, 2H), 3,81 - 3,60 (m, 9H), 3,42 - 3,34 (m, 2H), 2,98 - 2,70 (m, 4H), 2,27 - 2,20 (m, 2H), 2,11 - 2,03 (m, 2H), 1,08 (d, J = 22,3 Hz, 6H), 0,80 (s, 10H).
[3228]
[3231] EJEMPLO 231
[3233] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-fluorobencil)-16-fluoro-5-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo.Intermedios:I1a, A7, P8yS3.MS (ESI) m/z 1083,8 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,48 - 8,06 (m, 3H), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 2H), 7,66 - 7,55 (m, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 5H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,82 (dd, J = 8,3, 5,1 Hz, 3H), 4,54 (s, 1H), 4,35 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 4,24 - 3,89 (m, 12H), 3,83 - 3,59 (m, 8H), 3,39 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 3,00 - 2,72 (m, 4H), 2,28 - 2,19 (m, 2H), 2,12-2,00 (m, 2H), 0,92 - 0,75 (m, 13H).
[3234]
[3237] EJEMPLO 232
[3239] ((5S, 8S, 9S, 14S)-5-(terc-butil)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridina-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo.Intermedios:I1, P4yS3.MS (ESI) m/z 1047,5 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,30 - 8,26 (m, 1H), 8,09 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 2H), 7,48 - 7,31 (m, 5H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,46 (s, 1H), 4,30 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 4,18 - 4,02 (m, 5H), 4,02 - 3,88 (m, 3H), 3,79 - 3,63 (m, 9H), 3,35 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 2,98 - 2,77 (m, 5H), 2,24 - 2,16 (m, 2H), 2,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 0,87 (d, J = 21,8 Hz, 19 H).
[3242]
[3245] EJEMPLO 233
[3247] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobencil)-16-fluoro-5-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato.Intermedios:I1a, A7, P7yS3.MS (ESI) m/z 1084,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,31 - 8,28 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,37 - 7,21 (m, 7H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,81 (dd, J = 8,0, 5,2 Hz, 3H), 4,52 (s, 1H), 4,35 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 4,25 - 3,89 (m, 13H), 3,67 (d, J = 8,3 Hz, 8H), 3,37 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 2,95 - 2,78 (m, 4H), 2,26 - 2,19 (m, 2H), 2,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 0,95 - 0,83 (m, 13H).
[3248]
[3251] EJEMPLO 234
[3252] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2-cloro-6-fluoro-4-(piridin-2-il)bencil)-16-fluoro-5-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato.Intermedios:I1a, A7, P26yS3.MS (ESI) m/z 1060,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,65 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,31 - 8,28 (m, 1H), 7,91 (q, J = 13,2, 11,5 Hz, 4H), 7,73 - 7,65 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,81 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 3H), 4,52 (s, 1H), 4,35 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 4,30 - 3,96 (m, 12H), 3,73 (s, 1H), 3,66 (d, J = 16,2 Hz, 6H), 3,38 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 2,99 - 2,78 (m, 5H), 2,23 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 2,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 0,93 - 0,81 (m, 13H).
[3255]
[3258] EJEMPLO 235
[3259] ((5S, 8S, 9S, 14S)-16,16,16-trifluoro-11-(2-fluoro-4-(5-fluoropiridin-2-il)bencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinilo)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo.Intermedios:I2, P14yS3.MS (ESI) m/z 1116,4 [M+H]<+>.
[3260]
[3263] EJEMPLO 236
[3265] ((5S, 8S, 9S, 14S)-8-(4-((6-(8-(2,2-difluoroetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo.Intermedios:P4, A3yS63.MS (ESI) m/z 1078,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,29 - 8,24 (m, 1H), 8,18 - 8,08 (m, 2H), 7,74 -7,61 (m, 3H), 7,59 - 7,51 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,33 - 4,28 (m, 1H), 4,27 - 4,10 (m, 7H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 10,7 Hz, 10H), 3,42 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 2,95 - 2,73 (m, 4H), 2,29 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 2,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,20 - 1,08 (m, 10H), 1,03 (s, 3H).
[3268]
[3271] EJEMPLO 237
[3273] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2-cloro-6-fluoro-4-(piridin-2-il)bencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo.Intermedios:I3, P26yS3.MS (ESI) m/z 1060,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,65 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 18,0, 8,2 Hz, 3H), 7,73 -7,65 (m, 2H), 7,42 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,81 - 4,76 (m, 3H), 4,46 - 4,23 (m, 5H), 4,18 - 4,03 (m, 5H), 3,68 (s, 5H), 3,62 (s, 3H), 3,37 (d, J = 14,0 Hz, 3H), 2,96 - 2,75 (m, 4H), 2,23 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 2,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 1,12 (d, J = 16,0 Hz, 7 H), 0,84 (s, 10H).
[3274]
[3277] EJEMPLO 238
[3278] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2-cloro-6-fluoro-4-(piridin-2-il)bencil)-8-(4-((6-(8-(2,2-difluoroetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-16-fluoro-5-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato.Intermedios:I1a, A7, P26yS63.MS (ESI) m/z 1068,6 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,65 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,28 - 8,24 (m, 1H), 8,00 - 7,82 (m, 4H), 7,75 - 7,65 (m, 2H), 7,47 - 7,41 (m, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,31 -3,95 (m, 15 H), 3,66 (d, J = 15,6 Hz, 10H), 3,43 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 2,99 - 2,79 (m, 4H), 2,34 - 2,24 (m, 2H), 2,08 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,96 - 0,80 (m, 14H).
[3281]
[3284] EJEMPLO 239
[3285] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(4-fluoropiridin-2-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabieiclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-ilo)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato.Intermedios:I2, P15yS3.MS (ESI) m/z 1134,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,65 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,78 - 7,61 (m, 5H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 3H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,44 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 19,5, 12,0 Hz, 4H), 4,17 (d, J = 14,3 Hz, 5H), 3,98 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 16,2 Hz, 8 H), 3,38 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 2,96 - 2,75 (m, 5H), 2,23 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,18 -1,10 (m, 10H), 1,03 (s, 3H).
[3286]
[3289] EJEMPLO 240
[3290] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(piridin-2-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-8-(4-((6-(8-isopropil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato.Intermedios:I2, P28yS22.MS (ESI) m/z 1102,1 [M+H]<+>.
[3293]
[3295] EJEMPLO 241
[3296] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(piridin-2-il)bencil)-8-(4-((6-(8-etil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato.Intermedios:I2, P28yS21.MS (ESI) m/z 1088,1 [M+H]<+>.
[3297]
[3300] EJEMPLO 242
[3302] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2,6-difluoro-4-(piridin-2-il)bencil)-16,16,16-trifluoro-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo.Intermedios:I2, P28yS20.MS (ESI) m/z 1074,4 [M+H]<+>.
[3303] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,65 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 19,0, 11,6 Hz, 3H), 4,20 - 4,06 (m, 5H), 3,98 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 21,3 Hz, 8 H), 3,26 (s, 1H), 2,91 (d, J = 7,9 Hz, 7 H), 2,31 (s, 2H), 2,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 1,19 - 1,10 (m, 11 H), 1,03 (s, 3H).
[3306]
[3309] EJEMPLO 243
[3311] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)bencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamat.Intermedios:I3, P9yS3.MS (ESI) m/z 1065,6 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,39 - 8,28 (m, 2H), 8,08 (d, J = 26,3 Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,88 - 6,73 (m, 2H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,81 (dd, J = 8,2, 5,0 Hz, 2H), 4,52 (s, 1H), 4,37 (t, J = 13,2 Hz, 3H), 4,15 (s, 3H), 3,95 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 3,78 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 10,5 Hz, 5H), 3,62 (s, 3H), 3,38 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 2,23 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,09 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,76 (s, 10H).
[3312]
[3315] EJEMPLO 244
[3316] ((5S, 8S, 9S, 14S)-11-(2-cloro-6-fluoro-4-(piridin-2-il)bencil)-16-fluoro-5-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-9-hidroxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-8-(4-((6-(8-(2,2,2-trifluoroetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencil)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato.Intermedios:I1a, A7, P26yS62.MS (ESI) m/z 1086,4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,67-8,62 (m, 1H), 7,99 - 7,80 (m, 5H), 7,71 - 7,61 (m, 2H), 7,59 - 7,51 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 7,1, 5,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,30 - 3,96 (m, 10H), 3,90 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,77 - 3,46 (m, 10H), 3,23 - 3,11 (m, 3H), 2,99 - 2,80 (m, 5H), 2,08 - 1,98 (m, 3H), 1,78 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 0,95 - 0,80 (m, 12H).
[3319]
[3322] EJEMPLO 245
[3323] ((5S, 8S, 9S, 14S)-16,16,16-trifluoro-11-(2-fluoro-4-(piridin-2-il)bencil)-9-hidroxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)bencilo)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraazahexadecan-14-il)carbamato de metilo (A B C).Intermedios:I2, P29yS3.
[3324] MS (ESI) m/z 1098,7 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,65 - 8,61 (m, 1H), 8,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 18,5, 7,8 Hz, 2H), 7,75 - 7,62 (m, 4H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 4,82 - 4,76 (m, 2H), 4,53 - 4,12 (m, 10H), 3,99 (d, J = 13,7 Hz, 3H), 3,76 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,37 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 2,86 (dd, J = 31,3, 7,8 Hz, 4H), 2,22 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 1,18 - 1,05 (m, 9H), 0,94 (s, 3H).
[3325] 4. Ensayos biológicos
[3326] Ensayo de VIH MT-4.
[3327] [0696]Los compuestos se ensayaron en un formato de ensayo de alto rendimiento de 384 pocillos por su capacidad para inhibir la replicación del VIH-1 (IIIB) en células MT-4. Los compuestos se diluyeron en serie (1:3) en DMSO en placas de polipropileno de 384 pocillos y se diluyeron 200 veces más en medio RPMI completo (10% FBS, 1% P/S) usando el dispensador acústico Biotek Micro Flow y Agilent ECHO. Cada placa contenía hasta 8 compuestos de prueba, con controles negativos (sin control de fármacos) y 5 uM de controles positivos de AZT. Las células MT-4 se preinfectaron con 10 uL de RPMI (simulacro de infección) o una dilución reciente 1:250 de una reserva de virus concentrada de VIH-1 (IIIB). Las células MT-4 infectadas y no infectadas se diluyeron adicionalmente en medio RPMI completo y se agregaron a cada placa usando un dispensador Micro Flow. Después de 5 días de incubación en una incubadora humidificada y con temperatura controlada (37°C), se añadió Cell Titer Glo (Promega) a las placas de ensayo para cuantificar la cantidad de luciferasa. Los valores CE<50>y CC<50>se definieron como la concentración de compuesto que provoca una disminución del 50% en la señal de luminiscencia, y se calcularon mediante un modelo dosis-respuesta sigmoidal para generar ajustes de curva. Los datos para ciertos compuestos se presentan en la Tabla 1 a continuación.
[3328] Ensayo antiviral MT-4 VIH de alta resolución
[3329] El protocolo de ensayo es idéntico al descrito para el ensayo antiviral MT-4 con los siguientes cambios: Cada fármaco se ejecuta en 2 series de cuadruplicados con diferentes concentraciones de partida para cada serie y 19 diluciones de 1,5 veces realizadas a través de la placa. Esto da como resultado una curva de inhibición con 40 puntos de datos para cada compuesto. Los datos se analizan y los coeficientes de Hill se determinan en Graph Pad Prism (San Diego, CA). Los CE<95>se determinaron mediante la fórmula CE<95>= (19) 1/coeficiente hill x CE<50>. Se determinaron los valores de HD para ciertos compuestos y se informaron en la Tabla 5 a continuación como un ejemplo ilustrativo.
[3330] Protocolo de estabilidad microsomal de hígado
[3331] Los compuestos de ensayo y un compuesto de control (verapamilo) se ensayaron en 3 especies diferentes en conjuntos duplicados.
[3332] Condiciones generales:
[3333] Concentración de compuesto de ensayo: 1 uM; Concentración de proteína: 0,5 mg/mL (para microsomas de hígado de perro, rata y humano); Cofactor: solución de sistema de regeneración NADPH (NRS); Puntos de tiempo: 2, 12, 25, 45 y 65 minutos.
[3334] La composición de reacción (en cada pocillo de incubación) contiene:
[3335] 5 uL de compuesto (solución madre 50 uM, 50:50 ACN: H2O)
[3336] 25 uL de solución de NRS
[3337] 6,25 uL de 20 mg/ml de microsomas hepáticos
[3338] 213,75 uL 100 mM de KPO4, pH 7,4
[3339] 250 uL de volumen total
[3341] A una temperatura de incubación de 37°C, la reacción se inició con la adición de sistema de regeneración de NADPH, en cada punto de tiempo, 25 uL de la mezcla de reacción se retiró y se añadió a una placa con 225 ul de solución de extinción (50% MeOH, 25% ACN, 25% H2O y labetalol 200 nM como estándar interno). Después de agitar las placas con vórtex, se centrifugaron durante 30 minutos para eliminar las proteínas. Aproximadamente 100 ml de sobrenadante se retiraron a una nueva placa y se diluyeron con 150 ml de agua. Se inyectaron aproximadamente 20 ml de la mezcla en el sistema LC/MS/MS para controlar la respuesta del compuesto. t1/2 medido in vitro se utilizó para calcular los valores de Clint. Los datos se presentan en la Tabla 1 a continuación y en la Figura 1.
[3343] TABLA 1
[3346]
[3347] (Continuación)
[3348]
[3349] (Continuación)
[3350]
[3351] (Continuación)
[3352]
[3353] (Continuación)
[3354]
[3355] (Continuación)
[3358]
[3361] Ensayo de aclaramiento predicho humano 3H:
[3362] Para ciertos compuestos, los análogos tritiados (H<3>) se prepararon para determinar aún más su aclaramiento predicho humano con una mayor resolución. Estos estudios se realizaron como se describió anteriormente utilizando los análogos tritiados. Los datos de esos compuestos se encuentran en la Tabla 2 a continuación y se informan en la Figura 1 (nótese que ATV y DRV no fueron tritiados).
[3363] Tabla 2
[3366]
[3368] Perfil farmacocinético
[3369] PK del perro
[3370] El compuesto de prueba se formuló en EtOH al 5%, PEG 300 al 55% y agua al 40% (pH 2, HCl) para la administración por infusión IV y se formuló en etanol al 5%, PEG 300 al 55%, Tween 80 y 39% de agua (pH 2) para dosificación oral. Cada grupo de dosificación consistió en tres perros beagle machos no vírgenes. A la dosis, los animales pesaron entre 9 y 12 kg. Los animales se mantuvieron en ayunas durante la noche antes de la administración de la dosis y hasta cuatro horas después de la dosificación. El artículo de prueba se administró mediante infusión intravenosa durante 30 minutos. La velocidad de infusión se ajustó de acuerdo con el peso corporal de cada animal para administrar una dosis de 0,5 o 1,0 mg/kg. Para el grupo de dosificación oral, el artículo de prueba se administró por sonda oral a un volumen de dosis de 2 ml/kg.
[3371] [0704]Muestras de sangre venosa en serie (aproximadamente 1,0 ml cada una) se recogieron antes de la dosis y 0,25, 0,48, 0,58, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 4, 8, 12 y 24 horas después de la dosis de cada animal para el grupo de dosificación IV; se recolectaron muestras de sangre antes de la dosis, 0,25, 0,50, 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis para el grupo de dosificación oral. Las muestras de sangre se recogieron en tubos VacutainerTM que contenían EDTA-K2 como anticoagulante y se colocaron inmediatamente en hielo húmedo hasta que se centrifugaran para obtener plasma. Se usó un método LC/MS/MS para medir la concentración del compuesto de prueba en plasma. Se realizó un análisis farmacocinético no compartimental de los datos de concentración plasmática-tiempo. Los datos para ciertos compuestos se presentan en la Figura 2 y la Tabla 3 a continuación. VSS = volumen de distribución aparente, t1/2 = vida media, F = biodisponibilidad oral.
[3372] Tabla 3
[3375]
[3378] PK de rata:
[3379] El artículo de prueba se formuló en 5% de etanol, 55% de PEG 300 y 40% de agua (pH 2) para administración de infusión IV y se formuló en 5% de etanol, 55% de PEG 300, 1% de Tween 80 y 39% de agua (pH 2) para administración oral. Cada grupo de dosificación constaba de 3 ratas SD machos sin tratamiento previo. En la dosificación, los animales pesaron entre 0,27 y 0,32 kg. Los animales se mantuvieron en ayunas durante la noche antes de la administración de la dosis. El artículo de prueba se administró mediante infusión intravenosa durante 30 minutos. La velocidad de infusión se ajustó de acuerdo con el peso corporal de cada animal para administrar una dosis de 0,5 o 1,0 mg/kg. Para el grupo de dosificación oral, el artículo de prueba se administró a animales mediante administración oral por sonda. Se tomaron muestras de sangre venosa en serie (aproximadamente 0,30 ml cada una) antes de la dosis y 0,25, 0,48, 0,58, 0,75, 1,5, 3, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis para los animales del grupo de dosificación intravenosa. Se tomaron muestras de sangre antes de la dosis, 0,25, 0,50, 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis para los animales del grupo oral. Las muestras de sangre se recogieron en tubos VacutainerTM que contenían EDTA-K2 como anticoagulante y se colocaron inmediatamente en hielo húmedo hasta que se centrifugaran para obtener plasma. Se usó un método LC/MS/MS para medir la concentración del compuesto de prueba en plasma. Se realizó un análisis farmacocinético no compartimental de los datos de concentración plasmática-tiempo.
[3380] Los datos para ciertos compuestos se informan en la Tabla 4 y la Figura 3 en consecuencia.
[3381] Tabla 4
[3384]
[3385] Prueba de detección de resistencia a la proteasa.
[3386] Valores de CE<50>de fármaco frente a virus mutantes resistentes a PI para ciertos compuestos se determinaron en un protección de medición de 5 días de ensayo de viabilidad celular multiciclo de efecto citopático (CPE). Brevemente, las células MT-2 fueron infectadas en su conjunto a una densidad de 2 x10<6>células/ml con WT o virus mutantes a una multiplicidad de infección (MOI) de 0,01 moviendo suavemente el cultivo durante 3 horas a 37°C y después se añadió en triplicado a placas de 96 pocillos (Corning Life Sciences, Tewksbury, MA, EE. UU.). Las células se incubaron en medio RPMI completo que contenía 10 puntos, 3 veces de dilución de fármaco en serie (DMSO 0,5% final de concentración) durante cinco días a 37°C en 5% de CO<2>. Después de este tiempo, se agregaron 100 ml de reactivo CellTiter-Glo (Promega, Madison, WI, EE. UU.) A cada pocillo y se cuantificaron las señales de luminiscencia en un lector de placas EnVision (Perkin-Elmer, Inc., Waltham, MA, EE. UU.). Los valores de CE<50>, definidos como la concentración de fármaco que induce una protección del 50% a partir de la matanza de células inducida por el VIH, se calcularon a partir de un mínimo de tres experimentos independientes realizados por cuadruplicado usando software XLFit™ (IDBS, Ltd., Guildford, Surrey, Reino Unido) y análisis de regresión no lineal. Como ejemplo ilustrativo, los datos asociados con el compuesto del Ejemplo 58 (GSPI1) se presentan en la Figura 4 a continuación en comparación con otros inhibidores de la proteasa del VIH (atazanavir y darunavir).
[3387] Ensayo de ruptura viral de células MT-2.
[3388] Las células MT-2 se infectaron con VIH-1 IIIB (Advanced Biotechnologies, Eldersburg, MD, EE.UU.) a una multiplicidad de infección relativamente alta (MOI = 0,05) durante 3 horas y se sembraron en placas de 24 pocillos a 2 x 10<5>células por pocillo. Los fármacos se añadieron 16 horas más tarde a un mínimo de pocillos cuadruplicados a múltiplos fijos de sus valores CE<50>. Cada 3-4 días, fueron células diluidas (1:5) en medio de cultivo celular recién preparado que contenga concentraciones de fármaco al mismo múltiplo de valores de CE<50>y monitoreados para los efectos citopáticos inducidos por virus (CPE) durante un período de 32 días. Se recogieron sobrenadantes virales libres de células de los pocillos que mostraban >80% de CPE y se mantuvieron congelados a -80ºC hasta que se analizaron más. Como ejemplo ilustrativo, los datos asociados con el compuesto del Ejemplo 58 (GSPI1) se presentan en la Figura 5 a continuación en comparación con otros inhibidores de la proteasa del VIH (atazanavir, darunavir) y efavirenz.
[3389] Análisis genotípico de virus innovadores.
[3390] El ARN total se purificó a partir de los sobrenadantes libres de células obtenidos a partir de cada pocillo CPE-positivo y p24-positivo usando el kit de aislamiento de ARN Qiagen Viral (Qiagen, Valencia, CA, EE.UU.). Las regiones codificantes a las que se dirige cada fármaco se amplificaron mediante RT-PCR en un solo paso (Qiagen) y los productos se sometieron a secuenciación de ADN. Los cambios de secuencia se identificaron por alineación con las secuencias del virus de entrada utilizando Sequencher (Gene Codes Corp., Ann Arbor, MI, EE.UU.) y se determinaron las sustituciones de aminoácidos.
[3391] Ensayo de diálisis de equilibrio
[3392] El plasma combinado (de al menos 3 machos y 3 hembras) procedía de Bioreclamation IVT. Se utilizó EDTA de sodio como anticoagulante. Se diluyó plasma al 10% en tampón fosfato 0,133 M que consistía en EDTA sódico al 1,5% (p/v).
[3393] El medio de cultivo celular RPMI consistía en 10% de SBF proporcionado por el departamento de biología de Gilead Sciences, Inc.
[3394] Ensayo de unión a proteínas plasmáticas: los estudios se realizaron por duplicado o triplicado usando un dializador de equilibrio Dianorm (Harvard Apparatus, Holliston MA), constando cada célula de una membrana semipermeable (2,4 cm de diámetro de trabajo) que separa dos medias celdas de PTFE de 1 ml (Weder HG, Schildknecht J, Kesselring P. Un nuevo sistema de dialización de equilibrio. American Laboratory.1971; 10: 15-21). Antes del estudio, la membrana de diálisis se remojó durante aproximadamente una hora en tampón fosfato 0,133 M, pH 7,4. Se colocaron medios de cultivo celular y plasma al 10% enriquecidos con compuesto 1 µM (1 ml) en lados opuestos de las células de diálisis ensambladas y luego las células de diálisis se rotaron lentamente en un baño de agua a 37ºC. Después del período de equilibrio, las muestras que contenían matriz de ambos lados se escurrieron en tubos de polipropileno pesados previamente. Se transfirieron muestras de plasma al 10% después de la diálisis a tubos de centrífuga que contenían 1 ml de medio de cultivo celular en blanco. Las muestras de medios de cultivo celular posdiálisis se transfirieron a tubos de centrífuga que contenían 1 ml de plasma al 10% en blanco. Todos los pesos de las muestras se midieron y registraron para los cálculos de cambio de volumen y recuperación.
[3395] Las muestras se desproteinizaron mediante tratamiento con cuatro volúmenes de 90% (v/v) de acetonitrilo, 10% (v/v) de metanol que contiene la LC-MS estándar interno. Las muestras se centrifugaron a 15.000 rpm a 4ºC durante 15 min y se retiraron alícuotas de 200 µl de los sobrenadantes y se mezclaron con un volumen igual de agua. Las muestras se agitaron en vórtex durante 2 min y luego se sometieron alícuotas (10 µl) a análisis LC-MS/MS.
[3396] Análisis de datos
[3397] La relación de unión para un analito en plasma frente a medios de cultivo celular se calculó usando las siguientes ecuaciones:
[3398] Relación = C<10% plasma>/C<CCM>
[3399] donde C<10%plasma>es la concentración de plasma post-diálisis al 10% (determinada por PAR), y C<CCM>es la después de la diálisis la concentración de medios de cultivo de células (determinados por PAR), respectivamente. Cada concentración se corrigió gravimétricamente para los cambios en el volumen de líquido en las células de diálisis que se producían durante la diálisis.
[3400] Ensayo Ki de proteasa
[3401] La potencia del inhibidor se midió usando un ensayo enzimático con una lectura fluorogénica. A un tampón de reacción que contenía acetato de amonio 100 mM a pH 5,3, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, DTT 1 mM, BSA 0,25 mg/ml y DMSO al 1% se añadieron 2,5 nM de proteasa de VIH recombinante y compuesto de prueba en una de varias concentraciones. Después de una preincubación de 20 minutos, la reacción enzimática se inició mediante la adición del sustrato fluorogénico (2-aminobenzoil) Thr-Ile-Nle-(p-nitro) Phe-Gln-Arg (Bachem) hasta una concentración final de 40 µM. El volumen total de la solución de ensayo fue 100 □L. La reacción se midió durante 20 minutos en un lector de placas Tecan Infinite M1000 usando una longitud de onda de excitación de 320 nm y una longitud de onda de detección de 420 nm. Las pendientes de las curvas de progreso fueron la medida de las velocidades de reacción. Las velocidades de reacción se representaron gráficamente como una función de la concentración de inhibidor, y los datos se ajustaron usando la ecuación de enlace fuerte descrito por Morrison (Biochim. Biophys. Acta 1969, 185, 269-286) para producirKi valores.
[3402] Tabla 5: Potencia del compuesto 58, DRV y ATV
[3405]

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
R<1>es un heterociclo de 5 a 10 miembros con 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros con 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el heterociclo de 5 a 10 miembros o el heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R<a>;
R<2>y R<3>son cada uno independientemente alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, O-R<2A>, alquilo C<1-2>-O-R<2A>, N-(R<3A>)<2>, N-(R<3A>)<2>, o alquilo C<1-2>-N-(R<3A>)<2>,
donde cada R<2A>es independientemente alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, o un heterociclilo de 4 a 10 miembros con 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S,
donde cada R<3A>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, o COO(R<e>),
y en el que cada cicloalquilo C<3-6>o heterociclilo de 4 a 10 miembros está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos R<f>, en los que cada R<f>es independientemente alquilo C<1-2>o halógeno;
R<4>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>;
R<7>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>;
R<5>, R<6>, R<8>, y R<9>son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo C<1-2>, haloalquilo C<1-2>o cicloalquilo C<3-6>; y en el que dos o más de R<4>, R<5>y R<6>o dos o más de R<7>, R<8>y
R<9>se unen opcionalmente para formar uno o más grupos cicloalquilo C<3-6>que están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo C<1-2>y haloalquilo C<1-2>;
cada R<10>es independientemente halógeno, ciano, alcoxi C<1-4>, alquilo C<1-6>o cicloalquilo C<3-6>;
n es de 0 a 4;
cada R<a>es independientemente halógeno, alquilo C<1-4>, alquilo C<1-4>con 1 a 2 grupos seleccionados entre hidroxilo y alcoxi C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, alcoxi C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclociclo de 4 a 10 miembros con 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S que está opcionalmente sustituido con R<a1>, u O-R<3B>,
donde R<3B>es cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con R<a1>o un heterociclo de 4 a 10 miembros con 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S opcionalmente sustituido con R<a1>,
donde cada R<a1>es independientemente alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, haloalquilo C<1-4>, o heterociclilo de 4 a 8 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
X<1>es un arilo de 6 a 10 miembros o un heteroarilo de 5 a 10 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde cada arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R<b>;
X<2>es hidrógeno o un heterociclo de 4 a 10 miembros con 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en el que el heterociclo de 4 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con un R<11>y opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R<b>;
R<11>es C=O(R<c>), CH<2>(R<d>), S(O)<1-2>(alquilo C<1-4>), S(O)<1-2>cicloalquiloC<3-6>, un heterociclilo de 4 a 10 miembros con 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S o un heteroarilo de 5 a 9 miembros con 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde cada heterociclilo de 4 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 9 miembros está opcionalmente
sustituido con 1 a 5 grupos R<b>;
cada R<b>es independientemente halógeno, oxo, alquilo C<1-4>, alquilo C<1-4>con 1 a 2 grupos seleccionados entre hidroxilo y alcoxi C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, alcoxi C<1-4>, o COO(R<e>);
R<c>es alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, alcoxi C<1-4>, N(R<e>)<2>, cicloalquilo C<3-6>, o un heterociclilo de 4 a 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el cicloalquilo C<3-6>y el heterociclilo de 4 a 6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R<b>;
R<d>es COO(R<e>), N(R<e>)<2>, cicloalquilo C<3-6>, o heterociclilo de 4 a 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el cicloalquilo C<3-6>y el heterociclilo de 4 a 6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R<b>;
cada R<12>es alquilo C<1-2>, halo, -alquilo OC<1-2>o ciano;
cada p es de 0 a 4;
y cada R<e>es independientemente hidrógeno o alquilo C<1-4>.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R<2>y R<3>son:
(a) cada uno independientemente alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, u O-R<2A>, donde R<2A>es alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, o un heterociclo de 4 a 10 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; o: (b) cada uno de forma independiente:
o:
(c) cada metoxi.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que R<4>es hidrógeno, alquilo C<1-4>o haloalquilo C<1-4>; por ejemplo, en el que R<4>es CF<3>.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R<7>es: (a) hidrógeno, alquilo C<1-4>o haloalquilo C<1-4>; por ejemplo, en el que R<7>es CF<3>.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R<1>es:
(a) un heterociclo de 5 a 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el heterociclo de 5 a 6 miembros o el heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R<a>; o:
(b) un heterociclo de 5 a 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R<a>; o:
(c) de forma independiente:
por ejemplo, en el que R<1>es
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R<a>es:
(a) independientemente alquilo C<1-4>, alquilo C<1-4>con 1 a 2 grupos seleccionados entre hidroxilo y alcoxi C<1-4>, o haloalquilo C<1-4>; por ejemplo, en el que R<a>es haloalquilo C<1-4>; o:
(b)
por ejemplo, donde R<a>es
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que X<1>es:
(a) un arilo de 6 miembros o un heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde cada arilo de 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R<b>; o:
(b) pirimidina o piridina; o:
(c)
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que X<2>es:
(a) un heterociclilo de 4 a 10 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opcionalmente sustituido con un R<11>y opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R<b>; o:
(b)
donde:
a) R<P1>R<P2>, R<P3>, y R<P4>son cada uno hidrógeno;
b) R<P1>y R<P3>se toman juntos para formar un grupo -CH<2>- o -CH<2>CH<2>- y R<P2>y R<P4>son cada uno hidrógeno; c) R<P2>y R<P4>se toman juntos para formar un grupo -CH<2>- o -CH<2>CH<2>- y R<P1>y R<P3>son cada uno hidrógeno. d) R<P1>y R<P4>se toman juntos para formar un grupo -CH<2>- y R<P2>y R<P3>son cada uno hidrógeno; o
e) R<P2>y R<P3>se toman juntos para formar un grupo -CH<2>- y R<P1>y R<P4>son cada uno hidrógeno; por ejemplo en el que:
R<P1>y R<P3>se toman juntos para formar un grupo -CH<2>- o -CH<2>CH<2>- y R<P2>y R<P4>son cada uno hidrógeno; o
R<P2>y R<P4>se toman juntos para formar un grupo -CH<2>- o -CH<2>CH<2>- y R<P1>y R<P3>son cada uno hidrógeno;
o:
(c)
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R<11>es:
(a) heterociclo de 4 a 10 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; o:
(b) un heterociclo de 4 a 6 miembros con un oxígeno; o:
(c) oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de:
(a) Fórmula (Ia):
donde R<10a>y R<10b>son independientemente halógeno, ciano, alcoxi C<1-4>, alquilo C<1-6>o cicloalquilo C<3-6>, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o:
(b) Formula (Ib):
l farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
Z<1>y Z<2>son independientemente N o CH; y
m es de 0 a 2; o:
(c) Fórmula (Ic):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
Z<1>y Z<2>son independientemente N o CH; o:
(d) Formula (Id):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
(e) Fórmula (Ie):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12.Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable; opcionalmente comprende además uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales.
13.Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
14.Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o prevención de una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto a un sujeto que lo necesite; opcionalmente, dicho método comprende la administración de uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales.
15.El compuesto para uso según la reivindicación 14, o la composición farmacéutica según la reivindicación 12, en la que los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en:
a) fármacos combinados para el VIH, otros fármacos para el tratamiento del VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores del sitio no catalítico (o alostéricos) de la integrasa del VIH, inhibidores de la entrada del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes reversores de la latencia, compuestos dirigidos contra la cápside del VIH, terapias basadas en el sistema inmunitario, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas «tipo anticuerpo», inhibidores de la proteína matriz p17 del VIH, antagonistas de la IL-13, moduladores de la peptidil-prolil cis-trans isomerasa A, inhibidores de la isomerasa de disulfuro de proteínas, antagonistas del receptor del complemento C5a, inhibidores de la ADN metiltransferasa, moduladores del gen vif del VIH, antagonistas de la dimerización de Vif, inhibidores del factor de infectividad viral del VIH-1, inhibidores de la proteína TAT, moduladores de Nef del VIH-1, moduladores de la tirosina quinasa Hck, inhibidores de la quinasa de linaje mixto-3 (MLK-3), inhibidores del empalme (splicing) del VIH-1, inhibidores de la proteína Rev, antagonistas de integrinas, inhibidores de nucleoproteínas, moduladores de factores de empalme, moduladores de la proteína 1 con dominio COMM, inhibidores de la ribonucleasa H del VIH, moduladores de retrociclina, inhibidores de CDK-9, inhibidores de la proteína dendrítica ICAM-3-grabbing nonintegrin 1 (DC-SIGN), inhibidores de la proteína GAG del VIH, inhibidores de la proteína POL del VIH, moduladores del factor H del complemento, inhibidores de ligasas de ubiquitina, inhibidores de la desoxicitidina quinasa, inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas, estimuladores de la proproteína convertasa PC9, inhibidores de la helicasa de ARN dependiente de ATP DDX3X, inhibidores del complejo de cebado de la transcriptasa inversa, inhibidores de la G6PD y de la NADH-oxidasa, potenciadores farmacocinéticos, terapia génica contra el VIH y vacunas contra el VIH, o cualquier combinación de los mismos; o:
(b) compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa del
VIH, inhibidores no nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la gp41, inhibidores de la CXCR4, inhibidores de la gp120, inhibidores de la CCR5, inhibidores de la polimerización de la cápside, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para el tratamiento del VIH, o cualquier combinación de los mismos; o bien
(c) sulfato de abacavir, bictegravir, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato, tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida hemifumarato; o:
(d)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
(e) sulfato de abacavir, bictegravir, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato, tenofovir alafenamida, tenofovir alafenamida hemifumarato, emtricitabina, lamivudina, GS-9131, dolutegravir y cabotegravir.
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