RS64928B1 - Polimorfni oblik n-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2h-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida - Google Patents

Polimorfni oblik n-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2h-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida

Info

Publication number
RS64928B1
RS64928B1 RS20231171A RSP20231171A RS64928B1 RS 64928 B1 RS64928 B1 RS 64928B1 RS 20231171 A RS20231171 A RS 20231171A RS P20231171 A RSP20231171 A RS P20231171A RS 64928 B1 RS64928 B1 RS 64928B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
compound
mixture
disorders
reaction
Prior art date
Application number
RS20231171A
Other languages
English (en)
Inventor
Tobias Thaler
Johannes Platzek
Nicolas Guimond
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of RS64928B1 publication Critical patent/RS64928B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/86—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na kristalne oblike N-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil) piridin-2-karboksamida i njihovu upotrebu u kontroli poremećaja.
N-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil) -piridin-2-karboksamid odgovara jedinjenju formule (I):
[0002]
[0003] Jedinjenje formule (I) ili njegov polimorfni oblik B jedinjenja formule (I) inhibira kinazu 4 povezanu sa receptorom interleukina-1 (IRAK4).
[0004] Humana IRAK4 (kinaza 4 povezana sa interleukin-1 receptorom) igra ključnu ulogu u aktivaciji imunog sistema. Stoga je ova kinaza važan terapijski ciljni molekul za razvoj supstanci koje inhibiraju zapaljenje. IRAK4 je eksprimiran od mnoštva ćelija i posreduje u prenosu signala receptora sličnih Toll-u (TLR), osim TLR3, i receptora porodice interleukina (IL) -1β koji se sastoje od IL-1R (receptor), IL-18R, IL-33R i IL-36R (Janeway and Medzhitov, Annu. Rev. Immunol., 2002; Dinarello, Annu. Rev. Immunol., 2009; Flannery and Bowie, Biochemical Pharmacology, 2010).
[0005] Ni IRAK4 nokaut miševi ni ljudske ćelije pacijenata kojima nedostaje IRAK4 ne reaguju na stimulaciju TLR-ovima (osim TLR3) i IL-1β familijom (Suzuki, Suzuki, et al., Nature, 2002; Davidson, Currie, et al., The Journal of Immunology, 2006; Ku, von Bernuth, et al., JEM, 2007; Kim, Staschke, et al., JEM, 2007).
[0006] Vezivanje TLR liganda ili liganda porodice IL-1β za odgovarajući receptor dovodi do regrutovanja i vezivanja MyD88 [gena primarnog odgovora na mijeloidnu diferencijaciju (88)] za receptor. Kao rezultat toga, MyD88 stupa u interakciju sa IRAK4, što rezultira stvaranjem aktivnog kompleksa koji stupa u interakciju sa i aktivira kinaze IRAK1 ili IRAK2 (Kollewe, Mackensen, et al., Journal of Biological Chemistry, 2004; Precious et al., J. Biol. Chem., 2009). Kao rezultat toga, aktivira se signalni put NF (nuklearni faktor)-kB i signalni put MAPK (mitogen-aktivirana proteinska kinaza) (Wang, Deng, et al., Nature, 2001).
Aktivacija i signalnog puta NF-kB i signalnog puta MAPK dovodi do procesa povezanih sa različitim imunološkim procesima. Na primer, postoji povećana ekspresija različitih molekula inflamatornog signala i enzima kao što su citokini, hemokini i COX-2 (ciklooksigenaza-2), i povećana mRNK stabilnost gena povezanih sa zapaljenjem, na primer COX-2, IL-6, IL-8 (Holtmann, Enninga, et al., Journal of Biological Chemistry, 2001; Datta, Novotny, et al., The Journal of Immunology, 2004). Pored toga, ovi procesi mogu biti povezani sa proliferacijom i diferencijacijom određenih tipova ćelija, na primer monocita, makrofaga, dendritskih ćelija, T ćelija i B ćelija (Wan, Chi, et al., Nat Immunol, 2006; McGettrick i J. O'Neill, British Journal of Haematology, 2007).
[0007] Centralna uloga IRAK4 u patologiji različitih inflamatornih poremećaja već je pokazana direktnim poređenjem miševa divljeg tipa (WT) sa genetski modifikovanim životinjama koje imaju oblik IRAK4 inaktiviran kinazom (IRAK4 KDKI). IRAK4 KDKI životinje imaju poboljšanu kliničku sliku u životinjskom modelu multiple skleroze, ateroskleroze, infarkta miokarda i Alchajmerove bolesti (Rekhter, Staschke, et al., Biochemical and Biophysical Research Communication, 2008; Maekawa, Mizue, et al., Circulation, 2009; Staschke, Dong, et al., The Journal of Immunology, 2009; Kim, Febbraio, et al., The Journal of Immunology, 2011; Cameron, Tse, et al., The Journal of Neuroscience, 2012). Dalje, utvrđeno je da delecija IRAK4 u životinjskom modelu štiti poboljšanu antivirusnu reakciju od miokarditisa izazvanog virusom uz istovremeno smanjeno sistemsko zapaljenje (Valaperti, Nishii, et al., Circulation, 2013). Takođe je pokazano da ekspresija IRAK4 korelira sa stepenom Vogt-Koyanagi-Harada sindroma (Sun, Yang, et al., PLoS ONE, 2014).
[0008] Pored suštinske uloge IRAK4 u urođenom imunitetu, postoje i nagoveštaji da IRAK4 utiče na diferencijaciju onoga što se naziva Th17 T ćelije, komponenti adaptivnog imuniteta. U odsustvu aktivnosti IRAK4 kinaze, stvara se manje T ćelija koje proizvode IL-17 (Th17 T ćelije) u poređenju sa WT miševima. Inhibicija IRAK4 je stoga pogodna za profilaksu i/ili lečenje ateroskleroze, dijabetesa tipa 1, reumatoidnog artritisa, spondiloartritisa, eritematoznog lupusa, psorijaze, vitiliga, hronične inflamatorne bolesti creva i virusnih poremećaja, na primer HIV (virus humane imunodeficijencije), virusa hepatitisa (Staschke, et al., The Journal of Immunology, 2009; Zambrano-Zaragoza, et al., International Journal of Inflammation, 2014).
[0009] Zahvaljujući centralnoj ulozi IRAK4 u signalnoj kaskadi TLR-a posredovanoj sa MyD88 (osim TLR3) i porodici IL-1 receptora, inhibicija IRAK4 se može koristiti za profilaksu i/ili lečenje poremećaja posredovanih pomenutim receptorima. TLR i komponente porodice IL-1 receptora su uključeni u patogenezu reumatoidnog artritisa, metaboličkog sindroma, dijabetesa, osteoartritisa, Sjogrenovog sindroma i sepse (Scanzello, Plaas, et al. Curr Opin Rheumatol, 2008; Roger, Froidevaux, et al, PNAS, 2009; Gambuzza, Licata, et al., Journal of Neuroimmunology, 2011; Fresno, Archives Of Physiology And Biochemistry, 2011; Volin and Koch, J Interferon Cytokine Res, 2011; Akash, Shen, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2012; Goh and Midwood, Rheumatology, 2012; Dasu, Ramirez, et al., Clinical Science, 2012; Ramirez and Dasu, Curr Diabetes Rev, 2012; Li, Wang, et al., Pharmacology & Therapeutics, 2013; Sedimbi, Hagglof, et al., Cell Mol Life Sci, 2013;
Talabot-Aye, et al., Cytokine, 2014). Kožne bolesti kao što su psorijaza, atopijski dermatitis, Kindlerov sindrom, alergijski kontaktni dermatitis, akne inversa i akne vulgaris povezane su sa IRAK4 posredovanim TLR signalnim putem (Gilliet, Conrad, et al., Archives of Dermatology, 2004; Niebuhr, Langnickel, et al., Allergy, 2008; Miller, Adv Dermatol, 2008; Terhorst, Kalali, et al., Am J Clin Dermatol, 2010; Viguier, Guigue, et al., Annals of Internal Medicine, 2010; Cevikbas, Steinhoff, J Invest Dermatol, 2012; Minkis, Aksentijevich, et al., Archives of Dermatology, 2012; Dispenza, Wolpert, et al., J Invest Dermatol, 2012; Minkis, Aksentijevich, et al., Archives of Dermatology, 2012; Gresnigt and van de Veerdonk, Seminars in Immunology, 2013; Selway, Kurczab, et al., BMC Dermatology, 2013; Sedimbi, Hagglof, et al., Cell Mol Life Sci, 2013; Wollina, Koch, et al. Indian Dermatol Online, 2013; Foster, Baliwag, et al., The Journal of Immunology, 2014).
[0010] Pulmonalni poremećaji kao što su plućna fibroza, opstruktivna plućna bolest (HOBP), sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS), akutno oštećenje pluća (ALI), intersticijska bolest pluća (ILD), sarkoidoza i pulmonalna hipertenzija takođe pokazuju povezanost sa različitim signalnim putevima posredovanim TLR-om. Patogeneza pulmonalnih poremećaja mogu biti ili infektivno posredovani ili neinfektivno posredovani procesi (Ramirez Cruz, Maldonado Bernal, et al., Rev Alerg Mex, 2004; Jeyaseelan, Chu, et al., Infection and Immunity, 2005; Seki, Tasaka, et al., Inflammation Research, 2010; Xiang, Fan, et al., Mediators of Inflammation, 2010; Margaritopoulos, Antoniou, et al., Fibrogenesis & Tissue Repair, 2010; Hilberath, Carlo, et al., The FASEB Journal, 2011; Nadigel, Prefontaine, et al., Respiratory Research, 2011; Kovach and Standiford, International Immunopharmacology, 2011; Bauer, Shapiro, et al., Mol Med, 2012; Deng, Yang, et al., PLoS One, 2013; Freeman, Martinez, et al., Respiratory Research, 2013; Dubaniewicz, A., Human Immunology, 2013). TLR, kao i članovi porodice IL-1R, takođe su uključeni u patogenezu drugih inflamatornih poremećaja kao što su Behčetova bolest, giht, eritematozni lupus, Stillova bolest kod odraslih i hronične inflamatorne bolesti creva kao što su ulcerozni kolitis i Kronova bolest i odbacivanje transplantacije, tako da je inhibicija IRAK4 ovde pogodan terapijski pristup (Liu-Bryan, Scott, et al., Arthritis & Rheumatism, 2005; Christensen, Shupe, et al., Immunity, 2006; Cario, Inflammatory Bowel Diseases, 2010; Nickerson, Christensen, et al., The Journal of Immunology, 2010; Rakoff-Nahoum, Hao, et al., Immunity, 2006; Heimesaat, Fischer, et al., PLoS ONE, 2007; Kobori, Yagi, et al., J Gastroenterol, 2010; Shi, Mucsi, et al., Immunological Reviews, 2010; Leventhal and Schroppel, Kidney Int, 2012; Chen, Lin, et al., Arthritis Res Ther, 2013; Hao, Liu, et al., Curr Opin Gastroenterol, 2013; Kreisel and Goldstein, Transplant International, 2013; Li, Wang, et al., Pharmacology & Therapeutics, 2013; Walsh, Carthy, et al., Cytokine & Growth Factor Reviews, 2013; Zhu, Jiang, et al., Autoimmunity, 2013; Yap and Lai, Nephrology, 2013). Zbog mehanizma delovanja jedinjenja formule (I), takođe su pogodni za profilaktičku i/ili terapeutsku upotrebu poremećaja posredovanih porodicom TLR i IL-1R endometrioze i ateroskleroze (Akoum, Lawson, et al., Human Reproduction, 2007; Allhorn, Boing, et al., Reproductive Biology and Endocrinology, 2008; Lawson, Bourcier, et al., Journal of Reproductive Immunology, 2008; Seneviratne, Sivagurunathan, et al., Clinica Chimica Acta, 2012; Sikora, Mielczarek-Palacz, et al., American Journal of Reproductive Immunology, 2012; Falck-Hansen, Kassiteridi, et al., International Journal of Molecular Sciences, 2013; Khan, Kitajima, et al., Journal of Obstetrics and Gynaecology Research, 2013; Santulli, Borghese, et al., Human Reproduction, 2013; Sedimbi, Hagglof, et al., Cell Mol Life Sci, 2013).
[0011] Pored već pomenutih poremećaja, TLR procesi posredovani sa IRAK4 opisani su u patogenezi poremećaja oka kao što su ishemija mrežnjače, keratitis, alergijski konjunktivitis, keratoconjunctivitis sicca, makularna degeneracija i uveitis (Kaarniranta and Salminen, J Mol Med (Berl), 2009; Sun and Pearlman, Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2009; Redfern and McDermott, Experimental Eye Research, 2010; Kezic, Taylor, et al., J Leukoc Biol, 2011; Chang, McCluskey, et al., Clinical & Experimental Ophthalmology, 2012; Guo, Gao, et al., Immunol Cell Biol, 2012; Lee, Hattori, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2012; Qi, Zhao, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2014).
[0012] Zbog centralne uloge IRAK4 u procesima posredovanim TLR-om, inhibicija IRAK4 takođe omogućava lečenje i/ili prevenciju kardiovaskularnih i neuroloških poremećaja, na primer oštećenja reperfuzije miokarda, infarkta miokarda, hipertenzije (Oyama, Blais, et al., Tiraž, 2004; Timmers, Sluijter, et al., Circulation Research, 2008; Fang and Hu, Med Sci Monit, 2011; Bijani, International Reviews of Immunology, 2012; Bomfim, Dos Santos, et al., Clin Sci (Lond), 2012; Christia and Frangogiannis, European Journal of Clinical Investigation, 2013; Thompson and Webb, Clin Sci (Lond), 2013;), kao i Alchajmerova bolest, moždani udar, kraniocerebralna trauma i Parkinsonova bolest (Brough, Tyrrell, et al., Trends in Pharmacological Sciences, 2011; Carty and Bowie, Biochemical Pharmacology, 2011; Denes, Kitazawa, Cheng, et al., The Journal of Immunology, 2011; Lim, Kou, et al., The American Journal of Pathology, 2011; Béraud and Maguire-Zeiss, Parkinsonism & Related Disorders, 2012; Denes, Wilkinson, et al., Disease Models & Mechanisms, 2013; Noelker, Morel, et al., Sci. Rep., 2013; Wang, Wang, et al., Stroke, 2013).
[0013] Zbog učešća TLR signala i signala posredovanih IL-1 receptorom preko IRAK4 u slučaju pruritusa i bola, na primer bola od raka, postoperativnog bola, zapaljenjski indukovanog i hroničnog bola, može se pretpostaviti da postoji terapijski efekat u pomenutim indikacijama kroz inhibiciju IRAK4 (Wolf, Livshits, et al., Brain, Behavior, and Immunity, 2008; Kim, Lee, et al., Toll-like Receptors: Roles in Infection and Neuropathology, 2009; del Rey, Apkarian, et al., Annals of the New York Academy of Sciences, 2012; Guerrero, Cunha, et al., European Journal of Pharmacology, 2012; Kwok, Hutchinson, et al., PLoS ONE, 2012; Nicotra, Loram, et al., Experimental Neurology, 2012; Chopra and Cooper, J Neuroimmune Pharmacol, 2013; David, Ratnayake, et al., Neurobiology of Disease, 2013; Han, Zhao, et al., Neuroscience, 2013; Liu and Ji, Pflugers Arch., 2013; Stokes, Cheung, et al., Journal of Neuroinflammation, 2013; Zhao, Zhang, et al., Neuroscience, 2013; Liu, Y. Zhang, et al., Cell Research, 2014).
[0014] Ovo se odnosi i na neke onkološke poremećaje. Pojedini limfomi, na primer ABC-DLBCL (aktivirani B-ćelijski difuzni B-krupnoćelijski limfom), limfom plaštenih ćelija i Valdenstromova bolest, kao i hronična limfocitna leukemija, melanom i karcinom ćelija jetre, karakterišu mutacije u MyD88 ili promene u aktivnosti MyD88 koje se mogu lečiti IRAK4 inhibitorom (Ngo, Young, et al., Nature, 2011; Puente, Pinyol, et al., Nature, 2011;
Srivastava, Geng, et al., Cancer Research, 2012; Treon, Xu, et al., New England Journal of Medicine, 2012; Choi, Kim, et al., Human Pathology, 2013; (Liang, Chen, et al., Clinical Cancer Research, 2013). Pored toga, MyD88 igra važnu ulogu u ras-zavisnim tumorima, pa su inhibitori IRAK4 takođe pogodni za njihovo lečenje (Kfoury, A., K. L. Corf, et al., Journal of the National Cancer Institute, 2013).
[0015] Inflamatorni poremećaji kao što su CAPS (periodični sindromi povezani sa kriopirinom) uključujući FCAS (familijarni hladni autoinflamatorni sindrom), MWS (Muckle-Wells sindrom), NOMID (multisistemska inflamatorna bolest koja se javlja kod novorođenčadi) i CONCA (hronični infantilni, neurološki, kožni i zglobni) sindrom; FMF (familijarna mediteranska groznica), HIDS (hiper-lgD sindrom), TRAPS (periodični sindrom povezan sa receptorom 1 faktora tumorske nekroze), juvenilni idiopatski artritis, Stillova bolest koja se javlja kod odraslih, Adamantiades-Behčetova bolest, reumatoidni artritis, osteoartritis, keratokonjunktivitis sicca i Sjogrenov sindrom leče se blokiranjem signalnog puta IL-1; stoga je i ovde inhibitor IRAK4 pogodan za lečenje pomenutih bolesti (Narayan, Corrales, et al., Cornea, 2008; Henderson and Goldbach-Mansky, Clinical Immunology, 2010; Dinarello, European Journal of Immunology, 2011; Gul, Tugal-Tutkun, et al., Ann Rheum Dis, 2012; Pettersson, Annals of Medicine, 2012; Ruperto, Brunner, et al., New England Journal of Medicine, 2012; Nordström, Knight, et al., The Journal of Rheumatology, 2012; Vijmasi, Chen, et al., Mol Vis, 2013; Yamada, Arakaki, et al., Opinion on Therapeutic Targets, 2013). Ligand IL-33R, IL-33, posebno je uključen u patogenezu akutne insuficijencije bubrega, pa je inhibicija IRAK4 za profilaksu i/ili lečenje pogodan terapijski pristup (Akcay, Nguyen, et al., Journal of the American Society of Nephrology, 2011).
Komponente porodice IL-1 receptora povezane su sa infarktom miokarda, različitim plućnim poremećajima kao što su astma, COPD, idiopatska intersticijska pneumonija, alergijski rinitis, plućna fibroza i sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS), pa se očekuje profilaktičko i/ili terapijsko delovanje u indikacijama pomenutim kroz inhibiciju IRAK4 (Kang, Homer, et al., The Journal of Immunology, 2007; Imaoka, Hoshino, et al., European Respiratory Journal, 2008; Couillin, Vasseur, et al., The Journal of Immunology, 2009;
Abbate, Kontos, et al., The American Journal of Cardiology, 2010; Lloyd, Current Opinion in Immunology, 2010; Pauwels, Bracke, et al., European Respiratory Journal, 2011; Haenuki, Matsushita, et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2012; Yin, Li, et al., Clinical & Experimental Immunology, 2012; Abbate, Van Tassell, et al., The American Journal of Cardiology, 2013; Alexander-Brett, et al., The Journal of Clinical Investigation, 2013;
Bunting, Shadie, et al., BioMed Research International, 2013; Byers, Alexander-Brett, et al., The Journal of Clinical Investigation, 2013; Kawayama, Okamoto, et al., J Interferon Cytokine Res, 2013; Martínez-González, Roca, et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 2013; Nakanishi, Yamaguchi, et al., PLoS ONE, 2013; Qiu, Li, et al., Immunology, 2013; Li, Guabiraba, et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2014; Saluja, Ketelaar, et al., Molecular Immunology, 2014).
[0016] Prethodno stanje tehnike obelodanjuje mnoštvo inhibitora IRAK4 (videti, na primer, Annual Reports in Medicinal Chemistry (2014), 49, 117 - 133).
[0017] Patenti US8293923 i US20130274241 obelodanjuju IRAK4 inhibitore koji imaju 3-supstituisanu indazolnu strukturu. Nema opisa 2-supstituisanih indazola.
[0018] Patenti WO2013/106254 i WO2011/153588 obelodanjuju 2,3-disupstituisane derivate indazola.
[0019] Patent WO2007/091107 opisuje 2-supstituisane derivate indazola za lečenje Duchenneove mišićne distrofije. Obelodanjena jedinjenja nemaju supstituciju 6-hidroksialkila.
[0020] Patent WO2015/091426 opisuje indazole, njihovu alkilnu grupu supstituisanu na poziciji 2 karboksamidnom strukturom.
[0021] Patent WO2015/104662 obelodanjuje indazolna jedinjenja formule (I)
koja su terapijski korisna kao inhibitori kinaze, posebno inhibitori IRAK4, i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomere koji su korisni u lečenju i prevenciji bolesti ili poremećaja, posebno njihove primene kod bolesti ili poremećaja posredovanih enzimom kinaze, posebno enzimom IRAK4.
[0022] WO2016/083433, objavljen nakon datuma prioriteta ove prijave, opisuje nove supstituisane indazole sledeće formule
postupke za njihovu proizvodnju, njihovu upotrebu samostalno ili u kombinaciji za lečenje i/ili sprečavanje bolesti, i njihovu upotrebu za proizvodnju lekova za lečenje i/ili sprečavanje bolesti, posebno za lečenje i/ili sprečavanje endometrioze i bola povezanog sa endometriozom i drugih simptoma povezanih sa endometriozom kao što su dismenoreja, dispareunija, dizurija i dishezija, limfomi, reumatoidni artritis, spondiloartritidi (posebno psorijatični spondiloartritis i Behterevova bolest), eritematozni lupus, multipla skleroza, makularna degeneracija, COPD, giht, bolesti masne jetre, insulinska rezistencija, tumorske bolesti i psorijaza.
[0023] Shodno tome, postoji potreba za dobijanjem kristalnih oblika jedinjenja formule (I) sa dobrim fiziko-hemijskim svojstvima koja se mogu povoljno koristiti u farmaceutskoj preradi i farmaceutskim sastavima.
[0024] Novi inhibitor IRAK4 mora biti posebno pogodan za lečenje i prevenciju proliferativnih i inflamatornih poremećaja koje karakteriše preterano reagujući imuni sistem. Ovde treba posebno pomenuti zapaljenske poremećaje kože, kardiovaskularne poremećaje, poremećaje pluća, poremećaje očiju, autoimune poremećaje, ginekološke poremećaje, posebno endometriozu i rak.
[0025] Trebalo je obelodaniti proces koji bi omogućio proizvodnju indazola (I) u tehničkom obimu sa posebnim fokusom na sledeće zahteve:
Skaliranje/skalabilnost proizvodnog procesa
Visoka regioselektivnost u reakciji N2-alkilacije
Izbegavanje koraka hromatografskog razdvajanja i prečišćavanja
Završna obrada putem kristalizacije
Konačno podešavanje polimorfne modifikacije korišćenjem rastvarača klase 3 (u skladu sa smernicama FDA)
[0026] Izuzetno, mogao bi se obelodaniti proces koji ispunjava sve gore navedene zahteve.
[0027] Iznenađujuće, identifikovani su sledeći kristalni oblici jedinjenja formule (I), koji su polimorfni oblik A, polimorfni oblik B i pseudo-polimorfni oblik koji je kristalni 1,7-hidrat. U tom kontekstu, modifikacije, polimorfni oblici i polimorfi imaju isto značenje. Pored toga, postoji i amorfni oblik. Sve zajedno, polimorfni oblici, pseudo-polimorfni oblik i amorfni oblik su različiti čvrsti oblici jedinjenja formule (I).
[0028] Jedinjenje formule (I) u svom polimorfnom obliku B opisano je u prioritetnoj prijavi EP16167652.3, podnetoj 29. aprila 2016. godine, ove patentne prijave kao polimorfni oblik A jedinjenja formule (I). Prema pravilima opisanim u Joel Bernstein, Polymorphism in molecular crystals, Clarendon Press 2002, page 8-9, označavanje i imenovanje polimorfa se obično vrši prema redosledu njihovih tačaka topljenja počevši od onog koji ima najvišu tačku topljenja imenovan kao polimorfni oblik A. Kao što postaje očigledno tokom laboratorijskih ispitivanja u poslednjih nekoliko meseci, polimorfni oblik A jedinjenja formule (I) kako je opisano u prioritetnoj prijavi EP16167652.3 je onaj sa nižom tačkom topljenja u poređenju sa drugim polimorfnim oblikom, ovim korigujemo imenovanje tog jedinjenja kako je opisano u EP16167652.3, podnetoj 29. aprila 2016. godine, kao oblik A do polimorfnog oblika B jedinjenja formule (I).
[0029] Polimorfni oblik B jedinjenja formule (I) je termodinamički stabilan oblik.
Iznenađujuće polimorfni oblik B jedinjenja formule (I) pokazuje korisna svojstva u odnosu na druge čvrste oblike jedinjenja formule (I) koji su, na primer, ali nisu ograničeni na stabilnost (npr. termodinamička stabilnost, mehanička stabilnost, hemijska stabilnost i/ ili stabilnost skladištenja), kompatibilnost u odnosu na druge sastojke, čistoću, higroskopnost, rastvorljivost (termodinamička i/ ili kinetička), svojstva kristalizacije, habitus, bioraspoloživost, štetne efekte, farmakokinetičko ponašanje, efikasnost, korisna svojstva tokom hemijske sinteze (npr. u pogledu izrade ili izolacije koja može biti na primer poboljšana filteribilnost) i/ ili korisna svojstva tokom proizvodnje farmaceutskog sastava.
[0030] Polimorfni oblik B je stoga pogodan i poželjan u odnosu na druge čvrste oblike jedinjenja formule (I) za upotrebu u farmaceutskoj oblasti, posebno pogodan za proizvodnju farmaceutskih sastava, na primer proizvodnju tableta koje sadrže polimorfni oblik B jedinjenja formule (I).
[0031] Konkretno, polimorfni oblik B jedinjenja formule (I) osigurava da se spreči neželjena konverzija u drugi oblik jedinjenja formule (I) i povezana promena svojstava kao što je gore opisano. Ovo povećava bezbednost i kvalitet preparata koji se sastoje od jedinjenja formule (I) i smanjuje rizik za pacijenta.
[0032] Jedinjenje formule (I) u polimorfnom obliku B može se izolovati kristalizacijom iz rastvora korišćenjem acetonitrila, tetrahidrofurana ili acetona isparavanjem na sobnoj temperaturi ili isparavanjem u uslovima hlađenja (frižider ili zamrzivač).
[0033] Pronalazak je usmeren na kristalni oblik B, kako je definisano u priloženim patentnim zahtevima. U nastavku će biti obelodanjena određena otelotvorenja koja možda neće biti obuhvaćena patentnim zahtevima, ali mogu poslužiti u ilustrativne svrhe. Otelotvorenja ovog obelodanjivanja nisu samo svaki pojedinačni kristalni oblik jedinjenja formule (I) koji su polimorfni oblik A, polimorfni oblik B i 1,7-Hidrat jedinjenja formule (I), već i smeše koje se sastoje od dva ili tri kristalna oblika gore navedenog.
[0034] Farmaceutski sastav prema ovom obelodanjivanju obuhvata kristalni oblik jedinjenja formule (I) izabranog iz grupe koja se sastoji od njegovog polimorfnog oblika A, njegovog polimorfnog oblika B, njegovog 1,7-hidrata i njihove smeše i dalje farmaceutski prihvatljivih pomoćnih supstanci (ekscipijenasa).
[0035] Farmaceutski sastav prema ovom obelodanjivanju sadrži poželjno samo jedan od kristalnih oblika izabranih iz grupe koja se sastoji od polimorfnog oblika A, polimorfnog oblika B i 1,7-hidrata jedinjenja formule (I) većinom i nema značajnih frakcija drugog oblika jedinjenja formule (I). Poželjnije je da farmaceutski sastav sadrži više od 85 masenih procenata, poželjnije više od 90 masenih procenata, najpoželjnije više od 95 masenih procenata polimorfnog oblika B jedinjenja formule (I) u odnosu na ukupnu količinu svih oblika jedinjenja formule (I) prisutnog u sastavu.
[0036] Prednost se daje farmaceutskom sastavu koji se sastoji od jedinjenja formule (I) u polimorfnom obliku B uglavnom i bez značajnih frakcija drugog čvrstog oblika jedinjenja formule (I), na primer drugog polimorfnog ili pseudopolimorfnog oblika jedinjenja formule (I). Farmaceutski sastav poželjno sadrži više od 80 masenih procenata, poželjno više od 90 masenih procenata, najpoželjnije više od 95 masenih procenata polimorfnog oblika B jedinjenja formule (I) u odnosu na ukupnu količinu svih oblika jedinjenja formule (I) prisutnog u sastavu.
[0037] Dalja prednost se daje farmaceutskom sastavu koji se sastoji od jedinjenja formule (I) uglavnom u polimorfnom obliku A i bez značajnih frakcija drugog čvrstog oblika jedinjenja formule (I), na primer drugog pseudopolimorfnog oblika jedinjenja formule (I). Poželjno je da farmaceutski sastav sadrži više od 80 masenih procenata, poželjnije više od 90 masenih procenata, najpoželjnije više od 95 masenih procenata jedinjenja formule (I) u polimorfnom obliku A u odnosu na ukupnu količinu svih oblika jedinjenja formule (I) prisutnih u sastavu.
[0038] Dalja prednost se daje farmaceutskom sastavu koji se sastoji uglavnom od 1,7-hidrata jedinjenja formule (I) i nema značajnih frakcija drugog čvrstog oblika jedinjenja formule (I), na primer drugog polimorfnog oblika jedinjenja formule (I). Farmaceutski sastav poželjno sadrži više od 85 masenih procenata, poželjnije više od 90 masenih procenata, najpoželjnije više od 95 masenih procenata jedinjenja formule (I) kao 1,7-hidrata u odnosu na ukupnu količinu svih oblika jedinjenja formule (I) prisutnih u sastavu.
[0039] Različiti oblici jedinjenja formule (I) mogu se razlikovati putem rendgenske difrakcije praha, diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC), IR-, Raman-, NIR-, FIR- i NMR-spektroskopije u 13C-čvrstom-stanju.
[0040] Različiti oblici jedinjenja formule (I) okarakterisani su rendgenskom difrakcijom praha, DSC- i TGA-termogramom:
SLIKA 1: Rendgenski difraktogram praha polimorfnog oblika B jedinjenja (I) SLIKA 2: Rendgenski difraktogram praha polimorfnog oblika A jedinjenja (I) SLIKA 3: Rendgenski difraktogram praha 1,7-hidrata jedinjenja (I)
SLIKA 4: DSC- i TGA-termogram polimorfnog oblika B jedinjenja (I) SLIKA 5: DSC- i TGA-termogram polimorfnog oblika A jedinjenja (I)
SLIKA 6: DSC- i TGA-termogram 1,7-hidrata jedinjenja (I)
[0041] Polimorfni oblik B jedinjenja formule (I) može se nedvosmisleno okarakterisati rendgenskim difraktogramom praha (na 25°C i sa bakrom K alfa 1 kao izvorom zračenja) koji prikazuje najmanje sledeće refleksije: 9,7, 10,1, 15,4, poželjno najmanje sledeće refleksije: 9,7, 10,1, 15,4, 16,1, 20,2, poželjnije najmanje sledeće refleksije: 9,7, 10,1, 15,4, 16,1, 20,2, 22,3, najpoželjnije najmanje sledeće refleksije: 9,7, 10,1, 15,4, 16,1, 20,2, 22,3, 25,2, svaka citirana kao 2Theta vrednost ± 0.2°. Jedinjenje formule (I) u polimorfnom obliku B takođe se može nedvosmisleno okarakterisati rendgenskim difraktogramom praha (na 25°C i sa bakrom K alfa 1 kao izvorom zračenja) kao što je prikazano na slici 1.
[0042] Polimorfni oblik A jedinjenja formule (I) može se nedvosmisleno okarakterisati rendgenskim difraktogramom praha (na 25°C i sa bakrom K alfa 1 kao izvorom zračenja) koji prikazuje najmanje sledeće refleksije: 9,2; 9,8; 19,3; poželjno najmanje sledeće refleksije: 9,2, 9,8, 19,3, 20,4, 20,7, poželjnije najmanje sledeće refleksije: 9,2, 9,8, 19,3, 20,4, 20,7, 21,6, najpoželjnije najmanje sledeće refleksije: 9,2, 9,8, 19,3, 20,4, 20,7, 21,6, 21,7, 23,1, 23,2, svaka citirana kao 2Theta vrednost ± 0.2°. Jedinjenje formule (I) u polimorfnom obliku A takođe se može nedvosmisleno okarakterisati rendgenskim difraktogramom praha (na 25°C i sa Cu-K alfa 1 kao izvorom zračenja) kao što je prikazano na Slici 2.
[0043] 1,7-hidrat jedinjenja formule (I) može se nedvosmisleno okarakterisati rendgenskim difraktogramom praha (na 25°C i sa bakrom K alfa 1 kao izvorom zračenja) koji prikazuje najmanje sledeće refleksije: 10,6; 11,8; 14,5; poželjno najmanje sledeće refleksije: 10,6; 11,8; 14,5; 14,9; 15,1, poželjnije najmanje sledeće refleksije: 10,6; 11,8; 14,5; 14,9; 15,1; 17,6, 18,7, najpoželjnije najmanje sledeće refleksije: 10,6; 11,8; 14,5; 14,9; 15,1; 17,6; 18,7; 19,8, svaka navedena kao 2Theta vrednost ± 0,2°.1,7-hidrat jedinjenja formule (I) se takođe može nedvosmisleno okarakterisati rendgenskim difraktogramom praha (na 25°C i sa bakrom K alfa 1 kao izvorom zračenja) kao što je prikazano na Slici 3.
Proces pripreme:
[0044] Priprema jedinjenja (I) putem iznenađujuće visoko selektivne alkilacije na N2 opisana je u sledećem:
[0045] Preparati N2-supstituisanih indazola su prethodno opisani u literaturi. Ove procedure, međutim, imaju značajne nedostatke, što ih čini neprikladnim za tehničke razmere. Moguće je selektivno pripremiti N2-supstituisane indazole putem složenih sekvenci koraka sinteze, koji ne uključuju korak direktne alkilacije. Ove sekvence su, međutim, duge i zamorne i uključuju značajne gubitke koji na kraju rezultiraju niskim ukupnim prinosom. Stoga su najzanimljiviji sintetički putevi koji omogućavaju direktnu pripremu N2-supstituisanih indazola iz prekursora 1H-indazola putem direktne i selektivne alkilacije na N2. Pri pokušaju direktnog alkilisanja prekursora 1H-indazola opšte formule (II), generalno se dobija smeša sastavljena od N1- (IIIa) i N2-alkilisanih (III) regioizomera.
[0046] Indazol i njegovi derivati, tipična klasa aromatičnih N-heterocikala, izazvali su značajno interesovanje u sintetičkoj i medicinskoj hemiji zbog svojih raznovrsnih bioloških aktivnosti. Štaviše, različitim heterocikličnim strukturama se moglo pristupiti iz N-heterocikličnih karbena izvedenih iz indazola. Među indazolima, N1/N2 supstituisani indazoli se široko koriste kao antikancerogeni, antiinflamatorni, anti-HIV i antimikrobni lekovi. Generalno, sinteza N2-supstituisanih indazola uključuje postupke ciklizacije iz raznih polaznih materijala. Nažalost, opšte metodologije su i dalje oskudne u literaturi. Tu su dobijeni samo umereni prinosi.
[0047] U pogledu trenutnog stanja tehnologije, poznato je nekoliko publikacija o kojima će biti reči u sledećem odeljku. Nijedna od objavljenih procedura nema reakcione uslove koji dovode do direktne N2-selektivne alkilacije koristeći metilvinilsulfon kao alkilacioni agens. Ili nije primećena konverzija ili su selektivnost i prinos niski. Problem postupaka prethodne tehnike sastoji se u upotrebi relativno jednostavnih alkilirajućih agenasa koji ne nose labilne funkcionalne grupe. Ovi agensi su uglavnom vezani za 1H-indazol nukleofilnom supstitucijom njihovih halogenida, tozilata, triflata ili mezilata. Kada se koriste funkcionalniji delovi, prinos i selektivnost se dramatično smanjuju. U sledećem odeljku predstavljeni su razlozi zbog kojih ove procedure prethodne tehnike nisu primenljive na predmetni izazov:
1. Patent WO 2011/043479: Reakcije se izvode u THF pri refluksu (vidi šemu 2). Ovo ne funkcioniše u ovom slučaju (metilvinilsulfon). Priprema odgovarajućeg triflata iz npr. alkohola nije moguća, jer do njegovog raspadanja dolazi odmah. Pored toga, korišćena je samo jednostavna podloga bez funkcionalnosti u bočnom lancu.
2. S. R. Baddam, N. U. Kumar, A. P. Reddy, R. Bandichhor, Tetrahedron Lett.2013, 54, 1661: U reakciji su korišćeni samo jednostavni indazoli bez funkcionalnih grupa. Kao alkilacioni agens korišćen je samo metil trihloroacetimidat. Pokušaji prenosa uslova katalizovanih kiselinom na selektivno uvođenje bočnog lanca metil etil sulfona na poziciji N2 strukture jezgra indazola putem reakcije sa metil vinil sulfonom nisu uspeli. Ova procedura se ne može lako povećati.
3. Q. Tian, Z. Cheng, H. H. Yajima, S. J. Savage, K. L. Green, T. Humphries, M. E.
Reynolds, S. Babu, F. Gosselin, D. Askin, Org. Proces Res. Dev.2013, 17, 97:
Prikazana je priprema THP-etra sa preferencijom za N2 indazola. Ova reakcija se odvija preko drugog mehanizma i ne predstavlja opštu postupak, jer se THP-etar proizvod ne može lako dalje konvertovati. Nadalje, predstavljene su selektivne metode zaštite indazola korišćenjem p-metoksibenzil derivata u kiselim uslovima. Pokušaji prenosa ovih uslova na selektivno uvođenje bočnog lanca metil etil sulfona na poziciji N2 jezgra strukture indazola putem reakcije sa metil vinil sulfonom nisu uspeli.
4. D. J. Slade, N. F. Pelz, W. Bodnar, J. W. Lampe, P. S. Watson, J. Org. Chem. 2009, 74, 6331: THP-etar i PMB zaštita korišćenjem kiselih uslova (PPT: piridinijum paratoluensulfonat), vidi šemu 2; pokušaji da se ovi uslovi prenesu na selektivno uvođenje metil etil sulfonskog bočnog lanca na N2 poziciji jezgra indazola putem reakcije sa metil vinil sulfonom nisu uspeli.
5. M. Cheung, A. Boloor, J. A. Stafford, J. Org. Chem. 2003, 68, 4093: Kao alkilacioni agensi korišćene su visoko reaktivne i visoko kancerogene Mervajnove soli (vidi šemu 2). Ova metoda obuhvata samo jednostavne nefunkcionalizovane etil i metil Mervajnove soli. Reakcija se odvija u polarnom etil acetatu na sobnoj temperaturi. Ovi uslovi se nisu mogli preneti na selektivno uvođenje bočnog lanca metil etil sulfona na poziciji N2 jezgra strukture indazola reakcijom sa metil vinil sulfonom.
Šema 1: N-alkilacija 1H-indazola
PCT Int. Pat. Prijava 2011043479
Šema 2: Postupci N-alkilacije indazola poznati iz prethodne tehnike
6. M.-H. Lin, H.-J. Liu, W.-C. Lin, C.-K. Kuo, T.-H. Chuang, Org. Biomol. Chem.2015, 13, 11376: Postupak je N2-selektivan; međutim, ne može se srazmerno povećati sa Ga i Al metalom koji se koristi u stehiometrijskim količinama. Pod opisanim reakcionim uslovima nastaju Broensted-ove kiseline koje reaguju sa odgovarajućim metalima dajući gasoviti vodonik. Kao alkilirajući agensi koriste se samo relativno jednostavni supstrati (bez sulfonske grupe). Kada je korišćeno više funkcionalizovanih supstrata, uočeno je značajno smanjenje prinosa. Pokušaji prenosa ovih uslova na selektivno uvođenje bočnog lanca metil etil sulfona na poziciji N2 jezgra strukture indazola putem reakcije sa metil vinil sulfonom nisu uspeli.
. Luo, L. Chen, G. Dubowchick, J. Org. Chem.2006, 71, 5392:
2-(trimetilsilil)etoksimetil hlorid (SEM-Cl) u THF je korišćen za supstituciju na N2 indazola. Pokušaji prenosa ovih uslova na selektivno uvođenje bočnog lanca metil etil sulfona na poziciji N2 jezgra strukture indazola putem reakcije sa metil vinil sulfonom nisu uspeli. Odgovarajući proizvodi opisani u ovoj publikaciji su etri i nisu povezani sa našim ciljnim molekulom. Upotreba visoko kancerogenog 2-(trimetilsilil) etoksimetil hlorida (SEM-CI), kao i benziloksimetil hlorida (BOM-Cl) ne predstavlja skalabilnu opciju za dobijanje ciljnog jedinjenja.
. E. Shumeiko, A. A. Afon'kin, N. G. Pazumova, M. L. Kostrikin, Russ. J. Org.
Chem. 2006, 42, 294: U ovom postupku korišćeni su samo veoma jednostavni supstrati. Nije prijavljena značajna selektivnost. Uočena je blaga preferencija za N1-alkilaciju na indazolu.
. A. Jaffari, A. J. Nunn, J. Chem. Soc. Perkin 11973, 2371: Korišćeni su veoma jednostavni supstrati i samo agensi za metilaciju. Složeniji supstrat kao npr. kombinacija formaldehida sa protoniranim metanolom rezultirao je samo N1-supstituisanim proizvodom (etrom).
V. G. Tsypin et al., Russ. J. Org. Chem.2002, 38, 90: Reakcija se odvija u sumpornoj kiselini i hloroformu. Opisane su samo konverzije jednostavnih indazola sa adamantil alkoholom kao jedinim alkilirajućim agensom. Ovi uslovi se nisu mogli preneti na selektivno uvođenje bočnog lanca metil etil sulfona na poziciji N2 jezgra strukture indazola reakcijom sa metil vinil sulfonom.
S. K. Jains et al. RSC Advances 2012, 2, 8929: Ova publikacija predstavlja primer N-benzilacije indazola sa niskom selektivnošću prema N1-supstituciji. Ova metoda katalizovana KF/aluminijumom ne može se efikasno koristiti za sintezu N2-supstituisanih indazola. Pokušaji prenosa ovih uslova na selektivno uvođenje bočnog lanca metil etil sulfona na poziciji N2 jezgra strukture indazola putem reakcije sa metil vinil sulfonom nisu uspeli.
L. Gavara et al. Tetrahedron 2011, 67, 1633: Korišćeni su samo relativno jednostavni supstrati. Opisano formiranje kiselog THP-etra i benzilacija u refluksirajućem THF nisu primenljivi na naš supstrat. Pokušaji prenosa ovih uslova na selektivno uvođenje bočnog lanca metil etil sulfona na poziciji N2 jezgra strukture indazola putem reakcije sa metil vinil sulfonom nisu uspeli.
M. Chakrabarty et al. Tetrahedron 2008, 64, 6711: Primećena je N2-alkilacija, ali je preferencijalno dobijen N1-alkilovani proizvod. Opisani uslovi korišćenja vodenog natrijum hidroksida i faznog prenosa katalizatora u THF nisu primenljivi na 2-supstituisane indazole. Pokušaji prenosa ovih uslova u naš sistem (metil vinil sulfon) nisu uspeli.
M. T. Reddy et al. Der Pharma Chemica 2014, 6, 411: Reakcija se odvija u odgovarajućem alkilirajućem agensu kao rastvaraču. Prijavljena je samo upotreba visoko reaktivnog etil bromoacetata kao alkilirajućeg agensa. Nema podataka o selektivnosti. Ovi uslovi nisu primenljivi na selektivnu sintezu N2-supstituisanih indazola. Pokušaji prenosa ovih uslova na selektivno uvođenje bočnog lanca metil etil sulfona na poziciji N2 jezgra strukture indazola putem reakcije sa metil vinil sulfonom nisu uspeli.
S. N. Haydar et al. J. Med. Chem. 2010, 53, 2521: Opisane su samo jednostavne nefunkcionalizovane alkilne grupe (metil, izopropil, izobutil). Cezijum karbonat je korišćen kao baza i reakcija je rezultirala smešom N1- i N2-alkilovanih proizvoda. Ovi uslovi nisu primenljivi na jedinjenja kao 2-indazole. Pokušaji prenosa ovih uslova na selektivno uvođenje bočnog lanca metil etil sulfona na poziciji N2 jezgra strukture indazola putem reakcije sa metil vinil sulfonom nisu uspeli.
Zh. V. Chirkova et al. - Russ. J. Org. Chem. 2012, 48, 1557: U ovoj metodi, relativno jednostavni supstrati se konvertuju sa kalijum karbonatom kao bazom u DMF.
Dobijene su smeše N1- i N2-alkilovanih proizvoda. Ovi uslovi nisu primenljivi na selektivnu sintezu N2-supstituisanih indazola. Pokušaji prenosa ovih uslova na selektivno uvođenje bočnog lanca metil etil sulfona na poziciji N2 jezgra strukture indazola putem reakcije sa metil vinil sulfonom nisu uspeli.
C. Marminon et al. Tetrahedron 2007, 63, 735: Orto-supstituent R na poziciji 7 na indazolu usmerava alkilaciju prema N2 putem zaštite N1 od elektrofilnih napada. Uslovi, natrijum hidrid kao baza u THF, nisu primenljivi na selektivnu sintezu N2-supstituisanih indazola, jer preferencijalno rezultiraju alkilacijom na N1 u odsustvu supstituenta na poziciji 7 indazola. Pokušaji prenosa ovih uslova na selektivno uvođenje bočnog lanca metil etil sulfona na poziciji N2 jezgra strukture indazola putem reakcije sa metil vinil sulfonom nisu uspeli.
D. A. Nicewicz et al. Angew. Chem. Int. Ed.2014, 53, 6198: Korišćeni su samo jednostavni supstrati. Ova metoda opisuje fotohemijsku reakciju koja se ne može lako srazmerno povećati i nije primenljiva na opštu, selektivnu sintezu N2-supstituisanih indazola. Veoma specifični derivati stirena se koriste u uslovima radikalne reakcije. Pokušaji prenosa ovih uslova na selektivno uvođenje bočnog lanca metil etil sulfona na poziciji N2 jezgra strukture indazola putem reakcije sa metil vinil sulfonom nisu uspeli.
A. Togni et al. Angew. Chem. Int. Ed.2011, 50, 1059: Ova publikacija opisuje isključivo posebnu vrstu supstituenta (hipervalentni jod kao reagens trifluorometilacije u kombinaciji sa acetonitrilom). Ovaj poseban slučaj nije primenljiv na opštu, selektivnu sintezu N2-supstituisanih indazola.
L. Salerno et al. European J. Med. Chem. 2012, 49, 118: Ova publikacija opisuje konverziju indazola u rastopu α-bromoketona. Reakcioni uslovi se ne mogu preneti na selektivnu sintezu N2-supstituisanih indazola. Pokušaji prenosa ovih uslova na selektivno uvođenje bočnog lanca metil etil sulfona na poziciji N2 jezgra strukture indazola putem reakcije sa metil vinil sulfonom nisu uspeli.
K. W. Hunt, D. A. Moreno, N. Suiter, C. T. Clark, G. Kim, Org. Lett. 2009, 11, 5054: Ova publikacija u suštini opisuje postupak N1-selektivne alkilacije sa dodatkom različitih baza. Korišćeni su jednostavni supstrati. Pokušaji prenosa ovih uslova na selektivno uvođenje bočnog lanca metil etil sulfona na poziciji N2 jezgra strukture indazola putem reakcije sa metil vinil sulfonom nisu uspeli.
J. Yang et al. Synthesis 2016, 48, 48, 1139: Ova publikacija opisuje N1-selektivnu Aza-Michael reakciju katalizovanu bazom. Nije uočena supstitucija na N2. Pokušaji prenosa ovih uslova na selektivno uvođenje bočnog lanca metil etil sulfona na poziciji N2 jezgra strukture indazola putem reakcije sa metil vinil sulfonom nisu uspeli.
P. R. Kym et al. J. Med. Chem.2006, 49, 2339: U suštini su opisane N1-alkilacije. Pokušaji prenosa ovih uslova na selektivno uvođenje bočnog lanca metil etil sulfona na poziciji N2 jezgra strukture indazola putem reakcije sa metil vinil sulfonom nisu uspeli.
A. J. Souers et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 1318: Ova publikacija takođe opisuje upotrebu kalijum karbonata kao baze. Ovaj postupak uglavnom preferira supstituciju na N1 i stoga nije primenljiva na selektivnu sintezu N2-supstituisanih indazola.
Pokušaji prenosa ovih uslova na selektivno uvođenje bočnog lanca metil etil sulfona na poziciji N2 jezgra strukture indazola putem reakcije sa metil vinil sulfonom nisu uspeli.
25. P. Bethanamudi et al. E-Journal of Chemistry 2012, 9, 1676: Upotreba jonskih tečnosti zajedno sa kalijum karbonatom kao bazom rezultira smešama N1- i N2-alkilovanih indazola sa niskim prinosima. Selektivnost pokazuje tendenciju ka supstituciji na N1. Upotreba jonske tečnosti ne može se preneti u naš sistem. Pokušaji prenosa ovih uslova na selektivno uvođenje bočnog lanca metil etil sulfona na poziciji N2 jezgra strukture indazola putem reakcije sa metil vinil sulfonom nisu uspeli.
26. S. Palit et al. Synthesis 2015, 3371: Ovde opisana reakcija je u suštini neselektivna sa blagom preferencijom supstitucije na N1 indazola. Korišćene su samo jednostavne, nefunkcionalizovane alkilne grupe. Korišćeni su natrijum hidrid i baze slične jačine. Pokušaji prenosa ovih uslova na selektivno uvođenje bočnog lanca metil etil sulfona na poziciji N2 jezgra strukture indazola putem reakcije sa metil vinil sulfonom nisu uspeli.
[0048] Pokazano je da se jedinjenje formule (I) može sintetizovati analogno postupcima koji su prethodno objavljeni u literaturi, npr. direktnom alkilacijom pomoću 2-bromoetil metil sulfona. Međutim, dobijena je smeša N1- i N2-alkilovanih proizvoda sa preferencijom za N1-regioizomer (N1 : N2 = ca.2:1. Željeni N2-alkilovani indazol formule (I) takođe se može dobiti u veoma niskom prinosu kako je opisano u WO2016/083433, objavljenom nakon datuma prioriteta ove prijave, sa sledećom reakcionom procedurom:
160 mg (0,44 mmol) N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil) piridin-2-karboksamida (Intermedijer 5-1) je suspendovano zajedno sa 182 mg kalijum karbonata i 36 mg kalijum jodida u 1,0 ml DMF, a smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Zatim je dodato 123 mg 2-bromoetil metil sulfona i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je voda, smeša je ekstrahovana dva puta etil acetatom i ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, filtrirani kroz hidrofobni filter i koncentrovani. Prečišćavanje ostatka preparativnom HPLC dalo je 20 mg (9,7% prinosa) naslovnog jedinjenja.
[0049] Konzumptivna preparativna HPLC se pokazala neophodnom za efikasnu separaciju N1-/N2-regioizmera. Cilj ovog novog inventivnog procesa sastoji se u izbegavanju HPLC separacije postizanjem bolje selektivnosti u reakciji u korist supstitucije na N2, nakon čega sledi novi inventivni postupak rekristalizacije.
[0050] Otkriven je proces pripreme jedinjenja opšte formule (III) iz jedinjenja opšte formule
u kome
R<1>
je 2-(metilsulfonil)etil;
R<4>
je difluorometil, trifluorometil ili metil; i
R<5>
je vodonik ili fluor;
sa poželjno R<4>= trifluorometil i R<5>= H:
[0051] Neočekivano, otkrili smo da metil vinil sulfon (IX) može zameniti odgovarajući alkil halogenid u reakciji. Upotreba vinil sulfona za alkilaciju indazola na N2 je iznenađujuće bez presedana i stoga veoma inventivna. Nakon reakcije jedinjenja opšte formule (II) sa metil vinil sulfonom u toluenu, opciono sa dodatkom organske baze, kao što su N, N-diizopropiletilamin ili trietilamin, željeni N2-izomer prema formulama (III) i (I) se dobija sa veoma visokom selektivnošću. Utvrđeno je da je selektivnost u reakcionoj smeši između 8:1 i 10:1 u korist N2-alkilovanog proizvoda (III) kao i (I). Neželjeni N1-supstituisani sporedni proizvod ostao je uglavnom u matičnom lugu nakon obrade reakcione smeše (uglavnom < 2% nakon kristalizacije).
[0052] Reakcija funkcioniše bez upotrebe dodatne baze. Jedinjenje opšte formule (II) ili (V) je stavljeno u reakcioni sud. Dodata su 1 - 2 ekvivalenta metil vinil sulfona i reakciona smeša je zagrejana uz refluks u toluenu (oko 110°C unutrašnja temperatura). Reakcija se može izvršiti korišćenjem 5 do 30 zapremina toluena u odnosu na količinu polaznog materijala (II) ili (V). Poželjno, reakcija se izvodi sa 8 do 15 zapremina i najbolje sa 10 zapremina toluena. Vreme reakcije se proteže od 12 do 100 h. Poželjno je da se radi između 48 i 72 sata. U nekim slučajevima, pokazalo se povoljnim dodati metil vinil sulfon u porcijama u reakcionu smešu, npr. početi sa 1 ekvivalentom, a zatim dodati 0,3 ekvivalenta nakon 24 sata i dalje 0,3 ekvivalenta nakon 48 sati. Opciono, reakcija radi sa katalitičkim količinama organske pomoćne baze, npr. N,N-diizopropiletilamin. Jedinjenje opšte formule (II) ili (V) je stavljeno u reakcioni sud zajedno sa rastvaračem (toluen ili ksilen) i katalitičkim količinama organske baze.
[0053] Može se dodati pomoćna organska baza, npr. N, N-diizopropiletilamin, N, N-dicikloheksilamin ili trietilamin sa količinama između 0,01 i 1 ekvivalenta. Reakcija se nastavlja sa 0,01 do 0,1 ekvivalenta baze.
[0054] Važno je napomenuti i svakako iznenađujuće da je korišćenjem hloro- ili etilbenzena kao rastvarača na istoj reakcionoj temperaturi ili ksilena kao rastvarača na višoj reakcionoj temperaturi, alken (IV) dobijen u većim količinama eliminacijom vode. Upečatljivo je da je ova eliminacija primećena samo u veoma malim količinama kada je toluen korišćen kao rastvarač. Stoga se toluen mora smatrati inventivnim rastvaračem sa jedinstvenim i potpuno neočekivanim svojstvima u vezi sa ovom specifičnom reakcijom. Utvrđeno je i da formiranje (IV) zavisi od kvaliteta (V). Kada je korišćen (V) koji je imao veći sadržaj vode od uobičajenog (1 mas. % umesto <0,5 mas. %), u reakciji je dobijena značajnija količina (IV). Važno je napomenuti da se formiranje produkta eliminacije (VI) može efikasno suzbiti uklanjanjem viška vode iz (V) azeotropnom destilacijom sa toluenom i dodavanjem katalitičkih količina organske baze, posebno N,N-diizopropiletilamina.
[0055] Postupak izolacije: Nakon završetka reakcije, toluen se može delimično destilisati iz reakcione smeše. Nakon toga, u reakcionu smešu se može dodati drugi rastvarač, kao što je metil terc-butil etar (MTBE) ili diizopropiletar (poželjno metil terc-butil etar). Nakon dodavanja odgovarajućeg rastvarača, proizvod se taloži skoro kvantitativno iz smeše. U nekim slučajevima se pokazalo korisnim da se smeša zaseje malim količinama kristala kako bi se dobila reproduktivna kristalizacija. Nakon hlađenja i dugotrajnog mešanja dobijene suspenzije, proizvod se izoluje filtracijom, ispere rastvaračem i osuši na 50 do 60°C pod vakuumom, što obično rezultira prinosom od 59 do 67%. Čistoća sirovog proizvoda obično iznosi 95 do 97% (opseg) sa manje od 2% (opseg) N1-regioizomera.
[0056] Mora se naglasiti da je reakcija supstituisanog vinil sulfona za usmerenu visoko selektivnu pripremu N2-funkcionalizovanih indazola nova, bez prethođenja u literaturi i stoga naučno veoma značajan pronalazak za pripremu takvih supstitucionih šema. Priprema GMP materijala, koji će se takođe koristiti u kliničkim ispitivanjima, zahteva dodatni korak prečišćavanja. Štaviše, pošto će se aktivni farmaceutski sastojak koristiti za proizvodnju farmaceutskog sastava, kao što je tableta, potrebna je procedura koja reproduktivno obezbeđuje identično kristalno stanje. Iznenađujuće, to bi se moglo ostvariti korišćenjem etanola ili izopropanola kao rastvarača za rekristalizaciju. Etanol je poželjan rastvarač.
Jedinjenje se stoga prvo rastvara u acetonu i zatim prolazi kroz čestični filter (GMP filtracija). Zatim se vrši zamena rastvarača sa acetona na etanol destilacijom. Destilacija se nastavlja dok se ne dostigne konačna zapremina od 6 do 7 zapremina etanola u odnosu na ulazni materijal. Destilacija se poništava kada se dostigne tačka ključanja etanola (oko 77-78 °C) kako bi se osiguralo da je sav aceton destilovan. Smeša se zatim hladi, meša i kristalizovani proizvod se izoluje filtracijom i suši pod vakuumom na povišenoj temperaturi. Prinos kristalizacije je obično > 90%. Proizvod koji se dobija ovim postupkom kristalizacije poseduje željena svojstva polimorfizma potrebna za pripremu farmaceutskog sastava, kao što je tableta. Proizvod pokazuje veoma visoku čistoću, kao i veoma visok sadržaj. Najvažniji analitički podaci za tipične serije dati su u Tabeli 1:
Tabela 1: Analitički podaci primera serija kao što je prikazano u Tabeli 7
[0057] Polimorf dobijen gore opisanim postupkom kristalizacije pokazuje dobru stabilnost tokom skladištenja. Takođe se lako može mikronizovati bez gubitka svojstava kristala.
[0058] Priprema jedinjenja prema opštoj formuli (II) kao i (V) opisana je u WO 2015/091426. Ovaj novi inventivni proces se fokusira na jedinjenje prikazano formulom (V):
[0059] U objavljenoj patentnoj prijavi WO 2015/091426, jedinjenje prema formuli (V) se priprema reakcijom jedinjenja metil estra prema formuli (VI):
korišćenjem rastvora metilmagnezijum bromida u dietiletru. Nakon obrade, sirovi proizvod se podvrgava jedinjenju za kolonu hromatografskog prečišćavanja u skladu sa formulom (V) u prinosu od 45%.
[0060] Patent WO2016/083433, objavljen nakon datuma prioriteta ove prijave, opisuje i put sinteze za pripremu jedinjenja prema formuli (V), počevši od jedinjenja prema formuli (VI) Grignard-ovom reakcijom korišćenjem odgovarajućih alkilmagnezijum halogenida, na primer metilmagnezijum hlorida ili metilmagnezijum bromida u THF ili u dietil etru ili u smešama THF i dietil etra.
[0061] Ovaj postupak nije pogodan za proizvodnju jedinjenja formule (V) na tehničkoj skali zbog sledećih nedostataka:
▪ Upotreba dietiletra se mora izbegavati zbog njegove niske tačke paljenja i njegovog visoko eksplozivnog potencijala.
▪ Umesto uobičajenog metilmagnezijum hlorida, koji je lakše nabaviti, korišćen je relativno skup metilmagnezijum bromid.
▪ Hromatografske separacije treba izbegavati na tehničkom nivou, jer obično zahtevaju masovnu neekonomičnu potrošnju organskih rastvarača.
▪ Nije opisan postupak kristalizacije. Prema uobičajenoj praksi u istraživačkim laboratorijama, jedinjenje formule (V) je upareno do suva. Ova operacija nije izvodljiva u tehničkom obimu.
▪ Prinos je nezadovoljavajući: za tehničke svrhe treba postići prinos od najmanje 75%.
[0062] Iznenađujuće, utvrđeno je da se jedinjenje formule (V) može pripremiti sa značajno većim prinosom kada se umesto toga koriste metilmagnezijum hlorid i litijum hlorid (2:1) u THF. Reakcije su nastavljene sa manje nusproizvoda koji su, korišćenjem metode opisane i u WO 2015/091426 i WO2016/083433, morali biti uklonjeni zamornom hromatografijom na koloni. Utvrđeno je da reakcija najbolje napreduje sa THF kao rastvaračem. 6 do 10 ekv. metilmagnezijum hlorida (oko 3 M u THF) i 3 do 5 ekvivalenata litijum hlorida se mešaju i čuvaju na -10 do 0°C. U roku od 1 do 3 sata, poželjno 2 sata, jedinjenje prema formuli (VI) se ukapa u smešu kao rastvor u THF. Reakciona smeša se meša 5 do 30 minuta u naznačenom temperaturnom opsegu (-10°C do 0°C) i zatim se gasi sipanjem u vodu.
Dobijena smeša se snažno meša. pH smeše se zatim podešava na približno 4 dodavanjem mineralne ili organske kiseline (poželjno limunske kiseline) i etil acetata. Faze su razdvojene i organska faza je nekoliko puta isprana slanim rastvorom (vodeni rastvor natrijum hlorida). Dobijeni organski rastvor je podvrgnut razmeni rastvarača sa toluenom putem destilacije. Tokom ovog procesa, jedinjenje prema formuli (V) je počelo da kristalizuje i može se izolovati filtracijom. Talog je osušen na povišenoj temperaturi (50 - 60°C) pod vakuumom. Tipično, prinosi u ovoj fazi bili su u opsegu od 80 do 96%, a čistoća između 95 i 99 površ. procenata (HPLC).
[0063] Za pripremu materijala sa kvalitetom sadašnje dobre proizvođačke prakse (cGMP), pokazalo se korisnim finalno mešanje ovog proizvoda u smeši izopropanola/vode (1:1; 2 do 10 zapremina u odnosu na ulazni materijal). Materijal se meša 1 do 5 sati, poželjno 3 sata. Zatim se filtrira i ispira dva puta malim količinama smeše izopropanola i vode u odnosu 1:1.
Proizvod se suši na povišenoj temperaturi (50 - 60°C) pod vakuumom. Obično se postižu prinosi > 90% i čistoća > 97 površ. % (HPLC).
[0064] U sledećim primerima u eksperimentalnom odeljku, takođe je opisana varijanta (videti primer #2, varijanta #3) u kojoj se, nakon tretmana aktivnim ugljem, vrši zamena rastvarača direktno u izopropanol. Proizvod se kristalizuje dodavanjem vode. Na ovaj način se proizvod direktno dobija sa veoma visokom čistoćom.
[0065] Priprema jedinjenja prema formuli (VI) je takođe opisana u patentnoj prijavi WO 2015/091426. Time je 6-(trifluorometil) piridin-2-karboksilna kiselina (VII) (CAS br.:
21190-87-4) spojena sa jedinjenjem sličnim anilinu formule (VIII) (metil-5-amino-1H-indazol-6-karboksilat; CAS br.: 1000373-79-4) koristeći 1-[bis(dimetilamino)metilen] -1H-1,2,3-triazolo [4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (CAS br.: 148893-10-1) kao agens za kuplovanje. Amid (VI) je dobijen sa prinosom od 84%.
[0066] Zbog bezbednosnih razloga procesa, srazmerno povećanje reagensa za spajanje na bazi uronijuma nije moguće zbog njihovog eksplozivnog potencijala. Stoga je trebalo pronaći alternativni postupak spajanja. Bezbedni i skalabilni postupak za pripremu jedinjenja sličnog amidu formule (VI) zasniva se na upotrebi T3P (2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosforinan -2,4,6-trioksid; CAS br.: 68957-94-8) kao agensa za kuplovanje.
[0067] Reakcija se odvija glatko i obezbeđuje jedinjenje formule (VI) slično amidu sa visokim prinosima. U procesu sa jednom posudom, jedinjenje formule (VII) slično karboksilnoj kiselini (najbolje se koristi sa blagim manjkom u odnosu na anilin (VIII), oko 0,90 - 0,95 ekvivalenata) stavljena je zajedno sa 1,5 ekvivalenta N,N-diizopropiletilamina u 16 zapremina THF. Nakon toga, 2 ekvivalenta T3P (50% -tni rastvor u etil acetatu) se polako dodaju na 0 do 5°C. Reakciona smeša se dodatno meša 2 do 4 sata, poželjno 2 sata na 0 do 5°C.
[0068] Smeša je zatim ugašena vodom, njen pH je podešen sa vod. rastvorom natrijum karbonata na približno 7,4 i smeša THF/etil acetata je u velikoj meri destilovana (200 mbar, 45 - 50°C unutrašnja temperatura). Nakon toga, dodata je voda i etanol i pH je podešen na približno 7,0 dodavanjem vod. rastvora natrijum karbonata. Smeša je mešana 1 do 5 h, poželjno 1 do 2 h, na 50°C, zatim ohlađena na 20 do 25°C i mešana 10 do 30 min. Proizvod je izolovan filtracijom i naknadno ispran smešom etanola i vode i na kraju osušen pod vakuumom na 45°C. Ovim procesom dobijeni su tipično veoma visoki prinosi između 95 i 96%. Čistoća je u svim slučajevima bila > 98 površinskih% (HPLC).
[0069] U nekim slučajevima, posebno kada je anilinu slično jedinjenje formule (VIII) lošeg optičkog kvaliteta (npr. tamno smeđe boje) korišćeno kao polazni materijal, pokazalo se korisnim izvršiti tretman aktivnim ugljem. Ovaj postupak je opisan u sledećem odeljku: Sirovi amid (VI) je rastvoren u smeši metanola i THF (2 : 1) i dodat je aktivni ugalj. Smeša je zagrevana na 60 do 65°C 1 do 1,5 h. Aktivni ugalj je filtriran i filtrat je koncentrovan (do 2 zapremine u odnosu na ulazni materijal). Dodata je voda i proizvod je istaložen, filtriran, ispran i osušen na 55 do 60 °C (pod vakuumom).
[0070] Sinteza jedinjenja formula (VII) i (VIII) opisana je u literaturi i oba su komercijalno dostupna u velikim količinama.
[0071] Za jedinjenje prema formuli (VII): Cottet, Fabrice; Marull, Marc; Lefebvre, Olivier; Schlosser, Manfred, European Journal of Organic Chemistry, 2003 , 8 str.1559 - 1568;
Carter, Percy H.; Cherney, Robert J.; Batt, Douglas G.; Duncia, John V.; Gardner, Daniel S.; Ko, Soo S.; Srivastava, Anurag S.; Yang, Michael G. Patent: US2005/54627 A1, 2005 ; Ashimori; Ono; Uchida; Ohtaki; Fukaya; Watanabe; Yokoyama Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1990 , vol.38, 9 str.2446 - 2458.
[0072] Za jedinjenje prema formuli (VIII): Nissan Chemical Industries, Ltd.; CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA, EP2045253 A1, 2009.
Procena ukupnog procesa:
[0073] Šema 2 prikazuje ukupnu sintezu čistog proizvoda formule (I) iz jedinjenja formule (VIII) sličnog anilinu. Proizvod formule (I) je primljen sa čistoćom od > 99% površ. (HPLC). Prilikom obračuna sa najboljim prinosima ostvarenim za svaki korak dobija se ukupan prinos od 50%. To podrazumeva i instalaciju finalnog kristalnog oblika.
aceton, EtOH,
85%
Šema 2: Totalna sinteza čistog proizvoda formule (I) iz jedinjenja sličnog anilinu prema formuli (VIII)
[0074] Kada se uporedi ovaj ukupni prinos sa objavljenim podacima iz prethodne tehnike:
1. kuplovanje amida (priprema jedinjenja prema formuli (VI)): prinos 84%;
2. Grignard-ova reakcija praćena hromatografskim prečišćavanjem: prinos 45%;
3. alkilacija sa 2-bromoetil metil sulfonom analogno postupcima poznatim u literaturi nakon čega sledi hromatografsko prečišćavanje: prinos 9,68%;
prednosti novog procesa postaju veoma jasne:
Postupkom poznatim iz prethodne tehnike i kao što je gore opisano, ukupan prinos od samo 3,7% mogao bi se postići ugradnjom konačne kristalne forme koja nije uključena.
[0075] Da zaključimo, novi inventivni proces obezbeđuje jedinjenje prema formuli (I) sa > 13 puta većim ukupnim prinosom u poređenju sa prethodnom tehnikom. Štaviše, obuhvata usmerenu i ponovljivu pripremu ciljanog polimorfa za proizvodnju farmaceutskog sastava, kao što je tableta.
[0076] Mora se naglasiti da je reakcija supstituisanog vinil sulfona za usmerenu visoko selektivnu pripremu N2-funkcionalizovanih indazola nova, bez prethođenja u literaturi i stoga naučno veoma značajan pronalazak za pripremu takvih supstitucionih šema.
[0077] Stoga se, u prvom aspektu, ovo obelodanjivanje odnosi na postupak pripreme jedinjenja formule (I) putem sledećih koraka prikazanih u reakcionoj šemi IA, vide infra:
Šema IA: Priprema jedinjenja formule (I) iz jedinjenja formule (VIII) kao početnog materijala
u kojoj R predstavlja alkilnu grupu, kao što je metil, etil ili n-propil grupa, na primer, ili aril grupu, kao što je fenil grupa, na primer, a rastvarač aromatičnog ugljovodonika je rastvarač kao što je toluen ili ksilen, na primer.
[0078] U otelotvorenju prvog aspekta, ovo obelodanjivanje se odnosi na metod pripreme jedinjenja formule (I) putem sledećih koraka prikazanih u šemi reakcije I, vide infra:
Šema I: Priprema jedinjenja formule (I) iz jedinjenja formule (VIII) kao početnog materijala
[0079] U otelotvorenju prvog aspekta, predmetno obelodanjivanje se odnosi na postupak pripreme jedinjenja formule (I):
koji se sastoji od sledećeg koraka (A):
pri čemu je jedinjenju formule (V):
a jedinjenjem vinil sulfon formule (IX'):
u kojoj R predstavlja alkilnu grupu, kao što je metil, etil ili n-propil grupa, na primer, ili aril grupu, kao što je fenil grupa, na primer,
opciono u aromatičnom ugljovodoničnom rastvaraču, kao što je toluen ili ksilen, na primer, poželjno na temperaturi refluksa navedenog rastvarača,
čime se obezbeđuje navedeno jedinjenje formule (I).
[0080] U otelotvorenju prvog aspekta, ovo obelodanjivanje se odnosi na postupak pripreme jedinjenja formule (I) kako je opisano supra, pri čemu je navedeni aromatični ugljovodonični rastvarač toluen.
[0081] U otelotvorenju prvog aspekta, predmetno obelodanjivanje se odnosi na postupak pripreme jedinjenja formule (I) kao što je opisano kao gore, pri čemu navedeno jedinjenje formule (V):
pripremljeno je sledećim korakom (B):
pri čemu jedinjenju formule (VI):
dozvoljeno je da reaguje sa redukcionim metilirajućim agensom, kao što je metilmetalni agens, kao što je metilmagnezijum halogenid, kao što je metilmagnezijum hlorid, na primer,
opciono u prisustvu halogenida alkalnih metala, kao što je na primer litijum hlorid, čime se obezbeđuje navedeno jedinjenje formule (V).
[0082] U otelotvorenju prvog aspekta, predmetno obelodanjivanje se odnosi na postupak pripreme jedinjenja formule (I) kao što je opisano iznad, pri čemu navedeno jedinjenje formule (VI):
pripremljeno je sledećim korakom (C):
pri čemu jedinjenju formule (VIII):
je dozvoljeno da reaguje sa jedinjenjem formule (VII):
opciono u prisustvu organske baze, posebno slabe organske baze, kao što je tercijarni amin, kao što je N, N-diizopropiletilamin, na primer,
opciono u prisustvu agensa za kuplovanje, kao što je 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinan 2,4,6-trioksid (T3P), na primer,
čime se obezbeđuje navedeno jedinjenje formule (VI).
[0083] U daljem otelotvorenju prvog aspekta, predmetno obelodanjivanje se odnosi na postupak pripreme jedinjenja formule (I) kao što je opisano iznad, pri čemu se navedeno jedinjenje formule (I) prečišćava kristalizacijom, posebno iz rastvarača kao što je etanol ili izopropanol, na primer.
[0084] U varijanti navedenog daljeg otelotvorenja prvog aspekta, navedeni rastvarač je etanol.
[0085] U varijanti navedenog daljeg otelotvorenja prvog aspekta, navedeni rastvarač je izopropanol.
[0086] U otelotvorenju prvog aspekta, ovo obelodanjivanje se odnosi na postupak pripreme jedinjenja formule (I) kako je opisano iznad, pri čemu je navedeno jedinjenje formule (I) u obliku polimorfa B.
[0087] U skladu sa drugim aspektom, predmetni pronalazak se odnosi na polimorf B jedinjenja formule (I):
kao što je pripremljeno postupkom kao što je opisano iznad.
[0088] U skladu sa trećim aspektom, predmetno obelodanjivanje se odnosi na polimorf B jedinjenja formule (I):
[0089] Predmetni pronalazak se odnosi na navedeni polimorf B kao što je opisano iznad, sa maksimalnim XRPD pikom [°2Θ] (bakar (Cu)) na sledeći način:
Tabela 2: XRPD polimorfa A, B i 1,7-hidrata jedinjenja (I)
[0090] U skladu sa četvrtim aspektom, predmetno obelodanjivanje se odnosi na upotrebu jedinjenja izabranog između:
za pripremu jedinjenja formule (I):
ili polimorfa B jedinjenja formule (I) kako je opisano supra, postupkom kako je opisano supra.
[0091] U skladu sa petim aspektom, predmetno obelodanjivanje se odnosi na upotrebu jedinjenja vinil sulfona formule (IX'):
u kojoj R predstavlja alkilnu grupu, kao što je metil, etil ili n-propil grupa, na primer, ili aril grupu, kao što je fenil grupa, na primer,
za pripremu jedinjenja formule (I):
ili polimorfa B jedinjenja formule (I) kao što je opisano supra.
[0092] U otelotvorenju petog aspekta, predmetno obelodanjivanje se odnosi na upotrebu, pri čemu navedeno vinilno jedinjenje formule (IX') je metil vinil sulfon.
[0093] U skladu sa šestim aspektom, predmetno obelodanjivanje se odnosi na upotrebu kristalnih oblika jedinjenja formule (I), poželjno polimorfnog oblika B za proizvodnju leka.
Postupak lečenja:
[0094] Kristalni oblici jedinjenja formule (I) prema obelodanjivanju, poželjno polimorfni oblik B, mogu imati korisna farmakološka svojstva i mogu se koristiti za prevenciju i lečenje poremećaja kod ljudi i životinja. Oblici jedinjenja formule (I) prema obelodanjivanju mogu otvoriti dalju alternativu lečenju i stoga mogu biti obogaćivanje farmacije.
[0095] Kristalni oblici jedinjenja formule (I) prema pronalasku, odnosno polimorfni oblik B, mogu se koristiti pogodni za lečenje i za prevenciju proliferativnih i inflamatornih poremećaja koje karakteriše preterano reagujući imuni sistem. Ovde treba posebno pomenuti upotrebu kristalnih oblika jedinjenja formule (I), poželjno polimorfnog oblika B za lečenje i prevenciju neoplastičnih poremećaja, dermatoloških poremećaja, ginekoloških poremećaja, kardiovaskularnih poremećaja, plućnih poremećaja, oftalmoloških poremećaja, neuroloških poremećaja, metaboličkih poremećaja, poremećaja jetre, bolesti bubrega, inflamatornih poremećaja, autoimunih poremećaja i bolova. Konkretno, ovde se posebno pominje upotreba kristalnih oblika jedinjenja formule (I) u skladu sa pronalaskom za lečenje i prevenciju limfoma, makularne degeneracije, psorijaze, eritematoznog lupusa, multiple skleroze, HOBP (hronična opstruktivna plućna bolest), gihta, NASH (ne-alkoholni steatohepatitis), hepatične fibroze, insulinske rezistencije, metaboličkog sindroma, hronične bolesti bubrega, nefropatije, spondiloartritisa i reumatoidnog artritisa, endometrioze i bola povezanog sa endometriozom i drugih simptoma povezanih sa endometriozom kao što su dismenoreja, dispareunija, disurija i dishezija.
[0096] Kristalni oblici jedinjenja formule (I) prema obelodanjivanju, poželjno polimorfni oblik B, mogu se koristiti i za lečenje i za prevenciju bola, uključujući akutni, hronični, inflamatorni i neuropatski bol, poželjno hiperalgeziju, alodiniju, bol od artritisa (kao što su osteoartritis, reumatoidni artritis i spondiloartritis), predmenstrualni bol, bol povezan sa endometriozom, postoperativni bol, bol od intersticijalnog cistitisa, CRPS (kompleksni regionalni bolni sindrom), trigeminalnu neuralgiju, bol od prostatitisa, bol izazvan povredama kičmene moždine, bol izazvan zapaljenjem, bol u donjem delu leđa, bol od karcinoma, bol povezan sa hemoterapijom, neuropatija izazvana lečenjem HIV-a, bol izazvan opekotinama i hronični bol.
[0097] U nekim otelotvorenjima, ovo obelodanjivanje se dalje odnosi na postupak lečenja i/ili profilakse bolesti, posebno gore pomenutih bolesti, korišćenjem efikasne količine najmanje jednog od oblika jedinjenja formule (I) u skladu sa pronalaskom.
[0098] U nekim otelotvorenjima, ovo obelodanjivanje se dalje odnosi na postupak za lečenje i/ili profilaksu proliferativnih i inflamatornih poremećaja koje karakteriše preterano reagujući imuni sistem, posebno neoplastičnih poremećaja, dermatoloških poremećaja, ginekoloških poremećaja, kardiovaskularnih poremećaja, plućnih poremećaja, oftalmoloških poremećaja, neuroloških poremećaja, metaboličkih poremećaja, poremećaja jetre, inflamatornih poremećaja, autoimunih poremećaja i bolova korišćenjem efikasne količine najmanje jednog od oblika jedinjenja formule (I) prema obelodanjivanju.
[0099] Oblici jedinjenja formule (I), prema obelodanjivanju, mogu se koristiti sami ili u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama ako je potrebno. Ovo obelodanjivanje se dalje odnosi na lekove koji sadrže najmanje jedan od oblika jedinjenja formule (I) prema obelodanjivanju i jednu ili više dodatnih aktivnih supstanci, posebno za lečenje i/ili profilaksu navedenih bolesti. Kao pogodne, mogu se navesti i druge aktivne supstance: opšte pomenuti mogu biti aktivni sastojci kao što su antibakterijski (npr. penicilini, vankomicin, ciprofloksacin), antivirusni (npr. aciklovir, oseltamivir) i antimikotičke (npr. naftifin, nistatin) supstance i gama globulini, imunomodulatorna i imunosupresivna jedinjenja kao što su ciklosporin, Methotrexat<®>, TNF antagonisti (npr. Humira<®>, etanercept, infliksimab), IL-1 inhibitori (npr. Anakinra, Canakinumab, Rilonacept), inhibitori fosfodiesteraze (npr. Apremilast), Jak/STAT inhibitori (npr. Tofacitinib, Baricitinib, GLPG0634), leflunomid, ciklofosfamid, rituksimab, belimumab, takrolimus, rapamicin, mikofenolat mofetil, interferoni, kortikosteroidi (npr. prednizon, prednizolon, metilprednizolon, hidrokortizon, betametazon), ciklofosfamid, azatioprin i sulfasalazin; paracetamol, ne-steroidne i anti-inflamatorne supstance (NSAIDS)(aspirin, ibuprofen, naproksen, etodolac, celekoksib, kolhicin).
[0100] Za terapiju tumora treba pomenuti sledeće: imunoterapija (npr. aldesleukin, alemtuzumab, baziliksimab, katumaksomab, celmoleukin, denileukin diftitoks, ekulizumab, edrecolomab, gemtuzumab, ibritumomab tiuksetan, imikvimod, interferon-alfa, interferonbeta, interferon-gama, ipilimumab, lenalidomid , lenograstim, mifamurtid, ofatumumab, oprelvekin, picibanil, pleriksafor, polisaharid-K, sargramostim, sipuleucel-T, tasonermin, teceleukin, tocilizumab), antiproliferativne supstance, na primer, ali ne isključivo amsakrin, arglabin, arsen trioksid, asparaginaza, bleomicin, busulfan, daktinomicin, docetaksel, epirubicin, peplomicin, trastuzumab, rituksimab, obinutuzumab, ofatumumab, tositumomab, inhibitori aromataze (npr. eksemestan, fadrozol, formestan, letrozol, anastrozol, vorozol), antiestrogeni (npr., hlormadinon, fulvestrant, mepitiostan, tamoksifen, toremifen), estrogeni (npr., estradiol, polioestradiol fosfat, raloksifen), gestageni (npr. medroksiprogesteron, megestrol), inhibitori topoizomeraze I (npr. irinotekan, topotekan), inhibitori topoizomeraze II (npr., amrubicin, daunorubicin, eliptiniumacetat, etopozid, idarubicin, mitoksantron, tenipozid), mikrotubularno aktivne supstance (npr., kabazitaksel, eribulin, paklitaksel, vinblastin, vinkristin, vindesin, vinorelbin), inhibitori telomeraze (npr. imetelstat), alkilirajuće supstance i inhibitori histon deacetilaze (npr. bendamustin, karmustin, hlormetin, dakarbazin, estramustin, ifosfamid, lomustin, mitobronitol, mitolaktol, nimustin prednimustin, prokarbazin, ranimustin, streptozotocin, temozolomid, tiotepa, treosulfan, trofosfamid, vorinostat, romidepsin, panobinostat); supstance koje utiču na procese diferencijacije ćelija, kao što su abareliks, aminoglutetimid, beksaroten, MMP inhibitori (peptidni mimetici, ne-peptidni mimetici i tetraciklini, na primer marimastat, BAY 12-9566, BMS-275291, klodronat, prinomastat, doksiciklin), mTOR inhibitori (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus, zotarolimus), antimetaboliti (npr. klofarabin, doksifluridin, metotreksat, 5-fluorouracil, kladribin, citarabin, fludarabin, merkaptopurin, metotreksat, pemetreksed, raltitreksed, tegafur, tiogvanin), jedinjenja platine (npr., karboplatin, cisplatin, cisplatina, eptaplatin, lobaplatin, miriplatin, nedaplatin, oksaliplatin); antiangiogena jedinjenja (npr. bevacizumab), antiandrogena jedinjenja (npr. bevacizumab, enzalutamid, flutamid, nilutamid, bikalutamid, ciproteron, ciproteron acetat), inhibitori proteazoma (npr., bortezomib, karfilzomib, oprozomib, ONYX0914), agonisti i antagonisti gonadoliberina (npr. abareliks, buserelin, deslorelin, ganireliks, goserelin, histrelin, triptorelin, degareliks, leuprorelin), inhibitori metionin aminopeptidaze (npr. derivati bengamida, TNP-470, PPI-2458), inhibitori heparanaze (npr. SST0001, PI-88); inhibitori protiv genetski modifikovanog Ras proteina (npr. inhibitori farnezil transferaze kao što su lonafarnib, tipifarnib), inhibitori HSP90 (npr. derivati geldamicina kao što je 17-alilaminogeldanamicin, 17demetoksigeldanamicin (17AAG), 17-DMAG, retaspimicin hidrohlorid, IPI-493, AUY922, BIIB028, STA-9090, KW-2478), inhibitori kinezin proteina (npr. SB715992, SB743921, pentamidin/ hlorpromazin), inhibitori MEK (protein kinaze aktivirane mitogenom) (npr. trametinib, BAY 86-9766 (refametinib), AZD6244), inhibitori kinaze (npr.: sorafenib, regorafenib, lapatinib, Sutent<®>, dasatinib, cetuksimab, BMS-908662, GSK2118436, AMG 706, erlotinib, gefitinib, imatinib, nilotinib, pazopanib, roniciklib, sunitinib, vandetanib, vemurafenib), inhibitori ježevog signalnog puta (npr. ciklopamin, vismodegib), inhibitor BTK (Brutonove tirozin kinaze) (npr. ibrutinib), inhibitor JAK/pan-JAK (janus kinaze) (npr. SB-1578, baricitinib, tofacitinib, pakritinib, momelotinib, ruksolitinib, VX-509, AZD-1480, TG-101348), PI3K inhibitor (npr. BAY 1082439, BAY 80-6946 (kopanlisib), ATU-027, SF-1126, DS-7423, GSK-2126458, buparlisib, PF-4691502, BYL-719, XL-147, XL-765), SYK inhibitori (tirozin kinaze slezine) (npr. fostamatinib, Excellair, PRT-062607), p53 genska terapija, bisfosfonati (npr. etidronat, klodronat, tiludronat, pamidronat, alendronska kiselina, ibandronat, risedronat, zoledronat). Za kombinaciju treba navesti i sledeće aktivne sastojke kao primer, ali ne isključivo: rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, doksorubicin u kombinaciji sa estronom, vinkristin, hlorambucil, fludarabin, deksametazon, kladribin, prednizon, 131!-chTNT, abirateron, aklarubicin, alitretinoin, bisantren, kalcijum folinat, kalcijum levofolinat, kapecitabin, karmofur, klodronska kiselina, romiplostim, krizantaspaza, darbepoetin alfa, decitabin, denosumab, dibrospidijum hlorid, eltrombopag, endostatin, epitiostanol, epoetin alfa, filgrastim, fotemustin, galijum nitrat, gemcitabin, glutoksim, histamin dihidrohlorid, hidroksikarbamid, improsulfan, iksabepilon, lanreotid, lentinan, levamisol, lizurid, lonidamin, masoprokol, metiltestosteron, metoksalen, metil aminolevulinat, miltefosin, mitoguazon, mitomicin, mitotan, nelarabin, nimotuzumab, nitrakrin, omeprazol, palifermin, panitumumab, pegaspargaza, PEG epoetin beta (metoksi-PEG epoetin beta), pegfilgrastim, Peg interferon alfa-2b, pentazocin, pentostatin, perfosfamid, pirarubicin, plicamicin, poliglusam, porfimer natrijum, pralatreksat, kinagolid, razoksan, sizofiran, sobuzoksan, natrijum glicididazol, tamibaroten, kombinacija tegafura i gimeracila i oteracila, testosteron, tetrofosmin, talidomid, timalfazin, trabektedin, tretinoin, trilostan, triptofan, ubenimeks, vapreotid, itrijum-90 staklene mikrosfere, zinostatin, stimalamer zinostatina.
[0101] Takođe pogodna za terapiju tumora je kombinacija terapije bez lekova kao što je hemoterapija (npr. azacitidin, belotekan, enocitabin, melfalan, valrubicin, vinflunin, zorubicin), radioterapija (npr. klice I-125, klice paladijuma-103, radijum-223 hlorid) ili fototerapija (npr. temoporfin, talaporfin) koja je praćena terapijom lekovima sa inventivnim IRAK4 inhibitorima ili koja je, nakon završetka terapije tumora bez lekova kao što je hemoterapija, radioterapija ili fototerapija, dopunjena terapijom lekovima sa inventivnim IRAK4 inhibitorima.
[0102] Pored gore navedenih, inventivni inhibitori IRAK4 se takođe mogu kombinovati sa sledećim aktivnim sastojcima:
aktivni sastojci za Alchajmerovu terapiju, na primer inhibitori acetilholinesteraze (npr. donepezil, rivastigmin, galantamin, takrin), antagonisti receptora NMDA (N-metil-D-aspartat) (npr. memantin); L-DOPA/karbidopa (L-3,4-dihidroksifenilalanin), COMT (katehol-O-metiltransferaza) inhibitori (npr. entakapon), agonisti dopamina (npr. ropinirol, pramipeksol, bromokriptin), MAO-B (monoaminooksidaza-B) inhibitori (npr., selegilin), antiholinergici (npr. triheksifenidil) i NMDA antagonisti (npr. amantadin) za lečenje Parkinsonove bolesti; beta-interferon (IFN-beta) (npr., IFN beta-1b, IFN beta-1a Avonex<®>i Betaferon<®>), glatiramer acetat, imunoglobulini, natalizumab, fingolimod i imunosupresivi kao što su mitoksantron, azatioprin i ciklofosfamid za lečenje multiple skleroze; supstance za lečenje plućnih poremećaja, na primer beta-2-simpatomimetici (npr. salbutamol), antiholinergici (npr. glikopironijum), metilksantini (npr. teofilin), antagonisti leukotrienskih receptora (npr., montelukast), PDE-4 (fosfodiesteraza tip 4) inhibitori, (npr., roflumilast), metotreksat, IgE antitela, azatioprin i ciklofosfamid, preparati koji sadrže kortizol; supstance za lečenje osteoartritisa kao što su nesteroidne antiinflamatorne supstance (NSAID). Pored dve pomenute terapije, treba pomenuti metotreksat i biološke lekove za terapiju B-ćelijama i T-ćelijama (npr. rituksimab, abatacept) za reumatoidne poremećaje, na primer reumatoidni artritis, spondiloartritis i juvenilni idiopatski artritis. Neurotrofične supstance kao što su inhibitori acetilholinesteraze (npr. donepezil), inhibitori MAO (monoaminooksidaze) (npr. selegilin), interferoni i antikonvulzivi (npr. gabapentin); aktivni sastojci za lečenje kardiovaskularnih poremećaja kao što su beta-blokatori (npr. metoprolol), ACE inhibitori (npr. benazepril), blokatori angiotenzinskih receptora (npr. losartan, valsartan), diuretici (npr. hidrohlorotiazid), blokatori kalcijumskih kanala (npr. nifedipin), statini (npr. simvastatin, fluvastatin); antidijabetički lekovi, na primer metformin, glinidi (npr. nateglinid), DPP-4 (dipeptidil peptidaza-4) inhibitori (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vilglidaptin), SGLT2 (natrijum/glukozni kotransporter 2) inhibitori/gliflozin (npr. dapagliflozin, empagliflozin), inkretin mimetici (hormon glukoza-zavisni
insulinotropni peptid (GIP) i analozi/agonisti peptida 1 sličnog glukagonu (GLP-1)) (npr., (npr., eksenatid, liraglutid, liksisenatid), inhibitori α-glukozidaze (npr., akarboza, miglitol, voglibioza) i sulfoniluree (npr., glibenklamid, tolbutamid), insulin senzibilizatori (npr., pioglitazon) i insulinska terapija (npr., NPH insulin, insulin lispro), supstance za lečenje hipoglikemije, za lečenje dijabetesa i metaboličkog sindroma. Lekovi za snižavanje lipida, na primer fibrati (npr. bezafibrat, etofibrat, fenofibrat, gemfibrozil), derivati nikotinske kiseline (npr. nikotinska kiselina/laropiprant), ezetimib, statini (npr. simvastatin, fluvastatin), anjonski izmenjivači (npr. kolestiramin, kolestipol, kolesevelam). Aktivni sastojci kao što su mesalazin, sulfasalazin, azatioprin, 6-merkaptopurin ili metotreksat, probiotičke bakterije (Mutaflor, VSL#3<®>, Lactobacillus GG, Lactobacillus plantarum, L. acidophilus, L. casei, Bifidobacterium infantis 35624, Enterococcus fecium SF68, Bifidobacterium longum, Escherichia coli Nissle 1917), antibiotici, na primer ciprofloksacin i metronidazol, lekovi protiv dijareje, na primer loperamid ili laksativi (bisakodil) za lečenje hroničnih inflamatornih bolesti creva. Imunosupresivi kao što su glukokortikoidi i nesteroidne anti-inflamatorne supstance (NSAID), kortizon, hlorokin, ciklosporin, azatioprin, belimumab, rituksimab, ciklofosfamid za lečenje eritematoznog lupusa. Na primer, ali ne isključivo, inhibitori kalcineurina (npr. takrolimus i ciklosporin), inhibitori ćelijske deobe (npr. azatioprin, mofetilmikofenolat, mikofenolna kiselina, everolimus ili sirolimus), rapamicin, baziliksimab, daklizumab, anti-CD3 antitela, anti-T-limfocitni globulin/anti-limfocitni globulin za transplantaciju organa. Analozi vitamina D3, na primer kalcipotriol, takalcitol ili kalcitriol, salicilna kiselina, urea, ciklosporin, metotreksat, efalizumab za dermatološke poremećaje.
Farmaceutski sastavi
[0103] Moguće je da kristalni oblici jedinjenja formule (I) imaju sistemsku i/ili lokalnu aktivnost. U tu svrhu, mogu se primeniti na odgovarajući način, kao što su, na primer, oralni, parenteralni, pulmonalni, nazalni, sublingvalni, lingvalni, bukalni, rektalni, vaginalni, dermalni, transdermalni, konjunktivalni, očni put ili kao implantat ili stent.
[0104] Za ove puteve primene, moguće je da se kristalni oblici jedinjenja formule (I) primenjuju u odgovarajućim oblicima primene.
[0105] Za oralnu primenu, moguće je formulisati kristalne oblike jedinjenja formule (I) do oblika doziranja poznatih u struci koji brzo i/ili na modifikovan način isporučuju jedinjenja pronalaska, kao što su, na primer, tablete (neobložene ili obložene tablete, na primer sa enteričkim ili premazima sa kontrolisanim oslobađanjem koji se rastvaraju sa zakašnjenjem ili su nerastvorljivi), tablete za oralnu dezintegraciju, filmovi/pločice, filmovi/liofilizati, kapsule (na primer tvrde ili meke želatinske kapsule), tablete obložene šećerom, granule, pelete, praškovi, emulzije, suspenzije, aerosoli ili rastvori. Moguće je inkorporirati jedinjenja prema pronalasku u kristalnom i/ili amorfnom i/ili rastvorenom obliku u navedene oblike doziranja.
[0106] Parenteralna primena se može izvršiti uz izbegavanje koraka apsorpcije (na primer intravenska, intraarterijska, intrakardijalna, intraspinalna ili intralumbalna) ili uz uključivanje apsorpcije (na primer intramuskularna, subkutana, intrakutana, perkutana ili intraperitonealna). Oblici primene koji su pogodni za parenteralnu primenu su, između ostalog, preparati za injekciju i infuziju u obliku rastvora, suspenzija, emulzija, liofilizata ili sterilnih praškova.
[0107] Primeri koji su pogodni za druge puteve primene su farmaceutski oblici za inhalaciju [između ostalog inhalatori u prahu, nebulizatori], kapi za nos, rastvori za nos, sprejevi za nos; tablete/filmovi/pločice/kapsule za lingvalnu, sublingvalnu ili bukalnu primenu; supozitorije; kapi za oči, masti za oči, očna kupatila, očni umeci, kapi za uši, sprejevi za uši, puderi za uši, ispirači ušiju, tamponi za uši; vaginalne kapsule, vodene suspenzije (losioni, mixturae agitandae), lipofilne suspenzije, emulzije, masti, kreme, transdermalni terapijski sistemi (kao što su, na primer, flasteri), mleko, paste, pene, prahovi za zaprašivanje, implanti ili stentovi.
[0108] Kristalni oblici jedinjenja formule (I) mogu se inkorporirati u navedene oblike primene. Ovo se može izvršiti na način poznat sam po sebi mešanjem sa farmaceutski pogodnim ekscipijensima (pomoćnim materijama). Farmaceutski pogodne pomoćne supstance uključuju, između ostalog,
▪ punila i nosače (na primer celulozu, mikrokristaliničnu celulozu (kao što je, na primer, Avicel<®>), laktozu, manitol, skrob, kalcijum fosfat (kao što je, na primer, Di-Cafos<®>)),
▪ baze masti (na primer vazelin, parafini, trigliceridi, voskovi, lanolin, alkoholi lanolina, lanolin, hidrofilna mast, polietilen glikoli),
▪ baze za supozitorije (na primer polietilen glikoli, kakao puter, čvrsta mast), ▪ rastvarači (na primer voda, etanol, izopropanol, glicerol, propilen glikol, trigliceridi srednje dužine lanca masnih ulja, tečni polietilen glikoli, parafini), površinski aktivne materije, emulgatori, disperzanti ili sredstva za vlaženje (na primer natrijum dodecil sulfat), lecitin, fosfolipidi, masni alkoholi (kao što je, na primer, Lanette<®>), estri sorbitanskih masnih kiselina (kao, na primer, Span<®>), estri polioksietilen sorbitanskih masnih kiselina (kao, na primer, Tween<®>), gliceridi polioksietilenskih masnih kiselina (kao, na primer, Cremophor<®>), estri polioksietilenskih masnih kiselina, etri polioksietilenskih masnih alkohola, estri glicerolnih masnih kiselina, poloksameri (kao, na primer, Pluronic<®>),
puferi, kiseline i baze (na primer fosfati, karbonati, limunska kiselina, sirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina, rastvor natrijum hidroksida, amonijum karbonat, trometamol, trietanolamin),
agensi izotoničnosti (na primer glukoza, natrijum hlorid),
adsorbensi (na primer visoko disperzivni silicijumdioksidi),
sredstva za povećanje viskoznosti, formirači gela, zgušnjivači i/ili veziva (na primer polivinilpirolidon, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksipropilceluloza, karboksimetilceluloza-natrijum, skrob, karbomeri, poliakrilne kiseline (kao što je, na primer, Carbopol<®>); alginati, želatin), sredstva za dezintegraciju (na primer modifikovani skrob, karboksimetilceluloza-natrijum, natrijum skrob glikolat (kao što je, na primer, Explotab<®>), umreženi polivinilpirolidon, kroskarmeloza-natrijum (kao što je, na primer, AcDiSol<®>)),
regulatori protoka, lubrikanti, glidanti i sredstva za otpuštanje kalupa (na primer magnezijum stearat, stearinska kiselina, talk, visoko disperzivni silicijumdioksidi (kao što je, na primer, Aerosil<®>)),
materijali za oblaganje (na primer šećer, šelak) i filmski formirači za filmove ili difuzione membrane koji se brzo rastvaraju ili na modifikovan način (na primer polivinilpirolidoni (kao što je, na primer, Kollidon<®>), polivinil alkohol, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksipropilceluloza, etilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza ftalat, celuloza acetat, celulozni acetat ftalat, poliakrilati, polimetakrilati kao što je, na primer, Eudragit<®>)), materijali za enkapsuliranje (na primer želatin, hidroksipropilmetilceluloza), sintetički polimeri (na primer polilaktidi, poliglikolidi, poliakrilati, polimetakrilati (kao što je, na primer, Eudragit<®>), polivinilpirolidoni (kao što je, na primer, Kollidon<®>), polivinil alkoholi, polivinil acetati, polietilen oksidi, polietilen glikoli i njihovi kopolimeri i blok-kopolimeri),
▪ plastifikatori (na primer polietilen glikoli, propilen glikol, glicerol, triacetin, triacetil citrat, dibutil ftalat),
▪ pojačivači penetracije,
▪ stabilizatori (na primer antioksidanti kao što su, na primer, askorbinska kiselina, askorbil palmitat, natrijum askorbat, butilhidroksianizol, butilhidroksitoluen, propil galat),
▪ konzervansi (na primer parabeni, sorbinska kiselina, tiomersal, benzalkonijum hlorid, hlorheksidin acetat, natrijum benzoat),
▪ bojila (na primer neorganski pigmenti kao što su, na primer, oksidi gvožđa, titanijum dioksid),
▪ arome, zaslađivači, sredstva za maskiranje aroma i/ili mirisa.
[0109] Ovo obelodanjivanje se dalje odnosi na farmaceutski sastav, koji se sastoji od najmanje jednog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), konvencionalno zajedno sa jednim ili više farmaceutski pogodnih pomoćnih supstanci, i na njihovu upotrebu u skladu sa ovim obelodanjivanjem.
Doziranje farmaceutskih sastava ovog pronalaska:
[0110] Na osnovu laboratorijskih tehnika za koje je poznato da procenjuju jedinjenja korisna za lečenje poremećaja, farmakološkim testovima za određivanje lečenja gore identifikovanih stanja kod sisara, i upoređivanjem ovih rezultata sa rezultatima poznatih lekova koji se koriste za lečenje ovih stanja, efikasna doza jedinjenja ovog pronalaska može se lako odrediti za lečenje svake željene indikacije. Količina aktivnog sastojka koji se primenjuje u lečenju jednog od ovih stanja može se uveliko razlikovati u skladu sa razmatranjima kao što su određeno jedinjenje i jedinica doziranja, način primene, period lečenja, starost i pol lečenog pacijenta, kao i priroda i obim lečenog stanja.
[0111] Ukupna količina aktivnog sastojka koji se primenjuje generalno će se kretati u rasponu od oko 5 do 2000 mg dnevno, poželjno 15 do 750 mg dnevno, poželjnije 15 do 200 mg dnevno. Jedinična doza može sadržati od oko 15 do 750 mg, poželjno 15 do 120 mg aktivnog sastojka, i može se davati jednom ili više puta dnevno.
[0112] Naravno, specifični režim početnog i kontinuiranog doziranja za svakog pacijenta će se razlikovati u zavisnosti od prirode i težine stanja koje je odredio lekar dijagnostičar, aktivnosti specifičnog korišćenog jedinjenja, starosti i opšteg stanja pacijenta, vremena primene, puta primene, brzine izlučivanja leka, kombinacija lekova i slično. Željeni način lečenja i broj doza jedinjenja ovog pronalaska ili farmaceutski prihvatljive soli ili estra ili njihovog sastava mogu utvrditi oni koji su stručni u ovoj oblasti koristeći konvencionalne testove lečenja.
[0113] Podaci o težini u testovima i primerima koji slede su, osim ako nije drugačije navedeno, maseni procenti; delovi su maseni delovi. Odnosi rastvarača, odnosi razblaženja i podaci o koncentraciji tečnosti/tečnih rastvora zasnivaju se u svakom slučaju na zapremini.
Radni primeri
[0114] Sledeći primeri ilustruju ovaj pronalazak.
Postupci:
[0115] DSC termogrami su snimljeni pomoću diferencijalnih skenirajućih kalorimetara (model DSC7, Pyris-1 ili Diamond) kompanije Perkin-Elmer. Merenja su izvršena sa brzinom zagrevanja od 20 Kmin-1 [korišćenjem nehermetičnih aluminijumskih posuda]. Protočni gas je azot. Nije bilo pripreme uzorka.
[0116] TGA termogrami su snimljeni pomoću termovaga (model TGA7 i Pyris 1) kompanije Perkin-Elmer. Merenja su izvršena brzinom zagrevanja od 10 Kmin<-1>korišćenjem otvorenih platinskih tiglova. Protok gasa je azot. Nije bilo pripreme uzorka.
[0117] Dijagrami rendgenske difrakcije snimljeni su na sobnoj temperaturi pomoću XRD -difraktometra X'Pert PRO (PANalytical) i STOE STADI-P (radijacioni bakar K alfa 1, talasna dužina 1,5406 Å). Nije bilo pripreme uzorka. Sve rendgenske refleksije su navedene kao °2Theta vrednosti sa rezolucijom od ± 0,2°.
[0118] Raman spektri su snimljeni na sobnoj temperaturi koristeći FT-Raman spektrofotometre (model RFS 100 i MultiRam) kompanije Bruker. Rezolucija je 2cm<-1>. Merenja se vrše u staklenim ampulama ili aluminijumskim diskovima. Nije bilo pripreme uzorka.
[0119] IR-ATR spektri su snimljeni na sobnoj temperaturi pomoću FT-IR spektrofotometra sa univerzalnim dijamantskim ATR uređajem kompanije Perkin-Elmer. Rezolucija je 4 cm<-1>. Nije bilo pripreme uzorka.
HPLC:
Metoda A
[0120]
Uređaj: Agilent Technologie 1260 Infinity sa 1290 Infinity Sampler i Agilent 1100 Series
Zorbax SB-AQ, 50*4,6 mm, 1,5 µm
Pufer: Amonijum dihidrogen fosfat pH: 2,4
Acetonitril
0 min.5% pufer
8,3 min 80% pufer
11 min.80% pufer
210 nm / 4 nm
1,0 ml/min
Metoda B:
[0121]
GC-HS
Analiza rezidualnih rastvarača gasnom hromatografijom nadprostora (GC-HS)
[0122] Agilent 6890 gasni hromatograf sa podeljenim ubrizgavanjem i FID (kolona: Restek Rxi Sil MS; dužina: 20 m; unutrašnji prečnik: 0,18 mm; df= 1 µm). Temperatura injektora 160°C, protok 1,2 ml/min (H2) Odnos razdvajanja 18, temperatura peći 40°C (4,5 min) -14°C/min - 70°C - 90°C/min - 220°C (1,69 min). Detektor: temp 300°C, 400 ml/min (sintetički vazduh), 40 ml/min (H2), 30 ml/min (N2), brzina 20 Hz.
[0123] Uzorkivač nadprostora Perkin Elmer Turbomatrix 40: peć 80°C, igla 150°C, linija prenosa 160°C, pritisak sistema 140 kPa, vreme uravnoteženja 32 min, presurizacija 4,0 min, vreme injektiranja 0,04 min (Sampler) 0,05 min (GC).
Koncentracija uzorka: 20 mg supstance u 2 ml DMF
Priprema N-{6-(2-Hidroksipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida (I)
Primer #1
Metil 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-1H-indazol-6-karboksilat (VI)
[0124] 2000 g (10,46 mol) metil 5-amino-1H-indazol-6-karboksilata, 1899 g (9,94 mol) 6-(trifluorometil) piridin-2-karboksilne kiseline i 2028 g (15,69 mol) N,N-diizopropiletilamina se mešaju u 14,2 kg THF. Na 0 do 5°C, 13,3 kg rastvora T3P u etil acetatu (50 mas%) se dodaje kap po kap u roku od 30 min. Mešanje se nastavlja 2 sata na istoj temperaturi.
Obrada:
[0125] Reakciona smeša se zagreva na temperaturu okoline (20°C). Dodaje se 3000 g vode dok se temperatura održava na 20 do 25 °C. Mešanje se nastavlja 10 min. pH vrednost se podešava na oko 7,4 (7 - 8) korišćenjem 4 N vod. rastvora natrijum karbonata. Mešanje se nastavlja 10 min. Ako je potrebno, pH vrednost se ponovo podešava na 7,4 korišćenjem 4 N rastvora natrijum karbonata.
[0126] Rastvarači (THF/etil acetat) se uparavaju pod smanjenim pritiskom (oko 200 mbar, 45 - 50°C unutrašnja temperatura) dok se ne dostigne granica mešanja. Dodaje se smeša od 4,7 kg etanola i 14,0 kg vode i pH se ponovo podešava na pH 7,4 (7 - 8) korišćenjem 4 N rastvora natrijum karbonata.
[0127] Smeša se meša 1 sat na 50°C, nakon čega se ohladi na 20 do 25°C. Mešanje se nastavlja 10 minuta na istoj temperaturi. Taloženi kristali se filtriraju, peru smešom etanola i vode (1,3 kg etanola sa 4 kg vode) i suše pod vakuumom u sušnici (45°C, N2fluks, najmanje 12 h).
[0128] U skladu sa gore opisanom procedurom, u tehničkoj laboratoriji proizvedene su četiri serije sa 2 kg početnog materijala (metil 5-amino-1H-indazol-6-karboksilat):
Prinosi:
[0129]
Serija #1: 3476 g (95%)
Serija #2: 3449 g (95%)
Serija #3: 3476 g (95%)
Serija #4: 3494 g (96%)
[0130] Utvrđeno je da su čistoće svih serija > 98% površ.% (HPLC).
HPLC (metoda A): Rt = 6,5 min.
MS (ESI pos): m/z = 365 (M+H)<+>
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 3.98 (s, 3 H), 8.21 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.39 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 12.57 (s, 1H), 13.45 (br s, 1H).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.97 (s, 3 H), 8.13 - 8.27 (m, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 8.33 - 8.45 (m, 1 H), 8.45 - 8.51 (m, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 12.57 (s, 1 H), 13.44 (br s, 1 H).
Primer #2
N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamid (V)
[0131] U sledećem odeljku opisane su različite varijante postupka reakcije i izrade. Ovi postupci su orijentisani u datim uslovima u odgovarajućim tehničkim postrojenjima.
[0132] Sledeći eksperimenti su izvedeni pri isključenju vode i vazduha korišćenjem inertnog gasa (N2ili Ar).
Varijanta #1
[0133] 50 g (137,255 mmol) metil 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-1H-indazol-6-karboksilata (VI) rastvoreno je u 800 ml THF. Pod normalnim pritiskom (1 atm) oko 300 ml THF je destilisano na 70 °C. Rastvor je zatim ohlađen na 0 do 3°C.
[0134] Rastvor je držan na ovoj temperaturi i dodavan kap po kap u toku 120 minuta u ohlađenu smešu od 457,5 ml (1372,6 mmol) metilmagnezijum hlorida 3 M u THF i 29,1 g litijum hlorida (686,3 mmol) na 0 do 3°C. Nakon završetka dodavanja, iz smeše je uzet uzorak i podvrgnut HPLC analizi koja pokazuje da li je konverzija u potpunosti urađena. Smeša je pažljivo sipana tokom 25 minuta na 0 do 3°C u 500 ml 1⁄2-zas. vod. rastvora natrijum hlorida (pažnja: egzotermno! Tokom prvih 50 ml primećen je snažan porast temperature na 29 °C!). Primljena je suspenzija koja je rastvorena kada je dodato 358 ml 20 mas.% aq. limunske kiseline (pH je pao sa 8,08 na 4,28). Mešanje je nastavljeno 10 minuta pri 20 do 25°C. Dodato je 500 ml etil acetata i mešanje je nastavljeno 10 minuta. Faze su razdvojene. Sediment je dodat u organsku fazu. 5 g aktivnog uglja dodato je organskoj fazi. Smeša je zagrejana na 78°C (unutrašnja temperatura), mešana 30 minuta na toj temperaturi i naknadno ohlađena na 50°C (unutrašnja temperatura). Topli rastvor je filtriran preko celita i ispran dva puta sa 125 ml etil acetata. Smeša je koncentrovana na oko 150 ml pri ambijentalnom pritisku (1 atm) i 110°C. Dodato je 350 ml toluena i 200 ml je destilovano pri ambijentalnom pritisku (1 atm) i 110°C. Proizvod je istaložen. Na unutrašnjoj temperaturi od 60°C, dodato je 200 ml n-heptana tokom 45 minuta. Smeša je ohlađena na 0 do 3°C i mešana 2 sata na ovoj temperaturi. Proizvod je filtriran i ispran dva puta smešom od 50 ml toluena/nheptana (1 : 1). Istaloženi proizvod je sušen u peći za sušenje na 40°C i 20 mbar tokom > 48 h.
Prinos: 39,42 g (78,83%, čistoća 97,84 površ.% HPLC)
HPLC (metoda A): Rt = 5,8 min.
MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.63 (s, 6H), 5.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H),
8,17 (d, 1H), 8,37 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 12,33 (s, 1H), 12,97 (br s, 1H).
[0135] Proizvedeno je 13 serija u skladu sa procedurom varijante #1. Tabela 3 u nastavku rezimira odgovarajuće prinose. Reakcije su izvedene u razmeri od 1 kg u pogledu upotrebe metil 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino) -1H-indazol-6-karboksilata (VI) kao početnog materijala. U većini slučajeva, dve serije su objedinjene nakon tretmana aktivnim ugljem:
Tabela 3: Prinosi dobijeni za serije 1 do 13 sinteze (V) iz (VI)
Varijanta #2
[0136] 30 g (82,4 mmol) metil 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-1H-indazol-6-karboksilata (VI) je rastvoreno u 480 ml THF. Pod normalnim pritiskom (1 atm) oko 180 ml THF je destilisano na 70°C. Smeša (blaga suspenzija) je zatim ohlađena na 0 do 3°C.
[0137] Rastvor je držan na ovoj temperaturi i dodavan kap po kap u toku 120 minuta u ohlađenu smešu od 274,5 ml (823,5 mmol) metilmagnezijum hlorida 3 M u THF i 17,5 g litijum hlorida (411,8 mmol) na 0 do 3°C.15 min nakon završetka dodavanja, iz smeše je uzet uzorak i podvrgnut HPLC analizi koja pokazuje da li je konverzija u potpunosti urađena. Smeša je pažljivo sipana tokom 15 minuta na 0 do 3°C u 300 ml vode (pažnja: egzotermno! Tokom prvih 50 ml primećen je snažan porast temperature!). Dodato je 310 ml 20 mas.% aq. limunske kiseline (pH je pao na 4,05). Mešanje je nastavljeno 60 minuta na 20 do 25°C. Dodato je 300 ml etil acetata i mešanje je nastavljeno 30 minuta. Faze su razdvojene.
Sediment je dodat u organsku fazu. Organska faza je dva puta isprana sa 450 ml vode.
Organska faza je koncentrisana na 350 ml na 65 °C (unutrašnja temperatura) i ambijentalni pritisak (1 atm). Dodato je 250 ml etil acetata.6 g aktivnog uglja dodato je organskoj fazi.
Smeša je zagrejana na 65°C (unutrašnja temperatura), mešana 30 minuta na toj temperaturi i naknadno ohlađena na 50°C (unutrašnja temperatura). Topli rastvor je filtriran preko celita i ispran dva puta sa 125 ml etil acetata. Smeša je koncentrovana na oko 150 ml pri ambijentalnom pritisku (1 atm) i 110°C. Dodato je 300 ml toluena i 200 ml je destilisano pri ambijentalnom pritisku (1 atm) i 110°C. Proizvod je istaložen. Na unutrašnjoj temperaturi od 60°C, dodato je 200 ml n-heptana tokom 45 minuta. Smeša je ohlađena na 0 - 3°C i mešana 2 sata na ovoj temperaturi. Proizvod je filtriran i ispran dva puta smešom od 50 ml toluen/nheptana (1 : 1). Istaloženi proizvod je sušen u sušnici na 40°C i 20 mbar tokom > 48 h.
Prinos: 24,0 g (80%, čistoća: 95,8 površ.% HPLC)
HPLC (metoda A): Rt = 5,8 min.
MS (ESI pos): m/z = 365 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.63 (s, 6H), 5.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H),
8,17 (d, 1H), 8,37 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 12,33 (s, 1H), 12,97 (br s, 1H).
Varijanta #3
[0138] 30 g (82,4 mmol) metil 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-1H-indazol-6-karboksilat (VI) je rastvoren u 600 ml THF. Pod normalnim pritiskom (1 atm) oko 150 ml THF je destilisano na 70°C. Smeša (blaga suspenzija) je zatim ohlađena na 0 - 3°C.
[0139] Rastvor je držan na ovoj temperaturi i dodavan kap po kap u toku 120 minuta u ohlađenu smešu od 274,5 ml (823,5 mmol) metilmagnezijum hlorida 3 M u THF i 17,5 g (411,8 mmol) litijum hlorida na 0 - 3 °C. Levak za ukapavanje je dva puta ispran sa 10 ml THF. 15 minuta nakon završetka dodavanja, iz smeše je izvađen uzorak i podvrgnut HPLC analizi koja pokazuje da li je (VI) potpuno konvertovano. Smeša je pažljivo sipana tokom 10 minuta pri 0 - 3°C u 300 ml vode (pažnja: egzotermno! Tokom prvih 50 ml primećen je snažan porast temperature na 25 °C!). Dodato je 250 ml 20 mas.% aq. limunske kiseline (pH je pao sa 8 na 4). Mešanje je nastavljeno 30 minuta na 20 do 25°C. Dodato je 300 ml etil acetata i mešanje je nastavljeno 10 minuta. Faze su razdvojene. Sediment je dodat u organsku fazu. Organska faza je isprana dva puta sa 200 ml 1 mas.% vodenog rastvora natrijum hlorida. Faze su razdvojene. Organska faza je koncentrovana na 250 ml na 65 °C (unutrašnja temperatura) i ambijentalnom pritisku (1 atm). Organskoj fazi je dodato 150 ml etil acetata i 6 g aktivnog uglja. Smeša je zagrejana na 65°C (unutrašnja temperatura), mešana 120 minuta na toj temperaturi i naknadno ohlađena na 50°C (unutrašnja temperatura). Topli rastvor je filtriran preko celita i ispran dva puta sa 50 ml etil acetata. Smeša je koncentrovana na oko 100 ml pri ambijentalnom pritisku (1 atm) i 110 °C. Dodato je 300 ml izopropanola.300 ml je destilisano na ambijentalnom pritisku (1 atm) i 110 °C.300 ml izopropanola je ponovo dodato i destilisano (oko 355 ml) na 110 °C. Dobijena suspenzija je ohlađena na 20-25 °C. Tokom 45 minuta dodato je 45 ml vode. Smeša je mešana 1 sat. Precipitirani proizvod je filtriran i ispran sa 50 ml smeše vode/izopropanola (1:1). Istaloženi proizvod je sušen u sušnici na 50°C i 20 mbar tokom > 48 h.
Prinos: 24,9 g (83%, čistoća: 97,84 površ.% HPLC)
HPLC (metoda A): Rt = 5,8 min.
MS (ESI pos): m/z = 365 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.63 (s, 6H), 5.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H),
8,17 (d, 1H), 8,37 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 12,33 (s, 1H), 12,97 (br s, 1H).
Varijanta #4
[0140] Ova varijanta je korišćena za proizvodnju tehničkih serija u kg-skim razmerama (>10 kg) (vidi tabelu 4).
[0141] 60 g (164,7 mmol) metil 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-1H-indazol-6-karboksilata (VI) je rastvoreno u 1500 ml THF. Pod normalnim pritiskom (1 atm) oko 600 ml THF je destilovano na 70 °C. Smeša (žuti rastvor) je zatim ohlađena na 0 - 3 °C.
[0142] Rastvor je držan na ovoj temperaturi i dodavan kap po kap u toku 120 minuta u ohlađenu smešu od 550 ml (1647,1 mmol) metilmagnezijum hlorida 3 M u THF i 35 g (823,5 mmol) litijum hlorida na 0 - 3 °C.15 minuta nakon završetka dodavanja, uzorak je izvađen iz smeše i podvrgnut HPLC analizi koja pokazuje da li je (VI) potpuno konvertovano. Smeša je pažljivo sipana tokom 15 minuta na 0 do 3°C u 600 ml vode (pažnja: egzotermno! Tokom prvih 50 ml primećen je snažan porast temperature!). Dodato je 600 ml 20 mas.% aq. limunske kiseline (pH je pao na 4). Mešanje je nastavljeno 30 min na 20 - 25°C. Faze su razdvojene. Organska faza je isprana dva puta sa 400 ml 1 mas.% rastvora natrijum hlorida. Sediment je dodat u organsku fazu. Faze su razdvojene. Organska faza je koncentrovana na 700 ml na 65 °C (unutrašnja temperatura) i ambijentalnom pritisku (1 atm). Organskoj fazi je dodato 500 ml etil acetata i 12 g aktivnog uglja. Smeša je zagrejana na 65°C (unutrašnja temperatura), mešana 120 minuta na toj temperaturi i naknadno ohlađena na 50°C (unutrašnja temperatura). Topli rastvor je filtriran preko celita i ispran dva puta sa 200 ml etil acetata. Koncentrisanje je nastavljeno pod smanjenim pritiskom (200 mbar). Izvršena je zamena rastvarača u toluen (preostala zapremina oko 850 mL). Dobijena suspenzija je ohlađena na 0 -3 °C. Istaloženi proizvod je filtriran i ispran sa 50 ml toluena. Istaloženi proizvod je sušen u sušnici na 50°C i 20 mbar tokom > 48 h.
Prinos: 51,2 g (85,3%, čistoća 96,51 površ.% HPLC)
HPLC (Metoda A): Rt = 5,8 min.
MS (ESI pos): m/z = 365 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.63 (s, 6H), 5.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H),
8,17 (d, 1H), 8,37 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 12,33 (s, 1H), 12,97 (br s, 1H).
Varijanta: #5
Prečišćavanje mešanjem u izopropanolu/vodi
[0143] U zavisnosti od čistoće sirovog proizvoda, može se izvršiti dodatni korak prečišćavanja mešanjem u smešama izopropanola i vode, poželjno 1:1. U zavisnosti od čistoće sirovog proizvoda, mešanje se vrši u opsegu od 2-10 zapremina u odnosu na sirovi polazni materijal. Sledeći primer opisuje mešanje u 3 zapremine izopropanola/vode:
7,5 g N-[6-(2-hidroksipropan-2-il) -1H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil) piridin-2-karboksamida (V) čistoće 95% površ.% (HPLC) je mešan u 22,5 ml smeše vode i izopropanola 1:1 (vol) tokom 2 sata na 20°C. Suspenzija je zatim filtrirana i proizvod je ispran sa 4 ml iste smeše rastvarača. Proizvod je osušen u sušnici na 50°C pod vakuumom (<100 mbar).
Prinos: 6,8 g (90,7%, čistoća > 98 površ.% HPLC)
HPLC (Metoda A): Rt = 5,8 min.
MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-4): δ [ppm]= 1.63 (s, 6H), 5.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H),
8,17 (d, 1H), 8,37 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 12,33 (s, 1H), 12,97 (br s, 1H).
[0144] Kombinacija varijanti #4 i #5 izvršena je na skali od 44 kg (videti tabelu 4 u nastavku).
Tabela 4: Proizvodnja jedinjenja prema formuli (V) u skladu sa protokolima varijanti #4 i #5
Primer 3
N-{6-(2-Hidroksipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamid (I)
Varijanta #1
[0145] Ova varijanta je korišćena za proizvodnju tehničkih serija u kg-skim razmerama i prati protokol opisan u WO2016/083433.
[0146] 2,5 kg (6,86 mol) N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida (V) je suspendovano u 33 l (28,6 kg) toluena. Smeša je zagrejana do refluksa i pribl.8 l toluena je destilovano iz smeše. Smeša je ohlađena na 90°C i 44 g (0,34 mol) N,N-diizopropiletilamina je dozirano u smešu. Smeša je mešana još 15 minuta na 90°C pre nego što je dodato 1,17 kg (10,98 mmol) metil vinil sulfona.
Reakciona smeša je držana na 112°C (refluks toluena) i mešana najmanje 72 sata. Smeša je ohlađena na 20°C. Smeša je zatim zagrejana do refluksa i 8 l toluena je destilovano iz smeše. Smeša je zatim ohlađena na 70°C i 12,6 kg metil terc-butil etra (MTBE) je dodato u roku od 30 minuta. Smeša je ohlađena na 20°C u roku od 2 sata i mešana na 20°C preko noći. Zatim je ohlađena na 0°C i mešana 1 sat. Talog je filtriran i dva puta ispran sa 3 l hladnog MTBE. Kristalni proizvod je osušen u sušnici na 50°C pod vakuumom.
Prinos: 2,39 kg (73,9%, čistoća: 97,8 površ.% HPLC)
HPLC (Metoda B): Rt = 3,07 min.
MS (ESI pos): m/z = 471 (M+H)<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.63 (s, 6 H), 2.90 (s, 3 H), 3.85 (t, 2 H), 4.86 (t, 2 H), 5.97 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 8.13 - 8.19 (m, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.41 -8.48 (m, 2 H), 8.74 (s, 1 H), 12.37 (s, 1 H).
Tabela 5: Prinos i čistoća (u % nakon HPLC) dobijeni za tri serije (I) iz (V)
[0147] Za dobijanje materijala veoma visoke čistoće i definisanog kristalnog oblika (polimorf B) uveden je dodatni korak prečišćavanja.
[0148] 1,85 kg sirovog N-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil] -2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil) piridin-2-karboksamida (I) rastvoreno je u 36,6 kg (46,3 l) acetona na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je doziran u refluksni etanol tokom 2,5 h. Tokom procesa doziranja 54 l rastvarača je destilisano i postignuta je unutrašnja temperatura od 63 °C. Dodato je dodatnih 20,8 l etanola i 27 l rastvarača je destilisano iz smeše. Dodatno, dodato je 10,2 l dodatnog etanola i 9,3 l je destilisano iz smeše. Na kraju je dodato još 10,2 l dodatnog etanola i 10,2 l rastvarača je destilisano iz smeše. Smeša je ohlađena na 20°C u roku od 3 sata i mešana preko noći. Smeša je ohlađena na 0-2 °C u toku 1,5 h i mešana na ovoj temperaturi dodatna 3 sata. Suspenzija je filtrirana i talog ispran sa 2x 0,93 l hladnog etanola. Proizvod je osušen u sušnici na 50°C pod vakuumom.
Prinos: 1,59 kg (85,7%, čistoća: 99,0 površ.% HPLC)
HPLC (Metoda B): Rt = 3,07 min.
MS (ESI pos): m/z = 471 (M+H)<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.63 (s, 6 H), 2.90 (s, 3 H), 3.85 (t, 2 H), 4.86 (t, 2 H), 5.97 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.37 (t, 1 H), 8.41 - 8.48 (m, 2 H), 8.74 (s, 1 H), 12.37 (s, 1 H).
Tabela 6: Prinos i čistoća dobijeni sintezom, kao i čistoća (%) nakon HPLC za (I) sintetizovano iz (V)
Varijanta #2
[0149] Ova varijanta je korišćena za proizvodnju tehničkih serija u kg-skim razmerama.
[0150] 10 g (27,448 mmol) N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida (V) je suspendovano u 100 ml toluena. Dodato je 3,496 g (32,937 mmol) metil vinil sulfona. Reakciona smeša je zagrejana na 110°C (refluks toluena) i mešana najmanje 15 sati. Dodatna porcija od 583 mg (5,49 mmol) metil vinil sulfona je dodata i reakciona smeša je mešana 7 sati uz refluks. Dalje je dodato 583 mg (5,49 mmol) metil vinil sulfona i reakciona smeša je mešana >15 h. Prema HPLC analizi, 2,5% polaznog materijala (V) je još uvek bilo u reakcionoj smeši. Selektivnost N1/N2 iznosila je 1:8. Destilisano je 30 ml toluena. Smeša je ohlađena na 70°C. Na ovoj temperaturi, 70 ml MTBE je ukapano u roku od 5 minuta u smešu, što je rezultiralo suspenzijom. Smeša je ohlađena na 20°C preko noći. Zatim je ohlađena na 0°C i mešana 2 sata. Talog je filtriran i dva puta ispran sa 10 ml hladnog MTBE. Kristalni proizvod je sušen u sušnici najmanje 48 sati na 50°C i <100 mbar.
Prinos: 8,6 g (66,6%, čistoća: 94,7 površ.% HPLC)
HPLC (metoda B): Rt = 3,07 min.
MS (ESI pos): m/z = 471 (M+H)<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.63 (s, 6 H), 2.90 (s, 3 H), 3.85 (t, 2 H), 4.86 (t, 2 H), 5.97 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.37 (t, 1 H), 8.41 - 8.48 (m, 2 H), 8.74 (s, 1 H), 12.37 (s, 1 H).
Šarže u tehničkom obimu:
[0151] Nakon postupka opisanog kao varijanta #2, proizvedene su serije u razmerama od 3,396 kg i 1,699 kg početnog materijala (V):
Tabela 7: Prinos za jedinjenje (I) sintetizovano iz jedinjenja (V)
Priprema polimorfnog oblika B N-{6- (2-hidroksipropan-2-il) -2-[2-(metilsulfonil)-etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida (I)
[0152] Kada se termin „sobna temperatura“ koristi u sledećim protokolima sinteze, podrazumeva se temperatura od oko 20 do 25 °C.
Primer 0
[0153] Za proizvodnju materijala cGMP kvaliteta i za podešavanje kristalnog oblika za proizvodnju tableta uveden je dodatni korak prečišćavanja.
[0154] 1500 kg sirovog N-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil] -2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil) piridin-2-karboksamida (I) rastvoreno je u 45 kg acetona i podvrgnuto filtraciji bistrenjem (filter uložak: 3,0 µm → GMP-filtracija). Filtrat je koncentrisan i izvršena je zamena rastvarača etanolom. Time je etanol dodat tokom istovremene destilacije dok se ne dostigne unutrašnja temperatura od 77 °C. Rastvor je koncentrisan na 6-7 zapremina etanola u odnosu na početnu zapreminu. Smeša je ohlađena na 20°C i mešana 12 sati na ovoj temperaturi. Zatim je ohlađena na 0°C i mešana dodatna 3 sata. Proizvod je filtriran i dva puta ispran sa 1 kg hladnog etanola. Proizvod je osušen u sušnici na 60°C pod vakuumom (<100 mbar).
[0155] Prinos: 1370 g (91,33 %). Analogno opisanoj proceduri, izvedene su tri serije u tehničkom obimu, vidi tabelu 7.
Tabela 8: Prinos čistog jedinjenja (I) dobijenog prečišćavanjem opisanog supra iz sirovine
(I)
Tabela 9: Analitički podaci kombinovane tri serije kao što je prikazano u tabeli 8
Primer 1
Priprema polimorfnog oblika A N-{6-(2-Hidroksipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida (referenca)
[0156]
1. A) 400 mg N-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida rastvoreno je u 40 ml THF pod refluksom. Rastvor je filtriran. Isparavanje bistrog rastvora do suva obavljeno je čuvanjem na sobnoj temperaturi ili u frižideru ili zamrzivaču.
2. B) 400 mg N-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida rastvoreno je u 40 ml acetona pod refluksom. Rastvor je filtriran. Isparavanje bistrog rastvora do suva vršeno je skladištenjem na sobnoj temperaturi ili u frižideru.
3. C) 400 mg N-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida rastvoreno je u 40 ml acetona pod refluksom. U rastvor je dodato 20 ml vode. Isparavanje bistrog rastvora do suva vršeno je skladištenjem na sobnoj temperaturi ili u frižideru.
Primer 2
Priprema polimorfnog oblika B N-{6-(2-Hidroksipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida, prema pronalasku
[0157]
1. A) 400 mg N-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida rastvoreno je u 40 ml acetonitrila pod refluksom. Rastvor je filtriran i bistri rastvor je uparen do suva skladištenjem na sobnoj temperaturi.
2. B) 400 mg N-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida rastvoreno je u 40 ml acetona pod refluksom. Rastvor je filtriran i bistri rastvor je uparen do suva čuvanjem u zamrzivaču.
3. C) 400 mg N-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida rastvoreno je u 40 ml tetrahidrofurana pod refluksom. U rastvor je dodato 20 ml n-heptana, a nakon toga je uparen do suva skladištenjem na sobnoj temperaturi.
Primer 3
Priprema pseudo polimorfnog oblika (1,7 hidrata) N-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida (referenca)
[0158] 100 mg N-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil] -2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil) piridin-2-karboksamida je suspendovano u 1 ml smeše etanol/voda u razmeri 1: 1 i mešano dve nedelje na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je filtrirana i osušena skladištenjem na sobnoj temperaturi.
[0159] XRPD podaci polimorfa A, B i 1,7-hidrata jedinjenja (I) dati su u tabeli 2 i na Slici 1, 2 i 3.
[0160] Rendgenska difrakcija praha; uslovi merenja:
Monohromator primarnog snopa za fokusiranje rendgenskog ogledala
Primer 4
Farmaceutski sastav koji sadrži jedan od polimorfnih oblika A ili B ili pseudopolimorfni oblik (1,7-hidrat) N-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)-etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida
[0161] Tečnost za granulaciju je pripremljena mešanjem mikronizovanog oblika jedinjenja formule (I), natrijum laurilsulfata, hipromeloze 3 cP i prečišćene vode u masi. Pomešani su manitol, mikrokristalna celuloza i kroskarmeloza natrijum. Ova mešavina se granulira sa granulacionom tečnošću u granulatoru sa fluidiziranim slojem. Granule se suše i prosejavaju.
[0162] Granule se mešaju sa prosejanim magnezijum stearatom u blenderu, što rezultira smešom spremnom za presovanje. Smeša spremna za presovanje se komprimuje u tablete. Nepremazane tablete se testiraju na ujednačenost mase, debljine, otpornosti na drobljenje, dezintegraciju i krhkost. Hipromeloza 5 cP, makrogol 3350, talk, titanijum dioksid i crveni feri oksid se sjedinjavaju sa prečišćenom vodom u masi kako bi se dobila homogena suspenzija premaza, koja se prska na tablete u odgovarajućem uređaju za premazivanje, npr. perforirani bubanj premazivača.
Tabela 10: Sastav tableta
[0163] Tablete koje sadrže po 15 i 120 mg polimorfnog oblika B N-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)-etil] -2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil) piridin-2-karboksamida pripremljene su prema protokolu datom u primeru 4.
Ogled za stabilnost farmaceutskog sastava koji sadrži jedan od polimorfnih oblika A ili B ili pseudopolimorfni oblik (1,7-hidrat) N-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)-etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida
[0164] Obložena tableta koja sadrži 15 mg ili 120 mg polimorfnog oblika B N-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)-etil] -2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil) piridin-2-karboksamida (supstanca leka) pakovana je u HDPE (polietilen visoke gustine) boce sa belim polipropilenskim/ polietilenskim sigurnosnim zatvaračem za zavrtanje. Ova konfiguracija ambalaže pruža dovoljnu zaštitu od svetlosti i vlage.
[0165] Izvedene su studije stabilnosti sa testiranjem parametara stabilnosti koji ukazuju na izgled, rastvaranje, produkte razgradnje i sadržaj supstance leka u redovnim intervalima kako bi se potvrdila stabilnost obložene tablete koja sadrži 15 mg ili 120 mg supstance leka tokom predloženog trajanja studije.
[0166] Uzorci obloženih tableta (15 mg ili 120 mg) upakovanih u HDPE boce čuvaju se na 25 °C / 60% relativne vlažnosti, 30 °C / 75% relativne vlažnosti i 40 °C / 75% relativne vlažnosti, kao i na 2-8 °C. Eksperimenti za ispitivanje stabilnosti su redovno izvođeni.
[0167] Obložene tablete koje sadrže ili 15 mg ili 120 mg polimorfnog oblika B N-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil),etil] -2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil) piridin-2karboksamida (supstanca leka) su stabilne u svim ispitivanim uslovima. Tokom ovog perioda skladištenja nije primećeno povećanje produkata razgradnje i smanjenje sadržaja supstance leka.

Claims (3)

  1. Patentni zahtevi 1. Kristalni oblik jedinjenja formule (I)
    koji je polimorfni oblik B, naznačen rendgenskim dijagramom difrakcije praha na 25°C i sa bakrom K alfa 1 kao izvorom zračenja koji prikazuje najmanje sledeće refleksije, navedene kao 2Theta vrednost ± 0,2°: 4.4 8.9 9.7 10.1 12.4 12.9 13.3 14.1 14.7 15.4 16.1 16.4. 16.7; 17.3 17.9 18.3 18.4 18.5 19.2. 19.4 19.7 20.2 20.6 21.2 22.8 23.6 24.5 24.9 25.2 25.5 25.8 27.2 27.5 28.8 29.6 30.2 31.2 31.5 32.5 33.5 33.9 35.1 36.2 37.6.
  2. 2. Kristalni oblik jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu u lečenju i za prevenciju proliferativnih i inflamatornih poremećaja naznačenih preterano reagujućim imunim sistemom.
  3. 3. Kristalni oblik jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu u lečenju i za prevenciju inflamatornih poremećaja kože, kardiovaskularnih poremećaja, poremećaja pluća, poremećaja oka, autoimunih poremećaja, ginekoloških poremećaja, posebno endometrioze i raka.
RS20231171A 2016-04-29 2017-04-25 Polimorfni oblik n-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2h-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida RS64928B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16167652 2016-04-29
PCT/EP2017/059767 WO2017186703A1 (en) 2016-04-29 2017-04-25 Polymorphic form of n-{6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-[2-(methylsulphonyl)ethyl]-2h-indazol-5-yl}-6-(trifluoromethyl)pyridine-2-carboxamide
EP17718560.0A EP3448848B1 (en) 2016-04-29 2017-04-25 Polymorphic form of n-{6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-[2-(methylsulphonyl)ethyl]-2h-indazol-5-yl}-6-(trifluoromethyl)pyridine-2-carboxamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64928B1 true RS64928B1 (sr) 2023-12-29

Family

ID=55860769

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20231171A RS64928B1 (sr) 2016-04-29 2017-04-25 Polimorfni oblik n-{6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil]-2h-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida
RS20210898A RS62112B1 (sr) 2016-04-29 2017-04-25 Sinteza indazola

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210898A RS62112B1 (sr) 2016-04-29 2017-04-25 Sinteza indazola

Country Status (43)

Country Link
US (2) US10501417B2 (sr)
EP (4) EP3448846B1 (sr)
JP (2) JP6954924B2 (sr)
KR (2) KR102373017B1 (sr)
CN (3) CN109071489B (sr)
AR (1) AR108245A1 (sr)
AU (2) AU2017257211B2 (sr)
CA (1) CA3022324C (sr)
CL (2) CL2018003088A1 (sr)
CO (2) CO2018011644A2 (sr)
CU (1) CU20180131A7 (sr)
CY (1) CY1126491T1 (sr)
DK (2) DK3448846T3 (sr)
DO (1) DOP2018000237A (sr)
EA (2) EA038035B1 (sr)
EC (1) ECSP18081437A (sr)
ES (2) ES2883298T3 (sr)
FI (1) FI3448848T3 (sr)
GE (1) GEP20217214B (sr)
HR (2) HRP20211072T1 (sr)
HU (2) HUE064389T2 (sr)
IL (2) IL262414B2 (sr)
JO (2) JOP20170100B1 (sr)
LT (2) LT3448846T (sr)
MA (1) MA44759B1 (sr)
MX (2) MX383591B (sr)
MY (2) MY187184A (sr)
NI (1) NI201800112A (sr)
PE (1) PE20190107A1 (sr)
PH (1) PH12018502289B1 (sr)
PL (2) PL3448848T3 (sr)
PT (2) PT3448848T (sr)
RS (2) RS64928B1 (sr)
SA (1) SA518400333B1 (sr)
SG (2) SG11201808566WA (sr)
SI (2) SI3448846T1 (sr)
SV (1) SV2018005775A (sr)
TN (1) TN2018000352A1 (sr)
TW (2) TWI657084B (sr)
UA (2) UA123169C2 (sr)
UY (2) UY37216A (sr)
WO (2) WO2017186703A1 (sr)
ZA (1) ZA201808057B (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3705B1 (ar) 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
EP3423446B1 (de) 2016-03-03 2020-09-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-substituierte indazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
KR102409105B1 (ko) 2016-04-29 2022-06-16 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 인다졸의 합성
UA123169C2 (uk) * 2016-04-29 2021-02-24 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Поліморфна форма n-{6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-[2-(метилсульфоніл)етил]-2н-індазол-5-іл}-6-(трифторметил)піридин-2-карбоксаміду
SG10202011653WA (en) * 2016-06-01 2020-12-30 Bayer Pharma AG Use of 2-substituted indazoles for the treatment and prophylaxis of autoimmune diseases
MY199070A (en) 2016-06-01 2023-10-12 Bayer Pharma AG Substituted indazoles useful for treatment and prevention of allergic and/or inflammatory diseaes in animals
TW202340194A (zh) 2017-02-16 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 吡咯并[1,2-b]嗒&#134116;衍生物
CN112243438B (zh) 2018-06-25 2022-03-15 正大天晴药业集团股份有限公司 作为IRAK4抑制剂的异噻唑并[5,4-d]嘧啶类化合物
TWI842978B (zh) 2018-07-13 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 衍生物
CN110981903A (zh) * 2019-11-28 2020-04-10 南京正济医药研究有限公司 一种艾日布林中间体化合物提高光学纯度的精制方法
US10947552B1 (en) 2020-09-30 2021-03-16 Alpine Roads, Inc. Recombinant fusion proteins for producing milk proteins in plants
CA3191387A1 (en) 2020-09-30 2022-04-07 Nobell Foods, Inc. Recombinant milk proteins and food compositions comprising the same
US10894812B1 (en) 2020-09-30 2021-01-19 Alpine Roads, Inc. Recombinant milk proteins
CN114469979B (zh) * 2021-12-15 2024-04-09 安徽贝克生物制药有限公司 一种核糖核苷类似物的药物组合物、吸入剂及其应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7163937B2 (en) 2003-08-21 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US20100048660A1 (en) 2006-02-10 2010-02-25 Graham Michael Wynne Treatment of duchenne muscular dystrophy
US7879887B2 (en) 2006-06-29 2011-02-01 Nissan Chemical Industries, Ltd. α-amino acid derivatives and medicaments containing the same as an active ingredient
KR20090049076A (ko) 2006-09-07 2009-05-15 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 인터루킨-1 수용체-결합 키나제 조절물질로서 인다졸 유도체
WO2011043479A1 (ja) 2009-10-09 2011-04-14 田辺三菱製薬株式会社 脳梗塞治療薬
WO2011153588A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Biota Scientific Management Pty Ltd Viral polymerase inhibitors
BR112013015460B1 (pt) 2010-12-20 2022-01-25 Merck Serono S.A. Derivados de indazolil triazol, kit, e composição farmacêutica
WO2013106254A1 (en) 2012-01-11 2013-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
JP2016535097A (ja) * 2013-11-08 2016-11-10 アイティーオス セラペウティクス ４−（インドール−３−イル）−ピラゾール誘導体、医薬組成物および使用のための方法
US9126984B2 (en) * 2013-11-08 2015-09-08 Iteos Therapeutics 4-(indol-3-yl)-pyrazole derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
TWI667233B (zh) * 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
SG11201605408RA (en) * 2014-01-10 2016-07-28 Aurigene Discovery Tech Ltd Indazole compounds as irak4 inhibitors
JO3705B1 (ar) * 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
UY36660A (es) 2015-04-30 2016-11-30 Bayer Pharma AG Combinaciones de inhibidores de irak4
BR112018000624A2 (pt) 2015-07-15 2018-09-18 Aurigene Discovery Technologies Limited compostos de indazol e azaindazol como inibidores de irak-4
EP3423446B1 (de) 2016-03-03 2020-09-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-substituierte indazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EP3219329A1 (en) * 2016-03-17 2017-09-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of copanlisib
KR102409105B1 (ko) 2016-04-29 2022-06-16 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 인다졸의 합성
UA123169C2 (uk) 2016-04-29 2021-02-24 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Поліморфна форма n-{6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-[2-(метилсульфоніл)етил]-2н-індазол-5-іл}-6-(трифторметил)піридин-2-карбоксаміду
MY199070A (en) 2016-06-01 2023-10-12 Bayer Pharma AG Substituted indazoles useful for treatment and prevention of allergic and/or inflammatory diseaes in animals
SG10202011653WA (en) 2016-06-01 2020-12-30 Bayer Pharma AG Use of 2-substituted indazoles for the treatment and prophylaxis of autoimmune diseases

Also Published As

Publication number Publication date
ES2966772T3 (es) 2024-04-24
AU2017257211B2 (en) 2021-05-27
UA123169C2 (uk) 2021-02-24
SV2018005775A (es) 2019-02-07
AU2017257211A1 (en) 2018-10-11
IL262414B1 (en) 2023-06-01
CN113185457A (zh) 2021-07-30
DOP2018000237A (es) 2018-11-15
AU2017256626A1 (en) 2018-10-11
EP3448846A1 (en) 2019-03-06
SG11201808108XA (en) 2018-10-30
PT3448846T (pt) 2021-08-19
BR112018072242A2 (pt) 2019-04-09
DK3448848T3 (da) 2023-12-18
JP7068188B2 (ja) 2022-05-16
KR20180137496A (ko) 2018-12-27
DK3448846T3 (da) 2021-08-16
LT3448848T (lt) 2023-11-27
MX2018013235A (es) 2019-02-13
CA3022324A1 (en) 2017-11-02
CL2018003088A1 (es) 2019-01-25
HUE056460T2 (hu) 2022-02-28
IL262414A (en) 2018-12-31
PE20190107A1 (es) 2019-01-15
CN109071489A (zh) 2018-12-21
RS62112B1 (sr) 2021-08-31
SA518400333B1 (ar) 2022-06-05
PL3448846T3 (pl) 2021-12-20
CU20180131A7 (es) 2019-06-04
CY1126491T1 (el) 2026-02-25
TW201738232A (zh) 2017-11-01
CA3022324C (en) 2024-10-29
CN109415340A (zh) 2019-03-01
CO2018011644A2 (es) 2018-11-13
MX383591B (es) 2025-03-14
PL3448848T3 (pl) 2024-03-11
SI3448848T1 (sl) 2024-01-31
SG11201808566WA (en) 2018-11-29
JP6954924B2 (ja) 2021-10-27
EP3448848A1 (en) 2019-03-06
AU2017256626B2 (en) 2021-05-27
TWI657084B (zh) 2019-04-21
CO2018011622A2 (es) 2018-11-22
NI201800112A (es) 2019-08-29
EP4275754A3 (en) 2023-12-27
HUE064389T2 (hu) 2024-03-28
IL262414B2 (en) 2023-10-01
MY187184A (en) 2021-09-09
JOP20170100B1 (ar) 2022-03-14
UA124103C2 (uk) 2021-07-21
CA3022332A1 (en) 2017-11-02
FI3448848T3 (fi) 2023-12-21
LT3448846T (lt) 2021-07-26
HRP20231454T1 (hr) 2024-03-01
PH12018502289A1 (en) 2019-07-15
WO2017186689A1 (en) 2017-11-02
IL262659B (en) 2021-05-31
US20190106407A1 (en) 2019-04-11
WO2017186703A1 (en) 2017-11-02
UY37215A (es) 2017-11-30
TW201738230A (zh) 2017-11-01
EA038035B1 (ru) 2021-06-25
IL262659A (en) 2018-12-31
EA201892415A1 (ru) 2019-05-31
PT3448848T (pt) 2024-01-02
EP3448848B1 (en) 2023-09-27
PH12018502289B1 (en) 2022-04-06
ZA201808057B (en) 2023-05-31
GEP20217214B (en) 2021-01-25
JP2019514922A (ja) 2019-06-06
MX380032B (es) 2025-03-11
EA201892430A1 (ru) 2019-05-31
MY190319A (en) 2022-04-13
US10501417B2 (en) 2019-12-10
MA44759A (fr) 2019-03-06
CL2018003087A1 (es) 2019-02-22
KR102373017B1 (ko) 2022-03-11
KR20180137497A (ko) 2018-12-27
JOP20170099B1 (ar) 2022-03-14
SI3448846T1 (sl) 2021-09-30
JP2019514923A (ja) 2019-06-06
US10759758B2 (en) 2020-09-01
EP4275755A3 (en) 2023-12-27
BR112018072246A2 (pt) 2019-02-12
EP4275754A2 (en) 2023-11-15
EP3448846B1 (en) 2021-05-26
EP4275755A2 (en) 2023-11-15
ES2883298T3 (es) 2021-12-07
NZ746469A (en) 2023-08-25
MA44759B1 (fr) 2024-01-31
KR102373220B1 (ko) 2022-03-11
TWI649314B (zh) 2019-02-01
UY37216A (es) 2018-06-29
CN109415340B (zh) 2021-10-12
US20190112270A1 (en) 2019-04-18
NZ746526A (en) 2023-08-25
AR108245A1 (es) 2018-08-01
CN109071489B (zh) 2020-07-10
HRP20211072T1 (hr) 2021-10-01
TN2018000352A1 (en) 2020-06-15
ECSP18081437A (es) 2018-11-30
MX2018013234A (es) 2019-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102373017B1 (ko) N-｛6-(2-히드록시프로판-2-일)-2-[2-(메틸술포닐)에틸]-2h-인다졸-5-일｝-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드의 다형체 형태
AU2017257208B2 (en) Crystalline forms of N-(2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2H-indazol-5-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridine-2-carboxamide
CA3022332C (en) Polymorphic form of n-{6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-[2-(methylsulphonyl)ethyl]-2h-indazol-5-yl}-6-(trifluoromethyl)pyridine-2-carboxamide
CA3022329C (en) Crystalline forms of n-[2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2h-indazol-5-yl]-6-(trifluoromethyl)pyridine-2-carboxamide
HK40055856A (en) Polymorphic form
HK40045075A (en) Crystalline forms of a compound
NZ746526B2 (en) Polymorphic form of n-{6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-[2-(methylsulphonyl)ethyl]-2h-indazol-5-yl}-6-(trifluoromethyl)pyridine-2-carboxamide
BR112018072242B1 (pt) Forma polimórfica de n-{6-(2-hidróxipropan-2-il)-2-[2- (metilsulfonil)etil] -2h-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina2-carboxamida, seus usos, e composição farmacêutica
EA042116B1 (ru) Полиморфная форма n-{6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[2-(метилсульфонил)этил]-2н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида
HK40000352B (zh) N-{ 6-( 2-羟基丙-2-基)-2-[ 2-(甲基磺酰基)乙基]-2h-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的多晶型物
BR122024003780A2 (pt) Forma polimórfica de n-{6-(2-hidróxipropan-2-il)-2-[2-(metilsulfonil)etil] -2h-indazol-5-il}-6-(trifluorome-til)piridina-2-carboxamida
HK40000352A (en) Polymorphic form of n-{6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-[2-(methylsulphonyl)ethyl]-2h-indazol-5-yl}-6-(trifluoromethyl)pyridine-2-carboxamide