ES2884573T3 - Composiciones líquidas de tioureilenos - Google Patents

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Abstract

Una composición líquida oral que comprende: i) 0.25 % a 1 % p/v de metimazol, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo, o combinaciones de los mismos; ii) al menos 0.2 % p/v de un polisacárido aniónico, que es una goma; y iii) un vehículo líquido, para su uso en el tratamiento o prevención del hipertiroidismo en gatos.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones líquidas de tioureilenos
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevas composiciones líquidas que contienen metimazol, para su uso en la reducción de los niveles de hormona tiroidea en mamíferos.
Antecedentes de la técnica
Las hormonas tiroideas tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) juegan un papel significativo en el crecimiento, desarrollo y diferenciación de las células normales. La producción de T4 y T3 está controlada por la hormona estimulante del tiroides (TSH), que es secretada por la hipófisis. Un exceso de T4 y T3 libres circulantes, o ambas, se asocia con el desarrollo de hipertiroidismo (por ejemplo, Enfermedad de Graves).
El hipertiroidismo es un trastorno endocrino relativamente común en mamíferos y, particularmente, en humanos y gatos. Los tratamientos típicos del hipertiroidismo incluyen la administración crónica de un medicamento antitiroideo, la extirpación quirúrgica de las glándulas tiroides o la terapia con yodo radiactivo. Estos tratamientos tienen sus limitaciones y efectos secundarios. Por ejemplo, los fármacos antitiroideos pueden ser difíciles de administrar por vía oral, especialmente si están en forma sólida. Por otro lado, la cirugía es una opción cara y puede estar contraindicada en algunos casos para sujetos mayores que también podrían padecer otras enfermedades. Por último, la terapia con yodo radiactivo se puede administrar solo en instalaciones autorizadas y podría requerir la hospitalización del paciente.
Los tioureilenos son compuestos antitiroideos usados ampliamente en el tratamiento del hipertiroidismo. Este grupo de fármacos incluye carbimazol, metimazol, metiltiouracilo y propiltiouracilo. Véase Ginsberg J, et al., CMAJ 2003; 4, 168(5):575-585. Los tioureilenos actúan inhibiendo la enzima tiroperoxidasa, que media la síntesis de T4 y T3.
El documento US 5,310,742 describe nuevos usos para fármacos de la clase tioureileno, que incluyen métodos de tratamiento para la psoriasis, otras dermatosis atópicas y afecciones inflamatorias que tienen una base autoinmune, así como otras enfermedades autoinmunes, incluida la enfermedad reumática y el rechazo de trasplantes.
El documento WO 2007/087623 describe un método para tratar el hipertiroidismo felino que comprende (1) administrar a un felino un agente antitiroideo junto con la alimentación del felino con una composición que comprende de aproximadamente 0.1 a menos de aproximadamente 1 mg/kg de yodo o (2) alimentar al felino con una composición que comprende desde aproximadamente 0.1 a menos de aproximadamente 1 mg/kg de selenio en base a materia seca.
En la actualidad, solo se han aprobado formulaciones sólidas de tioureileno para el tratamiento del hipertiroidismo en mamíferos. Sin embargo, existe una necesidad en la técnica de formulaciones de tioureileno alternativas que puedan mejorar o facilitar el tratamiento de esta afección en los pacientes.
Descripción de las figuras
La figura 1 muestra la media de los niveles en plasma de metimazol en gatos en los períodos I y II después de la administración oral de una formulación según la presente invención y los comprimidos del producto de referencia a una tasa de dosis de 5 mg de metimazol por sujeto.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a nuevas composiciones líquidas que comprenden metimazol, un polisacárido aniónico, que es una goma de mascar, y un vehículo líquido para su uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas con niveles anormalmente altos de hormona tiroidea, tales como hipertiroidismo. Aunque las composiciones de la invención están en forma líquida, son sorprendentemente estables. También exhiben un perfil farmacocinético indistinguible de otras formulaciones sólidas de tioureileno ya aprobadas para la salud humana y animal. En la actualidad, no existen formulaciones líquidas estables de tioureileno autorizadas para uso humano o animal.
La naturaleza líquida de las composiciones de la invención les confiere una ventaja significativa, ya que son más fáciles de administrar que las formas sólidas comparables. Este último rasgo hace que las composiciones de la invención sean particularmente útiles para tratar mamíferos y, especialmente, humanos y gatos.
Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención se dirige a una composición líquida oral que comprende:
i) 0.25 % a 1 % p/v de metimazol, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o combinaciones de los mismos,
ii) al menos 0.2 % p/v de un polisacárido aniónico, que es una goma, y
iii) un vehículo líquido,
para su uso en el tratamiento o prevención del hipertiroidismo en gatos.
Dicha composición se caracteriza específicamente por ser una forma líquida estable.
También se describen procedimientos de preparación de las composiciones líquidas según el primer aspecto de la invención.
También se describe una formulación farmacéutica para su uso en el tratamiento o prevención del hipertiroidismo en gatos, que comprende la composición líquida según el primer aspecto de la invención y al menos un excipiente. La invención se refiere a la composición líquida según el primer aspecto de la invención o para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección debida a niveles elevados de la hormona tiroidea. También se describe el uso de una composición líquida según el primer aspecto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección asociada con niveles elevados de la hormona tiroidea. Se describe además un método para reducir los niveles de hormona tiroidea en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición líquida según el primer aspecto de la invención. Descripción de las realizaciones
1. Definiciones
El término "carbimazol", como se usa en este documento, se refiere a 3-metil-2-sulfaniliden-imidazol-1-carboxilato de etilo, CAS [22232-54-8], un compuesto de fórmula molecular C7H10N2O2S y la fórmula estructural:
Figure imgf000003_0001
El carbimazol es un profármaco de metimazol. Después de su administración y absorción, el carbimazol se convierte en metimazol in vivo.
El término "excipiente", como se usa en este documento, significa cualquier componente, distinto de la sustancia (s) activa (s) agregada (s) intencionalmente a la formulación de una forma de dosificación. Excipientes de ejemplo son desintegrantes, lubricantes, plastificantes, aglutinantes, rellenos, colorantes, agentes enmascaradores del sabor, agentes aromatizantes, estabilizantes, agentes espumantes, edulcorantes, agentes formadores de poros, ácidos (por ejemplo, ácido cítrico, ácido tartárico), cloruro de sodio, un bicarbonato (por ejemplo, sodio, potasio), azúcares y alcoholes. Algunos excipientes pueden tener múltiples propósitos (por ejemplo, relleno y desintegrante). Véase European Pharmacopoeia 8.0.
El término "metimazol", como se usa en este documento, se refiere a 1-metilimidazol-2-tiol, CAS [60-56-0], un compuesto de fórmula molecular C4H6N2S y la fórmula estructural:
Figure imgf000004_0001
El término "metiltiouracilo", como se usa en este documento, se refiere a 6-metil-2-tioxo-2,3-dihidropirimidin-4(1H)-ona, CAS [56-04-2], un compuesto de fórmula molecular CsH6N2OS y la fórmula estructural:
Figure imgf000004_0002
El término "Ph. Eur. 2.2.3". como se usa en este documento, se refiere al protocolo de medición de "Potentiometric Determination of pH" [European Pharmacopeia 8.0, 01/2008:20203, February 2014].
El término "polisacárido", como se usa en este documento, se refiere a un carbohidrato complejo compuesto por una cadena de monosacáridos unidos entre sí por enlaces glicosídicos.
El término "polivinilpirrolidona", como se usa en este documento, se refiere a 1 -etenilpirrolidin-2-ona, CAS [9003-39­ 8], un compuesto de fórmula molecular (C6HgNO)n, también conocido como PVP o povidona.
Los términos "prevenir", "que previene" y "prevención" como se usan en este documento, se refieren a inhibir el inicio, o disminuir la aparición o recurrencia de una enfermedad en un sujeto. La prevención puede ser completa (por ejemplo, la ausencia total de células patológicas en un sujeto) o parcial. La prevención también se refiere a una susceptibilidad reducida a una condición clínica.
El término "propiltiouracilo", como se usa en este documento, se refiere a 6-propil-2-sulfanilpirimidin-4-ona, CAS [51­ 52-5], un compuesto de fórmula molecular C7H10N2OS y la fórmula estructural:
Figure imgf000004_0003
El término "sujeto", como se usa en este documento, se refiere a un mamífero, tal como un ser humano, un primate no humano (por ejemplo, chimpancés, simios, especies de monos), un animal de granja (por ejemplo, ganado, ovejas, cerdos, cabras, caballos), un mamífero doméstico (por ejemplo, perros, gatos) o un animal de laboratorio (por ejemplo, ratones, ratas, cobayas). El término no denota ninguna edad o sexo en particular.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en este documento, se refiere a cualquier cantidad de un compuesto, composición o formulación que, cuando se administra a un sujeto: i) previene el inicio o la recurrencia o ii) causa la reducción o remisión de la enfermedad o afección contra la cual el compuesto, composición o formulación es eficaz.
El término "tioureileno" como se usa en este documento, se refiere a un grupo de compuestos de fórmula general R1-CS-NR2R3 , en la que R1, R2 y R3 son radicales orgánicos, usados en el tratamiento de la hipertiroiditis. Los ejemplos de compuestos de tioureileno incluyen, pero no se limitan a, carbimazol, metimazol, metiltiouracilo y propiltiouracilo.
El término "tratar" o "tratamiento" como se usa en este documento, se refiere a la administración de una composición o formulación de la invención a un sujeto para controlar la progresión de una enfermedad después de que se hayan mostrado sus signos clínicos. Se entiende por control de la progresión de la enfermedad los resultados clínicos beneficiosos o deseados que incluyen, pero no se limitan a, reducción de los síntomas, reducción de la duración de la enfermedad, estabilización de estados patológicos (específicamente para evitar un deterioro adicional), retraso de la progresión de la enfermedad, la mejora del estado patológico y la remisión (tanto parcial como total). El control de la progresión de la enfermedad también implica una extensión de la supervivencia, en comparación con la supervivencia esperada si no se aplica el tratamiento.
2. Composiciones líquidas
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de tioureileno, una sal, solvato o combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable, un polisacárido y un vehículo líquido, para su uso en el tratamiento o prevención del hipertiroidismo en gatos. Ejemplos adicionales de compuestos de tioureileno son carbimazol, metiltiouracilo, propiltiouracilo, sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y combinaciones de los mismos. El compuesto de tioureileno es metimazol, sus sales, solvatos o combinaciones de los mismos farmacéuticamente aceptables. La composición comprende de 0.25 % a 1 % p/v de metimazol, sus sales, solvatos o combinaciones de los mismos farmacéuticamente aceptables.
El polisacárido de la composición es un polisacárido aniónico, que es una goma. Ejemplos adicionales de polisacáridos incluyen polisacáridos anfotéricos (por ejemplo, carboximetilquitosano, N-hidroxi-dicarboxietilquitosano, almidón de patata modificado), aniónicos (por ejemplo, ácido algínico, pectina, goma xantana, ácido hialurónico, sulfato de condroitina, goma arábiga, goma karaya, goma tragacanto, carboximetil-quitina, goma de celulosa), catiónicos (por ejemplo, quitosano, goma guar catiónica, hidroxietilcelulosa catiónica (HEC)), hidrofóbicos (por ejemplo, cetil hidroxietilcelulosa, poli-quaternium 24) y no iónicos (por ejemplo, almidón, dextrinas, goma guar, éteres de celulosa (tales como hidroxietilcelulosa, metilcelulosa o nitrocelulosa)) polisacáridos y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de gomas de xantano apropiados que se pueden usar en la composición de la invención incluyen RHODIGEL® (por ejemplo, 23, 80), KELTROL® (por ejemplo, F, T, TF, 1000) y MEREZAN®. Preferiblemente, se emplea una mezcla de Rh ODIGEL® 23 y 80.
Preferiblemente, la composición comprende al menos un 0.2 % p/v del polisacárido. Más preferiblemente, la composición comprende al menos 0.4 % p/v del polisacárido.
El vehículo líquido según la invención se selecciona del grupo que consiste en un portador oleoso hidrófobo y agua. Preferiblemente, el portador oleoso hidrofóbico comprende: i) un aceite vegetal, ii) uno o más triglicéridos de ácidos grasos de cadena media o iii) una combinación de i) y ii). Los ejemplos de aceites vegetales incluyen, pero no se limitan a, aceite de almendras, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja o una combinación de los mismos. Los ácidos grasos de cadena media son ácidos grasos C6-C18. Preferiblemente, los ácidos grasos están saturados. Más preferiblemente, el triglicérido se selecciona del grupo que consiste en triglicérido cáprico, triglicérido caprílico y combinaciones de los mismos. El vehículo líquido está presente en aproximadamente 40 % a 98 % p/v, preferiblemente en aproximadamente 60 a 98 % p/v, y más preferiblemente en aproximadamente 78 % a aproximadamente 98 % p/v, del volumen total de la composición, dependiendo de la naturaleza y la cantidad de otros excipientes presentes en la composición líquida.
En una realización adicional, la composición según la invención comprende además un agente espesante. Dicho agente espesante incluye, pero no se limita a, adipato de dialmidón acetilado, fosfato de dialmidón acetilado, almidón oxidado acetilado, almidón acetilado, almidón tratado con ácido, agar, ácido algínico, almidón tratado alcalino, diestearato de aluminio, alginato de amonio, arabinogalactano, almidón blanqueado, alginato de calcio, carragenina, almidón tostado dextrina, fosfato de dialmidón, almidón tratado con enzimas, goma gellan, goma guar, goma arábiga, glicerol, aceite de ricino hidrogenado, hidroxipropilcelulosa, fosfato de hidroxipropil dis-almidón, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón de hidroxipropilo, goma de caraya, goma de konjac, goma de algarrobo, metil etil celulosa, metilcelulosa, fosfato de monoalmidón, almidón oxidado, pectina, fosfato de dialmidón fosfato, alginato de potasio, algas eucheuma procesadas, alginato de propano-1,2-diol, polivinilpirrolidona, alginato de sodio, almidón octenilsuccinato de sodio, goma de tara, tragacanto, citrato de trietilo o una combinación de los mismos.
En una versión de esta realización, el agente espesante es apropiado para su uso con agua. Preferiblemente, se usa glicerol, polivinilpirrolidona o una combinación de los mismos como agente espesante cuando se emplea agua como vehículo líquido.
Las realizaciones preferidas de la composición de la invención cuando el vehículo es agua incluyen, pero no se limitan, a las siguientes combinaciones de agente activo, goma xantana y agente (s) espesante (s): metimazol y goma xantana; metimazol, goma xantana y glicerol; metimazol, goma xantana y polivinilpirrolidona; y metimazol, goma xantana, glicerol y polivinilpirrolidona.
En otra versión de la realización anterior, el agente espesante es apropiado para su uso con un vehículo oleoso hidrofóbico. Preferiblemente, se usa diestearato de aluminio, aceite de ricino hidrogenado o una combinación de los mismos como agente espesante en este caso.
Las realizaciones preferidas de la composición de la invención cuando el vehículo es una mezcla de triglicéridos cápricos y caprílicos incluyen, pero no se limitan, a las siguientes combinaciones de agente activo, goma xantana y agente (s) espesante (s): metimazol y goma xantana; metimazol, goma xantana y diestearato de aluminio; metimazol, goma xantana y aceite de ricino hidrogenado; y metimazol, goma xantana, diestearato de aluminio y aceite de ricino hidrogenado.
Preferiblemente, la composición comprende al menos aproximadamente 0.5 % p/v del agente espesante. Más preferiblemente, la composición comprende aproximadamente un 1.0 % p/v a aproximadamente un 20 % p/v del agente espesante.
En una realización adicional, la composición según la invención comprende un agente humectante. Los ejemplos de agentes humectantes según la invención incluyen, pero no se limitan a, beta-ciclodextrina, aceite vegetal bromado, estearoil lactilato de calcio, sales y ésteres de colina, carboximetilcelulosa de sodio reticulada, sulfosuccinato de dioctil sodio, estearato de magnesio, polirricinoleato de poliglicerol, estearato de polioxietileno, polisorbato (es decir, 20, 40, 60, 65, 80), emulsión de simeticona, carboximetilcelulosa de sodio, estearoil lactilato de sodio, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, triestearato de sorbitán, tartrato de estearilo, sucroglicéridos, acetato isobutirato de sacarosa, aceite de colza hidrogenado superglicerinado, aceite de soja oxidado o una combinación de los mismos. Preferiblemente, la emulsión de simeticona se aplica como agente humectante cuando se emplea un vehículo líquido a base de agua. Cuando en su lugar se usa un vehículo oleoso hidrófobo, se prefiere el polisorbato 80 como agente humectante. Preferiblemente, la composición comprende de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 1.0 % p/v del agente humectante.
En una realización adicional, la composición comprende una solución reguladora de pH. Preferiblemente, la solución reguladora de pH se selecciona del grupo que consiste en ácido cítrico, fosfato disódico dihidrato, dihidrogenofosfato sódico dihidrato y combinaciones de los mismos. Más preferiblemente, la solución reguladora de pH se utiliza cuando se emplea un vehículo líquido de agua. Preferiblemente, el pH de la composición líquida es de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 7.0, y más preferiblemente de aproximadamente 4.3 a 6.0, a 25 °C medido según Ph. Eur. 2.2.3.
En otra realización, la composición comprende además un conservante. Los ejemplos de conservantes incluyen, pero no se limitan a, ácido benzoico, difenil (bifenilo), bórax, ácido bórico, benzoato de calcio, EDTA cálcico disódico, formiato de calcio, propionato de calcio, sorbato de calcio, ácido deshidroacético, dicarbonato de dimetilo, parahidroxibenzoato de etilo, exametilentetramina (hexamina), formaldehído, ácido fórmico, goma de guaico, phidroxibenzoato de heptilo, citrato de lecitina, lisozima, metilparabeno (parahidroxibenzoato de metilo), natamicina (pimaricina), nisina, ortofenil fenol (2-hidroxibifenil), ácido fítico, benzoato de potasio, propionato de potasio, sorbato de potasio, ácido propiónico, propilparabeno (parahidroxibenzoato de propilo), benzoato de sodio, deshidroacetato de sodio, parahidroxibenzoato de etilo de sodio, formiato de sodio, sodio parahidroxibenzoato de metilo, ortofenilfenol de sodio, propionato de sodio, sodio parahidroxibenzoato de propilo, sorbato de sodio, tetraborato de sodio y tiabendazol. Preferiblemente, el conservante es benzoato de sodio. El conservante se aplica, preferiblemente, cuando se usa un vehículo líquido a base de agua.
En una realización adicional, las composiciones líquidas de la invención comprenden opcionalmente un colorante (por ejemplo, amarillo alimentario No. 5, rojo alimenticio No. 3, azul alimenticio No. 2, colorante de laca alimenticia, dióxido de titanio, óxido de hierro rojo, óxido de hierro amarillo) o agente aromatizante (por ejemplo, miel, caramelo, zanahoria, manzana, aceite de canela). Las composiciones líquidas de la invención también pueden incluir ingredientes adicionales comúnmente usados en la preparación de productos humanos y veterinarios. Por ejemplo, se pueden agregar edulcorantes (por ejemplo, azúcar, sacarina), antioxidantes (por ejemplo, BHT, BHA) y dispersantes (por ejemplo, estearato de calcio) a las composiciones.
En otra realización más, la composición líquida oral de la invención consiste esencialmente en:
i) 0.25 % a 1 % p/v de metimazol, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o combinaciones de los mismos,
ii) al menos 0.2 % p/v de un polisacárido aniónico, que es una goma, y
iii) un vehículo líquido.
En otra realización, la composición líquida oral de la invención consiste esencialmente en:
i) 0.25 % a 1 % p/v de metimazol, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o combinaciones de los mismos,
ii) al menos 0.2 % p/v de un polisacárido aniónico, que es una goma,
iii) al menos 0.5 % p/v de un agente espesante, y
iv) un vehículo líquido.
3. Procedimiento de elaboración de composiciones líquidas.
En este documento se describe un procedimiento de preparación de la composición líquida de la invención, que comprende mezclar: 1) metimazol, una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, 2) un polisacárido aniónico, que es una goma, y 3) un vehículo líquido. Preferiblemente, de 0.25 % a 1 % p/v del metimazol, una sal, solvato o combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable, al menos 0.2 % p/v del polisacárido aniónico y el vehículo líquido se mezclan según el procedimiento. En una versión adicional de este aspecto, el procedimiento de elaboración de la composición líquida comprende además mezclarla con un agente espesante o humectante.
4. Formulaciones farmacéuticas
También se describe una formulación farmacéutica que comprende la composición líquida de la invención y al menos un excipiente. La formulación farmacéutica es apropiada para la administración oral, tal como una solución oral o una suspensión oral. Las formulaciones de la invención se pueden producir siguiendo métodos conocidos en la técnica. Véase Gunnar A, Ed., "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" 20th ed. (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, US, 2003).
Los ejemplos de excipientes que se pueden usar para preparar las formulaciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, vehículos sólidos en polvo con bajo contenido de agua, alcoholes de azúcar (por ejemplo, manitol, xilitol, sorbitol), azúcares (por ejemplo, lactosa, fructosa, glucosa, sucrosa, sacarosa), celulosa y derivados de celulosa (por ejemplo, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa), mezclas y compuestos, respectivamente, de derivados de celulosa con otros excipientes (por ejemplo, dióxido de silicona, goma guar, carboximetilcelulosa sódica), almidones naturales o modificados (por ejemplo almidón de maíz, almidón de patata), dióxido de silicona y silicatos (por ejemplo, silicato de magnesio, aluminio y calcio) y fosfatos (por ejemplo, fosfato de calcio y magnesio), o una combinación de los mismos.
Otros excipientes apropiados para la estabilización de formulaciones incluyen, en particular, soluciones reguladoras con un valor de pH de aproximadamente 4.3 o superior, tales como soluciones reguladoras que comprenden ácido cítrico, fosfato disódico dihidrato, carbonato sódico, dihidrogenofosfato sódico, hidrogenocarbonato sódico, hidróxido de sodio o combinaciones de los mismos.
5. Uso de composiciones o formulaciones líquidas para reducir los niveles de hormona tiroidea.
La presente invención se refiere al uso de una composición líquida oral para tratar o prevenir el hipertiroidismo. Preferiblemente, las composiciones líquidas se administran periódicamente, tal como a diario. El régimen de dosificación puede variar según los protocolos clínicos que son aplicables al sujeto en tratamiento y que se conocen en la técnica.
Según la invención, las composiciones líquidas se pueden administrar mediante cualquier formulación adecuada para la administración oral. Las formulaciones orales apropiadas incluyen soluciones o suspensiones orales. Preferiblemente, las composiciones líquidas de la invención se administran como formulaciones farmacéuticas orales. Esta invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.
Procedimientos generales
1. Procedimiento de elaboración de composiciones líquidas a base de agua
A. Premezcla
En primer lugar, se disuelve benzoato de sodio en 150 litros de agua purificada a 20-25 °C usando un mezclador Silverson a baja velocidad (2500 rpm). En segundo lugar, se agrega polivinilpirrolidona K30 (FLUKA® 81420, Sigma-Aldrich Company Ltd., Dorset, GB) a la solución y se mezcla a baja velocidad (2500 rpm). En tercer lugar, se agrega lentamente a la mezcla goma xantana (RHODIGEL® 80/23, Rhodia Chimie, Boulogne-Billancourt, FR) y se mezcla a baja velocidad (2500 rpm) durante 30 min o hasta que esté completamente dispersa. Finalmente, se agrega glicerol a la combinación y se mezcla a 2500 rpm durante 10 min para obtener una premezcla.
B. Solución de ingrediente activo
Fosfato disódico deshidratado, dihidrogenofosfato sódico, ácido cítrico, un compuesto de tioureileno (por ejemplo, carbimazol, metimazol, metiltiouracilo, propiltiouracilo, su sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo) y emulsión de simeticona (DOW CORNING® Q7-2587, Dow Corning Corp., Midland, MI, US) se agregan uno a uno a 16 litros de agua purificada a 20-25 °C y se mezclan a 2500 rpm usando un mezclador Silverson durante 10 min o hasta que se disuelvan por completo para obtener una solución de ingrediente activo.
C. Composición líquida
La premezcla y la solución de ingrediente activo se mezclan a 2500 rpm durante 15 min o hasta que estén completamente dispersas. Posteriormente, se incorpora un agente aromatizante a la solución y se mezcla con un mezclador Silverson a 2500 rpm durante 5 min o hasta que se disperse. Se vierte agua purificada a 20-25 °C para completar 200 litros de solución y se mezcla a 2500 rpm durante 10 min o hasta que esté completamente dispersa.
2. Procedimiento de elaboración de composiciones líquidas a base de aceite.
El polisorbato 80, diestearato de aluminio, aceite de ricino hidrogenado y un compuesto de tioureileno (por ejemplo, carbimazol, metimazol, metiltiouracilo, propiltiouracilo, su sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo) se agregan uno por uno a 16 litros de un vehículo líquido, triglicérido caprílico/cáprico (MIGLYOL 8100®, Dynamit Nobel GmbH, Leverkusen, DE) y se mezclan a 2500 RPM usando un mezclador Silverson durante 10 min o hasta que se disuelva por completo. La mezcla de triglicéridos caprílico/cáprico se vierte para completar 200 litros de solución y se mezcla a 2500 rpm durante 10 min o hasta que se disperse por completo.
Ejemplo 1
Composiciones líquidas a base de agua
Las composiciones líquidas a base de agua que tienen los ingredientes y el contenido en peso por porcentaje en volumen de la tabla 1 se prepararon según los protocolos anteriores.
Tabla 1
Figure imgf000008_0001
Se almacenaron alícuotas de la solución de O-MET-010 a: i) 25 °C y 60 % de humedad relativa ("HR"), ii) 30 °C y 65 % de HR y iii) 40 °C y 75 % de HR. La estabilidad de las alícuotas se evaluó después de 1 año de almacenamiento. Se encontró que todas las alícuotas eran estables.
Se prepararon composiciones que contenían 0 % y 0.2 % p/v (es decir, O-MET-040, O-MET-030) en lugar de 0.4 % p/v de goma xantana (es decir, O-MET-010) según los protocolos anteriores. Las composiciones se almacenaron a 40 °C y 75 % de HR durante 1 año. Después de este período, se evaluó la estabilidad de las composiciones. Se encontró que las soluciones O-MET-030 y O-MeT-040 eran inestables.
Ejemplo 2
Composiciones líquidas a base de aceite
Se preparó una composición líquida a base de aceite que tiene los ingredientes y el contenido en peso por porcentaje en volumen de la tabla 2 según los protocolos anteriores.
Tabla 2
Figure imgf000009_0002
Se almacenaron alícuotas de la solución de O-MET-020 a: i) 25 °C y 60 % de HR, ii) 30 °C y 65 % de HR y iii) 40 °C y 75 % de HR. La estabilidad de las alícuotas se evaluó después de 1 año de almacenamiento. Se encontró que todas las alícuotas eran estables.
Ejemplo 3
Comparación farmacocinética de la solución O-MET-010 y los comprimidos recubiertos de Felimazole® de 5 mg
Se realizó un estudio farmacocinético en gatos tras la administración oral de la solución O-MET-010 y comprimidos recubiertos de FELIMAZOLE® de 5 mg para gatos (autorización de comercialización del Reino Unido: Vm 10434/4061; Dechra Veterinary Products Ltd., Nortwich, GB), para determinar los niveles en plasma de metimazol. Se determinaron los parámetros farmacocinéticos AUCt (área bajo la curva de concentración/tiempo), Cmax (la concentración máxima) y Tmax (tiempo de concentración máxima).
Se asignaron dieciocho gatos, que pesaban entre 4-8 kg y tenían entre 1-8 años de edad, a 2 grupos de tratamiento (es decir, A, B), cada uno de los cuales constaba de 9 animales. Los animales se asignaron de tal manera que se eliminara cualquier sesgo de peso. El estudio se realizó siguiendo un protocolo cruzado escalonado, de dos tratamientos y dos períodos.
A los sujetos de los grupos A y B se les administró la solución de O-MET-010 y los comprimidos Vm 10434/4061, respectivamente, una vez (período I). Luego, la administración se interrumpió durante 30 días (período de lavado) y luego se reanudó invirtiendo los productos de prueba: los sujetos del grupo A recibieron los comprimidos Vm 10434/4061, y los sujetos del grupo B recibieron la solución O-MET-010 una vez (período II). La solución de O-MET-010 y los comprimidos de Vm 10434/4061 se administraron a una dosis equivalente de 5 mg de metimazol por animal.
Se tomaron muestras de sangre mediante cateterización yugular o venopunción de las venas yugular o cefálica usando una jeringa. Inmediatamente después de la recolección, las muestras se transfirieron a recipientes heparinizados y se colocaron en hielo, antes de centrifugar y eliminar el plasma. A continuación, las muestras se analizaron mediante HPLC para determinar la concentración de metimazol. La tabla 3 muestra los valores de desviación estándar y la media de varios parámetros farmacocinéticos relacionados con los niveles en plasma de metimazol después de la administración oral de la solución O-MET-010 y el comprimido Vm 10434/4061 a una tasa de dosis de 5 mg de metimazol por sujeto. Véase la figura 1.
Tabla 3
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Los resultados anteriores demuestran que la solución de O-MET-010 y las formulaciones de comprimidos Vm 10434/4061 son bioequivalentes según las regulaciones de la USFDA aplicables. Véase http://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/ucm079068.htm. June 2014.
Ejemplo 4
Estabilidad de las composiciones líquidas.
Las composiciones líquidas a base de agua que tienen los ingredientes y el contenido en peso por porcentaje en volumen de la solución OMET-010 de la tabla 1 se prepararon según los protocolos anteriores. Se almacenaron alícuotas de las composiciones a: i) 25 °C y 60 % de HR, ii) 30 °C y 65 % de HR y iii) 40 °C y 75 % de HR. La estabilidad de las alícuotas se evaluó después de 1 año de almacenamiento. Se encontró que todas las soluciones líquidas de O-MET-010 eran estables. Véase la tabla 4.
Tabla 4
Figure imgf000010_0002

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una composición líquida oral que comprende:
i) 0.25 % a 1 % p/v de metimazol, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo, o combinaciones de los mismos;
ii) al menos 0.2 % p/v de un polisacárido aniónico, que es una goma; y
iii) un vehículo líquido,
para su uso en el tratamiento o prevención del hipertiroidismo en gatos.
2. La composición para su uso según la reivindicación 1, que comprende al menos aproximadamente 0.2 % p/v de goma xantana.
3. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un agente espesante.
4. La composición para su uso según la reivindicación 3, en la que el agente espesante es al menos aproximadamente 0.5 % p/v del volumen total de la composición.
5. La composición para su uso según la reivindicación 3 o 4, en la que el agente espesante se selecciona del grupo que consiste en diestearato de aluminio, glicerol, aceite de ricino hidrogenado, polivinilpirrolidona y combinaciones de los mismos.
6. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un agente humectante.
7. La composición para su uso según la reivindicación 6, en la que el agente humectante es de 0.1 % a aproximadamente 1.0 % p/v del volumen total de la composición.
8. La composición para su uso según la reivindicación 6 o 7, en la que el agente humectante se selecciona del grupo que consiste en polisorbato 80, emulsión de simeticona y combinaciones de los mismos.
9. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además una solución reguladora de pH.
10. La composición para su uso según la reivindicación 9, en la que la solución reguladora de pH se selecciona del grupo que consiste en ácido cítrico, fosfato disódico dihidrato, dihidrogenofosfato sódico dihidrato y combinaciones de los mismos.
11. La composición para su uso según la reivindicación 9, en la que el pH de la composición es al menos aproximadamente 4.3 o más.
12. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un conservante.
13. La composición para su uso según la reivindicación 12, en la que el conservante comprende benzoato de sodio.
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