ES2880403T3 - Procedimiento para la preparación de gabapentina - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de gabapentina que comprende las etapas de: a) hacer reaccionar espiro[ciclohexano-1,9'-(3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano)]-2',4',6',8'-tetraona de fórmula VI: **(Ver fórmula)** con un álcali para obtener monoamida de ácido 1,1-ciclohexano diacético de fórmula IV y **(Ver fórmula)** b) convertir el compuesto IV obtenido en la etapa a en gabapentina I mediante la reacción de Hofmann utilizando hipohalito alcalino.
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de gabapentina
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de gabapentina. El procedimiento se refiere asimismo a un nuevo procedimiento para la preparación de monoamida de ácido 1,1-ciclohexano diacético (CDMA), que es un intermediario clave para la preparación de gabapentina.
Antecedentes de la invención
La gabapentina resulta útil en el tratamiento de la epilepsia y otros diversos trastornos cerebrales y químicamente es ácido 1-(aminometil)ciclohexano acético, que presenta la estructura mostrada a continuación:
La gabapentina fue dada a conocer por primera vez por Warner-Lambert Co., en la patente US n° 4.024.175. Se describe un procedimiento para la preparación de gabapentina en la patente US n° 4.087.544 (esquema 1). Implica la conversión del ácido ciclohexano acético (CDA II) en su anhídrido (III), seguido del tratamiento con amonio para proporcionar monoamida de ácido 1,1-ciclohexano diacético (CDMA IV). La CDMA (IV) se sometió a la reacción de Hofmann para obtener gabapentina.
Esquema 1
El CDA (II) requerido se preparó tal como se indica en la patente US n° 2.960.441, asignada a Warner-Lambert Co. El procedimiento implica la reacción de Guareschi entre la ciclohexanona y cianoacetato de alquilo en presencia de amonio para obtener 2,4-dioxo-3-aza-espiro[5.5]undecano-1,5-dicarbonitrilo (dinitrilo, V), que al reaccionar con ácido sulfúrico experimenta hidrólisis y descarboxilación, proporcionando CDA (II, esquema 2).
El procedimiento, especialmente la segunda etapa de conversión de dinitrilo V en CDA (II), resulta muy problemática. En primer lugar, la reacción requiere la utilización de ácido sulfúrico concentrado (al 95.6%) y la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 160°C y 190°C durante varias horas. Durante la reacción de
descarboxilación, se liberan cantidades elevadas de dióxido de carbono, que dan como resultado la formación de espuma. La solicitud de patente internacional WO 03/002504 asimismo se refiere al problema de formación de espuma que aparece durante la etapa de descarboxilación al llevarla a cabo según la patente US n° 2.960.441. El documento WO 03/002504 describe un procedimiento ligeramente modificado que implica dos etapas. En la primera etapa, el dinitrilo V se hace reaccionar con H2SO4 al 75% a 90% a una temperatura de entre 65°C y 85°C. En la segunda etapa, la mezcla de reacción de la primera etapa se hace reaccionar con H2SO4 al 60% a 80%, mantenida a aproximadamente 170°C. Durante la segunda etapa, tiene lugar la liberación de dióxido de carbono. Para evitar la formación de espuma, la adición se lleva a cabo lentamente durante un periodo de tiempo prolongado. Sin embargo, el procedimiento sigue resultando dificultoso, ya que requiere la adición de una mezcla de reacción presente en una solución de ácido sulfúrico al 75-90% a otra solución de ácido sulfúrico de concentración 60%-80% a 170°C, durante la que se libera gas dióxido de carbono.
Thorpe y Wood (J. Chem. Soc. 1586-1600, 1913) informaron de otro método para la preparación de CDA(II) que implica la reacción de dinitrilo V con ácido sulfúrico, obteniendo espiro[ciclohexano-1,9'-(3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano)]-2',4',6',8'-tetraona (diimida, VI), que con la hidrólisis ácida adicional proporciona CDA(II, esquema 3). Sin embargo, no se proporciona ningún dato experimental sobre las reacciones.
McElvain y Clemens (J. American Chemical Society, 80, 3915-3023, 1958) han informado de la síntesis de varios derivados aromáticos relacionados de diimidas a partir de los nitrilos correspondientes y la conversión de las diimidas en los diácidos correspondientes.
J. Med. Chem., 41, páginas 318 a 331, 1998, describe la preparación de diimida VI a partir de dinitrilo V mediante la reacción con ácido sulfúrico al 60% a una temperatura de entre 120°C y 140°C durante 10 a 15 minutos. Sin embargo, el rendimiento de la diimida IV obtenido es de sólo 40%. Anteriormente, la patente US n° 4.742.172 asimismo informó de la reacción bajo condiciones similares.
Se informa de la preparación de CDMA (IV) a partir de nitrilo V, sin pasar por CDA (II) como intermediario, en la patente US n° 7.759.517 (esquema 4). En esta patente, el dinitrilo se convierte en diamida VII, seguido de la sal sódica del diácido VIII. La sal de diácido VIII a continuación se convierte en una monomida IX, seguido de su hidrólisis en CDMA (IV).
De esta manera, existe la necesidad de un mejor procedimiento que resulte medioambientalmente seguro y pueda aplicarse a escala industrial de una manera eficaz con relación a los costes.
Sumario de la invención
El objetivo inicial era desarrollar un procedimiento para la preparación de CDA (II) que resultase medioambientalmente benigno. Se seleccionó diimida VI como material de partida, ya que puede prepararse sin utilizar ácido sulfúrico concentrado. El problema de la formación de espuma es el resultado de la reacción de descarboxilación bajo condiciones ácidas; se contempló que el problema de la formación de espuma podía evitarse mediante la realización de la reacción bajo condiciones alcalinas. Por lo tanto, se exploró la descarboxilación de la diimida VI bajo condiciones alcalinas, aunque no se informado de dicha reacción en la técnica anterior. Los presentes inventores inesperadamente descubrieron que en efecto la diimida VI experimentaba descarboxilación bajo condiciones alcalinas, sin ninguna formación de espuma. Además, todavía más inesperadamente, la hidrólisis de la diimida VI bajo condiciones alcalinas dio como resultado CDMA (IV), que es un intermediario más avanzado y puede convertirse en una etapa en gabapentina (esquema 5):
De esta manera, la presente invención describe un nuevo procedimiento para la preparación de CDMA (IV) a partir de diimida VI bajo condiciones alcalinas, que con la reacción de Hoffmann proporciona gabapentina.
El presente procedimiento es medioambientalmente respetuoso, ya que utiliza ácido sulfúrico diluido (al 50% a 70%) en lugar de ácido altamente concentrado tal como se informa en la técnica anterior. El procedimiento asimismo está libre de problemas de formación de espuma.
Además, en el presente procedimiento, se obtiene CDMA (IV) directamente sin necesidad de preparar y aislar CDA (II) y su intermediario anhídrido III, de modo que el procedimiento resulta más económico.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un nuevo procedimiento para la preparación de gabapentina, que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar diimida VI con un álcali para producir CDMA (IV), y
(b) convertir CDMA (IV) en gabapentina (I).
El material de partida, la diimida VI, puede prepararse mediante el método descrito en J. Med. Chem. 41, páginas 318 a 331, 1998 y la patente US n° 4.742.l72. Implica el tratamiento del dinitrilo V con ácido sulfúrico al 60% a una temperatura de entre 120°C y 140°C durante 10 a 15 minutos, obteniendo la diimida VI con un rendimiento de 40%. Se describe el mismo método en la patente US n° 4.742.172, aunque no menciona rendimientos. Anteriormente, Thorpe y Wood (J. Chem. Soc. 1586-1600, 1913) habían mencionado que el dinitrilo V, al reaccionar con ácido sulfúrico concentrado, resulta en la diimida VI. No mencionaron ningún dato sobre las condiciones de reacción.
Debido a que el rendimiento informado (40%) no resulta satisfactorio, la reacción se investigó nuevamente y se estudió en detalle.
El estudio mostró que la concentración óptima del ácido sulfúrico era de entre 50% y 70%. A una concentración inferior, la reacción es incompleta, y a una concentración más elevada, se forma una cantidad significativa de diamida VII como impureza. A una concentración >95%, la diamida VII es el producto principal.
La temperatura asimismo desempeña un papel importante. A la temperatura informada, de entre 120°C y 140°C, se obtuvo una mezcla de diimida VI y CDA (II). La temperatura óptima para la reacción se encuentra comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 90°C y 110°C. A una temperatura inferior a 80°C, la reacción es incompleta. De esta manera, bajo las condiciones óptimas, se obtiene diimida VI con un rendimiento de aproximadamente 80%, que es el doble del rendimiento del informado de la técnica anterior.
La diimida VI experimenta descarboxilación catalizada por una base e hidrólisis, proporcionando CDMA (IV) con un rendimiento de aproximadamente 80%, con una pureza >99%.
La reacción puede llevarse a cabo mediante calentamiento de la diimida VI con una solución acuosa de una base álcali. La solución de álcali puede presentar una concentración de entre 5% y 50%, preferentemente de entre 15% y 25% (p/v). Aunque la mayoría de experimentos se llevaron a cabo mediante la utilización de hidróxido sódico como base, otras bases de álcali, tales como hidróxido potásico, hidróxido de litio, terc-butóxido sódico y tercbutóxido potásico asimismo proporcionaron resultados similares. El calentamiento puede llevarse a cabo convenientemente a la temperatura de reflujo (100°C a 105°C). A temperaturas inferiores, de entre aproximadamente 70°C y 80°C, la conversión es lenta y la reacción es incompleta.
La duración de la reacción desempeña un papel significativo en los rendimientos y pureza del producto, CDMA (IV). Al llevar a cabo la reacción mediante la utilización de solución al 20% de hidróxido sódico a la temperatura de reflujo durante aproximadamente 20 horas, se obtuvo CDMA (IV) con un rendimiento de aproximadamente 80% que presentaba una pureza >99% (HPLC). Con una duración más corta, el producto resultaba contaminado con monoimida IX como la impureza principal. Aproximadamente a las 5 horas, se obtenía monomida IX como el producto principal, mientras que CDMA (IV) es un producto menor. Aproximadamente a las 24 horas, se observó una ligera cantidad (1-2%) de formación de CDA (II).
Después de la reacción, se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con agua y se ajustó el pH a aproximadamente 4 mediante la adición de ácido. Durante el ajuste del pH, se observó cierta cantidad de liberación de gas dióxido de carbono. Sin embargo, lo anterior no resulta en la formación de espuma del medio de reacción y puede regularse fácilmente mediante el ajuste de la velocidad de adición de ácido. La filtración de los sólidos y el lavado con un poco de agua fría proporciona CDMA (IV) puro.
A continuación, el CDMA (IV) puede convertirse en gabapentina mediante varios procedimientos, entre ellos el procedimiento desarrollado anteriormente por el presente cesionario, tal como se indica en la patente US n° 8.431.739.
De esta manera, en comparación con procedimientos de la técnica anterior, el presente procedimiento ofrece una ruta sintética más corta y más eficiente para la preparación de gabapentina.
Las formas de realización de la presente invención se ilustran en los ejemplos siguientes, que no pretenden limitar en modo alguno el alcance de la invención. El experto en la materia puede modificar los detalles para adaptarse a
las entradas y resultados deseados sin afectar a la presente invención.
Ejemplos
Se determinó la pureza química mediante la utilización de HPLC bajo las condiciones siguientes:
Columna: X-Terra RP C18, 150x4.6mm, 5 |jm
Fase móvil: Tampón: acetonitrilo (760:240); caudal: 1.0 ml/min
Preparación de tampón: 0.58 g de fosfato amónico monobásico y 1.83 g de perclorato sódico en 1.0 litros de agua ajustados con ácido perclórico a pH 1.8.
Temperatura de la columna: 40°C. Detección: 215 nm.
Ejemplo 1: preparación de espiro[ciclohexano-1, 9'-(3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano)]-2',4',6',8'-tetraona (VI):
Se calentaron 120 ml de solución al 60% de ácido sulfúrico a una temperatura de entre 70°C y 75°C y a esta solución se le añadió 2,4-dioxo-3-aza-espiro[5.5]undecano-1,5-dicarbonitrilo (V) (30.0 g, 0.129 moles) lentamente. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de entre 100°C y 105°C y se mantuvo a esta temperatura durante 22 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con 180 ml de agua y se sometió a agitación durante 1 hora. Se filtraron los sólidos, se lavaron con agua y se secaron a 60°C durante 5 horas, obteniendo espiro[ciclohexano-1,9'-(3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano)]-2',4',6',8'-tetraona (VI), 27 g (rendimiento: 83.3%). Intervalo de fusión (DSC): 406.88-410.96°C (Lit: 400-405°C; J. Chem. Soc., 99,422-448, 1911). IR(KBr): 3209, 3097(tramo -NH), 2948, 2850 (tramo C-H, 1708(C=O), 1425 y 1363 cm-1. RMN 1H (300 MHz, DMSO): 8 11.67(s, 2H,-NH), 3.75(s, 2H) & 1.39-1.48 (m, 10H, grupo ciclohexilo). RMN 13C (75 MHz, DMSO): 8 166.60 (4xC=O), 57.19 (2xCH), 37.69(CR4), 20.74, 25.33 & 31.84 (grupo ciclohexilo). EM: m/z: 249.22 (M-1). Pureza según HPLC: 98.23%.
Ejemplo 2: preparación de espiro[ciclohexano-1, 9'-(3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano)]-2',4',6',8'-tetraona (VI):
Se llevó a cabo el experimento tal como se indica en el ejemplo 1, aunque, en lugar de utilizar solución al 60% de ácido sulfúrico, se utilizó solución al 70% de ácido sulfúrico. Rendimiento: 78.7%, HPLC: 96,8 %.
Ejemplo 3: preparación de espiro[ciclohexano-1, 9'-(3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano)]-2',4',6',8'-tetraona (VI):
Se llevó a cabo el experimento tal como se indica en el ejemplo 1, aunque, en lugar de llevar a cabo la reacción a una temperatura de entre 100°C y 105°C, la reacción se llevó a cabo a una temperatura de entre 90°C y 95°C. Rendimiento: 77.1%, HPLC: 98.27 %.
Ejemplo 4: preparación de monoamida de ácido 1,1-ciclohexano diacético (CDMA, IV):
A 36 ml de solución de hidróxido sódico al 20% se le añadió diimida VI (15.0 g, 0.0599 moles) y se sometió a reflujo (100°C a 105°C) durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con 400 ml de agua, se enfrió adicionalmente a una temperatura de entre 5°C y 10°C; se ajustó el pH de la solución a aproximadamente 4.0 con ácido clorhídrico concentrado y se sometió a agitación durante 30 minutos. Se filtraron los sólidos, se lavaron con agua y se secaron a 55°C durante 1 hora, obteniendo monoamida de ácido 1,1-ciclohexano diacético IV, 9.65 g (rendimiento: 80.8%). Intervalo de fusión: 145.6-146.8°C (Lit.:141-146°C, https://www.sigmaaldrich.com/catalog). IR (KBr): 3400, 2932, 1717(C=O), 1653 y 1591 cm' 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO): 8 12.45 (s, 1H,-COOH), 7.02-7.44(s, 2H,-CONH2), 2.40(s, 2H), 2.23(s, 2H) & 1.36-1.41 (m, 10H, grupo ciclohexilo). RMN 13C (75 MHz, DMSO): 8 174.28, 173.41(2xC=O), 42.55, 42.26(2x-CH2), 35.28 (CR4), 35.08, 26.02 &21.48 (grupo ciclohexilo). EM: m/z: 200,08 (M+1). Pureza según HPLC: 99. 68%. (Monoimida IX: 0.21%; CDA(II): 0.06%).
Ejemplo 5: preparación de monoamida de ácido 1,1-ciclohexano diacético (CDMA, IV):
Se llevó a cabo el experimento tal como se indica en el ejemplo 4, aunque, en lugar de utilizar solución al 20% (p/v) de hidróxido sódico, se utilizó solución al 40% de hidróxido sódico. Rendimiento: 81.7%, HPLC: 99.01%. Ejemplo 6: preparación de monoamida de ácido 1,1-ciclohexano diacético (CDMA, IV):
Se llevó a cabo el experimento tal como se indica en el ejemplo 4, aunque utilizando solución al 20% de hidróxido potásico en lugar de solución al 20% de hidróxido sódico. Rendimiento: 77.7%, HPLC: 96.5%.
Ejemplo 7: preparación de monoamida de ácido 1,1-ciclohexano diacético (CDMA, IV):
El experimento se llevó a cabo tal como se indica en el ejemplo 4, aunque, en lugar de someter a reflujo la reacción durante 18 horas, la reacción se sometió a reflujo durante 15 horas. Rendimiento: 80.4%, HPLC: 96.3%; 1.5% monoimida IX.
Ejemplo 8: ejemplo de referencia: preparación de gabapentina (I):
Se trató CDMA (IV) con una solución de hipoclorito sódico en un medio alcalino y se convirtió en gabapentina tal como se indica en la patente US n° 8.431.739.
Claims (8)
1. Procedimiento para la preparación de gabapentina que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar espiro[ciclohexano-1,9-(3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano)]-2',4',6',8-tetraona de fórmula VI:
con un álcali para obtener monoamida de ácido 1,1-ciclohexano diacético de fórmula IV y
b) convertir el compuesto IV obtenido en la etapa a en gabapentina I mediante la reacción de Hofmann utilizando hipohalito alcalino.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que en la etapa a, el álcali utilizado se selecciona de entre el grupo que consiste en hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, terc-butóxido sódico y terc-butóxido potásico.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el álcali es hidróxido sódico.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que la concentración del álcali está en el intervalo de 5% a 50% (p/v).
5. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que la concentración del álcali está en el intervalo de 15% a 25% (p/v).
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que en la etapa a, la reacción se lleva a cabo a la temperatura de reflujo durante un periodo de tiempo de 6 a 24 horas.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que en la etapa a, la reacción se lleva a cabo durante un periodo de tiempo de 15 horas a 20 horas.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula VI utilizado en la etapa a se prepara mediante la reacción de 2,4-dioxo-3-aza-espiro[5.5]undecano-1,5-dicarbonitrilo de fórmula V
con una solución al 50% a 70% de ácido sulfúrico a 90°C a 110°C.
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