ES2881336T3 - Procedimiento y nuevos productos intermedios para la preparación de 11-metilen-esteroides - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo **(Ver fórmula)** en la que X representa H o forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo protector de cetona; Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa C=CH2 o C(OH)CH2Z, en el que Z se selecciona de H y SiR'3, en el que cada R' se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 y arilo C6-C10; R6 se selecciona de H, alquilo C1-C6 y halógeno; R10 se selecciona de H, alquilo C1-C6 y halógeno, o está ausente cuando existe un doble enlace entre C1 y C10; R13 se selecciona de H y alquilo C1-C6; R16 se selecciona de H, alquilo C1-C6 y halógeno; --- es un enlace sencillo o un doble enlace; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) o un solvato del mismo **(Ver fórmula)** en la que X, R6, R10, R13, R16 y --- pueden tomar los significados definidos anteriormente; con un compuesto de fórmula general (III) **(Ver fórmula)** en la que Z puede tomar los significados definidos anteriormente y M se selecciona de Li, MgBr, MgCl y MgI.
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento y nuevos productos intermedios para la preparación de 11-metilen-esteroides
Campo de la invención
La invención se refiere a un procedimiento para la olefinación selectiva de 11,17-di-ceto-esteroides para dar los 11-metilen-17-ceto-esteroides correspondientes, que son productos intermedios útiles en la preparación de varios principios farmacéuticamente activos, tales como etonogestrel y desogestrel.
Antecedentes de la invención
El desogestrel y el etonogestrel son esteroides sintéticos con fuerte actividad progestágena. Se usan en formulaciones anticonceptivas de tercera generación.
El desogestrel se usa actualmente como una progestina sintética en numerosas formulaciones anticonceptivas orales, mientras que el etonogestrel se usa como progestina sintética en el sistema de administración de anillo vaginal NuvaRing® y en el implante Implanon®.
Se han descrito varios métodos de síntesis en la bibliografía para la síntesis de estos compuestos de progestina. El desogestrel y el etonogestrel se describieron por primera vez en la patente alemana DE 2361120 (también publicado como el documento US 3.927.046) que da a conocer la síntesis de desogestrel. La síntesis de desogestrel dada a conocer en el documento US 3.927.046, así como en Heuvel, M.J., et al. Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas 1988, vol. 107, n.° 4, págs. 331-334, emplea el compuesto de fórmula (IV) como producto intermedio clave. Este compuesto se obtiene mediante la olefinación de la cetona en la posición 11 del compuesto (II), en el que los grupos cetona en las posiciones 3 y 17 se protegen como cetales, seguido por la escisión de los grupos protectores en el compuesto (III).
El documento WO 2004/014934 da a conocer la síntesis de desogestrel a partir de 11a -hidroxi-18-metil-estra-4-en-3,17-diona, que se obtiene mediante hidroxilación microbiológica en la posición 11a . Antes de crear la funcionalidad exo-metileno en la posición 11, se protege el grupo cetona en la posición 17.
El desogestrel y el etonogestrel también pueden sintetizarse según el método descrito en el documento CN1865276 A. La funcionalidad 11-oxo se obtiene mediante transposición de epóxido y reducción de Birch para proporcionar el compuesto de fórmula (I). La olefinación en la posición 11 del producto intermedio (II) proporciona el compuesto de fórmula (III), que se usa como producto intermedio clave para la preparación tanto de desogestrel como de etonogestrel.
Con el fin de generar el grupo metileno en la posición 11, se realizó la adición de metil-litio al grupo 11-ceto sobre un compuesto intermedio sustituido en la posición 17 con un grupo protegido con hidroxilo en la síntesis de etonogestrel dada a conocer por Gao et al en Steroids 1997, 62(5), 398-402.
En Organic Preparation and Procedure Int., 1997, 29(5), 572576, Gao et al describieron la síntesis de desogestrel a partir de 13p-etiM1-hidroxi-gon-4-en-3,17-diona. De nuevo, la olefinación de la cetona en la posición 11 se realiza después de la protección de los grupos cetona en las posiciones 3 y 17 como dietilen-cetal.
En el documento CN102964418, la protección selectiva de la 3-cetona de 13-etil-3,11,17-triona (I) como ditiocetal seguido por la protección del grupo 17-carbonilo en (III) como cetal proporcionó los productos intermedios (V) y (XIII). La olefinación en la posición 11 de dichos productos intermedios protegidos, la desprotección del dioxolano, la etinilación en la posición 17 y la desprotección del tiocetal proporcionó etonogestrel.
Una estrategia similar, la protección selectiva de la cetona en la posición 3 como ditiocetal, seguida por la protección del grupo 17-ceto con etilenglicol, también se usó en el documento WO 2013/135744. El derivado de 11-metileno (VII) se obtuvo a través de la reacción de Wittig o la olefinación de Peterson. La posterior alquinilación y desprotección dio lugar a etonogestrel.
El documento WO 2013/071210 describe la síntesis del compuesto 9, un producto intermedio clave para desogestrel y etonogestrel. La oxidación del alcohol 5 en condiciones de Swern produjo la cetona 6, que se trató en condiciones de olefinación de Peterson. La reducción de Birch del trieno 7 dio lugar al dieno 8, que se hidrolizó para producir el derivado de 11-metilen-dicetona 9. De nuevo, la protección de la cetona 17 se realizó antes que la olefinación en la posición 11.
Este mismo producto intermedio clave para desogestrel y etonogestrel también se preparó en el documento WO 2014/037873. En este caso, en vez de proteger el grupo 17-ceto antes de llevar a cabo la olefinación de la cetona en la posición 11, se redujo al hidroxicompuesto (V) correspondiente y entonces se volvió a oxidar a la cetona después de introducir el grupo 11-metileno.
Se dio a conocer una síntesis de desogestrel totalmente diferente por Corey et al. en J. Am. Chem. Soc. 1999, vol.
121(4), 710-714, en la que se construyó la estructura principal de esteroide. Esta estrategia no parece ser aplicable a nivel industrial; se requieren al menos 13 etapas de síntesis para obtener 17a -hidroxi-11-metilen-18-metilestr-4-en-3-ona.
En resumen, los métodos dados a conocer en la técnica anterior para la preparación de etonogestrel y desogestrel son demasiado largos y/o no aplicables a nivel industrial. En general, la mayoría de las síntesis dadas a conocer comprenden la olefinación del grupo ceto en la posición 11. Sin embargo, en todos estos métodos se requieren etapas adicionales de protección/desprotección o reducción/oxidación del grupo 17-ceto, lo que aumenta el número de etapas de la síntesis.
Por tanto, es necesario desarrollar un nuevo procedimiento para obtener productos intermedios clave en la síntesis de esteroides tales como desogestrel o etonogestrel que supere la totalidad o parte de los problemas asociados con los procedimientos conocidos que pertenecen al estado de la técnica.
Sumario de la invención
La invención se enfrenta al problema de proporcionar un procedimiento mejorado para la preparación de compuestos de 11-metilen-17-ceto y derivados de los mismos. En particular, los inventores han encontrado sorprendentemente que 11,17-di-ceto-esteroides pueden someterse a olefinación selectiva a través de la reacción con un compuesto de fórmula (III) tal como se define en el presente documento. Esta reacción de olefinación es importante a nivel comercial puesto que los 11-metilen-17-ceto-esteroides resultantes son productos intermedios en la preparación de compuestos terapéuticamente valiosos, tales como por ejemplo etonogestrel y desogestrel.
Además, el procedimiento desarrollado por los inventores permite preparar de manera eficaz 11-metilen-esteroides,
usando materiales de partida fácilmente disponibles y aplicando condiciones de reacción adecuadas para la producción a gran escala.
Por tanto, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo
en la que
X representa H o forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo protector de cetona;
Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa C=CH2 o C(OH)CH2Z, en el que Z se selecciona de H y SiR'3 , en el que cada R' se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 y arilo C6-C10;
R6 se selecciona de H, alquilo C1-C6 y halógeno;
R10 se selecciona de H, alquilo C1-C6 y halógeno, o está ausente cuando existe un doble enlace entre C1 y C10; R13 se selecciona de H y alquilo C1-C6;
R16 se selecciona de H, alquilo C1-C6 y halógeno; y
— es un enlace sencillo o un doble enlace;
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II o un solvato del mismo
en la que X, R6, R10, R13, R16, y — pueden tomar los significados definidos anteriormente;
con un compuesto de fórmula general (III)
M _ Z
(III)
en la que Z puede tomar los significados definidos anteriormente y M se selecciona de Li, MgBr, MgCl y MgI.
Descripción detallada de la invención
El término “alquilo” se refiere a un derivado de alcano lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono (“alquilo C1-C6”), preferiblemente desde 1 hasta 3 (“alquilo C1-C3”), y que se une al resto de la molécula a través de un enlace sencillo. Los ejemplos ilustrativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, nbutilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo.
El término “arilo” se refiere a un grupo aromático que tiene entre 6 y 10, preferiblemente 6 ó 10 átomos de carbono, que comprende 1 ó 2 núcleos aromáticos unidos a través de un enlace carbono-carbono o condensados entre sí. Los ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, difenilo, indenilo, fenantrilo, etc.
El término “halógeno” se refiere a bromo, cloro, yodo o flúor.
El término “cicloalquilo” se refiere a un radical derivado de cicloalcano que contiene desde 3 hasta 7 átomos de carbono (“cicloalquilo C3-C7”), preferiblemente desde 3 hasta 6 (“cicloalquilo C3-C6”). Los ejemplos ilustrativos de
grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
“Heterocidilo” se refiere a un radical cíclico estable de 3 a 10 miembros, preferiblemente un ciclo de 5 ó 6 miembros que consiste en átomos de carbono y desde 1 hasta 5 heteroátomos, preferiblemente desde 1 hasta 3, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar completa o parcialmente saturado o ser aromático (“heteroarilo”). En la presente invención, el heterociclilo puede ser un sistema mono, bi o tricíclico que puede incluir sistemas de anillos condensados. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrofurano, bencimidazol, benzotiazol, furano, pirrol, piridina, pirimidina, tiazol, tiofeno, imidazol, indol, etc.
El término “grupo protector de cetona”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo que bloquea la función cetona para posteriores reacciones, que puede eliminarse en condiciones controladas. El uso de grupos protectores de cetona se conoce ampliamente en la técnica para grupos protectores frente a reacciones indeseables durante un procedimiento de síntesis y se conocen tales grupos protectores (por ejemplo T. H. Greene y P. G. M Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, John Wiley & Sons, 2007). Puede usarse prácticamente cualquier grupo protector de cetona para poner en práctica la invención. Los ejemplos ilustrativos, no limitativos de grupos protectores de cetona incluyen:
W-R"'
c-x = CN
cetales, ditiocetales y hemitiocetales acíclicos L w —R1" J. W puede ser oxígeno o azufre, y cada R”' puede seleccionarse independientemente de alquilo C1-C6 y bencilo. Los ejemplos de cetales y ditiocetales acíclicos incluyen dimetil-cetal, dietil-cetal, diisopropil-cetal, dibutil-cetal, dibencil-cetal, dimetiltiocetal, dietil-tiocetal, diisopropil-tiocetal, dibutil-tiocetal, dibencil-tiocetal;
cetales, ditiocetales y hemitiocetales cíclicos 
puede ser oxígeno o azufre, n puede ser 0, 1 ó 2, y cada R”' puede seleccionarse independientemente de H y alquilo C1-C6. Los ejemplos de cetales, ditiocetales y hemitiocetales cíclicos incluyen 1,3-dioxolano, 4-metil-1,3-dioxolano, 4,5-dimetil-1.3- dioxolano, 4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolano, 1,3-dioxano, 4-metil-1,3-dioxano, 5-metil-1,3-dioxano, 4,4-dimetil-1,3-dioxano, 5,5-dimetil-1,3-dioxano, 4,5-dimetil-1,3-dioxano, 4,6-dimetil-1,3-dioxano, 1,3-dioxapano, 1.3- ditiolano, 1,3-ditiano, 1,3-oxatiolano;
C - X = C — O -R " ’
enol éteres L 1, en cuyo caso existiría adicionalmente un doble enlace entre C2 y C3 o entre C3 y C4. R”' puede seleccionarse de alquilo C1-C6 y bencilo. Los ejemplos de enol éteres incluyen metil enol éter, etil enol éter, propil enol éter, butil enol éter, bencil enol éter;
enaminas
en cuyo caso existiría adicionalmente un doble enlace entre C2 y C3 o entre C3 y C4. Cada R”' puede seleccionarse independientemente de alquilo C1-C6 y bencilo, o los dos grupos R”' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico con 5 ó 6 miembros. Los ejemplos de enaminas incluyen dimetil-enamina, dietil-enamina, dipropil-enamina, dibutilenamina, dialil-enamina, enamina de pirrolidina, enamina de piperidina, enamina de morfolina;
oximas
R”' pueden seleccionarse de H, alquilo C1-C6 y bencilo. Los ejemplos de oximas incluyen oxima, O-metil-oxima, O-bencil-oxima, O-feniltiometil-oxima; e
C - X = C = N - N(R"'te
hidrazonas L J. Cada R’” puede seleccionarse independientemente de H, alquilo C1-C6 , arilo C6-C10 y bencilo. Los ejemplos de hidrazonas incluyen hidrazona, N,N-dimetil-hidrazona, fenilhidrazona, 2,4-dinitrofenilhidrazona, tosilhidrazona.
El término “solvato” según esta invención debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto que tiene otra molécula (lo más probablemente un disolvente polar) unida al mismo mediante enlaces no covalentes. Los ejemplos de solvato incluyen hidratos y alcoholatos, por ejemplo metanolatos.
El término “disolvente orgánico” incluye por ejemplo éteres cíclicos y acíclicos (por ejemplo Et2O, Pr2O, MeOtBu, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano), disolventes hidrocarbonados (por ejemplo pentano, hexano, heptano), disolventes halogenados (por ejemplo diclorometano, cloroformo), disolventes aromáticos (por ejemplo tolueno), ésteres (por ejemplo EtOAc), nitrilos (por ejemplo acetonitrilo), amidas (por ejemplo DMF), alcoholes (por ejemplo metanol, etanol, propanol), sulfóxidos (DmsO) y mezclas de los mismos.
La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo
en la que X, Y, R6, R10, R13, R16 y — son tal como se definió anteriormente,
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) o un solvato del mismo
con un compuesto de fórmula (III)
en la que
Z se selecciona de H y SiR'3, en el que cada R' se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 y arilo C6-C10; y
M se selecciona de Li, MgBr, MgCl y MgI.
En una realización particular, R6, R10 y R16 son H.
En otra realización, R13 es alquilo C1-C6, preferiblemente etilo.
En otra realización, R6, R10 y R16 son H y R13 es etilo. Preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) o (II) es un compuesto de fórmula (Ia) o (IIa), o un solvato del mismo.
En una realización particular, X es H. En otra realización, X forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo protector de cetona.
En una realización particular, el grupo protector de cetona se selecciona de cetales cíclicos o acíclicos, ditiocetales cíclicos o acíclicos, hemitiocetales cíclicos o acíclicos, enol éteres, enaminas, oximas e hidrazonas. Preferiblemente, el grupo protector de cetona se selecciona de cetales cíclicos, ditiocetales cíclicos, hemitiocetales cíclicos, enol éteres y enaminas. En una realización, X forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo seleccionado de:
independientemente de H y alquilo Ci-C@;
p _p)_D"1
ii) ^ ^ ^ , en cuyo caso existe adicionalmente un doble enlace entre C2 y C3 o entre C3 y C4, en el que R’” se selecciona de alquilo C1-C6 y bencilo; y
iii) 
, en cuyo caso existiría adicionalmente un doble enlace entre C2 y C3 o entre C3 y C4, en el que cada R”' se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 y bencilo, o los dos grupos R”' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros.
En una realización particular, X forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo seleccionado de:
i)
en la que cada W se selecciona independientemente de O y S; n es 0; y cada R”' se selecciona independientemente de H y alquilo Ci-C@;
p _p)
^_D"1
ii) ^ ^ , en cuyo caso existe adicionalmente un doble enlace entre C2 y C3 o entre C3 y C4 , en el que R’” se selecciona de alquilo Ci-C@; y
iii) 
, en cuyo caso existiría adicionalmente un doble enlace entre C2 y C3 o entre C3 y C4 , en el que los dos grupos R”' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros.
En una realización, X forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo seleccionado de 1,3-dioxolano, 1,3-ditiolano, metil enol éter, etil enol éter y enamina de pirrolidina.
En una realización adicional, X forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo 1,3-dioxolano y existe un doble enlace entre C5 y C6. En una realización, X forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo 1,3-ditiolano y existe un doble enlace entre C4 y C5. En una realización, X forma junto con el átomo de carbono
al que está unido un metil enol éter y existe un doble enlace entre C2 y C3 y entre C5 y C10. En una realización, X forma junto con el átomo de carbono al que está unido un etil enol éter y existe un doble enlace entre C3 y C4 y entre C5 y C6. En una realización, X forma junto con el átomo de carbono al que está unido una enamina de pirrolidina y existe un doble enlace entre C3 y C4 y entre C5 y C10.
En una realización particular, Y forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo C=CH2. En otra realización, Y forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo C(OH)CH2Z.
En una realización, Z es H.
En otra realización, Z es SiR'3, en el que cada R' se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 y arilo C6-C10 (reacción de olefinación de Peterson).
Preferiblemente, cada R' se selecciona independientemente de metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, nhexilo y fenilo. En una realización, Z se selecciona de Me3Si-, Et3Si-, iPr3Si-, nPr3Si-, nHex3Si-, ‘B^Si-, Pt^Si-, MeEt2Si-, *BuMe2Si-, ‘BuPI^SÍ-, MePh2Si-, EtMe2Si- y PhMe2Si-. Más preferiblemente, Z es Me3Si-.
En una realización de la invención, M se selecciona de Li y MgCl. Preferiblemente, M es Li. En una realización particular, el compuesto de fórmula (III) es Me3Si-CH2-Li.
La reacción del compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III) se realiza preferiblemente en presencia de un disolvente orgánico, preferiblemente, un disolvente orgánico anhidro, tal como por ejemplo un éter cíclico o acíclico (por ejemplo Et2O, iPr2O, *BuOMe, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano), un disolvente hidrocarbonado (por ejemplo pentano, hexano, heptano), un disolvente halogenado (por ejemplo diclorometano, cloroformo), un disolvente aromático (por ejemplo tolueno) o mezclas de los mismos. Preferiblemente, el disolvente orgánico es un éter cíclico o acíclico, tal como Et2O, iPr2O, *BuOMe, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano o mezclas de los mismos. En una realización particular, el disolvente orgánico es tetrahidrofurano. En el presente documento, el término disolvente anhidro se refiere a un disolvente que contiene menos de 500 ppm de agua.
En una realización particular, esta reacción se realiza a una temperatura de entre -75°C y la temperatura de reflujo del disolvente usado. En una realización, se realiza a una temperatura de entre -60°C y 40°C, preferiblemente de entre -60°C y 25°C.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (III) está presente en una cantidad de desde 1,0 hasta 6.0 equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula (II), preferiblemente desde 2,0 hasta 4.0 equivalentes molares.
El procedimiento de la invención permite la adición selectiva del compuesto de fórmula (III) al grupo ceto en la posición 11 del compuesto de fórmula (II). Preferiblemente, la reacción del compuesto de fórmula (II) o un solvato del mismo con el compuesto de fórmula (III) da lugar al compuesto de fórmula (I) o un solvato del mismo con una selectividad superior al 70%, preferiblemente superior al 80%, preferiblemente superior al 90%, más preferiblemente superior al 95%, incluso más preferiblemente superior al 98% (molar), con respecto a los productos de adición totales.
Después de la reacción del compuesto de fórmula (II), o un solvato del mismo, con el compuesto de fórmula (III), se obtiene un compuesto de fórmula (I) en el que Y, junto con el átomo de carbono al que está unido, forma un grupo C(OH)CH2Z. Dicho compuesto puede aislarse y usarse en una etapa posterior de la síntesis (por ejemplo etinilación, eliminación de Peterson, deshidratación) o puede tratarse directamente con un ácido o una base en un procedimiento en un solo recipiente (one-pot) para proporcionar un compuesto de fórmula (I) en el que Y, junto con el átomo de carbono al que está unido, representa C=CH2. Por tanto, en una realización particular, el procedimiento de la invención comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), o un solvato del mismo, con un compuesto de fórmula (III) para obtener un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa un grupo C(OH)CH2Z, en el que Z se selecciona de H y SiR'3 , en el que cada R' se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 y arilo C6-C10; y
(b) tratar un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa un grupo C(OH)CH2Z, en el que Z se selecciona de H y SiR'3, en el que cada R' se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 y arilo C6-C10, con un ácido o una base para obtener un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa C=CH2.
Reacción de etinilación (posición 17)
El compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, puede etinilarse adicionalmente para obtener un compuesto de
fórmula (IV), o un solvato del mismo
en la que
Y, R6, R10, R13, R16 y — son tal como se definieron anteriormente;
X representa H o forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo cetona o un grupo protector de cetona; y
R1 se selecciona de H y SiR”3 , en el que cada R” se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y halógeno.
La reacción de etinilación puede realizarse o bien antes o bien después de generar el grupo C=CH2 en la posición 11 del esteroide. Por tanto, en una realización particular, el procedimiento de la invención comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), o un solvato del mismo, con un compuesto de fórmula (III) para obtener un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa un grupo C(OH)CH2Z;
(b) tratar un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa un grupo C(OH)CH2Z, con un ácido o una base para obtener un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa C=CH2 ; y
(c) etinilar un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa C=CH2 , para obtener un compuesto de fórmula (IV), o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa C=CH2. En otra realización, el procedimiento de la invención comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), o un solvato del mismo, con un compuesto de fórmula (III) para obtener un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa un grupo C(OH)CH2Z;
(b) etinilar un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa un grupo C(OH)CH2Z, para obtener un compuesto de fórmula (IV) , o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa un grupo C(OH)CH2Z; y
(c) tratar un compuesto de fórmula (IV), o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa un grupo C(OH)CH2Z, con un ácido o una base para obtener un compuesto de fórmula (IV), o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa C=CH2.
La reacción de etinilación puede realizarse en las condiciones de reacción dadas a conocer en la técnica anterior para la alquinilación de esteroides. En una realización particular, la reacción de etinilación se lleva a cabo tratando el compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, con un compuesto de fórmula (V)
M1 - R1
(V)
en la que
M' se selecciona de Li, Na, K, MgBr, MgCl y MgI; y
R1 se selecciona de H y SiR”3 , en el que cada R” se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y halógeno.
En una realización particular, cada R” se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, fenilo y Cl. En una
realización adicional, cada R” se selecciona independientemente de metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-hexilo, Ph y Cl. Preferiblemente, -SiR”3 se selecciona de Et3Si-, MeaSi-, Pr3Si-, nPr3Si-, nHex3Si-, ‘BuaSi-, Ph3Si-, ClaSi-, MeEt2Si-, 4BuMe2Si-, ‘BuPI^SÍ-, CliPr2Si-, ClMe2Si-, MePh2Si-, EtMe2Si-, EtCl2Si-, MeCl2Si-, PhMe2Si- y PhMeClSi-. Más preferiblemente, -SiR”3 se selecciona de Me3Si-, Et3Si-, iPr3Si-, PhMe2Si-, *BuMe2Si- y ‘BuPI^SÍ-. Aún más preferiblemente, -SiR”3 es Me3Si-.
En una realización, R1 es H.
En una realización preferida, R1 es un grupo SiR’ 3. Preferiblemente, R1 es un grupo SiR’ 3 , en el que cada R” se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 , tal como SiMe3.
En una realización, M' es Li. Preferiblemente, M' es Li y R1 es un grupo SiR’ 3.
En otra realización, M' se selecciona de MgBr, MgCl y Mgl. Preferiblemente, M' se selecciona de MgBr, MgCl y Mgl y R1 es H.
La reacción de etinilación se realiza preferiblemente en presencia de un disolvente orgánico, preferiblemente, un disolvente orgánico anhidro, tal como por ejemplo un éter cíclico o acíclico (por ejemplo Et2O, iPr2O, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano), un disolvente hidrocarbonado (por ejemplo pentano, hexano, heptano), un disolvente halogenado (por ejemplo diclorometano, cloroformo), un disolvente aromático (por ejemplo tolueno) o mezclas de los mismos. Preferiblemente el disolvente orgánico es un éter cíclico o acíclico, tal como Et2O, iPr2O, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano; un disolvente hidrocarbonado, tal como pentano, hexano, heptano; o mezclas de los mismos.
En una realización particular, esta reacción se realiza a una temperatura de entre -75°C y la temperatura de reflujo del disolvente usado. En una realización, se realiza a una temperatura de entre -60°C y 50°C, preferiblemente de entre -30°C y 30°C.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (V) está presente en una cantidad de desde 1,0 hasta 5.0 equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula (I), preferiblemente desde 1,1 hasta 3.0 equivalentes molares.
Cuando X en el compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo protector de cetona, dependiendo de las condiciones de la reacción de etinilación, el grupo protector de cetona y/o el ácido o la base usados para generar el grupo C=CH2 en la posición 1 1 , puede obtenerse entonces un compuesto de fórmula (IV), o un solvato del mismo, en el que X forma, junto con el átomo de carbono al que está unido, un grupo protector de cetona o un grupo cetona.
En una realización de la invención, se mantiene después de la reacción de etinilación un compuesto de fórmula (IV), o un solvato del mismo, en el que X forma, junto con el átomo de carbono al que está unido, un grupo protector de cetona.
En una realización particular, se obtiene un compuesto de fórmula (IV), o un solvato del mismo, en el que X forma, junto con el átomo de carbono al que está unido, un grupo cetona después de tratar el compuesto de fórmula (IV), o un solvato del mismo, con un ácido o una base para generar el grupo C=CH2.
Cuando R1 es un grupo SiR’ 3 , puede realizarse desililación para obtener un compuesto de fórmula (IV), o un solvato del mismo, en el que R1 es H.
Esta reacción de desililación puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos en la técnica anterior (por ejemplo T. H. Greene y P. G. M Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, John Wiley & Sons, 2007). En una realización particular, la desililación se lleva a cabo usando sales de flúor o bases en presencia de agua, un disolvente orgánico o mezclas de los mismos. Pueden usarse sales de flúor tales como fluoruro de piridinio, fluoruro de potasio o fluoruro de amonio; o bases inorgánicas, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio o carbonato de potasio. En una realización particular, la reacción de desililación se lleva a cabo en presencia de una base inorgánica y un disolvente orgánico.
En una realización particular, la reacción de desililación se realiza a una temperatura de entre -60 y 100°C. En otra realización, se realiza a una temperatura de entre -10 y 60°C, preferiblemente de entre 10 y 35°C.
La reacción de desililación puede realizarse o bien antes o bien después de la generación del grupo C=CH2 en la posición 11 y o bien antes o bien después de la escisión del grupo protector de cetona.
Generación del grupo C=CH? (posición 11)
En una realización, un compuesto de fórmula (I), o un compuesto de fórmula (IV), o un solvato de los mismos, en los
que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa un grupo C(OH)CH2Z, se trata con un ácido o una base para obtener un compuesto de fórmula (I), o un compuesto de fórmula (IV), o un solvato de los mismos, en los que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa C=CH2.
Cuando Z es un grupo SiR'3 , el tratamiento con un ácido o una base da lugar a un compuesto en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa C=CH2 (reacción de eliminación de Peterson).
Cuando Z es H, el tratamiento con un ácido da lugar a un compuesto en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa C=CH2 (reacción de deshidratación).
Los ácidos adecuados incluyen ácidos orgánicos, ácidos inorgánicos, ácidos de Lewis y mezclas de los mismos. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cloroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido butírico, ácido málico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido p-toluenosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fluorhídrico, ácido perclórico, ácido clórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ZnCl2 , AlCh y BF3. En una realización particular, el ácido se selecciona de ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico y mezclas de los mismos.
Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, hidruros de metal alcalino, alcóxidos de metal alcalino, hidróxidos de metal alcalino, tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, t-butóxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. En una realización particular, un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa un grupo C(OH)CH2Z, se trata con un ácido o una base antes de la reacción de etinilación para proporcionar un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa C=CH2.
En otra realización, el tratamiento con un ácido o una base se realiza después de la reacción de etinilación de manera que un compuesto de fórmula (IV), o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa un grupo C(OH)CH2Z, se convierte en un compuesto de fórmula (IV), o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa C=CH2. En este caso, dependiendo del ácido o la base empleados, las condiciones de reacción y/o el grupo protector de cetona, puede obtenerse un compuesto de fórmula (IV), o un solvato del mismo, en el que X forma, junto con el átomo de carbono al que está unido, un grupo protector de cetona o un grupo cetona.
En una realización preferida, el ácido o la base usados para generar el grupo C=CH2 en la posición 11 también permite la escisión del grupo protector de cetona en la posición 3 de manera que se obtiene un compuesto de fórmula (IV) en el que Y, junto con el átomo de carbono al que está unido, representa C=CH2 y X, junto con el átomo de carbono al que está unido, representa un grupo cetona.
Escisión del grupo protector de cetona (posición 3)
Con el fin de obtener un compuesto de fórmula (IV) en el que X es hidrógeno o forma, junto con el átomo de carbono al que está unido, un grupo cetona, puede ser necesaria una etapa de desprotección del grupo protector de cetona. La escisión del grupo protector de cetona puede llevarse a cabo mediante cualquier medio convencional conocido en la técnica (por ejemplo T. H. Greene y P. G. M Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, John Wiley & Sons, 2007).
Por ejemplo, cuando el grupo protector de cetona es un cetal, un tiocetal o un enol éter, puede escindirse para regenerar el grupo 3-ceto en medios ácidos.
Cuando el grupo protector de cetona es una enamina, puede escindirse mediante hidrólisis en medios ácidos o básicos según procedimientos bien establecidos del estado de la técnica.
Cuando el grupo protector de cetona es un ditiocetal, puede escindirse mediante oxidación o en presencia de un ácido de Lewis. Además, cuando el grupo protector de cetona es un ditiocetal puede eliminarse en condiciones reductoras para obtener un compuesto en el que X es H.
En una realización particular, el grupo protector de cetona se escinde en las condiciones de reacción empleadas para generar el grupo CH=CH2 en la posición 1 1 , de manera que ambos procedimientos suceden en una única etapa.
En vista de la información proporcionada en el presente documento, el experto apreciará que pueden usarse diferentes secuencias de etapas y que podrían ser necesarias etapas de síntesis adicionales para poner en práctica la invención.
Por ejemplo, para obtener un compuesto de fórmula (IV) en el que R1 es H y X es hidrógeno o forma, junto con el átomo de carbono al que está unido, un grupo cetona, podría ser necesario llevar a cabo una o ambas de las siguientes etapas:
(i) escindir el grupo protector de cetona para proporcionar un compuesto de fórmula (IV), o un solvato del mismo, en el que X es H o forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo cetona, (ii) eliminar el grupo SiR” 3 para proporcionar un compuesto de fórmula (IV), o un solvato del mismo, en el que R1 es H.
Estas etapas pueden llevarse a cabo en cualquier orden. Es decir, si se llevan a cabo ambas etapas, la etapa (i) puede llevarse a cabo o bien antes o bien después de la etapa (ii).
Con el fin de convertir un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa un C(OH)CH2Z, en un compuesto de fórmula (IV), o un solvato del mismo, en el que R1 es H, X forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo cetona e Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa CH=CH2 , pueden seguirse cualquiera de las siguientes secuencias de etapas:
- etinilación / generación del grupo CH=CH2 / si es necesario, desililación del alquino / si es necesario, escisión del grupo protector de cetona; o
- etinilación / generación del grupo CH=CH2 / si es necesario, escisión del grupo protector de cetona / si es necesario, desililación del alquino; o
- etinilación / si es necesario, desililación del alquino / generación del grupo CH=CH2 / si es necesario, escisión del grupo protector de cetona; o
- etinilación / generación del grupo CH=CH2 / si es necesario, desililación del alquino / si es necesario, escisión del grupo protector de cetona; o
- generación del grupo CH=CH2 / etinilación / si es necesario, desililación del alquino / si es necesario, escisión del grupo protector de cetona; o
- generación del grupo CH=CH2 / etinilación / si es necesario, escisión del grupo protector de cetona / si es necesario, desililación del alquino; o
- etinilación / si es necesario, escisión del grupo protector de cetona / generación del grupo CH=CH2 / si es necesario, desililación del alquino; o
- etinilación / si es necesario, escisión del grupo protector de cetona / si es necesario, desililación del alquino / generación del grupo CH=CH2.
Con el fin de convertir un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa un C(OH)CH2Z, en un compuesto de fórmula (IV), o un solvato del mismo, en el que R1 es H, X es hidrógeno e Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa CH=CH2 , puede seguirse cualquiera de las siguientes secuencias de etapas:
- etinilación / generación del grupo CH=CH2 / si es necesario, desililación del alquino / si es necesario, eliminación reductora del grupo protector de cetona; o
- etinilación / generación del grupo CH=CH2 / si es necesario, eliminación reductora del grupo protector de cetona / si es necesario, desililación del alquino; o
- etinilación / si es necesario, desililación del alquino / generación del grupo CH=CH2 / si es necesario, eliminación reductora del grupo protector de cetona; o
- etinilación / generación del grupo CH=CH2 / si es necesario, desililación del alquino / si es necesario, eliminación reductora del grupo protector de cetona; o
- generación del grupo CH=c H2 / etinilación / si es necesario, desililación del alquino / si es necesario, eliminación reductora del grupo protector de cetona; o
- generación del grupo CH=CH2 / etinilación / si es necesario, eliminación reductora del grupo protector de cetona / si es necesario, desililación del alquino; o
- etinilación / si es necesario, eliminación reductora del grupo protector de cetona / generación del grupo CH=CH2 / si es necesario, desililación del alquino; o
- etinilación / si es necesario, eliminación reductora del grupo protector de cetona / si es necesario, desililación del alquino / generación del grupo CH=CH2.
Síntesis de etonogestrel y desogestrel
Los compuestos de fórmula (I) obtenidos mediante el procedimiento de la invención son productos intermedios útiles en la preparación de varios principios farmacéuticamente activos, tales como por ejemplo etonogestrel y desogestrel. En otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de etonogestrel, o desogestrel, o un solvato de los mismos, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), o un solvato del mismo, tal como se define en el presente documento con un compuesto de fórmula (III) tal como se define en el presente documento.
En una realización particular, puede obtenerse etonogestrel mediante un procedimiento que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (lia), o un solvato del mismo,
en la que X forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo protector de cetona; con un compuesto de fórmula general (III)
M _ Z
(III)
en la que —, M y Z son tal como se definen en el presente documento;
para proporcionar un compuesto de fórmula (la-1 ) o un solvato del mismo
(b) tratar un compuesto de fórmula (Ia-1 ), o un solvato del mismo, con un ácido o una base para proporcionar un compuesto de fórmula (la-2 ), o un solvato del mismo,
(c) etinilar un compuesto de fórmula (Ia-2 ), o un solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (IVa-1), o un solvato del mismo
en la que
X forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo cetona o un grupo protector de cetona
R1 se selecciona de H y SiR’3, en el que cada R” se selecciona independientemente de
alquilo Ci-Ca, arilo C6-C10 y halógeno; y
(d) si es necesario, llevar a cabo una o ambas de las siguientes etapas en cualquier orden:
(i) si X forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo protector de cetona, escindir el grupo protector de cetona para proporcionar un compuesto de fórmula (IVa-1), o un solvato del mismo, en el que X forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo cetona, (ii) si R1 es un grupo SiR”3 , eliminar el grupo SiR” 3 para proporcionar un compuesto de fórmula (IVa-1), o un solvato del mismo, en el que R1 es H.
En otra realización, puede obtenerse etonogestrel mediante un procedimiento que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (lia), o un solvato del mismo,
en la que X forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo protector de cetona; con un compuesto de fórmula general (III)
M _ Z
(III)
en la que —, M y Z son tal como se definen en el presente documento;
para proporcionar un compuesto de fórmula (la-1), o un solvato del mismo,
(b) etinilar un compuesto de fórmula (Ia-1), o un solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (IVa-2), o un solvato del mismo
en la que R1 se selecciona de H y SiR”3 , en el que cada R” se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y halógeno;
(c) tratar un compuesto de fórmula (IVa-2), o un solvato del mismo, con un ácido o una base para proporcionar un compuesto de fórmula (IVa-1), o un solvato del mismo
en la que
X forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo cetona o un grupo protector de cetona
R1 se selecciona de H y SiR”3, en el que cada R” se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 , arilo C6-C10 y halógeno; y
(d) si es necesario, llevar a cabo una o ambas de las siguientes etapas en cualquier orden:
(i) si X forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo protector de cetona, escindir el grupo protector de cetona para proporcionar un compuesto de fórmula (IVa-1), o un solvato del mismo, en el que X forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo cetona, (ii) si R1 es un grupo SiR’3 , eliminar el grupo SiR’ 3 para proporcionar un compuesto de fórmula (IVa-1), o un solvato del mismo, en el que R1 es H.
En otra realización, puede obtenerse desogestrel mediante un procedimiento que comprende:
(a) obtener un compuesto de fórmula (IVa-1), o un solvato del mismo, mediante cualquiera de los procedimientos definidos anteriormente en el que X forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo ditiocetal cíclico;
(b) escindir el grupo ditiocetal cíclico en condiciones reductoras para obtener un compuesto de fórmula (IVb-1), o un solvato del mismo; y
(c) si R1 es un grupo SiR’ 3, eliminar el grupo SiR’ 3 para proporcionar un compuesto de fórmula (IVb-1), o un solvato del mismo, en el que R1 es H, o bien antes o bien después de la etapa (b).
En una realización adicional de la invención, puede obtenerse desogestrel mediante un procedimiento que comprende:
(a) hacer reaccionar el compuesto (1 2 ), o un solvato del mismo,
con un compuesto de fórmula general (III)
M _ Z
(III)
en la que M y Z son tal como se definen en el presente documento;
para proporcionar un compuesto de fórmula (lb-1 ) o un solvato del mismo
(b) tratar un compuesto de fórmula (Ib-1 ), o un solvato del mismo, con un ácido o una base para proporcionar un compuesto de fórmula (lb-2 ), o un solvato del mismo,
(c) etinilar un compuesto de fórmula (Ib-2 ), o un solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (IVb-1), o un solvato del mismo
en la que R1 se selecciona de H y SiR’3 , en el que cada R” se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y halógeno; y
(d) 
si R1 es un grupo SiR’3 , eliminar el grupo SiR’ 3 para proporcionar desogestrel, o un solvato del mismo. Compuestos de fórmula (Ic) y (IVc)
Por ejemplo, el compuesto de fórmula (Ic) puede ser un compuesto de fórmula (Ia-1), o un compuesto de fórmula (Ib-1 ), o un solvato de los mismos.
Más particularmente, el compuesto de fórmula (Ic) puede ser seleccionado de:
en la que X, Z, R1, R6, R10, R13, R16 y — son tal como se definen en el presente documento.
Por ejemplo, el compuesto de fórmula (IVc) puede ser un compuesto de fórmula (IVa-2), o un compuesto de fórmula (IVb-2), o un solvato de los mismos.
Más articularmente el com uesto de fórmula IVc uede ser seleccionado de:
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y no deben considerarse como limitativos de la invención.
Se añadió cloruro de oxalilo a 540 ml de DCM a -20°C. Se enfrió la disolución a -45°C y entonces se añadió gota a gota DMSO (63 ml) diluido en 450 ml de DCM manteniendo la temperatura por debajo de -35°C. Después de completarse la adición, se agitó la mezcla de reacción durante 20 min a -40°C. Entonces, se añadieron luego 45 g del compuesto 1 disuelto en 450 ml de DCM manteniendo la temperatura por debajo de -35°C. Se mantuvo la mezcla de reacción a -40°C durante 30 min, entonces se añadió rápidamente DIPEA (235 ml) y se retiró el baño frío permitiendo que se calentase hasta temperatura ambiente (1,5 h). Se añadieron 675 ml de disolución al 3,3% de ácido acético y se separó la fase acuosa. Se lavó la fase orgánica con 315 ml de una disolución de NaHCO3 al 7%, se separó y se concentró a vacío hasta un volumen de 150 ml. Se añadieron 150 ml de IPA y se redujo el volumen hasta 150 ml. Se repitió la operación dos veces más hasta alcanzar un volumen final de 150 ml. Se agitó la suspensión resultante en un baño de hielo durante 30 min y después se filtró, se lavó el sólido con 45 ml de IPA frío y se secó a vacío a 40°C. Se obtuvieron 39,8 g del compuesto 2 como un sólido blanco (rendimiento = 89,5%).
Ejemplo 2. Síntesis de 18-metil-estra-4-en-3.11.17-triona (2 - oxidación de Parikh-Doering)
Se disolvieron 15 g del compuesto 1 en 40 ml de DMSO y entonces se añadieron 71 ml de TEA. Se calentó la
disolución a 30°C, y se añadió una disolución de SO3Py (79 g) en 70 ml de DMSO. Se agitó la mezcla de reacción a 30°C durante 3 h, y entonces se vertió sobre una disolución de 117 ml de ácido acético glacial en 234 ml de agua formándose un precipitado. Se enfrió la suspensión en un baño de hielo durante 1 h, y se filtró. Se suspendió el sólido en 80 ml de IPA y se calentó hasta disolución completa y entonces se enfrió a 0°C. Se filtró el sólido resultante y se secó a vacío a 40°C para producir 13 g del compuesto 2 (8l%).
Se disolvieron 18 g del compuesto 2 en 140 ml de THF, entonces se añadieron 30 ml de TEOF y 900 mg de pTsOH. Se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 3 h. Entonces se añadieron 2 ml de TEA, y 90 ml de disolución de NaHCO3 al 7%. Se extrajo la fase acuosa con 50 ml de EtOAc. Se concentraron las fases orgánicas combinadas hasta obtener un sólido húmedo, se añadieron 90 ml de etanol y se concentró hasta un volumen de 40 ml, se enfrió en un baño de hielo y se filtró. Se lavó el sólido con 90 ml de etanol frío y se secó a vacío a 40°C, para producir 14,7 g del compuesto 3 (75%).
de trimetilsilil-metil-litio, manteniendo la temperatura por debajo de -35°C, y se agitó la mezcla durante 1 h más después de completarse la adición. Entonces se añadieron 200 ml de disolución de NaHCO3 al 7%, se separó y se extrajo la fase acuosa con 100 ml de EtOAc. Se concentraron las fases orgánicas combinadas hasta 30 ml, se añadieron 30 ml de etanol y se evaporó el disolvente hasta un volumen final de 30 ml. Se repitió la operación dos veces más, entonces se enfrió la suspensión en un baño de hielo durante 1 h. Se filtró el sólido, se lavó con 10 ml de etanol frío y se secó a vacío a 40°C, para producir 10,4 g del compuesto 4 (rendimiento del 83%).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 80,09 (s, 9H); 0,82 (t, 3H); 1,17-1,39 (m, 10H); 1,63-1,66 (m, 1H); 1,68-1,72 (m, 1H); 1,84-1,87 (m, 2H); 1,92-2,12 (m, 3H); 2,21-2,35 (d, 3H); 2,39-2,51 (m, 4H); 3,69-3,79(m, 2H); 5,19 (s, 1H) 5,31 (d, 1H).
13C-RMN (100 MHz, CDCl3): 81,1; 8,4; 14,7; 18,5; 21,3; 29,2; 30,7; 31,2; 35,1; 35,6; 37,1; 38,4; 43,4; 50,7; 51,5; 53,3; 62,4; 100,1; 117,3; 137,8; 156,2; 218,8.
A una disolución de hexil-litio (76 ml) en heptano (100 ml) enfriada a 0°C, se le añadió lentamente una disolución de trimetilsilil-acetileno (30 ml) en 100 ml de una mezcla de THF/heptanos 1/3. Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 30 min, entonces se añadió una disolución del compuesto 4 (10 g) en 100 ml de THF y se agitó la mezcla durante 1 h más. Se añadió agua (200 ml) para extinguir el exceso de reactivo de litio y se concentró la fase
orgánica a vacío. Se purificó el residuo (que contenía el 85% del compuesto 5 y el 15% del compuesto 4, máximo nivel de conversión obtenido) sobre gel de sílice con EtOAc/heptanos 1/9, proporcionando el compuesto 5 puro como un aceite.
1H-RMN (400 MHz, CDCls): 80,07 (s, 9H); 0,12 (s, 9H) 0,83-0,85 (m, 1H); 1,12-1,18 (m, 5H); 1,22-1,28 (m, 6H); 1,33-1,38 (m, 3H); 1,58-1,66 (m, 4H); 1,91 (d, 1H); 1,98-2,09 (m, 3H); 2,17 (d, 1H); 2,27-2,36 (m, 4H); 3,68-3,77(m, 2H); 5,18 (s, 1H) 5,29 (d, 1H).
13C (100 MHz, CDCla): 81,1; 8,4; 14,7; 18,5; 21,3; 29,2; 30,7; 31,2; 35,1; 35,6; 37,1; 38,4; 43,4; 50,7; 51,5; 53,3; 62,4; 100,1; 117,3; 137,8; 156,2; 218,8.
Se disolvieron 1,9 g del compuesto 4 en 19 ml de THF, se enfrió a 0°C y se añadieron 30 ml de LaCh*2LiCl, seguido por la adición lenta de cloruro de etinilmagnesio (120 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Después de 15 h, se añadieron 2,5 ml de TEA y 250 ml de disolución de NaHCO3 al 7%. Se extrajo la fase acuosa con 50 ml X 2 de EtOAc, y se lavaron con salmuera las fases orgánicas combinadas. Se evaporó el disolvente a presión reducida hasta un volumen de 20 ml y se añadieron 40 ml de metanol. Se concentró hasta 20 ml y se repitió dos veces. Se trató la disolución de metanol final con 2 ml de HCl, se agitó a 25°C durante 1 h, y se añadieron 2 ml de disolución de NaHCO3 al 7%. La adición de 1 ml de agua fomentó la precipitación de un sólido. Se filtró, se lavó con 4 ml de agua y se secó a vacío a 40°C, produciendo 2 g de etonogestrel en bruto como un sólido de color marrón (94% de pureza mediante HPLC).
A una disolución de hexil-litio (65 ml) en heptano (100 ml) enfriada a -5°C, se le añadió lentamente una disolución de trimetilsililacetileno (26 ml) en 100 ml de una mezcla de THF/heptanos 1/3. Se agitó la mezcla de reacción a -5°C durante 30 min, entonces se añadió una disolución del compuesto 4 (10 g) en 100 ml de THF/heptanos 1:1 y se agitó la mezcla durante 15 h más. Se añadió agua (200 ml) para extinguir el exceso de reactivo de litio y se concentró la fase orgánica a vacío. Se disolvió el residuo (que contenía el 90% del compuesto 5 y el 10% del compuesto 4) en 50 ml de metanol, se añadieron 0,5 ml de HCl y se agitó durante 1 h a 20°C, seguido por la adición de 3 ml de NaOH al 50% y agitación durante 1 h más. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en 100 ml de DCM. Se lavó en primer lugar con una disolución de ácido acético glacial al 3% y luego con una disolución de NaHCO3 al 7%. Se disolvió el producto en bruto obtenido en 30 ml de acetona, se concentró hasta un volumen de 12 ml y se añadieron 12 moles de IPA con reducción adicional del volumen del 50%. Se repitió la operación dos veces. Se enfrió la suspensión en un baño de hielo y se filtró el sólido, se lavó con 4 ml de IPA frío y se secó a 40°C a vacío, para producir 2,1 g de etonogestrel.
Se disolvió el residuo obtenido siguiendo el ejemplo 5 en 20 ml de metanol y se añadieron 2 ml de disolución de HCl. Se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 1 h, se evaporó entonces el disolvente, se añadieron 50 ml de agua y se extrajo la mezcla con 50 ml de EtOAc. Se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice con EtOAc/heptanos 1/9, proporcionando el compuesto 6 puro como un sólido blanco.
Se disolvió el residuo obtenido siguiendo el ejemplo 5 en 20 ml de metanol y se añadieron 2 ml de disolución de NaOH al 30%. Se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 1 h, se evaporó entonces el disolvente, se añadieron 50 ml de agua y se extrajo la mezcla con 50 ml de EtOAc. Se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice con EtOAc/heptanos 1/9, proporcionando el compuesto 7 puro como un aceite de color naranja.
Se disolvió 1 g del compuesto 6 en 10 ml de acetona y entonces se destiló hasta un volumen de 4 ml. Se añadieron 4 ml de IPA y se concentró hasta un volumen de 4 ml. Se repitió la operación tres veces. Se enfrió entonces la disolución a 0°C, se filtró y se lavó con 2 ml de IPA. Se secó el sólido a vacío para proporcionar etonogestrel puro.
Se disolvió el compuesto 2 (28 g) en DCM (280 ml), entonces se añadieron 14 ml de 1,2-etanoditiol y 1,4 g de pTsOH. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 5 h, se destilaron 50 ml de DCM cada hora (y añadiendo nuevo disolvente). Se añadieron 140 ml de disolución de NaHCO3 al 7% y se extrajo la fase acuosa con 50 ml de DCM. Se concentraron las fases orgánicas combinadas a vacío hasta un volumen final de 150 ml. Se añadieron 150 ml de metanol y se concentró a presión reducida hasta un volumen final de 100 ml. Se enfrió la suspensión obtenida en un baño de hielo durante 1 h. Se filtró el sólido resultante, se lavó con 25 ml de metanol frío y se secó a vacío a 40°C, para producir 30 g del compuesto 8.
Se disolvió el compuesto 8 (20 g) en THF (100 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadieron entonces lentamente 640 ml de trimetilsilil-metM-Mtio, manteniendo la temperatura por debajo de 10°C y se agitó la mezcla durante 1 h más después de completarse la adición. Se añadieron entonces 300 ml de disolución de NaH4Cl al 12%, se separó y se extrajo la fase acuosa con 100 ml de EtOAc. Se concentraron las fases orgánicas combinadas hasta un volumen de 100 ml y se enfrió la suspensión con un baño de hielo durante 1 h. Se filtró el sólido resultante, se lavó con 30 ml de EtOAc frío y se secó a vacío a 40°C, para producir 11 g del compuesto 9 (43%).
Se disolvieron 11 g del compuesto 10 en 35 ml de metanol y se añadieron 0,5 ml de HCl, se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 1 h. Después de ajustar el pH a 6 y añadir TEA, se enfrió la suspensión en un baño de hielo. Se filtró el precipitado resultante, se lavó con 10 ml de metanol y se secó a vacío a 40°C, proporcionando 7,8 g del compuesto 11 (88%).
Se disolvieron 7,0 g del compuesto 10 en 35 ml de THF, se enfrió a 10°C y se añadieron 46 ml de LaCl3*2LiCl, seguido por la adición lenta de cloruro de etinilmagnesio (159 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 15°C. Después de completarse la adición, se calentó la mezcla de reacción durante 2 h a 30°C. Se enfrió entonces a 5°C y se añadieron 150 ml de una disolución de HCl al 10%. Se extrajo la fase acuosa con 50 ml de EtOAc, y se lavaron con salmuera las fases orgánicas combinadas. Se evaporó el disolvente a presión reducida hasta un volumen de 40 ml y se añadieron 40 ml de heptano. Se concentró hasta 40 ml y se repitió dos veces. Se enfrió la suspensión obtenida en un baño de hielo durante 1 h. Se filtró el sólido, se lavó con 10 ml de heptano frío y se secó a vacío a 40°C, para producir 5,8 g del compuesto 11 (77%).
Se eliminó tioacetal usando ácido peryódico, tal como se describe en el ejemplo 8A en el documento
WO 2013/135744, o usando SIBX tal como se describe en el ejemplo 8C en el documento WO 2013/135744.
Se disolvió el compuesto 12 (10 g) en THF (50 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadieron entonces lentamente 330 ml de trimetilsilil-metM-litio, manteniendo la temperatura por debajo de 10°C y se agitó la mezcla durante 1,5 h más después de completarse la adición. Se añadieron entonces 150 ml de disolución de NaH4Cl al 12%, se separó y se extrajo la fase acuosa con 50 ml de EtOAc. Se concentraron las fases orgánicas combinadas hasta un volumen de 20 ml, y se enfrió la suspensión con un baño de hielo durante 1 h. Se filtró el sólido resultante, se disolvió en 20 ml de metanol, y se añadieron 0,25 ml de HCl. Se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 1,5 h. Después de ajustar el pH a 6 y añadir TEA, se enfrió la suspensión en un baño de hielo. Se filtró el precipitado, se lavó con 5 ml de metanol y se secó a vacío a 40°C, proporcionando 7,6 g del compuesto 14 (76%).
A una disolución de hexil-litio (3,0 g, 2,3 M en hexano) en hexano (5 ml) enfriada a -5°C, se le añadió lentamente una disolución de trimetilsililacetileno (1,32 g) en 6,8 ml de una mezcla de THF/hexano 1/7. Se agitó la mezcla de reacción a -5°C durante 30 min, entonces se añadió una disolución del compuesto 14 (1,0 g) en 8 ml de hexano y se agitó la mezcla durante 1 h a 0/5°C. Se añadió disolución acuosa de NaCl (8,5 ml) y se separaron las fases. Se mezcló la fase orgánica con 5 ml de metanol, seguido por la adición de 1,5 ml de NaOH acuoso al 30% y se agitó durante 4 h más. Se añadieron 10 ml de una disolución acuosa de ácido acético al 3%. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con agua (5,0 ml). Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en 1 ml de MeOH. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en 2 ml de hexano. Se disolvió el producto en bruto obtenido en 4 ml de hexano mediante calentamiento a 60°C. Se enfrió la disolución lentamente en un baño de hielo y se filtró el sólido resultante, se lavó con 1 ml de hexano frío y se secó a 40°C a vacío, para producir 0,89 g de desogestrel (89%).
metilmagnesio (al 22%), se calentó la mezcla a reflujo durante 3 h. Se extinguió la reacción con TEA. Se añadió entonces una disolución de NaHCO3 al 7% y se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice, proporcionando el compuesto 15 (75%) y el compuesto de di-metilación 16 (24%).
13C-RMN (100 MHz, CDCla): 88,3; 14,6; 18,5; 21,1; 29,2; 30,4; 33,8; 34,5; 35,5; 37,2; 43,2; 50,7; 51,8; 52,9; 62,3; 73,5; 100,1; 117,0; 137,7; 156,1; 219,2.
Ejemplo 19. Síntesis del compuesto 15 (metilación)
Se disol
2,2 ml de metil-litio (al 3%) y se agitó la mezcla durante 3 h a 0°C. Se extinguió la reacción con TEA. Se añadió entonces una disolución de NaHCO3 al 7%, y se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice, proporcionando el compuesto 15 (76%) y el compuesto de di-metilación 16 (23%).
Claims (5)
- REIVINDICACIONESi. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo
en la queX representa H o forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo protector de cetona;Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa C=CH2 o C(OH)CH2Z, en el que Z se selecciona de H y SiR'3 , en el que cada R' se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 y arilo C6-C10;R6 se selecciona de H, alquilo C1-C6 y halógeno;R10 se selecciona de H, alquilo C1-C6 y halógeno, o está ausente cuando existe un doble enlace entre C1 y C10;R13 se selecciona de H y alquilo C1-C6;R16 se selecciona de H, alquilo C1-C6 y halógeno;— es un enlace sencillo o un doble enlace;que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) o un solvato del mismo
en la que X, R6, R10, R13, R16 y — pueden tomar los significados definidos anteriormente;con un compuesto de fórmula general (III)M ^ Z(III)en la que Z puede tomar los significados definidos anteriormente y M se selecciona de Li, MgBr, MgCl y MgI. - 2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que:R6, R10, R16 son H; yR13 se selecciona de alquilo C1-C6.
- 3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que Z representa un grupo SiR'3 , en el que cada R' se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 y arilo C6-C10.
- 4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa C=CH2.
- 5. Procedimiento según la reivindicación 4, que comprende:(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), o un solvato del mismo, según la reivindicación 1 con un compuesto de fórmula (III) según la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa un grupo C(OH)CH2Z, en el que Z se selecciona de H y SiR'3, en el que cada R' se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 y arilo C6-C10; y(b) tratar un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa un grupo C(OH)CH2Z, en el que Z se selecciona de H y SiR'3, en el que cada R' se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 y arilo C6-C10, con un ácido o una base para obtener un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa C=CH2.Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además etinilar el compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, para obtener un compuesto de fórmula (IV), o un solvato del mismo
en la queY, R6, R10, R13, R16 y — son tal como se definen en la reivindicación 1;X representa H o forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo cetona o un grupo protector de cetona; yR1 se selecciona de H y SiR’ 3, en el que cada R” se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 , arilo C6-C10 y halógeno.Procedimiento según la reivindicación 6, que comprende:(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), o un solvato del mismo, según la reivindicación 1 con un compuesto de fórmula (III) según la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa un grupo C(OH)CH2Z, en el que Z se selecciona de H y SiR'3, en el que cada R' se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 y arilo C6-C10;(b) tratar un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa un grupo C(OH)CH2Z, en el que Z se selecciona de H y SiR'3, en el que cada R' se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 y arilo C6-C10, con un ácido o una base para obtener un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa C=CH2; y(c) etinilar un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa C=CH2 , para obtener un compuesto de fórmula (IV), o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa C=CH2.Procedimiento según la reivindicación 7, que comprende:(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), o un solvato del mismo, según la reivindicación 1 con un compuesto de fórmula (III) según la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa un grupo C(OH)CH2Z, en el que Z se selecciona de H y SiR'3, en el que cada R' se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 y arilo C6-C10;(b) etinilar un compuesto de fórmula (I), o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa un grupo C(OH)CH2Z, en el que Z se selecciona de H y SiR'3 , en el que cada R' se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 y arilo C6-C10, para obtener un compuesto de fórmula (IV), o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa un grupo C(OH)CH2Z, en el que Z se selecciona de H y SiR'3, en el que cada R' se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 y arilo C6-C10; y(c) tratar un compuesto de fórmula (IV), o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa un grupo C(OH)CH2Z, en el que Z se selecciona de H y SiR'3 , en el que cada R' se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 y arilo C6-C10, con un ácido o una base para obtener un compuesto de fórmula (IV), o un solvato del mismo, en el que Y junto con el átomo de carbono al que está unido representa C=CH2.Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto de fórmula (I) o el compuesto de fórmula (IV), o un solvato de los mismos, se convierte adicionalmente en desogestrel, etonogestrel, o un solvato de los mismos.Procedimiento para la preparación de etonogestrel, o un solvato del mismo, según la reivindicación 9, que comprende las siguientes etapas:(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (lia), o un solvato del mismo,
en la queX forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo protector de cetona; y— es un enlace sencillo o un doble enlace;con un compuesto de fórmula general (III)M ^ Z(III)en la queM se selecciona de Li, MgBr, MgCl y Mgl; yZ se selecciona de H y SiR'3 , en el que cada R' se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 y arilo C6-C10;para proporcionar un compuesto de fórmula (la-1) o un solvato del mismo
(b) tratar un compuesto de fórmula (Ia-1), o un solvato del mismo, con un ácido o una base para proporcionar un compuesto de fórmula (la-2), o un solvato del mismo,
(c) etinilar un compuesto de fórmula (Ia-2), o un solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (IVa-1), o un solvato del mismoen la queX forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo cetona o un grupo protector de cetona R1 se selecciona de H y SiR”3 , en el que cada R” se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 , arilo C6-C10 y halógeno; y(d) si es necesario, llevar a cabo una o ambas de las siguientes etapas en cualquier orden:(i) si X forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo protector de cetona, escindir el grupo protector de cetona para proporcionar un compuesto de fórmula (IVa-1), o un solvato del mismo, en el que X forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo cetona, (ii) si R1 es un grupo SiR’3 , eliminar el grupo SiR’ 3 para proporcionar un compuesto de fórmula (IVa-1), o un solvato del mismo, en el que R1 es H.Procedimiento para la preparación de etonogestrel, o un solvato del mismo, según la reivindicación 9, que comprende las siguientes etapas:(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (lia), o un solvato del mismo,
en la queX forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo protector de cetona; y— es un enlace sencillo o un doble enlace;con un compuesto de fórmula general (III)M ^ Z(III)en la queM se selecciona de Li, MgBr, MgCl y Mgl; yZ se selecciona de H y SiR'3 , en el que cada R' se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 y arilo C6-C10;para proporcionar un compuesto de fórmula (la-1), o un solvato del mismo,
(b) etinilar un compuesto de fórmula (Ia-1), o un solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (IVa-2), o un solvato del mismoen la que R1 se selecciona de H y SiR”3 , en el que cada R” se selecciona independientemente de alquilo Ci Ca, arilo C6-C10 y halógeno;(c) tratar un compuesto de fórmula (IVa-2), o un solvato del mismo, con un ácido o una base para proporcionar un compuesto de fórmula (IVa-1), o un solvato del mismo
en la queX forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo cetona o un grupo protector de cetonaR1 se selecciona de H y SiR’ 3, en el que cada R” se selecciona independientemente de alquilo Ci-Ca, arilo Ca-C10 y halógeno; y(d) si es necesario, llevar a cabo una o ambas de las siguientes etapas en cualquier orden:(i) si X forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo protector de cetona, escindir el grupo protector de cetona para proporcionar un compuesto de fórmula (IVa-1), o un solvato del mismo, en el que X forma junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo cetona, (ii) si R1 es un grupo SiR’ 3 , eliminar el grupo SiR’ 3 para proporcionar un compuesto de fórmula (IVa-1), o un solvato del mismo, en el que R1 es H.Procedimiento para la preparación de desogestrel, o un solvato del mismo, según la reivindicación 9, que comprende las siguientes etapas:(a) hacer reaccionar el compuesto (12), o un solvato del mismo,
con un compuesto de fórmula general (III)
en la queM se selecciona de Li, MgBr, MgCl y MgI; yZ se selecciona de H y SiR'3 , en el que cada R' se selecciona independientemente de alquilo C1-Ca y arilo Ca-C10;para proporcionar un compuesto de fórmula (lb-1) o un solvato del mismo
(b) tratar un compuesto de fórmula (Ib-1), o un solvato del mismo, con un ácido o una base para proporcionar un compuesto de fórmula (Ib-2), o un solvato del mismo,
(c) etinilar un compuesto de fórmula (Ib-2 , o un solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de
en la que R1 se selecciona de H y SiR’3, en el que cada R” se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 , arilo C6-C10 y halógeno; y(d) si R1 es un grupo SiR’3 , eliminar el grupo SiR’ 3 para proporcionar desogestrel, o un solvato del mismo.
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