ES2883298T3 - Síntesis de indazoles - Google Patents

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Tobias Thaler
Johannes Platzek
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Bayer Pharma AG
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Abstract

Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** que comprende la siguiente etapa (A): en la que un compuesto de fórmula (V): **(Ver fórmula)** se deja reaccionar con un compuesto de vinil sulfona de fórmula (IX'): **(Ver fórmula)** en la cual R representa un grupo metilo, opcionalmente en un disolvente de hidrocarburos aromáticos, tal como tolueno por ejemplo, preferentemente a la temperatura de reflujo de dicho disolvente, proporcionando de ese modo dicho compuesto de fórmula (I).

Description

DESCRIPCIÓN
Síntesis de indazoles
La presente invención se refiere a un procedimiento novedoso para preparar un indazol 2-sustituido con la siguiente estructura
Figure imgf000002_0001
y al uso de compuestos intermedios para la preparación de dicho indazol 2-sustituido. También se describe una nueva forma B polimórfica de dicho indazol 2-sustituido y compuestos intermedios.
La presente invención se refiere a la preparación de indazol sustituido de fórmula (I) el cual inhibe a la cinasa 4 asociada con el receptor de interleuquina 1 (IRAK4).
La IRAK4 (cinasa 4 asociada con el receptor de interleuquina 1 (IRAK4)) humana juega un rol clave en la activación del sistema inmune. Por consiguiente, esta cinasa es una molécula objetivo terapéutica importante para el desarrollo de sustancias inhibidoras de la inflamación. IRAK4 es expresada por una multitud de células e interviene en la transducción de señales de receptores tipo Toll (TLR, por sus siglas en inglés), excepto TLR3, y receptores de la familia de interleuquina (IL)-1p que consiste en el IL-1R (receptor), IL-18R, IL-33R y IL-36R (Janeway y Medzhitov, Annu. Rev. Immunol., 2002; Dinarello, Annu. Rev. Immunol., 2009; Flannery y Bowie, Biochemical Pharmacology, 2010).
Ni los ratones con inactivación de IRAK4 ni las células humanas de pacientes que carecen de IRAK4 reaccionan a la estimulación por TLRs (excepto TLR3) y la familia de IL-1p (Suzuki, Suzuki, y col., Nature, 2002; Davidson, Currie, y col., The Journal of Immunology, 2006; Ku, von Bernuth, y col., JEM, 2007; Kim, Staschke, y col., JEM, 2007).
La unión de los ligandos de TLR o los ligandos de la familia de IL-1p al respectivo receptor conduce al reclutamiento y unión de MyD88 [Myeloid differentiation primary response gene (88) [Gen de respuesta primaria a la diferenciación mieloide]] al receptor. Como resultado, MyD88 interactúa con IRAK4, dando como resultado la formación de un complejo activo el cual interactúa con cinasas IRAK1 o IRAK2 y las activa (Kollewe, Mackensen, y col., Journal of Biological Chemistry, 2004; Precious y col., J. Biol. Chem., 2009). Como resultado de esto, se activa la ruta de señalización de NF (factor nuclear)-kB y la ruta de señalización de MAPK (siglas en inglés correspondientes a proteína cinasa activada por mitógeno) (Wang, Deng, y col., Nature, 2001). La activación tanto de la ruta de señalización de NF-kB como de la ruta de señalización de MAPK conduce a procedimientos asociados con diferentes procedimientos inmunes. Por ejemplo, hay un aumento de la expresión de diversas moléculas de señal inflamatorias y enzimas tales como citoquinas, quimioquinas y COX-2 (ciclooxigenasa-2), y aumento de la estabilidad de ARNm de genes asociados con la inflamación, por ejemplo COX-2, IL-6, IL-8 (Holtmann, Enninga, y col., Journal of Biological Chemistry, 2001; Datta, Novotny, y col., The Journal of Immunology, 2004). Adicionalmente, estos procedimientos pueden estar asociados con la proliferación y diferenciación de tipos celulares particulares, por ejemplo monocitos, macrófagos, células dendríticas, células T y células B (Wan, Chi, y col., Nat Immunol, 2006; McGettrick y J. O'Neill, British Journal of Haematology, 2007).
El rol central de IRAK4 en la patología de diversos trastornos inflamatorios ya se ha demostrado mediante comparación directa de ratones del tipo salvaje (WT, por sus siglas en inglés) con animales genéticamente modificados que tienen una forma cinasa- inactivada de IRAK4 (IRAK4 KDKI). Los animales IRAK4 KDKI tienen un panorama clínico mejorado en el modelo animal de esclerosis múltiple, aterosclerosis, infarto de miocardio y en la enfermedad de Alzheimer (Rekhter, Staschke, y col., Biochemical and Biophysical Research Communication, 2008; Maekawa, Mizue, y col., Circulation, 2009; Staschke, Dong, y col., The Journal of Immunology, 2009; Kim, Febbraio, y col., The Journal of Immunology, 2011; Cameron, Tse, y col., The Journal of Neuroscience, 2012). Además, se descubrió que la supresión de IRAK4 en el modelo animal protege contra la miocarditis inducida por virus, una reacción antiviral mejorada con inflamación sistémica reducida simultáneamente (Valaperti, Nishii, y col., Circulation, 2013). Se ha demostrado también que la expresión de IRAK4 está vinculada con el grado de síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (Sun, Yang, y col., PLoS ONE, 2014).
Junto al rol esencial de IRAK4 en la inmunidad congénita, existen también indicios de que IRAK4 influye sobre la diferenciación de lo que llamamos las células T Th17, componentes de la inmunidad adaptativa. En ausencia de la actividad de cinasa IRAK4, se generan menos células T productoras de IL-17 (células T Th17) en comparación con los ratones WT. Por lo tanto, la inhibición de IRAK4 es adecuada para la profilaxis y/o tratamiento de aterosclerosis, diabetes tipo 1, artritis reumatoide, espondiloartritis, lupus eritematoso, psoriasis, vitÍligo, enfermedad intestinal inflamatoria crónica y trastornos virales, por ejemplo VIH (virus de inmunodeficiencia humana), virus de la hepatitis (Staschke, y col., The Journal of Immunology, 2009; Zambrano-Zaragoza, y col., International Journal of Inflammation, 2014).
Debido al rol central de IRAK4 en la cascada de señales mediada por MyD88 de TLRs (excepto TLR3) y la familia de receptores de IL-1, se puede utilizar la inhibición de IRAK4 para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos mediados por los receptores mencionados. TLRs y también los componentes de la familia de receptores de IL-1 están involucrados en la patogénesis de artritis reumatoide, síndrome metabólico, diabetes, osteoartritis, síndrome de Sjogren y sepsis (Scanzello, Plaas, y col. Curr Opin Rheumatol, 2008; Roger, Froidevaux, et al, PNAS, 2009; Gambuzza, Licata, y col., Journal of Neuroimmunology, 2011; Fresno, Archives Of Physiology And Biochemistry, 2011; Volin y Koch, J Interferon Cytokine Res, 2011; Akash, Shen, y col., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2012; Goh y Midwood, Rheumatology, 2012; Dasu, Ramirez, y col., Clinical Science, 2012; Ramirez y Dasu, Curr Diabetes Rev, 2012; Li, Wang, y col., Pharmacology & Therapeutics, 2013; Sedimbi, Hagglof, y col., Cell Mol Life Sci, 2013; Talabot-Aye, y col., Cytokine, 2014). Las enfermedades de la piel tales como psoriasis, dermatitis atópica, síndrome de Kindler, dermatitis de contacto alérgica, acné inversa y acné vulgaris están asociadas con la ruta de señalización de TLR mediada por IRAK4 (Gilliet, Conrad, y col., Archives of Dermatology, 2004; Niebuhr, Langnickel, y col., Allergy, 2008; Miller, Adv Dermatol, 2008; Terhorst, Kalali, y col., Am J Clin Dermatol, 2010; Viguier, Guigue, y col., Annals of Internal Medicine, 2010; Cevikbas, Steinhoff, J Invest Dermatol, 2012; Minkis, Aksentijevich, y col., Archives of Dermatology, 2012; Dispenza, Wolpert, y col., J Invest Dermatol, 2012; Minkis, Aksentijevich, y col., Archives of Dermatology, 2012; Gresnigt y van de Veerdonk, Seminars in Immunology, 2013; Selway, Kurczab, y col., BMC Dermatology, 2013; Sedimbi, Hagglof, y col., Cell Mol Life Sci, 2013; Wollina, Koch, y col. Indian Dermatol Online, 2013; Foster, Baliwag, y col., The Journal of Immunology, 2014).
Los trastornos pulmonares tales como la fibrosis pulmonar, la enfermedad pulmonar obstructiva (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), lesión pulmonar aguda (LPA), enfermedad pulmonar intersticial (EPI), sarcoidosis e hipertensión pulmonar también muestran una asociación con diversas vías de señalización mediadas por TLR. La patogénesis de los trastornos pulmonares puede tratarse de procedimientos mediados de manera infecciosa o mediados de manera no infecciosa (Ramirez Cruz, Maldonado Bernal, y col., Rev Alerg Mex, 2004; Jeyaseelan, Chu, y col., Infection and Immunity, 2005; Seki, Tasaka, y col., Inflammation Research, 2010; Xiang, Fan, y col., Mediators of Inflammation, 2010; Margaritopoulos, Antoniou, y col., Fibrogenesis & Tissue Repair, 2010; Hilberath, Carlo, y col., The FASEB Journal, 2011; Nadigel, Prefontaine, y col., Respiratory Research, 2011; Kovach y Standiford, International Immunopharmacology, 2011; Bauer, Shapiro, y col., Mol Med, 2012; Deng, Yang, y col., PLoS One, 2013; Freeman, Martinez, y col., Respiratory Research, 2013; Dubaniewicz, A., Human Immunology, 2013). TLRs y también los miembros de la familia de IL-1R están también involucrados en la patogénesis de otros trastornos inflamatorios tales como la enfermedad de Behget, gota, lupus eritematoso, enfermedad de Still de inicio en el adulto y enfermedades intestinales inflamatorias crónicas tales como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, y rechazo de trasplante, y por ende la inhibición de IRAK4 aquí es un procedimiento terapéutico adecuado (Liu-Bryan, Scott, y col., Arthritis & Rheumatism, 2005; Christensen, Shupe, y col., Immunity, 2006; Cario, Inflammatory Bowel Diseases, 2010; Nickerson, Christensen, y col., The Journal of Immunology, 2010; Rakoff-Nahoum, Hao, y col., Immunity, 2006; Heimesaat, Fischer, y col., PLoS ONE, 2007; Kobori, Yagi, y col., J Gastroenterol, 2010; Shi, Mucsi, y col., Immunological Reviews, 2010; Leventhal y Schroppel, Kidney Int, 2012; Chen, Lin, y col., Arthritis Res Ther, 2013; Hao, Liu, y col., Curr Opin Gastroenterol, 2013; Kreisel y Goldstein, Transplant International, 2013; Li, Wang, y col., Pharmacology & Therapeutics, 2013; Walsh, Carthy, y col., Cytokine & Growth Factor Reviews, 2013; Zhu, Jiang, y col., Autoimmunity, 2013; Yap y Lai, Nephrology, 2013). Debido al mecanismo de acción del compuesto de fórmula (I), también son adecuados para el uso profiláctico y/o terapéutico en los trastornos mediados por TLR y la familia de IL-1R endometriosis y aterosclerosis (Akoum, Lawson, y col., Human Reproduction, 2007; Allhorn, Boing, y col., Reproductive Biology and Endocrinology, 2008; Lawson, Bourcier, y col., Journal of Reproductive Immunology, 2008; Seneviratne, Sivagurunathan, y col., Clinica Chimica Acta, 2012; Sikora, Mielczarek-Palacz, y col., American Journal of Reproductive Immunology, 2012; Falck-Hansen, Kassiteridi, y col., International Journal of Molecular Sciences, 2013; Khan, Kitajima, y col., Journal of Obstetrics and Gynaecology Research, 2013; Santulli, Borghese, y col., Human Reproduction, 2013; Sedimbi, Hagglof, y col., Cell Mol Life Sci, 2013).
Además de los trastornos ya mencionados, se han descrito los procedimientos de TLR mediados por IRAK4 en la patogénesis de trastornos oculares tales como isquemia de la retina, queratitis, conjuntivitis alérgica, queratoconjuntivitis seca, degeneración macular y uveítis (Kaarniranta y Salminen, J Mol Med (Berl), 2009; Sun y Pearlman, Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2009; Redfern y McDermott, Experimental Eye Research, 2010; Kezic, Taylor, y col., J Leukoc Biol, 2011; Chang, McCluskey, y col., Clinical & Experimental Ophthalmology, 2012; Guo, Gao, y col., Immunol Cell Biol, 2012; Lee, Hattori, y col., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2012; Qi, Zhao, y col., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2014).
Debido al rol central de IRAK4 en procedimientos mediados por TLR, la inhibición de IRAK4 también posibilita el tratamiento y/o prevención de trastornos cardiovasculares y neurológicos, por ejemplo daño miocárdico por reperfusión, infarto de miocardio, hipertensión (Oyama, Blais, y col., Circulation, 2004; Timmers, Sluijter, y col., Circulation Research, 2008; Fang y Hu, Med Sci Monit, 2011; Bijani, International Reviews of Immunology, 2012; Bomfim, Dos Santos, y col., Clin Sci (Lond), 2012; Christia y Frangogiannis, European Journal of Clinical Investigation, 2013; Thompson y Webb, Clin Sci (Lond), 2013;), y también enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, traumatismo craneoencefálico y enfermedad de Parkinson (Brough, Tyrrell, y col., Trends in Pharmacological Sciences, 2011; Carty y Bowie, Biochemical Pharmacology, 2011; Denes, Kitazawa, Cheng, y col., The Journal of Immunology, 2011; Lim, Kou, y col., The American Journal of Pathology, 2011; Béraud y Maguire-Zeiss, Parkinsonism & Related Disorders, 2012; Denes, Wilkinson, y col., Disease Models & Mechanisms, 2013; Noelker, Morel, y col., Sci. Rep., 2013; Wang, Wang, y col., Stroke, 2013).
Debido al involucramiento de las señales de TLR y de las señales mediadas por la familia de receptores de IL-1 vía IRAK4 en el caso de prurito y dolor, por ejemplo dolor a causa de cáncer, dolor posoperatorio, dolor inducido por inflamación y crónico, se puede asumir que hay un efecto terapéutico en las indicaciones mencionadas a través de la inhibición de IRAK4 (Wolf, Livshits, y col., Brain, Behavior, and Immunity, 2008; Kim, Lee, y col., Toll-like Receptors: Roles in Infection and Neuropathology, 2009; del Rey, Apkarian, y col., Annals of the New York Academy of Sciences, 2012; Guerrero, Cunha, y col., European Journal of Pharmacology, 2012; Kwok, Hutchinson, y col., PLoS ONE, 2012; Nicotra, Loram, y col., Experimental Neurology, 2012; Chopra y Cooper, J Neuroimmune Pharmacol, 2013; David, Ratnayake, y col., Neurobiology of Disease, 2013; Han, Zhao, y col., Neuroscience, 2013; Liu y Ji, Pflugers Arch., 2013; Stokes, Cheung, y col., Journal of Neuroinflammation, 2013; Zhao, Zhang, y col., Neuroscience, 2013; Liu, Y. Zhang, y col., Cell Research, 2014).
Esto también es aplicable a ciertos trastornos oncológicos. Los linfomas particulares, por ejemplo ABC-DLBCL (linfoma difuso de células grandes del subtipo de célula B activada), linfoma de células del manto y enfermedad de Waldenstrom, y también leucemia linfática crónica, melanoma y carcinoma hepatocelular, se caracterizan por mutaciones en MyD88 o por cambios en la actividad de MyD88 que se pueden tratar mediante un inhibidor de IRAK4 (Ngo, Young, y col., Nature, 2011; Puente, Pinyol, y col., Nature, 2011; Srivastava, Geng, y col., Cancer Research, 2012; Treon, Xu, y col., New England Journal of Medicine, 2012; Choi, Kim, y col., Human Pathology, 2013; (Liang, Chen, y col., Clinical Cancer Research, 2013). Adicionalmente, MyD88 juega un rol importante en tumores dependientes de ras, y por lo tanto los inhibidores de IRAK4 son también adecuados para el tratamiento de los mismos (Kfoury, A., K. L. Corf, y col., Journal of the National Cancer Institute, 2013).
Los trastornos inflamatorios tales como CAPS (síndromes periódicos asociados con criopirina) incluyendo FCAS (síndrome autoinflamatorio familiar inducido por el frío), mW s (síndrome de Muckle-Wells), NOMID (enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio en el neonatal) y síndrome CONCA (síndrome infantil crónico, neurológico, cutáneo y articular); FMF (fiebre mediterránea familiar), HIDS (síndrome hiper-IgD), TRAPS (síndrome periódico asociado al receptor 1 del factor de necrosis tumoral), artritis idiopática juvenil, enfermedad de Still de inicio en el adulto, enfermedad de Adamantiades-Behget, artritis reumatoide, osteoartritis, queratoconjuntivitis seca y síndrome de Sjogren son tratados mediante el bloqueo de la vía de señalización de IL-1; por lo tanto aquí, también, un inhibidor de lRAK4 es adecuado para el tratamiento de las enfermedades mencionadas (Narayanan, Corrales, y col., Cornea, 2008; Henderson y Goldbach-Mansky, Clinical Immunology, 2010; Dinarello, European Journal of Immunology, 2011; Gul, Tugal-Tutkun, y col., Ann Rheum Dis, 2012; Pettersson, Annals of MedicinePetterson, 2012; Ruperto, Brunner, y col., New England Journal of Medicine, 2012; Nordstrom, Knight, y col., The Journal of Rheumatology, 2012; Vijmasi, Chen, y col., Mol Vis, 2013; Yamada, Arakaki, y col., Opinion on Therapeutic Targets, 2013). El ligando de IL-33R, IL-33, está involucrado particularmente en la patogénesis de la insuficiencia renal aguda, y por ende la inhibición de IRAK4 para la profilaxis y/o tratamiento es un procedimiento terapéutico adecuado (Akcay, Nguyen, y col., Journal of the American Society of Nephrology, 2011). Los componentes de la familia de receptores de IL-1 están asociados con el infarto de miocardio, diferentes trastornos pulmonares tales como asma, EPOC, neumonía intersticial idiopática, rinitis alérgica, fibrosis pulmonar y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), y por lo tanto se debe esperar un efecto profiláctico y/o terapéutico en las indicaciones mencionadas a través de la inhibición de IRAK4 (Kang, Homer, y col., The Journal of Immunology, 2007; Imaoka, Hoshino, y col., European Respiratory Journal, 2008; Couillin, Vasseur, y col., The Journal of Immunology, 2009; Abbate, Kontos, y col., The American Journal of Cardiology, 2010; Lloyd, Current Opinion in Immunology, 2010; Pauwels, Bracke, y col., European Respiratory Journal, 2011; Haenuki, Matsushita, y col., Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2012; Yin, Li, y col., Clinical & Experimental Immunology, 2012; Abbate, Van Tassell, y col., The American Journal of Cardiology, 2013; Alexander-Brett, y col., The Journal of Clinical Investigation, 2013; Bunting, Shadie, y col., BioMed Research International, 2013; Byers, Alexander-Brett, y col., The Journal of Clinical Investigation, 2013; Kawayama, Okamoto, y col., J Interferon Cytokine Res, 2013; Martínez-González, Roca, y col., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 2013; Nakanishi, Yamaguchi, y col., PLoS o Ne , 2013; Qiu, Li, y col., Immunology, 2013; Li, Guabiraba, y col., Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2014; Saluja, Ketelaar, y col., Molecular Immunology, 2014).
El estado de la técnica describe una multitud de inhibidores de IRAK4 (ver, por ejemplo, Annual Reports in Medicinal Chemistry (2014), 49, 117 - 133).
US8293923 y US20130274241 desvela inhibidores de IRAK4 que tienen una estructura de indazol 3-sustituido. No existe descripción alguna de indazoles 2-sustituidos.
Los documentos WO2013/106254 y WO2011/153588 desvelan derivados de indazoles 2,3-disustituidos.
El documento WO2007/091107 describe derivados de indazoles 2-sustituidos para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne. Los compuestos desvelados no tienen sustitución de 6-hidroxialquilo.
El documento WO2015/091426 describe indazoles, el grupo alquilo de los mismos sustituido en posición 2 por una estructura de carboxamida.
El documento WO2015/104662 desvela compuestos de indazol de fórmula (I)
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los cuales son terapéuticamente útiles como inhibidor de cinasa, particularmente inhibidores de IRAK4, y sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables que son útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades o trastornos, en particular su utilización en enfermedades o trastornos mediados por la enzima cinasa, particularmente la enzima IRAK4.
El documento WO2016/083433, publicado después de la fecha de prioridad de la presente solicitud, describe indazoles sustituidos novedosos de la siguiente fórmula
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procedimientos para su producción, su utilización por sí solos o en combinaciones para tratar y/o prevenir enfermedades, y su utilización para producir fármacos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, en particular para el tratamiento y/o prevención de la endometriosis y el dolor asociado con la endometriosis y otros síntomas asociados con la endometriosis tales como dismenorrea, dispareunia, disuria, y disquecia, linfomas, artritis reumatoide, espondiloartritis (en particular espondiloartritis psoriásica y enfermedad de Bekhterev), lupus eritematoso, esclerosis múltiple, degeneración macular, EPOC, gota, enfermedades de hígado graso, resistencia a la insulina, enfermedades tumorales, y psoriasis.
El inhibidor de IRAK4 novedoso será especialmente adecuado para el tratamiento y para la prevención de trastornos proliferativos e inflamatorios caracterizados por un sistema inmune hiperreactivo. Deben mencionarse particularmente aquí los trastornos cutáneos inflamatorios, trastornos cardiovasculares, trastornos pulmonares, trastornos oculares, trastornos autoinmunes, trastornos ginecológicos, especialmente endometriosis, y cáncer.
Se debió desvelar un procedimiento el cual posibilitaría la producción de indazol (I) a escala técnica con especial foco en los siguientes requerimientos:
• Aumento de escala/capacidad de ampliación del procedimiento de fabricación
• Elevada regioselectividad en la reacción de N2-alquilación
• Evitar las etapas de separación cromatográfica y purificación
• Procesamiento final mediante cristalización
• Ajuste final de la forma polimórfica usando disolventes de clase 3 (de conformidad con las directrices de FDA [siglas en inglés de la Administración de Alimentos y Fármacos])
Notablemente, se podría desvelar un procedimiento que cumple con todos los requerimientos mencionados anteriormente.
Esta invención describe la preparación del compuesto (I) por medio de una alquilación altamente selectiva sorprendente en N2:
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Se han descrito previamente preparaciones de indazoles N2-sustituidos en la bibliografía técnica. Sin embargo, estos procedimientos tienen desventajas considerables las cuales los vuelve inadecuados para la escala técnica. Es posible preparar selectivamente indazoles N2-sustituidos por medio de secuencias complejas de etapas sintéticas, que no involucran una etapa de alquilación directa. Sin embargo, estas secuencias son largas y tediosas e involucran pérdidas considerables que finalmente dan como resultado un bajo rendimiento total. Por consiguiente, las más interesantes son las vías sintéticas las cuales permiten una preparación directa de indazoles N2-sustituidos a partir de precursores de 1H-indazol por medio de la alquilación directa y selectiva en N2. En el intento de alquilar directamente el precursor de 1H-indazol de la fórmula general (II), generalmente se obtiene una mezcla formada por los regioisómeros N1- (IIIa) y N2-alquilados (III).
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Indazol y sus derivados, una clase típica de N-heterociclos aromáticos, han despertado un interés significativo en la química sintética y medicinal debido a sus diversas actividades biológicas. Además, se pudo tener acceso a diversas estructuras heterocíclicas a partir de carbenos N-heterocíclicos derivados de indazoles. Entre los indazoles, los indazoles N1/N2-sustituidos son ampliamente utilizados como fármacos anticancerígenos, antiinflamatorios, anti-VIH y antimicrobianos. Generalmente, la síntesis de indazoles sustituidos en N2 involucra procedimientos de ciclación a partir de materiales de partida misceláneos. Desafortunadamente, siguen siendo escasas las metodologías generales en la bibliografía técnica. Allí, solamente se obtuvieron rendimientos moderados.
Con respecto al estado actual de la tecnología, se conocen diversas publicaciones y serán descritas en la sección siguiente. Ninguno de los procedimientos publicados describe condiciones de reacción que conducen a una alquilación N2-selectiva directa usando metil vinil sulfona como agente alquilante. No hay conversión alguna observada o sino la selectividad y el rendimiento son bajos. El problema de los procedimientos del estado de la técnica consiste en el uso de agentes alquilantes relativamente simples que no tienen grupos funcionales lábiles. Estos agentes están mayormente unidos al 1H-indazol por medio de la sustitución nucleófila de sus haluros, tosilatos, triflatos o mesilatos. Cuando se utilizan más restos funcionalizados, el rendimiento y la selectividad disminuyen drásticamente. En la sección siguiente, se presentan las razones del porqué estos procedimientos del estado de la técnica no son aplicables al desafío que nos ocupa:
1. Documento WO 2011/043479: Las reacciones se llevan a cabo en THF a reflujo (ver el esquema 2). Esto no funciona para el caso en cuestión (metil vinil sulfona). La preparación del triflato correspondiente a partir de, por ejemplo, el alcohol no es posible, ya que su descomposición se produce de manera instantánea. Adicionalmente, se usó solamente un sustrato simple sin funcionalidad alguna en la cadena lateral.
2. S. R. Baddam, N. U. Kumar, A. P. Reddy, R. Bandichhor, Tetrahedron Lett. 2013, 54, 1661: Se utilizaron en la reacción solamente indazoles simples sin grupos funcionales. Solamente se usótricloroacetimidato de metilo como agente alquilante. Los intentos por transferir condiciones catalizadas por ácido a la introducción selectiva de una cadena lateral de metil etil sulfona en la posición N2 de una estructura núcleo de indazol por medio de la reacción con metil vinil sulfona fallaron. Este procedimiento no puede ser aumentado en escala fácilmente.
3. Q. Tian, Z. Cheng, H. H. Yajima, S. J. Savage, K. L. Green, T. Humphries, M. E. Reynolds, S. Babu, F. Gosselin, D. Askin, Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 97: Se presenta la preparación de un THP-éter con preferencia por N2 del indazol. Esta reacción procede por medio de un mecanismo diferente y no representa un procedimiento general, puesto que el producto de THP-éter no puede ser fácilmente convertido adicionalmente. Además, se presentan procedimientos selectivos para la protección de indazoles usando derivados de p-metoxibencilo bajo condiciones ácidas. Los intentos de transferir estas condiciones a la introducción selectiva de una cadena lateral de metil etil sulfona en la posición N2 de una estructura núcleo de indazol por medio de la reacción con metil vinil sulfona fallaron.
4. D. J. Slade, N. F. Pelz, W. Bodnar, J. W. Lampe, P. S. Watson, J. Org. Chem. 2009, 74, 6331: protección de THP-éter y PMB usando condiciones ácidas (PPTS: para-toluenosulfonato de piridinio), ver el esquema 2; los intentos de transferir estas condiciones a la introducción selectiva de una cadena lateral de metil etil sulfona en la posición N2 de una estructura núcleo de indazol por medio de reacción con metil vinil sulfona fallaron.
5. M. Cheung, A. Boloor, J. A. Stafford, J. Org. Chem. 2003, 68, 4093: Se utilizaron sales de Meerwein altamente reactivas y altamente carcinógenas como agentes alquilantes (ver el esquema 2). Este procedimiento comprende solamente sales de Meerwein de etilo y metilo no funcionalizadas simples. La reacción procede en acetato de etilo polar a temperatura ambiente. Estas condiciones no se pudieron transferir a la introducción selectiva de una cadena lateral de metil etil sulfona en la posición N2 de una estructura núcleo de indazol por medio de la reacción con metil vinil sulfona.
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6. M.-H. Lin, H.-J. Liu, W.-C. Lin, C.-K. Kuo, T.-H. Chuang, Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 11376: El procedimiento es N2-selectivo; sin embargo, no puede ser aumentado en escala utilizándose metal Ga y Al en cantidades estequiométricas. Bajo las condiciones de reacción descritas, se forman ácidos Broensted los cuales reaccionan con los metales correspondientes para dar gas hidrógeno. Se utilizan solamente sustratos relativamente simples como agentes alquilantes (sin ningún grupo sulfona). Cuando se utilizaron sustratos más funcionalizados, se observó una disminución significativa del rendimiento. Los intentos de transferir estas condiciones a la introducción selectiva de una cadena lateral de metil etil sulfona en la posición N2 de una estructura núcleo de indazol por medio de la reacción con metil vinil sulfona fallaron.
7. G. Luo, L. Chen, G. Dubowchick, J. Org. Chem. 2006, 71, 5392: Se usó cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM-Cl) en THF para la sustitución en N2 de indazoles. Los intentos de transferir estas condiciones a la introducción selectiva de una cadena lateral de metil etil sulfona en la posición N2 de una estructura núcleo de indazol por medio de reacción con metil vinil sulfona fallaron. Los productos correspondientes descritos en esta publicación son éteres y no están relacionados con nuestra molécula objetivo. El uso de cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM-Cl) altamente carcinógeno así como también del cloruro de benciloximetilo (BOM-Cl) no representa una opción con posibilidad de ampliación para obtener el compuesto objetivo.
8. A. E. Shumeiko, A. A. Afon'kin, N. G. Pazumova, M. L. Kostrikin, Russ. J. Org. Chem. 2006, 42, 294: Se utilizaron en este procedimiento solamente sustratos muy simples. No se informa acerca de ninguna selectividad significativa. Se observó una ligera preferencia por N1-alquilación en el indazol.
9. G. A. Jaffari, A. J. Nunn, J. Chem. Soc. Perkin 11973, 2371: Se utilizaron sustratos muy simples y agentes de metilación solamente. Un sustrato más complejo como por ejemplo una combinación de formaldehído con metanol protonado dio como resultado un producto N1-sustituido solamente (éter).
10. V. G. Tsypin y col., Russ. J. Org. Chem. 2002, 38, 90: La reacción procede en ácido sulfúrico y cloroformo. Solamente se describen conversiones de indazoles simples con alcohol de adamantilo como único agente alquilante. Estas condiciones no pudieron ser transferidas a la introducción selectiva de una cadena lateral de metil etil sulfona en la posición N2 de una estructura núcleo de indazol por medio de reacción con metil vinil sulfona.
11. S. K. Jains y col. RSC Advances 2012, 2, 8929: Esta publicación describe un ejemplo de N-bencilación de indazoles con baja selectividad hacia N1-sustitución. Este procedimiento catalizado por KF-/alúmina no puede utilizarse eficazmente para la síntesis de indazoles N2-sustituidos. Los intentos de transferir estas condiciones a la introducción selectiva de una cadena lateral de metil etil sulfona en la posición N2 de una estructura núcleo de indazol por medio de reacción con metil vinil sulfona fallaron.
12. L. Gavara y col. Tetrahedron 2011, 67, 1633: Se utilizaron solamente sustratos relativamente simples. La formación de THP-éter ácido descrita y la bencilación en THF reflujante no son aplicables a nuestro sustrato. Los intentos de transferir estas condiciones a la introducción selectiva de una cadena lateral de metil etil sulfona en la posición N2 de una estructura núcleo de indazol por medio de reacción con metil vinil sulfona fallaron.
13. M. Chakrabarty y col. Tetrahedron 2008, 64, 6711: Se observó N2-alquilación aunque se obtuvo un producto N1-alquilado preferentemente. Las condiciones descritas del uso de hidróxido sódico acuoso y catalizador de transferencia de fase en THF no son aplicables a indazoles 2-sustituidos. Los intentos de transferir estas condiciones a nuestro sistema (metil vinil sulfona) fallaron.
14. M. T. Reddy y col. Der Pharma Chemica 2014, 6, 411: La reacción procede en el agente alquilante correspondiente como disolvente. Solamente se informa acerca del uso de bromoacetato de etilo altamente reactivo como agente alquilante. No existe información alguna sobre la selectividad. Estas condiciones no son aplicables a una síntesis selectiva de indazoles N2-sustituidos. Los intentos de transferir estas condiciones a la introducción selectiva de una cadena lateral de metil etil sulfona en la posición N2 de una estructura núcleo de indazol por medio de reacción con metil vinil sulfona fallaron.
15. S. N. Haydar y col. J. Med. Chem. 2010, 53, 2521: Solamente se describen grupos alquilo no funcionalizados simples (metilo, isopropilo, isobutilo). Se usó carbonato de cesio como base y la reacción dio como resultado una mezcla de productos N1- y N2-alquilados. Estas condiciones no son aplicables a compuestos como 2-indazoles. Los intentos de transferir estas condiciones a la introducción selectiva de una cadena lateral de metil etil sulfona en la posición N2 de una estructura núcleo de indazol por medio de reacción con metil vinil sulfona fallaron.
16. Zh. V. Chirkova y col. Russ. J. Org. Chem. 2012, 48, 1557: En este procedimiento, se convierten sustratos relativamente simples con carbonato de potasio como base en DMF. Se obtienen mezclas de productos N1-y N2-alquilados. Las condiciones no son aplicables a una síntesis selectiva de indazoles N2-sustituidos. Los intentos de transferir estas condiciones a la introducción selectiva de una cadena lateral de metil etil sulfona en la posición N2 de una estructura núcleo de indazol por medio de reacción con metil vinil sulfona fallaron.
17. C. Marminon y col. Tetrahedron 2007, 63, 735: El orto-sustituyente R en posición 7 en el indazol dirige la alquilación hacia N2 por medio de la protección de N1 de los ataques electrófilos. Las condiciones, hidruro sódico como base en THF, no son aplicables a una síntesis selectiva de indazoles sustituidos en N2 ya que dan como resultado preferentemente la alquilación en N1 en ausencia de un sustituyente en posición 7 del indazol. Los intentos de transferir estas condiciones a la introducción selectiva de una cadena lateral de metil etil sulfona en la posición N2 de una estructura núcleo de indazol por medio de reacción con metil vinil sulfona fallaron.
18. D. A. Nicewicz y col. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 6198: Se utilizaron solamente sustratos simples. Este procedimiento describe una reacción fotoquímica que no puede ser aumentada en escala fácilmente y no es aplicable a una síntesis general, selectiva de indazoles sustituidos en N2. Se utilizan derivados de estireno muy específicos bajo condiciones de reacción de radicales. Los intentos de transferir estas condiciones a la introducción selectiva de una cadena lateral de metil etil sulfona en la posición N2 de una estructura núcleo de indazol por medio de reacción con metil vinil sulfona fallaron.
19. A. Togni y col. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 1059: Esta publicación describe solamente un tipo especial de sustituyente (yodo hipervalente como reactivo de trifluorometilación en combinación con acetonitrilo). Este caso especial no es aplicable a una síntesis selectiva general de indazoles sustituidos en N2.
20. L. Salerno y col. European J. Med. Chem. 2012, 49, 118: Esta publicación describe la conversión de indazoles en un material fundido de □□bromocetona. Las condiciones de reacción no pueden ser transferidas a una síntesis selectiva de indazoles N2-sustituidos. Los intentos de transferir estas condiciones a la introducción selectiva de una cadena lateral de metil etil sulfona en la posición N2 de una estructura núcleo de indazol por medio de reacción con metil vinil sulfona fallaron.
21. K. W. Hunt, D. A. Moreno, N. Suiter, C. T. Clark, G. Kim, Org. Lett. 2009, 11, 5054: Esta publicación describe esencialmente un procedimiento de alquilación N1-selectivo con adición de diferentes bases. Se utilizaron sustratos simples. Los intentos de transferir estas condiciones a la introducción selectiva de una cadena lateral de metil etil sulfona en la posición N2 de una estructura núcleo de indazol por medio de reacción con metil vinil sulfona fallaron.
22. J. Yang y col. Synthesis 2016, 48, 48, 1139: Esta publicación describe una reacción aza-Michael catalizada por base N1-selectiva. No se observó sustitución alguna en N2. Los intentos de transferir estas condiciones a la introducción selectiva de una cadena lateral de metil etil sulfona en la posición N2 de una estructura núcleo de indazol por medio de reacción con metil vinil sulfona fallaron.
23. P. R. Kym y col. J. Med. Chem. 2006, 49, 2339: Se describen esencialmente N1-alquilaciones. Los intentos de transferir estas condiciones a la introducción selectiva de una cadena lateral de metil etil sulfona en la posición N2 de una estructura núcleo de indazol por medio de reacción con metil vinil sulfona fallaron.
24. A. J. Souers y col. J. Med. Chem. 2005, 48, 1318: Esta publicación describe además el uso de carbonato de potasio como base. Este procedimiento procede principalmente con preferencia por la sustitución en N1 y por ende no es aplicable a una síntesis selectiva de indazoles sustituidos en N2. Los intentos de transferir estas condiciones a la introducción selectiva de una cadena lateral de metil etil sulfona en la posición N2 de una estructura núcleo de indazol por medio de reacción con metil vinil sulfona fallaron.
25. P. Bethanamudi y col. E-Journal of Chemistry 2012, 9, 1676: El uso de líquidos iónicos junto con carbonato de potasio como base da como resultado mezclas de indazoles alquilados en N1 y N2 con bajos rendimientos. La selectividad muestra una tendencia hacia la sustitución en N1. El uso de líquido iónico no pudo transferirse a nuestro sistema. Los intentos de transferir estas condiciones a la introducción selectiva de una cadena lateral de metil etil sulfona en la posición N2 de una estructura núcleo de indazol por medio de reacción con metil vinil sulfona fallaron.
26. S. Palit y col. Synthesis 2015, 3371: La reacción descrita en la presente es esencialmente no selectiva con una ligera preferencia de sustitución en N1 del indazol. Solamente se utilizaron grupos alquilo simples y no funcionalizados. Se utilizaron el hidruro sódico y bases similarmente fuertes. Los intentos de transferir estas condiciones a la introducción selectiva de una cadena lateral de metil etil sulfona en la posición N2 de una estructura núcleo de indazol por medio de reacción con metil vinil sulfona fallaron.
Se demostró que el compuesto de la fórmula (I) puede ser sintetizado de manera análoga a los procedimientos previamente publicados en la bibliografía técnica por medio de, por ejemplo, alquilación directa usando 2-bromoetil metil sulfona. Sin embargo, se obtuvo una mezcla de productos alquilados en N1 y N2 con una preferencia por el regioisómero N1 (N1 : N2 = aproximadamente 2 :1 ). También se pudo obtener el indazol alquilado en N2 deseado de fórmula (I) con un rendimiento muy bajo según lo descrito en el documento WO2016/083433, publicado después de la fecha de prioridad de la presente solicitud, con el siguiente procedimiento de reacción:
Se suspendieron 160 mg (0,44 mmol) de N-[6-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (Compuesto intermedio 5-1) junto con 182 mg de carbonato de potasio y 36 mg de yoduro de potasio en 1,0 ml de DMF, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min. Después, se añadieron 123 mg de 2-bromoetil metil sulfona y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió agua, se extrajo la mezcla dos veces con acetato de etilo y se lavaron los extractos con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se filtraron a través de un filtro hidrófobo y se concentraron. La purificación del residuo por HPLC preparativa proporcionó 20 mg (9,7 % de rendimiento) del compuesto del título.
La HPLC preparativa consuntiva probó ser indispensable para una separación eficaz de los regioisómeros N1-/N2. El objetivo de este nuevo procedimiento inventivo consiste en evitar la separación por HPLC por medio del logro de una mejor selectividad en la reacción a favor de sustitución en N2 seguido por un nuevo procedimiento de recristalización inventivo.
La presente invención proporciona un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (I) a partir del compuesto de la fórmula (V)
Figure imgf000010_0001
Inesperadamente, descubrimos que metil vinil sulfona (IX) puede reemplazar al haluro de alquilo correspondiente en la reacción. El uso de vinil sulfonas para la alquilación de indazoles en N2 carece de precedentes, sorprendentemente, y, por lo tanto, es altamente inventivo. Tras la reacción de los compuestos de la fórmula general (II) con metil vinil sulfona en tolueno, opcionalmente con la adición de una base orgánica, tal como N,N-diisopropiletilamina o trietilamina, se obtiene el N2-isómero deseado de acuerdo con las fórmulas (III) y (I) con muy elevada selectividad. Se descubrió que la selectividad en la mezcla de reacción estaba entre 8:1 y 10:1 a favor del producto alquilado en N2 (III) así como también (I). El subproducto sustituido en N1 no deseado permaneció principalmente en el licor madre después de la elaboración de la mezcla de reacción (mayormente < 2 % después de la cristalización).
La reacción funciona sin el uso de una base adicional. El compuesto de la fórmula general (II) o (V) se coloca en un recipiente de reacción. Se añadió 1 -2 equivalentes de metil vinil sulfona y se calienta la mezcla de reacción a reflujo en tolueno (aproximadamente 110 °C de temperatura interna). La reacción puede llevarse a cabo usando 5 a 30 volúmenes de tolueno con relación a la cantidad de material de partida (II) o (V). Preferentemente, la reacción se lleva a cabo con 8 a 15 volúmenes y mejor con 10 volúmenes de tolueno. El tiempo de la reacción va de 12 a 100 h. Se lleva a cabo preferentemente entre 48 y 72 h. En algunos casos, ha probado ser ventajoso el agregado de la metil vinil sulfona en porciones a la mezcla de reacción, por ejemplo, comenzar con 1 equivalente y después añadir 0,3 equivalentes después de 24 h y otros 0,3 equivalentes después de 48 h.
Opcionalmente, la reacción funciona con cantidades catalíticas de una base auxiliar orgánica, por ejemplo N,N-diisopropiletilamina. El compuesto de la fórmula general (II) o (V) se coloca en un recipiente de reacción junto con el disolvente (tolueno o xileno) y cantidades catalíticas de una base orgánica.
Puede añadirse una base orgánica auxiliar, por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina, N,N-diciclohexilamina o trietilamina con cantidades entre 0,01 y 1 equivalente. La reacción procede con 0,01 a 0,1 equivalentes de base.
Cabe destacar y es bastante sorprendente que usando cloro- o etilbenceno como disolvente a la misma temperatura de reacción o xileno como disolvente a una temperatura de reacción más elevada, se obtuvo alqueno (IV) en cantidades más elevadas por medio de la eliminación de agua. Asombrosamente, se observó esta eliminación solamente en cantidades muy pequeñas cuando se usó tolueno como disolvente. Por lo tanto, el tolueno debe ser considerado como un disolvente inventivo con propiedades únicas y completamente inesperadas con respecto a esta reacción específica. También se descubrió que la formación de (IV) dependía de la calidad de (V). Cuando se usó (V) que tenía un contenido de agua más elevado de lo usual (1 % en peso en lugar de <0,5 % en peso), se obtuvo una cantidad más significativa de (IV) en la reacción. Cabe destacar que puede eliminarse la formación del producto de eliminación (VI) eficazmente eliminando el exceso de agua del (V) por medio de destilación azeotrópica con tolueno y mediante la adición de cantidades catalíticas de una base orgánica, en particular N,N-diisopropiletilamina.
Figure imgf000011_0001
Procedimiento de aislación: Después de la compleción de la reacción, se puede separar el tolueno en parte por destilación de la mezcla de reacción. Posteriormente, se puede añadir un segundo disolvente, tal como metil ferc-butil éter (MTBE) o diisopropiléter (preferentemente metil ferc-butil éter) a la mezcla de reacción. Tras la adición del disolvente respectivo, el producto precipita casi cuantitativamente de la mezcla. En algunos casos, fue de gran utilidad el sembrar la mezcla con cantidades pequeñas de cristales a fin de obtener una cristalización reproducible. Después del enfriamiento y agitación prolongada de la suspensión resultante, el producto es aislado por medio de filtración, lavado con disolvente y secado a 50 hasta 60 °C al vacío dando como resultado normalmente un 59 al 67 % de rendimiento. La pureza del producto en bruto normalmente asciende a 95 hasta 97 % (área) con menos del 2 % (área) de N1-regioisómero.
Cabe destacar que la reacción de una vinil sulfona sustituida para una preparación altamente selectiva dirigida de indazoles N2-funcionalizados es novedosa, sin precedentes en la bibliografía técnica y, por lo tanto, una invención altamente significativa científicamente para la preparación de dichos patrones de sustitución.
La preparación del material según las BPM, el cual también se utilizará en ensayos clínicos, requiere una etapa adicional de purificación. Adicionalmente, puesto que se utilizará el ingrediente farmacéutico activo para la producción de una composición farmacéutica, tal como un comprimido, se requiere de un procedimiento que proporcione de manera reproducible el hábito cristalino idéntico. Sorprendentemente, esto se puede llevar a cabo usando etanol o isopropanol como disolvente para recristalización. El etanol es el disolvente preferido. Por lo tanto, el compuesto es disuelto, en primer lugar, en acetona y posteriormente se hace pasar a través de un filtro de partículas (filtración según las BPM). Después, se realiza un cambio de disolventes de acetona a etanol por medio de destilación. La destilación es continuada hasta que se logra un volumen final de 6 a 7 volúmenes de etanol con relación al material de entrada. La destilación se cancela cuando se ha alcanzado el punto de ebullición del etanol (aprox. 77-78 °C) asegurando la separación por destilación de toda la acetona. Después se enfría la mezcla, se agitó y se aísla el producto cristalizado por medio de filtración y se seca al vacío a temperatura elevada. El rendimiento de la cristalización es normalmente > 90 %. El producto que se obtiene de este procedimiento de cristalización posee las propiedades deseadas de polimorfismo requeridas para la preparación de una composición farmacéutica, tal como un comprimido. El producto exhibe una pureza muy elevada así como también un contenido muy elevado. Los datos analíticos más importantes para los lotes típicos se proporcionan en la Tabla 1:
Tabla 1: Datos analíticos de ejemplos de lotes según lo mostrado en la Tabla 7
Figure imgf000011_0002
El polimorfo obtenido por medio del procedimiento de cristalización descrito anteriormente exhibe buena estabilidad durante el almacenamiento. También puede ser fácilmente micronizado sin perder sus propiedades cristalinas.
La preparación de los compuestos de acuerdo con la fórmula general (II) así como también (V) se describe en el documento WO 2015/091426. Este nuevo procedimiento inventivo pone foco en el compuesto mostrado por la fórmula (V):
Figure imgf000012_0001
En la solicitud de patente publicada WO 2015/091426, el compuesto de acuerdo con la fórmula (V) se prepara por medio de la reacción del compuesto de éster metílico de acuerdo con la fórmula (VI):
Figure imgf000012_0002
usando una solución de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico. Después de la elaboración, el producto en bruto es sometido a una purificación cromatográfica en columna proporcionando el compuesto de acuerdo con la fórmula (V) con un rendimiento del 45 %.
El documento WO2016/083433, publicado después de la fecha de prioridad de la presente solicitud, describe una vía de síntesis para la preparación del compuesto de acuerdo con la fórmula (V) también, comenzando a partir del compuesto de acuerdo con la fórmula (VI) mediante una reacción de Grignard usando haluros de alquilmagnesio adecuados, por ejemplo cloruro de metilmagnesio o bromuro de metilmagnesio en THF o en éter dietílico o sino en mezclas de THF y éter dietílico.
Este procedimiento no es adecuado para la producción del compuesto de fórmula (V) a escala técnica debido a las siguientes desventajas:
• El uso de éter dietílico debe evitarse debido a su bajo punto de inflamación y su potencial altamente explosivo.
• Se usó el bromuro de metilmagnesio relativamente costoso en lugar del cloruro de metilmagnesio más común, el cual es más fácil de conseguir.
• Deben evitarse las separaciones cromatográficas a escala técnica ya que generalmente requieren un consumo masivo no económico de disolventes orgánicos.
• No se ha descrito ningún procedimiento de cristalización. De acuerdo con la práctica usual en los laboratorios de investigación, se evaporó el compuesto de fórmula (V) hasta sequedad. Esta operación no es posible a escala técnica.
• El rendimiento es insatisfactorio: para propósitos técnicos, tendría que alcanzarse un rendimiento de por lo menos 75 %.
Sorprendentemente, se descubrió que el compuesto de fórmula (V) se pudo preparar con un rendimiento significativamente más alto cuando se utilizaron en su lugar cloruro de metilmagnesio y cloruro de litio (2:1) en THF. Las reacciones prosiguieron con menos subproductos los cuales, usando el procedimiento descrito en los documentos WO 2015/091426 y WO2016/083433 también, tuvieron que ser eliminados por medio de cromatografía en columna tediosa. Se descubrió que la reacción prosiguió mejor con THF como disolvente. Se agitan de 6 a 10 equiv. de cloruro de metilmagnesio (cerca de 3 M en t Hf ) y de 3 a 5 equivalentes de cloruro de litio y se mantienen a -10 hasta 0 °C. Dentro de 1 a 3 h, preferentemente a las 2 h, se introduce el compuesto de acuerdo con la fórmula (VI) a la mezcla como solución en THF. Se agitó la mezcla de reacción durante 5 a 30 min en el intervalo indicado de temperatura (­ 10 °C a 0 °C) y posteriormente se templa vertiéndola en agua. Se agitó la mezcla resultante vigorosamente. Después, se ajustó el pH de la mezcla hasta aprox. 4 mediante la adición de un mineral o ácido orgánico (preferentemente ácido cítrico) y se añadió acetato de etilo. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica varias veces con salmuera (solución acuosa de cloruro sódico). La solución orgánica resultante fue sometida a un cambio de disolvente con tolueno mediante destilación. Durante este procedimiento, el compuesto de acuerdo con la fórmula (V) comenzó a cristalizar y se pudo aislar por medio de filtración. Se secó el precipitado a temperatura elevada (50 - 60 °C) al vacío. En general, los rendimientos en esta etapa estaban dentro del intervalo entre 80 y 96 % y las purezas entre 95 y 99 % área (HPLC).
Para la preparación del material con calidad según las buenas p rácticas de manufactura actuales (BPMa), resultó beneficioso agitar finalmente este producto en una mezcla de isopropanol/agua (1 : 1; 2 a 10 volúmenes con relación al material de entrada). Se agitó el material durante 1 a 5h, preferentemente 3 h. Después, se filtró y se lavó dos veces con cantidades pequeñas de una mezcla de isopropanol/agua 1 : 1. Se secó el producto a temperatura elevada (50 - 60 °C) al vacío. Normalmente, se logran rendimientos > 90 % y purezas > 97 % área (HPLC).
En los siguientes ejemplos en la sección experimental, también se describe una variante (ver ejemplo n.° 2, variante n.° 3) en la cual, después del tratamiento con carbón activado, se realiza un cambio de disolvente directamente a isopropanol. Se cristaliza el producto mediante la adición de agua. De este modo, se obtiene el producto directamente con pureza muy elevada.
También se ha descrito la preparación del compuesto de acuerdo con la fórmula (VI) en la solicitud de patente WO 2015/091426. De ese modo, se acopló el ácido 6-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico (VII) (CAS n.°: 21190-87-4) con el compuesto tipo anilina de fórmula (VIII) (metil-5-amino-1H-indazol-6-carboxilato; CAS n.°: 1000373-79-4) usando hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (CAS n.°: 148893-10-1) como agente de acoplamiento. Se obtuvo la amida (VI) con un 84 % de rendimiento.
Figure imgf000013_0001
Debido a razones de seguridad del procedimiento, no es posible un aumento de la escala de reactivos de acoplamiento basados en uronio debido a su potencial explosivo. Por lo tanto, se tuvo que encontrar un procedimiento de acoplamiento alternativo.
El procedimiento seguro y que se puede aumentar en escala para la preparación del compuesto tipo amida de fórmula (VI) se basa en el uso de T3P (2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano; CAS n.°: 68957-94-8) como agente de acoplamiento.
La reacción continúa en forma uniforme y proporciona un compuesto tipo amida de fórmula (VI) con altos rendimientos. En un procedimiento de un recipiente único, se coloca el compuesto tipo ácido carboxílico de fórmula (VII) (se utiliza mejor con una ligera escasez con relación a la anilina (VIII), cerca de 0,90 - 0,95 equivalentes) junto con 1,5 equivalentes de N,N-diisopropiletilamina en 16 volúmenes de THF. Posteriormente, se añadieron lentamente 2 equivalentes de T3P (50 % en peso de solución en acetato de etilo) a 0 hasta 5 °C. Se agitó adicionalmente la mezcla de reacción durante 2 a 4 h, preferentemente 2 h a 0 hasta 5 °C.
Después, se templó la mezcla con agua, se ajustó su pH con solución ac. de carbonato sódico hasta aprox. 7.4 y se separó por destilación en gran medida la mezcla de THF/ acetato de etilo (200 mbar, 45 - 50 °C de temperatura interna). Posteriormente, se añadieron agua y etanol y se ajustó el pH hasta aprox. 7.0 añadiendo solución ac. de carbonato sódico. Se agitó la mezcla de 1 a 5 h, preferentemente de 1 a 2 h, a 50 °C, después se enfrió hasta 20 a 25 °C y se agitó durante 10 a 30 min. Se aisló el producto mediante filtración y se lavó posteriormente con una mezcla de etanol y agua y se secó finalmente al vacío a 45 °C. Con este procedimiento, se obtuvieron normalmente rendimientos muy elevados entre 95 y 96 %. La pureza era en todos los casos > 98 % área (HPLC).
En algunos casos, especialmente cuando se usó compuesto tipo anilina de fórmula (VIII) de calidad óptica pobre (por ejemplo, color marrón oscuro) como material de partida, fue de gran utilidad el llevar a cabo un tratamiento con carbón activado. Este procedimiento es descrito en la siguiente sección:
Se disolvió la amida en bruto (VI) en una mezcla de metanol y THF (2 : 1) y se añadió carbón activado. Se calentó la mezcla hasta 60 a 65 °C durante 1 a 1,5 h. Se separó por filtración el carbón activado y se concentró el filtrado (hasta 2 volúmenes con relación al material de entrada). Se añadió agua y el producto precipitó, se filtró, se lavó y se secó a 55 hasta 60 °C (al vacío).
Las síntesis de los compuestos de las fórmulas (VII) y (VIII) han sido descritas en la bibliografía técnica y están disponibles en el mercado en grandes cantidades.
Para el compuesto de acuerdo con la fórmula (VII): Cottet, Fabrice; Marull, Marc; Lefebvre, Olivier; Schlosser, Manfred, European Journal of Organic Chemistry, 2003 ,8 p. 1559 - 1568; Carter, Percy H.; Cherney, Robert J.; Batt, Douglas G.; Duncia, John V.; Gardner, Daniel S.; Ko, Soo S.; Srivastava, Anurag S.; Yang, Michael G. Patent: US2005/54627 A1, 2005 ; Ashimori; Ono; Uchida; Ohtaki; Fukaya; Watanabe; Yokoyama Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1990, vol. 38, 9 p. 2446 - 2458.
Para el compuesto de acuerdo con la fórmula (VIII): Nissan Chemical Industries, Ltd.; CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA, EP2045253 A 1,2009.
Evaluación del procedimiento total:
El esquema 2 ilustra la síntesis total del producto puro de fórmula (I) a partir del compuesto tipo anilina de fórmula (VIII). Se recibe el producto de fórmula (I) con una pureza de > 99 % área (HPLC). Cuando se calcula con los mejores rendimientos logrados para cada etapa, se obtiene un rendimiento total del 50 %. Esto incluye además la instalación de la forma cristalina final.
Figure imgf000014_0001
Esquema 2: Síntesis total de producto puro de fórmula (I) a partir del compuesto tipo anilina de acuerdo con la fórmula (VIII)
Cuando se compara este rendimiento total con los datos publicados del estado de la técnica:
1. acoplamiento de amida (preparación del compuesto de acuerdo con la fórmula (VI)): 84 % de rendimiento; 2. reacción de Grignard seguida por purificación cromatográfica: 45 % de rendimiento;
3. alquilación con 2-bromoetil metil sulfona de manera análoga a los procedimientos conocidos en la bibliografía técnica seguido por purificación cromatográfica: 9,68 % de rendimiento;
las ventajas del nuevo procedimiento han quedado muy claras:
Con el procedimiento conocido del estado de la técnica y según lo descrito con anterioridad, solamente se pudo lograr un rendimiento total del 3,7 % con la instalación de la forma cristalina final no incluida.
Como conclusión, el procedimiento inventivo nuevo proporciona el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) con un rendimiento total > 13 veces superior en comparación con el estado de la técnica. Adicionalmente, incluye la preparación dirigida y reproducible del polimorfo objetivo para la producción de una composición farmacéutica, tal como un comprimido.
Cabe destacar que la reacción de una vinil sulfona sustituida para una preparación dirigida altamente selectiva de indazoles N2-funcionalizados es novedosa, sin precedentes en la bibliografía técnica y por lo tanto una invención altamente significativa para la preparación de dichos patrones de sustitución.
Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) mediante las siguientes etapas mostradas en el esquema de reacción IA, véase a continuación:
Figure imgf000015_0001
Esquema IA: Preparación del compuesto de fórmula (I) a partir del compuesto de fórmula (VIII) como material de partida
en el cual R representa un grupo metilo, y el disolvente de hidrocarburos aromáticos es un disolvente tal como tolueno o xileno, por ejemplo.
En una realización del primer aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) mediante las siguientes etapas mostradas en el esquema de reacción I, véase a continuación:
Figure imgf000015_0002
Esquema I: Preparación del compuesto de fórmula (I) a partir del compuesto de fórmula (VIII) como material de partida
En una realización del primer aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000016_0001
que comprende la siguiente etapa (A):
en la que un compuesto de fórmula (V):
Figure imgf000016_0002
se deja reaccionar con un compuesto de vinil sulfona de fórmula (IX'):
Figure imgf000016_0003
en la cual R representa un grupo metilo,
opcionalmente en un disolvente de hidrocarburos aromáticos, tal como tolueno o xileno por ejemplo, preferentemente a la temperatura de reflujo de dicho disolvente,
proporcionando de ese modo dicho compuesto de fórmula (I).
En una realización del primer aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según lo descrito anteriormente, en la que dicho disolvente de hidrocarburos aromáticos es tolueno.
En una realización del primer aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según lo descrito anteriormente, en la que dicho compuesto de fórmula (V):
se prepara mediante la siguiente etapa (B):
en la que un compuesto de fórmula (VI):
Figure imgf000017_0001
se deja reaccionar con un agente de metilación reductor, tal como un agente metilmetálico, tal como haluro de metilmagnesio, tal como cloruro de metilmagnesio por ejemplo,
opcionalmente en presencia de un haluro de metal alcalino, tal como cloruro de litio, por ejemplo, proporcionando de ese modo dicho compuesto de fórmula (V).
En una realización del primer aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según lo descrito anteriormente, en la que dicho compuesto de fórmula (VI):
Figure imgf000017_0002
se prepara mediante la siguiente etapa (C):
en la que un compuesto de fórmula (VIII):
Figure imgf000017_0003
se deja reaccionar con un compuesto de fórmula (VII):
Figure imgf000017_0004
opcionalmente en presencia de una base orgánica, particularmente una base orgánica débil, tal como una amina terciaria, tal como N,N-diisopropiletilamina, por ejemplo,
opcionalmente en presencia de un agente de acoplamiento, tal como 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropiM,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (T3P), por ejemplo,
proporcionando de ese modo dicho compuesto de fórmula (VI).
En una realización adicional del primer aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según lo descrito anteriormente, en la que dicho compuesto de fórmula (I) se purifica mediante cristalización, particularmente a partir de un disolvente tal como etanol o isopropanol, por ejemplo.
En una variante de dicha realización adicional del primer aspecto, dicho disolvente es etanol.
En una variante de dicha realización adicional del primer aspecto, dicho disolvente es isopropanol.
En una realización del primer aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según lo descrito anteriormente, en la que dicho compuesto de fórmula (I) está en la forma de polimorfo (B).
Se describe el polimorfo (B) del compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000018_0001
como se prepara mediante el procedimiento según lo descrito anteriormente.
También se describe el polimorfo (B) del compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000018_0002
Además se describe el polimorfo (B) según lo descrito anteriormente, que tiene picos máximos de XRPD [°2Theta] (Cobre (Cu)) siguientes:
Tabla 2 : XRPD del polimorfo B del compuesto (I)
Figure imgf000018_0003
(continuación)
Figure imgf000019_0001
(continuación)
Figure imgf000020_0002
La Figura 1 muestra el difractograma de polvo de Rayos X (a 25 °C y con Cu-K alfa 1 como fuente de radiación) del compuesto de fórmula (I) en la forma polimórfica B.
De conformidad con un segundo aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto seleccionado entre:
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
para preparar un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000021_0002
o polimorfo B del compuesto de fórmula (I) según lo descrito anteriormente,
mediante el procedimiento según lo descrito anteriormente.
De conformidad con un tercer aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de vinil sulfona de fórmula (IX'):
Figure imgf000021_0003
en la cual R representa un grupo metilo,
para preparar un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000022_0001
o polimorfo B del compuesto de fórmula (I) según lo descrito anteriormente.
En una realización del quinto aspecto, la presente invención se refiere al uso en la que dicho compuesto de vinilo de fórmula (IX') es metil vinil sulfona.
Procedimientos
HPLC
Procedimiento A
Dispositivo: Agilent Technologie 1260 Infinity con 1290 Infinity Sampler & Agilent Serie 1100
Zorbax SB-AQ, 50*4,6 mm, 1,5 pm
Tampón: dihidrogenofosfato de amonio pH: 2,4
Acetonitrilo
0 min. 5 % tampón
8,3 min 80 % tampón
11 min. 80 % tampón
210 nm / 4 nm
1,2 ml / min.
Procedimiento B
Aparato 1. Agilent Technologies, HPLC 1290 Infinity (con DAD): Horno de columna controlado termostáticamente del cromatógrafo líquido de rendimiento ultra-alto, detector de UV y sistema de evaluación de datos
2. Columna de acero inoxidable
Longitud: 5 cm
Diámetro interno: 2,1 mm
Relleno: SB-Aq Rapid Resolution HD,
1.8 pm
Reactivos 1. Acetonitrilo, para la HPLC
2. Tetrahidrofurano, para la HPLC
3. Agua, grado analítico
3. Ácido fosfórico 85 %, grado analítico
(continuación)
Solución del ensayo Disolver el compuesto de muestra de fórmula (I) en un tetrahidrofurano en una concentración de 0,5 mg/ml. (por ejemplo, disolver aprox. 25 mg de compuesto de muestra de fórmula (I), pesado en forma exacta en acetonitrilo 50 ml)
Solución de calibración Disolver el compuesto estándar de referencia* en acetonitrilo en una concentración de 0,5 mg/ml (por ejemplo, disolver aprox. 25 mg de compuesto estándar de referencia, pesado en forma exacta, en acetonitrilo 50 ml).
* compuesto estándar de referencia significa el compuesto, el cual tiene que ser analizado, como compuesto altamente puro, es decir >97 % área HPLC
Solución control Preparar una solución control que sea idéntica a la solución de calibración.
Adicionalmente, la solución control contiene cantidades pequeñas de las impurezas orgánicas.
Solución de sensibilidad Preparar una solución que contiene el componente Solbrol P (CAS-n.°: 94-13-3; de detección 4-hidroxibenzoato de propilo) (TR aprox. 2,80 min) diluido hasta una concentración de 0,76 pg/ml.
Condiciones de HPLC Las condiciones descritas anteriormente son ilustrativas. Para lograr las separaciones óptimas, las mismas, en caso necesario, deberían adaptarse a las posibilidades técnicas del cromatógrafo y a las propiedades de la columna respectiva.
Eluyente A. agua: tetrahidrofurano (v : v) 9 : 1, después añadir 85 % de ácido fosfórico al 0,1 %
B. Acetonitrilo: tetrahidrofurano 9 : 1
Caudal 0,8 ml/min
Temperatura del horno de 40°C
la columna
Temperatura de la temperatura ambiente
cámara de la muestra
Detección Medición de la Longitud de Onda: 220 nm
Ancho de banda: 6 nm
Volumen de inyección 2,0 pl
Velocidad de Extracción 200 pl/min
(continuación)
Lavado de Aguja Disolvente para puerto de lavado: tetrahidrofurano
Velocidad de transmisión 10 Hz
de datos
Dimensión de Celda 10 mm
Tiempo de equilibración 10 min (en las condiciones de partida)
Gradiente Tiempo [min] % A % B
0 95 5
1 85 15
4 80 20
6 40 60
8 20 80
12 20 80
Tiempo de 12 min
funcionamiento del
cromatograma
Cálculo del ensayo El ensayo se calcula usando regresión lineal y teniendo en cuenta el peso de la (contenido) muestra, ensayo y peso del estándar de referencia, con un sistema de datos cromatográfico validado (por ejemplo Empower).
GC-HS
Análisis de disolvente residual por medio de cromatografía de gases de espacio de cabeza (GC-HS) Cromatógrafo gaseoso Agilent 6890 con inyección con división (split-injection) y FID (columna: Restek Rxi Sil MS; Longitud: 20 m; Diámetro interno: 0,18 mm; df= 1 pm). Temp. del inyector 160 °C, flujo 1,2 ml/min (H2) Relación de División (Split Ratio) 18, Temp del horno 40 °C (4,5min) -14 °C/min - 70 °C - 90 °C/min - 220 °C (1,69 min). Detector: temp 300 °C, 400 ml/min (aire sint.), 40 ml/min (H2), 30 ml/min (N2), velocidad 20 Hz.
Muestreador de espacio de cabeza Perkin Elmer Turbomatrix 40: horno 80 °C, aguja 150 °C, línea de transferencia 160 °C, presión del sistema 140 kPa, tiempo de equilibración 32 min, presurización 4,0 min, tiempo de inyección 0,04 min (Muestreador) 0,05 min (CG).
Concentración de la muestra: sustancia de 20 mg en 2 ml de DMF
Cristalografía de rayos X : condiciones de medición :
Material del ánodo Cu
K-Alfa1 [A] 1,54060
Ajustes del generador 40 mA, 40 kV
monocromador de haz primario espejo de rayos X de enfoque
Muestra rotada Sí
Eje Sean Gonio
Posición de Inicio [°2Th. 2,0066
Posición Final [°2Th.] 37,9906
Ejemplos de Trabajo
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
Preparación de N-{6-(2-Hidroxipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (I)
Ejemplo n.° 1
5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (VI)
Se mezclaron 2000 g (10,46 mol) de 5-amino-1H-indazol-6-carboxilato de metilo, 1899 g (9,94 mol) de ácido 6-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico y 2028 g (15,69 mol) de N,N-diisopropiletilamina en 14,2 kg de THF. A 0 hasta 5 °C, se añadieron por goteo 13,3 kg de una solución de T3P en acetato de etilo (50 % en peso) dentro de 30 min. Se siguió agitando durante 2 h a la misma temperatura.
Tratamiento:
Se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente (20 °C). Se añadieron 3000 g de agua mientras que se mantenía la temperatura a 20 hasta 25 °C. Se siguió agitando durante 10 min. Se ajustó el pH hasta cerca de 7.4 (7 -8) usando solución ac. de carbonato sódico 4 N. Se siguió agitando durante 10 min. En caso necesario, se ajustó el pH nuevamente hasta 7.4 usando solución ac. de carbonato sódico 4 N.
Se evaporaron los disolventes (THF/acetato de etilo) a presión reducida (aprox. 200 mbar, 45 - 50 °C de temperatura interna) hasta que se alcanzó el límite de agitación. Se añadió una mezcla de 4,7 kg de etanol y 14,0 kg de agua y se ajustó nuevamente el pH hasta pH 7.4 (7 - 8) usando solución ac. de carbonato sódico 4 N.
Se agitó la mezcla durante 1 h a 50 °C, posteriormente se enfría hasta 20 hasta 25 °C. Se siguió agitando durante 10 min a la misma temperatura. Se filtraron los cristales precipitados, se lavaron con una mezcla de etanol y agua (1,3 kg de etanol con 4 kg de agua) y se secaron al vacío en un horno de secado (45 °C, flujo de N2, al menos 12 h).
De acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente, se produjeron cuatro lotes usando 2 kg del material de partida (5-amino-1H-indazol-6-carboxilato de metilo) en el laboratorio técnico:
Rendimientos:
Lote n.° 1: 3476 g (95 %)
Lote n.° 2: 3449 g (95 %)
Lote n.° 3: 3476 g (95 %)
Lote n.° 4: 3494 g (96 %)
Se determinaron las purezas de todos los lotes como de > 98 % del área (HPLC).
HPLC (Procedimiento A): Tr = 6,5 min.
EM (IEN pos): m/z = 365 (M+H)+
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]: 3,98 (s, 3 H), 8,21 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,39 (t, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,16 (s, 1H), 12,57 (s, 1H), 13,45 (s amp, 1H).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,97 (s, 3 H), 8,13 - 8,27 (m, 2 H), 8,30 (s, 1 H), 8,33 - 8,45 (m, 1 H), 8,45 -8,51 (m, 1 H), 9,15 (s, 1 H), 12,57 (s, 1 H), 13,44 (s amp, 1 H).
Ejemplo n.° 2
N-[6-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (V)
En la sección siguiente, se describen diferentes variantes del procedimiento de reacción y elaboración. Estos procedimientos están orientados a las condiciones determinadas en las plantas técnicas respectivas.
Se llevaron a cabo los siguientes experimentos con la exclusión de agua y aire usando gas inerte (N2 o Ar).
Variante n.° 1
Se disolvieron 50 g (137,255 mmol) de 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (VI) en 800 ml de THF. A presión normal (1 atm) se separaron por destilación cerca de 300 ml de THF a 70 °C.
Después, se enfrió la solución hasta 0 - 3 °C.
Se mantuvo la solución a esta temperatura y se añadió por goteo dentro de los 120 min a una mezcla enfriada de 457,5 ml (1372,6 mmol) de cloruro de metilmagnesio 3 M en THF y 29,1 g de cloruro de litio (686,3 mmol) a 0 hasta 3 °C. Después de completarse la adición, se tomó una muestra de la mezcla y se sometió a análisis por HPLC mostrando que la conversión se había completado. Se vertió la mezcla cuidadosamente en el transcurso de 25 min a 0 hasta 3 °C en 500 ml de solución de cloruro sódico ac. 1^-sat. (atención: ¡reacción exotérmica! Durante los primeros 50 ml se observó un fuerte ascenso de la temperatura hasta 29 °C). Se recibió una suspensión la cual se disolvió cuando se añadieron 358 ml de ácido cítrico ac. 20 % en peso (el pH descendió de 8,08 a 4,28). Se siguió agitando durante 10 min a 20 hasta 25 °C. Se añadieron 500 ml de acetato de etilo y se continuó la agitación durante 10 min. Se separaron las fases. Se añadió el sedimento orgánico a la fase orgánica. Se añadieron 5 g de carbón activado a la fase orgánica. Se calentó la mezcla hasta 78 °C (temperatura interna), se agitó durante 30 min a esa temperatura y se enfrió posteriormente hasta 50 °C (temperatura interna). Se filtró la solución caliente sobre celite y se lavó dos veces con 125 ml de acetato de etilo. Se concentró la mezcla hasta cerca de 150 ml a la presión ambiente (1 atm) y 110 °C. Se añadieron 350 ml de tolueno y se separaron por destilación 200 ml a presión ambiente (1 atm) y 110 °C. El producto precipitó. A 60 °C de temperatura interna, se añadieron 200 ml de n-heptano durante 45 min. Se enfrió la mezcla hasta 0 hasta 3 °C y se agitó durante 2 h a esta temperatura. Se filtró el producto y se lavó dos veces con una mezcla de 50 ml de tolueno/n-heptano (1:1). Se secó el producto precipitado en un horno de secado a 40 °C y 20 mbar durante > 48 h.
Rendimiento: 39,42 g (78,83 %, pureza 97,84 % del área HPLC)
HPLC (Procedimiento A): Tr = 5,8 min.
EM (ESlpos): m/z = 365 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,63 (s, 6H), 5,99 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,37 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 12,33 (s, 1H), 12,97 (s amp, 1H).
Se produjeron 13 lotes siguiendo el procedimiento de la variante n.° 1. La tabla 3 que aparece a continuación sintetiza los rendimientos respectivos. Se llevaron a cabo las reacciones a una escala de 1 kg con respecto al uso de 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (VI) como material de partida. En la mayoría de los casos, se unieron dos de los lotes después del tratamiento con carbón activado:
Tabla 3 : Rendimientos obtenidos para los lotes 1 a 13 de síntesis de (V) a partir de (VI)
Figure imgf000026_0001
Variante n.° 2
Se disolvieron 30 g (82,4 mmol) de 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (VI) en 480 ml de THF. A presión normal (1 atm), se separaron por destilación cerca de 180 ml de THF a 70 °C. Después, se enfrió la mezcla (ligera suspensión) hasta 0 - 3 °C.
La solución se mantuvo a esta temperatura y se añadió por goteo en el transcurso de 120 min a una mezcla enfriada de 274,5 ml (823,5 mmol) de cloruro de metilmagnesio 3 M en THF y 17,5 g de cloruro de litio (411,8 mmol) a 0 hasta 3 °C. 15 min después de la compleción de la adición, se extrajo una muestra de la mezcla y se sometió a análisis de HPLC mostrando que (VI) se había convertido por completo. Se vertió la mezcla cuidadosamente durante 15 min a 0 hasta 3 °C en 300 ml de agua (atención: ¡reacción exotérmica! Durante los primeros 50 ml se observó un ascenso fuerte de la temperatura). Se añadieron 310 ml (20 % en peso) de ácido cítrico ac. (el pH descendió hasta 4.05). Se siguió agitando durante 60 min a 20 hasta 25 °C. Se añadieron 300 ml de acetato de etilo y se siguió agitando durante 30 min. Se separaron las fases. Se añadió el sedimento orgánico a la fase orgánica. Se lavó la fase orgánica dos veces con 450 ml de agua. Se concentró la fase orgánica hasta 350 ml a 65 °C (temperatura interna) y presión ambiente (1 atm). Se añadieron 250 ml de acetato de etilo. Se añadieron 6 g de carbón activado a la fase orgánica. Se calentó la mezcla hasta 65 °C (temperatura interna), se agitó durante 120 min a esa temperatura y se enfrió posteriormente hasta 50 °C (temperatura interna). Se filtró la solución caliente sobre celite y se lavó dos veces con 125 ml de acetato de etilo. Se concentró la mezcla hasta cerca de 150 ml a la presión ambiente (1 atm) y 110 °C. Se añadieron 300 ml de tolueno y se separaron por destilación 200 ml a la presión ambiente (1 atm) y 110 °C. El producto precipitó. A 60 °C de temperatura interna, se añadieron 200 ml de n-heptano durante 45 min. Se enfrió la mezcla hasta 0 - 3 °C y se agitó durante 2 h a esta temperatura. Se filtró el producto y se lavó dos veces con una mezcla de 50 ml de tolueno/n-heptano (1:1). Se secó el producto precipitado en un horno de secado a 40 °C y 20 mbar durante >48 h. Rendimiento: 24,0 g (80 %, pureza: 95,8 % del área Hp LC)
HPLC (Procedimiento A): Tr = 5,8 min.
EM (IEN pos): m/z = 365 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,63 (s, 6H), 5,99 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,37 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 12,33 (s, 1H), 12,97 (s amp, 1H).
Variante n.° 3
Se disolvieron 30 g de (82,4 mmol) 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (VI) en 600 ml de THF. A presión normal (1 atm), se separaron por destilación cerca de 150 ml de THF a 70 °C. Después, se enfrió la mezcla (ligera suspensión) hasta 0 - 3 °C.
La solución se mantuvo a esta temperatura y se añadió por goteo en el transcurso de 120 min a una mezcla enfriada de 274,5 ml (823,5 mmol) de cloruro de metilmagnesio 3 M en THF y 17,5 g (411,8 mmol) de cloruro de litio a 0 - 3 °C. Se enjuagó el embudo de adición dos veces con 10 ml de THF. 15 min después de completarse la adición, se extrajo una muestra de la mezcla y se sometió a análisis de HPLC mostrando que (VI) se había convertido por completo. Se vertió la mezcla cuidadosamente durante 10 min a 0 - 3 °C en 300 ml de agua (atención: ¡reacción exotérmica! Durante los primeros 50 ml, se observó un fuerte ascenso de la temperatura hasta 25 °C). Se añadieron 250 ml (20 % en peso) de ácido cítrico ac. (el pH descendió de 8 a 4). Se siguió agitando durante 30 min a 20 - 25 °C. Se añadieron 300 ml de acetato de etilo y se siguió agitando durante 10 min. Se separaron las fases. Se añadió el sedimento orgánico a la fase orgánica. Se lavó la fase orgánica dos veces con 200 ml de 1 % en peso de solución ac. de cloruro sódico. Se separaron las fases. Se concentró la fase orgánica hasta 250 ml a 65 °C (temperatura interna) y presión ambiente (1 atm). Se añadieron 150 ml de acetato de etilo y 6 g de carbón activado a la fase orgánica. Se calentó la mezcla hasta 65 °C (temperatura interna), se agitó durante 120 min a esa temperatura y se enfrió posteriormente hasta 50 °C (temperatura interna). Se filtró la solución caliente sobre celite y se lavó dos veces con 50 ml de acetato de etilo. Se concentró la mezcla hasta cerca de 100 ml a la presión ambiente (1 atm) y 110 °C. Se añadieron 300 ml de isopropanol. Se separaron por destilación 300 ml a la presión ambiente (1 atm) y 110 °C. Se añadieron nuevamente 300 ml de isopropanol y se separaron por destilación (cerca de 355 ml) a 110 °C. Se enfrió la suspensión resultante hasta 20-25 °C. Se añadieron 45 ml de agua durante 45 min. Se agitó la mezcla durante 1 h. Se filtró el producto precipitado y se lavó con 50 ml de una mezcla de agua/isopropanol (1:1). Se secó el producto precipitado en un horno de secado a 50 °C y 20 mbar durante >48 h.
Rendimiento: 24,9 g (83 %, pureza: 97,84 % del área HPLC)
HPLC (Procedimiento A): Tr = 5,8 min.
EM (IEN pos): m/z = 365 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,63 (s, 6H), 5,99 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,37 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 12,33 (s, 1H), 12,97 (s amp, 1H).
Variante n.° 4
Esta variante se usó para la producción de lotes técnicos a escala de kg (>10 kg) (ver la tabla 4).
Se disolvieron 60 g (164,7 mmol) de 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (VI) en 1500 ml de THF. A presión normal (1 atm) se separaron por destilación aprox. 600 ml de THF a 70 °C. Después, se enfrió la mezcla (solución amarilla) hasta 0 - 3 °C.
La solución se mantuvo a esta temperatura y se añadió por goteo en el transcurso de 120 min a una mezcla enfriada de 550 ml (1647,1 mmol) de cloruro de metilmagnesio 3 M en THF y 35 g (823,5 mmol) de cloruro de litio a 0 - 3 °C.
15 min después de completarse la adición, se extrajo una muestra de la mezcla y se sometió a análisis de HPLC mostrando que (VI) se había convertido por completo. Se vertió la mezcla cuidadosamente durante 15 min a 0 - 3 °C en 600 ml de agua (atención: ¡reacción exotérmica! Durante los primeros 50 ml, se observó un fuerte ascenso de la temperatura). Se añadieron 600 ml de 20 % en peso de ácido cítrico ac. (el pH descendió hasta 4). Se siguió agitando durante 30 min a 20 - 25 °C. Se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica dos veces con 400 ml de solución ac. de cloruro sódico (1 % en peso). Se añadió el sedimento orgánicoa la fase orgánica. Se separaron las fases. Se concentró la fase orgánica hasta 700 ml a 65 °C (temperatura interna) y presión ambiente (1 atm). Se añadieron 500 ml de acetato de etilo y 12 g de carbón activado a la fase orgánica. Se calentó la mezcla hasta 65 °C (temperatura interna), se agitó durante 120 min a esa temperatura y se enfrió posteriormente hasta 50 °C (temperatura interna). Se filtró la solución caliente sobre celite y se lavó dos veces con 200 ml de acetato de etilo. Se continuó con la concentración a presión reducida (200 mbar). Se realizó un cambio de disolvente a tolueno (volumen remanente cerca de 850 ml). Se enfrió la suspensión resultante hasta 0 - 3 °C. Se filtró el producto precipitado y se lavó con 50 ml de tolueno. Se secó el producto precipitado en un horno de secado a 50 °C y 20 mbar durante >48 h.
Rendimiento: 51,2 g (85,3 %, pureza 96,51 % del área Hp LC)
HPLC (Procedimiento A): Tr = 5,8 min.
EM (IEN pos): m/z = 365 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 88 [ppm]= 1,63 (s, 6H), 5,99 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,37 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 12,33 (s, 1H), 12,97 (s amp, 1H).
Variante n.° 5
Purificación mediante agitación en isopropanol/agua
Dependiendo de la pureza del producto en bruto, se puede llevar a cabo una etapa de purificación adicional mediante agitación en mezclas de isopropanol y agua, preferentemente 1:1. Dependiendo de la pureza del producto en bruto, se lleva a cabo la agitación en un intervalo de 2 - 10 volúmenes con respecto al material de partida en bruto. El siguiente ejemplo describe la agitación en 3 volúmenes de isopropanol/agua:
Se agitaron 7,5 g de N-[6-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (V) con una pureza de 95 % del área (HPLC) en 22,5 ml de una mezcla 1:1 (vol) de agua e isopropanol durante 2 h a 20 °C. Después, se filtró la suspensión y se lavó el producto con 4 ml de la misma mezcla de disolventes. Se secó el producto en horno de secado a 50 °C al vacío (<100 mbar).
Rendimiento: 6,8 g (90,7 %, pureza > 98 % del área HPLC)
HPLC (Procedimiento A): Tr = 5,8 min.
EM (ESlpos): m/z = 365 (M+H)+
RMN 1H (400MHz, DMSO-4): 88 [ppm]= 1,63 (s, 6H), 5,99 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,37 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 12,33 (s, 1H), 12,97 (s amp, 1H).
Se realizó una combinación de las variantes n.° 4 y n.° 5 en la escala de 44 kg (ver la tabla 4 que aparece a continuación).
Tabla 4: Fabricación del compuesto de acuerdo con la fórmula (V) siguiendo los protocolos de las variantes n.° 4 y n.° 5
Figure imgf000028_0001
Ejemplo n.° 3
N-{6-(2-Hidroxipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (I)
Variante n.° 1
Esta variante se usó para la producción de lotes técnicos en escala de kg y sigue el protocolo descrito en el documento WO2016/083433.
Se suspendieron 2,5 kg (6,86 mol) de N-[6-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (V) en 33 l (28,6 kg) de tolueno. Se calentó la mezcla hasta reflujo y se separaron por destilación de la mezcla aprox. 8 l de tolueno. Se enfrió la mezcla hasta 90 °C y se dosificaron 44 g (0,34 mol) de N,N-diisopropiletilamina a la mezcla. Se agitó la mezcla durante otros 15 min a 90 °C antes del agregado de 1,17 kg (10,98 mmol) de metil vinil sulfona. La mezcla de reacción se mantuvo a 112 °C (tolueno a reflujo) y se agitó durante al menos 72 h. Se enfrió la mezcla hasta 20 °C. Después, se calentó la mezcla hasta reflujo y se separaron por destilación de la mezcla 8 l de tolueno. Después, se enfrió la mezcla hasta 70 °C y se añadieron 12,6 kg de ferc-butil éter de metilo (MTBE) dentro de un período de 30 min. Se enfrió la mezcla hasta 20 °C dentro de un período de 2 h y se agitó a 20 °C durante toda la noche. Después, se enfrió hasta 0 °C y se agitó durante 1 h. El precipitado se separó por filtración y se lavó dos veces con 3 l de MTBE frío. Se secó el producto cristalino en un horno a 50 °C al vacío. Rendimiento: 2,39 kg (73,9 %, pureza: 97,8 % del área HPLC)
HPLC (Procedimiento B): Tr = 3,07 min.
EM (IEN pos): m/z = 471 (M+H)+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,63 (s, 6 H), 2,90 (s, 3 H), 3,85 (t, 2 H), 4,86 (t, 2 H), 5,97 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 8,13 - 8,19 (m, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,41 - 8,48 (m, 2 H), 8,74 (s, 1 H), 12,37 (s, 1 H).
Tabla 5: Rendimientos y pureza (en % después de HPLC) obtenidos para tres lotes de (I) a partir de (V)
Figure imgf000029_0001
Para obtener material con pureza muy elevada y con una forma cristalina definida (polimorfo B), se introdujo una etapa adicional de purificación.
Se disolvieron 1,85 kg de N-{6-(2-hidroxipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida en bruto (I) en 36,6 kg (46,3 l) de acetona a temperatura ambiente. Se dosificó la solución resultante en etanol reflujante durante 2,5 h. Durante el procedimiento de dosificación, se separaron por destilación 54 l de disolvente y se alcanzó una temperatura interna de 63 °C. Se añadieron 20,8 l adicionales de etanol y se separaron por destilación de la mezcla 27 l de disolventes. Adicionalmente, se añadieron 10,2 l de etanol adicional y se separaron por destilación de la mezcla 9,3 l. Finalmente, se añadieron otros 10,2 l adicionales de etanol y se separaron por destilación de la mezcla 10,2 l de disolventes. Se enfrió la mezcla hasta 20 °C dentro de las 3 h y se agitó durante toda la noche. Se enfrió la mezcla hasta 0-2 °C dentro de 1,5 h y se agitó a esta temperatura durante 3 h más. Se filtró la suspensión y se lavó el precipitado con 2x 0,93 l de etanol frío. Se secó el producto en un horno de secado a 50 °C al vacío.
Rendimiento: 1,59 kg (85,7 %, pureza: 99,0 % del área HPLC)
HPLC (Procedimiento B): Tr = 3,07 min.
EM (IEN pos): m/z = 471 (M+H)+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 8 [ppm]= 1,63 (s, 6 H), 2,90 (s, 3 H), 3,85 (t, 2 H), 4,86 (t, 2 H), 5,97 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 8,37 (t, 1 H), 8,41 - 8,48 (m, 2 H), 8,74 (s, 1 H), 12,37 (s, 1 H).
Tabla 6: Rendimiento y pureza obtenidos de la síntesis así como también pureza (%) después de HPLC para (I) sintetizado a partir de (V)
Figure imgf000029_0002
Variante n.° 2
Esta variante se usó para la producción de lotes técnicos en escala de kg.
Se suspendieron 10 g (27,448 mmol) de N-[6-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (V) en 100 ml de tolueno. Se añadieron 3,496 g (32,937 mmol) de metil vinil sulfona. Se calentó la mezcla de reacción hasta 110 °C (reflujo de tolueno) y se agitó durante por lo menos 15 h. Se añadió una porción adicional de 583 mg (5,49 mmol) de metil vinil sulfona y se agitó la mezcla de reacción durante 7 h a reflujo. Adicionalmente, se añadieron 583 mg (5,49 mmol) de metil vinil sulfona y se agitó la mezcla de reacción durante >15 h. De acuerdo con el análisis de HPLC, 2,5 % del material de partida (V) aún estaban en la mezcla de reacción. La selectividad N1/N2 había llegado a 1:8. Se separaron por destilación 30 ml de tolueno. Se enfrió la mezcla hasta 70 °C. A esta temperatura, se vertieron 70 ml de MTBE dentro de unos 5 min a la mezcla dando como resultado una suspensión. Se enfrió la mezcla hasta 20 °C durante toda la noche. Después, se enfrió hasta 0 °C y se agitó durante 2 h. Se separó por filtración el precipitado y se lavó dos veces con 10 ml de MTBE frío. Se secó el producto cristalino en horno de secado durante por lo menos 48 h a 50 °C y <100 mbar.
Rendimiento: 8,6 g (66,6 %, pureza: 94,7 % del área de HPLC)
HPLC (Procedimiento B): Tr = 3,07 min.
EM (IEN pos): m/z = 471 (M+H)+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,63 (s, 6 H), 2,90 (s, 3 H), 3,85 (t, 2 H), 4,86 (t, 2 H), 5,97 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 8,37 (t, 1 H), 8,41 - 8,48 (m, 2 H), 8,74 (s, 1 H), 12,37 (s, 1 H).
Lotes a escala técnica:
Siguiendo el procedimiento descrito como variante n.° 2, se produjeron lotes en escalas de 3,396 kg y 1,699 kg con respecto al material de partida (V):
Tabla 7: Rendimiento para el compuesto (I) sintetizado a partir del compuesto (V)
Figure imgf000030_0001
Para la producción de material de grado según las BPM y para obtener una forma cristalina definida (el polimorfo B) para la producción de una composición farmacéutica, tal como un comprimido, se introdujo una etapa adicional de purificación.
Se disolvieron 1,5 kg de N-{6-(2-hidroxipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (I) en bruto según lo obtenido a partir de la síntesis según lo descrito bajo la variante n.° 2 en 45 kg de acetona y se sometieron a filtración y clarificación (cartucho del filtro: 3,0 pm ^ filtración según las buenas prácticas de manufactura, BPM). Se concentró el filtrado y se realizó un cambio de disolvente a etanol. De ese modo, se añadió etanol durante destilación simultánea hasta que se alcanzó una temperatura interna de 77 °C. Se concentró la solución hasta 6-7 volúmenes de etanol con respecto al volumen de partida. Se enfrió la mezcla hasta 20 °C y se agitó durante 12 h a esta temperatura. Después, se enfrió hasta 0 °C y se agitó durante 3 h adicionales. Se separó el producto por filtración, y se lavó dos veces con 1 kg de etanol frío. Se secó el producto en un horno de secado a 60 °C al vacío (<100mbar).
Rendimiento: 1370 g (91,33 %). De manera análoga al procedimiento descrito, se llevaron a cabo tres lotes a escala técnica, ver la tabla 7.
Tabla 8: Rendimiento de compuesto puro (I) obtenido por purificación descrita anteriormente a partir del (I) en bruto
Figure imgf000030_0002
Tabla 9: Datos analíticos de tres lotes combinados como se muestra en la tabla 8
Figure imgf000030_0003
El difractograma de rayos X se proporciona en la Figura 1.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000031_0001
que comprende la siguiente etapa (A):
en la que un compuesto de fórmula (V):
Figure imgf000031_0002
se deja reaccionar con un compuesto de vinil sulfona de fórmula (IX'):
Figure imgf000031_0003
en la cual R representa un grupo metilo,
opcionalmente en un disolvente de hidrocarburos aromáticos, tal como tolueno por ejemplo, preferentemente a la temperatura de reflujo de dicho disolvente,
proporcionando de ese modo dicho compuesto de fórmula (I).
2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que que dicho disolvente de hidrocarburos aromáticos es tolueno.
3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1o 2, en el que dicho compuesto de fórmula (V):
Figure imgf000032_0001
se prepara mediante la siguiente etapa (B):
en la que un compuesto de fórmula (VI):
Figure imgf000032_0002
se deja reaccionar con un agente de metilación reductor, tal como un agente metilmetálico, tal como un haluro de metilmagnesio, tal como cloruro de metilmagnesio, por ejemplo,
opcionalmente en presencia de un haluro de metal alcalino, tal como cloruro de litio por ejemplo, proporcionando de ese modo dicho compuesto de fórmula (V).
4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3, en el que dicho compuesto de fórmula (VI):
Figure imgf000032_0003
se prepara mediante la siguiente etapa (C):
en la que un compuesto de fórmula (VIII):
Figure imgf000032_0004
se deja reaccionar con un compuesto de fórmula (VII):
Figure imgf000033_0001
opcionalmente en presencia de una base orgánica, particularmente una base orgánica débil, tal como una amina terciaria, tal como N,N-diisopropiletilamina, por ejemplo,
opcionalmente en presencia de un agente de acoplamiento, tal como 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (T3P) por ejemplo,
proporcionando de ese modo dicho compuesto de fórmula (VI).
5. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho compuesto de fórmula (I) se prepara mediante las etapas siguientes mostradas en el esquema de reacción IA, a continuación:
Figure imgf000033_0002
Esquema IA,
en el cual R y el disolvente de hidrocarburos aromáticos están definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho compuesto de fórmula (I) se prepara mediante las siguientes etapas mostradas en el esquema de reacción I, a continuación:
Figure imgf000034_0001
Esquema I.
7. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a6, en el que dicho compuesto de fórmula (I) se purifica mediante cristalización, particularmente a partir de un disolvente tal como etanol o isopropanol, por ejemplo.
8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicho disolvente es etanol.
9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicho disolvente es isopropanol.
10. El uso de un compuesto seleccionado entre:
Figure imgf000035_0001
para preparar un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000035_0002
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
11. El uso de un compuesto de vinil sulfona de fórmula (IX'):
Figure imgf000035_0003
en la cual R representa un grupo metilo,
para preparar un compuesto de fórmula (I):
haciéndolo reaccionar con un compuesto de fórmula (V):
Figure imgf000036_0001
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
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